WO2020103896A1 - Pyrrolo[2,3-b]pyridines as hpk1 inhibitor and uses thereof - Google Patents

Abstract

Disclosed herein is a compound of Formula (I), or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical compositions comprising thereof. Also disclosed is a method of treating HPK1 related disorders or diseases by using the compound disclosed herein.

Description

[Title established by the ISA under Rule 37.2] PYRROLO[2,3-B]PYRIDINES AS HPK1 INHIBITOR AND USES THEREOF FIELD OF THE INVENTION

The disclosure herein provides compounds as well as their compositions and methods of use. The compounds disclosed herein modulate, e.g., inhibit, hematopoietic progenitor 1 (HPK1) activity and are useful in the treatment of various diseases including cancer.

BACKGROUND OF THE INVENTION

HPK1 regulates diverse functions of various immune cells and its kinase activity has been shown to be induced upon activation of T cell receptors (TCR) [Liou J., et al., Immunity, 2000. 12 (4) : p. 399-408] , B cell receptors (BCR) [Liou J., et al., Immunity, 2000. 12 (4) : p. 399-408] , transforming growth factor receptor (TGF-βR) [Wang, W., et al., J Biol Chem, 1997. 272 (36) : p. 22771-5; Zhou, G., et al., J Biol Chem, 1999. 274 (19) : p. 13133-8] , or Gs-coupled PGE2 receptors (EP2 and EP4) [Ikegami, R., et al., J Immunol, 2001. 166 (7) : p. 4689-96] . Overexpression of HPK1 suppresses TCR-induced activation of AP-1-dependent gene transcription in a kinase-dependent manner, suggesting that HPK1 is required to inhibit the Erk MAPK pathway [Liou J., et al., Immunity, 2000. 12 (4) : p. 399-408] and this blockage is thought to be the inhibitory mechanism that negatively regulates TCR-induced IL-2 gene transcription [S. Sawasdikosol., et al., Immunol Res, 2012. 54: 262-265] .

In vitro HPK1-/-T cells have a lower TCR activation threshold, proliferate robustly, produce enhanced amounts of Th1 cytokines, the HPK1-/-mice experience more severe autoimmune symptoms [S. Sawasdikosol., et al., Immunol Res, 2012. 54: 262-265] . In human, HPK1 was downregulated in peripheral blood mononuclear cells of psoriatic arthritis patients or T cells of systemic lupus erythematosus (SLE) patients [Batliwalla F.M., et al., Mol Med, 2005. 11 (1-12) : p. 21-9] , which indicated that attenuation of HPK1 activity may contribute to autoimmunity in patients. Furthermore, HPK1 may also control anti-tumor immunity via T cell-dependent mechanisms. In the PGE2-producing Lewis lung carcinoma tumor model, the tumors developed more slowly in HPK1 knockout mice as compared to wild-type mice [US patent application No. 2007/0087988] . HPK1 deficient T cells was more effective in controlling tumor growth and metastasis than wild-type T cells [Alzabin, S., et al., Cancer Immunol Immunother, 2010. 59 (3) : p. 419-29] . Similarly, BMDCs from HPK1 knockout mice were more efficient to mount a T cell response to eradicate Lewis lung carcinoma as compared to wild-type BMDCs [Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182 (10) : p. 6187-94] . In all, HPK1 may be a good target for enhancing antitumor immunity.

As HPK1 modulators, WO2016205942 discloses benzoimidazoles, WO2018049152A1 discloses pyrazolopyrmidines, WO2018049191A1 discloses pyrazolopyridones, and WO2018049200A1 and WO2018049214A1 discloses pyrazolopyridines.

Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives have not been reported as HPK1 modulators, although WO2008124849 discloses pyrrolo [2, 3-b] pyridines as Abelson tyrosine kinase, Ron receptor tyrosine kinase, Met receptor tyrosine kinase, Fms-like tyrosine kinase-3, Aurora kinases, p21-activated kinase-4, or 3 -phosphoinositide-dependent kinase-1.

SUMMARY OF THE INVENTION

Disclosed herein is a pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivative of Formula (I) , and the methods of use.

In the First aspect, disclosed herein is a compound of Formula (I)

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof,

wherein

R ¹, R ² and R ³, are each independently hydrogen, halogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO ₂, -OR ^a, -SO ₂R ^a, -COR ^a, -CO ₂R ^a, -CONR ^aR ^b, -C (=NR ^a) NR ^bR ^c, -NR ^aR ^b, -NR ^aCOR ^b, -NR ^aCONR ^bR ^c, -NR ^aCO ₂R ^b, -NR ^aSONR ^bR ^c, -NR ^aSO ₂NR ^bR ^c, or –NR ^aSO ₂R ^b, each of said -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C _1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;

R ^a, R ^b, and R ^c are each independently hydrogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;

n is 0 or 1;

R ⁴ and R ⁵, at each of its occurrence, are independently halogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _{2- 8}alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO ₂, -OR ^4a, -SO ₂R ^4a, -SO ₂NR ^4aR ^4b, -COR ^4a, -CO ₂R ^4a, -CONR ^4aR ^4b, -C (=NR ^4a) NR ^4bR ^4c, -NR ^4aR ^4b, -NR ^4aCOR ^4b, -NR ^4aCONR ^4bR ^4c, -NR ^4aCO ₂R ^4b, -NR ^4aSONR ^4bR ^4c, -NR ^4aSO ₂NR ^4bR ^4c, or –NR ^4aSO ₂R ^4b, each of said -C _1-8alkyl, -C _{2- 8}alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R ^4d; or R ⁴ and R ⁵, when on adjacent carbon atoms of the phenyl ring, together with the two intervening carbon atoms to which they are attached, form a 5-to 8-membered ring comprising 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R ^4e;

R ^4a, R ^4b, and R ^4c are each independently hydrogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R ^4e; or (R ^4a and R ^4b) , (R ^4b and R ^4c) , or (R ^4c and R ^4a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R ^4e;

R ^4d and R ^4e are each independently hydrogen, halogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO ₂, -OR ^4f, -SO ₂R ^4f, -SO ₂NR ^4fR ^4g, -COR ^4f, -CO ₂R ^4f, -CONR ^4fR ^4g, -C (=NR ^4f) NR ^4gR ^4h, -NR ^4fR ^4g, -NR ^4fCOR ^4g, -NR ^4fCONR ^4gR ^4h, -NR ^4fCO ₂R ^4f, -NR ^4fSONR ^4fR ^4g, -NR ^4fSO ₂NR ^4gR ^4h, or –NR ^4fSO ₂R ^4g, each of said -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C _1-8alkyl, -OR ⁴ⁱ, -NR ⁴ⁱR ^4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; R ^4f, R ^4g, R ^4h, R ⁴ⁱ, and R ^4j are each independently hydrogen, -C _1-8alkyl, C _1-8alkoxy-C _1-8alkyl-, -C _{2- 8}alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;

L ¹ is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * ¹-O-alkylene-** ¹, * ¹-alkylene-O-** ¹, * ¹-NH-alkylene-** ¹, * ¹-alkylene-NH-** ¹, * ¹-NHC (O) -** ¹, * ¹-C (O) NH-** ¹, alkenylene, or alkynylene; wherein * ¹ refers to the position attached to Cy1, and ** ¹ refers to the position attached to the backbone;

Cy1 is a fused heterocyclyl, fused heteroaryl, fused aryl, fused cycloalkyl, fused cycloalkenyl, or fused cycloalkynyl, each optionally substituted with R ⁶;

m is 0, 1, 2, 3 or 4;

R ⁶, at each of its occurrence, is each independently are halogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _{2- 8}alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO ₂, -OR ^6a, -SO ₂R ^6a, -SO ₂NR ^6aR ^6b, -COR ^6a, -CO ₂R ^6a, -CONR ^6aR ^6b, -C (=NR ^6a) NR ^6bR ^6c, -NR ^6aR ^6b, -NR ^6aCOR ^6b, -NR ^6aCONR ^6bR ^6c, -NR ^6aCO ₂R ^6b, -NR ^6aSONR ^6bR ^6c, -NR ^6aSO ₂NR ^6bR ^6c, or –NR ^6aSO ₂R ^6b, each of said -C _1-8alkyl, -C _{2- 8}alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R ^6d; or two germinal R ⁶, in the case that m is 2, together with the carbon atom to which they are attached, form a 4-, 5-, 6-, 7-or 8-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R ^6e;

R ^6a, R ^6b, and R ^6c are each independently hydrogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R ^6e; R ^6d and R ^6e are each independently hydrogen, halogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO ₂, -OR ^6f, -SO ₂R ^6f, -SO ₂NR ^6fR ^6g, -COR ^6f, -CO ₂R ^6f, -CONR ^6fR ^6g, -C (=NR ^6f) NR ^6gR ^6h, -NR ^6fR ^6g, -NR ^6fCOR ^6g, -NR ^6fCONR ^6gR ^6h, -NR ^6fCO ₂R ^6f, -NR ^6fSONR ^6fR ^6g, -NR ^6fSO ₂NR ^6gR ^6h, or –NR ^6fSO ₂R ^6g, each of said -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C _1-8alkyl, -OR ⁶ⁱ, -NR ⁶ⁱR ^6j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; R ^6f, R ^6g, R ^6h, R ⁶ⁱ, and R ^6j are each independently hydrogen, oxo, -C _1-8alkyl, C _1-8alkoxy-C _1-8alkyl-, -C _{2- 8}alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl.

In one embodiment, R ¹, R ² and R ³ are each hydrogen or -C _1-8alkyl (preferably methyl) .

In some embodiments, n is 0, and R ⁴ is –C _1-8alkyl or -CONR ^4aR ^4b, wherein said -C _1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent R ^4d, and R ^4a and R ^4b are defined as for Formula (I) .

In one embodiment, n is 0, and R ⁴ is -CONR ^4aR ^4b, wherein R ^4a and R ^4b are each independently hydrogen or -C _1-8alkyl, preferably methyl or ethyl.

In one embodiment, n is 0, and R ⁴ is -CONR ^4aR ^4b, wherein R ^4a and R ^4b are each independently hydrogen or -C _1-8alkyl, preferably methyl or ethyl, said -C _1-8alkyl is optionally substituted with heterocyclyl (e.g., heterocyclyl, is e.g., monocyclic heterocyclyl, further monocyclic 4 to 9-membered heterocyclyl) .

In one embodiment, n is 0, and R ⁴ is -CONR ^4aR ^4b, wherein R ^4a and R ^4b, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R ^4e. In one preferred embodiment, n is 0, and R ⁴ is -CONR ^4aR ^4b, wherein R ^4a and R ^4b, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-or 8-membered monocyclic ring, said ring comprising 0 or 1 additional heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member, said ring is optionally substituted with at least one substituent R ^4e. In one preferred embodiment, n is 0, and R ⁴ is -CONR ^4aR ^4b, wherein R ^4a and R ^4b, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4-membered monocyclic ring (i.e., azetidin-1-yl ring) , said ring comprising 0 additional heteroatom, said ring is optionally substituted with at least one substituent R ^4e.

In these embodiments, R ^4e is defined as for Formula (I) . Preferably, R ^4e is halogen, -C _1-8alkyl, -OR ^4f, or -NR ^4fR ^4g, wherein R ^4f and R ^4g are each independently hydrogen or -C _1-8alkyl, preferably methyl. More preferably, R ^4e is hydroxy, dimethylamino or methyl.

In another preferred embodiment, n is 0, and R ⁴ is -CONR ^4aR ^4b, wherein R ^4a and R ^4b, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 7 to 12-membered spiro heterocyclyl, preferably  mono-spiro heterocyclyl, said ring comprising 0 or 1 additional heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member, said ring is optionally substituted with at least one substituent R ^4e. More preferably, R ^4a and R ^4b, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 7 to 12-membered mono-spiro heterocyclyl selected from 4-membered/3-membered, 4-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered mono-spiro heterocyclyl, said heterocyclyl comprising 0 or 1 additional heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member.

In one embodiment, n is 0, and R ⁴ is –C _1-8alkyl, preferably methyl or ethyl, optionally substituted with at least one substituent R ^4d. Preferably, R ^4d, at each its occurrence, is halogen, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, or -OR ^4f, each of said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen and -C _1-8alkyl, wherein R ^4f is hydrogen or -C _1-8alkyl. More preferably, R ^4d , at each its occurrence, is heterocyclyl (preferably 3-, 4-, 5-, 6-, 7-or 8-membered monocyclic ring comprising one nitrogen atom as ring member) or -OR ^4f, wherein R ^4f is hydrogen, and wherein heterocyclyl is optionally substituted with -C _1-8alkyl (preferably methyl) .

In one embodiment, n is 1, and R ⁴ and R ⁵, when on adjacent carbon atoms of the phenyl ring, together with the two intervening carbon atoms to which they are attached, form a 5-, 6-, 7-or 8-membered ring comprising 1 nitrogen atom as ring member, said ring is optionally substituted with at least one substituent R ^4e, wherein R ^4e is defined as for Formula (I) . In a preferred embodiment, n is 1, and R ⁴ and R ⁵, when on adjacent carbon atoms of the phenyl ring, together with the two intervening carbon atoms to which they are attached, form a 5-or 6-membered ring comprising 1 nitrogen atom as ring member, said ring is optionally substituted with at least one substituent R ^4e, wherein R ^4e is oxo or -C _1-8alkyl (preferably methyl) .

In one embodiment, L ¹ is a single bond.

In one embodiment, Cy1 is a bicyclic fused heterocyclyl, bicyclic fused heteroaryl, bicyclic fused aryl, bicyclic fused cycloalkyl, bicyclic fused cycloalkenyl, or bicyclic fused cycloalkynyl, each optionally substituted with R ⁶.

In a preferred embodiment, Cy1 is a benzo fused heterocyclyl, benzo fused heteroaryl, benzo fused cycloalkyl, benzo fused cycloalkenyl, benzo fused cycloalkynyl, each optionally substituted with R ⁶. Preferably, the benzo fused heterocyclyl is indolinyl, isoindolinyl, benzopyranyl, dihydrothiazolopyrimidinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoimidazolyl, tetrahydrobenzothienyl, tetrahydrobenzofuranyl, benzodioxolyl, benzodioxonyl, chromanyl, chromenyl, octahydrochromenyl, dihydrobenzodioxynyl, dihydrobenzoxezinyl, dihydrobenzodioxepinyl, dihydrothienodioxynyl, dihydrobenzooxazepinyl, tetrahydrobenzooxazepinyl, dihydrobenzoazepinyl, tetrahydrobenzoazepinyl, isochromanyl, or chromanyl.

More preferably, the benzo fused heterocyclyl is indolinyl, isoindolinyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzoimidazolyl, tetrahydrobenzooxazepinyl, tetrahydrobenzoazepinyl, or isochromanyl. In some examples, tetrahydroisoquinolinyl is e.g., 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolinyl, e.g., 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl; tetrahydrobenzooxazepinyl is e.g., 2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzooxazepinyl, e.g., 2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-8-yl, or 2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-7-yl; tetrahydrobenzoazepinyl is e.g., 2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzoazepinyl, e.g., 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [c] azepin-7-yl and 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [d] azepin-7-yl; isoindolinyl is e.g., isoindolin-5-yl; isochromanyl is e.g., isochroman-5-yl; dihydroisobenzofuranyl is e.g., 1, 3-dihydroisobenzofuran-4-yl.

More preferably, the benzo fused heteroaryl is benzisoxazolyl, benzodiazolyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzofuryl, benzoimidazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzothiophenyl, benzotriazolyl, benzoxadiazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, indolyl, isobenzofuryl, isoindolyl, isoquinolinyl (or isoquinolyl) , phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, quinazolinyl, quinolinyl (or quinolyl) , or quinoxalinyl. In some examples, indazolyl is e.g., 1H-indazol-4-yl, 2H-indazol-4-yl, 1H-indazol-5-yl, 2H-indazol-5-yl, 1H-indazol-7-yl; benzodiazolyl is e.g., 1H-benzo [d] imidazol-4-yl, 1H-1, 3-benzodiazol-5-yl or 1H-benzo [d] imidazol-5-yl, 1H-benzo [d] imidazol-4-yl, 1H-benzo [d] imidazol-6-yl; benzooxazolyl is e.g., benzo [d] oxazol-6-yl; benzooxadiazolyl is e.g., benzo [c] [1, 2, 5] oxadiazol-4-yl.

In some embodiments, Cy1 is a bicyclic fused heteroaryl selected from furopyridinyl, furopyrrolyl, imidazopyridinyl, imidazopyridyl, imidazothiazolyl, indolizinyl, naphthyridinyl, pyrazinopyridazinyl, pyrazolopyridinyl, pyrazolopyrimidinyl, pyrazolopyridyl, pyrazolotriazinyl, pyridazolopyridyl, pyrrolopyridinyl, thiazolopyridyl, thienopyrazinyl, thienopyrazolyl, thienopyridyl, thienopyrrolyl, thienothienyl, or triazolopyridyl. In some example, imidazopyridinyl is e.g., imidazo [1, 2-a] pyridin-5-yl or imidazo [1, 5-a] pyridin-5-yl.

In some embodiments, two germinal R ⁶, in the case that m is 2, together with the carbon atom to which they are attached, form a 5-, or 6-membered spiro ring, said ring comprising 0 or 1 heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member. In a preferred embodiment, two germinal R ⁶, in the case that m is 2, together with the carbon atom to which they are attached, form a 6-membered spiro ring, said ring comprising 0 or 1 nitrogen . In a preferred embodiment, two germinal R ⁶, in the case that m is 2, together with the carbon atom to which they are attached, form a 6-membered spiro ring comprising 1 nitrogen atom so that Cy1 is 3H-spiro [benzofuran-2, 4'-piperidin] -6-yl, 3H-spiro [benzofuran-2, 4'-piperidin] -5-yl, 2H-spiro [benzofuran-3, 4'-piperidin] -6-yl, or spiro [chroman-4, 4'-piperidin] -7-yl.

In some embodiments, R ⁶ is cycloalkyl, preferably monocyclic C _3-8cycloalkyl, more preferably monocyclic C _3-6ycloalkyl, most preferably cyclohexyl, optionally substituted with at least one R ^6d (e.g., 1 or 2 R ^6d) . In some preferred embodiment, R ^6d is -C _1-8alkyl or -OR ^6f, wherein R ^6f is hydrogen.

In some embodiments, R ⁶ is oxo, -OR ^6a, or -NR ^6aR ^6b, wherein R ^6a and R ^6b are each hydrogen, or -C _{1- 8}alkyl (preferably –C _1-3alkyl, e.g., methyl) .

In some embodiments, R ⁶ is heterocyclyl optionally substituted with at least one substituent R ^6d. Preferably, the heterocyclyl is 5-to 7-membered monocyclic heterocyclyl, preferably 5-or 6-membered monocyclic heterocyclyl comprising 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur. More preferably, the heterocyclyl is piperazinyl, piperidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl, or pyrrolidinyl, optionally substituted with at least one substituent R ^6d. Preferably, R ^6d is halogen, -C _1-8alkyl (preferably –C _1-3alkyl, e.g., methyl) or oxo. In some examples, R ⁶ is 4-methylpiperazin-1-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydro-2H-pyran-3-yl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, or 5-oxopyrrolidin-3-yl.

In some embodiments, R ⁶ is heteroaryl optionally substituted with at least one substituent R ^6d. Preferably, the heteroaryl is 5-, 6-or 7-membered monocyclic heteroaryl. More preferably, R ⁶ is pyrazolyl substituted with C _1-8alkyl. For example, R ⁶ is 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl.

In some embodiments, R ⁶ is -C _1-8alkyl optionally substituted with at least one substituent R ^6d. Preferably, R ⁶ is -C _1-8alkyl optionally substituted with at least one substituent R ^6d, wherein R ^6d is halogen, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR ^6f, -CONR ^6fR ^6g, or -NR ^6fR ^6g, each of said heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C _1-8alkyl, -OR ⁶ⁱ, or -NR ⁶ⁱR ^6j, wherein R ^6f, R ^6g, R ⁶ⁱ, and R ^6j are each independently hydrogen, or -C _1-8alkyl  (preferably –C _1-3alkyl, e.g., methyl) . Preferably, heterocyclyl as R ^6d is 5-to 7-membered monocyclic heterocyclyl, preferably 5-or 6-membered monocyclic heterocyclyl comprising 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur. More preferably, the heterocyclyl is piperidinyl (e.g., piperidin-4-yl) , morpholino, pyrrolidinyl (e.g., pyrrolidin-3-yl) , piperazinyl (e.g., piperazin-1-yl) , tetrahydropyranyl (e.g., tetrahydro-2H-pyran-4-yl) , or tetrahydrofuran, each optionally substituted with -C _1-8alkyl (preferably –C _1-3alkyl, e.g., methyl) . Preferably, heteroaryl as R ^6d is 5-, 6-or 7-membered monocyclic heteroaryl or 9-or 10-membered bicyclic heteroaryl comprising 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur. More preferably, the heteroaryl is imidazolyl (e.g., 1H-imidazol-2-yl) , pyrazol (e.g., 1H-pyrazol-4-yl) , pyridinyl (e.g., pyridin-3-yl, pyridin-4-yl) , pyrimidinyl (e.g., pyrimidin-5-yl) or indazolyl (e.g., 1H-indazol-3-yl) , each optionally substituted with -C _1-8alkyl (preferably –C _1-3alkyl, e.g., methyl) .

In some examples, R ⁶ is methyl, 2-hydroxyethyl, 3- (methylamino) -3-oxopropyl, difluoromethyl, (1-methylpiperidin-4-yl) methyl, 1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl, 2- (1H-imidazol-2-yl) ethyl, (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl, (1-methylpiperidin-3-yl) methyl, 2- (dimethylamino) ethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, (2-aminopyrimidin-5-yl) methyl, 2- (1H-indazol-3-yl) ethyl, 2-morpholinoethyl, 1- (3-fluorophenyl) ethyl, (5-oxopyrrolidin-3-yl) methyl, 2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl, 2- (1-methylpiperidin-3-yl) ethyl, 2- (1-methylpyrrolidin-3-yl) ethyl, 2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl, 2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl, 2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl, 2- (tetrahydrofuran-3-yl) ethyl, 2- (tetrahydrofuran-2-yl) ethyl, 2-phenethyl, 4-fluorophenethyl, 3-fluorophenethyl, 2- (3-fluorophenyl) propyl, 1- (3-fluorophenyl) propan-2-yl, 4-fluorobenzyl, or 3-fluorobenzyl.

In some embodiments, the moiety

is 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl or 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, each of which is optionally substituted with R ⁶ as defined for Formula (I) . Preferably, R ⁶ is -C _1-8alkyl optionally substituted with at least one substituent R ^6d, wherein R ^6d is halogen, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR ^6f, -CONR ^6fR ^6g, or -NR ^6fR ^6g, each of said heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C _1-8alkyl, -OR ⁶ⁱ, or -NR ⁶ⁱR ^6j, wherein R ^6f, R ^6g, R ⁶ⁱ, and R ^6j are each independently hydrogen, or -C _1-8alkyl (preferably –C _1-3alkyl, e.g., methyl) .

In preferred embodiment, the moiety

is 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl or 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl or isoindolin-5-yl, optionally substituted with two -C _1-8alkyl (preferably –C _{1- 3}alkyl, e.g., methyl) .

In some embodiments, the moiety

is 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl or 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, each of which is optionally substituted with at least one R ⁶. Preferably, each R ⁶ is -C _1-8alkyl and/or -OR ^6a, R ^6a is hydrogen, or -C _1-8alkyl (preferably –C _1-3alkyl, e.g., methyl) .

In some embodiments, the moiety

is 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl or 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, each of which is optionally substituted with two R ⁶ (m=2) . Preferably, one R ⁶ is -C _1-8alkyl and the other R ⁶ is -C _1-8alkyl or -OR ^6a, R ^6a is independently hydrogen, or -C _1-8alkyl (preferably –C _1-3alkyl, e.g., methyl) .

In some examples, the moiety

is 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 2- (2-hydroxyethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one, 2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 2- (3- (methylamino) -3-oxopropyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2, 8-dimethyl-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 8-methoxy-2- methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 2- [2- (1H-imidazol-2-yl) ethyl] -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 8-methoxy-2-methyl-3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 8-methoxy-2-methyl-4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 4-hydroxy-8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2, 8-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 4-hydroxy-2, 8-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 4-amino-2, 8-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl, 2- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (1-methylpiperidin-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (tetrahydrofuran-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- ( (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- ( (1-methylpiperidin-3-yl) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (2- (dimethylamino) ethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (4-fluorobenzyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (3-fluorobenzyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (pyridin-3-ylmethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (pyridin-4-ylmethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- ( (2-aminopyrimidin-5-yl) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (1-methylpyrrolidin-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (2- (1H-indazol-3-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (2-morpholinoethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (1- (3-fluorophenyl) ethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- ( (5-oxopyrrolidin-3-yl) methyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (5-oxopyrrolidin-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (2- (1-methylpiperidin-3-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (2- (1-methylpyrrolidin-3-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (2- (tetrahydrofuran-3-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (2- (tetrahydrofuran-2-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2-phenethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (4-fluorophenethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (3-fluorophenethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (2- (3-fluorophenyl) propyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- (1- (3-fluorophenyl) propan-2-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- ( (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, 2- ( (1R, 3R) -3-hydroxycyclopentyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl, or 2, 7-dimethylisoindolin-5-yl.

In one embodiment, disclosed herein is a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, selected from

In the second aspect, disclosed herein is a pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

In the third aspect, disclosed herein is a method of inhibiting HPK1 activity, which comprise administering to an individual the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, including the compound of formula (I) or the specific compounds exemplified herein.

