WO2020027689A1

WO2020027689A1 - Новые применения комбинации экстракта ягод можжевельника и угля

Info

Publication number: WO2020027689A1
Application number: PCT/RU2019/000225
Authority: WO
Inventors: Елена Юрьевна БЕЛОУС; Светлана Алексеевна МАЛТБАР; Светлана Анатольевна ЗАКИРОВА
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Сплат Глобал"
Priority date: 2018-08-01
Filing date: 2019-04-09
Publication date: 2020-02-06

Abstract

Изобретение относится к новым применениям комбинации Экстракта ягод можжевельника и Угля в профилактике и лечении афтозного стоматита, нормализации минерального состава слюны, нормализации локального иммунного ответа в полости рта, нормализации микробиоты в полости рта, нормализации кислотно-щелочного баланса в полости рта, нормализации метаболома слюнной жидкости, а также зубной пасте, содержащей такую комбинацию.

Description

НОВЫЕ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНАЦИИ ЭКСТРАКТА ЯГОД МОЖЖЕВЕЛЬ-

НИКА И УГЛЯ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым применениям комбинации Экстракта ягод можжевельника и Угля в профилактике и лечении афтозного стоматита, нормализации минерального состава слюны, нормализации локального иммунного ответа в полости рта, нормализации микробиоты в полости рта, нормализации кислотно-щелочного баланса в по- лости рта, нормализации метаболома слюнной жидкости, а также зубной пасте, содержа- щей такую комбинацию, и может быть использовано в области ухода за полостью рта и зубами.

Состояние полости рта зависит от состояния целого ряда механизмов регуляции био- логических процессов. Состав слюнной жидкости, локальный иммунный статус и сопря- женные с ним изменения микробиоты являются ключевыми факторами, обеспечивающими здоровое функционирование верхних отделов пищеварительного тракта. В то же время, эти факторы подвержены влиянию внешних воздействий - диета с преобладанием простых уг- леводов, курение, ряд медицинских состояний приводят к тому, что гомеостаз систем, обес- печивающих здоровье ротовой полости, нарушается (Kinane DF, 2017; Acharya А, 2017). В результате возникают различные заболевания полости рта, из которых наиболее значи- мыми являются кариес и пародонтит, связанные с изменениями видового состава микро- биоты и метаболизма бактерий (Tanner А.С., 2016; Marsh PD, 2015; Arweiler NB, 2016). Их течение осложняется и усугубляется при недостаточной минерализации эмали зубов в слу- чае нарушений минерального и метаболического состава слюны. Примером другого забо- левания, связанного с нарушением функционирования локального иммунитета слизистых, является рецидивирующий афтозный стоматит - наиболее часто встречающееся язвенное поражение слизистой оболочки, затрагивающее до 50% популяции. Афтозный стоматит - заболевание, длящееся от 4 до 14 дней и значительно влияющее на качество жизни; частота рецидивов может составлять до четырех раз в месяц (Akintoye, 2014). В последнее время все большее внимание уделяется метаболому слюнной жидкости - совокупности метабо- литов, не только обладающему диагностическим потенциалом, но и определяющему здо- ровье зубов и слизистой оболочки. Так, в частности, отмечено изменение концентраций ук- сусной, муравьиной, пропионовой, пировиноградной, молочной кислот, глицина, метанола, кислоты, пропилен гликоля, таурина, АТФ, аденина в слюнной жидкости при ряде состоя- ний (Takeda, 2009).

Описанный спектр заболеваний ротовой полости значительно ухудшает качество жизни человека. При стоматологических заболеваниях человек страдает сопоставимо с дру- гими тяжелыми хроническими заболеваниями. Больных в наибольшей степени беспокоят реакция зубов и слизистых на температурные, пищевые раздражители, а также беспокой- ство появляется по поводу ощущения неприятного запаха изо рта. Проявляется беспокой- ство, мнительность, тревожность, эмоциональная неустойчивость, раздражительность, негативно влияющие на качество жизни.

Для профилактики описанных патологий необходимо исключение вредных внешних факторов: нормализация диеты, отказ от курения, соблюдение принципов здорового образа жизни в целом и применение продуктов гигиены, обладающих комплексным воздействием - зубных паст, ополаскивателей, и др. К этим средствам предъявляются следующие требо- вания: очищение поверхности зубов от налета, профилактика кариеса, профилактика гин- гивита и пародонтита (противовоспалительное действие). Тем не менее, средств, эффек- тивно обеспечивающих комплексный эффект, заключающийся в нормализации метаболома и pH слюнной жидкости, усилении реминерализующей функции слюнной жидкости и оп- тимизации состава микробиоты, профилактике афтозного стоматита и иммуномодуляции, описано не было.

Таким образом, у населения есть потребность в подобном средстве, которое обеспе- чивало бы здоровье полости рта.

Известно, что экстракт можжевельника обладает антибактериальными свойствами, проявляет генопротекторную, антигрибковую, антиоксидантную, противовоспалительную активность (Sati, 2010; Fierascu, 2018). Уголь активированный известен своими сорбирую- щими свойствами (Juurlink, 2016), используется для лечения инфекций кожи (Karonidis, 2011), а также применяется в качестве абразивного компонента в составе средств гигиены полости рта (Brooks, 2017). Происхождение и тип угля во многом определяют его свойства. Так, бамбуковый и древесный (из древесины дуба, граба, бука) обладают различным объе- мом и плотностью расположения пор, при этом в поры могут проникать бактериальные клетки различного диаметра (Prommer, 2014). В частности, активированный уголь может обладать способностью адсорбировать патогенные бактерии (Naka, 2001).

Авторы обнаружили, что экстракты можжевельника и угля (активированного, бам- букового, древесного или их комбинации) в составе композиции, представляющей собой зубную пасту, обладают синергическим действием и обеспечивают эффект, отличающийся от ранее описанных: оптимизация состава метаболома и микробиоты слюнной жидкости, усиление реминерализующей функции слюнной жидкости, нормализация pH слюнной жидкости, а также снижение частоты рецидивов афтозного стоматита.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте заявленное изобретение относится к применению комбинации Экс- тракта ягод можжевельника и Угля для профилактики или лечения афтозного стоматита.

В одном аспекте заявленное изобретение относится к применению комбинации Экс- тракта ягод можжевельника и Угля для нормализации минерального состава слюны.

В одном аспекте заявленное изобретение относится к применению комбинации Экс- тракта ягод можжевельника и Угля для нормализации локального иммунного ответа в по- лости рта.

