WO2019107804A1

WO2019107804A1 - 약물의 구조 정보를 이용한 약물-약물 또는 약물-음식 상호작용 예측 방법

Info

Publication number: WO2019107804A1
Application number: PCT/KR2018/013936
Authority: WO
Inventors: 이상엽; 류재용; 김현욱
Original assignee: 한국과학기술원
Priority date: 2017-12-01
Filing date: 2018-11-20
Publication date: 2019-06-06
Also published as: KR20190065128A; US11568962B2; KR20210032365A; KR20220043093A; CN111919258A; KR102486959B1; US20210375400A1

Abstract

본 발명은 약물의 구조 정보를 이용하여 약물-약물 상호작용 및 약물-음식 상호작용을 예측하는 방법에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 정형화된 문장으로 표현되는 상호작용 예측 결과를 통해 약물 상호작용의 작용 기전 및 활성을 예측하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약물 상호작용 예측 방법을 이용하면 신속하고 정확하게 약물 상호작용을 예측할 수 있고, 특히 예측 결과를 문장으로 표현함으로써 미지의 화합물의 활성 정보도 예측할 수 있으므로, 부작용을 유발하지 않으면서 원하는 활성을 나타내는 약물을 개발하는데 매우 유용하다.

Description

약물의 구조 정보를 이용한 약물-약물 또는 약물-음식 상호작용 예측 방법

본 발명은 약물의 구조 정보를 이용하여 약물-약물 또는 약물-음식의 상호작용을 예측하는 방법에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 정형화된 문장으로 표현되는 약물 상호작용의 예측 결과를 통해 약물 상호작용의 작용 기전 및 약물의 활성을 예측하는 방법에 관한 것이다.

약물 상호작용은 둘 이상의 약물이 함께 투여되었을 때, 약효에 변화가 생기는 것을 의미한다. 약물 상호작용에는 음식 내 성분과의 상호작용을 포함한다.

약물 상호작용이 중요한 이유는 심각한 부작용을 일으킬 수 있기 때문이다. 약물 상호작용은 전체 약물 부작용의 30%까지 관련이 있는 것으로 보고 되었다 (Tatonetti et al., J. Am. Med . Inf . Assoc . 19:79-85, 2012; Pirmohamed, M. & Orme, M., Chapman & Hall, London, 1998).

약물 상호작용은 약물 임상 시험의 주된 실패 원인으로 알려져 있어 제약 산업에 있어서 매우 중요하다. 1990년 이후 독성 문제로 시판 중에 시장에서 철수한 33종의 의약품을 원인별로 분석해본 결과, 8건 (24%)이 약물 상호작용이 원인으로 조사되었다 (Shah RR et al., Drug Saf. 27:145-72, 2004). 2012년 미국 FDA에서 업데이트된 가이드라인에 따르면, 기존 5종의 CYP (cytochrome P450) 억제 연구 (inhibition study)에서 2종을 추가한 7종의 억제 연구를 추가 수행할 것을 권장하고 있다.

하지만, 다양한 조건에서 모든 약물-약물 상호작용을 평가하는 것은 시간과 비용의 문제로 제한된다. 이를 해결하기 위해 약물 상호작용을 예측하는 방법론이 개발되었지만, 다양한 종류의 상호작용을 약물과 음식 성분에 대해 적용할 수 있는 방법론은 존재하지 않았다.

이에 본 발명자들은 약물의 구조 정보만을 이용하여 약물 상호작용을 예측하는 방법론을 개발하고자 예의 노력한 결과, 작용 기전이 알려지지 않은 유해한 약물 상호작용의 기전을 밝히고, 약물 상호작용으로 인한 부작용을 줄일 수 있는 약물 조합을 제안할 수 있었다. 또한, 약물의 구조 정보만을 활용하여 음식 성분과 약물과의 상호작용을 예측하고, 예측 결과를 상호작용을 설명하는 문장 형태로 표현한 것을 이용하여 음식 성분의 활성을 예측할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

