WO2019164010A1 - Antitumor agent for bladder cancer and method for treating bladder cancer - Google Patents
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- the effect of treatment was determined according to the following criteria.
- the evaluation object was confirmed by image diagnosis by MRI (nuclear magnetic resonance imaging), and judged according to the following criteria.
- CR Complete Response
- PR Partial Response
- SD stable disease
- PD progressive disease
Abstract
The problem addressed by the present invention is to provide an antitumor agent for bladder cancer that exhibits an effect on bladder cancer, and a method for treating bladder cancer. The present invention provides an antitumor agent for bladder cancer that contains 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl)cytosine or a salt or a prodrug thereof.
Description
本発明は、膀胱がん用抗腫瘍剤、および膀胱がんの処置方法に関する。
The present invention relates to an antitumor agent for bladder cancer and a method for treating bladder cancer.
１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシン（以下、「化合物Ａ」と称することがある。）は、優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として有用であることが知られている（特許文献１）。また化合物Ａは、マウスへの経口投与でも強い抗腫瘍活性を有することが知られている（非特許文献１～３）。また化合物Ａの塩、プロドラッグ、注射剤および製造方法についても知られている（特許文献２～６）。
1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine (hereinafter sometimes referred to as “compound A”) has excellent antitumor activity, It is known to be useful as an antitumor agent (Patent Document 1). Compound A is known to have strong antitumor activity even when administered orally to mice (Non-Patent Documents 1 to 3). Also known are salts, prodrugs, injections and production methods of Compound A (Patent Documents 2 to 6).
膀胱がんは、膀胱の尿路上皮（移行上皮）粘膜より発生する悪性腫瘍であり、病理組織学的には、その約９０％以上は尿路上皮がんである。膀胱がんに対する化学療法には、内服や点滴などにより全身に抗がん剤を作用させる全身抗がん剤治療と、膀胱内に抗がん剤を注入する膀胱内注入療法がある。ゲムシタビン、シスプラチン及びパクリタキセルなどの単剤及び併用療法が、現在膀胱がんの治療に行われる化学療法である。しかしながら、これらの薬剤でも、治療効果が不十分な場合があり、新しい化学療法が望まれている。
Bladder cancer is a malignant tumor that arises from the urothelium (transitional epithelium) mucosa of the bladder, and about 90% or more of histopathologically is urothelial cancer. Chemotherapy for bladder cancer includes systemic anticancer drug treatment in which an anticancer drug acts on the entire body by internal use or infusion, and intravesical injection therapy in which an anticancer drug is injected into the bladder. Single and combination therapies such as gemcitabine, cisplatin and paclitaxel are currently chemotherapy for the treatment of bladder cancer. However, even these drugs may have insufficient therapeutic effects, and new chemotherapy is desired.
これまでのところ、化合物Ａが膀胱がんに対して具体的に治療効果を奏することは報告されていない。本発明の課題は、膀胱がんに対して効果を示す膀胱がん用抗腫瘍剤、および膀胱がんの処置方法を提供することにある。
So far, it has not been reported that Compound A has a specific therapeutic effect on bladder cancer. The subject of this invention is providing the antitumor agent for bladder cancer which shows an effect with respect to a bladder cancer, and the treatment method of a bladder cancer.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、化合物Ａが膀胱がんに対して治療効果を奏することを見出し、本発明を完成するに至った。
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that Compound A has a therapeutic effect on bladder cancer, and have completed the present invention.
すなわち、本発明は、下記を提供する。
（１） １回の投与量が２０～２００ｍｇ／ｍ２であり、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む膀胱がん用抗腫瘍剤。
（２） １回の投与量が２０～２００ｍｇ／ｍ２であり、週１回の投与を３週間行った後に４週目は休薬するコースを複数回繰り返す、（１）に記載の抗腫瘍剤。
（３） １回の投与量が４０～２００ｍｇ／ｍ２である、（１）または（２）に記載の抗腫瘍剤。
（４） １回の投与量が８０～１５０ｍｇ／ｍ２である、（１）または（２）に記載の抗腫瘍剤。
（５） １回の投与量が８０～１００ｍｇ／ｍ２である、（１）または（２）に記載の抗腫瘍剤。
（６） 注射剤である、（１）から（５）の何れか一項に記載の抗腫瘍剤。 That is, the present invention provides the following.
(1) A single dose is 20 to 200 mg / m 2 , and 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof is used. Including an antitumor agent for bladder cancer.
(2) The anti-tumor according to (1), wherein a single dose is 20 to 200 mg / m 2 , and the course of drug withdrawal is repeated a plurality of times in the fourth week after administration once a week for 3 weeks Agent.
(3) The antitumor agent according to (1) or (2), wherein a single dose is 40 to 200 mg / m 2 .
(4) The antitumor agent according to (1) or (2), wherein a single dose is 80 to 150 mg / m 2 .
(5) The antitumor agent according to (1) or (2), wherein a single dose is 80 to 100 mg / m 2 .
(6) The antitumor agent according to any one of (1) to (5), which is an injection.
（１） １回の投与量が２０～２００ｍｇ／ｍ２であり、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む膀胱がん用抗腫瘍剤。
（２） １回の投与量が２０～２００ｍｇ／ｍ２であり、週１回の投与を３週間行った後に４週目は休薬するコースを複数回繰り返す、（１）に記載の抗腫瘍剤。
（３） １回の投与量が４０～２００ｍｇ／ｍ２である、（１）または（２）に記載の抗腫瘍剤。
（４） １回の投与量が８０～１５０ｍｇ／ｍ２である、（１）または（２）に記載の抗腫瘍剤。
（５） １回の投与量が８０～１００ｍｇ／ｍ２である、（１）または（２）に記載の抗腫瘍剤。
（６） 注射剤である、（１）から（５）の何れか一項に記載の抗腫瘍剤。 That is, the present invention provides the following.
(1) A single dose is 20 to 200 mg / m 2 , and 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof is used. Including an antitumor agent for bladder cancer.
(2) The anti-tumor according to (1), wherein a single dose is 20 to 200 mg / m 2 , and the course of drug withdrawal is repeated a plurality of times in the fourth week after administration once a week for 3 weeks Agent.
(3) The antitumor agent according to (1) or (2), wherein a single dose is 40 to 200 mg / m 2 .
(4) The antitumor agent according to (1) or (2), wherein a single dose is 80 to 150 mg / m 2 .
(5) The antitumor agent according to (1) or (2), wherein a single dose is 80 to 100 mg / m 2 .
(6) The antitumor agent according to any one of (1) to (5), which is an injection.
（７） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの治療有効用量を、対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与することを含み、１回の投与量が２０～２００ｍｇ／ｍ２である、膀胱がんの処置方法、または、
膀胱がん患者に抗腫瘍剤を投与する方法であって、
抗腫瘍剤が、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、方法。
（８） １回の投与量が２０～２００ｍｇ／ｍ２であり、週１回の投与を３週間行った後に４週目は休薬するコースを複数回繰り返す、（７）に記載の方法。
（９） １回の投与量が４０～２００ｍｇ／ｍ２である、（７）または（８）に記載の方法。
（１０） １回の投与量が８０～１５０ｍｇ／ｍ２である、（７）または（８）に記載の方法。
（１１） １回の投与量が８０～１００ｍｇ／ｍ２である、（７）または（８）に記載の方法。
（１２） 抗腫瘍剤が注射剤である、（７）から（８）の何れか一項に記載の方法。 (7) A therapeutically effective dose of 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof is administered to a subject (a mammal including a human) A method for treating bladder cancer, wherein a single dose is 20 to 200 mg / m 2 , or
A method of administering an antitumor agent to a bladder cancer patient,
The method wherein the anti-tumor agent comprises 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof.
(8) The method according to (7), wherein a single dose is 20 to 200 mg / m 2 , and the course of drug withdrawal is repeated a plurality of times in the fourth week after administration once a week for 3 weeks.
