WO2019219832A1 - Device for local release of an active substance by means of magnetic resonance tomography - Google Patents

Device for local release of an active substance by means of magnetic resonance tomography Download PDF

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WO2019219832A1
WO2019219832A1 PCT/EP2019/062654 EP2019062654W WO2019219832A1 WO 2019219832 A1 WO2019219832 A1 WO 2019219832A1 EP 2019062654 W EP2019062654 W EP 2019062654W WO 2019219832 A1 WO2019219832 A1 WO 2019219832A1
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active substance
magnetic resonance
carrier
excitation
substance
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PCT/EP2019/062654
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Markus May
Boris Keil
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Technische Hochschule Mittelhessen
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    • A61N1/40—Applying electric fields by inductive or capacitive coupling ; Applying radio-frequency signals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0033—Features or image-related aspects of imaging apparatus classified in A61B5/00, e.g. for MRI, optical tomography or impedance tomography apparatus; arrangements of imaging apparatus in a room
    • A61B5/0036—Features or image-related aspects of imaging apparatus classified in A61B5/00, e.g. for MRI, optical tomography or impedance tomography apparatus; arrangements of imaging apparatus in a room including treatment, e.g., using an implantable medical device, ablating, ventilating
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61B5/055—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves  involving electronic [EMR] or nuclear [NMR] magnetic resonance, e.g. magnetic resonance imaging
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    • G—PHYSICS
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    • G01R33/48—NMR imaging systems
    • G01R33/483—NMR imaging systems with selection of signals or spectra from particular regions of the volume, e.g. in vivo spectroscopy
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    • G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
    • G01R33/543—Control of the operation of the MR system, e.g. setting of acquisition parameters prior to or during MR data acquisition, dynamic shimming, use of one or more scout images for scan plane prescription

Definitions

  • the invention relates to a method and a device for the local release of an active substance (for example agents for chemotherapy) by means of magnetic resonance tomography (MRT).
  • an active substance for example agents for chemotherapy
  • MRT magnetic resonance tomography
  • Magnetic resonance imaging is a procedure commonly used for imaging, which is used primarily in medical diagnostics for the representation of structure and function of the tissues and organs in the body. It is physically based on the principles of nuclear magnetic resonance (NMR), in particular field gradient NMR, and is therefore also referred to as magnetic resonance imaging (MRI).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MRI magnetic resonance imaging
  • sectional images of the human (or animal) tissue can be generated, which allow an assessment of the organs and many pathological organ changes.
  • the method is based on the fact that the atomic nuclei in the examined tissue are excited in a phase-synchronous manner to a certain movement by means of a combination of static and high-frequency magnetic fields (by means of one or more transmitting coil (s)) and then deliver a measurable signal in the form of an alternating voltage until the movement has subsided. This signal is measured by means of one or more receiver coils and used for image reconstruction.
  • This movement of the atoms is called the lar- more precession and is mechanically analogous to a toy gyroscope when its axis of rotation is not vertical but precesses around the vertical.
  • the frequency for the Larmor precession is defined by:
  • B is the magnetic field strength in Tesla and g is the gyromagnetic ratio.
  • MRI since the object to be observed itself is excited, MRI is not subject to the physical law of resolving power of optical instruments, according to which the wavelength of the used radiation must be smaller, the higher the required resolution.
  • MRI with sub-millimeter wavelengths in the meter range (low-energy radio waves), object points in the submillimeter range can be resolved.
  • Some atomic nuclei such as the hydrogen nuclei in the molecules of the tissue to be examined have an intrinsic angular momentum (Kemspin) and are therefore magnetic. These cores produce a small longitudinal magnetization in the direction of the static field (paramagnetism) after aligning a strong static magnetic field. Due to a short-term applied high-frequency alternating field in the radio frequency range through the transmitter coil / n, this magnetization can be deflected (tilted) from the direction of the static field, ie convert partially or completely (saturation) into a transverse magnetization. The transverse magnetization immediately begins to precess around the field direction of the static magnetic field, ie the direction of magnetization rotates.
  • Kemspin intrinsic angular momentum
  • This precession movement of the tissue magnetization induces an electrical voltage in the receiving coil (s) and can thus be detected. Their amplitude is proportional to the transverse magnetization. After switching off the high-frequency alternating field, the transversal magnetization decreases (again), so the spins align themselves again parallel to the static magnetic field. For this relaxation they need a characteristic cooldown. This depends on the chemical compound and the molecular environment in which the precessing hydrogen nucleus is located. Therefore, the different types of tissue characteristically differ in their signal, resulting in different signal strengths (brightnesses) in the resulting image.
  • DE102009024589A1 describes a device for local heating of body tissue. In addition to a radiation source for heating, this also includes an MRI. This is used here only for imaging and should not be used for heating. Furthermore, DE102009024589A1 does not disclose that active substances should be released by heating.
  • thermolabile liposomes having a controlled release temperature for the liposome content, in particular a liposome stable at 37 ° C. in serum with a controlled release temperature between 40 and 80 ° C.
  • thermolabile liposomes are excellently suited for use in various fields, but especially in the context of regional deep hyperthermia.
  • the regional deep hyperthermia in combination with systemic Chemotherapy is used at specialized clinical centers, as a technique for the tumor-specific liposomal transport and the subsequent release of a drug from the liposomal envelope. There are indications for an increased cytotoxic effect of cytostatics as well as an immune modulation by regional deep hyperthermia.
  • the drug release from the liposomes but always done with a local hyperthermia. It is not possible to achieve drug release without heating the surrounding tissue to the same extent.
  • Object of the present invention is to provide a method for a targeted local release of an active substance in a body region by means of magnetic resonance imaging, which allows an active substance release but also independent of heating of the surrounding tissue.
  • At least one carrier substance is required. This is designed such that it can be excited by the magnetic resonance tomograph and thereby heated, thereby releasing at least one active substance which is bound to the carrier substance or contained in it.
  • exemplary carrier substance are thermolabile liposomes.
  • the material composition may vary to achieve a different Larmorfrequenz than that of the surrounding tissue.
  • Various or several carrier substances are possible in principle. Liposomes are well known to those skilled in the art. These are colloidal particles which form spontaneously when phospholipids are mixed with an aqueous medium.
  • a particularly advantageous feature for the medical use of such liposomes is that the phospholipids organize themselves in the formation of the liposomes in the form of a membrane, which is very similar to the natural membrane of cells and cell organelles. At the same time, some of the aqueous solution is encapsulated inside the liposomes. Liposomes can therefore be used both as carrier for fat-soluble - stored in the membrane - as well as carriers for water-soluble - stored in the encapsulated aqueous solution - therapeutic agents.
  • the preferred composition of the liposomes used as a carrier can be adapted for different temperature ranges by the choice of components with the respectively suitable main conversion temperature.
  • FIG. 1 An exemplary group of liposomes are phosphatidylcholines.
  • Figure 2 shows the main transition temperatures (TM) of phosphatidylcholines whose main transition temperatures are in the range of 0 to 80 ° C.
  • Active substances may be, for example, agents for chemotherapy or analgesics.
  • the use of other active substances is possible in principle.
  • the method according to the invention comprises the following steps:
  • step E introducing one or more carrier substances with one or more active substances into a body. This must be done no later than step E, the implementation of the suggestion.
  • Body is to be understood biologically.
  • a body is the materially appearing form of a living being, with which it is set apart from its environment, regardless of whether it lives or not.
  • a input of the body region or body regions of the body to be treated in which at least one active substance is to be released with an input means (60) and transmission of the position data to an evaluation means (30). Simultaneous entry of the location coordinates of the region and the temperature to be treated with hyperthermia.
  • step E Performing the excitation from the excitation plan of step C and the setting of the magnetic resonance tomograph from step D and thereby releasing the active substance (s) from the carrier substance (s) in the stimulated body region and / or simultaneously or subsequently performing the hyperthermia in possibly different ones regions.
  • step 0 one or more carrier substances with one or more active substances must be introduced into a body. Injection can be done, for example, via an infusion, oral, pulmonary. This must be done no later than step E, the implementation of the suggestion.
  • step A Input of the position of the body region to be treated
  • the position of the body region or body regions to be treated is input to which an active substance introduced into the body in step 0 is to be released with an input means (60) and transmission of the position data to an evaluation means (30).
  • the body region (s) to be treated is / are usually also the regions which are stimulated.
  • an offset region is a region of the body in which the excitation of the carrier but no release of the active substance takes place.
  • the input may include data from prior or simultaneous diagnostic imaging (e.g., MRI data, X-ray images, ultrasound images).
  • prior or simultaneous diagnostic imaging e.g., MRI data, X-ray images, ultrasound images.
  • the position data are stored in a database and are transferred from this database to an evaluation means (30) for further processing.
  • Another possibility is that the position data already stored in a database are used. This is particularly advantageous to allow for rapid treatment.
  • the position data includes the data about the geometry and the structure of the body region to be treated.
  • the surface and the temperature of the body region to be treated are detected simultaneously with a detection means (50). If it is a position on the body surface, it is possible to detect this position on the surface with a detection means (50, for example a camera) and then transmit the image data to an evaluation means (30) for further processing.
  • a detection means for example a camera
  • the temperature is determined in this embodiment of the method according to the invention from the received signal and its intensity.
  • step B input of the amount and type of active substance to be released and the carrier substance used for the active substance and transmission to an evaluation means (30)
  • step B the amount and type of active substance to be released and the carrier substance used for the active substance and the transmission of this data to an evaluation means (30) are entered.
  • a first possibility is to input the data via an input means (60) and to transmit it to an evaluation means (30) for further processing.
  • the second option would be to regulate the dose automatically by feeding back the MRI data.
  • step C the calculation of an excitation plan from the position data from step A and the data from step B.
  • the release of the active substance from the carrier substance with the necessary temperature profile is first calculated by the evaluation means (30).
  • the evaluation means (30) calculates how the magnetic resonance tomograph must be controlled.
  • excitation plan This includes the data about which period t, with which intensity I and at which frequency f the excitation region is to be excited. These data form the operating parameters of the magnetic resonance tomograph.
  • the resolution of magnetic resonance tomographs is usually limited by technical conditions, in particular the field strength.
  • the excitation frequency f is chosen so that the carrier substance is excited by the magnetic resonance tomograph, is heated and the active substance is released from the carrier substance.
  • the carrier is designed so that it can release at least one active substance when heated.
  • the carrier substance can be designed such that it also has a different Larmor frequency than that having surrounding tissue. In this case, at a certain frequency f, which corresponds to the Larmor frequency of the carrier substance, only the carrier substance is excited, whereby it heats up, but the surrounding tissue does not.
  • the stimulation of the surrounding tissue can be carried out additionally.
  • the carrier substance is designed such that its Larmor frequency is the same as the Larmor frequency of the surrounding tissue.
  • the carrier substance for example liposomes
  • a different frequency must be used for excitation.
  • the frequency depends on the gyromagnetic ratio as well as the magnetic field strength.
  • the gyromagnetic ratio is 42.576MHz / T / 2p and thus the frequency is at a magnetic field strength of 7T
  • the non-toxic black or red phosphor has a gyromagnetic ratio of 17.235 MHZ / T / 2TT, and thus the Larmor frequency at 7T is 120.645 MHz.
  • the Larmor frequency will be adjusted.
  • the composition of the carrier substance must be matched to the respective active substance.
