WO2021021004A1 - 3,6,9-triazatricyclotetradecane derivative and use thereof for treating depression - Google Patents

3,6,9-triazatricyclotetradecane derivative and use thereof for treating depression Download PDF

Info

Publication number
WO2021021004A1
WO2021021004A1 PCT/RU2020/050173 RU2020050173W WO2021021004A1 WO 2021021004 A1 WO2021021004 A1 WO 2021021004A1 RU 2020050173 W RU2020050173 W RU 2020050173W WO 2021021004 A1 WO2021021004 A1 WO 2021021004A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
disorder
depressive
anxiety
compound
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
PCT/RU2020/050173
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Максим Эдуардович ЗАПОЛЬСКИЙ
Маргарита Алексеевна МОРОЗОВА
Аллан Герович БЕНИАШВИЛИ
Мстислав Игоревич ЛАВРОВ
Олег Валентинович СТРОГАНОВ
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Кью Эм Фарма"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Кью Эм Фарма" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Кью Эм Фарма"
Publication of WO2021021004A1 publication Critical patent/WO2021021004A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems

Definitions

  • the invention relates to the field of medicine, pharmacology and psychiatry, namely to negative modulators of kainate receptors and can be used, in particular, for the treatment of depression.
  • Kainate receptors are composed of a class of ionotropic glutamate receptors that perform a variety of pre- and postsynaptic functions through complex signaling that regulates the activity of nerve circuits. Kainate receptors are highly expressed in the central nervous system (CNS). Molecular cloning has identified 5 subtypes: GluK1, GluK2, GluK3, GluK4, and GluK5, which assemble in various combinations to form functional receptors.
  • Kainate receptors are present in both neuronal and glial cells and astrocytes. They modulate the functional state of the central nervous system through fine tuning of synaptic transmission, the balance between the activity of the glutamate and GABAergic systems, the rhythmic activity of the neural network, the functioning of astroglia and the interaction of neurons and glia (Popov AV, et al / Kainate receptors are the key to understanding synaptic plasticity, learning and memory (review) // Modern Tehnologies in Medicine. 2017; 9 (4): 228-238, https://doi.Org/10.17691 /stm2017.9.4.28).
  • Kainate receptor antagonists have been shown to be beneficial in several neurological disorders such as chronic pain, migraine and epilepsy (Jane DE et al / Kainate receptors: pharmacology, function and therapeutic potential // Neuropharmacology. 2009.56 (1): 90-1 13 . doi:
  • kainate receptors are a promising therapeutic target, including for the therapy of depression. Improving the therapy of depressive disorders is one of the leading tasks of modern psychiatry. Disclosure of invention
  • the object of the present invention is to develop a new effective negative modulator of kainate recipes, which is promising for use in clinical practice as a drug for the treatment of mental diseases and / or disorders of the central nervous system, including depressive disorders.
  • the technical result consists in the development of a new highly effective negative modulator of kainate receptors, which is promising for the treatment of mental diseases and / or disorders, including for the therapy of depressive disorders, in particular as a rapid antidepressant, and is also promising for the treatment of anxiety disorders, disorders associated with stress.
  • the disorder is a depressive disorder, anxiety disorder, and / or a stress related disorder.
  • the depressive disorder is a depressive episode, an adjustment disorder, a recurrent depressive disorder, and / or a depressive episode associated with conduct disorders.
  • the anxiety disorder is phobic anxiety disorder.
  • the phobic anxiety disorder is agoraphobia, social phobia and / or isolated phobia.
  • the anxiety disorder is panic disorder, generalized anxiety disorder, or mixed anxiety-depressive disorder.
  • the disorder is a condition associated with persistent pain.
  • Achievement of the specified technical result is also provided by creating a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of mental illness or disorder, characterized in that it contains an effective amount of a compound according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutically acceptable excipient is a carrier, excipient and / or diluent.
  • the disorder is a depressive disorder, an anxiety disorder and / or a stress related disorder.
  • the depressive disorder is a depressive episode, an adjustment disorder, a recurrent depressive disorder, and / or a depressive episode associated with conduct disorders.
  • the anxiety disorder is phobic anxiety disorder.
  • the phobic anxiety disorder is agoraphobia, social phobia and / or isolated phobia.
  • the anxiety disorder is panic disorder, generalized anxiety disorder, or mixed anxiety-depressive disorder.
  • the disorder is a condition associated with persistent pain.
  • the invention also involves the preparation of a compound of 6- [4-methoxy-3- (pyrrolidin-1 - ylmethyl) benzyl] -1, 1, 1-dimethyl-3, 6, 9-triazatritsiklo [7.3.1.1 3 '11] tetradecane-4, 8,12-trione and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the claimed compound also demonstrated efficacy at a dose that is hundreds of times lower than that of its structural analogs.
  • patient or “subject” encompasses all mammalian species, preferably humans.
  • the compound of the present invention may exist in free form or, if desired, as a pharmaceutically acceptable salt or other derivative.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to those salts which, within the scope of medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and meet a reasonable balance of benefits and risk.
  • Pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids, phosphonates, and other types of compounds are well known in the art. Salts can be prepared in situ during the isolation or purification of the compounds of the invention, and can also be prepared separately by reacting the free base of a compound of the invention with a suitable acid.
  • An example of a pharmaceutically acceptable, non-toxic acid salt is amino group salts formed with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric and sulfuric acids, or organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or obtained by other methods. used in this field, for example, using ion exchange.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphor, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, gluconate, fuma coheplute.
  • the compounds of the present invention may exist in radiolabelled form, i. E. these compounds may contain one or more atoms, whose atomic mass or mass number differs from the atomic mass or mass number of the most common natural isotopes.
  • Radioisotopes of hydrogen, carbon, phosphorus, chlorine include 3H, 14C, 32P, 35S, and 36CI, respectively.
  • Compounds of the present invention that contain such radioisotopes and / or other radioisotopes of other atoms are within the scope of the present invention.
  • Tritium, i.e. ZN and carbon, i.e. 14C radioisotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detection.
  • radioactively labeled compounds of the present invention can be prepared using methods well known to those skilled in the art. Labeled compounds can be prepared using the procedures described herein by simply replacing unlabeled reagents with the appropriate labeled reagents.
  • depression includes disorders of the central nervous system characterized by a combination of signs and symptoms, which may include feelings of hopelessness, guilt, worthlessness, and / or sadness , decreased concentration along with changes in sleep and / or food intake.
  • anxiety disorders refers to a group of mental disorders characterized by significant feelings of anxiety and fear.
  • phobic disorders are characterized by intense and irrational fear of certain situations or objects, often accompanied by avoidance of the cause of the fear.
  • Common phobias include agoraphobia and social phobia.
  • Agoraphobia is the fear of being trapped in a situation or place with no escape or help; for example, a person may be afraid to be in a movie or to ride the bus.
  • Social phobia is anxiety triggered by certain social situations. Individuals with this phobia are often afraid that there will be indecision or humiliation if they do not behave appropriately, and that the symptoms of anxiety are sweating, flushing, trembling of the voice, etc. - become visible, lead to further indecision and humiliation.
  • the source of anxiety is a specific object, such as animals (zoophobia), thunderstorms (astraphobia and brontophobia), or blood (hemophobia); or the source is a specific situation, such as being at a height (acrophobia) or being in a confined space (claustrophobia).
  • stress disorders are generally divided into types: acute stress disorder and post-traumatic stress disorder.
  • Acute stress disorder occurs after a person has witnessed or experienced a traumatic event; symptoms include recurrent memories of the event, increased arousal, unemotionality, and / or amnesia, among others.
  • Acute stress disorder does not last long, usually four weeks or less. Long duration of symptoms is often associated with PTSD. PTSD is characterized by recurring frequent, unwanted memories of a traumatic event, nightmares, feelings of depression or guilt, and unemotionality.
  • negative modulator of kainate receptors as used herein is meant a modulator that reduces the sensitivity of a receptor to an endogenous ligand.
  • rapidly antidepressant in this document means an agent, as a result of which, in the treatment of depression (depressive disorder), a therapeutic response (effect) occurs within a few hours, in contrast to traditional antidepressants, the response to which is observed within a few days. weeks.
  • Figure 1 Modulation of kainic acid-induced ion currents by a compound of the invention and cyclothiazide (CTZ). The upper and lower halves of the 95% confidence interval of the mean response are highlighted in color.
  • Figure 2 The effect of intraperitoneal administration of substances on the duration of complete immobilization in a 6-minute tail suspension test in mice. Test compounds were administered over 15 minutes. # - p ⁇ 0.05, significant effect compared to the control group (t-test, two tail).
  • Figure 4 Influence of intraperitoneal administration of a compound of the invention on latency duration in a novel medium in a novelty-induced feeding behavior suppression test in mice 1 hour after administration. * p ⁇ 0.05; ** p ⁇ 0.01; *** p ⁇ 0.001 (Dunnett's test for multiple comparisons).
  • Figure 5 Influence of intraperitoneal administration of a compound of the invention on latency duration in a familiar environment in a novelty-induced feeding suppression test in mice 1 hour after administration.
  • Figure 6. Effect of intraperitoneal administration of substances on the duration of complete immobilization in a 6-minute tail suspension test in mice. ** p ⁇ 0.01 compared to control, + p ⁇ 0.05; ++ p ⁇ 0.01, +++ p ⁇ 0.0001 compared to the LPS group (Dunnett's test for multiple comparisons).
  • the compounds described in this invention can be used for the treatment of mental illnesses or disorders, including depressive disorder, anxiety disorder and / or stress related disorder.
  • the subject of this invention also includes the administration to a subject in need of appropriate treatment, a therapeutically effective amount of a compound of general formula (I).
  • a therapeutically effective amount is meant the amount of a compound administered or delivered to a patient such that the patient is most likely to exhibit the desired response to treatment (prophylaxis).
  • the exact amount required may vary from subject to subject, depending on the age, body weight and general condition of the patient, the severity of the disease, the route of administration of the drug, combination treatment with other drugs, and the like.
  • a compound of the invention or a pharmaceutical composition containing a compound can be administered to a patient in any amount and by any route of administration effective to treat or prevent a disease.
  • compositions of the invention can be administered to humans or other animals orally, parenterally, nasally, and the like.
  • the dose of each of the combination therapy components is administered over the desired treatment period.
  • the compounds that make up the combination therapy can be administered to the patient's body both at a time, in the form of a dosage containing all the components, and in the form of individual dosages of the components.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions which contain a compound of general formula (I) (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or other pharmaceutically acceptable derivative) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, diluents and / or excipients, such as may be introduced in the patient's body together with a compound constituting the essence of this invention, and which do not destroy the pharmacological activity of this compound, and are non-toxic when administered in doses sufficient to deliver a therapeutic amount of the compound.
  • a compound of general formula (I) or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or other pharmaceutically acceptable derivative
  • pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, diluents and / or excipients such as may be introduced in the patient's body together with a compound constituting the essence of this invention, and which do not destroy the pharmacological activity of this compound, and are non-toxic when administered in doses sufficient to deliver a therapeutic amount of the compound.
  • compositions of this invention contain the compounds of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, binders, lubricants. materials, etc., suitable for a particular dosage form.
  • pharmaceutically acceptable carriers may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, binders, lubricants. materials, etc., suitable for a particular dosage form.
  • Materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, and derivatives thereof; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oils; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffers.
  • excipients such as cocoa butter and suppository wax
  • oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oils
  • glycols such as propylene glycol
  • esters such as ethyl oleate and ethyl laurate
  • composition may include other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, release agents, film formers, sweeteners, flavorings and aromas, preservatives and antioxidants.
  • non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • colorants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • release agents such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • film formers such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl s
  • the subject of this invention are also dosage forms - a class of pharmaceutical compositions, the composition of which is optimized for a specific route of administration into the body in a therapeutically effective dose, for example, for administration to the body orally, nasally, for example, in the form of an inhalation spray, or intravascularly, intranasally, subcutaneously , intramuscularly, as well as by infusion, in the recommended dosages.
  • the dosage forms of the present invention may contain formulations obtained by liposome methods, microencapsulation methods, nanoform preparation methods, or other methods known in pharmaceuticals.
  • the active principle is mixed with one or more pharmaceutical excipients such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like.
  • pharmaceutical excipients such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, cellulose derivatives, or other materials suitable for coating. Tablets can be obtained by various methods such as direct compression, dry or wet granulation or hot fusion in a hot state.
  • a pharmaceutical composition in the form of a gelatin capsule can be prepared by mixing the active principle with a solvent and filling the resulting mixture into soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions, or sterile injectable solutions are used that contain pharmacologically compatible agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the compounds of the present invention can be prepared using the synthetic methods described below. These methods are not exhaustive and can be reasonably modified. These reactions must be carried out using suitable solvents and materials. When implementing these general methods for the synthesis of specific substances, it is necessary to take into account the functional groups present in the substances and their influence on the course of the reaction. To obtain some substances, it is necessary to change the order of the steps or to give preference to one of several alternative synthesis schemes. It should be understood that these and all examples given in the application materials are not limiting and are given only to illustrate the present invention.
  • Example 1 6- [4-methoxy-3- (pyrrolidin-1-ylmethyl) benzyl] -1, 1 1 -dimethyl-3, 6, 9-triazatricyclo [7.3.1.1 3 ' 1 1 ] tetradecane-4.8 , 12-trion.
  • the reaction mixture was heated on a magnetic stirrer to 80 ° C and continued stirring for 4 hours until the complete disappearance of the starting compounds. After cooling to room temperature, the mixture was filtered using a 250 ml Schott filter, 750 ml of water was added and the mixture was extracted with 3x60 ml chloroform. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate. Then sodium sulfate was filtered off, the solvent was distilled off in vacuum (60 ° C at 10 mm Hg) on a rotary evaporator. The solid residue after distilling off the solvent was applied to a chromatographic column with silica gel.
  • Chloroform 1000 ml was used as an eluent, then it was eluted with a CHCl3 / EUN system (50: 1) (mixture volume 1500 ml) and then with a CHCl3 / EUN system (20: 1) (mixture volume 2500 ml). A fraction with Rf 0.42 was selected in the CHC1s-EUN system (20: 1).
  • the solvent was distilled off in vacuum (60 ° ⁇ at 10 mm Hg) on a rotary evaporator and a light yellow transparent oil was obtained, which was dissolved in 50 ml Et2 ⁇ D, 10 ml of hexane was slowly added, and 8/10 of the solvent was slowly distilled off onto rotary evaporator.
  • the authors of the present invention investigated the effect of a compound of the invention on Purkinje neurons in the cerebellum of rats.
  • a compound according to the invention and a positive control, cyclothiazide known from the literature as a positive allosteric modulator of AMPA receptors, were investigated.
  • the compound of the invention is capable of modulating kainic acid-induced ionic currents in the Purkinje neurons of the rat cerebellum.
  • the tail-hanging model is one of the most commonly used experimental models to investigate possible antidepressant action of new substances. This test simulates behavioral despair. The test puts the experimental animal in an uncomfortable situation, after which the time during which it fights with it is measured. Antidepressants usually increase the fight time.
  • the test is based on the fact that rats, being placed in a transparent cylinder filled with water, from which it is impossible to get out, rather quickly stop trying to get out of it and just freeze in anticipation. This behavior is interpreted as a passive stress management strategy - "behavioral despair”. Antidepressants increase the time that rats will actively try to get out.
  • test substances and the reference drug were administered.
  • the experimental animals were again placed in glass cylinders with water for 5 minutes to assess the acute effect of the test drugs.
  • the corresponding experimental groups were tested 24 hours after a single administration. The following indicators of the structure of rat behavior were assessed:
  • the index of emotionality (the level of bowel movements).
  • test compound according to the invention when administered intraperitoneally, had a greater effect on the structure of the behavior of experimental animals in the Porsolt test 1 hour after administration than its closest analogue compound 2 (see figure 3).
  • Changes in the structure of behavior can be considered as a manifestation of a pronounced antidepressant effect, which was characterized by an increase in the duration of active and a decrease in passive behavior in rats compared to the control group.
  • the manifestations of antidepressant action were not statistically significant. However, there was a tendency to actively get rid of aversive environmental conditions and thereby reduce the manifestation of "behavioral despair" (antidepressant effect) in response to the administration of the tested substances.
  • Novely suppressed feeding is a conflict test based on two competing motivations: the desire to get food and the fear of getting into the center of a brightly lit arena.
  • the length of the latency period before eating is used as an indicator of anxiety.
  • An increase in the duration of the latency period is considered an indicator of a depressive-like state in animals (Santarelli L, et al., Science, 2003, 301, 805-809).
  • mice of the C57BL / 6 line were used for the experiment.
  • Food was removed from the animals 24 hours before the experiments, leaving only water.
  • Nutritional deprivation was necessary to create sustained nutritional motivation.
  • the test substances were administered to the animal, and after 60 minutes, one animal was placed in a new medium, which was a box with dimensions of 50 x 50 x 20 cm, in the center of which was a feeder with a food granule.
  • the bottom of the box was covered with sawdust and the box was illuminated with 600 lux lamps.
  • the intensity of illumination was set in such a way that the latency period for approaching food in an individual animal was no more than 5 minutes.
  • Each animal was placed in a corner of the box and the duration of the latency period in seconds of the animal's approach to the feeding trough and the beginning of food intake was measured. The maximum observation time was 5 minutes.
  • the animal was placed in a home cage with the same intensity, light source, in the center of which was a food pellet feeder, and the latency period of approaching the feeder was measured again for 5 minutes.
  • the animal was given free access to food and the amount of food in grams was measured, which the animal consumed within 5 minutes.
  • the following parameters were measured:
  • ketamine and the compound according to the invention exhibit the properties of fast-acting antidepressants in the model of suppression of eating behavior caused by novelty.
  • LPS Bacterial lipopolysaccharide
  • FNO tumor neurosis factor
  • mice of the C52BL / 6 line were used in the experiment. 6 hours before the start of the experiments, the animals were injected intraperitoneally with an LPS solution (0.5 mg / kg) and then, 2 hours before the start of testing, the investigated substances. The mice were hung by their tails from a wooden bar using adhesive tape at a distance of 1 cm from the end of the tail. The animals were suspended for 6 minutes. During the behavior analysis, the following parameters were measured:
  • the claimed compound according to the invention are highly effective negative modulators of kainate receptors.
  • This compound is promising for use in the therapy of mental diseases of the central nervous system, including for the treatment of depression, in particular as rapid antidepressants.

