WO2020162405A1 - 皮膚疾患の予防、改善または治療用医薬組成物 - Google Patents

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可寛 伊東
賢也 本田
雅行 天谷
英良 川上
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国立研究開発法人理化学研究所
学校法人慶應義塾
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    • G01N2800/202—Dermatitis

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing, improving or treating skin diseases.
  • the indigenous bacterial flora (norma1 bacterial flora).
  • the types and proportions of bacteria contained in the indigenous flora vary depending on the species, individual, and body part.
  • such indigenous flora play a very large role in host homeostasis and immune response, and changes in indigenous flora in the digestive tract and skin are associated with various inflammations and diseases. That is becoming clear in recent years.
  • Atopic dermatitis is a skin disease in which strong itching and rashes appear repeatedly, but the mechanism of its onset is not clearly known and it is believed that multiple factors are involved. .. Skin diseases such as atopic dermatitis that cause abnormalities in the skin cause not only physical pain such as itching but also deterioration of physical appearance and lower QOL of patients. Has been.
  • Non-Patent Document 2 reports that the colonization of staphylococci on the skin in the early postnatal period is correlated with a decrease in the risk of developing atopic dermatitis, and the skin of a 12-month-old non-dermatitis-infected child is reported. It is known that Staphylococcus cohnii and Staphylococcus epidermidis (staphylococcus epidermidis) are dominant in the bacterial flora of Escherichia coli, and that Staphylococcus epidermidis elicits an immune response of the host against the pathogen. However, there are still many unclear points, such as the relationship between the indigenous bacterial flora and the host or its skin disease, and the effect and mechanism of the indigenous bacterial flora on the skin disease.
  • Tmem79 which is a transmembrane protein expressed in the outermost layer (SG1) of the granule layer in the epidermis, is a protein that co-localizes with the trans-Golgi apparatus, and is a protein that works in association with extracellular transport of proteins and lipids. is there. It has been reported that a mouse in which Tmem79 has a mutation has an abnormal stratum corneum formed in the skin and spontaneously develops dermatitis (Non-Patent Document 3). In addition, in the gene polymorphism analysis of Irish people, the association between the gene polymorphism of Tmem79 and atopic dermatitis is known (Non-Patent Document 4).
  • the present invention analyzes the skin of Tmem79 knockout model mice (hereinafter, referred to as “Tmem79 ⁇ / ⁇ mice” or “Tmem79 KO mice”) to examine the influence of skin flora on dermatitis, and to prevent dermatitis.
  • Tmem79 ⁇ / ⁇ mice Tmem79 knockout model mice
  • it is an object to identify a suppressive bacterium and to provide a pharmaceutical composition derived from such a bacterium.
  • the inventors narrowed down the bacteria that are dominant in the scene where the immune response and inflammation of the host are suppressed, and the Staphylococcus genus (Staphylococcus spp. ) Has a preventive, ameliorating or therapeutic effect on dermatitis. Furthermore, it was found that these bacteria act on the host and enhance glucocorticoid gene expression in the host.
  • the present invention provides the following [1] to [80], for example.
  • a pharmaceutical composition comprising one or more of the following (a) to (d) as an active ingredient.
  • the ampicillin-sensitive bacteria are S. epidermidis, S. capitis, S. lentus, S. caprae, S. saccharolyticus, S. warneri, S. pasteuri, S. haemolyticus, S. homonis, S. lugdunesis, S.
  • the ampicillin-sensitive bacterial 16S rDNA gene sequence comprises: Whether the sequence is represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 7, Alternatively, the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [4], which comprises a sequence having at least 90% or more sequence identity with the sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 7.
  • the ampicillin-sensitive bacterium is selected from one or more of the deposit numbers NITE BP-02848, NITE BP-02850, NITE BP-02851, NITE BP-02852, NITE BP-02853, NITE BP-02845, and NITE BP-02847.
  • [7] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [6], wherein the bacterium that is sensitive to ampicillin is S. cohnii.
  • the 16S rDNA gene sequence of S. cohnii is Is the sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 5,
  • cohnii is selected from one or more species of accession numbers NITE BP-02848, NITE BP-02850, NITE BP-02851, NITE BP-02852, and NITE BP-02853 [7] or [8].
  • the pharmaceutical composition according to. [10] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [9], wherein the bacterium that is sensitive to ampicillin is a bacterium derived from human.
  • the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [10] wherein the ampicillin-sensitive bacterium is a live bacterium, a dead bacterium, or a mixture thereof.
  • the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [11] which is used for treating, improving or preventing skin diseases.
  • the pharmaceutical composition according to [12], wherein the skin disease is dermatitis.
  • the pharmaceutical composition according to [12], wherein the skin disease is atopic dermatitis.
  • the pharmaceutical composition according to [12], wherein the skin disease is dermatitis caused by an IFN- ⁇ production promoter.
  • the pharmaceutical composition according to [12], wherein the skin disease is dermatitis caused by a preparation containing an imidazoquinoline derivative.
  • the pharmaceutical composition according to [12], wherein the skin disease is dermatitis caused by imiquimod.
  • the pharmaceutical composition according to [12], wherein the skin disease is psoriasis.
  • the pharmaceutical composition according to [12], wherein the skin disease is cutaneous autoimmune disease.
  • [20] A method for producing the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [19].
  • [21] Includes bacteria that are sensitive to ampicillin, for the treatment of skin diseases, for the improvement of skin diseases, for the prevention of skin diseases, for the proliferation of the bacteria, and for the at least one or more uses selected for improving the skin condition.
  • the ampicillin-sensitive bacteria are S.
  • an anti-S. aureus antibody, a bacterial cell of an ampicillin-sensitive bacterium, and one selected from a constituent component of the bacterium, a culture supernatant, a purified product from the culture supernatant, an extract, and a metabolite Inhibitors of S. aureus including: [29] The S. aureus inhibitor according to [28], wherein the ampicillin-sensitive bacterium is a fusidic acid-resistant bacterium.
  • the ampicillin-sensitive bacteria are S. epidermidis, S. capitis, S. lentus, S. caprae, S. saccharolyticus, S. warneri, S. pasteuri, S. haemolyticus, S. homonis, S. lugdunesis, S.
  • a skin disease containing, as an active ingredient, bacterial cells of an ampicillin-sensitive bacterium, and one or more selected from a constituent component of the bacterium, a culture supernatant, a purified product, an extract, and a metabolite from the culture supernatant. Therapeutic agent.
  • the ampicillin-sensitive bacteria are S. epidermidis, S. capitis, S. lentus, S. caprae, S. saccharolyticus, S. warneri, S. pasteuri, S. haemolyticus, S. homonis, S. lugdunesis, S.
  • Anti-S. aureus antibody, and bacterial cells of ampicillin-sensitive bacteria, and one or more selected from constituents of the bacteria, culture supernatant, purified products from the culture supernatant, extracts, and metabolites A method for suppressing the growth of S. aureus.
  • the ampicillin-sensitive bacteria are S. epidermidis, S. capitis, S. lentus, S. caprae, S. saccharolyticus, S. warneri, S. pasteuri, S. haemolyticus, S. homonis, S. lugdunesis, S.
  • Proliferation of S. aureus by applying bacterial cells of S. cohnii bacteria and one or more selected from constituents, culture supernatants, purified products, extracts, and metabolites of the bacteria. Suppression method.
  • the ampicillin-sensitive bacteria are S. epidermidis, S. capitis, S. lentus, S. caprae, S. saccharolyticus, S. warneri, S. pasteuri, S. haemolyticus, S. homonis, S. lugdunesis, S.
  • the method for enhancing transcription of a glucocorticoid-responsive gene according to any one of [45] to [47], which is selected from one or more species of auricularis, S. saprophyticus, S. cohnii, S. xylosus, and S. siinulans.
  • [51] The method for enhancing transcription of a glucocorticoid-responsive gene according to any of [45] to [50], wherein the glucocorticoid-responsive gene is a gene encoding a steroid biosynthesis-related protein.
  • the method for analyzing a flora according to [53] wherein the organism having a skin disease is Tmem79 ⁇ / ⁇ mouse.
  • a method for assisting in the selection of a treatment method for an organism having a skin disease comprising: (1) A step of calculating a ratio of S. aureus in the skin indigenous bacterial flora in a skin sample collected from a diseased part of the organism, (2) selecting a pharmaceutical composition containing one or more of the following (a) to (d) as an active ingredient when the ratio is higher than a reference value: A method for assisting the selection of a treatment method including.
  • A Ampicillin-sensitive bacterial cells or constituents of the bacteria
  • b Ampicillin-sensitive bacterial culture supernatant or purified product from the culture supernatant
  • c Ampicillin-sensitive bacterial extract
  • d Metabolites of bacteria that are sensitive to ampicillin
  • the ampicillin-sensitive bacteria are S.
  • the reference value is (i) an average value of the ratio of S.
  • a method of obtaining auxiliary information about treatment of a skin disease in an organism having a skin disease comprising: (1) A step of calculating the ratio of S.
  • a method for treating a skin disease by administering to a patient one or more selected from an anti-S. aureus antibody and a steroid biosynthesis-related protein.
  • the ampicillin-sensitive bacterium is a fusidic acid-resistant bacterium, the bacterial cell of [65], a constituent component of the bacterium, a culture supernatant, a purified product, an extract, or a metabolism from the culture supernatant. Stuff.
  • the ampicillin-sensitive bacterium is a fusidic acid-resistant bacterium of the genus Staphylococcus (excluding S. aureus), the bacterial cell of [65] or [66], a constituent component of the bacterium, on culture Qing, a purified product, an extract, or a metabolite from the culture supernatant.
  • the ampicillin-sensitive bacteria are S. epidermidis, S. capitis, S. lentus, S. caprae, S. saccharolyticus, S. warneri, S. pasteuri, S. haemolyticus, S. homonis, S. lugdunesis, S.
  • S. cohnii cells constituents of said bacteria, culture supernatants, purified products, extracts or metabolites from said culture supernatants for use in the treatment of skin disorders.
  • [70] Selected from bacterial cells of ampicillin-sensitive bacteria for producing a medicament for the treatment of skin diseases, and components of the bacteria, culture supernatants, purified products from the culture supernatants, extracts, and metabolites
  • One or more uses [71] The use according to [70], wherein the bacterium that is sensitive to ampicillin is a fusidic acid-resistant bacterium.
  • the ampicillin-sensitive bacteria are S. epidermidis, S. capitis, S. lentus, S. caprae, S.
  • the method for treating a skin disease according to [75] or [76], wherein the bacterium that is sensitive to ampicillin is a bacterium of the genus Staphylococcus (excluding S. aureus) that is sensitive to ampicillin and resistant to fusidic acid.
  • the ampicillin-sensitive bacteria are S. epidermidis, S. capitis, S. lentus, S. caprae, S. saccharolyticus, S. warneri, S. pasteuri, S. haemolyticus, S. homonis, S. lugdunesis, S.
  • FIG. 1 is a graph showing clinical scores in the skin of wild type (WT) SPF mice (SPF-WT mice) and SPF-Tmem79 ⁇ / ⁇ mice over time.
  • FIG. 2 shows the analysis results in the meta-16S analysis of the bacterial flora performed using the skins of SPF-WT mice and SPF-Tmem79 ⁇ / ⁇ mice.
  • FIG. 3A shows the results of meta-16S analysis of bacterial flora performed using the skin of SPF-Tmem79 ⁇ / ⁇ mice.
  • FIG. 3B shows the results of meta-16S analysis of bacterial flora using SPF-Tmem79 ⁇ / ⁇ mouse skin and Spearman's correlation analysis using clinical scores, and the inverse correlation with dermatitis exacerbation (high clinical score). It is a list of certain bacteria.
  • FIG. 4 shows the results of Pathway analysis performed using RNA extracted from the skin of SPF-WT mice and SPF-Tmem79 ⁇ / ⁇ mice.
  • FIG. 5 shows the results of FACS analysis using skin (Skin) and cervical lymph node (Cervical LN) T cells of SPF-WT mice and SPF-Tmem79 ⁇ / ⁇ mice.
  • FIG. 6A shows the skin of SPF-Tmem79 ⁇ / ⁇ mouse, SPF-WT mouse, Tmem79 ⁇ / ⁇ mouse (GF-Tmem79 ⁇ / ⁇ mouse) in the GF (sterile: germ-free) environment, and GF-WT mouse. It is a graph which showed the time-dependent change of the clinical score.
  • 6B and 6C are graphs showing the ratios of ⁇ T cells and CD4 T cells in IL-17A-producing T cells in each mouse.
  • FIG. 7A shows the time course of clinical scores using skin in RAG2 knockout (Rag2 ⁇ / ⁇ ) and Tmem79 ⁇ / ⁇ mice (acquired immunodeficiency Tmem79 ⁇ / ⁇ mice) and Rag2 +/ ⁇ and Tmem79 ⁇ / ⁇ mice. It is the graph shown.
  • FIG. 7B shows a microscopic image of the histopathological examination of the skin of each mouse by Histo staining.
  • FIG. 8A is a schematic diagram showing an experimental flow.
  • FIG. 8B is a graph showing the time course of clinical scores in the skin of Notobiote Tmem79 ⁇ / ⁇ mice produced by S. aureus, S. epidermidis or Staphylococcus lentus (S. lentus).
  • FIG. 9A is a schematic diagram showing an experimental flow.
  • FIG. 9B is a graph showing the time course of the clinical score in the skin of SPF-Tmem79 ⁇ / ⁇ mice inoculated with the antibiotics (ABx) ampicillin (Amp) or fusidic acid (FA).
  • FIG. 9C is a photograph of each medium when the bacteria collected from the skin were cultured in the medium containing each antibiotic, and
  • FIGS. 9D and E are graphs showing the number of colonies of each bacteria.
  • FIG. 10A is a schematic diagram showing an experimental flow.
  • 10B and C are graphs showing the time-course changes in clinical scores in the skin of GF-Tmem79 ⁇ / ⁇ mice or GF-WT mice inoculated with S.
  • FIG. 11A is a schematic diagram showing an experimental flow.
  • FIGS. 11B to 11D show clinical results on the skin of each mouse when S. cohnii or S. epidermidis was inoculated on the skin of GF-Tmem79 ⁇ / ⁇ mouse in advance and S. aureus was inoculated on the 14th day after the inoculation. It is a graph which showed the time-dependent change of a score, the weight of the cervical lymph node (CLN) 21 days after S. aureus inoculation, and the bacterial load of S. aureus, respectively.
  • FIG. 11A is a schematic diagram showing an experimental flow.
  • FIGS. 11B to 11D show clinical results on the skin of each mouse when S. cohnii or S. epidermidis was inoculated on the skin of GF-Tmem79 ⁇ / ⁇ mouse in advance and S. aureus was inoculated on the 14th day after the inoculation. It is a graph which showed the
  • FIG. 11E is a microscopic image of pathological tissue obtained by Histo-staining the skin of each mouse.
  • the left image is a microscopic image of mouse skin 21 days after S. aureus inoculation
  • the middle image is a microscopic image of mouse skin inoculated with S. cohnii prior to S. aureus
  • the left image is S. epidermidis inoculated prior to S. aureus.
  • It is a microscope image of a mouse. ..
  • FIG. 12A is a schematic diagram showing an experimental flow.
  • FIG. 12B shows the time course of clinical scores in the skin of GF-Tmem79 ⁇ / ⁇ mice inoculated with S. aureus 5, 6, 7, 12, 13, and 14 days after inoculation with S.
  • FIG. 12C and 12D are graphs showing changes, respectively, and are graphs showing the weight of cervical lymph nodes and the amount of S. aureus on the 21st day after S. aureus inoculation.
  • FIG. 13 shows the results of RNA-sequencing analysis using total RNA extracted from the skin of each gnotobiotic Tmem79 ⁇ / ⁇ mouse inoculated with S. cohnii, C. mastitidis or S. aureus.
  • FIG. 14 shows the results of enrichment analysis performed using total RNA extracted from the skin of each gnotobiotic Tmem79 ⁇ / ⁇ mouse inoculated with S. cohnii, C. mastitidis or S. aureus.
  • FIG. 13 shows the results of RNA-sequencing analysis using total RNA extracted from the skin of each gnotobiotic Tmem79 ⁇ / ⁇ mouse inoculated with S. cohnii, C. mastitidis or S. aureus.
  • FIG. 15 shows the results of gene expression cascade analysis (Upstream analysis) using total RNA extracted from the skin of Notobiote Tmem79 ⁇ / ⁇ mice inoculated with S. cohnii.
  • FIG. 16 shows the result of the pathway analysis using the RNA-sequencing analysis result which is the result of Experimental Example 10 (FIG. 13).
  • 17A to C show reverse transcription of total RNA extracted from the skin of each gnotobiotic Tmem79 ⁇ / ⁇ mouse inoculated with S. aureus, S. cohnii, S. epidermidis, and S. lentus, and qPCR was performed using the obtained cDNA.
  • FIG. 18 shows the results of each GAL4 reporter assay performed using S. cohnii or S. aureus.
  • FIG. 19A is a schematic diagram showing an experimental flow.
  • FIGS. 19B to 19D show the existing S. cohnii strain 2A1 (accession number: NITE BP-02848, the same in the following figures) for GF-WT (GF B6N) mice coated with imiquimod cream (IMQ), And a newly isolated S.
  • FIG. 20A is a schematic diagram showing an experimental flow.
  • FIG. 20B shows the clinical score of the genobioto GF Tmem79 ⁇ / ⁇ mouse inoculated into the skin with S.
  • FIG. 21 shows the results of analysis of the gene cascade of steroid biosynthesis related genes.
  • FIG. 22A is a schematic diagram showing an experimental flow.
  • 22B and C are the results of examining the effect of squalene on inflammation of GF-WT mice coated with imiquimod cream (IMQ) based on ear swelling and lymphadenopathy.
  • FIG. 23A is a schematic diagram showing an experimental flow.
  • FIG. 23B and C show the anti-inflammatory effect of human-derived S. cohnii 10B1 strain (accession number: NITE BP-02853, SEQ ID NO: 7) on inflammation of SPF-WT mice coated with imiquimod cream, ear swelling and lymph nodes. This is the result of verification based on the degree of swelling.
  • FIG. 24A is a schematic diagram showing an experimental flow.
  • FIG. 24B is a result of verifying the S. aureus-dependent inflammation suppressing effect of S. cohnii, S. epidermidis, or a combination thereof by using a clinical score
  • FIG. 24C is verified based on the degree of cervical lymphadenopathy. This is the result.
  • FIG. 25A is a result of verifying the S.
  • FIG. 25B is a result of verifying based on the degree of lymphadenopathy.
  • Is. 26A-C show GF-Tmem79KO mice were inoculated with S. aureus only, S. aureus and S. cohnii, S. aureus and S. epidermidis, and S. aureus, S. cohnii and S. epidermidis, respectively. The results are obtained by observing the change in the amount of each bacterium.
