WO2021006272A1 - 細胞アトラスシステム、その制御方法、ならびに、情報記録媒体 - Google Patents

細胞アトラスシステム、その制御方法、ならびに、情報記録媒体 Download PDF

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WO2021006272A1
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tissue
server
cell
terminal
photograph
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PCT/JP2020/026568
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English (en)
French (fr)
Inventor
泰己 上田
智之 真野
Original Assignee
株式会社ＣＵＢＩＣＳｔａｒｓ
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology

Definitions

  • the present invention collects annotations indicating the presence and type of genes expressed in each cell in a cell atlas that indicates the three-dimensional position of cells contained in a certain tissue of a certain living body at a certain developmental stage, and appropriately collects them.
  • the present invention solves the above problems, and in a cell atlas that represents the three-dimensional position of a cell contained in a certain tissue of a certain living body at a certain developmental stage, the presence or absence of a gene expressed in each cell.
  • the cell atlas system includes a terminal and a server.
  • the server The position of cells contained in the first tissue in the first developmental stage of the first living body is stored in the database, and The terminal Accepting cross-sectional photographs or tomographic photographs of the second tissue in the second developmental stage of the second living body, Accepts annotations for the desired area in the cross-sectional photograph or tomographic photograph and the desired area.
  • the terminal or the server Based on the accepted cross-sectional photograph or tomographic photograph, the position of the cells contained in the second tissue is estimated.
  • the server is within a predetermined tolerance.
  • the first living body and the second living body are of the same species,
  • the first development stage and the second development stage are the same stage, If the first tissue and the second tissue are the same tissue, or if the first tissue includes the second tissue,
  • each of the cells contained in the second tissue is associated with any one or more cells contained in the first tissue.
  • the annotation is associated with the position of the cell contained in the first tissue associated with the cell contained in the second tissue photographed in the desired region, and stored in the database.
  • a gene expressed in each cell in a cell atlas representing a three-dimensional position of a cell contained in a certain tissue of a certain living body at a certain developmental stage, which solves the above-mentioned problems. It is possible to provide a cell atlas system that collects and appropriately publishes annotations indicating the presence / absence and type of cells, a control method thereof, and an information recording medium.
  • the terminal and server according to the present embodiment are typically realized by executing a program by a computer.
  • the computer is connected to various output devices and input devices, and sends and receives information to and from these devices.
  • Programs executed on a computer can be distributed and sold by a web server or the like connected to the computer so that it can communicate with each other. It is also possible to distribute, sell, etc. the information recording medium after recording it on a non-transitory information recording medium such as ROM).
  • the program is installed on a computer's non-temporary information recording medium such as a hard disk, solid state drive, flash memory, EEPROM, etc. Then, the computer realizes the terminal and the server in the present embodiment.
  • a computer's non-temporary information recording medium such as a hard disk, solid state drive, flash memory, EEPROM, etc.
  • the CPU Central Processing Unit
  • RAM Random Access Memory
  • OS Operating System
  • the computer is equipped with a GPU (Graphics Processing Unit) and is equipped with a GPU for performing various image processing calculations at high speed.
  • GPU Graphics Processing Unit
  • GPU TensorFlow
  • the program can also be used as a material for generating a wiring diagram, a timing chart, or the like of an electronic circuit.
  • an electronic circuit that meets the specifications specified in the program is composed of an FPGA (Field Programmable Gate Array) or an ASIC (Application Specific Integrated Circuit), and the electronic circuit performs the functions specified in the program. It functions as a dedicated device to fulfill, and realizes the information processing device of the present embodiment.
  • the conversion device will be described assuming a mode realized by executing a program by a computer.
  • FIG. 1 is an explanatory diagram showing a configuration of a cell atlas system according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a flowchart showing the flow of processing in this cell atlas system.
  • description will be made with reference to this figure.
  • the server 102 and one or more terminals 103 are communicably connected via the computer communication network 105.
  • the server 102 stores the positions of the cells contained in the first tissue in the first developmental stage of the first living body in the database in advance (step S201).
  • This database corresponds to the whole brain whole cell atlas in Non-Patent Document 1, but it does not matter which type, development stage, or tissue of the target living body.
  • the "cell location" is the central location of the cell's nucleus.
  • Each terminal of one or more terminals 103 accepts a cross-sectional photograph or a tomographic photograph of the second tissue in the second developmental stage of the second living body in order to newly or additionally register the annotation related to gene expression ( Step S202).
  • the photographs accepted here are those in which a biological sample is made transparent and stained, and which gene expression the used staining agent corresponds to, or the type of staining agent itself functions as an annotation.
  • the set of the second living body, the second developmental stage, and the cross-sectional photograph or tomographic photograph of the second tissue accepted by each terminal 103 can be different for each biological sample.
  • one of these many biological samples is taken as an example and referred to as a second living body, a second developmental stage, and a second tissue. Therefore, there are generally many "second organisms, second developmental stages, and sets of second tissues". In the cell atlas, these are put together, and information is presented as if it were one living body at one time, and information is classified and presented as if it is a different living body at another time.
  • first living body and the second living body are substantially the same species.
  • first development stage and the second development stage are substantially the same stage.
  • first organization and the second organization are substantially the same organization, or that the first organization includes the second organization.
  • the server 102 has the same species of the first living body and the second living body within a predetermined allowable range, and the first development stage and the second development stage. And, but at the same stage, the first organization and the second organization are the same organization, or the first organization checks whether the second organization is included, and if this is not satisfied , The subsequent processing may be terminated as appropriate.
  • the terminal 103 accepts a desired region in the cross-sectional photograph or tomographic photograph and annotations for the desired region (step S203).
