WO2020009458A1 - 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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변영주
함병주
김현
손상현
이현우
김유진
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of depression and stress-related diseases comprising an oxazoloquinazoline derivative compound having antidepressant efficacy as an active ingredient.
  • antidepressants are treatments for depression.
  • TCAs tricyclic antidepressants
  • MAOIs monoamine oxidase inhibitors
  • SSRIs selective serotonin reuptake inhibitors
  • Interleukin-33 is a congenital cytokine produced mainly by various stimuli in mucosal epithelial cells.
  • the IL-33 receptor complex for IL-33 mediated signaling is a ligand, IL-33, a ligand conjugate. It is composed of ST2 (IL-1R4) and IL-1 receptor accessory protein (IL-1RAcP; IL-1R3), which is a signal carrier. Stimulation of IL-33 produces Th2 inflammatory cytokines and chemokines including IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 and IL-8.
  • the IL-33 receptor complex is passed through sub-signals such as NF-kB and AP-1 via IL-1 receptor-associated kinase (IRAK), TNF receptor associated factor 6 (TRAF6) and / or MAPKs. Activate the molecules of the system.
  • sub-signals such as NF-kB and AP-1 via IL-1 receptor-associated kinase (IRAK), TNF receptor associated factor 6 (TRAF6) and / or MAPKs.
  • Inflammatory processes are associated with the development of depressive disorders, and IL-33 expression is increased in the hypothalamus due to stress, especially with respect to the development of recurrent depressive disorders. 33 has been shown to play a major role and that IL-33 expression in central nervous system astrocytes plays an important regulator of major immune responses.
  • TSLP and IL-33 are cytokines that play an important role in the expression of Th2 inflammatory cytokines and chemokines, and by controlling them, depressive disorders and stress-related diseases caused by inflammatory processes, furthermore stress and brain It is expected that radical treatment of degenerative brain disease accompanied by inflammatory response may be possible.
  • the present invention contains an oxazoloquinolinone derivative and an effective ingredient that control the intracellular signal transduction by TSLP and IL-33, which is effective in the prevention or treatment of depression or stress-related diseases, and is pharmaceutically acceptable.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of depression and stress-related diseases comprising a carrier.
  • the present invention comprises a oxazoloquinolinone derivative represented by the following [Formula 1a] or [Formula 1b] as an active ingredient, and depression and stress-related diseases comprising a pharmaceutically acceptable carrier. It provides a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of.
  • the oxazoloquinolinone derivative compounds according to the present invention have an antidepressant effect to alleviate depression and stress-related behavior, and can be prevented or treated for various diseases related to depression and stress by using the pharmaceutical composition comprising the same.
  • FIG. 1 is a view showing the results of behavioral analysis on the antidepressant efficacy in LPS-mediated depression animal model using the oxazoloquinolinone derivative according to the present invention, [Formula 10] (KB1518) treatment is LPS-injected C57BL / 6 It can be seen that reduced depression-related behavior of the mouse.
  • FIG. 1A is a schematic diagram showing an experimental procedure
  • FIG. 1B shows reduced immobility in TST test of mice treated with [Formula 10] (KB1518)
  • C and D of FIG. mice administered KB1518 showed no difference in OFT (FIG. 1C), but no difference in immobility time in FST (left panel of FIG. 1D), but climbing behavior was significant in KB1518 treated mice. (D in FIG. 1, right panel).
  • the inventors of the present invention after confirming that the oxazoloquinolinone derivatives represented by the following [Formula 1a] and [Formula 1b] effectively inhibit the binding between the cytokines TSLP and IL-33, such cytokines and receptors, The present invention was completed by confirming that treatment with oxazoloquinolinone derivatives can significantly alleviate depression and stress-related behavior in animals.
  • the present invention comprises an oxazolo quinolinone derivative represented by the following [Formula 1a] or [Formula 1b] as an active ingredient, a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of depression and stress-related diseases comprising a pharmaceutically acceptable carrier It is about.
  • R 1 and R 2 may be the same as or different from each other, and may each independently be an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and any one selected from the following [Formula 1].
  • Z is a hetero atom selected from O, S or N, or-(CH 2 ) m- (wherein m is an integer of 0 to 5).
  • X and Y are each independently selected from hydrogen, halogen group, hydroxyl group, amino group, nitro group, cyano group, halogenated alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, CO-R ', NHR', NR'R ', NHCOR' and COOR ' (Wherein R 'is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms).
  • p is an integer of 0-4
  • q is an integer of 0-5, and when said p and q are multiple, some X and some Y are each the same or different.
  • oxazoloquinolinone derivatives represented by the above [Formula 1a] or [Formula 1b] are not limited thereto, but may be any one selected from the following [Formula 2] to [Formula 15]. .
  • the oxazoloquinolinone derivatives according to the present invention can be prepared through a Sandmeyer reaction, a Suzuki-bond and Heck reaction under a palladium-catalyst, a nitro group reduction reaction, a cyclization reaction and a substitution reaction under basic conditions, for example.
  • Various 2-aryloxazole-4-carboxylate derivatives can be synthesized using arylboronic acid substituted with ethyl 2-chlorooxazole-4-carboxylate obtained through Sandmeyer reaction using ethyl 2-aminooxazole-4-carboxylate as starting material. have.
  • 2-aryl-5-aryloxazole-4-carboxylate derivatives having various substituents introduced therein may be prepared using 2-iodo-1-nitrobenzene substituted in the Heck reaction.
  • an oxazoloquinolinone derivative may be synthesized through an intramolecular reaction between an amine group and an ester group under basic conditions.
  • various oxazoloquinolinone derivatives represented by the above [Formula 1a] or [Formula 1b] may be prepared by a substitution reaction with dialkylethyl bromide.
  • R 1 and R 2 are a flowchart illustrating a synthesis process of a compound having a methyl group
  • [2] and [3] schematically illustrate a synthesis process of a compound having R 1 and R 2 as an ethyl group. It is a flow chart.
  • composition according to the present invention may be administered in the form of a complex preparation together with other drugs known for preventing or treating depression and various stress-related diseases, or may include other ingredients such as carriers, diluents, adjuvants and stabilizers, and the like. have.
  • the form of the composition according to the present invention may be variously selected depending on the mode to be administered, but is not limited thereto, for example, solid phases such as tablets, pills, powders, capsules, gels, ointments, fluids or suspensions, and the like. It may be in the form of a semi-solid or liquid dosage form, may be administered in a unit dosage form suitable for the precise administration of the dosage alone, orally or parenterally, and in the case of parenteral administration, intravenous, subcutaneous, It can be administered by intramuscular injection.
  • solid phases such as tablets, pills, powders, capsules, gels, ointments, fluids or suspensions, and the like.
  • It may be in the form of a semi-solid or liquid dosage form, may be administered in a unit dosage form suitable for the precise administration of the dosage alone, orally or parenterally, and in the case of parenteral administration, intravenous, subcutaneous, It can be administered by intramuscular injection.
  • compositions may include, depending on the desired formulation, a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, adjuvant, stabilizer, defined as an aqueous-based carrier commonly used in formulating pharmaceutical compositions for human administration.
  • Carrier means a substance that facilitates the addition of the compound into a cell or tissue, and is commonly used in the preparation, for example, carbohydrate compounds (eg lactose, amylose, dextrose, water) Cross, sorbitol, mannitol, starch, cellulose, etc.), acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, salt solution, alcohol, arabian Rubber, vegetable oils (e.g.
  • Diluent is defined as a substance that not only stabilizes the biologically active form of a compound of interest, but also is diluted in water to dissolve the compound.
