WO2020255107A1 - Composição e processo de produção de sistemas de liberação controlada contendo agente para regeneração óssea guiada - Google Patents

Composição e processo de produção de sistemas de liberação controlada contendo agente para regeneração óssea guiada Download PDF

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WO2020255107A1
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agent
bone regeneration
release systems
systems containing
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Inventor
Kaline Do Nascimento FERREIRA
Eliton Souto DE MEDEIROS
Lúcio Roberto Cançado CASTELLANO
Luiz Ricardo Goulart Filho
Letícia De Souza Castro FILICE
Lorraine Braga FERREIRA
Vivian Alonso GOULART
Isabela Lemos DE LIMA
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Universidade Federal de Uberlândia
Universidade Federal Da Paraiba
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Definitions

  • the present invention deals with a manometric regenerative artificial implant by means of a composition and production process of controlled release systems containing simvastatin with application in the engineering area of biomaterials or medicinal biotechnologies, containing organic active ingredients and synthetic biocompatible polymers and bioreabsorbable, characterized by special physical forms aiming to contain osteoinductive and / or osteoconductive agents used as cellular signalers for the formation, growth and tissue regeneration in bone fractures.
  • Biomaterials are materials that can be implanted to replace or repair missing tissues. For years, biomaterials have been created so that they remain inert in the body, in order to prevent and prevent undesirable tissue responses. However, currently they are being developed in such a way that they have effective interaction, stimulating physiological responses such as cell growth and / or differentiation at the implantation site.
  • osteoinductive and / or osteoconductive agents correlated to a nanometric / micrometric polymeric biomaterial it provides the restitution of bone tissue, being able to effectively increase the basic processes that regulate its repair, guaranteeing a physical structure, mechanical and hydrophilic characteristics appropriate for biological fluid interaction.
  • Statins are hypolipidemic agents, acting as competitive inhibitors of the enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coezima A (HMG-CoA) reductase. From blocking the transformation of HMG-CoA into mevalonic acid, there is an increase in the synthesis of low density lipoprotein receptors (Low Density Lipoproteins) LDL, causing the reduction of cholesterol concentration in plasma levels. Studies show that statins not only promote a decrease in LDL-cholesterol, but have a pleiotropic effect in stimulating tissue formation and consequent increase in bone density, through the induction of bone morphogenetic protein (BMP) -2 expression.
  • BMP bone morphogenetic protein
  • Polymeric modulators and drivers of drugs at specific sites in the body tend to be influenced by the hydrophilic / hydrophobic character of the system.
  • the polymer-cell interaction is improved through the appropriate proportion between hydrophilicity / hydrophobicity, initially facilitating the tissue physiological response by quickly releasing the active principle, thus initiating the regenerative process.
  • the patent CN 104587470 (A) claims a pharmaceutical composition comprising the use of statins and tromethamine ketorolac to promote only the promotion of bone healing after osteoporotic fracture surgery.
  • the claim is limited to oral preparation, including tablets, capsules, granules, dry suspension and oral solution.
  • the patent CN105726532 (A) claims in particular a composition of simvastatin and 5-bromo-4-trifluoromethylindazole and its use in the preparation of a medicine to promote bone formation and transformation, in order to achieve the objective in the treatment of osteoporotic fractures.
  • the pharmaceutical composition is restricted to oral use through the production of tablets, capsules or granules.
  • the patent CN 103768653 (A) claims a regenerative artificial implant and a preparation method based on titanium or titanium alloy, with a surface coated using the biomimetic treatment method, modified with simvastatin and nanogranules covered with calcium and hydroxyapatite.
  • the patent US2005112349 claims nanofibers formed by non-degradable or degradable polymers with organic, inorganic / organometallic polymers, as well as nanofibers composed of hydroxyapatites, useful for medical applications, scaffolding for tissue engineering, controlled drug delivery systems, among others .