  • the desired region is a region stained with a desired color in a cross-sectional photograph or a tomographic photograph, and is stained with a desired color by staining a protein or the like related to gene expression corresponding to the annotation.
  • the cells belonging to the region can be identified.
  • the cell atlas system 101 estimates the position of the cell contained in the second tissue based on the received cross-sectional photograph or tomographic photograph (step S204). This estimation may be performed on the terminal 103, and only the estimation result and the annotation may be sent to the server 102. Further, a cross-sectional photograph or a tomographic photograph may be sent from the terminal 103 to the server 102 to make an estimation on the server 102.
  • the server 102 determines each of the cells contained in the second tissue based on the estimated distribution of cell positions in the second tissue and the memorized distribution of cell positions in the first tissue. Corresponds to any one or more cells contained in one tissue (step S205). Typically, at this time, the same type check of the living body, the same check at the developmental stage, and the same / inclusion check of the tissue are executed, and only when the condition is satisfied, the processes after step S205 are executed.
  • Supervised machine learning based on ilastik which is image processing software for classifying voxels, can be used for estimating the positions of these cells and associating them with each other. Train a classifier for each label type of images annotated by hand.
  • three labels are defined: (1) desired signal, (2) bright false signal, and (3) background.
  • the trained classifier is applied to other images of the same label type.
  • the classifier calculates the probability that each voxel will be labeled, it is possible to combine voxels and separate each cell by comparing the probabilities of neighboring voxels.
  • the resolution and shooting conditions of the cross-sectional photograph and the tomographic photograph accepted by the terminal 103 can be various. Therefore, even if it is presumed to be one cell in a cross-sectional photograph or a tomographic photograph, it is often actually a plurality of cells.
  • one cell estimated from a cross-sectional photograph or a tomographic photograph is associated with a cell at one position stored in a database or a cell at a plurality of positions.
  • the server 102 associates the annotations with the positions of the cells contained in the first tissue associated with the cells contained in the second tissue photographed in the desired region, and stores them in the database ( Step S206). As a result, annotations are added to each cell in the database.
  • a large number of annotations separately attached to a large number of organisms of the same species and the same development stage are collected from a large number of terminals 103, and the annotations are applied to each cell in the whole cell atlas. I will give it.
  • Steps S201-S206 correspond to the registration process of collecting information and registering it in the cell atlas.
  • Steps S207-S209 described below correspond to the utilization process using the information already registered in the cell atlas.
  • the registration process and the use process may be executed in a series of flows as shown in this figure, or may be executed independently.
  • the collected annotations are provided from the server 102 in response to the request (step S207) from any of the terminals 103.
  • the server 102 selects all or a part of the cell positions stored in the database as the projection source in response to the request (step S208).
  • the server 102 (a) itself generates an image in which the color or mark associated with the annotation stored in association with the projection source is drawn on the projection destination for projecting the projection source on the two-dimensional surface.
  • (b) The image is generated by passing the set of the projection source position information and the annotation as display information to the request source terminal 103 so that the request source terminal 103 can generate the image. Display it on the requesting terminal 103 (step S209).
  • the Cell Atlas System 101 in the cell atlas that represents the three-dimensional position of a cell contained in a certain tissue of a certain living body at a certain developmental stage, the presence or absence of a gene expressed in each cell and It is possible to collect type annotations and publish them appropriately.
  • FIG. 3 is an explanatory diagram illustrating the transparency treatment and the dyeing treatment.
  • the brains of multiple mice (the original side of the arrows in this figure) are cleared by CUBIC-L and CUBIC-R + reagents, and three-dimensionally stained (3D-Staining) by the CUBIC-HV protocol (arrows in this figure). The other side of).
  • FIG. 4 is an explanatory diagram for explaining how the stained tissue is photographed.
  • Each transparent brain is imaged by using a macro zoom LSTM (Light Sheet Fluorescence Microscopy; optical sheet microscope). It is typically 6.5 ⁇ m resolution and results in approximately 15 GB of image data per channel.
  • LSTM Light Sheet Fluorescence Microscopy
  • FIG. 5 is a drawing-substituting photograph illustrating the position of the nucleus of the stained cell.
  • there are several small white circular areas (4 from the top left to the right, 2 on the left side of the upper middle row, 1 on the left end of the middle row, etc.). These are the locations of the stained cell nuclei.
  • FIG. 6 is a drawing substitute photograph explaining the stained tissue. As shown in this figure, the position of the cell nucleus is detected from the raster image of the stained tissue and converted into a collection of images of individual cells.
  • FIG. 7 is an explanatory diagram illustrating the state of the point cloud. This aggregate is called a point cloud, and the part indicated by the black circle in this figure corresponds to the detected cell.
  • FIG. 8 is an explanatory diagram illustrating how the cell photographs of individual living organisms are associated with the cell atlas.
  • the point cloud of each living body is mapped (Non-linear warping / SyN) on the reference brain coordinates (CUBIC-Atlas), which enables quantitative comparison among multiple brains. This is called registration (Registration onto CUBIC-Atlas).
  • cell mapping is performed by applying the target image normalization (SyN) implemented in the published ANTs library between the image of the first living body and the image of the second living body.
  • SyN target image normalization
  • the affine transformation is performed to obtain the most matching conversion.
  • Non-linear warping that maximizes the NCC (Normalized Cross-Correlation) of both images is executed for both converted images based on the SyN algorithm. As a result, each cell is associated.
  • Figure 9 is an explanatory diagram explaining the state of a database that combines point clouds obtained from multiple living organisms into one atlas.
  • the database detects the point cloud of cell A detected by using the stain agent a for the organism 1 of the same species and the same development stage, and the stain agent b for the organism 2.
  • the point cloud of cell B, the point cloud of cell C detected by using the stain c for living body 3, and so on are integrated.