(9) The method according to (7) or (8), wherein a single dose is 40 to 200 mg / m 2 .
(10) The method according to (7) or (8), wherein a single dose is 80 to 150 mg / m 2 .
(11) The method according to (7) or (8), wherein a single dose is 80 to 100 mg / m 2 .
(12) The method according to any one of (7) to (8), wherein the antitumor agent is an injection.
膀胱がん患者に抗腫瘍剤を投与する方法であって、
抗腫瘍剤が、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、方法。
（８） １回の投与量が２０～２００ｍｇ／ｍ２であり、週１回の投与を３週間行った後に４週目は休薬するコースを複数回繰り返す、（７）に記載の方法。
（９） １回の投与量が４０～２００ｍｇ／ｍ２である、（７）または（８）に記載の方法。
（１０） １回の投与量が８０～１５０ｍｇ／ｍ２である、（７）または（８）に記載の方法。
（１１） １回の投与量が８０～１００ｍｇ／ｍ２である、（７）または（８）に記載の方法。
（１２） 抗腫瘍剤が注射剤である、（７）から（８）の何れか一項に記載の方法。 (7) A therapeutically effective dose of 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof is administered to a subject (a mammal including a human) A method for treating bladder cancer, wherein a single dose is 20 to 200 mg / m 2 , or
A method of administering an antitumor agent to a bladder cancer patient,
The method wherein the anti-tumor agent comprises 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof.
(8) The method according to (7), wherein a single dose is 20 to 200 mg / m 2 , and the course of drug withdrawal is repeated a plurality of times in the fourth week after administration once a week for 3 weeks.
(9) The method according to (7) or (8), wherein a single dose is 40 to 200 mg / m 2 .
(10) The method according to (7) or (8), wherein a single dose is 80 to 150 mg / m 2 .
(11) The method according to (7) or (8), wherein a single dose is 80 to 100 mg / m 2 .
(12) The method according to any one of (7) to (8), wherein the antitumor agent is an injection.
（Ａ） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを、膀胱がんの処置に用いるための方法であって、治療有効用量をそのような処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与する工程を含む方法。
（Ｂ） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの治療有効用量を、対象に投与することを含む、膀胱がんの処置方法。
（Ｃ） 膀胱がん用抗腫瘍剤の製造のための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの使用。
（Ｄ） 膀胱がんの治療において使用するための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグ。 (A) A method for using 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof for the treatment of bladder cancer, Administering a therapeutically effective dose to a subject (mammals, including humans) in need of such treatment.
(B) a bladder comprising administering to a subject a therapeutically effective dose of 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof. Treatment method.
(C) Use of 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof for the production of an antitumor agent for bladder cancer.
(D) 1- (2-Deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof for use in the treatment of bladder cancer.
（Ｂ） １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの治療有効用量を、対象に投与することを含む、膀胱がんの処置方法。
（Ｃ） 膀胱がん用抗腫瘍剤の製造のための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの使用。
（Ｄ） 膀胱がんの治療において使用するための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグ。 (A) A method for using 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof for the treatment of bladder cancer, Administering a therapeutically effective dose to a subject (mammals, including humans) in need of such treatment.
(B) a bladder comprising administering to a subject a therapeutically effective dose of 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof. Treatment method.
(C) Use of 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof for the production of an antitumor agent for bladder cancer.
(D) 1- (2-Deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof for use in the treatment of bladder cancer.
化合物Ａは、膀胱がんに対して治療効果を奏する。すなわち、本発明によれば、膀胱がんに対して効果を示す膀胱がん用抗腫瘍剤および膀胱がんの処置方法が提供される。
Compound A has a therapeutic effect on bladder cancer. That is, according to the present invention, there are provided an antitumor agent for bladder cancer and a method for treating bladder cancer that are effective against bladder cancer.
本発明において「～」で表す範囲は、特に記載した場合を除き、両端の値を含む。
「対象」とは、その予防もしくは治療を必要とするヒト、マウス、サル、家畜等の哺乳動物であり、好ましくは、その予防もしくは治療を必要とするヒトである。
「予防」とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
「治療」とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制（維持または遅延）などを意味する。
「処置」とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
「腫瘍」とは、良性腫瘍または悪性腫瘍を意味する。
「良性腫瘍」とは、腫瘍細胞およびその配列がその由来する正常細胞に近い形態をとり、浸潤性または転移性のない腫瘍を意味する。
「悪性腫瘍」とは、腫瘍細胞の形態やその配列がその由来する正常細胞と異なっており、浸潤性または転移性を示す腫瘍を意味する。 In the present invention, the range represented by “to” includes values at both ends unless otherwise specified.
The “subject” is a mammal such as a human, a mouse, a monkey, a domestic animal or the like in need of the prevention or treatment, and preferably a human in need of the prevention or treatment.
“Prevention” means inhibition of onset, reduction of onset risk or delay of onset.
“Treatment” means improvement of a target disease or condition or suppression (maintenance or delay) of progression.
“Treatment” means prevention or treatment of various diseases.
“Tumor” means benign or malignant tumor.
“Benign tumor” means a tumor in which the tumor cells and their sequences are close to the normal cells from which they are derived and which are not invasive or metastatic.
“Malignant tumor” means a tumor that is different from the normal cells from which the morphology and sequence of the tumor cells are derived, and exhibits invasive or metastatic properties.
「対象」とは、その予防もしくは治療を必要とするヒト、マウス、サル、家畜等の哺乳動物であり、好ましくは、その予防もしくは治療を必要とするヒトである。
「予防」とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
「治療」とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制（維持または遅延）などを意味する。
「処置」とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
「腫瘍」とは、良性腫瘍または悪性腫瘍を意味する。
「良性腫瘍」とは、腫瘍細胞およびその配列がその由来する正常細胞に近い形態をとり、浸潤性または転移性のない腫瘍を意味する。
「悪性腫瘍」とは、腫瘍細胞の形態やその配列がその由来する正常細胞と異なっており、浸潤性または転移性を示す腫瘍を意味する。 In the present invention, the range represented by “to” includes values at both ends unless otherwise specified.
The “subject” is a mammal such as a human, a mouse, a monkey, a domestic animal or the like in need of the prevention or treatment, and preferably a human in need of the prevention or treatment.
“Prevention” means inhibition of onset, reduction of onset risk or delay of onset.
“Treatment” means improvement of a target disease or condition or suppression (maintenance or delay) of progression.
“Treatment” means prevention or treatment of various diseases.
“Tumor” means benign or malignant tumor.
“Benign tumor” means a tumor in which the tumor cells and their sequences are close to the normal cells from which they are derived and which are not invasive or metastatic.
“Malignant tumor” means a tumor that is different from the normal cells from which the morphology and sequence of the tumor cells are derived, and exhibits invasive or metastatic properties.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシン（化合物Ａ）またはその塩もしくはプロドラッグを含む、膀胱がん用抗腫瘍剤である。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The present invention relates to an antitumor agent for bladder cancer comprising 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine (compound A) or a salt or prodrug thereof. is there.
本発明は、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシン（化合物Ａ）またはその塩もしくはプロドラッグを含む、膀胱がん用抗腫瘍剤である。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The present invention relates to an antitumor agent for bladder cancer comprising 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine (compound A) or a salt or prodrug thereof. is there.
（化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグ）
まず、化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグについて説明する。
塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられ、具体的には、鉱酸塩、有機カルボン酸塩およびスルホン酸塩が挙げられる。好ましい塩としては、鉱酸塩およびスルホン酸塩が挙げられる。 (Compound A or a salt or prodrug thereof)
First, Compound A or a salt or prodrug thereof will be described.
Examples of the salt include pharmaceutically acceptable salts, and specifically include mineral acid salts, organic carboxylate salts, and sulfonate salts. Preferred salts include mineral salts and sulfonates.