Abstract

The invention relates to the field of medicine, pharmacology and psychiatry, and more particularly to a novel negative modulator of kainate receptors, namely 6-[4-methoxy-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl-1,11-dimethyl-3,6,9-triazatricyclo[7.3.1.13,11]tetradecane-4,8,12-trione having the structure (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. This compound is promising for the treatment of mental illnesses and/or disorders of the nervous system, inter alia for the treatment of depressive disorders, particularly as a rapid-acting antidepressant, and is also promising for the treatment of anxiety disorders and stress-related disorders.

Description

Производное 3,6,9-триазатрицикпотетрадекана и его применение для лечения депрессии 3,6,9-triazatricycpotetradecane derivative and its use in the treatment of depression
Область техники Technology area
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и психиатрии, а именно к отрицательным модуляторам каинатных рецепторов и может быть использовано, в частности, для терапии депрессии. The invention relates to the field of medicine, pharmacology and psychiatry, namely to negative modulators of kainate receptors and can be used, in particular, for the treatment of depression.
Уровень техники State of the art
Каинатные рецепторы (KARs) состоят из класса ионотропных глутаматных рецепторов, которые выполняют разнообразные пре- и постсинаптические функции посредством сложной передачи сигналов, регулирующих активность нервных цепей. Каинатные рецепторы высоко выражены в центральной нервной системе (ЦНС). Молекулярное клонирование выявило 5 подтипов: GluK1 , GluK2, GluK3, GluK4 и GluK5, которые собираются в различных комбинациях, чтобы сформировать функциональные рецепторы. Kainate receptors (KARs) are composed of a class of ionotropic glutamate receptors that perform a variety of pre- and postsynaptic functions through complex signaling that regulates the activity of nerve circuits. Kainate receptors are highly expressed in the central nervous system (CNS). Molecular cloning has identified 5 subtypes: GluK1, GluK2, GluK3, GluK4, and GluK5, which assemble in various combinations to form functional receptors.
Каинатные рецепторы представлены как в нейрональных, так и в глиальных клетках и астроцитах. Они модулируют функциональное состояние ЦНС через тонкую настройку синаптической трансмиссии, баланса между активностью глютаматной и ГАМКергических систем, ритмическую активность нейрональной сети, функционирование астроглии и взаимодействие нейронов и глии (Popov A.V., et al/ Kainate receptors are the key to understanding synaptic plasticity, learning and memory (review)// Modern Tehnologies in Medicine. 2017; 9(4): 228-238, https://doi.Org/10.17691 /stm2017.9.4.28). Чрезмерная активации каинатных рецепторов каиновой кислотой в эксперименте приводит к лимбическим судорогам, сходным с височной эпилепсией у человека, вызывает митохондриальную дисфукнцию и дегенерацию отдельных популяций нейронов вследствие эксайтотоксичности. Антагонисты кайнатных рецепторов напротив оказывали благоприятное действие при некоторых нейрологических расстройствах, таких как хроническая боль, мигрень и эпилепсия (Jane DE et al/ Kainate receptors: pharmacology, function and therapeutic potential// Neuropharmacology. 2009. 56(1 ):90-1 13. doi: Kainate receptors are present in both neuronal and glial cells and astrocytes. They modulate the functional state of the central nervous system through fine tuning of synaptic transmission, the balance between the activity of the glutamate and GABAergic systems, the rhythmic activity of the neural network, the functioning of astroglia and the interaction of neurons and glia (Popov AV, et al / Kainate receptors are the key to understanding synaptic plasticity, learning and memory (review) // Modern Tehnologies in Medicine. 2017; 9 (4): 228-238, https://doi.Org/10.17691 /stm2017.9.4.28). Excessive activation of kainate receptors by kainic acid in the experiment leads to limbic convulsions similar to temporal lobe epilepsy in humans, causes mitochondrial dysfunction and degeneration of certain populations of neurons due to excitotoxicity. In contrast, Kainate receptor antagonists have been shown to be beneficial in several neurological disorders such as chronic pain, migraine and epilepsy (Jane DE et al / Kainate receptors: pharmacology, function and therapeutic potential // Neuropharmacology. 2009.56 (1): 90-1 13 . doi:
10.1016/j.neuropharm.2008.08.023). 10.1016 / j.neuropharm. 2008.08.023).
Известно, что несогласованность возбудимых и тормозных сигналов при нейротрансмиссии, а также снижение нейрональной пластичности приводит к нарушению функциональных связей в обширных участках мозга. Предполагается, что эти механизмы лежат в основе как монополярной, так и биполярной депрессии. Дополнительным аргументом в пользу этой гипотезы является быстрый антидепрессивный эффект кетамина - агента, влияющего в числе прочего на нейрохимический баланс между функциональной активностью глютаматной и гамкергической систем (Lener MS et al/ Glutamate and Gamma- Aminobutyric Acid Systems in the Pathophysiology of Major Depressionand Antidepressant Response to Ketamine.// Biol Psychiatry. 2017. 15;81 (10):886-897. doi:It is known that the inconsistency of excitable and inhibitory signals during neurotransmission, as well as a decrease in neuronal plasticity, leads to disruption of functional connections in large areas of the brain. These mechanisms are thought to underlie both unipolar and bipolar depression. An additional argument in favor of this hypothesis is the rapid antidepressant effect of ketamine, an agent that affects, among other things, the neurochemical balance between the functional activity of the glutamate and gamkergic systems (Lener MS et al / Glutamate and Gamma-Aminobutyric Acid Systems in the Pathophysiology of Major Depression and Antidepressant Response to Ketamine. // Biol Psychiatry. 2017.15; 81 (10): 886-897. doi:
10.1016/j.biopsych.2016.05.005). 10.1016 / j.biopsych.2016.05.005).
Некоторыми исследователями была выдвинута гипотеза, что существенное значение в формировании депрессивного синдрома имеет дисфункция каинатных рецепторов (Larsen AM et al/ Sex differences in glutamate receptor gene expression in major depression and suicide// ACS Chem Neurosci. 201 1 . 16;2(2):60-74. doi: 10.1021/cn1001039; Gray AL et al/ Medicinal chemistry of competitive kainate receptor antagonists// Mol Psychiatry. 2015. 20(9):1057-68. doi: 10.1038/mp.2015.91 ; Milanesi E et al/ The role of GRIK4 gene in treatment-resistant depression// Genet Res (Camb). 2015. 3;97:14. doi: 10.1017/S0016672315000142) регуляция которой и может быть мишенью для создания быстрых антидепрессантов. Some researchers have put forward a hypothesis that dysfunction of kainate receptors is of significant importance in the formation of depressive syndrome (Larsen AM et al / Sex differences in glutamate receptor gene expression in major depression and suicide // ACS Chem Neurosci. 201 1. 16; 2 (2) : 60-74.doi: 10.1021 / cn1001039; Gray AL et al / Medicinal chemistry of competitive kainate receptor antagonists // Mol Psychiatry. 2015.20 (9): 1057-68.doi: 10.1038 / mp.2015.91; Milanesi E et al / The role of GRIK4 gene in treatment-resistant depression // Genet Res (Camb). 2015.3; 97: 14.doi: 10.1017 / S0016672315000142) whose regulation can be a target for the creation of rapid antidepressants.
Можно предположить, что влияние на каинатные рецепторы у депрессивных пациентов приведет к улучшению состояния вследствие их действия на различные патогенетические механизмы, включая экстрасинаптические нарушения, такие как нарушение функции астроглии. It can be assumed that the effect on kainate receptors in depressed patients will lead to an improvement in the state due to their effect on various pathogenetic mechanisms, including extrasynaptic disorders, such as dysfunction of astroglia.
Наибольший интерес в отношении патофизиологии депрессивных расстройств вызывает одна из субъединиц кайнатных рецепторов GluK4, которые в основном экспрессируются в пирамидальных нейронах области САЗ гиппокампа, зубчатой извилине, неокортексе и клетках Пуркинье. В эксперименте было показано, что сверхэкспрессия этих рецепторов в переднем мозге приводит к нарушению социального поведения, повышению тревожности и депрессивным нарушениям. (Aller Ml et al/ Increased Dosage of High-Affinity Kainate Receptor Gene grik4 Alters Synaptic Transmission and Reproduces Autism Spectrum Disorders Features// J Neurosci. 2015. 7;35(40):13619-28. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2217- 15.2015). Of greatest interest in the pathophysiology of depressive disorders is one of the subunits of the kainate receptors GluK4, which are mainly expressed in pyramidal neurons of the CAZ region of the hippocampus, dentate gyrus, neocortex, and Purkinje cells. It has been shown experimentally that overexpression of these receptors in the forebrain leads to impaired social behavior, increased anxiety and depressive disorders. (Aller Ml et al / Increased Dosage of High-Affinity Kainate Receptor Gene grik4 Alters Synaptic Transmission and Reproduces Autism Spectrum Disorders Features // J Neurosci. 2015.7; 35 (40): 13619-28. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2217 - 15.2015).
В других исследованиях обнаружилось, что вариабельность GluK4 влияет на особенности терапевтического ответа на антидепрессанты. Оказалось, что некоторые варианты этих рецепторов приводят к терапевтической резистентности и повышенному риску возникновения психотических симптомов на высоте депрессивного эпизода (Milanesi Е et al/ The role of GRIK4 gene in treatment-resistant depression. Genet Res (Camb). 2015. 3;97:e14. doi: 10.1017/S0016672315000142). Koromina et al (2018) в близнецовом когортном исследовании обнаружил, что делеция гена GLUK4 снижает риск развития биполярного расстройства и повышает качество когнитивного функционирования. (Koromina М et al/ А kainate receptor GluK4 deletion, protective against bipolar disorder, is associated with enhanced cognitive performance across diagnoses in the Twins UK cohort// World J Biol Psychiatry. 2018. 1 1 :1 -9. doi: 10.1080/15622975.2017.1417637). Other studies have found that GluK4 variability influences the pattern of therapeutic response to antidepressants. It turned out that some variants of these receptors lead to therapeutic resistance and an increased risk of psychotic symptoms at the height of the depressive episode (Milanesi E et al / The role of GRIK4 gene in treatment-resistant depression. Genet Res (Camb). 2015.3; 97: e14.doi: 10.1017 / S0016672315000142). Koromina et al (2018) in a twin cohort study found that deletion of the GLUK4 gene reduces the risk of developing bipolar disorder and improves the quality of cognitive functioning. (Koromina M et al / A kainate receptor GluK4 deletion, protective against bipolar disorder, is associated with enhanced cognitive performance across diagnoses in the Twins UK cohort // World J Biol Psychiatry. 2018.1 1: 1-9. Doi: 10.1080 / 15622975.2017.1417637).
Таким образом, каинатные рецепторы являются перспективной терапевтической мишенью, в том числе для терапии депрессии. Совершенствование терапии депрессивных расстройств являться одной из ведущих задач современной психиатрии. Раскрытие изобретения Thus, kainate receptors are a promising therapeutic target, including for the therapy of depression. Improving the therapy of depressive disorders is one of the leading tasks of modern psychiatry. Disclosure of invention
Задачей настоящего изобретения является разработка нового эффективного отрицательного модулятора каинатных рецептов, являющегося перспективным для применения в клинической практике в качестве лекарственного средства для терапии психических заболеваний и/или расстройств центральной нервной системы, в том числе депрессивных расстройств. The object of the present invention is to develop a new effective negative modulator of kainate recipes, which is promising for use in clinical practice as a drug for the treatment of mental diseases and / or disorders of the central nervous system, including depressive disorders.
Технический результат заключается в разработке нового высокоэффективного отрицательного модулятора каинатных рецепторов, являющегося перспективным для терапии психических заболеваний и/или расстройств, в том числе для терапии депрессивных расстройств, в частности как быстрый антидепрессант, а также является перспективным для терапии тревожных расстройств, расстройств, связанных со стрессом. The technical result consists in the development of a new highly effective negative modulator of kainate receptors, which is promising for the treatment of mental diseases and / or disorders, including for the therapy of depressive disorders, in particular as a rapid antidepressant, and is also promising for the treatment of anxiety disorders, disorders associated with stress.
