WO2019162987A1 - 液状医薬品の混合用デバイス - Google Patents

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WO2019162987A1
WO2019162987A1 PCT/JP2018/005880 JP2018005880W WO2019162987A1 WO 2019162987 A1 WO2019162987 A1 WO 2019162987A1 JP 2018005880 W JP2018005880 W JP 2018005880W WO 2019162987 A1 WO2019162987 A1 WO 2019162987A1
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WO
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injection
pair
axis
syringes
connectors
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/005880
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
藤原　光輝
前田　大悟
俊一 糸平
友也 小野
利洋 田中
靖史 福岡
公彦 吉川
Original Assignee
エス・ピー・ジーテクノ株式会社
公立大学法人 奈良県立医科大学
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe

Definitions

  • the present invention relates to a liquid pharmaceutical mixing device that is most suitable for manually preparing a suspension preparation used in the current cTACE therapy.
  • TAE hepatic artery embolization therapy
  • TACE hepatic artery chemoembolization therapy
  • cTACE conventional TACE
  • DEB-TACE drug-eluting beads impregnated with a water-soluble antitumor drug
  • iodinated poppy oil fatty acid ethyl ester an oil-based contrast agent used for preparation with water-soluble antitumor drugs (suspension at the time of use), has the property of depositing specifically in hepatocellular carcinoma. For this reason, it is widely used in this TACE therapy, and lipiodol ultrafluid (hereinafter referred to as lipiodol) manufactured by Gerbe is mainly used.
  • Patent Document 1 the form of the water-soluble antitumor drug is different, various devices for so-called pre-use preparation have been reported each time (for example, Patent Document 1).
  • Patent Documents 2, 3, 4, and 5 there are reports on devices for quickly mixing two or more kinds of chemicals and the like to obtain a uniform emulsion preparation or suspension (for example, Patent Documents 2, 3, 4, and 5).
  • the syringe for injection is connected to the two L-shaped portions of the three connectors of the three-way stopcock and suspended manually (for example, Non-Patent Document 1).
  • medical solution used by the said cTACE has a high viscosity, and in order to suspend (emulsify) those 2 liquids, the pumping which mounts the porous body which has the fine pore described in patent document 3, for example Even if an emulsifying device of the type is used, a pair of syringes for injection filled with a dispersed phase and a continuous phase are connected to both sides of the emulsifying device as shown in FIG. It is technically inadequate for the on-the-spot preparation used in actual cTACE to simply push the.
  • the suspension is formed by bending two directions of a three-way stopcock generally used in medicine, that is, L-type pumping, and pushes the suspension. It is widely used because it has good power and good operability.
  • the remaining one becomes a convex portion and is pressed against a table or the like to receive the pushing force to support the pushing force. In this case, the remaining one convex portion is in the way.
  • an expensive two-component mixed drug solution suspension preparation
  • This problem can be referred to in Patent Documents 4 and 5 as well, and there is no description of a mixing device that can be suspended efficiently and pumped with good operability.
  • w / o type is required as an emulsion form in cTACE.
  • w water component
  • o oil component
  • this suspension preparation has an interface as described in the specification of Patent Literature 1, for example, paragraph “0011”. Since the active agent is not blended, it is not stable over time in an actual medical field as described in Patent Document 1.
  • Non-Patent Document 1 since the particle size distribution of the emulsion produced by the method of Non-Patent Document 1 is non-uniform, the coexistence of small-diameter particles and large-diameter particles, and because it is a w / o-type emulsion, Remarkably, a so-called Ostwald ripening symptom appears, the stability is impaired, and the oil-water separation proceeds.
  • Ostwald ripening is due to the molecular diffusion of the material forming the dispersed phase.
  • the emulsion particle dispersion system with a polydisperse particle size distribution that is, between particles with different particle sizes, is due to the difference in curvature at the oil-water interface.
  • This is a phenomenon in which the solubility difference shown by the Kelvin rule occurs, the molecular diffusion of the liquid from the small droplet to the large droplet occurs, and the large droplet becomes larger. That is, the solubility of the dispersed phase particles in the continuous phase in the vicinity of the interface depends on the curvature of the interface. The smaller the particle size, the larger the solubility, and the larger the particle size, the smaller the solubility.
  • the mechanism of the stable emulsion collapse in the case of an o / w type emulsion is said to be greater due to the aggregation of dispersed o particles than that due to Ostwald ripening.
  • Patent Document 1 even if the chemical liquid mixing connection tube of Patent Document 2 is used, it cannot be used for the two-way L-type pumping emulsification carried out in the cTACE therapy as described above. Even if an L-type device is made with reference to Document 2, it does not describe a specific configuration in consideration of the pumping strength.
  • the preparation prepared at the time of use with the kit of Patent Document 2 that is related from the description in paragraph [0014] of Patent Document 1 is a w / o emulsion, an o / w emulsion, or It is considered that the emulsion is in a form in which both are present, and the device of the present invention is not a device for obtaining a w / o emulsion, which is necessary for cTACE as an intended product.
  • the solution (water-soluble antitumor drug side): oil-based contrast agent (lipiodol) (1) 1 mL: 1 mL, (2) Test examples of 4 groups of 1 mL: 4 mL, (3) 2 mL: 1 mL, and (4) 2 mL: 2 mL are described.
  • the larger amount is on the continuous phase side, that is, (2 ) Lipiodol (o) becomes a continuous phase, here a w / o type emulsion, and in (3) the solution (w) becomes a continuous phase, here an o / w type emulsion.
  • both phases are the same amount, and it cannot be determined whether they are o / w type or w / o type. It is clearly described that it is a continuous phase, that is, an o / w type is obtained.
  • the dispersed phase (w) and the continuous phase (o) are equal amounts, it is definitely the diameter of the o particles of the o / w emulsion, and stored at room temperature as an o / w emulsion for 24 hours.
  • aggregation of particles can be considered as an element of the stable collapse of the o / w type emulsion. It is considered that the particle diameter hardly changed at the time of measurement.
  • Non-Patent Document 1 for example, in the test of (2), although it is a w / o type emulsion, It is conceivable that there are mixed types, and the ratio is completely unknown.
  • a so-called w / o type suspension formulation (emulsion formulation) is more suitable.
  • the water-soluble antitumor drug (w ) Is diluted in a water-soluble blood stream and flows out to the whole body and invades even normal cells, and the finely dispersed o-particles are clogged in other than the hepatic artery, such as pulmonary veins and peripheral blood vessels, and blood flow.
  • o / w emulsion preparations have various side effects such as nausea, vomiting, hair loss, diarrhea, and malaise as the water-soluble antitumor drug is diluted into the bloodstream and flows out to the whole body. It becomes.
  • the water-soluble antitumor drug (w) effective in this way is the w / o type interposed in the oil-based contrast agent (o), and the w / o type emulsion that subsequently flows into the cancer tissue is:
  • the water-soluble antitumor drug (w) must flow out of the oil-based contrast agent (o) gradually and affect only the cancer tissue.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and in the suspension of an aqueous antitumor agent (w) and an oil-based contrast agent (o) ideal for cTACE, a w / o type suspension preparation close to 100% is obtained. It can be prepared without adding a surfactant, and even if the viscosity of each chemical solution is high, it can be pushed smoothly and easily, and the mixed medicine is separated into an aqueous phase and an oil phase. It is an object of the present invention to provide a device for point-of-use preparation that is most suitable for preparing a suspension formulation for cTACE treatment, which can prepare a stable suspension formulation without the need for the preparation.
  • the present inventors have conducted intensive research to maximize the response rate, and as a result, the operability on the actual site has also been improved. In view of this, the inventors have invented the most suitable in-use mixing device.
  • the device for mixing liquid pharmaceuticals of the present invention A device for mixing liquid medicine, wherein at least one kind of liquid medicine is accommodated in at least a pair of injection syringes, and the liquid medicine is mixed and emulsified by alternately or simultaneously pumping the pushers of each syringe.
  • the device is provided with at least a pair of connectors to which the at least one pair of syringes for injection are respectively connected, and the inner angle between the syringes for injection with the at least one pair of syringes for injection is connected to the connector.
  • the first feature is that it is arranged within 90 degrees.
  • the second feature is that the butted portion between the connectors is partitioned in a liquid-tight state via a porous partition plate.
  • a third feature is that at least a pair of syringes for injection are on the same plane. Furthermore, a third feature is that at least a pair of syringes for injection are on a plurality of three-dimensional surfaces.
  • a fourth feature is that at least a bent portion of the pair of connectors has a pedestal at a position serving as a support point of the pressing force from the syringe for injection.
  • a fifth feature is that the mode pore diameter of the porous body is 1 ⁇ m to 100 ⁇ m.
  • FIG. 1 which shows one Example of the device for mixing which concerns on this invention
  • (a) is a schematic diagram of the right and left connectors
  • (b) is a schematic diagram of the said device comprised with the left and right connectors
  • (c) is each axis
  • (D) is the schematic diagram of the said device which looked at the surface containing arrow C and z1 axis
  • FIG. 1 which shows one Example of the device for mixing which concerns on this invention is a schematic diagram of the porous body interposed in the left and right connectors and its center, (b) is comprised with the porous body sandwiched between the centers of the left and right connectors (C) is a schematic diagram showing an arrangement serving as an axis on each side of the connector, and (d) is a schematic diagram of the device as seen from the plane including the arrow C and the z1 axis.
  • FIG. 1 which shows one Example of the device for mixing which concerns on this invention
  • (a) is a schematic diagram of the right and left connectors
  • (b) is a schematic diagram of the said device comprised with the left and right connectors
  • (c) is each axis
  • (d) is an arrow C figure.
  • FIG. 1 which shows one Example of the device for mixing which concerns on this invention is a schematic diagram of the porous body interposed in the left and right connectors and its center, (b) is comprised with the porous body sandwiched between the centers of the left and right connectors The schematic diagram of the said device, (c) is a schematic diagram which shows arrangement
  • FIG. 1 which shows one Example of the device for mixing which concerns on this invention
  • (a) is a schematic diagram of the right and left connectors
  • (b) is a schematic diagram of the said device comprised with the left and right connectors
  • (c) is each axis
  • (d) is an arrow C figure.
  • FIG. 1 which shows one Example of the device for mixing which concerns on this invention is a schematic diagram of the porous body interposed in the left and right connectors and its center, (b) is comprised with the porous body sandwiched between the centers of the left and right connectors The schematic diagram of the said device, (c) is a schematic diagram which shows arrangement
  • FIG. 1 which shows one Example of the device for mixing which concerns on this invention
  • (a) is a schematic diagram of the right and left connectors
  • (b) is a schematic diagram of the said device comprised with the left and right connectors
  • (c) is each axis
  • (d) is an arrow C figure.
  • FIG. 1 which shows one Example of the device for mixing which concerns on this invention is a schematic diagram of the porous body interposed in the left and right connectors and its center, (b) is comprised with the porous body sandwiched between the centers of the left and right connectors The schematic diagram of the said device, (c) is a schematic diagram which shows arrangement
  • (A) which shows one Example of the device for mixing which concerns on this invention is a schematic diagram just before connecting the syringe for injection of two directions which concerns on the mixing to the said device, (b) is the model which connects and pumps alternately FIG.
  • FIG. 4C is a schematic diagram of a device with a pedestal that supports the pressing force direction.
  • A which shows one Example of the device for mixing which concerns on this invention is a schematic diagram just before connecting the syringe for injection of two directions which concerns on the mixing to the said device,
  • (b) is the model which connects and pumps alternately
  • FIG. 4C is a schematic diagram of a device with a pedestal that supports the pressing force direction.
