WO2019068947A1 - USO DEL COMPUESTO Ki16425 EN LA PREVENCIÓN, ALIVIO, MEJORA Y/O TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS MENTALES Y DEL COMPORTAMIENTO RELACIONADOS CON EL ALCOHOL - Google Patents

USO DEL COMPUESTO Ki16425 EN LA PREVENCIÓN, ALIVIO, MEJORA Y/O TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS MENTALES Y DEL COMPORTAMIENTO RELACIONADOS CON EL ALCOHOL Download PDF

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María Estela CASTILLA ORTEGA
Francisco Javier PAVÓN MORÓN
Fernando RODRÍGUEZ DE FONSECA
Laura SÁNCHEZ MARÍN
Antonia SERRANO CRIADO
David LADRÓN DE GUEVARA MIRANDA
Luis Javier Santín Núñez
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Universidad de Malaga
Servicio Andaluz de Salud
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Universidad de Malaga
Servicio Andaluz de Salud
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles

Definitions

  • the present invention is within the field of medicine and pharmacy, and relates to the use of compounds antagonists of lysophosphatidic acid (LPA) receptors in the preparation of a medicament for the prevention, alleviation, improvement and / or treatment of Mental and behavioral alterations related to alcohol, such as harmful or risky consumption, alcohol intoxication, alcohol withdrawal / dependence syndrome and alcohol addiction.
  • LPA lysophosphatidic acid
  • alcohol or alcohols
  • Ethanol C2H5OH, ethyl alcohol
  • WHO World Health Organization
  • Glossary of Alcohol and Drug Terms, 1994 The consumption of alcohol is widespread in our society.
  • Alcohol is a sedative / hypnotic with effects similar to those of barbiturates and psychoactive properties that cause dependence. In addition to the social effects of his Consumption, alcohol intoxication can cause poisoning or even death; and intense and prolonged consumption is associated with a large number of mental, physical and organic disorders. Therefore, the harmful use of alcohol causes harmful health and social effects for the drinker, for those around him and for society in general, having serious repercussions on public health (WHO, Global strategy to reduce the harmful use of alcohol, 2010 ). In fact, alcohol is considered one of the main risk factors for poor health, premature death and disability, making it one of the three priority health intervention areas worldwide (WHO, Global strategy to reduce harmful use). of alcohol, 2010).
  • the harmful consumption of alcohol increases the probability of suffering from noncommunicable diseases (cardiovascular diseases, liver cirrhosis, various cancers, neurological disorders, etc.) and infectious diseases (such as AIDS, tuberculosis and pneumonia), as well as increasing the frequency of injuries and traumas due to traffic accidents, violence and suicides (WHO, Global strategy to reduce the harmful use of alcohol, 2010).
  • noncommunicable diseases cardiovascular diseases, liver cirrhosis, various cancers, neurological disorders, etc.
  • infectious diseases such as AIDS, tuberculosis and pneumonia
  • WHO World Health Organization
  • different patterns of alcohol consumption can be distinguished, some of which are harmful to the individual.
  • the risk consumption is the pattern of alcohol consumption that increases the risk of suffering harmful consequences for the consumer.
  • Risk consumption also refers to consumption models that are important for public health, despite the fact that the individual consumer does not present any current disorder (WHO, Glossary of Alcohol and Drug
  • the consumption of risk of alcoholic beverages can lead to alcohol poisoning ("drunkenness" in colloquial language), which manifests with signs such as facial flushing, sputtering, unsteady gait, euphoria, increased activity, loquacity, alteration of the conduct, slow reactions, impaired judgment and motor coordination, loss of consciousness or stupefaction.
  • the "hangover” is the state after the alcohol intoxication manifested with physical symptoms (fatigue, headache, thirst, vertigo, gastric disorders, nausea, vomiting, insomnia, fine tremor in the hands and increase or decrease of the blood pressure) and psychological symptoms (acute anxiety, guilt, depression, irritability and extreme sensitivity).
  • hangover is usually reserved to designate the side effects of an episode of isolated consumption and does not necessarily imply any other disorder due to alcohol consumption. .
  • the "hangover” does not usually last more than 36 hours after the disappearance of all traces of alcohol from the body (WHO, Glossary of Alcohol and Drug Terms, 1994).
  • the alcohol withdrawal syndrome appears 6 to 48 hours after stopping the consumption of alcohol and, if there are no complications, remits after 2 to 5 days. It is characterized by the presence of vegetative hyperactivity (tremor, sweating, tachycardia, high blood pressure, nausea, vomiting), symptoms of anxiety, depression, irritability, restlessness, insomnia, general malaise and imperious desire or "need” to ingest alcohol (craving of alcohol).
  • vegetative hyperactivity tremor, sweating, tachycardia, high blood pressure, nausea, vomiting
  • symptoms of anxiety, depression, irritability, restlessness, insomnia general malaise and imperious desire or "need” to ingest alcohol (craving of alcohol).
  • abstinence is severe, the patient may present generalized seizures and perceptual alterations (illusions, hallucinations) in the context of a confusional state (delirium), which is accompanied by psychomotor agitation and which, if not properly treated, can even lead to death, especially when the patient has other concomitant
  • alcohol addiction is understood as the repeated consumption of this substance, to the point that the consumer (known as an addict) becomes intoxicated periodically or continuously, shows a compulsive desire to consume alcohol, has an enormous difficulty to voluntarily interrupt or modify the consumption of this substance and is determined to obtain it by any means. In general, there is a marked tolerance and withdrawal syndrome that occurs frequently when consumption is interrupted. The life of the addict is dominated by the consumption of the substance, to the point of practically excluding all other activities and responsibilities.
  • addiction also implies that the consumption of the substance has a detrimental effect on society and the person; Regarding alcohol consumption, it is equivalent to alcoholism (WHO, Glossary of Alcohol and Drug Terms, 1994).
  • the WHO points out the presence of neuroadaptations, which are neuronal alterations induced by the drug and normally associated with tolerance, the appearance of a withdrawal syndrome or addiction or substance dependence (WHO, Glossary of alcohol terms and drugs, 1994).
  • mental and behavioral disorders due to the use of alcohol F10 are classified within the disorders for the consumption of psychoactive substances (F10-F19) and their once they comprise the following subsections: F10 Mental and behavioral disorders due to alcohol consumption.
  • Acute intoxication Is the transient state following alcohol intake that produces alterations in the level of consciousness, cognition, perception, affective status, behavior or other functions and physiological or psychological responses .
  • F10.1 harmful consumption
  • the dependency syndrome (F10.2.) Is a set of physiological manifestations (somatic symptoms, tolerance), behavioral and cognitive in which the consumption of the substance acquires the highest priority for the individual.
  • the withdrawal syndrome (F10.3) is a set of somatic and psychological symptoms that occur when there is an absolute or relative abstinence of the substance, after repeated consumption, generally prolonged or at high doses. It is one of the indicators of the presence of the Dependency Syndrome.
  • Alcohol consumption disorder Referred to a problematic model of alcohol consumption that causes a clinically significant discomfort.
  • Alcohol intoxication Defined by a set of signs and symptoms (incoordination, impaired memory, pasty speech, unsteady gait, nystagmus, stupor or coma), problematic behavior and / or clinically significant psychological changes (mood swings, aggression, judgment altered, ...) that appear during or shortly after the ingestion of alcohol.
  • Alcohol withdrawal Defined by a set of signs and symptoms (autonomic nervous system hyperactivity, tremor, insomnia, anxiety, nausea, psychomotor agitation, seizures, hallucinations) that cause a clinically significant discomfort, and appear within a few hours or days of stop or reduce an alcohol consumption that has been very intense and prolonged.
  • signs and symptoms autonomous nervous system hyperactivity, tremor, insomnia, anxiety, nausea, psychomotor agitation, seizures, hallucinations
  • the clinical criteria for each diagnosis are included in the corresponding section of the manual.
  • the treatment of acute intoxication considers as an essential objective the prevention of the development of a possible syndrome of severe alcohol withdrawal and facilitate the subsequent detoxification. It is a symptomatic treatment based mainly on controlling medical factors such as electrolyte rebalancing or intercurrent medical illnesses (Pascual et al Alcoholism, clinical guidelines based on scientific evidence, Socidrogalcohol, 2013).
  • the specific pharmacotherapy of alcoholism is based on antidipsotropic drugs or interdictores of alcohol (that prevent its metabolization) or anticraving (that reduce the desire to consume), which can be complemented with drugs aimed at the treatment of medical and psychiatric comorbidities associated with alcoholism (Pascual et al Alcoholism, clinical guidelines based on scientific evidence, Socidrogalcohol, 2013).
  • acetaldehyde syndrome characterized by: vasodilation, tachycardia, palpitations, dizziness-vertigo, sweating, chest pain, facial flushing, nausea, vomiting, diplopia or blurred vision, changes in blood pressure, headache, respiratory distress and sweating. These symptoms may appear 10-20 minutes after the start of alcohol consumption.
  • -Naltrexone (Naltrexona Acord): It is an antrumraving drug opioid antagonist, long half-life and good oral absorption. It produces a decrease in the reinforcing effect of alcohol and also in its consumption, both in studies carried out with animals trained to drink alcohol in excess, and in patients with alcohol dependence, having an efficacy superior to placebo especially when its consumption is continued. Associated with cognitive-behavioral therapy, naltrexone can strengthen the capacity for resistance or behavioral self-control. In the treatment of alcoholism, the adverse effects of Naltrexone can affect 15% of treated patients, with nausea and headache being the most frequent.
  • - Acamprosate (Campral): It is an anticraving drug as well as naltrexone. It interacts with the glutamate receptor NMDA, restoring the normal GABAergic activity that is diminished by the chronic consumption of alcohol, while reducing the hyperfunction state of the glutamatergic excitatory neurotransmission, which would relieve the state of residual hyperexcitability of the system Central nervous system in dependent people who have given up alcohol consumption. This neuroregulation would reduce the compulsive desire to drink (reviewed in Pascual et al., Alcoholism, clinical guidelines based on scientific evidence, Socidrogalcohol, 2013).
  • Lysophosphatidic acid (LPA, 1- or 2 acyl-sn-glycerol-3-phosphate) is a biologically active endogenous lysophospholipid present in multiple biological fluids, especially in serum and plasma.
  • LPA exerts extracellular signaling functions through six membrane receptors coupled to protein G (LPA1 -6).
  • LPA1 receptor is the best characterized functionally and the one with the highest expression in the brain, although it is also expressed in numerous peripheral tissues such as the lung, heart, kidney, skeletal muscle, digestive system and reproductive system (Choi et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2010, 50: 157-86).
  • LPA LPA receptor antagonist drugs
  • a first aspect of the present invention relates to lysophosphatidic acid receptor (LPA) antagonist compounds of general formula (I) (also referred to as the compound of the invention)
  • Ri and R2 are members of the group consisting of hydrogen, halogen, methyl, nitro or amino; Y
  • R3 and R4 are members of the group consisting of propyl, butyl, pentyl, cyclohexylmethyl, phenethyl, naphthylmethyl, heterocycloalkyl, primary secondary or tertiary amine, or optionally substituted phenyl; or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates or hydrates, for use in its use in the prevention, alleviation, amelioration and / or treatment of mental and behavioral disorders related to substances.
  • the compounds have the formula (II)
  • Ri is a member of the group consisting of hydrogen, halogen, methyl, nitro or amino; Y
  • R2 is a member of the group consisting of an optionally substituted alkyl, sulfide or thiol.
  • R 2 is a member of the group consisting of optionally substituted alkyl (more preferably methyl), sulfide or thiol.
  • the compounds have the formula (III)
  • R is a member of the group consisting of hydrogen, alkyl, or carboxy.
  • R is propanoic acid.
  • the compound is the so-called Ki16425, of CAS number 355025-24-0 and formula (IV):
  • the LPA receptors are selected from the list consisting of: receptor LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6 or any combination thereof.
  • the LPA receptors are the LPA1 and / or LPA3 receptor.
  • the mental and behavioral disorders related to substances are selected from the list consisting of: alcohol-related disorders, opiates, cannabis, sedatives, hypnotics, anxiolytics, cocaine, stimulants, hallucinogens , nicotine, and inhalants.
  • the mental and behavioral disorders related to substances are the alcohol related disorders.
  • alcohol-related disorders are selected from the list consisting of: harmful or at-risk consumption, alcohol intoxication or pathological intoxication, and alcohol dependence or abstinence syndrome and other mental or behavioral disorders induced by alcohol. the alcohol.
  • the use is preventive and the administration of the compounds of the invention is carried out prior to the intake of alcohol or any of its derivatives.
  • the use is preventive and the administration of the compound of the invention is done during the intake of alcohol or any of its derivatives.
  • the use is for the treatment and administration of the compound of the invention is done during the intake of alcohol or any of its derivatives.
  • the use is for the treatment and administration of the compound of the invention is made after the intake of alcohol or any of its derivatives.
  • Post hoc LSD * P ⁇ 0.05 vs the other groups; Student's t test of a sample: 0P ⁇ 0.05 vs zero (absence of preference) +: On day 1 1, the animals received an additional pharmacological administration (Veh-Sal, ki16425-Sal, Veh-ETOH, or ki16425-ETOH; according to their experimental group) after the test session, and they were used for histology.
  • FIG. 4 Psychophysiological and behavioral symptoms of abstinence. Study protocol (a). The ki16425-ETOH mice normalized their nest building behavior - whose deterioration is related to demotivation or anhedonia - at 9 h after the dose of alcohol (b), presented less physical signs of abstinence from alcohol (jolts or tremors and "chewing" behaviors) (c), and they performed well a spatial working memory task in which the mice treated with alcohol only showed evident deterioration (g). However, k ⁇ 16425 did not modify the effect of alcohol on the elevated labyrinth in cross (d) and the test of marble burial (e). The exploration in the open field was not modified by any of the treatments (f).