  • CloudEye runs on a standard web browser. There is no need to install additional software at that time.
  • Adaptive and hierarchical data queries are implemented, allowing users to visualize and manipulate millions of cells in real time.
  • FIG. 10 is a drawing substitute photograph showing a display example of a GUI screen in CloudEye software.
  • CloudEye huge and complex whole brain data can be intuitively interacted with by a simple GUI (Graphical User Interface).
  • GUI Graphic User Interface
  • an image showing the brain of a living body is displayed in the center, and the GUI icon in the lower left is associated with various processes.
  • FIG. 11 is a drawing substitute photograph showing a display example of area search in CloudEye software.
  • FIG. 12 is a drawing substitute photograph showing an overlay display example in CloudEye software.
  • Fig. 13 is a drawing substitute photograph showing a display example of a cross-section slice view in CloudEye software.
  • Annotation is added to one cell, or the registered annotation information of one cell is inquired
  • Fig. 14 is a drawing substitute photograph showing a display example of annotation information for each cell in CloudEye software).
  • the cell atlas system includes a terminal and a server.
  • the server The position of cells contained in the first tissue in the first developmental stage of the first living body is stored in the database, and (b) The terminal Accepting cross-sectional photographs or tomographic photographs of the second tissue in the second developmental stage of the second living body, Accepts annotations for the desired area in the cross-sectional photograph or tomographic photograph and the desired area.
  • the terminal or the server Based on the accepted cross-sectional photograph or tomographic photograph, the position of the cells contained in the second tissue is estimated.
  • the server is within the specified allowable range.
  • the first living body and the second living body are of the same species,
  • the first development stage and the second development stage are the same stage, If the first tissue and the second tissue are the same tissue, or if the first tissue includes the second tissue,
  • each of the cells contained in the second tissue is associated with any one or more cells contained in the first tissue.
  • the annotation is associated with the position of the cell contained in the first tissue associated with the cell contained in the second tissue photographed in the desired region, and stored in the database.
  • the process of estimating the position of the cells contained in the second tissue based on the received cross-sectional photograph or tomographic photograph is performed by the server.
  • the server can be configured to update the database based on cross-section or tomographic photographs received by other terminals and annotations for the desired region and the desired region.
  • the server responds to a request from the terminal or another terminal. Select all or part of the memorized position as the projection source, and select An image in which a color or mark associated with an annotation stored in association with the projection source is drawn is displayed on the projection destination for projecting the projection source on a two-dimensional surface from the terminal or another terminal. can do.