В одном аспекте заявленное изобретение относится к применению комбинации Экс- тракта ягод можжевельника и Угля для нормализации микробиоты в полости рта.

В одном аспекте заявленное изобретение относится к применению комбинации Экс- тракта ягод можжевельника и Угля для нормализации кислотно-щелочного баланса в поло- сти рта.

В одном аспекте заявленное изобретение относится к применению комбинации Экс- тракта ягод можжевельника и Угля для нормализации метаболома слюнной жидкости.

В дополнительном аспекте указанный Экстракт ягод можжевельника представляет собой экстракт сверхкритическим диоксидом углерода (С0₂-экстракт).

В дополнительном аспекте указанный Уголь выбирается из группы, состоящей из Угля древесного, Угля древесного активированного, Угля бамбукового, Угля бамбукового активированного.

В дополнительном аспекте указанный Уголь находится в форме порошка.

В дополнительном аспекте указанная комбинация находится в составе средства для ухода за полостью рта и зубами.

В дополнительном аспекте указанное средство для ухода за полостью рта и зубами представляет собой зубную пасту.

В дополнительном аспекте указанная зубная паста содержит от 0,001 %мас. до 25 %мас. С0₂-экстракта ягод можжевельника и от 0,01 %мас. до 50 %мас. Угля в форме по- рошка, предпочтительно около 0,05 %мас. СОг-экстракта ягод можжевельника и около 0,5 %мас. Угля в форме порошка.

В дополнительном аспекте указанная комбинация дополнительно содержит Изопро- пилметилфенол. В дополнительном аспекте указанный Изопропилметилфенол представляет собой О- цимен-5-ол.

В дополнительном аспекте комбинация Экстракта ягод можжевельника, Угля и О- цимен-5-ола находится в составе средства для ухода за полостью рта и зубами.

В дополнительном аспекте указанная зубная паста содержит от 0,001 %мас. до 25 %мас. С0₂-экстракта ягод можжевельника, от 0,01 %мас. до 50 %мас. Угля в форме по- рошка и от 0,01 %мас. до 2 %мас. О-цимен-5-ола, предпочтительно около 0,05 %мас. С02- экстракта ягод можжевельника, около 0,5 %мас. Угля в форме порошка и около 0,1 %мас. О-цимен-5-ола.

В еще одном аспекте заявленное изобретение относится к зубной пасте, обладающей комплексным действием, для применения в профилактике и лечении афтозного стоматита, нормализации минерального состава слюны, нормализации локального иммунного ответа в полости рта, нормализации микробиоты в полости рта, нормализации кислотно-щелоч- ного баланса в полости рта, нормализации метаболома слюнной жидкости, содержащая Экстракт ягод можжевельника и Уголь.

В дополнительном аспекте указанный Экстракт ягод можжевельника представляет собой экстракт сверхкритическим диоксидом углерода (С02-экстракт).

В дополнительном аспекте зубная паста содержит от 0,001 %мас. до 25 %мас. С0₂- экстракта ягод можжевельника и от 0,01 %мас. до 50 %мас. Угля в форме порошка, пред- почтительно около 0,05 %мас. С0₂-экстракта ягод можжевельника и около 0,5 %мас. Угля в форме порошка.

В дополнительном аспекте зубная паста дополнительно содержит Изопропилметил- фенол.

В дополнительном аспекте указанный Изопропилметилфенол представляет собой О- цимен-5-ол.

В дополнительном аспекте зубная паста содержит от 0,001 %мас. до 25 %мас. С0₂- экстракта ягод можжевельника, от 0,01 %мас. до 50 %мас. Угля в форме порошка и от 0,01 %мас. до 2 %мас. О-цимен-5-ола, предпочтительно около 0,05 %мас. С0₂-экстракта ягод можжевельника, около 0,5 %мас. Угля в форме порошка и около 0,1 %мас. О-цимен-5-ола. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью проведенных авторами исследований являлось изучение гигиенического, противовоспалительного, кровоостанавливающего и реминерализующего воздействия зуб- ных паст, содержащих комбинацию Экстракта можжевельника и Угля (бамбукового, дре- весного, в т.ч. активированного, и комбинаций указанных видов угля), на твердые ткани зуба, ткани пародонта и слизистую оболочку полости рта, а также воздействия на метабо- лический состав (метаболом) слюнной жидкости, в условиях их ежедневного использова- ния. Исследование комплексного воздействия, заключающегося в профилактике и лечении афтозного стоматита, нормализации минерального состава слюны, нормализации локаль- ного иммунного ответа в полости рта, нормализации микробиоты в полости рта, нормали- зации кислотно-щелочного баланса в полости рта.

Материал и методы исследования.

В исследовании приняли участие 26 человек, в возрасте от 18 до 45 лет. Все 26 че- ловек подбирались с максимально идентичными показателями исследуемых индексов. В эксперименте все участники были обеспечены зубными пастами, содержащими комбина- цию Экстракта можжевельника и Изопропилметил фенола. Участники не имели никаких медицинских противопоказаний и обязались пользоваться только выданной им зубной пас- той, а также чистить зубы два раза в день. Никакие другие формы гигиенического ухода за полостью рта в период исследования не допускались. Участники эксперимента не прини- мали антибактериальные средства, иммунодепрессанты, стероидные и нестероидные про- тивовоспалительные препараты и другие лечебные, и лечебно-профилактические препа- раты, оказывающие воздействие на твердые ткани зубов и мягкие ткани слизистой обо- лочки полости рта. Участники не принимали участия ни в каких других клинических испы- таниях во время проведения данного исследования.

При выборе участников использовались следующие критерии отбора:

— возраст участников эксперимента от 18 лет;

— наличие зубных отложений в полости рта;

— наличие заболеваний пародонта различной степени тяжести;

— отсутствие медицинских противопоказаний;

— соблюдение условий и требований исследования.

Исследованию предшествовал недельный подготовительный период, во время кото- рого всем участникам был проведен инструктаж по уходу за полостью рта и ознакомление групп с правилами пользования исследуемых зубных паст.

Состав исследуемой пасты:

Методы исследования.

Оценку очищающего, противовоспалительного и кровоостанавливающего действия проводили на основании динамики показателей индексов, которые определяли при кон- трольных осмотрах перед началом исследования и каждую последующую неделю. 1.1. Изучение очищающего действия.