  • Post hoc LSD * P ⁇ 0.05; ** P ⁇ 0.001 vs the other groups; effect of ethanol in the ANOVA: $ P ⁇ 0.05;Student's t test of a sample: 0P ⁇ 0.05 vs performance by chance.
  • FIG. 5 Basal neuronal activity and adult hippocampal neurogenesis. Unlike mice treated with alcohol alone, ki16425-ETOH mice showed normal neuronal activity in the prefrontal cortex (a), but not in the hippocampus (b). On the other hand, the treatment with k16425 prevented the reduction of adult hippocampal neurogenesis induced by alcohol, both in the number of young neurons (c) and in the number of proliferating cells (d). Post hoc LSD: * P ⁇ 0.05.
  • the authors of the present invention have carried out a series of experiments to characterize the prevention and / or treatment of the psychophysiological or behavioral effects of alcohol when treating mice with a lysophosphatidic acid receptor (LPA) antagonist compound.
  • LPA lysophosphatidic acid receptor
  • the authors of the present invention have observed in a pre-clinical study with mice that, by administering systemically k16425, a signaling antagonist compound mediated by lysophosphatidic acid (LPA1 / 3 receptor antagonist), multiple effects were reduced of alcohol.
  • LPA lysophosphatidic acid receptor
  • LPA signaling inhibitors for use in the prevention, alleviation, amelioration and / or treatment of the related mental and behavioral disorders. with substances.
  • the LPA receptors are selected from the list consisting of: receptor LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6 or any of their combinations. More preferably the LPA receptors are the LPA1 and / or LPA3 receptor.
  • mental and behavioral disorders related to substances are alcohol-related disorders.
  • LPA lysophosphatidic acid receptor
  • Ri and R2 are members of the group consisting of hydrogen, halogen, methyl, nitro or amino; Y
  • R3 and R4 are members of the group consisting of propyl, butyl, pentyl, cyclohexylmethyl, phenethyl, naphthylmethyl, heterocycloalkyl, primary secondary or tertiary amine, or optionally substituted phenyl; or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates or hydrates, for use in the prevention, alleviation, improvement and / or treatment of mental and behavioral disorders related to substances.
  • the compounds have the formula (II)
  • Ri is a member of the group consisting of hydrogen, halogen, methyl, nitro or amino; Y
  • R2 is a member of the group consisting of optionally substituted phenyl, sulfide or thiol.
  • R2 is a phenyl linked to ethanoic acid.
  • R2 is a thiol.
  • R2 is a member of the group consisting of optionally substituted methyl or (alkyl).
  • R2 is a methyl linked to sulfur or thiol.
  • R2 is a thiol-linked methyl.
  • the compounds have the formula (III)
  • R is a member of the group consisting of hydrogen, alkyl, carboxy, and more preferably carboxyethyl or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates or hydrates;
  • R is propanoic acid
  • the compound is KM 6425 of formula (IV):
  • receptor antagonist refers to a type of receptor or drug ligand that blocks or stops agonist-mediated responses instead of eliciting a biological response itself upon binding to a cellular receptor. .
  • antagonists In pharmacology, antagonists have affinity but not efficacy for their cognate receptors, and joining them would interrupt the interaction and inhibit the function of an agonist or inverse agonist at the receptors.
  • lysophosphatidic acid or LPA (1 - or 2 acyl-sn-glycerol-3-phosphate) refers to a biologically active endogenous lysophospholipid present in multiple biological fluids, especially in the serum and in the plasma.
  • LPA exerts extracellular signaling functions through six membrane receptors coupled to protein G (LPA1 -6).
  • LPA1 receptor is the best characterized functionally and the one with the highest expression in the brain, although it is also expressed in numerous peripheral tissues such as the lung, heart, kidney, skeletal muscle, digestive system and reproductive system.
  • the signaling system mediated by LPA has been implicated in a large number of pathologies (fibrosis, cancer, sclerosis, inflammation, cardiovascular diseases, etc.) for which LPA receptor antagonist drugs are presented as a promising therapy. In fact, three of these antagonists are already in Phase 1 or Phase 2 clinical trials for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis and systemic sclerosis.
  • the compounds of the present invention represented by the formula (I), (II) or (III), can include isomers, depending on the presence of multiple bonds, including optical isomers or enantiomers, depending on the presence of chiral centers.
  • Individual isomers, enantiomers or diastereomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention, i.e., the term isomer also refers to any mixture of isomers, such as diastereomers, racemates, etc., even to their optically isomers active or mixtures in different proportions thereof.
  • the individual enantiomers or diastereomers, as well as their mixtures, can be separated by conventional techniques.
  • prodrugs of the compounds of formula (I) include any derivative of a compound of formula (I) -for example and not limitatively: esters (including esters of carboxylic acids, amino acid esters, phosphate esters, esters of sulfonate of metallic salts, etc.), carbamates, amides, etc. - which when administered to an individual can be transformed directly or indirectly into said compound of formula (I) in said individual.
  • said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula (I) when administered to an individual or that enhances the release of the compound of formula (I) in a biological compartment.
  • derivative is not critical as long as it can be administered to an individual and provides the compound of formula (I) in a biological compartment of an individual.
  • preparation of said prodrug can be carried out by conventional methods known to those skilled in the art.
  • derivative includes both pharmaceutically acceptable compounds, ie, derivatives of the compound of formula (I) which can be used in the manufacture of a medicament or food compositions, and pharmaceutically acceptable derivatives, and that these may be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable derivatives.
  • the compounds of the invention may be in crystalline form as free compounds or as solvates.
  • solvate includes both pharmaceutically acceptable solvates, ie, solvates of the compound of formula (I) which can be used in the manufacture of a medicament, and pharmaceutically acceptable solvates, which may be useful in the preparation of solvates or pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solvate is a hydrate.
  • the solvates can be obtained by conventional solvation methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I), their salts, prodrugs or solvates will preferably be in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, ie, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding pharmaceutical additives. normal such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, and still more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of compound of formula (I), or of their salts, solvates or prodrugs.
  • Especially preferred derivatives or prodrugs are those that increase the bioavailability of the compounds of the invention when these are administered to the subject (for example, allowing an orally administered compound to be absorbed more rapidly by accelerating its passage to the blood) or that improve the supply of the composed of a biological compartment (for example, brain or lymphatic system) with respect to the initial compound.
  • the LPA receptors are selected from the list consisting of: receptor LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6 or any combination thereof.
  • the LPA receptors are the LPA1 and / or LPA3 receptor.
  • the mental and behavioral disorders related to substances are selected from the list consisting of: alcohol-related disorders, opiates, cannabis, sedatives, hypnotics, anxiolytics, cocaine, stimulants, hallucinogens , nicotine, and inhalants.
  • the mental and behavioral disorders related to substances are the alcohol related disorders.
  • alcohol-related disorders are selected from the list consisting of: harmful or at-risk consumption, alcohol intoxication or pathological intoxication, and alcohol dependence or abstinence syndrome and other mental or behavioral disorders induced by alcohol. the alcohol.
  • the alcohol-related disorder is alcohol intoxication or pathological intoxication. More preferably, the disorders or symptoms of alcohol intoxication or pathological drunkenness are selected from the list consisting of sedative effect, motor incoordination, confusion, neurodegradation or any of their combinations.
  • the alcohol-related disorder is the syndrome of alcohol dependence or abstinence or alcohol addiction. More preferably, the disorders or symptoms of the alcohol dependence syndrome are selected from the list consisting of abstinence comprised of anxiety, depression, tremors, agitation and malaise; cognitive and / or emotional impairment comprised by negative mood, anhedonia or memory problems; tolerance and inability to control alcohol consumption; pleasant effect, neuroinflammation, neurotoxicity, neuronal death or any of its combinations.
  • the use is preventive and the administration of the compounds of the invention is carried out prior to the intake of alcohol or any of its derivatives.
  • the use is preventive and the administration of the compound of the invention is done during the intake of alcohol or any of its derivatives.
  • the use is for the treatment and administration of the compound of the invention is done during the intake of alcohol or any of its derivatives.
  • the use is for the treatment and administration of the compound of the invention is made after the intake of alcohol or any of its derivatives.
  • mental disorder is understood as a syndrome or a behavioral or psychological pattern of clinical significance, which appears to be associated with discomfort
  • this syndrome or pattern should not be merely a culturally accepted response to a particular event (for example the death of a loved one). Whatever its cause, it must be considered as the individual manifestation of a behavioral, psychological or biological dysfunction.
  • mental and behavioral disorders related to substances is understood as any disorder derived from drugs or substances consumed in excess, causing a direct activation of the reward system of the brain that participates in the reinforcement of behaviors and production of memories. These drugs or substances cause such an intense activation of the reward system that normal activities are ignored.
  • disorders by use or consumption of alcohol describe a wide range of conditions ranging from the symptoms caused by alcohol intoxication or pathological intoxication, to those associated with alcohol dependence syndrome.
  • alcohol is understood primarily, but not limited to, alcoholic beverages containing ethanol. Other alcohols that cause the same symptoms after their intake are also possible.
  • dependence on a drug or "alcohol dependence” is understood to mean the situation in which a person, after having developed an inadequate consumption of drugs or alcohol, does not control their consumption, with consequences of Nervousness, anxiety, depression and when you stop consuming them, there is a phenomenon called withdrawal syndrome.
  • the dependence of a drug can be: Psychic dependence or physical dependence.
  • the compound or compounds of the invention, as described above, can be used, therefore, in the preparation of a medicament for the prevention, relief and / or treatment of alcoholism or a disease or pathological condition caused by the ingestion of alcohol in a mammal.
  • compositions hereinafter the composition of the invention, which comprises a compound of the invention or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates and hydrates, or any of its combinations, for use in the prevention, alleviation, improvement and / or treatment of mental and behavioral disorders related to substances.
  • the present aspect of the invention relates to a composition consisting of a compound of the invention or any of its pharmaceutically acceptable salts, esters, tautomers, solvates and hydrates, or any combination thereof, for use in prevention, relief , improvement and / or treatment of mental and behavioral disorders related to substances.
  • the composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients or vehicles.
  • the composition of the invention is a pharmaceutical composition comprising as the sole active ingredient a compound of the invention, although it may comprise one or more pharmaceutically acceptable excipients and / or vehicles.
  • the composition of the invention further comprises another active ingredient.
  • the other active principle is selected from the list consisting of ibuprofen, paracetamol, vitamin B12 and caffeine, or any combination thereof.
  • the mental and behavioral disorders related to substances are selected from the list consisting of: alcohol-related disorders, opiates, cannabis, sedatives, hypnotics, anxiolytics, cocaine, stimulants, hallucinogens , nicotine, and inhalants.
  • mental and behavioral disorders related to substances are alcohol-related disorders.
  • alcohol-related disorders are selected from the list consisting of: harmful or risky consumption, alcoholic intoxication or pathological drunkenness and, dependence or abstinence from alcohol and other mental or behavioral disorders induced by alcohol.
  • the alcohol-related disorder is alcohol intoxication or pathological intoxication.
  • the disorders or symptoms of alcohol intoxication or pathological drunkenness are selected from the list consisting of sedative effect, motor uncoordination, confusion, neurodegradation or any of their combinations.
  • the alcohol-related disorder is the syndrome of alcohol dependence or abstinence or alcohol addiction.
  • the disorders or symptoms of the alcohol dependence syndrome are selected from the list consisting of abstinence comprised of anxiety, depression, tremors, agitation and malaise; cognitive and / or emotional impairment comprised by negative mood, anhedonia or memory problems; tolerance and inability to control alcohol consumption; pleasant effect, neuroinflammation, neurotoxicity, neuronal death or any of its combinations.
  • the use is preventive and the administration of the compounds of the invention is carried out prior to the intake of alcohol or any of its derivatives.
  • the use is preventive and the administration of the compound of the invention is done during the intake of alcohol or any of its derivatives.
  • the use is for the treatment and administration of the compound of the invention is done during the intake of alcohol or any of its derivatives.
  • the use is for the treatment and administration of the compound of the invention is made after the intake of alcohol or any of its derivatives.
  • composition can be administered together with another active principle in a combined or sequential manner.
  • the other active ingredient is selected from the list consisting of ibuprofen, paracetamol, vitamin B12 and caffeine, or any combination thereof.
  • the composition of the invention further comprises a pharmaceutically acceptable carrier or carrier, a excipient and / or a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable adjuvants and vehicles that can be used in said compositions are the adjuvants and vehicles known to those skilled in the art and commonly used in the preparation of therapeutic compositions.
  • therapeutically effective amount refers to the amount of the agent or compound capable of developing the therapeutic action determined by its pharmacological properties, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, among other causes, due to the characteristics of the compounds, including age, condition of the patient, the severity of the disorder or disorder, and the route and frequency of administration.
  • the compounds described in the present invention, their salts, prodrugs and / or solvates as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other drugs, or additional active ingredients, to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs can be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they can be provided in the form of a separate composition for simultaneous administration or not to that of the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a salt, prodrug or solvate thereof.
  • active ingredient means any component that potentially provides a pharmacological activity or other different effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of a disease, or that affects the structure or function of the body of man or other animals.
  • the term includes those components that promote a chemical change in the manufacture of the drug and are present therein in a planned modified form that provides the specific activity or effect.
  • psychotropic or psychotropic substance from the Greek psyche, "mind”, and tropein, "turn" as a chemical agent that acts on the central nervous system, which results in temporary changes in perception , mood, state of consciousness and behavior.
  • psychotropic psychoactive or psychoactive although not all promote the activation of the nervous system.
  • a narrower meaning of the term “psychotropic” refers, in particular, to those medicinal substances included in the Convention on psychotropic substances.