  • examples of diluents include distilled water, physiological saline, Ringer's solution, glucose solution, and Hank's solution and the like.
  • Stabilizers can be selected from the group consisting of proteins, sugars, buffers and mixtures thereof.
  • lubricants, wetting agents, sweetening agents, flavoring agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives and the like but also not limited thereto.
  • an effective amount of other components such as carriers, diluents, adjuvants and stabilizers and the like is an amount effective to obtain a pharmaceutically acceptable formulation in terms of solubility, biological activity, etc. of the component.
  • prevention has not been diagnosed as having a disease or a disease, but means inhibiting the occurrence of such a disease or a disease
  • treatment refers to the inhibition of the development of a disease or a disease, a disease or a disease It is meant to include the alleviation and elimination of diseases or diseases.
  • "contains as an active ingredient” means that the ingredient is included in an amount necessary or sufficient to realize a desired biological effect.
  • the determination of the amount to be included as an active ingredient is an amount for treating a subject disease, and may be determined in consideration of matters that do not cause other toxicity, for example, the disease or condition being treated, the form of the composition to be administered, It may vary depending on various factors such as the size of the subject or the severity of the disease or condition.
  • One of ordinary skill in the art can empirically determine the effective amount of an individual composition without undue experimentation.
  • pharmaceutically acceptable means a property that does not impair the biological activity and physical properties of the compound.
  • stress-related disease first stress is known to increase the function of the pituitary-adrenal system, the sympathetic nervous system, causing hormone secretion and various symptoms appear.
  • the reaction mixture was reflected for 1 hour with stirring, cooled to room temperature, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and 2M sodium hydroxide solution, and the aqueous layer was washed twice more with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo.
  • the product was purified by silica gel column chromatography (hexane / Et 2 O, 5: 1 to 3: 1, v / v) to give the product 22b as a white solid (250 mg, 73%) of fluffy form.
  • a palladium catalyst was added to a solution of compound 23b (192 mg, 0.54 mmol) and MeOH (15 mL), and stirred for 1 hour in a hydrogen (50 psi) atmosphere.
  • the reaction mixture was filtered through a celite bed and the volatiles were then reduced to remove to give 4a (145 mg, 82%) as a yellow solid.
  • IL-33 or TSLP signal transduction mediated by IL-33 or TSLP, it is possible to fundamentally treat depressive disorders and stress-related diseases caused by inflammatory processes, and also degenerative brain diseases.
  • mice were housed 1 per breeding cage and fed freely with food and water under a 12-hour light cycle (lights up at 8 o'clock). Adapted to the environment during the week, all experimental procedures were performed according to the guidelines of Korea University.
  • E. coli lipopolysaccharide (LPS, lipopolysaccharide; O26: B6, Sigma-Aldrich L3755) dissolved in sterile phosphate buffered saline was injected intraperitoneally in a volume of 0.1 mL (5 ⁇ g / mouse).
  • the 8-week-old compound of Formula 10 was administered at 10 mg / kg.
  • 5 ⁇ g of LPS was intraperitoneally injected after 2 hours, followed by TST (tail suspension test), OFT (open field test), and FST (forced swim test) 2 hours later. It proceeded to, and the results are shown in Figure 1 below.
  • TST Tail suspension test
  • the mouse-related depression was observed and a mouse tail suspension test known as a method of confirming the antidepressant effect was performed.
  • the TST device divided the four compartments into non-transparent compartments and made of non-gloss acrylic. Each mouse was suspended in a position where it was impossible to escape by the tail or grab a close surface using tape individually for 6 minutes. Immobility was defined as the absence of limb movement, with no movement, and assessed by measuring the time of inactivity (floating time) during the last 4 minutes except the first 2 minutes out of a total of 6 minutes of testing.
  • the mouse was placed in the corner of an open field chamber (45 cm wide x 45 cm deep x 40 cm high) and behavior was analyzed by recording the light block produced by the mouse. Mouse activity was recorded as the total distance traveled and the time spent identifying the central area of the chamber (13.5 ⁇ 13.5 cm 2).
  • mice 120 minutes before LPS injection to confirm whether the depression model by LPS injection was attenuated by treatment of oxazoloquinolinone derivative compound (KB1518) according to the present invention confirmed the IL-33 inhibitory properties
  • Behavioral assessments were investigated after dosing, and mice pretreated with KB1518 showed reduced immobility time in TST assessment (FIG. 1B).
  • mice injected with LPS exhibit depressive behavior 2 hours after LPS injection (Pharmacol. Biochem. Behav. 2005. 81: 688-693), and KB1518 is induced by LPS Suppressed depression-related behaviors.
  • KB1518 may be used as an antidepressant or stress mitigating agent as it mitigates major depression and stress related behaviors in animal models of LPS-induced depression.
  • the oxazoloquinolinone derivative compounds according to the present invention have an antidepressant effect to alleviate depression and stress-related behavior, and can be prevented or treated for various diseases related to depression and stress by using the pharmaceutical composition comprising the same.

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Abstract

본 발명은 TSLP, IL-33과 이의 수용체 사이의 결합을 효과적으로 저해하여 TSLP와 IL-33에 의한 세포내 신호 전달을 제어하여 우울증 또는 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료에 효능을 나타내는 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

옥사졸로퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 발명은 항우울 효능을 갖는 옥사졸로퀴나졸린 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
현대사회는 정신적 질환이 증가하는 추세에 있으며, 이는 핵가족화로 인해 개인의 고독감이 증가하고 높은 이혼율과 치열한 경쟁에서 오는 심리적 스트레스에 기인한다. 현대사회에 만연한 만성적 심리적 스트레스는 결과적으로 우울증을 유발하게 되며, 이로 인해 서구사회에서 우울증과 관련된 약물은 처방약 중에서 가장 높은 처방률을 보이는 약물군에 해당한다. 세계보건기구(WHO)는 2020년에 이르면 우울증이 미국 및 서구 유럽에서 가장 사회적 부담이 높은 질환이 될 것으로 추정한다. 우리나라에서도 도시화가 가속되면서 빈부격차, 소외감등이 심화되어 우울증의 발병률이 급격히 증가하고 있으며 현재 우리나라는 OECD 국가 중 자살율이 가장 높은 나라에 속한다.
우울증의 발생기전과 우울증의 치료제인 항우울제의 작용기전을 완벽하게 설명하는 이론은 아직 없다. 그러나, 일반적으로는 중추신경계의 시냅스 내에 모노아민(monoamine)계 신경전달물질(neurotransmitter)인 세로토닌 (serotonin), 노르에피네프린 (norepinephrin), 도파민 (dopamine) 등이 부족하게 되면 우울증이 유발된다는 것이 가장 유력한 가설이다. 그래서 현재의 항우울제 역시 대부분 중추 세로토닌 또는 노르아드레날린 시냅스에서 신경전달물질의 농도를 높이는 약리작용을 가지고 있다. 항우울제는 신경전달물질의 농도를 높여주는 메커니즘에 따라 크게 삼환계 항우울제 (TCA; tricyclic antidepressants), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI; monoamine oxidase inhibitors), 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI; selective serotonin reuptake inhibitors) 등이 많이 사용되고 있다.