Указанный технический результат достигается путем получения нового соединения 6-[4-метокси-3-(пирролидин-1 -илметил)бензил]-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло The specified technical result is achieved by obtaining a new compound 6- [4-methoxy-3- (pyrrolidine-1-ylmethyl) benzyl] -1, 1 1 -dimethyl-3, 6, 9-triazatricyclo
[7.3.1.13’11]тетрадекан-4, 8,12-трион следующей структуры: [7.3.1.1 3 '11] tetradecane-4, 8,12-trione following structure:
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
или его фармацевтически приемлемых солей, представляющих собой отрицательные модуляторы каинатных рецепторов. or its pharmaceutically acceptable salts, which are negative kainate receptor modulators.
Достижение указанного технического результата обеспечивается также в результате применения соединений по изобретению для лечения и/или предотвращения психического заболевания или расстройства, и/или для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения психического заболевания или расстройства. Achievement of the specified technical result is also provided by the use of compounds according to the invention for the treatment and / or prevention of a mental illness or disorder, and / or for obtaining a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of a mental illness or disorder.
В частных вариантах воплощения изобретения расстройство представляет собой депрессивное расстройство, тревожное расстройство, и/или расстройство, связанное со стрессом. In particular embodiments, the disorder is a depressive disorder, anxiety disorder, and / or a stress related disorder.
В частных вариантах воплощения изобретения депрессивное расстройство представляет собой депрессивный эпизод, расстройство приспособительных реакций, рекуррентное депрессивное расстройство и/или депрессивный эпизод, связанный с расстройствами поведения. In particular embodiments of the invention, the depressive disorder is a depressive episode, an adjustment disorder, a recurrent depressive disorder, and / or a depressive episode associated with conduct disorders.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожное расстройство представляет собой тревожно-фобическое расстройство. In particular embodiments of the invention, the anxiety disorder is phobic anxiety disorder.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожно-фобическое расстройство представляет собой агорафобию, социальную фобию и/или изолированную фобию. В частных вариантах воплощения изобретения тревожное расстройство представляет собой паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство. In particular embodiments, the phobic anxiety disorder is agoraphobia, social phobia and / or isolated phobia. In particular embodiments, the anxiety disorder is panic disorder, generalized anxiety disorder, or mixed anxiety-depressive disorder.
В частных вариантах воплощения изобретения расстройство представляет собой состояние, связанное с упорной болью. In particular embodiments of the invention, the disorder is a condition associated with persistent pain.
Достижение указанного технического результата обеспечивается также за счет создания фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения психического заболевание или расстройства, характеризующейся тем, что она содержит эффективное количество соединения по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Achievement of the specified technical result is also provided by creating a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of mental illness or disorder, characterized in that it contains an effective amount of a compound according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель. In particular embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is a carrier, excipient and / or diluent.
В частных вариантах воплощения изобретения расстройство представляет собой депрессивное расстройство, тревожное расстройство и/или расстройство, связанное со стрессом. In particular embodiments, the disorder is a depressive disorder, an anxiety disorder and / or a stress related disorder.
В частных вариантах воплощения изобретения депрессивное расстройство представляет собой депрессивный эпизод, расстройство приспособительных реакций, рекуррентное депрессивное расстройство и/или депрессивный эпизод, связанный с расстройствами поведения. In particular embodiments of the invention, the depressive disorder is a depressive episode, an adjustment disorder, a recurrent depressive disorder, and / or a depressive episode associated with conduct disorders.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожное расстройство представляет собой тревожно-фобическое расстройство. In particular embodiments of the invention, the anxiety disorder is phobic anxiety disorder.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожно-фобическое расстройство представляет собой агорафобию, социальную фобию и/или изолированную фобию. In particular embodiments, the phobic anxiety disorder is agoraphobia, social phobia and / or isolated phobia.
В частных вариантах воплощения изобретения тревожное расстройство представляет собой паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство. In particular embodiments, the anxiety disorder is panic disorder, generalized anxiety disorder, or mixed anxiety-depressive disorder.
В частных вариантах воплощения изобретения расстройство представляет собой состояние, связанное с упорной болью. In particular embodiments of the invention, the disorder is a condition associated with persistent pain.
Изобретение также включает получение соединения 6-[4-метокси-3-(пирролидин-1 - илметил)бензил]-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло [7.3.1.13’11]тетрадекан-4,8,12-трион и его фармацевтически приемлемых солей. The invention also involves the preparation of a compound of 6- [4-methoxy-3- (pyrrolidin-1 - ylmethyl) benzyl] -1, 1, 1-dimethyl-3, 6, 9-triazatritsiklo [7.3.1.1 3 '11] tetradecane-4, 8,12-trione and pharmaceutically acceptable salts thereof.
В результате проведенных исследований, было синтезировано соединение 6-[4- метокси-3-(пирролидин-1 -илметил)бензил]-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло As a result of the studies, the compound 6- [4-methoxy-3- (pyrrolidin-1 -ylmethyl) benzyl] -1, 1 1 -dimethyl-3, 6, 9-triazatricyclo
[7.3.1 13’11]тетрадекан-4, 8,12-трион следующей структуры:
Figure imgf000007_0001
[7.3.1 March 1 '11] tetradecane-4, 8,12-trione following structure:
Figure imgf000007_0001
Проведенные эксперименты показали, что полученное соединение представляет собой высокоэффективный отрицательный модулятор каинатных рецепторов, причем заявляемое соединение обладает значительно более высокой эффективностью по сравнению с соединениями, характеризующимися аналогичной структурой. Так, в частности, в результате проведенного эксперимента по исследованию антидепрессивной активности в тесте «подвешивания за хвост» заявляемого соединения и его структурных аналогов неожиданно было показало, что сопоставимый уровень эффективности для соединения по изобретению наблюдается в дозе в сотни раз меньшей, чем для ближайших структурных аналогов. Experiments have shown that the resulting compound is a highly effective negative modulator of kainate receptors, and the claimed compound has a significantly higher efficiency compared to compounds with a similar structure. So, in particular, as a result of an experiment on the study of antidepressant activity in the test "hanging by the tail" of the claimed compound and its structural analogs, it was unexpectedly shown that a comparable level of efficacy for the compound of the invention is observed at a dose hundreds of times lower than for the nearest structural analogs.
Наряду с этим, в результате проведенного исследования антидепрессивной активности в тесте «вынужденного плавания» заявляемое соединение также продемонстрировало эффективность в дозе в сотни раз меньшей, чем структурные аналоги. Along with this, as a result of the study of antidepressant activity in the forced swimming test, the claimed compound also demonstrated efficacy at a dose that is hundreds of times lower than that of its structural analogs.
Помимо этого, была исследована антидепрессивная активность соединения по изобретения в тесте подавления пищевого поведения, вызванного новизной. Результаты исследования на модели подавления пищевого поведения у мышей, вызванного новизной продемонстрировали высокую эффективность кетамина, которая проявлялась в виде сокращения латентного периода подхода к пище в незнакомой среде. Это действие кетамина проявлялось при однократном введении в дозе 20 мг/кг. Соединение по изобретению также уменьшало продолжительность латентного периода и это действие проявлялось в диапазоне доз 0.025-2.5 мг/кг. На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что кетамин и соединение по изобретению проявляют свойства быстродействующих антидепрессантов на модели подавления пищевого поведения, вызванного новизной. In addition, the antidepressant activity of the compound of the invention in a novelty-induced eating suppression test was examined. The results of a study on a model of suppression of feeding behavior in mice induced by novelty demonstrated the high effectiveness of ketamine, which manifested itself in the form of a reduction in the latency period for approaching food in an unfamiliar environment. This effect of ketamine was seen with a single dose of 20 mg / kg. The compound of the invention also reduced the duration of the latency period and this effect was manifested in the dose range 0.025-2.5 mg / kg. Based on the data obtained, it can be concluded that ketamine and the compound according to the invention exhibit the properties of fast-acting antidepressants in the model of suppression of eating behavior caused by novelty.
Дополнительно было проведено исследование антидепрессивной активности соединения по изобретению на модели депрессивноподобного состояния, вызванного введением бактериального липополисахарида (Л ПС) в опытах на мышах. Результаты полученных опытов показывают, что введение ЛПС вызывает депрессивноподобное состояние у мышей, которое выражается в увеличении времени неподвижности в тесте подвешивания за хвост. В этом тесте было обнаружено статистически значимое сокращение времени неподвижности под влиянием кетамина в дозе 20 мг/кг, а также исследуемого соединения (0,25-2.5 мг/кг). На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что исследуемое соединение обладают антидепрессивным действием. Additionally, a study was carried out of the antidepressant activity of the compound according to the invention in a model of a depression-like state caused by the introduction of bacterial lipopolysaccharide (LPS) in experiments on mice. The results of the obtained experiments show that the administration of LPS causes a depression-like state in mice, which is expressed in an increase in the time of immobility in the test of hanging by the tail. In this test, a statistically significant reduction in immobility time was found under the influence of ketamine at a dose of 20 mg / kg, as well as the test compound (0.25-2.5 mg / kg). Based on the data obtained, you can conclude that the test compound has an antidepressant effect.
Подробное раскрытие изобретения Detailed disclosure of the invention
Определения и термины Definitions and terms
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными. For a better understanding of the present invention, below are some of the terms used in the present description of the invention. In addition, unless otherwise indicated, all occurrences of functional groups are selected independently, the two occurrences can be the same or different.
В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из». In the description of this invention, the terms "includes" and "including" are interpreted to mean "includes, among other things". These terms are not intended to be construed as “consists only of”.
Термин «пациент» или «субъект» охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека. The term "patient" or "subject" encompasses all mammalian species, preferably humans.