Для определения состояния гигиены полости рта использовались индексы гигиены Федорова-Володкиной, Г рина-Вермиллиона.

По данным индексов гигиены Федорова-Володкиной, Грина-Вермиллиона опреде- ляли очищающую эффективность по формуле:

Эффективность (%) = [(ФВо - ФВп) х 100] / ФВо, где ФВо - показатель индекса в начале исследования, до полоскания;

ФВп - показатель индекса гигиены через n-число недель исследования, на последнем осмотре, до чистки зубов.

По аналогичной формуле определяли очищающую эффективность по упрощенному индексу гигиены Грина - Вермиллиона.

1.2 Изучение противовоспалительного действия.

Для определения состояния тканей пародонта использовали индексы РМА, PI.

На основании полученных результатов индексов РМА, PI определяли противовос- палительный эффект, который свидетельствовал о характере изменения воспалительных процессов в пародонте.

Противовоспалительный эффект определяли как редукцию индекса РМА по фор- муле:

Эффект (%) = [(РМАо - РМАп) х 100] / РМАо, где РМАо - показатель индекса перед началом исследования;

РМАп - показатель индекса через n-число недель исследования, на последнем осмотре.

Противовоспалительный эффект по индексу PI рассчитывался по формуле:

Эффект (%) = [(Plo - Pin) х 100] / Р1о, где

Plo - показатель индекса перед началом исследования;

Pin - показатель индекса через n-число недель исследования, на последнем осмотре

1.3 Изучение кровеостанавливающего действия.

Расчет индекса кровоточивости проводился по составляющей индекса CPITN.

Определение кровеостанавливающей эффективности проводилось по формуле:

Эффективность (%) = [(ИКо - ИКп) х 100] / ИКо, где ИКо - индекс кровоточивости перед началом исследования;

ИКп - индекс кровоточивости через n-число недель исследования, на последнем осмотре.

1.4. Изучение реминерализующего действия. Общее число лиц, у которых проводилось определение реминерализующего эффекта по ТЭР-тесту по Окушко, было 26 человек. Обследование проводили по стандартной мето- дике с заполнением карты пародонтологического больного.

1.5. Изучение отбеливающего действия.

Отбеливающие действие паст определялся до и в различные сроки применения по шкале VITAPAN. На основе цифровых оценок проводился расчет отбеливающей эффек- тивности.

1.6 Изучение антибактериального действия.

Для испытания антимикробной активности зубных паст использовали Г рамположи- тельные и Грамотрицательные бактерии, а также дрожжи - Candida aibicans, рекомендован- ные ГФ 12.

Staphylococcus aureus грам (+), условно-патогенные, факультативноанаэробные, при микроскопии однородные по величине и расположению в виде гроздьев кокки с хорошо выраженной грам (+) окраской, при росте на плотной питательной среде образуют гладкие с ровными краями колонии с равномерной золотистой пигментацией.

Bacillus cereus грам (+), условно-патогенные, факультативно-анаэробные палочки располагаются в поле зрения микроскопа в виде цепочек, образуют центральнорасположен- ную спору, подвижны. При росте на плотной питательной среде образуют колонии серо- бежевого цвета неправильной формы.

Pseudomonas aeruginosa грам (-) условно-патогенные, аэробные, тонкие прямые или слегка изогнутые палочки, располагаются в поле зрения микроскопа одиночно, намясопеп- тонном агаре (МПА) образуют прозрачные, широкие, расплывчатые с неровным краем ко- лонии, выделяют водорастворимый пигмент сине-зеленого цвета, окрашивающий пита- тельную среду.

Escherichia coli грам (-), условно-патогенные, факультативно анаэробные бактерии, при микроскопии - прямые с закругленными концами палочки располагаются в поле зрения беспорядочно, могут иметь капсулы, подвижны, на плотной питательной среде образуют полупрозрачные сероватые колонии неправильной формы.

Candida albicans условно-патогенные дрожжи, имеющие овальную форму, размно- жаются почкованием, поэтому располагаются в поле зрения микроскопа цепочками, могут образовывать псевдомицелий.

Метод определения антимикробной активности.

В стерильные чашки Петри, установленные на столиках со строго горизонтальной поверхностью вносили 0,1 мл суточной бульонной культуру тест- микроорганизма, разве- денной 0,9 % раствором NaCl до 1:1000 и заливали 20 мл расплавленной питательной среды, тщательно перемешивали. Концентрация клеток составляла 50000 на 1 мл питатель- ной среды. После застывания агара делали стандартные лунки стерильным сверлом, d -8 мм, в которые вносили 0,1 г образца пасты в каждую лунку. Для сравнительной оценки в одну чашку Петри вносили по 3 навески каждого образца (Nil, 2) 6 лунок на каждую чашку. Для культивирования тест-микроорганизмов питательные среды и режимы выращивания, рекомендованные в ГФ XII ч. I, М. 2007, с 196-197.

Для получения статистически достоверных результатов каждую тест-культуру мик- робов засевали на 3 чашки Петри с соответствующей питательной средой. О наличии анти- микробной активности судили по явлению зон отсутствия (торможения) роста микробов вокруг лунок с внесенными образцами паст. Диаметры зон торможения роста измеряли че- рез центр лунки в мм.

1.7 Изучение нормализации pH-баланса полости рта.

Испытания проводились следующим методом: использовалась дистиллированная вода, измеряли исходный pH воды, затем проводили полоскание тремя порциями воды ро- товой полости добровольцев, измеряли pH после первого, второго и третьего полоскания. Затем осуществляли чистку зубов в течении двух минут и после чистки зубов измеряли pH трех порций воды после полоскания. Дистиллированная вода, используемая для полоска- ния, имела рН=5,8.

На основании полученных результатов pH-показателя проводился расчет эффекта ощелачивания по однотипной формуле:

Эффект ощелачивания (%) = [ (рН_д0- рН_ПОс_ле) х 100] / рН_Д0 , где рН_д0 - показатель pH до чистки зубов; рНпосле - показатель pH после чистки зубов.

1.8 Изучение аллергизирующего и местно-раздражающего действия.

В ходе испытаний и после их окончания обследовали полость рта, осматривали губы, язык, небо, слизистую оболочку десен, внутреннюю поверхность щек, дна полости рта с целью выявления возможных проявлений аллергизирующего или местно-раздражающего действия зубных паст.

2. Результаты исследования.

2.1. Определение очищающего действия.