발명의 요약

본 발명의 목적은 약물의 구조 유사도 정보만을 이용하여 다양한 종류의 약물 상호작용을 예측하고, 그 결과를 정형화된 문장으로 표현함으로써 약물-약물 및 약물-음식 상호작용의 작용 기전 및 약물 활성을 예측하는 방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상호작용을 예측하고자 하는 두 화합물 각각의 구조를 서로 다른 사전 정의된 화합물들과의 구조 유사도 비교를 통해 구조 유사도 프로파일을 계산하는 단계; 상기 계산된 두 화합물의 구조 유사도 프로파일을 학습된 모델에 입력하는 단계; 상기 입력된 구조 유사도 프로파일을 사용하여 예측 모델이 두 화합물 간 상호작용을 예측하고, 설명하는 문장으로 출력하는 단계; 및 상기 출력된 문장을 통해 두 화합물의 상호작용의 작용 기전을 예측하는 단계를 포함하는 약물의 구조 정보를 이용한 약물 상호작용 예측 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 상호작용을 예측하고자 하는 두 화합물의 구조 유사도 비교를 통해 구조 유사도 프로파일을 계산하는 계산부; 상기 계산된 두 화합물의 구조 유사도 프로파일을 합쳐서 입력하는 입력부; 상기 입력된 구조 유사도 프로파일을 사용하여 두 화합물 간 상호작용을 예측하고, 설명하는 문장으로 출력하는 출력부; 및 상기 출력된 문장을 통해 두 화합물의 상호작용의 작용 기전을 예측하는 산출부를 포함하는 약물의 구조 정보를 이용한 약물 상호작용 예측 장치를 제공한다.

본 발명은 또한, 상호작용을 예측하고자 하는 두 화합물 각각의 구조를 서로 다른 사전 정의된 화합물들과의 구조 유사도 비교를 통해 구조 유사도 프로파일을 계산하는 단계; 상기 계산된 두 화합물의 구조 유사도 프로파일을 학습된 모델에 입력하는 단계; 상기 입력된 구조 유사도 프로파일을 사용하여 예측 모델이 두 화합물 간 상호작용을 예측하는 단계; 및 상기 상호작용이 예측되지 않을 경우 유해 상호작용 가능성이 적은 화합물의 조합으로 선별하는 단계를 포함하는 약물의 구조 정보를 이용한 유해 상호작용 가능성이 적은 약물 조합의 스크리닝 방법을 제공한다.

도 1은 기존의 구조 유사도 기반의 약물 상호작용 예측의 원리에 대한 개략도이다.

도 2는 두 약물 간 상호작용을 구조 유사도 프로파일로 표현하는 과정에 대한 개략도이다.

도 3은 본 발명의 의해 제안된 예측 모델 (방법론)의 모식도이다.

도 4는 다양한 심층 신경망 구조 중 가장 정확도가 높은 최적 구조에 대한 것이다.

도 5는 본 발명의 약물 상호작용의 유무를 결정하는 최적 임계값에 대한 것이다.

도 6은 본 발명의 심층 신경망 학습에 사용된 학습 조건이다.

도 7은 심층 신경망 학습시, 학습이 진행됨에 따라 학습 오류가 줄어드는 것을 보여준 것이다.

도 8은 본 발명의 예측 방법의 정확도에 대한 그래프이다.

도 9는 본 발명의 예측 방법에 사용된 구조 유사도 프로파일과 다른 방법론과의 정확도 비교에 대한 그래프이다.

도 10은 본 발명의 예측 방법에 의한 예측 결과가 동시에 여러 상호작용을 예측할 수 있음을 보여주는 것이다.

도 11은 본 발명의 예측 방법이 알려지지 않은 약물 상호작용의 부작용에 대한 예상 작용 기전을 보여주는 것이다.

도 12는 본 발명의 예측 방법을 이용하여 약물 상호작용으로 인한 약물 부작용을 줄이는 새로운 약물 조합을 제안하는 개략도이다.

도 13은 본 발명의 예측 방법을 이용하여 인체에 유해한 약물 상호작용에 대해 새로운 약물 조합을 제안한 것이다.

도 14는 약물 상호작용으로 인한 심장 독성을 줄일 수 있는 경우에 대한 하나의 예시이다.

도 15는 본 발명의 약물 상호작용 예측 방법을 이용하여 음식 성분의 활성을 탐색하는 방법에 대한 개략도이다.

도 16은 본 발명의 약물 상호작용 예측 방법을 이용하여 음식 성분의 활성을 예측한 결과이다.

도 17은 약물 상호작용 예측 방법을 통해 활성이 예측된 음식 성분 중, 문헌 근거가 있는 음식 성분을 나타낸 것이다.

발명의 상세한 설명 및 바람직한 구현예

다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.

본 발명에서는 약물-약물 및 약물-음식 성분과 같은 두 화합물의 구조 정보가 화학 구조를 표현하는 방법 즉, SMILES (Simplified molecular-input line-entry system), InChI (International Chemical Identifier), mol 및 sdf 등의 화학구조 파일을 통해 입력되었을 때, 86가지의 상호작용을 설명하는 문장을 출력할 수 있도록 하는 약물 상호작용 예측 모델 (방법론)을 구축하였다. 이러한 약물 상호작용 예측 모델을 이용하면 화합물의 구조 정보만을 바탕으로 약물 조합에 대해 다수의 상호작용을 예측하여 문장 형태로 출력함으로써 약물 상호작용을 예측할 수 있다. 정형화된 문장 형태로 출력되는 약물 상호작용 예측 방법은 음식 성분을 포함하여 다양한 화합물에 적용할 수 있어, 약물과 음식 성분과의 상호작용도 예측이 가능하다. 또한, 상호작용 예측 결과를 이용하여 약물 및 음식 성분의 새로운 약리 활성을 예측할 수도 있다.