In the fourth aspect, disclosed herein is a method of treating a disease or disorder in a patient comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an HPK1 kinase inhibitor, wherein the compound disclosed herein includes the compound of formula (I) or the specific compounds exemplified herein. In some embodiment, the disease or disorder is associated with inhibition of HPK1 interaction. Preferably, the disease or disorder is cancer.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

The following terms have the indicated meanings throughout the specification:

As used herein, including the appended claims, the singular forms of words such as "a" , "an" , and "the" , include their corresponding plural references unless the context clearly indicates otherwise.

The term "or" is used to mean, and is used interchangeably with, the term “and/or” unless the context clearly dictates otherwise.

The term "alkyl" refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched saturated hydrocarbon groups comprising from 1 to 18, such as from 1 to 12, further such as from 1 to 10, more further such as from 1 to 8, or from 1 to 6, or from 1 to 4, carbon atoms. Examples of alkyl groups comprising from 1 to 6 carbon atoms (i.e., C _1-6 alkyl) include, but not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl or n-propyl ( "n-Pr" ) , 2-propyl or isopropyl ( "i-Pr" ) , 1-butyl or n-butyl ( "n-Bu" ) , 2-methyl-1-propyl or isobutyl ( "i-Bu" ) , 1-methylpropyl or s-butyl ( "s-Bu" ) , 1, 1-dimethylethyl or t-butyl ( "t-Bu" ) , 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2, 3-dimethyl-2-butyl and 3, 3-dimethyl-2-butyl groups.

The term "halogen” refers to fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) and iodo (I) .

The term "haloalkyl" refers to an alkyl group in which one or more hydrogen is/are replaced by one or more halogen atoms such as fluoro, chloro, bromo, and iodo. Examples of the haloalkyl include haloC _{1- 8}alkyl, haloC _1-6alkyl or halo C _1-4alkyl, but not limited to -CF ₃, -CH ₂Cl, -CH ₂CF ₃, -CCl ₂, CF ₃, and the like.

The term "alkenyl" refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon groups comprising at least one C=C double bond and from 2 to 18, such as from 2 to 8, further such as from 2 to 6, carbon atoms. Examples of the alkenyl group, e.g., C _2-6 alkenyl, include, but not limited to ethenyl or vinyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, buta-1, 3-dienyl, 2-methylbuta-1, 3-dienyl, hex-1-enyl, hex-2-enyl, hex-3-enyl, hex-4-enyl, and hexa-1, 3-dienyl groups.

The term "alkynyl" refers to a hydrocarbon group selected from linear and branched hydrocarbon group, comprising at least one C≡C triple bond and from 2 to 18, such as 2 to 8, further such as from 2  to 6, carbon atoms. Examples of the alkynyl group, e.g., C _2-6 alkynyl, include, but not limited to ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (propargyl) , 1-butynyl, 2-butynyl, and 3-butynyl groups.

The term "cycloalkyl" refers to a hydrocarbon group selected from saturated cyclic hydrocarbon groups, comprising monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) groups including fused, bridged or spiro cycloalkyl.

For example, the cycloalkyl group may comprise from 3 to 12, such as from 3 to 10, further such as 3 to 8, further such as 3 to 6, 3 to 5, or 3 to 4 carbon atoms. Even further for example, the cycloalkyl group may be selected from monocyclic group comprising from 3 to 12, such as from 3 to 10, further such as 3 to 8, 3 to 6 carbon atoms. Examples of the monocyclic cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, and cyclododecyl groups. In particular, Examples of the saturated monocyclic cycloalkyl group, e.g., C _3-8cycloalkyl, include, but not limited to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl groups. In a preferred embedment, the cycloalkyl is a monocyclic ring comprising 3 to 6 carbon atoms (abbreviated as C _3-6 cycloalkyl) , including but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. Examples of the bicyclic cycloalkyl groups include those having from 7 to 12 ring atoms arranged as a fused bicyclic ring selected from [4, 4] , [4, 5] , [5, 5] , [5, 6] and [6, 6] ring systems, or as a bridged bicyclic ring selected from bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, and bicyclo [3.2.2] nonane. Further Examples of the bicyclic cycloalkyl groups include those arranged as a bicyclic ring selected from [5, 6] and [6, 6] ring systems.

The term "spiro cycloalkyl" refers to a cyclic structure which contains carbon atoms and is formed by at least two rings sharing one atom. The term "7 to 12 membered spiro cycloalkyl" refers to a cyclic structure which contains 7 to 12 carbon atoms and is formed by at least two rings sharing one atom.

The term "fused cycloalkyl" refers to a bicyclic cycloalkyl group as defined herein which is saturated and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.

The term "bridged cycloalkyl" refers to a cyclic structure which contains carbon atoms and is formed by two rings sharing two atoms which are not adjacent to each other. The term "7 to 10 membered bridged cycloalkyl" refers to a cyclic structure which contains 7 to 12 carbon atoms and is formed by two rings sharing two atoms which are not adjacent to each other.

The term "cycloalkenyl" refers to non-aromatic cyclic alkyl groups of from 3 to 10 carbon atoms having single or multiple rings and having at least one double bond and preferably from 1 to 2 double bonds. In one embodiment, the cycloalkenyl is cyclopentenyl or cyclohexenyl, preferably cyclohexenyl.

The term "fused cycloalkenyl" refers to a bicyclic cycloalkyl group as defined herein which contain at least one double bond and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.

The term "cycloalkynyl" refers to non-aromatic cycloalkyl groups of from 5 to 10 carbon atoms having single or multiple rings and having at least one triple bond.

The term "fused cycloalkynyl" refers to a bicyclic cycloalkyl group as defined herein which contains at least one triple bond and is formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.

The term a "benzo fused cycloalkyl" is a bicyclic fused cycloalkyl in which a 4-to 8-membered monocyclic cycloalkyl ring fused to a benzene ring. For example, a benzo fused cycloalkyl is

wherein the wavy lines indicate the points of attachment.

The term a "benzo fused cycloalkenyl" is a bicyclic fused cycloalkenyl in which a 4-to 8-membered monocyclic cycloalkenyl ring fused to a benzene ring.

The term a "benzo fused cycloalkynyl " is a bicyclic fused cycloalkynyl in which a 4-to 8-membered monocyclic cycloalkynyl ring fused to a benzene ring.

Examples of fused cycloalkyl, fused cycloalkenyl, or fused cycloalkynyl include but are not limited to bicyclo [1.1.0] butyl, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [3.1.0] hexyl, bicyclo [4.1.0] heptyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [4.2.0] octyl, decalin, as well as benzo 3 to 8 membered cycloalkyl, benzo C _4-6 cycloalkenyl, 2, 3-dihydro-1H-indenyl, 1H-indenyl, 1, 2, 3, 4-tetralyl, 1, 4-dihydronaphthyl, etc. Preferred embodiments are 8 to 9 membered fused rings, which refer to cyclic structures containing 8 to 9 ring atoms within the above examples.

The term "aryl" used alone or in combination with other terms refers to a group selected from:

- 5-and 6-membered carbocyclic aromatic rings, e.g., phenyl;

- bicyclic ring systems such as 7 to 12 membered bicyclic ring systems, wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., naphthyl and indanyl; and,

- tricyclic ring systems such as 10 to 15 membered tricyclic ring systems wherein at least one ring is carbocyclic and aromatic, e.g., fluorenyl.

The terms "aromatic hydrocarbon ring" and "aryl" are used interchangeable throughout the disclosure herein. In some embodiments, a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring has 5 to 10 ring-forming carbon atoms (i.e., C _5-10 aryl) . Examples of a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring includes, but not limited to, phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, anthracenyl, phenanthrenyl, and the like. In some embodiments, the aromatic hydrocarbon ring is a naphthalene ring (naphth-1-yl or naphth-2-yl) or phenyl ring. In some embodiments, the aromatic hydrocarbon ring is a phenyl ring.

Specifically, the term "bicyclic fused aryl" refers to a bicyclic aryl ring as defined herein. The typical bicyclic fused aryl is naphthalene.

The term "heteroaryl" refers to a group selected from:

- 5-, 6-or 7-membered aromatic, monocyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, in some embodiments, from 1 to 2, heteroatoms, selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) , with the remaining ring atoms being carbon;

- 7-to 12-membered bicyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or, in some embodiments, from 1 to 3, or, in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring; and

- 11-to 14-membered tricyclic rings comprising at least one heteroatom, for example, from 1 to 4, or in some embodiments, from 1 to 3, or, in other embodiments, 1 or 2, heteroatoms, selected from N, O, and S, with the remaining ring atoms being carbon and wherein at least one ring is aromatic and at least one heteroatom is present in an aromatic ring.

When the total number of S and O atoms in the heteroaryl group exceeds 1, those heteroatoms are not adjacent to one another. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the heteroaryl group is not more than 2. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is not more than 1. When the heteroaryl group contains more than one heteroatom ring member, the heteroatoms may be the same or different. The nitrogen atoms in the ring (s) of the heteroaryl group can be oxidized to form N-oxides.

Specifically, the term "bicyclic fused heteroaryl" refers to a 7-to 12-membered, preferably 7-to 10-membered, more preferably 9-or 10-membered fused bicyclic heteroaryl ring as defined herein. Typically, a bicyclic fused heteroaryl is 5-membered/5-membered, 5-membered/6-membered, 6-membered/6-membered, or 6-membered/7-membered bicyclic. The group can be attached to the remainder of the molecule through either ring.

Representative examples of bicyclic fused heteroaryl include, but not limited to, the following groups benzisoxazolyl, benzodiazolyl, benzofuranyl, benzofurazanyl, benzofuryl, benzoimidazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzothiophenyl, benzotriazolyl, benzoxadiazolyl, benzoxazolyl, furopyridinyl, furopyrrolyl, imidazopyridinyl, imidazopyridyl, imidazothiazolyl, indazolyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuryl, isoindolyl, isoquinolinyl (or isoquinolyl) , naphthyridinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinopyridazinyl, pyrazolopyridinyl, pyrazolopyrimidinyl, pyrazolopyridyl, pyrazolotriazinyl, pyridazolopyridyl, pyrrolopyridinyl, quinazolinyl, quinolinyl (or quinolyl) , quinoxalinyl, thiazolopyridyl, thienopyrazinyl, thienopyrazolyl, thienopyridyl, thienopyrrolyl, thienothienyl, or triazolopyridyl.

The term a "benzo fused heteroaryl" is a bicyclic fused heteroaryl in which a 5-to 7-membered (preferably, 5-or 6-membered) monocyclic heteroaryl ring as defined herein fused to a benzene ring. The terms "aromatic heterocyclic ring" and "heteroaryl" are used interchangeable throughout the disclosure herein. In some embodiments, a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring has 5-, 6-, 7-, 8-, 9-or 10-ring forming members with 1, 2, 3, or 4 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) and the remaining ring members being carbon. In some embodiments, the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a monocyclic or bicyclic ring comprising 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) . In some embodiments, the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is a 5-to 6-membered heteroaryl ring, which is monocyclic and which has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N) , sulfur (S) and oxygen (O) . In some embodiments, the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring is an 8-to 10-membered heteroaryl ring, which is bicyclic and which has 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen.

Examples of the heteroaryl group or the monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring include, but are not limited to, (as numbered from the linkage position assigned priority 1) pyridyl (such as 2-pyridyl, 3-pyridyl, or 4-pyridyl) , cinnolinyl, pyrazinyl, 2, 4-pyrimidinyl, 3, 5-pyrimidinyl, 2, 4-imidazolyl, imidazopyridinyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (such as 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1, 2, 4-thiadiazolyl, or 1, 3, 4-thiadiazolyl) , tetrazolyl, thienyl (such as thien-2-yl, thien-3-yl) , triazinyl, benzothienyl, furyl or furanyl, benzofuryl, benzoimidazolyl, indolyl, isoindolyl, oxadiazolyl (such as 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 4-oxadiazolyl, or 1, 3, 4-oxadiazolyl) , phthalazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, triazolyl (such as 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, or 1, 3, 4-triazolyl) , quinolinyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, pyrrolopyridinyl (such as 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) , pyrazolopyridinyl (such as 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-5-yl) , benzoxazolyl (such as benzo [d] oxazol-6-yl) , pteridinyl, purinyl, 1-oxa-2, 3-diazolyl, 1-oxa-2, 4-diazolyl, 1-oxa-2, 5-diazolyl, 1-oxa-3, 4-diazolyl, 1-thia-2, 3-diazolyl, 1-thia-2, 4-diazolyl, 1-thia-2, 5-diazolyl, 1-thia-3, 4-diazolyl, furazanyl (such as furazan-2-yl, furazan-3-yl) , benzofurazanyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, furopyridinyl, benzothiazolyl (such as benzo [d] thiazol-6-yl) , and indazolyl (such as 1H-indazol-5-yl) .

"Heterocyclyl" , "heterocycle" or "heterocyclic" are interchangeable and refer to a non-aromatic heterocyclyl group comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon, including monocyclic, fused, bridged, and spiro ring, i.e., containing monocyclic heterocyclyl, bridged heterocyclyl, spiro heterocyclyl, and fused heterocyclic groups.

The term “optionally oxidized sulfur” used herein refer to S, SO or SO ₂.

The term "monocyclic heterocyclyl” refers to monocyclic groups in which at least one ring member (e.g., 1-3 heteroatoms, 1 or 2 heteroatoms) is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur. A heterocycle may be saturated or partially saturated.

Exemplary monocyclic 4 to 9-membered heterocyclyl groups include, but not limited to, (as numbered from the linkage position assigned priority 1) pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-4-yl , pyrazolidin-2-yl, pyrazolidin-3-yl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, 2, 5-piperazinyl, pyranyl, morpholinyl, morpholino, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, oxiranyl, aziridin-1-yl, aziridin-2-yl, azocan-1-yl, azocan-2-yl, azocan-3-yl, azocan-4-yl, azocan-5-yl, thiiranyl, azetidin-1-yl, azetidin-2-yl, azetidin-3-yl, oxetanyl, thietanyl, 1, 2-dithietanyl, 1, 3-dithietanyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, thiomorpholinyl, thioxanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl, azepan-1-yl, azepan-2-yl, azepan-3-yl, azepan-4-yl, oxepanyl, thiepanyl, 1, 4-oxathianyl, 1, 4-dioxepanyl, 1, 4-oxathiepanyl, 1, 4-oxaazepanyl, 1, 4-dithiepanyl, 1, 4-thiazepanyl and 1, 4-diazepanyl, 1, 4-dithianyl, 1, 4-azathianyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, dihydrothienyl, dihydropyranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 3-dioxolanyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, dithianyl, dithiolanyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, pyrimidinonyl, or 1, 1-dioxo-thiomorpholinyl.

The term "spiro heterocyclyl" refers to a 5 to 20-membered polycyclic heterocyclyl with rings connected through one common carbon atom (called a spiro atom) , comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon. One or more rings of a spiro heterocyclyl group may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system. Preferably a spiro heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 12-membered. According to the number of common spiro atoms, a spiro heterocyclyl is divided into mono-spiro heterocyclyl, di-spiro heterocyclyl, or poly-spiro heterocyclyl, and preferably refers to mono-spiro heterocyclyl or di-spiro heterocyclyl, and more preferably 4-membered/3-membered, 4-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered mono-spiro heterocyclyl. Representative examples of spiro heterocyclyls include, but not limited to the following groups: 2, 3-dihydrospiro [indene-1, 2'-pyrrolidine] (e.g., 2, 3-dihydrospiro [indene-1, 2'-pyrrolidine] -1'-yl) , 1, 3-dihydrospiro [indene-2, 2'-pyrrolidine] (e.g., 1, 3-dihydrospiro [indene-2, 2'-pyrrolidine] -1'-yl) , azaspiro [2.4] heptane (e.g., 5-azaspiro [2.4] heptane-5-yl) , 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (e.g., 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) , azaspiro [3.4] octane (e.g., 6-azaspiro [3.4] octane-6-yl) , 2-oxa-6-azaspiro [3.4] octane (e.g., 2-oxa-6-azaspiro [3.4] octane-6-yl) , azaspiro [3.4] octane (e.g., 6-azaspiro [3.4] octan-6-yl) , azaspiro [3.4] octane (e.g., 6-azaspiro [3.4] octan-6-yl) , 1, 7-dioxaspiro [4.5] decane, 2-oxa-7-aza-spiro [4.4] nonane (e.g., 2-oxa-7-aza-spiro [4.4] non-7-yl) , 7-oxa-spiro [3.5] nonyl and 5-oxa-spiro [2.4] heptyl.

The term "fused heterocyclyl" refers to a 5 to 20-membered polycyclic heterocyclyl group, wherein each ring in the system shares an adjacent pair of atoms (carbon and carbon atoms or carbon and nitrogen atoms) with another ring, comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon. One or more rings of a fused heterocyclic group may contain one or more double bonds, but the fused heterocyclic group does not have a completely conjugated pi-electron system. Preferably, a fused heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 12-membered, or 7-to 10-membered.

According to the number of membered rings, a fused heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic,  tetracyclic, or polycyclic fused heterocyclyl. The group can be attached to the remainder of the molecule through either ring.

Specifically, the term "bicyclic fused heterocyclyl" refers to a 7 to 12-membered, preferably 7-to 10-membered, more preferably 9-or 10-membered fused heterocyclyl as defined herein comprising two fused rings and comprising 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members. Typically, a bicyclic fused heterocyclyl is 5-membered/5-membered, 5-membered/6-membered, 6-membered/6-membered, or 6-membered/7-membered bicyclic fused heterocyclyl. Representative examples of (bicyclic) fused heterocycles include, but not limited to, the following groups octahydrocyclopenta [c] pyrrole, octahydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl, octahydroisoindolyl, isoindolinyl, octahydro-benzo [b] [1, 4] dioxin, indolinyl, isoindolinyl, benzopyranyl, dihydrothiazolopyrimidinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl (or tetrahydroisoquinolinyl) , dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoimidazolyl, tetrahydrobenzothienyl, tetrahydrobenzofuranyl, benzodioxolyl, benzodioxonyl, chromanyl, chromenyl, octahydrochromenyl, dihydrobenzodioxynyl, dihydrobenzoxezinyl, dihydrobenzodioxepinyl, dihydrothienodioxynyl, dihydrobenzooxazepinyl, tetrahydrobenzooxazepinyl, dihydrobenzoazepinyl, tetrahydrobenzoazepinyl, isochromanyl, chromanyl, or tetrahydropyrazolopyrimidinyl (e.g., 4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrimidin-3-yl) .

The term a "benzo fused heterocyclyl" is a bicyclic fused heterocyclyl in which a monocyclic 4 to 9-membered heterocyclyl as defined herein (preferably 5-or 6-membered) fused to a benzene ring.

The term "bridged heterocyclyl" refers to a 5 to 14-membered polycyclic heterocyclic alkyl group, wherein every two rings in the system share two disconnected atoms, comprising one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring members, with the remaining ring members being carbon. One or more rings of a bridged heterocyclyl group may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated pi-electron system.

Preferably, a bridged heterocyclyl is 6 to 14-membered, and more preferably 7 to 10-membered. According to the number of membered rings, a bridged heterocyclyl is divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl, and preferably refers to bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl, and more preferably bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl. Representative examples of bridged heterocyclyls include, but not limited to, the following groups: 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, azabicyclo [3.1.0] hexyl, 2-azabicyclo [2.2.2] octyl and 2-azabicyclo [3.3.2] decyl.

The term "at least one substituent" disclosed herein includes, for example, from 1 to 4, such as from 1 to 3, further as 1 or 2, substituents, provided the theory of valence is met. For example, "at least one substituent R ^6d" disclosed herein includes from 1 to 4, such as from 1 to 3, further as 1 or 2, substituents selected from the list of R ^6d as disclosed herein.

Compounds disclosed herein may contain an asymmetric center and may thus exist as enantiomers. “Enantiomers” refer to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of one another. Where the compounds disclosed herein possess two or more asymmetric centers, they may additionally exist as diastereomers. Enantiomers and diastereomers fall within the broader class of stereoisomers. All such possible stereoisomers as substantially pure resolved enantiomers, racemic mixtures thereof, as well as mixtures of diastereomers are intended to be included. All stereoisomers of the compounds disclosed herein and /or pharmaceutically acceptable salts thereof are intended to be included. Unless specifically mentioned otherwise, reference to one isomer applies to any of the possible isomers. Whenever the isomeric composition is unspecified, all possible isomers are included. The term "substantially pure" as used herein means that the target stereoisomer contains no more than 35%, such as no more than 30%, further such as no more than 25%, even further such as no more than 20%, by weight of any other stereoisomer (s) . In some embodiments, the term "substantially pure"  means that the target stereoisomer contains no more than 10%, for example, no more than 5%, such as no more than 1%, by weight of any other stereoisomer (s) .

When compounds disclosed herein contain olefinic double bonds, unless specified otherwise, such double bonds are meant to include both E and Z geometric isomers.

When compounds disclosed herein contain a di-substituted cyclohexyl or cyclobutyl group, substituents found on cyclohexyl or cyclobutyl ring may adopt cis and trans formations. Cis formation means that both substituents are found on the upper side of the 2 substituent placements on the carbon, while trans would mean that they were on opposing sides.

It may be advantageous to separate reaction products from one another and /or from starting materials. The desired products of each step or series of steps is separated and /or purified (hereinafter separated) to the desired degree of homogeneity by the techniques common in the art. Typically such separations involve multiphase extraction, crystallization from a solvent or solvent mixture, distillation, sublimation, or chromatography. Chromatography can involve any number of methods including, for example: reverse-phase and normal phase; size exclusion; ion exchange; high, medium and low pressure liquid chromatography methods and apparatus; small scale analytical; simulated moving bed ( "SMB" ) and preparative thin or thick layer chromatography, as well as techniques of small scale thin layer and flash chromatography. One skilled in the art will apply techniques most likely to achieve the desired separation.

“Diastereomers” refers to stereoisomers of a compound with two or more chiral centers but which are not mirror images of one another. Diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers on the basis of their physical chemical differences by methods well known to those skilled in the art, such as by chromatography and /or fractional crystallization. Enantiomers can be separated by converting the enantiomeric mixture into a diastereomeric mixture by reaction with an appropriate optically active compound (e.g., chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher’s acid chloride) , separating the diastereomers and converting (e.g., hydrolyzing) the individual diastereoisomers to the corresponding pure enantiomers. Enantiomers can also be separated by use of a chiral HPLC column.

A single stereoisomer, e.g., a substantially pure enantiomer, may be obtained by resolution of the racemic mixture using a method such as formation of diastereomers using optically active resolving agents (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley &Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C.H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review. "J. Chromatogr., 113 (3) (1975) : pp. 283-302) . Racemic mixtures of chiral compounds of the invention can be separated and isolated by any suitable method, including: (1) formation of ionic, diastereomeric salts with chiral compounds and separation by fractional crystallization or other methods, (2) formation of diastereomeric compounds with chiral derivatizing reagents, separation of the diastereomers, and conversion to the pure stereoisomers, and (3) separation of the substantially pure or enriched stereoisomers directly under chiral conditions. See: Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry:

Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993.

"Pharmaceutically acceptable salts" refers to those salts which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of humans and lower animals without undue toxicity, irritation, allergic response and the like, and are commensurate with a reasonable benefit/risk ratio. A pharmaceutically acceptable salt may be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds disclosed herein, or separately by reacting the free base function with a suitable organic acid or by reacting the acidic group with a suitable base.

In addition, if a compound disclosed herein is obtained as an acid addition salt, the free base can be obtained by basifying a solution of the acid salt. Conversely, if the product is a free base, an addition  salt, such as a pharmaceutically acceptable addition salt, may be produced by dissolving the free base in a suitable organic solvent and treating the solution with an acid, in accordance with conventional procedures for preparing acid addition salts from base compounds. Those skilled in the art will recognize various synthetic methodologies that may be used without undue experimentation to prepare non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts.

As defined herein, "a pharmaceutically acceptable salt thereof" include salts of at least one compound of Formula (I) , and salts of the stereoisomers of the compound of Formula (I) , such as salts of enantiomers, and /or salts of diastereomers.

The terms “administration” , “administering” , “treating” and “treatment” herein, when applied to an animal, human, experimental subject, cell, tissue, organ, or biological fluid, mean contact of an exogenous pharmaceutical, therapeutic, diagnostic agent, or composition to the animal, human, subject, cell, tissue, organ, or biological fluid. Treatment of a cell encompasses contact of a reagent to the cell, as well as contact of a reagent to a fluid, where the fluid is in contact with the cell. The term “administration” and “treatment” also means in vitro and ex vivo treatments, e.g., of a cell, by a reagent, diagnostic, binding compound, or by another cell. The term “subject” herein includes any organism, preferably an animal, more preferably a mammal (e.g., rat, mouse, dog, cat, and rabbit) and most preferably a human.

The term "effective amount" or “therapeutically effective amount” refers to an amount of the active ingredient, such as compound that, when administered to a subject for treating a disease, or at least one of the clinical symptoms of a disease or disorder, is sufficient to affect such treatment for the disease, disorder, or symptom. The “therapeutically effective amount” can vary with the compound, the disease, disorder, and/or symptoms of the disease or disorder, severity of the disease, disorder, and/or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject to be treated, and/or the weight of the subject to be treated. An appropriate amount in any given instance can be apparent to those skilled in the art or can be determined by routine experiments. In some embodiments, “therapeutically effective amount” is an amount of at least one compound and /or at least one stereoisomer thereof, and /or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof disclosed herein effective to “treat” as defined herein, a disease or disorder in a subject. In the case of combination therapy, the “therapeutically effective amount” refers to the total amount of the combination objects for the effective treatment of a disease, a disorder or a condition.