В Таблицы 1-4 сведены данные определения результатов качественного проведения гигиенических мероприятий в полости рта по очищению зубов от микробного налета и остатков пищи, которые рассчитывались на основании определения цифровых показателей индекса Федорова - Володкиной и индекса гигиены Грина - Вермиллиона. Таблица 1. Динамика показателей индекса гигиены Федорова-Володкиной в течение всего периода исследования

Таблица 2. Динамика очищающей эффективности по индексу Федорова - Володкиной в течение всего периода исследования

Таблица 3. Динамика показателей индекса гигиены Грина - Вермиллиона в течение всего периода исследования

Таблица 4. Динамика очищающей эффективности по индексу Грина - Вермиллиона в те· чение всего периода исследования

2.2. Определение противовоспалительного действия.

В Таблицах 5-8 сведены результаты определения цифровых показателей пародонто- логического индекса РМА и индекса PI, позволяющие оценить динамику изменения воспа- лительных явлений в мягких тканях пародонта в обеих группах пробантов в течение всего периода исследования.

Таблица 5. Динамика показателей индекса РМА в течение всего периода исследования.

ю

Таблица 6. Динамика противовоспалительного эффекта по индексу РМА в течение всего периода исследования

Таблица 7. Динамика показателей индекса PI в течение всего периода исследования.

Таблица 8. Динамика противовоспалительного эффекта по индексу PI в течение всего пе· риода исследования.

2.3. Определение кровеостанавливающего действия.

В Таблицы 9-10 сведены результаты определения цифровых показателей индекса кровоточивости.

Таблица 9. Динамика показателей индекса кровоточивости в течение всего периода иссле- дования

Таблица 10. Динамика кровеостанавливающей эффективности в течение всего периода ис· следования

2.4. Определение реминерализующего действия.

В Таблицах 11-12 представлены результаты определения реминерализующего дей- ствия исследуемых зубных паст.

Таблица 11. Динамика показателей ТЭР - теста в течение всего периода исследования.

Таблица 12. Динамика реминерализующего эффекта в течение всего периода исследова- ния.

2.5. Определение отбеливающего действия.

В Таблице 13 представлены результаты изменения цифровых показателей по шкале VITAPAN в период исследования зубной пасты.

Таблица 13. Динамика изменения цвета зубов в период исследования зубной пасты, полу- ченная по шкале VITAPAN

При контрольных осмотрах пациентов после использования зубной пасты отмеча- лось осветляющее действие на зубы.

2.6. Определение антибактериального действия. Испытанные образцы паст обнаружили антимикробную активность в отношении всех тест-микроорганизмов, однако зоны отсутствия роста вокруг лунок с внесенными об- разцами были разными (Таблица 14).

Таблица 14. Определение зон роста тест-микроорганизмов исследуемых зубных паст.

Максимальную антимикробную активность испытанные образцы проявили по отно- шению к спорообразующей культуре Bacillus cereus, что является очень важным фактом, так как спорообразующие микробы чрезвычайно резистентны ко многим антисептикам и часто встречаются в составе нормобиоты зубного налета, а также могут быть в составе вре- менной транзиторной микробиоты ротовой полости. Попадая из ротовой полости в ЖКТ вызывают пищевые токсикоинфекции.

Высокая активность проявилась и в отношении стафилококка, который является условно-патогенным гноеродным микробом, вызывающим различные воспалительные процессы в ротовой полости. Обнаружено так же антимикробная активность паст к Pseudomonas aeruginosa. Этот микроорганизм чрезвычайно распространен в природе, встречается в воде, может попадать в пищевые продукты, вызывает токсикоинфекции и госпитальные инфекции. Отличительной особенностью синегнойной палочки является вы- сокая резистентность к дезинфектантам, антисептикам, химиотерапевтическим препаратам и антибиотикам. Эта способность Pseudomonas aeruginosa обусловлена генетически и часто реализуется через синтез факторов инвазии и агрессии, одним из которых является сине- зеленый пигмент.

Escherichia coli входит в состав транзиторной фекальной микробиоты и может попа- дать в ротовую полость с грязными руками, инфицированной пищей и водой, проникая в ЖКТ вызывает токсикоинфекции, гастроинтериты, колиинтериты, особенно опасные для детей. Поэтому угнетение роста Escherichia coli испытанными образцами может стать до- полнительным преимуществом их перед другими пастами. Дрожжевые грибы Candida albicans относятся к обычным представителям нормо- биоты ротовой полости, но часто при ослаблении иммунного статуса человека, например, в детском и старческом возрасте, вызывают кандидозы (молочницу) слизистой ротовой по- лости. Антимикотическую активность проявляют далеко не все антисептики, поэтому вы- явленная нами активность исследуемых паст позволяет отметить их роль в профилактике кандидозов и более широко дисбиозов (дисбактериозов) ротовой полости.

2.7. Определение нормализации pH-баланса полости рта.

В Таблице 15 представлены результаты определения динамики изменения рН-ба- ланса после использования для чистки зубов исследуемых зубных паст.

Таблица 15. Изучение динамики изменения pH-баланса полости рта после чистки зубов с использованием зубных паст.

Исходя из полученных данных видно, что в результате использования для чистки зубов исследуемых зубных паст происходит сдвиг pH из более кислой среды в менее, что является положительным признаком, указывающим на снижение интенсивности процессов реминерализации после использования данных зубных паст, за счет процессов ощелачива- ния.

Таким образом, на основании процесса ощелачивания можно рассчитать эффект ощелачивания ротовой жидкости под действием исследуемых зубных паст, который при- веден в Таблице 16.

Таблица 16. Изменение эффекта ощелачивания ротовой жидкости после чистки зубов ис- следуемыми зубными пастами.

На основании данных эффекта ощелачивания видно, что максимальный сдвиг pH в щелочную сторону происходить после однократного полоскания ротовой полости после чистки зубов исследуемыми пастами.

Таким образом, независимо от величины собственно показателей pH, эффект ощела- чивания снижается по мере увеличения количества полосканий, следующих за собственно чисткой зубов. На основании этого следует, что для того чтобы добиться максимального сдвига pH в результате использования пасты не следует делать более одного полоскания после этапа «собственно чистки зубов» с использованием зубной пасты, а по возможности, его можно избегать и ограничиваться отплевыванием избытка пасты, накопившегося во рту после чистки зубов.

2.8. Определение аллергизирующего и местнораздражающего действия.

Ни в начале, ни по окончанию исследования проявлений аллергизирующего или местно-раздражающего действия образцов зубных паст выявлено не было. Жалобы пробан- тов, аналогичного свойства, также отсутствовали.