따라서, 본 발명은 일관점에서 상호작용을 예측하고자 하는 두 화합물 각각의 구조를 서로 다른 사전 정의된 화합물들과의 구조 유사도 비교를 통해 구조 유사도 프로파일을 계산하는 단계; 상기 계산된 두 화합물의 구조 유사도 프로파일을 학습된 모델에 입력하는 단계; 상기 입력된 구조 유사도 프로파일을 사용하여 예측 모델이 두 화합물 간 상호작용을 예측하고, 설명하는 문장으로 출력하는 단계; 및 상기 출력된 문장을 통해 두 화합물의 상호작용의 작용 기전을 예측하는 단계를 포함하는 약물의 구조 정보를 이용한 약물 상호작용 예측 방법에 관한 것이다.

본 발명은 다른 관점에서, 상호작용을 예측하고자 하는 두 화합물의 구조 유사도 비교를 통해 구조 유사도 프로파일을 계산하는 계산부; 상기 계산된 두 화합물의 구조 유사도 프로파일을 합쳐서 입력하는 입력부; 상기 입력된 구조 유사도 프로파일을 사용하여 두 화합물 간 상호작용을 예측하고, 설명하는 문장으로 출력하는 출력부; 및 상기 출력된 문장을 통해 두 화합물의 상호작용의 작용 기전을 예측하는 산출부를 포함하는 약물의 구조 정보를 이용한 약물 상호작용 예측 장치에 관한 것이다.

본 발명의 “예측”은 작용 기전이 알려지지 않은 약물 상호작용의 기전을 예측하는 것일 수 있으며, 약물의 활성을 예측하는 것일 수 있고, 부작용이 적은 약물 조합을 제안하는 것일 수도 있다.

상기 작용 기전은 한 약물이 다른 약물의 약효를 변형시키는 작용 기전을 의미할 수 있다.

본 발명의 예측 모델은 예측 방법론과 동등한 의미로 사용된다.

본 발명에서 “사전 정의된 화합물”이란 일정 수의 화합물 집합을 의미하며, 이 화합물 집합은 상호작용을 분석하고자 입력으로 들어온 화합물과 구조 유사도를 계산하게 되는 화합물 집합을 의미한다.

본 발명에서 입력으로 사용되는 화합물 구조 정보는 컴퓨터가 화합물의 구조를 해석할 수 있는 문자열 (즉, SMILES, InChI) 또는 파일 (즉, mol, sdf)등의 다양한 형태로 입력될 수 있다.

본 발명의 “구조 유사도”는 두 화합물간의 구조적 유사도를 수치화하는 다양한 방법론들 에 의해 계산될 수 있다. 구조 유사도를 비교하는 모든 방법이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 tanimoto similarity, coside similarity 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 “구조 유사도 프로파일”은 입력된 두 화합물의 각 각의 구조와 승인된 모든 약물과의 구조 유사도 계산을 통해 얻은 수치형 벡터를 의미한다. 따라서, 입력된 두 화합물 각각의 구조 유사도 프로파일이 계산된다.

본 발명의 용어 “구조 유사도 프로파일”이란 하나의 약물의 구조와 승인된 약물들과 구조 유사도 (0~1사이의 값)를 비교하여 얻은 수치 벡터를 의미한다. 만약, 승인된 약물들이 총 1,000개라면, 약물 a의 구조 유사도 프로파일은 1x1000개의 수치형 벡터가 얻어지게 된다. 약물 상호작용에는 2개의 화합물의 구조를 입력으로 받기 때문에, 총 2개의 구조 유사도 프로파일 1x1000, 1x1000개가 생성되게 된다.

상기 두 개의 구조 유사도 프로파일을 합친다는 의미는, 두 화합물로부터 만들어진 각 각의 구조 유사도 프로파일을 하나로 연결한다는 의미이다. 예를들어, 화합물 a, b에 대하여, a 화합물의 구조 유사도 프로파일과 b 화합물의 구조 유사도 프로파일을 연결한 합쳐진 구조 유사도 프로파일이 생성된다. 즉, 1x2000 (1000+1000) 형태의 수치형 벡터를 의미하는 것이다.