  • FIG. 27 shows the results of FACS analysis and bacterial load measured using the skin of mice inoculated with S.
  • FIG. 28 shows the results of analysis of corticosterone and its precursor progesterone in the dorsal and cervical skin of germ-free B6N WT mice inoculated with S. cohnii or S. aureus using GC-MS fatty acid analysis. is there.
  • FIG. 29 shows the results of analysis by GC-MS fatty acid analysis of corticosterone and its precursor progesterone in the neck skin of Tmem79KO mice inoculated with S. cohnii or S. aureus.
  • the “pharmaceutical composition” of the present invention is a pharmaceutical composition containing at least one or more selected from the following (a) to (d) as an active ingredient.
  • ( d) Metabolite of ampicillin-sensitive bacterium It is preferable that the ampicillin-sensitive bacterium is also a fusidic acid-resistant bacterium. Further, the ampicillin-sensitive bacterium is preferably a bacterium of the genus Staphylococcus.
  • the bacterium belonging to the genus Staphylococcus is not S. aureus. That is, as the bacterium sensitive to ampicillin, a bacterium of the genus Staphylococcus (excluding S. aureus) which is ampicillin sensitive and fusidic acid resistant is particularly preferable.
  • a bacterium of the genus Staphylococcus excluding S. aureus
  • fusidic acid resistant is particularly preferable.
  • the inventions other than the “pharmaceutical composition” are also described, in the inventions other than the “pharmaceutical composition”, when a bacterium that is sensitive to ampicillin is described, The above-mentioned bacteria are preferable as the bacteria sensitive to ampicillin.
  • the invention other than the above-mentioned “pharmaceutical composition” further includes quasi-drugs and cosmetics, but as a component of the quasi-drugs and cosmetics, the ampicillin-sensitive bacteria, preferably the ampicillin-sensitive And bacteria of the genus Staphylococcus (excluding S. aureus) that are resistant to fusidic acid may be included.
  • the ampicillin-sensitive bacteria are S. epidermidis, S. capitis, S. lentus, S. caprae, S. saccharolyticus, S. warneri, S. pasteuri, S. haemolyticus, S. homonis, S. lugdunesis, S. auricularis, S.
  • saprophyticus, S. cohnii, S. xylosus, and S. siinulans are preferably selected from one or more species, more preferably from S. cohnii or S. lentus, and more preferably from S. cohnii. Is most preferably selected.
  • Bacteroides sp. SA-11, Lactobacillus reuteri, Clostridium sp. Clone-16, Lactobacillus johnsonii, and bacteria selected from Staphylococcus arlettae are listed.
  • Bacteroides sp. SA-11, Lactobacillus reuteri, Clostridium sp. Clone-16, Lactobacillus johnsonii, and bacteria selected from Staphylococcus arlettae are listed.
  • the bacteria and S. cohnii have a negative correlation with the exacerbation of dermatitis (high clinical score). Therefore, these bacteria also cause skin inflammation like S. cohnii. It is speculated that it has a suppressive effect on
  • the bacterium may be selected from two or more species, or only one species may be selected.
  • the 16S rDNA gene sequence is the sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1 to 7 or 90% relative to the sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1 to 7. , 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 or 99% or more sequence identity, and the 16S rDNA gene sequence is represented by any one of SEQ ID NOS: 1-7. Is particularly preferable.
  • the bacterium is preferably a mouse-derived bacterium or a human-derived bacterium, specifically, a mouse-derived bacterium, Accession No. NITE BP-02848 (SEQ ID NO: 1) ), NITE BP-02850 (SEQ ID NO: 2), NITE BP-02851 (SEQ ID NO: 3), NITE BP-02852 (SEQ ID NO: 4), NITE BP-02845 (SEQ ID NO: 6), and NITE BP-02847 (SEQ ID NO:).
  • NITE BP-02848 SEQ ID NO: 1
  • NITE BP-02850 SEQ ID NO: 2
  • NITE BP-02851 SEQ ID NO: 3
  • NITE BP-02852 SEQ ID NO: 4
  • NITE BP-02845 SEQ ID NO: 6
  • NITE BP-02847 SEQ ID NO:
  • accession number NITE BP-02853 (SEQ ID NO: 5), which is a human-derived bacterium.
  • the above-mentioned bacteria have been deposited on December 25, 2018 (Original Deposit Day) at the Patent Microorganism Depositary Center, National Institute for Product Evaluation Technology (Kazusa Kamasa 2-5-8122, Kisarazu City, Chiba Prefecture). .. ⁇ S. cohnii> In the S.
  • the 16S rDNA gene sequence is the sequence shown in any one of SEQ ID NOS: 1 to 5 or the sequence shown in any one of SEQ ID NOS: 1 to 5 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 or 99% or more of sequences having a sequence identity of 16% rDNA gene sequence is preferably used. Particularly preferred are those represented by
  • said S. cohnii is S. cohnii derived from mouse, accession numbers NITE BP-02848 (SEQ ID NO: 1), NITE BP-02850 (SEQ ID NO: 2), NITE BP-02851 (SEQ ID NO: 3), NITE BP-02852 (SEQ ID NO: 4), or one or more species selected from each strain of human-derived S. cohnii with accession number NITE BP-02853 (SEQ ID NO: 5) Is preferred.
  • the S. cohnii is preferably a strain of human origin, and therefore the S. cohnii is most preferably the NITE BP-02853.
  • the ampicillin-sensitive bacterium may be live or dead, or may be a mixture of live and dead, and when the ampicillin-sensitive bacterium is dead, it is killed. Before, ie at the time of viability, it is an ampicillin-sensitive bacterium. Further, when the ampicillin-sensitive bacterium is a dead bacterium, it is preferably a fusidic acid-resistant bacterium before it is killed, that is, at the time of a viable bacterium.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is selected from bacterial cells of ampicillin-sensitive bacteria, constituents of the bacteria, culture supernatants, purified products from the culture supernatants, extracts, and metabolites. A pharmaceutical composition comprising one or more as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition is preferably used for treating, ameliorating or preventing skin diseases.
  • the dermatitis is preferably dermatitis, such as atopic dermatitis, dermatitis caused by an IFN- ⁇ production promoter, dermatitis caused by a preparation containing an imidazoquinoline derivative, or skin caused by imiquimod. Particularly preferred is a flame.
  • the skin disease may be psoriasis, and the skin disease may be cutaneous autoimmune disease.
  • the autoimmune disease that may occur on the skin is not particularly limited, and specific examples thereof include lupus erythematosus, dermatomyositis, scleroderma, Sjögren's syndrome, bullous disease and the like.
  • treatment includes amelioration and recovery of symptoms as well as suppression of progression or deterioration
  • improvement includes alleviation or alleviation of symptoms
  • prevention means the onset of new onset of disease. Prevention and prevention of recurrence are included.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may contain any one of the above-mentioned active ingredients, or may contain two or more thereof. Furthermore, the pharmaceutical composition may be used as it is selected from bacterial cells of ampicillin-sensitive bacteria, constituents of the bacteria, culture supernatant, purified products from the culture supernatant, extracts, and metabolites. Good, if necessary, other components, such as pharmaceutically acceptable carriers or additives depending on the dosage form, components other than the specific active component effective for the treatment or prevention of skin diseases, etc. May be further contained. That is, the drug according to the present invention can be prepared as a pharmaceutical composition containing those components.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is not particularly limited as long as it can suppress skin diseases.
  • it is preferable to prepare it as an external preparation, and to administer the above-mentioned pharmaceutical composition orally, it can be prepared as an internal medicine.
  • the human species and non-human mammals are included in the animal species for which the pharmaceutical composition is prescribed and administered.
  • mammals other than humans include, for example, mice, rats, guinea pigs, rabbits, goats, cats, dogs, pigs, monkeys, and other mammals commonly used as model animals for human diseases, and pets. Examples include mammals (pets).
  • the pharmaceutical composition may be formulated for administration to humans or may be formulated for administration to mammals other than humans.
  • the mode of administration of the pharmaceutical composition is not particularly limited as long as the desired therapeutic, improvement or prevention effect can be obtained. That is, the administration form, the number of administrations, the administration period (frequency), and the dose of the active ingredient per administration are, in addition to the type of the active ingredient to be used and the condition of the target skin disease, the age, weight, administration route of the administration subject. It can be adjusted appropriately, taking into consideration the pharmacokinetics, etc. Particularly in the present invention, the mode of administration may be adjusted while grasping information such as the number or distribution ratio of each bacterium in the skin indigenous bacterial flora.
  • the dose per body weight is preferably 1 ⁇ 10 4 to 1 ⁇ 10 8 CFU/g, more preferably 5 ⁇ 10 3 to 1 ⁇ 10 7 CFU/g. Particularly preferably, it is 1 ⁇ 10 4 to 1 ⁇ 10 7 CFU/g.
  • the number of administrations is preferably 1 to 20 times, more preferably 1 to 10 times.
  • the dosing period and frequency are preferably once or more daily, and more preferably for 2 weeks or more.
  • the dosage form such as the amount of active ingredient for humans can be appropriately adjusted through administration experiments for model animals.
  • One aspect of the present invention includes a method for producing the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is selected from bacterial cells such as ampicillin-sensitive bacteria, constituents of the bacteria, culture supernatants, purified products from the culture supernatants, extracts, and metabolites.
  • a pharmaceutical composition comprising one or more of these as an active ingredient. Therefore, the pharmaceutical composition comprises suspending the bacterium to be used or a crushed product thereof at an appropriate concentration, extracting the culture supernatant by culturing the bacterium, and extracting the desired active ingredient from the bacterium by an appropriate method.
  • the active ingredient by means including a method such as separating the metabolite from the bacterium or its crushed product, and the culture supernatant, and further, for example, an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, A carrier or an additive selected from a bulking agent, a suspending agent, an isotonicity agent, an emulsifier, a sweetener, a flavoring agent, a coloring agent, etc. and an active ingredient as described above are mixed and molded, and the like.
  • the present invention is not limited to this, and bacterial cells, constituent components of the bacterium, culture supernatant, purified products from the culture supernatant, extracts, and metabolites can be obtained. If it is a method, it can be produced by means including the method.
  • ⁇ Activator> Another embodiment of the present invention includes an activator containing a bacterium that is an ampicillin-sensitive bacterium.
  • the bacterium is also preferably a fusidic acid-resistant bacterium, and more preferably the ampicillin-sensitive bacterium is a bacterium of the Staphylococcus genus (excluding S. aureus) that is a fusidic acid-resistant bacterium.
  • the bacterium is S.
  • S. capitis S. lentus
  • S. caprae S. saccharolyticus
  • S. warneri S. pasteuri
  • S. haemolyticus S. homonis
  • S. lugdunesis S. auricularis
  • S. Particularly preferred is selected from one or more species of saprophyticus, S. cohnii, S. xylosus, and S. siinulans, most preferred is S. cohnii.
  • the 16S rDNA gene sequence is the sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1 to 7, or 90 relative to the sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1 to 7, Those having a sequence identity of 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 or 99% or more are preferable, and the 16S rDNA gene sequence is one of SEQ ID NOS: 1 to 7. Particularly preferred are those shown.
  • the bacterium is a mouse-derived bacterium, and has accession numbers NITE BP-02848, NITE BP-02850, NITE BP-02851, NITE BP-02852, NITE BP-02845, NITE BP-02847, or a human-derived bacterium. It is preferable that it is one or more strains selected from each strain of a certain deposit number NITE BP-02853. It is also preferable that the bacterium is the one described in the item of ⁇ S. cohnii> described above.
  • the activator for the treatment of skin diseases having ampicillin-sensitive bacteria as described above, for the improvement of skin diseases, for the prevention of skin diseases, for the proliferation of the bacteria, and for improving the skin condition, etc. It is used for purposes, but is not particularly limited.
  • the activator is at least one or more effects selected from effects relating to treatment of skin diseases, effects relating to improvement of skin diseases, effects relating to prevention of skin diseases, effects of proliferation of the bacteria, and effects of improving skin condition. According to their effects, they can be used, for example, as an ingredient of the above-mentioned pharmaceutical composition, quasi drug, or cosmetic.
  • the activator further contains a steroid biosynthesis-related protein as an active ingredient.
  • the steroid biosynthesis-related protein is a generic term for proteins (enzymes) involved in steroid biosynthesis, and the steroid biosynthesis-related protein is a protein involved in the synthesis of squalene, which is an intermediate of steroids. preferable. Therefore, the steroid biosynthesis-related protein is preferably squalene synthase.
  • the activator having the effect of activating the effect of ampicillin-sensitive bacteria preferably contains an anti-S. aureus antibody as an active ingredient. It should be noted that whether or not bacterial growth has occurred is determined by, for example, measuring the number of bacteria (CFU/g) in a skin scraping sample using a general method, and comparing that with normal times (measured value of healthy subjects). It can be determined by a known method such as determining whether or not it is significantly higher.
  • S. aureus inhibitor> Another aspect of the present invention is an inhibitor of S. aureus.
  • the active ingredient of the inhibitor is not particularly limited as long as it has an action of suppressing the growth of S. aureus, but decomposes the bacterium by physically or chemically acting on S.
  • the use of a substance that kills the bacterium by dissolving it as the inhibitor includes a possibility of inducing an inflammatory effect in the host by degrading the bacterial cells of the bacterium and aggravating dermatitis, Absent. Therefore, the active ingredient is preferably one that attacks and kills S. aureus by the immune system of the living body, which contains an anti-S. aureus antibody, and also a bacterial cell of an ampicillin-sensitive bacterium, a constituent component of the bacterium, and a culture supernatant. Preferred are those containing one or more selected from purified products, extracts, and metabolites from the culture supernatant. Furthermore, the anti-S.
  • aureus antibody and bacterial cells of ampicillin-sensitive bacteria constituent components of the bacteria, culture supernatant, purified products from the culture supernatant, extracts, and only one of the metabolites as an active ingredient
  • One or more selected from anti-S. aureus antibody or bacterial cells of ampicillin-sensitive bacteria, constituents of the bacteria, culture supernatants, purified products from the culture supernatants, extracts, and metabolites. May be included as an active ingredient.
  • the ampicillin-sensitive bacterium is more preferably a fusidic acid-resistant bacterium, and more preferably a Staphylococcus bacterium (excluding S. aureus) that is a fusidic acid-resistant bacterium.
  • the ampicillin-sensitive bacteria are S. epidermidis, S. capitis, S. lentus, S. caprae, S. saccharolyticus, S. warneri, S. pasteuri, S. haemolyticus, S. homonis, It is preferably selected from one or more species of S. lugdunesis, S. auricularis, S. saprophyticus, S. cohnii, S. xylosus, and S. siinulans, more preferably S. cohnii. It is also preferable that the active ingredient is an anti-S. aureus antibody. As a specific effect that suppresses the growth of S. aureus in the inhibitor of S.
  • the S. aureus inhibitor can be used, for example, as a component of the pharmaceutical composition, quasi drug, or cosmetic.
  • ⁇ Remedies for skin diseases> one selected from bacterial cells of an ampicillin-sensitive bacterium, a constituent component of the bacterium, a culture supernatant, a purified product, an extract, and a metabolite from the culture supernatant. Examples include skin disease therapeutic agents including the above.
  • the ampicillin-sensitive bacteria are preferably fusidic acid-resistant, and more preferably fusidic acid-resistant Staphylococcus bacteria (excluding S. aureus).
  • a bacterium specifically, for example, S. epidermidis, S. capitis, S. lentus, S. caprae, S. saccharolyticus, S. warneri, S. pasteuri, S. haemolyticus, S. homonis, It is particularly preferable to be selected from one or more species of S. lugdunesis, S. auricularis, S. saprophyticus, S. cohnii, S. xylosus, and S. siinulans, among which S. cohnii is more preferable. ..
  • the 16S rDNA gene sequence is the sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1 to 7, or 90, 91 relative to the sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1 to 7. , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 or 99% or more sequence identity is preferred, and the 16S rDNA gene sequence is any one of SEQ ID NOS: 1-7. Particularly preferred are those shown.
  • the bacterium is a bacterium of mouse origin, Accession Nos. NITE BP-02848, NITE BP-02850, NITE BP-02851, NITE BP-02852, NITE BP-02845, NITE BP-02847, or a human-derived bacterium. It is preferable that it is one or more strains selected from each strain having a deposit number NITE BP-02853. Further, the bacterium is also preferably the one described in the item of ⁇ S. cohnii> described above. ⁇ Method of suppressing growth of S. aureus> As another aspect of the present invention, anti-S.
  • the ampicillin-sensitive bacterium is preferably a fusidic acid-resistant bacterium, and more preferably an ampicillin-sensitive and fusidic acid-resistant bacterium belonging to the genus Staphylococcus (excluding S. aureus). Specifically, for example, S. epidermidis, S. capitis, S. lentus, S. caprae, S. saccharolyticus, S. warneri, S. pasteuri, S.
  • S. cohnii is most preferred.
  • the 16S rDNA gene sequence is the sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1 to 7, or 90, 91 relative to the sequence represented by any one of SEQ ID NOS: 1 to 7. , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 or 99% or more sequences having sequence identity is preferred, and the 16S rDNA gene sequence is represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 7. It is particularly preferable that the
  • the bacterium is a mouse-derived bacterium, and has accession numbers NITE BP-02848, NITE BP-02850, NITE BP-02851, NITE BP-02852, NITE BP-02845, NITE BP-02847, or a human-derived bacterium. It is preferable that it is one or more strains selected from each strain of a certain deposit number NITE BP-02853. It is also preferable that the bacterium is the one described in the item of ⁇ S. cohnii> described above.
  • the above-mentioned substance may be applied or affixed with an appropriate carrier to a lesion site of the skin of a living body having a skin disease.
  • ⁇ Method of enhancing transcription of glucocorticoid response gene one or more cells selected from bacterial cells of ampicillin-sensitive bacteria, constituents of the bacteria, culture supernatants, purified products from the culture supernatants, extracts, and metabolites. And a method of enhancing transcription of a glucocorticoid response gene.
  • the ampicillin-sensitive bacterium is preferably a fusidic acid-resistant bacterium, more preferably a bacterium of the genus Staphylococcus (excluding S. aureus).
  • a fusidic acid-resistant bacterium more preferably a bacterium of the genus Staphylococcus (excluding S. aureus).
  • the glucocorticoid response gene is preferably one or more of Fkbp5, Zbtb16, and Tsc22d3. It is also preferable that the glucocorticoid response gene is a gene encoding a steroid biosynthesis-related protein, and in this case, the steroid biosynthesis-related protein is preferably squalene synthase.
  • transcription of the gene may be enhanced by applying the constituent components of the bacterium or the like to a target animal or the like, and a recombinant expression vector prepared using a nucleic acid extracted from the bacterium is targeted. Transcription of the gene may be enhanced by administration to an animal or the like.