  • the material composition of the carriers may be varied to achieve a different Larmor frequency and temperature for activation in MRI.
  • the intensity I and the time t determine how strongly the carrier substance heats up.
  • the excitation time and thus the temperature can be increased or decreased. Subsequently, the transmission of the excitation plan from step C to a control means (40).
  • step D the setting of a magnetic resonance tomograph for the execution of the excitation plan from step C.
  • step E the excitation is carried out starting from the excitation plan from step C and the setting of the magnetic resonance tomograph from step D.
  • the release of the at least one active substance (s) from at least one carrier substance (s) occurs, for example. thermally labile liposomes introduced into the body in step 0.
  • the tissue of the excited body region is excited and thus heated. This can be used, for example, for local hyperthermia and / or improved drug absorption in the stimulated body region.
  • the excitation of an offset region is effected by the magnetic resonance tomograph.
  • a body region is excited with the carrier substance, which differs from the Body region in which the active substance is released from the carrier, differs.
  • This is achieved by using a carrier substance whose release of active substance is delayed in time for excitation.
  • the carrier substances or the carrier substance need a certain amount of time to release the active ingredient. Since the carrier substance (s) in the body moves or moves or grows, so a certain offset time can be realized and the active substance are released exactly in the target area.
  • a simultaneous measurement of the MRI signal of the carrier substance and / or active substance takes place simultaneously for excitation. This can be used to monitor whether the carrier substance has heated up sufficiently to release the active substance. Furthermore, it can be determined from the MRT signal of the active substance whether it is still bound to the carrier substance or has already been released.
  • the excitation of the body region can also be individually changed and controlled by the modulation of amplitudes and phases of the individual transmission channels.
  • a measurement of the MRT and of the received signal intensity takes place at the same time for excitation, monitoring the temperature of the excited body region in step E.
  • a target temperature of the excited body region is additionally input in step B, and during the execution of the excitation, this setpoint temperature is compared with the actual temperature.
  • the evaluation means (30) generates iterative adjustments of the excitation plan during step E and sends them to the control means (40) so that the control means adjusts the operating parameters of the magnetic resonance tomograph accordingly to a target temperature in the excited body region to realize the magnetic resonance tomograph.
  • the various alternative embodiments of the method according to the invention can be combined.
  • the method of the invention is applicable to all clinical and experimental MRI.
  • the carrier substance comprises tracers for displaying the distribution and the position of the carrier substances with or without active substance in the body during image generation by the MRI.
  • T racers are contrast agents. Among other things, all substances that are used in angiography are suitable.
  • the T racer is mixed with the active substance and liposomes so that liposomes with entrapped tracer and active substance are formed.
  • Liposomes may preferably cross the blood-brain barrier, so that regions in the head of a body can be stimulated by the method according to the invention.
  • the device 10 according to the invention for the local release of an active substance from a carrier substance in a body region 110 of a body 100 comprises various components.
  • the device 10 according to the invention comprises a magnetic resonance tomograph 20.
  • This magnetic resonance tomograph 20 comprises at least one transmitting coil for excitation of the carrier substance.
  • the magnetic resonance tomograph 20 comprises a plurality of parallel anatomically adapted transmitting coils (pTx: parallel transmitters) 23, 24, which are designed so that different types of tissue or regions can be excited with a high accuracy of aiming.
  • the second transmission coil 24 preferably has a different resonance frequency than the first transmission coil 23.
  • the individual transmitting coils are formed geometrically, inductively and / or capacitively separated from each other electrically.
  • the latter has in each case at least one first transmitting coil for exciting the carrier substance and at least one second transmitting coil for exciting the surrounding tissue.
  • the at least one first transmitting coil and the at least one second transmitting coil are arranged separately from one another.
  • the arrangement of the two transmitting coils with different resonant frequency can be arranged both one above the other and in each other.
  • the possibility of overlapping these transmission systems is possible because they have a different resonance frequency and therefore do not disturb or interact with each other.
  • the device 10 comprises an input means 60.
  • the input means 60 serves to input the position data in method step A and the data for method step B and to transmit them to the evaluation means 30 for further processing.
  • the input means 60 may be a keyboard or a graphic user interface or graphical user interface (GUI).
  • the device 10 comprises an evaluation means 30. This serves to receive and (temporarily) store the position data from step A of the method according to the invention and the data from step B of the method according to the invention. Furthermore, the evaluation means 30 serves to generate an excitation plan from these data in the context of step C and to send this to a control unit 40.
  • an evaluation means 30 a device for electronic data processing is used, for example. a programmable microprocessor integrated into the device.
  • the evaluation means 30 is furthermore designed such that it can evaluate the results of a detection means 50 and / or an input means 60 and transmit the results to a control means 40.
  • the position data are stored in an internal buffer of the evaluation means 30 or are obtained by a data exchange with an external database, for example via a network or by a data exchange with a detection means 50.
  • the evaluation means 30 preferably has an interface for electronic data interchange (EDI).
  • the data transmission can take place via a fixed data line or wirelessly, for example via a radio link
  • the data from method steps A and B are stored in an internal database of the evaluation means 30 or are obtained by a data exchange with an external database, for example via a network or by a data exchange with an input means 60.
  • the device 10 according to the invention comprises a control means 40 for controlling the magnetic resonance tomograph 20.
  • the control means 40 may comprise, for example, one or more magnets for shaping the magnetic field of the magnetic resonance tomograph and / or one or more motors for moving the magnetic resonance tomograph.
  • the use of alternative components is possible.
  • the device 10 further comprises a detection means 50.
  • the detection means 50 serves the surface of the treated body region, e.g. to capture with a camera and then transmit the position data of this body region to the evaluation means 30 for further processing.
  • a first application example of active substances of the inventive method is the cancer treatment of metastases.
  • metastases are marked manually or by an algorithm by the imaging of the MRT, and then an activation with an MRT is carried out at these marked locations so that the carrier substances, such as e.g. There, liposomes release their active ingredient to treat the cancer.
  • This method therefore offers the possibility of developing new active substances which, if taken globally, would have side effects (for example because they have a detrimental effect on certain body sites or some organs) that do not occur in the case of local release (since they are not released in the relevant region) do not concern these).
  • ThermoDox® An exemplary chemotherapeutic agent which is suitable in principle for the method according to the invention would be ThermoDox®. It is a drug candidate in the US with thermolabile liposomes as a carrier substance. It is based on lysolipids that release the encapsulated drug doxorubicin by heat.
  • this chemotherapy drug is generally compromising, so that all fast-growing cells are affected. This affects especially tumor cells but also the hair. If the chemotherapeutic agent is released by the method according to the invention, the release takes place only at the relevant region or regions or at the metastases which were determined before the treatment. Side effects such as hair loss on the head can thus be minimized.
  • a second example of application of active substances of the inventive method are diuretics.
  • these medicines are used to treat heart, kidney and liver failure to eliminate excess water. Adverse effects of these drugs occur, e.g. when these drugs enter the ear region. In all diuretics, hearing damage in the high frequencies to deafness can occur due to inhibition of the sodium-potassium-chloride symporter. With the method according to the invention, these and other side effects can be minimized.
  • a third example of application of active substances of the process according to the invention are antibiotics. These are used successfully for a variety of diseases, but also have side effects on organs, which are not the target of the actual treatment.
  • a side effect is the diarrhea caused by the killing of intestinal bacteria by the antibiotic. Patients who have damaged the intestine in a particular way can cause serious permanent damage.
  • the antibiotic can be released as an active substance only at the site or region of the operation by the inventive method. Possible side effects in the intestine can be minimized.
  • the method according to the invention offers the possibility of optimizing the release of many further medicaments and of limiting or eliminating their side effects.
  • This procedure involves a variety of medications with side effects on local body regions.
  • the optimization potential for existing drugs as well as for future developing drugs is far reaching.
  • TM 1008 In a manufacturing process for providing a carrier substance exemplified here, first at least one phospholipid is dissolved in a solvent mixture (eg from chloroform and methanol).
  • a solvent mixture eg from chloroform and methanol.
  • the solvent mixture is then removed above the phase transition temperature of the phospholipid or lipid mixture, e.g. with the help of a rotary evaporator. This gives a thin lipid film, which is then dried. Active ingredients and dyes are dissolved in buffer e.g. PBS buffer solved. This solution is heated, e.g. to 65 ° C and added to the lipid film, so that an encapsulation of the drug or dye takes place. Centrifugation separates loaded liposomes and excess dye. The pellet with the loaded liposomes is taken up again in buffer and can be administered to the patient.
  • buffer e.g. PBS buffer solved.
  • This solution is heated, e.g. to 65 ° C and added to the lipid film, so that an encapsulation of the drug or dye takes place. Centrifugation separates loaded liposomes and excess dye.
  • the pellet with the loaded liposomes is taken up again in buffer and can be administered to the patient.
  • FIG. 1 shows a schematic representation of the device 10 according to the invention for the local release of an active substance from a carrier substance in an excited body region 110.
  • the detection means 50 shown here is optional.
  • Fig. 2 shows a table with the main conversion temperatures of various phosphatidylcholines.

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Abstract

The invention relates to a device for carrying out a method for local release of an active substance into a body region by means of magnetic resonance tomography. This method comprises the following steps: • · 0 introducing at least one carrier substance with at least one active substance into a body • · A using an input means (60)to input the position of the body region which is to be treated, and into which the one or more active substances are intended to be released, and transmitting the position data to an evaluation means • · B inputting the quantity and the type of the active substance to be released, and of the carrier substance used for the active substance(s), and transmitting these data to an evaluation means • · C using the position data from step A and the data from step B to calculate an excitation plan with the aid of an evaluation means and transmitting the excitation plan to a control means (40) • · D setting a magnetic resonance tomograph (20) with the control means (40) in order to carry out the excitation plan from step C • · E performing the excitation on the basis of the excitation plan from step C and the setting of the magnetic resonance tomograph from step D and thereby releasing at least one active substance from at least one carrier substance into the body region that is to be treated.

Description

Patentanmeldung  Patent application
VORRICHTUNG ZUR LOKALEN FREISETZUNG EINER WIRKSUBSTANZ MITTELSDEVICE FOR THE LOCAL RELEASE OF AN ACTIVE SUBSTANCE
MAGNETRESONANZTOMOGRAFIE MAGNETIC TOMOGRAPHY
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur lokalen Freisetzung einer Wirksubstanz (z.B. Mitteln zur Chemotherapie) mittels Magnetresonanztomo- grafie (MRT). The invention relates to a method and a device for the local release of an active substance (for example agents for chemotherapy) by means of magnetic resonance tomography (MRT).
Beschreibung und Einleitung des allgemeinen Gebietes der Erfindung Description and introduction of the general field of the invention
Die Magnetresonanztomographie, abgekürzt MRT, ist ein üblicherweise zur Bildge- bung genutztes Verfahren, das vor allem in der medizinischen Diagnostik zur Darstellung von Struktur und Funktion der Gewebe und Organe im Körper eingesetzt wird. Es basiert physikalisch auf den Prinzipien der Kemspinresonanz (englisch Nu- clear Magnetic Resonance, NMR) insbesondere der Feldgradienten-NMR, und wird daher auch als Kernspintomographie (englisch Magnetic Resonance Imaging, MRI) bezeichnet. Magnetic resonance imaging, abbreviated MRT, is a procedure commonly used for imaging, which is used primarily in medical diagnostics for the representation of structure and function of the tissues and organs in the body. It is physically based on the principles of nuclear magnetic resonance (NMR), in particular field gradient NMR, and is therefore also referred to as magnetic resonance imaging (MRI).