まず、化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグについて説明する。
塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられ、具体的には、鉱酸塩、有機カルボン酸塩およびスルホン酸塩が挙げられる。好ましい塩としては、鉱酸塩およびスルホン酸塩が挙げられる。 (Compound A or a salt or prodrug thereof)
First, Compound A or a salt or prodrug thereof will be described.
Examples of the salt include pharmaceutically acceptable salts, and specifically include mineral acid salts, organic carboxylate salts, and sulfonate salts. Preferred salts include mineral salts and sulfonates.
鉱酸塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩および硫酸塩が挙げられ、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩または硫酸塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。有機カルボン酸塩としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、トリクロロ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。スルホン酸塩としては、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩およびナフタレンスルホン酸塩が挙げられ、メタンスルホン酸塩が好ましい。
Examples of mineral acid salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, phosphate and sulfate, and hydrochloride, hydroiodide, nitrate or sulfate is preferred. Hydrochloride is more preferable. Examples of organic carboxylates include formate, acetate, citrate, oxalate, fumarate, maleate, succinate, malate, tartrate, aspartate, trichloroacetate and Examples include trifluoroacetate. Examples of the sulfonate include methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, mesitylenesulfonate, and naphthalenesulfonate, and methanesulfonate is preferable.
化合物Ａの塩は、無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。本明細書で単に「塩」というとき、その形態は、無水物、水和物または溶媒和物であり得る。本明細書で「無水物」というときは、特に記載した場合を除き、水和物でも溶媒和物でもない状態にある場合をいう。元来、水和物または溶媒和物を形成しない物質であっても、結晶水、水和水および相互作用する溶媒を持たない化合物Ａの塩は、本発明でいう「無水物」に含まれる。無水物は、「無水和物」ということもある。化合物Ａの塩が水和物であるとき、水和水の数は特に限られず、一水和物、二水和物等であり得る。溶媒和物の例としては、メタノール和物、エタノール和物、プロパノール和物および２－プロパノール和物が挙げられる。
The salt of Compound A may be an anhydride, hydrate or solvate. When simply referred to herein as a “salt”, the form may be an anhydride, hydrate or solvate. The term “anhydride” as used herein refers to a case in which it is in a state that is neither a hydrate nor a solvate, unless otherwise specified. Even if the substance does not originally form a hydrate or a solvate, a salt of Compound A having no water of crystallization, water of hydration, and an interacting solvent is included in the “anhydride” in the present invention. . An anhydride may be referred to as an “anhydrate”. When the salt of Compound A is a hydrate, the number of hydrated water is not particularly limited, and may be a monohydrate, a dihydrate or the like. Examples of solvates include methanol solvates, ethanol solvates, propanol solvates and 2-propanol solvates.
特に好ましい化合物Ａの塩の具体的な例は、下記である。
１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンのメタンスルホン酸塩；
１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンの塩酸塩；
ならびに上記の塩のいずれかの無水物。 Specific examples of particularly preferable salts of the compound A are as follows.
1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine methanesulfonate;
1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine hydrochloride;
As well as the anhydrides of any of the above salts.
１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンのメタンスルホン酸塩；
１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンの塩酸塩；
ならびに上記の塩のいずれかの無水物。 Specific examples of particularly preferable salts of the compound A are as follows.
1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine methanesulfonate;
1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine hydrochloride;
As well as the anhydrides of any of the above salts.
プロドラッグとは、投与後、プロドラッグとして機能する官能基が体内の酵素や胃液等による反応により切断され、目的の薬理活性を示す化合物に変換される化合物またはその塩をいう。
プロドラッグを形成する基としては、例えば、Stella VJら、Prodrugs: Challenges and Rewards. Parts 1 and 2、2007年、American Association of Pharmaceutical Scientistsに記載されている基が挙げられる。 A prodrug refers to a compound or a salt thereof, which, after administration, is cleaved by a functional group functioning as a prodrug by a reaction with an enzyme in the body, gastric juice, or the like, and converted into a compound exhibiting a desired pharmacological activity.
Examples of groups that form prodrugs include groups described in Stella VJ et al., Prodrugs: Challenges and Rewards.Parts 1 and 2, 2007, American Association of Pharmaceutical Scientists.
プロドラッグを形成する基としては、例えば、Stella VJら、Prodrugs: Challenges and Rewards. Parts 1 and 2、2007年、American Association of Pharmaceutical Scientistsに記載されている基が挙げられる。 A prodrug refers to a compound or a salt thereof, which, after administration, is cleaved by a functional group functioning as a prodrug by a reaction with an enzyme in the body, gastric juice, or the like, and converted into a compound exhibiting a desired pharmacological activity.
Examples of groups that form prodrugs include groups described in Stella VJ et al., Prodrugs: Challenges and Rewards.
化合物Ａのプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃液等による反応により化合物Ａまたはそのリン酸化合物に変換する化合物またはその塩をいう。
化合物Ａのプロドラッグとしては、国際公開第２０１６／０６８３４１号公報の説明を援用および参酌でき、これらの内容は本願明細書に組み込まれる。
より具体的には、例えば、国際公開第２０１６／０６８３４１号公報に記載の一般式［１］で表わされるチオヌクレオシド誘導体またはその塩が本願明細書に組み込まれ、その好適な範囲も国際公開第２０１６／０６８３４１号公報に記載のものと同一である。 The prodrug of Compound A refers to a compound or a salt thereof that is converted to Compound A or a phosphate compound thereof by a reaction with an enzyme, gastric juice, or the like under physiological conditions in vivo.
As the prodrug of Compound A, the description in WO2016 / 068341 can be incorporated and referred to, and the contents thereof are incorporated in the present specification.
More specifically, for example, a thionucleoside derivative represented by the general formula [1] described in International Publication No. 2016/068341 or a salt thereof is incorporated in the present specification, and a suitable range thereof is also International Publication No. 2016. This is the same as that described in Japanese Patent No. / 068341.
化合物Ａのプロドラッグとしては、国際公開第２０１６／０６８３４１号公報の説明を援用および参酌でき、これらの内容は本願明細書に組み込まれる。
より具体的には、例えば、国際公開第２０１６／０６８３４１号公報に記載の一般式［１］で表わされるチオヌクレオシド誘導体またはその塩が本願明細書に組み込まれ、その好適な範囲も国際公開第２０１６／０６８３４１号公報に記載のものと同一である。 The prodrug of Compound A refers to a compound or a salt thereof that is converted to Compound A or a phosphate compound thereof by a reaction with an enzyme, gastric juice, or the like under physiological conditions in vivo.
As the prodrug of Compound A, the description in WO2016 / 068341 can be incorporated and referred to, and the contents thereof are incorporated in the present specification.
More specifically, for example, a thionucleoside derivative represented by the general formula [1] described in International Publication No. 2016/068341 or a salt thereof is incorporated in the present specification, and a suitable range thereof is also International Publication No. 2016. This is the same as that described in Japanese Patent No. / 068341.
本発明において、化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグは、一種のみを用いてもよく、または二種以上を含有してもよい。
In the present invention, Compound A or a salt or prodrug thereof may be used alone or in combination of two or more.
次に、化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグの製造法について説明する。化合物Ａは、例えば、特許文献１およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９９９年、第６４巻、ｐ７９１２－７９２０に記載の方法で製造することができる。化合物Ａの塩またはその水和物もしくは溶媒和物は、例えば、特許文献４に記載の方法で製造することができる。化合物Ａのプロドラッグは、例えば、国際公開第２０１６／０６８３４１号公報に記載の方法で製造することができる。
本発明にかかる化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグは、抗腫瘍剤として、また医薬組成物の有効成分として用いることができる。 Next, a method for producing Compound A or a salt or prodrug thereof will be described. Compound A can be produced, for example, by the method described inPatent Document 1 and Journal of Organic Chemistry, 1999, Vol. 64, p7912-7920. The salt of compound A or a hydrate or solvate thereof can be produced, for example, by the method described in Patent Document 4. A prodrug of Compound A can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2016/068341.