Выводы.

Зубная паста является лечебно-профилактической пастой и обладает:

1. Очищающим эффектом;

2. Противомикробным действием (антибактериальными свойствами):

3. Противовоспалительным действием;

4. Кровеостанавливающим действием;

5. Противокариесным действием;

6. Нормализуют pH баланс в полости рта (способствуют сдвигу pH из более кислой среды в более щелочную сторону).

Настоящее изобретение относится к новым применениям комбинации Экстракта ягод можжевельника (INCI: Juniperus communis Fruit Extract) и Угля (бамбукового, древес- ного, в т.ч. активированного, и комбинаций указанных видов угля), а также средствам для ухода за полостью рта и зубами, таким как зубные пасты, ополаскиватели и т.п., ее содер- жащим. Экстракт ягод можжевельника и Уголь являются коммерчески доступными про- дуктами.

В одном аспекте заявленное изобретение относится к применению комбинации Экс- тракта ягод можжевельника и Угля для профилактики или лечения афтозного стоматита. Афтозный стоматит является одним из частых воспалительных заболеваний полости рта. Характерным признаком этой формы стоматита является наличие на слизистой оболочке афт (язвенных дефектов). Эти болезненные, постепенно заживающие ранки могут возник- нуть в любом месте полости рта. Язвы могут быть одиночными или множественными. За- явленная комбинация демонстрирует неожиданную эффективность.

В одном аспекте заявленное изобретение относится к применению комбинации Экс- тракта ягод можжевельника и Угля для нормализации минерального состава слюны. Заяв- ленная комбинация демонстрирует неожиданную эффективность.

В одном аспекте заявленное изобретение относится к применению комбинации Экс- тракта ягод можжевельника и Угля для нормализации локального иммунного ответа в по- лости рта. Заявленная комбинация демонстрирует неожиданную эффективность.

В одном аспекте заявленное изобретение относится к применению комбинации Экс- тракта ягод можжевельника и Угля для нормализации микробиоты в полости рта. Заявлен- ная комбинация демонстрирует неожиданную эффективность.

Комбинация Экстракта ягод можжевельника и Угля обладает комплексным дей- ствием в профилактике и лечении афтозного стоматита, нормализации минерального со- става слюны, нормализации локального иммунного ответа в полости рта, нормализации микробиоты в полости рта, нормализации кислотно-щелочного баланса в полости рта, нор- мализации метаболома слюнной жидкости.

В одном аспекте заявленное изобретение относится к применению комбинации Экс- тракта ягод можжевельника и Угля для нормализации кислотно-щелочного баланса в поло- сти рта. Заявленная комбинация демонстрирует неожиданную эффективность.

В одном аспекте заявленное изобретение относится к применению комбинации Экс- тракта ягод можжевельника и Угля для нормализации метаболома слюнной жидкости. За- явленная комбинация демонстрирует неожиданную эффективность.

В дополнительном аспекте указанный Экстракт ягод можжевельника представляет собой экстракт сверхкритическим диоксидом углерода (СОг-экстракт). Экстракция с помо- щью углекислого газа представляет собой относительно новую технологию. С0₂-экстракты являются сложными жирорастворимыми комплексами биоактивных веществ, которые из- влекаются из растительного сырья с помощью сжатого до жидкого состояния углекислого газа. В настоящее время применяются две технологии экстракции углекислым газом: экс- тракция в сверхкритическом состоянии и экстракция в докритическом состоянии. С0₂-экс- тракт ягод можжевельника является коммерчески доступным продуктом. Кроме того, в рамках изобретения могут быть использованы водные, спиртовые и водно-спиртовые экс- тракты.

В дополнительном аспекте указанный Уголь выбирается из группы, состоящей из Угля древесного, Угля древесного активированного, Угля бамбукового, Угля бамбукового активированного. Древесный уголь представляет собой микропористый высокоуглероди- стый продукт, образующийся при пиролизе древесины без доступа воздуха. Бамбуковый уголь представляет собой микропористый высокоуглеродистый продукт, образующийся при пиролизе бамбука без доступа воздуха. Активированный уголь представляет собой вы- сокопористое вещество, которое получают из различных углеродосодержащих материалов органического происхождения, в т.ч. древесного угля, бамбукового угля; имеет очень боль- шую удельную поверхность на единицу массы.

В дополнительном аспекте указанная комбинация находится в составе средства для ухода за полостью рта и зубами, такого как зубная паста, ополаскиватель и т.п.

В дополнительном аспекте указанная зубная паста содержит от 0,001 %мас. до 25 %мас. СОг-экстракта ягод можжевельника и от 0,01 %мас. до 50 %мас. Угля в форме по- рошка, предпочтительно от 0,01 %мас. до 2,5 %мас. СОг-экстракта ягод можжевельника и от 0,1 %мас. до 5,0 %мас. Угля в форме порошка, также предпочтительно от 0,1 %мас. до 0,25 %мас. СОг-экстракта ягод можжевельника и от 0,5 %мас. до 1,0 %мас. Угля в форме порошка, однако наиболее предпочтительно от около 0,05 %мас. С0₂-экстракта ягод мож- жевельника и около 0,5 %мас. Угля в форме порошка.

В дополнительном аспекте указанная комбинация дополнительно содержит Изопро- пилметилфенол или Изопропилметилфенолы, которые являются коммерчески доступными продуктами.

В дополнительном аспекте указанный Изопропилметилфенол представляет собой О- цимен-5-ол (INCI: o-Cymen-5-ol; Biosol, Биосол, Isopropyl methylphenol).

В дополнительном аспекте указанная зубная паста содержит от 0,01 %мас. до 2 %мас. О-цимен-5-ола, также предпочтительно от 0,1 %мас. до 0,2 %мас. О-цимен-5-ола, однако более предпочтительно около 0,1 %мас. О-цимен-5-ола.

В еще одном аспекте заявленное изобретение относится к зубной пасте, обладающей комплексным действием, для применения в профилактике и лечении афтозного стоматита, нормализации минерального состава слюны, нормализации локального иммунного ответа в полости рта, нормализации микробиоты в полости рта, нормализации кислотно-щелоч- ного баланса в полости рта, нормализации метаболома слюнной жидкости, содержащая Экстракт ягод можжевельника и Уголь. Комбинация Экстракта ягод можжевельника и Угля может находиться в составе композиции.