The pharmaceutical composition comprising the compound disclosed herein can be administrated via oral, inhalation, rectal, parenteral or topical administration to a subject in need thereof. For oral administration, the pharmaceutical composition may be a regular solid formulation such as tablets, powder, granule, capsules and the like, a liquid formulation such as water or oil suspension or other liquid formulation such as syrup, solution, suspension or the like; for parenteral administration, the pharmaceutical composition may be solution, water solution, oil suspension concentrate, lyophilized powder or the like. Preferably, the formulation of the pharmaceutical composition is selected from tablet, coated tablet, capsule, suppository, nasal spray or injection, more preferably tablet or capsule.

The pharmaceutical composition can be a single unit administration with an accurate dosage. In addition, the pharmaceutical composition may further comprise additional active ingredients.

All formulations of the pharmaceutical composition disclosed herein can be produced by the conventional methods in the pharmaceutical field. For example, the active ingredient can be mixed with one or more excipients, then to make the desired formulation. The “pharmaceutically acceptable excipient” refers to conventional pharmaceutical carriers suitable for the desired pharmaceutical formulation, for example: a diluent, a vehicle such as water, various organic solvents, etc., a filler such as starch, sucrose, etc. a binder such as cellulose derivatives, alginates, gelatin and polyvinylpyrrolidone  (PVP) ; a wetting agent such as glycerol; a disintegrating agent such as agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate; an absorption enhancer such as quaternary ammonium compound; a surfactant such as hexadecanol; an absorption carrier such as Kaolin and soap clay; a lubricant such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, polyethylene glycol, etc. In addition, the pharmaceutical composition further comprises other pharmaceutically acceptable excipients such as a decentralized agent, a stabilizer, a thickener, a complexing agent, a buffering agent, a permeation enhancer, a polymer, aromatics, a sweetener, and a dye.

The term “disease” refers to any disease, discomfort, illness, symptoms or indications, and can be interchangeable with the term “disorder” or “condition” .

Throughout this specification and the claims which follow, unless the context requires otherwise, the term "comprise" , and variations such as "comprises" and "comprising" are intended to specify the presence of the features thereafter, but do not exclude the presence or addition of one or more other features. When used herein the term "comprising" can be substituted with the term "containing" , "including" or sometimes "having" .

Throughout this specification and the claims which follow, the term “C _n-m” indicates a range which includes the endpoints, wherein n and m are integers and indicate the number of carbons. Examples include C _1-8, C _1-6, and the like.

Unless specifically defined elsewhere in this document, all other technical and scientific terms used herein have the meaning commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.

General Synthesis

Compounds disclosed herein, including salts thereof, can be prepared using known organic synthesis techniques and can be synthesized according to any of numerous possible synthetic routes.

The reaction for preparing compounds disclosed herein can be carried out in suitable solvents which can be readily selected by one of skill in the art of organic synthesis. Suitable solvents can be substantially non-reactive with the starting materials, the intermediates, or products at the temperatures at which the reactions are carried out, e.g., temperatures which can range from the solvent’s boiling temperature. A given reaction can be carried out in one solvent or mixture of solvents.

The selection of appropriate protecting group, can be readily determined by one skilled in the art.

Reactions can be monitored according to any suitable method known in the art, such as NMR, UV, HPLC, LC-MS and TLC. Compounds can be purified by a variety of methods, including HPLC and normal phase silica chromatography.

Chiral analytic HPLC was used for the retention time analysis of different chiral examples, the conditions were divided into the methods as below according to the column, mobile phase, solvent ration used.

Scheme I

For example, compounds of Formula (I) can be formed as shown in scheme I. The compound (i) can be reacted with boronic acid under palladium catalyzed reaction to give compound (ii) , halogenation of  compound (ii) with N-iodosuccinamide to give compound (iii) which can be used for next coupling under transition metal to afford compound (iv) , deprotection of the compound (iv) to give compound (v) (i.e., Formula (I) .

Scheme II

For example, compounds of Formula (I) can be formed as shown in scheme I. The compound (i) can be reacted with halogenated analogs of Cy1 fused ring under palladium catalyzed reaction to give compound (ii) , halogenation of compound (ii) with N-iodosuccinamide to give compound (iii) which can be used for next coupling under transition metal to afford compound (iv) , deprotection of the compound (iv) to give compound (v) (i.e., Formula (I) .

ABBREIVATIONS

Eq.             equivalent

r.t.            room temperature

THF             tetrahydrofuran

NBS             N-Bromo Succinimide

MeOH            methanol

XPhos Pd G2     Chloro (2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropyl-1, 1'-biphenyl) [2- (2'-

                amino-1, 1'-biphenyl) ] palladium (II)

TFA             trifluoroacetic acid

HCHO            formalin

TLC             thin-layer chromatography

Pd (dppf) Cl ₂    [1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II)

AcOK            potassium acetate

EA              ethyl acetate

Pd (OAc)  ₂       palladium acetate

DBU             1, 8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene

Et ₃N            triethyl amine

DMF             N, N-Dimethylformamide

HATU            1- [Bis (dimethylamino) methylene] -1H-1, 2, 3-triazolo [4, 5-b] pyridinium 3-oxid

                hexafluorophosphate

NIS             N-iodosuccinimide

DMSO            dimethyl sulfoxide

Bu              butyl

NMR             nuclear magnetic resonance

DCM             dichloromethane

TEA             triethylamine

TFAA            trifluoroacetic anhydride

BPD             bis (pinacolato) diboron

PE              petroleum ether

Ts              tosyl (4-tolunenesulfonyl)

Boc             tert-butyloxycarbonyl

DIPEA           N, N-diisopropylethylamine

TBS             tert-butyldimethylsilyl

TBAF            Tetra-n-butylammonium fluoride

TMS             trimethylsilyl

MTBE            methyl tert-butyl ether

Example A

Example 1: N, N-dimethyl-4- (5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 1)

Step 1-1: tert-butyl 7-bromo-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (compound 1-1)

A solution of 7-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (1g, 4.72mmol, 1eq) , di-tert-butyl dicarbonate (1.23g, 5.66mmol, 1.2eq) and Et ₃N (1.36mL, 9.44mmol, 2eq) in THF (30mL) was stirred at r.t for 5hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with PE/EA (10/1) to give title compound (1.45g, 98.6%) as a light yellow oil.

Step 1-2: tert-butyl 7- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (compound 1-2)

To a solution of tert-butyl 7-bromo-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (1.45g, 4.65mmol, 1eq) and 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (1.14g, 4.65mmol, 1eq) in 30mL dioxane and 8mL water were added K ₂CO ₃ (1.6g, 11.6mmol, 2.5eq) and Pd (dppf) Cl ₂. CH ₂Cl ₂ (336mg, 0.46mmol, 0.1eq) under nitrogen atmosphere. After stirring for 15hrs at 90℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (50/1) to give title compound (1.6 g, 98%) as a light yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 349.9.

Step 1-3: tert-butyl 7- (3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (compound 1-3)

To a solution of tert-butyl 7- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (1.6g, 4.56mmol, 1eq) in THF (30 mL) was added N-iodosuccinimide (1.33g, 5.92mmol, 1.3eq) at r.t. After stirring for 2 hrs, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (50/1) to give title compound (2.17 g, 99%) as a light yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 475.7.

Step 1-4: tert-butyl 7- (1- (tert-butoxycarbonyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (compound 1-4)

A solution of tert-butyl 7- (3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (2.17g, 4.56mmol, 1eq) , di-tert-butyl dicarbonate (1.2g, 5.47mmol, 1.2eq) and Et ₃N (0.92g, 9.12mmol, 2eq) in THF (20mL) was stirred at r.t for 5hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (50/1) to give title compound (2.23g, 85%) as a light yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 575.8.

Step 1-5: tert-butyl 7- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (compound 1-5)

To a solution of tert-butyl 7- (1- (tert-butoxycarbonyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (280mg, 0.48mmol, 1eq) and (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid (97.5mg, 0.58mmol, 1.2eq) in 30 mL dioxane and 8 mL water were added K ₃PO ₄ (213mg, 0.96mmol, 2eq) and chloro (2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropyl-1, 1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1, 1'-biphenyl) ] palladium (II) (40mg, 0.048mmol, 0.1eq) under nitrogen atmosphere. After stirring for 15hrs at 90 ℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (20/1) to give title compound (100mg, 42%) as a white solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 496.9.

Step 1-6: N, N-dimethyl-4- (5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 1-6)

To a solution of tert-butyl 7- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (100mg, 0.15mmol, 1eq) in CH ₂Cl ₂ (20mL) , was added TFA (2mL) . The resulting mixture was stirred for 2hrs at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-TLC (dichloromethane/methanol =10/1) to give title compound (50mg, 62 %) .  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.76 –7.65 (m, 2H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.35 (s, 2H) , 3.42 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.01 (s, 6H) . LCMS (M+H)  ⁺ = 396.9. HPLC: 254 nm, 97.9 %.

Example 2: N, N-dimethyl-4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 2)

To a solution of N, N-dimethyl-4- (5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (100mg, 0.25mmol, 1eq) in DCM (20mL) were added 37%HCHO solution  (126mg, 1.26mmol, 5eq) and NaBH (OAc)  ₃ (160mg, 0.75mmol, 3eq) at r.t. The mixture was stirred for 1h. The reaction mixture was quenched by aq. K ₂CO ₃ (20mL) and stirred for 5hrs, then extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (dichloromethane/ methanol =10/1) to give title compound (16mg, 15.5%) .  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.59 –7.41 (m, 4H) , 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.58 (s, 2H) , 3.00 (s, 6H) , 2.90-2.81 (m, 2H) , 2.65-2.59 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) . LCMS (M+H)  ⁺ = 410.9.

Example 3: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (compound 3)

Step 3-1: tert-butyl 7- (3- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (compound 3-1)

The title compound was prepared in the same manner as described in compound 1 step 1-5 from tert-butyl 7- (1- (tert-butoxycarbonyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate and (4- (methoxycarbonyl) phenyl) boronic acid. 650mg, 86%, white solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 483.9.

Step 3-2: methyl 4- (5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate (compound 3-2)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 1 step 1-6 from tert-butyl 7- (3- (4- (methoxycarbonyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate and TFA. 500mg, 96%, yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 383.9.

Step 3-3: methyl 4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate (compound 3-3)

To a solution of methyl 4- (5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate (500mg, 1.3mmol, 1eq) in DCM (20mL) were added 37%HCHO solution (1.3g, 13mmol, 10eq) and NaBH (OAc)  ₃ (827mg, 3.9mmol, 3eq) at r.t. The mixture was stirred for 1h. The reaction mixture was quenched by aq. K ₂CO ₃ (20 mL) and stirred for 5hrs, then extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂SO ₄ and  concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with dichloromethane/methanol (20/1) to give title compound (500mg, 96.5%) as a yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 397.9.

Step 3-4: 4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid (compound 3-4)

A solution of methyl 4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoate (500mg, 1.26mmol, 1eq) , NaOH (252mg, 6.3mmol, 5eq) in THF (20mL) and water (5mL) was stirred at 50℃ for 4hrs. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was acidified to pH=2～3 with HCl (4M) , the precipitate was collected by filtration to give title compound (300mg, 62%) as a yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 383.9.

Step 3-5: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (compound 3-5)

To a solution of 4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid (100mg, 0.26mmol, 1.0eq) and azetidin-3-ol (38mg, 0.52mmol, 2.0eq) in DMF (15mL) was added HATU (148mg, 0.39mmol, 1.5eq) under nitrogen. The reaction mixture was stirred at room temperature for overnight. The mixture was diluted with water (30mL) , extracted with ethyl acetate (3 X 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (3 X 30 mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (dichloromethane: MeOH = 6: 1) to give title compound (50mg, 43.8%) .  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.98-7.83 (m, 2H) , 7.75 –7.64 (m, 3H) , 7.59 (s, 1H) , 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.58-4.48 (m, 2H) , 4.34-4.21 (m, 2H) , 4.15-4.05 (m, 1H) , 3.88-3.73 (m 1H) , 3.15-3.05 (s, 2H) , 2.85-2.73 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 438.9.

Example 4: (4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (compound 4)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 3 step 3-5 from 4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid and 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane. 10 mg, 8.26%.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.75-4.65 (m, 4H) , 4.55 (s, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 3.58 (s, 2H) , 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.37 (s, 3H) LCMS (M+H)  ⁺ = 464.9. HPLC: 254 nm, 99.6%.

Example 5: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (compound 5)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 3 step 3-5 from 4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid and N, N-dimethylazetidin-3-amine. 5mg, 6.86%.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.43-4.32 (m, 1H) , 4.20-4.03 (m, 2H) , 3.90-3.78 (m, 1H) , 3.58 (s, 2H) , 3.12-3.07 (m, 1H) , 2.89-2.84 (m, 2H) , 2.66-2.61 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.10 (s, 6H) . LCMS (M+H)  ⁺ = 466.1.

Example 6: N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methyl-4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 6)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 3 step 3-5 from 4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid and N ₁, N ₁, N ₂-trimethylethane-1, 2-diamine. 35mg, 20%.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 3.62 –3.52 (m, 1H) , 3.47-3.36 (m, 1H) , 3.00 (s, 3H) , 2.93-2.84 (m, 2H) , 2.75-2.67 (m, 2H) , 2.66 –2.56 (m, 1H) , 2.55-2.51 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.04 (s, 3H) . LCMS (M+H)  ⁺ = 467.9.

Example 7: N, N-dimethyl-4- (5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 7)

Step 7-1: tert-butyl 6-bromo-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (compound 7-1)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 1 step 1-1 from 6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline and Boc ₂O (di-tert-butyl dicarbonate) . 1.45g, 98.6%, light yellow oil.

Step 7-2: tert-butyl 6- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (compound 7-2)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 1 step 1-2 from tert-butyl 6-bromo-3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate and 5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. 1.2g, 74%, light yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 349.9

Step 7-3: tert-butyl 6- (3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (compound 7-3)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 1 step 1-3 from tert-butyl 6- (1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate and NIS. 1.3 g, 79.7%, light yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 475.7.

Step 7-4: tert-butyl 6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (compound 7-4)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 1 step 1-4 from tert-butyl 6- (3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate and Boc ₂O. 1.4g, 89.2%, light yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 575.8.

Step 7-5: tert-butyl 6- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (compound 7-5)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 1 step 1-5 from tert-butyl 6- (1- (tert-butoxycarbonyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate and 4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid. 700mg, 58.3%, white solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 496.9.

Step 7-6: N, N-dimethyl-4- (5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 7-6)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 1 step 1-6 from tert-butyl 6- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -3, 4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate and TFA. 500mg, 89.4%.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.71 –7.65 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.30 (s, 2H) , 3.40 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.01 (s, 6H) . LCMS (M+H)  ⁺ = 396.9.

Example 8: N, N-dimethyl-4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 8)

To a solution of N, N-dimethyl-4- (5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (100mg, 0.25mmol, 1eq) in DCM (20mL) were added 37%HCHO solution (126mg, 1.26mmol, 5 eq) and NaBH (OAc)  ₃ (160mg, 0.75mmol, 3eq) , the mixture was stirred at r.t. for 1 h. The reaction mixture was quenched by aq. K ₂CO ₃ (20mL) and stirred for 5hrs, then extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (dichloromethane/methanol =10/1) to give title compound (16mg, 15.5%) .  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.53-7.46 (m, 4H) , 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.53 (s, 2H) , 3.00 (s, 6H) , 2.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.36 (s, 3H) . LCMS (M+H)  ⁺ = 411.

Example 9: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (compound 9)

Step 9-1: 4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid (compound 9-1)

A solution of N, N-dimethyl-4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (400mg, 0.98mmol, 1eq) , NaOH (195mg, 4.88mmol, 5eq) in EtOH (10mL) and water (10mL) was stirred at 90 ℃ for overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was acidified to pH = 2～3 with HCl (4M) , the precipitate was collected by filtration to give title compound (300mg, 80%) as a yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 383.9.

Step 9-2: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (compound 9-2)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 3 step 3-5 from 4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid and azetidin-3-ol. 33mg, 57.6%.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.53 –8.45 (m, 1H) , 8.13 –8.04 (m, 1H) , 7.98 –7.83 (m, 2H) , 7.78 –7.63 (m, 4H) , 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 4.58-4.47 (m, 2H) , 4.40-4.18 (m, 3H) , 4.15-4.05 (m, 1H) , 3.88-3.72 (m, 1H) , 3.27 –3.10 (m, 2H) , 3.05 –2.75 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 438.9.

Example 10: (4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) methanone (compound 10)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 3 step 3-5 from 4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid and 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane. 24mg, 39.8%.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H) , 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.73-7.63 (m, 4H) , 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.75-4.65 (m, 4H) , 4.55 (s, 2H) , 4.36-4.16 (m, 4H) , 3.31 –3.25 (m, 2H) , 3.22-3.12 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H) . LCMS (M+H)  ⁺ = 464.9.

Example 11: (3- (dimethylamino) azetidin-1-yl) (4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (compound 11)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 3 step 3-5 from 4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid and N, N-dimethylazetidin-3-amine. 17mg, 14%.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.94-7.84 (m, 2H) , 7.77 -7.68 (m, 2H) , 7.66-7.58 (m, 2H) , 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.45-4.32 (m, 1H) , 4.24-3.95 (m, 4H) , 3.93-3.81 (m, 1H) , 3.23-2.96 (m, 5H) , 2.77-2.62 (m, 3H) , 2.13 (s, 6H) . LCMS (M+H)  ⁺ = 466.

Example 12: N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methyl-4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound12)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 3 step 3-5 from 4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid and N1, N1, N2-trimethylethane-1, 2-diamine. 17mg, 14%.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.88-7.83 (m, 2H) , 7.54-7.49 (m, 2H) , 7.47-7.45 (m, 1H) , 7.45-7.43 m, 1H) , 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 3.53 (s, 2H) , 3.35-3.30 (m, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 2.95-2.89 (m, 2H) , 2.65-2.60 (m, 2H) , 2.52-2.49 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.01 (s, 3H) . LCMS (M+H)  ⁺ = 467.9.

Example 13: N, N-dimethyl-4- (5- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 13)

To a solution of N, N-dimethyl-4- (5- (1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (200mg, 0.5mmol, 1eq) in DCM (20mL) were added 1-methylpiperidin-4-one (85mg, 0.75mmol, 1.5eq) and NaBH (OAc)  ₃ (318mg, 1.5mmol, 3eq) , the mixture was stirred at r.t. for 2 days. The reaction mixture was extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (dichloromethane/methanol =6/1) to give title compound (18mg, 7.3%) .  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.57-7.51 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.82 (s, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.97-2.78 (m, 6H) , 2.74-2.63 (m, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.14-1.96 (m, 2H) , 1.89-1.71 (m, 2H) . LCMS (M+H)  ⁺ = 494.

Example 14: 4- (5- (2- (2-hydroxyethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (compound 14)

Step 14-1: 2- (6-bromo-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-ol (compound 14-1)

To a solution of 6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (1g, 4.7mmol, 1eq) and 2-bromoethan-1-ol (0.88g, 7mmol, 1.5eq) in 40mL of CH ₃CN was added K ₂CO ₃ (1.3g, 9.4mmol, 2eq) . After stirring for 15hrs at 60 ℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give title compound (1.2g, 100%) as a light yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 255.8.

Step 14-2: 2- (6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-ol (compound 14-2)

In a 100-mL sealed tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, a mixture of 2- (6-bromo-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-ol (1.2g, 4.7mmol, 1eq) , BPD (bis (pinacolato) diboron) (1.55g, 6.1mmol, 1.30eq) , Pd (dppf) Cl ₂. CH ₂Cl ₂ (206mg, 0.28mmol, 0.06eq) , KOAc (1.38g, 14mmol, 3.00eq) in dioxane (30mL) was stirred for overnight at 90℃ in an oil bath. The solids were filtered out and the residue was applied onto a silica gel column with DCM/MeOH (20/1) to give title compound (800mg, 57%) as a white solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 303.9.

Step 14-3: 5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (compound 14-3)

To a solution of 5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (5g, 25.4mmol, 1eq) in THF (80mL) was added NIS (6.85g, 30.4mmol, 1.2eq) at r.t. After stirring for 2hrs at r.t, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with PE/EA (15/1) to give title compound (8g, 97%) as a light yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 322.6.

Step 14-4: tert-butyl 5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (compound 14-4)

A solution of 5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (8g, 24.7mmol, 1eq) , Boc ₂O (7.5g, 34.6mmol, 1.4eq) and Et ₃N (7.4g, 74mmol, 3eq) in THF (80mL) was stirred at r.t for overnight. The reaction  mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with PE/EA (20/1) to give title compound (10g, 95%) as a light yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 422.6.

Step 14-5: 4- (5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (compound 14-5)

To a solution of tert-butyl 5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (2g, 4.71mmol, 1eq) and (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid (0.91g, 4.71mmol, 1eq) in 50mL dioxane and 10mL water were added K ₂CO ₃ (1.3g, 9.4mmol, 2eq) and Pd (dppf) Cl ₂. CH ₂Cl ₂ (345mg, 0.47mmol, 0.1eq) under nitrogen atmosphere. After stirring for 5hrs at 90 ℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was applied onto a silica gel column with DCM/MeOH (30/1) to give title compound (1.2g, 74%) as a light yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 343.8.

Step 14-6: 4- (5- (2- (2-hydroxyethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (compound 14-6)

To a solution of 4- (5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (100mg, 0.29mmol, 1eq) and 2- (6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-ol (264mg, 0.876mmol, 3eq) in 20mL dioxane and 5mL water were added K ₂CO ₃ (80mg, 0.58mmol, 2eq) and Pd (dppf) Cl ₂. CH ₂Cl ₂ (22mg, 0.029mmol, 0.1eq) under nitrogen atmosphere. After stirring for 15hrs at 90℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by prep-TLC (dichloromethane/methanol =10/1) to give title compound (23mg, 18%) .  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H) , 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.54-7.46 (m, 4H) , 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 3.63 –3.57 (m, 2H) , 3.00 (s, 6H) , 2.93-2.86 (m, 2H) , 2.74 (t, J =5.7 Hz, 2H) , 2.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H) . LCMS (M+H)  ⁺ = 440.9.

Example 15: N, N-dimethyl-4- (5- (5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-8-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 15)

Step 15-1: methyl 4-bromo-2- (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethoxy) benzoate (compound 15-1)

A mixture of methyl 4-bromo-2-hydroxybenzoate (1g, 4.33mmol, 1eq) , tert-butyl (2-hydroxyethyl) carbamate (0.694mg, 4.33mmol, 1eq) , DTBAD (di-tert-butyl azodicarboxylate) (1.49g, 6.5mmol, 1.5eq) and PPh ₃ (1.7g, 6.5mmol, 1.5eq) in toluene (30mL) was stirred at 60℃ for 3hrs under nitrogen atmosphere. LCMS showed SMs were consumed completely. Most of the solvent was  removed in vacuo and the residue was purified by silica gel column with PE/EA (10/1) to give title compound (1.5g, 92%) as a yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 373.8.

Step 15-2: methyl 2- (2-aminoethoxy) -4-bromobenzoate (compound 15-2)

To a solution of methyl 4-bromo-2- (2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) ethoxy) benzoate (1.5g, 4mmol, 1eq) in CH ₂Cl ₂ (20mL) , was added TFA (2mL) . The resulting mixture was stirred for overnight at room temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in MTBE (methyl tertiary butyl ether) (30mL) . The organic phase was washed with a 2N HCl solution (20mLx3) . The combined acid extracts were washed with MTBE (50mL) , then treated with EA (20mL) . The resulting mixture was basified using NaOH solution with vigorous stirring. The layers were separated and the aqueous phase was further extracted with EA (4 X 50 mL) . The combined organic was dried over Na ₂SO ₄ and concentrated in vacuo to give the title compound (0.9g, 82.5%) as a yellow oil. LCMS (M+H)  ⁺ = 273.8.

Step 15-3: 8-bromo-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (compound 15-3)

A solution of methyl 2- (2-aminoethoxy) -4-bromobenzoate (0.9g, 3.28mmol, 1eq) in toluene (20mL) was stirred at reflux for overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure to give title compound (0.63g, 80%) as a yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 243.8.

Step 15-4: N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 15-4)

In a 100-mL sealed tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, a mixture of 4- (5-bromo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (200mg, 0.58mmol, 1eq) , BPD (bis (pinacolato) diboron) (221mg, 0.87mmol, 1.5eq) , Pd (dppf) Cl ₂. CH ₂Cl ₂ (25mg, 0.035mmol, 0.06eq) , KOAc (170mg, 1.74mmol, 3.00eq) in dioxane (30mL) was stirred for overnight at 90℃ in an oil bath. The solids were filtered out and the residue was applied onto a silica gel column with DCM/MeOH (20/1) to give title compound (120mg, 53%) as a light yellow solid.

Step 15-5: N, N-dimethyl-4- (5- (5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-8-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 15-5)

To a solution of N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (180mg, 0.46mmol, 1eq) and 8-bromo-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (111mg, 0.46mmol, 1eq) in 20mL dioxane and 5mL water were added K ₂CO ₃ (127mg, 0.92mmol, 2eq) and Pd (dppf) Cl ₂. CH ₂Cl ₂ (34mg, 0.046mmol, 0.1eq) under nitrogen atmosphere. After stirring for 15hrs at 90℃ under nitrogen atmosphere, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The crude was purified by prep-TLC (dichloromethane/methanol =10/1) to give title  compound (48mg, 24.5%) .  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.93-7.86 (m, 3H) , 7.58-7.55 (m, 1H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.41 –4.32 (m, 2H) , 3.42-3.36 (m, 2H) , 3.01 (s, 6H) . LCMS (M+H)  ⁺ = 426.9.