본 발명은 일 실시예에서, 약물 상호작용을 확인하고자 하는 모든 화합물에 대해서 사전 정의된 화합물들과의 구조 유사도 프로파일을 계산하고, 약물 상호작용이 보고된 두 약물 조합을 확보하였다. 그 다음 약물 상호작용을 설명하는 문장을 정형화하여 분류 문제로 변형시키고, 상기 두 약물 조합에 해당하는 구조 유사도 프로파일을 합쳐서 상호작용하는 두 약물을 표현하는 새로운 구조 유사도 프로파일 및 정형화된 상호작용 설명 문장을 이용하여 약물 상호작용 예측 모델을 구축하였다.

본 발명에 있어서, 상기 구조 유사도 프로파일 계산은 하기 수학식 1 또는 수학식 2를 사용하는 것을 특징으로 할 수 있다.

[수학식 1]

[수학식 2]

본 발명의 약물 상호작용 예측 방법은 출력부에서 각 상호작용별 가능성을 0~1 사이의 확률 값으로 출력되는 것을 특징으로 할 수 있으며, 0.47 이하의 값으로 출력되는 경우에는 약물 상호작용 가능성이 낮은 것으로 판단하게 된다. 즉, 0.47 이하의 값의 약물 상호작용 확률로 출력되어 상호작용이 예측되지 않을 경우 유해 상호작용 가능성이 적은 (부작용이 적은) 화합물의 조합으로 볼 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 상호작용을 설명하는 문장은 실시예 1의 표 1에 나타낸 86가지 문장으로 표시되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 학습을 통해 86가지 이상의 문장으로 확장이 가능하다.

문장의 수는 예측 모델을 학습할 때 사용한 데이터에 의해 정해지므로, 86가지의 약물 상호작용 문장 데이터를 이용하여 학습한 모델의 결과로 인해 86가지 상호작용을 예측하고, 문장으로 표현할 수 있다. 더욱 많은 데이터가 축적되어 86가지 이상의 상호작용의 문장을 확보할 수 있다면, 86가지보다 많은 약물 상호작용을 예측하고 문장 형태로 표현하는 것이 가능하다.

본 발명에 있어서, 상기 구조 유사도 프로파일을 상호작용을 설명하는 문장으로 출력하는 단계를 구체적으로 설명하면, 본 발명의 학습 모델은 미리 지정한 정형화된 문장 86개 또는 그 이상으로 표현되는 약물 상호작용 데이터로 학습되고, 이때, 상호작용 예측을 원하는 두 화합물 a와 b (약물 또는 음식 성분)의 구조 정보를 입력으로 넣으면, 86가지 상호작용 또는 그 이상의 상호작용의 가능성을 0~1 사이의 값으로 보여준다. 그리고, 특정 값 이상을 갖는 상호작용에 해당하는 문장에 약물 a, b 이름을 대입하여 새로운 문장으로 만들어 주는 것이다.

즉, 본 발명에 있어서, 상기 입력 및 출력은 심층 신경망을 기반으로 하는 것을 특징으로 할 수 있으며, 심층 신경망의 입력은 약물 상호작용을 표현하는 두 화합물의 구조 유사도 프로파일이고, 심층 신경망의 출력은 두 화합물의 상호작용을 설명하는 문장인 것을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 "심층 신경망"은 입력층(input layer)과 출력층(output layer) 사이에 다중의 은닉층(hidden layer)을 포함하는 인공 신경망(ANN: Artificial Neural Network)을 말하며, 심층 신경망은 다중의 은닉층을 포함하여 다양한 비선형적 관계를 학습할 수 있다.

본 발명은 상기 구축된 약물 상호작용 예측 모델을 통해 작용 기전이 알려지지 않은 약물 상호작용의 작용 기전을 예측할 수 있으며, 약물 유해 작용을 유발하는 상호작용에 대해서는 동일한 약효를 내지만 유해한 약물 상호작용을 보이지 않는 최적의 약물 조합을 제안할 수도 있다.

본 발명에 있어서, 상호작용이 예측되지 않을 경우 유해 상호작용 가능성이 적은 화합물의 조합인 것을 특징으로 할 수 있으며, 출력부를 통해 얻어진 약물 상호작용의 가능성이 0.47 이하의 값으로 출력되는 경우에는 상호작용 가능성이 낮은 것으로 판단하게 된다. 즉, 0.47 이하의 값의 약물 상호작용 가능성이 출력되어 상호작용이 예측되지 않을 경우 유해 상호작용 가능성이 적은 (부작용이 적은) 화합물의 조합으로 볼 수 있다.