이러한 기존의 항우울제는 치료 반응률이 50% 정도로 치료 효과가 부족한 경우가 많고, 일부에서 심한 부작용을 나타내는 경우도 있다. 약물 투여로 인해 시냅스 내 모노아민의 농도는 즉시 증가하나 우울감의 개선 등 증상의 호전에는 통상 4-6 주 가량의 기간이 필요하다. 삼환계 항우울제인 이미프라민 (imipramine), 데스프라민 (desipramine)등은 저혈압, 심장기능장애 등의 부작용이 심하게 나타난다. 가장 널리 쓰이는 플루옥세틴 (fluoxetine)이나 서트랄린 (sertraline) 등의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 구역, 위장관 출혈 또는 성기능 장애 등을 유발한다. 따라서 기존 항우울제보다 효과적이고 부작용이 적은 새로운 약물 개발이 절실히 필요한 실정이다. 또한, 현재 국내에서는 신약 개발이 가져오는 경제 사회적 효과는 지대하나 그 개발 비용이 막대하여 쉽게 개발에 나서지 못하는 실정이다.
인터루킨-33 (IL-33)은 주로 점막상피세포에서 외부의 다양한 자극에 의해 생성이 되는 선천성 싸이토카인으로, IL-33 매개 신호전달을 위한 IL-33 수용체 복합체는 리간드인 IL-33, 리간드 결합체인 ST2 (IL-1R4)와 신호전달체인 IL-1 수용체 부속 단백질 (IL-1RAcP;IL-1R3)로 구성되어 있다. IL-33의 자극에 의하여 IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 및 IL-8을 포함하는 Th2 염증성 사이토카인 및 케모카인이 만들어진다. IL-33이 결합하게 되면 IL-33 수용체 복합체는 IRAK (IL-1 receptor-associated kinase), TRAF6 (TNF receptor associated factor 6) 및/또는 MAPKs를 통하여 NF-kB 및 AP-1과 같은 하위신호전달체계의 분자들을 활성화한다.
한편, 우울 장애 (depressive disorder)의 발생과 관련하여 염증 과정 (inflammatory processes)이 관련되어 있으며, 스트레스에 의하여 시상하부에서 IL-33 발현이 증가되며, 특히 재발성 우울 장애의 발생과 관련하여 IL-33이 주요 역할을 한다는 보고와, 중추 신경계 성상교세포 (astrocyte)에서 IL-33 발현이 주요 면역 반응의 중요한 조절자 역할을 한다는 보고가 나와 있다.
결국 TSLP와 IL-33은 Th2 염증성 사이토카인 및 케모카인 발현에 중요한 역할을 하는 사이토카인으로서, 이를 제어함으로써 염증 과정 (inflammatory processes)에 기인하는 우울 장애 (depressive disorder) 및 스트레스 관련 질환, 나아가서 스트레스 및 뇌의 염증 반응이 수반되는 퇴행성 뇌질환의 근본적 치료가 가능할 것으로 기대된다.
이에 따라 본 발명은 TSLP와 IL-33에 의한 세포내 신호 전달을 제어하여 우울증 또는 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료에 효능을 나타내는 옥사졸로퀴놀리논 유도체와 이를 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여, 하기 [화학식 1a] 또는 [화학식 1b]로 표시되는 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1a]
Figure PCTKR2019008098-appb-img-000001
[화학식 1b]
Figure PCTKR2019008098-appb-img-000002
상기 [화학식 1a] 및 [화학식 1b]의 구조와 구체적인 치환기 및 이의 구체적인 옥사졸로퀴놀리논 유도체에 대해서는 후술한다.
본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물은 우울 및 스트레스 관련 행동을 완화하는 항우울 효과를 갖는 것으로서, 이를 포함하는 약학 조성물을 이용하여 우울증 및 스트레스 관련 다양한 질환을 예방하거나 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 이용한 LPS-mediated 우울증 동물모델에서의 항우울 효능에 대한 행동분석 결과를 보여주는 도면으로서, [화학식 10] (KB1518) 처리는 LPS 주입된 C57BL/6 마우스의 우울 관련 행동을 감소시켰음을 확인할 수 있다.
도 1의 A는 실험 절차를 보여주는 개략도이고, 도 1의 B는 [화학식 10] (KB1518)로 처리된 마우스의 TST 검사에서 감소된 부동성을 보여주는 것이며, 도 1의 C 및 D는 식염수 처리한 것과 비교하여 KB1518을 투여한 마우스는 OFT에서 차이가 없었으며 (도 1의 C), FST에서도 부동성 시간의 차이는 없었으나 (도 1 D의 왼쪽 패널), 등반 (climbing) 행동은 KB1518 처리 마우스에서 유의하게 증가하였다 (도 1의 D, 오른쪽 패널).
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명의 발명자들은 하기 [화학식 1a]와 [화학식 1b]로 표시되는 옥사졸로퀴놀리논 유도체가 싸이토카인인 TSLP와 IL-33, 이러한 사이토카인과 수용체 사이의 결합을 효과적으로 저해함을 확인한 이후에, 옥사졸로퀴놀리논 유도체의 처치로 동물의 우울 및 스트레스 관련 행동을 유의적으로 완화할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 하기 [화학식 1a] 또는 [화학식 1b]로 표시되는 옥사졸로 퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1a]
Figure PCTKR2019008098-appb-img-000003
[화학식 1b]
Figure PCTKR2019008098-appb-img-000004
상기 [화학식 1a] 및 [화학식 1b]에서,
R 1 및 R 2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬기 및 하기 [구조식 1] 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[구조식 1]
-Z-알킬기
상기 [구조식 1]에서, Z는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 이종원자이거나, 또는 -(CH 2) m-이다 (상기 m은 0 내지 5 의 정수임).
X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 탄소수 1 내지 10의 할로겐화알킬기, CO-R', NHR', NR'R', NHCOR' 및 COOR' 중에서 선택되는 어느 하나이다 (상기 R'는 탄소수 1 내지 10의 알킬기임).
p는 0 내지 4의 정수이고, q는 0 내지 5의 정수이며, 상기 p 및 q가 복수인 경우 복수의 X 및 복수의 Y는 각각 서로 동일하거나 상이하다.
상기 [화학식 1a] 또는 [화학식 1b]로 표시되는 옥사졸로퀴놀리논 유도체는 이에 의해서 그 범위가 제한되는 것은 아니나, 구체적으로 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 15] 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[화학식 2] [화학식 3]
Figure PCTKR2019008098-appb-img-000005
Figure PCTKR2019008098-appb-img-000006
[화학식 4] [화학식 5]
Figure PCTKR2019008098-appb-img-000007
Figure PCTKR2019008098-appb-img-000008
[화학식 6] [화학식 7]
Figure PCTKR2019008098-appb-img-000009
Figure PCTKR2019008098-appb-img-000010
[화학식 8] [화학식 9]
Figure PCTKR2019008098-appb-img-000011
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[화학식 10] [화학식 11]
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[화학식 12] [화학식 13]
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Figure PCTKR2019008098-appb-img-000016
[화학식 14] [화학식 15]
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본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체는 Sandmeyer 반응, palladium-촉매 하에서 Suzuki-결합과 Heck 반응, 니트로기 환원반응, 염기 조건하에서 고리화 반응 및 치환반응을 통하여 제조할 수 있는 바, 예를 들어 출발 물질로 ethyl 2-aminooxazole-4-carboxylate를 출발 물질로 하여 Sandmeyer 반응을 통하여 얻어진 ethyl 2-chlorooxazole-4-carboxylate에 치환된 arylboronic acid를 사용하여 다양한 2-aryloxazole-4-carboxylate 유도체를 합성할 수 있다. 또한, Heck 반응시 치환된 2-iodo-1-nitrobenzene을 사용하여 다양한 치환기가 도입된 2-aryl-5-aryloxazole-4-carboxylate 유도체를 제조할 수 있다. 수소화 반응을 통하여 니트로기를 환원한 후 염기 조건에서 아민기와 에스테르기의 분자내 반응을 통하여 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 합성할 수 있다. 염기 조건하에서 dialkylethyl bromide와 치환 반응을 통하여 상기 [화학식 1a] 또는 [화학식 1b]로 표시되는 다양한 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 제조할 수 있다.