  • A) which shows the state which performs the mixing which concerns on this invention using the conventional medical three-way cock
  • (a) is a schematic diagram just before connecting the two syringes for injection concerning the mixing
  • (b) is connected and alternately It is a schematic diagram to pump.
  • (A) which shows the pore distribution state of a porous membrane is a graph which shows the frequency distribution when a pore diameter is monodispersed
  • (b) is a graph which shows the frequency distribution when a pore diameter is polydispersed.
  • (A) which shows the Example of the porous body which concerns on this invention is a schematic diagram of a tube bundle body
  • (b) is a honeycomb-shaped tube bundle body. It is a schematic diagram which shows the perforated body which is the other Example of the porous body which concerns on this invention.
  • FIG. 15A Schematic diagram showing an example of a three-dimensional maze-like through-hole inside a section of the three-dimensional maze-like gap body according to the present invention
  • FIG. 15B is a view as viewed from the arrow Z in FIG. 15C
  • FIG. 15C is a view as viewed from the arrow Y in FIG. To a certain extent).
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an example of a three-dimensional maze-like through-hole inside a section of a three-dimensional maze-like gap body according to the present invention, and (b) shows a hierarchy divided into five on the plane indicated by the arrow Y.
  • Schematic view (c) is a schematic view showing a forming plate or a forming sheet having a gap for each layer, and (d) is a contact (stacking) of the forming plate or forming sheet in each step of (c).
  • (E) is an integrated view of (d), and is a schematic view showing a three-dimensional labyrinth-like gap body in one area in which a through hole of (a) is formed
  • (f) is It is a schematic diagram which shows the whole three-dimensional maze-like gap body which extended (e) to the X direction and the Z direction.
  • (A) is a schematic diagram showing a state where FIG. 16 (c) is connected and extended in the Z direction
  • (b) is an external surface view of (a), and is a view taken in the direction of arrow Y in FIG.
  • porous body First, a preferred porous body used in the present invention will be described.
  • the material constituting the porous body according to the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected.
  • examples thereof include glass, ceramic, metal, wood, resin, fiber, and the like.
  • examples thereof include a sintered body, a cotton-like body, a tube bundle body, a perforated body, a labyrinth-like gap body, and a porous body by a glass phase separation method.
  • a cotton-like body (not shown) having a gap as a single assembly of one of an inorganic material such as glass fiber or an organic material such as resin, or an infinite number of fine wires.
  • a tube bundle body for example, see FIG. 13 (a)
  • a honeycomb tube bundle body for example, see FIG. 13 (b)
  • cylindrical, polygonal columns, or regular hexagonal column through pipes are bundled, such as metal or resin.
  • a microtube obtained by a stretching method or an electrocasting method manufactured by Luscom Co., Ltd. can be used.
  • a perforated body in which a fine block is provided in one block or one sheet of an organic substance made of a metal or glass inorganic material or resin (see, for example, FIG. 14).
  • a method using cutting such as a small-diameter drill or a laser, especially for an inorganic material, unlike mechanical shearing or cutting chemicals such as an etching solution are used.
  • Fine drilling can be realized by a so-called etching method in which a workpiece is melted and chemically cut by applying a reaction / corrosion action.
  • a so-called film mask with a very precise target shape can be obtained by creating a highly accurate drawing pattern from a laser plotter based on data created by a CAD / CAM system.
  • a perforated body having pores of several ⁇ m can be obtained by this method.
  • a high-precision filter having fine holes, a so-called screen plate can be formed by the additive method.
  • a plate or sheet having regularly arranged slit holes or punching holes obtained by the above-described processing method, so-called screen plate or the like is brought into contact with two or more in the plate thickness direction, and a three-dimensional labyrinth-like through hole is formed.
  • a maze-like gap body An example will be shown below for details of the three-dimensional maze-like gap body.
  • FIG. 15 (a) shows an example of a three-dimensional maze-like through-hole inside a section of a three-dimensional maze-like gap body according to the present invention.
  • FIG. 15 (b) shows an example of a three-dimensional maze-like through-hole inside a section of a three-dimensional maze-like gap body according to the present invention.
  • FIG. 15 (c) when the connection is extended in the direction of the arrow X and further extended in the direction of the arrow Z, a three-dimensional maze-like through hole is formed inside the three-dimensional maze-like gap body.
  • the three-dimensional labyrinth-like through hole is not limited to the present embodiment, and can have any configuration like a puzzle.
  • FIG.15 (c) it can connect and extend further to a Y direction, and can also be made into a multiple fault.
  • FIG. 16 illustrates the through holes in each plane of the three-dimensional three-plane XYZ.
  • FIG. 16 (a) is a view as viewed from the arrow X in FIG. 15 (c), and the through hole p1 communicates from the bottom surface to the top surface. It penetrates while bending.
  • FIG. 16B is a view as viewed in the direction of the arrow Z in FIG. 15C, and the through hole p1 communicates from the bottom surface to the top surface and penetrates while being bent here.
  • FIG. 16C is a view as seen from the direction of the arrow Y in FIG. 15B, and the three-dimensional maze-like gap body M is in the form of a plate or a sheet as shown in FIG. The case where the whole emulsion liquid feeding direction is the Y direction is shown.
  • the three-dimensional labyrinth-like gap body M which is an embodiment of the porous body according to the present invention penetrates in the Y direction, but at least one in the X direction or the Z direction in at least the Y direction inside thereof. It is preferable that there is a bending point, and it is more preferable that it be formed like a three-dimensional entangled structure like a through hole of a porous body.
  • FIG. 17A is an example of a three-dimensional maze-like gap body M according to the present invention, and the three-dimensional maze-like gap body shown in FIG. 15A is changed as shown in FIG. ,
  • the plane shown in the direction of the arrow Y is divided into five planes k1 to k5 for each level, and the gaps formed in the levels r1 to r5 as shown in FIG. 17 (c) correspond to each other as shown in FIG. 17 (d).
  • FIG. 17A shows an area of the three-dimensional maze-like gap body M that is brought into contact (stacked) and integrated as shown in FIG. 17E. 15 (a)), a three-dimensional maze-like through hole p1 is formed. When this is connected and extended in the X and Z directions, the entire three-dimensional labyrinth-like gap body M becomes a block body as shown in FIG.
  • FIG. 18A is a plan view in which the plane of the three-dimensional maze-like gap body M shown in FIG. 16C is connected and extended in the Z direction.
  • the pore p2 communicating inside is shown, and only the pore p1 is visually observed as shown in FIG.
  • FIG. 18B is a Y arrow view of a porous body in which the Y arrow view part of FIG. 17E is connected and extended in the X and Z directions.
  • FIG. 18 (b) is a so-called screen plate as described above, which is a molded plate or molded sheet as viewed in the direction of arrow Y, in which the first layer r1 of FIG. 17 (c) is connected and extended in the X and Z directions. .
  • the overall structure of the three-dimensional maze-like gap body M is formed by connecting and extending the layers r1 to r5 in the X and Z directions to form a molding plate or a molding sheet, as shown in FIG.
  • the entire block-shaped three-dimensional labyrinth gap body M is completed, and the internal gap structure has a labyrinth-shaped through hole shown in FIG.
  • one area D indicated by a broken-line portion enclosed in FIG. 18 corresponds to the portion indicated by the arrow Y in FIG.
  • the through hole of the three-dimensional maze-like gap body M is not a straight hole like the through hole of a bundle of tubes in which a plurality of straight pipes are bundled at the inlet and the outlet, but always bends and communicates three-dimensionally inside. Because of this structure, a shearing force is applied to the dispersed phase during pumping emulsification, so that the chemical solution is more likely to break up and the emulsion can be generated more efficiently than a straight porous body.
  • the screen plates (so-called molded plates or molded sheets) of the respective layers r1 to r5 can be respectively produced by, for example, the above-described etching method or additive method, and are particularly difficult to produce. There are no elements. Moreover, when producing a screen board with an organic substance, it can produce easily by a precision resin molding technique.
  • porous glass formed by utilizing microphase separation (glass phase separation method) of glass can be suitably used.
  • Porous glass by this glass phase separation method is a porous body in which through pores are formed like a three-dimensional entangled structure and a monodispersed pore diameter can be obtained.
  • a porous glass As such a porous glass, a known glass produced by utilizing microphase separation of glass can be used, and a well-known Na 2 O—B 2 O 3 —SiO 2 is used as a basic glass composition and a skeleton SiO 2 composition is used.
  • Such a porous glass has particularly uniform pores and is suitable for producing dispersed phase particles.
  • the porous glass suitable for producing the monodisperse particles there is shirasu porous glass, and it is preferable to use a glass having a porosity of 50 to 60%.
  • a method for producing a phase-separated porous glass such as Shirasu porous glass that is preferable as a porous glass is characteristic.
  • a phase-separated porous glass that has been phase-separated by heat treatment, only a gel phase is obtained by contact with an acid solution. It is a method of forming a through hole by erosion and elution from the outer surface.
  • the porosity may be 80%.
  • the value obtained by dividing the 10% diameter by the 90% diameter may be a polydispersity of 2.0 or more.
  • the CaO—B 2 O 3 —SiO 2 —Al 2 O 3 shirasu porous glass disclosed in Patent Document 6 developed by the Miyazaki Prefectural Industrial Experiment Station is preferably used.
  • Patent Document 7 the specification that has been developed in the same manner and disclosed in Patent Document 7 related to the CaO—B 2 O 3 —SiO 2 —Al 2 O 3 —Na 2 O-based shirasu porous glass includes the above patents.
  • the CaO—B 2 O 3 —SiO 2 —Al 2 O 3 based shirasu porous glass disclosed in Reference 6 does not contain Na 2 O, and therefore it is difficult to precisely control pores generated by acid treatment. It is clearly stated that the pore diameter varies greatly. Further, according to Patent Document 7, the maximum pore diameter is disclosed as 10 ⁇ m.
  • shirasu porous glass is a shirasu porous glass disclosed in Patent Document 8 and capable of producing a maximum pore diameter of 25 ⁇ m.
  • the pore diameter of the porous body is not particularly limited, but there is a composition advantageous for producing a desired pore diameter by the composition of the shirasu porous glass as described above, and the shirasu porous glass preferred for the present invention is The developers of SPG Techno Co., Ltd., the applicant of the present invention, have conducted further research to find manufacturing conditions, and the pore size distribution is a substantially normal distribution. Shirasu porous glass capable of selectively producing the target mode pore diameter within the range of 0.05 to 100 ⁇ m, particularly as described above, 10% in the relative cumulative pore distribution curve.
  • a shirasu porous glass having a monodispersed pore size having a value obtained by dividing a diameter by 90% by 1 to 2.0 and having a value of 1 to 1.5. (Less than, SPG "Product Name: that S. P. Jitekuno Co., Ltd.) is more preferable.
  • porous body whose pore size distribution is not a normal distribution and whose average value is a representative value.
  • the average pore diameter is actually more than
  • the pore diameter of the porous body used in the device according to the present invention is monodispersed, and the distribution thereof is more preferably a substantially normal distribution as shown in the graph of FIG. 12A.
  • the mode (Mode) Diameter), average value, and median value (Median diameter) are approximate, but the pore diameter of the porous body used in the device according to the present invention indicates the most frequent pore diameter.
  • the pore diameter of the porous body is uniform, and in the relative cumulative pore distribution curve, a value obtained by dividing the 10% diameter by the 90% diameter is 1 to 2.0. It is preferable to use a porous body having a dispersed pore diameter, and the value is more preferably 1 to 1.5.