  • Method for analyzing the bacterial flora present on the skin of an organism having a skin disease includes a method for analyzing the bacterial flora present on the skin of an organism having a skin disease.
  • the method is not particularly limited as long as it is a method usually used as a method for analyzing the bacterial flora of the skin, and for example, a method of culturing the one obtained by rubbing the skin of the target organism with a cotton swab or the like in an appropriate medium.
  • the target species is not particularly limited, and can be selected from humans or non-human animals.
  • a skin disease model animal When an animal other than human is selected as the organism having the skin disease, for example, a skin disease model animal can be selected.
  • the skin disease model animals include Tmem79 ⁇ / ⁇ mice (Tmem79KO mice).
  • an SPF (specific pathogen free) animal is preferable, and typically, an SPF Tmem79 ⁇ / ⁇ mouse (SPF-Tmem79KO mouse) can be most preferably selected.
  • a patient suffering from a skin disease can be selected.
  • the skin diseases are specifically caused by dermatitis, atopic dermatitis, dermatitis caused by IFN- ⁇ production promoter, dermatitis caused by a preparation containing an imidazoquinoline derivative, and imiquimod. Mention may be made of dermatitis, psoriasis, or cutaneous autoimmune diseases.
  • Method for assisting the selection of a treatment method for an organism having a skin disease which is a mode of using the method for analyzing a flora of the present invention, comprising: (1) a skin sample collected from a diseased part of the organism. The step of calculating the ratio of S.
  • aureus in the indigenous bacterial flora (2) When the ratio is higher than a reference value, one or more selected from the following (a) to (d) is used as an active ingredient , A method including the step of selecting a pharmaceutical composition.
  • d) Metabolites of ampicillin-sensitive bacteria As the reference value, (i) an organism of the same species as the organism having the skin disease, which does not have the skin disease (the organism having the skin disease is The average value of the ratio of S.
  • the ratio to the indigenous bacterial flora can be used.
  • the ampicillin-sensitive bacterium is preferably a fusidic acid-resistant bacterium, more preferably a fusidic acid-resistant bacterium of the genus Staphylococcus (excluding S. aureus).
  • a fusidic acid-resistant bacterium preferably a fusidic acid-resistant bacterium of the genus Staphylococcus (excluding S. aureus).
  • S. epidermidis, S. capitis, S.lentus, S. caprae, S. saccharolyticus, S. warneri, S. pasteuri, S. haemolyticus, S. homonis, S. lugdunesis, S. auricularis , S. saprophyticus, S. cohnii, S. xylosus, and S. siinulans are particularly preferred, and S. cohnii is most preferred.
  • the ratio in a skin sample collected from a diseased part of an organism having a skin disease by a person other than a doctor is calculated, and the result of comparing the ratio with any reference value or any pharmaceutical composition. It is possible to provide information to the doctor as auxiliary information on whether it is preferable to select, and the doctor can use the auxiliary information to determine the treatment method to be actually performed, such as which pharmaceutical composition, what amount and agent. It is possible to judge whether to administer it in a form. ⁇ How to obtain auxiliary information>
  • One mode of using the method of analyzing a flora of the present invention is a method of acquiring auxiliary information on treatment of a skin disease in an organism having a skin disease.
  • the method comprises: (1) a step of calculating the ratio of S. aureus in the skin indigenous bacterial flora in a skin sample collected from an organism having a skin disease before treatment of the skin disease; The step of calculating the ratio of S. aureus in the skin indigenous bacterial flora in the skin sample collected from the organism after the treatment, (3) the ratio measured in the step (1), and the step (2) The step of comparing with said ratio is included.
  • a person other than the doctor can provide the doctor with the result of calculating and comparing the ratio of S.
  • an anti-S. aureus antibody and steroid biosynthesis related protein for use in the treatment of a skin disease, an anti-S. aureus antibody for producing a medicament for the treatment of a skin disease.
  • the ampicillin-sensitive bacterium is preferably a fusidic acid-resistant bacterium, and more preferably the ampicillin-sensitive bacterium is a fusidic acid-resistant Staphylococcus bacterium (excluding S. aureus), and specifically Specifically, for example, the ampicillin-sensitive bacteria are S. epidermidis, S. capitis, S. lentus, S. caprae, S.
  • saccharolyticus S. warneri, S. pasteuri, S. haemolyticus, S. homonis, S. lugdunesis, S. auricularis, S. saprophyticus, S. cohnii, S. xylosus, and S. siinulans are particularly preferably selected from one or more species.
  • the anti-S. aureus antibody is not particularly limited as long as it specifically binds to S. aureus, and for example, an antibody of any isotype may be used, but an IgG antibody (immunoglobulin G) is particularly preferable. Used for. Further, the anti-S. aureus antibody does not need to have a full length like a natural antibody as long as it can specifically bind to S. aureus, and an antibody fragment or derivative, a chimeric antibody (humanized antibody Etc.). Further, it may be a bispecific antibody or a multifunctional antibody such as an antibody-drug conjugate (ADC) in which a payload is bound to the antibody via a linker.
  • ADC antibody-drug conjugate
  • the type of animal producing the antibody is not particularly limited, and may be selected from mice, rats, guinea pigs, rabbits, goats, sheep, etc., as in the conventional case.
  • the steroid biosynthesis-related protein is a general term for proteins involved in steroid biosynthesis, and squalene is preferably used in the present invention.
  • ampicillin-susceptible bacterial cells for use in the treatment of skin disorders, components of said bacteria, culture supernatants, purified products, extracts from said culture supernatants. , Or a metabolite.
  • the ampicillin-sensitive bacterium is preferably a fusidic acid-resistant bacterium, and more preferably a fusidic acid-resistant bacterium of the genus Staphylococcus (excluding S. aureus). Specifically, S.
  • bacterial cells selected from one or more species, constituents of the bacterium, culture supernatant, purified product from the culture supernatant, and extract , Or a metabolite, particularly preferably a bacterial cell of a bacterium of S. cohnii, a constituent component of the bacterium, a culture supernatant, a purified product from the culture supernatant, an extract, or a metabolite. ..
  • bacterial cells of an ampicillin-sensitive bacterium for producing a medicament for treating a skin disease a constituent component of the bacterium, a culture supernatant, and a purified product from the culture supernatant.
  • one or more cells selected from the bacterial cells of ampicillin-sensitive bacteria, and the constituent components of the bacteria, culture supernatant, purified products from the culture supernatant, extracts, and metabolites are selected from the bacterial cells of ampicillin-sensitive bacteria, and the constituent components of the bacteria, culture supernatant, purified products from the culture supernatant, extracts, and metabolites.
  • the bacterium that is ampicillin-sensitive is preferably a fusidic acid-resistant bacterium, and is a fusidic acid-resistant Staphylococcus bacterium (excluding S. aureus). ) Is preferable. Specifically, S. epidermidis, S. capitis, S. lentus, S. caprae, S. saccharolyticus, S. warneri, S. pasteuri, S.
  • bacterial cells constituents of the bacterium, culture supernatant, purified product from the culture supernatant, extract , Or a metabolite, particularly selected from bacterial cells of S. cohnii bacteria, constituents of the bacterium, culture supernatant, purified products from the culture supernatant, extracts, or metabolites. It is preferable to use a method for treating a skin disease by administering to the patient one selected from the above.
  • the bacterium according to any one of SEQ ID NOs: 1 to 7 has 16S rDNA gene sequence for use in the treatment of the skin disease, for producing a medicament for treating the skin disease, or in the method for treating the skin disease. Or a sequence identity of 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 or 99% or more with respect to the sequence shown in any one of SEQ ID NOS: 1 to 7. And a 16S rDNA gene sequence represented by any one of SEQ ID NOs: 1 to 7 is particularly preferable.
  • the bacterium is a bacterium of mouse origin, Accession Nos. NITE BP-02848, NITE BP-02850, NITE BP-02851, NITE BP-02852, NITE BP-02845, NITE BP-02847, or a human-derived bacterium. It is preferable that it is one or more strains selected from each strain having a deposit number NITE BP-02853. Further, the bacterium is also preferably the one described in the item of ⁇ S. cohnii> described above. ⁇ Bacterial strain> In yet another aspect of the invention, the S.
  • cohnii accession number is specified by any of NITE BP-02848, NITE BP-02850, NITE BP-02851, NITE BP-02852, or NITE BP-02853.
  • the bacterial strains belonging to ⁇ Bacteria> is Methylobacterium sp.RD4.1, Methylobacterium sp.SKJH-1,Mesorhizobium alhagi,Sphingomonas sp.MK355,Sphingomonas sp.AC83,Pantoea sp.
  • SPF-Tmem79KO mouse and control each of the four clinical scores of erythema, edema, erosion, and dryness was graded as 0: normal, 1: mild, 2: moderate, and 3: severe. Was evaluated. The degree of inflammation in the skin was evaluated using the sum of the clinical scores of the four items. The change in clinical score is shown in FIG. In the figure, the SPF-Tmem79KO mouse is described as "SPF Tmem79 -/- " and the SPF-WT mouse is described as "SPF WT". It can be seen that SPF-Tmem79KO mice develop bimodal dermatitis.
  • S. aureus shows a strong positive correlation with exacerbation of dermatitis (high clinical score).
  • S. cohnii showed a negative correlation, suggesting that S. cohnii has a suppressive effect on skin inflammation.
  • Bacteroides sp. SA-11 Lactobacillus reuteri, Methylobacterium sp. RD4.1, Methylobacterium sp. SKJH-1, Mesorhizobium alhagi, Sphingomonas sp. MK355, Sphingomonas sp.trisp. -16, Pantoea sp.
  • IL-17A acts on a wide range of cells such as fibroblasts, epithelial cells, vascular endothelial cells, and macrophages, and is involved in the induction of inflammatory cytokines such as IL-6 and TNF- ⁇ and chemokines, and migration of neutrophils. It is an interleukin that induces inflammation by
  • Tmem79KO mouse (GF-Tmem79KO mouse) under GF (sterile: germ-free) environment
  • wild type mouse (GF-WT mouse) under GF (sterile: germ-free) environment
  • Tmem79KO mouse An acquired immunodeficient Tmem79KO mouse (Rag2 ⁇ / ⁇ Tmem79 ⁇ / ⁇ mouse) was prepared by mating a Tmem79KO mouse and a Rag2KO mouse (The Jackson Laboratory).
  • a clinical score was obtained in the same manner as in Experimental Example 1 (FIG. 7A), and further, histopathological examination was performed on the skin of 10 to 12-week-old mice (FIG. 7B). From the clinical scores and the results of the histopathological examination, it was found that the acquired immunodeficient Tmem79KO mouse suppressed the development of dermatitis in the latter half observed in the Tmem79KO mouse. It was suggested that acquired immunity plays an important role in exacerbation.
  • Each of the isolated bacteria was cultured overnight in BHI, and the culture solution adjusted to 2.0 ⁇ 10 6 CFU was applied to the skin of GF-Tmem79KO mice with a cotton swab to inoculate a single bacteria. I went.
  • Example 5 Induction of dermatitis in Notobiote Tmem79KO mice
  • the dermatitis can be induced by the indigenous bacteria, or the dermatitis can be induced. It was examined whether or not all of the specific bacteria were present.
  • mice and GF-Tmem79KO mice co-housed were used. While gnotobiotic Tmem79KO mice Conventionalized mouse and amount of bacteria was applied to S. aureus in 2.0 ⁇ 10 6 CFU is to develop dermatitis, the S. epidermidis or S. lentus weight bacteria 2.0 ⁇ 10 6 CFU In the applied Notobiote SPF-Tmem79KO mice, no clear induction of dermatitis was observed. The results are shown in Figure 8B.
  • Ampicillin Nacalai Tesque, Inc.
  • fusidic acid Sigma
  • the degree of dermatitis was reduced in the mice administered with fusidic acid, but the reduction of dermatitis was not observed in the mice administered with ampicillin (FIG. 9B). Furthermore, the susceptibility of both antibiotics to S. aureus and S. cohnii was examined. Growth of S. aureus is suppressed by both ampicillin and fusidic acid (FIGS. 9C and D). On the other hand, it was found that the growth of S. cohnii was significantly suppressed by ampicillin, but not suppressed by fusidic acid (FIGS. 9C and E).
  • RNA-sequencing analysis was performed by HiSeq (registered trademark; Illumina Co., Ltd.) using total RNA extracted from the skin of Notobiote Tmem79KO mouse.
  • IPA registered trademark
  • Qiagen Ingenuity Pathway Analysis; Qiagen
  • glucocorticoids are steroid hormones that have strong anti-inflammatory and immunosuppressive effects and are closely related to the immune system.
  • RNA-sequencing analysis data was performed using the RNA-sequencing analysis data. It was found that in S. cohnii gnotobiotic mice, terpenoid (steroid precursor) synthesis and CYP450 (involved in steroid metabolism) pathway are enhanced (Fig. 16).
  • S. cohnii may act suppressively against skin inflammation by promoting immunity by glucocorticoid reaction. Is suggested.
  • the primer was used for GAPDH forward: 5'-cctcgtcccgtagacaaatg-3' (SEQ ID NO: 10) and reverse: 5'-tctccactttgccactgcaa-3' (SEQ ID NO: 11)).
  • FIG. 17 shows a graph in which the obtained measured values are corrected with the GAPDH gene amount.
  • glucocorticoid receptor reporter assay S.cohnii or GAL4 Reporter, Luciferase, HEK293 Cell Line (cell line for measuring glucocorticoid receptor signaling pathway) with S.cohnii adjusted to a turbidity OD (600) of 0.6 GAL4 reporter assay was performed by adding S. aureus to each well and culturing for 24 hours, and measuring the amount of luminescence using ONE-Step luciferase assay system (BPS Bioscience #60690-1). By adding S. cohnii to the cells and culturing, it can be seen that the glucocorticoid signaling pathway is activated. The results are shown in Fig. 18.
  • An imiquimod (IMQ) inducible model is known as a typical psoriasis-like dermatitis inducing model (van der Fits, et al., J Immunol. 2009 May 1;182(9):5836-45).
  • IMQ imiquimod
  • Imiquimod formulation name: Becerna Cream, Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
  • S. cohnii or S. epidermidis was inoculated with 2.0 ⁇ 10 7 CFU/mouse once a day with a cotton swab.
  • both BP-02848 and BP-02851 strains have been shown to have an effect of improving dermatitis, and cervical lymphadenopathy of each mouse was swollen by both strains. Was suppressed (FIGS. 20B and C). The clinical score and the degree of cervical lymph node swelling were different for each strain.
  • glucocorticoid is a kind of steroid
  • the inventors have focused on genes related to steroid biosynthesis.
  • the whole genomes of S. aureus, S. cohnii, and S. epidermidis registered in NCBI were compared for the presence or absence of steroid biosynthesis-related genes.
  • other enzyme genes were commonly expressed in 3 bacteria, but squalene synthase (farnesyl diphosphate farnesyl transferase (FDFT1) gene, KEGG ID:K00801) was expressed only in S. cohnii. I found out (Fig. 21).
  • a terpenoid skeleton is biosynthesized from glycolysis, squalene is induced through the action of FDFT1, and then various physiologically active substances of steroid skeletons downstream thereof are synthesized.
  • FDFT1 is one of the key genes in the steroid biosynthesis cascade, and without FDFT1, it is considered that a steroid skeleton physiologically active substance cannot be synthesized from glucose metabolism. Not produced.
  • squalene produced by S. cohnii induces a cascade for producing a physiologically active substance having an anti-inflammatory effect, and induces an inflammation-reducing action by S. cohnii.
  • Imiquimod Becerna Cream Mochida Pharmaceutical
  • S. cohnii was inoculated with 2.0 ⁇ 10 7 CFU/mouse once a day using a cotton swab, or squalene (Sigma, S3626-10ML) was added at 200 ⁇ l/mouse to the mouse ear.
  • squalene Sigma, S3626-10ML
  • mifepristone Sigma-Aldrich, M8046-1G
  • the human-derived S. cohnii strain BP-02853 was administered to SPF-WT mice to examine the anti-inflammatory effect.
  • Imiquimod Becerna Cream Mochida Pharmaceutical
  • S. cohnii mouse-derived strain BP-02848 or human-derived strain BP-02853 or S. epidermidis was inoculated with 2.0 ⁇ 10 7 CFU/mouse once a day with a cotton swab. Inoculation of S. cohnii strain BP-02853 suppressed the degree of inflammation and lymphadenopathy as much as BP-02848 (FIGS. 23B and C).
  • FIG. 25A The clinical score obtained from the results of observation over time is shown in FIG. 25A, and the weight of the cervical lymph node 21 days after the inoculation of S. aureus is shown in FIG. 25B.
  • S. aureus suppresses the inflammation in those pre-inoculated with S. cohnii or S. epidermidis alone or in combination with S. cohnii and S. epidermidis. It was confirmed (FIG. 25A).
  • cervical lymphadenopathy 21 days after S. aureus vaccination was also suppressed by pre-inoculation with S. cohnii or S. epidermidis, similar to the clinical score.
  • cervical lymphadenopathy was suppressed more than in the inoculated one (FIG. 25B).
  • mice (Change in bacterial amount due to combined use of human-derived S. cohnii and S. epidermidis) GF-Tmem79KO mice were inoculated with S. aureus only, S. aureus and S. cohnii, S. aureus and S. epidermidis, and S. aureus and S. cohnii and S. epidermidis at 2.0 ⁇ 10 7 CFU/ The test was performed on each animal, and the bacterial load was measured 21 days later. S. aureus and S. cohnii and S. aureus and S. epidermidis inoculated mice showed no significant difference in the amount of S. aureus compared to mice inoculated with S.
  • S. cohnii (2A1, 7C1, 10B1) does not induce IL-17A-producing T cells that are inflammatory immune cells, whereas S. aureus (1D1) induces IL-17A-producing T cells in wild-type mice. There is. The induction of Treg cells expressed by Foxp3+CD4 T cells did not change in S. cohnii but decreased in S. aureus.