  • composition of the invention which contains as the sole active principle a compound of the invention, although it may contain other pharmaceutically acceptable excipients and vehicles.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical form, hereinafter pharmaceutical form of the invention, comprising the compound of the invention or the composition of the invention.
  • a preferred embodiment refers to the pharmaceutical form of the invention for use in the prevention, alleviation, improvement and / or treatment of mental and behavioral disorders related to substances.
  • pharmaceutical form is understood as the mixture of one or more active ingredients with or without additives that have physical characteristics for their appropriate dosage, storage, administration and bioavailability.
  • compositions and dosage forms of the invention are suitable for oral administration, in solid or liquid form.
  • Possible forms for oral administration are tablets, capsules, syrups or solutions and may contain conventional excipients known in the pharmaceutical field, as aggregating agents (eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinyl pyrrolidone), fillers (eg lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), disintegrants (eg starch, polyvinyl pyrrolidone or microcrystalline cellulose) or a pharmaceutically acceptable surfactant such as sodium lauryl sulfate.
  • Other pharmaceutical forms can be colloidal systems, which include nanoemulsions, nanocapsules and polymeric nanoparticles.
  • compositions for oral administration can be prepared by conventional methods of Farmacia Galénica, as a mixture and dispersion.
  • the tablets can be coated following methods known in the pharmaceutical industry.
  • the compositions and dosage forms can be adapted for parenteral administration, such as sterile solutions, suspensions, or lyophilisates of the products of the invention, using the appropriate dose. Suitable excipients may be employed, such as pH buffering agents or surfactants.
  • the aforementioned formulations can be prepared using conventional methods, such as those described in the Pharmacopoeias of different countries and in other reference texts.
  • the term "medicament”, as used herein, refers to any substance used for prevention, diagnosis, alleviation, treatment or cure of diseases in man and animals.
  • the administration of the compounds, compositions or pharmaceutical forms of the present invention can be carried out by any suitable method, such as infusion intravenous and the oral, topical or parenteral routes. Oral administration is preferred because of the convenience of the patients and because of the chronic nature of the diseases to be treated.
  • the amount administered of a compound of the present invention will depend on the relative efficacy of the compound chosen, the severity of the disease to be treated and the weight of the patient.
  • the compounds of this invention may be administered one or more times per day, for example 1, 2, 3 or 4 times daily, with a total dose between 0.1 and 1000 mg / Kg / day. It is important to bear in mind that it may be necessary to introduce variations in the dose, depending on the age and condition of the patient, as well as changes in the route of administration.
  • the compounds and compositions of the present invention can be used together with other medicaments in combination therapies.
  • the other drugs can be part of the same composition or of a different composition, for administration at the same time or at different times.
  • the compound or the compounds, and the compositions of the invention, as described above, can therefore be used in the preparation of a medicament for the prevention, alleviation and / or treatment of alcoholism or of a disease or disease. pathological condition caused by the ingestion of alcohol in a mammal.
  • treatment as understood in the present invention relates to combating the effects caused as a consequence of a disease or pathological condition of interest in a subject (preferably mammal, and more preferably a human) which includes:
  • prevention is to prevent the occurrence of the disease, i.e. to prevent the occurrence of the disease or pathological condition in a subject (preferably mammal, and more preferably a human), in particular, when said subject has a predisposition for the pathological condition.
  • a subject preferably mammal, and more preferably a human
  • the word "comprises” and its variants do not intend to exclude other technical characteristics, additives, components or steps.
  • other objects, advantages and characteristics of the invention will emerge partly from the description and partly from the practice of the invention.
  • the following examples and figures are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention.
  • Lysophosphatidic acid is an endogenous lysophospholipid with multiple biological actions. Blood is the most abundant source of LPA in mammals (serum: ⁇ 4-15.5 ⁇ , plasma: ⁇ 0.17-0.63 ⁇ ), but LPA is present in other body fluids including cerebrospinal fluid, saliva and semen. LPA is synthesized from phospholipids of the cell membrane (such as activated platelet derivatives in serum) by two different metabolic pathways mediated by phospholipase enzymes. One of these metabolic pathways involves the action of autotaxin (ATX), the main enzyme responsible for the production of LPA through the conversion of lysophospholipids in LPA.
  • ATX autotaxin
  • LPA species LPA species
  • APL 16 0, 18: 0, 18: 1, 18: 2 and 20: 4 are the most abundant in the blood (Choi et al Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2010, 50: 157-86).
  • the LPA acts through six membrane receptors coupled to protein G (LPA1 -6) distributed ubiquitously by the organism, among which the LPA1 receptor is the best investigated.
  • LPA1 -6 protein G
  • the LPA1 receptor is abundant both in the brain and peripherally, showing expression in glial cells, neurons, neural progenitors, lung, heart, kidney, skeletal muscle, digestive system and reproductive system.
  • the LPA1 receptor activates the Rho signaling pathways, phospholipase C, MAPK and Akt to trigger cellular responses such as cell proliferation, migration, growth, adhesion and survival / apoptosis.
  • Signaling mediated by LPA1 is essential for neurodevelopment and for hippocampal neurogenesis in adulthood.
  • mice Male Wistar rats acquired in Harán (Barcelona, Spain) and male Swiss or C57BL6 / J mice acquired in Janvier (Le Genest-Saint-lsle, France) were used. The animals were housed in a 12 h light / dark cycle (the cycle was reversed for self-administration experiments in rats) in standard cages with water and feed ad libitum and the experiments were started at 3-4 months of age.
  • K ⁇ 16425 K ⁇ 16425 (ApexBio, Houston, USA) was dissolved in a vehicle solution of bovine serum albumin free of 3% fatty acids (Sigma, St. Louis, USA) or 2% DMSO. in saline solution (Sal, 0.9% NaCl) and administered intraperitoneally (ip) at a dose of 20 mg / kg, based on previous studies (Castilla-Ortega et al., Neuropharmacology, 2016, 103: 92-103 ).
  • saline solution Sal, 0.9% NaCl
  • Wistar rats were trained for operant oral self-administration of ethanol (ETOH, 10%) or saccharin (0.1%) until they reached a stable baseline performance (Alen et al., Int. J Neuropsychopharmacol., 2013, 16: 1809-1818). . Then, they were kept for six weeks under a self-administration program (a daily self-administration session of 30 minutes, 5 days a week (Monday-Friday)). On the day of the experiment, an acute dose of vehicle ok16425 was administered and forty-five minutes later they were placed in the operating chamber during a 30-minute self-administration session (Figure 1A). The number of animals per group is represented in Figure 1 B and C.
  • the mice were immediately placed on their back and the latency of loss of righting reflex (LORR) was evaluated ( Figure 2B).
  • LORR was defined as the inability of the mouse to straighten three times over a period of 30 s. Sleep time was defined as the time it took for the mouse to recover its righting reflex.
  • mice were used, since this mouse strain reliably expresses a CPP response induced by ethanol.
  • the CPP protocol is detailed in Figure 3A. Briefly, the mice performed a habituation session for the first time to freely explore the entire apparatus. Each subsequent conditioning day consisted of two daily sessions of 5 minutes (separated for 5 hours, the daily order was counterbalanced) in which the mice were confined in the 'conditioned' compartment or in the 'unconditioned' compartment.
  • Ethanol was administered at a sub-threshold dose of 0.5 g / kg (5% w / v in saline, ip) on conditioning days 2-5; and at a moderately high dose of 1.5 g / kg (15% w / v in saline, ip) on conditioning days 7-10. Confinement in the "unconditioned" compartment was always preceded by two ip administrations of vehicle and saline, for all groups of animals. A test session was carried out on day 6 (Test 1) and on day 1 1 (Test 2) to evaluate the conditioning.
  • mice After the mice had completed the CPP Test 2 session, they received an additional administration of 1.5 g / kg of ethanol or saline, preceded by k16425 or vehicle (according to their treatment group, Figure 3A) in their cage and sacrificed by intracardiac perfusion 24 h later.
  • the basal neuronal activity was studied by means of immunohistochemistry for the expression of the immediate response gene c-fos in the medial prefrontal cortex (mFPC) (including the anterior cingulate cortex, the prelimic cortex and the infralymal cortex) and in the hippocampus (dentate gyrus (DG)). , granulated cell layer and the cornu pyramidal cell layer Ammonis).
  • mFPC medial prefrontal cortex
  • DG hippocampus
  • DG gyrus
  • granulated cell layer and the cornu pyramidal cell layer Ammonis granulated cell layer and the cornu pyramidal cell layer Ammonis
  • adult hippocampal neurogenesis was studied by immunohistochemistry for proliferating cells (expressing cell proliferation nuclear antigen (PCNA)) and immature neurons (expressing doublecortin (DCX)) in the granular layer of DG.
  • PCNA cell proliferation nuclear antigen
  • DCX doublecortin
  • mice Male c57BL6 / J mice were used to evaluate behavioral symptoms of abstinence to ethanol. For a total of 15 days, the mice received a daily dose of solution k16425 or vehicle, and 20 minutes later they were administered intraperitoneally saline or ETOH at 2 g / kg (20% w / v in saline) . Both the ETOH and Sal solutions contained 9 mg / kg of the enzyme inhibitor alcohol dehydrogenase 4-methylpyrazole (4MP, Sigma) to raise the levels of ethanol in the blood for a longer time and enhance its neurobehavioral effects.
  • Example 4 Results k16425 acute reduces oral self-administration of ethanol, but not of saccharin
  • Pretreatment with KM 6425 blocks the reinforcing effect of ethanol in a CPP paradigm
  • the acute administration of ki16425 can increase the intake of this substance because the subject tolerates better its sedative effect and because it perceives to a lesser extent its euphoric or reinforcing effect, in such a way that You need a greater amount to feel the reward.
  • the k16425 could contribute to reduce the craving and reduce the consumption of alcohol in individuals who wish to stop using this substance.
  • mice treated repeatedly with k16425 showed less withdrawal symptoms to ethanol.
  • their nest building behavior was normal shortly after a dose of ethanol.
  • Nest construction is an intrinsically motivated behavior for mice that is highly sensitive to alteration by ethanol, probably indicating a negative mood of demotivation or anhedonia during abstinence.
  • the ki16425-ETOH mice also showed less physical dependence on ethanol (absence of signs of somatic abstinence) and correctly performed the task of continuous spontaneous alternation in the labyrinth Y.
  • Ligand antagonists of lysophosphatidic acid receptors LPA1 / 3 are a promising tool for the clinical treatment of a wide range of body pathologies such as fibrosis, sclerosis and cancer and may have a role in behavior. While LPA1-null mice may be a mouse model of genetic vulnerability for both emotional psychopathology and alcoholism, this study reveals that systemic antagonism of LPA1 / 3 receptors is a potential pharmacological treatment for ED disorders. alcohol.
  • mice na 'IVE for ethanol was harmless to the behavior (exploratory behavior and emotional, working memory, motivation for a sweet reward as saccharin, etc.) and nor did it affect the general health of the animal (weight, food consumption, exploratory and emotional behavior); which suggests a safe pharmacological profile of the drug, without adverse side effects.
  • This last result should be confirmed by studies that use additional behavioral tasks for the mCPFm and hippocampal function, taking into account that treatment with k16425 induced neuroadaptations in these regions of the brain.

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Abstract

Uso del compuesto denominado Ki16425 en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con el alcohol, incluyendo el consumo perjudicial o de riesgo, la intoxicación etílica o embriaguez patológica, el síndrome de dependencia o abstinencia al alcohol, la adicción al alcohol (alcoholismo).

Description

Uso del compuesto KÍ16425 en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con el alcohol
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se encuentra dentro del campo de la medicina y la farmacia, y se refiere al uso de compuestos antagonistas de los receptores del ácido lisofosfatídico (LPA) en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de las alteraciones mentales y del comportamiento relacionadas con el alcohol, como el consumo perjudicial o de riesgo, la intoxicación etílica, el síndrome de abstinencia/dependencia al alcohol y la adicción al alcohol.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En terminología química, el alcohol, o los alcoholes, constituyen un amplio grupo de compuestos orgánicos derivados de los hidrocarburos que contienen uno o varios grupos hidroxilo (-OH). El etanol (C2H5OH, alcohol etílico) es uno de los compuestos de este grupo y es el principal componente psicoactivo de las bebidas alcohólicas (Organización Mundial de la Salud (OMS), Glosario de términos de alcohol y drogas, 1994). El consumo de alcohol está ampliamente extendido en nuestra sociedad. Según la última Encuesta Sobre Alcohol y Otras Drogas en España (Plan Nacional Sobre Drogas, EDADES 2015-2016) el 77 % de la población entre 15 y 64 años (82,9 % de hombres y 72,1 % de mujeres) ha consumido alcohol en el último año, y el alcohol es una de las drogas de inicio de consumo más temprano (16,6 años) junto con el tabaco (Plan Nacional Sobre Drogas, EDADES 2015-2016). En este sentido, más del 75 % de los jóvenes españoles estudiantes de secundaria de entre 14-18 años consumen alcohol, un -32 % presenta un consumo de riesgo o de atracón (binge drinking) y un -22 % se ha emborrachado en el último mes (Plan Nacional Sobre Drogas, ESTUDES 2014/2015). Por otra parte, en función del estudio epidemiológico ESEMeD-España (Haro et al. 2006. Med Clin (Barc), 126(12):445-51 ), el trastorno por abuso o por dependencia de alcohol es uno de los de mayor prevalencia a lo largo de la vida en nuestro país, cifrándose en un 3,6% y siendo más frecuente en hombres (6,47%) que en mujeres (0,96%).