Mit der MRT können Schnittbilder des menschlichen (oder tierischen) Gewebes erzeugt werden, die eine Beurteilung der Organe und vieler krankhafter Organveränderungen erlauben. Das Verfahren beruht darauf, dass die Atomkerne im untersuchten Gewebe durch eine Kombination von statischen und hochfrequenten magnetischen Feldern gezielt phasensynchron zu einer bestimmten Bewegung angeregt werden (mittels einer oder mehrerer Sendespule/n) und diese dann ein messbares Signal in Form einer Wechselspannung abgeben, bis die Bewegung abgeklungen ist. Dieses Signal wird mittels einer oder mehrerer Empfangsspulen gemessen und zur Bildrekonstruktion verwendet. Diese Bewegung der Atome heißt Lar- morpräzession und ist mechanisch analog an einem Spielzeugkreisel zu beobachten, wenn seine Drehachse nicht senkrecht steht, sondern um die Senkrechte herum eine Präzession vollführt. Die Frequenz für die Larmorpräzession wird definiert durch:
Figure imgf000004_0001
With the MRI, sectional images of the human (or animal) tissue can be generated, which allow an assessment of the organs and many pathological organ changes. The method is based on the fact that the atomic nuclei in the examined tissue are excited in a phase-synchronous manner to a certain movement by means of a combination of static and high-frequency magnetic fields (by means of one or more transmitting coil (s)) and then deliver a measurable signal in the form of an alternating voltage until the movement has subsided. This signal is measured by means of one or more receiver coils and used for image reconstruction. This movement of the atoms is called the lar- more precession and is mechanically analogous to a toy gyroscope when its axis of rotation is not vertical but precesses around the vertical. The frequency for the Larmor precession is defined by:
Figure imgf000004_0001
wobei B die Magnetfeldstärke in Tesla und g das Gyromagnetische Verhältnis darstellt. Sowohl zur Anregung als auch zur Beobachtung des Signals ist eine Resonanzbedingung zu erfüllen, mit deren Hilfe es mittels inhomogener statischer Magnetfelder möglich ist, den Ort der präzedierenden Kerne zu ermitteln. where B is the magnetic field strength in Tesla and g is the gyromagnetic ratio. Both for the excitation and for the observation of the signal a resonance condition is to be fulfilled, by means of which it is possible by means of inhomogeneous static magnetic fields to determine the location of the precessing nuclei.
Da somit das zu beobachtende Objekt selbst angeregt wird, unterliegt die MRT nicht dem physikalischen Gesetz zum Auflösungsvermögen optischer Instrumente, nach dem die Wellenlänge der verwendeten Strahlung umso kleiner sein muss, je höher die geforderte Auflösung ist. In der MRT können mit Wellenlängen im Meterbereich (energiearme Radiowellen) Objektpunkte im Submillimeterbereich aufgelöst werden. Thus, since the object to be observed itself is excited, MRI is not subject to the physical law of resolving power of optical instruments, according to which the wavelength of the used radiation must be smaller, the higher the required resolution. In MRI, with sub-millimeter wavelengths in the meter range (low-energy radio waves), object points in the submillimeter range can be resolved.
Einige Atomkerne (wie etwa die Wasserstoffkerne) in den Molekülen des zu untersuchenden Gewebes besitzen einen Eigendrehimpuls (Kemspin) und sind dadurch magnetisch. Diese Kerne erzeugen nach dem Ausrichten eines starken statischen Magnetfeldes eine kleine longitudinale Magnetisierung in Richtung des statischen Feldes (Paramagnetismus). Durch ein kurzzeitig angelegtes zusätzliches hochfrequentes Wechselfeld im Radiofrequenzbereich durch die Sendespule/n lässt sich diese Magnetisierung aus der Richtung des statischen Feldes auslenken (kippen), also teilweise oder ganz (Sättigung) in eine transversale Magnetisierung umwandeln. Die transversale Magnetisierung beginnt sofort um die Feldrichtung des statischen Magnetfeldes zu präzedieren, d. h. die Magnetisierungsrichtung rotiert. Diese Präzessionsbewegung der Gewebemagnetisierung induziert eine elektrische Spannung in der oder den Empfangsspule/n und kann damit nachgewiesen werden. Ihre Amplitude ist proportional zur transversalen Magnetisierung. Nach Abschalten des hochfrequenten Wechselfeldes nimmt die transversale Mag- netisierung (wieder) ab, die Spins richten sich also wieder parallel zum statischen Magnetfeld aus. Für diese sogenannte Relaxation benötigen sie eine charakteristische Abklingzeit. Diese ist von der chemischen Verbindung und der molekularen Umgebung abhängig, in der sich der präzedierende Wasserstoffkern befindet. Daher unterscheiden sich die verschiedenen Gewebearten charakteristisch in ihrem Signal, was zu verschiedenen Signalstärken (Helligkeiten) im resultierenden Bild führt. Some atomic nuclei (such as the hydrogen nuclei) in the molecules of the tissue to be examined have an intrinsic angular momentum (Kemspin) and are therefore magnetic. These cores produce a small longitudinal magnetization in the direction of the static field (paramagnetism) after aligning a strong static magnetic field. Due to a short-term applied high-frequency alternating field in the radio frequency range through the transmitter coil / n, this magnetization can be deflected (tilted) from the direction of the static field, ie convert partially or completely (saturation) into a transverse magnetization. The transverse magnetization immediately begins to precess around the field direction of the static magnetic field, ie the direction of magnetization rotates. This precession movement of the tissue magnetization induces an electrical voltage in the receiving coil (s) and can thus be detected. Their amplitude is proportional to the transverse magnetization. After switching off the high-frequency alternating field, the transversal magnetization decreases (again), so the spins align themselves again parallel to the static magnetic field. For this relaxation they need a characteristic cooldown. This depends on the chemical compound and the molecular environment in which the precessing hydrogen nucleus is located. Therefore, the different types of tissue characteristically differ in their signal, resulting in different signal strengths (brightnesses) in the resulting image.
In Bezug auf die Hyperthermie bei der Krebsbehandlung wird bei einer Vielzahl von klinischen Gebieten eine lokale thermische Energiedeposition als vielversprechendes therapeutisches Verfahren angesehen. Derzeitige Anwendungsbereiche reichen von einer Tumorablation bis zur Behandlung von Obesitas oder bis zur thermisch induzierten lokalen Medikamentenverabreichung. Unabhängig von der Anwendung ist es erforderlich, dass sich die abgegebene Energie nur in dem gewünschten Körper- oder Gewebebereich konzentriert und nur dort wirkt und gesundes Gewebe und insbesondere kritische Strukturen, wie zum Beispiel Nerven, unbeeinflusst bleiben. With regard to hyperthermia in cancer treatment, local thermal energy deposition is considered to be a promising therapeutic method in a variety of clinical settings. Current applications range from tumor ablation to the treatment of obesity or thermally induced local drug administration. Regardless of the application, it is necessary for the delivered energy to concentrate and act only in the desired body or tissue area, leaving healthy tissue and especially critical structures such as nerves unaffected.
Stand der Technik State of the art
Die Schrift DE102009024589A1 beschreibt eine Vorrichtung zur lokalen Erwärmung von Körpergewebe. Diese umfasst neben einer Strahlenquelle zur Erwärmung auch ein MRT. Dieses dient hier aber nur der Bildgebung und soll nicht zur Erwärmung dienen. Weiterhin wird in DE102009024589A1 nicht offenbart, dass durch die Erwärmung gezielt Wirkstoffe freigesetzt werden sollen. The document DE102009024589A1 describes a device for local heating of body tissue. In addition to a radiation source for heating, this also includes an MRI. This is used here only for imaging and should not be used for heating. Furthermore, DE102009024589A1 does not disclose that active substances should be released by heating.
Die Schrift EP15366770B1 beschreibt thermolabile Liposomen mit geregelter Freigabetemperatur für den Liposomeninhalt, insbesondere ein bei 37 °C in Serum stabiles Liposom mit einer geregelten Freigabetemperatur zwischen 40 und 80 °C. Diese thermolabilen Liposomen eignen sich hervorragend für die Anwendung auf verschiedenen Gebieten, insbesondere aber im Rahmen der regionalen Tiefenhyperthermie. Die regionale Tiefenhyperthermie, die in Kombination mit systemischer Chemotherapie an spezialisierten klinischen Zentren angewendet wird, bietet sich als Technik für den tumorspezifischen liposomalen Transport und die anschlie- ßende Freisetzung eines Arzneistoffs aus der liposomalen Hülle an. So gibt es Hinweise für einen gesteigerten zytotoxischen Effekt von Zytostatika sowie einer Immunmodulation durch regionale Tiefenhyperthermie. The document EP15366770B1 describes thermolabile liposomes having a controlled release temperature for the liposome content, in particular a liposome stable at 37 ° C. in serum with a controlled release temperature between 40 and 80 ° C. These thermolabile liposomes are excellently suited for use in various fields, but especially in the context of regional deep hyperthermia. The regional deep hyperthermia, in combination with systemic Chemotherapy is used at specialized clinical centers, as a technique for the tumor-specific liposomal transport and the subsequent release of a drug from the liposomal envelope. There are indications for an increased cytotoxic effect of cytostatics as well as an immune modulation by regional deep hyperthermia.
Hier erfolgt die Wirkstofffreisetzung aus den Liposomen aber stets mit einer lokalen Hyperthermie. Es ist nicht möglich eine Wirkstofffreisetzung zu erreichen, ohne das umliegende Gewebe im gleichen Maße zu erwärmen. Here, the drug release from the liposomes but always done with a local hyperthermia. It is not possible to achieve drug release without heating the surrounding tissue to the same extent.
Aufgabe task
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es ein Verfahren für eine gezielte lokale Freisetzung einer Wirksubstanz in eine Körperregion mittels Magnetresonanztomographie bereitzustellen, welches eine Wirksubstanzfreisetzung mit aber auch unabhängig von einer Erwärmung des umliegenden Gewebes ermöglicht. Object of the present invention is to provide a method for a targeted local release of an active substance in a body region by means of magnetic resonance imaging, which allows an active substance release but also independent of heating of the surrounding tissue.
Lösung der Aufgabe Solution of the task
Die Aufgabe wird durch das Verfahren mit den Merkmalen des Hauptanspruchs und mit einer Vorrichtung mit den Merkmalen des Anspruchs 12 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen beschrieben. The object is achieved by the method having the features of the main claim and by a device having the features of claim 12. Advantageous developments of the invention are described in the subclaims.
