WO2019132639A1 - Liquides ioniques dérivés du thiabendazoliumet leurs applications dans le domaine médical - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a method of synthesizing new ionic liquids havingantiproliferative activities of cancer cells, and their therapeutic applications, as anticancer agents.
- Cancer is a major cause of death worldwide (8.8 million deaths in 2015).
- main cancers there is breast cancer with 571,000 deaths and colorectal cancer with 774,000 deaths (WHO, Memorandum No. 297,2017).
- ionic liquids are pure salts having a melting point below 100 ° C. The most common consist of a bulky organic cation and a counter-anion, organic or not. Their physicochemical properties are very attractive, they strongly depend on the nature of the anion-cation pair.
- Thiabendazolium and its derivatives constitute a class of heterocyclic organic compounds characterized by various important pharmacological and biological activities, they have been used as fungicides for the conservation of potatoes (KatharinaBica et al., Green Chem., 2011, 13, 2344), a very high antibacterial activity especially against Bacillus, Coccus and Fungi (iuli uszPcrnak et al, Medicinal Sciences, Sieroca., 2002,10, 61-771), on the other hand, several ionic liquids based on thiabendazoluim derivatives were synthesized and used in the development of anticancer agents (Sanjay V.
- the objective of this patent is to prepare a new range of organic ionic liquids (Figure 1) using thiabendazolium as a starting precursor, by alkylation of thiabendazole in the presence of alkyls having chain length aliphatic chains between C 8 to C 18 , followed by a quaternization reaction using iodomethane. The products of this reaction were metathesized in the presence of different anionic counterparts. The molecules thus obtained were evaluated for their antiproliferative / vitro activities against human cancer cell lines.
- the alkylation of thiabendazole was carried out under the conditions of the phase transfer catalysis.24.85 mmol of thiabendazole are dissolved in 80 ml of dimethylformamide (DMF), three equivalents of alkylating agents are added thereto with a catalytic amount of the tetrabromide bromide. n-butylammonium and 32.30 mmol of potassium carbonate. The mixture is stirred for 12 hours at room temperature. After filtration of the salts, the solvent is removed under reduced pressure, and the residue is taken up in dichloromethane to precipitate the remaining salts. After a second filtration and evaporation of the solvent, the products are recrystallized from ethanol with good yields between 80% and 69%.
- DMF dimethylformamide
- Figure 1 The synthesis steps of the various synthesized molecules
- FIG. 2 Study of the in-vitro antiproliferative activity of the synthesized ionic liquids (P1, P2, P30, P4, P5, P6, P7 and P13) with respect to cancer cells derived from breast cancer (FIG. MDA-MB-231 cell line).
- FIG. 3 Study of the in-vitro antiproliferative activity of synthesized ionic liquids (P8, P9, P10, P1, P12, P14, P15, P16, P17 and P18) with respect to cancer cells from breast cancer (MDA-MB-231 cell line).
- FIG. 4 Study of the in-vitro antiproliferative activity of the most active synthesized ionic liquids (P8, P9, P10, P1, P12) with respect to cancer cells derived from colorectal cancer (HT29 cell line) ).
- Figure 5 In vitro antiproliferative activity, ionic liquids synthesized most active (P14, P15, P16, P17 and P18) vis-à-vis cancer cells from colorectal cancer (cell line HT29).
- the cell lines used are cultured in the MEM culture medium, supplemented with 10% fetal calf serum and Penicillin / Streptomycin / Neomycin antibiotic mixture, at 37 ° C in a saturated humidity atmosphere and containing 5 ⁇ l of the same. % of C0 2 .
- the molecules to be tested are solubilized in dimethylsulfoxide (DMSO) before being incorporated into the complete medium.
- DMSO dimethylsulfoxide
- the final concentration of DMSO in the different solutions is less than 0.01%.
- These molecules are tested at concentrations varying from 100 to 12.5 ⁇ g / ml and for the molecules having exhibited important activities concentrations of 25 to 0.2 ⁇ g / ml were carried out.