Заявленное изобретение далее проиллюстрировано дополнительными примерами.

Включенные в настоящее описание примеры не являются ограничивающими заяв- ленное изобретение и приведены лишь с целью иллюстрации и подтверждения достижения ожидаемых технических результатов. Эти примеры являются одними из многих экспери- ментальных данных, полученных авторами изобретения, которые подтверждают эффектив- ность средств, находящихся в пределах объема изобретения.

Пример 1. Исследование профилактики рецидивирующего афтозного стома- тита

Целью данного проспективного рандомизированного исследования было установле- ние снижения частоты рецидивов афтозного стоматита при применении описываемой ком- позиции. В исследовании принимали участие мужчины и женщины в возрасте 18-45 лет с частотой рецидивов афтозного стоматита 4 в год и более. Всего в исследовании участвовало 100 человек, по 50 субъектов в исследуемой группе и группе сравнения. В исследуемой группе субъекты использовали описываемую композицию (группа 1), в группе сравнения субъекты использовали композицию, аналогичную описываемой, но не содержащую экс- тракт ягод можжевельника и активированный уголь (группа 2). Участники исследования применяли композиции в виде зубной пасты 2 раза в день на протяжении 1 года. Для срав- нения частоты рецидивов использовали логарифмический ранговый критерий.

Результаты.

Через 12 месяцев после начала исследования наблюдали выраженные изменения оцениваемых показателей в группах исследования. Относительный риск возникновения ре- цидивов афтозного стоматита в группе 1 составил 0,63, 95%ДИ [0,34-0,78], различия в ча- стоте рецидивов оказались статистически значимыми (log-rank р=0.034).

Таким образом, применение указанной композиции ассоциировано со снижением частоты афтозного стоматита.

Пример 2. Исследование иммуномодулирующего эффекта

Целью данного проспективного рандомизированного исследования было установле- ние изменений показателей гуморального иммунитета слизистой оболочки полости рта при применении описываемой композиции. В исследовании принимали участие мужчины и женщины в возрасте 18-45 лет без хронических заболеваний. Всего в исследовании участ- вовало 100 человек, по 50 субъектов в исследуемой группе и группе сравнения. В исследу- емой группе субъекты использовали описываемую композицию (группа 1), в группе срав- нения субъекты использовали композицию, аналогичную описываемой, но не содержащую экстракт ягод можжевельника и активированный уголь (группа 2). Участники исследования применяли композиции в виде зубной пасты 2 раза в день на протяжении 4 недель. Опре- деляли изменения локального иммунитета, оценивая количество дефензинов hBD-l и hBD- 2, общего IgA, лизоцима в десневой жидкости, отобранной в течение 30 секунд. Для всех количественных данных вычисляли групповое среднее арифметическое (М), медиану (Me), стандартное отклонение (SD) и стандартную ошибку среднего (SEM), интерквартильные размахи, 90%ДИ. Полученные результаты обрабатывали с помощью ПО IBM SPSS Statistics 22.0 (StatSoft, Россия). Вероятность различий показателей средних в группах определяли с использованием критерия Манна-Уитни с поправкой на множественные сравнения. Разли- чия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты.

Через 4 недели после начала исследования наблюдали выраженные изменения оце- ниваемых показателей в группах исследования. В группе 1 применение заявленной компо- зиции привело к снижению концентраций дефензинов в десневой жидкости, что свидетель- ствует о нормализации локального иммунного ответа (Таблица 17).

Таблица 17. Суммарная концентрация дефензинов hBD-l и hBD-2 в десневой жид- кости, собранной за 30 секунд, в исследуемых группах, пг/мл

Концентрации лизоцима и общего IgA наборот, увеличились, что свидетельствует об усилении защитной функции локальных барьеров слизистой оболочки (Таблица 18).

Таблица 18. Концентрации общего IgA и лизоцима в десневой жидкости, собран- ной за 30 секунд, в исследуемых группах

Таким образом, применение описываемой композиции приводит к положительному изменению параметров локального иммунитета ротовой полости - обеспечивается имму- номодулирующий эффект.

Пример 3. Исследование нормализации микробиоты полости рта

Целью данного проспективного рандомизированного исследования было установле- ние изменений баланса микробиоты придесневого зубного налета при применении описы- ваемой композиции. В исследовании принимали участие мужчины и женщины в возрасте 18-45 лет без хронических заболеваний. Всего в исследовании участвовало 100 человек, по 50 субъектов в исследуемой группе и группе сравнения. В исследуемой группе субъекты использовали описываемую композицию (группа 1), в группе сравнения субъекты исполь- зовали композицию, аналогичную описываемой, но не содержащую экстракт ягод можже- вельника и активированный уголь (группа 2). Участники исследования применяли компо- зиции в виде зубной пасты 2 раза в день на протяжении 4 недель. Для исследования соби- рали образцы зубного налета до применения композиции и по прошествии 4 недель приме- нения.

Результаты.

При анализе состава микробиоты были выявлены следующие особенности.

После применения описываемой композиции в группе 1 было отмечено снижение разнообразия микробиоты в десневой жидкости. Это свидетельствует об улучшении сдер- живающих факторов иммунитета и установлении микроокружения, неблагоприятного для колонизации патогенными микроорганизмами. В частности, уменьшилась представлен- ность родов Anaeroglobus, Bulleidia, Desulfobulbus, Filifactor, Mogibacterium, Phocaeicola, Schwartzia или TM7, ассоциируемых с развитием гингивита и пародонтита.

В группе 1 также выявлено увеличение представленности родов Capnocytophaga, Corynebacterium, Gemella, Haemophilus, Leptotrichia, Streptococcus и Veillonella, ассоцииру- емых со здоровым состоянием полости рта, в частности, видов Capnocytophaga ochracea, Eubacterium saburreum, Fusobacterium nucleatum, Haemophilus egyptius, Haemophilus infuen- zae, Kingella oralis, Mogibacterium vescum, Mycoplasma salivarium, Neisseria canis, Porphy- romonas catoniae, Prevotella oris, Propionibacterium acnes, Propionivibrio pelophilus, Rothia dentocariosa, Streptococcus sanguinis, Treponema socranskii, про которые известно, что пред- ставленность их на 20% выше у здоровых лиц, чем у страдающих периодонтитами.

Таким образом, применение композиции позволяет добиться нормализации состава микробиоты ротовой полости со смещением представленности видов в направлении, харак- терном для здорового состояния ротовой полости.