Verfahren: Method:
Zur Durchführung des Verfahrens ist mindestens eine T rägersubstanz erforderlich. Diese ist so ausgebildet, dass sie durch den Magnetresonanztomographen angeregt und dadurch erwärmt werden kann und dabei mindestens eine Wirksubstanz freisetzt, die an die T rägersubstanz gebunden oder in ihr enthalten ist/sind. Beispielhafte Trägersubstanz sind thermolabile Liposomen. Die Materialzusammensetzung kann dabei variieren um eine andere Larmorfrequenz als die des umliegenden Gewebes zu erreichen. Verschiedene oder mehrere T rägersubstanzen sind grundsätzlich möglich. Liposomen sind dem Fachmann allgemein bekannt. Dabei handelt es sich um kol loidale Partikel, die sich spontan bei der Vermischung von Phospholipiden mit einem wässrigen Medium bilden. Ein für die medizinische Anwendung solcher Liposomen besonders vorteilhaftes Merkmal ist es, dass sich die Phospholipide bei der Bildung der Liposomen in Form einer Membran organisieren, die der natürlichen Membran von Zellen und Zellorganellen sehr ähnlich ist. Gleichzeitig wird im Inneren der Liposomen ein gewisser Teil der wässrigen Lösung eingekapselt. Liposomen können daher sowohl als T räger für fettlösliche - in der Membran gelagerte - als auch als T räger für wasserlösliche - in der eingekapselten wässrigen Lösung gelagerte - therapeutische Wirkstoffe eingesetzt werden. Die bevorzugte Zusammensetzung der als Trägersubstanz verwendeten Liposomen lässt sich für verschiedene Temperaturbereiche durch die Wahl von Komponenten mit der jeweils geeigneten Hauptumwandlungstemperatur anpassen. To carry out the process, at least one carrier substance is required. This is designed such that it can be excited by the magnetic resonance tomograph and thereby heated, thereby releasing at least one active substance which is bound to the carrier substance or contained in it. Exemplary carrier substance are thermolabile liposomes. The material composition may vary to achieve a different Larmorfrequenz than that of the surrounding tissue. Various or several carrier substances are possible in principle. Liposomes are well known to those skilled in the art. These are colloidal particles which form spontaneously when phospholipids are mixed with an aqueous medium. A particularly advantageous feature for the medical use of such liposomes is that the phospholipids organize themselves in the formation of the liposomes in the form of a membrane, which is very similar to the natural membrane of cells and cell organelles. At the same time, some of the aqueous solution is encapsulated inside the liposomes. Liposomes can therefore be used both as carrier for fat-soluble - stored in the membrane - as well as carriers for water-soluble - stored in the encapsulated aqueous solution - therapeutic agents. The preferred composition of the liposomes used as a carrier can be adapted for different temperature ranges by the choice of components with the respectively suitable main conversion temperature.
Eine beispielhafte Gruppe von Liposomen sind Phosphatidylcholinen. In Abbildung Fig.2 sind die Hauptumwandlungstemperaturen (TM) von Phosphatidylcholinen angegeben, deren Hauptumwandlungstemperaturen im Bereich von 0 bis 80 °C liegen. An exemplary group of liposomes are phosphatidylcholines. Figure 2 shows the main transition temperatures (TM) of phosphatidylcholines whose main transition temperatures are in the range of 0 to 80 ° C.
Wirksubstanzen können beispielsweise Mittel zur Chemotherapie oder auch Schmerzmittel sein. Die Verwendung anderer Wirkstoffe ist grundsätzlich möglich. Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die folgenden Schritte: Active substances may be, for example, agents for chemotherapy or analgesics. The use of other active substances is possible in principle. The method according to the invention comprises the following steps:
0 Einbringen einer oder mehrerer T rägersubstanz/en mit einer oder mehrerer Wirksubstanz/en in einen Körper. Dies muss bis spätestens Schritt E, der Durchführung der Anregung, erfolgen. 0 introducing one or more carrier substances with one or more active substances into a body. This must be done no later than step E, the implementation of the suggestion.
Körper ist hierbei biologisch zu verstehen. Ein Körper ist dabei die materiell in Erscheinung tretende Gestalt eines Lebewesens, mit der es von seiner Umgebung abgesetzt ist, unabhängig davon, ob es lebt oder nicht. Body is to be understood biologically. A body is the materially appearing form of a living being, with which it is set apart from its environment, regardless of whether it lives or not.
A Eingabe der zu behandelnden Körperregion oder Körperregionen des Körpers in welcher mindestens eine Wirksubstanz freigesetzt werden soll, mit einem Eingabe- mittel (60) und Übermitlung der Positionsdaten an ein Auswertemittel (30). Gleichzeitige Eingabe der Ortskoordinaten der Region sowie der Temperatur, welche mit Hyperthermie behandelt werden soll. A input of the body region or body regions of the body to be treated in which at least one active substance is to be released, with an input means (60) and transmission of the position data to an evaluation means (30). Simultaneous entry of the location coordinates of the region and the temperature to be treated with hyperthermia.
B Eingabe der Menge und der Art der freizusetzenden Wirksubstanz(en) und den zu verwendenden T rägersubstanz(en) für die Wirksubstanz(en) und Übermittlung dieser Daten an ein Auswertemittel (30).  B Input of the amount and type of active substance (s) to be released and the carrier substance (s) to be used for the active substance (s) and transmission of this data to an evaluation device (30).
C Berechnung eines Anregungsplans mittels eines Auswertemittels (30) aus den Positionsdaten aus Schritt A und den Daten aus Schritt B und Übermittlung des Anregungsplans an ein Steuerungsmittel (40). D Einstellung eines Magnetresonanztomographen zur Durchführung des Anregungsplans aus Schritt C durch den Benutzer oder das Steuerungsmittel (40). C calculation of an excitation plan by means of an evaluation means (30) from the position data from step A and the data from step B and transmission of the excitation plan to a control means (40). D Setting a magnetic resonance tomograph for performing the excitation plan of step C by the user or the control means (40).
E Durchführung der Anregung ausgehend vom Anregungsplan aus Schritt C und der Einstellung des Magnetresonanztomographen aus Schritt D und dadurch Freisetzung der Wirksubstanz(en) aus der/den T rägersubstanz(en) in der angeregten Körperregion und oder gleichzeitige oder folgende Durchführung der Hyperthermie in möglicherweise unterschiedlichen Regionen. E Performing the excitation from the excitation plan of step C and the setting of the magnetic resonance tomograph from step D and thereby releasing the active substance (s) from the carrier substance (s) in the stimulated body region and / or simultaneously or subsequently performing the hyperthermia in possibly different ones regions.
0 Einbringen einer oder mehrerer Trägersubstanz/en mit einer oder mehrerer Wirksubstanz/en in einen Körper. 0 introduction of one or more carrier substance (s) with one or more active substance (s) into a body.
Zur Durchführung des Verfahrens muss in einem Schritt 0 eine oder mehrere Trä- gersubstanz/en mit einer oder mehrerer Wirksubstanz/en in einen Körper eingebracht werden. Aus Einbringen kann beispielsweise über eine Infusion, oral, pulmonal erfolgen. Dies muss bis spätestens Schritt E, der Durchführung der Anregung, erfolgen. To carry out the method, in a step 0 one or more carrier substances with one or more active substances must be introduced into a body. Injection can be done, for example, via an infusion, oral, pulmonary. This must be done no later than step E, the implementation of the suggestion.
A Eingabe der Position der zu behandelten Körperregion In Schritt A erfolgt die Eingabe der Position der zu behandelnden Körperregion oder Körperregionen in welche eine Wirksubstanz, welche in Schritt 0 in den Körper eingebracht wurde, freigesetzt werden soll mit einem Eingabemittel (60) und Übermittlung der Positionsdaten an ein Auswertemittel (30). Die zu behandelnde(n) Körperregion(en) ist/sind üblicherweise auch die Regionen welche angeregt werden. A Input of the position of the body region to be treated In step A, the position of the body region or body regions to be treated is input to which an active substance introduced into the body in step 0 is to be released with an input means (60) and transmission of the position data to an evaluation means (30). The body region (s) to be treated is / are usually also the regions which are stimulated.
Alternativ erfolgt zusätzlich die Eingabe einer Offsetregion. Eine Offsetregion ist eine Region des Körpers in der die Anregung der Trägersubstanz aber noch keine Freisetzung der Wirksubstanz erfolgt. Alternatively, the input of an offset region takes place additionally. An offset region is a region of the body in which the excitation of the carrier but no release of the active substance takes place.
Die Eingabe kann dabei beispielsweise Daten einer vorherigen oder gleichzeitigen bildgebenden Diagnostik (z.B. MRT-Daten, Röntgenbilder, Ultraschallbilder) umfassen. For example, the input may include data from prior or simultaneous diagnostic imaging (e.g., MRI data, X-ray images, ultrasound images).
Alternativ sind die Positionsdaten in einer Datenbank hinterlegt und werden aus dieser Datenbank an ein Auswertemittel (30) zur weiteren Verarbeitung übertragen. Alternatively, the position data are stored in a database and are transferred from this database to an evaluation means (30) for further processing.
Eine weitere Möglichkeit ist, dass die Positionsdaten, die bereits in einer Datenbank hinterlegt sind, verwendet werden. Dies ist insbesondere vorteilhaft um eine schnelle Behandlung zu ermöglichen. Another possibility is that the position data already stored in a database are used. This is particularly advantageous to allow for rapid treatment.
Anschließend erfolgt die Übermittlung der resultierenden Positionsdaten an ein Auswertemittel (30). Subsequently, the transmission of the resulting position data to an evaluation means (30).
Die Positionsdaten umfassen die Daten über die Geometrie und der Struktur der zu behandelten Körperregion.  The position data includes the data about the geometry and the structure of the body region to be treated.
In einer Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird gleichzeitig die Oberfläche sowie die Temperatur der zu behandelnden Körperregion mit einem Erfassungsmittel (50) erfasst. Sollte es sich um eine Position an der Körperoberfläche handeln, besteht die Möglichkeit, diese Position an der Oberfläche mit einem Erfassungsmittel (50, z.B. einer Kamera) zu erfassen und die Bilddaten dann an ein Auswertemittel (30) zur weiteren Verarbeitung zu übertragen. Im Körperinneren wird in dieser ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens aus dem Empfangssignal und dessen Intensität die Temperatur bestimmt. In a further development of the method according to the invention, the surface and the temperature of the body region to be treated are detected simultaneously with a detection means (50). If it is a position on the body surface, it is possible to detect this position on the surface with a detection means (50, for example a camera) and then transmit the image data to an evaluation means (30) for further processing. In the interior of the body, the temperature is determined in this embodiment of the method according to the invention from the received signal and its intensity.
B Eingabe der Menge und der Art der freizusetzenden Wirksubstanz und der verwendeten Trägersubstanz für die Wirksubstanz und Übermittlung an ein Auswertemittel (30) In Schritt B erfolgt die Eingabe der Menge und der Art der freizusetzenden Wirksubstanz und der verwendeten Trägersubstanz für die Wirksubstanz sowie die Über- mittlung dieser Daten an ein Auswertemittel (30). B input of the amount and type of active substance to be released and the carrier substance used for the active substance and transmission to an evaluation means (30) In step B, the amount and type of active substance to be released and the carrier substance used for the active substance and the transmission of this data to an evaluation means (30) are entered.
Für die Eingabe dieser Daten gibt es zwei Möglichkeiten. Eine erste Möglichkeit ist es, die Daten über ein Eingabemittel (60) einzugeben und an ein Auswertemittel (30) zur weiteren Verarbeitung zu übertragen. Die zweite Möglichkeit wäre es, durch Rückkopplung der MRT Daten die Dosis automatisch regulieren zu lassen. There are two options for entering this data. A first possibility is to input the data via an input means (60) and to transmit it to an evaluation means (30) for further processing. The second option would be to regulate the dose automatically by feeding back the MRI data.