본 발명은 또한, 상기 구축된 약물 상호작용 예측 모델을 통해 음식 성분을 비롯한 다양한 화합물과 승인된 약물과의 다양한 약물 상호작용을 예측하고, 예측한 음식 성분과 약물의 문장 형태의 상호작용 결과를 이용하여 음식 성분과 약물을 함께 복용 시에 발생할 수 있는 다양한 상호작용을 예측할 수 있으며, 약물 및 음식 성분을 비롯한 다양한 화합물의 활성도 예측할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 화합물은 약물 또는 음식 성분인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 상기 상호작용은 작용 기전 또는 활성 정보인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명은 대량의 약물과 약물, 그리고 약물과 음식 성분 등에서 발생하는 상호작용을 빠르고 정확하게 예측할 수 있으며, 특히 상호작용 예측 결과를 문장으로 표현함으로써 작용 기전이 알려져 있지 않은 약물 상호작용의 작용 기전을 이해할 수 있다. 또한, 문장으로 표현되는 약물의 활성 정보를 이용하여 알려지지 않은 미지의 화합물의 활성을 예측할 수 있다.

또한, 약물 상호작용 예측을 통해 부작용이 적은 약물을 스크리닝하는 것이 가능하며, 예상치 못한 부작용을 피할 수 있는 약물을 설계하는 것도 가능하다.

따라서, 본 발명은 약물 상호작용을 약물 개발 단계에서 조기에 확인할 수 있기 때문에 부작용이 적을 것으로 예상되는 후보 물질을 신속하게 확인하는 것이 가능하다. 즉, 약물 개발의 구조 최적화 단계에서 부작용이 적은 약물을 설계할 수 있는 장점이 있다. 또한, 약물 상호작용으로 인한 심각한 부작용이 예상되는 약물 조합을 피할 수도 있다. 뿐만 아니라, 약물을 포함한 미지의 화합물의 활성 정보를 예측하는 것이 가능하므로, 심각한 부작용을 유발하지 않으면서 원하는 활성을 갖는 약물 후보 물질을 찾을 수 있고, 이러한 장점은 산업적 활용에 있어서 매우 유용하다.

본 발명은 또 다른 관점에서, 상호작용을 예측하고자 하는 두 화합물 각각의 구조를 서로 다른 사전 정의된 화합물들과의 구조 유사도 비교를 통해 구조 유사도 프로파일을 계산하는 단계; 상기 계산된 두 화합물의 구조 유사도 프로파일을 학습된 모델에 입력하는 단계; 상기 입력된 구조 유사도 프로파일을 사용하여 예측 모델이 두 화합물 간 상호작용을 예측하는 단계; 및 상기 상호작용이 예측되지 않을 경우 유해 상호작용 가능성이 적은 화합물의 조합으로 선별하는 단계를 포함하는 약물의 구조 정보를 이용한 유해 상호작용 가능성이 적은 약물 조합의 스크리닝 방법에 관한 것이다.

즉, 약물 A-약물 B의 유해 상호작용이 알려져 있을 때, 약물 B를 동일한 약효의 약물 C로 치환할 경우 약물 A-약물 C는 본 발명의 방법 및 장치를 통해 유해 상호작용이 예측되지 않는 것을 특징으로 할 수 있다.

실시예

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예 1: 약물 상호작용 예측 모델의 개발

1-1: 약물 상호작용 예측 원리

본 발명의 약물 상호작용 예측 방법은 구조 유사도를 이용한 방법의 원리를 기반으로 하였다. 즉, 약물 a와 약물 b의 상호작용이 알려져 있으며, 약물 b'이 약물 b와 구조가 유사할 때, 약물 a와 약물 b'가 유사한 상호작용을 한다는 원리이다 (도 1). 하지만, 특정 구조 유사도의 한계점을 특정하기 어렵고, 보다 다양한 구조도 정보를 활용하고자 구조 유사도 프로파일을 사용하였다.

1-2: 약물의 구조 유사도 프로파일의 계산

하나의 약물에 대한 구조 유사도 프로파일은 해당 약물과 2,159개의 승인된 약물과의 구조 유사도를 비교하여 얻은 유사도 수치로 얻어진 배열이다 (도 2). 본 실시예에서는 유사도 측정을 위해 하기 수학식 1 타니모토 계수를 사용하여 구조 유사도를 계산하였다.

[수학식 1]

하나의 약물 상호작용에는 두 약물이 관여하는데, 이를 표현하기 위하여 두 약물로부터 얻어진 두 구조 유사도 프로파일을 합친 것을 사용하였다 (도 2).

1-3: 약물 상호작용 학습 데이터 확보 및 문장 형태의 표현

약물 상호작용 예측을 위한 모델 구축을 위해서, 약물 상호작용 정보는 DrugBank로부터 확보하였다. 총 192,284개의 약물 상호작용에 해당하는 191,878개의 약물 조합을 확보하였다. 그 다음, 약물 상호작용을 설명하는 문장을 86가지로 분류하였다 (표 1). 상호작용을 설명하는 문장에 번호를 다시 부여함으로써 약물 상호작용 예측 문제를 분류 문제로 정의할 수 있다.