Пример 4. Исследование нормализации кислотно-щелочного баланса слюнной жидкости

Целью данного проспективного рандомизированного исследования было установле- ние изменений pH слюнной жидкости в промежутках между приемами пищи при примене- нии описываемой композиции. В исследовании принимали участие мужчины и женщины в возрасте 18-45 лет без хронических заболеваний. Всего в исследовании участвовало 100 человек, по 50 субъектов в исследуемой группе и группе сравнения. В исследуемой группе субъекты использовали описываемую композицию (группа 1), в группе сравнения субъ- екты использовали композицию, аналогичную описываемой, но не содержащую экстракт ягод можжевельника и активированный уголь (группа 2). Участники исследования приме- няли композиции в виде зубной пасты 2 раза в день на протяжении 4 недель. Для исследо- вания собирали нестимулированную слюнную жидкость до применения композиции и по прошествии 4 недель применения.

Результаты.

После применения описываемой композиции в группе 1 был отмечен сдвиг pH слюн- ной жидкости в сторону нейтрального (7,0) (Таблица 19).

Таблица 19. pH слюнной жидкости в исследуемых группах

Таким образом, применение композиции позволяет добиться нормализации кис- лотно-щелочного баланса слюнной жидкости, характеризующегося его сдвигом в сторону нейтрального pH, что создает оптимальные условия для реминерализации эмали и препят- ствует жизнедеятельности кариесогенных микроорганизмов. Пример 5. Исследование нормализации минерального состава слюнной жидко- сти

Целью данного проспективного рандомизированного исследования было установле- ние изменений концентраций ионов натрия, калия, кальция, хлора, фосфатов в слюнной жидкости в промежутках между приемами пищи при применении описываемой компози- ции. В исследовании принимали участие мужчины и женщины в возрасте 18-45 лет без хро- нических заболевший. Всего в исследовании участвовало 100 человек, по 50 субъектов в исследуемой группе и группе сравнения. В исследуемой группе субъекты использовали описываемую композицию (группа 1), в группе сравнения субъекты использовали компо- зицию, аналогичную описываемой, но не содержащую экстракт ягод можжевельника и ак- тивированный уголь (группа 2). Участники исследования применяли композиции в виде зубной пасты 2 раза в день на протяжении 4 недель. Для исследования собирали слюнную жидкость до применения композиции и по прошествии 4 недель применения.

Результаты

После применения описываемой композиции в группе 1 наблюдалось значимое уве- личение концентрации ионов кальция и нормализация коцентрации фосфат-ионов и ионов натрия (Таблица).

Таким образом, применение композиции позволяет добиться увеличения концентра- ции ионов кальция, что является положительным фактором для реминерализации эмали зу- бов. Концентрация остальных ионов либо остается в нормальных пределах, либо нормали- зуется (фосфат-ионы и ионы натрия), что имеет способствует сохранению нейтрального уровня pH и создаёт оптимальные условия для реминерализации эмали (Таблица 20).

Таблица 20. Показатели минерального состава слюнной жидкости

Пример 6. Исследование метаболома слюнной жидкости

Целью данного проспективного рандомизированного исследования было установле- ние изменений состава метаболитов слюнной жидкости в промежутках между приемами пищи при применении описываемой композиции. В исследовании принимали участие муж- чины и женщины в возрасте 18-45 лет без хронических заболеваний. Всего в исследовании участвовало 100 человек, по 50 субъектов в исследуемой группе и группе сравнения. В ис- следуемой группе субъекты использовали описываемую композицию (группа 1), в группе сравнения субъекты использовали композицию, аналогичную описываемой, но не содер- жащую экстракт ягод можжевельника и активированный уголь (группа 2). Участники ис- следования применяли композиции в виде зубной пасты 2 раза в день на протяжении 4 недель. Для исследования собирали слюнную жидкость до применения композиции и по прошествии 4 недель применения. Концентрации метаболитов оценивали методом ВЭЖХ- МС.

Результаты.

После применения описываемой композиции в группе 1 наблюдалось изменение концентраций ряда метаболитов. В частности, значимые эффекты обнаружены в отноше- нии следующих метаболитов: изобутирилкарнитин, 2-метилбутирилкарнитин (С5), N- дельта-ацетилорнитин, аргинилпролин, аргинилтирозин, пролилглутамин, изолейцилтрео- нин, лейцилсерин, фруктоза, мальтоза, глюкоза, молочная кислота, UDP-глюкуронат, яб- лочная кислота, пропионилкарнитин, бутирилкарнитин, кортизол, аденозин 2'-монофосфат (2 -АМР), аденозин 5'-монофосфат (АМР), арабоновая кислота, аденозин 5’ дифосфорибоза (Таблица). Эти изменения свидетельствуют о восстановлении окислительно-востанови- тельного баланса, нормализации метаболизма липидов; кроме того, они указывают на сни- жение выраженности поражений, типичных для пародонтальной инфекции бактериями вида Porphyromonas gingivalis (Nichols 2006).

Таким образом, применение композиции позволяет добиться нормализации метабо- лома - совокупности метаболитов - слюнной жидкости, что, в свою очередь отражает по- ложительные изменения, происходящие в тканях зубов и слизистой ротовой полости. Таким образом, применение композиции позволяет добиться нормализации состава микробиоты ротовой полости со смещением представленности видов в направлении, харак- терном для здорового состояния ротовой полости.

Список литературы:

1. Acharya A, Chan Y, Kheur S et al. Salivary microbiome in non-oral disease: A summary of evidence and commentary. Arch Oral Biol. 2017;83:169-173.

2. Akintoye SO, Greenberg MS. Recurrent aphthous stomatitis. Dent Clin North Am. 2014;58(2):281-97.

3. Arweiler NB, Netuschil L. The Oral Microbiota. Microbiota Hum. body, Springer Intema- tional Publishing; 2016, p. 45-60.

4. Brooks JK, Bashirelahi N, Reynolds MA. Charcoal and charcoal-based dentifrices: A lit- erature review. J Am Dent Assoc. 2017;148(9):661-670.

5. Fierascu I, Ungureanu C, Avramescu SM. Genoprotective, antioxidant, antifungal and anti- inflammatory evaluation of hydroalcoholic extract of wild-growing Juniperus communis L. (Cu- pressaceae) native to Romanian southern sub-Carpathian hills. BMC Complement Altem Med. 2018;18(1):3.