El alcohol es un sedante/hipnótico con efectos parecidos a los de los barbitúricos y propiedades psicoactivas causantes de dependencia. Además de los efectos sociales de su l consumo, la intoxicación alcohólica puede causar envenenamiento o incluso la muerte; y el consumo intenso y prolongado se asocia a un gran número de trastornos mentales, físicos y orgánicos. Por tanto, el uso nocivo de alcohol provoca efectos sanitarios y sociales perjudiciales para el bebedor, para quienes lo rodean y para la sociedad en general, teniendo graves repercusiones en la salud pública (OMS, Estrategia mundial para reducir el uso nocivo del alcohol, 2010). De hecho, el alcohol se considera uno de los principales factores de riesgo de mala salud, muerte prematura y discapacidad, por lo que es una de las tres áreas de intervención en salud prioritarias a nivel mundial (OMS, Estrategia mundial para reducir el uso nocivo del alcohol, 2010). Así, el consumo nocivo de alcohol incrementa la probabilidad de padecer enfermedades no transmisibles (enfermedades cardiovasculares, cirrosis hepática, diversos cánceres, trastornos neurológicos, etc.) y enfermedades infecciosas (como el sida, la tuberculosis y la neumonía), además de incrementar la frecuencia de lesiones y traumatismos debidos a accidentes de tráfico, violencia y suicidios (OMS, Estrategia mundial para reducir el uso nocivo del alcohol, 2010). Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se pueden distinguir distintos patrones de consumo de alcohol, resultando algunos de ellos perjudiciales para el individuo. Por ejemplo, el consumo de riesgo (hazardous use, hazardous drinking) es el patrón de consumo de alcohol que eleva el riesgo de sufrir consecuencias nocivas para el consumidor. Algunos autores limitan estas consecuencias a las de tipo físico y mental mientras que otros incluyen también las consecuencias sociales. El consumo de riesgo también se refiere a modelos de consumo que tienen importancia para la salud pública, pese a que el consumidor individual no presente ningún trastorno actual (OMS, Glosario de términos de alcohol y drogas, 1994).
El consumo de riesgo de bebidas alcohólicas puede dar lugar a la intoxicación etílica ("borrachera" en lenguaje coloquial), que se manifiesta con signos como rubor facial, habla farfullante, marcha inestable, euforia, aumento de la actividad, locuacidad, alteración de la conducta, lentitud de las reacciones, alteración del juicio y descoordinación motriz, pérdida del conocimiento o estupefacción. La "resaca", es el estado posterior a la intoxicación etílica que se manifiesta con síntomas físicos (cansancio, dolor de cabeza, sed, vértigo, trastornos gástricos, náuseas, vómitos, insomnio, temblor fino en las manos y aumento o descenso de la presión arterial) y síntomas psicológicos (ansiedad aguda, sentimiento de culpa, depresión, irritabilidad y sensibilidad extrema). Algunos de los síntomas de la resaca son parecidos a los del síndrome de abstinencia del alcohol, pero el término "resaca" se reserva normalmente para designar los efectos secundarios de un episodio de consumo aislado y no implican necesariamente ningún otro trastorno debido al consumo de alcohol. La "resaca" no suele durar más de 36 horas después de que desaparezcan todos los restos de alcohol del organismo (OMS, Glosario de términos de alcohol y drogas, 1994).
Sin embargo, el síndrome de abstinencia del alcohol aparece de 6 a 48 horas después de suspender el consumo de alcohol y, si no hay complicaciones, remite al cabo de 2 a 5 días. Se caracteriza por la presencia de hiperactividad vegetativa (temblor, sudoración, taquicardia, hipertensión arterial, náuseas, vómitos), síntomas de ansiedad, depresión, irritabilidad, inquietud, insomnio, malestar general y deseo imperioso o "necesidad" de ingerir alcohol (craving de alcohol). Cuando la abstinencia es grave el paciente puede presentar crisis convulsivas generalizadas y alteraciones perceptivas (ilusiones, alucinaciones) en el contexto de un estado confusional (delirium), que cursa con agitación psicomotora y que si no es correctamente tratado puede conducir incluso a la muerte, sobre todo cuando el paciente presenta otros trastornos orgánicos concomitantes. (Pascual et al. Alcoholismo, guías clínicas basadas en la evidencia científica, Socidrogalcohol, 2013; OMS, Glosario de términos de alcohol y drogas, 1994). Por otra parte, la adicción al alcohol se entiende como el consumo repetido de esta sustancia, hasta el punto de que el consumidor (denominado adicto) se intoxica periódicamente o de forma continua, muestra un deseo compulsivo de consumir alcohol, tiene una enorme dificultad para interrumpir voluntariamente o modificar el consumo de esta sustancia y se muestra decidido a obtenerla por cualquier medio. Por lo general, hay una tolerancia acusada y un síndrome de abstinencia que ocurre frecuentemente cuando se interrumpe el consumo. La vida del adicto está dominada por el consumo de la sustancia, hasta llegar a excluir prácticamente todas las demás actividades y responsabilidades. El término adicción conlleva también el sentido de que el consumo de la sustancia tiene un efecto perjudicial para la sociedad y para la persona; referido al consumo de alcohol, es equivalente a alcoholismo (OMS, Glosario de términos de alcohol y drogas, 1994).
Finalmente, la OMS señala la presencia de neuroadaptaciones, que son alteraciones neuronales inducidas por la droga y normalmente asociadas a la tolerancia, a la aparición de un síndrome de abstinencia o a la adicción o dependencia a la sustancia (OMS, Glosario de términos de alcohol y drogas, 1994). Atendiendo al sistema de la Clasificación Internacional de Enfermedades, décima versión (CIE-10), los trastornos mentales y del comportamiento debidos al uso de alcohol (F10) se clasifican dentro de los trastornos por consumo de sustancias psicoactivas (F10-F19) y a su vez comprenden los siguientes subapartados: F10. Trastornos mentales y de comportamiento debidos al consumo de alcohol.
F10.0. Intoxicación aguda.
F10.1 . Consumo perjudicial.
F10.2. Síndrome de dependencia.
F10.3. Síndrome de abstinencia.
F10.4. Síndrome de abstinencia con delirium.
F10.5. Trastorno psicótico.
F10.6. Síndrome amnésico.
F10.7. Trastorno psicótico residual y tardío.
F10.8. Otros trastornos mentales inducidos por el alcohol.
F10.9. Trastorno mental o del comportamiento sin especificar.
La intoxicación aguda (F10.0.) es el estado transitorio consecutivo a la ingesta de alcohol que produce alteraciones del nivel de conciencia, de la cognición, de la percepción, del estado afectivo, del comportamiento o de otras funciones y respuestas fisiológicas o psicológicas.
Por consumo perjudicial (F10.1) se entiende aquél que está afectando a la salud física o mental, sin cumplir los criterios ni de dependencia ni ningún otro de los señalados dentro de F10.
El síndrome de dependencia (F10.2.) es un conjunto de manifestaciones fisiológicas (síntomas somáticos, tolerancia), comportamentales y cognoscitivas en el que el consumo de la sustancia adquiere la máxima prioridad para el individuo.
El síndrome de abstinencia (F10.3) es un conjunto de síntomas somáticos y psicológicos que se presentan cuando hay una abstinencia absoluta o relativa de la sustancia, tras un consumo reiterado, generalmente prolongado o a dosis elevadas. Es uno de los indicadores de la presencia del Síndrome de Dependencia.
Finalmente, en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, quinta edición (DSM-V), los trastornos relacionados con el alcohol (259) se clasifican dentro de los trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos (254). Dentro de los trastornos relacionados con el alcohol, este manual también distingue distintos diagnósticos atendiendo al consumo, la intoxicación y la abstinencia:
259. Trastornos relacionados con el alcohol:
305.00 (leve); 303.90 (moderado, grave). Trastorno por consumo de alcohol: Referido a un modelo problemático de consumo de alcohol que provoca un malestar clínicamente significativo.
303.00. Intoxicación por alcohol: Definida por un conjunto de signos y síntomas (descoordinación, alteración de la memoria, habla pastosa, marcha insegura, nistagmo, estupor o coma), comportamiento problemático y/o cambios psicológicos clínicamente significativos (cambios de humor, agresividad, juicio alterado, ...) que aparecen durante o poco después de la ingesta de alcohol.
291.81. Abstinencia de alcohol: Definida por un conjunto de signos y síntomas (hiperactividad del sistema nervioso autónomo, temblor, insomnio, ansiedad, náuseas, agitación psicomotora, convulsiones, alucinaciones) que provocan un malestar clínicamente significativo, y aparecen a las pocas horas o días de cesar o reducir un consumo de alcohol que ha sido muy intenso y prolongado.
291.9. Trastorno relacionado con el alcohol no especificado.
Los criterios clínicos para cada diagnóstico se incluyen en el correspondiente apartado del manual. Existen distintos tratamientos disponibles para abordar los trastornos mentales y de comportamiento asociados al uso de alcohol. El tratamiento de la intoxicación aguda contempla como objetivo esencial el de prevenir el desarrollo de un posible síndrome de abstinencia alcohólica grave y facilitar la posterior deshabituación. Es un tratamiento sintomático basado principalmente en controlar factores médicos como el reequilibrio hidro- electrolítico o enfermedades médicas intercurrentes (Pascual et al. Alcoholismo, guías clínicas basadas en la evidencia científica, Socidrogalcohol, 2013). En el caso del síndrome de abstinencia alcohólica, una de las principales causas de la aparición de los síntomas es la hiperactividad glutamatérgica y monoaminérgica, por lo que se utilizan fármacos hipno- sedativos (como benzodiacepinas o clormetiazol), anticomiciales, simpaticolíticos y antidopaminérgicos. Además, vitaminoterapia (especialmente tiamina) para prevenir el síndrome de Wernicke-Korsakoff (Pascual et al. Alcoholismo, guías clínicas basadas en la evidencia científica, Socidrogalcohol, 2013). Por otra parte, el tratamiento de deshabituación es aquél orientado hacia el mantenimiento de la sobriedad y a la prevención de recaídas en casos de adicción (alcoholismo). Habitualmente se compone de una intervención psico-social (adquisición de conciencia de dependencia, extinción de la conducta condicionada de búsqueda y consumo de alcohol, mantenimiento de la motivación, reorganización de actividades, etc.) combinada con farmacoterapia específica. La farmacoterapia específica del alcoholismo está basada en fármacos antidipsotrópicos o interdictores del alcohol (que impiden su metabolización) o anticraving (que reducen el deseo de consumir), que pueden complementarse con fármacos dirigidos al tratamiento de las comorbilidades médicas y psiquiátricas asociadas al alcoholismo (Pascual et al. Alcoholismo, guías clínicas basadas en la evidencia científica, Socidrogalcohol, 2013).
En la actualidad, únicamente existen tres fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration; FDA) para el tratamiento específico del alcoholismo (Swift and Aston Harv Rev Psychiatry. 2015, 23(2): 122-133):
- Disulfiram (Antabus): Es un fármaco anditipsotrópico, o interdictor del alcohol, que bloquea la enzima aldehído-deshidrogenasa que interviene en el paso del acetaldehído a acetato produciendo, por tanto, una acumulación de acetaldehído en el torrente sanguíneo. Esto provoca la aparición de un síndrome acetaldehídico que se caracteriza por: vasodilatación, taquicardia, palpitaciones, mareo-vértigo, sudoración, dolor precordial, rubefacción facial, náuseas, vómitos, diplopia o visión borrosa, alteraciones de la presión arterial, cefalea, dificultad respiratoria y sudoración. Dichos síntomas pueden aparecer 10-20 minutos después del inicio del consumo de alcohol. Su intensidad es proporcional a la dosis de disulfiram y a la cantidad de alcohol ingerida. En los casos más graves se puede producir depresión respiratoria, arritmia, infarto de miocardio, colapso cardiovascular, pérdida de conciencia, convulsiones e incluso la muerte. Por tanto, aunque puede ser de ayuda para la persona motivada por permanecer en abstinencia, este fármaco resulta altamente aversivo y sólo puede administrarse bajo supervisión (revisado en Pascual et al. Alcoholismo, guías clínicas basadas en la evidencia científica, Socidrogalcohol, 2013).
-Naltrexona (Naltrexona Acord): Es un fármaco antricraving antagonista opioide, de semivida larga y buena absorción oral. Produce una disminución del efecto reforzante del alcohol y también de su consumo, tanto en estudios efectuados con animales adiestrados para beber alcohol en exceso, como en los pacientes que presentan dependencia del alcohol, teniendo una eficacia superior al placebo especialmente cuando su consumo es continuado. Asociada a la terapia cognitivo-conductual, la naltrexona puede fortalecer la capacidad de resistencia o autocontrol conductual. En el tratamiento del alcoholismo, los efectos adversos de la naltrexona pueden afectar al 15% de los pacientes tratados, siendo las náuseas y la cefalea los más frecuentes. Otros posibles efectos adversos son mareo, astenia, inquietud, insomnio o ansiedad; que pueden aparecer los primeros días de tratamiento y tienden a desaparecer a los pocos días (revisado en Pascual et al. Alcoholismo, guías clínicas basadas en la evidencia científica, Socidrogalcohol, 2013). Por otra parte, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha autorizado el uso del nalmefeno (Selincro), un fármaco opioide que presenta similitudes con la naltrexona (Swift and Aston, Harv Rev Psychiatry. 2015, 23(2): 122-133).
- Acamprosato (Campral): Es un fármaco anticraving al igual que la naltrexona. Interacciona con el receptor de glutamato NMDA, restaurando la actividad GABAérgica normal que se encuentra disminuida por el consumo crónico de alcohol, a la vez que reduciría el estado de hiperfunción de la neurotransmisión excitatoria glutamatérgica, con lo que aliviaría el estado de hiperexcitabilidad residual del sistema nervioso central en las personas dependientes que han abandonado el consumo de alcohol. Esta neurorregulación reduciría el deseo compulsivo de beber (revisado en Pascual et al. Alcoholismo, guías clínicas basadas en la evidencia científica, Socidrogalcohol, 2013). No obstante, la bibliografía sugiere que el acamprosato es menos eficaz que la naltrexona y, en algunos estudios, tampoco es superior a un placebo (estudio COMBINE, revisado en Pascual et al. Alcoholismo, guías clínicas basadas en la evidencia científica, Socidrogalcohol, 2013; Swift and Aston, Harv Rev Psychiatry. 2015, 23(2): 122-133).