  • the dispersed phase pressure input is increased to maximize the amount of dispersed phase passing through all the pores of a porous material with non-uniform pore size distribution, it will be formed by the interfacial tension with the continuous phase.
  • the dispersion phase droplet formation time corresponding to the pore diameter is too fast. In other words, an excessive dispersed phase is supplied into the continuous phase, causing film wetting by the dispersed phase and forming coarse particles. This makes it difficult to say that a monodispersed emulsion is produced, and the emulsion is unacceptable in various aspects of using the desired monodispersed emulsion.
  • the pore diameter of the porous body as in the present invention is preferably a uniform distribution that allows the dispersed phase to pass evenly from the entire pore surface.
  • the porous body according to the present invention is not particularly limited as long as the pore diameter is more uniform and the shape of the pore diameter is a through-hole, and it is sufficient that the dispersed phase is supplied into the continuous phase.
  • any shape such as a columnar shape or a prismatic shape may be used.
  • the pores may penetrate perpendicularly to the surface of the porous body, may penetrate through at an angle, or may be entangled, and the pore size distribution is monodisperse. If present, even if it has such a pore structure, it can be suitably used in the present invention.
  • the shape of the porous body is not limited, and examples thereof include a film shape, a block shape, a tubular shape, a plate shape, and the like, and can be appropriately selected according to the purpose and application of use.
  • it is a small disk porous film as a shape that can be easily incorporated into a small amount emulsifier, but it is sufficient if the dispersed phase has an effective area that can be discharged to the continuous phase side through the porous body. It may be a columnar small block body.
  • FIG. 1 (a) shows a pair of left and right connectors 11 and 21 constituting a mixing device according to the present invention.
  • a medical injection syringe is attached to one end of each of the connectors 11 and 21.
  • FIG. Connection parts 1 ′ and 2 ′ are formed so that they can be connected.
  • the other ends are brought into contact with each other, and the connectors are connected to each other in FIGS. 1 (c) and (d).
  • the angle R formed by the right and left connectors is 90 degrees or less, which are arranged on the same plane.
  • the mixing device expands both hands sideways and pushes sideways (
  • the structure is such that it is not inefficient in how to apply the force (pumping) to each other, the pressing direction is the same with the sides closed, the operability is good, and the pressing burden on the manpower can be reduced.
  • the arrangement of a pair of syringes for injection that connects a pair of injection syringes to the device according to the present invention and alternately pushes (pumps) them to mix (or emulsify) two liquids is shown in FIGS.
  • the angle formed between the syringes for injection is the same on the same surface, or as shown in Figs. 3, 4, 5, and 6, even if they are on a three-dimensional arrangement. If the device structure forms the two connectors 11 and 21 so as to be 90 ° or less, the desired effect can be obtained.
  • a device configured such that the arrangement direction of at least a pair of connectors configured in a three-dimensional arrangement is 90 ° or more in the arrow C direction is not included in the device according to the present invention. This is because when a pair of syringes for injection is pumped at an obtuse angle of 90 ° or more in the direction of arrow C, an excessive pressing load is applied to each other's hands when considering the force vector. It is difficult to say that the operability is improved, as is the case that a load equivalent to the matching is applied.
  • connection parts 1 ′ and 2 ′ may be dropped suddenly when the syringe for injection is simply press-fitted and connected, it is preferable that the connection parts 1 ′ and 2 ′ be configured with double threads.
  • the mixing device of the present invention when the pushers of at least a pair of injection syringes are pushed (pumping), the support point where both pressing forces concentrate is that the pushing direction of both injection syringes is
  • the device for mixing is used at a medical site, the device is pressed against a table such as a work table or an operating table.
  • a support table therefor, FIG. A pedestal S may be provided in the lower part of the device.
  • the inner surface of the device that comes into contact with the liquid medicine is preferably hydrophobic, and further includes a porous body. In the case of such a device, it is most preferable that the porous body is also hydrophobic.
  • the inner surface of the device in contact with the liquid medicine is preferably hydrophilic, and in the case of a device equipped with a porous body, the porous body is also It is preferably hydrophilic.
  • the material constituting the device is hydrophilic, water repellency treatment such as silicon coating may be applied only on the inner surface.
  • water repellency treatment such as silicon coating
  • the device If the material constituting the material is hydrophobic, the inner surface alone can be rendered hydrophilic by a coating treatment using polyvinyl alcohol or the like, and the method of treating these surface properties is not particularly limited.
  • the connector constituting the device is preferably made of an inexpensive plastic resin and is sufficiently resistant to the pharmaceutical used.
  • those having chemical properties are preferred.
  • a molding resin that is chemically resistant to lipiodol an oily contrast agent used in cTACE therapy.
  • polycarbonate resin cannot be used because it shows significant deterioration such as cracks, and polypropylene resin and polyvinyl chloride resin are preferred.
  • the angle q1 formed by intersecting the y1 axis of the connector 11 with respect to the horizontal x1 axis is on the plane including the x1 axis and the y1 axis, and further, the y2 of the connector 21 with respect to the horizontal x1 axis.
  • the angle q2 formed by intersecting the axis is on the plane including the x1 axis and the y2 axis, and the respective angles q1 and q2 are smaller than 90 ° (not including 90 °) and 45 ° or more (including 45 °).
  • the x1 axis, the y1 axis, and the y2 axis are on the same plane, and at least a pair of syringes for injection connected to the connection portions 1 ′ and 2 ′ are respectively extended in the y1 axis and y2 axis directions.
  • the angle R formed by the y1 axis and the y2 axis on the same plane can be configured to be 90 ° or less, and the burden of the pumping operation with good operability is possible. Can be realized.
  • FIG. 2 shows that the porous body m is sandwiched between the connectors 11 and 21 in the device shown in FIG. 1 and the porous body m has three-dimensional through holes in the entangled structure of the pores.
  • the porous body m is liquid-tightly fixed so that the liquid medicine to be leaked to the outside of the device, and the device D21 can be realized by being partitioned into two chambers via the porous body m.
  • a left connector 12 having a y1 axis perpendicularly intersecting a horizontal x1 axis and a right connector 22 having a y2 axis are also provided.
  • the two syringes for injection connected to the Y1 axis and the y2 axis are on the extensions of the y1 axis and the y2 axis as seen from the arrow C as shown in FIGS. 3 (c) and 3 (d).
  • the device D12 is arranged on the same axis, that is, the angle between two injection syringes connected to each other is 0 °, can be configured in parallel, and has a low burden on pumping with good operability. Can be realized.
  • FIG. 4 shows that the porous body m is sandwiched between the connectors 12 and 22 in the device according to FIG. 3, and the porous body m has three-dimensional through holes in an entangled structure of the pores.
  • the porous body m is liquid-tightly fixed so that the liquid medicine to be leaked to the outside of the device, and the device D22 can be realized by being partitioned into two chambers via the porous body m.
  • the angle q1 formed by intersecting the y1 axis of the connector 13 with respect to the horizontal x1 axis is on the plane including the x1 axis and the y1 axis, and with respect to the horizontal x1 axis.
  • the angle q2 formed by intersecting the y2 axis is on the plane including the x1 axis and the y2 axis and the respective angles q1 and q2 are 90 °, the three axes x1, y1, and y2 are on the same plane.
  • the two injection syringes connected to the respective connection parts 1 ′ and 2 ′ are on the extension in the respective directions of the y1 axis and the y2 axis, and are adjacent to the narrowness of the y1 axis and the y2 axis.
  • 5 (c) and 5 (d) as shown in FIG. 5 (c) and FIG. 5 (d), the y1 axis and The figure seen from the arrow C by arranging the y2 axis at a slightly twisted position on the x1 axis.
  • the angle R formed by the y1 axis and the y2 axis can be configured to be 90 ° or less, and the device D13 having a low burden on pumping with good operability can be realized.
  • FIG. 6 shows that the porous body m is sandwiched between the connectors 13 and 23 in the device according to FIG. 5 and the porous body m has three-dimensional through holes in the entangled structure of the pores.
  • the porous body m is fixed in a liquid-tight manner so that the liquid medicine to be leaked out of the device, and the device D23 can be realized by being partitioned into two chambers via the porous body m.
  • Configuration examples 7 and 8 As shown in FIG. 7, the angle q1 formed by intersecting the y1 axis of the connector 14 with respect to the horizontal x1 axis is on the plane including the x1 axis and the y1 axis, and with respect to the horizontal x1 axis.
  • the x1 axis and the y1 If the three axes of the axis and the y2 axis are on the same plane, the pair of syringes for injection connected to the respective connection sites 1 'and 2' are on the extensions of the y1 axis and the y2 axis, and collide with each other and alternately 7 (c) and 7 (d), by arranging the y1 axis and the y2 axis in a slightly twisted state on the x1 axis, as shown in FIGS.
  • the y1 axis and the y2 axis are mutually formed.
  • FIG. 8 shows that the porous body m is sandwiched between the connectors 14 and 24 in the device of FIG. 7, and the porous body m has three-dimensional through-holes in the entangled structure of the pores.
  • the porous body m is liquid-tightly fixed so that the liquid medicine to be leaked to the outside of the device, and the device D24 can be realized by being partitioned into two chambers via the porous body m.
  • Configuration example 9 As shown in FIG. 9, the syringes 1 and 2 for injection are respectively connected to the two sides of the device D21. By alternately pushing (pumping) the pushers of the syringe for injection, the porous material interposed in the center of the device D21 is provided. It shows that two liquid pharmaceuticals for injection are gradually suspended through the mass m.
  • the pedestal S that supports the pressing force direction T such as those requiring a force due to the high viscosity in suspension of liquid pharmaceuticals and those having a large amount of mixing, is provided.
  • the device it is possible to prevent the device from slipping or being damaged by being brought into contact with a table or the like at a medical site such as a work table or an operating table.
  • Patent Document 3 what was disclosed in Patent Document 3 is a two-component mixing (emulsification) device in which a porous body is sandwiched between butted connectors, which is sufficient as a pumping emulsification actually performed in a medical institution. Although it can be used, no measures are taken into consideration for relaxing the operability and labor.
  • the gist of the present invention is, for example, when mixing two types of injectable pharmaceuticals with a device in a medical institution, when the injection syringe to be used is 20 mL, when trying to use the device according to Patent Document 3,
  • the stroke interval between both hands for pumping needs to be increased to about 30 to 40 cm, and it is extremely difficult to apply a pressing force for pumping, and it is difficult to pump smoothly.
  • the device D21 according to the present invention has an angle of 90 ° between two injection syringes, for example, the stroke interval between both hands for pumping is 20 to 30 cm, and the angle is 90 °.
  • the distance is further reduced to 10 to 20 cm, which is very easy to operate and can be pumped and emulsified without imposing a burden on both hands.
  • the two connectors of the device D22 are formed so that the syringes for injection respectively connected to the two sides of the device D22 can be connected in parallel. That is, the device is such that the angle R formed by the two-way syringes described above is 0 °.
  • the two syringes for injection when pumping the two syringes for injection, they may be configured at regular intervals so that they do not contact each other, and the direction of pushing (pumping) is the same direction, so only one point when performing manually As a result, the burden on the manpower can be reduced and the operability is improved.
  • the pedestal S for supporting the pressing force direction T in which the pressing force is concentrated may be smaller than that in the above-described embodiment.