1-4: 약물 상호작용 예측 모델 구축

약물 상호작용 예측 모델은 상기에서 얻어진 약물 상호작용 데이터를 이용하여 구축하였다. 약물 상호작용 예측 모델은 심층 신경망 기반의 기계 학습 방법을 통해 구축하였다. 심층 신경망의 학습은 Keras와 TensorFlow (Google)을 이용하여 구현하였다. 심층 신경망의 입력으로는 약물 상호작용을 표현하는 두 약물의 구조 유사도 프로파일을 입력으로 받아들이고, 86개에 해당하는 약물 상호작용을 결과로 나타냈다 (도 3). 이때, 두 약물이 여러 상호작용에 관여할 수 있으므로, 다중 분류 문제로 예측 모델을 구현하였다.

상호작용의 예측 결과는 상호작용에 해당하는 표 1에 정의된 문장으로 표현하였다. 심층 신경망의 구조를 최적화하기 위하여, 데이터의 60%를 이용하여 학습하고 20%를 이용하여 평가하여 가장 정확도가 높은 8개의 은닉층과 각 은닉층에 2,048개의 은닉 노드를 갖는 심층 신경망의 구조를 선택하였다 (도 4). 또한, 약물 상호작용의 가능성은 0~1 사이의 값으로 표현되는데, 약물 상호작용 예측 정확도를 가장 높게하는 최적의 임계값을 계산하였다. 약물 상호작용의 유무를 0.47 기준으로 구분 할 때, 가장 좋은 예측 결과를 보여주었다 (도 5). 이때의 다양한 파라미터 조건은 도 6에 명시하였다. 나머지 20%는 최종 모델을 확정한 뒤 예측 모델의 정확도 계산 시 사용하였다.

상호작용 예측 모델의 학습 과정에서의 에러의 분포를 확인한 결과, 학습이 과적합 없이 잘 이루어짐을 확인할 수 있었다 (도 7). 최종 상호작용 예측 정확도는 92.4%로 평가되었다 (도 8).

1-5: 구조 유사도 프로파일 성능 비교

본 발명에서 제안한 약물 상호작용을 수치 벡터로 표현하는 방법인 구조 유사도 프로파일 기반의 방법론을 3가지의 방법론인 molecular descriptor, mol2vec (Jaeger S et al., J. Chem . Inf . Model. 58(1):27-35, 2018) 및 molecular autoencoder (Gomez-Bombarelli R, et al. ACS Cent. Sci . 4(2):268-276, 2018) 방법론과 비교하였다.

그 결과, 가장 직관적이고 간단한 연산을 필요로하는 구조 유사도 프로파일 기반의 상호작용 예측 모델이 가장 정확도가 높은 결과를 보여주었다 (도 9).

실시예 2: 약물 상호작용 예측 모델 (방법론)을 이용한 알려지지 않은 상호작용의 작용 기전 예측

2-1: 가능한 모든 약물 상호작용의 예측

실시예 1에서 구축한 약물 상호작용 예측 모델 (방법론)을 이용하여 승인된 2,159개의 가능한 모든 약물과 약물 사이의 상호작용은 2,329,561개였다. 이 중, 487,632개의 약물 조합은 기존에 보고되지 않았지만, 상호작용할 가능성이 높다고 예측되었다 (도 10).

2-2: 유해한 약물 상호작용의 작용 기전 예측 및 검증

DrugBank로부터 확보한 상호작용 예측 학습 데이터에 총 60,509개 약물 조합은 약물 상호작용으로 인한 유해성은 보고되었지만, 작용 기전에 대한 정보는 없다. 실시예 2-1에서 얻은 모든 상호작용 예측 결과가 이러한 약물 부작용의 작용 기전을 설명할 수 있는지를 분석해 보았다.

그 결과, 총 12,632개의 약물 조합이 부작용 이외의 86개 중 하나의 약물 상호작용을 하는 것으로 예측되었다 (도 11). 예측된 약물 상호작용은 대부분 약물 대사 관련으로 혈청 내 농도의 증가 또는 감소에 관한 것이었다 (도 11).

예측 결과의 검증을 위해서, 12,632개의 약물 조합을 대상으로 약물 상호작용 정보를 제공하는 데이터베이스인 Drugs.com의 결과와 비교하였다. 12,632개의 약물 조합 중, 182개의 약물 조합에 대한 정보가 Drugs.com에 존재하였으며, 이 중 43개의 약물 상호작용이 실시예 2-1에서 예측된 상호작용과 일치함을 확인할 수 있었다.