- Cell viability is determined by the technique of MTT (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl tetrazolium bromide).
- MTT (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl tetrazolium bromide).
- the absorbance of the solution is made spectrophotometrically at 550 nm.
- the optical density (OD) values of viable metabolized MTT are proportional to the number of living cells.
- the cells of the two cell lines are treated with different concentrations for 72 hours at 37 ° C.
- the viability of celluloses is estimated by the MTT test. After incubation, 10 ⁇ l of MTT solution (5 mg / ml) is added to the wells. The plates are incubated for 4 hours at 37 ° C, 5% C0 2 . The culture medium is then removed and the same volume of DMSO is added to each well. The absorbance is determined at 570 nm in a microplate reader and the results are expressed as a percentage of viability of the treated versus untreated cells.
- the cytotoxicity index (CI) is calculated using the following formula, with T and C: average optical densities of the fractions tested and controls.
- % IC (1- (T / C)) x 100.
- the synthesized ionic liquids resulting from the quaternization or metathesis reaction with the different anions has a potential anti-cancer activity especially against breast cancer and colorectal cancer.
- Table 2 Values of the ICsodes molecules synthesized with respect to the cell lines tested
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Abstract
La présente invention concerne un procédé de synthèse de nouveaux liquides ioniques ayant des activités antiprolifératives des cellules cancéreuses, et leurs applications thérapeutiques, en tant qu'agents anticancéreux. Une nouvelle gamme des liquides ioniques organiques a été préparé en utilisant le thiabendazolium comme précurseur de départ, par alkylation du thiabendazole en présence des agents alkyles ayant des chaines aliphatiques de longueur de chaine entre C8 jusqu'à C18, suivi par une réaction de quaternisation en utilisant l'iodométhane, Les produits issus de cette réaction ont été subi une réaction de métathèse en présence de différents contre anion. Les molécules ainsi, obtenues ont été évaluées pour de leurs activités antiprolifératives in vitro vis-à-vis des lignées cellulaires cancéreuses humaines.
Description
Liquides ioniques dérivés du thiabendazoliumet leurs applications dans le domaine médical
DOMAINE DE L’INVENTION
[000l]La présente invention concerne un procédé de synthèsede nouveauxliquides ioniques ayant des activitésantiproliférativesdes cellules cancéreuses, et leurs applications thérapeutiques, en tant qu'agents anticancéreux.
ÉTAT D’ART
[0002]L'apparition de tumeurs résistantes limite considérablement l'efficacité des chimiothérapies conventionnelles. L’une des caractéristiques du cancer est la prolifération rapide et anarchique de cellules anormales qui peuvent également se répandre dans d’autres organes formant, ainsi des métastases. C'est pourquoi les chercheurs explorent diverses pistes thérapeutiques, notamment la mise au point de nouveaux médicaments actifs sur les cancers résistants et empêchant la formation de métastases. De ce fait, de nombreux laboratoires investissent dans la recherche et au développement de nouvelles molécules de plus en plus efficaces et surtout plus sélectives, afin de limiter le problème de prolifération des cellules cancéreuses.
[0003]Le cancer est une cause majeure de décès dans le monde (8.8 millions de décès en 2015). Parmi les principaux cancers, il y le cancer du sein avec 571.000 décès et le cancer colorectal avec 774 000 décès (OMS, Aide-mémoire N°297,20l7).
[0004]Durant les dernières décennies, une croissance considérable dans le développement de nouvelles thérapies anticancéreuses a été constaté. Cependant, l’efficacité de la chimiothérapie est limitée par les phénomènes de résistance. Tous les cancers ne sont pas également sensibles aux médicaments anticancéreux. Les cellules cancéreuses possèdent ou acquièrent la possibilité de contourner les mécanismes d’actions de la chimiothérapie. Certains types de cancers sont naturellement résistants à tous les médicaments. D’autres sont d’abord sensibles, mais développent des capacités de résistance aucours de traitements qui deviennent moins efficaces pendant tout aulong du traitement. D’où l’intérêt de développer de nouvelles molécules thérapeutiques contre les différentes formes de cancers.