Соединение настоящего изобретения можетт существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободного основания соединения изобретения с подходящей кислотой. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная и серная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Соединения, составляющие суть данного изобретения, могут существовать в меченой радиоизотопом форме, т.е. указанные соединения могут содержать один или несколько атомов, чья атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа наиболее распространенных природных изотопов. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, хлора включают ЗН, 14С, 32Р, 35S, и 36CI, соответственно. Соединения данного изобретения, которые содержат такие радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в сфере настоящего изобретения. Тритиевые, т.е. ЗН и углеродные, т.е. 14С радиоизотопы являются особенно предпочтительными благодаря простоте приготовления и обнаружения. The compound of the present invention may exist in free form or, if desired, as a pharmaceutically acceptable salt or other derivative. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to those salts which, within the scope of medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and meet a reasonable balance of benefits and risk. Pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids, phosphonates, and other types of compounds are well known in the art. Salts can be prepared in situ during the isolation or purification of the compounds of the invention, and can also be prepared separately by reacting the free base of a compound of the invention with a suitable acid. An example of a pharmaceutically acceptable, non-toxic acid salt is amino group salts formed with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric and sulfuric acids, or organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or obtained by other methods. used in this field, for example, using ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphor, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, gluconate, fuma coheplute. heptanate, hexanate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, persimactin, pamato, 3 -phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanate, valeriate and the like. The compounds of the present invention may exist in radiolabelled form, i. E. these compounds may contain one or more atoms, whose atomic mass or mass number differs from the atomic mass or mass number of the most common natural isotopes. Radioisotopes of hydrogen, carbon, phosphorus, chlorine include 3H, 14C, 32P, 35S, and 36CI, respectively. Compounds of the present invention that contain such radioisotopes and / or other radioisotopes of other atoms are within the scope of the present invention. Tritium, i.e. ZN and carbon, i.e. 14C radioisotopes are particularly preferred due to their ease of preparation and detection.
Соединения настоящего изобретения, меченые радиоактивными изотопами, могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области. Меченые соединения могут быть получены с помощью процедур, описанными здесь, простой заменой немеченых реагентов соответствующими мечеными реагентами. The radioactively labeled compounds of the present invention can be prepared using methods well known to those skilled in the art. Labeled compounds can be prepared using the procedures described herein by simply replacing unlabeled reagents with the appropriate labeled reagents.
Термин «депрессия» (в том числе «депрессивные расстройства» или «депрессивные симптомы») в настоящем документе включает в себя расстройства центральной нервной системы, характеризующиеся сочетанием признаков и симптомов, которые могут включать в себя чувство безнадежности, вины, бесполезности и/или грусти, снижение концентрации наряду с изменениями сна и/или приема пищи. The term "depression" (including "depressive disorders" or "depressive symptoms") as used herein includes disorders of the central nervous system characterized by a combination of signs and symptoms, which may include feelings of hopelessness, guilt, worthlessness, and / or sadness , decreased concentration along with changes in sleep and / or food intake.
Термин «тревожные расстройства» в настоящем документе относится к группе психических расстройств, характеризующихся значительными чувствами тревоги и страха. The term "anxiety disorders" as used herein refers to a group of mental disorders characterized by significant feelings of anxiety and fear.
В настоящем документе «фобические расстройства» характеризуются сильным и иррациональным страхом определенных ситуаций или объектов, часто сопровождаются избеганием причины страха. Существует два типа: общий и специфический. Общие фобии включают агорафобию и социофобию. Агорафобия представляет собой страх попасть в ловушку в ситуации или месте без возможности спасения или помощи; например, человек может бояться находиться в кино или ездить на автобусе. Социофобия представляет собой тревогу, спровоцированную определенными социальными ситуациями. Индивидуумы с такой фобией часто боятся, что будет иметь место нерешительность или унижение, если они не поведут себя соответствующим образом, и что симптомы тревоги - потливость, покраснение, дрожание голоса, и т.д. - станут заметными, приведут к дальнейшей нерешительности и унижению. In this paper, "phobic disorders" are characterized by intense and irrational fear of certain situations or objects, often accompanied by avoidance of the cause of the fear. There are two types: general and specific. Common phobias include agoraphobia and social phobia. Agoraphobia is the fear of being trapped in a situation or place with no escape or help; for example, a person may be afraid to be in a movie or to ride the bus. Social phobia is anxiety triggered by certain social situations. Individuals with this phobia are often afraid that there will be indecision or humiliation if they do not behave appropriately, and that the symptoms of anxiety are sweating, flushing, trembling of the voice, etc. - become visible, lead to further indecision and humiliation.
При специфических фобиях источник тревоги представляет собой специфический объект, такой как животные (зоофобия), грозы (астрафобия и бронтофобия), или кровь (гемофобия); или источник представляет собой специфическую ситуацию, такую как оказаться на высоте (акрофобия) или оказаться в замкнутом пространстве (клаустрофобия). In specific phobias, the source of anxiety is a specific object, such as animals (zoophobia), thunderstorms (astraphobia and brontophobia), or blood (hemophobia); or the source is a specific situation, such as being at a height (acrophobia) or being in a confined space (claustrophobia).
В настоящем документе «стрессовые расстройства», в общем, подразделяют на типы: острое стрессовое расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство. Острое стрессовое расстройство происходит после того, как человек стал очевидцем или испытал сам травматическое событие; симптомы, помимо других, включают возвратные воспоминания события, повышенное возбуждение, неэмоциональность, и/или амнезию. Острое стрессовое расстройство длится недолго, обычно четыре или менее недель. Большая продолжительность симптомов часто говорит о посттравматическом стрессовом расстройстве. Посттравматическое стрессовое расстройство характеризуется возвращающимися частыми, нежелательными воспоминаниями травматического события, ночными кошмарами, чувствами депрессии или вины, а также неэмоциональностью. In this document, "stress disorders" are generally divided into types: acute stress disorder and post-traumatic stress disorder. Acute stress disorder occurs after a person has witnessed or experienced a traumatic event; symptoms include recurrent memories of the event, increased arousal, unemotionality, and / or amnesia, among others. Acute stress disorder does not last long, usually four weeks or less. Long duration of symptoms is often associated with PTSD. PTSD is characterized by recurring frequent, unwanted memories of a traumatic event, nightmares, feelings of depression or guilt, and unemotionality.
Под «отрицательным модулятором каинатных рецепторов» в данном документе понимается модулятор, которые уменьшает чувствительность рецептора к эндогенному лиганду. By "negative modulator of kainate receptors" as used herein is meant a modulator that reduces the sensitivity of a receptor to an endogenous ligand.
Под термином «быстрый антидепрессант» в настоящем документе понимается средство, в результате применения которого в терапии депрессии (депрессивного расстройства) терапевтический отклик (эффект) наступает в течение нескольких часов, в отличии от традиционных антидепрессантов, отклик на терапию которыми наблюдается в течение нескольких дней/недель. The term "rapid antidepressant" in this document means an agent, as a result of which, in the treatment of depression (depressive disorder), a therapeutic response (effect) occurs within a few hours, in contrast to traditional antidepressants, the response to which is observed within a few days. weeks.
Краткое описание чертежей Brief Description of Drawings
Фигура 1. Модулирование вызванных применением каиновой кислоты ионных токов под воздействием соединения по изобретению и циклотиазида (CTZ). Цветом выделена верхняя и нижняя половины 95% доверительного интервала среднего отклика. Figure 1. Modulation of kainic acid-induced ion currents by a compound of the invention and cyclothiazide (CTZ). The upper and lower halves of the 95% confidence interval of the mean response are highlighted in color.
Фигура 2. Влияние внутрибрюшинного введения субстанций на продолжительность полной иммобилизации в 6-минутном тесте подвешивания за хвост у мышей. Тестируемые соединения вводили за 15 минут. # - р < 0.05, достоверный эффект по сравнению с контрольной группой (t-тест, two tail). Figure 2. The effect of intraperitoneal administration of substances on the duration of complete immobilization in a 6-minute tail suspension test in mice. Test compounds were administered over 15 minutes. # - p <0.05, significant effect compared to the control group (t-test, two tail).
Фигура 3. Влияние внутрибрюшинного введения соединения по изобретению и соединения 2 (структурного аналога) на продолжительность активного поведения в 5- минутном тесте «вынужденного плавания (тест Порсолта)» у крыс через 1 , 4 и 24 часа после введения. * р < 0.05, ** р < 0.01 , достоверный эффект по сравнению с контрольной группой (t-тест, two tail). Figure 3. Influence of intraperitoneal administration of a compound of the invention and compound 2 (structural analog) on the duration of active behavior in a 5-minute "forced swimming test (Porsolt test)" in rats at 1, 4 and 24 hours after administration. * p <0.05, ** p <0.01, significant effect compared to the control group (t-test, two tail).
Фигура 4. Влияние внутрибрюшинного введения соединения по изобретению на продолжительность латентного периода в новой среде в тесте подавления пищевого поведения, вызванного новизной у мышей через 1 час после введения. *р< 0,05; **р<0,01 ; ***р<0,001 (тест Даннета для множественных сравнений). Figure 4. Influence of intraperitoneal administration of a compound of the invention on latency duration in a novel medium in a novelty-induced feeding behavior suppression test in mice 1 hour after administration. * p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.001 (Dunnett's test for multiple comparisons).
Фигура 5. Влияние внутрибрюшинного введения соединения по изобретению на продолжительность латентного периода в знакомой среде в тесте подавления пищевого поведения, вызванного новизной у мышей через 1 час после введения. Фигура 6. Влияние внутрибрюшинного введения субстанций на продолжительность полной иммобилизации в 6-минутном тесте подвешивания за хвост у мышей. **р<0,01 по сравнению с контролем, +р<0,05; ++р<0,01 , +++ р<0,0001 по сравнению с группой получавшей ЛПС (тест Даннета для множественных сравнений). Figure 5. Influence of intraperitoneal administration of a compound of the invention on latency duration in a familiar environment in a novelty-induced feeding suppression test in mice 1 hour after administration. Figure 6. Effect of intraperitoneal administration of substances on the duration of complete immobilization in a 6-minute tail suspension test in mice. ** p <0.01 compared to control, + p <0.05; ++ p <0.01, +++ p <0.0001 compared to the LPS group (Dunnett's test for multiple comparisons).
Применение соединений по медицинским показаниям Use of compounds for medical reasons
Соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться для лечения психических заболеваний или расстройств, включая депрессивное расстройство, тревожное расстройство и/или расстройство, связанное со стрессом. The compounds described in this invention can be used for the treatment of mental illnesses or disorders, including depressive disorder, anxiety disorder and / or stress related disorder.
Способ терапевтического применения соединений Method of therapeutic use of compounds
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I). The subject of this invention also includes the administration to a subject in need of appropriate treatment, a therapeutically effective amount of a compound of general formula (I).
Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п. By a therapeutically effective amount is meant the amount of a compound administered or delivered to a patient such that the patient is most likely to exhibit the desired response to treatment (prophylaxis). The exact amount required may vary from subject to subject, depending on the age, body weight and general condition of the patient, the severity of the disease, the route of administration of the drug, combination treatment with other drugs, and the like.
Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для лечения или профилактики заболевания. A compound of the invention or a pharmaceutical composition containing a compound can be administered to a patient in any amount and by any route of administration effective to treat or prevent a disease.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, назально и т.п. After mixing the drug with a specific suitable pharmaceutically acceptable carrier at the desired dosage, the compositions of the invention can be administered to humans or other animals orally, parenterally, nasally, and the like.
В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов. Where a compound of the invention is used as part of a combination therapy regimen, the dose of each of the combination therapy components is administered over the desired treatment period. The compounds that make up the combination therapy can be administered to the patient's body both at a time, in the form of a dosage containing all the components, and in the form of individual dosages of the components.
Фармацевтические композиции Pharmaceutical compositions
Изобретение также относится с фармацевтическим композициям, которые содержат соединение общей формулы (I) (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не разрушают фармакологической активности этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения. The invention also relates to pharmaceutical compositions which contain a compound of general formula (I) (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or other pharmaceutically acceptable derivative) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, diluents and / or excipients, such as may be introduced in the patient's body together with a compound constituting the essence of this invention, and which do not destroy the pharmacological activity of this compound, and are non-toxic when administered in doses sufficient to deliver a therapeutic amount of the compound.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты. The pharmaceutical compositions of this invention contain the compounds of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, binders, lubricants. materials, etc., suitable for a particular dosage form. Materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, and derivatives thereof; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oils; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffers. Also, the composition may include other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, release agents, film formers, sweeteners, flavorings and aromas, preservatives and antioxidants.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определённого пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм орально, назально, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, подкожно, внутримышечно, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках. The subject of this invention are also dosage forms - a class of pharmaceutical compositions, the composition of which is optimized for a specific route of administration into the body in a therapeutically effective dose, for example, for administration to the body orally, nasally, for example, in the form of an inhalation spray, or intravascularly, intranasally, subcutaneously , intramuscularly, as well as by infusion, in the recommended dosages.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, методами приготовления наноформ препарата, или другими методами, известными в фармацевтике. The dosage forms of the present invention may contain formulations obtained by liposome methods, microencapsulation methods, nanoform preparation methods, or other methods known in pharmaceuticals.
При получении композиции, например, в форме таблетки, активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения. When preparing the composition, for example in the form of a tablet, the active principle is mixed with one or more pharmaceutical excipients such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like.
Таблетки можно покрыть сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии. The tablets can be coated with sucrose, cellulose derivatives, or other materials suitable for coating. Tablets can be obtained by various methods such as direct compression, dry or wet granulation or hot fusion in a hot state.
Фармацевтическую композицию в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с растворителем и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы. A pharmaceutical composition in the form of a gelatin capsule can be prepared by mixing the active principle with a solvent and filling the resulting mixture into soft or hard capsules.
Для введения парентеральным путем используются водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль. For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions, or sterile injectable solutions are used that contain pharmacologically compatible agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
Получение соединений по изобретению Preparation of compounds of the invention
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения. The compounds of the present invention can be prepared using the synthetic methods described below. These methods are not exhaustive and can be reasonably modified. These reactions must be carried out using suitable solvents and materials. When implementing these general methods for the synthesis of specific substances, it is necessary to take into account the functional groups present in the substances and their influence on the course of the reaction. To obtain some substances, it is necessary to change the order of the steps or to give preference to one of several alternative synthesis schemes. It should be understood that these and all examples given in the application materials are not limiting and are given only to illustrate the present invention.
Пример 1. 6-[4-метокси-3-(пирролидин-1 -илметил)бензил]-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9- триазатрицикло [7.3.1.13’1 1]тетрадекан-4,8,12-трион. Example 1. 6- [4-methoxy-3- (pyrrolidin-1-ylmethyl) benzyl] -1, 1 1 -dimethyl-3, 6, 9-triazatricyclo [7.3.1.1 3 ' 1 1 ] tetradecane-4.8 , 12-trion.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
В одногорловой колбе объемом 100 мл с обратным холодильником и хлоркальциевой трубкой к раствору 10,28 г 3,7-бис(хлорацетил)-1 ,5-диметил-3,7- диазабицикло[3.3.1]-нонан-9-она (0,032 моль, мол. вес=321.2, C13H18CI2N2O3) и 13, 15 г К2СО3 (0,095 моль, мол. вес=138) в 150 мл абсолютного ДМФА при перемешивании прибавили 7 г 4-метокси-3-(пирролидин-1 -илметил)бензиламина (0,032 моль, мол. вес=220.31 , C13H20N2O). Реакционную смесь нагрели на магнитной мешалке до 80°С и продолжили перемешивание в течение 4 ч до полного исчезновения исходных соединений. После охлаждения до комнатной температуры смесь профильтровали с использованием фильтра Шотта объемом 250 мл, добавили 750 мл воды и проэкстрагировали смесь хлороформом 3x60 мл. Объединенные органические вытяжки сушили над сульфатом натрия. Далее отфильтровали сульфат натрия, растворитель отогнали в вакууме (60°С при 10 мм.рт.ст.) на роторном испарителе. Твердый остаток после отгонки растворителя наносили на хроматографическую колонку с силикагелем. В качестве элюента использовали хлороформ (1000 мл), далее элюировали системой СНС1з/ЕЮН (50:1 ) (объем смеси 1500 мл), а затем системой СНС1з/ЕЮН (20: 1) (объем смеси 2500 мл). Отобрали фракцию с Rf 0.42 в системе СНС1з-ЕЮН (20: 1). Отогнали растворитель в вакууме (60°С при 10 мм.рт.ст.) на роторном испарителе и получили светло-желтое прозрачное масло, которое растворили в 50 мл Et2<D, медленно добавили 10 мл гексана и медленно отогнали 8/10 растворителя на роторном испарителе. Выпали белые аморфные кристаллы. Получили 13,4 г (90% от теории) 6-[4-метокси-3-(пирролидин-1 - илметил)бензил]-1 ,1 1 -диметил-3, 6, 9-триазатрицикло [7.3.1.13’11]тетрадекан-4,8,12-триона (мол. вес=468.59, C26H36N4O4). Тпл =1 15-1 17°С. In a 100 ml one-neck flask with a reflux condenser and a calcium chloride tube to a solution of 10.28 g of 3,7-bis (chloroacetyl) -1, 5-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] -nonan-9-one ( 0.032 mol, mol. Weight = 321.2, C13H18CI2N2O3) and 13, 15 g of K2CO3 (0.095 mol, mol. Weight = 138) in 150 ml of absolute DMF, 7 g of 4-methoxy-3- (pyrrolidine-1-ylmethyl) were added with stirring benzylamine (0.032 mol, mol. weight = 220.31, C13H20N2O). The reaction mixture was heated on a magnetic stirrer to 80 ° C and continued stirring for 4 hours until the complete disappearance of the starting compounds. After cooling to room temperature, the mixture was filtered using a 250 ml Schott filter, 750 ml of water was added and the mixture was extracted with 3x60 ml chloroform. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate. Then sodium sulfate was filtered off, the solvent was distilled off in vacuum (60 ° C at 10 mm Hg) on a rotary evaporator. The solid residue after distilling off the solvent was applied to a chromatographic column with silica gel. Chloroform (1000 ml) was used as an eluent, then it was eluted with a CHCl3 / EUN system (50: 1) (mixture volume 1500 ml) and then with a CHCl3 / EUN system (20: 1) (mixture volume 2500 ml). A fraction with Rf 0.42 was selected in the CHC1s-EUN system (20: 1). The solvent was distilled off in vacuum (60 ° С at 10 mm Hg) on a rotary evaporator and a light yellow transparent oil was obtained, which was dissolved in 50 ml Et2 <D, 10 ml of hexane was slowly added, and 8/10 of the solvent was slowly distilled off onto rotary evaporator. White amorphous crystals fell out. Received 13.4 g (90% of theory) 6- [4-methoxy-3- (pyrrolidin-1 - ylmethyl) benzyl] -1, 1 1 -dimethyl-3, 6, 9-triazatricyclo [7.3.1.1 3 ' 11 ] tetradecane-4,8,12-trione (MW = 468.59, C26H36N4O4). Tm = 1 15-1 17 ° C.
1 Н-ЯМР (CDCI3): 1 .00 (с, 3 Н); 1 .12 (с, 3 Н); 1 .45-1.53 (м, 4 Н); 2.47 (уш. с, 4 Н); 2.73 (д, J 13.3, 2 Н); 3.04 (д, J 13.3, 2 Н); 3.24 (д, J 14.1 , 2 Н); 3.53 (с, 2 Н); 3.58 (с, 2 Н); 3.75 (д, J 14.1 , 2 Н); 3.92 (с, 3 Н); 4.94 (м, 4 Н); 6.93 (д, J 8.4, 1 Н); 7.26 (д, J 8.4, 1 Н); 7.42 (с, 1 Н). 1 H-NMR (CDCl3): 1 .00 (s, 3 H); 1 .12 (s, 3 H); 1.45-1.53 (m, 4 H); 2.47 (br s, 4 H); 2.73 (d, J 13.3, 2H); 3.04 (d, J 13.3, 2H); 3.24 (d, J 14.1, 2 H); 3.53 (s, 2 H); 3.58 (s, 2H); 3.75 (d, J 14.1, 2 H); 3.92 (s, 3 H); 4.94 (m, 4H); 6.93 (d, J 8.4, 1H); 7.26 (d, J 8.4, 1 H); 7.42 (s, 1 H).
Биологическая активность соединений по изобретению Biological Activity of Compounds of the Invention
1. Электрофизиологические эксперименты на нейронах Пуркинье 1. Electrophysiological experiments on Purkinje neurons
Авторами настоящего изобретения исследовалось воздействие соединения по изобретению на нейроны Пуркинье мозжечка крыс. В эксперименте было исследовано соединение по изобретению и положительный контроль - циклотиазид, известный из литературы положительный аллостерический модулятор АМРА рецепторов. The authors of the present invention investigated the effect of a compound of the invention on Purkinje neurons in the cerebellum of rats. In the experiment, a compound according to the invention and a positive control, cyclothiazide, known from the literature as a positive allosteric modulator of AMPA receptors, were investigated.
Полученные результаты (см. фигура 1 ) согласуются с литературными данными об известном значении ЕС50 для циклотиазида. Совершенно неожиданно в эксперименте было показано, что соединение по изобретению является отрицательным аллостерическим регулятором глутаматных рецепторов. The results obtained (see figure 1) are consistent with the literature data on the known EC50 value for cyclothiazide. Quite unexpectedly, it was shown experimentally that the compound of the invention is a negative allosteric regulator of glutamate receptors.
Таким образом, было показано, что соединение по изобретению способно модулировать вызванные каиновой кислотой ионные токи в нейронах Пуркинье мозжечка крыс. Thus, it has been shown that the compound of the invention is capable of modulating kainic acid-induced ionic currents in the Purkinje neurons of the rat cerebellum.
2. Испытания специфической активности лекарственных соединений в in vivo моделях. 2. Testing the specific activity of drug compounds in in vivo models.