The compound A or a salt or prodrug thereof according to the present invention can be used as an antitumor agent and as an active ingredient of a pharmaceutical composition.
本発明にかかる化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグは、抗腫瘍剤として、また医薬組成物の有効成分として用いることができる。 Next, a method for producing Compound A or a salt or prodrug thereof will be described. Compound A can be produced, for example, by the method described in
The compound A or a salt or prodrug thereof according to the present invention can be used as an antitumor agent and as an active ingredient of a pharmaceutical composition.
（膀胱がん用抗腫瘍剤）
本発明によれば、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、膀胱がん用抗腫瘍剤が提供される。 (Antineoplastic agent for bladder cancer)
According to the present invention, an antitumor agent for bladder cancer comprising 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof is provided. The
本発明によれば、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、膀胱がん用抗腫瘍剤が提供される。 (Antineoplastic agent for bladder cancer)
According to the present invention, an antitumor agent for bladder cancer comprising 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof is provided. The
膀胱がんは、好ましくは尿路上皮がんである。
The bladder cancer is preferably a urothelial cancer.
本発明の抗腫瘍剤は、通常、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤および吸収促進剤などの添加剤を含んでいてもよい。
The antitumor agent of the present invention is usually added with an emulsifier, a surfactant, a solubilizing agent, a suspending agent, a tonicity agent, a buffer, an antiseptic, an antioxidant, a stabilizer, an absorption enhancer, and the like. An agent may be included.
本発明の抗腫瘍剤の投与経路としては、静脈内、動脈内、直腸内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内または膀胱内注射する方法、経口投与、経皮投与および／または坐剤などの方法が挙げられる。投与方法としては、シリンジまたは点滴による投与が挙げられる。
The administration route of the antitumor agent of the present invention includes intravenous, intraarterial, rectal, intraperitoneal, intramuscular, intratumoral or intravesical injection, oral administration, transdermal administration and / or suppository. Is mentioned. Examples of the administration method include administration by syringe or infusion.
化合物Ａまたはその塩もしくはプロドラッグの１日当たりの投与量は、２０ｍｇ／ｍ２以上であり、好ましくは４０ｍｇ／ｍ２以上であり、好ましくは６０ｍｇ／ｍ２以上であり、好ましくは８０ｍｇ／ｍ２以上である。１日当たりの投与量の上限値は、２００ｍｇ／ｍ２であり、好ましくは１５０ｍｇ／ｍ２であり、さらに好ましくは１２０ｍｇ／ｍ２であり、特に好ましくは１００ｍｇ／ｍ２である。１日当たりの投与量は、好ましくは２０～２００ｍｇ／ｍ２であり、より好ましくは４０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ２であり、さらに好ましくは４０ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２であり、さらに好ましくは８０ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２であり、さらに一層好ましくは８０ｍｇ／ｍ２～１２０ｍｇ／ｍ２であり、特に好ましくは８０ｍｇ／ｍ２～１００ｍｇ／ｍ２である。このような投与量の範囲とすることで、副作用を最小限として抗腫瘍剤としての治療効果を最大化することができる。
The daily dose of Compound A or a salt or prodrug thereof is 20 mg / m 2 or more, preferably 40 mg / m 2 or more, preferably 60 mg / m 2 or more, preferably 80 mg / m 2. That's it. The upper limit of the dose per day is 200 mg / m 2 , preferably 150 mg / m 2 , more preferably 120 mg / m 2 , and particularly preferably 100 mg / m 2 . The daily dose is preferably 20 to 200 mg / m 2 , more preferably 40 mg / m 2 to 200 mg / m 2 , still more preferably 40 mg / m 2 to 150 mg / m 2 , and further preferably Is 80 mg / m 2 to 150 mg / m 2 , still more preferably 80 mg / m 2 to 120 mg / m 2 , and particularly preferably 80 mg / m 2 to 100 mg / m 2 . By setting the dose within such a range, side effects can be minimized and the therapeutic effect as an antitumor agent can be maximized.
投与方法としては、１回の投与量が２０～２００ｍｇ／ｍ２とし、週１回の投与を３週間行った後に４週目は休薬するコースを複数回繰り返すことができる。この場合、１回の投与量は、上記の１日当たりの投与量と同様であるが、好ましくは４０ｍｇ／ｍ２～２００ｍｇ／ｍ２であり、より好ましくは４０ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２であり、さらに好ましくは８０ｍｇ／ｍ２～１５０ｍｇ／ｍ２であり、さらに一層好ましくは８０ｍｇ／ｍ２～１２０ｍｇ／ｍ２であり、特に好ましくは８０ｍｇ／ｍ２～１００ｍｇ／ｍ２である。
As a method of administration, a single dose is 20 to 200 mg / m 2, and the course of taking a drug off in the fourth week after administration once a week for 3 weeks can be repeated a plurality of times. In this case, the single dose is the same as the above-mentioned daily dose, but is preferably 40 mg / m 2 to 200 mg / m 2 , more preferably 40 mg / m 2 to 150 mg / m 2 . More preferably 80 mg / m 2 to 150 mg / m 2 , still more preferably 80 mg / m 2 to 120 mg / m 2 , and particularly preferably 80 mg / m 2 to 100 mg / m 2 .
本発明の膀胱がん用抗腫瘍剤の剤形の例としては、液状医薬製剤が挙げられ、例えば注射剤が挙げられる。投与剤形は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
液状医薬製剤は、化合物Ａまたはその塩と、分子量１００以下の多価アルコールと、水と、を含有することが好ましい。
液状医薬製剤において、化合物Ａまたはその塩の含有量は、１～５０ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、５～５０ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、１０～３０ｍｇ／ｍＬであることが特に好ましい。
分子量１００以下の多価アルコールは、炭素数３または４の多価アルコールであることが好ましく、グリセリン、プロピレングリコールまたはブタンジオールであることがより好ましく、グリセリンであることが特に好ましい。なお、ブタンジオールとしては、１，２－ブタンジオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、２，３－ブタンジオールが挙げられるが、１，３－ブタンジオールが特に好ましい。多価アルコールの分子量の下限は特に限定されないが、一般的には５０以上である。
液状医薬製剤の分子量１００以下の多価アルコールの含有量は、０．５～１０質量％であることが好ましく、０．５～５質量％であることがより好ましく、１．０～２．５質量％であることがさらに好ましい。
液状医薬製剤は、ｐＨが１．５～６．９であることが好ましく、１．５～６．５であることがより好ましく、２．０～６．５であることがより一層好ましく、２．０～５．０であることがさらに好ましく、２．０～４．０であることがさらに一層好ましく、２．６～３．２であることが特に好ましく、２．８～３．０であることが最も好ましい。
液状医薬製剤としては、国際公開第２０１７／１５０５１１号公報の説明を援用および参酌でき、これらの内容は本願明細書に組み込まれる。なお、液状医薬製剤の好適な組成や好適な配合比も国際公開第２０１７／１５０５１１号公報に記載のものと同一である。 Examples of the dosage form of the anticancer agent for bladder cancer of the present invention include liquid pharmaceutical preparations, for example, injections. Each dosage form can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
The liquid pharmaceutical preparation preferably contains Compound A or a salt thereof, a polyhydric alcohol having a molecular weight of 100 or less, and water.
In the liquid pharmaceutical preparation, the content of Compound A or a salt thereof is preferably 1 to 50 mg / mL, more preferably 5 to 50 mg / mL, and particularly preferably 10 to 30 mg / mL.
The polyhydric alcohol having a molecular weight of 100 or less is preferably a polyhydric alcohol having 3 or 4 carbon atoms, more preferably glycerin, propylene glycol or butanediol, and particularly preferably glycerin. Examples of butanediol include 1,2-butanediol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, and 2,3-butanediol, and 1,3-butanediol is particularly preferable. The lower limit of the molecular weight of the polyhydric alcohol is not particularly limited, but is generally 50 or more.