[0005]Depuis plusieurs années, les molécules organiques hétérocycliquesd'origine synthétique suscitent un intérêt indéniable dans divers secteurs de la chimie médicinale. Parmi ces molécules, les liquides ioniques. Par définition les liquides ioniques sont des sels purs possédant un point de fusion inférieur à l00°C. Les plus courants sont constitués d'un cation organique volumineux et d'un contre-anion, organique ou non. Leurs propriétés physico chimiques sont très attrayantes, elles dépendent fortement de la nature de la paire anion- cation.
[0006] Les propriétés physico-chimiques des liquides ioniques ( grande stabilitéthermique, bonne conductivité électrique, viscosité raisonnable, large domaineliquide, faible tension de vapeur, haute conductivité thermique)confèrent à ces molécules un milieu réactionnel très intéressant pour la chimie appliquéepermettant notamment de travailler à hautetempérature avec de bonne dispersion de la chaleur, à cause de ces diversespropriétés, cette classe des molécules occupent une place appréciable dans plusieurs domaines, En effet, Les différentes classes des liquides ioniques ont été étudiés de manière intensive pour la synthèse de composés biologiquement actifs allant d’herbicides et de fongicides à des médicaments utilisables en thérapeutique. Ces études ont conduit à la découverte d’une grande variété de composés qui sont d’un grand intérêt du point de vue scientifique.
[0007]Le thiabendazolium et ses dérives constituent une classe des composésorganiques hétérocycliques caractériséespardifférentesactivités pharmacologiqueset biologiques importantes, ils ont été utilisée comme des fongicides pour la conservation des pommes de terre (KatharinaBica et al, Green Chem., 2011, 13, 2344), une très haute activité antibactérienne spécialement contre Bacillus,Coccus et Fungi(i ul i uszPcrnak et al, Médicinal Sciences, Sieroca., 2002,10, 61-771), d’autre part, plusieurs liquides ioniques à base de dérivés de thiabendazoluim ont été synthétisés et utilisésdans le développement des agents anticancéreux (Sanjay V. et al, Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,20l0, 581-585), une autre classe de ces composés à base d’imidazoluim ont été utilisée comme des agents antifongiques (V.Z. Bergamo et al,Letters in AppliedMicrobiology., 2014,02, 66- 8254). L’importance des liquides ioniques dans différents domaines (Olga KUZMINA et al, London, UK., 2016), a incité les chercheurs à développer de nombreuses méthodes de synthèse et à trouver de nouveaux domaines d’application.
[0008]L’intérêt de ce travail est de synthétiser des nouveaux liquides ioniquesdérivés de thiabendazole comme squelette de base avec une sérié des contre ions organiques et
inorganiques, ainsi que l’étude de l’activité an t i p o I i férat i vcin vitro desmolécules synthétisées vis-à-vis des lignées cellulaires cancéreuses issus du cancer du sein et du cancer colorectal.
[0009] A notre connaissance, aucune étude précédente n’a été réalisée pour la synthèse de ces nouveaux liquides ioniques à base du thiabendazole ni pour leur effet anticancéreux notamment contre le cancer du sein et le cancer colorectal.
DESCRIPTION DE L’INVENTION
[0010] L’objectif de ce brevet est de préparer une nouvelle gamme des liquides ioniques organiques (Figure 1) en utilisant le thiabendazolium comme précurseur dedépart, par alkylation du thiabendazole en présence des agents alkyles ayant des chaînes aliphatiques de longueur de chaîne entre C8 jusqu’à Cl8, suivi par une réaction de quaternisation en utilisantl’iodométhane,Les produits issus de cette réaction ont été subi une réaction de métathèse en présence de différents contre anion. Les molécules ainsi, obtenues ont été évaluées pour de leurs activités antiprolifératives/^ vitro vis-à-vis des lignées cellulaires cancéreuses humaines.