Por tanto, estos fármacos pueden producir efectos secundarios y no resultan eficaces en todos los pacientes. De hecho, la literatura sólo sugiere una evidencia moderada de la eficacia de la naltrexona y el acamprosato, mientras que la evidencia de la eficacia del disulfiram resulta insuficiente (Bradford et al. Am Fam Physician. 2016, 15;93(6):457-465; Swift & Aston, Harv Rev Psychiatry. 2015, 23(2): 122-133). Resulta de interés buscar nuevos tratamientos farmacológicos que contribuyan a modular el consumo de alcohol, así como a prevenir y/o tratar los efectos en el comportamiento y psicofisiológicos de esta droga.
El ácido lisofosfatídico (LPA, 1- ó 2 acil-sn-glicerol-3-fosfato) es un lisofosfolípido endógeno biológicamente activo presente en múltiples fluidos biológicos, especialmente en el suero y en el plasma. El LPA ejerce funciones de señalización extracelular a través de seis receptores de membrana acoplados a proteína G (LPA1 -6). El receptor LPA1 es el mejor caracterizado funcionalmente y el que posee mayor expresión en el cerebro, aunque también se expresa en numerosos tejidos periféricos como el pulmón, el corazón, el riñon, el músculo esquelético, el sistema digestivo y el sistema reproductor (Choi et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010, 50:157-86). El sistema de señalización mediado por LPA se ha implicado en un gran número de patologías (fibrosis, cáncer, esclerosis, inflamación, enfermedades cardiovasculares, etc.) para las cuales los fármacos antagonistas de los receptores de LPA se presentan como una terapia prometedora (Kihara et al. Exp Cell Res. 2015, 333(2):171 -7); Lin et al. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2010, 91 (3-4):130-8; Llona-Minguez et al. Prog Lipid Res. 2015, 58:51 -75; Yung et al. J Lipid Res. 2014, 55(7): 1 192-214). De hecho, tres de estos antagonistas se encuentran ya en Fase 1 o Fase 2 de estudio clínico para el tratamiento de la fibrosis pulmonar ideopática y de la esclerosis sistémica (Stoddard & Chun, Biomol Ther (Seoul). 2015, 23(1 ): 1-1 1 ).
Otros estudios preclínicos, han descrito que la administración central de LPA (Castilla-Ortega et al. PLoS One. 2014, 7;9(1 ):e85348; Dash et al. Biochem Biophys Res Commun. 2004, 24;322(3):893-8; Yamada et al. J Neural Transm (Vienna). 2015, 122(3):487-94) o del fármaco antagonista de los receptores LPA1/3 k¡16425 (Pedraza et al. Brain Struct Funct. 2014, 219(5):1659-72) modula la emoción y la memoria. Así mismo, la administración central de LPA incrementa la neurogénesis hipocampal adulta (Walker et al. 2016, Stem Cell Reports. 2016, 2;6(4):552-65). Sin embargo, estos trabajos describen efectos sobre el comportamiento o el cerebro de animales normales y no se relacionan con el alcohol ni con ninguna otra droga de abuso. Además, realizan la administración directamente en el cerebro, en lugar de una administración sistémica o periférica.
Adicionalmente, otros estudios han descrito alteraciones conductuales en los ratones knockout que carecen constitutivamente de uno o varios de los receptores de LPA, especialmente del LPA1 , aunque es necesario puntualizar que los estudios empleando animales knockout no inducibles no son comparables a estudios de bloqueo farmacológico en animales jóvenes o adultos, ya que los knockout carecen del gen en todo su organismo y desde su generación, lo cual induce notables neuroadaptaciones que afectan a su desarrollo y a su comportamiento.
Un estudio preclínico (Kim et al. J Affect Disord. 2017, 215:23-29) en el que administran oralmente gintonina (un compuesto derivado del ginseng, que actúa como agonista del receptor LPA1 ) parece reducir conductas similares a la depresión durante la abstinencia al alcohol. Así mismo, existen estudios in vitro donde la administración de LPA protege a las células gliales (astrocitos) de los daños inducidos por exposición a etanol (Guasch et al. J Neurosci Res. 2003, 72(4):487-502; Tomas et al. J Neurochem. 2003, 87(1 ):220-9).
Otro estudio preclínico indica que el consumo de alcohol altera la expresión de especies de LPA en el suero y en varios tejidos del organismo (Zhao et al. Alcohol Clin Exp Res. 201 1 , 35(2):229-34). Sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado la utilidad de los compuestos antagonistas de los receptores de LPA, o inhibidores de la señalización mediada por LPA, para prevenir o tratar los efectos psicofisiológicos o conductuales del alcohol, por lo que podrían ser una buena alternativa de tratamiento que tuviera menos efectos secundarios y que ejercieran su acción sobre el mayor número posible de los efectos nocivos del alcohol en los estados antes mencionados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un primer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos antagonistas de los receptores del ácido lisofosfatídico (LPA) de formula general (I) (también referido como el compuesto de la invención)
Figure imgf000010_0001
) donde:
Ri y R2 son miembros del grupo formado por hidrogeno, halógeno, metilo, nitro o amino; y
R3 y R4 son miembros del grupo formado por propilo, butilo, pentilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, naftilmetilo, heterocicloalquilo, amina primaria secundaria o terciaria, o fenilo opcionalmente sustituido; o cualquiera de sus sales, ásteres, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, para su uso en para su uso en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias.
En una realización preferida de este aspecto, los compuestos presentan la fórmula (II)
Figure imgf000011_0001
(II) o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; donde:
Ri es un miembro del grupo formado por hidrogeno, halógeno, metilo, nitro o amino; y
R2 es un miembro del grupo formado por un alquilo opcionalmente sustituido, sulfuro o tiol. En otra realización preferida, R2 es un miembro del grupo formado por alquilo (más preferiblemente metilo) opcionalmente sustituido, sulfuro o tiol.
En una realización más preferida de este aspecto, los compuestos presentan la fórmula (III)
Figure imgf000011_0002
(Ni)
o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; donde R es un miembro del grupo formado por hidrogeno, alquilo, o carboxi. En una realización aún más preferida de este aspecto, R es el ácido propanoico.
En una realización particular de este aspecto de la invención el compuesto es el denominado Ki16425, de número CAS 355025-24-0 y fórmula (IV):
Figure imgf000012_0001
o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables,
En otra realización preferida de este aspecto, los receptores de LPA se seleccionan de la lista que consiste en: receptor LPA1 , LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6 o cualquiera de sus combinaciones. En una realización más preferida, los receptores de LPA son el receptor LPA1 y/o LPA3. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias se seleccionan de la lista que consiste en: trastornos relacionados con el alcohol, opiáceos, cannabis, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, cocaína, estimulantes, alucinógenos, nicotina, e inhalantes.
En una realización más preferida, los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias son los trastornos relacionados con el alcohol.
En una realización aún más preferida los trastornos relacionados con el alcohol se seleccionan de la lista que consiste en: consumo perjudicial o de riesgo, intoxicación etílica o embriaguez patológica y, síndrome de dependencia o abstinencia al alcohol y otros trastornos mentales o del comportamiento inducidos por el alcohol. Preferiblemente, el uso es preventivo y la administración de los compuestos de la invención se realiza con carácter previo a la ingesta de alcohol o cualquiera de sus derivados. Preferiblemente, el uso es preventivo y la administración del compuesto de la invención se hace durante la ingesta de alcohol o cualquiera de sus derivados.
Preferiblemente, el uso es para el tratamiento y la administración del compuesto de la invención se hace durante la ingesta de alcohol o cualquiera de sus derivados. Preferiblemente, el uso es para el tratamiento y la administración del compuesto de la invención se hace después de la ingesta de alcohol o cualquiera de sus derivados.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Autoadministración de alcohol y de un reforzador dulce (sacarina). En ratas que han aprendido a autoadministrarse alcohol de manera crónica (a), una dosis aguda de k¡16425 reduce en un 50 % la autoadministración oral de alcohol (b), indicando una menor motivación por esta droga. Sin embargo, el k¡16425 no afectó a la autoadministración oral de sacarina (c). t de Student: *P < 0.05.
Figura 2. Latencia en perder el reflejo de enderezamiento. Protocolo para el estudio de la acción del k¡16425 sobre el efecto hipnótico o sedante del alcohol (a). Los ratones k¡16425- ETOH tardaron más en perder el reflejo de enderezamiento tras una administración aguda de alcohol, aunque la reducción del tiempo de sueño no resultó estadísticamente significativa (b). t de Student: *P < 0.05.
Figura 3. Efecto reforzante del alcohol (preferencia de lugar condicionada, CPP). Protocolo de la tarea de CPP inducida por alcohol (a). Los ratones ki16425-ETOH no adquirieron preferencia por el compartimento asociado al alcohol (b). Además, en el grupo k¡16425-Sal, el tratamiento con k¡16425 no produce aversión ni preferencia por el compartimento emparejado con éste. Post hoc LSD: *P < 0.05 vs los otros grupos; t de Student de una muestra: 0P < 0.05 vs cero (ausencia de preferencia) +: En el día 1 1 , los animales recibieron una administración farmacológica adicional (Veh-Sal, ki16425-Sal, Veh-ETOH, ó ki16425-ETOH; según su grupo experimental) después de la sesión de test, y fueron empleados para histología.
Figura 4. Síntomas psicofisiológicos y conductuales de abstinencia. Protocolo del estudio (a). Los ratones ki16425-ETOH normalizaron su conducta de construcción de nido - cuyo deterioro se relaciona con la desmotivación o anhedonia- a las 9 h tras la dosis de alcohol (b), presentaron menos signos físicos de abstinencia al alcohol (sobresaltos o temblores y conductas de "masticación") (c), y ejecutaron bien una tarea de memoria de trabajo espacial en la que los ratones tratados únicamente con alcohol presentaron un evidente deterioro (g). Sin embargo, el k¡16425 no modificó el efecto del alcohol sobre el laberinto elevado en cruz (d) y el test de entierro de canicas (e). La exploración en el campo abierto no se modificó por ninguno de los tratamientos (f). Post hoc LSD: *P < 0.05; **P<0.001 vs los otros grupos; efecto del etanol en el ANOVA: $P < 0.05; t de Student de una muestra: 0P < 0.05 vs rendimiento por azar.
Figura 5. Actividad neuronal basal y neurogénesis hipocampal adulta. A diferencia de los ratones tratados únicamente con alcohol, los ratones ki16425-ETOH mostraron una actividad neuronal normal en la corteza prefrontal (a), aunque no en el hipocampo (b). Por otra parte, el tratamiento con k¡16425 previno la reducción de la neurogénesis hipocampal adulta inducida por alcohol, tanto en el número de neuronas jóvenes (c) como en el de células en proliferación (d). Post hoc LSD: *P < 0.05.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los autores de la presente invención han realizado una serie de experimentos para caracterizar la prevención y/o el tratamiento de los efectos psicofisiológicos o conductuales del alcohol cuando se tratan ratones con un compuesto antagonista de los receptores del ácido lisofosfatídico (LPA). Los autores de la presente invención han observado en un estudio pre-clínico con ratones que, administrando de manera sistémica k¡16425, un compuesto antagonista de la señalización mediada por ácido lisofosfatídico (antagonista de los receptores LPA1/3), se reducían múltiples efectos del alcohol. Los resultados sugieren que los antagonistas de los receptores de LPA podrían prevenir o tratar síntomas psicofisiológicos producidos por la intoxicación con alcohol (efecto sedante, descoordinación motora); prevenir o tratar síntomas psicofisiológicos producidos por la abstinencia al alcohol (temblores, agitación); prevenir o tratar el deterioro cognitivo y/o emocional inducido por la abstinencia al alcohol (p.ej. anhedonia, confusión o problemas de memoria); reducir la motivación o el deseo de consumir alcohol {craving); reducir el efecto placentero que produce el alcohol, así como el establecimiento de asociaciones droga-contexto, y prevenir o tratar el efecto del alcohol sobre el cerebro (neuroadaptaciones, neurogénesis hipocampal adulta). USO MÉDICO DEL COMPUESTO DE LA INVENCIÓN
Un aspecto de la invención se refiere a compuestos antagonistas de los receptores del ácido lisofosfatídico (LPA) y/o inhibidores de la señalización de LPA para su uso en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias. En una realización preferida de este aspecto de la invención los receptores de LPA se seleccionan de la lista que consiste en: receptor LPA1 , LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6 o cualquiera de sus combinaciones. Más preferiblemente los receptores de LPA son el receptor LPA1 y/o LPA3. En otra realización preferida de este aspecto, los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias son los trastornos relacionados con el alcohol.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos antagonistas de los receptores del ácido lisofosfatídico (LPA) y/o inhibidores de la señalización de LPA de formula general (I) (también referido como el compuesto de la invención)
Figure imgf000015_0001
) donde:
Ri y R2 son miembros del grupo formado por hidrogeno, halógeno, metilo, nitro o amino; y
R3 y R4 son miembros del grupo formado por propilo, butilo, pentilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, naftilmetilo, heterocicloalquilo, amina primaria secundaria o terciaria, o fenilo opcionalmente sustituido; o cualquiera de sus sales, ásteres, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, para su uso en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias.
En una realización preferida de este aspecto, los compuestos presentan la fórmula (II)
Figure imgf000016_0001
(ll)
o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; donde:
Ri es un miembro del grupo formado por hidrogeno, halógeno, metilo, nitro o amino; y
R2 es un miembro del grupo formado por fenilo opcionalmente sustituido, sulfuro o tiol. Preferiblemente R2 es un fenilo unido a ácido etanoico. Preferiblemente R2 es un tiol.