  • the patent has disadvantages, since the SBS produces fibers in 3d shape more easily, thus facilitating the formation of three-dimensional frameworks, whereas the electrospinning technique used in the patent, has the ability to produce few fibers, the use of high voltages that limits the use of various solvents, thus hampering production on an industrial scale.
  • composition and production method of micro and nanofiber controlled release systems with statins for guided bone regeneration was developed with the benefit of bringing improvements and advantages in the bioavailability of the drug, in its absorption, in maintenance of drug concentration within the therapeutic window and in reducing the side effects of treatment compared to commercial administrative methods, as well as in the absence of the need to remove the device in the body, as the constituent materials are bioresorbable.
  • the product of the present invention was obtained by Solution Blow Spinning (SBS), employing simvastatin and the combination of hydrophobic polymers and hydrophilic polymers, poly (lactic acid), PLA, and poly (ethylene glycol), PEG, in concentrations capable to influence the rate of fiber degradation, the kinetics of drug release and its associated effects.
  • SBS Solution Blow Spinning
  • the implant with regenerative activity containing simvastatin is used to promote the formation of bone tissue, thus indicated for the treatment of fractures.
  • one of the objectives of the composition and method of the developed administration system is to improve the bioavailability of the drug at the bone fracture site (for example, fracture, bone loss voids, etc.), supporting its concentration and neoformation of the tissue at the implant site, reducing the reconstitution time, having low sensitivity to interference, as well as solving problems related to systemic measurements.
  • the bone fracture site for example, fracture, bone loss voids, etc.
  • micro and nanofiber devices were based on a solution containing polymeric blends of a hydrophobic polymer, PLA, and a hydrophilic polymer, PEG, with simvastatin in concentrations of 2.5% to 7.5% .
  • a solution containing polymeric blends of a hydrophobic polymer, PLA, and a hydrophilic polymer, PEG, with simvastatin in concentrations of 2.5% to 7.5% Produced through SBS with concentric nozzles, but not limited to this configuration, to which the solutions were injected through the internal nozzle at a fixed rate between 50 and 200 uL / me.
  • a compressed gas system stored in a cylinder or produced in a compressor
  • injects gas with a pressure of 20 to 80 psi
  • the devices in this request ensure temporal and spatial control of the concentration of the osteoinductive agent, osteocontudor, in order to improve administration and therapeutic action while stimulating the expression of bone morphogenetic protein 2 (BMP-2), improving bone density .
  • BMP-2 bone morphogenetic protein 2
  • the process of preparing bone regenerative and inductive manometric implants comprises the following steps: a) proportions of 90/10, 80/20 and 70/30 of PLA and PEG were solubilized in chloroform: acetone (3: 1) until complete polymeric solubilization; b) then, 2.5% to 7.5% of simvastatin was added to the polymeric solution until complete solubilization; c) the solutions were placed in syringes and ejected through concentric nozzles of the SBS and stretched by aerodynamic forces of the pressurized gas.
  • FIGURE 1 shows the electron micrograph of the micro and nanofibrillar structure of the medical material for local inductive and regenerative implants with simvastatin, verifying the dimensions of the device.
  • FIGURE 2 presents the electron micrograph and X-ray diffractogram of the invention in question, after 7 days with blankets immersed in simulated body fluid (SBF), indicating the appearance of elements related to the deposition of hydroxyapatite to the micro and nanofibrillar.
  • SBF simulated body fluid
  • FIGURE 3 shows the Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) graphs, allowing the absorption frequencies of the functional groups characteristic of the constituent materials and devices to be identified.
  • FTIR Fourier transform infrared spectroscopy
  • FIGURE 4 shows the thermal curves obtained by differential exploratory calorimetry (DSC), with the objective of evaluating the processing of the materials produced for the claim in question.
  • FIGURE 5 summarizes the thermogravimetry (TGA) analyzes through the mass loss graphs and derived from the mass losses of the constituent materials and the promoter and inductive devices of bone regeneration, showing their thermal behaviors until degradation.