C Berechnung eines Anregungsplans C Calculation of an excitation plan
In Schritt C erfolgt die Berechnung eines Anregungsplans aus den Positionsdaten aus Schritt A und den Daten aus Schritt B. In step C, the calculation of an excitation plan from the position data from step A and the data from step B.
Hierbei wird zunächst durch das Auswertemittel (30) die Freisetzung der Wirksubstanz aus der T rägersubstanz mit dem notwendigen Temperaturverlauf (Anregungsintensität und Anregungsdauer) berechnet. In this case, the release of the active substance from the carrier substance with the necessary temperature profile (excitation intensity and duration of excitation) is first calculated by the evaluation means (30).
Anschließend wird durch das Auswertemittel (30) berechnet, wie der Magnetresonanztomograph angesteuert werden muss. Subsequently, the evaluation means (30) calculates how the magnetic resonance tomograph must be controlled.
Das Resultat ist ein Anregungsplan. Dieser umfasst die Daten darüber über welchen Zeitraum t, mit welcher Intensität I und mit welcher Frequenz f das Anregungsgebiet angeregt werden soll. Diese Daten bilden die Betriebsparameter des Magnetreso- nanztomographen. The result is an excitation plan. This includes the data about which period t, with which intensity I and at which frequency f the excitation region is to be excited. These data form the operating parameters of the magnetic resonance tomograph.
Die Auflösung von Magnetresonanztomographen ist durch technische Gegebenheiten, insbesondere die Feldstärke, üblicherweise begrenzt. Umso höher die Feldstärke des Magneten, umso höher ist auch dessen Auflösung. The resolution of magnetic resonance tomographs is usually limited by technical conditions, in particular the field strength. The higher the field strength of the magnet, the higher its resolution.
Die Anregungsfrequenz f wird dabei so gewählt, dass die Trägersubstanz durch den Magnetresonanztomograph angeregt wird, sich erwärmt und die Wirksubstanz aus der Trägersubstanz freisetzt wird. Die Trägersubstanz ist so ausgebildet, dass sie bei Erwärmung wenigsten eine Wirksubstanz freisetzen kann. Die Trägersubstanz kann dabei so ausgebildet sein, dass sie auch eine andere Larmorfrequenz als das umliegende Gewebe aufweist. In diesem Fall wird bei einer bestimmte Frequenz f, die der Larmorfrequenz der Trägersubstanz entspricht, nur die Trägersubstanz angeregt, wodurch diese sich erwärmt, das umliegende Gewebe jedoch nicht. Die Anregung des umliegenden Gewebes kann dabei zusätzlich durchgeführt werden. Alternativ ist die Trägersubstanz so ausgebildet ist, dass ihre Larmorfrequenz die gleiche ist, wie die Larmorfrequenz des umliegenden Gewebes. The excitation frequency f is chosen so that the carrier substance is excited by the magnetic resonance tomograph, is heated and the active substance is released from the carrier substance. The carrier is designed so that it can release at least one active substance when heated. The carrier substance can be designed such that it also has a different Larmor frequency than that having surrounding tissue. In this case, at a certain frequency f, which corresponds to the Larmor frequency of the carrier substance, only the carrier substance is excited, whereby it heats up, but the surrounding tissue does not. The stimulation of the surrounding tissue can be carried out additionally. Alternatively, the carrier substance is designed such that its Larmor frequency is the same as the Larmor frequency of the surrounding tissue.
Je nach Art der Zusammensetzung der Trägersubstanz (bspw. Liposomen) muss eine unterschiedliche Frequenz zur Anregung genutzt werden. Depending on the type of composition of the carrier substance (for example liposomes), a different frequency must be used for excitation.
Die Frequenz
Figure imgf000011_0001
ist vom Gyromagnetischen Verhältnis sowie der Magnetfeldstärke abhängig. Bei Wasserstoff beträgt das Gyromagnetische Verhältnis 42,576MHz/T/2p und somit ist die Frequenz bei einer Magnetfeldstärke von 7T
Figure imgf000011_0002
The frequency
Figure imgf000011_0001
depends on the gyromagnetic ratio as well as the magnetic field strength. For hydrogen, the gyromagnetic ratio is 42.576MHz / T / 2p and thus the frequency is at a magnetic field strength of 7T
Figure imgf000011_0002
Diese Frequenz wäre zu wählen, wenn das umliegende Gewebe mit angeregt wer- den soll. Wenn dies nicht gewünscht wird, muss eine andere Frequenz mittels Hardware- oder Softwareveränderung an den Sendespulen vorgenommen werden. Beispielsweise besitzt der ungiftige schwarze oder roter Phosphor ein Gyromagneti- sches Verhältnis von 17,235 MHZ/T/2TT und somit liegt die Larmorfrequenz bei 7T bei 120,645 MHz. Je nachdem wie die Zusammensetzung der Trägersubstanz ge- wählt wird, wird die Larmorfrequenz angepasst werden. Die Zusammensetzung der Trägersubstanz muss auf die jeweilige Wirksubstanz abgestimmt werden. Alternativ kann die Materialzusammensetzung der Trägersubstanzen variieren werden, um eine unterschiedliche Larmorfrequenz und Temperatur zur Aktivierung im MRT zu erreichen. Die Intensität I und der Zeitraum t bestimmen dabei, wie stark sich die Trägersubstanz erwärmt. Je nach Schichtdicke und Zusammensetzung der Trägersubstanz kann die Anregungszeit und somit die Temperatur erhöht oder erniedrigt werden. Anschließend erfolgt die Übertragung des Anregungsplans aus Schritt C an ein Steuerungsmittel (40). This frequency should be selected if the surrounding tissue is to be stimulated. If this is not desired, a different frequency must be applied to the transmitter coils by hardware or software modification. For example, the non-toxic black or red phosphor has a gyromagnetic ratio of 17.235 MHZ / T / 2TT, and thus the Larmor frequency at 7T is 120.645 MHz. Depending on how the composition of the carrier substance is selected, the Larmor frequency will be adjusted. The composition of the carrier substance must be matched to the respective active substance. Alternatively, the material composition of the carriers may be varied to achieve a different Larmor frequency and temperature for activation in MRI. The intensity I and the time t determine how strongly the carrier substance heats up. Depending on the layer thickness and composition of the carrier, the excitation time and thus the temperature can be increased or decreased. Subsequently, the transmission of the excitation plan from step C to a control means (40).
D Einstellung eines Magnetresonanztomograph zur Durchführung des Anregungsplans aus Schritt C D Setting of a magnetic resonance tomograph for carrying out the excitation plan from step C
Im folgenden Schritt D erfolgt die Einstellung eines Magnetresonanztomographen zur Durchführung des Anregungsplans aus Schritt C. In the following step D, the setting of a magnetic resonance tomograph for the execution of the excitation plan from step C.
E Durchführung der Anregung und Freisetzung der Wirksubstanz aus der Trägersubstanz E Carrying out the excitation and release of the active substance from the carrier substance
Abschließend erfolgt in Schritt E die Durchführung der Anregung ausgehend vom Anregungsplan aus Schritt C und der Einstellung des Magnetresonanztomographen aus Schritt D. Finally, in step E, the excitation is carried out starting from the excitation plan from step C and the setting of the magnetic resonance tomograph from step D.
Während der Anregung kommt es zur Freisetzung der mindestens einen Wirksub- stanz/en aus mindestens einer T rägersubstanz/en z.B. thermisch labile Liposomen welche in Schritt 0 in den Körper eingebracht wurde. Alternativ kann dabei auch der Anteil der von der Trägersubstanz freigesetzten Wirkstoffsubstanz im Bereich von 0-100% der maximal freisetzbaren Wirksubstanzmenge durch das Steuerungsmittel (40) reguliert werden. During the excitation, the release of the at least one active substance (s) from at least one carrier substance (s) occurs, for example. thermally labile liposomes introduced into the body in step 0. Alternatively, it is also possible to regulate the proportion of the drug substance released by the carrier in the range of 0-100% of the maximum amount of active substance that can be released by the control means (40).
In einer alternativen Ausbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird gleichzei- tig das Gewebe der angeregten Körperregion angeregt und damit erwärmt. Dies kann beispielsweise für eine lokale Hyperthermie und oder die verbesserte Wirkstoffaufnahme in der angeregten Körperregion genutzt werden. In an alternative embodiment of the method according to the invention, at the same time the tissue of the excited body region is excited and thus heated. This can be used, for example, for local hyperthermia and / or improved drug absorption in the stimulated body region.
Dabei ist es möglich verschiedene Anregungsspulen für die Anregung der Trägersubstanz und die Anregung des Gewebes der angeregten Körperregion zu verwenden. Diese können dabei getrennt voneinander angesteuert werden.  It is possible to use different excitation coils for the excitation of the carrier substance and the excitation of the tissue of the excited body region. These can be controlled separately from each other.
In einer weiteren alternativen Ausbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Anregung einer Offsetregion durch den Magnetresonanztomographen. Dabei wird eine Körperregion mit der T rägersubstanz angeregt, welche sich von der Körperregion in der die Wirksubstanz aus der Trägersubstanz freigesetzt wird, unterscheidet. Dies wird dadurch erreicht, dass eine T rägersubstanz verwendet wird, deren Wirkstofffreisetzung zeitlich verzögert zur Anregung erfolgt. So kann, wenn sich die Trägersubstanz im Körper bewegt und gleichzeitig die Freisetzung der Wirksubstanz eine gewisse Zeit dauert, die Anregung der Trägersubstanz in einem anderen Gebiet als dem Zielgebiet erfolgen. Danach brauchen die T rägersubstan- zen oder die Trägersubstanz eine gewisse Zeit um den Wirkstoff freizusetzen. Da sich die T rägersubstanz(en) im Körper bewegt oder bewegen, bzw. einwächst, kann so eine gewisse Offsetzeit realisiert werden und die Wirksubstanz genau im Zielgebiet freigegeben werden. In a further alternative embodiment of the method according to the invention, the excitation of an offset region is effected by the magnetic resonance tomograph. In this case, a body region is excited with the carrier substance, which differs from the Body region in which the active substance is released from the carrier, differs. This is achieved by using a carrier substance whose release of active substance is delayed in time for excitation. Thus, when the carrier moves in the body and at the same time the release of the active substance takes a certain time, the excitation of the carrier in a different area than the target area can take place. Thereafter, the carrier substances or the carrier substance need a certain amount of time to release the active ingredient. Since the carrier substance (s) in the body moves or moves or grows, so a certain offset time can be realized and the active substance are released exactly in the target area.
In einer weiteren alternativen Ausbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt gleichzeitig zur Anregung eine simultane Messung des MRT-Signals der T rägersubstanz und/oder Wirksubstanz. Damit kann überwacht werden, ob sich die T rägersubstanz ausreichend erwärmt hat, um die Wirksubstanz freizusetzen. Weiterhin kann aus dem MRT-Signal der Wirksubstanz bestimmt werden, ob diese noch an die Trägersubstanz gebunden ist oder bereits freigesetzt wurde. In a further alternative embodiment of the method according to the invention, a simultaneous measurement of the MRI signal of the carrier substance and / or active substance takes place simultaneously for excitation. This can be used to monitor whether the carrier substance has heated up sufficiently to release the active substance. Furthermore, it can be determined from the MRT signal of the active substance whether it is still bound to the carrier substance or has already been released.