  • the desired region can be configured to be a region stained with the desired color in the accepted cross-sectional or tomographic photograph.
  • control method is executed by the terminal included in the cell atlas system and the server.
  • the position of cells contained in the first tissue in the first developmental stage of the first living body is stored in the database
  • the terminal The step of accepting a cross-sectional photograph or tomographic photograph of the second tissue in the second development stage of the second living body, A step of accepting an annotation for a desired region in the cross-sectional photograph or tomographic photograph and the desired region.
  • the terminal or the server A step of estimating the position of cells contained in the second tissue based on the received cross-sectional photograph or tomographic photograph.
  • the first living body and the second living body are of the same species, The first development stage and the second development stage are the same stage, If the first organization and the second organization are the same organization, or if the first organization includes the second organization, the server has the estimated position distribution and the said.
  • a step of associating the annotation with the position of the cell contained in the first tissue associated with the cell contained in the second tissue photographed in the desired region and storing the annotation in the database is provided. ..
  • the computer-readable non-temporary information recording medium includes at least one of a terminal program that causes the terminal computer to function as the terminal and a server program that causes the server computer to function as the server. Is recorded.
  • a gene expressed in each cell in a cell atlas representing a three-dimensional position of a cell contained in a certain tissue of a certain living body at a certain developmental stage is to solve the above problems. It is possible to provide a cell atlas system that collects and appropriately publishes annotations indicating the presence / absence and type of cells, a control method thereof, and an information recording medium.

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Abstract

細胞アトラスシステム(101)において、サーバ(102)は、第1生体の第1発生段階における第1組織に含まれる細胞の位置をデータベースに記憶する。端末(103)は、第2生体の第2発生段階における第2組織の断面写真もしくは断層写真と、所望の領域と、当該所望の領域に対するアノテーションを受け付ける。端末(103)もしくはサーバ(102)は、受け付けられた断面写真もしくは断層写真に基いて、第2組織に含まれる細胞の位置を推定する。サーバ(102)は、推定された位置の分布と、記憶された位置の分布と、に基づいて、第2組織に含まれる各細胞を、第1組織に含まれるいずれか1以上の細胞に対応付け、所望の領域内にて撮影された第2組織に含まれる細胞に対応付けられた第1組織に含まれる細胞の位置に、アノテーションを対応付けて、データベースに記憶する。

Description

細胞アトラスシステム、その制御方法、ならびに、情報記録媒体
  本発明は、ある発生段階におけるある生体のある組織に含まれる細胞の3次元的な位置を表す細胞アトラスにおいて、各細胞において発現している遺伝子の有無ならびに種類を表すアノテーションを収集し、適切に公開する細胞アトラスシステム、その制御方法、ならびに、情報記録媒体に関する。
  従来から、マウスの脳を透明化しつつ、遺伝子発現に呼応する染色剤にて染色を行った上で、ライトシート顕微鏡等で観察することで、いずれの位置の細胞にて遺伝子発現が生じているかを調べ、その結果をデータベースに記録して利用可能とする全脳全細胞アトラスが提案されている(非特許文献1)。ここでいう「アトラス」の語は、「地図」を意味する。
Murakami et al., A three-dimensional single-cell-resolution whole-brain atlas using CUBIC-X expansion microscopy and tissue clearing, Nature Neuroscience, 第21巻, 第625-637頁, https://www.nature.com/articles/s41593-018-0109-1, 2018年4月
  ここで、ある発生段階におけるある生体のある組織においては、多数の遺伝子発現が生じていると考えられるが、1つの生体のサンプルに対して、同時に適用できる染色剤の数には限りがある。