  • FIGURE 6 shows the graphs referring to the crystallographic properties of the constituent materials, through X-ray diffractograms (XRD).
  • FIGURE 7 shows the relationship between the contact angle and the increase in the concentration of the hydrophilic polymer, with the images of the drops deposited during the analysis.
  • FIGURE 8 shows the release profiles of simvastatin as a function of time, provided by polymer blends with different concentrations for comparative purposes of release kinetics.
  • the simvastatin materials were placed in 15 mL of a phosphate-saline buffer (PBS) solution at 37 ° C and the absorbances were read at a wavelength (l) of 238 nm.
  • PBS phosphate-saline buffer
  • the drug concentration was calculated in different material proportions, as shown, simvastatin was released up to 21 days in a gradual, stable and effective way.
  • FIGURES 9 and 10 show the electron micrographs of sweeps of polymeric blankets with mineralized regions after treatment with osteoblastic cells, 7 and 14 days respectively.
  • Micro and nanofibrillar structures exhibit high flexibility and elasticity, guaranteeing a great ease of manipulation, being able to be used in several purposes without being limited to conventional and restrictive forms of use.

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Abstract

A presente invenção trata de uma composição e processo de um dispositivo polimérico com sinvastatina para o tratamento de fraturas ósseas para a engenharia de tecidos. Tal dispositivo é constituído por blendas poliméricas ao qual se atribuem características mecânicas, estruturais e hidrofóbicas/hidrofílicas apropriadas para a interação fluídica biológica. A invenção tem o objetivo de promover a cicatrização de fraturas através da formação óssea, potencializando a atividade osteoblástica, por conter sinalizadores celulares para estimulação, formação e regeneração tecidual óssea..

Description

“COMPOSIÇÃO E PROCESSO DE PRODUÇÃO DE SISTEMAS DE
LIBERAÇÃO CONTROLADA CONTENDO AGENTE PARA REGENERAÇÃO ÓSSEA GUIADA
[001] A presente invenção trata de um implante artificial regenerativo manométrico por meio de uma composição e processo de produção de sistemas de liberação controlada contendo sinvastatina com aplicação na área de engenharia de biomateriais ou biotecidos medicinais, contendo ingredientes ativos orgânicos e polímeros sintéticos biocompatíveis e biorreabsorvíveis, caracterizados por formas físicas especiais visando comportar agentes osteoindutores e/ou osteocondutores utilizados como sinalizadores celulares para a formação, crescimento e regeneração tecidual em fraturas ósseas.
[002] Biomateriais são materiais que podem ser implantados para substituir ou reparar tecidos em falta. Durante anos, os biomateriais foram criados de modo que permanecessem inertes no organismo, com a finalidade de evitar e prevenir as respostas teciduais indesejáveis. Entretanto, na atualidade estão sendo desenvolvidos de forma que possuam interação efetiva, estimulando respostas fisiológicas como crescimento e/ou diferenciação celular no sítio de implantação.
[003] Problemas degenerativos, inflamatórios e defeitos ósseos afetam milhares de pessoas em todo o mundo. Relacionados muitas vezes com a incidência de sucessivas perdas ósseas, como por exemplo, a osteoporose. Estes problemas ocorrem devido às alterações no processo de remodelação óssea, nas quais há um aumento da reabsorção e diminuição da formação do tecido ósseo. Tais disfunções levam a redução da qualidade de vida do indivíduo, tornando assim, a criação de dispositivos para a regeneração de regiões danificadas um objetivo.
[004] O uso de agentes osteoindutores e/ou osteocondutores correlacionados a um biomaterial polimérico nanométrico/micrométrico propicia a restituição do tecido ósseo, podendo aumentar efetivamente os processos básicos que regulam a sua reparação, garantindo uma estrutura física, características mecânicas e hidrofílicas apropriadas para a interação fluídica biológica.