Schéma 1
[0011 lSynthèse de 4-( 1 -alkyl- 1 //-hcnzo|d|imidazol-2-yl Hhiazolc
L’alkylation du thiabendazole aété effectué dans les conditions de la catalyse par transfert de phase.24.85mmoledu thiabendazole sont dissoutes dans 80 ml de Dimethylformamide (DMF), trois équivalents d’agents alkylants y sont ajoutés avec une quantité catalytique du bromure de tétra-n-butylammoniumet 32.30mmoles de carbonate de potassium. Le mélange est agité pendant l2heures à température ambiante. Après filtration des sels, le solvant est éliminé sous pressionréduite, et le résidu est repris par le dichlorométhane pour faire précipiter les sels restants. Après une deuxième filtration et évaporation du solvant, les produits sont recristallisés dansl’ éthanol avec des bons rendements entre 80% et 69%.
G00121 Synthèse de iodure de 1 -alkyl-3-mcthyl-2-(thiazol-4-yl )- 1 -H- 3-ium
Dans un ballon de 250ml, on met l2.76mmolde 4-( 1 -alkyl- 1 //-bcnzo[d]imidazol-2-yl)thiazolc dans 80ml de DMF avec 63.80mmold’iodométhaneà l00°C pendant 24heures. L’évolution de la réaction est suivie par la chromatographie sur couche mince. Le mélange est concentré sous pression, réduite et le résidu obtenu est recristallisé dans l’éthanol pour donner des produits purs avec des rendements entre 76% et 52%.
[00131Réaction de métathèse
Les iodures de 1 -alkyl-3-mcthyl-2-(thiazol-4-yl)- l //-bcnzo[d]imidazol-3-ium iodide(2) ont été subi une réaction d’échange par métathèse d’anions dans laquelle un équivalent de(2)est dessous dans le méthanol en présence de 1.1 équivalent de contre anion correspondant à température ambiante pendant trois jours. Le mélange est concentré sous pression, réduite et le résidu obtenu est recristallisé dans l’éther pour donner des liquides ioniques avec des rendements entre 46% et 63%.
BREVE DESCRIPTION DES FIGURES :
[0014] Figure 1 :Les étapes de synthèse des différentes molécules synthétisées
[0015] Figure 2 : Etude de l’activité antiproliférative in-vitro des liquides ioniques synthétisés (Pl, P2, P30, P4, P5, P6, P7 et P13) vis-à-vis des cellules cancéreuses issues du cancer du sein (lignée cellulaires MDA-MB-231).
[0016] Figure 3 : Etude de l’activité antiproliférative in-vitro des liquides ioniques synthétisés (P8, P9, P10, Pl l, P12, P14, P15, P16, P17 et P18) vis-à-vis des cellules cancéreuses issues du cancer du sein (lignée cellulaires MDA-MB-231).
[0017] Figure 4 : Etude de l’activité antiproliférative in-vitro des liquides ioniques synthétisés les plus actifs (P8, P9, P10, Pl l, P12) vis-à-vis des cellules cancéreuses issues du cancer colorectal (lignée cellulaire HT29).
[0018] Figure 5 : Activité antiproliférative in-vitrodes, liquides ioniques synthétisés les plus actifs (P14, P15, P16, P17 et P18) vis-à-vis des cellules cancéreuses issues du cancer colorectal (lignée cellulaire HT29).
Exemple : Etude de l’activité antiproliférative in-vitrodes, molécules synthétisées.
[00l9]Après la description détaillée de l’invention, un exemple spécifique cité ci-dessous est donné pour illustrer certains aspects non limitatifs de l’invention.
[0020]Afin d’évaluer l’activité antiproliférative in vitro des molécules synthétisées (Tableau 1), nous avons testé ces molécules à différentes concentrations vis-à-vis de deux lignées cellulaires cancéreuses humaines issues d’un cancer du sein MDA-MB-231 (ATCC® HTB- 26™) et d’un adénocarcinome colorectal (HT-29 ATCC® HTB-38™).