The content of polyhydric alcohol having a molecular weight of 100 or less in the liquid pharmaceutical preparation is preferably 0.5 to 10% by mass, more preferably 0.5 to 5% by mass, and 1.0 to 2.5%. More preferably, it is mass%.
The liquid pharmaceutical preparation preferably has a pH of 1.5 to 6.9, more preferably 1.5 to 6.5, even more preferably 2.0 to 6.5. It is more preferably 0.0 to 5.0, still more preferably 2.0 to 4.0, particularly preferably 2.6 to 3.2, and 2.8 to 3.0. Most preferably it is.
As the liquid pharmaceutical preparation, the description of International Publication No. 2017/150511 can be incorporated and referred to, and the contents thereof are incorporated in the present specification. In addition, the suitable composition and suitable blending ratio of the liquid pharmaceutical preparation are the same as those described in International Publication No. 2017/150511.
液状医薬製剤は、化合物Ａまたはその塩と、分子量１００以下の多価アルコールと、水と、を含有することが好ましい。
液状医薬製剤において、化合物Ａまたはその塩の含有量は、１～５０ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、５～５０ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、１０～３０ｍｇ／ｍＬであることが特に好ましい。
分子量１００以下の多価アルコールは、炭素数３または４の多価アルコールであることが好ましく、グリセリン、プロピレングリコールまたはブタンジオールであることがより好ましく、グリセリンであることが特に好ましい。なお、ブタンジオールとしては、１，２－ブタンジオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、２，３－ブタンジオールが挙げられるが、１，３－ブタンジオールが特に好ましい。多価アルコールの分子量の下限は特に限定されないが、一般的には５０以上である。
液状医薬製剤の分子量１００以下の多価アルコールの含有量は、０．５～１０質量％であることが好ましく、０．５～５質量％であることがより好ましく、１．０～２．５質量％であることがさらに好ましい。
液状医薬製剤は、ｐＨが１．５～６．９であることが好ましく、１．５～６．５であることがより好ましく、２．０～６．５であることがより一層好ましく、２．０～５．０であることがさらに好ましく、２．０～４．０であることがさらに一層好ましく、２．６～３．２であることが特に好ましく、２．８～３．０であることが最も好ましい。
液状医薬製剤としては、国際公開第２０１７／１５０５１１号公報の説明を援用および参酌でき、これらの内容は本願明細書に組み込まれる。なお、液状医薬製剤の好適な組成や好適な配合比も国際公開第２０１７／１５０５１１号公報に記載のものと同一である。 Examples of the dosage form of the anticancer agent for bladder cancer of the present invention include liquid pharmaceutical preparations, for example, injections. Each dosage form can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
The liquid pharmaceutical preparation preferably contains Compound A or a salt thereof, a polyhydric alcohol having a molecular weight of 100 or less, and water.
In the liquid pharmaceutical preparation, the content of Compound A or a salt thereof is preferably 1 to 50 mg / mL, more preferably 5 to 50 mg / mL, and particularly preferably 10 to 30 mg / mL.
The polyhydric alcohol having a molecular weight of 100 or less is preferably a polyhydric alcohol having 3 or 4 carbon atoms, more preferably glycerin, propylene glycol or butanediol, and particularly preferably glycerin. Examples of butanediol include 1,2-butanediol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, and 2,3-butanediol, and 1,3-butanediol is particularly preferable. The lower limit of the molecular weight of the polyhydric alcohol is not particularly limited, but is generally 50 or more.
The content of polyhydric alcohol having a molecular weight of 100 or less in the liquid pharmaceutical preparation is preferably 0.5 to 10% by mass, more preferably 0.5 to 5% by mass, and 1.0 to 2.5%. More preferably, it is mass%.
The liquid pharmaceutical preparation preferably has a pH of 1.5 to 6.9, more preferably 1.5 to 6.5, even more preferably 2.0 to 6.5. It is more preferably 0.0 to 5.0, still more preferably 2.0 to 4.0, particularly preferably 2.6 to 3.2, and 2.8 to 3.0. Most preferably it is.
As the liquid pharmaceutical preparation, the description of International Publication No. 2017/150511 can be incorporated and referred to, and the contents thereof are incorporated in the present specification. In addition, the suitable composition and suitable blending ratio of the liquid pharmaceutical preparation are the same as those described in International Publication No. 2017/150511.
本発明の膀胱がん用抗腫瘍剤は、膀胱がんの処置に有効に使用できる。本発明の膀胱がん用抗腫瘍剤は、抗がん剤として使用することができる。
The antitumor agent for bladder cancer of the present invention can be used effectively for the treatment of bladder cancer. The antitumor agent for bladder cancer of the present invention can be used as an anticancer agent.
本発明は、膀胱がん患者に抗腫瘍剤を投与する方法であって、抗腫瘍剤が、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、方法を提供する。
The present invention relates to a method for administering an antitumor agent to a bladder cancer patient, wherein the antitumor agent is 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine Or a method comprising a salt or prodrug thereof.
本発明は、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを、膀胱がんの処置に用いるための方法であって、治療有効用量をそのような処置が必要な対象（ヒトを含む哺乳動物）に投与する工程を含む方法を提供する。
The present invention is a method for using 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof for the treatment of bladder cancer. Providing a therapeutically effective dose to a subject (mammal, including humans) in need of such treatment.
対象としては、前治療としてゲムシタビンを投与された患者でもよい。
対象としては、前治療としてゲムシタビンを投与された患者であり、Ｐａｒｔｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ以上の効果が認められなかった患者でもよい。
対象としては、前治療としてゲムシタビンを含む併用化学療法が実施された患者でもよい。
対象としては、前治療としてゲムシタビンを含む併用化学療法が実施された患者であり、Ｐａｒｔｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ以上の効果が認められなかった患者でもよい。
対象としては、他の化学療法が実施された患者でもよい。
対象としては、他の化学療法では改善が見込めない患者でもよい。
本発明によれば、上記のような従来は治療効果が見込めない患者に対しても、改善効果が得られる。 The subject may be a patient who has been administered gemcitabine as a pretreatment.
The subject may be a patient to whom gemcitabine has been administered as a pretreatment, and a patient who has not been found to have an effect higher than the Partial Response.
The subject may be a patient who has undergone combination chemotherapy including gemcitabine as a pretreatment.
The subject may be a patient who has undergone combination chemotherapy including gemcitabine as a pretreatment, and a patient who has not seen an effect higher than the Partial Response.
The subject may be a patient who has undergone other chemotherapy.
The subject may be a patient who cannot be improved by other chemotherapy.
According to the present invention, an improvement effect can be obtained even for a patient who cannot expect a therapeutic effect as described above.
対象としては、前治療としてゲムシタビンを投与された患者であり、Ｐａｒｔｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ以上の効果が認められなかった患者でもよい。
対象としては、前治療としてゲムシタビンを含む併用化学療法が実施された患者でもよい。
対象としては、前治療としてゲムシタビンを含む併用化学療法が実施された患者であり、Ｐａｒｔｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ以上の効果が認められなかった患者でもよい。
対象としては、他の化学療法が実施された患者でもよい。
対象としては、他の化学療法では改善が見込めない患者でもよい。
本発明によれば、上記のような従来は治療効果が見込めない患者に対しても、改善効果が得られる。 The subject may be a patient who has been administered gemcitabine as a pretreatment.
The subject may be a patient to whom gemcitabine has been administered as a pretreatment, and a patient who has not been found to have an effect higher than the Partial Response.
The subject may be a patient who has undergone combination chemotherapy including gemcitabine as a pretreatment.
The subject may be a patient who has undergone combination chemotherapy including gemcitabine as a pretreatment, and a patient who has not seen an effect higher than the Partial Response.
The subject may be a patient who has undergone other chemotherapy.
The subject may be a patient who cannot be improved by other chemotherapy.
According to the present invention, an improvement effect can be obtained even for a patient who cannot expect a therapeutic effect as described above.
本発明は、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの治療有効用量を、対象に投与することを含む、膀胱がんの処置方法を提供する。
The present invention relates to a bladder comprising administering to a subject a therapeutically effective dose of 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof. Provide a method for treating cancer.