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Abstract

本発明は、Ｔｍｅｍ７９ノックアウトモデルマウスを解析することで皮膚の菌叢による皮膚炎への影響を検討し、また皮膚炎に対して抑制的な菌を同定し、さらにそのような菌に由来し、（ａ）アンピシリン感受性細菌の菌体または該細菌の構成成分、（ｂ）アンピシリン感受性細菌の培養上清、または該培養上清からの精製物（ｃ）アンピシリン感受性細菌の抽出物、（ｄ）アンピシリン感受性細菌の代謝物、から選択される一以上を有効成分とする、医薬組成物に関する。

Description

皮膚疾患の予防、改善または治療用医薬組成物
　本発明は、皮膚疾患の予防、改善または治療用医薬組成物等に関する。
　ヒトや動物などでは、皮膚や粘膜など外界と接する部分には一定の微生物群が存在することが知られており、このような細菌群は常在細菌叢（norma1 bacterial flora）と称される。常在細菌叢に含まれる細菌の種類や割合は、生物種、個体、身体箇所によって様々である。また、このような常在細菌叢が、宿主の恒常性や免疫応答に対して非常に大きな役割を果たしており、消化管や皮膚などにおける常在細菌叢の変化が様々な炎症や疾患と関連するということが近年明らかになりつつある。
　アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis；AD）は強いかゆみと発疹が繰り返しあらわれる皮膚疾患であるが、その発症機構については明確には判っておらず、また複数の要因が関連しているとされている。アトピー性皮膚炎等の皮膚に異常が生じる皮膚疾患は、痒みなどの身体的苦痛はもとより、身体的外観の悪化の原因となり、患者のＱＯＬを低下させるため、皮膚疾患を改善できる方策が広く求められている。
　ここで、アトピー性皮膚炎の患者においては、皮膚における「常在細菌叢の擾乱」（dysbiosis)が見られることが報告されている。アトピー性皮膚炎の患者の皮膚における常在細菌叢においては、健康な人間の皮膚における常在細菌叢よりも黄色ブドウ球菌(スタフィロコッカス・アウレウス：Staphylococcus aureus)の割合が高いことが知られており、当該細菌の増殖が病勢と関連することが報告されている。例えば、アトピー性皮膚炎病態マウスにおいて、病勢が落ち着いた状態の皮膚においては、別のStaphylococcus属の細菌（以下、属名としてS.と略記される場合がある）が常在細菌叢において優位となり、また、これらの細菌の一部はS. aureusに対する抗菌ペプチドを産生していることが報告されている（非特許文献１）。
　さらに非特許文献２においては、出生後早期におけるブドウ球菌の皮膚への定着が、アトピー性皮膚炎発症リスクの低下と相関することが報告されており、生後１２ヶ月の皮膚炎非発症児の皮膚の細菌叢においてはStaphylococcus cohniiやStaphylococcus epidermidis（表皮ブドウ球菌）が優位であること、表皮ブドウ球菌は病原菌に対する宿主の免疫応答を惹起することが知られている。しかし、皮膚常在細菌叢と宿主やその皮膚疾患等との関係や皮膚常在細菌叢が皮膚疾患に与える影響や機序など、いまだ不明な点が多い。
　表皮における顆粒層の最外層（ＳＧ１）に発現する膜貫通型タンパク質であるＴｍｅｍ７９は、トランスゴルジ装置と共局在するタンパク質であり、細胞外へのタンパク質や脂質の輸送と関連して働くタンパク質である。Ｔｍｅｍ７９が変異を起こしたマウスは皮膚において異常な角質層が形成され、皮膚炎を自然発症することが報告されている（非特許文献３）。また、アイルランド人の遺伝子多型解析において、Ｔｍｅｍ７９の遺伝子多型とアトピー性皮膚炎との関連が知られている（非特許文献４）。
Antimicrobials from human skin commensal bacteria protect against Staphylococcus aureus and are deficient in atopic dermatitis (Sci. Transl. Med. 2017 Feb 22; 9(378)). Skin microbiome before development of atopic dermatitis: Early colonization with commensal staphylococci at 2 months is associated with a lower risk of atopic dermatitis at 1 year（J. Allergy Clin. Immunol. 2017 Jan; 139(1): 166-172） 日本臨床免疫学会会誌 37(4), p.370b, 2014 Tmem79/Matt is the matted mouse gene and is a predisposing gene for atopic dermatitis in human subjects  (J. Allergy Clin. Immunol. 2013 Nov; 132(5):1121-9)
　本発明は、Ｔｍｅｍ７９ノックアウトモデルマウス(以下、「Ｔｍｅｍ７９-/-マウス」または「Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウス」と称す)の皮膚を解析することで皮膚の菌叢による皮膚炎への影響を検討し、皮膚炎に対して抑制的な菌を同定し、そのような菌に由来する医薬組成物を提供することを課題とする。
　発明者らはＴｍｅｍ７９ＫＯマウスの、皮膚炎が惹起される過程において、宿主の免疫応答や炎症が抑制される場面に優位となる菌を絞り込み、皮膚常在菌の一種であるStaphylococcus属(ブドウ球菌属)の細菌が皮膚炎に対して予防、改善または治療的効果を有することを明らかにした。さらにこれらの菌は宿主に作用し、宿主におけるグルココルチコイド遺伝子発現を亢進することを見出した。
　すなわち、本発明は例えば以下の［１］～［８０］を提供する。
[１]
　下記（ａ）～（ｄ）から選択される一以上を有効成分とする、医薬組成物。
（ａ）アンピシリン感受性である細菌の菌体または該細菌の構成成分
（ｂ）アンピシリン感受性である細菌の培養上清または該培養上清からの精製物
（ｃ）アンピシリン感受性である細菌の抽出物
（ｄ）アンピシリン感受性である細菌の代謝物
[２]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、[１]に記載の医薬組成物。
[３]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、[１]または[２]に記載の医薬組成物。
[４]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、[１]～[３]のいずれかに記載の医薬組成物。
[５]
　前記アンピシリン感受性である細菌の１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、
　配列番号１～７のいずれか一つにて示される配列であるか、
　または配列番号１～７のいずれか一つにて示される配列に対して少なくとも９０％以上の配列同一性を有する配列からなる、[１]～[４]のいずれかに記載の医薬組成物。
[６]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、受託号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４８、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５０、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５１、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５２、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５３、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４５、およびＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４７の一以上から選択される、[１]～[５]のいずれかに記載の医薬組成物。
[７]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. cohniiである、[１]～[６]のいずれかに記載の医薬組成物。
[８]
　前記S. cohniiの１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、
　配列番号１～５のいずれか一つにて示される配列であるか、
　または配列番号１～５のいずれか一つにて示される配列に対して少なくとも９０％以上の配列同一性を有する配列からなる、[７]に記載の医薬組成物。
[９]
　前記S. cohniiが、受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４８、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５０、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５１、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５２、およびＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５３の一以上の種から選択される、[７]または[８]に記載の医薬組成物。
[１０]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、ヒトに由来する細菌である、[１]～[９]のいずれかに記載の医薬組成物。
[１１]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、生菌、死菌またはそれらの混合物である、[１]～[１０]のいずれかに記載の医薬組成物。
[１２]
　皮膚疾患治療、改善または予防用である、[１]～[１１]のいずれかに記載の医薬組成物。
[１３]
　前記皮膚疾患が、皮膚炎である、[１２]に記載の医薬組成物。
[１４]
　前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎である、[１２]に記載の医薬組成物。
[１５]
　前記皮膚疾患が、ＩＦＮ－α産生促進剤により惹起される皮膚炎である、[１２]に記載の医薬組成物。
[１６]
　前記皮膚疾患が、イミダゾキノリン誘導体を含む製剤により惹起される皮膚炎である、[１２]に記載の医薬組成物。
[１７]
　前記皮膚疾患が、イミキモドにより惹起される皮膚炎である、[１２]に記載の医薬組成物。
[１８]
　前記皮膚疾患が、乾癬である、[１２]に記載の医薬組成物。
[１９]  前記皮膚疾患が、皮膚自己免疫疾患である、[１２]に記載の医薬組成物。
[２０]
　[１]～[１９]のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法。
[２１]
　アンピシリン感受性である細菌が含まれる、皮膚疾患の治療用、皮膚疾患の改善用、皮膚疾患の予防用、前記細菌の増殖用、および皮膚の状態の改善用から選択される少なくとも一以上の用途に用いられる、活性化剤。
[２２]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、[２１]に記載の活性化剤。
[２３]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、[２１]または[２２]に記載の活性化剤。
[２４]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S.lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、[２１]～[２３]のいずれかに記載の活性化剤。
[２５]
　有効成分としてステロイド生合成関連タンパク質をさらに含む、[２１]～[２４]のいずれかに記載の活性化剤。
[２６]
　前記ステロイド生合成関連タンパク質がスクアレン合成酵素である、[２５]に記載の活性化剤。
[２７]
　有効成分として抗S. aureus抗体を含む、アンピシリン感受性である細菌の活性化剤。
[２８]
　有効成分として、抗S. aureus抗体、アンピシリン感受性である細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を含む、S. aureusの抑制剤。
[２９]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、[２８]に記載のS. aureusの抑制剤。
[３０]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、[２８]または[２９]に記載のS. aureusの抑制剤。
[３１]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S.lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、[２８]～[３０]のいずれかに記載のS. aureusの抑制剤。
[３２]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、S.cohniiである、[２８]～[３１]のいずれかに記載のS. aureusの抑制剤。
[３３]
　有効成分として抗S. aureus抗体を含む、[２８]～[３２]のいずれかに記載のS. aureusの抑制剤。
[３４]
　有効成分として、アンピシリン感受性である細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を含む、皮膚疾患治療剤。
[３５]
　前記アンピシリン感受性である細菌がフシジン酸耐性菌である、[３４]に記載の皮膚疾患治療剤。
[３６]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、[３４]または[３５]に記載の皮膚疾患治療剤。
[３７]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S.lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、[３４]～[３６]のいずれかに記載の皮膚疾患治療剤。
[３８]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、S.cohniiである、[３４]～[３７]のいずれかに記載の皮膚疾患治療剤。
[３９]
　抗S. aureus抗体、ならびにアンピシリン感受性である細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を塗布する、S. aureusの増殖抑制方法。
[４０]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、[３９]に記載のS. aureusの増殖抑制方法。
[４１]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、アンピシリン感受性かつフシジン酸耐性菌であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、[３９]または[４０]に記載のS. aureusの増殖抑制方法。
[４２]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S.lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、[３９]～[４１]のいずれかに記載のS. aureusの増殖抑制方法。
[４３]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、S.cohniiである、[３９]～[４２]のいずれかに記載のS. aureusの増殖抑制方法。
[４４]
　S.cohniiの細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を塗布する、S. aureusの増殖抑制方法。
[４５]
　アンピシリン感受性である細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を用いる、グルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
[４６]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、[４５]に記載のグルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
[４７]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、アンピシリン感受性かつフシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、[４５]または[４６]に記載のグルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
[４８]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、[４５]～[４７]のいずれかに記載のグルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
[４９]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. cohniiおよびS.lentusの一以上である、[４５]～[４８]のいずれかに記載のグルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
[５０]
　前記グルココルチコイド応答遺伝子がＦｋｂｐ５、Ｚｂｔｂ１６、およびＴｓｃ２２ｄ３から選択される一以上である[４５]～[４９]のいずれかに記載のグルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
[５１]
　前記グルココルチコイド応答遺伝子がステロイド生合成関連タンパク質をコードする遺伝子である、[４５]～[５０]のいずれかに記載に記載のグルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
[５２]
　前記ステロイド生合成関連タンパク質がスクアレン合成酵素である、[５１]に記載のグルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
[５３]
　皮膚疾患を有する生物の、皮膚に存在する菌叢の分析方法。
[５４]
　前記皮膚疾患を有する生物が、Ｔｍｅｍ７９-/-マウスである、[５３]に記載の菌叢の分析方法。
[５５]
　前記皮膚疾患を有する生物が、ＳＰＦ（specific pathogen free）動物である、[５３]または[５４]に記載の菌叢の分析方法。
[５６]
　皮膚疾患を有する生物のための治療方法の選択を補助するための方法であって、
　（１）前記生物の疾患部位から採取した皮膚検体中のS.aureusの皮膚常在細菌叢に占める比率を算出する工程、
　（２）前記比率が基準値より高い場合において下記（ａ）～（ｄ）から選択される一以上を有効成分とする医薬組成物を選択する工程、
　を含む治療方法の選択を補助するための方法。
（ａ）アンピシリン感受性である細菌の菌体または該細菌の構成成分
（ｂ）アンピシリン感受性である細菌の培養上清または該培養上清からの精製物
（ｃ）アンピシリン感受性である細菌の抽出物
（ｄ）アンピシリン感受性である細菌の代謝物
[５７]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、[５６]に記載の、治療方法の選択を補助するための方法。
[５８]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、[５６]または[５７]に記載の、治療方法の選択を補助するための方法。
[５９]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、[５６]～[５８]のいずれかに記載の、治療方法の選択を補助するための方法。
[６０]
　前記基準値が、（ｉ）前記皮膚疾患を有する生物と同種の生物であって、皮膚疾患を有さない個体の皮膚検体中におけるS.aureusの皮膚常在細菌叢に占める比率の平均値または（ｉｉ）前記皮膚疾患を有する生物の疾患部位以外から採取した皮膚検体中におけるS. aureusの皮膚常在細菌叢に占める比率である、[５６]～[５９]のいずれかに記載の、治療方法の選択を補助するための方法。
[６１]
　皮膚疾患を有する生物における皮膚疾患の治療についての補助情報を取得する方法であって、
　（１）前記皮膚疾患を有する生物であって皮膚疾患治療前の生物から採取した皮膚検体中の皮膚常在細菌叢における、S.aureusの比率を算出する工程、
　（２）皮膚疾患治療後の前記生物から採取した皮膚検体中の皮膚常在細菌叢における、S.aureusの比率を算出する工程、
　（３）工程（１）で測定した前記比率と、工程（２）で測定した前記比率とを比較する工程、
　を含む補助情報を取得する方法。
[６２]
　皮膚疾患の治療における使用のための抗S. aureus抗体および／またはステロイド生合成関連タンパク質。
[６３]
　皮膚疾患の治療用医薬を製造するための、抗S. aureus抗体およびステロイド生合成関連タンパク質から選択される一以上の使用。
[６４]
　抗S. aureus抗体およびステロイド生合成関連タンパク質から選択される一以上を患者に投与することにより皮膚疾患を治療する方法。
[６５]
　皮膚疾患の治療における使用のためのアンピシリン感受性である細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物。
[６６]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、[６５]に記載の細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物。
[６７]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、[６５]または[６６]に記載の細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物。
[６８]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、[６５]～[６７]のいずれかに記載の細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物。
[６９]
　皮膚疾患の治療における使用のためのS. cohniiの菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物。
[７０]
　皮膚疾患の治療用医薬を製造するためのアンピシリン感受性である細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上の使用。
[７１]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、[７０]に記載の使用。
[７２]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、[７０]または[７１]に記載の使用。
[７３]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、[７０]～[７２]のいずれかに記載の使用。
[７４]
　前記細菌がS. cohniiである、[７０]～[７３]のいずれかに記載の使用。
[７５]
　アンピシリン感受性である細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を患者に投与することにより皮膚疾患を治療する方法。
[７６]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、[７５]に記載の皮膚疾患を治療する方法。
[７７]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、アンピシリン感受性かつフシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、[７５]または[７６]に記載の皮膚疾患を治療する方法。
[７８]
　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、[７５]～[７７]のいずれかに記載の皮膚疾患を治療する方法。
[７９]
　前記細菌が、S. cohniiである、[７５]～[７８]のいずれかに記載の皮膚疾患を治療する方法。
[８０]
　受託番号がＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４８、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５０、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５１、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５２、またはＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５３で特定される、S. cohniiに属する細菌株。
　本発明によれば、特定の皮膚常在菌に由来する医薬組成物により皮膚疾患を制御することが可能になる。
　以下、図中のＳＰＦ ＷＴは本明細書中のＳＰＦ－ＷＴと同義である。同様に、ＳＰＦ Ｔｍｅｍ７９-/-はＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９-/-と、ＧＦ Ｔｍｅｍ７９-/-はＧＦ－Ｔｍｅｍ７９-/-と、ＧＦ ＷＴはＧＦ－ＷＴと同義である。