  したがって、実質的に同じ発生段階における同種の生体の特定の組織における遺伝子発現を把握するには、多数の生体に対して異なる染色剤による染色を施して断面写真もしくは断層写真を撮影し、どの位置の細胞にてどのような遺伝子発現が生じているかを表すアノテーションを収集する必要がある。
  本発明は、以上のような課題を解決するもので、ある発生段階におけるある生体のある組織に含まれる細胞の3次元的な位置を表す細胞アトラスにおいて、各細胞において発現している遺伝子の有無ならびに種類を表すアノテーションを収集し、適切に公開する細胞アトラスシステム、その制御方法、ならびに、情報記録媒体を提供することを目的とする。
  本発明に係る細胞アトラスシステムは、端末と、サーバと、を備え、
  前記サーバは、
    第1生体の第1発生段階における第1組織に含まれる細胞の位置をデータベースに記憶し、
  前記端末は、
    第2生体の第2発生段階における第2組織の断面写真もしくは断層写真を受け付け、
    前記断面写真もしくは断層写真における所望の領域と、当該所望の領域に対するアノテーションを受け付け、
  前記端末もしくは前記サーバは、
    前記受け付けられた断面写真もしくは断層写真に基いて、前記第2組織に含まれる細胞の位置を推定し、
  前記サーバは、所定許容範囲内で、
    前記第1生体と、前記第2生体と、が、同種であり、
    前記第1発生段階と、前記第2発生段階と、が、同じ段階であり、
    前記第1組織と、前記第2組織と、は、同じ組織であり、もしくは、前記第1組織は、前記第2組織を含む
のであれば、
    前記推定された位置の分布と、前記記憶された位置の分布と、に基づいて、前記第2組織に含まれる細胞のそれぞれを、前記第1組織に含まれるいずれか1以上の細胞に対応付け、
    前記所望の領域内にて撮影された前記第2組織に含まれる細胞に対応付けられた前記第1組織に含まれる細胞の位置に、前記アノテーションを対応付けて、前記データベースに記憶する。
  本発明によれば、以上のような課題を解決するもので、ある発生段階におけるある生体のある組織に含まれる細胞の3次元的な位置を表す細胞アトラスにおいて、各細胞において発現している遺伝子の有無ならびに種類を表すアノテーションを収集し、適切に公開する細胞アトラスシステム、その制御方法、ならびに、情報記録媒体を提供することができる。
本発明の実施形態に係る細胞アトラスシステムの構成を示す説明図である。 本細胞アトラスシステムにおける処理の流れを示すフローチャートである。 透明化処理および染色処理を説明する説明図である。 染色された組織を撮影する様子を説明する説明図である。 染色された細胞の核の位置を説明する図面代用写真である。 染色された組織を説明する図面代用写真である。 ポイントクラウドの様子を説明する説明図である。 個別の生体の細胞写真と細胞アトラスとを対応付ける様子を説明する説明図である。 複数の生体から得られたポイントクラウドを1つのアトラスにまとめるデータベースの様子を説明する説明図である。 CloudEyeソフトウェアにおけるGUI画面の表示例を示す図面代用写真である。 CloudEyeソフトウェアにおける領域検索の表示例を示す図面代用写真である。 CloudEyeソフトウェアにおけるオーバレイの表示例を示す図面代用写真である。 CloudEyeソフトウェアにおける断面スライスビューの表示例を示す図面代用写真である。 CloudEyeソフトウェアにおける細胞単位のアノテーション情報の表示例を示す図面代用写真である。 CloudEyeソフトウェアにおける統計情報の表示例を示す図面代用写真である。
  以下に、本発明の実施形態を説明する。なお、本実施形態は、説明のためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。したがって、当業者であれば、本実施形態の各要素もしくは全要素を、これと均等なものに置換した実施形態を採用することが可能である。また、各実施例にて説明する要素は、用途に応じて適宜省略することも可能である。このように、本発明の原理にしたがって構成された実施形態は、いずれも本発明の範囲に含まれる。
  (構成)
  本実施形態に係る端末ならびにサーバは、典型的には、プログラムをコンピュータが実行することによって実現される。当該コンピュータは、各種の出力装置や入力装置に接続され、これらの機器と情報を送受する。
  コンピュータにて実行されるプログラムは、当該コンピュータが通信可能に接続されたウェブサーバ等により配布、販売することができるほか、CD-ROM(Compact Disk Read Only Memory)やフラッシュメモリ、EEPROM(Electrically Erasable Programmable ROM)などの非一時的(non-transitory)な情報記録媒体に記録した上で、当該情報記録媒体を配布、販売等することも可能である。
  プログラムは、コンピュータが有するハードディスク、ソリッドステートドライブ、フラッシュメモリ、EEPROM等などの非一時的な情報記録媒体にインストールされる。すると、当該コンピュータにより、本実施形態における端末やサーバが実現されることになる。
  一般的には、コンピュータのCPU(Central Processing Unit)は、コンピュータのOS(Operating System)による管理の下、情報記録媒体からRAM(Random Access Memory)へプログラムを読み出してから、当該プログラムに含まれるコードを解釈、実行する。ただし、CPUがアクセス可能なメモリ空間内に情報記録媒体をマッピングできるようなアーキテクチャでは、RAMへの明示的なプログラムのロードは不要なこともある。なお、プログラムの実行の過程で必要とされる各種情報は、RAM内に一時的(temporary)に記録しておくことができる。
  さらに、上記のように、コンピュータは、GPU(Graphics Processing Unit)を備え、各種画像処理計算を高速に行うためのGPUを備えることが望ましい。GPUならびにTensorFlow等のライブラリを使うことで、CPUの制御の下、各種の人工知能処理における学習機能や分類機能を利用することができるようになる。
  なお、汎用のコンピュータにより本実施形態の情報処理装置を実現するのではなく、専用の電子回路を用いて本実施形態の情報処理装置を構成することも可能である。この態様では、プログラムを電子回路の配線図やタイミングチャート等を生成するための素材として利用することもできる。このような態様では、プログラムに定められる仕様を満たすような電子回路がFPGA(Field Programmable Gate Array)やASIC(Application Specific Integrated Circuit)により構成され、当該電子回路は、当該プログラムに定められた機能を果たす専用機器として機能して、本実施形態の情報処理装置を実現する。
  以下では、理解を容易にするため、変換装置は、コンピュータがプログラムを実行することによって実現される態様を想定して説明する。
  (細胞アトラスシステム)
  図1は、本発明の実施形態に係る細胞アトラスシステムの構成を示す説明図である。図2は、本細胞アトラスシステムにおける処理の流れを示すフローチャートである。以下、本図を参照して説明する。
  本図に示すように、細胞アトラスシステム101では、サーバ102と、1以上の端末103と、が、コンピュータ通信網105を介して通信可能に接続されている。