本発明は、膀胱がん用抗腫瘍剤の製造のための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの使用を提供する。
The present invention relates to the use of 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof for the production of an antitumor agent for bladder cancer I will provide a.
本発明は、膀胱がんの治療において使用するための、１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを提供する。
The present invention provides 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof for use in the treatment of bladder cancer.
以下に実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
実施例１
＜化合物Ａのメタンスルホン酸塩の調製＞
１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンのメタンスルホン酸塩（以下、化合物Ａとも言う）を、国際公開第２０１３／１４６８３３号パンフレットに記載の方法（段落０４８７～段落０４９２に記載の実施例２２を参照）に準じて合成し、以下の試験で用いた。
＜液状医薬組成物の調製＞
化合物Ａのメタンスルホン酸塩を適量の注射用水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを調整した。化合物Ａの濃度が２０ｍｇ／ｍＬとなるように適量の注射用水を加えて混合した。
また１．５質量％の濃度になるようにグリセリン（メルク社製、分子量９２）を添加した。この液状医薬製剤のｐＨは、２．９であった。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）を用いてろ過し、液状医薬製剤を得た。
この液状医薬製剤を、以下の治療で用いた。なお、治療は、米国テキサス州立大学ＭＤアンダーソンがんセンター（以下、ＭＤＡＣＣ）および米国コロラド州デンバー市にあるサラ・キャノン研究所（以下、ＳＣＲＩ）で行っている。 Example 1
<Preparation of Compound A Methanesulfonate>
1- (2-Deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine methanesulfonate (hereinafter also referred to as Compound A) is described in International Publication No. 2013/146833 (See Example 22 described in paragraphs 0487 to 0492) and used in the following tests.
<Preparation of liquid pharmaceutical composition>
The methanesulfonic acid salt of Compound A was dissolved in an appropriate amount of water for injection, and the pH was adjusted using a 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution. An appropriate amount of water for injection was added and mixed so that the concentration of Compound A was 20 mg / mL.
Glycerin (Merck, molecular weight 92) was added to a concentration of 1.5% by mass. The pH of this liquid pharmaceutical preparation was 2.9. This liquid was filtered using a membrane filter (0.22 μm) to obtain a liquid pharmaceutical preparation.
This liquid pharmaceutical formulation was used in the following treatments. Treatment is performed at the Texas State University MD Anderson Cancer Center (MDACC) and the Sara Cannon Laboratory (SCRI) in Denver, Colorado.
＜化合物Ａのメタンスルホン酸塩の調製＞
１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンのメタンスルホン酸塩（以下、化合物Ａとも言う）を、国際公開第２０１３／１４６８３３号パンフレットに記載の方法（段落０４８７～段落０４９２に記載の実施例２２を参照）に準じて合成し、以下の試験で用いた。
＜液状医薬組成物の調製＞
化合物Ａのメタンスルホン酸塩を適量の注射用水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを調整した。化合物Ａの濃度が２０ｍｇ／ｍＬとなるように適量の注射用水を加えて混合した。
また１．５質量％の濃度になるようにグリセリン（メルク社製、分子量９２）を添加した。この液状医薬製剤のｐＨは、２．９であった。この液をメンブランフィルター（０．２２μｍ）を用いてろ過し、液状医薬製剤を得た。
この液状医薬製剤を、以下の治療で用いた。なお、治療は、米国テキサス州立大学ＭＤアンダーソンがんセンター（以下、ＭＤＡＣＣ）および米国コロラド州デンバー市にあるサラ・キャノン研究所（以下、ＳＣＲＩ）で行っている。 Example 1
<Preparation of Compound A Methanesulfonate>
1- (2-Deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine methanesulfonate (hereinafter also referred to as Compound A) is described in International Publication No. 2013/146833 (See Example 22 described in paragraphs 0487 to 0492) and used in the following tests.
<Preparation of liquid pharmaceutical composition>
The methanesulfonic acid salt of Compound A was dissolved in an appropriate amount of water for injection, and the pH was adjusted using a 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution. An appropriate amount of water for injection was added and mixed so that the concentration of Compound A was 20 mg / mL.
Glycerin (Merck, molecular weight 92) was added to a concentration of 1.5% by mass. The pH of this liquid pharmaceutical preparation was 2.9. This liquid was filtered using a membrane filter (0.22 μm) to obtain a liquid pharmaceutical preparation.
This liquid pharmaceutical formulation was used in the following treatments. Treatment is performed at the Texas State University MD Anderson Cancer Center (MDACC) and the Sara Cannon Laboratory (SCRI) in Denver, Colorado.
＜投与および治療効果の判定＞
がん患者に対して、第１週目～第３週目までは週１回、化合物Ａを静脈注射により投与し、第４週目は投薬しないという投薬サイクルを繰り返した。具体的には、２８日間を１サイクルとして、第１日目、第８日目および第１５日目に化合物Ａを投与し、この２８日間からなるサイクルを繰り返した。化合物Ａの１回の投与当たりの投与量は、８ｍｇ／ｍ２～１３５ｍｇ／ｍ２（４０ｍｇ／ｍ２～１００ｍｇ／ｍ２を含む）とした。 <Determination of administration and therapeutic effects>
Cancer patients were given a dosing cycle in which Compound A was administered by intravenous injection once a week from the first week to the third week, and no drug was administered in the fourth week. Specifically, Compound A was administered on the first day, the eighth day, and the fifteenth day, with 28 days as one cycle, and the cycle consisting of these 28 days was repeated. The dose per administration of Compound A was 8 mg / m 2 to 135 mg / m 2 (including 40 mg / m 2 to 100 mg / m 2 ).
がん患者に対して、第１週目～第３週目までは週１回、化合物Ａを静脈注射により投与し、第４週目は投薬しないという投薬サイクルを繰り返した。具体的には、２８日間を１サイクルとして、第１日目、第８日目および第１５日目に化合物Ａを投与し、この２８日間からなるサイクルを繰り返した。化合物Ａの１回の投与当たりの投与量は、８ｍｇ／ｍ２～１３５ｍｇ／ｍ２（４０ｍｇ／ｍ２～１００ｍｇ／ｍ２を含む）とした。 <Determination of administration and therapeutic effects>
Cancer patients were given a dosing cycle in which Compound A was administered by intravenous injection once a week from the first week to the third week, and no drug was administered in the fourth week. Specifically, Compound A was administered on the first day, the eighth day, and the fifteenth day, with 28 days as one cycle, and the cycle consisting of these 28 days was repeated. The dose per administration of Compound A was 8 mg / m 2 to 135 mg / m 2 (including 40 mg / m 2 to 100 mg / m 2 ).
治療の効果は、以下の基準で判定した。
ＭＲＩ（核磁気共鳴画像法；ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）による画像診断により評価対象を確認し、以下の基準で判定した。
ＣＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：腫瘍が完全に消失した状態
ＰＲ（Ｐａｒｔｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：腫瘍の大きさの和が３０％以上減少した状態
ＳＤ（Ｓｔａｂｌｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）：腫瘍の大きさが変化しない状態
ＰＤ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）：腫瘍の大きさの和が２０％以上増加かつ絶対値でも５ｍｍ以上増加した状態、あるいは新病変が出現した状態 The effect of treatment was determined according to the following criteria.
The evaluation object was confirmed by image diagnosis by MRI (nuclear magnetic resonance imaging), and judged according to the following criteria.