Исследование антидепрессивной активности в тесте «подвешивания за хвост » Study of antidepressant activity in the "hanging by the tail" test
Модель «подвешивания мышей за хвост» является одной из наиболее часто используемых экспериментальных моделей для изучения возможного антидепрессивного действия новых веществ. Данный тест моделирует поведенческое отчаяние. Тест помещает экспериментальное животное в некомфортную для него ситуацию, после чего замеряется время, в течение которого оно борется с ней. Антидепрессанты обычно увеличивают время борьбы. The tail-hanging model is one of the most commonly used experimental models to investigate possible antidepressant action of new substances. This test simulates behavioral despair. The test puts the experimental animal in an uncomfortable situation, after which the time during which it fights with it is measured. Antidepressants usually increase the fight time.
Результаты исследований представлены на фигуре 2. The research results are presented in figure 2.
Внутрибрюшинное введение субстанций соединения по изобретению в дозе 0.0025 мг/кг показало наличие высокой эффективности (фигура 2) в качестве антидепрессанта. Наряду с заявляемым соединением были протестированы его ближайшие структурные аналоги: Intraperitoneal administration of the substances of the compound of the invention at a dose of 0.0025 mg / kg showed a high efficacy (figure 2) as an antidepressant. Along with the claimed compound, its closest structural analogs were tested:
1. соединение 1 , характеризующиеся следующей структурной формулой: 1.compound 1, characterized by the following structural formula:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
2. соединение 2, характеризующиеся следующей структурной формулой: 2.compound 2, characterized by the following structural formula:
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002
При этой указанные структурные аналоги показали сопоставимую активность только в дозе 0.25 мг/кг, при этом указанная доза в 100 раз выше, чем эффективная доза для соединения по изобретению. Таким образом, заявляемое соединения характеризуется активностью в сотни раз более высокой, чем ближайшие аналоги, а результаты эксперимента в модели «подвешивания за хвост» подтвердили активность разрабатываемого лекарственного кандидата. In this case, these structural analogs showed comparable activity only at a dose of 0.25 mg / kg, while the indicated dose is 100 times higher than the effective dose for the compound of the invention. Thus, the claimed compound is characterized by an activity hundreds of times higher than the closest analogs, and the results of the experiment in the "hanging by the tail" model confirmed the activity of the drug candidate under development.
Исследование антидепоессивной активности в тесте «вынужденного плавания». Study of antidepressive activity in the "forced swimming" test.
Тест «вынужденного плавания, тест Порсолта» у крыс наряду с тестом «подвешивание мышей за хвост» является одной из наиболее часто используемых экспериментальных моделей для изучения возможного антидепрессивного действия веществ. Тест основан на том, что крысы, будучи помещенными в прозрачный цилиндр наполненный водой, из которого невозможно выбраться, довольно быстро прекращают попытки выбраться из него и просто замирают в ожидании. Такое поведение интерпретируется как пассивная стратегия борьбы со стрессом - «поведенческое отчаяние». Антидепрессанты увеличивают время, в течение которого крысы будут предпринимать активные попытки выбраться. The "forced swimming, Porsolt test" in rats, along with the "hanging mice by the tail" test, is one of the most commonly used experimental models to study the possible antidepressant effects of substances. The test is based on the fact that rats, being placed in a transparent cylinder filled with water, from which it is impossible to get out, rather quickly stop trying to get out of it and just freeze in anticipation. This behavior is interpreted as a passive stress management strategy - "behavioral despair". Antidepressants increase the time that rats will actively try to get out.
В первом эксперименте было изучено действие соединения по изобретению в дозе 0.002 мг/кг и соединения 2 (структурный аналог заявляемого соединения) в дозе 0,1 мг/кг при внутрибрюшинном введении за 1 и 24 часа до теста. Препаратом сравнения был имипрамин, который вводили внутрибрюшинно в дозе 15 мг/кг. Процедура состояла из «классического» протокола теста форсированного плавания. В первый день (этап выработки состояния «поведенческого отчаяния») крысы были помещены в цилиндры с водой на 15 мин, после чего животные были извлечены, вытерты полотенцем и помещены в клетку с чистым подстилом и бумажными полотенцами. Через 24 часа после этапа выработки состояния «поведенческого отчаяния» было произведено введение тестируемых субстанций и референтного препарата. Через 1 час после однократного введения исследуемых препаратов, экспериментальные животные снова были помещены в стеклянные цилиндры с водой на 5 мин для оценки острого эффекта тестируемых препаратов. Через 24 часа после однократного введения были протестированы соответствующие экспериментальные группы. Оценивались следующие показатели структуры поведения крыс: In the first experiment, the effect of a compound of the invention at a dose of 0.002 mg / kg and compound 2 (structural analogue of the claimed compound) at a dose of 0.1 mg / kg was studied. with intraperitoneal administration 1 and 24 hours before the test. The reference drug was imipramine, which was administered intraperitoneally at a dose of 15 mg / kg. The procedure consisted of a "classic" forced swim test protocol. On the first day (the stage of developing a state of "behavioral despair"), the rats were placed in cylinders of water for 15 minutes, after which the animals were removed, dried with a towel and placed in a cage with clean bedding and paper towels. In 24 hours after the stage of developing the state of "behavioral despair", the test substances and the reference drug were administered. One hour after a single injection of the test drugs, the experimental animals were again placed in glass cylinders with water for 5 minutes to assess the acute effect of the test drugs. The corresponding experimental groups were tested 24 hours after a single administration. The following indicators of the structure of rat behavior were assessed:
- избегание аверсивных условий (карабканье на стену, ныряние); - avoidance of aversive conditions (climbing a wall, diving);
- ориентация в пространстве (гребля двумя задними конечностями); - orientation in space (rowing with two hind limbs);
- показатели дискомфорта (количество отряхиваний); - indicators of discomfort (number of shaking off);
- пассивность (продолжительность дрейфа); - passivity (drift duration);
- индекс эмоциональности (уровень дефекации). - the index of emotionality (the level of bowel movements).
Результаты исследования представлены на фигуре 3. The results of the study are presented in figure 3.
В результате исследования было показано, что тестируемое соединение по изобретению при внутрибрюшинном однократном введении в большой степени повлияло на структуру поведения экспериментальных животных в тесте Порсолта через 1 час после введения, чем его ближайший аналог соединение 2 (см. фигуру 3). Изменения структуры поведения можно рассматривать как проявление выраженного андтидепрессивного эффекта, который характеризовался увеличением продолжительности активного и уменьшением пассивного поведения крыс по сравнению с контрольной группой. Спустя 24 часа после введения проявления антидепрессивного действия статистически не были значимы. Однако наблюдалась тенденция к активному избавлению от аверсивных условий окружающей среды и тем самым снижению проявления «поведенческого отчаяния» (антидепрессивный эффект) в ответ на введение тестируемых субстанций. As a result of the study, it was shown that the test compound according to the invention, when administered intraperitoneally, had a greater effect on the structure of the behavior of experimental animals in the Porsolt test 1 hour after administration than its closest analogue compound 2 (see figure 3). Changes in the structure of behavior can be considered as a manifestation of a pronounced antidepressant effect, which was characterized by an increase in the duration of active and a decrease in passive behavior in rats compared to the control group. After 24 hours after administration, the manifestations of antidepressant action were not statistically significant. However, there was a tendency to actively get rid of aversive environmental conditions and thereby reduce the manifestation of "behavioral despair" (antidepressant effect) in response to the administration of the tested substances.
Наблюдаемое изменение структуры поведения после введения тестируемого соединения по изобретению оставалось неизменным на протяжении 24 часов после введения, в отличие от референтного препарата имипрамина, антидепрессивный эффект которого через 24 часа был менее выражен по сравнению с группами, получившие тестируемое соединение по изобретению, и не отличался от показателей в контрольной группе. Данное наблюдение указывает на пролонгированное действие соединения по изобретению. Исследование антидепрессивной активности в тесте подавления пищевого поведения, вызванного новизной. The observed change in the structure of behavior after administration of the test compound according to the invention remained unchanged for 24 hours after administration, in contrast to the reference preparation of imipramine, the antidepressant effect of which after 24 hours was less pronounced compared to the groups receiving the test compound according to the invention, and did not differ from indicators in the control group. This observation indicates a prolonged action of the compound of the invention. Study of antidepressant activity in the novelty-induced suppression of eating behavior.
Подавление пищевого поведения, вызванное новизной (Novely suppressed feeding, NSF) - это конфликтный тест, в основе которого лежат две конкурирующие мотивации: стремление к получению пищи и страх попасть в центр ярко освещенной арены. Продолжительность латентного периода до начала приема пищи используется как показатель тревожного состояния. Увеличение продолжительности латентного периода считается показателем депрессивно-подобного состояния у животных (Santarelli L, et al., Science, 2003, 301 , 805-809). Novely suppressed feeding (NSF) is a conflict test based on two competing motivations: the desire to get food and the fear of getting into the center of a brightly lit arena. The length of the latency period before eating is used as an indicator of anxiety. An increase in the duration of the latency period is considered an indicator of a depressive-like state in animals (Santarelli L, et al., Science, 2003, 301, 805-809).
Как показали предыдущие исследования, известные трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина сокращают латентный период потребления пищи, не влияя при этом на количество потребляемой пищи. Особенностью действия антидепрессантов в этом тесте является то, что их эффект наблюдается только при повторном введении, а их однократное введение не влияет на продолжительность латентного периода. Считается, что этот тест является более адекватным тестом для выявления антидепрессивного действия, т.к. соответствует особенностям клинического проявления антидепрессивного действия у больных (Dulawa S., Hen R., Neurosci. Biobehav. Rev., 2005, 29, 771-783). Некоторыми исследованиями было показано, что антидепрессивное действие кетамина в этом тесте проявляется уже после однократного введения в дозе 5-10 мг/кг (Li, N., et al., Science, 2010, 329, 959-964). Авторы настоящего изобретения полагают, что при изучении быстродействующих антидепрессантов, их эффекты должны проявляться уже при однократном введении. Previous studies have shown that known tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors shorten the latency of food intake without affecting the amount of food consumed. A feature of the action of antidepressants in this test is that their effect is observed only after repeated administration, and their single administration does not affect the duration of the latency period. It is believed that this test is a more adequate test for detecting antidepressant effects, because corresponds to the peculiarities of the clinical manifestation of antidepressant action in patients (Dulawa S., Hen R., Neurosci. Biobehav. Rev., 2005, 29, 771-783). Some studies have shown that the antidepressant effect of ketamine in this test is already manifested after a single administration at a dose of 5-10 mg / kg (Li, N., et al., Science, 2010, 329, 959-964). The authors of the present invention believe that in the study of fast-acting antidepressants, their effects should be manifested already with a single administration.