보다 구체적으로 하기와 같은 합성과정을 통하여 [화학식 2] 내지 [화학식 13] 화합물을 제조할 수 있으며, 하기 [1]은 본 발명에 따른 [화학식 1a] 또는 [화학식 1b]로 표시되는 옥사졸로퀴놀리논 유도체 중에서 R 1과 R 2가 메틸기인 화합물의 합성과정을 개략적으로 도시한 흐름도이고, 하기 [2] 및 [3]은 R 1과 R 2가 에틸기인 화합물의 합성과정을 개략적으로 도시한 흐름도이다.
[1]
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[2]
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[3]
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또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 우울증 및 다양한 스트레스 관련 질환 예방 또는 치료용으로 알려진 다른 약물과 함께 복합 제제의 형태로 투여되거나, 또는 담체, 희석제, 보조제 및 안정화제 등과 같은 기타 성분을 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물의 형태는 투여하고자 하는 모드에 따라서 다양하게 선택될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어 정제, 환약, 분말, 캡슐, 겔, 연고, 유체 또는 현탁액 등의 고상, 반고상 또는 액상의 투약 형태일 수 있고, 정확한 투약량의 단독 투여에 적절한 단위 투약 형태로 투여될 수 있으며, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입 등으로 투여할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 인간 투여를 위한 약학 조성물을 제형화하는데 일반적으로 사용되는 수성-기제 운반제로 정의되는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 보조제, 안정화제를 원하는 제형에 의존하여 포함할 수 있다.
담체(carrier)라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미하고, 예를 들어, 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 탄수화물류 화합물 (예: 락토스, 아밀로스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스, 등), 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 염 용액, 알코올, 아라비아고무, 식물성 기름 (예: 옥수수 기름, 목화 종자유, 두유, 올리브유, 코코넛유), 폴리에틸렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 희석제(diluent)라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의되는 것으로 예를 들어, 희석제로는 증류수, 생리 식염수, 링거액, 포도당 용액, 및 행크스(Hank's) 용액 등일 수 있다. 안정화제는 단백질, 당질, 완충제 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 이러한 담체, 희석제, 보조제 및 안정화제 등과 같은 기타 성분의 유효량은 성분의 용해성, 생물학적 활성 등으로 환산하여 약학적으로 허용 가능한 제형을 획득하는데 유효한 양이다.
본 명세서에서, "예방"은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미하고, "치료"라 함은 질환 또는 질병의 발전의 억제, 질환 또는 질병의 경감 및 질환 또는 질병의 제거 등을 포함하는 의미이다.
또한, "유효성분으로 포함"은 원하는 생물학적 효과를 실현하는데 필요하거나 또는 충분한 양으로 해당 성분이 포함되는 것을 의미한다. 실제 적용에 있어서 유효 성분으로 포함되는 양의 결정은 대상 질병을 치료하기 위한 양으로서, 다른 독성을 야기하지 않는 사항을 고려해서 결정될 수 있으며, 예를 들어 치료되는 질병 또는 병태, 투여되는 조성물의 형태, 피험체의 크기, 또는 질병 또는 병태의 심각도 등과 같은 다양한 인자에 따라서 변화될 수 있다. 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 지닌 기술자라면 과도한 실험을 동반하지 않고 개별적 조성물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
또한, "약제학적으로 허용되는"이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
한편, "스트레스 관련 질환"이라 함은, 먼저 스트레스는 교감신경계인 뇌하수체-부신계의 기능을 항진시켜 호르몬 분비를 유발하여 다양한 증상이 나타나는 것으로 알려져 있다.
특히, 만성 스트레스에 노출되면 기억과 학습을 담당하는 해마의 위축 및 손상이 야기되며, 이로 인해 다양한 정신적 장애 (우울증, 외상 후 스트레스 장애 등)가 발생할 수 있으며, 이러한 질환이 대표적인 스트레스 관련 질환이라 할 수 있으며, 나아가서 알츠하이머병, 파킨슨병 등의 퇴행성 뇌질환도 우울증과 마찬가지로 스트레스와 뇌의 염증 반응이 관련이 된다고 할 수 있다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
이하, 실시예를 통해서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기로 하되, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
합성예 : 본 발명에 따른 퀴놀리논 유도체의 합성
상기 화합물의 합성과정 흐름도 [1], [2], [3]에 따라 본 발명에 따른 [화학식 2] 내지 [화학식 15]의 옥사졸로퀴놀리논 유도체들을 하기 방법에 의해서 합성하였다.
(a) 중간체 Ethyl 2-chlorooxazole-4-carboxylate (21)
에틸 2-아미노옥사졸-4-카르복실레이트 (468 mg, 3 mmol)를 t-부틸나이트라이트 (540 ㎕, 0.45 mmol), 염화구리 (600 mg, 4.5 mmol) 및 아세토니트릴 (22 mL)내에 60 ℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에 디클로로메탄, 얼음, 염산에서 분배시켜서 수성층을 디클로로 메탄으로 추가로 추출하고 유기물을 염수로 세척, 건조 (MgSO 4), 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (hexane/Et 2O, 7 : 1 내지 4 : 1, v/v)로 정제하여 솜털 형상의 백색 고체 (338 mg, 64%)로서 생성물 21을 수득하였다.
R f = 0.38 (hexane/Et 2O = 2:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.20 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z 176.1 [M + H] +.
(b) Suzuki 반응을 통한 중간체 ethyl 2-aryloxazole-4-carboxylate 유도체 합성 방법
(1) 에틸 2-클로로옥사졸-4-카르복실레이트 (257 mg, 1.47 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (252 mg, 1.8 mmol, 1.2 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (85 mg, 0.07 mmol, 0.05 eq.)를 질소 분위기 실온에서 톨루엔 (20 mL) 및 2 M 탄산칼륨용액 (2.0 mL, 4.0 mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 교반하면서 1 시간 동안 리플렉싱하고, 실온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 2M 수산화나트륨 용액에 분배시켜, 수성층을 에틸아세테이트로 2회 더 세정하였다. 유기층을 염수로 세척, 건조 (MgSO 4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (hexane/Et 2O, 5 : 1 내지 3 : 1, v / v)로 정제하여 솜털 형상의 백색 고체 (250 mg, 73%)로 생성물 22b를 수득하였다.
R f = 0.30 (hexane/Et 2O = 2:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 166.2, 162.9, 161.7, 161.3, 143.7, 134.7, 129.2, 129.1, 122.8, 122.8, 116.3, 116.1, 116.0, 115.7, 61.4, 14.3. LRMS (ESI) m/z 257.8 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 12H 10FNO 3Na + [M + Na] +: 258.0537; found: 258.0528.
(2) Ethyl 2-phenyloxazole-4-carboxylate (22a)
R f = 0.30 (hexane/Et 2O = 2:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.28 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 1.8, 5.3 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z 218.0 [M + H] + 239.9 [M + Na] +.
(3) Ethyl 2-(4-chlorophenyl)oxazole-4-carboxylate (22c)
R f = 0.38 (hexane/Et 2O = 2:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z 251.8 [M + H] + 273.8 [M + Na] +.
(4) Ethyl 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-4-carboxylate (22d)
R f = 0.38 (hexane/Et 2O = 2:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z 286.0 [M + H] + 308.1 [M + Na] +.