Example 16: N, N-dimethyl-4- (5- (4-methyl-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-8-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 16)

Step 16-1: 8-bromo-4-methyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (compound 16-1)

To a solution of 8-bromo-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (300mg, 1.24mmol, 1eq) in DMF (10mL) was added NaH (99mg, 2.48mmol, 3eq) at 0 ℃. The reaction was stirred at 0 ℃ for 30 mins and MeI (528mg, 3.72mmol, 2eq) was added at 0℃. The reaction was stirred at r.t. for overnight. The mixture was diluted with water (30mL) , extracted with ethyl acetate (2 X 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (30mL) , dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to give title compound (0.2g, 63%) as a yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 255.8.

Step 16-2: N, N-dimethyl-4- (5- (4-methyl-5-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-8-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 16-2)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 15 step 15-5 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 8-bromo-4-methyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one. 55mg, 27.2%.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.63-7.57 (m, 1H) , 7.52-7.45 (m, 3H) , 4.43 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 3.61 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 3.01 (s, 6H) . 1LCMS (M+H)  ⁺ = 440.9.

Example 17: N, N-dimethyl-4- (5- (4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-8-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 17)

Step 17-1: 8-bromo-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepine (compound 17-1)

To a solution of 8-bromo-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (500mg, 2.07mmol, 1eq) in THF (8mL) was added BH ₃. THF (1M, 10.36mL, 10.36mmol, 5eq) at 0℃. The reaction was stirred at 70℃ for overnight. The mixture was diluted with water (30mL) , extracted with ethyl acetate (2 X 20 mL) . The combined organic layers were washed with brine (2 X 30 mL) , dried over sodium sulfate,  concentrated under reduced pressure to give title compound (0.45g, 95%) as a yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 227.8.

Step 17-2: 8-bromo-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepine (compound 17-2)

To a solution of 8-bromo-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepine (500mg, 2.2mmol, 1 equiv) in DCM (20mL) were added 37%HCHO solution (1.8g, 22mmol, 10eq) and NaBH (OAc)  ₃ (933mg, 4.4mmol, 2eq) , the mixture was stirred at r.t. for 1 h. The reaction mixture was quenched by aq. K ₂CO ₃ (20mL) and stirred for 5hrs, then extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (dichloromethane/methanol =20/1) to give title compound (0.35g, 65.7%) as a yellow oil. LCMS (M+H)  ⁺ = 241.8.

Step 17-3: N, N-dimethyl-4- (5- (4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-8-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 17-3)

The title compound was prepared in the same manner which described in compound 15 step 15-5 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 8-bromo-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepine. 50mg, 15%.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H) , 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.03 (d, J =2.6 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.62 –7.57 (m, 1H) , 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.51-7.47 (m, 3H) , 4.5-4.35 (m, 2H) , 4.34-4.2 (m, 2H) 3.61-3.45 (m, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.80 (s, 3H) . LCMS (M+H)  ⁺ = 426.9.

Example 18: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-8-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (compound 18)

Step 18-1: 1- (4-bromobenzoyl) azetidin-3-ol (compound 18-1)

To a solution of 4-bromobenzoic acid (1000 mg, 4.975 mmol) in DMF (30 mL) were added DIEA (1286 mg, 9.949 mmol) , HATU (2270 mg, 5.970 mmol) , azetidin-3-ol hydrochloride (545 mg, 4.975 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature. When the reaction was done, it was then quenched by the addition of water (40 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%to 100 %gradient) to yield 1- (4-bromobenzoyl) azetidin-3-ol (1.19 g, 92 %) as a pink solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 256.1.

Step 18-2: 1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] azetidin-3-ol (compound 18-2)

To a solution of 1- (4-bromobenzoyl) azetidin-3-ol (500 mg, 1.952 mmol) in dioxane (15 mL) were added BPD (bis (pinacolato) diboron) (728 mg, 2928.555 mmol) , Pd (dppf) Cl ₂. CH ₂Cl ₂ (100 mg, 136.666 mmol) , KOAc (563 mg, 5857.110 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 16 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in EtOAc (0 %to 10 %gradient) to yield 1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] azetidin-3-ol (570 mg, 96 %) as a yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 304.2.

Step 18-3: (4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (3-hydroxyazetidin-1-yl) methanone (compound 18-3)

To a solution of 1- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] azetidin-3-ol (797 mg, 2.628 mmol) in dioxane (15 mL) were added 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (1.04 g, 2.190 mmol) , Pd (dppf) Cl ₂. CH ₂Cl ₂ (215 mg, 0.263 mmol) and a solution of K ₂CO ₃ (611 mg, 4.381 mmol) in H ₂O (1 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 10 %gradient) to yield 1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol (871 mg, 75 %) as a brown yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 527.9.

Step 18-4: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (compound 18-4)

To a solution of 1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol (188 mg, 0.357 mmol) in dioxane (16 mL) were added 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (109 mg, 0.429 mmol) , Pd (dppf) Cl ₂. CH ₂Cl ₂ (29 mg, 0.036 mmol) , KOAc (53.11 mg, 0.536 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 50 %gradient) to yield 1- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol (628 mg, 61 %) as a black solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 574.2.

Step 18-5: 4-bromo-2, 6-difluoro-N- (2-hydroxyethyl) -N-methylbenzamide (compound 18-5)

To a solution of 4-bromo-2, 6-difluorobenzoic acid (950 mg, 4.008 mmol) in DMF (20 mL) were added 2- (methylamino) ethan-1-ol (100 mg, 1.323 mmol) , HATU (1982 mg, 5.211 mmol) and DIEA (1295 mg, 10.021 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, it was quenched by the addition of water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase flash chromatography eluting with MeCN in water (with 10 mmol/L NH ₄HCO ₃) (1 %to 95 %gradient in 40 min) to yield 4-bromo-2, 6-difluoro-N- (2-hydroxyethyl) -N-methylbenzamide (1.08 g, 90 %) as a yellow oil. LCMS (M+H)  ⁺ = 295.9.

Step 18-6: 8-bromo-6-fluoro-4-methyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (compound 18-6)

To a solution of 4-bromo-2, 6-difluoro-N- (2-hydroxyethyl) -N-methylbenzamide (435 mg, 1.48 mmol) in DMF (10 mL) was added NaH (39 mg, 1.63 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 15 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, it was then quenched by the addition of ice water (30 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (100 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase flash chromatography eluting with MeCN in water (1 %to 95 %gradient in 40 min) to yield 8-bromo-6-fluoro-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-5-one (432 mg, 53 %) as yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 274.0.

Step 18-7: 8-bromo-6-methoxy-4-methyl-3, 4-dihydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-5 (2H) -one (compound 18-7)

To a solution of 8-bromo-6-fluoro-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-5-one (406 mg, 1.483 mmol, ) in MeOH (20 mL) was added sodium methoxide (1075 mg, 19.906 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 80 ℃. After the reaction was done, the pH value of the reaction mixture was adjusted to ～7 with HCl in methanol solution (7 N) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and was diluted with THF (20 mL) . The precipitated-out solids were filtered out and the filtrate was concentrated under reduced pressure to yield 8-bromo-6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-5-one (358 mg, 84 %) as a yellow syrup. LCMS (M+H)  ⁺= 286.0.

Step 18-8: 8-bromo-6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepine (compound 18-8)

To a solution of 8-bromo-6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-5-one (55 mg, 0.192 mmol) in THF (2 mL) was added BH ₃ in THF (0.85 mL, 0.850 mmol, 1M) slowly at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at 65 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, it was quenched by the addition of NaOH solution (0.5 mL, 2M) . The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and azeotroped with toluene. The residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0 %to 15 % gradient) to yield 8-bromo-6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepine (22 mg, 38 %) as a light yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 272.1.

Step 18-9: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-8-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (compound 18-9)

To a solution of 1- [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol (63 mg, 0.110 mmol) in dioxane (8 mL) were added 8-bromo-6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepine (20 mg, 0.073 mmol) , Pd (dppf) Cl ₂. CH ₂Cl ₂ (6 mg, 0.007 mmol) and a solution of K ₂CO ₃ (20.52 mg, 0.147 mmol) in H ₂O (0.8 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 2 h at 100 ℃under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the reaction mixture was then diluted with ethyl acetate (40 mL) and washed with brine (2 x 30 mL) . The organic phase was dried over Na ₂SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash chromatography eluting with MeOH in water (with 10 mmol/L NH ₄HCO ₃) (0 %to 95 %gradient in 40 min) to yield 1- [4- [5- (6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-8-yl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol (18 mg, 39 %) as a light brown syrup. LCMS (M+H)  ⁺ = 639.4.

Step 18-10: (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-8-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (compound 18-10)

To a solution of 1- [4- [5- (6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-8-yl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol (18 mg, 0.028 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaOH aqueous solution (0.1 mL, 0.200 mmol, 2M) . The resulting mixture was stirred for 1h at 65 ℃. When the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC under the following conditions: column, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 30 mm, 5 um; mobile phase, acetonitrile in water (with 10 mmol/L NH ₄HCO ₃) , 20 %to 45 %gradient in 10 min; detector, UV 254 nm. (3-hydroxyazetidin-1-yl) (4- (5- (6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-8-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone was obtained (2.5 mg, 18 %) .  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.16 (s, 1 H) , 8.61 (s, 1 H) , 8.48 (s, 1 H) , 8.06 (s, 1 H) , 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.07 (s, 1 H) , 7.00 (s, 1 H) , 5.78 (s, 1 H) , 4.53 (s, 2 H) , 4.29-4.25 (m, 1 H) , 4.13-4.01 (m, 3 H) , 3.90 (s, 3 H) , 3.84-3.71 (m, 3 H) , 2.91-2.85 (m, 2 H) , 2.32 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 485.3.

Example 19: 4- [5- (2, 8-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (compound 19)

Step 19-1: 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (compound 19-1)

To a solution of [4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] boronic acid (4.00 g, 20.724 mmol) in dioxane (90 mL) were added 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (9.89 g, 20.724 mmol) , Pd (dppf) Cl ₂. CH ₂Cl ₂ (1693 mg, 2.072 mmol) and a solution of K ₂CO ₃ (5.73 g, 41.449 mmol) in water (9 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at 80 ℃ under a nitrogen atmosphere. When the reaction was done, it was then quenched by the addition of water (150 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (300 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in EtOAc (0 %to 10 %gradient) to yield 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (7.00 g, 68 %) as a yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 498.2.

Step 19-2: N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 19-2)

To a solution of 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (2.00 g, 4.009 mmol) in dioxane (15 mL) was added BPD (bis (pinacolato) diboron) (1.52 g, 5.986 mmol) , KOAc (1.18 g, 12.026 mmol) , Pd (dppf) Cl ₂. CH ₂Cl ₂ (328 mg, 0.401 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, it was quenched by the addition of water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0%to 65 %gradient) to yield N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (2.04 g, 93 %) as a brown solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 546.2.

Step 19-3: tert-butyl pivaloyloxycarbamate (compound 19-3)

To a solution of tert-butyl hydroxycarbamate (15.0 g, 113 mmol) in acetonitrile (300 mL) was added pivalic anhydride (23.0 g, 124 mmol) slowly at room temperature. The resulting mixture was stirred at 70 ℃ for 16 h. When the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with DCM (300 mL) and the resulting solution was washed with  saturated NaHCO ₃ solution (300 mL x 3) . The organic layer was dried over Na ₂SO ₄ and concentrated under reduced pressure to yield tert-butyl pivaloyloxycarbamate (26.4 g, 86 %) as a white solid.

Step 19-4: O-pivaloylhydroxylamine (compound 19-4)

At 0 ℃, to a solution of tert-butyl pivaloyloxycarbamate (26.4 g, 97 mmol) in dry diethyl ether (240 mL) was added TFA (9.6 g, 99 mmol) slowly at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. When the reaction was done, hexane (250 mL) was added and the resulting mixture was stirred for 10 min. The precipitated-out solids were collected, rinsed with hexane, and dried in the vacuum oven overnight to yield O-pivaloylhydroxylamine (24.8 g, 91 %) as a white solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 118.2.

Step 19-5: (4-bromo-2-methylphenyl) formamido 2, 2-dimethylpropanoate (compound 19-5)

At 0 ℃, to a solution of 4-bromo-2-methylbenzoic acid (4.85 g, 22.577 mmol) in THF (100 mL) was added T ₃P (2, 4, 6-tripropyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriphosphorinane-2, 4, 6-trioxide) (20.71 g, 64.908 mmol) in portions at room temperature. The resulting mixture was stirred for 30 min at room temperature under nitrogen atmosphere, and then added amino 2, 2-dimethylpropanoate (8.26 g, 70.552 mmol) and DIEA (15.61 g, 121.707 mmol) . The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, it was quenched by the addition of water (200 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (300 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0 %to 50 %gradient) to yield (4-bromo-2-methylphenyl) formamido 2, 2-dimethylpropanoate (5.53 g, 25 %) as an off-white solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 313.9.

Step 19-6: 6-bromo-8-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one (compound 19-6)

To a solution of (4-bromo-2-methylphenyl) formamido 2, 2-dimethylpropanoate (738 mg, 2.348 mmol) in MeCN (20 mL) were added KOAc (456 mg, 4.648 mmol) , dichloro (pentamethylcyclopentadienyl) rhodium (III) dimer (68 mg, 0.111 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 5 min at room temperature and then cooled to -30 ℃ and was added by ethylene (2.8 g, 100 mmol) slowly. The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 h at room temperature. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 10 %gradient) to yield 6-bromo-8-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one (294 mg, 52 %) as a red oil. LCMS (M+H)  ⁺ = 240.0.

Step 19-7: 6-bromo-8-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (compound 19-7)

To a solution of 6-bromo-8-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one (245 mg, 1.019 mmol) in THF (10 mL) was added BH ₃. Me ₂S in THF (4.8 mL, 48.000 mmol, 10 M) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 4 h at 70 ℃ under nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase flash chromatography eluting with MeCN in water (0 %to 50 %gradient in 30 min) to yield 6-bromo-8-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (83 mg, 36 %) as red oil. LCMS (M+H)  ⁺ = 226.0.

Step 19-8: 6-bromo-2, 8-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (compound 19-8)

To a solution of 6-bromo-8-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (39 mg, 0.175 mmol) in MeOH (10 mL) were added HOAc (30.00 μL) and formalin (0.1 mL, 13.357 mmol, 37%) at room temperature. While stirring, the resulting mixture was added by NaBH (AcO)  ₃ (134 mg, 0.632 mmol) in portions over 30 min period at room temperature. The reaction mixture was stirred for additional 1 h at 65 ℃. When the reaction was done, it was quenched by the addition of water (2 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure to yield 6-bromo-2, 8-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (19 mg, 45%) as a red solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 242.0.

Step 19-9: 4- [5- (2, 8-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (compound 19-9)

To a solution of 6-bromo-2, 8-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (76 mg, 0.316 mmol) in dioxane (8 mL) were added N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (207 mg, 0.338 mmol) , Pd (dppf) Cl ₂. CH ₂Cl ₂ (38 mg, 0.047 mmol) and a solution of K ₂CO ₃ (110 mg, 0.799 mmol) in H ₂O (2 mL) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 3 h at 100 ℃under nitrogen atmosphere. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in EtOAc (0 %to 10 %gradient) to yield 4- [5- (2, 8-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (68 mg, 54 %) as a brown oil. LCMS (M+H)  ⁺ = 579.4.

Step 19-10: 4- [5- (2, 8-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (compound 19-10)

Example 19 was prepared by a method similar to final step of Example 18 from 4- [5- (2, 8-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.07 (s, 1 H) , 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) , 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.39 (s, 1 H) , 7.35 (s, 1 H) , 3.45 (s, 2 H) , 3.00 (s, 6 H) , 2.96-2.88 (m, 2 H) , 2.65-2.58 (m, 2 H) , 2.42 (s, 3 H) , 2.25 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 425.6.

Example 20: 6- [3- [4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one (compound 20)

Step 20-1: 4-bromo-2-methoxy-N- (pivaloyloxy) benzamide (compound 20-1)

At 0 ℃, to a solution of 4-bromo-2-methoxybenzoic acid (10.00 g, 43.29 mmol) in THF (150 mL) was added T ₃P (2, 4, 6-tripropyl-1, 3, 5, 2, 4, 6-trioxatriphosphorinane-2, 4, 6-trioxide) (27.55 g, 86.58 mmol) under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 0.5 h at room temperature under nitrogen atmosphere. To the above mixture was added DIEA (17.07 g, 132.29 mmol) and amino 2, 2-dimethylpropanoate (12.00 g, 102.56 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for additional 16 h at room temperature under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, it was quenched by the addition of water (300 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (500 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0 %to 10 %gradient) to yield (4-bromo-2-methoxyphenyl) formamido 2, 2-dimethylpropanoate (9.83 g, 69 %) as a brown solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 330.2.

Step 20-2: 6-bromo-8-methoxy-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (compound 20-2)

Compound 20-2 was prepared by a method similar to step 19-6 of Example 19 from (4-bromo-2-methoxyphenyl) formamido 2, 2-dimethylpropanoate. LCMS (M+H)  ⁺ = 256.1.

Step 20-3: 6-bromo-8-methoxy-2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (compound 20-3)

To a solution of 6-bromo-8-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one (1.43 g, 5.576 mmol) in DMF (16 mL) was added NaH (600 mg, 25.002 mmol) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 20 min and then was added by MeI (2.28 g, 16.063 mmol) slowly at room temperature. The reaction mixture was stirred for 3 h at room temperature under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, it was then quenched by the addition of ice water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (250 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 50 %gradient) to yield 6-bromo-8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one (970 mg, 34 %) as a red solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 270.1.

Step 20-4: 8-methoxy-2-methyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (compound 20-4)

Compound 20-4 was prepared by a method similar to step 18-2 of Example 18 from 6-bromo-8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one and BPD. LCMS (M+H)  ⁺ = 318.2.

Step 20-5: 6- [3- [4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one (compound 20-5)

Compound 20-5 was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from 1- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] azetidin-3-ol and 8-methoxy-2-methyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one. LCMS (M+H)  ⁺ = 637.2.

Step 20-6: 6- [3- [4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one (compound 20-6)

Example 20 was prepared by a method similar to final step of Example 18 from 6- [3- [4- (3-hydroxyazetidine-1-carbonyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.21 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) , 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) , 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.32-7.26 (m, 2 H) , 5.81-5.75 (m, 1 H) , 4.55-4.51 (m, 2 H) , 4.30-4.25 (m, 1 H) , 4.13-4.08 (m, 1 H) , 3.89 (s, 3 H) , 3.84-3.80 (m, 1 H) , 3.52-3.49 (m, 2 H) , 3.02 (s, 3 H) , 2.99-2.96 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 483.2.

Example 21: N, N-dimethyl-4- [5- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-indazol-4-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (compound 21)

Step 21-1: 1- (4-bromo-3-methyl-2-nitrophenyl) -4-methylpiperazine (compound 21-1)

To a solution of 1-bromo-4-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzene (1000 mg, 4.273 mmol) in DMF (20 mL) were added 1-methylpiperazine (642 mg, 6.410 mmol) and K ₂CO ₃ (1772 mg, 12.819 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 6 h at 140 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, it was quenched by the addition of water (40 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure to yield 1- (4-bromo-3-methyl-2-nitrophenyl) -4-methylpiperazine (709 mg, 53 %) as a yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 314.1.

Step 21-2: 3-bromo-2-methyl-6- (4-methylpiperazin-1-yl) benzenamine (compound 21-2)

To a solution of 1- (4-bromo-3-methyl-2-nitrophenyl) -4-methylpiperazine (900 mg, 2.865 mmol) in MeOH (5 mL) were added Fe powder (560 mg, 10.026 mmol) , HCOOH (2.00 mL) and THF (2.00 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 80 ℃. After the reaction was done, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (20 mL) and the pH value of the mixture was adjusted to ～11 with NaOH solution (2 M) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 4) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure to yield 3-bromo-2-methyl-6- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (638 mg, 78 %) as a yellow oil. LCMS (M+H)  ⁺ = 285.2.

Step 21-3: 4-bromo-7- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-indazole (compound 21-3)

To a solution of 3-bromo-2-methyl-6- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (400 mg, 1.404 mmol) in EtOAc (15 mL) were added KOAc (165 mg, 1.685 mmol) , Ac ₂O (229 mg, 2.246 mmol) and 18-Crown-6 (238 mg, 0.899 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 15 min at room temperature and then was added by n-AmONO (n-amyl nitrite) (361 mg, 3.089 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred for additional 16 h at 70 ℃. When the reaction was done, it was quenched by the addition of sat. NaHCO ₃ solution (10 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0 %to 10 %gradient) to yield 4-bromo-7- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-indazole (124 mg, 30 %) as a yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 295.2.

Step 21-4: N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-indazol-4-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (compound 21-4)

Compound 21-4 was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 4-bromo-7- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-indazole. LCMS (M+H)  ⁺ = 634.3.

Step 21-5: N, N-dimethyl-4- [5- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-indazol-4-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (compound 21-5)

Example 21 was prepared by a method similar to final step of Example 18 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [7- (4-methylpiperazin-1-yl) -1H-indazol-4-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.24 (s, 1 H) , 12.14 (s, 1 H) , 8.59 (s, 1 H) , 8.47 (s, 1 H) , 8.20 (s, 1 H) , 8.05 (s, 1 H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 3.17-3.12 (m, 4 H) , 3.00 (s, 6 H) , 2.64-2.58 (m, 4 H) , 2.29 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 480.2.

Example 22: N, N-dimethyl-4- (5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-indazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 22A) &N, N-dimethyl-4- (5- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) -2H-indazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 22B)

Step 22-1: tert-butyl 4- (4-bromo-2H-indazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate (compound 22-1A) &tert-butyl 4- (4-bromo-1H-indazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (compound 22-1B)

At 0 ℃, to a solution of 4-bromo-1H-indazole (1.00 g, 5.075 mmol) in DMF (40 mL) was added sodium hydride (414 mg, 10.15 mmol, 60%) . The mixture was stirred for 15 min at 0 ℃ and then tert-butyl 4- [ (4-methylbenzenesulfonyl) oxy] piperidine-1-carboxylate (4.51 g, 12.688 mmol) was added. The resulting mixture was heated up to 40 ℃ and stirred for 16 h. When the reaction was done, it was quenched by the addition of ice water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (100 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase flash chromatography eluting with MeCN in water (with 10 mmol/L NH ₄HCO ₃) (35 %to 55 %gradient in 30 min) to yield a mixture of tert-butyl 4- (4-bromo-2H-indazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate &tert-butyl 4- (4-bromo-1H-indazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (414 mg, overall yield 21 %) as a white solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 382.2.

Step 22-2: 4-bromo-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -2H-indazole (compound 22-2A) &4-bromo-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-indazole (compound 22-2B)

To a solution of tert-butyl 4- (4-bromo-2H-indazol-2-yl) piperidine-1-carboxylate and tert-butyl 4- (4-bromo-1H-indazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate mixture (400.00 mg, 1.052 mmol) in AcOH (15 mL) was added formalin (0.15 mL, 2.00 mmol, 37 %) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 100 ℃. When the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC under the following conditions: column, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 30 mm, 5 um; mobile phase, acetonitrile in water (with 10 mmol/L NH ₄HCO ₃) , 32 %to 60 %gradient in 7 min; detector, UV 254 nm. 4-bromo-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-indazole and 4-bromo-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -2H-indazole mixture (198 mg, overall yield 65 %) was obtained as a white solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 394.0.

Step 22-3: N, N-dimethyl-4- (5- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) -2H-indazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 22-3A) &N, N-dimethyl-4- (5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-indazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 22-3B)

Compound 22-3 mixture was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 4-bromo-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-indazole &4-bromo-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -2H-indazole mixture. LCMS (M+H)  ⁺ = 633.2.

Step 22-4: N, N-dimethyl-4- (5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-indazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 22A) &N, N-dimethyl-4- (5- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) -2H-indazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 22B)

Example 22 was prepared by a method similar to final step of Example 18 from N, N-dimethyl-4- (5- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) -2H-indazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and N, N-dimethyl-4- (5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-indazol-4-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.

Example 22A:  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.22 (br s, 1 H) , 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.23 (s, 1 H) , 8.08 (s, 1 H) , 7.88-7.85 (m, 2 H) , 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 7.53-7.47 (m, 3 H) , 7.36 (d, J = 7.0 Hz, 1 H) , 4.66 (s, 1 H) , 3.04-2.86 (m, 8 H) , 2.33-2.12 (m, 7 H) , 1.96-1.91 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 479.2.

Example 22B:  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.18 (s, 1 H) , 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.61 (s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 7.93-7.81 (m, 2 H) , 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 7.52-7.45 (m, 2 H) , 7.40-7.32 (m, 1 H) , 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 4.58-4.47 (m, 1H) , 3.00 (s, 6 H) , 2.94-2.87 (m, 2 H) , 2.26-2.13 (m, 5 H) , 2.13-2.03 (m, 4 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 479.2.

Example 23: N, N-dimethyl-4- (5- (2- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -2H-indazol-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 23A) &N, N-dimethyl-4- (5- (1- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -1H-indazol-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 23B)

Step 23-1: 5-bromo-2- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -2H-indazole (compound 23-1A) &5-bromo-1- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -1H-indazole (compound 23-1B)

To a solution of 5-bromo-1H-indazole (588 mg, 3.045 mmol) in MeCN (15 mL) were added 4-(bromomethyl) -1-methylpiperidine hydrobromide (815 mg, 3.045 mmol) , Cs ₂CO ₃ (2.92 g, 9.135 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 16 h at 80 ℃. When the reaction was done,  the reaction mixture was then diluted with water (50 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0 %to 20 %gradient) to yield mixture of 5-bromo-1- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -1H-indazole &5-bromo-2- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -2H-indazole (560 mg, overall yield 60 %) as a white solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 382.2.