En otra realización preferida R2 es un miembro del grupo formado por metilo (ó alquilo) opcionalmente sustituido. Preferiblemente R2 es un metilo unido a sulfuro o tiol. Preferiblemente R2 es un metilo unido a tiol.
En una realización más preferida de este aspecto, los compuestos presentan la fórmula (III)
Figure imgf000016_0002
(NI) donde:
R es un miembro del grupo formado por hidrogeno, alquilo, carboxi, y más preferiblemente carboxietil o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables;
En una realización aún más preferida de este aspecto, R es el ácido propanoico.
En una realización particular de este aspecto, el compuesto es el KM 6425 de fórmula (IV):
Figure imgf000017_0001
(IV) o cualquiera de sus sales, ésteres, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.
El término "antagonista de receptor" tal como se utiliza en la presente invención hace referencia a un tipo de ligando de receptor o fármaco que bloquea o detiene respuestas mediadas por agonistas en lugar de provocar una respuesta biológica en sí tras su unión a un receptor celular. En farmacología, los antagonistas tienen afinidad pero no eficacia para sus receptores afines, y unírseles interrumpiría la interacción e inhibiría la función de un agonista o agonista inverso en los receptores. Tal como se emplea en la presente invención, el término "ácido lisofosfatídico o LPA" (1 - ó 2 acil-sn-glicerol-3-fosfato) hace referencia a un lisofosfolípido endógeno biológicamente activo presente en múltiples fluidos biológicos, especialmente en el suero y en el plasma. El LPA ejerce funciones de señalización extracelular a través de seis receptores de membrana acoplados a proteína G (LPA1 -6). El receptor LPA1 es el mejor caracterizado funcionalmente y el que posee mayor expresión en el cerebro, aunque también se expresa en numerosos tejidos periféricos como el pulmón, el corazón, el riñon, el músculo esquelético, el sistema digestivo y el sistema reproductor. El sistema de señalización mediado por LPA se ha implicado en un gran número de patologías (fibrosis, cáncer, esclerosis, inflamación, enfermedades cardiovasculares, etc) para las cuales los fármacos antagonistas de los receptores de LPA se presentan como una terapia prometedora. De hecho, tres de estos antagonistas se encuentran ya en Fase 1 o Fase 2 de estudio clínico para el tratamiento de la fibrosis pulmonar ideopática y de la esclerosis sistémica.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), (II) o (III), pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples, incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El término "prodroga" o "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye cualquier derivado de un compuesto de fórmula (I) -por ejemplo y no limitativamente: ésteres (incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas, etc.- que al ser administrado a un individuo puede ser transformado directa o indirectamente en dicho compuesto de fórmula (I) en el mencionado individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento o composiciones alimentarias, como derivados farmacéuticamente no aceptables, ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia. Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus sales, profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superior al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.
Derivados o profármacos especialmente preferidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de la invención cuando éstos son administrados al sujeto (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más rápidamente acelerando su paso a la sangre) o que mejoran el suministro del compuesto a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) respecto al compuesto inicial. En otra realización preferida de este aspecto, los receptores de LPA se seleccionan de la lista que consiste en: receptor LPA1 , LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6 o cualquiera de sus combinaciones. En una realización más preferida, los receptores de LPA son el receptor LPA1 y/o LPA3. En otra realización preferida de este aspecto de la invención, los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias se seleccionan de la lista que consiste en: trastornos relacionados con el alcohol, opiáceos, cannabis, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, cocaína, estimulantes, alucinógenos, nicotina, e inhalantes. En una realización más preferida, los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias son los trastornos relacionados con el alcohol. En una realización aún más preferida los trastornos relacionados con el alcohol se seleccionan de la lista que consiste en: consumo perjudicial o de riesgo, intoxicación etílica o embriaguez patológica y, síndrome de dependencia o abstinencia al alcohol y otros trastornos mentales o del comportamiento inducidos por el alcohol. Preferiblemente, el trastorno relacionado con el alcohol es la intoxicación etílica o la embriaguez patológica. Más preferiblemente, los trastornos o síntomas de la intoxicación etílica o la embriaguez patológica se seleccionan de la lista que consiste en efecto sedante, descoordinación motora, confusión, neurodegradación o cualquiera de sus combinaciones.
Preferiblemente, el trastorno relacionado con el alcohol es el síndrome de dependencia o abstinencia al alcohol o adicción al alcohol. Más preferiblemente, los trastornos o síntomas del síndrome de dependencia al alcohol se seleccionan de la lista que consiste en abstinencia comprendida por ansiedad, depresión, temblores, agitación y malestar; deterioro cognitivo y/o emocional comprendida por estado de ánimo negativo, anhedonia o problemas de memoria; tolerancia e incapacidad de controlar el consumo de alcohol; efecto placentero, neuroinflamación, neurotoxicidad, muerte neuronal o cualquiera de sus combinaciones.
Preferiblemente, el uso es preventivo y la administración de los compuestos de la invención se realiza con carácter previo a la ingesta de alcohol o cualquiera de sus derivados.
Preferiblemente, el uso es preventivo y la administración del compuesto de la invención se hace durante la ingesta de alcohol o cualquiera de sus derivados. Preferiblemente, el uso es para el tratamiento y la administración del compuesto de la invención se hace durante la ingesta de alcohol o cualquiera de sus derivados.
Preferiblemente, el uso es para el tratamiento y la administración del compuesto de la invención se hace después de la ingesta de alcohol o cualquiera de sus derivados.
En la presente memoria se entiende por "trastorno mental" un síndrome o un patrón comportamental o psicológico de significación clínica, que aparece asociado a un malestar
(por ejemplo, dolor), a una discapacidad (por ejemplo deterioro en una o más áreas de funcionamiento) o a un riesgo significativamente aumentado de morir o de sufrir dolor, discapacidad, o pérdida de libertad. Además, este síndrome o patrón no debe ser meramente una respuesta culturalmente aceptada a un acontecimiento particular (por ejemplo la muerte de un ser querido). Cualquiera que sea su causa debe considerarse como la manifestación individual de una disfunción comportamental, psicológica o biológica.
En la presente invención se entiende por "trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias" a cualquier trastorno derivado de drogas o sustancias consumidas en exceso, provocando una activación directa del sistema de recompensa del cerebro que participa en el refuerzo de los comportamientos y la producción de recuerdos. Estas drogas o sustancias provocan una activación tan intensa del sistema de recompensa que se ignoran las actividades normales. En la presente invención "los trastornos por uso o consumo de alcohol" describen una amplia gama de condiciones que van desde los síntomas que provoca la intoxicación etílica o embriaguez patológica, hasta los que van asociados al síndrome de dependencia al alcohol.
En esta memoria se entiende por "alcohol" principalmente, pero sin limitarse a, las bebidas alcohólicas que contienen etanol. Otros alcoholes que causen los mismos síntomas tras su ingesta también son posibles.
En esta memoria se entiende por "uso de una droga o sustancia" al uso que hace una persona para buscar sus efectos positivos de forma esporádica y sin exponerse a riesgos físicos o psicológicos ya que toma una serie de medidas antes de consumir, durante, y después del consumo que hacen que se reduzcan los riesgos físicos, psíquicos y lo sociales. En esta memoria se entiende por "abuso de una droga" o "abuso de alcohol" al uso que hace una persona de una droga o del alcohol, de manera que a pesar de que no presenta una dependencia ni física ni psicológica, el consumo le expone a riesgos físicos, psíquicos y/o sociales.
En esta memoria se entiende por "dependencia a una droga" o "dependencia al alcohol" a la situación en la que una persona tras haber desarrollado un consumo no adecuado de drogas o alcohol llega a no controlar el consumo de los mismos, con consecuencias de nerviosismo, ansiedad, depresión y cuando deja de consumirlas surge el fenómeno llamado síndrome de abstinencia. La dependencia de una droga puede ser: Dependencia psíquica o Dependencia física. El compuesto o los compuestos de la invención, tal y como han sido descrito anteriormente, se pueden emplear, por tanto, en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio y/o tratamiento del alcoholismo o de una enfermedad o condición patológica causada por la ingesta de alcohol en un mamífero.
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE LA INVENCIÓN Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición, de ahora en adelante composición de la invención, que comprende un compuesto de la invención o cualquiera de sus sales, ásteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias. Alternativamente el presente aspecto de la invención se refiere a una composición que consiste en un compuesto de la invención o cualquiera de sus sales, ásteres, tautómeros, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias. En una realización preferida de este aspecto de la invención, la composición además comprende uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente la composición de la invención es una composición farmacéutica que comprende como único principio activo un compuesto de la invención, aunque puede comprender uno o más excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. En otra realización preferida, la composición de la invención además comprende otro principio activo. En una realización más preferida el otro principio activo se selecciona de la lista que consiste en ibuprofeno, paracetamol, vitamina B12 y cafeína, o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización preferida de este aspecto de la invención, los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias se seleccionan de la lista que consiste en: trastornos relacionados con el alcohol, opiáceos, cannabis, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, cocaína, estimulantes, alucinógenos, nicotina, e inhalantes. En una realización más preferida de este aspecto de la invención, los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias son los trastornos relacionados con el alcohol. En una realización aún más preferida, los trastornos relacionados con el alcohol se seleccionan de la lista que consiste en: consumo perjudicial o de riesgo, intoxicación etílica o embriaguez patológica y, síndrome de dependencia o abstinencia al alcohol y otros trastornos mentales o del comportamiento inducidos por el alcohol.
Preferiblemente, el trastorno relacionado con el alcohol es la intoxicación etílica o la embriaguez patológica. Aún más preferiblemente, los trastornos o síntomas de la intoxicación etílica o la embriaguez patológica se seleccionan de la lista que consiste en efecto sedante, descoordinación motora, confusión, neurodegradación o cualquiera de sus combinaciones.
Preferiblemente, el trastorno relacionado con el alcohol es el síndrome de dependencia o abstinencia al alcohol o adicción al alcohol. Aún más preferiblemente, los trastornos o síntomas del síndrome de dependencia al alcohol se seleccionan de la lista que consiste en abstinencia comprendida por ansiedad, depresión, temblores, agitación y malestar; deterioro cognitivo y/o emocional comprendida por estado de ánimo negativo, anhedonia o problemas de memoria; tolerancia e incapacidad de controlar el consumo de alcohol; efecto placentero, neuroinflamación, neurotoxicidad, muerte neuronal o cualquiera de sus combinaciones.
Preferiblemente, el uso es preventivo y la administración de los compuestos de la invención se realiza con carácter previo a la ingesta de alcohol o cualquiera de sus derivados.
Preferiblemente, el uso es preventivo y la administración del compuesto de la invención se hace durante la ingesta de alcohol o cualquiera de sus derivados.
Preferiblemente, el uso es para el tratamiento y la administración del compuesto de la invención se hace durante la ingesta de alcohol o cualquiera de sus derivados. Preferiblemente, el uso es para el tratamiento y la administración del compuesto de la invención se hace después de la ingesta de alcohol o cualquiera de sus derivados.
La composición se puede administrar junto con otro principio activo de manera combinada simultánea o secuencial. Preferiblemente el otro principio activo se selecciona de la lista que consiste en ibuprofeno, paracetamol, vitamina B12 y cafeína, o cualquiera de sus combinaciones.
En otra realización preferida de este aspecto, la composición de la invención además comprende un transportador o carrier farmacéuticamente aceptable, un excipiente y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administración.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales, profármacos y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, profármaco o solvato del mismo.
Como se emplea aquí, el término "principio activo", "substancia o sustancia activa", "substancia o sustancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" ó "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto.
En esta memoria se entiende por "psicótropo o sustancia psicotrópica" (del griego psyche, "mente", y tropein, "tornar") como un agente químico que actúa sobre el sistema nervioso central, lo cual trae como consecuencia cambios temporales en la percepción, ánimo, estado de conciencia y comportamiento. En ocasiones, se llama a los psicotrópicos psicoactivos o psicoactivantes, a pesar de que no todos promueven la activación del sistema nervioso. Una acepción más restringida del término «psicotrópico» refiere, en particular, a aquellas sustancias medicinales incluidas en la Convención sobre sustancias psicotrópicas.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición de la invención, que contiene como único principio activo un compuesto de la invención, aunque puede contener otros excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende el compuesto de la invención o la composición de la invención. Una realización preferida se refiere a la forma farmacéutica de la invención para su uso en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias.
En esta memoria se entiende por "forma farmacéutica" la mezcla de uno o más principios activos con o sin aditivos que presentan características físicas para su adecuada dosificación, conservación, administración y biodisponibilidad.
En otra realización preferida de la presente invención, las composiciones y formas farmacéuticas de la invención son adecuadas para la administración oral, en forma sólida o líquida. Las posibles formas para la administración oral son tabletas, cápsulas, siropes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en el ámbito farmacéutico, como agentes agregantes (p.e. sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil pirrolidona), rellenos (p.e. lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), disgregantes (p.e. almidón, polivinil pirrolidona o celulosa microcristalina) o un surfactante farmacéuticamente aceptable como el lauril sulfato de sodio. Otras formas farmacéuticas pueden ser los sistemas coloidales, dentro de los cuales se incluyen nanoemulsiones, nanocápsulas y nanopartículas poliméricas.
Las composiciones para administración oral pueden ser preparadas por métodos los convencionales de Farmacia Galénica, como mezcla y dispersión. Las tabletas se pueden recubrir siguiendo métodos conocidos en la industria farmacéutica. Las composiciones y formas farmacéuticas se pueden adaptar para la administración parenteral, como soluciones estériles, suspensiones, o liofilizados de los productos de la invención, empleando la dosis adecuada. Se pueden emplear excipientes adecuados, como agentes tamponadores del pH o surfactantes.