[005] As estatinas são agentes hipolipemiantes, atuantes como inibidores competitivos da enzima 3-hidróxi-3-metilglutaril-Coezima A (HMG-CoA) redutase. A partir do bloqueio da transformação de HMG-CoA em ácido mevalônico ocorre o aumento da síntese dos receptores da lipoproteína de baixa densidade ( Low Density Lipoproteins) LDL, ocasionando a redução da concentração do colesterol em níveis plasmáticos. Estudos mostram que as estatinas não só promovem a diminuição de LDL-colesterol, como possuem efeito pleiotrópico na estimulação de formação tecidual e consequente aumento da densidade óssea, através da indução da expressão da proteína morfogenética óssea (BMP)-2.
[006] Os efeitos pleiotrópicos benéficos no metabolismo ósseo, incluindo, consolidação de fraturas ao lado da sua capacidade de reduzir doenças cardiovasculares vem sendo estudado desde 1999, comprovando a eficácia das estatinas para a promoção óssea. Mundy e colaboradores iniciaram os estudos através da comprovação da estimulação do aumento da densidade óssea a partir do uso das estatinas, in vitro e em roedores, reforçando a diferenciação osteoblástica.
[007] O desenvolvimento de biomateriais como as mantas não tecidas vem ganhando atenção e grande interesse em aspectos relacionados à liberação de fármacos e como suporte para a regeneração tecidual, por formarem arcabouços celulares com porosidades. Com essas particularidades, as células encontram um ambiente tridimensional repleto de conjuntos de informações análogas ao tecido original. Em especial, as mantas produzidas pela técnica de Solution Blow Spinning (SBS) ou fiação por sopro em solução, são constituídas por fibras de diâmetros pequenos, vantajosas por possuírem uma grande área superficial por unidade de volume, flexíveis, porosas e capazes de misturar e dispersar outros materiais em sua estrutura.
[008] Moduladores e direcionadores poliméricos de fármacos em sítios específicos no organismo tendem a ser influenciados pelo caráter hidrofílico/hidrofóbico do sistema. A interação polímero-célula é aperfeiçoada através da proporção adequada entre a hidrofilicidade/hidrofobicidade, facilitando inicialmente a resposta fisiológica tecidual por liberar rapidamente o principio ativo, dando inicio assim, ao processo regenerativo.
[009] Atualmente, técnicas foram patenteadas ou referenciadas na literatura utilizando os seguintes sistemas, métodos de preparo e compostos, como descritos a seguir:
[010] A patente CN 104587470 (A) reivindica uma composição farmacêutica que compreende o uso de estatinas e cetorolaco de trometamina para promover apenas a promoção da cicatrização óssea após a cirurgia de fratura osteoporótica. A reivindicação se limita a preparação oral, incluindo comprimidos, cápsulas, grânulos, suspensão seca e solução oral.
[011] A patente CN105726532 (A) reivindica em particular uma composição de sinvastatina e 5-bromo-4-trifluorometilindazol e a sua utilização na preparação de um medicamento para promover a formação e transformação óssea, de modo a atingir o objetivo no tratamento de fraturas osteoporóticas. A composição farmacêutica restringe ao uso oral através da produção de comprimidos, cápsula ou grânulo.
[012] A patente CN 103768653 (A) reivindica um implante artificial regenerativo e um método de preparação a base de titânio ou liga de titânio, com superfície revestida através do método de tratamento biomimético, modificado com sinvastatina e nanogrãos cobertos com cálcio e hidroxiapatita. A patente limita o uso da estatina apenas como revestimento para promover a formação óssea com efeitos terapêuticos para a osteoporose, porém, não menciona a cinética de liberação do fármaco.