(5) Ethyl 2-(4-methoxyphenyl)oxazole-4-carboxylate (22e)
R f = 0.13 (hexane/Et 2O = 2:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z 247.7 [M + H] + 269.9 [M + Na] +.
(C) Heck 반응을 통한 중간체 ethyl 2-aryl-5-aryloxazole-4-carboxylate 유도체 합성 방법
(1) 22b (192 mg, 0.8 mmol), 2-요오도니트로벤젠 (398 mg, 1.6 mmol, 2.0 eq.), 팔라듐 아세테이트 (11.2 mg, 0.05 mmol, 0.06 eq.), 트리페닐포스핀 (21 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq.), 탄산세슘 (651.6 mg, 2.0 mmol, 2.5 eq.) 및 DMF (4 mL)의 혼합물을 질소로 플러시하고, 140 ℃에서 3 시간동안 가열한 후에, 냉각된 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO 4)시킨 후에, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (hexane/ Et 2O, 5 : 1 내지 1 : 1, v/v)로 정제하여 황색의 니들 형상의 결정 (192 mg, 67%)으로 생성물 23b를 수득하였다.
R f = 0.35 (hexane/Et 2O = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18-8.09 (m, 1H), 7.83-7.65 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 166.3, 161.3, 160.6, 151.0, 148.5, 132.9, 132.6, 131.3, 130.2, 129.3, 129.2, 124.9, 122.6, 122.5, 122.5, 116.3, 116.0, 61.6, 14.0. LRMS (ESI) m/z 357.4 [M + H] +, 379.0 [M + Na] +, 395.0 [M + K] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 18H 14FN 2O 5 + [M + H] +: 357.0881; found: 357.0865.
(2) Ethyl 5-(2-nitrophenyl)-2-phenyloxazole-4-carboxylate (23a)
R f = 0.23 (hexane/Et 2O = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16-8.08 (m, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.77 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.55-7.43 (m, 3H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z 339.3 [M + H] +, 361.1 [M + Na] +, 377.0 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 18H 14N 2O 5Na + [M + Na] +: 361.0795; found: 361.0778.
(3) Ethyl 2-(4-chlorophenyl)-5-(2-nitrophenyl)oxazole-4-carboxylate (23c)
R f = 0.30 (hexane/Et 2O = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.2, 10.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81-7.65 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.2, 9.3 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 161.2, 160.5, 151.1, 148.5, 137.6, 132.8, 132.6, 131.3, 130.3, 129.2, 128.6, 124.9, 124.6, 122.6, 61.6, 29.7, 14.0. LRMS (ESI) m/z 373.1 [M + H] +, 395.0 [M + Na] +, 411.0 [M + k] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 18H 14ClN 2O 5 + [M + H] +: 373.0586; found: 373.0589.
(4) Ethyl 5-(2-nitrophenyl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-4-carb oxylate (23d)
R f = 0.20 (hexane/Et 2O = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.86-7.68 (m, 5H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 166.1.1, 159.9, 151.7, 148.5, 133.0, 132.6, 127.3, 126.0, 125.9, 124.9, 61.8, 14.0. LRMS (ESI) m/z 407.0 [M + H] +, 428.7 [M + Na] +, 445.3 [M + K] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 18H 14F 3N 2O 5 + [M + H] +: 407.0849; found: 407.0809.
(5) Ethyl 2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-nitrophenyl)oxazole-4-carboxylate (23e)
R f = 0.20 (hexane/Et 2O = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.82-7.64 (m, 3H), 7.00 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 162.1, 161.5, 161.5, 150.4, 148.5, 132.8, 132.6, 131.1, 130.0, 128.8, 124.8, 122.8, 118.8, 114.3, 61.5, 55.5, 29.7, 14.1. LRMS (ESI) m/z 369.1 [M + H] +, 391.1 [M + Na] +, 407.1 [M + K] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 19H 17N 2O 6 + [M + H] +: 369.1081; found: 369.1090.
(D) 수소화 반응을 통한 중간체 아민 유도체 합성 방법
(1) Ethyl 5-(2-aminophenyl)-2-(4-fluorophenyl)oxazole-4-carboxylate (24b)
화합물 23b (192 mg, 0.54 mmol), MeOH (15 mL)의 용액에 팔라듐 촉매를 넣고, 수소 (50 psi) 분위기에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트베드를 통해 여과한 후에 휘발성 물질을 환원하여 제거하고 4a (145 mg, 82%)를 황색 고체로서 수득하였다.
R f = 0.30 (hexane/Et 2O = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.18-8.07 (m, 1H), 8.12 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.22-7.08 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 (bs, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 166.2, 162.8, 162.1, 159.8, 154.4, 145.7, 131.8, 131.6, 129.8, 129.1, 129.0, 122.8, 122.8, 118.2, 116.7, 116.3, 116.0, 112.7, 61.5, 14.2. LRMS (ESI) m/z 327.1 [M + H] + 349.1 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 18H 16FN 2O 3 + [M + H] +: 327.1139; found: 327.1133.
(2) Ethyl 5-(2-aminophenyl)-2-phenyloxazole-4-carboxylate (24a)
R f = 0.40 (hexane/Et 2O = 1:2, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.22-8.11 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.41 (m, 4H), 7.31 (td, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.25 (bs, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LRMS (ESI) m/z 309.3 [M + H] +, 331.2 [M + Na] +, 347.0 [M + K] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 18H 16N 2O 3Na + [M + Na] +: 331.1053; found: 331.1051.
(3) Ethyl 5-(2-aminophenyl)-2-(4-chlorophenyl)oxazole-4-carboxylate (24c)
R f = 0.23 (hexane/Et 2O = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz, 2H), 7.83-7.65 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 166.3, 161.3, 160.6, 151.0, 148.5, 132.9, 132.6, 131.3, 130.2, 129.3, 129.2, 124.9, 122.6, 122.5, 122.5, 116.3, 116.0, 61.6, 14.0. LRMS (ESI) m/z 343.1 [M + H] +, 365.1 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 18H1 15ClN 2O 3Na + [M + Na] +: 365.0663; found: 365.0678
(4) Ethyl 5-(2-aminophenyl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-4-car boxylate (24d)
R f = 0.29 (CH 2Cl 2-MeOH = 20:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 162.0, 159.2, 155.1, 132.0, 131.6, 127.1, 126.0, 125.9, 118.2, 116.9, 112.4, 61.7, 14.2. LRMS (ESI) m/z 356.8 [M + H] + 398.9 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 18H 16F 3N 2O 3 + [M + Na] +: 377.1108; found: 377.1094.
(5) Ethyl 5-(2-aminophenyl)-2-(4-methoxyphenyl)oxazole-4-carboxylat e (24e)
R f = 0.28 (CH 2Cl 2-MeOH = 20:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.18 (bs, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 162.8, 162.3, 157.8, 151.9, 138.4, 130.2, 129.3, 122.7, 121.6, 119.1, 115.4, 114.4, 111.6, 61.4, 55.4, 14.2. LRMS (ESI) m/z 339.1 [M + H] + 361.1 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 19H 19N 2O 4 + [M + H] +: 339.1339; found: 339.1452.
(e) 고리화 반응을 통한 퀴놀리논 유도체 합성 방법
(1) 2-(4-fluorophenyl)oxazolo[4,5-c]quinolin-4(5H)-one (25b)
24b (95 mg, 0.27 mmol), DME (7 mL) 및 2 M 탄산칼륨 용액 (0.5 mL, 1.0 mmol) 혼합물을 12 시간동안 가열 환류시키 후에, 고체를 여과로 수집하고, 냉각된 EtOH로 세척한 후에 진공하에서 건조시켜 5a (45 mg, 60%)를 수득하였다.