図１は野生型（ＷＴ）ＳＰＦマウス（ＳＰＦ－ＷＴマウス）およびＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９-/-マウスの皮膚における臨床スコアを経時的にグラフに示したものである。 図２はＳＰＦ－ＷＴマウスおよびＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９-/-マウスの皮膚を用いて行った細菌叢のメタ１６Ｓ解析における解析結果である。 図３ＡはＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９-/-マウスの皮膚を用いて行った細菌叢のメタ１６Ｓ解析の結果である。 図３ＢはＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９-/-マウスの皮膚を用いて行った細菌叢のメタ１６Ｓ解析の結果および臨床スコアを用いたスピアマンの相関解析の結果および皮膚炎増悪（臨床スコア高）と逆相関のある菌の一覧である。 図４はＳＰＦ－ＷＴマウスおよびＳＰＦ-Ｔｍｅｍ７９-/-マウスの皮膚から抽出したＲＮＡを用いて行ったPathway解析の結果である。 図５はＳＰＦ－ＷＴマウスおよびＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９-/-マウスの皮膚（Skin）および頚部リンパ節（Cervical LN）Ｔ細胞を用いたＦＡＣＳ解析の結果である。 図６ＡはＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９-/-マウス、ＳＰＦ－ＷＴマウス、ＧＦ(無菌：germ-free)環境下におけるＴｍｅｍ７９-/-マウス（ＧＦ－Ｔｍｅｍ７９-/-マウス）、およびＧＦ-ＷＴマウスの皮膚における臨床スコアの経時的変化を示したグラフである。図６Ｂおよび図６Ｃは、各マウスにおけるＩＬ－１７Ａ産生Ｔ細胞中のγδＴ細胞およびＣＤ４Ｔ細胞の割合をそれぞれ示したグラフである。 図７ＡはＲＡＧ２ノックアウト（Ｒａｇ２-/-）かつＴｍｅｍ７９-/-マウス（獲得免疫不全Ｔｍｅｍ７９-/-マウス）およびＲａｇ２+/-かつＴｍｅｍ７９-/-マウスにおける皮膚を用いた臨床スコアの経時的変化を示したグラフである。図７Ｂは各マウスの皮膚をＨｉｓｔｏ染色による病理組織検査の顕微鏡像を示したものである。 図８Ａは実験フローを示した模式図である。図８ＢはS. aureus、 S. epidermidisまたはStaphylococcus lentus(S. lentus)により作製したノトバイオートＴｍｅｍ７９-/-マウスの皮膚における臨床スコアの経時的変化を示したグラフである。 図９Ａは実験フローを示した模式図である。図９Ｂは抗生物質（ＡＢｘ）であるアンピシリン（Ａｍｐ）またはフシジン酸（ＦＡ）を接種したＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９-/-マウスの皮膚における臨床スコアの経時的変化を示したグラフである。図９Ｃは各抗生物質を含む培地中で皮膚から採取した細菌を培養したときの各培地の写真であり、図９ＤおよびＥは各細菌のコロニー数をそれぞれ示したグラフである。 図１０Ａは実験フローを示した模式図である。図１０ＢおよびＣはS. aureus、Corynebacterium mastitidis（C.mastitidis）、またはS. cohniiを接種したＧＦ－Ｔｍｅｍ７９-/-マウスまたはＧＦ－ＷＴマウスの皮膚における臨床スコアの経時的変化をそれぞれ示すグラフである。 図１１Ａは実験フローを示した模式図である。図１１Ｂ～Ｄは、あらかじめＧＦ－Ｔｍｅｍ７９-/-マウスの皮膚にS. cohniiまたはS. epidermidisを接種し、該接種後１４日目にS. aureusを接種したときの、各マウスの皮膚における臨床スコアの経時的変化、並びに、S. aureus接種後２１日目における頸部リンパ節（ＣＬＮ）の重さ、およびS. aureusの菌量をそれぞれ示したグラフである。図１１Ｅは、各マウスの皮膚をＨｉｓｔｏ染色した病理組織の顕微鏡像である。左図はS. aureus接種２１日後におけるマウス皮膚の顕微鏡像、中図はS. aureusに先だってS. cohniiを接種したマウス皮膚の顕微鏡像、左図はS. aureusに先だってS. epidermidisを接種したマウスの顕微鏡像である。。 図１２Ａは実験フローを示した模式図である。図１２ＢはＧＦ－Ｔｍｅｍ７９-/-マウスにS. aureusを接種後５、６、７、１２、１３および１４日目にS. cohnii またはS. epidermidisを接種したマウスの皮膚における臨床スコアの経時的変化を示したグラフであり、図１２ＣおよびＤはS. aureus接種後２１日目の頸部リンパ節の重さおよびS. aureusの菌量をそれぞれ示したグラフである。 図１３はS. cohnii、C.mastitidisまたはS. aureusを接種した各ノトバイオートＴｍｅｍ７９-/-マウスの皮膚から抽出したtotal RNAを用いたRNA-sequencing解析の結果である。 図１４はS. cohnii、C.mastitidisまたはS. aureusを接種した各ノトバイオートＴｍｅｍ７９-/-マウスの皮膚から抽出したtotal RNAを用いて行ったエンリッチメント解析の結果である。 図１５はS. cohniiを接種したノトバイオートＴｍｅｍ７９-/-マウスの皮膚から抽出したtotal RNAを用いた遺伝子発現カスケード解析(Upstream analysis)の結果である。 図１６は実験例１０（図１３）の結果であるRNA-sequencing解析結果を用いたpathway解析の結果である。 図１７Ａ～ＣはS. aureus、S. cohnii、S. epidermidis、およびS. lentusを接種した各ノトバイオートＴｍｅｍ７９-/-マウスの皮膚から抽出したtotal RNAを逆転写し、得られたcDNAを用いてｑＰＣＲを行うことで、グルココルチコイド応答遺伝子Ｆｋｂｐ５、Ｚｂｔｂ１６、およびＴｓｃ２２ｄ３の発現量をそれぞれ測定した結果である。 図１８はS.cohniiまたはS.aureusを用いて行った各ＧＡＬ４レポーターアッセイの結果である。 図１９Ａは実験フローを示した模式図である。図１９Ｂ～Ｄはイミキモドクリーム（ＩＭＱ）を塗布したＧＦ－ＷＴ（ＧＦ　Ｂ６Ｎ）マウスに対して、既存のS. cohnii株である２Ａ１（受託番号：ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４８、以下の図で同じ）、および新規に単離したS. cohnii株である７Ｂ１（受託番号：ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５０、配列番号１、以下の図で同じ）、７Ｃ１（受託番号：ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５１、配列番号３、以下の図で同じ）、および７Ｆ１（受託番号：ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５２、以下の図で同じ）を接種したときの、耳の肥厚、リンパ節（ｄＬＮ）の重さ、およびＦＡＣＳによる好中球の数をそれぞれ計測した結果である。 図２０Ａは実験フローを示した模式図である。図２０ＢはノトバイオートＧＦ　Ｔｍｅｍ７９-/-マウスの皮膚に、S. cohnii由来の細菌株である、２Ａ１および７Ｃ１を接種し、該接種後１４日目にS. aureusを接種したときの臨床スコアの経時的変化、図２０ＣおよびＤはS. aureusを接種後２１日目の頸部リンパ節の重さ、およびS. aureusの菌量をそれぞれ示したグラフである。 図２１はステロイド生合成関連遺伝子の遺伝子カスケードの解析結果である。 図２２Ａは実験フローを示した模式図である。図２２ＢおよびＣはイミキモドクリーム（ＩＭＱ）を塗布したＧＦ－ＷＴマウスの炎症に対するスクアレンの効果を耳の腫脹およびリンパ節腫脹に基づいて検証した結果である。 図２３Ａは実験フローを示した模式図である。図２３ＢおよびＣはイミキモドクリームを塗布したＳＰＦ－ＷＴマウスの炎症に対するヒト由来のS. cohnii １０Ｂ１株（受託番号：ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５３、配列番号７）の炎症抑制効果を、耳の腫脹およびリンパ節腫脹の程度に基づいて検証した結果である。 図２４Ａは実験フローを示した模式図である。図２４ＢはS. cohnii、S. epidermidis、またはそれらの併用によるS. aureus依存性炎症抑制効果について臨床スコアを用いて検証した結果であり、図２４Ｃは頸部リンパ節腫脹の程度に基づいて検証した結果である。 図２５ＡはS. cohnii、S. epidermidis、またはそれらの併用によるS. aureus依存性炎症予防効果について臨床スコアを用いて検証した結果であり、図２５Ｂはリンパ節腫脹の程度に基づいて検証した結果である。 図２６Ａ～ＣはＧＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスに、S. aureusのみ、S. aureusおよびS. cohnii、S. aureusおよびS. epidermidis、ならびにS. aureus、S. cohniiおよびS. epidermidisの接種をそれぞれ行い、それぞれの菌量変化について観察したものである。 図２７は各S. cohniiまたはS. aureusを接種したマウスの皮膚を用いて測定した菌量およびＦＡＣＳ解析の結果である。 図２８は各S. cohniiまたはS. aureusを接種した無菌Ｂ６Ｎ　ＷＴマウスの背部皮膚および頸部皮膚におけるコルチコステロンのおよびその前駆体であるプロゲステロンについてＧＣ－ＭＳ脂肪酸解析を用いて解析した結果である。 図２９は各S. cohniiまたはS. aureusを接種したＴｍｅｍ７９ＫＯマウスの頸部皮膚におけるコルチコステロンおよびその前駆体であるプロゲステロンについてＧＣ－ＭＳ脂肪酸解析を用いて解析した結果である。
　本発明の「医薬組成物」は、下記（ａ）～（ｄ）から選択される少なくとも一以上を有効成分とする、医薬組成物である。
（ａ）アンピシリン感受性である細菌の菌体または該細菌の構成成分
（ｂ）アンピシリン感受性である細菌の培養上清または該培養上清からの精製物
（ｃ）アンピシリン感受性である細菌の抽出物
（ｄ）アンピシリン感受性である細菌の代謝物
　前記アンピシリン感受性である細菌は、さらにフシジン酸耐性菌でもあることが好ましい。また、前記アンピシリン感受性である細菌は、Staphylococcus属の細菌であることが好ましい。ただし、Staphylococcus属の細菌としては、S. aureusではないことが好ましい。すなわち、前記アンピシリン感受性である細菌としては、アンピシリン感受性かつフシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）が特に好ましい様態として挙げられる。なお、本明細書においては、「医薬組成物」以外の発明についても記載しているが、前記「医薬組成物」以外の発明においても、アンピシリン感受性である細菌が記載されている場合には、アンピシリン感受性である細菌としては前記の細菌が好ましい。また、前記「医薬組成物」以外の発明としては、さらに医薬部外品や化粧品等も含まれるが、当該医薬部外品や化粧品の成分として、前記アンピシリン感受性である細菌、好ましくは前記アンピシリン感受性かつフシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）が含まれ得る。
＜アンピシリン感受性である細菌＞
　前記アンピシリン感受性である細菌は、S. epidermidis、 S. capitis、 S.lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、およびS. siinulansの一以上の種から選択されることが好ましく、S. cohniiまたはS.lentusから選択されることがより好ましく、S. cohniiが選択されることが最も好ましい。
　また、前記アンピシリン感受性である細菌の別の態様としては、Bacteroides sp. SA-11、Lactobacillus reuteri、Clostridium sp. Clone-16、Lactobacillus johnsonii、およびStaphylococcus arlettaeの一以上の種から選択される細菌が挙げられる。前記細菌や、S. cohniiは後述の実験例３で示したように、皮膚炎増悪（臨床スコア高）と負の相関を示していることから、これらの細菌もS. cohniiと同様に皮膚炎症に対して抑制的な効果を示すことが推測される。
　なお、前記細菌は二以上の種から選択されてもよいし、一種のみを選択してもよい。
　また前記細菌は、１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、配列番号１～７のいずれか一つにて示される配列であるか、または配列番号１～７のいずれか一つにて示される配列に対して９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％以上の配列同一性を有する配列からなることが好ましく、１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、配列番号１～７のいずれか一つにて示される配列であることが特に好ましい。
[規則91に基づく訂正 20.02.2020]　
　本発明の医薬組成物においては、前記細菌が、マウス由来の細菌またはヒト由来の細菌であることが好ましく、具体的には、マウス由来の細菌である、受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４８(配列番号１)、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５０(配列番号２)、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５１(配列番号３)、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５２(配列番号４)、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４５(配列番号６)、およびＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４７(配列番号７)、ならびにヒト由来の細菌である受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５３(配列番号５)から選択される一以上の株であることが好ましい。上記細菌はそれぞれ２０１８年１２月２５日（原寄託日）に、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター（千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８　１２２号室）において寄託されている。
＜S. cohnii＞
　前記S. cohniiは、１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、配列番号１～５のいずれか一つにて示される配列であるか、または配列番号１～５のいずれか一つにて示される配列に対して９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９以上％の配列同一性を有する配列からなることが好ましく、また１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、配列番号１～５のいずれか一つにて示されるものであることが特に好ましい。
　本発明の医薬組成物においては、前記S. cohniiが、マウス由来のS. cohniiである、受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４８(配列番号１)、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５０(配列番号２)、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５１(配列番号３)、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５２(配列番号４)、またはヒト由来のS. cohniiである受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５３(配列番号５)の各株から選択される一以上の種であることが好ましい。また、前記S. cohniiはヒト由来の株であることが好ましく、したがって前記S. cohniiは前記ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５３であることが最も好ましい。
　前記アンピシリン感受性である細菌は生菌であっても死菌であってもよく、また生菌と死菌の混合物であってもよく、前記アンピシリン感受性細菌が死菌である場合には、死滅する前、すなわち生菌の時点で、アンピシリン感受性細菌である。また、前記アンピシリン感受性細菌が死菌である場合には、死滅する前、すなわち生菌の時点で、フシジン酸耐性菌であることが好ましい。
＜医薬組成物＞
　本発明の医薬組成物は上述したように、アンピシリン感受性である細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を有効成分とする、医薬組成物である。
　前記医薬組成物は、皮膚疾患の治療、改善または予防用に用いられることが好ましい。
　前記皮膚疾患は皮膚炎であることが好ましく、アトピー性皮膚炎、IＦＮ－α産生促進剤により惹起される皮膚炎、イミダゾキノリン誘導体を含む製剤により惹起される皮膚炎、またはイミキモドにより惹起される皮膚炎であることが特に好ましい。
　また、前記皮膚疾患は乾癬であってもよく、前記皮膚疾患は皮膚自己免疫疾患であってもよい。皮膚に起こり得る自己免疫疾患としては特に限定はされないが、具体的には、例えば、エリテマトーデス、皮膚筋炎、強皮症、シェーングレン症候群、水疱症等を挙げることができる。なお、「治療」には、症状の寛解および回復ならびに進行や悪化の抑制などが含まれ、「改善」には症状の緩和または軽減などが含まれ、「予防」には、疾患の新規発症の予防および再発の予防が含まれる。
　本発明に係る医薬組成物は、前記有効成分のいずれか一つを含有していてもよいし、二以上を含有していてもよい。さらに前記医薬組成物はアンピシリン感受性である細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択されるものをそのまま用いてもよいし、適宜、必要に応じて他の成分、例えば剤型に応じた製薬学的に許容される担体または添加剤や、皮膚疾患の治療または予防にとって有効な前記特定の有効成分以外の成分などをさらに含有していてもよい。すなわち、本発明に係る医薬品は、それらの成分を含有する医薬組成物として調製することができる。
　前記医薬組成物の剤型は、皮膚疾患を抑制することができるようであれば特に限定されるものではない。例えば、前記医薬組成物を塗布または貼付して投与するためには外用剤として調製することが好ましく、前記医薬組成物を経口投与するためには内服薬として調製することも可能である。
　医薬組成物の処方・投与対象となる動物種には、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物が包含される。ヒト以外の哺乳動物としては、例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ヤギ、ネコ、イヌ、ブタ、サルなど、ヒトの疾患のモデル動物として一般的に用いられている哺乳動物や、愛玩用の哺乳動物（ペット）が挙げられる。したがって、医薬組成物は、ヒトに投与するために製剤化されたものであってもよいし、ヒト以外の哺乳動物に投与するために製剤化されたものであってもよい。
　医薬組成物の投与に係る様態は、目的とする治療、改善または予防の効果が得られるようであれば特に限定されるものではない。すなわち、投与形態、投与回数、投与期間（頻度）および１回あたりの有効成分の投与量は、用いる有効成分の種類や対象となる皮膚疾患の容態のほか、投与対象の年齢、体重、投与経路、薬物動態などを考慮しながら、適切に調整することができる。特に本発明では、皮膚常在細菌叢における各細菌の数または分布比率などの情報を把握しながら投与に係る様態を調節してもよい。
　例えば投与対象がマウスの場合、体重当たりの投与量は１×１０4～１×１０8ＣＦＵ／ｇであることが好ましく、５×１０3～１×１０7ＣＦＵ／ｇであることがより好ましく、１×１０4～１×１０7ＣＦＵ／ｇであることが特に好ましい。投与回数としては１～２０回であることが好ましく、１～１０回であることがより好ましい。投与期間および頻度としては一日一回以上であることが好ましく、さらに２週間以上投与を続けることが好ましい。ヒトに対する有効成分量等の投与形態は、モデル動物に対する投与実験などを通じて適切に調整することが可能である。また、皮膚常在細菌叢における各細菌の数や各細菌の分布比率などを計測することによって、本発明に関する医薬組成物を投与する皮膚疾患患者を決定すること、皮膚疾患の改善薬または治療薬の効果をモニタリングすることも可能である。
＜医薬組成物の製造方法＞
　本発明の一様態としては、前記医薬組成物の製造方法が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は上述したように、アンピシリン感受性である細菌等の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を有効成分とする、医薬組成物である。したがって、前記医薬組成物は、用いる細菌またはその破砕物を適宜濃度において懸濁すること、当該細菌を培養することによって培養上清を抽出すること、当該細菌から所望の有効成分を適宜方法によって抽出すること、または当該細菌またはその破砕物、並びに培養上清から代謝物を分離すること等の手法を含む手段によって有効成分を取得し、さらに、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤、甘味料、香料、着色料などから選ばれる担体または添加剤と、前述したような有効成分とを混合して成形するなど、一般的な製造方法により製造することができるが、これに限定されるものではなく、菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物を取得できる方法であれば、該方法を含む手段によって製造することができる。
＜活性化剤＞
　本発明の他の一様態としては、アンピシリン感受性細菌である細菌が含まれる活性化剤が挙げられる。当該細菌はフシジン酸耐性菌でもあることが好ましく、前記アンピシリン感受性である細菌がフシジン酸耐性菌であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く)であることがより好ましい。さらに前記細菌はS. epidermidis、 S. capitis、 S.lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択されることが特に好ましく、S. cohniiであることが最も好ましい。
　前記細菌は、１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、配列番号１～７のいずれか一つにて示される配列であるか、または配列番号１～７のいずれか一つにて示される配列に対して９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％以上の配列同一性を有する配列からなるものが好ましく、１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、配列番号１～７のいずれか一つにて示されるものであることが特に好ましい。
　また、当該細菌はマウス由来の細菌である、受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４８、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５０、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５１、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５２、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４５、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４７、またはヒト由来の細菌である受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５３の各株から選択される一以上の株であることが好ましい。また、前記細菌は、前述の＜S. cohnii＞の項目で記載したものであることも好ましい。
　当該活性化剤は、上述したようなアンピシリン感受性である細菌が有する皮膚疾患の治療用、皮膚疾患の改善用、皮膚疾患の予防用、前記細菌の増殖用、および皮膚の状態の改善用等の用途に用いられるが特に限定されるものではない。当該活性化剤は、皮膚疾患の治療に関する効果、皮膚疾患の改善に関する効果、皮膚疾患の予防に関する効果、前記細菌が増殖する効果、および皮膚の状態の改善効果から選択される少なくとも一以上の効果を有し、それらの効果により、例えば、前記医薬組成物、医薬部外品、または化粧品の成分として使用することができる。
　当該活性化剤としては、有効成分としてさらにステロイド生合成関連タンパク質を含むものであることが好ましい。ここでステロイド生合成関連タンパク質とはステロイドの生合成に関与するタンパク質（酵素）を総称し、当該ステロイド生合成関連タンパク質としては、ステロイドの中間体であるスクアレンの合成に関与するタンパク質であることが好ましい。したがって前記ステロイド生合成関連タンパク質はスクアレン合成酵素であることが好ましい。
　また、アンピシリン感受性である細菌の効果を活性化させる効果を奏する活性化剤としては、有効成分として抗S. aureus抗体を含むものであることが好ましい。
　なお、細菌の増殖が起きているかどうかは、例えば皮膚擦過サンプル中の細菌数（ＣＦＵ／ｇ）を一般的な手法を用いて測定してそれが平常時（健常者の測定値）よりも統計学的に有意に高いか否かを判定するなど、公知の手法によって決定することができる。
＜S. aureusの抑制剤＞