[013] A patente US2005112349 reivindica nanofibras formadas por polímeros não degradáveis ou degradáveis com polímeros orgânicos, inorgânicos/organometálicos, bem como nanofibras compostas com hidroxiapatitas, uteis para aplicações médicas, andaimes para engenharia de tecidos, sistemas de administração de fármacos controlados, entre outros. A patente detém desvantagens, pois o SBS produz fibras em forma 3d mais facilmente, facilitando assim a formação de arcabouços tridimensionais, enquanto que a que a técnica electrospinning usada na patente, possui a capacidade de produzir poucas fibras, a utilização de altas voltagens que limita o uso de vários solventes, dificultando assim, a produção em escala industrial.
[014] A patente US2012310366 (A1) reivindica métodos e composições para estimular o crescimento ósseo com o uso de estatinas. Diante as reivindicações do pedido, se limita por não mencionar a produção de nanofibras através do método SBS, que é excelente para a produção em escala industrial comparada com os demais métodos.
[015] Sabe-se que o funcionamento destas formulações e métodos para liberação de fármacos exige uma concentração farmacológica considerada alta, quando se trata de dosagens sistémicas, assim como métodos demorados de produção quando se trata da produção das nanofibras por técnica de electrospinning, inconvenientes sanados pelo método aqui proposto.
[016] Com o intuito de solucionar tais problemas, a composição e método de produção de sistemas de liberação controlada micro e nanofibrosos com estatinas para regeneração óssea guiada foi desenvolvida a presente invenção, com o benefício de trazer melhorias e vantagens na biodisponibilidade da droga, na sua absorção, na manutenção da concentração do fármaco dentro da janela terapêutica e na redução dos efeitos colaterais do tratamento em comparação com os métodos administrativos comerciais, como também na ausência da necessidade de remoção do dispositivo no organismo, pois os materiais constituintes são biorreabsorvíveis.
[017] O produto do presente invento foi obtido por Solution Blow Spinning (SBS), empregando sinvastatina e a associação de polímeros hidrofóbicos e polímeros hidrofílicos, poli(ácido lático), PLA, e poli(etileno glicol), PEG, em concentrações capazes de influenciar na taxa de degradação da fibra, na cinética de liberação de drogas e em seus efeitos associados. Na invenção, o implante com atividade regenerativa contendo sinvastatina é utilizado para promover a formação do tecido ósseo, indicadas assim para o tratamento de fraturas.
[018] Corroborando com as particularidades dessa invenção, um dos objetivos da composição e método do sistema de administração desenvolvido é melhorar a biodisponibilidade do fármaco no local da fratura óssea (por exemplo, fratura, vazios por perda óssea, etc.), sustentando sua concentração e a neoformação do tecido no local do implante, reduzindo o tempo da reconstituição, possuindo baixa sensibilidade a interferências, assim como, resolver os problemas atrelados às dosagens sistémicas.
[019] A obtenção dos dispositivos micro e nanofibrosos basearam- se em uma solução contendo blendas poliméricas de um polímero hidrofóbico, o PLA, e um polímero hidrofílico, o PEG, com a sinvastatina nas concentrações de 2,5% a 7,5%. Produzidos através do SBS com bicos concêntricos, mas não limitados a essa configuração, ao qual as soluções foram injetadas através do bico interno a uma taxa fixa entre 50 e 200 uL/mim. Ao mesmo tempo, um sistema de gás comprimido (armazenado em cilindro ou produzido num compressor) injeta por esta mesma matriz o gás (com pressão de 20 a 80 psi) por meio do bico externo, que se encarrega de arrastar as soluções das blendas poliméricas (100/0 - 0/100% m/v ou v/v) e a solução de sinvastatina e/ou associações (2, 5-7, 5% m/m) e transformá-las em fibras que são ejetadas em direção ao coletor.
[020] A formação das estruturas fibrosas pelo SBS ocorre quando a tensão superficial gerada pela solução polimérica é superada pelas forças aerodinâmicas provenientes do gás pressurizado, em seguida a solução polimérica é lançada ao coletor com velocidade de rotação controlável. Durante o processo o solvente evapora e mantas não tecidas são formadas em escalas micro ou nanométrica, dependendo das condições experimentais estabelecidas.