R f = 0.18 (CH 2Cl 2-MeOH = 1:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.19 (bs, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 166.3, 161.3, 160.6, 151.0, 148.5, 132.9, 132.6, 131.3, 130.2, 129.3, 129.2, 124.9, 122.6, 122.5, 122.5, 116.3, 116.0, 61.6, 14.0. LRMS (ESI) m/z 302.7 [M + Na] + 318.8 [M + K] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 16H 10FN 2O 2 + [M + H] +: 281.0721; found: 281.0713.
(2) 2-Phenyloxazolo[4,5-c]quinolin-4(5H)-one (25a)
R f = 0.30 (CH 2Cl 2-MeOH = 20:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.08 (bs, 1H), 8.29-8.18 (m, 2H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.56 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 166.3, 161.3, 160.6, 151.0, 148.5, 132.9, 132.6, 131.3, 130.2, 129.3, 129.2, 124.9, 122.6, 122.5, 122.5, 116.3, 116.0, 61.6, 14.0. LRMS (ESI) m/z 262.8 [M + H] +, 285.2 [M + Na] +, 300.6 [M + K] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 16H 11N 2O 2 + [M + H] +: 263.0815; found: 263.0845.
(3) 2-(4-Chlorophenyl)oxazolo[4,5-c]quinolin-4(5H)-one (25c)
R f = 0.32 (CH 2Cl 2-MeOH = 20:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 166.3, 161.3, 160.6, 151.0, 148.5, 132.9, 132.6, 131.3, 130.2, 129.3, 129.2, 124.9, 122.6, 122.5, 122.5, 116.3, 116.0, 61.6, 14.0. LRMS (ESI) m/z 335.2 [M + K] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 16H 9ClN 2O 2Na + [M + Na] +: 319.0245; found: 319.0276.
(4) 2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)oxazolo[4,5-c]quinolin-4(5H)-one (25d)
R f = 0.38 (CH 2Cl 2-MeOH = 20:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 166.3, 161.3, 160.6, 151.0, 148.5, 132.9, 132.6, 131.3, 130.2, 129.3, 129.2, 124.9, 122.6, 122.5, 122.5, 116.3, 116.0, 61.6, 14.0. LRMS (ESI) m/z 353.5 [M + Na] + 369.0 [M + K] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 17H 10F 3N 2O 2 + [M + H] +: 331.0689; found: 331.0682.
(5) 2-(4-Methoxyphenyl)oxazolo[4,5-c]quinolin-4(5H)-one (25e)
R f = 0.28 (CH 2Cl 2-MeOH = 20:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.18 (bs, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.53 (td, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 6.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 166.3, 161.3, 160.6, 151.0, 148.5, 132.9, 132.6, 131.3, 130.2, 129.3, 129.2, 124.9, 122.6, 122.5, 122.5, 116.3, 116.0, 61.6, 14.0. LRMS (ESI) m/z 293.1 [M + H] +, 314.9 [M + Na] +, 331.0 [M + K] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 17H 13N 2O 3 + [M + H] +: 293.0921; found: 293.0919.
(f) 알킬화 반응을 통한 퀴놀리논 유도체 최종 화합물 합성 방법
(1) 5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-(4-fluorophenyl)oxazolo[4,5-c]quinolin -4(5H)-one (3)
화합물 25b (43 mg, 0.153 mmol), 2-브로모-N,N-다이메틸에탄아민하이드로브로마이드 (80 mg, 0.31 mmol, 1.2 eq.), 칼륨카보네이트 (63 mg, 0.46 mmol, 3.0 eq.)에 DMF (5 mL)를 넣고, 130 ℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시키고, 이후 용매를 진공하에서 제거하하고, Et 2O-MeOH (10 : 1 내지 3 : 1, v/v)를 용리액으로 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 [화학식 3]을 수득하였다.
Yield: 39%. R f = 0.15 (EtO 2-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.33-8.22 (m, 1H), 8.29 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.16 (m, 1H), 4.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 166.5, 163.1, 161.7, 157.3, 152.3, 130.5, 129.8, 129.7, 129.6, 122.8, 122.8, 121.9, 116.4, 116.1, 115.4, 111.6, 56.3, 45.9, 40.8, 29.7, 22.7. LRMS (ESI) m/z 352.2 [M + H] + 374.0 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 18H 19FN 3O 2 + [M + H] +: 352.1456; found: 352.1496.
(2) 5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-phenyloxazolo[4,5-c]quinolin-4(5H)-one (2)
Yield: 39%. R f = 0.25 (Et 2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.34-8.27 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.51 (m, 5H), 7.38 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 162.6, 157.4, 152.3, 137.9, 131.6, 130.5, 130.0, 129.0, 127.4, 126.5, 122.6, 122.0, 115.4, 111.8, 56.3, 45.9, 40.9. LRMS (ESI) m/z 333.4 [M + H] + 355.3 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 20H 20N 3O 2 + [M + H] +: 334.1550; found: 334.1557.
(3) 2-(4-chlorophenyl)-5-(2-(dimethylamino)ethyl)oxazolo[4,5-c]quinolin -4(5H)-one (4)
Yield: 26%. R f = 0.17 (Et 2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 151.6, 138.1, 136.9, 130.6, 129.4, 129.0, 128.7, 127.5, 123.5, 121.44, 113.7, 109.5, 57.3, 53.4, 45.8, 29.7. LRMS (ESI) m/z 368.0 [M + H] + 390.2 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 20H 19ClN 3O 2 + [M + H] +: 368.1160; found: 368.1202.
(4) 5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)oxazolo[4,5 -c]quinolin-4(5H)-one (5)
Yield: 37%. R f = 0.13 (Et 2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (dddd, J = 1.5, 7.2, 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 161.0, 157.3, 152.8, 138.1, 131.0, 127.7, 126.1, 126.1, 126.0, 126.0, 122.8, 122.1, 115.5, 111.5, 56.3, 45.9, 37.6. LRMS (ESI) m/z 402.1 [M + H] + 424.1 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 21H 19F 3N 3O 2 + [M + H] +: 402.1424; found: 402.1426.
(5) 5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-(4-methoxyphenyl)oxazolo[4,5-c]quinol in-4(5H)-one (6)
Yield: 18%. R f = 0.08 (Et 2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.44(s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 162.8, 162.4, 157.5, 152.0, 137.6, 130.1, 129.9, 129.4, 122.6, 121.8, 119.1, 115.4, 114.4, 111.8, 56.0, 55.5, 45.6, 40.5, 29.7. LRMS (ESI) m/z 364.1 [M + H] + 387.1 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 21H 22N 3O 3 + [M + H] +: 364.1656; found: 364.1694.
(6) N,N-dimethyl-2-((2-phenyloxazolo[4,5-c]quinolin-4-yl)oxy)ethanamine (7)
Yield: 9%. R f = 0.36 (Et 2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.38-8.31 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 0.9, 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 4H), 4.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 163.0, 154.7, 153.9, 144.2, 131.6, 129.1, 129.0, 127.9, 127.6, 126.7, 126.5, 124.7, 120.3, 114.7, 64.1, 57.9, 45.9. LRMS (ESI) m/z 333.9 [M + H] + 356.9 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 20H 20N 3O 2 + [M + H] +: 334.1550; found: 334.1552.