Step 23-2: N, N-dimethyl-4- (5- (2- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -2H-indazol-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 23-2A) &N, N-dimethyl-4- (5- (1- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -1H-indazol-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 23-2B)

Compound 23-2 mixture was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 5-bromo-1- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -1H-indazole &5-bromo-2- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -2H-indazole mixture. LCMS (M+H)  ⁺ = 648.2.

Step 23-3: N, N-dimethyl-4- (5- (2- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -2H-indazol-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 23A) &N, N-dimethyl-4- (5- (1- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -1H-indazol-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 23B)

Example 23 was prepared by a method similar to final step of Example 18 from N, N-dimethyl-4- (5- (2- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -2H-indazol-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide &N, N-dimethyl-4- (5- (1- ( (1-methylpiperidin-4-yl) methyl) -1H-indazol-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide. The 2 isomeric products were obtained by separation on SFC under the following conditions: Column, CHIRALPAK IE, 2 x 25cm, 5um. Mobile phase: hexane (with 0.2 %isopropyl amine) in EtOH, 70 %isocratic in 20 min; detector, UV 254 nm.

Example 23A:  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.08 (s, 1 H) , 8.61 (s, 1 H) , 8.50 (s, 1 H) , 8.45 (s, 1 H) , 8.07-7.99 (m, 2 H) , 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.75-7.66 (m, 2 H) , 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 4.49-4.41 (m, 2 H) , 3.03-2.99 (m, 7 H) , 2.69-2.64 (m, 1 H) , 2.45-2.39 (m, 1 H) , 2.25 (s, 3 H) , 2.18-2.12 (m, 1 H) , 2.04-1.86 (m, 4 H) , 1.41-1.37 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 493.3. Retention time, 12.875 min.

Example 23B:  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.09 (s, 1 H) , 8.62 (s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.13 (s, 2 H) , 8.03 (s, 1 H) , 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.86-7.75 (m, 2 H) , 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 4.49-4.41 (m, 2 H) , 3.26-3.24 (m, 1 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.70-2.61 (m, 1 H) , 2.49-2.39 (m, 1 H) , 2.26 (s, 3 H) , 2.21-2.12 (m, 1 H) , 1.98-1.81 (m, 4 H) , 1.45-1.32 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 493.3. Retention time, 10.217 min.

Example 24: N, N-dimethyl-4- [5- [1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-1, 3-benzodiazol-5-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (compound 24)

Step 24-1: N- (4-bromo-2-nitrophenyl) -1-methylpiperidin-4-amine (compound 24-1)

To a solution of 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene (5.00 g, 22.83 mmol) in DMF (30 mL) were added Cs ₂CO ₃ (8.90 g, 27.33 mmol) and 1-methylpiperidin-4-amine (3.1 g, 27.33 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 8 h at room temperature. After the reaction was done, the reaction mixture was diluted with EtOAc (400 mL) . The resulting mixture was washed with sat. NH ₄Cl and brine. The organic phase was dried over Na ₂SO ₄ and concentrated under reduced pressure to yield N- (4-bromo-2-nitrophenyl) -1-methylpiperidin-4-amine (7.5 g, crude) as a yellow solid, the crude was used to next step without further purification. LCMS (M+H)  ⁺ = 314.0.

Step 24-2: 4-bromo-N1- (1-methylpiperidin-4-yl) benzene-1, 2-diamine (compound 24-2)

To a solution of N- (4-bromo-2-nitrophenyl) -1-methylpiperidin-4-amine (7.2 g, 22.92 mmol) in MeOH (50 mL) were added Fe powder (3.5 g, 65.49 mmol) , NH ₄Cl (5.80 g, 108.33 mmol) and H ₂O (50 mL) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 6 h at 80 ℃. When the reaction was done, the insoluble solids were filtered out, and the filtrate was concentrated to remove organic solvent. Then the remaining mixture was diluted with THF (500 mL) and filtered again to remove insoluble solids. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0 %to 70 %gradient) to yield 4-bromo-N1- (1-methylpiperidin-4-yl) benzene-1, 2-diamine (3.58 g, 55 %) as an off-yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 286.0.

Step 24-3: 5-bromo-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-1, 3-benzodiazole (compound 24-3)

To a solution of 4-bromo-N1- (1-methylpiperidin-4-yl) benzene-1, 2-diamine (510 mg, 1.795 mmol) in MeCN (50 mL) was added trimethoxymethane (390 mg, 3.675 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at 80 ℃. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH to yield 5-bromo-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-1, 3-benzodiazole (500 mg, 94 %) as a brown solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 296.1.

Step 24-4: N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-1, 3-benzodiazol-5-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (compound 24-4)

Compound 24-4 was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 5-bromo-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-1, 3-benzodiazole. LCMS (M+H)  ⁺ = 633.3.

Step 24-5: N, N-dimethyl-4- [5- [1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-1, 3-benzodiazol-5-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide (compound 24-5)

Example 24 were prepared by a method similar to final step of Example 18 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-1, 3-benzodiazol-5-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.08 (s, 1 H) , 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 8.08-8.00 (m, 2 H) , 7.93-7.86 (m, 2 H) , 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 7.54-7.47 (m, 2 H) , 4.43-4.39 (m, 1 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.97-2.88 (m, 2 H) , 2.26 (s, 3 H) , 2.22-2.07 (m, 4 H) , 2.07-2.01 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 479.5.

Example 25: N, N-dimethyl-4- (5- (1- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 25)

Step 25-1: 4-bromo-N- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -2-nitrobenzenamine (compound 25-1)

Compound 25-1 was prepared by a method similar to step 24-1 of Example 24 from 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene and 1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethanamine. LCMS (M+H)  ⁺ = 344.1.

Step 25-2: 4-bromo-N1- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) benzene-1, 2-diamine (compound 25-2)

Compound 25-2 was prepared by a method similar to step 24-2 of Example 24 from 4-bromo-N- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -2-nitrobenzenamine. LCMS (M+H)  ⁺ = 312.1.

Step 25-3: 5-bromo-1- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -1H-benzo [d] imidazole (compound 25-3)

Compound 25-3 was prepared by a method similar to step 24-3 of Example 24 from 4-bromo-N1- [1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl] benzene-1, 2-diamine and trimethoxymethane. LCMS (M+H)  ⁺ = 322.1.

Step 25-4: N, N-dimethyl-4- (5- (1- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 25-4)

Compound 25-4 was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 5-bromo-1- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -1H-benzo [d] imidazole. LCMS (M+H)  ⁺ = 661.3.

Step 25-5: N, N-dimethyl-4- (5- (1- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 25-5)

Example 25 was prepared by a method similar to final step of Example 18 from N, N-dimethyl-4- (5- (1- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.08 (s, 1 H) , 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.37 (s, 1 H) , 8.05-8.00 (m, 2 H) , 7.94-7.87 (m, 2 H) , 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 7.53-7.47 (m, 2 H) , 4.48-4.36 (m, 1 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.86-2.78 (m, 1 H) , 2.68-2.61 (m, 1 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.87-1.75 (m, 3 H) , 1.71-1.61 (m, 1 H) , 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3 H) , 1.38-1.11 (m, 2 H) , 1.04-0.97 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 507.3.

Example 26: (1-methylazetidin-3-yl) (4- (5- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (compound 26)

Step 26-1: 6-bromo-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (compound 26-1)

To a solution of 6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (422 mg, 1.890 mmol) in DCM (15 mL) were added 1-methylpiperidin-4-one (270 mg, 2.388 mmol) and NaBH (OAc)  ₃ (633 mg, 2.985 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the reaction mixture was diluted with H ₂O (50 mL) and pH value of the resulting mixture was adjusted to ～7 with sat. NaHCO ₃ solution. The mixture was extracted with DCM (100 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in DCM (0 %to 18 %gradient) to yield 6-bromo-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (468 mg, 80 %) . LCMS (M+H)  ⁺ = 309.1.

Step 26-2: 2- (1-methylpiperidin-4-yl) -6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (compound 26-2)

Compound 26-2 was prepared by a method similar to step 18-2 of Example 18 from 6-bromo-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline and BPD. LCMS (M+H)  ⁺ = 357.3.

Step 26-3: 3- (4-bromobenzoyl) -1-methylazetidine (compound 26-3)

To a solution of 3- (4-bromobenzoyl) azetidine hydrochloride (1.90 g, 6.870 mmol) in MeOH (30 mL) were added AcOH (0.83 mL) and formalin (0.6 mL, 8.000 mmol, 37%) at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. Then NaBH (OAc) 3  (4.38 g, 20.664 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for additional 2 h at room temperature under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the pH value of the reaction mixture was adjusted to ～7 with sat. NaHCO ₃ solution. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 10 %gradient) to yield 3- (4-bromobenzoyl) -1-methylazetidine (1.68 g, 96 %) as a light yellow oil. LCMS (M+H)  ⁺ = 254.0.

Step 26-4: (1-methylazetidin-3-yl) (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) methanone (compound 26-4)

Compound 26-4 was prepared by a method similar to step 18-2 of Example 18 from 3- (4-bromobenzoyl) -1-methylazetidine and BPD. LCMS (M+H)  ⁺ = 302.2.

Step 26-5: 3- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -1-methylazetidine (compound 26-5)

Compound 26-5 was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1-methyl-3- [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoyl] azetidine. LCMS (M+H)  ⁺ = 526.0.

Step 26-6: 6- [3- [4- (1-methylazetidine-3-carbonyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (compound 26-6)

Compound 26-6 was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from 2- (1-methylpiperidin-4-yl) -6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline and 3- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -1-methylazetidine. LCMS (M+H)  ⁺ = 674.3.

Step 26-7: (1-methylazetidin-3-yl) (4- (5- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone (compound 26-7)

Example 26 was prepared by a method similar to final step of Example 18 from (1-methylazetidin-3-yl) (4- (5- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanone.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.21 (s, 1 H) , 8.56 (d, J =  2.0 Hz, 1 H) , 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.12 (s, 1 H) , 8.00-7.90 (m, 4 H) , 7.55-7.48 (m, 2 H) , 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 4.26-4.14 (m, 1 H) , 3.74 (s, 2 H) , 3.59 (t, J = 7.5 Hz, 2 H) , 3.22 (t, J = 7.1 Hz, 2 H) , 2.92-2.75 (m, 6 H) , 2.41-2.31 (m, 1 H) , 2.23-2.14 (m, 6 H) , 1.95-1.85 (m, 2 H) , 1.85-1.77 (m, 2 H) , 1.62-1.48 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 520.4.

Example 27: N, N-dimethyl-4- (5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 27)

Step 27-1: 5-bromo-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -one (compound 27-1)

To a solution of 4-bromo-N1- (1-methylpiperidin-4-yl) benzene-1, 2-diamine (787 mg, 3.110 mmol) in MeCN (10 mL) was added CDI (carbonyl diimidazole) (941 mg, 5.808) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature. After the reaction was done, the reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 10 %gradient) to yield 5-bromo-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -one (568 mg, 60.2%) as an off-white solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 309.1.

Step 27-2: 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -one (compound 27-2)

Compound 27-2 was prepared by a method similar to step 18-2 of Example 18 from 5-bromo-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -one and BPD. LCMS (M+H)  ⁺ = 358.2.

Step 27-3: N, N-dimethyl-4- (5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 27-3)

Compound 27-3 was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3-dihydro-1H-1, 3-benzodiazol-2-one and 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide. LCMS (M+H)  ⁺ = 629.2.

Step 27-4: N, N-dimethyl-4- (5- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 27-4)

Example 27 was prepared by a method similar to final step of Example 18 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [1- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-2, 3-dihydro-1H-1, 3-benzodiazol-5-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.07 (s, 1 H) , 10.97 (s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.41 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 2 H) , 7.53-7.46 (m, 2 H) , 7.41-7.29 (m, 3 H) , 4.23-4.00 (m, 1 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.96-2.89 (m, 2 H) , 2.46-2.33 (m, 2 H) , 2.24 (s, 3 H) , 2.11-2.01 (m, 2 H) , 1.71-1.63 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 495.2.

Example 28: N, N-dimethyl-4- (5- (1- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 28)

Step 28-1: 5-bromo-1- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -one (compound 28-1)

Compound 28-1 was prepared by a method similar to step 27-1 of Example 27 from 4-bromo-N1- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) benzene-1, 2-diamine and CDI (carbonyl diimidazole) . LCMS (M+H)  ⁺ = 338.1.

Step 28-2: N, N-dimethyl-4- (5- (1- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 28-2)

Compound 28-2 was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 5-bromo-1- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -one. LCMS (M+H)  ⁺ = 677.3.

Step 28-3: N, N-dimethyl-4- (5- (1- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 28-3)

Example 28 was prepared by a method similar to final step of Example 18 from N, N-dimethyl-4- (5- (1- (1- (1-methylpiperidin-4-yl) ethyl) -2-oxo-2, 3-dihydro-1H-benzo [d] imidazol-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.08 (s, 1 H) , 10.93 (s, 1 H) , 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.02 (s, 1 H) , 7.90-7.83 (m, 2 H) , 7.52-7.46 (m, 2 H) , 7.38-7.27 (m, 3 H) , 4.17-4.07 (m, 1 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.86-2.79 (m, 1 H) , 2.70-2.63 (m, 1 H) ,  2.12 (s, 3 H) , 2.02-1.95 (m, 1 H) , 1.92-1.81 (m, 1 H) , 1.72-1.62 (m, 1 H) , 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) , 1.35-1.02 (m, 4 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 523.4.

Example 29: (1-methylazetidin-3-yl) (4- (5- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanol (compound 29)

Step 29-1: (1-methylazetidin-3-yl) (4- (5- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanol (compound 29-1)

To a solution of 6- [3- [4- (1-methylazetidine-3-carbonyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (118 mg, 0.176 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaBH ₄ (19 mg, 0.502 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, it was quenched by the addition of sat. NH ₄Cl solution (10 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure to yield (1-methylazetidin-3-yl) ( [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl] ) methanol (82 mg, 69 %) as a light brown solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 676.4.

Step 29-2: (1-methylazetidin-3-yl) (4- (5- (2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) methanol (compound 29-2)

Example 29 was prepared by a method similar to final step of Example 18 from (1-methylazetidin-3-yl) ( [4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- [2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl] ) methanol.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.96 (s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H) , 8.37 (s, 1 H) , 7.87 (s, 1 H) , 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.52-7.44 (m, 2 H) , 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 5.34 (br s, 1 H) , 4.62 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 3.73 (s, 2 H) , 3.29-3.23 (m, 1 H) , 3.13-3.03 (m, 2 H) , 2.94-2.67 (m, 7 H) , 2.65-2.53 (m, 1 H) , 2.40-2.30 (m, 1 H) , 2.21 (s, 3 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.95-1.74 (m, 4 H) , 1.62-1.44 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 522.4.

Example 30: 2-methyl-6- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (compound 30)

Step 30-1: 2-methyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline 

(compound 30-1) 

Compound 30-1 was prepared by a method similar to step 18-2 of Example 18 from 6-bromo-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline and BPD. LCMS (M+H)  ⁺ = 423.3.

Step 30-2: 2-methyl-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-ylboronic acid (compound 30-2)

Compound 30-2 was prepared by a method similar to step 18-2 of Example 18 from 6-bromo-2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one and BPD. LCMS (M+H)  ⁺ = 274.2.

Step 30-3: 6- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one (compound 30-3)

To a solution of (2-methyl-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) boronic acid (879 mg, 4.390 mmol) in dioxane (12 mL) were added [2- (2-aminophenyl) phenyl] (chloro) palladium; dicyclohexyl ( {2- [2, 4, 6-tris (propan-2-yl) phenyl] phenyl} ) phosphane (311 mg, 0.439 mmol) , 3-bromo-5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (965 mg, 4.390 mmol) , K ₃PO ₄ (1825 mg, 8.780 mmol) , H ₂O (3 mL) at room temperature. The resulting solution was stirred for 16 h at 100 ℃. When the reaction was done, the solids were filtered out. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 20 %gradient) to yield 6- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one (500 mg, 36%) as a yellow solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 312.1.

Step 30-4: 2-methyl-6- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (compound 30-4)

To a solution of 2-methyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (104 mg, 0.531 mmol) in dioxane (4 mL) were added 6- [5-chloro-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one (139.01 mg, 0.446 mmol) , Pd (Cy ₃)  ₂Cl ₂ (42 mg, 0.064 mmol) , K ₂CO ₃ (143 mg, 1.062 mmol) , and H ₂O (1 mL) . The resulting mixture was irradiated with microwave radiation for 1 h at 120 ℃. When the reaction was done, the solids were filtered out. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by prep-HPLC under the following conditions: column, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 30 mm, 5 um; mobile phase, acetonitrile in water (with 10 mmol/L NH ₄HCO ₃) , 27 %to 50 %gradient in 7 min; detector, UV 254 nm. 2-methyl-6- [5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-1-one (27 mg, 12 %) was obtained.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.12 (s, 1 H) , 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) ,  8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) , 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 7.70 (s, 1 H) , 7.56-7.41 (m, 2 H) , 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 3.63-3.52 (m, 4 H) , 3.13-3.01 (m, 5 H) , 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 2 H) , 2.64 (t, J = 5.9 Hz, 2 H) , 2.38 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 423.3.

Example 31: 6, 6'- (1H-indole-3, 5-diyl) bis (2-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] azepin-1-one) (compound 31)

Step 31-1: N- [ (1E) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-ylidene] hydroxylamine (compound 31-1)

To a solution of 6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-one (1000 mg, 4.44 mmol) in EtOH (100 mL) were added NH ₂OH. HCl (370 mg, 5.278 mmol) and NaOAc (729 mg, 8.797 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 2 h at 75 ℃. After the reaction was done, the solids in the reaction mixture were collected by filtration and rinsed with water (10 mL x 3) . The resulting solids were dried under vacuum to yield N- [ (1E) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-ylidene] hydroxylamine (855 mg, 80%) as a white solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 242.2.

Step 31-2: 7-bromo-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] azepin-1-one (compound 31-2)

N- [ (1E) -6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-ylidene] hydroxylamine (855 mg, 3.561 mmol) was added to SOCl ₂ (6 mL, 81.883 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 4 h at 50 ℃. When the reaction was done, it was quenched by the addition of water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (60 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc in hexane (0%to 50 %gradient) to yield 7-bromo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-one (581 mg, 68 %) as a green solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 240.0.

Step 31-3: 7-bromo-2-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] azepin-1-one (compound 31-3)

Compound 31-3 was prepared by a method similar to step 20-3 of Example 20 from 7-bromo-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] azepin-1-one and MeI. LCMS (M+H)  ⁺ = 254.1.

Step 31-4: 2-methyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] azepin-1-one (compound 31-4)

Compound 31-4 was prepared by a method similar to step 18-2 of Example 18 from 7-bromo-2-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] azepin-1-one and BPD. LCMS (M+H)  ⁺ = 302.2.

Step 31-5: 6, 6'- (1-tosyl-1H-indole-3, 5-diyl) bis (2-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] azepin-1-one) (compound 31-5)

Compound 31-5 was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from 2-methyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-1-one and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  ⁺ = 619.4.

Step 31-6: 6, 6'- (1H-indole-3, 5-diyl) bis (2-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] azepin-1-one) (compound 31-6)

Example 31 was prepared by a method similar to final step of Example 18 from 6, 6'- (1-tosyl-1H-indole-3, 5-diyl) bis (2-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [c] azepin-1-one) .  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ12.14 (s, 1 H) , 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 8.02 (s, 1 H) , 7.82-7.72 (m, 2 H) , 7.71-7.64 (m, 2 H) , 7.63-7.54 (m, 2 H) , 3.27-3.19 (m, 4 H) , 3.12-3.06 (m, 6 H) , 2.86-2.76 (m, 4 H) , 2.09-2.01 (m, 4 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 465.3.

Example 32: N, N-dimethyl-4- (5- (2- (3- (methylamino) -3-oxopropyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 32)

Step 32-1: 3- (7-bromo-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -N-methylpropanamide (compound 32-1)

To a solution of 3-chloro-N-methylpropanamide (121 mg, 0.993 mmol) in MeCN (10 mL) was added 7-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (200 mg, 0.945 mmol) and TEA (193 mg, 1.914 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 15 h at 85 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the reaction mixture was then diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography eluting with MeOH in DCM (0 %to 10 %gradient) to yield 3- (7-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) -N-methylpropanamide (174 mg, 62 %) as a colorless oil. LCMS (M+H)  ⁺ = 297.1.

Step 32-2: N-methyl-3- (7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) propanamide (compound 32-2)

Compound 32-2 was prepared by a method similar to step 18-2 of Example 18 from 3- (7-bromo-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -N-methylpropanamide and BPD. LCMS (M+H)  ⁺ = 345.2.

Step 32-3: N, N-dimethyl-4- (5- (2- (3- (methylamino) -3-oxopropyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 32-3)

Compound 32-3 was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from N-methyl-3- (7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) propanamide and 4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide. LCMS (M+H)  ⁺ = 636.3.

Step 32-4: N, N-dimethyl-4- (5- (2- (3- (methylamino) -3-oxopropyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide (compound 32-4)

Example 32 was prepared by a method similar to step 18-10 of Example 18 from N, N-dimethyl-4- (5- (2- (3- (methylamino) -3-oxopropyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.08 (s, 1 H) , 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) , 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 3 H) , 7.58-7.38 (m, 4 H) , 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 3.67 (s, 2 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.88-2.81 (m, 2 H) , 2.77-2.67 (m, 4 H) , 2.58 (d, J = 4.6 Hz, 3 H) , 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 482.4.

Example 33: 4- (5- (2, 8-dimethyl-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (compound 33)

Step 33-1: 6-bromo-2, 8-dimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (compound 33-1)

Compound 33-1 was prepared by a method similar to step 20-3 of Example 20 from 6-bromo-8-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one and MeI. LCMS (M+H)  ⁺ = 254.0.

Step 33-2: 4- (5- (2, 8-dimethyl-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (compound 33-2)

Compound 33-2 was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from N, N-dimethyl-4- [1- (4-methylbenzenesulfonyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzamide and 6-bromo-2, 8-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalen-1-one. LCMS (M+H)  ⁺ = 593.3.

Step 33-3: 4- (5- (2, 8-dimethyl-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (compound 33-3)

Example 33 was prepared by a method similar to final step of Example 18 from 4- [5- (2, 8-dimethyl-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.15 (s, 1 H) , 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 7.57 (s, 2 H) , 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2 H) , 3.08-2.99 (m, 11 H) , 2.69 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 439.2.

Example 34: [4- [5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl] (1-methylazetidin-3-yl) methanol (compound 34)

Step 34-1: (4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanone (compound 34-1)

Compound 34-1 was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from 3- [4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] benzoyl] -1-methylazetidine and 2-methyl-6- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. LCMS (M+H)  ⁺ = 591.2.

Step 34-2: (4- (5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) phenyl) (1-methylazetidin-3-yl) methanol (compound 34-2)

Compound 34-2 was prepared by a method similar to step 29-1 of Example 29 from 2-methyl-6- [3- [4- (1-methylazetidine-3-carbonyl) phenyl] -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl] -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. LCMS (M+H)  ⁺ = 593.3.

Step 34-3: [4- [5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl] (1-methylazetidin-3-yl) methanol (compound 34-3)

Example 34 was prepared by a method similar to final step of Example 18 from [4- [5- (2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] phenyl] (1-methylazetidin-3-yl) methanol.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.96 (s, 1 H) , 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 7.87 (s, 1 H) , 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.53-7.47 (m, 2 H) , 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) , 5.33 (br s, 1 H) , 4.63 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) ,  3.53 (s, 2 H) , 3.15-3.05 (m, 2 H) , 2.96-2.85 (m, 3 H) , 2.66-2.54 (m, 3 H) , 2.40-2.29 (m, 4 H) , 2.22 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 439.1.

Example 35: 4- [5- (6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-8-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (compound 35)

Step 35-1: 4- (5- (6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepin-8-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (compound 35-1)

Compound 35-1 was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 8-bromo-6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo [f] [1, 4] oxazepine. LCMS (M+H)  ⁺ = 611.3.

Step 35-2: 4- [5- (6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-8-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (compound 35-2)

To a solution of 4- [5- (6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-8-yl) -1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (24 mg, 0.040 mmol) in DMF (2 mL) were added 2-sulfanylacetic acid (73 mg, 0.801 mmol) and LiOH. H ₂O (67 mg, 1.603 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h at 60 ℃. After the reaction was done, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by prep-HPLC under the following conditions: column, XBridge Shield RP18 OBD Column, 150 x 30 mm, 5 um; mobile phase, acetonitrile in water (with 10 mmol/L NH ₄HCO ₃) , 30 %to 50 %gradient in 7 min; detector, UV 254 nm. 4- [5- (6-methoxy-4-methyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 4-benzoxazepin-8-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide (14 mg, 76 %) was obtained as an off-white solid.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.12 (s, 1 H) , 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) , 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.07 (s, 1 H) , 6.99 (s, 1 H) , 4.08-4.02 (m, 2 H) , 3.90 (s, 3 H) , 3.75 (s, 2 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.91-2.84 (m, 2 H) , 2.31 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 457.4.

Example 36: 4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (compound 36)

Step 36-1: 6-bromo-8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (compound 36-1)

Compound 36-1 was prepared by a method similar to step 19-7 of Example 19 from 6-bromo-8-methoxy-2-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one. LCMS (M+H)  ⁺ = 256.0.

Step 36-2: 4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (compound 36-2)

Compound 36-2 was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 6-bromo-8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. LCMS (M+H)  ⁺ = 595.3.