실시예 3: 약물 상호작용 예측 모델을 이용한 유해 상호작용 가능성이 적은 약물 조합 제안

실시예 1에서 구축한 약물 상호작용 예측 모델을 이용하여 알려진 유해작용을 야기하는 약물 상호작용을 대상으로, 동일한 약효를 갖으면서 유해작용만 없을 것으로 예상되는 약물 조합을 제안하였다 (도 12). 특히, 약물 상호작용이 명확하게 유해한 14가지 약물의 상호작용과 관련된 62,707개의 약물 조합에 대해 적용해보았다. 14가지 약물 상호작용에는 심장 독성의 증가, 신장 독성의 증가, 약물 부작용의 위험 증가 등이 포함된다 (도 13).

그 결과, 전체 62,707개의 약물 조합 중 9,284개의 약물 조합은 유해작용의 가능성이 적은 약물로 대체가 가능할 것으로 예측되었다. 대표적으로, 심장 독성의 가능성을 높인다고 보고된 202개의 약물 조합 중 168개의 약물 조합은 대체될 수 있는 약물 후보가 예측되었다. 특히, 항암제인 사이클로포스파마이드 (cyclophosphamide)를 7개의 다른 항암제인 부슬판 (busulfan), 디카바진 (dacarbazine), 로무스틴 (lomustine), 멜파란 (melphalan), 피포브로만 (pipobroman), 테모졸미드 (temozolomide) 또는 티오테파 (thiotepa)로 대체하는 경우 심장 독성을 유발하는 약물 상호작용의 가능성이 줄어들 것으로 예측되었다 (도 14).

실시예 4: 약물 상호작용 예측 모델을 이용한 약물과 음식 성분간 상호작용 예측

4-1: 약물과 음식 성분 상호작용 예측

실시예 1에서 구축한 약물 상호작용 예측 모델을 음식 성분에 적용해보았다. 이를 위해, 1,523개의 음식 성분을 FooDB (http://foodb.ca/)로부터 확보하였다. 약물과 음식 성분의 전체 상호작용 3,288,157 (2,159 약물 × 1,523 음식 성분)개의 조합을 예측 모델을 이용하여 상호작용을 예측하였다 (도 15).

그 결과, 319,993개의 약물과 음식 성분 간 690,956개의 약물 상호작용이 예측되었다. 690,959개의 약물 상호작용은 문장으로 표현되는데, 음식 성분의 이름이 주어로 나오는 경우, 즉 음식 성분이 약물의 약효에 영향을 주는 경우를 분석하였다. 분석 결과, 272개의 음식 성분이 약물의 약효를 변화시킬 수 있을 것으로 예측되었다.

따라서, 특히 음식 성분이 약물의 약효를 떨어드리는 경우를 조사해보았다. 약물의 약효를 낮추는 상호작용은 크게 4가지로 음식 성분이 약물의 흡수를 낮추는 경우, 약물의 생체이용률을 낮추는 경우, 혈청 농도를 낮추는 경우, 그리고 약물의 대사를 증가시키는 경우가 있었다. 총 73개의 음식 성분이 430개의 약물 중 적어도 하나의 약물의 약효를 위 4가지 중 하나의 상호작용을 통해 감소시킬 수 있을 것으로 예측되었다 (도 15).

4-2: 약물 상호작용 예측 결과를 이용한 음식 성분의 활성 예측

실시예 4-1에서 얻어진 전체 약물 상호작용을 문장으로 표현한 예측 결과 중, 음식 성분의 활성에 대한 정보를 포함한 문장을 이용하여 음식 성분의 활성 정보를 분석하였다. 예를들어, “약물이 음식 성분의 항응고 활성을 감소시킬 수 있다”라는 상호작용 문장으로부터 음성 성분이 항응고 활성을 예상해볼 수 있다. 특히, 음식 성분의 타깃 정보를 함께 제공하기 위하여, 동일한 활성을 갖는다고 보고된 약물과 구조가 유사한 (타니모토 계수 > 0.75) 음식 성분을 분석에서 고려하였다.

그 결과, 총 149개의 음식 성분의 30개 종류의 활성이 예측되었다 (도 16). 149개의 음식 성분 중, 23개의 음식 성분의 활성 정보는 기존 문헌의 결과와 일치함을 확인할 수 있었다 (도 17).

본 발명에 따른 약물 상호작용 예측 방법을 이용하면 신속하고 정확하게 약물 상호작용을 예측할 수 있고, 특히 예측 결과를 문장으로 표현함으로써 미지의 화합물의 활성 정보도 예측할 수 있으므로, 부작용을 유발하지 않으면서 원하는 활성을 나타내는 약물을 개발하는데 매우 유용하다.