Las formulaciones anteriormente mencionadas pueden ser preparadas usando métodos convencionales, como los descritos en las Farmacopeas de diferentes países y en otros textos de referencia.
El término "medicamento", tal y como se usa en esta memoria, hace referencia a cualquier sustancia usada para prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o curación de enfermedades en el hombre y los animales. La administración de los compuestos, composiciones o formas farmacéuticas de la presente invención puede ser realizada mediante cualquier método adecuado, como la infusión intravenosa y las vías oral, tópica o parenteral. La administración oral es la preferida por la conveniencia de los pacientes y por el carácter crónico de las enfermedades a tratar.
La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención dependerá de la relativa eficacia del compuesto elegido, la severidad de la enfermedad a tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos de esta invención podrán ser administrados una o más veces al día, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4 veces diarias, con una dosis total entre 0.1 y 1000 mg/Kg/día. Es importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, así como modificaciones en la vía de administración. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser empleados junto con otros medicamentos en terapias combinadas. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o de otra composición diferente, para su administración al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
El compuesto o los compuestos, y las composiciones de la invención, tal y como han sido descrito anteriormente, se pueden emplear, por tanto, en la elaboración de un medicamento para la prevención, alivio y/o tratamiento del alcoholismo o de una enfermedad o condición patológica causada por la ingesta de alcohol en un mamífero.
El término "tratamiento" tal como se entiende en la presente invención se refiere a combatir los efectos causados como consecuencia de una enfermedad o condición patológica de interés en un sujeto (preferiblemente mamífero, y más preferiblemente un humano) que incluye:
(i) inhibir la enfermedad o condición patológica, es decir, detener su desarrollo;
(ii) aliviar la enfermedad o la condición patológica, es decir, causar la regresión de la enfermedad o la condición patológica o su sintomatología; (iii) estabilizar la enfermedad o la condición patológica.
El término "prevención" tal como se entiende en la presente invención consiste en evitar la aparición de la enfermedad, es decir, evitar que se produzca la enfermedad o la condición patológica en un sujeto (preferiblemente mamífero, y más preferiblemente un humano), en particular, cuando dicho sujeto tiene predisposición por la condición patológica. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN
El ácido lisofosfatídico (LPA, 1 -acil-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfato) es un lisofosfolípido endógeno con múltiples acciones biológicas. La sangre es la fuente más abundante de LPA en los mamíferos (suero: ~ 4-15.5 μΜ, plasma: ~ 0.17-0.63 μΜ), pero el LPA está presente en otros fluidos corporales incluyendo el líquido cefalorraquídeo, la saliva y el semen. LPA se sintetiza a partir de fosfolípidos de la membrana celular (tales como los derivados de plaquetas activadas en el suero) por dos vías metabólicas diferentes mediada por enzimas fosfolipasa. Una de estas rutas metabólicas implica la acción de la autotaxina (ATX), la principal enzima responsable de la producción de LPA mediante la conversión de lisofosfolípidos en LPA. Los procesos de síntesis producen diferentes variaciones de la molécula LPA (especies LPA) que pueden diferir en sus acciones biológicas; y las formas de LPA 16:0, 18:0, 18:1 , 18:2 y 20:4 son las más abundantes en la sangre (Choi et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010, 50:157- 86).
El LPA actúa a través de seis receptores de membrana acoplados a proteína G (LPA1 -6) distribuidos ubicuamente por el organismo, entre los cuales el receptor LPA1 es el mejor investigado. En humanos y roedores, el receptor LPA1 es abundante tanto en el cerebro como periféricamente, mostrando expresión en células gliales, neuronas, progenitores neurales, pulmón, corazón, riñon, músculo esquelético, aparato digestivo y sistema reproductor. En estos tejidos, el receptor LPA1 activa las rutas de señalización Rho, fosfolipasa C, MAPK y Akt para desencadenar respuestas celulares como la proliferación celular, la migración, el crecimiento, la adhesión y la supervivencia/apoptosis. La señalización mediada por LPA1 es fundamental para el neurodesarrollo y para la neurogénesis hipocampal en la edad adulta. Sin embargo, también participa en la promoción de muchos estados de enfermedad como la fibrosis, la inflamación, el cáncer, la esclerosis sistémica, enfermedades hepáticas o enfermedades cardiovasculares que por lo general cursan con el aumento de la concentración circulante de ATX y/o LPA. La otra cara de la moneda es que los compuestos que bloquean el receptor LPA1 emergen como una valiosa herramienta farmacológica para tratar las patologías sistémicas antes mencionadas. En este sentido, al menos tres antagonistas disponibles oralmente para los receptores LPA1 o LPA1/3 se encuentran en estadios avanzados (fase I o fase II) de desarrollo clínico contra la esclerosis sistémica y la fibrosis pulmonar idiopática (Stoddard and Chun, Biomol Ther (Seoul). 2015, 23(1 ): 1 -1 1 ). A pesar de las potenciales aplicaciones clínicas de la administración periférica de los compuestos antagonistas de los receptores LPA1 o LPA1/3 para diversas enfermedades, existen escasas pruebas de su efecto sobre el comportamiento normal o patológico. La mayoría de las investigaciones preclínicas se han centrado en la administración farmacológica central (intracerebroventicular) para modular la memoria del miedo, o en ratones mutantes que carecen del receptor LPA1 (ratones LPA1-null) que muestran amplias deficiencias emocionales, exploratorias y de memoria, pero teniendo en cuenta que este modelo de ratón sufre un neurodesarrollo anormal, su comportamiento puede atribuirse a sus vastas neuroadaptaciones en las regiones límbicas del cerebro en lugar de a la alteración de la señalización mediada por LPA en la edad adulta. Recientemente, los autores de la presente invención han aportado una importante evidencia sobre el papel potencial de la señalización periférica mediada por LPA en los trastornos neuropsiquiátricos (abuso de sustancias) (Castilla-Ortega et al. Neuropharmacology 2016, 103: 92-103). La administración intraperitoneal aguda de k¡16425, el primer antagonista competitivo dual no lipídico LPA1/3 sintetizado, ampliamente utilizado en la investigación preclínica (Llona-Minguez et al. Prog Lipid Res. 2015, 58: 51 -75; Ohta et al. Mol Pharmacol. 2003, 64: 994-1005), aumentó el consumo voluntario de etanol en roedores, mientras que los ratones LPA1 -null también bebieron más etanol (Castilla-Ortega et al. Neuropharmacology. 2016, 103: 92-103). Curiosamente, el vínculo entre la señalización periférica del LPA y el alcoholismo también es apoyado por las concentraciones desreguladas de las especies LPA en el suero y los tejidos corporales de ratones crónicamente expuestos a una dieta con etanol (Zhao et al. Alcohol Clin Exp Res. 201 1 , 35: 229-234). El etanol puede entonces interferir con el sistema de señalización LPA periférico para ejercer sus acciones.
Un estudio pre-clínico realizado por los autores de la presente invención investiga si el bloqueo sistémico del receptor LPA1/3 con k¡16425 modularía los efectos neurocomportamentales del etanol. La motivación por el etanol se estudió en ratas sometidas a un paradigma de condicionamiento operante de autoadministración oral de etanol; mientras que los experimentos con ratones estudiaron los efectos sedantes, la recompensa y los síntomas de abstinencia del etanol. También se investigaron las neuroadaptaciones inducidas por el etanol
(actividad neuronal basal, neurogénesis en el hipocampo adulto) en regiones límbicas del cerebro (la corteza prefrontal medial (CPFm) y el hipocampo). Ejemplo 1. Materiales y métodos
Ética
Todos los experimentos siguieron las directrices de las regulaciones europeas (Directiva 2010/63/UE) y españolas (Real Decreto 53/2013, Ley 32/2007 y 9/2003) de investigación animal y fueron aprobados por los comités de ética competentes (CEUMA: 80-2015-A, Junta de Andalucía: 22/04/2016/056).
Animales
Se emplearon ratas Wistar macho adquiridas en Harían (Barcelona, España) y ratones machos Swiss o C57BL6/J adquiridos en Janvier (Le Genest-Saint-lsle, Francia). Los animales se alojaron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (el ciclo se invirtió para experimentos de autoadministración en ratas) en jaulas estándar con agua y alimento ad libitum e iniciaron los experimentos a los 3-4 meses de edad.
Administración de KÍ16425 El KÍ16425 (ApexBio, Houston, EE.UU.) se disolvió en una solución vehículo de albúmina de suero bovino libre de ácidos grasos al 3% (Sigma, St. Louis, EE.UU.) o DMSO al 2% en solución salina (Sal, NaCI al 0,9%) y se administró intraperitonealmente (i.p.) a una dosis de 20 mg/kg, en base a estudios previos (Castilla-Ortega et al. Neuropharmacology. 2016, 103: 92-103). Ejemplo 2. Diseño experimental
Experimento I
Autoadministración oral crónica de etanol v sacarina
Las ratas Wistar fueron entrenadas para la autoadministración oral operante de etanol (ETOH, 10%) o sacarina (0,1 %) hasta que alcanzaron un desempeño basal estable (Alen et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2013, 16: 1809-1818). Luego, se mantuvieron durante seis semanas bajo un programa de autoadministración (una sesión de auto-administración diaria de 30 minutos, 5 días a la semana (lunes-viernes)). El día del experimento, se administró una dosis aguda de vehículo o k¡16425 y cuarenta y cinco minutos después se colocaron en la cámara operante durante una sesión de auto administración de 30 minutos (Figura 1A). El número de animales por grupo se representa en Figura 1 B y C. Experimento II
Pérdida del reflejo de enderezamiento
A los ratones Swiss se les administró de forma aguda vehículo o Ki16425 (n=10 por grupo) y 20 min después recibieron una dosis alta de etanol de 3.4 g/kg (34% p/v en solución salina; i.p.), que induce efectos sedantes y de descoordinación motora similares a los de una intoxicación etílica (Figura 2A). Inmediatamente se colocó a los ratones sobre su espalda y se evaluó la latencia de pérdida de reflejo de enderezamiento {loss of righting reflex, LORR) (Figura 2B). LORR se definió como la incapacidad del ratón para enderezarse tres veces durante un período de 30 s. El tiempo de sueño se definió como el tiempo que el ratón tardó en recuperar su reflejo de enderezamiento.
Experimento III
Condicionamiento preferencial de lugar (CPP) inducido por etanol
Se utilizaron ratones Swiss, ya que esta cepa de ratón expresa de manera fiable una respuesta de CPP inducida por etanol. El protocolo CPP se detalla en la Figura 3A. Brevemente, los ratones realizaron por primera vez una sesión de habituación para explorar libremente todo el aparato. Cada día de condicionamiento subsiguiente consistió en dos sesiones diarias de 5 minutos (separadas durante 5 horas; el orden diario se contrabalanceó) en las que los ratones estaban confinados en el compartimento 'condicionado' o en el compartimento 'no condicionado'. El confinamiento en el compartimiento 'condicionado' fue precedido por dos administraciones i.p. (separadas durante 20 minutos) de vehículo y solución salina (grupo Veh-Sal, n=6); KÍ16425 y solución salina (grupo k¡16425-Sal, n=6); vehículo y etanol (grupo Veh-ETOH, n=9) o ki16425 y etanol (grupo ki16425-ETOH, n=9). El etanol se administró a una dosis sub-umbral de 0,5 gr/kg (5% p/v en solución salina; i.p.) en los días de condicionamiento 2-5; y en una dosis moderadamente alta de 1 ,5 gr/kg (15% p/v en solución salina, i.p.) en los días de condicionamiento 7-10. El confinamiento en el compartimento "no condicionado" siempre fue precedido por dos administraciones i.p. de vehículo y solución salina, para todos los grupos de animales. Se realizó una sesión de prueba el día 6 (Test 1 ) y el día 1 1 (Test 2) para evaluar el condicionamiento. Una preferencia significativa para el compartimento "condicionado" sobre el "no condicionado" sería indicada por una puntuación positiva en el índice de CPP [(tiempo en el compartimento condicionado - tiempo en el compartimento no condicionado) / tiempo en ambos compartimentos]x100, significativamente diferente de cero. Inmunohistoquímica y cuantificación celular
Después de que los ratones hubieran completado la sesión de Test 2 de CPP, recibieron una administración adicional de 1 ,5 g/kg de etanol o de solución salina, precedida por k¡16425 o vehículo (según su grupo de tratamiento, Figura 3A) en su jaula y se sacrificaron por perfusión intracardíaca 24 h más tarde.
La actividad neuronal basal se estudió mediante inmunohistoquímica para la expresión del gen de respuesta inmediata c-fos en la corteza prefrontal medial (CPFm) (incluyendo la corteza cingulada anterior, corteza prelimbica y corteza infralimbica) y en el hipocampo (giro dentado (DG), capa celulargranulada y la capa celular piramidal de cornu Ammonis). Además, se estudió la neurogénesis del hipocampo adulto por inmunohistoquímica para células en proliferación (que expresan el antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA)) y neuronas inmaduras (que expresan la doblecortina (DCX)) en la capa granular del DG. Las células positivas se cuantificaron y expresaron como su número promedio por unidad de área (mm2) en la región de interés. Los protocolos de inmunohistoquímica y de cuantificación celular están descritos en estudios previos (Ladrón de Guevara-Miranda et al. Dis Model Mech. 2017, 1 ;10(3):323-336; Castilla-Ortega et al. Addict Biol. 2016, 21 (3):575-88).