Step 36-3: 4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (compound 36-3)

Example 36 was prepared by a method similar to final step of Example 18 from 4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.09 (s, 1 H) , 8.58 (s, 1 H) , 8.45 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.10 (s, 2 H) , 3.89 (s, 3 H) , 3.44 (s, 2 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.92-2.86 (m, 2 H) , 2.64-2.57 (m, 2 H) , 2.39 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 441.4.

Example 37: 4- (5- [2- [2- (1H-imidazol-2-yl) ethyl] -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (compound 37)

Step 37-1: tert-butyl 2- (2-chloroethyl) -1H-imidazole-1-carboxylate (compound 37-1)

To a solution of 2- (2-chloroethyl) -1H-imidazole hydrochloride (159 mg, 0.950 mmol) in DMF (4 mL) were added DIEA (257 mg, 1.995 mmol) , Boc ₂O (228 mg, 1.045 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the reaction was then quenched by the addition of water (10 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (30 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was concentrated under reduced pressure to yield tert-butyl 2- (2-chloroethyl) -1H-imidazole-1-carboxylate (199 mg, crude) as an off-white solid. LCMS (M+H)  ⁺ = 231.1.

Step 37-2: tert-butyl 2- (2- (7-bromo-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethyl) -1H-imidazole-1-carboxylate (compound 37-2)

To a solution of tert-butyl 2- (2-chloroethyl) -1H-imidazole-1-carboxylate (199 mg, crude) in MeCN (10 mL) were added 7-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (131 mg, 0.618 mmol) , TEA (124 mg, 1.220 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 15 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. When the reaction was done, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure to yield tert-butyl 2- [2- (7-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethyl] -1H-imidazole-1-carboxylate (260 mg, crude) as a yellow oil. LCMS (M+H)  ⁺ = 406.1.

Step 37-3: 2- (2- (1H-imidazol-2-yl) ethyl) -7-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (compound 37-3)

To a solution of tert-butyl 2- [2- (7-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) ethyl] -1H-imidazole-1-carboxylate (260 mg, crude) in MeOH (4 mL) was added HCl in MeOH (1 mL, 4.00 mmol, 4M) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 5 h at room temperature. When the reaction was done, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with water (15 mL) and adjusted to pH 9 with sat. Na ₂CO ₃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was applied onto C18 gel column and purified by flash chromatography eluting with MeCN in water (with 10mmol/L NH ₄HCO ₃) 0 %to 60 %gradient in 30 min to yield 7-bromo-2- [2- (1H-imidazol-2-yl) ethyl] -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (162 mg, 43 %for 3 steps) as a yellow oil. LCMS (M+H)  ⁺ = 306.0.

Step 37-4: 4- (5- (2- (2- (1H-imidazol-2-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (compound 37-4)

Compound 37-4 was prepared by a method similar to step 18-9 of Example 18 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 2- (2- (1H-imidazol-2-yl) ethyl) -7-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. LCMS (M+H)  ⁺ = 645.3.

Step 37-5: 4- (5- [2- [2- (1H-imidazol-2-yl) ethyl] -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl] -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (compound 37-5)

Example 37 was prepared by a method similar to final step of Example 18 from 4- (5- (2- (2- (1H-imidazol-2-yl) ethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1 H) , 8.56 (s, 1 H) , 8.45 (s, 1 H) , 8.02 (s, 1 H) , 7.90-7.82 (m, 2 H) , 7.60-7.50 (m, 4 H) , 7.27-7.19 (m, 1 H) , 7.06-6.94 (m, 2 H) , 3.78 (s, 2 H) , 3.10-2.80 (m, 15 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 491.3.

Example 38: 4- (5- (2, 7-dimethylisoindolin-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

Step 38-1: 5-bromo-7-methyl-2, 3-dihydroisoindol-1-one

To a solution of methyl 4-bromo-2, 6-dimethylbenzoate (5.42 g, 22.3 mmol) in CCl ₄ (80 mL) was added NBS (3.99 g, 22.4 mmol) , and benzoyl peroxide (2.85 g, 11.1 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 12 h at 90 ℃ then cooled to room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel flash chromatography, eluting with EtOAc in hexane (0 %to 10 %) to give crude methyl 4-bromo-2- (bromomethyl) -6-methylbenzoate. The residue was re-dissolved in MeOH (15 mL) and NH ₃ ^. H ₂O (10 mL) was added. The mixture was stirred for 15 h at room temperature then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash chromatography, eluting with EtOAc in hexane (0 %to 40 %) to give the title compound (1.70 g, 34%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 226.0.

Step 38-2: 6-bromo-4-methyl-2, 3-dihydro-1H-isoindole

The title compound (125 mg, 10%) was prepared in a manner similar to that in Example 19 step 19-7 from 5-bromo-7-methyl-2, 3-dihydroisoindol-1-one. LC-MS (M+H)  ⁺ = 212.0.

Step 38-3: N, N-dimethyl-4- (5- (7-methylisoindolin-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

The title compound (115 mg, 41%) was prepared in a manner similar to that in Example 19 step 19-9 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 6-bromo-4-methyl-2, 3-dihydro-1H-isoindole. LC-MS (M+H)  ⁺ = 551.2.

Step 38-4: 4- (5- (2, 7-dimethylisoindolin-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

The title compound (65 mg, 54%) was prepared in a manner similar to that in Example 2 from N, N-dimethyl-4- (5- (7-methylisoindolin-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide. LC-MS (M+H)  ⁺ = 565.4.

Step 38-5: 4- (5- (2, 7-dimethylisoindolin-5-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

Example 38 (16 mg, 42%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from 4- (5- (2, 7-dimethylisoindolin-5-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 8.43 (s, 1 H) , 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.46-7.38 (m, 2 H) , 3.92 (s, 2 H) , 3.85 (s, 2 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.54 (s, 3 H) , 2.30 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 411.3.

Example 39: N, N-dimethyl-4- (5- (1'-methyl-2H-spiro [benzofuran-3, 4'-piperidin] -6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

Step 39-1: tert-butyl 4- (4-bromo-2-fluorophenyl) -4-cyanopiperidine-1-carboxylate

To a solution of 2- (4-bromo-2-fluorophenyl) acetonitrile (9.50 g, 44.4 mmol) in DMSO (250 mL) was added NaH (60%, 9.20 g, 230 mmol) in portions over 15 min at room temperature under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 20 min at 70 ℃, and then tert-butyl N, N-bis (2-chloroethyl) carbamate (15.2 g, 62.6 mmol) was added in portions over 30 min. The mixture was stirred for additional 3 h at 70 ℃. The reaction mixture was cooled to room temperature and quenched by addition of ice water (500 mL) . The resulting mixture was successively extracted with ethyl acetate (700 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine (300 mL) , dried over Na ₂SO ₄ and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel flash chromatography, eluting with MeOH in DCM (0 %to 10 %) to give the title compound (6.10 g, 36%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 383.2.

Step 39-2: 4- (4-bromo-2-fluorophenyl) piperidine-4-carboxylic acid

To a solution of tert-butyl 4- (4-bromo-2-fluorophenyl) -4-cyanopiperidine-1-carboxylate (9.09 g, 23.7 mmol) in AcOH (200 mL) was added aqueous HCl (1 M, 30 mL, 30 mmol) dropwise at room temperature. The resulting mixture was stirred for 5 h at 70 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate (150 mL) . The pH of the mixture was carefully adjusted to 7 with sat. NaHCO ₃. The mixture was successively extracted with ethyl acetate (200 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine (100 mL) , dried over Na ₂SO ₄ and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (6.70 g, 94%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 302.1.

Step 39-3: (4- (4-bromo-2-fluorophenyl) piperidin-4-yl) methanol

The title compound (700 mg, 92%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-8 from 4- (4-bromo-2-fluorophenyl) piperidine-4-carboxylic acid. LC-MS (M+H)  ⁺ = 288.1.

Step 39-4: (4- (4-bromo-2-fluorophenyl) -1-methylpiperidin-4-yl) methanol

The title compound (290 mg, 90%) was prepared in a manner similar to that in Example 19 step 19-8 from (4- (4-bromo-2-fluorophenyl) piperidin-4-yl) methanol. LC-MS (M+H)  ⁺ = 302.0.

Step 39-5: 6-bromo-1'-methyl-2H-spiro [benzofuran-3, 4'-piperidine]

To a solution of (4- (4-bromo-2-fluorophenyl) -1-methylpiperidin-4-yl) methanol (190 mg, 0.631 mmol) in THF (12 mL) was added t-BuOK (160 mg, 1.42 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 0.5 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature then quenched with water (20 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine (50 mL) , dried over Na ₂SO ₄ and filtered. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (55 mg, 31%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 283.1.

Step 39-6: N, N-dimethyl-4- (5- (1'-methyl-2H-spiro [benzofuran-3, 4'-piperidin] -6-yl) -1-tosyl-1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

The title compound (40 mg, 31%) was prepared in a manner similar to that in Example 19 step 19-9 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 6-bromo-1'-methyl-2H-spiro [benzofuran-3, 4'-piperidine] . LC-MS (M+H)  ⁺ = 621.3.

Step 39-7: N, N-dimethyl-4- (5- (1'-methyl-2H-spiro [benzofuran-3, 4'-piperidin] -6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-3-yl) benzamide

Example 39 (14 mg, 16%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from N, N-dimethyl-4- (5- (1'-methyl-2H-spiro [benzofuran-3, 4'-piperidin] -6-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.43 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) , 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 7.18 (s, 1 H) , 4.43 (s, 2 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.80-2.73 (m, 2 H) , 2.22 (s, 3 H) , 2.04-1.87 (m, 4 H) , 1.71-1.63 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 467.3.

Example 40: 4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

Step 40-1: 2- (4-bromo-2-methylphenyl) ethanamine hydrochloride

At 0 ℃, to a solution of 2- (4-bromo-2-methylphenyl) acetonitrile (30.0 g, 0.143 mol) in MeOH (200 mL) was added NiCl ₂ ^.6H ₂O (3.39 g, 0.0143 mol) , Boc ₂O (62.3 g, 0.286 mol) . Then NaBH ₄ (64.8 g, 1.71 mol) was added in portions within 15 min. The resulting mixture was stirred for 5 h at room temperature. The reaction mixture was quenched with ice water. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (1000 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine, dried over Na ₂SO ₄ and concentrated under reduced pressure. To the residue was added HCl in MeOH (7 N, 50 mL, 0.350 mol) at room temperature, and the solution was stirred for 16 h at room temperature. The solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (35.0 g, crude) . LC-MS (M+H)  ⁺ =214.0.

Step 40-2: N- [2- (4-bromo-2-methylphenyl) ethyl] -2, 2, 2-trifluoroacetamide

At 0 ℃, to a solution of 2- (4-bromo-2-methylphenyl) ethanamine hydrochloride (350 mg, crude) in DCM (15 mL) was added TEA (345 mg, 3.42 mmol) and TFAA (356 mg, 1.70 mmol) with stirring under nitrogen atmosphere. After 15 h, the reaction was then quenched by the addition of water (20 mL) . The resulting solution was extracted with DCM (35 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine, dried over Na ₂SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give the title compound (271 mg, 61%for 2 steps) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 310.0.

Step 40-3: 1- (7-bromo-5-methyl-3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2, 2, 2-trifluoroethanone

To a solution of N- [2- (4-bromo-2-methylphenyl) ethyl] -2, 2, 2-trifluoroacetamide (271 mg, 0.874 mmol) in AcOH (3 mL) was added H ₂SO ₄ (2 mL) and paraformaldehyde (176 mg, 1.95 mmol) with stirring at room temperature. After 16 h, the reaction was then diluted by the addition of water (30 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine, dried over Na ₂SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by C18 column chromatography, eluting with MeCN in water (40 %to 70 %) to give the title compound (100 mg, 36%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 322.2.

Step 40-4: 7-bromo-5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

To a solution of 1- (7-bromo-5-methyl-3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2, 2, 2-trifluoroethanone (100 mg, 0.270 mmol) in EtOH (5 mL) and water (1 mL) was added K ₂CO ₃ (147 mg, 1.06 mmol) with stirring at room temperature. The resulting mixture was warmed to 80 ℃. After 2 h, the reaction was cooled down and diluted with water (10 mL) . The resulting mixture was extracted with DCM (30 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine, dried over Na ₂SO ₄ and concentrated under reduced pressure to give the title compound (49 mg, 81 %) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 226.1.

Step 40-5: 7-bromo-2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

To a stirred solution of 7-bromo-5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (100 mg, 0.398 mmol) and formalin (40%, 45 mg, 0.597 mmol) in MeOH (5 mL) was added NaBH ₃CN (39 mg, 0.60 mmol) in portions at room temperature under nitrogen atmosphere. After 3 h, the resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM/MeOH (10: 1) to give the title compound (102 mg, 99%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 240.0.

Step 40-6: 4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N- dimethylbenzamide

Example 40 (165 mg, 24%) was prepared in a manner similar to that in Example 19 step 19-9 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 7-bromo-2, 5-dimethyl-3, 4-dihydro-1H-isoquinoline.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.56-8.52 (m, 1 H) , 8.44-8.41 (m, 1 H) , 8.02-7.98 (m, 1 H) , 7.88-7.83 (m, 2 H) , 7.53-7.47 (m, 2 H) , 7.41 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 3.56 (s, 2 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.81-2.60 (m, 4 H) , 2.36 (s, 3 H) , 2.28 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 425.4.

Example 41: N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

Step 41-1: N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-2- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) - 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

The title compound (85 mg, 72%) was prepared in a manner similar to that in Example 19 step 19-9 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 1- (7-bromo-5-methyl-3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -2, 2, 2-trifluoroethanone.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1 H) , 8.59 (s, 1 H) , 8.47 (s, 1 H) , 8.02 (s, 1 H) , 7.90-7.83 (m, 2 H) , 7.60-7.42 (m, 4 H) , 4.90-4.85 (m, 2 H) , 3.95-3.87 (m, 2 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.91-2.80 (m, 2 H) , 2.32 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 507.5.

Step 41-2: N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin- 3-yl) benzamide

Example 41 (11 mg, 34%) was prepared in a manner similar to that in Example 40 step 40-4 from N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-2- (2, 2, 2-trifluoroacetyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide then purified by prep-HPLC.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.40 (s, 1 H) , 7.26 (s, 1 H) , 3.93 (s, 2 H) , 3.07-2.94 (m, 9 H) , 2.62-2.55 (m, 2 H) , 2.27 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺= 411.6.

Example 42: N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-2- (2-morpholinoethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

Step 42-1: N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-3-yl) benzamide

The title compound (180 mg, 84%) was prepared in a manner similar to that in Example 19 step 19-9 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 7-bromo-5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. LC-MS (M+H)  ⁺ = 565.2.

Step 42-2: N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-2- (2-morpholinoethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1- tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

The title compound (130 mg, 71%) was prepared in a manner similar to that in Example 32 step 32-1 from N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 4- (2-bromoethyl) morpholine. LC-MS (M+H)  ⁺ = 678.3.

Step 42-3: N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-2- (2-morpholinoethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) - 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

Example 42 (24 mg, 26%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-2- (2-morpholinoethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.88-7.82 (m, 2 H) , 7.50 (s, 2 H) , 7.43-7.38 (m, 1 H) , 7.28 (s, 1 H) , 3.65 (s, 2 H) , 3.60-3.53 (m, 4 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.79-2.65 (m, 4 H) , 2.64-2.57 (m, 2 H) , 2.56-2.51 (m, 2 H) , 2.46-2.39 (m, 4 H) , 2.26 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 524.4.

Example 43: 4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N, 2-trimethylbenzamide

Step 43-1: 4-bromo-N, N, 2-trimethylbenzamide

A mixture of 4-bromo-2-methylbenzoic acid (25.0 g, 116 mmol) in SOCl ₂ (200 mL) was stirred at 60 ℃ for 3 h. The solvent was removed in vacuo. The residue was re-dissolved in anhydrous DCM (200 mL) . Dimethylamine hydrochloride (14.0 g, 174.4 mmol) and TEA (80 mL, 581 mmol) was added at 0 ℃. The mixture was stirred at room temperature for 2 h. Water (200 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (200 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (150 mL) , dried over Na ₂SO ₄, concentrated under reduced pressure to give the title compound (28.0 g, 99 %) . LC-MS (M+H)  ⁺ =242.0, 244.0.

Step 43-2: N, N, 2-trimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide

4-bromo-N, N, 2-trimethylbenzamide (28.0 g, 115 mmol) , BPD (44.0 g, 174 mmol) , Pd (dppf) Cl ₂ (5.1 g, 6.94 mmol) and AcOK (22.7 g, 231 mmol) was added to dioxane (400 mL) under nitrogen. The reaction mixture was heated to reflux overnight then cooled to room temperature. EtOAc (400 mL) was added and the mixture was washed with brine (300 mL x 2) . The aqueous layer was extracted with EtOAc (400 mL) . The combined organic layer was dried over Na ₂SO ₄ then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc/PE (15%to 70%) to give the title compound (26.0 g, 73%) . LC-MS (M+H)  ⁺ =290.1.

Step 43-3: 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine

To a solution of 5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine (10.0 g, 29.4 mmol) in THF (150 mL) was added NaH (60%, 1.53 g, 38.3 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. After 30 min, TsCl (6.20 g, 30.9 mmol) was added in portions at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature, then quenched with iced water (100 mL) . The resulting mixture was extracted with EtOAc (500 mL x 2) . The combined organic layer was washed with water (300 mL) , dried over Na ₂SO ₄  and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (5.0 g, 35%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 477.1.

Step 43-4: 4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N, 2-trimethylbenzamide

The title compound (1.93 g, 51%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-3 from N, N, 2-trimethyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  ⁺ = 512.2.

Step 43-5: N, N, 2-trimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-3-yl) benzamide

The title compound (7.0 g, 88%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-4 from 4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N, 2-trimethylbenzamide. LC-MS (M+H)  ⁺ = 560.5.

Step 43-6: 4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3- yl) -N, N, 2-trimethylbenzamide

The title compound (889 mg, 65%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-9 from N, N, 2-trimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 7-bromo-2, 5-dimethyl-3, 4-dihydro-1H-isoquinoline. LC-MS (M+H)  ⁺ = 593.3.

Step 43-7: 4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) - N, N, 2-trimethylbenzamide

Example 43 (143 mg, 24%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from 4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N, 2-trimethylbenzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1 H) , 8.55-8.50 (m, 1 H) , 8.41-8.36 (m, 1 H) , 7.95-7.90 (m, 1 H) , 7.67-7.61 (m, 2 H) , 7.40 (s, 1 H) , 7.32-7.11 (m, 2 H) , 3.56 (s, 2 H) , 3.03 (s, 3 H) , 2.83 (s, 3 H) , 2.78-2.59 (m, 4 H) , 2.36 (s, 3 H) , 2.30-2.24 (m, 6 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 439.5.

Example 44A/44B

4- (5- (2- ( (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide &4- (5- (2- ( (1s, 4s) -4-hydroxy-4- methylcyclohexyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N- dimethylbenzamide

Step 44-1: 4- (7-bromo-5-methyl-3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -1-methylcyclohexan-1-ol

The title compound (355 mg, 84%) was prepared in a manner similar to that in Example 26 step 26-1 from 7-bromo-5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline and 4-hydroxy-4-methylcyclohexan-1-one. LC-MS (M+H)  ⁺ = 338.1.

Step 44-2: 4- (5- (2- (4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1- tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

The title compound (300 mg, 71%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-9 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 4- (7-bromo-5-methyl-3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -1-methylcyclohexan-1-ol. LC-MS (M+H)  ⁺ = 677.6.

Step 44-3: 4- (5- (2- ( (1r, 4r) -4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7- yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide &4- (5- (2- ( (1s, 4s) -4-hydroxy-4- methylcyclohexyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N- dimethylbenzamide

Example 44A/44B was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from 4- (5- (2- (4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide. The two stereoisomers were separated by prep-HPLC.

Example 44A: (24 mg, 9%)  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.88-7.82 (m, 2 H) , 7.53-7.46 (m, 2 H) , 7.39 (s, 1 H) , 7.30 (s, 1 H) , 4.00 (s, 1 H) , 3.78 (s, 2 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.87-2.80 (m, 2 H) , 2.72-2.64 (m, 2 H) , 2.43-2.39 (m, 1 H) , 2.26 (s, 3 H) , 1.79-1.66 (m, 2 H) , 1.66-1.53 (m, 4 H) , 1.37-1.26 (m, 2 H) , 1.11 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 523.6.

Example 44B: (24 mg, 9%)  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H) , 8.53 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.88-7.81 (m, 2 H) , 7.53-7.46 (m, 2 H) , 7.39 (s, 1 H) , 7.30 (s, 1 H) , 4.22 (s, 1 H) , 3.75 (s, 2 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.84-2.77 (m, 2 H) , 2.71-2.64 (m, 2 H) , 2.46-2.34 (m, 1 H) , 2.26 (s, 3 H) , 1.78 (d, J = 12.3 Hz, 2 H) , 1.65-1.58 (m, 2 H) , 1.56-1.44 (m, 2 H) , 1.44-1.35 (m, 2 H) , 1.13 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 523.6.

Example 45: N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-2- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

Step 45-1: N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-3-yl) benzamide

The title compound (180 mg, 84%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-9 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 7-bromo-5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. LC-MS (M+H)  ⁺ = 565.2.

Step 45-2: N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-2- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7- yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

The title compound (42 mg, 59%) was prepared in a manner similar to that in Example 26 step 26-1 from N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and oxan-3-one. LC-MS (M+H)  ⁺ = 649.4.

Step 45-3: N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-2- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7- yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

Example 45 (11 mg, 39%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-2- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 2 H) , 7.54-7.47 (m, 2 H) , 7.40 (s, 1 H) , 7.29 (s, 1 H) , 4.03-3.94 (m, 1 H) , 3.84-3.71 (m, 3 H) , 3.32-3.21 (m, 3 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.93-2.77 (m, 2 H) , 2.70-2.63 (m, 2 H) , 2.26 (s, 3 H) , 2.05-2.01 (m, 1 H) , 1.74-1.63 (m, 1 H) , 1.56-1.47 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 495.4.

Example 46: N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

Step 46-1: 7-bromo-5-methyl-2- (tetrahydrofuran-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

The title compound (75 mg, 32%) was prepared in a manner similar to that in Example 26 step 26-1 from 7-bromo-5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline and tetrahydropyran-4-one. LC-MS (M+H)  ⁺ = 296.1.

Step 46-2: N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7- yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

The title compound (140 mg, 57%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-9 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 7-bromo-5-methyl-2- (tetrahydrofuran-3-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. LC-MS (M+H)  ⁺ = 649.4.

Step 46-3: N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7- yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

Example 46 (11 mg, 10%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 8.43 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.88-7.81 (m, 2 H) , 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.44-7.26 (m, 2 H) , 3.96-3.88 (m, 2 H) , 3.78 (s, 2 H) , 3.36-3.15 (m, 2 H) , 3.00 (s, 6 H) , 2.85-2.81 (m, 2H) , 2.74-2.57 (m, 3 H) , 2.26 (s, 3 H) , 1.83-1.76 (m, 2 H) , 1.56-1.48 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 495.5.

Example 47: 4- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

Step 47-1: N- (3-bromo-5-methoxybenzyl) -2, 2-dimethoxyethanamine

To a solution of 2, 2-dimethoxyethanamine (1.09 g, 10.4 mmol) in toluene (15 mL) was added 3-bromo-5-methoxybenzaldehyde (2.04 g, 9.50 mmol) at room temperature. The resulting mixture was stirred for 15 h at 120 ℃ under nitrogen atmosphere then cooled down to room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure then re-dissolved in MeOH (15 mL) . The mixture was cooled in ice bath and to which was added NaBH ₄ (4.18 mg, 110 mmol) in portions within 10 min. The resulting mixture was warmed to room temperature. After 5 h, the reaction was quenched with ice water (20 mL) . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.80 g, crude) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 304.4.

Step 47-2: 7-bromo-5-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-4-ol

A mixture of N- (3-bromo-5-methoxybenzyl) -2, 2-dimethoxyethanamine (2.80 g, from step 47-1) in HCl (6 M, 6.0 mL) was stirred for 16 h at 40 ℃. The mixture cooled down to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC to provide the title compound (108 mg, 5%over 2 steps) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 258.1.

Step 47-3: 7-bromo-5-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

To a stirred mixture of 7-bromo-5-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-4-ol (100 mg, 0.38 mmol) and triethylsilane (1.00 mL, 8.6 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (0.50 mL, 4.4 mmol) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 48 h at 40 ℃. The reaction mixture was cooled down to room temperature and concentrated under reduced pressure. The crude was partitioned between EtOAc (30 mL) and saturated NaHCO ₃ (30 mL) . The combined organic layer was separated, dried over Na ₂SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by C18 chromatography, eluted with MeCN in 0.05%aqueous NH ₄HCO ₃ solution (45 %to 70 %) to give the title compound (75 mg, 81%) .  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1 H) , 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1 H) , 3.82-3.74 (m, 5 H) , 2.90 (t, J =6.0 Hz, 2 H) , 2.77 (s, 1 H) , 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 242.1.

Step 47-4: 4- (5- (5-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) - N, N-dimethylbenzamide

The title compound (100 mg, 55%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-9 from 7-bromo-5-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline and N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide. LC-MS (M+H)  ⁺ = 581.4.

Step 47-5: 4- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

The title compound (97 mg, 97%) was prepared in a manner similar to that in Example 19 step 19-8 from 4- (5- (5-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide. LC-MS (M+H)  ⁺ = 595.5.