Tableaul : listes des moléculessynthétisées et évaluées pour leur activité antiproliférative in vitro
[0021] Les lignées cellulaires utilisées sont cultivées dans le milieu de culture MEM, supplémenté par 10% de sérum de veau fœtal et un mélange d’antibiotiques Pénicilline/Streptomycine/Néomycine, à 37°C dans une atmosphère saturée en humidité et contenant 5% de C02. Les molécules à tester sont solubilisées dans le diméthylsulfoxide
(DMSO) avant d'être incorporés dans le milieu complet. La concentration finale du DMSO dans les différentes solutions est inférieure à 0.01%. Ces molécules sont testées à des concentrations variant de 100 à l2.5pg/ml et pour les molécules ayant présentées des activités importantes des concentrations de 25 à 0.2 pg/ml ont été réalisée.
[0022] La viabilité cellulaire est déterminée par la technique du MTT (3-(4,5-diméthylthiazol- 2-yl)-2,5-diphényl tétrazolium bromide). L’absorbance de la solution est réalisé par spectrophotomètre à 550 nm. Les valeurs de densité optique (DO) du MTT métabolisé viables sont proportionnelles au nombre de cellules vivantes.
[0023] Les cellules des deux lignées cellualires sont traitées par différentes concentrations pendant 72h à 37°C. La viabilit é des cellulues est estimée par le test MTT. Après l’incubation, 10 pl d’une solution de MTT (5 mg/ml) sont ajoutés dans les puits. Les plaques sont mises à incuber pendant 4 heures à 37°C, 5% de C02. Le milieu de culture est ensuite éliminé et un même volume de DMSO est ajouté dans chaque puits. L'absorbance est déterminée à 570nm dans un lecteur de microplaques et les résultats sont exprimés en pourcentage de viabilité des cellules traitées par rapport à celles non traitées. L'indice de cytotoxicité (IC) est calculé à l'aide de la formule suivante, avec T et C : moyenne des densités optiques des fractions testées et des contrôle.
%IC = (1- (T/C)) x 100.
[0024] L’évaluation de l’activité antiproliférative in vil rode liquides ioniques synthétisésdérivés duthiabendazolium (Figure l),a montré que les produits alkylés (Pl, P2, P3) dans lesquels la chaîne carbonée variant de (C 8, Cl 0, Cl 2), présentent une faible activité inhibitrice de la croissance des cellules cancéreuses de la lignée MDA-MB-231 avec des valeurs d’IC50 de comprises entre (41 et 66mM) (Tableau 2). Cependant, les produits P4, P5, et P6 dans lesquels la chaîne carbonée variant de (C14, C16, Cl 8) ne présentent aucune activité antiproliférative in vitro vis-à-vis de la même lignée (Figure 2).
[0025]Afin d’améliorer l’activité antiprolifératif de ces molécules, une réaction de quatémisation en utilisant l’iodométhane a été réalisée. Le traitement des cellules cancéreuses des deux lignées cellulaires cancéreuses par ces dernières molécules, a montré que les liquides ioniques de l’iodure 1 -alkyl-3-mcthyl-2-(thiazol-4-yl)-l //-bcnzo[d]imidazol-3-ium (P8, P9, P10, Pl l, P12) sous forme cationique, montre une activité inhibitrice de la croissance
cellulaire cancéreuse plus élevée, vis-à-vis de la lignée MDA-MB-23 l,avec des valeurs d’IC50 comprises entre (4.37 et 15.07mM) (Tableau 2). De même, ces dernières molécules (P8, P9, P10, Pl l, P12) testées vis-à-vis de la lignée cellulaire issue du cancer colorectal HT29, ont montré une activité antiproliférative relativement plus importante par rapport à la lignée MDA-MB-231 avec des valeurs d’IC50 compris entre (1.55 et 6.03mM) (Figure 3 et 4).