  • Comparative Example 11 As shown in FIG. 11, in the conventional cTACE, existing three-way stopcocks for medical use are connected to two female connector portions of three of them, respectively, and syringes for injection are alternately pumped to suspend two liquid medicines. Since it is cloudy, it is natural that force is applied in the pressing force direction T, and pumping is often performed while supporting the male connector on the other side of the three-way stopcock against a workbench, etc. It may be damaged too much, or valuable pharmaceuticals may leak out, which may lead to a very dangerous problem in the patient waiting state of preparation at the time of use.
  • the use feeling of the pumping operation was evaluated using the mixing device D21 shown in FIG.
  • the pharmaceutical used here is water-soluble antitumor drug (w), epirubicin hydrochloride 50 mg (manufactured by Sawai Pharmaceutical Co., Ltd.), 5 mL of Iomeron 300 injection (manufactured by Eisai Co., Ltd.) and 1 mL of physiological saline to make 6 mL of aqueous solution, Of these, 5 mL of the aqueous solution was used as the dispersed phase, and 10 mL of lipiodol was used as the continuous phase for the oil-based contrast agent (o).
  • the porous body m to be mounted on the mixing device uses an SPG disk 50 ⁇ m hydrophobic with a diameter of 7.6 mm ⁇ thickness t0.7 mm, and between the two connectors molded with polyvinyl chloride resin, the SPG disk The surrounding area is liquid-tightly fixed with a UV curable adhesive, and each 20 mL syringe for collecting the dispersed phase and the continuous phase is connected to the two connectors of the device, and pumping emulsification is performed according to an appropriate method. Went.
  • the straight type when comparing the operability with the straight type mixing device according to Patent Document 3 (similarly equipped with SPG disk 50 ⁇ m hydrophobicity), the straight type has a stroke width of about 30 cm.
  • the stroke width is as narrow as about 20 cm, and the pressing direction is added to the T direction in FIG.
  • the pumping emulsification could be carried out smoothly without burdening both hands.
  • the present invention in cTACE therapy, even when the viscosity is high and the amount of suspension (emulsification) is large, it can be easily pumped and homogeneously mixed, and the angle formed by the two pumping directions is 90 ° or less.
  • the manual pumping force can be applied smoothly, and there is no risk of device breakage due to protruding force from the syringe for injection and damage to the device due to the pushing force.
  • a suspension (emulsification) formulation in the form of an emulsion can be obtained.

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Abstract

肝細胞癌に対して肝動注する経カテーテル的動脈内治療法の一つであるｃＴＡＣＥ療法に用いられる水溶液抗腫瘍薬（ｗ）と油性造影剤（ｏ）の用時懸濁において、１００％近いｗ／ｏ型懸濁製剤を、界面活性剤を添加することなく用事調製することが可能で、またその各薬液の粘度が高くても、操作性が良くスムーズに押動が可能な液状医薬品の混合用デバイスを提供する。 混合用デバイスに、一対の注射用シリンジがそれぞれ接続される少なくとも一対のコネクター（１１、２１）を設ける、前記少なくとも一対の注射用シリンジが当該コネクター（１１、２１）に接続された状態でそれぞれの注射用シリンジ同士の内角が９０度以内になるように配置する。

Description

液状医薬品の混合用デバイス
本発明は、現状のｃＴＡＣＥ療法に用いられる懸濁製剤を人手により用時調製するために最も適した液状医薬品の混合用デバイスに関する。
従来、肝細胞癌に対する経カテーテル的動脈内治療法では、ＴＡＥ（肝動脈塞栓療法）やＴＡＣＥ（肝動脈化学塞栓療法）が一般的で、そのＴＡＣＥ療法でも、水溶性抗腫瘍薬と油性造影剤を用時に懸濁してその懸濁製剤を肝動注し、ゼラチンスポンジなどでその動注した血管を塞栓する、所謂ｃＴＡＣＥ（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ　ＴＡＣＥ）が主流であるが、その塞栓をバルーンで塞栓する場合や、また水溶性抗腫瘍薬を含侵させた薬剤溶出性ビーズ（Ｄｒｕｇ－Ｅｌｕｔｉｎｇ　Ｂｅａｄｓ：ＤＥＢ）を用いるＤＥＢ－ＴＡＣＥも盛んになってきている。
ここで、水溶性抗腫瘍薬と用時調製（用時懸濁）するために用いられる油性造影剤であるヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルは、肝細胞癌に特異的に沈着する性質があるということからこのＴＡＣＥ療法において広く用いられており、主に、ゲルべ社製のリピオドールウルトラフルイド（以下、リピオドールと言う）が用いられている。
そして、水溶性抗腫瘍薬の形態は異なるが、その都度、所謂用時調製するための工夫も種々報告されている（例えば特許文献１）。また、２種類以上の薬液などを速やかに混合し、均一な乳化製剤または懸濁液剤を得るためのデバイスに関する報告がある（例えば特許文献２、３、４、５）。ここで、現状のｃＴＡＣＥでは、三方活栓の３方のコネクターの２方のＬ型の部分で注射用シリンジを接続し人手により懸濁されている（例えば非特許文献１）。
特開平１１－１２１６０号公報 実開平５－７３２８号公報 特開２００５－１８６０２６号公報 特開２０１６－８４２９８号公報 特開２０１６－１５０９２４号公報 特公昭６２－０２５６１８号公報 特公昭６３－０６６７７７号公報 特許第４９５１７９９号公報
Ｍａｓａｄａ　Ｔ，　Ｔａｎａｋａ　Ｔ，　Ｎｉｓｈｉｏｆｕｋｕ　Ｈ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｔｏ　ｆｏｒｍ　ａ　ｓｕｉｔａｂｌｅ　Ｌｉｐｉｏｄｏｌ－ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ Ｅｍｕｌｓｉｏｎ　ｂｙ　ｕｓｉｎｇ　３－ｗａｙ　ｓｔｏｐｃｏｃｋ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　ｔｒａｎｓａｒｔｅｒｉａｌ　ｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｌｉｖｅｒ ｔｕｍｏｒ． Ｊ　Ｖａｓｃ　Ｉｎｔｅｒｖ　Ｒａｄｉｏｌ．　２０１７，　ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｏｎｌｉｎｅ．　ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｖｉｒ．２０１７．０３．０３２
しかしながら、これらの先行技術は一般的な事項が記載されているだけで、ある特定分野では実用に供しない点がある。それは、実際に病院で行われているｃＴＡＣＥでは、ｗ／ｏ（ｗａｔｅｒ　ｉｎ　ｏｉｌ）型エマルションという理想形態の懸濁製剤が必要な点、使用される薬液の粘度の違いや、水溶性抗腫瘍薬と油性造影剤の配合量の違い、また用時調製する者の違いなどによっては、殆どをｏ／ｗ（ｏｉｌ　ｉｎ　ｗａｔｅｒ）型エマルションに調製してしまう点、或いは混在する懸濁製剤を調製してしまう点等、常に安定した同じ形態の懸濁製剤でなければならない治療の場面で、それが損なわれているのが実情で、つまり病院が異なることや、同じ病院でも調製者が異なるとエマルション製剤の出来具合が異なってしまい患者への奏功度合が変わるという由々しき課題が存在している。