(7) 2-((2-(4-fluorophenyl)oxazolo[4,5-c]quinolin-4-yl)oxy)-N,N-dimethylethanamine (8)
Yield: 9%. R f = 0.30 (Et 2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.41-8.28 (m, 1H), 8.29 (dd, J = 5.4, 9.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 1.5, 7.1, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 4.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 166.6, 163.2, 161.8, 154.6, 153.9, 144.2, 129.9, 129.8, 128.0, 126.4, 124.8, 123.0, 123.0, 120.2, 116.4, 116.1, 114.6, 64.1, 57.9, 45.8, 29.7. LRMS (ESI) m/z 352.2 [M + H] + 374.0 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 20H 19FN 3O 2 + [M + H] +: 352.1456; found: 352.1498.
(8) 2-((2-(4-chlorophenyl)oxazolo[4,5-c]quinolin-4-yl)oxy)-N,N-dimethylethanamine (9)
Yield: 8%. R f = 0.28 (Et 2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 4.84 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 161.7, 154.6, 153.9, 144.3, 138.0, 129.4, 129.3, 128.4, 128.0, 126.4, 125.2, 124.8, 120.2, 114.6, 64.8, 57.9, 53.4, 45.8, 31.9. LRMS (ESI) m/z 368.2 [M + H] + 390.2 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 20H 19ClN 3O 2 + [M + H] +: 368.1160; found: 368.1195.
(9) N,N-dimethyl-2-((2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)oxazolo[4,5-c]quinolin -4-yl)oxy)ethanamine (10)
Yield: 10%. R f = 0.38 (Et 2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (td, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 166.1, 154.7, 154.1, 144.4, 129.8, 129.5, 128.0, 127.8, 126.4, 126.0, 126.0, 124.9, 120.4, 114.5, 64.2, 59.6, 45.9. LRMS (ESI) m/z 402.1 [M + H] + 424.1 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 21H 19F 3N 3O 2 + [M + H] +: 402.1424; found: 402.1437.
(10) 2-((2-(4-methoxyphenyl)oxazolo[4,5-c]quinolin-4-yl)oxy)-N,N-dimet hylethanamine (11)
Yield: 15%. R f = 0.18 (Et 2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 6.9, 14.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 16.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.86 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47(s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 163.0, 162.5, 154.6, 153.6, 144.0, 129.4, 128.8, 127.9, 126.5, 124.7, 120.2, 119.2, 114.8, 114.5, 63.7, 57.8, 55.5, 45.6, 30.4. LRMS (ESI) m/z 364.5 [M + H] + 387.5 [M + Na] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 21H 22N 3O 3 + [M + H] +: 364.1656; found: 364.1693.
(11) 5-(2-(diethylamino)ethyl)-2-(4-fluorophenyl)oxazolo[4,5-c]quinolin- 4(5H)-one (12)
Yield: 14%. R f = 0.39 (Et 2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.35-8.26 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 166.5, 163.2, 161.7, 157.4, 152.3, 138.0, 130.5, 129.8, 129.7, 129.6, 122.8, 122.8, 122.6, 121.8, 116.4, 116.1, 115.6, 111.6, 50.0, 47.6, 41.2, 12.0. LRMS (ESI) m/z 380.3 [M + H] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 22H 23FN 3O 2 + [M + H] +: 380.1769; found: 380.1817.
(12) N,N-diethyl-2-((2-(4-fluorophenyl)oxazolo[4,5-c]quinolin-4-yl)oxy) ethanamine (13)
Yield: 8%. R f = 0.51 (Et 2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.38-8.31 (m, 1H), 8.35 (dd, J = 5.4, 9.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 1.5, 7.1, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 4.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 4H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) δ ppm 166.6, 163.2, 161.8, 154.6, 153.8, 144.2, 129.9, 129.8, 129.1, 128.0, 126.4, 124.7, 123.0, 123.0, 120.2, 116.5, 116.2, 114.6, 64.2, 51.0, 47.7, 29.7, 11.8. LRMS (ESI) m/z 380.3 [M + H] +. HRMS (ESI) m/z calculated for C 22H 23FN 3O 2 + [M + H] +: 380.1769; found: 380.1814.
(13) 5-(2-(diethylamino)ethyl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)oxazolo[4,5-c]quinolin-4(5H)-one (14)
Yield: 27%. R f=0.39 (Et 2O-MeOH = 5:1, v/v). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3)δppm 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
(14) N,N-diethyl-2-((2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)oxazolo[4,5-c]quinolin-4-yl)oxy)ethanamine (15)
Yield: 50%. R f = 0.51 (Et 2O-MeOH = 5 : 1, v/v). 1HNMR (300 MHz, CDCl 3) δppm 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (ddd, J = 1.5, 7.1, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 7.2, 14.4 Hz, 4H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실험예 1
국내 특허출원 제10-2018-0001019호 (2018.01.04.)에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 발명자는 본 발명 출원 이전에 본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물에 대해서 IL-33 저해에 의한 IL-6 분비 저해 효능 평가를 수행하고 그 결과를 확인하였으며, 본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체들은 염증 과정 (inflammatory processes)에 핵심적인 역할을 하는 IL-33과 ST-2의 결합 혹은 싸이토카인인 TSLP와 TSLP 수용체 사이의 결합을 효과적으로 억제함을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 의하면 IL-33 또는 TSLP에 의해 매개되는 신호 전달을 억제함으로써, 염증 과정에 기인하는 우울 장애 (depressive disorder) 및 스트레스 관련 질환, 나아가서 퇴행성 뇌질환의 근본적 치료가 가능할 것으로 기대된다.
실험예 2 : 본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 화합물 [화학식 10] (KB-1518)의 LPS-mediated 우울증 동물 모델에서의 항우울 효능에 대한 행동분석 실험
가. 재료 및 방법
(1) 성체 수컷 C57BL/6 마우스를 사용하였으며, 마우스는 12시간의 명암 주기 (8시에 점등)하에서 사육 케이지 당 1마리를 수용하고 음식과 물을 자유롭게 섭취하게 하였으며, 모든 마우스는 실험 전 1주일 동안 환경에 적응하게 하였으며, 모든 실험 절차는 고려대학교 가이드라인에 따라 수행하였다.
(2) 무균 인산 완충 식염수에 용해된 대장균 리포폴리사카라이드 (LPS, lipopolysaccharide; O26:B6, Sigma-Aldrich L3755)를 0.1 mL (5 ㎍/마우스) 부피로 복강 내 주사하였다.
본 발명에 따른 [화학식 10] 화합물을 DMSO : PBS (2:8 비율) 용액에 녹이고, 7주령의 쥐를 환경에 적응시킨 후에, 8주령째 되는 [화학식 10] 화합물을 10 mg/kg의 dosage로 복강 내 주사방식으로 투약을 하고 난 뒤, 2시간 후에 5 ㎍의 LPS를 복강 내 주사하였고, 2시간 뒤에 TST (tail suspension test), OFT (open field test), FST (forced swim test)를 순차적으로 진행하였으며, 그 결과를 하기 도 1에 나타내었다.
나. 통계 분석
통계분석은 컴퓨터 소프트웨어를 이용하여 수행하였으며 (PASW Statistics 18; SPSS Inc., Chicago, IL), 데이터는 두 독립표본 t-검정 (two independent sample t-test, Student t-test)를 이용하여 분석하였고, 모든 결과는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 또한, 모든 통계는 양측검정(2-tailed)으로 진행하였으며, p<0.05 수준 이하에서 유의성 있는 결과로 분석하였다.