Для эксперимента были использованы мыши самцы линии C57BL/6. За 24 часа до опытов у животных убирали пищу, оставляя при этом только воду. Пищевая депривация была необходима для создания стойкой пищевой мотивации. Спустя 24 часа животному вводились исследуемые вещества и через 60 минут одно животное помещалось в новую среду, которая представляла собой ящик размерами 50 х 50 х 20 см, в центре которого находилась кормушка с пищевой гранулой. Дно ящика было покрыто опилками и ящик освещался лампами интенсивностью 600 люкс. В предварительных опытах, интенсивность освещения была установлена таким образом, чтобы латентный период подхода к пище у отдельного животного составлял не более 5 минут. Каждое животное помещалось в угол ящика и измерялась продолжительность латентного периода в секундах подхода животного к кормушке и начала взятия пищи. Максимальная продолжительность наблюдения составляла 5 мин. Сразу после проведения теста в новой среде, животное помещалось в домашнюю клетку содержания с таким же по интенсивности, источником света, в центре которой находилась кормушка с пищевой гранулой, и снова измерялся латентный период подхода к кормушке в течение 5 минут. Дополнительно животному давался свободный доступ к пище и измерялось количество пищи в граммах, которое животное потребляло в течение 5 минут. В ходе анализа поведения измерялись следующие параметры: Male mice of the C57BL / 6 line were used for the experiment. Food was removed from the animals 24 hours before the experiments, leaving only water. Nutritional deprivation was necessary to create sustained nutritional motivation. After 24 hours, the test substances were administered to the animal, and after 60 minutes, one animal was placed in a new medium, which was a box with dimensions of 50 x 50 x 20 cm, in the center of which was a feeder with a food granule. The bottom of the box was covered with sawdust and the box was illuminated with 600 lux lamps. In preliminary experiments, the intensity of illumination was set in such a way that the latency period for approaching food in an individual animal was no more than 5 minutes. Each animal was placed in a corner of the box and the duration of the latency period in seconds of the animal's approach to the feeding trough and the beginning of food intake was measured. The maximum observation time was 5 minutes. Immediately after testing in a new environment, the animal was placed in a home cage with the same intensity, light source, in the center of which was a food pellet feeder, and the latency period of approaching the feeder was measured again for 5 minutes. In addition, the animal was given free access to food and the amount of food in grams was measured, which the animal consumed within 5 minutes. During the behavior analysis, the following parameters were measured:
- продолжительность латентного периода в секундах в новой среде; - the duration of the latency period in seconds in the new environment;
- продолжительность латентного периода в секундах в домашней среде; - the duration of the latency period in seconds in a home environment;
- количество потребленной пищи в граммах. - the amount of food consumed in grams.
В эксперименте исследовалось влияние соединения по изобретению в дозах 0,0025 In the experiment, the effect of the compound of the invention was studied in doses of 0.0025
- 2.5 мг/кг, а также кетамина в дозе 20 мг/кг. Вещества вводились мышам внутрибрюшинно. - 2.5 mg / kg, as well as ketamine at a dose of 20 mg / kg. Substances were injected intraperitoneally to mice.
Влияние веществ на продолжительность латентного периода в новой среде представлено на фигуре 4, на продолжительность латентного периода в домашней среде The effect of substances on the duration of the latency period in the new environment is presented in figure 4, on the duration of the latency period in the home environment.
- на фигуре 5. Результаты исследования на модели подавления пищевого поведения у мышей, вызванного новизной продемонстрировали высокую эффективность кетамина, которая проявлялась в виде сокращения латентного периода подхода к пище в незнакомой среде. Это действие кетамина проявлялось при однократном введении в дозе 20 мг/кг. Соединение по изобретению также уменьшало продолжительность латентного периода и это действие проявлялось в диапазоне доз 0.025-2.5 мг/кг. - in figure 5. The results of a study on a model of suppression of feeding behavior in mice caused by novelty demonstrated the high efficiency of ketamine, which manifested itself in the form of a reduction in the latency period for approaching food in an unfamiliar environment. This effect of ketamine was seen with a single dose of 20 mg / kg. The compound of the invention also reduced the duration of the latency period and this effect was manifested in the dose range 0.025-2.5 mg / kg.
Уменьшение продолжительности латентного периода под влиянием кетамина и соединения по изобретению не было связано с возможным увеличением пищевой мотивации, поскольку эти вещества не влияли на продолжительность латентного периода и количество потребляемой пищи в знакомой среде. The decrease in latency duration under the influence of ketamine and a compound of the invention was not associated with a possible increase in food motivation, since these substances did not affect the latency duration and the amount of food consumed in a familiar environment.
На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что кетамин и соединение по изобретению проявляют свойства быстродействующих антидепрессантов на модели подавления пищевого поведения, вызванного новизной. Based on the data obtained, it can be concluded that ketamine and the compound according to the invention exhibit the properties of fast-acting antidepressants in the model of suppression of eating behavior caused by novelty.
Исследование антидепрессивной активности на модели депрессивноподобного состояния, вызванного введением бактериального липополисахарида в опытах на мышах. Study of antidepressant activity on a model of a depressive-like state caused by the introduction of bacterial lipopolysaccharide in experiments on mice.
Многочисленные данные накопленные за последние годы свидетельствуют, что иммунная система участвует в этиологии и патогенезе депрессий. Numerous data accumulated in recent years indicate that the immune system is involved in the etiology and pathogenesis of depression.
Бактериальный липополисахаприд (ЛПС) является основным компонентом внешней мембраны грам-негативных бактерий. Системное введение ЛПС в высоких дозах вызывает состояние септического шока и приводит к смерти. В малых дозах системное введение ЛПС вызывает активацию иммунной системы с высвобождением цитокинов и повреждению ими гематоэнцефалического барьера. Проникшие в мозг цитокины и, в первую очередь, фактор нейроза опухолей (ФИО) активируют местную иммунную систему. На поведенческом уровне это проявляется в развитии так называемого «болезненного поведения». Характерным признаком такого поведения является депрессивноподобная симптоматика, которая проявляется в виде ангедонии, сниженной способностью справляться со стрессом, нарушениями обучения и памяти, реакциями тревоги. В связи с вышеизложенным представлялось интересным изучить влияние кетамина и лекарственных кандидатов на депрессивноподобное поведение, вызванное введением Л ПС у мышей. В качестве поведенческого теста, отражающего депрессивноподобное состояние после введения ЛПС был выбран тест подвешивания за хвост, широко применяемый для оценки действия антидепрессантов у мышей. Bacterial lipopolysaccharide (LPS) is a major component of the outer membrane of gram-negative bacteria. Systemic administration of high doses of LPS causes septic shock and death. In low doses, systemic administration of LPS activates the immune system with the release of cytokines and damage to the blood-brain barrier. The cytokines that have penetrated into the brain and, first of all, the tumor neurosis factor (FNO) activate the local immune system. At the behavioral level, this is manifested in the development of the so-called "painful behavior". A characteristic feature of this behavior is depressive-like symptoms, which manifests itself in the form of anhedonia, reduced ability to cope with stress, learning and memory impairments, and anxiety reactions. In connection with the above, it seemed interesting to study the effect of ketamine and drug candidates on the depressive-like behavior caused by the administration of L PS in mice. The tail suspension test, widely used to assess the effect of antidepressants in mice, was chosen as a behavioral test reflecting the depression-like state after LPS administration.
В эксперименте использовались мыши самцы линии C52BL/6. За 6 часов до начала опытов животным вводили внутрибрюшинно раствор ЛПС (0,5 мг/кг) и затем за 2 часа до начала тестирования - исследуемые вещества. Мышей подвешивали за хвост к деревянной перекладине с помощью клейкой ленты на расстоянии 1 см от конца хвоста. Животные находились в подвешенном состоянии в течение 6 минут. В ходе анализа поведения измерялись следующие параметры: Male mice of the C52BL / 6 line were used in the experiment. 6 hours before the start of the experiments, the animals were injected intraperitoneally with an LPS solution (0.5 mg / kg) and then, 2 hours before the start of testing, the investigated substances. The mice were hung by their tails from a wooden bar using adhesive tape at a distance of 1 cm from the end of the tail. The animals were suspended for 6 minutes. During the behavior analysis, the following parameters were measured:
- общая продолжительность неподвижности в течение 6 мин; - the total duration of immobility for 6 minutes;
- число эпизодов неподвижности; - the number of episodes of immobility;
- латентный период до первого эпизода неподвижности - latency period until the first episode of immobility
В эксперименте исследовалось влияние соединения по изобретению в дозах 0,25 - 2.5 мг/кг, а также кетамина в дозе 20 мг/кг. Вещества вводились мышам внутрибрюшинно. Результаты эксперимента представлены на фигуре 6. In an experiment, the effect of a compound of the invention at doses of 0.25-2.5 mg / kg, as well as ketamine at a dose of 20 mg / kg, was studied. Substances were injected intraperitoneally to mice. The experimental results are shown in Figure 6.
Результаты полученных опытов показывают, что введение ЛПС вызывает депрессивноподобное состояние у мышей, которое выражается в увеличении времени неподвижности в тесте подвешивания за хвост. В этом тесте было обнаружено статистически значимое сокращение времени неподвижности под влиянием кетамина в дозе 20 мг/кг, а также исследуемого соединения (0,25-2.5 мг/кг). На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что исследуемое соединение обладают антидепрессивным действием. The results of the obtained experiments show that the administration of LPS causes a depression-like state in mice, which is expressed in an increase in the time of immobility in the test of hanging by the tail. In this test, a statistically significant reduction in immobility time was found under the influence of ketamine at a dose of 20 mg / kg, as well as the test compound (0.25-2.5 mg / kg). Based on the data obtained, it can be concluded that the test compound has an antidepressant effect.
Таким образом, проведенные исследования показали, что заявляемое соединение по изобретению являются высоко эффективным отрицательными модуляторами каинатных рецепторов. Указанное соединение является перспективным для применения в терапии психических заболеваний центральной нервной системы, в том числе для терапии депрессии, в частности как быстрые антидепрессанты. Thus, the studies carried out have shown that the claimed compound according to the invention are highly effective negative modulators of kainate receptors. This compound is promising for use in the therapy of mental diseases of the central nervous system, including for the treatment of depression, in particular as rapid antidepressants.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения. Although the invention has been described with reference to the disclosed embodiments, it should be apparent to those skilled in the art that the specific experiments described in detail are provided for the purpose of illustrating the present invention only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way. It should be understood that various modifications are possible without departing from the spirit of the present invention.