また、当該ｃＴＡＣＥで使用される薬液は粘度が高く、その２液を懸濁（乳化）するために、例えば、特許文献３に記載されている微細な細孔を有する多孔質体を搭載したポンピング式の乳化デバイスを用いても、特許文献３の図５に記載されているように分散相と連続相をそれぞれ充填した一対の注射用シリンジを当該乳化デバイスの両側に連結し、その注射用シリンジを交互に押動することだけでは、実際のｃＴＡＣＥに使用される用時調製においては技術的に不十分である。つまり、薬液の粘度が高い場合、一対の注射用シリンジを押動して当該多孔質体を透過させることは困難な場合があり、注射用シリンジを押動する力の加え方が、効率良くまたポンピングし易くなるように乳化デバイスの形状を検討する必要がある。
つまり、一対の注射用シリンジを左右２方向に連結し、お互いを押動（交互にポンピング）して２液混合する際、使用する薬液の粘度が高い場合や、１方の薬液量が多量で大容量の注射用シリンジを用いる必要があり、ポンピングに要する押圧力も大きくなり、人手に過大な負担がかかるような場合、デバイスとその両側２方向に連結した注射用シリンジが直線状、所謂Ｉ式になるように配置してポンピングすると、ポンピングストローク幅が大となり、ポンピング操作が非常に困難となり、十分なポンピング乳化ができないという懸念がある。
ここで、現在のｃＴＡＣＥでは、非特許文献１のように、医療で一般的に使用される三方活栓の屈曲した２方、つまりＬ式のポンピングで懸濁が成されており、その押動する力の加わり方が良く、操作性が良いということから広く一般的に利用されている。しかし、この三方活栓においてその屈曲している２方でポンピングするとしても、残りの１方が凸部となり、押動する力を受けさせるためにテーブルなどに押し当てて押動の力を支持する場合には、残り１方の凸部が邪魔になる。万一、この凸部が破損した場合、高価な２液の混合薬液（懸濁製剤）が漏出し使用できなくなるおそれがある。この問題は、特許文献４、５にも同様に言及できることで、効率よく操作性の良いポンピングで懸濁できる混合デバイスについての記載はない。
また、ｃＴＡＣＥではエマルション形態としてｗ／ｏ型が必要であるところ、現状の三方活栓による水溶性抗腫瘍薬（ｗ：ｗａｔｅｒ成分）と油性造影剤（ｏ：ｏｉｌ成分）の懸濁では、非特許文献１の報告のとおり、１００％のｗ／ｏ型エマルションは得られないのが実情で、さらにこの懸濁製剤は、特許文献１の明細書、例えば段落「００１１」に記載されているとおり界面活性剤が配合されていないために、特許文献１に記載されているほど実際の医療現場では経時的に安定しない。また、非特許文献１の手法で生成されたエマルションの粒度分布は不均一であるため、小径粒子と大径粒子の共存により、また、ｗ／ｏ型エマルションであるためにｏ／ｗ型エマルションよりも顕著に、所謂オストワルド熟成と言われる症状が現れ、安定性が損なわれ油水分離へと進行することになる。
オストワルド熟成とは、分散相を形成している物質の分子拡散によるもので、粒度分布が多分散であるエマルション粒子分散系、つまり粒子径が異なる粒子間では、油－水界面の曲率の差から、Ｋｅｌｖｉｎ則で示される溶解度差が生じ、小さな液滴から大きな液滴への液の分子拡散が起こり、大きい液滴はさらに大きくなっていくという現象である。すなわち、分散相粒子の界面近傍における連続相への溶解度は界面の曲率に依存し、粒子サイズが小さいほど溶解度は大きく、粒子サイズが大きいと溶解度は小さくなる。ここに、粒子サイズが多分散のエマルションが存在すると、溶解度の大きい小径粒子表面と、溶解度の小さい大径粒子表面との間に濃度差が発生し、分散相の連続相を介した物質輸送が起こり、小さいエマルション粒子が更に小さくなり、大きな粒子は次第に大きくなるという、油水界面積を減少させる方へ向かい、その結果、油水分離することとなる。
例えば特許文献１の実施例の結果「表１」に係る試験例では、調製３時間後を肉眼観察することのみで安定と判断しているだけで、実際このエマルションは顕微鏡レベルで観察した場合は、非特許文献１のとおり時間経過とともに微視的にも粒子が合一を繰り返し、いずれ水相と油相に分離することが考えられる。
これに対し、ｗ／ｏ型エマルションの粒子サイズが均一な単分散エマルションは、このような濃度差が生じにくいので、粒子間の物質移動は無視でき、油水分離しにくいということになる。
ちなみにｏ／ｗ型エマルションの場合のエマルション安定崩壊の機序は、オストワルド熟成によるものよりも分散ｏ粒子の凝集によることが大きいとされている。
更に、特許文献１で記載されているように特許文献２の薬液混合用連結管を用いても、前記のようなｃＴＡＣＥ療法で実施されている２方Ｌ式ポンピング乳化には使用できず、特許文献２を参考にＬ式デバイスにしたとしても、そのポンピング強度を加味した具体的な構成まで記載されていない。
そもそも、特許文献１の明細書段落「００１４」に記載されているところから関連性が窺える特許文献２のキットで用時調製された製剤は、ｗ／ｏ型エマルション、ｏ／ｗ型エマルション、または両者が混在する形態のエマルションであるとされ、本発明装置が所期の生産物とするｃＴＡＣＥで必要な、ｗ／ｏ型エマルションを得るためのデバイスではないことが看取される。
すなわち、前述したように、特許文献１の実施例の結果「表１」に係る試験例では、溶解液（水溶性抗腫瘍薬側）：油性造影剤（リピオドール）＝（１）１ｍＬ：１ｍＬ、（２）１ｍＬ：４ｍＬ、（３）２ｍＬ：１ｍＬ、（４）２ｍＬ：２ｍＬの４群の試験例が記載されており、一般的に量が多い方が連続相側となり、つまり、前記（２）ではリピオドール（ｏ）が連続相となり、ここではｗ／ｏ型エマルションで、前記（３）では溶解液（ｗ）が連続相となり、ここではｏ／ｗ型エマルションとなっている。次に前記（１）と（４）においては、両相とも等量であり、ｏ／ｗ型かｗ／ｏ型かの判断はできないが、当試験例では、両者とも溶解液（ｗ）が連続相となり、つまりｏ／ｗ型が得られているということが明確に記載されている。
この結果は、非特許文献１の結果と同様で、溶解液（ｗ）と油性造影剤（ｏ）を等量にして、三方活栓を用いて懸濁すると、ｏ／ｗ型とｗ／ｏ型が混在するエマルション形態となり、その割合は、ｏ／ｗ型が約８０％を占めるエマルションであるということが記載されている。
従って、特許文献１に記載の試験例では当明細書段落「００２７」に記載のとおり、イオパミロン３００（溶解液ｗ側）：リピオドール（油性造影剤ｏ側）＝１ｍＬ：１ｍＬの場合、エマルション粒子径は０．６４μｍで、オムニパーク３００（溶解液ｗ側）：リピオドール（油性造影剤ｏ側）＝１ｍＬ：１ｍＬの場合、エマルション粒子径は０．６８μｍであったと記載されており、これらの粒子径は、前述のとおり分散相（ｗ）と連続相（ｏ）が等量であるため、ｏ／ｗ型エマルションのｏ粒子の径のことと間違いなく、ｏ／ｗ型エマルションとして、２４時間室温保存しても、前述のとおり、ｏ／ｗ型エマルション安定崩壊の要素として粒子同士の凝集が考えられるが、経過測定時希釈してほぐすと凝集が解かれて、その結果、これらの粒子径は測定時殆ど変化しなかったものと考えられる。
そうすると、特許文献１に記載の試験例、前記（１）乃至（４）においては、非特許文献１からすると、例えば前記（２）の試験では、ｗ／ｏ型エマルションとはいえ、ｏ／ｗ型も混在していることが考えられ、その割合は全く不明である。
また、そもそもｃＴＡＣＥにおいては、所謂ｗ／ｏ型懸濁製剤（エマルション製剤）である方が好適であり、それは、肝動注する際、ｏ／ｗ型エマルションの場合、水溶性抗腫瘍薬（ｗ）は水溶性である血流に希釈されて全身へ流出してしまい正常細胞まで侵すこととなり、また、微細化された分散ｏ粒子は肝動脈以外の例えば肺静脈や末梢血管等に詰まり血流遮断などの危険性を及ぼしてしまうことが考えられる。よってｏ／ｗ型エマルション製剤は、水溶性抗腫瘍薬が血流に希釈されて全身へ流出すればするほど、患者に対し、吐き気、嘔吐、脱毛、下痢、倦怠感など様々な副作用を与えることとなる。
従って、このように有効な水溶性抗腫瘍薬（ｗ）は油性造影剤（ｏ）内に介在したｗ／ｏ型であることが重要で、その後癌組織へ流入したｗ／ｏ型エマルションは、その油性造影剤（ｏ）内から水溶性抗腫瘍薬（ｗ）が徐々に流出しながら癌組織だけに確実に影響を与えなければならないものである。
本発明は上記の課題に鑑みなされたもので、ｃＴＡＣＥに理想とされる水溶液抗腫瘍薬（ｗ）と油性造影剤（ｏ）の懸濁において、１００％近いｗ／ｏ型懸濁製剤を、界面活性剤を添加することなく用事調製することが可能で、またその各薬液の粘度が高くても、スムーズかつ容易に押動操作が可能で、さらに混合した医薬品が水相と油相に分離することなく安定した懸濁製剤を調製することができるｃＴＡＣＥ治療のための懸濁製剤調製に最も適した用時調製用デバイスを提供することを目的とする。
本発明者らは、肝細胞癌への経カテーテル的動脈内治療法の一つであるｃＴＡＣＥ療法において、その奏効率を最大限高めるために鋭意研究を重ねた結果、実際現場での操作性も考慮し、最も適した用時調製用混合デバイスを発明するに至った。
すなわち、本発明の液状医薬品の混合用デバイスは、
少なくとも一対の注射用シリンジにそれぞれ少なくとも一種の液状医薬品を収容し、それぞれのシリンジの押し子を交互又は同時にポンピングして前記液状医薬品を混合乳化する液状医薬品の混合用デバイスであって、当該混合用デバイスには前記少なくとも一対の注射用シリンジがそれぞれ接続される少なくとも一対のコネクターが設けられており、前記少なくとも一対の注射用シリンジが当該コネクターに接続された状態でそれぞれの注射用シリンジ同士の内角が９０度以内になるように配置したことを第１の特徴とする。また、コネクター同士の突き合わせ部分は多孔質体の仕切板を介して液密状態に区画されていることを第２の特徴とする。さらに、少なくとも一対の注射用シリンジが同一面上にあることを第３の特徴とする。さらにまた、少なくとも一対の注射用シリンジが３次元的な複数の面上にあることを第３の特徴とする。加えて、少なくとも一対のコネクターの屈曲部に注射用シリンジからの押力の支持点となる位置に台座を有することを第４の特徴とする。また、多孔質体の最頻細孔径が１μｍ乃至１００μｍであることを第５の特徴とする。