In einer weiteren alternativen Ausbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt gleichzeitig zur Anregung mit mehreren Sendespulen mit verschiedenen Sendefrequenzen. Diese werden parallel verwendet, sodass unterschiedliche Larmor- frequenzen angeregt werden. Das ist insbesondere vorteilhaft wenn die verwendete Trägersubstanz und das umliegenden Gewebe verschiedene Larmorfrequenzen aufweisen. In a further alternative embodiment of the method according to the invention is carried out at the same time for excitation with multiple transmitting coils with different transmission frequencies. These are used in parallel, so that different Larmor frequencies are excited. This is particularly advantageous if the carrier used and the surrounding tissue have different Larmorfrequenzen.
Die Anregung der Körperregion kann auch durch die Modulation von Amplituden und Phasen der einzelnen Sendekanäle individuell verändert und gesteuert werden. The excitation of the body region can also be individually changed and controlled by the modulation of amplitudes and phases of the individual transmission channels.
In einer weiteren alternativen Ausbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt gleichzeitig zur Anregung eine Messung des MRTs und der empfangenen Signalintensität eine T emperaturüberwachung des angeregten Körperbereiches in Schritt E. Dazu wird in Schritt B zusätzlich eine Solltemperatur der angeregten Körperregion eingegeben wird und während der Durchführung der Anregung diese Solltemperatur mit der Ist-Temperatur verglichen. Bei einer Abweichung der Solltemperatur von der Ist-Temperatur erzeugt das Auswertemittel (30) während Schritt E iterativ Anpassungen des Anregungsplans und sendet diese an das Steuerungsmittel (40) so dass das Steuerungsmittel die Betriebsparameter des Magnetresonanztomographen entsprechend anpasst, um eine Solltemperatur in angeregten Körperregion durch den Magnetresonanztomographen zu realisieren. In a further alternative embodiment of the method according to the invention, a measurement of the MRT and of the received signal intensity takes place at the same time for excitation, monitoring the temperature of the excited body region in step E. For this purpose, a target temperature of the excited body region is additionally input in step B, and during the execution of the excitation, this setpoint temperature is compared with the actual temperature. In the event of a deviation of the setpoint temperature from the actual temperature, the evaluation means (30) generates iterative adjustments of the excitation plan during step E and sends them to the control means (40) so that the control means adjusts the operating parameters of the magnetic resonance tomograph accordingly to a target temperature in the excited body region to realize the magnetic resonance tomograph.
Die verschiedenen alternativen Ausbildungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind dabei kombinierbar. Das erfindungsgemäße Verfahren ist bei allen klinischen sowie experimentellen MRTs anwendbar. The various alternative embodiments of the method according to the invention can be combined. The method of the invention is applicable to all clinical and experimental MRI.
In einer weiteren alternativen Ausbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens beinhaltet die T rägersubstanz Tracer, zur Darstellung der Verteilung und der Position der T rägersubstanzen mit oder ohne Wirksubstanz im Körper bei einer Bildgenerierung durch das MRT. In a further alternative embodiment of the method according to the invention, the carrier substance comprises tracers for displaying the distribution and the position of the carrier substances with or without active substance in the body during image generation by the MRI.
Bei T racern handelt es sich um Kontrastmittel. Geeignet sind dazu unter anderem alle Stoffe, die in der Angiografie eingesetzt werden. T racers are contrast agents. Among other things, all substances that are used in angiography are suitable.
Zur Durchführung dieser Ausführungsvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der T racer mit der Wirksubstanz und Liposomen vermischt, so dass Liposomen mit eingeschlossenem Tracer und Wirksubstanz entstehen.  To carry out this variant of the process according to the invention, the T racer is mixed with the active substance and liposomes so that liposomes with entrapped tracer and active substance are formed.
Liposomen können vorzugsweise die Blut-Hirnschranke überschreiten, so dass auch Regionen im Kopf eines Körpers mit dem erfindungsgemäßen Verfahren angeregt werden können.  Liposomes may preferably cross the blood-brain barrier, so that regions in the head of a body can be stimulated by the method according to the invention.
Vorrichtung: Device:
Die erfindungsmäße Vorrichtung 10 zur lokalen Freisetzung einer Wirksubstanz aus einer Trägersubstanz in einer Körperregion 1 10 eines Körpers 100 umfasst verschiedene Bauelemente. Zunächst umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 einen Magnetresonanztomograph 20. Dieser Magnetresonanztomograph 20 umfasst wenigstens eine Sendespule zur Anregung der Trägersubstanz. In einer alternativen Ausbildung der erfindungsgemäßen Vorrichtung umfasst der Magnetresonanztomograph 20 mehrere parallele anatomisch angepasste Sendespulen (pTx: parallel transmit) 23, 24, welche so ausgebildet sind, dass unterschiedliche Gewebearten oder Regionen mit einer hohen Zielgenauigkeit angeregt werden können. The device 10 according to the invention for the local release of an active substance from a carrier substance in a body region 110 of a body 100 comprises various components. First, the device 10 according to the invention comprises a magnetic resonance tomograph 20. This magnetic resonance tomograph 20 comprises at least one transmitting coil for excitation of the carrier substance. In an alternative embodiment of the device according to the invention, the magnetic resonance tomograph 20 comprises a plurality of parallel anatomically adapted transmitting coils (pTx: parallel transmitters) 23, 24, which are designed so that different types of tissue or regions can be excited with a high accuracy of aiming.
Dabei ist es möglich verschiedene Anregungsspulen für die Anregung der Trägersubstanz und die Anregung des umliegenden Gewebes zu verwenden. Diese können dabei getrennt voneinander angesteuert werden. Dabei weist die zweite Sendespule 24 bevorzugt eine andere Resonanzfrequenz als die erste Sendespule 23 auf.  It is possible to use different excitation coils for the excitation of the carrier substance and the excitation of the surrounding tissue. These can be controlled separately from each other. In this case, the second transmission coil 24 preferably has a different resonance frequency than the first transmission coil 23.
In einer alternativen Ausbildung der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind die einzelnen Sendespulen geometrisch, induktiv und/oder kapazitiv voneinander elektrisch getrennt ausgebildet. In an alternative embodiment of the device according to the invention, the individual transmitting coils are formed geometrically, inductively and / or capacitively separated from each other electrically.
In einer weiteren alternativen Ausbildung der erfindungsgemäßen Vorrichtung weist diese jeweils mindestens eine erste Sendespule zur Anregung der Trägersubstanz und mindestens eine zweite Sendespule zur Anregung des umliegenden Gewebes auf. Die wenigstens eine erste Sendespule und die wenigstens eine zweite Sendespule sind dabei getrennt voneinander angeordnet. In a further alternative embodiment of the device according to the invention, the latter has in each case at least one first transmitting coil for exciting the carrier substance and at least one second transmitting coil for exciting the surrounding tissue. The at least one first transmitting coil and the at least one second transmitting coil are arranged separately from one another.
Die Anordnung der beiden Sendespulen mit unterschiedlicher Resonanzfrequenz kann dabei sowohl übereinander als auch ineinander angeordnet werden. Die Möglichkeit diese Sendesysteme überlappen zu lassen, ist deswegen möglich, weil sie eine unterschiedliche Resonanzfrequenz besitzen und sich deswegen gegenseitig nicht stören bzw. interagieren. The arrangement of the two transmitting coils with different resonant frequency can be arranged both one above the other and in each other. The possibility of overlapping these transmission systems is possible because they have a different resonance frequency and therefore do not disturb or interact with each other.
Die konkrete Anordnung der Spulen hängt stark von der Art der Spulen selbst ab. Bekannt sind dabei beispielsweise Birdcagespulen zum Anregen eines Gewebes. Alternativ oder ergänzend ist es möglich Loopelemente (Ringelemente), die zusammengeschaltet individuell auf den Körper angeordnet werden können, zu verwen- den. Weiterhin möglich ist die Verwendung von Dipolantennen die besonders geeignet sind um tieferliegendes Gewebe anregen zu können. Weiterhin umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 ein Eingabemittel 60. Das Eingabemittel 60 dient dazu, die Positionsdaten im Verfahrensschritt A und die Da- ten für Verfahrensschritt B einzugeben und an das Auswertemittel 30 zur weiteren Verarbeitung zu übertragen. Beim Eingabemittel 60 kann es sich um eine Tastatur oder um eine grafische Benutzeroberfläche oder auch grafische Benutzerschnittstelle (Abk. GUI von englisch graphical user interface) handeln. The actual arrangement of the coils depends strongly on the type of coils themselves. For example, birdcage coils are known for stimulating a tissue. Alternatively or additionally, it is possible to use loop elements (ring elements) which can be arranged individually arranged on the body together. Furthermore, it is possible to use dipole antennas which are particularly suitable for stimulating deeper tissue. Furthermore, the device 10 according to the invention comprises an input means 60. The input means 60 serves to input the position data in method step A and the data for method step B and to transmit them to the evaluation means 30 for further processing. The input means 60 may be a keyboard or a graphic user interface or graphical user interface (GUI).
Weiterhin umfasst die erfindungsmäße Vorrichtung 10 ein Auswertemittel 30. Dieses dient dazu, die Positionsdaten aus Schritt A des erfindungsmäßen Verfahrens und die Daten aus Schritt B des erfindungsmäßen Verfahrens zu empfangen und (zwischen-)zuspeichern. Weiterhin dient das Auswertemittel 30 dazu, aus diesen Daten im Rahmen des Schrittes C einen Anregungsplan zu erstellen und diesen an eine Steuereinheit 40 zu senden. Furthermore, the device 10 according to the invention comprises an evaluation means 30. This serves to receive and (temporarily) store the position data from step A of the method according to the invention and the data from step B of the method according to the invention. Furthermore, the evaluation means 30 serves to generate an excitation plan from these data in the context of step C and to send this to a control unit 40.
Als Auswertemittel 30 dient dabei ein Gerät zur elektronischen Datenverarbeitung z.B. ein in die Vorrichtung integrierter programmierbarer Mikroprozessor. Das Auswertemittel 30 ist weiterhin so ausgebildet, dass es die Ergebnisse eines Erfas- sungsmittels 50 und oder eines Eingabemittels 60 auswerten und die Resultate an ein Steuerungsmittel 40 übermitteln kann. As an evaluation means 30, a device for electronic data processing is used, for example. a programmable microprocessor integrated into the device. The evaluation means 30 is furthermore designed such that it can evaluate the results of a detection means 50 and / or an input means 60 and transmit the results to a control means 40.
Die Positionsdaten sind dabei in einem internen Zwischenspeicher des Auswertemittels 30 hinterlegt oder werden durch einen Datenaustausch mit einer externen Datenbank beispielsweise über ein Netzwerk oder durch einen Datenaustausch mit einem Erfassungsmittel 50 bezogen. Dazu weist das Auswertemittel 30 vorzugsweise eine Schnittstelle zum elektronischen Datenaustausch (engl electronic data interchange, EDI) auf. The position data are stored in an internal buffer of the evaluation means 30 or are obtained by a data exchange with an external database, for example via a network or by a data exchange with a detection means 50. For this purpose, the evaluation means 30 preferably has an interface for electronic data interchange (EDI).