[0026]Notons que la réaction d’échange cationique (Métathèse) avec les iodure de l-alkyl-3- methyl-2-(thiazol-4-yl)-l//-benzo[d]imidazol-3-ium (P14, P15, P16, P17, P18), en utilisant les contre anions à savoir N03 , BF4 , CF3SO3 , améliore l’activité antiproliférative in vitro des liquides ioniques synthétisés vis-à-vis des deux lignées cellulaires testées (Figure 3 et 5)avec des valeurs d’IC50 comprises entre (0.94 - 6.14mM) et (3.25 - 9.49 mM), respectivement pour les lignées HT29 et MDA-MB-231 (Tableau 2). Ces activités sont comparables à celles des médicaments anticancéreux de référence la Doxorubicine et l’Etoposide qui sont utilisés comme contrôle positif.
[0027]De ce fait, les liquides ioniques synthétisés issus, soit de la réaction de quatémisation ou de métathèse avec les différents contre anions, présente une activité anticancéreuse potentielle notamment contre le cancer du sein et le cancer colorectal.
Tableau 2 : Valeurs des ICsodes molécules synthétisées vis-à-vis des lignées cellulaires testées
Claims
Revendications :
Liquides ioniques ayant des activités antiprolifératives des cellules cancéreuses caractérisé en ce qu'il est à base de2-thiazolylbenzimidazole
2. Utilisation du liquide ionique de la revendication 1 pour le traitement de différents cancers notamment le cancer du sein et le cancer colorectal.
B3. Procédé de préparation de liquide ionique ayant des activités antiprolifératives des cellules cancéreuses caractérisé en ce que la préparation de 4-(l-alkyl-l/-/- benzimidazol-2-yl)thiazole est effectuée dans les conditions de la catalyse par transfert de phase en utilisant le /y,/V-dimethylformamide(DMF) comme solvant, une quantité catalytique du bromure de tetra-n-butylammonium(BTBA) et de carbonate de potassium (K2C03) et des agents alkylants avec différent alkyl (R), de structure (1) :
4. Procédé de préparation de liquide ionique ayant des activités antiprolifératives des cellules cancéreuses selon la revendication 3, caractérisé en ce que Ri représente un groupement alkyl de formule chimique CnH2n+i avec n varie entre 1 et 24.
5. Procédé de préparation de liquide ionique ayant des activités antiprolifératives des cellules cancéreuses selon les revendications 3 et 4, caractérisé en ce qu'une réaction de quatérnisation de la molécule de structure(l) a été effectué à reflux à 80°C dans le L/,/V-diméthylformamide en présence d'iodoalkane pendant 24 heures , pour aboutir à la structure (2).
6. Procédé de préparation de liquide ionique ayant des activités antiprolifératives des cellules cancéreusesselon les revendications 3,4 et 5 caractérisé en ce queR2dans la molécule de structure(2) représente un groupe CnH2n+i avec 1 < n < 24.
7. Procédé de préparation de liquide ionique ayant des activités antiprolifératives des cellules cancéreuses selon les revendications 3 à 6 caractérisé en ce qu'une réaction de métathèse d'anion a été réalisée entre le cation de structure (2) et les anions choisis à température ambiante dans le méthanol.
8. Procédé de préparation de liquide ionique ayant des activités antiprolifératives des cellules cancéreuses selon les revendications 3 à 7 caractérisé en ce que le contre anion(X ) est choisi parmi {tétrafluoroborate, trifluorométhanesulfonate, nitrate, hexafluorophosphate, ethanoate, trifluoroethanoate, sulfate, hydrogensulfate, alkylsulfate, biscyanamide, bis{(trifluoromethyl)-sulfonyl}amideet tris{(trifluoromethyl) sulfonyl}methanide}.
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA41744B1 (fr) | 2020-03-31 |
| MA41744A1 (fr) | 2019-08-30 |
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