本発明に係る混合用デバイスの一実施例を示す（ａ）は左右のコネクターの模式図、（ｂ）は左右のコネクターで構成した当該デバイスの模式図、（ｃ）はコネクターの各方の軸となる配置を示す模式図、（ｄ）は矢視Ｃとｚ１軸を含む面を見た当該デバイスの模式図である。 本発明に係る混合用デバイスの一実施例を示す（ａ）は左右のコネクターとその中央に介在する多孔質体の模式図、（ｂ）は左右のコネクターの中央に多孔質体を挟んで構成した当該デバイスの模式図、（ｃ）はコネクターの各方の軸となる配置を示す模式図、（ｄ）は矢視Ｃとｚ１軸を含む面を見た当該デバイスの模式図である。 本発明に係る混合用デバイスの一実施例を示す（ａ）は左右のコネクターの模式図、（ｂ）は左右のコネクターで構成した当該デバイスの模式図、（ｃ）はコネクターの各方の軸となる配置を示す模式図、（ｄ）は矢視Ｃ図である。 本発明に係る混合用デバイスの一実施例を示す（ａ）は左右のコネクターとその中央に介在する多孔質体の模式図、（ｂ）は左右のコネクターの中央に多孔質体を挟んで構成した当該デバイスの模式図、（ｃ）はコネクターの各方の軸となる配置を示す模式図、（ｄ）は矢視Ｃ図である。 本発明に係る混合用デバイスの一実施例を示す（ａ）は左右のコネクターの模式図、（ｂ）は左右のコネクターで構成した当該デバイスの模式図、（ｃ）はコネクターの各方の軸となる配置を示す模式図、（ｄ）は矢視Ｃ図である。 本発明に係る混合用デバイスの一実施例を示す（ａ）は左右のコネクターとその中央に介在する多孔質体の模式図、（ｂ）は左右のコネクターの中央に多孔質体を挟んで構成した当該デバイスの模式図、（ｃ）はコネクターの各方の軸となる配置を示す模式図、（ｄ）は矢視Ｃ図である。 本発明に係る混合用デバイスの一実施例を示す（ａ）は左右のコネクターの模式図、（ｂ）は左右のコネクターで構成した当該デバイスの模式図、（ｃ）はコネクターの各方の軸となる配置を示す模式図、（ｄ）は矢視Ｃ図である。 本発明に係る混合用デバイスの一実施例を示す（ａ）は左右のコネクターとその中央に介在する多孔質体の模式図、（ｂ）は左右のコネクターの中央に多孔質体を挟んで構成した当該デバイスの模式図、（ｃ）はコネクターの各方の軸となる配置を示す模式図、（ｄ）は矢視Ｃ図である。 本発明に係る混合用デバイスの一実施例を示す（ａ）はその混合に係る２方の注射用シリンジを当該デバイスに接続する直前の模式図、（ｂ）は接続して交互にポンピングする模式図、（ｃ）は押力方向を支える台座付きデバイスの模式図である。 本発明に係る混合用デバイスの一実施例を示す（ａ）はその混合に係る２方の注射用シリンジを当該デバイスに接続する直前の模式図、（ｂ）は接続して交互にポンピングする模式図、（ｃ）は押力方向を支える台座付きデバイスの模式図である。 本発明に係る混合を従来の医療用三方活栓を用いて行う状態を示す（ａ）はその混合に係る２方の注射用シリンジを接続する直前の模式図、（ｂ）は接続して交互にポンピングする模式図である。 多孔質膜の細孔分布状態を示す（ａ）は細孔径が単分散な場合の頻度分布を示すグラフ、（ｂ）は細孔径が多分散な場合の頻度分布を示すグラフである。 本発明に係る多孔質体の実施例を示す（ａ）は管束体、（ｂ）はハニカム状管束体の模式図である。 本発明に係る多孔質体の他の実施例である穿孔体を示す模式図である。 （ａ）本発明に係る三次元迷路状間隙体の一区域内部の三次元的迷路状の貫通孔の一例を示す模式図、（ｂ）（ａ）の貫通孔一区域をＸ方向へ連結延長した模式図、（ｃ）（ｂ）をＺ方向へ連結延長した模式図。 （ａ）は図１５（ｃ）のＸ矢視図、（ｂ）は図１５（ｃ）のＺ矢視図、（ｃ）は図１５（ｂ）のＹ矢視図（各方向へ連結延長した程度は揃えていない）。 （ａ）は本発明に係る三次元迷路状間隙体の一区域内部の三次元的迷路状の貫通孔の一例を示す模式図、（ｂ）はＹ矢視の平面で５分割した階層を示す模式図、（ｃ）は各階層毎にそれぞれの間隙を設けた成形プレートまたは成形シートを示す模式図、（ｄ）は（ｃ）の各階層の成形プレートまたは成形シートを当接（積層）させた状態を示す模式図、（ｅ）は（ｄ）を一体化したもので、内部に（ａ）の貫通孔を形成する一区域の三次元迷路状間隙体を示す模式図、（ｆ）は（ｅ）をＸ方向とＺ方向に延長した全体の三次元迷路状間隙体を示す模式図である。 （ａ）は図１６（ｃ）をＺ方向に連結延長した状態を示す模式図、（ｂ）は（ａ）の外観表面図で、図１７（ｆ）のＹ矢視図である。
以下、本発明の実施の形態を、図面に示す実施例に基づいて説明するが、本発明が、以下の例示及び説明の内容により何ら限定されるものではないことは言うまでもない。
（多孔質体）
　先ず本発明で用いられる好適な多孔質体について説明する。多孔質体は、「水銀圧入式自動ポロシメーター（株式会社島津製作所製）」でその細孔径を測定した場合、分布する大きい孔径から水銀が圧入され順次測定されるとすると、その相対累積細孔分布曲線において、１０％径を９０％径で除した値が１～２．０である単分散な細孔径を有する多孔質体が好ましく、その値が１～１．５までの範囲内にあるミクロ多孔質体を用いることがより好ましい。
また、本発明に係る多孔質体を構成する材質は特に限定されず適宜選択することができ、例えばガラス製、セラミック製、金属製、木製、樹脂製、繊維製などが挙げられ、その成形体は、焼結体、綿状体、管束体、穿孔体、迷路状間隙体、ガラス分相法によるポーラス体などが挙げられる。
例えば、ガラスやセラミックなど無機質のものや樹脂など有機質のものの粒度を揃えた無数の固形粉末を集めて、融点よりも低い温度で加熱し固め、その間隙を貫通孔とする焼結体（図示しない。）がある。
また、ガラス繊維など無機質のものや樹脂など有機質のものの１本または無数の細線状のものを絡めて一つの集合体としてその間隙を貫通孔とする綿状体（図示しない。）がある。
また、金属製や樹脂製など、円柱や多角柱や正六角柱の貫通パイプを束ねた管束体（例えば、図１３（ａ）参照。）やハニカム状管束体（例えば、図１３（ｂ）参照。）がある。この超微細貫通パイプについては、例えば、株式会社ルスコム製の延伸法や電気鋳造法により得られるマイクロチューブなどを用いることができる。
また、金属製やガラス製の無機物質や樹脂製に有機物質の一ブロック、または一シートに微細な穿孔を設けた穿孔体がある（例えば、図１４参照。）。
ここで、上述した対象物質に穿孔する手段としては、細径ドリルやレーザーなど切削によるもの、特に無機物質に対しては、機械的せん断、切削加工とは異なり、エッチング液などの化学薬品による化学反応・腐食作用を応用して被加工物を溶解・化学切削する所謂エッチング法により微細な穿孔を実現することができる。そのためのマスキング技術が必要なフォトエッチング加工では、ＣＡＤ／ＣＡＭシステムにより作成されたデータを基にしてレーザープロッターから高精度の描画パターンを作成することにより、非常に精密な目的形状の所謂フィルムマスクを作成することができ、この方法により数μｍ単位の細孔を有する穿孔体を得ることができる。またエッチング法とは異なり、アディティブ法により、微細な孔を有する高精度フィルター、所謂スクリーン板を形成することができる。
また、前記加工法により得られる規則的に配列されたスリット孔やパンチング孔を有するプレートやシートなど、所謂スクリーン板などを板厚方向に二以上当接して、三次元的迷路状の貫通孔とした迷路状間隙体がある。この当該三次元的迷路状間隙体の詳細について、以下に一実施例を示す。
例えば、図１５（ａ）に本発明に係る三次元的迷路状間隙体の一区域内部の三次元的迷路状の貫通孔の一例を示すが、これを図１５（ｂ）に示すように、矢視Ｘ方向へ連結延長し、さらに図１５（ｃ）に示すように、矢視Ｚ方向へ連結延長すると、当該三次元的迷路状間隙体内部に三次元的迷路状の貫通孔が形成されることになる。この三次元的迷路状貫通孔は、本実施例に限定されることなく、パズルのようにあらゆる構成が可能である。また、図１５（ｃ）に示すように、さらにＹ方向へ連結延長し、多断層にすることもできる。
次に、図１６にその貫通孔を立体三面ＸＹＺの各平面で説明するが、図１６（ａ）は図１５（ｃ）のＸ矢視図であり、貫通孔ｐ１が底面から上面に連通して屈曲しながら貫通している。また、図１６（ｂ）は図１５（ｃ）のＺ矢視図であり、貫通孔ｐ１が底面から上面に連通してここでも屈曲しながら貫通している。そして、図１６（ｃ）は図１５（ｂ）のＹ矢視図であり、当該三次元的迷路状間隙体ＭがＹ矢視の面に広がる図１８に示すプレート状またはシート状である場合、全体のエマルション液送方向がＹ方向である場合のものを示している。
以上のとおり、本発明に係る多孔質体の一実施例である三次元的迷路状間隙体Ｍは、Ｙ方向に貫通していながらその内部では少なくともＹ方向においてＸ方向あるいはＺ方向へ少なくとも１つの屈曲点があることが好ましく、さらにはポーラス体の貫通孔のように三次元的絡み合い構造の様に形成されることがより好ましい。
次に、図１７（ａ）は本発明に係る三次元的迷路状間隙体Ｍの一例であり、図１５（ａ）に示す三次元迷路状間隙体を、図１７（ｂ）に示すように、Ｙ矢視の平面で階層別に平面ｋ１～ｋ５で５分割し、図１７（ｃ）に示すように各階層ｒ１～ｒ５で形成される間隙を、図１７（ｄ）に示すように互いに当接（積層）させて、図１７（ｅ）に示すように一体化した三次元的迷路状間隙体Ｍの一区域を示すもので、その内部には、図１７（ａ）（これは、図１５（ａ）と同じ）に示す三次元的迷路状の貫通孔ｐ１が形成されている。これを、ＸとＺの方向へ連結延長すると三次元的迷路状間隙体Ｍは全体が図１７（ｆ）に示すようなブロック体となる。
図１８（ａ）は、図１６（ｃ）に示す三次元的迷路状間隙体Ｍの平面をＺ方向に連結延長した平面図であり、外部と連絡する出入口ｐ１とその奥の階層、つまりその内部で連通する細孔ｐ２を示しており、外観上は図１８（ｂ）に示すように、細孔ｐ１だけが目視されることになる。すなわち、図１８（ｂ）は、図１７（ｅ）のＹ矢視部をＸとＺ方向へ連結延長した多孔質体のＹ矢視図である。別の表現をすると、図１８（ｂ）は、図１７（ｃ）の第１階層ｒ１をＸとＺ方向へ連結延長したＹ矢視の成形プレートまたは成形シート、所謂、前述のスクリーン板である。したがって、三次元迷路状間隙体Ｍの全体構造は、階層ｒ１～ｒ５をＸとＺ方向へ連結延長して成形プレートまたは成形シートとしたこれらを図１７（ｄ）のように当接（積層）させることにより、ブロック状の三次元的迷路状間隙体Ｍ全体が完成し、その内部間隙構造は、図１５（ｃ）に示す迷路状の貫通孔を有することになる。ここで、図１８で囲い破線部で示す一区域Ｄは、図１７（ｅ）のＹ矢視部分に相当する。
この三次元的迷路状間隙体Ｍの貫通孔は、入口と出口は複数の直管を束ねた管束体の貫通孔のようなストレートな孔ではなく、必ず内部で三次元的に屈曲して連通する構造であるので、ポンピング乳化する際に分散相に剪断力が加わり、より薬液が分裂しやすくストレート孔の多孔質体より効率よくエマルション生成を行うことができる。
図１７（ｃ）に示すように、これら各階層ｒ１～ｒ５のスクリーン板（所謂成形プレートまたは成形シート）は、例えば前述のエッチング法やアディティブ法などによりそれぞれ作製することが可能で、特に作成困難な要素はない。また有機物質でスクリーン板を作成する場合は、精密樹脂成型技術により容易に作成することができる。
本発明では、特にガラスのミクロ相分離（ガラス分相法）を利用して形成される多孔質ガラスを好適に用いることができる。このガラス分相法による多孔質ガラスは、その貫通細孔が３次元的絡み合い構造様に形成され、単分散細孔径を得ることのできる多孔質体である。
このような多孔質ガラスとしては、ガラスのミクロ相分離を利用して製造され公知のものが使用でき、周知のＮａ２Ｏ－Ｂ２Ｏ３－ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＳｉＯ２組成となる多孔質ガラス、Ｎａ２Ｏ－Ｂ２Ｏ３－ＳｉＯ２－ＧｅＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＳｉＯ２－ＧｅＯ２組成となる多孔質ガラス、ＣａＯ－Ｂ２Ｏ３－ＴｉＯ２－ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＴｉＯ２－ＳｉＯ２ 組成となる多孔質ガラス、Ｎａ２Ｏ－Ｂ２Ｏ３－ＺｒＯ２－ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＺｒＯ２－ＳｉＯ２組成となる多孔質ガラス、ＣａＯ－Ｂ２Ｏ３－Ａｌ２Ｏ３－ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格Ａｌ２Ｏ３－ＳｉＯ２組成となる多孔質ガラスがあるが、ＣａＯ－Ｂ２Ｏ３－ＳｉＯ２－Ａｌ２Ｏ３系の多孔質ガラス、ＣａＯ－Ｂ２Ｏ３－ＳｉＯ２－Ａｌ２Ｏ３－Ｎａ２Ｏ系の多孔質ガラス及びＣａＯ－Ｂ２Ｏ３－ＳｉＯ２－Ａｌ２Ｏ３－Ｎａ２Ｏ－ＭｇＯ系の多孔質ガラス等を適宜使用することができる。