Die Datenübertragung kann über eine feste Datenleitung oder drahtlos beispielsweise über eine Funkverbindung erfolgen The data transmission can take place via a fixed data line or wirelessly, for example via a radio link
Die Daten aus Verfahrensschritt A und B sind dabei in einer internen Datenbank des Auswertemittels 30 hinterlegt oder werden durch einen Datenaustausch mit einer externen Datenbank beispielsweise über ein Netzwerk oder durch einen Datenaustausch mit einem Eingabemittel 60 bezogen. Weiterhin umfasst die erfindungsmäße Vorrichtung 10 ein Steuerungsmittel 40 zur Steuerung des Magnetresonanztomographen 20. The data from method steps A and B are stored in an internal database of the evaluation means 30 or are obtained by a data exchange with an external database, for example via a network or by a data exchange with an input means 60. Furthermore, the device 10 according to the invention comprises a control means 40 for controlling the magnetic resonance tomograph 20.
Das Steuerungsmittel 40 kann beispielsweise ein oder mehrere Magnete zur Formung des elektromagnetischen Feldes des Magnetresonanztomographen und/oder ein oder mehrere Motoren zum Bewegen des Magnetresonanztomographen umfassen. Die Verwendung alternativer Bauelemente ist möglich. The control means 40 may comprise, for example, one or more magnets for shaping the magnetic field of the magnetic resonance tomograph and / or one or more motors for moving the magnetic resonance tomograph. The use of alternative components is possible.
In einer zweiten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung 10 weiterhin noch ein Erfassungsmittel 50. Das Erfassungsmittel 50 dient dazu die Oberfläche der zu behandelten Körperregion z.B. mit einer Kamera zu erfassen und die Positionsdaten dieser Körperregion dann an das Auswertemittel 30 zur weiteren Verarbeitung zu übertragen. In a second embodiment, the device 10 according to the invention further comprises a detection means 50. The detection means 50 serves the surface of the treated body region, e.g. to capture with a camera and then transmit the position data of this body region to the evaluation means 30 for further processing.
Beispiele zu Wirksubstanzen Examples of active substances
Ein erstes Anwendungsbeispiel für Wirksubstanzen des erfindungsmäßen Verfahrens ist die Krebsbehandlung von Metastasen. Dabei werden Metastasen durch die Bildgebung des MRTs manuell oder durch einen Algorithmus markiert und anschließend wird an diesen markierten Stellen eine Aktivierung mit einem MRT durch- durchgeführt, sodass die Trägersubstanzen wie z.B. Liposomen dort ihren Wirkstoff freigeben, um den Krebs zu behandeln. Dieses Verfahren bietet somit die Möglichkeit um neue Wirkstoffe zu entwickeln, die bei globaler Einnahme Nebenwirkungen hätten (da sie z.B. an bestimmten Körperorten oder einigen Organen schädlich wirken), die bei einer lokalen Freisetzung nicht auftreten (da sie nicht an der betreffenden Region freigesetzt werden und diese nicht betreffen). A first application example of active substances of the inventive method is the cancer treatment of metastases. In this case, metastases are marked manually or by an algorithm by the imaging of the MRT, and then an activation with an MRT is carried out at these marked locations so that the carrier substances, such as e.g. There, liposomes release their active ingredient to treat the cancer. This method therefore offers the possibility of developing new active substances which, if taken globally, would have side effects (for example because they have a detrimental effect on certain body sites or some organs) that do not occur in the case of local release (since they are not released in the relevant region) do not concern these).
Ein beispielhaftes Chemotherapeutika welches prinzipiell für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet ist, wäre ThermoDox®. Es ist ein in den USA in der klinischen Prüfung befindliches Präparat mit thermolabilen Liposomen als T rägersub- stanz. Es basiert auf Lysolipiden, die durch Wärme den eingeschlossenen Wirkstoff Doxorubicin freisetzen. An exemplary chemotherapeutic agent which is suitable in principle for the method according to the invention would be ThermoDox®. It is a drug candidate in the US with thermolabile liposomes as a carrier substance. It is based on lysolipids that release the encapsulated drug doxorubicin by heat.
Dieses Chemotherapeutikum wirkt generell wie viele andere Chemotherapeutika im Zellzyklus kompromittierend, so dass alle schnell wachsenden Zellen betroffen sind. Dies betrifft vor allem Tumorzellen aber auch die Haare. Wenn das Chemotherapeutikum mit dem erfindungsmäßen Verfahren freigesetzt wird, erfolgt die Freisetzung nur an der betreffenden Region oder Regionen bzw. an den Metastasen welche vor der Behandlung festgelegt wurden. Nebenwirkungen wie ausfallende Haare am Kopf können somit minimiert werden. Like many other chemotherapeutic agents in the cell cycle, this chemotherapy drug is generally compromising, so that all fast-growing cells are affected. This affects especially tumor cells but also the hair. If the chemotherapeutic agent is released by the method according to the invention, the release takes place only at the relevant region or regions or at the metastases which were determined before the treatment. Side effects such as hair loss on the head can thus be minimized.
Ein zweites Anwendungsbeispiel für Wirksubstanzen des erfindungsmäßen Verfahrens sind Diuretika. Diese Medikamente werden beispielsweise bei Herz- Nieren- und Leberinsuffizienz gegeben um das überschüssige Wasser auszuscheiden. Nebenwirkung dieser Medikamente treten z.B. auf, wenn diese Medikamente in die Ohrenregion gelangen. Bei allen Diuretika können Hörschäden in den hohen Frequenzen bis Taubheit durch Hemmung des Natrium-Kalium-Chlorid-Symporters auftreten. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können diese und weitere Nebenwirkungen minimiert werden. A second example of application of active substances of the inventive method are diuretics. For example, these medicines are used to treat heart, kidney and liver failure to eliminate excess water. Adverse effects of these drugs occur, e.g. when these drugs enter the ear region. In all diuretics, hearing damage in the high frequencies to deafness can occur due to inhibition of the sodium-potassium-chloride symporter. With the method according to the invention, these and other side effects can be minimized.
Ein drittes Anwendungsbeispiel für Wirksubstanzen des erfindungsmäßen Verfahrens sind Antibiotika. Diese werden für eine Vielzahl von Erkrankungen erfolgreich eingesetzt, weisen jedoch auch Nebenwirkungen auf Organe auf, welche nicht Ziel der eigentlichen Behandlung sind. Eine Nebenwirkung ist der Durchfall, der durch die Abtötung der Darmbakterien durch das Antibiotikum entsteht. Bei Patienten bei denen der Darm in besonderer Weise geschädigt ist, kann dies zu schweren bleibenden Schäden führen. Bei einer Operation kann durch das erfindungsgemäße Verfahren das Antibiotikum als Wirksubstanz nur am Ort oder der Region der Operation freigesetzt werden. Mögliche Nebenwirkungen im Darm können dadurch minimiert werden. A third example of application of active substances of the process according to the invention are antibiotics. These are used successfully for a variety of diseases, but also have side effects on organs, which are not the target of the actual treatment. A side effect is the diarrhea caused by the killing of intestinal bacteria by the antibiotic. Patients who have damaged the intestine in a particular way can cause serious permanent damage. In an operation, the antibiotic can be released as an active substance only at the site or region of the operation by the inventive method. Possible side effects in the intestine can be minimized.
Das erfindungsgemäße Verfahren aber bietet die Möglichkeit die Freisetzung vieler weiterer Medikamente zu optimieren und deren Nebenwirkungen einzuschränken oder zu beseitigen. Dieses Verfahren betrifft eine Vielzahl von Medikamente mit Nebenwirkungen an lokalen Körperregionen. Das Optimierungspotential sowohl für bestehende Medikamente, als auch für zukünftige sich in der Entwicklung befindenden Medikamente ist weitreichend. However, the method according to the invention offers the possibility of optimizing the release of many further medicaments and of limiting or eliminating their side effects. This procedure involves a variety of medications with side effects on local body regions. The optimization potential for existing drugs as well as for future developing drugs is far reaching.
Beispiel für ein Herstellungsverfahren zur Bereitstellung einer Trägersubstanz:Example of a Production Process for Providing a Vehicle:
TM 1008 In einem hier beispielhaft genannten Herstellungsverfahren zur Bereitstellung einer Trägersubstanz wird zunächst mindestens ein Phospholipid in einer Lösungsmittel-Mischung (z.B. aus Chloroform und Methanol) aufgelöst. TM 1008 In a manufacturing process for providing a carrier substance exemplified here, first at least one phospholipid is dissolved in a solvent mixture (eg from chloroform and methanol).
Anschließend wird das Lösungsmittel-Gemisch oberhalb der Phasenübergangs- temperatur des Phospholipides bzw. der Lipidmischung entfernt z.B. mit Hilfe eines Rotationsverdampfers. Dadurch wird ein dünner Lipidfilm erhalten, der dann getrocknet wird. Wirkstoffe und Farbstoffe werden in Puffer z.B. PBS-Puffer gelöst. Diese Lösung wird erhitzt z.B. auf 65°C und zu dem Lipidfilm gegeben, so dass eine Einkapselung des Wirkstoffs bzw. Farbstoffs erfolgt. Durch Zentrifugation werden beladene Liposomen und überschüssiger Farbstoff voneinander getrennt. Das Pellet mit den beladenen Liposomen wird in wieder in Puffer aufgenommen und kann dem Patienten verabreicht werden. The solvent mixture is then removed above the phase transition temperature of the phospholipid or lipid mixture, e.g. with the help of a rotary evaporator. This gives a thin lipid film, which is then dried. Active ingredients and dyes are dissolved in buffer e.g. PBS buffer solved. This solution is heated, e.g. to 65 ° C and added to the lipid film, so that an encapsulation of the drug or dye takes place. Centrifugation separates loaded liposomes and excess dye. The pellet with the loaded liposomes is taken up again in buffer and can be administered to the patient.
Abbildungslegende Figure Legend
Fig. 1 zeigt eine schematische Darstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung 10 zur lokalen Freisetzung einer Wirksubstanz aus einer Trägersubstanz in einer angeregten Körperregion 110. Das gezeigte Erfassungsmittel 50 ist dabei optional. 1 shows a schematic representation of the device 10 according to the invention for the local release of an active substance from a carrier substance in an excited body region 110. The detection means 50 shown here is optional.
Fig.2 zeigt eine Tabelle mit den Hauptumwandlungstemperaturen verschiedener Phosphatidylcholine. Fig. 2 shows a table with the main conversion temperatures of various phosphatidylcholines.
Bezugszeichenliste LIST OF REFERENCE NUMBERS
10 Vorrichtung zur lokalen Freisetzung einer Wirksubstanz 10 Device for the local release of an active substance
20 Magnetresonanztomograph 20 magnetic resonance tomograph
23, 24 Sendespulen 23, 24 transmitter coils
30 Auswertemittel 30 evaluation means
40 Steuerungsmittel  40 control means
50 Erfassungsmittel 50 detection means
60 Eingabemittel 60 input devices
100 Körper 100 bodies
110 angeregte Körperregion 110 excited body region
TL L Ί AAO  TL L Ί AAO

Claims

Ansprüche claims
1. Verfahren zur lokalen Freisetzung mindestens einer Wirksubstanz aus einer thermolabilen Trägersubstanz in eine Körperregion mittels Magnetresonanztomographie oder Ultrahochfeld-Magnetresonanztomografie umfassend die folgenden Schritte: 1. A method for the local release of at least one active substance from a thermolabile carrier substance into a body region by means of magnetic resonance tomography or ultrahigh field magnetic resonance tomography, comprising the following steps:
0 Einbringen mindestens einer T rägersubstanz mit mindestens einer Wirksubstanz in einen Körper.  0 introducing at least one carrier substance with at least one active substance into a body.