Claims

Формула изобретения Claim
1 . Соединение 6-[4-метокси-3-(пирролидин-1 -илметил)бензил]-1 ,1 1 -диметил- 3,6, 9-триазатрицикло [7.3.1.13’11]тетрадекан-4,8,12-трион следующей структуры: one . The compound 6- [4-methoxy-3- (pyrrolidin-1-ylmethyl) benzyl] -1, 1, 1 -dimetil- 3,6, 9-triazatritsiklo [7.3.1.1 3 '11] tetradecane-4,8,12- trion of the following structure:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
или его фармацевтически приемлемая соль. or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2. Применение соединения по п.1 для лечения и/или предотвращения психического заболевания или расстройства, и/или для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения психического заболевания или расстройства, в котором заболевание и/или расстройство представляет собой депрессивное расстройство, тревожное расстройство и/или расстройство, связанное со стрессом. 2. Use of a compound according to claim 1 for the treatment and / or prevention of a mental illness or disorder, and / or for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of a mental illness or disorder, in which the disease and / or disorder is a depressive disorder, anxiety disorder and / or disorder associated with stress.
3. Применение по п.2, в котором депрессивное расстройство представляет собой депрессивный эпизод, расстройство приспособительных реакций, рекуррентное депрессивное расстройство и/или депрессивный эпизод, связанный с расстройствами поведения. 3. Use according to claim 2, wherein the depressive disorder is a depressive episode, an adjustment disorder, a recurrent depressive disorder and / or a depressive episode associated with conduct disorders.
4. Применение по п.2, в котором тревожное расстройство представляет собой тревожно-фобическое расстройство. 4. Use according to claim 2, wherein the anxiety disorder is phobic anxiety disorder.
5. Применение по п.4, в котором тревожно-фобическое расстройство представляет собой агорафобию, социальную фобию и/или изолированную фобию. 5. Use according to claim 4, wherein the phobic anxiety disorder is agoraphobia, social phobia and / or isolated phobia.
6. Применение по п.2, в котором тревожное расстройство представляет собой паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство. 6. Use according to claim 2, wherein the anxiety disorder is panic disorder, generalized anxiety disorder, or mixed anxiety-depressive disorder.
7. Применение по п.2, в котором расстройство представляет собой состояние, связанное с упорной болью. 7. Use according to claim 2, wherein the disorder is a condition associated with persistent pain.
8. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения психического заболевания или расстройства, представляющего собой депрессивное расстройство, тревожного расстройство и/или расстройство, связанное со стрессом, причем фармацевтическая композиция включает эффективное количество соединения по п.1 и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. 8. A pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of a mental illness or a disorder that is a depressive disorder, an anxiety disorder and / or a stress-related disorder, the pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound according to claim 1 and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, в котором фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель. 9. The pharmaceutical composition of claim 8, wherein the pharmaceutically acceptable excipient is a carrier, excipient and / or diluent.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, в котором депрессивное расстройство представляет собой депрессивный эпизод, расстройство приспособительных реакций, рекуррентное депрессивное расстройство и/или депрессивный эпизод, связанный с расстройствами поведения. 10. The pharmaceutical composition of claim 8, wherein the depressive disorder is a depressive episode, an adaptive disorder, recurrent depressive disorder and / or depressive episode associated with conduct disorders.
1 1 . Фармацевтическая композиция по п.8, в котором тревожное расстройство представляет собой тревожно-фобическое расстройство. eleven . The pharmaceutical composition of claim 8, wherein the anxiety disorder is phobic anxiety disorder.
12. Фармацевтическая композиция по п.11 , в котором тревожно-фобическое расстройство представляет собой агорафобию, социальную фобию и/или изолированную фобию. 12. The pharmaceutical composition of claim 11, wherein the phobic anxiety disorder is agoraphobia, social phobia, and / or isolated phobia.
13. Фармацевтическая композиция по п.8, в котором тревожное расстройство представляет собой паническое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, смешанное тревожно-депрессивное расстройство. 13. The pharmaceutical composition of claim 8, wherein the anxiety disorder is panic disorder, generalized anxiety disorder, or mixed anxiety-depressive disorder.
14. Фармацевтическая композиция по п.8, в котором расстройство представляет собой состояние, связанное с упорной болью. 14. The pharmaceutical composition of claim 8, wherein the disorder is a condition associated with persistent pain.
PCT/RU2020/050173 2019-07-30 2020-07-29 3,6,9-triazatricyclotetradecane derivative and use thereof for treating depression WO2021021004A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019124095 2019-07-30
RU2019124095A RU2700595C1 (en) 2019-07-30 2019-07-30 3,6,9-triazatricyclotetradecane derivative and use thereof for treating depression

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021021004A1 true WO2021021004A1 (en) 2021-02-04

Family

ID=67989873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2020/050173 WO2021021004A1 (en) 2019-07-30 2020-07-29 3,6,9-triazatricyclotetradecane derivative and use thereof for treating depression

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2700595C1 (en)
WO (1) WO2021021004A1 (en)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA009860B1 (en) * 2002-10-23 2008-04-28 Янссен Фармацевтика, Н.В. Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides
WO2012138255A2 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Zapolsky Maxim Eduardovich Tricyclic derivatives of ν,ν'-substituted 3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonanes, having a pharmacological activity, and medicaments based thereon

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA009860B1 (en) * 2002-10-23 2008-04-28 Янссен Фармацевтика, Н.В. Piperazinyl and diazapanyl benzamides and benzthioamides
WO2012138255A2 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Zapolsky Maxim Eduardovich Tricyclic derivatives of ν,ν'-substituted 3,7-diazabicyclo [3.3.1]nonanes, having a pharmacological activity, and medicaments based thereon

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID E. J. ET AL.: "Kainate receptors: Pharmacology, function and therapeutic potential", NEUROPHARMACOLOGY, vol. 56, 2009, pages 90 - 113, XP025846207, DOI: 10.1016/j.neuropharm.2008.08.023 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2700595C1 (en) 2019-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60313330T2 (en) Synergistic compositions containing an alpha-2-delta ligand combined with a PDEV inhibitor for the treatment of pain
CN106304835A (en) Sgc stimulant
JPH01193220A (en) Cognition enhancer d-cycloserine and prodrug thereof
JP2015007096A (en) Movement disorder prophylactic and/or therapeutic agent
TW200418460A (en) Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
JP2017014224A (en) Agent for prevention or treatment of acute-phase pain in herpes zoster-related pain
JP2010515682A (en) R-zileuton for use in conditions associated with increased 5-lipoxygenase activity and / or increased leukotriene activity, such as asthma
KR20070085973A (en) Preventive or therapeutic agent for sleep disorder
WO2012161301A1 (en) Prophylactic or therapeutic agent for neuropathic pain associated with guillain-barre syndrome
JP2002518442A (en) Use of valproic acid analogs for the treatment and prevention of migraine and affective illness
RU2738648C2 (en) Using the compound for treating chronic anxiety or acute anxiety
JP2008517901A (en) Orally active cannabinoid analogues
RU2700595C1 (en) 3,6,9-triazatricyclotetradecane derivative and use thereof for treating depression
JP5777011B2 (en) Composition for preventing or treating bone disease comprising colforsin daropate
RU2726313C1 (en) Use of n,n&#34;-substituted 3,7-diazabicyclo[3_3_1]nonanes derivatives for depression therapy
EA007952B1 (en) Use of irbesartan for the preparation of medicaments that are used to prevent or treat pulmonary hypertension
JP7295145B2 (en) Medicaments and uses thereof for treating neurodegenerative diseases
TWI289060B (en) Pharmaceutical composition for improving the recovery of post-stroke patients
WO2020053377A1 (en) A gabaa receptor ligand
EP4052702A1 (en) Cxcl8 inhibitor and pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of seizures
WO2022246930A1 (en) Application of ligand small molecule targeting pdcd4 in preparation of antidepressant drugs
WO2021143812A1 (en) METHOD FOR PREPARING N-(β-L-RHAMNOPYRANOSYL)FERULAMIDE AND USE THEREOF
KR20190013847A (en) (2S) -1- [4- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-1-yl] -3- [2- (5-methyl-1,3,4-oxadiazole Yl) benzo [b] furan-4-yloxy] propan-2-ol or its metabolite
TWI527828B (en) A novel triterpenoid and uses thereof
CN113015524A (en) Use of carbamate compounds and formulations comprising the same for preventing, alleviating or treating acute or post-traumatic stress disorder

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20847293

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20847293

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1