このような多孔質ガラスは、特に細孔が均一であり、分散相粒子生成に適している。この単分散粒子生成に適する多孔質ガラスに、シラス多孔質ガラスがあり、その気孔率が５０～６０％のものを利用することが好ましい。
ここで、多孔質ガラスとして好ましいシラス多孔質ガラスのような分相性多孔質ガラスの製造法は特徴的であり、熱処理により分相した分相ガラスから、酸溶液との接触により、ゲル相のみを外表面から浸食・溶出させて貫通孔を形成する方法であり、当該薬品処理によっては、気孔率が８０％となる場合もあり、前記とおり気孔率が適当な５０～６０％であっても、製造方法によっては細孔径分布の前記相対累積細孔分布曲線において、１０％径を９０％径で除した値が２．０以上の多分散になる場合もある。
シラス多孔質ガラスの具体例として、宮崎県工業試験場が開発した特許文献６に開示されているＣａＯ－Ｂ２Ｏ３－ＳｉＯ２－Ａｌ２Ｏ３系のシラス多孔質ガラスが好適に用いられることも考えられるが、同様開発されＣａＯ－Ｂ２Ｏ３－ＳｉＯ２－Ａｌ２Ｏ３－Ｎａ２Ｏ系のシラス多孔質ガラスに係る特許文献７に開示されている明細書には、先の特許文献６に開示されているＣａＯ－Ｂ２Ｏ３－ＳｉＯ２－Ａｌ２Ｏ３系のシラス多孔質ガラスでは、Ｎａ２Ｏを含有していないため酸処理により生じる細孔の精密な制御が困難であり、細孔径が大幅にばらつくと明確に記載されている。また、特許文献７によると細孔径は最大１０μｍまでと開示されている。
尚、シラス多孔質ガラスであっても、全てが単分散細孔径を有する多孔質ガラスが形成されるわけではない。
しかしながら、宮崎県工業試験場で開発された公知のシラス多孔質ガラスでも、前述したとおり細孔径が大幅にばらつく場合もある。より好ましいシラス多孔質ガラスは、特許文献８に開示されている最大細孔径２５μｍの製造が可能なシラス多孔質ガラスである。
このように多孔質体の細孔径は、特に限定されないが、前記とおりのシラス多孔質ガラスの組成によって所望の細孔径を製造するのに有利な組成があり、本発明に好ましいシラス多孔質ガラスは、本出願人であるエス・ピー・ジーテクノ株式会社の開発者らが更に鋭意研究を重ねて製造条件を見出し、その細孔径分布が略正規分布であり、より単分散性の高い精度の良い最頻細孔径０．０５～１００μｍの範囲内において、目標とする最頻細孔径を選択的に製造することができるシラス多孔質ガラスで、特に前述とおり、その相対累積細孔分布曲線において、１０％径を９０％径で除した値が１～２．０である単分散な細孔径を有する組成のシラス多孔質ガラスを用いるのが好ましく、その値が１～１．５であるシラス多孔質ガラス（以下、「ＳＰＧ」商品名：エス・ピー・ジーテクノ株式会社製という）がより好ましい。
多孔質体によっては、図１２（ｂ）のグラフに示すように、その細孔径分布が正規分布でないものがあり、平均値を代表値とする多孔質体がある。このような平均値より左側（細孔径の小さい方）に最頻値の細孔径を有する多孔質体を本発明に係るデバイスの多孔質体として用いると、平均値の細孔径よりも、実際は、最頻値の細孔径で生成されるエマルション粒子が多く存在し、代表値の細孔径のつもりで調製したエマルション粒子径に対し、実際生成されたエマルション粒子径が小さかったという整合性にズレが生じる可能性が考えられる。
そのため、本発明に係るデバイスに用いる多孔質体の細孔径は単分散で、その分布が図１２（ａ）のグラフに示す通り略正規分布のものがより好ましく、この場合、最頻値（Ｍｏｄｅ径）と平均値と中央値（Ｍｅｄｉａｎ径）が近似しているが、本発明に係るデバイスに用いる多孔質体の細孔径は最頻細孔径を示すものである。
ここで重要なことは、多孔質体の細孔径が均一であることであり、その相対累積細孔分布曲線において、１０％径を９０％径で除した値が１～２．０である単分散な細孔径を有する多孔質体を用いるのが好ましく、その値が１～１．５であることがより好ましい。
また、細孔径分布が不均一な多孔質体の全細孔から分散相通過させようと分散相圧入力を高めて分散相通過量を最大限高めてしまうと、連続相との界面張力により形成されるその細孔径に応じた分散相液滴形成時間に対して速すぎることになる。つまり連続相中への過剰な分散相供給となって、分散相による膜濡れを起こし、かえって粗大粒子が形成されてしまう。これでは単分散エマルションの生成とは言い難く、目的とする単分散エマルションを利用する多様な面で、許容できないエマルション生成となってしまう。
したがって、本発明のように多孔質体の細孔径は、細孔全面から均等に分散相通過が起こり得る均一な分布のものが好適である。
すなわち、本発明に係る多孔質体は、前述のように、細孔径がより均一で細孔径の形状は貫通細孔であれば特に限定されず、分散相が連続相中に供給されればよく、例えば円柱状、角柱状等のいずれの形状であってもよい。また、細孔は、多孔質体の表面に対して垂直に貫通していても良いし、あるいは傾斜して貫通していても良く、さらには絡み合っていてもよく、細孔径分布が単分散であれば、このような細孔構造を有していても本発明において好適に使用することができる。
また、その多孔質体の形状も限定されず、例えば膜状、ブロック状、管状、板状等が挙げられ、使用の目的、用途等に応じて適宜選択することができる。本発明においては、少量乳化装置に組み込みやすい形状として小円盤の多孔質膜であるが、分散相が多孔質体を介して連続相側に吐出することができる有効面積があればよいので、円柱状の小ブロック体でもよい。
（混合デバイス）
図１（ａ）に、本発明に係る混合用デバイスを構成する左右一対のコネクター１１、２１を示すが、これらコネクター１１、２１のそれぞれの一方側の端には、医療用の注射用シリンジが接続できるような接続部位１’、２’が形成されており、図１（ｂ）に示すように、他方側の端を互いに突き合わせて、互いのコネクターが、図１（ｃ）（ｄ）に示すように同一面上に配されて、左右の当コネクター同士が成す角度Ｒが９０度以下となるように構成されたものである。
つまり、当該混合用デバイスは、２方の注射用シリンジ内の液状医薬製剤を交互に、所謂ポンピングして徐々に懸濁していくとき、作業者が両手を横に広げて横同士で押動（ポンピング）し合うという力の入り方に効率が悪いということがなく、脇を閉めた状態で押方向が同じで操作性が良く、人手にかかる押圧負担を軽減できる構造である。
従って、本発明に係る当該デバイスに一対の注射用シリンジを接続して交互に押動（ポンピング）して２液を混合（或いは乳化）する一対の注射用シリンジの配置として、図１及び図２に示すように、両注射用シリンジが同一面上、或いは図３、図４、図５及び図６に示すように、３次元的な配置上であっても互いの注射用シリンジが成す角度が９０°以下となるような２方のコネクター１１、２１を形成するデバイス構造であれば、所期の効果を得ることができる。つまり、３次元的な配置で構成される少なくとも一対のコネクターの配置方向を矢視Ｃ方向に、９０°以上になるように構成したデバイスは、本発明に係るデバイスには含まない。これは、一対の注射用シリンジが矢視Ｃ方向に９０°以上の鈍角でポンピングするとなると、力のベクトルで考えると、互いの人手に過大な押力負荷がかかり、ストレートのＩ型でポンピングし合うことと同等の負荷がかかることと変わらず、操作性が向上するとは言い難い。
また、接続部位１’、２’を有しないコネクターで形成し、注射用シリンジの先端を圧入するだけのコネクター構造とすることもできる。しかし、接続部位１’、２’は、注射用シリンジを単に圧入して接続した場合、突発的に脱落するおそれがあるため、２条ねじで構成するのが良い。
次に、本発明に係る混合用デバイスによると、少なくとも一対の注射用シリンジの押し子を押動（ポンピング）するとき、双方の押圧力が集中する支持点は、両注射用シリンジの押方向が集中する延長上にあり、医療現場で当該混合用デバイスを使用する際には、作業台や手術台などテーブル等に押し当てて実施されるものであり、そのための支持台として、図９（ｃ）に示すように、当該デバイスの下部に台座Ｓを設けることもある。
ここで、所望のエマルション形態をｗ／ｏ型エマルションとする場合、連続相を油相とするため、液状医薬品と接触するデバイスの内面は、疎水性であることが好ましく、更に多孔質体を搭載したデバイスの場合、多孔質体も疎水性であることが最も好ましい。また、エマルション形態をｏ／ｗ型エマルションとする場合は、その逆で、液状医薬品と接触するデバイス内面は親水性であることが好ましく、更に多孔質体を搭載したデバイスの場合、多孔質体も親水性であることが好ましい。
したがって、ｗ／ｏ型エマルションを所望する場合、デバイスを構成する素材が親水性であれば、内面だけでもシリコンコーティングなど撥水性の処理を施せばよく、ｏ／ｗ型エマルションを所望する場合、デバイスを構成する素材が疎水性であれば、内面だけでもポリビニルアルコールなどを用いたコーティング処理により親水性にすることができ、これらの表面性状の処理の方法については特に限定されるものではない。
また、医療現場で使用される用時調製用混合デバイスは、ディスポーザブル品となることを考慮すると、デバイスを構成するコネクターは、安価なプラスチック樹脂製のものが好ましく、使用する医薬品に対して十分耐薬品性を有するものが好ましい。例えば、ｃＴＡＣＥ療法に用いられる油性造影剤であるリピオドールに対する耐薬品性のある成形樹脂の選択が需要である。例えば、ポリカーボネイト樹脂は、クラックなど顕著に劣化を示すため使用できず、ポリプロピレン樹脂やポリ塩化ビニル樹脂が好ましい。
構成例１，２
図１に示すように、水平ｘ１軸に対して、コネクター１１のｙ１軸と交差して成す角度ｑ１がｘ１軸とｙ１軸を含む面上で、更に水平ｘ１軸に対して、コネクター２１のｙ２軸と交差して成す角度ｑ２がｘ１軸とｙ２軸を含む面上で、そのそれぞれ成す角度ｑ１、ｑ２が９０°より小さく（９０°は含まない）、４５°以上（４５°は含む）とし、ｘ１軸とｙ１軸とｙ２軸の３軸が同一面上で、それぞれの接続部位１’と２’に接続される少なくとも一対の注射用シリンジは、それぞれｙ１軸とｙ２軸方向の延長上にあり、図１（ｂ）、図１（ｃ）の通り、同一面上にあるｙ１軸とｙ２軸が成す角度Ｒを９０°以下に構成することが可能で、操作性の良いポンピング動作の負担が少ないデバイスＤ１１を実現することができる。
図２は、図１に係るデバイスに多孔質体ｍを各コネクター１１と２１の間に挟み、多孔質体ｍは細孔の絡み合い構造状に３次元的に貫通孔を有するため、デバイスで混合する液状医薬品がデバイス外部に漏れ出ないように多孔質体ｍは液密に固定され、多孔質体ｍを介して２つの室に区画されて、デバイスＤ２１を実現することができる。
構成例３、４
図３に示すように、水平ｘ１軸に対して垂直に交差するｙ１軸を有する左のコネクター１２と、同様にｙ２軸を有する右のコネクター２２が配備され、それぞれの接続部位１’、２’に接続される２方の注射用シリンジは、そのｙ１軸、ｙ２軸それぞれの延長上にあり、図３（ｃ）、図３（ｄ）の通り、矢視Ｃから見るｙ１軸とｙ２軸は同軸上に配されており、つまり、それぞれに接続される２つの注射用シリンジが互いに成す角度は０°であり、平行に構成することが可能で、操作性の良いポンピングに負担の少ないデバイスＤ１２を実現することができる。
図４は、図３に係るデバイスに多孔質体ｍを各コネクター１２と２２の間に挟み、多孔質体ｍは細孔の絡み合い構造状に３次元的に貫通孔を有するため、デバイスで混合する液状医薬品がデバイス外部に漏れ出ないように多孔質体ｍは液密に固定され、多孔質体ｍを介して２つの室に区画されて、デバイスＤ２２を実現することができる。