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

다음 단계를 포함하는 약물의 구조 정보를 이용한 약물 상호작용 예측 방법:

상호작용을 예측하고자 하는 두 화합물 각각의 구조를 서로 다른 사전 정의된 화합물들과의 구조 유사도 비교를 통해 구조 유사도 프로파일을 계산하는 단계;

상기 계산된 두 화합물의 구조 유사도 프로파일을 학습된 모델에 입력하는 단계;

상기 입력된 구조 유사도 프로파일을 사용하여 예측 모델이 두 화합물 간 상호작용을 예측하고, 설명하는 문장으로 출력하는 단계; 및

상기 출력된 문장을 통해 두 화합물의 상호작용의 작용 기전을 예측하는 단계.
제1항에 있어서, 상기 구조 유사도 프로파일 계산은 하기 수학식 1 또는수학식 2를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.

[수학식 1]

[수학식 2]
제2항에 있어서, 상기 상호작용을 설명하는 문장은 하기 표 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 방법.

[표 1]
제1항에 있어서, 상기 입력 및 출력은 심층 신경망을 기반으로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 심층 신경망의 입력은 약물 상호작용을 표현하는 두 화합물의 구조 유사도 프로파일이고, 심층 신경망의 출력은 두 화합물의 상호작용을 설명하는 문장인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 약물 또는 음식 성분인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 상호작용은 작용 기전 또는 활성 정보인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 상호작용이 예측되지 않을 경우 유해 상호작용 가능성이 적은 화합물의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
상호작용을 예측하고자 하는 두 화합물의 구조 유사도 비교를 통해 구조 유사도 프로파일을 계산하는 계산부;

상기 계산된 두 화합물의 구조 유사도 프로파일을 합쳐서 입력하는 입력부;

상기 입력된 구조 유사도 프로파일을 사용하여 두 화합물 간 상호작용을 예측하고, 설명하는 문장으로 출력하는 출력부; 및

상기 출력된 문장을 통해 두 화합물의 상호작용의 작용 기전을 해석하는 산출부를 포함하는 약물의 구조 정보를 이용한 약물 상호작용 예측 장치.
제9항에 있어서, 상기 구조 유사도 프로파일 계산은 하기 수학식 1 또는 수학식 2를 사용하는 것을 특징으로 하는 장치.

[수학식 1]

[수학식 2]
제9항에 있어서, 상기 상호작용을 설명하는 문장은 하기 표 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 장치.

[표 1]
제9항에 있어서, 상기 입력 및 출력은 심층 신경망을 기반으로 하는 것을 특징으로 하는 장치.
제12항에 있어서, 심층 신경망의 입력은 약물 상호작용을 표현하는 두 화합물의 구조 유사도 프로파일이고, 심층 신경망의 출력은 두 화합물의 상호작용을 설명하는 문장인 것을 특징으로 하는 장치.
제9항에 있어서, 상기 화합물은 약물 또는 음식 성분인 것을 특징으로 하는 장치.
제9항에 있어서, 상기 상호작용은 작용 기전 또는 활성 정보인 것을 특징으로 하는 장치.
제9항에 있어서, 상기 상호작용이 예측되지 않을 경우 유해 상호작용 가능성이 적은 화합물의 조합인 것을 특징으로 하는 장치.
다음 단계를 포함하는 약물의 구조 정보를 이용한 유해 상호작용 가능성이 적은 약물 조합의 스크리닝 방법:

상호작용을 예측하고자 하는 두 화합물 각각의 구조를 서로 다른 사전 정의된 화합물들과의 구조 유사도 비교를 통해 구조 유사도 프로파일을 계산하는 단계;

상기 계산된 두 화합물의 구조 유사도 프로파일을 학습된 모델에 입력하는 단계;

상기 입력된 구조 유사도 프로파일을 사용하여 예측 모델이 두 화합물 간 상호작용을 예측하는 단계; 및

상기 상호작용이 예측되지 않을 경우 유해 상호작용 가능성이 적은 화합물의 조합으로 선별하는 단계.
제17항에 있어서, 상기 구조 유사도 프로파일 계산은 하기 수학식 1 또는 수학식 2를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.

[수학식 1]

[수학식 2]
제17항에 있어서, 상기 입력 및 출력은 심층 신경망을 기반으로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, 심층 신경망의 입력은 약물 상호작용을 표현하는 두 화합물의 구조 유사도 프로파일이고, 심층 신경망의 출력은 두 화합물의 상호작용을 설명하는 문장인 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 화합물은 약물 또는 음식 성분인 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 상호작용은 작용 기전 또는 활성 정보인 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 상호작용이 예측되지 않을 경우는 구조 유사도 프로파일의 출력 값이 0.47 이하인 것을 특징으로 하는 방법.