  ここで、サーバ102は、第1生体の第1発生段階における第1組織に含まれる細胞の位置を、あらかじめデータベースに記憶する(ステップS201)。このデータベースは、非特許文献1における全脳全細胞アトラスに相当するものであるが、対象となる生体の種類、発生段階、組織は、いずれであるかを問わない。典型的には、「細胞の位置」は、当該細胞の核の中心位置とする。
  1以上の端末103の各端末は、遺伝子発現に係るアノテーションを、新たに、もしくは、追加的に登録するため、第2生体の第2発生段階における第2組織の断面写真もしくは断層写真を受け付ける(ステップS202)。
  ここで受け付けられる写真は、生体のサンプルを透明化して染色したものであり、利用した染色剤がいずれの遺伝子発現に対応するか、もしくは、染色剤の種類そのものがアノテーションとして機能する。
  各端末103で受け付けられる第2生体、第2発生段階、ならびに第2組織の断面写真もしくは断層写真のセットは、生体サンプル毎に異なるものとすることができる。
  本願では、これらの多数の生体サンプルの1つを一例としてとりあげて、第2生体、第2発生段階、ならびに第2組織と呼ぶこととしている。したがって、「 第2生体、第2発生段階、ならびに第2組織のセット」は、一般には多数存在する。細胞アトラスでは、これらを1つにまとめ、あるときは1つの生体であるかのように情報を提示し、あるときは異なる生体であるとして情報を分類して提示できるようなデータベースを構築する。
  ここで、第1生体と、第2生体と、は、実質的に同種である。また、第1発生段階と、第2発生段階と、は、実質的に同じ段階である。さらに、第1組織と、第2組織と、は、実質的に同じ組織であり、もしくは、第1組織は、第2組織を含むものとするのが前提となる。
  そこで、細胞アトラスシステムの利用開始中の適切なタイミングで、サーバ102は、所定許容範囲内で、第1生体と、第2生体と、が同種であり、第1発生段階と、第2発生段階と、が、同じ段階であり、第1組織と、第2組織と、が、同じ組織であり、もしくは、第1組織は、第2組織を含むか否かをチェックし、これが満たされなければ、適宜、それ以降の処理を打ち切ることとしても良い。
  さて、端末103は、断面写真もしくは断層写真における所望の領域と、当該所望の領域に対するアノテーションを受け付ける(ステップS203)。
  典型的には、所望の領域は、断面写真もしくは断層写真において、所望の色彩に染色された領域であり、アノテーションに呼応する遺伝子発現に係る蛋白質等を染色することによって、所望の色彩に染色された領域に属する細胞を特定することができる。
  そして、細胞アトラスシステム101は、受け付けられた断面写真もしくは断層写真に基いて、第2組織に含まれる細胞の位置を推定する(ステップS204)。この推定は、端末103で行って、推定結果とアノテーションのみをサーバ102へ送ることとしても良い。また、端末103からサーバ102へ断面写真や断層写真を送って、サーバ102で推定をすることとしても良い。
  ついで、サーバ102は、推定された第2組織の細胞の位置の分布と、記憶された第1組織の細胞の位置の分布と、に基づいて、第2組織に含まれる細胞のそれぞれを、第1組織に含まれるいずれか1以上の細胞に対応付ける(ステップS205)。典型的には、この際に、生体の同種チェック、発生段階の同一チェック、組織の同一・包含チェックを実行し、満たされる場合のみ、ステップS205以降の処理を実行する。
  これらの細胞の位置の推定や細胞同士の対応付けには、ボクセルを分類するための画像処理ソフトウェアであるilastik等に基づく教師付き機械学習を利用することができる。手作業等でアノテーションを付した画像各ラベル種に対して、分類器を訓練する。
  通常は、(1)所望の信号、(2)明るい偽信号、(3)背景の3つのラベルを定義する。ラベルごとに訓練をした後、訓練済の分類器を同じラベル種の他の画像に適用する。
  分類器は、各ボクセルに各ラベルが付される確率を計算するので、近傍のボクセルのその確率を対比することで、ボクセルを結合して各細胞を分離することができる。
  端末103にて受け付けられる断面写真や断層写真の解像度や撮影条件は、種々のものが考えられる。このため、断面写真や断層写真にて1つの細胞であると推定されたものであっても、実際には、複数の細胞であることも多い。
  一方で、全細胞データベースを最初に作り上げるためには、高精細で、精度が高い断層写真を利用することになる。
  このため、断面写真や断層写真から推定された1つの細胞は、データベースに記憶された1つの位置の細胞、もしくは、複数の位置の細胞に対応付けられる。
  この後、サーバ102は、所望の領域内にて撮影された第2組織に含まれる細胞に対応付けられた第1組織に含まれる細胞の位置に、アノテーションを対応付けて、データベースに記憶する(ステップS206)。これにより、データベース内にて、各細胞にアノテーションが付与されることになる。
  このようにして、本実施形態では、多数の端末103から同種、同一発生段階の多数の生体に対して別個に付された多数のアノテーションを収集し、全細胞アトラスにおける各細胞に、そのアノテーションを付与していく。
  ステップS201-S206は、情報を収集して細胞アトラスに登録する登録処理に相当する。以下で説明するステップS207-S209は、細胞アトラスに既に登録された情報を利用する利用処理に相当する。登録処理と利用処理は、本図に示すように一連の流れの中で実行しても良いし、独立して実行することとしても良い。
  さて、収集されたアノテーションは、いずれかの端末103からのリクエスト(ステップS207)に応じて、サーバ102から提供される。
  すなわち、サーバ102は、リクエストに応じて、データベース内に記憶された細胞の位置の全部もしくは一部を投影元として選ぶ(ステップS208)。
  そして、サーバ102は、投影元を2次元面に投影する投影先に、当該投影元に対応付けて記憶されたアノテーションに対応付けられる色彩もしくはマークを描画した画像を
    (a)自ら生成し、もしくは、
    (b)リクエスト元の端末103にて生成可能なように、投影元の位置情報とアノテーションの組を表示情報として、リクエスト元の端末103に渡して、当該画像を生成させて、
リクエスト元の端末103に表示させる(ステップS209)。
  以上のように、本細胞アトラスシステム101によれば、ある発生段階におけるある生体のある組織に含まれる細胞の3次元的な位置を表す細胞アトラスにおいて、各細胞において発現している遺伝子の有無ならびに種類を表すアノテーションを収集し、適切に公開することができる。
  以下では、本細胞アトラスシステム101における各段階の処理の実施例の一つについて説明する。
  図3は、透明化処理および染色処理を説明する説明図である。複数のマウスの脳(本図矢印の元側)は、CUBIC-LおよびCUBIC-R+試薬によって透明化(Clearing)され、CUBIC-HVプロトコルによって3次元染色(3D-Staining)される(本図矢印の先側)。
  図4は、染色された組織を撮影する様子を説明する説明図である。透明化された各脳は、マクロズームLSTM(Light Sheet Fluorescence Microscopy; 光シート顕微鏡)を使用することによって画像化される。通常は6.5μm解像度であり、1チャネルにつき約15GBの画像データが結果として得られる。