構成例５、６
図５に示すように、水平ｘ１軸に対して、コネクター１３のｙ１軸と交差して成す角度ｑ１が、ｘ１軸とｙ１軸を含む面上で、また水平ｘ１軸に対して、コネクター２３のｙ２軸と交差して成す角度ｑ２が、ｘ１軸とｙ２軸を含む面上で、そのそれぞれ成す角度ｑ１、ｑ２が９０°の場合、ｘ１軸とｙ１軸とｙ２軸の３軸が同一面上にあると、それぞれの接続部位１’と２’に接続する２方の注射用シリンジは、ｙ１軸とｙ２軸のそれぞれの方向の延長上にあり、ｙ１軸とｙ２軸の狭小に隣接した状態で互いの注射用シリンジの押し子を交互に押動（ポンピング）するのに邪魔になるおそれもあることを考慮すると、図５（ｃ）、図５（ｄ）に示すように、ｙ１軸とｙ２軸をｘ１軸上でやや捻じれた位置に配置することにより、矢視Ｃから見る図５（ｄ）に示す通り、ｙ１軸とｙ２軸が互いに成す角度Ｒを９０°以下に構成することが可能で、操作性の良いポンピングに負担の少ないデバイスＤ１３を実現することができる。
図６は、図５に係るデバイスに多孔質体ｍを各コネクター１３と２３の間に挟み、多孔質体ｍは細孔の絡み合い構造状に３次元的に貫通孔を有するため、デバイスで混合する液状医薬品がデバイス外部に漏出しないように多孔質体ｍは液密に固定され、多孔質体ｍを介して２つの室に区画されて、デバイスＤ２３を実現することができる。
構成例７、８
図７に示すように、水平ｘ１軸に対して、コネクター１４のｙ１軸と交差して成す角度ｑ１が、ｘ１軸とｙ１軸を含む面上で、また水平ｘ１軸に対して、コネクター２４のｙ２軸と交差して成す角度ｑ２が、ｘ１軸とｙ２軸を含む面上で、そのそれぞれ成す角度ｑ１、ｑ２が鈍角、所謂９０°より大きい（９０°は含まない）場合、ｘ１軸とｙ１軸とｙ２軸の３軸が同一面上であると、それぞれの接続部位１’と２’に接続する一対の注射用シリンジは、そのｙ１軸とｙ２軸それぞれの延長上にあり互いに衝突し交互に押動（ポンピング）できないことになるので、図７（ｃ）、図７（ｄ）に示すように、ｙ１軸とｙ２軸をｘ１軸上でやや捻じれた状態に配することにより、矢視Ｃから見る図５（ｄ）に示すように、ｙ１軸とｙ２軸が互いに成す角度Ｒを９０°以下に構成することが可能で、操作性の良いポンピングに負担の少ないデバイスＤ１４を実現することができる。
図８は、図７に係るデバイスに多孔質体ｍを各コネクター１４と２４の間に挟み、多孔質体ｍは細孔の絡み合い構造状に３次元的に貫通孔を有するため、デバイスで混合する液状医薬品がデバイス外部に漏出しないように多孔質体ｍは液密に固定され、多孔質体ｍを介して２つの室に区画されて、デバイスＤ２４を実現することができる。
構成例９
図９に示すように、デバイスＤ２１の２方にそれぞれ注射用シリンジ１，２が接続され、注射用シリンジの押し子を交互に押動（ポンピング）することで、デバイスＤ２１の中央に介在する多孔質体ｍを介して、２液の注射用医薬品が徐々に懸濁されることを示す。
その際、ポンピングする力が押力方向Ｔへ加わることになるので、液状医薬品の懸濁に粘度が高いために力を要するものや混合量が多いものなど、押力方向Ｔを支える台座Ｓを設けることで、作業台や手術台など医療現場にあるテーブルなどに当接させてデバイスのスリップや破損を防ぐことが可能である。
尚、特許文献３に開示されたものは、確かに多孔質体を、コネクター同士を突き合わせた間に挟んだ２液混合（乳化）デバイスであり、医療機関で実際行われているポンピング乳化として十分利用できるものであるが、その操作性や労力に関して緩和するための対策が全く考慮されていない。
すなわち、本発明の要旨は、例えば医療機関で２種類の注射用医薬品をデバイスで混合する際に、使用する注射用シリンジが２０ｍＬ容である場合、特許文献３に係るデバイスを使用しようとすると、ポンピングするための両手のストローク間隔が、大よそ３０～４０ｃｍに広げる必要があり、ポンピングするための押圧力を加えることが極めて困難で、スムーズにポンピングすることが難しい。
これに対し、本発明に係るデバイスＤ２１が、例えば２方の注射用シリンジが互いに成す角度が９０°であると、ポンピングするための両手のストローク間隔が２０～３０ｃｍとなり、また当該角度が９０°以下となるようにデバイスを設計すると、その間隔はさらに小さく１０～２０ｃｍとなり、非常に操作性がよく両手に負担をかけずにポンピング乳化することができる。
構成例１０
図１０に示すように、デバイスＤ２２の２方にそれぞれ接続する注射用シリンジが平行に接続できるようにデバイスＤ２２の２方のコネクターが形成される。つまり、前述の２方シリンジが互いに成す角度Ｒが０°であるデバイスである。
ここでは、２方の注射用シリンジをポンピングする際に、互いに接触しないように一定間隔で構成すればよく、押動（ポンピング）する方向が同方向であるので、手動で行う際ほぼ１点のみに力が加わるので、人手にかかる負担を抑えられ、より操作性が良好になる。
したがって、図１０（ｃ）に示すように、押圧力が集中する押力方向Ｔを支えるための台座Ｓは前述の実施例より小さくて済む可能性がある。
比較例１１
図１１に示すように、従来のｃＴＡＣＥでは、既存の医療用三方活栓を３方のうち２方のメスコネクター部にそれぞれ注射用シリンジを接続して、交互にポンピングして２液の医薬品を懸濁しているため押力方向Ｔに力が加わるのは当然で、作業台などに三方活栓の残り１方のオスコネクター部を押し当てて支えながらポンピングする場合が多く、場合によっては、力が加わりすぎて破損させてしまうことや、貴重な医薬品が漏出することになり、用時調製という患者待機の状態で非常に危険な不具合を招く可能性が考えられる。
（実験例）
本発明に係る図２に示すＲが９０°の混合用デバイスＤ２１を用いて、そのポンピング操作の使用感を評価した。ここで使用する医薬品は、水溶性抗腫瘍薬（ｗ）には、エピルビシン塩酸塩５０ｍｇ（沢井製薬株式会社製）をイオメロン３００注（エーザイ株式会社製）５ｍＬと生理食塩水１ｍＬで水溶液６ｍＬとし、このうちの水溶液５ｍＬを分散相とし、油性造影剤（ｏ）には、リピオドール１０ｍＬを連続相とした。当該混合デバイスに搭載する多孔質体ｍには、直径φ７．６ｍｍ×厚みｔ０．７ｍｍのＳＰＧディスク５０μｍ疎水性を用い、ポリ塩化ビニル樹脂で成形した２方のコネクターを突き合わせた間に、ＳＰＧディスクを挟んで周囲をＵＶ硬化型接着剤により液密に固定し、前記分散相と連続相を採取したそれぞれの２０ｍＬ容の注射用シリンジを、デバイスの２方のコネクターに接続し、適法に従ってポンピング乳化を行った。
ここで、特許文献３に係るストレート型の混合デバイス（同様にＳＰＧディスク５０μｍ疎水性を搭載）と操作性について比較したところ、ストレート型はストローク幅が約３０ｃｍであり、互いの押し合いにより、対する人手で押力を支えなければならず負荷を感じたが、本発明に係る混合デバイスＤ２１ではストローク幅が約２０ｃｍと狭小で済み、押方向が図９（ｂ）のＴ方向に加わり、作業テーブルを支えとして両手に負担かかることなくスムーズにポンピング乳化することができた。エマルション製剤の出来具合については、特に異なることなく同等のエマルションである。
以上、本発明によれば、ｃＴＡＣＥ療法において、粘度が高く、懸濁（乳化）量が多い場面でも、容易にポンピングして均質に混合可能で、ポンピングする２方が成す角度を９０°以下のＶ型にすることにより手動によるポンピングの力の加え方がスムーズで、注射用シリンジからの突出外れやその押力によるデバイスの破損の心配がなく、誰でも同じようにポンピング乳化可能で、いつでも同じようなエマルション形態の懸濁（乳化）製剤を得ることができる。
１１、２１　　　　接続部位を有する一コネクター
１２、２２　　　　接続部位を有する一コネクター
１３、２３　　　　接続部位を有する一コネクター
１４、２４　　　　接続部位を有する一コネクター
１’、２’　　　　接続部位
１、２　　　　　　注射用シリンジ
１”、２”　　　　押し子
ｘ１　　　　　　　水平軸
ｙ１　　　　　　　ｘ１と同一面上でｘ１と縦方向で交差する一コネクター一方の軸
ｙ２　　　　　　　ｘ１と同一面上でｘ１と縦方向で交差するｙ１と異なる一コネクター一方の軸
ｚ１　　　　　　　ｘ１と横方向で垂直に交差する軸
Ｃ　　　　　　　　ｘ１とｚ１を含む面に平行な矢視で、ｙ１とｙ２を投影した平面に対する矢視
Ｒ　　　　　　　　ｙ１とｙ２の２軸が成す角度
ｍ　　　　　　　　本発明に係る多孔質体
Ｄ１１、Ｄ２１　　本発明に係る混合デバイス
Ｄ１２、Ｄ２２　　本発明に係る混合デバイス
Ｄ１３、Ｄ２３　　本発明に係る混合デバイス
Ｄ１４、Ｄ２４　　本発明に係る混合デバイス
Ｓ　　　　　　　　台座
Ｅ　　　　　　　　医療用三方活栓
Ｔ　　　　　　　　押力方向
Ｍ　　　　　　　　本発明に係る一多孔質体の三次元的迷路状間隙体
Ｘ、Ｙ、Ｚ　　　　三次元的迷路状間隙体の各方面矢視
ｐ１　　　　　　　貫通孔
ｐ２　　　　　　　貫通孔ｐ１の階層より奥の階層で連通している貫通孔
ｋ１　　　　　　　上面から第１階層
ｋ２　　　　　　　上面から第２階層
ｋ３　　　　　　　上面から第３階層
ｋ４　　　　　　　上面から第４階層
ｋ５　　　　　　　上面から第５階層
ｒ１　　　　　　　上面から第１階層の成形プレートまたは成形シート
ｒ２　　　　　　　上面から第２階層の成形プレートまたは成形シート
ｒ３　　　　　　　上面から第３階層の成形プレートまたは成形シート
ｒ４　　　　　　　上面から第４階層の成形プレートまたは成形シート
ｒ５　　　　　　　上面から第５階層の成形プレートまたは成形シート
Ｄ　　　　　　　　三次元的迷路状間隙体の一区域

Claims (6)

  1. 少なくとも一対の注射用シリンジにそれぞれ少なくとも一種の液状医薬品を収容し、それぞれのシリンジの押し子を交互又は同時にポンピングして前記液状医薬品を混合乳化する液状医薬品の混合用デバイスであって、当該混合用デバイスには前記少なくとも一対の注射用シリンジがそれぞれ接続される少なくとも一対のコネクターが設けられており、前記少なくとも一対の注射用シリンジが当該コネクターに接続された状態でそれぞれの注射用シリンジ同士の内角が９０度以内になるように配置したことを特徴とする液状医薬品の混合用デバイス。
  2. コネクター同士の突き合わせ部分は多孔質体の仕切板を介して液密状態に区画されていることを特徴とする請求項１記載の液状医薬品の混合用デバイス。
  3. 　少なくとも一対の注射用シリンジが同一面上にあることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の液状医薬品の混合用デバイス。
  4. 少なくとも一対の注射用シリンジが３次元的な複数の面上にあることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の液状医薬品の混合用デバイス。
  5. 請求項１乃至４の何れか一つに記載の液状医薬品の混合用デバイスにおいて、少なくとも一対のコネクターの屈曲部に注射用シリンジからの押力の支持点となる位置に台座を有することを特徴とする液状医薬品の混合用デバイス。
  6. 請求項２乃至請求項４の何れか一つに記載の液状医薬品の混合デバイスにおいて、多孔質体の最頻細孔径が１μｍ乃至１００μｍであることを特徴とする液状医薬品の混合用デバイス。
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