CR (Complete Response): the state in which the tumor has completely disappeared PR (Partial Response): the state in which the sum of the tumor sizes has decreased by 30% or more
SD (stable disease): state in which tumor size does not change PD (progressive disease): state in which the sum of tumor size has increased by 20% or more and an absolute value has increased by 5 mm or more, or a new lesion has appeared
ＭＲＩ（核磁気共鳴画像法；ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）による画像診断により評価対象を確認し、以下の基準で判定した。
ＣＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：腫瘍が完全に消失した状態
ＰＲ（Ｐａｒｔｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：腫瘍の大きさの和が３０％以上減少した状態
ＳＤ（Ｓｔａｂｌｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）：腫瘍の大きさが変化しない状態
ＰＤ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ）：腫瘍の大きさの和が２０％以上増加かつ絶対値でも５ｍｍ以上増加した状態、あるいは新病変が出現した状態 The effect of treatment was determined according to the following criteria.
The evaluation object was confirmed by image diagnosis by MRI (nuclear magnetic resonance imaging), and judged according to the following criteria.
CR (Complete Response): the state in which the tumor has completely disappeared PR (Partial Response): the state in which the sum of the tumor sizes has decreased by 30% or more
SD (stable disease): state in which tumor size does not change PD (progressive disease): state in which the sum of tumor size has increased by 20% or more and an absolute value has increased by 5 mm or more, or a new lesion has appeared
（膀胱がん患者１）
化合物Ａを１回の投与当たり１３５ｍｇ／ｍ２で投与した膀胱がん患者１において、２サイクル（８週間）後に腫瘍縮小効果が確認され、ＰＲと判定された。なお、３サイクルからは副作用が見られたため、９０ｍｇ／ｍ２で投与したがそれでもＰＲと判定された。投与は７サイクルまで継続している。
この患者は、前治療として、シスプラチン、ゲムシタビン、METHOTREXATE、VINBLASTINE、DOXORUBICIN、PACLITAXELなどによる化学療法を受けていたが、前治療の結果はＳＤ又はＰＤであった。患者の年齢は７８歳、性別は男性であった。 (Bladder cancer patient 1)
Inbladder cancer patient 1 to which Compound A was administered at 135 mg / m 2 per administration, the tumor reduction effect was confirmed after 2 cycles (8 weeks), and it was determined to be PR. In addition, since side effects were seen from 3 cycles, it was administered at 90 mg / m 2 , but it was still determined as PR. Administration continues up to 7 cycles.
This patient had received chemotherapy with cisplatin, gemcitabine, METHOTREXATE, VINBLASTINE, DOXORUBICIN, PACLITAXEL, etc. as the previous treatment, and the result of the previous treatment was SD or PD. The patient was 78 years of age and male.
化合物Ａを１回の投与当たり１３５ｍｇ／ｍ２で投与した膀胱がん患者１において、２サイクル（８週間）後に腫瘍縮小効果が確認され、ＰＲと判定された。なお、３サイクルからは副作用が見られたため、９０ｍｇ／ｍ２で投与したがそれでもＰＲと判定された。投与は７サイクルまで継続している。
この患者は、前治療として、シスプラチン、ゲムシタビン、METHOTREXATE、VINBLASTINE、DOXORUBICIN、PACLITAXELなどによる化学療法を受けていたが、前治療の結果はＳＤ又はＰＤであった。患者の年齢は７８歳、性別は男性であった。 (Bladder cancer patient 1)
In
This patient had received chemotherapy with cisplatin, gemcitabine, METHOTREXATE, VINBLASTINE, DOXORUBICIN, PACLITAXEL, etc. as the previous treatment, and the result of the previous treatment was SD or PD. The patient was 78 years of age and male.
膀胱がん患者を含む臨床試験で化合物Ａを投与された３８患者の血漿中濃度のＣｍａｘ値を示したグラフである（図１）。また臨床試験では、２人以上の患者で最も一般的な薬物関連ＡＥは、発熱、吐き気、悪寒、かゆみ、かぶれ、乾燥皮膚、皮膚剥離、および疲労がみられた。
FIG. 1 is a graph showing Cmax values of plasma concentrations of 38 patients administered with Compound A in clinical trials including patients with bladder cancer (FIG. 1). In clinical trials, the most common drug-related AEs in two or more patients were fever, nausea, chills, itching, rashes, dry skin, skin peeling, and fatigue.
（試験例１）
マウス膀胱がん細胞株MBT2に対する抗腫瘍活性の評価
被験物質として、化合物Ａのメタンスルホン酸塩(薬剤)を用いた。
マウス膀胱がん細胞株であるMBT2細胞を10%血清(Thermo Fisher Scientific Inc. 製 Cat.# 10437-028)培地MEM(Thermo Fisher Scientific Inc.製Cat.# 11095-080)で継代培養を行った。本試験中、すべての細胞培養はCO2インキュベータ（37℃、5%CO2設定、水蒸気飽和）中で行った。2000cells/well/100μLとなるように10%血清培地で希釈し、96wellプレートに播種した。翌日に、化合物Ａのメタンスルホン酸塩をDMSOに溶解し、100mmol/L DMSO溶液を調製した。順次DMSOで希釈し、最終処理濃度の1000倍濃度のDMSO溶液を調製した。1000倍濃度の化合物ＡのDMSO希釈溶液を、最高濃度を50μmol/Lとし公比1/3で9濃度を10%血清培地で希釈し調製し、各wellに20μLを添加した。この他、細胞を播種したwellに薬剤の入っていない溶媒のみを添加した群（陽性対照群）、培地のみを入れたwellに薬剤の入っていない溶媒のみを添加した群（陰性対照群）を設けた。全てn=3wellとした。
薬剤を添加後3日間培養し、細胞内のATP量を指標にCellTiter Glo（登録商標）Reagent（PROMEGA Co.製Cat.# G7570）を用いて細胞生存率を評価した。 (Test Example 1)
Evaluation of antitumor activity against mouse bladder cancer cell line MBT2 As a test substance, methanesulfonate (drug) of Compound A was used.
Subculture of MBT2 cells, a mouse bladder cancer cell line, in 10% serum (Thermo Fisher Scientific Inc. Cat. # 10437-028) Medium MEM (Thermo Fisher Scientific Inc. Cat. # 11095-080) It was. During this test, all cell cultures were performed in a CO 2 incubator (37 ° C, 5% CO 2 setting, steam saturation). The solution was diluted with 10% serum medium to 2000 cells / well / 100 μL and seeded in a 96-well plate. On the next day, the methanesulfonic acid salt of Compound A was dissolved in DMSO to prepare a 100 mmol / L DMSO solution. A DMSO solution having aconcentration 1000 times the final treatment concentration was sequentially diluted with DMSO. A 1000-fold concentrated solution of Compound A in DMSO was prepared by diluting 9 concentrations with 10% serum medium at a common ratio of 1/3 with a maximum concentration of 50 μmol / L, and 20 μL was added to each well. In addition, a group in which only a solvent without a drug was added to a well in which cells were seeded (positive control group), a group in which only a solvent without a drug was added to a well in which only a medium was added (negative control group) Provided. All were set to n = 3 well.
After adding the drug, the cells were cultured for 3 days, and the cell viability was evaluated using CellTiter Glo (registered trademark) Reagent (Cat. # G7570 manufactured by PROMEGA Co.) using the intracellular ATP amount as an index.
マウス膀胱がん細胞株MBT2に対する抗腫瘍活性の評価
被験物質として、化合物Ａのメタンスルホン酸塩(薬剤)を用いた。
マウス膀胱がん細胞株であるMBT2細胞を10%血清(Thermo Fisher Scientific Inc. 製 Cat.# 10437-028)培地MEM(Thermo Fisher Scientific Inc.製Cat.# 11095-080)で継代培養を行った。本試験中、すべての細胞培養はCO2インキュベータ（37℃、5%CO2設定、水蒸気飽和）中で行った。2000cells/well/100μLとなるように10%血清培地で希釈し、96wellプレートに播種した。翌日に、化合物Ａのメタンスルホン酸塩をDMSOに溶解し、100mmol/L DMSO溶液を調製した。順次DMSOで希釈し、最終処理濃度の1000倍濃度のDMSO溶液を調製した。1000倍濃度の化合物ＡのDMSO希釈溶液を、最高濃度を50μmol/Lとし公比1/3で9濃度を10%血清培地で希釈し調製し、各wellに20μLを添加した。この他、細胞を播種したwellに薬剤の入っていない溶媒のみを添加した群（陽性対照群）、培地のみを入れたwellに薬剤の入っていない溶媒のみを添加した群（陰性対照群）を設けた。全てn=3wellとした。
薬剤を添加後3日間培養し、細胞内のATP量を指標にCellTiter Glo（登録商標）Reagent（PROMEGA Co.製Cat.# G7570）を用いて細胞生存率を評価した。 (Test Example 1)
Evaluation of antitumor activity against mouse bladder cancer cell line MBT2 As a test substance, methanesulfonate (drug) of Compound A was used.