　本発明の他の一様態としては、S. aureusの抑制剤が挙げられる。当該抑制剤の有効成分はS. aureusの増殖を抑制する作用を持つものであれば特に限定されるものではないが、S. aureusに対して物理的または化学的に作用して当該細菌を分解または溶解させることで該細菌を死滅させる物質を当該抑制剤として用いることは、当該細菌の菌体の分解により宿主に炎症作用を惹起させて皮膚炎をより悪化させる可能性を含んでおり、望ましくない。よって、有効成分としては、生体の免疫機構によってS. aureusを攻撃し死滅させる、抗S. aureus抗体を含むものであることが好ましく、またアンピシリン感受性細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を含むものが好ましい。さらに、前記抗S. aureus抗体ならびにアンピシリン感受性細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物のいずれか一種のみを有効成分として含むものでもよいし、抗S. aureus抗体またはアンピシリン感受性細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を共に有効成分として含むものでもよい。また、前記アンピシリン感受性である細菌はフシジン酸耐性菌であることがさらに好ましく、フシジン酸耐性菌であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）であることがさらに好ましい。例えば、具体的には前記アンピシリン感受性である細菌は、S. epidermidis、 S. capitis、 S.lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択されることが好ましく、特にS.cohniiであることがさらに好ましい。また、前記有効成分は抗S. aureus抗体であることも好ましい。前記S. aureusの抑制剤におけるS. aureusの増殖を抑制する作用が奏する具体的な効果としては、皮膚疾患の治療、改善又は予防的効果を活性化する効果や当該細菌が増殖する効果、皮膚の状態の改善効果等が挙げられるが特に限定されるものではない。当該効果によって前記S. aureusの抑制剤は、例えば、前記医薬組成物、医薬部外品、または化粧品の成分として使用することができる。
＜皮膚疾患治療剤＞
　本発明の他の一様態としては、アンピシリン感受性である細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を含む皮膚疾患治療剤が挙げられる。前記アンピシリン感受性である細菌はフシジン酸耐性であることが好ましく、フシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）であることがさらに好ましい。そのような細菌としては、具体的には、例えば、S. epidermidis、 S. capitis、 S.lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択されることが特に好ましく、なかでも S. cohniiを選択することがさらに好ましい。
　前記細菌は、１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、配列番号１～７のいずれか一つにて示される配列であるか、または配列番号１～７のいずれか一つに示される配列に対して９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％以上の配列同一性を有する配列からなるものが好ましく、また１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、配列番号１～７のいずれか一つにて示されるものであることが特に好ましい。
　また、当該細菌はマウス由来の細菌である、受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４８、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５０、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５１、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５２、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４５、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４７、またはヒト由来の細菌である受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５３の各株から選択される一以上の株であることが好ましい。また、前記細菌は、前述の＜S. cohnii＞の項目で記載したものであることも好ましい。
＜S. aureusの増殖抑制方法＞
　本発明の他の一様態としては、抗S. aureus抗体、ならびにアンピシリン感受性である細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を含む物質を用いることによる、S. aureusの増殖抑制方法が挙げられる。前記アンピシリン感受性である細菌はフシジン酸耐性菌でもあることが好ましく、アンピシリン感受性かつフシジン酸耐性菌であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）であることがより好ましい。具体的には、例えば、S. epidermidis、 S. capitis、 S.lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択されることが特に好ましく、S. cohniiであることが最も好ましい。より好ましい様態としては、例えば、S.cohniiの細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を患部に塗布する、S. aureusの増殖抑制方法が挙げられる。
　前記細菌は、１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、配列番号１～７のいずれか一つにて示される配列であるか、または配列番号１～７のいずれか一つに示される配列に対して９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％以上の配列同一性を有する配列からなるものが好ましく、１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、配列番号１～７のいずれか一つにて示されるものであることが特に好ましい。
　また、当該細菌はマウス由来の細菌である、受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４８、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５０、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５１、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５２、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４５、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４７、またはヒト由来の細菌である受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５３の各株から選択される一以上の株であることが好ましい。また、前記細菌は、前述の＜S. cohnii＞の項目で記載したものであることも好ましい。
　具体的な様態としては、例えば、皮膚疾患を有する生体の皮膚の病変部に対して、前記物質を塗布または適当な担体とともに貼付することが挙げられる。
＜グルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法＞
　本発明の他の一様態としては、アンピシリン感受性の細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を用いる、グルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法が挙げられる。前記アンピシリン感受性菌はフシジン酸耐性菌であることが好ましく、Staphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）であることがより好ましい。具体的には、例えば、、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択されることが好ましく、S. cohniiおよびS. lentusの一以上であることがより好ましい。また、前記グルココルチコイド応答遺伝子はＦｋｂｐ５、Ｚｂｔｂ１６、およびＴｓｃ２２ｄ３の一以上であることが好ましい。また、前記グルココルチコイド応答遺伝子はステロイド生合成関連タンパク質をコードする遺伝子であることも好ましく、またこの場合当該ステロイド生合成関連タンパク質はスクアレン合成酵素であることが好ましい。
　当技術分野において公知のいくつかの方法を用いて、グルココルチコイド応答遺伝子の転写産物を増やすことができる。典型的には上記細菌の構成成分等を対象となる動物等に塗布することで当該遺伝子の転写を亢進させてもよいし、前記細菌から抽出した核酸を用いて調製した組換え発現ベクターを対象となる動物等に投与することで当該遺伝子の転写を亢進させてもよい。
＜菌叢の分析方法＞
　本発明のさらに他の一様態としては、皮膚疾患を有する生物の、皮膚に存在する菌叢の分析方法が挙げられる。当該方法としては通常皮膚の菌叢を分析する方法として用いられる方法であるなら特に限定はされず、例えば綿棒等で対象となる生物の皮膚を擦過したものを適当な培地で培養する等の手法によって行われる。また対象となる生物種としては特に限定されず、ヒトまたはヒト以外の動物から選択することができる。
　前記皮膚疾患を有する生物として、ヒト以外の動物を選択する場合には、例えば、皮膚疾患モデル動物を選択することができる。前記皮膚疾患モデル動物としては具体的にはＴｍｅｍ７９-/-マウス（Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウス）を挙げることができる。また、前記皮膚疾患モデル動物としては、ＳＰＦ（specific pathogen free）動物が好適であり、典型的にはＳＰＦ　Ｔｍｅｍ７９-/-マウス（ＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウス）が最も好適に選択されうる。また、ヒトを選択する場合に関しては、例えば、皮膚疾患を罹患した患者を選択することができる。
　また、前記皮膚疾患として具体的には、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ＩＦＮ－α産生促進剤により惹起される皮膚炎、イミダゾキノリン誘導体を含む製剤により惹起される皮膚炎、イミキモドにより惹起される皮膚炎、乾癬、または皮膚自己免疫疾患を挙げることができる。
＜治療方法の選択を補助するための方法＞
　本発明の菌叢の分析方法を用いる一様態として、皮膚疾患を有する生物のための治療方法の選択を補助するための方法であって、（１）前記生物の疾患部位から採取した皮膚検体中のS.aureusの皮膚常在細菌叢に占める比率を算出する工程、（２）前記比率が基準値より高い場合において、下記（ａ）～（ｄ）から選択される一以上を有効成分とする、医薬組成物を選択する工程を含む方法が挙げられる。
（ａ）アンピシリン感受性である細菌の菌体または該細菌の構成成分
（ｂ）アンピシリン感受性である細菌の培養上清または該培養上清からの精製物
（ｃ）アンピシリン感受性である細菌の抽出物
（ｄ）アンピシリン感受性である細菌の代謝物
　前記基準値としては、（ｉ）前記皮膚疾患を有する生物と同種の生物であって、皮膚疾患を有さない個体（前記皮膚疾患を有する生物がヒトの場合は健常人）の皮膚検体中のS.aureusの皮膚常在細菌叢に占める比率の平均値または（ｉｉ）皮膚疾患を有する生物の疾患部以外から採取した皮膚検体中におけるS. aureusの皮膚常在細菌叢に占める比率などを用いることができる。
　前記アンピシリン感受性菌はフシジン酸耐性菌であることが好ましく、フシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）であることがより好ましい。具体的には、例えば、S. epidermidis、 S. capitis、 S.lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択されることが特に好ましく、S. cohniiであることが最も好ましい。
　この方法によれば、例えば、医師以外の人間が皮膚疾患を有する生物の疾患部位から採取した皮膚検体中の比率を算出し、当該比率を任意の基準値と比較した結果やいずれの医薬組成物を選択することが好ましいかについての情報を補助情報として医師に提供することができ、医師は当該補助情報を用いて、実際に行うべき治療方法、例えばどの医薬組成物をどのような量や剤型で投与することなどを判断することができる。
＜補助情報を取得する方法＞
　本発明の菌叢の分析方法を用いる一様態として、皮膚疾患を有する生物における皮膚疾患の治療についての補助情報を取得する方法が挙げられる。前記方法は、（１）皮膚疾患を有する生物であって皮膚疾患治療前の生物から採取した皮膚検体中の皮膚常在細菌叢における、S.aureusの比率を算出する工程、（２）皮膚疾患治療後の前記生物から採取した皮膚検体中の皮膚常在細菌叢における、S.aureusの比率を算出する工程、（３）工程（１）で測定した前記比率と、工程（２）で測定した前記比率と比較する工程を含む。この方法によれば、例えば、医師以外の人間が治療前後の皮膚常在細菌叢におけるS.aureusの比率を算出・比較した結果を治療の補助情報として医師に提供することができ、医師は当該補助情報を用いて、行った皮膚疾患治療の経過、例えば病状の改善・増悪などを判断することができる。
＜抗S. aureus抗体およびステロイド生合成関連タンパク質＞
　本発明のさらに他の一様態としては、皮膚疾患の治療における使用のための抗S. aureus抗体および／またはステロイド生合成関連タンパク質、皮膚疾患の治療用医薬を製造するための抗S. aureus抗体およびステロイド生合成関連タンパク質から選択される１以上の使用、さらに抗S. aureus抗体およびステロイド生合成関連タンパク質から選択される一以上を患者に投与することにより皮膚疾患を治療する方法が含まれる。また、皮膚疾患の治療における使用のためのアンピシリン感受性である細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物も本発明のさらなる一様態として挙げられる。この場合前記アンピシリン感受性である細菌がフシジン酸耐性菌であることが好ましく、前記アンピシリン感受性である細菌がフシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）であることがさらに好ましく、具体的には例えば、前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択されることが特に好ましい。
　前記抗S. aureus抗体はS. aureusに特異的に結合するものであれば特に限定はされず、例えば、いずれのアイソタイプの抗体を用いてもよいが、特にＩｇＧ抗体（免疫グロブリンＧ）が好適に用いられる。また、前記抗S. aureus抗体は、S. aureusに特異的に結合可能であれば、天然の抗体のように全長を有するものである必要はなく、抗体断片または誘導体、キメラ抗体（ヒト化抗体等）であってもよい。また、バイスペシフィック抗体や、リンカーを介して抗体にペイロードを結合させた抗体薬物複合体(Antibody-Drug Conjugate; ADC)等の多機能抗体であってもよい。なお、抗体を産生する動物（免疫動物）の種類は特に限定されず、従来と同様、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ヤギ、ヒツジなどから選択すればよい。
　前記ステロイド生合成関連タンパク質はステロイドの生合成に関与するタンパク質を総称するものであり、本発明においてはスクアレンが好適に用いられる。
＜治療における使用、治療用医薬の製造のための使用、および治療する方法＞
　本発明のさらに他の一様態としては、皮膚疾患の治療における使用のためのアンピシリン感受性である細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物が挙げられ、前記アンピシリン感受性である細菌はフジシン酸耐性菌であることが好ましく、さらにフシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）であることが好ましい。具体的には、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物であることが好ましく、S. cohniiの細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物であることが特に好ましい。
　本発明のさらに他の一様態としては、皮膚疾患の治療用医薬を製造するためのアンピシリン感受性である細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上の使用が挙げられ、前記アンピシリン感受性である細菌はフジシン酸耐性菌であることが好ましく、さらにフシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）であることが好ましい。具体的には、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物であることが好ましく、特にS. cohniiの細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上の使用が特に好ましい。
　本発明のさらに他の一様態としては、アンピシリン感受性菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を患者に投与することにより皮膚疾患を治療する方法が挙げられ、前記アンピシリン感受性である細菌はフジシン酸耐性菌であることが好ましく、さらにフシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）であることが好ましい。具体的には、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物であることが好ましく、特にS. cohniiの細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物から選択される一以上から選択されるものを患者に投与することにより皮膚疾患を治療する方法を用いることが好ましい。
　前記皮膚疾患の治療における使用、皮膚疾患の治療用医薬を製造するための使用、または皮膚疾患を治療する方法における前記細菌は、１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、配列番号１～７のいずれか一つにて示される配列であるか、または配列番号１～７のいずれか一つに示される配列に対して９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％以上の配列同一性を有する配列からなるものが好ましく、１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、配列番号１～７のいずれか一つにて示されるものであることが特に好ましい。
　また、当該細菌はマウス由来の細菌である、受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４８、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５０、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５１、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５２、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４５、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４７、またはヒト由来の細菌である受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５３の各株から選択される一以上の株であることが好ましい。また、前記細菌は、前述の＜S. cohnii＞の項目で記載したものであることも好ましい。
＜細菌株＞
　本発明のさらに他の一様態としては、受託番号がＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４８、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５０、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５１、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５２、またはＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５３のいずれかで特定される、S. cohniiに属する細菌株が挙げられる。
＜細菌＞
　前記アンピシリン感受性である細菌とは別の態様である、本発明の細菌としては、Methylobacterium sp. RD4.1、Methylobacterium sp. SKJH-1、Mesorhizobium alhagi、Sphingomonas sp. MK355、Sphingomonas sp. AC83、Pantoea sp. lan5、Weissella cibaria、Bradyrhizobium sp. STM 3843、Lactococcus lactis、Afipia genosp.1、Methylobacterium populi、Sediminibacterium sp. IV-37、Bradyrhizobium sp. Aust13C、Pelomonas saccharophila、Bradyrhizobium sp. Shinshu-th2、Methylobacterium sp. BF15、およびBradyrhizobium sp. BTAi1の一以上の種から選択される細菌が挙げられる。前記細菌や、S. cohniiは後述の実験例３で示したように、皮膚炎増悪（臨床スコア高）と負の相関を示していることから、これらの細菌もS. cohniiと同様に皮膚炎症に対して抑制的な効果を示すことが推測される。このため、前記＜アンピシリン感受性である細菌＞で挙げた細菌と同様の各種用途に使用することができる。
[規則91に基づく訂正 20.02.2020]　
　次に本発明について実験例を示してさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
　なお、本実施例で使用したクローン名、由来、菌種、受託番号、配列番号を下記表１に示す。各細菌はそれぞれ２０１８年１２月２５日（原寄託日）に、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター（千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８　１２２号室）において寄託されている。
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　［作製例１］
＜Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスの作製＞
　UC DAVISリポジトリのＫＯＭＰ （knock out mouse project) (https://www.komp.org/）から、Project ID:CSD74985、Allele:Tmem79tm1Wtsi DeletionのマウスＥＳ細胞を取得した。FIMRe機関の凍結マウスリソースの個体化サービス（RIKEN BRC）（http://mus.brc.riken.jp/ja/mailnews/20080605#mn/20080604#2）にて、該変異細胞をキメラマウスに個体化した。得られた変異個体と、Ｃ５７／ＢＬ６Ｎマウスの交配を繰り返し、ホモ接合体のＴｍｅｍ７９ＫＯマウスを得た。Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスの同定は、ＰＣＲによる変異Ｔｍｅｍ７９遺伝子の確認、および目視による皮膚状態の差異比較に基づいて行った。
　［実験例１］
　(Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスにおける皮膚炎臨床スコア)
　作製例１で作製したＴｍｅｍ７９ＫＯマウスを作成し、ＳＰＦ(Specific pathogen free)環境下で飼育した（ＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウス）。
　ＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスおよびコントロール（ＳＰＦ－ＷＴマウス）について、紅斑、浮腫、びらん、乾燥の４項目に関して、それぞれ０：正常、１：軽度、２：中等度、３：重度の４段階で各臨床スコアを評価した。４項目の臨床スコアの合計値を用いて皮膚における炎症の程度を評価した。臨床スコアの変化の様子を図１に示す。図中、ＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスは「ＳＰＦ　Ｔｍｅｍ７９-/-」と、ＳＰＦ－ＷＴマウスは「ＳＰＦ　ＷＴ」と記載している。ＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスは二峰性の皮膚炎を発症することがわかる。
　［実験例２］
　(ＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスの病変部における菌叢変化)
　上述したようにＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスにおいては二峰性の皮膚炎を引き起こすが、特に病期の後半においては頸部を中心に皮膚炎が広がっている様子が観察された。
　ＰＢＳに浸漬させた綿棒を用いて生後各時期のＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスの皮膚の病変部を擦過することで収集した皮膚サンプルを用いて細菌叢のメタ１６Ｓ解析を行なうことで菌種の特定や菌種組成の解析を行った。結果を図２に示す。
　ＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスの菌叢においては、皮膚炎の増悪に伴いS. aureusの発現が増加しており、また、皮膚炎が一時抑制される５－６週齢では、S. cohniiの割合が大きくなっていることが判った。一方で野生型マウス（ＳＰＦ－ＷＴ）の皮膚においては、S. aureusはほとんど検出されなかった。
　［実験例３］
（臨床スコアと菌叢分布）
　上記と同様の手法で取得したＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスの皮膚サンプルの菌叢解析（メタ１６ｓ解析)を行い（図３Ａ）、その結果および当該マウスの臨床スコアを用いてスピアマンの相関解析を行った。結果を図３Ｂに示す。
　S. aureusは皮膚炎増悪（臨床スコア高）と強い正の相関を示していることがわかる。その一方で、S. cohniiは負の相関を示しており、S. cohniiが皮膚炎症に対して抑制的な効果を示すことが示唆された。また、S. cohniiと同様に、Bacteroides sp. SA-11、Lactobacillus reuteri、Methylobacterium sp. RD4.1、Methylobacterium sp. SKJH-1、Mesorhizobium alhagi、Sphingomonas sp. MK355、Sphingomonas sp. AC83、Clostridium sp. Clone-16、Pantoea sp. lan5、Weissella cibaria、Bradyrhizobium sp. STM 3843、Lactococcus lactis、Afipia genosp.1、Lactobacillus johnsonii、Methylobacterium populi、Staphylococcus arlettae、Sediminibacterium sp. IV-37、Bradyrhizobium sp. Aust13C、Pelomonas saccharophila、Bradyrhizobium sp. Shinshu-th2、Methylobacterium sp. BF15、Bradyrhizobium sp. BTAi1も負の相関を示していることから、これらも本発明の皮膚炎症に対して抑制的な効果を示すことが推測される。
　相関係数や有意差検定はGraphPad Prism software with two-tailed unpaired Student's t-test.を用いて算出した。
　［実験例４］
（ＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウス遺伝子解析）
　１～１５週齢のＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスとＳＰＦ－ＷＴマウスの皮膚から実験例２と同様の手法で皮膚サンプルを取得し、ＲＮＡ－ｓｅｑ遺伝子発現によるPathway解析を行った。結果を図４に示す。ＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスは上記臨床スコアの増加（皮膚炎の悪化）に伴って、様々な免疫応答に関する遺伝子発現が亢進しており、S. cohniiの割合が高く皮膚炎が一時軽減する５～６週齢の時期では、ＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスのサイトカイン受容体シグナルやＴ細胞受容体シグナルなどの免疫応答に関与する遺伝子発現が抑制されていた。
　ＩＬ－１７Ａは、線維芽細胞や上皮細胞、血管内皮細胞、マクロファージなど広範囲にわたる細胞に作用して、ＩＬ－６やＴＮＦ－αといった炎症性サイトカインやケモカインの誘導、好中球の遊走などに関与することによって炎症を誘導するインターロイキンである。
　また、生後１０～１２週齢のＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスおよびＳＰＦ－ＷＴマウスの皮膚と頚部リンパ節Ｔ細胞を用いたＦＡＣＳ解析の結果（図５）から、ＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスの皮膚およびリンパ節の双方においてＩＬ－１７Ａ産生Ｔ細胞が増加していることが確認された。
　以上の結果からは、ＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスが二峰性の皮膚炎を起こすこと、および皮膚炎に伴って細胞レベルおよび遺伝子レベルでの免疫応答が引き起こされること、および皮膚およびリンパ節の双方において免疫反応が惹起していることが確認された。
　また、臨床スコアの評価によると、ＧＦ(無菌：germ-free)環境下におけるＴｍｅｍ７９ＫＯマウス（ＧＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウス）、ＧＦ(無菌：germ-free)環境下における野生型マウス（ＧＦ－ＷＴマウス）、およびＳＰＦ－ＷＴマウスの皮膚炎発症は抑制されており（図６Ａ）、これらのマウスの皮膚においては、γδＴ細胞母集団（＝ＣＤ３＋ｇｄＴＣＲ細胞）中のＩＬ－１７Ａ産生Ｔ細胞）の誘導（図６Ｂ）、またはＣＤ４Ｔ細胞（＝ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＴＣＲβ細胞）中のＩＬ－１７Ａ産生Ｔ細胞の誘導はみられなかった（図６Ｃ）。
（獲得免疫不全Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスの解析）
　Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスとＲａｇ２ＫＯマウス（The Jackson Laboratory）とを交配して獲得免疫不全Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウス（Ｒａｇ２-/-Ｔｍｅｍ７９-/-マウス）を作製した。
　実験例１と同様の手法で臨床スコアの取得を行い(図７Ａ)、さらに１０～１２週齢のマウス皮膚における病理組織検査を行った(図７Ｂ）。
　臨床スコアからも病理組織検査の結果からも、獲得免疫不全Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスはＴｍｅｍ７９ＫＯマウスで観察される後半の皮膚炎の発症が抑制されていることがわかり、Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスの二峰性皮膚炎の後半の増悪には獲得免疫が重要な役割を果たすことが示唆された。
　［作製例２］
（ノトバイオート（gnotobiote）マウスの作成）
　１ｍＬのＰＢＳ（Phosphate buffered saline) またはＢＨＩ（Brain heart infusion ）に浸漬した綿棒でＳＰＦマウスの皮膚を擦過して採取した皮膚組織を、複数の培地（マンニット食塩卵黄付加寒天培地やトリプチックソイ寒天培地など）を用いて好気下で培養し、取得した単一コロニーの１６Ｓ　ｒＤＮＡ配列を解読し菌種を同定することで、S. aureus、S. epidermidis、およびS. lentusを単離した。なお、ここで単離したS. aureusは株名：BP-02846であり、S. epidermidisは株名BP-02845であり、およびS. lentusは株名BP-02847である。
　前記単離したそれぞれの菌をそれぞれＢＨＩで一晩培養し、菌量を２．０×１０6ＣＦＵに調整した培養液をＧＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスの皮膚へ綿棒で塗布することで単一菌の接種を行った。
　［実験例５］
（ノトバイオートＴｍｅｍ７９ＫＯマウスにおける皮膚炎の誘導）
　作製例２で作製したS. aureus、S. epidermidisまたはS. lentusにより作製したノトバイオートＴｍｅｍ７９ＫＯマウスを用いて、皮膚常在菌によって当該皮膚炎は誘導され得るか、あるいは当該皮膚炎を誘導するのは特定の菌のみなのかについて、検討を行った。
　コントロールとしては、ＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスとco-house（共棲）させたＧＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウス（Conventionalizedマウス）を用いた。
　Conventionalizedマウスと菌量が２．０×１０6ＣＦＵのS. aureusを塗布したノトバイオートＴｍｅｍ７９ＫＯマウスは皮膚炎を発症する一方、菌量が２．０×１０6ＣＦＵのS. epidermidisまたはS. lentusを塗布したノトバイオートＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスではいずれも明らかな皮膚炎の誘導はみられなかった。結果を図８Ｂに示す。
　この結果からは、S. epidermidisまたはS. lentusを除く、特定の菌のみが皮膚炎を惹起しうる可能性が示唆された。
　［実験例６］
（S. cohniiの炎症抑制効果－１）
　続いてＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスにおける他の細菌による影響を検証した。
　ＳＰＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスに対してアンピシリン(ナカライテスク株式会社)またはフシジン酸(Sigma社)を２００ｍｇ／ｍＬで飲水に懸濁して投与し、臨床スコアを経時的に取得した。
　フシジン酸を投与したマウスにおいては皮膚炎の程度が軽減したが、アンピシリンを投与したマウスにおいては皮膚炎の軽減は観察されなかった（図９Ｂ）。
　さらに両抗生物質によるS. aureusおよびS. cohniiの抗生物質に対する感受性の検証を行った。S. aureusは、アンピシリンおよびフシジン酸のいずれによっても増殖が抑制される（図９ＣおよびＤ）。一方、S. cohniiはアンピシリンにより増殖が有意に抑制されるが、フシジン酸によっては増殖の抑制は引き起こされないことがわかった（図９ＣおよびＥ）。
　これらの結果からはS. cohniiがアンピシリンには感受性を持つが、フシジン酸には耐性を持つこと、フジシン酸により皮膚炎の悪化が抑制されることから、S. cohniiなどのアンピシリン感受性かつフジシン酸耐性菌には皮膚炎の悪化を抑制する効果を有すると推測した。
　［実験例７］
　（S. cohniiの炎症抑制効果－２）
　S. aureus、C.mastitidis、または S. cohniiの培養液について菌量を２．０×１０6ＣＦＵに調整し、ＧＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスまたはＧＦ－ＷＴマウスに接種した。いずれの細菌もＧＦ－ＷＴマウスにおいては皮膚炎を起こさなかったが（図１０Ｃ）、ＧＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスにおいてはS. aureusまたはC. mastitidisは皮膚炎を惹起する一方で、S. cohniiは皮膚炎を起こさなかった（図１０Ｂ）。
　［実験例８］
（皮膚炎に対するブドウ球菌の予防効果）
　ＧＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスにS. cohnii、S. epidermidisの培養液について、菌量を２．０×１０6ＣＦＵに調整したものをそれぞれ接種し、当該接種の１４日後にS. aureusを接種した。
　臨床スコアによるとS. cohniiまたはS. epidermidisの予防接種は、S. aureusによる炎症を抑えることが確認された（図１１Ｂ）。
　S. aureus接種２１日後における頸部リンパ節腫脹も、臨床スコアと同様に、S. cohniiまたはS. epidermidisの予防投与によって抑制された（図１１Ｃ）。
　一方で同時期におけるS. aureusの菌量は各群で有意な差はみられなかった（図１１Ｄ）。
　また、各マウスの皮膚を用いて、ＨＥ染色を行うことで病理組織検査を行った。染色像からはS. cohniiまたはS. epidermidisの予防投与によって明らかに皮膚炎が抑制されることが明らかとなった（図１１Ｅ）。
　［実験例９］
（皮膚炎に対するブドウ球菌の治療効果）
　さらにブドウ球菌による、S. aureusによる皮膚炎への治療的効果を検証した。
　菌量を２．０×１０6ＣＦＵに調整したS. aureusの培養液を接種したＧＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスに対してS. conhii またはS. epidermidisの培養液についてそれぞれ菌量を２．０×１０6ＣＦＵに調整したもの、S. aureus接種の５、６、７、１２、１３、および１４日後に接種した。各時点における臨床スコアを測定するとともに、S. aureus接種２１日後における頸部リンパ節の腫脹およびS. aureusの菌量を確認した。実験例８と同様にS. cohniiの投与によって、臨床スコアは軽減し（図１２Ｂ）、頸部リンパ節の腫脹も抑制されていることがわかった（図１２Ｃ）。また、同様にS. aureusの菌量に明らかな差は観察されなかった（図１２Ｄ）。
　［実験例１０］
（S. cohniiによる遺伝子発現解析）
　上記実験例におけるマウスにおけるS. cohnii等の影響を検討するため、ノトバイオートＴｍｅｍ７９ＫＯマウスの皮膚から抽出したtotal RNAを用いてHiSeq（登録商標；イルミナ株式会社）によりRNA-sequencing解析を施行した。
　ＧＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスとS. aureus、C. masititisまたはS. cohniiを用いて作製した各ノトバイオートマウスとＧＦ－Ｔｍｅｍ７９との各遺伝子の発現量の比をlog fold changeで示す（図１３）。
　S. cohniiで作製したノトバイオートマウスにおいて、１５個の発現変動遺伝子(differentially expressed genes；DEGs)が同定され、うち５つがS. cohnii特異的に発現が亢進している遺伝子であった。さらにＦｋｂｐ５、Ｚｂｔｂ１６、Ｆａｍ１０７ａ、Ｈｉｆ３ａなど、グルココルチコイド応答遺伝子として知られるものがS. cohnii特異的に発現亢進することが確認できた。
　また、前記発現変動遺伝子に関する転写因子に係るエンリッチメント解析の結果においても、S. cohniiで作製したノトバイオートマウスにおいて、グルココルチコイド受容体（ＧＣＲ）が最も強く遺伝子発現していることがわかった（図１４）。
　前記RNA-sequencing解析において、S. cohniiで作製したノトバイオートマウスにおける特異的発現変動遺伝子の発現原因となる上流遺伝子を解析するためＩＰＡ（登録商標）(Ingenuity Pathway Analysis ; Qiagen社)を用いて遺伝子発現カスケード解析(Upstream analysis)を行った。結果を図１５に示す。
　その結果、グルココルチコイドなどのステロイドがS. cohniiの遺伝子発現パターンの上流として特異的に検出された。グルココルチコイドは強い抗炎症作用および免疫抑制作用をもつ、免疫系との関係の深いステロイドホルモンである。
　さらに、前記RNA-sequencing解析データを用いてpathway解析を施行した。S. cohniiノトバイオートマウスにおいてはテルペノイド（ステロイドの前駆体）合成やCYP450（ステロイド代謝に関与）のpathwayが亢進することが判った（図１６）。
　以上、S. cohnii等で作製したノトバイオートマウスを用いた複数の遺伝子発現解析の結果から、S. cohniiはグルココルチコイド反応により免疫を促進することで皮膚炎症に対して抑制的に働く可能性が示唆される。
　［実験例１１］
（グルココルチコイド遺伝子の発現亢進）
　S. aureus、S. cohnii、S. epidermidis、およびS. lentusを用いたノトバイオートＴｍｅｍ７９ＫＯマウスの皮膚におけるグルココルチコイド応答遺伝子として知られる３つの遺伝子Ｆｋｂｐ５、Ｚｂｔｂ１６、およびＴｓｃ２２ｄ３の発現量について解析を行った。
　それぞれのマウスの皮膚サンプルをNS-360D (Microtec Co., Ltd, Chiba, Japan)を用いてホモジェナイズし、２．２ｍｇ／ｍＬ　Proteinase K (Takara 9034) を加えて５５℃で１０分培養したものからTotal RNAを抽出し、SuperScript（登録商標）III First-Strand Synthesis System (Thermo Fisher) で逆転写することでｃＤＮＡを取得した（Ｚｂｔｂ１６、Ｆｋｂｐ５、およびＴｓｃ２２ｄ３ についてはPrimePCR SYBR(登録商標) Green Assay (Biorad)のプライマー（配列非公開）を、ＧＡＰＤＨについてはforward：5'-cctcgtcccgtagacaaaatg-3'（配列番号１０）およびreverse：5'-tctccactttgccactgcaa-3'（配列番号１１）をプライマーとして用いた）。
　Thunderbird SYBR qPCR Mix (TOYOBO) とLightCycler 480 II (Roche)でｑＰＣＲを行い、それぞれの遺伝子発現量を測定した。取得した測定値をＧＡＰＤＨの遺伝子量で補正したグラフを図１７に示す。
　その結果、S. cohnii、およびS. lentusはこれらの遺伝子の発現を亢進することが確認された（図１７Ａ～Ｃ）。
　グルココルチコイド受容体のレポーターアッセイとして、GAL4 Reporter, Luciferase, HEK293 Cell Line （グルココルチコイドレセプター情報伝達経路測定用細胞株）に濁度 ＯＤ（６００）で０．６に菌量を調整したS.cohniiまたはS.aureusを各ウェルに加えて２４時間培養し、ONE-Step luciferase assay system (BPS Bioscience #60690-1)を用いて発光量を測定することで、ＧＡＬ４レポーターアッセイを行った。細胞にS. cohniiを加えて培養することで、グルココルチコイド情報伝達経路が活性化していることがわかる。結果を図１８に示す。
　一方でS. aureusでは当該活性が亢進している様子は確認できなかった。
　［実験例１２］
（S. cohniiの新規単離株の炎症抑制効果）
　上述の実験例においてはS. cohniiは、作製例２と同様の手法で単離した株名：BP-02848を用いている。他株のS. cohniiについてもBP-02848と同様の効果があることを確認するため、マウス皮膚から新規に単離したS. cohnii株である、BP-02850、BP-02851、BP-02852を用いて以下の実験を行った。
　代表的な乾癬様皮膚炎の誘発モデルとしてイミキモド（imiquimod: IMQ)誘導性モデルが知られている(van der Fits, et al., J Immunol. 2009 May 1;182(9):5836-45）。
　ＧＦ－ＷＴマウスの耳にイミキモド(製剤名；ベセルナクリーム、持田製薬株式会社）を５０ｍｇ／匹、１日１回、５連日間塗布した。最初の２日間についてはS. cohniiまたはS. epidermidisを２．０×１０7ＣＦＵ／匹で１日１回、綿棒で同時に接種した。
　イミキモドによる耳の腫脹およびリンパ節腫脹の双方の抑制、好中球の減少の程度は各株によって異なっていた。それぞれの結果を図１９Ｂ～Ｄに示す。
　［実験例１３］
（S. cohniiの新規単離株のS. aureus惹起性皮膚炎の予防効果）
　S. cohniiの株、BP-02848およびBP-02851を接種したＧＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスへ、当該接種の１４日後に菌量を２．０×１０6ＣＦＵに調整したS. aureusの培養液を接種した。臨床スコアを鑑みると、BP-02848およびBP-02851株の両者とも皮膚炎の改善効果を有していることが示されており、また、各マウスの頸部リンパ節腫脹においても両株により腫脹は抑制されていた（図２０ＢおよびＣ）。なお、臨床スコアおよび頸部リンパ節の腫脹の程度はいずれも各株によって異なっていた。
　しかしながらS. aureusの接種から２１日後、当該菌の菌量にはいずれのマウスにおいても明らかな差はみられなかった（図２０Ｄ）。
　［実験例１４］
（ステロイド生合成関連遺伝子の発現）
　実験例１０において、S. cohniiで作製したノトバイオートマウスにおいて、グルココルチコイド受容体（ＧＣＲ）が最も強く遺伝子発現していることが示された。
　ここで、グルココルチコイドはステロイドの一種であることから、発明者らはステロイドの生合成に関連している遺伝子に着目した。ＮＣＢＩに登録されているS. aureus、S. cohnii、およびS. epidermidisの全ゲノムについて、ステロイド生合成関連遺伝子の有無を比較した。その結果、他の酵素遺伝子は３菌に共通して発現していたが、スクアレン合成酵素（ファルネシル二リン酸ファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＤＦＴ１）遺伝子、KEGG ID:K00801）はS. cohniiのみにおいて発現している事が分かった（図２１）。
　KEGG Reference Pathwayによれば、解糖系からテルペノイド骨格が生合成され、ＦＤＦＴ１の作用を経てスクアレンが誘導されたのち、その下流の様々なステロイド骨格の生理活性物質が合成される。言い換えれば、ＦＤＦＴ１はステロイド生合成カスケードのキー遺伝子の一つでありＦＤＦＴ１が無ければ、糖代謝からステロイド骨格の生理活性物質を合成できないと考えられ、このことにより抗炎症効果を奏する生理活性物質が産生されない。
　以上、S. cohniiが産生するスクアレンにより、抗炎症効果を奏する生理活性物質を産生するためのカスケードが惹起され、S. cohniiによる炎症緩和作用が誘導されると考えられる。
　［実験例１５］
（スクアレンによる炎症抑制効果）
　実験例１４の結果を裏付けるため、スクアレン投与がS. cohniiと同様に炎症を抑制するか、また、ミフェプリストン投与によりその炎症抑制効果が阻害されるか、について検討した。
　ＧＦ－ＷＴマウスの耳にイミキモド(ベセルナクリーム　持田製薬）を５０ｍｇ／匹、１日１回、５連日間塗布した。
　最初の３日間についてはS. cohniiを２．０×１０7ＣＦＵ／匹で１日１回、綿棒で接種するか、スクアレン（株式会社Sigma、S3626-10ML）を２００μｌ／匹で、マウスの耳に５連日間（１日１回）塗布した。さらにマウスの他の一群においては、実験期間においてはミフェプリストン(Sigma-Aldrich社、M8046-1G)を２１０μｇ／ｍＬで自由飲水投与した。
　S. cohnii接種でイミキモド惹起性の炎症（耳の腫脹およびリンパ節腫脹）は抑制され、さらに当該抑制はミフェプリストンによって阻害されることが確認できた。また、同様にS. cohnii接種の代わりにスクアレン塗布を行ったマウスにおいても、S. cohniiと同程度のイミキモド惹起性の炎症の抑制が認められ、またミフェプリストンによる抑制効果阻害も同様に確認された。結果を（図２２ＢおよびＣ）に示す。
　［実験例１６］
(ヒト由来S. cohniiによる炎症抑制効果)
　本発明者らの解析により上記で用いたマウス由来のS. cohnii株 BP-02848がヒトに対しても同様の抗炎症効果を有する事が認められた。
　そこで、次にヒト由来のS. cohnii株が同様に抗炎症効果を有するかどうかの検証を行った。
　健常者ボランティアの皮膚からのS. cohniiの単離は、理化学研究所「ヒト皮膚細菌叢の網羅的解析」番号H27-1にて承認されたプロトコールに基づいて行った。具体的にはＰＢＳを浸漬した綿棒で、健常者ボランティアの額部皮膚を擦り、付着物を１ｍＬのＰＢＳに再分散させて菌液とし、マンニット食塩培地（日水製薬株式会社、05236）に菌液を塗布して培養し、形成されたコロニーから得た単離菌株に対する１６ＳｒＤＮＡ解析に基づいて、ヒト由来のS. cohnii 株BP-02853を同定した。
　前記ヒト由来のS. cohnii 株BP-02853を、ＳＰＦ－ＷＴマウスに投与することで、抗炎症効果を検討した。
　ＳＰＦ－ＷＴマウスの耳にイミキモド(ベセルナクリーム　持田製薬）を５０ｍｇ／匹、１日１回、５連日間塗布した。
　最初の３日間についてはS. cohnii（マウス由来株BP-02848またはヒト由来株BP-02853）またはS. epidermidisを２．０×１０7ＣＦＵ／匹で１日１回、綿棒で接種した。
　S. cohnii株BP-02853の接種で、BP-02848と同程度に炎症の程度やリンパ節腫脹が抑えられた（図２３ＢおよびＣ）。
　［実験例１７］
(ヒト由来S. cohniiおよびS. epidermidisの併用によるS. aureus依存性炎症抑制効果)
　S. aureusを２．０×１０7ＣＦＵ／匹でＧＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスに接種した。接種日から５日、６日、７日、１２日、１３日、および１４日後に、２）S. cohniiのみ、３）S. epidermidisのみ、３）S. cohniiおよびS. epidermidisの接種をそれぞれ２．０×１０7ＣＦＵ／匹で行った(S. cohniiおよびS. epidermidisはそれぞれ２×１０6ＣＦＵ／匹ずつで計４×１０6ＣＦＵ／匹で接種した）（図２４Ａ）。なお、１）はポジティブコントロールでありS. aureusのみの接種しかしておらず、５）無接種のものはネガティブコントロールであり、いずれの菌も接種していない。
　臨床スコアによるとS. cohniiまたはS. epidermidisをそれぞれ単独で接種したものについては、S. aureusによる炎症を抑えることが確認された。また、S. cohniiおよびS. epidermidisを併用接種したものについてはそれぞれを単独接種したものに比べてS. aureusによる炎症がさらに抑制されることが確認された（図２４Ｂ）。
　またS. aureus接種２１日後における頸部リンパ節腫脹も、臨床スコアと同様に、S. cohniiまたはS. epidermidisの予防投与によって抑制された（図２４Ｃ）。
　［実験例１８］
(ヒト由来S. cohniiおよびS. epidermidisの併用によるS. aureus依存性炎症予防効果)
　ＧＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスにS. cohniiのみ、S. epidermidisのみ、ならびにS. cohniiおよびS. epidermidisをそれぞれ２×１０6ＣＦＵ／匹ずつ皮膚に接種した(S. cohniiおよびS. epidermidisはそれぞれ２×１０6ＣＦＵ／匹ずつで計４×１０6ＣＦＵ／匹で接種した）。接種の２週間後に、S. aureusを２×１０6ＣＦＵ／匹ずつ皮膚に接種した。経時的に観測した結果から得られた臨床スコアを図２５Ａに、S. aureusの接種から２１日後の頸部リンパ節の重量を図２５Ｂに示す。
　臨床スコアによると、S. cohniiまたはS. epidermidisを単独で事前接種したものおよび、S. cohniiおよびS. epidermidisを併用して事前接種したものについては、S. aureusによる炎症が抑制されることが確認された（図２５Ａ）。
　またS. aureus接種２１日後における頸部リンパ節腫脹も、臨床スコアと同様に、S. cohniiまたはS. epidermidisの事前接種によって抑制されており、さらにS. cohniiおよびS. epidermidisを併用して事前接種したものについては単独接種したものよりもさらに頸部リンパ節腫脹は抑制されていた（図２５Ｂ）。
　［実験例１９］
(ヒト由来S. cohniiおよびS. epidermidisの併用による菌量変化)
　ＧＦ－Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスに、S. aureusのみ、S. aureusおよびS. cohnii、S. aureusおよびS. epidermidis、ならびにS. aureusとS. cohniiおよびS. epidermidisの接種を２．０×１０7ＣＦＵ／匹でそれぞれ行い、２１日後に菌量の測定を行った。S. aureusおよびS. cohniiならびにS. aureusおよびS. epidermidisを接種したマウスにおいてはS. aureusのみを接種したマウスに比べてS. aureusの菌量について有意な差は見られなかったが、S. aureusとともにS. cohniiおよびS. epidermidisを接種したマウスにおいてはS. aureusの菌量が有意に減少しれいることがわかった（図２６Ａ）。なお、いずれのマウスにおいてもS. aureus、S. cohnii、およびS. epidermidisを併せたtotalの菌量については差が見られなかった（図２６Ｂ）。さらに解析を行うと、S. aureusとともにS. cohniiおよびS. epidermidisを接種したマウスにおいては他のブドウ球菌属に対してS. aureusの割合が有意に低いことが判った（図２６Ｃ）。なお、S. aureusとともにS. cohniiまたはS. epidermidisを単独接種したマウスにおいてはS. aureusの菌量はS. aureusのみを接種した場合と比較してそれほど差はみられなかった。
　［実験例２０］
(皮膚ＦＡＣＳ解析)
　S. cohniiの局所的ステロイドメタボリズムの効果を解析するため、無菌Ｂ６Ｎ　ＷＴ８週齢のマウスに、２×１０6ＣＦＵ／匹のマウス由来S. cohnii（２Ａ１）、マウス由来S. cohnii（７Ｃ１）、ヒト由来S. cohnii（１０Ｂ１）、マウス由来S. aureus（１Ｄ１）をそれぞれ背部に接種した。投与から４週間後に皮膚を採取してＴ細胞についてＦＡＣＳ解析を行った。図２７は各マウスにおける菌量およびＦＡＣＳ解析の結果である。
　S. cohnii（２Ａ１、７Ｃ１、１０Ｂ１）は炎症性免疫細胞であるＩＬ－１７Ａ産生Ｔ細胞を誘導しない一方、S. aureus（１Ｄ１）では野生型マウスにおいてもＩＬ－１７Ａ産生Ｔ細胞が誘導されている。またＦｏｘｐ３＋ＣＤ４Ｔ細胞であらわされるＴｒｅｇ細胞の誘導はS. cohniiでは変化が見られず、S. aureusでは減少していた。
　これらから、野生型マウスにおいてS. cohniiの接種は炎症性Ｔ細胞の誘導は見られないこと、S. cohniiによる炎症抑制効果はTreg細胞誘導とは別の機序と考えられました。
　［実験例２１］
(糖質コルチコイドの検出－１）
　更にコルチコイドについて詳細な解析を行うために無菌Ｂ６Ｎ　ＷＴ８週齢のマウスに、それぞれ２×１０6ＣＦＵ／匹のマウス由来S. cohnii（２Ａ１）、マウス由来S. cohnii（７Ｃ１）、ヒト由来S. cohnii（１０Ｂ１）、マウス由来S. aureus（１Ｄ１）を接種して２８日後の背部皮膚および頸部皮膚を用いてGC-MS脂肪酸解析を行った。コルチコステロンに関してはS. cohnii、特にマウス由来S. cohnii（２Ａ１）を接種したマウスについては背部および頸部の両方において無処理のマウスより有意に多く検出された。一方コルチコステロンの前駆体であるプロゲステロンに関してはいずれのマウスの背部、頸部ともに有意な差は見られなかった（図２８）。
　［実験例２２］
(糖質コルチコイドの検出－２）
　Ｔｍｅｍ７９ＫＯマウスの頸部に２×１０6ＣＦＵ／匹のマウス由来S. cohnii（２Ａ１）、マウス由来S. cohnii（７Ｃ１）を接種して２８日後の頸部皮膚について、実験例２１と同様にＧＣ－ＭＳ脂肪酸解析を行った。実験例２１と同様にコルチコステロンおよびプロゲステロンの解析結果を図２９に示す。コルチコステロンに関してはマウス由来S. cohnii（２Ａ１）を接種したマウスについては頸部において無処理のマウスより有意に多く検出された。一方コルチコステロンの前駆体であるプロゲステロンに関してはいずれのマウスにおいても有意な差は見られなかった（図２９）。
（考察）
　上述した実験例等の結果から、本研究では、皮膚常在菌の一種であるS. cohniiやS. epidermidis等が皮膚炎に対して予防的、治療的効果を有することを明らかにした。さらにこれらの菌は宿主に作用し、宿主の皮膚におけるグルココルチコイド応答遺伝子の活性を亢進すること、特にスクアレン合成酵素が皮膚炎抑制効果を有する菌に特異的に発現していることを見出した。
　上述したような作用機序に基づいてS. cohnii等、特定の皮膚常在菌により皮膚炎の増悪を制御することが可能になると考えられ、このことは皮膚炎の治療用、改善用、予防用の医薬の創薬または皮膚用の医薬部外品や化粧品の開発ならびに新たな治療方法の開発へと進展する可能性が考えられる。

Claims (80)

  1. 　下記（ａ）～（ｄ）から選択される一以上を有効成分とする、医薬組成物。
    （ａ）アンピシリン感受性である細菌の菌体または該細菌の構成成分
    （ｂ）アンピシリン感受性である細菌の培養上清または該培養上清からの精製物
    （ｃ）アンピシリン感受性である細菌の抽出物
    （ｄ）アンピシリン感受性である細菌の代謝物
  2. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 　前記アンピシリン感受性である細菌の１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、
    　配列番号１～７のいずれか一つにて示される配列であるか、
    　または配列番号１～７のいずれか一つにて示される配列に対して少なくとも９０％以上の配列同一性を有する配列からなる、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４８、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５０、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５１、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５２、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５３、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４５、およびＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４７の一以上から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. cohniiである、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 　前記S. cohniiの１６Ｓ　ｒＤＮＡ遺伝子配列が、
    　配列番号１～５のいずれか一つにて示される配列であるか、
    　または配列番号１～５のいずれか一つにて示される配列に対して少なくとも９０％以上の配列同一性を有する配列からなる、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 　前記S. cohniiが、受託番号ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４８、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５０、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５１、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５２、およびＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５３の一以上の種から選択される、請求項７または８に記載の医薬組成物。
  10. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、ヒトに由来する細菌である、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、生菌、死菌またはそれらの混合物である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 　皮膚疾患治療、改善または予防用である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 　前記皮膚疾患が、皮膚炎である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 　前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. 　前記皮膚疾患が、ＩＦＮ－α産生促進剤により惹起される皮膚炎である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  16. 　前記皮膚疾患が、イミダゾキノリン誘導体を含む製剤により惹起される皮膚炎である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  17. 　前記皮膚疾患が、イミキモドにより惹起される皮膚炎である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  18. 　前記皮膚疾患が、乾癬である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  19. 　前記皮膚疾患が、皮膚自己免疫疾患である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  20. 　請求項１～１９のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
  21. 　アンピシリン感受性である細菌が含まれる、皮膚疾患の治療用、皮膚疾患の改善用、皮膚疾患の予防用、前記細菌の増殖用、および皮膚の状態の改善用から選択される少なくとも一以上の用途に用いられる、活性化剤。
  22. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、請求項２１に記載の活性化剤。
  23. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、請求項２１または２２に記載の活性化剤。
  24. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S.lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の活性化剤。
  25. 　有効成分としてステロイド生合成関連タンパク質をさらに含む、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の活性化剤。
  26. 　前記ステロイド生合成関連タンパク質がスクアレン合成酵素である、請求項２５に記載の活性化剤。
  27. 　有効成分として抗S. aureus抗体を含む、アンピシリン感受性である細菌の活性化剤。
  28. 　有効成分として、抗S. aureus抗体、アンピシリン感受性である細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を含む、S. aureusの抑制剤。
  29. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、請求項２８に記載のS. aureusの抑制剤。
  30. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、請求項２８または２９に記載のS. aureusの抑制剤。
  31. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S.lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、請求項２８～３０のいずれか一項に記載のS. aureusの抑制剤。
  32. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、S.cohniiである、請求項２８～３１のいずれか一項に記載のS. aureusの抑制剤。
  33. 　有効成分として抗S. aureus抗体を含む、請求項２８～３２のいずれか一項に記載のS. aureusの抑制剤。
  34. 　有効成分として、アンピシリン感受性である細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を含む、皮膚疾患治療剤。
  35. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、請求項３４に記載の皮膚疾患治療剤。
  36. 　前記アンピシリン感受性である細菌がフシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、請求項３４または３５に記載の皮膚疾患治療剤。
  37. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S.lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の皮膚疾患治療剤。
  38. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、S.cohniiである、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の皮膚疾患治療剤。
  39. 　抗S. aureus抗体、ならびにアンピシリン感受性である細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を塗布する、S. aureusの増殖抑制方法。
  40. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、請求項３９に記載のS. aureusの増殖抑制方法。
  41. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、アンピシリン感受性かつフシジン酸耐性菌であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、請求項３９または４０に記載のS. aureusの増殖抑制方法。
  42. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S.lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、請求項３９～４１のいずれか一項に記載のS. aureusの増殖抑制方法。
  43. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、S.cohniiである、請求項３９～４２のいずれか一項に記載のS. aureusの増殖抑制方法。
  44. 　S.cohniiの細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を塗布する、S. aureusの増殖抑制方法。
  45. 　アンピシリン感受性である細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を用いる、グルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
  46. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、請求項４５に記載のグルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
  47. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、アンピシリン感受性かつフシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、請求項４５または４６に記載のグルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
  48. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、請求項４５～４７のいずれか一項に記載のグルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
  49. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. cohniiおよびS.lentusの一以上である、請求項４５～４８のいずれか一項に記載のグルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
  50. 　前記グルココルチコイド応答遺伝子がＦｋｂｐ５、Ｚｂｔｂ１６、およびＴｓｃ２２ｄ３から選択される一以上である請求項４５～４９のいずれか一項に記載のグルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
  51. 　前記グルココルチコイド応答遺伝子がステロイド生合成関連タンパク質をコードする遺伝子である、請求項４５～５０のいずれか一項に記載に記載のグルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
  52. 　前記ステロイド生合成関連タンパク質がスクアレン合成酵素である、請求項５１に記載のグルココルチコイド応答遺伝子の転写亢進方法。
  53. 　皮膚疾患を有する生物の、皮膚に存在する菌叢の分析方法。
  54. 　前記皮膚疾患を有する生物が、Ｔｍｅｍ７９-/-マウスである、請求項５３に記載の菌叢の分析方法。
  55. 　前記皮膚疾患を有する生物が、ＳＰＦ（specific pathogen free）動物である、請求項５３または５４に記載の菌叢の分析方法。
  56. 　皮膚疾患を有する生物のための治療方法の選択を補助するための方法であって、
    　（１）前記生物の疾患部位から採取した皮膚検体中のS.aureusの皮膚常在細菌叢に占める比率を算出する工程、
    　（２）前記比率が基準値より高い場合において下記（ａ）～（ｄ）から選択される一以上を有効成分とする医薬組成物を選択する工程、
    　を含む治療方法の選択を補助するための方法。
    （ａ）アンピシリン感受性である細菌の菌体または該細菌の構成成分
    （ｂ）アンピシリン感受性である細菌の培養上清または該培養上清からの精製物
    （ｃ）アンピシリン感受性である細菌の抽出物
    （ｄ）アンピシリン感受性である細菌の代謝物
  57. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、請求項５６に記載の、治療方法の選択を補助するための方法。
  58. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、請求項５６または５７に記載の、治療方法の選択を補助するための方法。
  59. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の、治療方法の選択を補助するための方法。
  60. 　前記基準値が、（ｉ）前記皮膚疾患を有する生物と同種の生物であって、皮膚疾患を有さない個体の皮膚検体中におけるS.aureusの皮膚常在細菌叢に占める比率の平均値または（ｉｉ）前記皮膚疾患を有する生物の疾患部位以外から採取した皮膚検体中におけるS. aureusの皮膚常在細菌叢に占める比率である、請求項５６～５９のいずれか一項に記載の、治療方法の選択を補助するための方法。
  61. 　皮膚疾患を有する生物における皮膚疾患の治療についての補助情報を取得する方法であって、
    　（１）前記皮膚疾患を有する生物であって皮膚疾患治療前の生物から採取した皮膚検体中の皮膚常在細菌叢における、S.aureusの比率を算出する工程、
    　（２）皮膚疾患治療後の前記生物から採取した皮膚検体中の皮膚常在細菌叢における、S.aureusの比率を算出する工程、
    　（３）工程（１）で測定した前記比率と、工程（２）で測定した前記比率とを比較する工程、
    　を含む、補助情報を取得する方法。
  62. 　皮膚疾患の治療における使用のための抗S. aureus抗体および／またはステロイド生合成関連タンパク質。
  63. 　皮膚疾患の治療用医薬を製造するための、抗S. aureus抗体およびステロイド生合成関連タンパク質から選択される一以上の使用。
  64. 　抗S. aureus抗体およびステロイド生合成関連タンパク質から選択される一以上を患者に投与することにより皮膚疾患を治療する方法。
  65. 　皮膚疾患の治療における使用のためのアンピシリン感受性である細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物。
  66. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、請求項６５に記載の細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物。
  67. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、請求項６５または６６に記載の細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物。
  68. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、請求項６５～６７のいずれか一項に記載の細菌の菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物。
  69. 　皮膚疾患の治療における使用のためのS. cohniiの菌体、該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、または代謝物。
  70. 　皮膚疾患の治療用医薬を製造するためのアンピシリン感受性である細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上の使用。
  71. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、請求項７０に記載の使用。
  72. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、請求項７０または７１に記載の使用。
  73. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、請求項７０～７２のいずれか一項に記載の使用。
  74. 　前記細菌が、S. cohniiである、請求項７０～７３のいずれか一項に記載の使用。
  75. 　アンピシリン感受性である細菌の菌体、ならびに該細菌の構成成分、培養上清、該培養上清からの精製物、抽出物、および代謝物から選択される一以上を患者に投与することにより皮膚疾患を治療する方法。
  76. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、フシジン酸耐性菌である、請求項７５に記載の皮膚疾患を治療する方法。
  77. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、アンピシリン感受性かつフシジン酸耐性であるStaphylococcus属の細菌（S. aureusを除く）である、請求項７５または７６に記載の皮膚疾患を治療する方法。
  78. 　前記アンピシリン感受性である細菌が、S. epidermidis、 S. capitis、 S. lentus、 S. caprae、 S. saccharolyticus、 S. warneri、 S. pasteuri、 S. haemolyticus、 S. homonis、 S. lugdunesis、 S. auricularis、 S. saprophyticus、 S. cohnii、 S. xylosus、 およびS. siinulansの一以上の種から選択される、請求項７５～７７のいずれか一項に記載の皮膚疾患を治療する方法。
  79. 　前記細菌が、S. cohniiである、請求項７５～７８のいずれか一項に記載の皮膚疾患を治療する方法。
  80. 　受託番号がＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８４８、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５０、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５１、ＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５２、またはＮＩＴＥ　ＢＰ－０２８５３で特定される、S. cohniiに属する細菌株。
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