6. Juurlink DN. Activated charcoal for acute overdose: a reappraisal. Br J Clin Pharmacol. 2016;8l(3):482-7.

7. Karonidis A, Delikonstantinou I, Tsoutsos D. Use of Actisorb* dressings over a skin- grafted infected wound. Bums. 2011 ;37(2):360-361.

8. Kinane DF, Stathopoulou PG, Papapanou PN. Periodontal diseases. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17038.

9. Marsh PD, Head DA, Devine DA. Ecological approaches to oral biofilms: control without killing. Caries Res 20l5;49(suppl l):46-54.

10. Naka Kl, Watarai S, Tana et al. Adsorption effect of activated charcoal on enterohemor- rhagic Escherichia coli. J Vet Med Sci. 2001;63(3):281-5.

11. Nichols FC, Rojanasomsith K. Porphyromonas gingivalis lipids and diseased dental tis- sues. Oral Microbiol Immunol. 2006;2l : 84—92.

12. Prommer J, Wanek W, Hofhansl F et al. Biochar decelerates soil organic nitrogen cycling but stimulates soil nitrification in a temperate arable field trial. PLoS One. 20l4;9(l):e86388.

13. Sati SC, Joshi S. Antibacterial potential of leaf extracts of Juniperus communis L. from Kumaun Himalaya. African Journal Of Microbiology Research 20l0;4(12):129l-1294.

14. T akeda I, Stretch C, Bamaby P et al. Understanding the human salivary metabolome. NMR Biomed. 2009;22(6):577-84. 15. Tanner A.C., Kressirer C.A., Faller L.L. Understanding Caries From the Oral Microbiome Perspective. Journal of the California Dental Association, 2016;44(7):437-446, 10.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение комбинации Экстракта ягод можжевельника и Угля для профилактики или лечения афтозного стоматита.

2. Применение комбинации Экстракта ягод можжевельника и Угля для нормализации ми- нерального состава слюны.

3. Применение комбинации Экстракта ягод можжевельника и Угля для нормализации ло- кального иммунного ответа в полости рта.

4. Применение комбинации Экстракта ягод можжевельника и Угля для нормализации микробиоты в полости рта.

5. Применение комбинации Экстракта ягод можжевельника и У гля для нормализации кис- лотно-щелочного баланса в полости рта.

6. Применение комбинации Экстракта ягод можжевельника и Угля для нормализации ме- таболома слюнной жидкости.

7. Применение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что указанный Экстракт ягод можжевельника представляет собой экстракт сверхкритическим диоксидом углерода (СОг-экстракт).

8. Применение по любому из пп. 1 -6, отличающееся тем, что указанный Уголь выбирается из группы, состоящей из Угля древесного, Угля древесного активированного, Угля бам- букового, Угля бамбукового активированного.

9. Применение по п. 8, отличающееся тем, что указанный Уголь находится в форме по- рошка.

10. Применение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что указанная комбинация нахо- дится в составе средства для ухода за полостью рта и зубами.

11. Применение по п. 10, отличающееся тем, что указанное средство для ухода за полостью рта и зубами представляет собой зубную пасту.

12. Применение по п. 11, отличающееся тем, что указанная зубная паста содержит от 0,001 %мас. до 25 %мас. С0₂-экстракта ягод можжевельника и от 0,01 %мас. до 50 %мас. Угля в форме порошка, предпочтительно около 0,05 %мас. С0₂-экстракта ягод можжевель- ника и около 0,5 %мас. Угля в форме порошка.

13. Применение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что указанная комбинация до- полнительно содержит Изопропилметилфенол.

14. Применение по п. 10, отличающееся тем, что указанный Изопропилметилфенол пред- ставляет собой О-цимен-5-ол.

15. Применение по п. 14, отличающееся тем, что комбинация Экстракта ягод можжевель- ника, Угля и О-цимен-5-ола находится в составе средства для ухода за полостью рта и зубами.

16. Применение по п. 15, отличающееся тем, что указанное средство для ухода за полостью рта и зубами представляет собой зубную пасту.

17. Применение по п. 16, отличающееся тем, что указанная зубная паста содержит от 0,001 %мас. до 25 %мас. СОг-экстракта ягод можжевельника, от 0,01 %мас. до 50 %мас. Угля в форме порошка и от 0,01 %мас. до 2 %мас. О-цимен-5-ола, предпочтительно около 0,05 %мас. СОг-экстракта ягод можжевельника, около 0,5 %мас. Угля в форме порошка и около 0,1 %мас. О-цимен-5-ола.

18. Зубная паста, обладающая комплексным действием, для применения в профилактике и лечении афтозного стоматита, нормализации минерального состава слюны, нормализа- ции локального иммунного ответа в полости рта, нормализации микробиоты в полости рта, нормализации кислотно-щелочного баланса в полости рта, нормализации метабо- лома слюнной жидкости, содержащая Экстракт ягод можжевельника и Уголь.

19. Зубная паста по п. 18, отличающаяся тем, что указанный Экстракт ягод можжевельника представляет собой экстракт сверхкритическим диоксидом углерода (С0₂-экстракт).

20. Зубная паста по п. 18, отличающаяся тем, что указанный Уголь выбирается из группы, состоящей из Угля древесного, Угля древесного активированного, Угля бамбукового, Угля бамбукового активированного.

21. Зубная паста по п. 20, отличающаяся тем, что указанный Уголь находится в форме по- рошка.

22. Зубная паста по п. 16, отличающаяся тем, что содержит от 0,001 %мас. до 25 %мас. СОг- экстракта ягод можжевельника и от 0,01 %мас. до 50 %мас. Угля в форме порошка, предпочтительно около 0,05 %мас. СОг-экстракта ягод можжевельника и около 0,5 %мас. Угля в форме порошка.

23. Зубная паста по п. 18, отличающаяся тем, что дополнительно содержит Изопропилме- тилфенол.

24. Зубная паста по п. 23, отличающаяся тем, что указанный Изопропилметилфенол пред- ставляет собой О-цимен-5-ол.

25. Зубная паста по п. 24, отличающееся тем, что содержит от 0,001 %мас. до 25 %мас. СОг- экстракта ягод можжевельника, от 0,01 %мас. до 50 %мас. Угля в форме порошка и от 0,01 %мас. до 2 %мас. О-цимен-5-ола, предпочтительно около 0,05 %мас. СОг-экстракта ягод можжевельника, около 0,5 %мас. Угля в форме порошка и около 0,1 %мас. О-ци- мен-5-ола.