다. 마우스의 우울증 관련 행동 평가
(1) 꼬리 매달기 검사 (Tail suspension test; TST)
본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물의 항우울 효과를 확인하여 위하여 마우스의 우울 관련 행동을 관찰하고, 항우울 효과를 확인하는 방법으로 알려진 마우스 꼬리 매달기 검사를 수행하였다.
TST 장치는 4개의 구획을 투명하지 않은 구획으로 분할하고 비광택 성 아크릴로 제조하였다. 각각의 마우스는 6분 동안 개별적으로 테이프를 사용하여 꼬리에 의해 탈출하거나 가까이 표면을 잡을 수 없는 위치에 매달았다. 부동성은 사지 움직임의 부재로서 움직임이 없이 가만히 있는 것으로 정의하고, 총 6분간의 시험 중에서 처음 2분간을 제외하고 마지막 4분 동안 움직임이 없이 가만히 있는 시간(부동시간)을 측정하여 평가하였다.
(2) 열린 공간 시험 (Open field test; OFT)
본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물의 항우울 효과가 단순한 운동성 변화에 의한 것인지를 확인하기 위하여 항우울 효과를 확인하는 방법으로 알려진 마우스의 열린 공간 시험을 수행하였다.
마우스를 개방 필드 챔버 (45 cm 너비 × 깊이 45 cm × 높이 40 cm)의 구석에 두고, 마우스에 의해 발생된 광선 차단을 기록함으로써 행동을 분석하였다. 마우스 활동은 이동된 총 거리와 챔버의 중앙 영역 (13.5 × 13.5 ㎠)을 확인 조사하는데 소요된 시간으로 기록하였다.
(3) 강제 수영 검사 (forced swim test; FST)
본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물의 항우울 효과를 확인하여 위하여 마우스의 우울 관련 행동을 관찰하고, 항우울 효과를 확인하는 방법으로 알려진 강제 수영 검사를 수행하였다.
깨끗한 실린더 (직경 12 cm, 높이 24 cm)에 24-25 ℃의 물로 부분적으로 채우고, 물의 깊이는 마우스의 뒷다리 또는 꼬리가 실린더의 바닥에 닿지 않고 수영이나 등반 등의 움직임이나 부동성 등을 측정할 수 있도록 설정하였다. 마우스의 행동은 6분 동안 적외선 카메라를 사용하여 녹화하였으며, 부동성은 물속에서 수동적으로 떠있는 것으로, 물 위에 머리를 유지하는 데 필요한 최소한의 움직임만으로 정의하였다. 총 6분간의 시험 중 처음 2분간을 제외하고 마지막 4분 동안 움직임이 없이 가만히 있는 시간(부동시간)을 측정하여 평가하였고, 수영 방식 중 실린더 벽을 기어오르는 수영 시간을 추가로 측정하여 평가하였다.
(4) 상기 마우스의 우울증 관련 행동 평가는 기존에 알려진 절차에 따라 수행하였으며, [화학식 10] (KB1518)은 240분이었고, LPS는 TST 이전 120분이었다 (하기 도 1A). 상기 TST, OFT 및 FST 세 가지의 테스트가 한 번의 세션으로 수행하였다 (TST → 케이지에서 6분 휴식 → OFT → 6분 휴식 → FST). FST는 가장 스트레스가 많은 것으로 간주되어 이후 테스트에 영향을 줄 가능성이 높기 때문에 마지막으로 수행하였다. 대조적으로, TST는 양성으로 보였고 마우스의 후속 행동에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 보였다.
라. 결론적으로 하기 도 1에 나타낸 결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물의 전처리는 TST 행동 평가에서 우울과 관련된 행동을 약화시킨다는 것을 알 수 있다.
본 발명의 발명자들은 IL-33 저해 특성을 확인한 본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물 (KB1518)의 처치로 LPS 주입에 의한 우울증 모델이 약화되었는지를 확인하기 위해 LPS 주입 120분 전 마우스에 KB1518을 투여한 후 행동평가를 조사하였고, KB1518로 전처리된 마우스는 TST 평가에서 감소된 부동 시간을 보였다 (도 1의 B).
이전 보고서에 따르면 LPS (O26:B6)를 주입한 마우스는 LPS 주입 2시간 후 우울증과 같은 행동을 보이는 것으로 알려져 있으며 (Pharmacol. Biochem. Behav. 2005. 81:688-693), KB1518은 LPS로 유발된 우울 관련 행동을 억제함을 확인하였다.
또한, FST 결과에서 부동 시간에 큰 차이를 나타내지는 않았지만, KB1518 처리된 마우스는 FST 평가에서 벽을 올라타려는 수영방식에서는 더 활동적임도 확인하였다. (도 1의 D, 오른쪽 패널). 실제로, 노르에피네프린 표적 항우울제 치료는 선택적으로 FST에서 벽을 올라타려는 수영방식을 증가시킨다고 알려져 있다 (Eur. J. Pharmacol. 2009. 616 : 128-133; Biol. 정신과. 2002. 51 : 882-889).
따라서, KB1518은 LPS 유발 우울증의 동물 모델에서 주요 우울 및 스트레스 관련 행동을 완화시키는 바, 항우울 또는 스트레스 완화 약제로 활용할 수 있을 것이다.
본 발명에 따른 옥사졸로퀴놀리논 유도체 화합물은 우울 및 스트레스 관련 행동을 완화하는 항우울 효과를 갖는 것으로서, 이를 포함하는 약학 조성물을 이용하여 우울증 및 스트레스 관련 다양한 질환을 예방하거나 치료할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 [화학식 1a] 또는 [화학식 1b]로 표시되는 옥사졸로퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 함유하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1a]
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000022
    [화학식 1b]
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000023
    상기 [화학식 1a] 및 [화학식 1b]에서,
    R 1 및 R 2는 서로 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬기 및 하기 [구조식 1] 중에서 선택되는 어느 하나이고,
    [구조식 1]
    -Z-알킬기
    상기 [구조식 1]에서, Z는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 이종원자이거나, 또는 -(CH 2) m-이며(상기 m은 0 내지 5 의 정수임),
    X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 탄소수 1 내지 10의 할로겐화알킬기, CO-R', NHR', NR'R', NHCOR' 및 COOR' 중에서 선택되는 어느 하나이고 (상기 R'는 탄소수 1 내지 10의 알킬기임),
    p는 0 내지 4의 정수이고, q는 0 내지 5의 정수이며, 상기 p 및 q가 복수인 경우 복수의 X 및 복수의 Y는 각각 서로 동일하거나 상이하다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1a] 또는 [화학식 1b]로 표시되는 옥사졸로퀴놀리논 유도체는 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 15]로 표시되는 유도체 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 2] [화학식 3]
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000024
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000025
    [화학식 4] [화학식 5]
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000026
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000027
    [화학식 6] [화학식 7]
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000028
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000029
    [화학식 8] [화학식 9]
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000030
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000031
    [화학식 10] [화학식 11]
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000032
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000033
    [화학식 12] [화학식 13]
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000034
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000035
    [화학식 14] [화학식 15]
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000036
    Figure PCTKR2019008098-appb-img-000037
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 TSLP와 IL-33에 의한 세포내 신호 전달을 제어하는 것을 특징으로 하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 싸이토카인 TSLP(thymic stromal lymphopoietin)와 TSLP 수용체 사이의 결합을 저해하거나 싸이토카인 IL-33과 ST-2 사이의 결합을 저해하는 것을 특징으로 하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 스트레스 관련 질환은 우울증, 외상 후 스트레스 장애, 또는 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함하는 퇴행성 뇌질환 중에서 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 우울증 및 스트레스 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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