  得られた画像群は、CloudMapライブラリによって処理され、各細胞は細胞検出(Cell Detection)によって個別に分離される。図5は、染色された細胞の核の位置を説明する図面代用写真である。本図に示すラスタ画像のうち、小さな白い円状の領域が何箇所(最上段左から右まで4つ、上中段左側に2つ、中段左端に1つ等。)か存在する。これらは、染色された細胞の核の位置である。
  図6は、染色された組織を説明する図面代用写真である。本図に示すように、染色された組織のラスタ画像から細胞の核の位置が検出され、個別の細胞の画像の集合体に変換される。図7は、ポイントクラウドの様子を説明する説明図である。この集合体をポイントクラウドと呼び、本図における黒丸で示される部分が検出された細胞に相当する。
  なお、当該発生段階において、利用された染色剤に反応しない細胞も存在する。その細胞は、ラスタ画像では明確に判別することができないため、核の位置の検出はされず、ポイントクラウドにも含まれない。
  図8は、個別の生体の細胞写真と細胞アトラスとを対応付ける様子を説明する説明図である。各生体のポイントクラウドは、参照用の脳座標(CUBIC-Atlas)上にマップ(Non-linear warping/SyN)されることで、複数の脳の間で定量的な比較が可能となる。これをレジストレーション(Registration onto CUBIC-Atlas)と呼ぶ。
  CloudMapでは、公開されたANTsライブラリにて実装されている対象画像正規化(Symmetric image normalization;SyN)を第1生体の画像と第2生体の画像との間で適用することにより、細胞の対応付けを行う。すなわち、両者の撮影時の倍率やボクセルのサイズを勘案してボクセルサイズを揃えた上で、アフィン変換を施して、最もマッチする変換を求める。変換後の両画像に対して、SyNアルゴリズムに基づいて、両画像のNCC(Normalized Cross-Correlation)を最大化する非線型ワーピングを実行する。これにより、各細胞の対応付けがなされる。
  図9は、複数の生体から得られたポイントクラウドを1つのアトラスにまとめるデータベースの様子を説明する説明図である。本図に示すように、データベースは、同種、同一発生段階の生体1に対して染色剤aを利用して検出された細胞Aのポイントクラウド、生体2に対して染色剤bを利用して検出された細胞Bのポイントクラウド、生体3に対して染色剤cを利用して検出された細胞Cのポイントクラウド、…を総合したものとなる。
  最後に、分析されたデータは、CloudEyeソフトウェアによって、対話的なウェブベースのインターフェースにより可視化(Visualization)される。
  これを示すため、発明者らはhttps://cubic-cloud.orgにて分析済の脳データを公開している。
  CloudEyeは、標準的なウェブブラウザ上で動作する。その際に、付加的なソフトウェアをインストールする必要はない。
  適応的で階層的なデータクエリが実装されているので、ユーザはリアルタイムで百万単位の細胞を可視化し、操作することができる。
  図10は、CloudEyeソフトウェアにおけるGUI画面の表示例を示す図面代用写真である。CloudEyeでは、シンプルなGUI(Graphical User Interface)によって、巨大で複雑な全脳データを直観的に対話操作することができる。本図では、生体の脳を表す画像が中央に表示され、左下段のGUIアイコンが種々の処理に対応付けられている。
  CloudEyeでは、
    領域に基づいて検索を行ったり(図11は、CloudEyeソフトウェアにおける領域検索の表示例を示す図面代用写真である。)、
    複数の脳を仮想的に重ねて表示したり(図12は、CloudEyeソフトウェアにおけるオーバレイの表示例を示す図面代用写真である。)、
    任意の角度のスライスビューを作成したり(図13は、CloudEyeソフトウェアにおける断面スライスビューの表示例を示す図面代用写真である。)、
    一つの細胞にアノテーションを付加したり、一つの細胞の登録済みのアノテーション情報を問い合わせたり(図14は、CloudEyeソフトウェアにおける細胞単位のアノテーション情報の表示例を示す図面代用写真である。)、
    各脳領域の統計情報を表示したり(図15は、CloudEyeソフトウェアにおける統計情報の表示例を示す図面代用写真である。)
などの処理を実行することができる。
  (まとめ)
  以上説明したように、本実施形態に係る細胞アトラスシステムは、端末と、サーバと、を備え、
(a)前記サーバは、
    第1生体の第1発生段階における第1組織に含まれる細胞の位置をデータベースに記憶し、
(b)前記端末は、
    第2生体の第2発生段階における第2組織の断面写真もしくは断層写真を受け付け、
    前記断面写真もしくは断層写真における所望の領域と、当該所望の領域に対するアノテーションを受け付け、
(c)前記端末もしくは前記サーバは、
    前記受け付けられた断面写真もしくは断層写真に基いて、前記第2組織に含まれる細胞の位置を推定し、
(d)前記サーバは、所定許容範囲内で、
    前記第1生体と、前記第2生体と、が、同種であり、
    前記第1発生段階と、前記第2発生段階と、が、同じ段階であり、
    前記第1組織と、前記第2組織と、が、同じ組織であり、もしくは、前記第1組織は、前記第2組織を含む
のであれば、
    前記推定された位置の分布と、前記記憶された位置の分布と、に基づいて、前記第2組織に含まれる細胞のそれぞれを、前記第1組織に含まれるいずれか1以上の細胞に対応付け、
    前記所望の領域内にて撮影された前記第2組織に含まれる細胞に対応付けられた前記第1組織に含まれる細胞の位置に、前記アノテーションを対応付けて、前記データベースに記憶する。
  また、本実施形態に係る細胞アトラスシステムにおいて、
  前記受け付けられた断面写真もしくは断層写真に基いて、前記第2組織に含まれる細胞の位置を推定する処理は、前記サーバにて行われ、
  前記サーバは、他の端末にて受け付けられた断面写真もしくは断層写真ならびに所望の領域および当該所望の領域に対するアノテーションに基づいて、前記データベースを更新する
  ように構成することができる。
  また、本実施形態に係る細胞アトラスシステムにおいて、
  前記サーバは、前記端末もしくは他の端末からの要求に応じて、
    前記記憶された位置の全部もしくは一部を投影元として選び、
    前記投影元を2次元面に投影する投影先に、当該投影元に対応付けて記憶されたアノテーションに対応付けられる色彩もしくはマークを描画した
画像を、前記端末もしくは他の端末から表示させる
  ように構成することができる。
  また、本実施形態に係る細胞アトラスシステムにおいて、
  前記所望の領域は、前記受け付けられた断面写真もしくは断層写真において、所望の色彩に染色された領域である
  ように構成することができる。
  また、本実施形態に係る制御方法は、細胞アトラスシステムに含まれる端末と、サーバと、が実行し、
(a)前記サーバにて、
    第1生体の第1発生段階における第1組織に含まれる細胞の位置がデータベースに記憶され、
(b)前記端末が、
    第2生体の第2発生段階における第2組織の断面写真もしくは断層写真を受け付けるステップ、
    前記断面写真もしくは断層写真における所望の領域と、当該所望の領域に対するアノテーションを受け付けるステップ、
(c)前記端末もしくは前記サーバが、
    前記受け付けられた断面写真もしくは断層写真に基いて、前記第2組織に含まれる細胞の位置を推定するステップ、
(d)所定許容範囲内で、
    前記第1生体と、前記第2生体と、が、同種であり、