Step 47-6: 4- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3- yl) -N, N-dimethylbenzamide

Example 47 (25 mg, 34%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from 4- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1 H) , 8.60-8.55 (m, 1 H) , 8.45 (s, 1 H) , 8.02-7.98 (m, 1 H) , 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.10 (s, 1 H) , 7.04 (s, 1 H) ,  3.89 (s, 3 H) , 3.53 (s, 2 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.73-2.64 (m, 2 H) , 2.64-2.56 (m, 2 H) , 2.35 (s, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 441.4.

Example 48: 4- (5- (2- (2- (dimethylamino) ethyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

Step 48-1: 4- (5- (2- (2- (dimethylamino) ethyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

The title compound (38 mg, 34%) was prepared in a manner similar to that in Example 26 step 26-1 from N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 2- (dimethylamino) acetaldehyde. LC-MS (M+H)  ⁺ = 636.5.

Step 48-2: 4- (5- (2- (2- (dimethylamino) ethyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

Example 48 (2 mg, 6%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from 4- (5- (2- (2- (dimethylamino) ethyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 8.42 (s, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.88-7.82 (m, 2 H) , 7.53-7.47 (m, 2 H) , 7.41 (s, 1 H) , 7.29 (s, 1 H) , 3.66 (s, 2 H) , 3.04-2.99 (m, 7 H) , 2.78-2.68 (m, 5 H) , 2.63-2.55 (m, 2 H) , 2.27 (s, 3 H) , 2.20 (s, 6 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 482.3.

Example 49: 4- (5- (8-methoxy-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

Step 49-1: tert-butyl (pivaloyloxy) carbamate

To a stirred solution of pivaloyl anhydride (17.0 g, 86.7 mmol) in CHCl ₃ (300 mL) was added tert-butyl N-hydroxycarbamate (10.0 g, 71.3 mmol) dropwise at 0 ℃. The reaction mixture was heated to 70 ℃ for 16 h. The mixture was cooled down to room temperature and concentrated under vacuum. The residue was partitioned between EtOAc (500 mL) and water (500 mL) . The organic layer was dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated under vacuum to provide the title compound (7.2 g, 46%) .

Step 49-2: O-pivaloylhydroxylamine

To a solution of tert-butyl (pivaloyloxy) carbamate (26.4 g, 97 mmol) in anhydrous diethyl ether (240 mL) was added TFA (9.6 g, 99 mmol) slowly at room temperature. The resulting mixture was stirred for 1 h then hexane (250 mL) was added. The resulting mixture was rapidly stirred for 10 min. The precipitate was collected by filtration, rinsed with hexane (20 mL x 3) , and dried in vacuum oven overnight to give the title compound (24.8 g, 91 %) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 118.2.

Step 49-3: 4-bromo-2-methoxy-N- (pivaloyloxy) benzamide

To a solution of 4-bromo-2-methoxybenzoic acid (10.0 g, 43.3 mmol) in THF (150 mL) was added T ₃P (27.6 g, 86.6 mmol) under nitrogen atmosphere at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 0.5 h at room temperature. Then DIPEA (17.1 g, 132 mmol) and O-pivaloylhydroxylamine (12.0 g, 103 mmol) was added in portions at room temperature. The reaction mixture was stirred for additional 16 h. The reaction was quenched by the addition of water (300 mL) , then extracted with ethyl acetate (500 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine and dried over Na ₂SO ₄. The solvent was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc/hexane (0: 1 to 1: 10) to give the title compound (9.83 g, 69 %) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 330.2.

Step 49-4: 6-bromo-8-methoxy-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one

To a stirred solution of 4-bromo-2-methoxy-N- (pivaloyloxy) benzamide (10.0 g, 29.8 mmol) and KOAc (6.67 g, 64.6 mmol) in MeCN (200 mL) was added dichloro (pentamethylcyclopentadienyl) rhodium (III) dimer (968 mg, 1.489 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. To the mixture was bubbled with ethylene for 1 h at -30 ℃. The resulting mixture was stirred for additional 16 h at room temperature under 3 bar of ethylene atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM/MeOH (10: 1) to give the title compound (2.3 g, 28%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 256.1.

Step 49-5: 6-bromo-8-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline; trifluoroacetic acid

To a stirred solution of 6-bromo-8-methoxy-3, 4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one (400 mg, 1.56 mmol) in THF (20.0 mL) was added BH ₃-Me ₂S (8.00 mL, 84.3 mmol) at 70 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 12 h at 70 ℃ then cooled down to room temperature. The reaction was quenched with iced water. To the above mixture was added NaOH (5 M, 30 mL) . The resulting mixture was stirred for additional 30 min at 70 ℃ then cooled down to room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (60 mL) , dried over anhydrous Na ₂SO ₄. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by C18 chromatography, eluted with acetonitrile/water (contained 0.05%TFA) (0: 1 to 3: 7) to give the title compound (240 mg, 43%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 242.0.

Step 49-6: 6-bromo-8-methoxy-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

The title compound (111 mg, 64%) was prepared in a manner similar to that in Example 26 step 26-1 from 6-bromo-8-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline; trifluoroacetic acid and 1-methylpiperidin-4-one. LC-MS (M+H)  ⁺ = 341.1.

Step 49-7: 4- (5- (8-methoxy-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1-tosyl-1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

The title compound (100 mg, 44%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-9 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 6-bromo-8-methoxy-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. LC-MS (M+H)  ⁺ = 678.4.

Step 49-8: 4- (5- (8-methoxy-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

Example 49 (22 mg, 29%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from 4- (5- (8-methoxy-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1 H) , 8.58 (s, 1 H) , 8.44 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 2 H) , 7.53-7.46 (m, 2 H) , 7.12-7.06 (m, 2 H) , 3.89 (s, 3 H) , 3.62 (s, 2 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.87-2.81 (m, 4 H) , 2.77-2.70 (m, 2 H) , 2.41-2.36 (m, 1 H) , 2.18 (s, 3 H) , 1.98-1.87 (m, 2 H) , 1.85-1.77 (m, 2 H) , 1.61-1.48 (m, 2 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 524.3.

Example 50A/50B: (S) -4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) benzamide & (R) -4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) benzamide

Step 50-1: 4-bromo-N- (oxolan-3-ylmethyl) benzamide

To a solution of 4-bromobenzoic acid (700.00 mg, 3.48 mmol) and 1- (oxolan-3-yl) methanamine (387mg, 3.830 mmol) in DMF was added HATU (1986 mg, 5.22 mmol) and DIPEA (1350 mg, 10.4 mmol) and the mixture was stirred for overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM /EtOAc (5: 1) to give the title compound (900 mg, 91%) . LCMS (M+H)  ⁺=284.1.

Step 50-2: 4-bromo-N-methyl-N- (oxolan-3-ylmethyl) benzamide

The title compound (2.30 g, 70%) was prepared in a manner similar to that in Example 51 step 51-2 from 4-bromo-N- (oxolan-3-ylmethyl) benzamide. LCMS (M+H) +=298.2.

Step 50-3: N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2- yl) benzamide

The title compound (crude) was prepared in a manner similar to that in Example 51 step 51-5 from 4-bromo-N-methyl-N- (oxolan-3-ylmethyl) benzamide. LCMS (M+H)  ⁺=346.1.

Step 50-4: 4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3- yl) methyl) benzamide

The title compound (2.80 g, 50%over 2 steps) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-3 from N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) -4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LCMS (M+H)  ⁺=568.1.

Step 50-5: N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) -4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2- yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

The title compound (1.50 g, 57%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-4 from 4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) benzamide and BPD (1.50 g, 57 %) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 616.2.

Step 50-6: 4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3- yl) -N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) benzamide

The title compound (223 mg, 91%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-9 from N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) -4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 7-bromo-2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (223 mg, 91 %) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 649.5.

Step 50-7: (S) -4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) - N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) benzamide & (R) -4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3- yl) methyl) benzamide

Example 50A/50B was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from 4- (5- (2- (4-hydroxy-4-methylcyclohexyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide. The two stereoisomers were separated by chiral-HPLC. Analytical chiral HPLC condition: Repaired IC (0.46*10 cm; 5 μm) ; 0.14%isopropylamine in 52%hexane + 33%DCM + 15%MeOH isocratic; Flowrate: 1.0 mL/min.

Example 50A (R-isomer) : (33 mg, 22 %)  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.57-8.52 (m, 1 H) , 8.45-8.40 (m, 1 H) , 8.02-7.98 (m, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 2 H) , 7.52-7.38 (m, 3 H) , 7.29 (s, 1 H) , 3.84-3.61 (m, 3 H) , 3.61-3.37 (m, 5 H) , 3.00 (s, 3 H) , 2.76-2.62 (m, 5 H) , 2.36 (s, 3 H) , 2.27 (s, 3 H) , 2.10-1.95 (m, 1 H) , 1.64-1.30 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 495.4. Chiral HPLC: tR=6.46 min.

Example 50B (S-isomer) : (26 mg, 17 %)  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.57-8.52 (m, 1 H) , 8.45-8.40 (m, 1 H) , 8.02-7.98 (m, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 2 H) , 7.54-7.38 (m, 3 H) , 7.31-7.26 (m, 1 H) , 3.86-3.58 (m, 3 H) , 3.60-3.37 (m, 5 H) , 3.00 (s, 3 H) , 2.78-2.55 (m, 5 H) , 2.36 (s, 3 H) , 2.27 (s, 3 H) , 1.99-1.95 (m, 1 H) , 1.64-1.60 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 495.5. Chiral HPLC: tR=7.69 min.

Example 51: (S) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide

Step 51-1: 4-bromo-N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] benzamide

To solution of 4-bromobenzoic acid (11.80 g, 55.8 mmol) in DMF (120 mL) was added DIPEA (10.50 g, 104 mmol) , HATU (22.40 g, 58.9 mmol) and (2S) -1-aminopropan-2-ol (4.00 g, 53.3 mmol) . The resulting mixture was stirred for 6 h at room temperature. The reaction was quenched by addition of water. The resulting mixture was extracted with EtOAc (600 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na ₂SO ₄. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with PE/EtOAc (30: 70) to give the title compound (12.0 g, 88%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 258.1

Step 51-2: 4-bromo-N- [ (2S) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] benzamide

To a stirred mixture of 4-bromo-N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] benzamide (12.0 g, 46.7 mmol) and TBSCl (15.0 g, 59.0 mmol) in DCM (150 mL) was added Et ₃N (15.0 g, 1.49 mmol) dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 15 h at room temperature. The reaction was quenched by addition of  water. The resulting mixture was extracted with DCM (500 mL x 3) . The combined organic layers were washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na ₂SO ₄. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to provide the title compound (19.0 g, crude) . The crude product was used in step 51-3 directly without further purification. LC-MS (M+H)  ⁺ = 372.2.

Step 51-3: 4-bromo-N- [ (2S) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] -N-methylbenzamide

To a stirred solution of 4-bromo-N- [ (2S) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] benzamide (19.0 g, crude from step 2) in DMF (120 mL) was added NaH (5.10 g, 60%, 127 mmol) in portions at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred for 30 min then CH ₃I (9.50 g, 63.6 mmol) was added dropwise at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with ice water at 0 ℃. The resulting mixture was extracted with EtOAc (700 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (150 mL) , dried over anhydrous Na ₂SO ₄. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (18.0 g, crude) . The crude product was used in step 4 directly without further purification. LC-MS (M+H)  ⁺ = 386.3.

Step 51-4: 4-bromo-N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide

To as solution of 4-bromo-N- [ (2S) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] -N-methylbenzamide (18.0 g, crude from step 51-3) in THF (200 mL) was added TBAF (1.0 M in THF, 70 mL, 70 mmol) . The resulting mixture was stirred for 15 h at room temperature. The reaction mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc to give the title compound (8.3 g, 65%over 3 steps) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 272.0.

Step 51-5: N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2- yl) benzamide

To a solution of 4-bromo-N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide (8.3 g, 30.5 mmol) and BPD (12.0 g, 44.9 mmol) in dioxane (200 mL) was added Pd (dppf) Cl ₂ ^. DCM (2.60 g, 3.02 mmol) and KOAc (9.30 g, 90.0 mmol) . The reaction mixture was stirred for 3 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled down to room temperature then filtered. The filter cake was rinsed with dioxane (10 mL x 3) . The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluted with EtOAc to give the title compound (7.8 g, 80%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 320.2.

Step 51-6: (S) -4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2-hydroxypropyl) -N- methylbenzamide

The title compound (3.8 g, 55%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-3 from N- [ (2S) -2-hydroxypropyl] -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  ⁺ = 542.2.

Step 51-7: (S) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

The title compound (5.8 g, 77%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-4 from (S) -4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methylbenzamide. LC-MS (M+H)  ⁺ = 590.2.

Step 51-8: (S) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide

The title compound (43 mg, 54%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-9 from (S) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 6-bromo-8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. LC-MS (M+H)  ⁺ = 639.3.

Step 51-9: (S) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-p yrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide

Example 51 (12 mg, 42%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from (S) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1 H) , 8.60-8.55 (m, 1 H) , 8.47-8.43 (m, 1 H) , 8.02-7.98 (m, 1 H) , 7.88-7.82 (m, 2 H) , 7.53-7.47 (m, 2 H) , 7.11 (s, 2  H) , 4.89-4.80 (m, 1 H) , 4.05-3.85 (m, 4 H) , 3.38-3.15 (m, 4 H) , 3.04 (s, 3 H) , 2.93-2.86 (m, 2 H) , 2.63-2.56 (m, 2 H) , 2.39 (s, 3 H) , 1.18-0.89 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 485.3.

Example 52: 4- (5- (5-isopropyl-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

Step 52-1: (E) -2-bromo-4-chloro-1- (2-nitrovinyl) benzene

A mixture of 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde (1.14 g, 4.9 mmol) , nitromethane (0.80 mL, 14.2 mmol) and NH ₄OAc (920 mg, 11.3 mmol) in AcOH (13.00 mL, 95%) was stirred for 2 h at 90 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure then re-dissolved in DCM (30 mL) . The solution was washed with water (20 mL x 2) , dried over Na ₂SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with MeOH to give the title compound (703 mg, 55%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 262.0.

Step 52-2: 2- (2-bromo-4-chlorophenyl) ethan-1-amine

To a stirred solution of LiBH ₄ (2 M in THF, 10.9 mL, 21.8 mmol) in THF (20 mL) was added TMSCl (4.95 g, 43.3 mmol) dropwise at room temperature under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 30 min at 40 ℃ then bubbled with N ₂ for 15 min. To the mixture was added (E) -2-bromo-4-chloro-1- (2-nitrovinyl) benzene (1.90 g, 7.25 mmol) in THF (25 mL) dropwise over 5 min at room temperature. The mixture was stirred for additional 2 h at 75 ℃ then cooled to 0 ℃. The reaction was quenched with MeOH at 0 ℃. The mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue was added 20%aq.KOH (20 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (25 mL x 2) . The combined organic layer was dried over anhydrous Na ₂SO ₄, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.13 g, 67%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 234.0.

Step 52-3: N- (2-bromo-4-chlorophenethyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide

The title compound (1.70 g, 91%) was prepared in a manner similar to that in Example 40 step 40-2 from 2- (2-bromo-4-chlorophenyl) ethanamine. LC-MS (M+H)  ⁺ = 330.0.

Step 52-4: 1- (5-bromo-7-chloro-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-one

The title compound (650 mg, 38%) was prepared in a manner similar to that in Example 40 step 40-3 from N- (2-bromo-4-chlorophenethyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide. LC-MS (M+H)  ⁺ = 342.0.

Step 52-5: 5-bromo-7-chloro-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

The title compound (420 mg, 94%) was prepared in a manner similar to that in Example 40 step 40-4 from 1- (5-bromo-7-chloro-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-one. LC-MS (M+H)  ⁺ = 246.1.

Step 52-6: 5-bromo-7-chloro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

The title compound (388 mg, 96%) was prepared in a manner similar to that in Example 40 step 40-5 from 5-bromo-7-chloro-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. LC-MS (M+H)  ⁺ = 260.0.

Step 52-7: 7-chloro-2-methyl-5- (prop-1-en-2-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

The title compound (256 mg, 77%) was prepared in a manner similar to that in Example 19 step 19-9 from 5-bromo-7-chloro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline and 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (prop-1-en-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane. LC-MS (M+H)  ⁺ = 222.1.

Step 52-8: 7-chloro-5-isopropyl-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

To a solution of 7-chloro-2-methyl-5- (prop-1-en-2-yl) -3, 4-dihydro-1H-isoquinoline (256 mg, 1.154 mmol) in DCM (10 mL) was added Rh (PPh ₃)  ₃Cl (62 mg, 0.067 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction flask was vacuumed and flushed with hydrogen. The reaction mixture was then stirred for 16 h at room temperature under a hydrogen balloon. The solid was filtered off and the solution was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected onto C18 column and purified by flash chromatography, eluting with MeCN in 10 mM NH ₄HCO ₃ (50%to 70%) to give the title compound (114 mg, 44%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 224.2.

Step 52-9: 5-isopropyl-2-methyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -3, 4-dihydro-1H- isoquinoline

To a solution of 7-chloro-5-isopropyl-2-methyl-3, 4-dihydro-1H-isoquinoline (105 mg, 0.470 mmol) in dioxane (6 mL) was added BPD (181 mg, 0.711 mmol) , dichlorobis (tricyclohexylphosphine) palladium (II) (31 mg, 0.042 mmol) and KOAc (152 mg, 1.55 mmol) at room temperature. The mixture was  stirred for 4 h at 100 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and then diluted with water (30 mL) . The mixture was successively extracted with DCM (50 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na ₂SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (190 mg, crude) . The crude product was used in step 52-10 directly without further purification. LC-MS (M+H)  ⁺ = 316.2.

Step 52-10: 4- (5- (5-isopropyl-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

The title compound (142 mg, 50%over 2 steps) was prepared in a manner similar to that in Example 19 step 19-9 from 5-isopropyl-2-methyl-7- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline and 4- [5-bromo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl] -N, N-dimethylbenzamide. LC-MS (M+H)  ⁺ = 607.4.

Step 52-11: 4- (5- (5-isopropyl-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3- yl) -N, N-dimethylbenzamide

Example 52 (34 mg, 32%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from 4- (5- (5-isopropyl-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1 H) , 8.54 (s, 1 H) , 8.40 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.42 (s, 1 H) , 7.26 (s, 1 H) , 3.58 (s, 2 H) , 3.20-3.08 (m, 1 H) , 3.01 (s, 6 H) , 2.88-2.81 (m, 2 H) , 2.69-2.61 (m, 2 H) , 2.36 (s, 3 H) , 1.28-1.22 (m, 6 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 453.4.

Example 53: (R) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide

Step 53-1: 4-bromo-N- [ (2R) -2-hydroxypropyl] benzamide

The title compound (4.63 g, 67%) was prepared in a manner similar to that in Example 51 step 51-1 from 4-bromobenzoic acid and (2R) -1-aminopropan-2-ol. LC-MS (M+H)  ⁺ = 258.1.

Step 53-2: 4-bromo-N- [ (2R) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] benzamide

The title compound (12.14 g, 60%) was prepared in a manner similar to that in Example 51 step 51-2 from 4-bromo-N- [ (2R) -2-hydroxypropyl] benzamide and TBSCl. LC-MS (M+H)  ⁺ = 372.3.

Step 53-3: 4-bromo-N- [ (2R) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] -N-methylbenzamide

The title compound (9.79 g, 53%) was prepared in a manner similar to that in Example 51 step 51-3 from 4-bromo-N- [ (2R) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] benzamide and MeI. LC-MS (M+H)  ⁺ =386.1.

Step 53-4: 4-bromo-N- [ (2R) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide

The title compound (5.48 g, 70%) was prepared in a manner similar to that in Example 51 step 51-4 from 4-bromo-N- [ (2R) -2- [ (tert-butyldimethylsilyl) oxy] propyl] -N-methylbenzamide. LC-MS (M+H)  ⁺ =272.0.

Step 53-5: (R) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2- yl) benzamide

The title compound (3.75 g, 47%) was prepared in a manner similar to that in Example 51 step 51-5 from 4-bromo-N- [ (2R) -2-hydroxypropyl] -N-methylbenzamide and BPD. LC-MS (M+H)  ⁺ = 320.1.

Step 53-6: (R) -4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2-hydroxypropyl) -N- methylbenzamide

The title compound (353 mg, 39%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-3 from (R) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzamide and 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  ⁺ = 542.2.

Step 53-7: (R) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1- tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

The title compound (365 mg, 62%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-4 from (R) -4- (5-bromo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methylbenzamide. LC-MS (M+H)  ⁺ = 590.3.

Step 53-8: (R) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1- tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide

The title compound (42 mg, 53%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-9 from (R) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 6-bromo-8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. LC-MS (M+H)  ⁺ = 639.4.

Step 53-9: (R) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide

Example 53 (12 mg, 41%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from (R) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1 H) , 8.58 (s, 1 H) , 8.46 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.88-7.82 (m, 2 H) , 7.53-7.47 (m, 2 H) , 7.11 (s, 2 H) , 4.92-4.78 (m, 1 H) , 4.05-3.82 (m, 4 H) , 3.38-3.28 (m, 4 H) , 3.03 (s, 3 H) , 2.93-2.86 (m, 2 H) , 2.63-2.56 (m, 2 H) , 2.39 (s, 3 H) , 1.17-0.89 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 485.4.

Example 54A/54B: (S) -4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) benzamide & (R) -4- (5- (8-methoxy-2- methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) benzamide

Step 54-1: 4- (5- (8-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) - N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) benzamide

The title compound (64 mg, 24%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-9 from N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) -4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 6-bromo-8-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. LC-MS (M+H)  ⁺ = 651.3.

Step 54-2: 4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-3-yl) -N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) benzamide

The title compound (32 mg, 52%) was prepared in a manner similar to that in Example 26 step 26-1 from 4- (5- (8-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) benzamide. LC-MS (M+H)  ⁺ = 665.3.

Step 54-3: (S) -4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin- 3-yl) -N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) benzamide & (R) -4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4- tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3- yl) methyl) benzamide

Example 54A/54B was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from 4- (5- (8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methyl-N- ( (tetrahydrofuran-3-yl) methyl) benzamide. The two stereoisomers were separated by chiral-HPLC. Analytical chiral HPLC condition: Repaired IC (0.46*10 cm; 5μm) ; 0.14%isopropylamine in 52%hexane + 33%DCM + 15%MeOH isocratic; Flowrate: 1.0 mL/min.

Example 54A (S-isomer) : (6 mg, 8%)  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1 H) , 8.59 (s, 1 H) , 8.45 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 7.89-7.83 (m, 2 H) , 7.50-7.44 (m, 2 H) , 7.13-7.08 (m, 2 H) , 3.90 (s, 3 H) , 3.82-3.59 (m, 3 H) , 3.51-3.38 (m, 5 H) , 3.00 (s, 3 H) , 2.93-2.86 (m, 2 H) , 2.63-2.56 (m, 3 H) , 2.39 (s, 3 H) , 2.10-1.90 (m, 1 H) , 1.75-1.50 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 511.5. Chiral HPLC: tR=8.44 min.

Example 54B (R-isomer) : (9 mg, 12%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1 H) , 8.59 (s, 1 H) , 8.45 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 7.90-7.83 (m, 2 H) , 7.50-7.44 (m, 2 H) , 7.11 (s, 2 H) , 3.90 (s, 3 H) , 3.83- 3.38 (m, 8 H) , 3.00 (s, 3 H) , 2.94-2.87 (m, 2 H) , 2.66-2.61 (m, 3 H) , 2.41 (s, 3 H) , 2.00-1.95 (m, 1 H) , 1.69-1.55 (m, 1 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 511.5. Chiral HPLC: tR=7.00 min.

Example 55: (S) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide

Step 55-1: (S) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (5-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide

The title compound (57 mg, 74%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-9 from (S) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 7-bromo-5-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. LC-MS (M+H)  ⁺ = 625.3.

Step 55-2: (S) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1- tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide

The title compound (47 mg, 76%) was prepared in a manner similar to that in Example 26 step 26-1 from (S) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (5-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide. LC-MS (M+H)  ⁺ = 639.4.

Step 55-3: (S) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide

Example 55 (15 mg, 38%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from (S) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1 H) , 8.59 (s, 1 H) , 8.46 (s, 1 H) , 8.01 (s, 1 H) , 7.89-7.82 (m, 2 H) , 7.53-7.47 (m, 2 H) , 7.11 (s, 1 H) , 7.05 (s, 1 H) , 4.95-4.80 (m, 1 H) , 4.03-3.83 (m, 4 H) , 3.54 (s, 2 H) , 3.34-3.12 (m, 2 H) , 3.04 (s, 3 H) , 2.73-2.65 (m, 2 H) , 2.64-2.57 (m, 2 H) , 2.36 (s, 3 H) , 1.15-0.89 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 485.5.

Example 56: 8-methoxy-2-methyl-6- (3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

Step 56-1: 1- (4-bromophenyl) -5-methyl-1H-1, 2, 3-triazole

To a solution of 1-azido-4-bromobenzene (1.25 g, 6.38 mmol) in MeCN (20 mL) was added 1, 1, 3, 3-tetramethylguanidine (2.20 g, 19.1 mmol) and dimethyl 2-oxopropylphosphonate (1.16 g, 7.02 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 16 h at 80 ℃ under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and quenched with water (50 mL) . The mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL x 3) . The organic phases were combined, washed with brine, dried over Na ₂SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel flash chromatography, eluting with EtOAc in hexane (0%to 50%) to give the title compound (0.84 g, 55%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 238.0.

Step 56-2: 5-methyl-1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1H-1, 2, 3-triazole

The title compound (135 mg, 48%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-2 from 1- (4-bromophenyl) -5-methyl-1H-1, 2, 3-triazole and BPD. LC-MS (M+H)  ⁺ = 286.3.