A Eingabe der Position der zu behandelnden Körperregion oder Körperregionen in welche mindestens eine Wirksubstanz freigesetzt werden soll, mit mindestens einem Eingabemittel (60) und Übermittlung der Positionsdaten an mindestens ein Auswertemittel (30).  A input of the position of the body region or body regions to be treated into which at least one active substance is to be released, with at least one input means (60) and transmission of the position data to at least one evaluation means (30).
B Eingabe der Menge und der Art der freizusetzenden Wirksubstanz und der verwendeten T rägersubstanz mit deren Larmorfrequenz für die Wirksubstanz und Übermittlung dieser Daten an das mindestens eine Auswertemittel (30). B Input of the amount and type of active substance to be released and the carrier substance used with its Larmor frequency for the active substance and transmission of this data to the at least one evaluation means (30).
C Berechnung eines Anregungsplans mittels des mindestens einen Auswertemittels (30) aus den Positionsdaten aus Schritt A und den Daten aus Schritt B und Übermittlung des Anregungsplans an ein Steuerungsmittel (40). C calculation of an excitation plan by means of the at least one evaluation means (30) from the position data from step A and the data from step B and transmission of the excitation plan to a control means (40).
D Einstellung eines Magnetresonanztomographen (20), der mindestens eine Sendespule umfasst, durch das Steuerungsmittel (40) zur Einstellung der Betriebsparameter des Magnetresonanztomograph (20) zur Durchführung des Anregungsplans aus Schritt C.  D setting of a magnetic resonance tomograph (20) comprising at least one transmitting coil by the control means (40) for setting the operating parameters of the magnetic resonance tomograph (20) for carrying out the excitation plan from step C.
E Durchführung der Anregung der mindestens einen T rägersubstanz ausgehend vom Anregungsplan aus Schritt C und der Einstellung des Magnetresonanztomographen aus Schritt D und dadurch Freisetzung mindestens einer Wirksubstanz aus der mindestens einen Trägersubstanz in der zu behandelnden Körperregion.  E carrying out the excitation of the at least one carrier substance starting from the excitation plan from step C and the setting of the magnetic resonance tomograph from step D and thereby releasing at least one active substance from the at least one carrier substance in the body region to be treated.
2. Verfahren zur lokalen Freisetzung einer Wirksubstanz gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt E gleichzeitig das Gewebe der zu behandelnden Körperregion durch den Magnetresonanztomographen angeregt und damit erwärmt wird. 2. A method for the local release of an active substance according to claim 1, characterized in that in step E at the same time the tissue of the body region to be treated is excited by the magnetic resonance tomograph and thus heated.
3. Verfahren zur lokalen Freisetzung einer Wirksubstanz gemäß Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt A zusätzlich eine Offsetregion bestimmt wird und in Schritt E die Offsetregion mit mindestens einer T rägersub- stanz angeregt wird, wobei die Freisetzung der mindestens einen Wirksubstanz aus mindestens einer Trägersubstanz mit einer zeitlichen Verzögerung und damit bei bewegten Trägersubstanzen in der zu behandelnden Körperregion stattfindet. 3. A method for local release of an active substance according to claim 1 or 2, characterized in that in step A additionally an offset region is determined and in step E, the offset region is excited with at least one carrier substance, wherein the release of the at least one active substance of at least a carrier substance with a time delay and thus takes place with moving carrier substances in the body region to be treated.
4. Verfahren zur lokalen Freisetzung einer Wirksubstanz gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich in Schritt E eine simultane Messung des MRT-Signals der T rägersubstanz und/oder Wirksubstanz erfolgt. 4. A method for the local release of an active substance according to one of the preceding claims 1 to 3, characterized in that in addition a simultaneous measurement of the MRI signal of the carrier substance and / or active substance takes place in step E.
5. Verfahren zur lokalen Freisetzung einer Wirksubstanz gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt A gleichzeitig die Oberfläche der zu behandelnden Körperregion mit einem Erfassungsmittel (50) erfasst wird. 5. A process for the local release of an active substance according to one of the preceding claims 1 to 4, characterized in that in step A at the same time the surface of the body region to be treated with a detection means (50) is detected.
6. Verfahren zur lokalen Freisetzung einer Wirksubstanz gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der von der Trägersubstanz freigesetzten Wirkstoffsubstanz im Bereich von 0- 6. A method for the local release of an active substance according to any one of the preceding claims 1 to 5, characterized in that the proportion of the drug substance released from the carrier substance in the range of 0-
100% der maximal freisetzbaren Wirksubstanzmenge durch das Steuerungsmittel (40) reguliert wird. 100% of the maximum releasable amount of active substance by the control means (40) is regulated.
7. Verfahren zur lokalen Freisetzung einer Wirksubstanz gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, dass ein Magnetresonanztomograph (20) mit wenigstens zwei Sendespulen mit verschiedenen Sendefrequenzen verwendet wird.  7. A method for the local release of an active substance according to one of the preceding claims 1 to 6, characterized in that a magnetic resonance tomograph (20) is used with at least two transmitting coils with different transmission frequencies.
8. Verfahren zur lokalen Freisetzung einer Wirksubstanz gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 4 bis 7 dadurch gekennzeichnet, dass durch eine Messung des MRT-Signals und der empfangenen Signalintensität die Ist-Temperatur des angeregten Körperbereiches in Schritt E durch das mindestens eine Auswertemittel (30) erfasst wird.  8. A method for local release of an active substance according to one of the preceding claims 4 to 7, characterized in that detected by a measurement of the MRI signal and the received signal intensity, the actual temperature of the excited body region in step E by the at least one evaluation means (30) becomes.
9. Verfahren zur lokalen Freisetzung einer Wirksubstanz gemäß Anspruch 8  9. A process for the local release of an active substance according to claim 8
dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt B zusätzlich eine Solltemperatur der angeregten Körperregion eingegeben wird und während der Durchführung dercharacterized in that in step B additionally a desired temperature of the stimulated body region is entered and while performing the
Anregung diese Solltemperatur mit der Ist-Temperatur verglichen wird, wobei bei einer Abweichung das Auswertemittel (30) während Schritt E iterativ Anpassungen des Anregungsplans erzeugt und an das Steuerungsmitel (40) sendet, so dass das Steuerungsmittel die Betriebsparameter des Magnetresonanztomographen entsprechend anpasst, um eine Solltemperatur in der angeregten Körperregion durch den Magnetresonanztomographen zu realisieren.Excitation this setpoint temperature is compared with the actual temperature, wherein during a deviation, the evaluation means (30) during step E iteratively generates adjustments of the excitation plan and sends to the control medium (40), so that the control means adjusts the operating parameters of the magnetic resonance tomograph according to a To realize target temperature in the excited body region by the magnetic resonance tomograph.
10. Verfahren zur lokalen Freisetzung einer Wirksubstanz gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 9 dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt A zusätzlich eine Offsetregion eingegeben wird und in Schritt E diese Offsetregion mit der Trägersubstanz angeregt wird. 10. A method for the local release of an active substance according to one of the preceding claims 1 to 9, characterized in that in step A additionally an offset region is entered and in step E, this offset region is excited with the carrier substance.
11.Verfahren zur lokalen Freisetzung einer Wirksubstanz gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 10 ist dadurch gekennzeichnet, dass die Trägersubstanz zusätzlich T racer, zur Darstellung der Verteilung und der Position der T rägersubstanzen mit oder ohne Wirksubstanz im Körper bei einer Bildgenerierung durch das MRT beinhaltet.  11.A method for the local release of an active substance according to one of the preceding claims 1 to 10, characterized in that the carrier substance additionally includes T racer, for representing the distribution and the position of the carrier substances with or without active substance in the body during image generation by the MRT ,
12. Vorrichtung (10) zur Durchführung des Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 dadurch gekennzeichnet, dass diese wenigstens umfasst:  12. Device (10) for carrying out the method according to one of claims 1 to 11, characterized in that it comprises at least:
• einen Magnetresonanztomographen (20) mit wenigstens einer Sendespule zur Anregung einer oder mehrerer Körperregionen (110),  A magnetic resonance tomograph (20) having at least one transmitting coil for exciting one or more body regions (110),
• Eingabemittel (60) zur Eingabe der Positionsdaten im Verfahrensschritt A und die Daten für Verfahrensschritt B und zur Übertragung an ein Auswertemittel (30) zur weiteren Verarbeitung.  • Input means (60) for inputting the position data in method step A and the data for method step B and for transmission to an evaluation means (30) for further processing.
• ein Auswertemittel (30) zum Empfang und (Zwischen-)speicherung der Positionsdaten aus Schritt A und der Daten aus Schritt B, sowie zur Erstellung eines Anregungsplans aus diesen Daten im Rahmen des Schrittes C und zur Weiterleitung des erstellten Anregungsplans an ein Steuerungsmittel (40) und ein  • an evaluation means (30) for receiving and (temporarily) storing the position data from step A and the data from step B, and for generating an excitation plan from these data in the context of step C and for forwarding the generated excitation plan to a control means (40 ) and a
• Steuerungsmittel (40) zur Steuerung des Magnetresonanztomographen (20) zur Realisierung des Anregungsplanes • Control means (40) for controlling the magnetic resonance tomograph (20) for implementing the excitation plan
13. Vorrichtung (10) gemäß Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, dass diese weiterhin ein Erfassungsmittel (50) zu Erfassung der Positionsdaten der zu behandelten Körperregion (110) und zur Übertragung der Positionsdaten an das Auswertemittel (30) zur weiteren Verarbeitung, umfasst. 13. Device (10) according to claim 12, characterized in that it further comprises a detection means (50) for detecting the position data of the body region (110) to be treated and for transmitting the position data to the evaluation means (30) for further processing.
14. Vorrichtung (10) gemäß Anspruch 12 oder 13 dadurch gekennzeichnet, dass der Magnetresonanztomograph (20) weiterhin mehrere angepasste Sendespulen (23,24) umfasst, so dass unterschiedliche Gewebearten oder Regionen mit einer hohen Zielgenauigkeit angeregt werden können. 14. Device (10) according to claim 12 or 13, characterized in that the magnetic resonance tomograph (20) further comprises a plurality of matched transmitting coils (23,24), so that different tissue types or regions can be excited with a high accuracy.
15. Vorrichtung (10) gemäß Anspruch 14 dadurch gekennzeichnet, dass die Sen- despulen (23,24) geometrisch, induktiv und/oder kapazitiv voneinander elektrisch getrennt ausgebildet sind.  15. Device (10) according to claim 14, characterized in that the transmitter coils (23, 24) are designed to be geometrically, inductively and / or capacitively separated from one another electrically.
16. Vorrichtung (10) zur lokalen Freisetzung einer Wirksubstanz gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 14 oder 15 dadurch gekennzeichnet, dass diese jeweils mindestens eine erste Sendespule zur Anregung der T rägersubstanz und mindestens eine zweite Sendespule zur Anregung des umliegenden Ge- webes aufweist, wobei die erste Sendespule und die zweite Sendespule dabei räumlich getrennt voneinander angeordnet sind. 16. Device (10) for the local release of an active substance according to one of the preceding claims 14 or 15, characterized in that it comprises at least one first transmitting coil for exciting the carrier substance and at least one second transmitting coil for exciting the surrounding tissue, wherein the first transmitting coil and the second transmitting coil are arranged spatially separated from each other.
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