[021] Os dispositivos desta solicitação asseguram o controle temporal e espacial da concentração do agente osteoindutivo, osteocontudor, de forma a aperfeiçoar a administração e a ação terapêutica enquanto estimula a expressão da proteína morfogenética óssea 2 (BMP-2), melhorando a densidade óssea.
[022] À medida que a proporção dos polímeros hidrofílicos é modificada, pois, dependendo da massa molar, podendo ser encontrado no estado líquido ou sólido em temperatura ambiente, ocorre alteração das dimensões nanoestruturais, melhorando a adesão das células ósseas, assim como as condições do processo do SBS, resultando com as alterações dimensionais a redução do ângulo de contato dispositivo- fluido corporal, promovendo o controle da cinética de liberação, dessa forma, otimizando a promoção da regeneração óssea guiada.
[023] O processo de preparação dos implantes manométricos regenerativos e indutivos ósseos compreende os seguintes passos: a) proporções de 90/10, 80/20 e 70/30 de PLA e PEG foram solubilizadas em cloroformio:acetona (3:1 ) até a completa solubilização polimérica; b) em seguida, 2,5% a 7,5% de sinvastatina foi adicionado na solução polimérica até a sua completa solubilização; c) as soluções foram colocadas em seringas e ejetadas através de bicos concêntricos do SBS e estiradas por intermédio de forças aerodinâmicas do gás pressurizado.
[024] A invenção poderá ser melhor compreendida através da seguinte descrição detalhada, em consonância com as figuras em anexo, onde:
[025] A FIGURA 1 exibe a micrografia eletrónica da estrutura micro e nanofibrilar do material médico para implantes locais indutivos e regenerativos com sinvastatina, constatando as dimensões do dispositivo.
[026] A FIGURA 2 apresenta a micrografia eletrónica e o difratograma de raios-X da invenção em questão, após 7 dias com mantas imersas em fluido corporal simulado (SBF), indicando o surgimento de elementos referentes à deposição de hidroxiapatita à estrutura micro e nanofibrilar.
[027] A FIGURA 3 evidência os gráficos da Espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier (FTIR), permitindo identificar as frequências de absorções dos grupos funcionais característicos dos materiais constituintes e dos dispositivos.
[028] A FIGURA 4 apresenta as curvas térmicas obtidas por calorimetria exploratória diferencial (DSC), com o objetivo de avaliar o processamento dos materiais produzidos para a reivindicação em questão.
[029] A FIGURA 5 sumarizam as análises de termogravimetria (TGA) através dos gráficos de perda de massa e derivadas das perdas de massas dos materiais constituintes e dos dispositivos promotores e indutivos da regeneração óssea, evidenciando seus comportamentos térmicos até a degradação.
[030] A FIGURA 6 exibe os gráficos referentes às propriedades cristalográficas dos materiais constituintes, através dos difratogramas de raios-X (DRX). [031] A FIGURA 7 apresenta a relação entre o ângulo de contato e o acréscimo da concentração do polímero hidrofílico, com as imagens das gotas depositadas durante a análise.
[032] A FIGURA 8 evidência os perfis de liberação da sinvastatina em função do tempo, proporcionado pelas blendas poliméricas com diferentes concentrações para fins comparativos das cinéticas de liberação. Os materiais sinvastatina foram colocados em 15 mL de uma solução de Tampão fosfato-salino (PBS), a 37°C e as absorbâncias foram lidas em comprimento de onda (l) de 238 nm. A concentração do fármaco foi calculada nas diversas proporções de materiais, como demonstrado, a sinvastatina foi liberada até 21 dias de forma gradual, estável e eficaz.
[033] As FIGURAS 9 e 10 apresentam as micrografias eletrónicas de varreduras das mantas poliméricas com regiões mineralizadas após o tratamento com células osteoblásticas, 7 e 14 dias respectivamente. Demostrando assim, que os implantes carregados com sinvastatina caracterizam como um novo dispositivo médico apto para a formação óssea com atividade regenerativa em fraturas.