Step 56-3: 5-bromo-3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine

The title compound (268 mg, 53%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-3 from 5-bromo-3-iodo-1- (4-methylbenzenesulfonyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 5-methyl-1- (4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1H-1, 2, 3-triazole. LC-MS (M+H)  ⁺ = 508.1.

Step 56-4: 3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2- yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine

The title compound (150 mg, 99%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-4 from 5-bromo-3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and BPD. LC-MS (M+H)  ⁺ = 556.2.

Step 56-5: 8-methoxy-2-methyl-6- (3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

The title compound (80 mg, 37%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-9 from 6-bromo-8-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline and 3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine. LC-MS (M+H)  ⁺ = 605.3.

Step 56-6: 8-methoxy-2-methyl-6- (3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-5-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

Example 56 (9 mg, 11%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 10 from 8-methoxy-2-methyl-6- (3- (4- (5-methyl-1H-1, 2, 3-triazol-1-yl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1 H) , 8.61 (s, 1 H) , 8.50 (s, 1 H) , 8.11-8.00 (m, 3H) , 7.74-7.65 (m, 3 H) , 7.12 (s, 2 H) , 3.90 (s, 3 H) , 3.42 (s, 2 H) , 2.93-2.85 (m, 2 H) , 2.62-2.53 (m, 2 H) , 2.41-2.36 (m, 6 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 451.3.

Example 57: (R) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide

Step 57-1: (R) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (5-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide

The title compound (37 mg, 36%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-9 from (R) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 7-bromo-5-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline. LC-MS (M+H)  ⁺ = 625.4.

Step 57-2: (R) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1- tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide

The title compound (37 mg, 90 %) was prepared in a manner similar to that in Example 26 step 26-1 from (R) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (5-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide and formalin. LC-MS (M+H)  ⁺ = 639.4.

Step 57-3: (R) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide

Example 57 (6 mg, 19%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from (R) -N- (2-hydroxypropyl) -4- (5- (5-methoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N-methylbenzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1 H) , 8.58 (s, 1 H) , 8.45 (s, 1 H) , 8.00 (s, 1 H) , 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2 H) , 7.11 (s, 1 H) , 7.05 (s, 1 H) , 4.91-4.78 (m, 1 H) , 4.03-3.94 (m, 1 H) , 3.90 (s, 3 H) , 3.55 (s, 2 H) , 3.50-3.46 (m, 1 H) , 3.21-3.17 (m, 1 H) , 3.03 (s, 3 H) , 2.71-2.65 (m, 2 H) , 2.65-2.59 (m, 2 H) , 2.36 (s, 3 H) , 1.17-0.90 (m, 3 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 485.4.

Example 58: 4- (5- (2- (2- (cyclopropanecarboxamido) ethyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

Step 58-1: tert-butyl 2- (7- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -5- methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethylcarbamate

The title compound (165 mg, 49%) was prepared in a manner similar to that in Example 26 step 26-1 from N, N-dimethyl-4- (5- (5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and tert-butyl 2-oxoethylcarbamate. LC-MS (M+H)  ⁺ = 708.4.

Step 58-2: 4- (5- (2- (2-aminoethyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

The title compound (136 mg, 96%) was prepared in a manner similar to that in Example 1 step 1-6 from tert-butyl 2- (7- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -5-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethylcarbamate. LC-MS (M+H)  ⁺ = 608.3.

Step 58-3: 4- (5- (2- (2- (cyclopropanecarboxamido) ethyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1- tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

The title compound (88 mg, 55%) was prepared in a manner similar to that in Example 3 step 3-5 from 4- (5- (2- (2-aminoethyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide and cyclopropanecarboxylic acid. LC-MS (M-H)  ⁺ = 676.6.

Step 58-4: 4- (5- (2- (2- (cyclopropanecarboxamido) ethyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) - 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide

Example 58 (21 mg, 31%) was prepared in a manner similar to that in Example 18 step 18-10 from 4- (5- (2- (2- (cyclopropanecarboxamido) ethyl) -5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1-tosyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1 H) , 8.55 (s, 1 H) , 8.43 (s, 1 H) , 8.07-7.98 (m, 2 H) , 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2 H) , 7.42 (s, 1 H) , 7.31 (s, 1 H) , 3.68 (s, 2 H) , 3.33-3.27 (m, 2 H) , 3.02 (s, 6 H) , 2.79-2.70 (m, 4 H) , 2.59-2.51 (m, 2 H) , 2.28 (s, 3 H) , 1.62-1.51 (m, 1 H) , 0.71-0.58 (m, 4 H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 522.3.

Example 59: 4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide

Step 59-1: 4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3- yl) benzoic acid

A solution of 4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N, N-dimethylbenzamide (1.8 g, 4.2mmol) and NaOH (0.85 g, 21 mmol) in EtOH (50 mL) and water (20 mL) was stirred at 90 ℃ overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethanol was evaporated under reduced pressure. The pH of the residual solution was acidified to 2～3 with aq. HCl (4 M) . The precipitate was collected by filtration to give the title compound (1.5 g, 90%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 398.0.

Step 59-2: 4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) -N- (2-  (dimethylamino) ethyl) -N-methylbenzamide

4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid (300 mg, 0.76 mmol) , N1, N1, N2-trimethylethane-1, 2-diamine (154 mg, 1.51 mmol) , HATU (433 mg, 1.14 mmol) and TEA (0.33 mL, 2.28 mmol) was dissolved in DMF (10 mL) . The mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with water (30 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (30 mL x 3) , dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-TLC (DCM/MeOH=5: 1) to give Example 59 (6 mg, 2%) .  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.88-7.82 (m, 2H) , 7.48-7.43 (m, 2H) , 7.41 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 3.60-3.52 (m, 3H) , 3.42-3.36 (m, 1H) , 2.99 (s, 3H) , 2.76-2.70 (m, 2H) , 2.69-2.62 (m, 2H) , 2.52-2.50 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.02 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 481.9.

Example 60 : (R) -4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3- yl) -N- (2-hydroxypropyl) -N-methylbenzamide

Example 60 (40 mg, 9%) was prepared in a manner similar to that in Example 59 step 2 from 4- (5- (2, 5-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzoic acid and (R) -1- (methylamino) propan-2-ol.  ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ 8.48 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.87-7.78 (m, 3H) , 7.61-7.52 (m, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 4.23 –3.98 (m, 3H) , 3.73-3.40 (m, 2H) , 3.24-3.19 (m, 2H) , 3.16 (s, 3H) , 3.04-2.95 (m, 2H) , 2.77 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.31-1.01 (m, 3H) . LC-MS (M+H)  ⁺= 469.0.

Example 61 : N, N-dimethyl-4- (5- (2, 4, 4, 5-tetramethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H- pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide

Step 61-1: 2- (4-bromo-2-methylphenyl) -2-methylpropanenitrile

To a solution of 2- (4-bromo-2-methylphenyl) acetonitrile (3.45 g, 164 mmol) in DMF (50 mL) was added KOt-Bu (4.42 g, 39.4 mmol) under N ₂ at 0 ℃. After 10 minutes, MeI (5.35 g, 37.2 mmol) was added dropwise at 0 ℃. After 45 minutes, water (150 mL) was added and the mixture was extracted with MTBE (60 mL x 2) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc in PE (5%to 10%) to give the title compound (2.0 g, 51%) .  ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.38 (s, 1H) , 7.36-7.30 (m, 1H) , 7.20-7.14 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H) , 1.77 (s, 6H) .

Step 61-2: 2- (4-bromo-2-methylphenyl) -2-methylpropan-1-amine

To a solution of 2- (4-bromo-2-methylphenyl) -2-methylpropanenitrile (2.0 g, 8.4 mmol) in THF (10 mL) was added BH ₃ in THF (1.0 M, 25.2 mL, 25.2 mmol) under nitrogen at 0 ℃. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ overnight then cooled to 0 ℃. MeOH (25 mL) was added dropwise at 0 ℃ followed by 6 N HCl solution (25 mL) . The mixture was heated to 75 ℃ for 2 h, then cooled to room temperature. Saturated NaHCO ₃ (150 mL) was added and the mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 2) . The combined organic layer was washed with brine (50 mL) , dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.1 g, 100 %) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 241.9, 243.9.

Step 61-3: N- (2- (4-bromo-2-methylphenyl) -2-methylpropyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide

To a solution of 2- (4-bromo-2-methylphenyl) -2-methylpropan-1-amine (2.1 g, 8.68 mmol) and Et ₃N (3.7 mL, 26 mmol) in DCM (30 mL) was added TFAA (1.7 mL, 12.1 mmol) dropwise at 0 ℃. After 1 h, water (30 mL) was added and the mixture was extracted with DCM (30 mL x 2) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc in PE (3%to 10%) to give the title compound (1.7 g, 60%) .  ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.34-7.29 (m, 1H) , 7.16-7.13 (m, 1H) , 5.89 (s, 1H) , 3.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 2.52 (s, 3H) , 1.44 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 337.8, 339.8.

Step 61-4: 1- (7-bromo-4, 4, 5-trimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-one

To a mixture of N- (2- (4-bromo-2-methylphenyl) -2-methylpropyl) -2, 2, 2-trifluoroacetamide (1.1 g, 3.25 mmol) in pre-mixed AcOH (6.6 mL) and H ₂SO ₄ (4.4 mL) was added paraformaldehyde (146 mg, 4.89 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred for overnight. Cold water (20 mL) was added and the mixture was extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The combined organic layer was successively washed with saturated NaHCO ₃ (50 mL) , brine (20 mL) , dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc in PE (3%to 10%) to give the title compound (160 mg, 14%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 349.8, 351.8.

Step 61-5: 7-bromo-4, 4, 5-trimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

A mixture of 1- (7-bromo-4, 4, 5-trimethyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) -2, 2, 2-trifluoroethan-1-one (160 mg, 0.46 mmol) and K ₂CO ₃ (315 mg, 2.28 mmol) in EtOH (20 mL) and water (10 mL) was stirred at 75 ℃ for 1 h. The mixture was cooled to room temperature and EtOH was evaporated in vacuo. The mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 2) . The combined organic layer was washed with saturated NaHCO ₃ (50 mL) , brine (20 mL) , dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (120 mg, 100%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 253.9, 255.9.

Step 61-6: 7-bromo-2, 4, 4, 5-tetramethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline

To a solution of 7-bromo-4, 4, 5-trimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (120 mg, 0.472 mmol) in DCM (10 mL) was added 37%formalin (0.38 mL, 4.72 mmol) and NaBH (OAc)  ₃ (200 mg, 0.944 mmol) at room temperature. The mixture was stirred for 1 h then quenched with water (10 mL) . The mixture was extracted with DCM (20 mL x 2) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (120 mg, 95%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 267.9, 269.9.

Step 61-7: N, N-dimethyl-4- (5- (2, 4, 4, 5-tetramethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -1H-pyrrolo [2, 3- b] pyridin-3-yl) benzamide

Example 61 (70 mg, 35%) was prepared in a manner similar to that in Example 15 step 15-5 from N, N-dimethyl-4- (5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-3-yl) benzamide and 7-bromo-2, 4, 4, 5-tetramethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline.  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.86-7.82 (m, 2H) , 7.51-7.47 (m, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 3.56 (s, 2H) , 3.02-2.94 (m, 8H) , 2.53 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.37 (s, 6H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 453.0.

Example 62 : 2- (7- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -5-methyl-3, 4- dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethyl acetate

Step 62-1: tert-butyl 5-bromo-3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1- carboxylate

tert-butyl 5-bromo-3-iodo-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (4.0 g, 9.5 mmol) , (4-(dimethylcarbamoyl) phenyl) boronic acid (1.8 g, 9.5 mmol) , Pd (dppf) Cl ₂ (350 mg, 0.47 mmol) and K ₂CO ₃ (2.0 g, 14.2 mmol) was added to dioxane (100 mL) and water (20 mL) . The reaction mixture was heated to refluxed for overnight then cooled to room temperature. Solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc to give the title compound (1.86 g, 56%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 444.0.

Step 62-2: tert-butyl 3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) - 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate

tert-butyl 5-bromo-3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (1.86 g, 5.4 mmol) , BPD (1.65 g, 6.5 mmol) , Pd (dppf) Cl ₂ (200 mg, 0.27 mmol) and AcOK (800 mg, 8.1 mmol) was added to dioxane (50 mL) under nitrogen and the mixture was heated to refluxed for overnight. After being cooled to room temperature, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with MeOH in DCM (5%) to give the title compound (1.0 g, 50%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 492.0.

Step 62-3: 2- (7-bromo-5-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-ol

To a solution of 7-bromo-5-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline (0.5 g, 2.21 mmol) and 2-bromoethan-1-ol (415 mg, 3.32 mmol) in MeCN (20 mL) was added K ₂CO ₃ (610 mg) . The mixture was stirred at room temperature overnight. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with  EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated to give the title compound (564 mg, 95%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 296.9, 271.9.

Step 62-4: 2- (7-bromo-5-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethyl acetate

To a mixture of 2- (7-bromo-5-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethan-1-ol (564 mg, 2.09 mmol) and NaOH (84 mg, 2.09 mmol) in CCl ₄ (20 mL) was added a solution of acetyl chloride (164 mg, 2.09 mmol) in CCl ₄ (1 mL) dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 8 h. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with EtOAc in PE (50%) to give the title compound (400 mg, 61%) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 311.8, 313.8.

Step 62-5: 2- (7- (3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-5-yl) -5-methyl-3, 4- dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethyl acetate

To a solution of tert-butyl 3- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-1-carboxylate (314 mg, 0.641 mmol) and 2- (7-bromo-5-methyl-3, 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) ethyl acetate (200 mg, 0.641 mmol) in dioxane (10 mL) and H ₂O (10mL) was added XPhos Pd G2 (50 mg, 0.064 mmol) and K ₃PO ₄ (272 mg, 1.282 mmol) . The mixture was stirred at 60 ℃ under N ₂ overnight and cooled to room temperature. Water (20 mL) was added and the mixture was extracted with EtOAc (20 mL x 3) . The combined organic layer was washed with brine (20 mL) , dried over Na ₂SO ₄, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with MeOH in DCM (5%) , then further purified by prep-TLC (DCM: MeOH = 10: 1) to give Example 62 (8 mg, 3%) .  ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H) , 8.53 (d, J =1.6 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.41 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 4.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H) , 3.69 (s, 2H) , 3.01 (s, 6H) , 2.83 –2.76 (m, 2H) , 2.76 –2.65 (m, 4H) , 2.27 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) . LC-MS (M+H)  ⁺ = 496.9

Biological Assays

HPK Kinase Activity Assay at 1 mM ATP

Compounds disclosed herein were tested for inhibition of HPK1 kinase (aa1-346, Life Technologies) activity in assays based on the time-resolved fluorescence-resonance energy transfer (TR-FRET) methodology. The assays were carried out in 384-well low volume black plates in a reaction mixture containing HPK1 kinase, 1mM ATP, 0.5μM STK1 substrate and 0-10 μM compound in buffer containing 50mM HEPES, 0.01%BSA, 0.1mM Orthovanadate, 10mM MgCl ₂, 1mM DTT, pH=7.0, 0.005%Tween-20. The kinase was incubated with the compounds disclosed herein or DMSO for 60 minutes at room temperature and the reaction was initiated by the addition of ATP and STK1 substrate. After reaction at room temperature for 120 minutes, an equal volume of stop/detection solution was added according to the manufacture’s instruction (CisBio) . The stop/detection solution contained STK  Antibody-Cryptate and XL665-conjugated streptavidin in Detection Buffer. The TR-FRET signals (ratio of fluorescence emission at 665 nm over emission at 620 nm with excitation at 337 nm wavelength) were recorded on a PHERAstar FS plate reader (BMG Labtech) . Phosphorylation of STK1 substrate led to the binding of STK Antibody-Cryptate to the biotinylated STK1 substrate, which places fluorescent donor (Eu3+ crypate) in close proximity to the accepter (Streptavidin-XL665) , thus resulting in a high degree of fluorescence resonance energy transfer. The inhibition of HPK1 in presence of increasing concentrations of compounds was calculated based on the ratio of fluorescence at 665 nm to that at 620nm. The IC50 for each compound was derived from fitting the data to the four-parameter logistic equation by Graphpad Prism software. The compounds disclosed herein showed the enzymatic activity values as in Table 1.

Table 1. Enzymatic activity IC ₅₀ (nM) for the compounds disclosed herein

Comp No.	Enzymatic activity IC 50 (nM)	Comp No.	Enzymatic activity IC 50 (nM)
1	107	2	78
3	29	4	73
5	16	6	50
7	160	8	72
9	91	10	125
11	81	12	53
13	67	14	115
15	726	16	594
17	119	18	45
19	37	20	827
21	47	22A	306
22B	6036	23A	106
23B	202	24	118
25	117	26	8.2
27	52	28	105
29	21	30	43
31	1437	32	63
33	516	34	42
35	38	36	36
37	26	38	52
39	30	40	7.3
41	21	42	35
43	15	44A	45
44B	43	45	73
46	37	47	15
48	49	49	18
50A	41	50B	12
51	15	52	17
53	37	54A	13
54B	52	55	19
56	34	57	25
58	27	59	14
60	36	61	27

62

63

* -- indicates no data has been available.

It is to be understood that, if any prior art publication is referred to herein; such reference does not constitute an admission that the publication forms a part of the common general knowledge in the art in any country.

The disclosures of all publications, patents, patent applications and published patent applications referred to herein by an identifying citation are hereby incorporated herein by reference in their entirety. Although the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity of understanding, it is apparent to those skilled in the art that certain minor changes and modifications will be practiced. Therefore, the description and examples should not be construed as limiting the scope of the invention.

Claims (13)

1. A compound of Formula (I) 

   

   or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof,

   wherein

   R ¹, R ² and R ³, are each independently hydrogen, halogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO ₂, -OR ^a, -SO ₂R ^a, -COR ^a, -CO ₂R ^a, -CONR ^aR ^b, -C (=NR ^a) NR ^bR ^c, -NR ^aR ^b, -NR ^aCOR ^b, -NR ^aCONR ^bR ^c, -NR ^aCO ₂R ^b, -NR ^aSONR ^bR ^c, -NR ^aSO ₂NR ^bR ^c, or –NR ^aSO ₂R ^b, each of said -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with halogen, hydroxy, -C _1-8alkyoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;

   R ^a, R ^b, and R ^c are each independently hydrogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;

   n is 0 or 1;

   R ⁴ and R ⁵, at each of its occurrence, are independently halogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _{2- 8}alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO ₂, -OR ^4a, -SO ₂R ^4a, -SO ₂NR ^4aR ^4b, -COR ^4a, -CO ₂R ^4a, -CONR ^4aR ^4b, -C (=NR ^4a) NR ^4bR ^4c, -NR ^4aR ^4b, -NR ^4aCOR ^4b, -NR ^4aCONR ^4bR ^4c, -NR ^4aCO ₂R ^4b, -NR ^4aSONR ^4bR ^4c, -NR ^4aSO ₂NR ^4bR ^4c, or –NR ^4aSO ₂R ^4b, each of said -C _1-8alkyl, -C _{2- 8}alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R ^4d; or R ⁴ and R ⁵, when on adjacent carbon atoms of the phenyl ring, together with the two intervening carbon atoms to which they are attached, form a 5-to 8-membered ring comprising 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R ^4e;

   R ^4a, R ^4b, and R ^4c are each independently hydrogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R ^4e; or (R ^4a and R ^4b) , (R ^4b and R ^4c) , or (R ^4c and R ^4a) , together with the atom (s) to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R ^4e;

   R ^4d and R ^4e are each independently hydrogen, halogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO ₂, -OR ^4f, -SO ₂R ^4f, -SO ₂NR ^4fR ^4g, -COR ^4f, -CO ₂R ^4f, -CONR ^4fR ^4g, -C (=NR ^4f) NR ^4gR ^4h, -NR ^4fR ^4g, -NR ^4fCOR ^4g, -NR ^4fCONR ^4gR ^4h, -NR ^4fCO ₂R ^4f, -NR ^4fSONR ^4fR ^4g, -NR ^4fSO ₂NR ^4gR ^4h, or –NR ^4fSO ₂R ^4g, each of said -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C _1-8alkyl, -OR ⁴ⁱ, -NR ⁴ⁱR ^4j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; R ^4f, R ^4g, R ^4h, R ⁴ⁱ, and R ^4j are each independently hydrogen, -C _1-8alkyl, C _1-8alkoxy-C _1-8alkyl-, -C _{2- 8}alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;

   L ¹ is a single bond, alkylene, cycloalkylene, * ¹-O-alkylene-** ¹, * ¹-alkylene-O-** ¹, * ¹-NH-alkylene-** ¹, * ¹-alkylene-NH-** ¹, * ¹-NHC (O) -** ¹, * ¹-C (O) NH-** ¹, alkenylene, or alkynylene; wherein * ¹ refers to the position attached to Cy1, and ** ¹ refers to the position attached to the backbone;

   Cy1 is a fused heterocyclyl, fused heteroaryl, fused aryl, fused cycloalkyl, fused cycloalkenyl, or fused cycloalkynyl, each optionally substituted with R ⁶;

   m is 0, 1, 2, 3 or 4;

   R ⁶, at each of its occurrence, is each independently are halogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _{2- 8}alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO ₂, -OR ^6a, -SO ₂R ^6a, -SO ₂NR ^6aR ^6b, -COR ^6a, -CO ₂R ^6a, -CONR ^6aR ^6b, -C (=NR ^6a) NR ^6bR ^6c, -NR ^6aR ^6b, -NR ^6aCOR ^6b, -NR ^6aCONR ^6bR ^6c, -NR ^6aCO ₂R ^6b, -NR ^6aSONR ^6bR ^6c, -NR ^6aSO ₂NR ^6bR ^6c, or –NR ^6aSO ₂R ^6b, each of said -C _1-8alkyl, -C _{2- 8}alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R ^6d; or two germinal R ⁶, in the case that m is 2, together with the carbon atom to which they are attached, form a 4-, 5-, 6-, 7-or 8-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R ^6e;

   R ^6a, R ^6b, and R ^6c are each independently hydrogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, each of said -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent R ^6e; R ^6d and R ^6e are each independently hydrogen, halogen, -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO ₂, -OR ^6f, -SO ₂R ^6f, -SO ₂NR ^6fR ^6g, -COR ^6f, -CO ₂R ^6f, -CONR ^6fR ^6g, -C (=NR ^6f) NR ^6gR ^6h, -NR ^6fR ^6g, -NR ^6fCOR ^6g, -NR ^6fCONR ^6gR ^6h, -NR ^6fCO ₂R ^6f, -NR ^6fSONR ^6fR ^6g, -NR ^6fSO ₂NR ^6gR ^6h, or –NR ^6fSO ₂R ^6g, each of said -C _1-8alkyl, -C _2-8alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl is optionally substituted with at least one substituent selected from halogen, -C _1-8alkyl, -OR ⁶ⁱ, -NR ⁶ⁱR ^6j, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl; R ^6f, R ^6g, R ^6h, R ⁶ⁱ, and R ^6j are each independently hydrogen, oxo, -C _1-8alkyl, C _1-8alkoxy-C _1-8alkyl-, -C _{2- 8}alkenyl, -C _2-8alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl.
2. The compound according to claim 1, wherein R ¹, R ² and R ³ are each hydrogen or -C _1-8alkyl (preferably methyl) .
3. The compound according to claim 1, wherein n is 0, and R ⁴ is –C _1-8alkyl or -CONR ^4aR ^4b, wherein said -C _1-8alkyl is optionally substituted with at least one substituent R ^4d, and R ^4a and R ^4b are defined as for.
4. The compound according to claim 1, wherein n is 0, and R ⁴ is -CONR ^4aR ^4b, wherein R ^4a and R ^4b are each independently hydrogen or -C _1-8alkyl, preferably methyl or ethyl.
5. The compound according to claim 1, wherein n is 0, and R ⁴ is -CONR ^4aR ^4b, wherein R ^4a and R ^4b, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-to 12-membered ring, said ring comprising 0, 1 or 2 additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member (s) , said ring is optionally substituted with at least one substituent R ^4e.
6. The compound according to claim 5, wherein n is 0, and R ⁴ is -CONR ^4aR ^4b, wherein R ^4a and R ^4b, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-or 8-membered monocyclic ring, said ring comprising 0 or 1 additional heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as ring member, said ring is optionally substituted with at least one substituent R ^4e.
7. The compound according to claim 1, wherein n is 0, and R ⁴ is –C _1-8alkyl, preferably methyl or ethyl, optionally substituted with at least one substituent R ^4d.
8. The compound according to claim 1, wherein n is 1, and R ⁴ and R ⁵, when on adjacent carbon atoms of the phenyl ring, together with the two intervening carbon atoms to which they are attached, form a 5-, 6-, 7-or 8-membered ring comprising 1 nitrogen atom as ring member, said ring is optionally substituted with at least one substituent R ^4e, wherein R ^4e is defined as for Formula (I) .
9. The compound according to claim 1, wherein L ¹ is a single bond.
10. The compound according to claim 1, wherein Cy1 is a bicyclic fused heterocyclyl, bicyclic fused heteroaryl, bicyclic fused aryl, bicyclic fused cycloalkyl, bicyclic fused cycloalkenyl, or bicyclic fused cycloalkynyl, each optionally substituted with R ⁶.
11. A compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, selected from

    

    

    

    
12. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of Claims 1-11, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
13. A method for treating or preventing a disorder or a disease responsive to the inhibition of HPK1 activity in a subject, comprising administering to the subject a compound of any one of Claims 1 to 12, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as HPK1 kinase inhibitor.