Subculture of MBT2 cells, a mouse bladder cancer cell line, in 10% serum (Thermo Fisher Scientific Inc. Cat. # 10437-028) Medium MEM (Thermo Fisher Scientific Inc. Cat. # 11095-080) It was. During this test, all cell cultures were performed in a CO 2 incubator (37 ° C, 5% CO 2 setting, steam saturation). The solution was diluted with 10% serum medium to 2000 cells / well / 100 μL and seeded in a 96-well plate. On the next day, the methanesulfonic acid salt of Compound A was dissolved in DMSO to prepare a 100 mmol / L DMSO solution. A DMSO solution having a
After adding the drug, the cells were cultured for 3 days, and the cell viability was evaluated using CellTiter Glo (registered trademark) Reagent (Cat. # G7570 manufactured by PROMEGA Co.) using the intracellular ATP amount as an index.
陰性対照群の発光シグナル量を細胞生存率0%，陽性対照群の発光シグナル量を細胞生存率100%として，各ウェルの細胞生存率を求めた。各処理群の細胞生存率の平均値及び標準偏差を算出し表１を作成した。
The cell viability of each well was determined with the amount of luminescent signal in the negative control group as 0% cell viability and the amount of luminescent signal in the positive control group as 100% cell viability. Table 1 was prepared by calculating the mean value and standard deviation of the cell viability of each treatment group.
さらに上記表１から作成したグラフを図２に示す。試験例１における、化合物Ａの最大薬効を示す濃度は１，０００ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）以上であることが、表１および図２からわかる。一方で４０ｍｇ／ｍ２で投与した際の胆管がん患者における化合物Ａの最大血中濃度は１，０００ｎＭである。このことから、１回の投与量は、好ましくは４０ｍｇ／ｍ２以上であり、好ましくは６０ｍｇ／ｍ２以上である。また、この試験例１の結果から、１回の投与量が９０ｍｇ／ｍ２であっても、１３５ｍｇ／ｍ２であっても、同様の薬効を発揮することができると推察できる。
Furthermore, the graph created from the said Table 1 is shown in FIG. It can be seen from Table 1 and FIG. 2 that the concentration of Compound A exhibiting the maximum drug effect in Test Example 1 is 1,000 nM (nmol / L) or more. On the other hand, the maximum blood concentration of Compound A in a bile duct cancer patient when administered at 40 mg / m 2 is 1,000 nM. From this, a single dose is preferably 40 mg / m 2 or more, and preferably 60 mg / m 2 or more. In addition, from the results of Test Example 1, it can be inferred that the same medicinal effect can be exhibited regardless of whether the single dose is 90 mg / m 2 or 135 mg / m 2 .
本発明の抗腫瘍剤は、膀胱がんに対して治療効果を示す抗腫瘍剤として有用である。
The antitumor agent of the present invention is useful as an antitumor agent having a therapeutic effect on bladder cancer.
Claims (12)
- １回の投与量が２０～２００ｍｇ／ｍ２であり、
１－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む膀胱がん用抗腫瘍剤。 A single dose is 20-200 mg / m 2 ,
An antitumor agent for bladder cancer comprising 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof. - １回の投与量が２０～２００ｍｇ／ｍ２であり、週１回の投与を３週間行った後に４週目は休薬するコースを複数回繰り返す、請求項１に記載の抗腫瘍剤。 The antitumor agent according to claim 1, wherein the dose per administration is 20 to 200 mg / m 2 , and the course of drug withdrawal is repeated a plurality of times after the administration once a week for 3 weeks and then for the fourth week.
- １回の投与量が４０～２００ｍｇ／ｍ２である、請求項１または２に記載の抗腫瘍剤。 The antitumor agent according to claim 1 or 2, wherein a single dose is 40 to 200 mg / m 2 .
- １回の投与量が８０～１５０ｍｇ／ｍ２である、請求項１または２に記載の抗腫瘍剤。 The antitumor agent according to claim 1 or 2, wherein a single dose is 80 to 150 mg / m 2 .
- １回の投与量が８０～１００ｍｇ／ｍ２である、請求項１または２に記載の抗腫瘍剤。 The antitumor agent according to claim 1 or 2, wherein a single dose is 80 to 100 mg / m 2 .
- 注射剤である、請求項１から５の何れか一項に記載の抗腫瘍剤。 The antitumor agent according to any one of claims 1 to 5, which is an injection.
- １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンまたはその塩もしくはプロドラッグの治療有効用量を、対象に投与することを含み、
１回の投与量が２０～２００ｍｇ／ｍ２である、膀胱がんの処置方法。 Administering to the subject a therapeutically effective dose of 1- (2-deoxy-2-fluoro-4-thio-β-D-arabinofuranosyl) cytosine or a salt or prodrug thereof;
A method for treating bladder cancer, wherein a single dose is 20 to 200 mg / m 2 . - １回の投与量が２０～２００ｍｇ／ｍ２であり、週１回の投与を３週間行った後に４週目は休薬するコースを複数回繰り返す、請求項７に記載の方法。 The method according to claim 7, wherein the dose per administration is 20 to 200 mg / m 2 , and the course of drug withdrawal is repeated a plurality of times after the administration once a week for 3 weeks and the fourth week.
- １回の投与量が４０～２００ｍｇ／ｍ２である、請求項７または８に記載の方法。 The method according to claim 7 or 8, wherein a single dose is 40 to 200 mg / m 2 .
- １回の投与量が８０～１５０ｍｇ／ｍ２である、請求項７または８に記載の方法。 The method according to claim 7 or 8, wherein a single dose is 80 to 150 mg / m 2 .
- １回の投与量が８０～１００ｍｇ／ｍ２である、請求項７または８に記載の方法。 The method according to claim 7 or 8, wherein a single dose is 80 to 100 mg / m 2 .
- 抗腫瘍剤が注射剤である、請求項７から１１の何れか一項に記載の方法。 The method according to any one of claims 7 to 11, wherein the antitumor agent is an injection.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023008511A1 (en) | 2021-07-29 | 2023-02-02 | 富士フイルム株式会社 | Pharmaceutical composition and anti-tumor agent for tumors that have at least either impaired bap1 or pbrm1 function |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997038001A1 (en) * | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Yamasa Corporation | 1-(2-DEOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINES |
-
2019
- 2019-02-26 TW TW108106499A patent/TW202000207A/en unknown
- 2019-02-26 WO PCT/JP2019/007242 patent/WO2019164010A1/en active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997038001A1 (en) * | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Yamasa Corporation | 1-(2-DEOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINES |
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| MIURA, SHINJI ET AL.: "Comparison of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio- beta -D-arabinofuranosyl)cytosine with gemcitabine in its antitumor activity", CANCER LETTERS, vol. 144, 1999, pages 177 - 182, XP055213437, doi:10.1016/S0304-3835(99)00221-9 * |
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| WO2023008511A1 (en) | 2021-07-29 | 2023-02-02 | 富士フイルム株式会社 | Pharmaceutical composition and anti-tumor agent for tumors that have at least either impaired bap1 or pbrm1 function |
| KR20240028451A (en) | 2021-07-29 | 2024-03-05 | 후지필름 가부시키가이샤 | Pharmaceutical composition and anti-tumor agent for tumors with decreased function of at least one of BAP1 and PBRM1 |
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