[034] Estruturas micro e nanofibrilares exibem alta flexibilidade e elasticidade, garantindo uma grande facilidade de manipulação, podendo ser usadas em diversas finalidades sem se limitar a formas de uso convencionais e restritivas.
[035] Embora a versão preferida tenha sido descrita, não há intenção de limitar a presente invenção às formas de realização e exemplares particulares. A área de aplicação da invenção engloba todas as modificações, equivalentes ou alterações feitas dentro do âmbito de utilidade da regeneração do tecido ósseo.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. “Composição e processo de produção de sistemas de liberação controlada contendo agente para regeneração óssea guiada” caracterizado pelas seguintes etapas: a) as proporções de 90/10, 80/20 e 70/30 de PLA e PEG serem solubilizadas em clorofórmio:acetona (3:1 ) até a completa solubilização polimérica; b) em seguida, uma proporção do(s) agente(s) osteoindutivo(s) e osteocontudore(s) ser adicionada na solução polimérica até a sua completa solubilização; e c) as soluções serem colocadas em seringas e ejetadas através de bicos do Solution Blow Spinning (SBS) e estiradas por intermédio de forças aerodinâmicas do gás pressurizado.
2. “Composição e processo de produção de sistemas de liberação controlada contendo agente para regeneração óssea guiada”, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado pela obtenção dos dispositivos micro e nanofibrosos basearem-se em uma solução contendo blendas poliméricas de um polímero hidrofóbico, o PLA, e um polímero hidrofílico, o PEG, com o(s) agente(s) osteoindutivo(s) e osteocontudore(s) nas concentrações de 2,5% a 7,5% a ser(em) adicionado(s), conforme a etapa b.
3. “Composição e processo de produção de sistemas de liberação controlada contendo agente para regeneração óssea guiada”, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado pela produção, tratada na etapa c, adotar o método de SBS, preferencialmente com bicos concêntricos, a qual as soluções são injetadas através do bico interno a uma taxa entre 50 e 200 uL/mim e, simultaneamente, por meio de bico externo, ocorrer o arrasto, por sistema de gás comprimido, com pressão entre 20 a 80 psi, das blendas poliméricas, entre 100/0 e 0/100% m/v ou v/v, e da solução de agente(s) osteoindutivo(s) e osteocontudore(s) e/ou das associações, entre 2,5 e 7,5% m/m, para transformá-las em fibras.
4. “Composição e processo de produção de sistemas de liberação controlada contendo agente para regeneração óssea guiada” caracterizado pela composição ser constituída por manta micro e nanofibrilar contendo material biorreabsorvível, biocompatível, hidrofílico, hidrofóbico e contendo agente(s) osteoindutivo(s) e osteocondutore(s).
5. “Composição e processo de produção de sistemas de liberação controlada contendo agente para regeneração óssea guiada”, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela composição ser preferivelmente de origem sintética e ser capaz de sofrer degradação por meio de processos hidrolíticos e/ou enzimáticos.
6. “Composição e processo de produção de sistemas de liberação controlada contendo agente para regeneração óssea guiada”, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo(s) agente(s) osteoindutivo(s) e osteocondutore(s) ser escolhido do grupo que consiste em hipolipemiante e anti-inflamatórios da classe das estatinas e ser, preferivelmente, a sinvastatina.
7. “Composição e processo de produção de sistemas de liberação controlada contendo agente para regeneração óssea guiada”, de acordo com as reivindicações 4 e 6, caracterizado pelo(s) agente(s) osteoindutivo(s) e osteocondutore(s) permitirem o tratamento local do tecido ósseo lesionado com a liberação ser modelada de acordo com a massa molecular polimérica utilizada e pela necessidade por meio do controle da concentração e composição das fibras constituintes do implante.
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