    前記第1発生段階と、前記第2発生段階と、が、同じ段階であり、
    前記第1組織と、前記第2組織と、が、同じ組織であり、もしくは、前記第1組織は、前記第2組織を含む
のであれば、前記サーバが
    前記推定された位置の分布と、前記記憶された位置の分布と、に基づいて、前記第2組織に含まれる細胞のそれぞれを、前記第1組織に含まれるいずれか1以上の細胞に対応付けるステップ、
    前記所望の領域内にて撮影された前記第2組織に含まれる細胞に対応付けられた前記第1組織に含まれる細胞の位置に、前記アノテーションを対応付けて、前記データベースに記憶するステップ
  を備える。
  本実施形態に係るコンピュータ読取可能な非一時的な情報記録媒体には、端末コンピュータを、上記端末として機能させる端末プログラムと、サーバコンピュータを、上記サーバとして機能させるサーバプログラムと、のいずれか少なくとも一方が記録される。
  本発明は、本発明の広義の精神と範囲を逸脱することなく、様々な実施の形態及び変形が可能とされるものである。また、上述した実施の形態は、この発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。すなわち、本発明の範囲は、実施の形態ではなく、特許請求の範囲によって示される。そして、特許請求の範囲内及びそれと同等の発明の意義の範囲内で施される様々な変形が、この発明の範囲内とみなされる。
  本願においては、日本国に対して令和1年(2019年)7月8日(月)に出願した特許出願特願2019-126740を基礎とする優先権を主張するものとし、指定国の法令が許す限り、当該基礎出願の内容を本願に取り込むものとする。
  本発明によれば、以上のような課題を解決するもので、ある発生段階におけるある生体のある組織に含まれる細胞の3次元的な位置を表す細胞アトラスにおいて、各細胞において発現している遺伝子の有無ならびに種類を表すアノテーションを収集し、適切に公開する細胞アトラスシステム、その制御方法、ならびに、情報記録媒体を提供することができる。
  101 細胞アトラスシステム
  102 サーバ
  103 端末
  105 コンピュータ通信網

Claims (6)

  1.   端末と、サーバと、を備える細胞アトラスシステムであって、
    (a)前記サーバは、
        第1生体の第1発生段階における第1組織に含まれる細胞の位置をデータベースに記憶し、
    (b)前記端末は、
        第2生体の第2発生段階における第2組織の断面写真もしくは断層写真を受け付け、
        前記断面写真もしくは断層写真における所望の領域と、当該所望の領域に対するアノテーションを受け付け、
    (c)前記端末もしくは前記サーバは、
        前記受け付けられた断面写真もしくは断層写真に基いて、前記第2組織に含まれる細胞の位置を推定し、
    (d)前記サーバは、所定許容範囲内で、
        前記第1生体と、前記第2生体と、が、同種であり、
        前記第1発生段階と、前記第2発生段階と、が、同じ段階であり、
        前記第1組織と、前記第2組織と、が、同じ組織であり、もしくは、前記第1組織は、前記第2組織を含む
    のであれば、
        前記推定された位置の分布と、前記記憶された位置の分布と、に基づいて、前記第2組織に含まれる細胞のそれぞれを、前記第1組織に含まれるいずれか1以上の細胞に対応付け、
        前記所望の領域内にて撮影された前記第2組織に含まれる細胞に対応付けられた前記第1組織に含まれる細胞の位置に、前記アノテーションを対応付けて、前記データベースに記憶する
      ことを特徴とする細胞アトラスシステム。
  2.   前記受け付けられた断面写真もしくは断層写真に基いて、前記第2組織に含まれる細胞の位置を推定する処理は、前記サーバにて行われ、
      前記サーバは、他の端末にて受け付けられた断面写真もしくは断層写真ならびに所望の領域および当該所望の領域に対するアノテーションに基づいて、前記データベースを更新する
      ことを特徴とする請求項1に記載の細胞アトラスシステム。
  3.   前記サーバは、前記端末もしくは他の端末からの要求に応じて、
        前記記憶された位置の全部もしくは一部を投影元として選び、
        前記投影元を2次元面に投影する投影先に、当該投影元に対応付けて記憶されたアノテーションに対応付けられる色彩もしくはマークを描画した画像を、前記端末もしくは他の端末から表示させる
      ことを特徴とする請求項1に記載の細胞アトラスシステム。
  4.   前記所望の領域は、前記受け付けられた断面写真もしくは断層写真において、所望の色彩に染色された領域である
      ことを特徴とする請求項1に記載の細胞アトラスシステム。
  5.   細胞アトラスシステムが備える端末と、サーバと、が実行する制御方法であって、
    (a)前記サーバにて、
        第1生体の第1発生段階における第1組織に含まれる細胞の位置がデータベースに記憶され、
    (b)前記端末が、
        第2生体の第2発生段階における第2組織の断面写真もしくは断層写真を受け付けるステップ、
        前記断面写真もしくは断層写真における所望の領域と、当該所望の領域に対するアノテーションを受け付けるステップ、
    (c)前記端末もしくは前記サーバが、
        前記受け付けられた断面写真もしくは断層写真に基いて、前記第2組織に含まれる細胞の位置を推定するステップ、
    (d)所定許容範囲内で、
        前記第1生体と、前記第2生体と、が、同種であり、
        前記第1発生段階と、前記第2発生段階と、が、同じ段階であり、
        前記第1組織と、前記第2組織と、が、同じ組織であり、もしくは、前記第1組織は、前記第2組織を含む
    のであれば、前記サーバが
        前記推定された位置の分布と、前記記憶された位置の分布と、に基づいて、前記第2組織に含まれる細胞のそれぞれを、前記第1組織に含まれるいずれか1以上の細胞に対応付けるステップ、
        前記所望の領域内にて撮影された前記第2組織に含まれる細胞に対応付けられた前記第1組織に含まれる細胞の位置に、前記アノテーションを対応付けて、前記データベースに記憶するステップ
      を備えることを特徴とする制御方法。
  6.   端末コンピュータを、請求項1に記載の端末として機能させる端末プログラムと、サーバコンピュータを、請求項1に記載のサーバとして機能させるサーバプログラムと、のいずれか少なくとも一方が記録されたコンピュータ読取可能な非一時的な情報記録媒体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Title
MURAKAMI, T. C. ET AL.: "A three-dimensional single- cell -resolution whole-brain atlas using CUBIC-X expansion microscopy and tissue clearing", NATURE NEUROSCIENCE, vol. 21, no. 4, 5 March 2018 (2018-03-05), pages 625 - 637, XP036468142, DOI: 10/1038/s41593-018-0109-l *

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