Experimento IV
Síntomas conductuales de abstinencia al etanol
Se utilizaron ratones macho c57BL6/J para evaluar síntomas conductuales de abstinencia al etanol. Durante un total de 15 días, los ratones recibieron una dosis diaria de solución k¡16425 o de vehículo, y 20 minutos más tarde se les administró intraperitonealmente solución salina o ETOH a 2 gr/kg (20% p/v en solución salina). Tanto las soluciones de ETOH como las de Sal contenían 9 mg/kg del inhibidor de la enzima alcohol deshidrogenasa 4-metilpirazol (4MP, Sigma) para elevar los niveles de etanol en sangre durante más tiempo y potenciar sus efectos neurocomportamentales. Los grupos experimentales fueron los siguientes: Veh-Sal, k¡16425- Sal, Veh-ETOH o ki16425-ETOH (n=9 ratones/grupo) (Figura 4A).
En el día 8 de tratamiento, la gravedad de la abstinencia al etanol se evaluó por el método de construcción del nido, pues la alteración de esta conducta indica un estado de desmotivación o "anhedonia" durante la abstinencia (Greenberg et al. Physiol Behav. 2016,165: 257-266). Se colocó un nuevo Nestlet (un cuadrado de 5 cm de material de algodón comprimido, Aneare,
Nueva York, EE.UU.) 5 horas después de la administración de ETOH/Sal y se evaluó la calidad del nido construido en intervalos de tiempo de 1 h, 4h y 24h (Deacon RM. Nature protocols. 2006, 1 : 1 1 17-1 1 19). El comportamiento se analizó desde el día 9 hasta el día 12 durante la absinencia al etanol, aproximadamente a las 24h después de la administración de ETOH/Sal utilizando las siguientes tareas: observación de síntomas de abstinencia físico- somáticos (día 9), laberinto elevado en cruz (día 10), entierro de canicas (día 1 1 ), exploración en un campo abierto (día 12) y alternancia espontánea en el laberinto-Y (día 12) (Figura 4A) (protocolos publicados en Ladrón de Guevara-Miranda et al. Dis Model Mech. 2017, 10(3):323-336; Pérez et al. Alcohol. 2015, 49(3):237-43). Una hora después de la evaluación de comportamiento diaria, los ratones recibieron su tratamiento farmacológico correspondiente para continuar las pruebas durante los días siguientes. El peso corporal y el consumo de alimento se midieron diariamente durante los días 1 -9. Ejemplo 3. Análisis estadístico
Las comparaciones de grupos se realizaron con las pruebas t de Student o ANOVA factorial según corresponda, seguido del análisis post-hoc de diferencia mínima significativa (LSD) de Fisher. Se empleó una t de Student de una muestra para comparar los índices de CPP y de alternancia espontánea con la ausencia de preferencia (cero) o con el azar (0,5) respectivamente. Sólo se consideraron diferencias estadísticamente significativas (P < 0,05).
Ejemplo 4. Resultados k¡16425 agudo reduce la autoadministración oral de etanol, pero no de sacarina
Las ratas que recibieron k¡16425 redujeron las pulsaciones de palanca activa para la autoadministración de etanol (efecto ANOVA: 'ki16425': F(1 ,24)=7,986, P=0,009; 'palanca': F(1 ,24)=61 ,856, P=0,000; 'ki16425 x palanca': F(1 ,24)=6,873, P=0,015, Figura 1 B), pero no para la sacarina ('palanca': F(1 ,14)=46,813, P = 0,000; Figura 1 C).
El pretratamiento con ki 16425 atenúa los efectos sedantes del etanol
Los ratones pretratados con k¡16425 aumentaron la latencia de LORR (t (18) = 2.1 15, P=0,049), mientras que el tiempo de sueño no se alteró de manera significativa, pero mostró una tendencia a la reducción en el grupo tratado con k¡16425 (Figura 2B).
El pretratamiento con KM 6425 bloquea el efecto reforzante del etanol en un paradigma CPP
En un paradigma CPP inducido por etanol, el etanol fue precedido por uña administración de k¡16425 o vehículo (Figura 3A). Cuatro sesiones de condicionamiento con la dosis baja/subumbral de 0,5 g/kg de etanol no fueron efectivas para inducir condicionamiento (Test 1 , Figura 3B); pero los ratones Veh-ETOH sí mostraron una preferencia significativa por el compartimento 'condicionado' (emparejado con etanol) después de cuatro sesiones de condicionamiento con una dosis de etanol de 1 ,5 g/kg. Curiosamente, el pretratamiento con ki16425 (ratones ki16425-ETOH) impidió esa preferencia (Test 2: ΈΤΟΗ': F(1 ,26)=4,936, P=0,035,'ETOH x ki16425': F(1 ,26)=4,219, P=0,050; Figura 3B). El ki16425 no produjo condicionamiento en los ratones na'íve para el etanol, indicando que el fármaco en sí mismo carece de efectos aversivos o reforzantes (grupo k¡16425-Sal, Figura 3B).
El pretratamiento con KM 6425 reduce síntomas de abstinencia al etanol
La administración sistémica y repetida del k¡16425 no afectó la ganancia de peso corporal o al consumo de comida (datos no incluidos), lo cual sugiere un perfil farmacológico seguro. El tratamiento únicamente con k¡16425, en los ratones na'íve para el etanol (ki16425-Sal), no produjo ningún cambio evidente en el comportamiento (Figura 4). Sin embargo, el k¡16425 protegió de algunos de los síntomas de abstinencia de etanol. Los ratones ki16425-ETOH mostraron un comportamiento normal de construcción de nido en el intervalo 4h (1 h:'ETOH': F(1 ,32)=6,717, P=0,014; 4h 'ΕΤΟΗ': F(1 ,32)=25,174, P=0,000; 'ki16425': F(1 ,32)=13,829, P=0,001 ; 'ΕΤΟΗ x ki16425': F(1 ,32)=9,063, P=0,005, Figura 4B). Además, los ratones ki16425-ETOH, a diferencia de los ratones Veh-ETOH, no presentaron síntomas físicos de abstinencia de etanol (masticación: F(1 ,32)=4,363, P=0,045; temblor: 'ΕΤΟΗ': F(1 ,32)=5,985, P=0,020; 'ki16425': F(1 ,32)=17,632, P=0,000; ΈΤΟΗ x ki16425': F(1 ,32)=8,640, P=0,006; actividad: ΈΤΟΗ x k¡16425': F(1 ,32)=5.731 , P=0.022; no se encontraron efectos significativos para el aseo o rascado, Figura 4C) y no se vieron afectados en la memoria de trabajo espacial del laberinto Y al contrario que el grupo Veh-ETOH (índice de alternancia espontánea: 'ki16425': F(1 ,32)=4,158, P=0,4976; 'ΕΤΟΗ x ki16425': F(1 ,32)=4,907, P=0,034; no se encontraron diferencias en las entradas a los brazo totales; Figura 4G).
Sin embargo, otros comportamientos inducidos por el etanol no se modificaron por el tratamiento con k¡16425. De esta manera, ambos grupos tratados con ETOH mostraron un comportamiento desinhibido en el laberinto elevado [indicado por una mayor locomoción (ETOH: F(1 ,32)=10,282, P=0,003) combinada con una reducción de la evitación de los brazos abiertos (tiempo en los brazos abiertos: 'ΕΤΟΗ': F(1 ,32)=4,761 , P=0,037; latencia del brazo abierto: 'ΕΤΟΗ': F(1 ,32)=5,397, P=0,027; Figura 4D] y ambos demostraron ansiedad en la prueba de entierro de canicas (canicas enterradas: 'ΕΤΟΗ': F(1 ,32)=6,100, P=0,019; latencia para cavar: 'ΕΤΟΗ': F(1 ,32)=8,830, P=0,006, Figura 4E). La exploración en campo abierto no se afectó por el etanol (Figura 4F). La administración repetida de etanol v k¡16425 induce neuroadaptaciones únicas en la CPFm y el hipocampo
La actividad neuronal basal (expresión c-Fos) en ratones del Experimento III reveló neuroadaptaciones únicas después de cada tratamiento. En la CPFm, tanto el k¡16425 como el ETOH redujeron la actividad basal c-Fos, pero esta medida fue normal en el grupo ki 16425- ETOH (ΈΤΟΗ x ki16425': F(1 ,26)=12,747, P=0,001 ; Figura 5A). En el hipocampo, sin embargo, todos los tratamientos redujeron la expresión de c-Fos basal en comparación con los ratones control (Veh-Sal) ('ki16425': F(1 ,26)=7,847, P=0,009; ΈΤΟΗ x ki16425': F(1 ,26)=4,447, P=0,045, Figura 5B). En cuanto a la neurogénesis del hipocampo adulto, el pretratamiento con k¡16425 protegió frente a la reducción en el número de células en proliferación en el GD (PCNA: ΈΤΟΗ x ki16425': F(1 ,26)=4,930, P=0,035) y neuronas jóvenes (DCX: 'Ki16425': F(1 ,26)=5,561 , P=0,026; ΈΤΟΗ x ki16425': F(1 ,26)=5,406, P=0,028) (Figura 5C, D) inducida por etanol.
Ejemplo 5. Discusión
El alcohol se consume en grandes cantidades en los países del primer mundo, pero su uso nocivo provoca casi el 6% de todas las muertes mundiales además de numerosas enfermedades y condiciones patológicas, especialmente la dependencia al alcohol, cirrosis hepática y cáncer. Dado que la farmacoterapia actual para los trastornos por consumo de alcohol no es exitosa para todos los pacientes, hay una clara necesidad de desarrollar tratamientos más eficaces. Este estudio describe que la administración sistémica del antagonista de LPA1/3 k¡16425 reduce la motivación por el etanol, atenúa los comportamientos inducidos por etanol (sedación, recompensa, síntomas de abstinencia) y modula las neuroadaptaciones inducidas por etanol en regiones límbicas del cerebro.
Un resultado principal es que el k¡16425 agudo redujo la autoadministración oral de etanol en ratas que se lo auto-administraban crónicamente. Esto indica que, en animales habituados a beber alcohol, el ki16424 reduce el deseo y la motivación por consumir esta droga. Este hecho contradice aparentemente el aumento del consumo voluntario de etanol obtenido previamente tanto en ratones como en ratas a los que se les administró k¡16425 durante una prueba de consumo libre en jaula (elección entre dos botellas) (Castilla-Ortega et al. Neuropharmacology. 2016, 103: 92-103). Sin embargo, hay diferencias notables entre estos dos paradigmas conductuales. Dado que el etanol está libremente disponible en el paradigma de consumo voluntario, este modelo evalúa la cantidad de etanol consumida que puede tolerar el animal. Sin embargo, en el paradigma de autoadministración operante, se requiere que el animal efectúe una respuesta para obtener la droga, lo que permite un análisis separado del comportamiento consumatorio (beber) y el comportamiento apetitivo (respuestas de búsqueda de etanol, como las pulsaciones de palanca). El comportamiento apetitivo es el que indica la motivación por el etanol o, dicho de otro modo, cuánto el sujeto está dispuesto a trabajar para obtener esta sustancia, impulsado por el deseo de la droga o el craving. Así, los animales muestran frecuentemente diferencias en sus comportamientos apetitivos y consumatorios de etanol, que dependen de vías neuronales distintas.
Por tanto, en el animal que ya está habituado a beber alcohol, la administración aguda de ki16425 puede incrementar la ingesta de esta sustancia porque el sujeto tolera mejor su efecto sedante y porque percibe en menor medida su efecto eufórico o reforzante, de tal modo que necesita una mayor cantidad para sentir la recompensa. Sin embargo, si debe realizar una tarea o esfuerzo para conseguir esta sustancia, se demuestra que realmente está menos motivado (tiene menos deseo o craving) por la misma. Por tanto, el k¡16425 podría contribuir a disminuir el craving y reducir el consumo de alcohol en individuos que deseen dejar de consumir esta sustancia. En este estudio, hemos corroborado que el k¡16425 retrasa el efecto sedante y de descoordinación motora inducido por el alcohol, pues los ratones tratados 20 minutos antes con k¡16425, tardan más en perder el reflejo de enderezamiento. Además, en una tarea de CPP, un paradigma ampliamente utilizado para medir el efecto reforzante de las drogas, el animal pretratado con k¡16425 no muestra condicionamiento inducido por alcohol. Esto significa que el compartimento del laberinto donde se le administró alcohol le resulta indiferente en comparación con el compartimento en el que se le administró salino, y por tanto la dosis de alcohol administrada no le produjo efectos placenteros, a diferencia del efecto encontrado en el animal control que sí presenta condicionamiento con esa misma dosis.
Otra prueba adicional que apoya que el k¡16425 atenúa el efecto comportamental del etanol es que los ratones tratados repetidamente con k¡16425 mostraron menos síntomas de abstinencia al etanol. A este respecto, su conducta de construcción de nido fue normal poco después de una dosis de etanol. La construcción del nido es un comportamiento intrínsecamente motivado para los ratones que es altamente sensible a la alteración por etanol, indicando probablemente un estado de ánimo negativo de desmotivación o anhedonia durante la abstinencia. Los ratones ki16425-ETOH mostraron también menos dependencia física al etanol (ausencia de signos de abstinencia somática) y realizaron correctamente la tarea de alternancia espontánea continua en el laberinto Y. Este comportamiento se basa en la memoria de trabajo espacial, así como en procesos sensoriales y motivacionales, y su deterioro se asocia con el daño prefrontal o de hipocampo en ratones bajo abstinencia de drogas causantes de dependencia. Sin embargo, la administración de k¡16425 no impidió otros síntomas de la abstinencia al etanol, como el comportamiento desinhibido en el laberinto en cruz o un estado de ansiedad mayor (enterramiento de canicas).
Por otra parte, el tratamiento con k¡16425 moduló las neuroadaptaciones inducidas por el alcohol. El etanol ejerce profundos cambios neuroplásticos en la CPFm y el hipocampo, que son responsables de los síntomas cognitivos y emocionales, así como de la búsqueda de etanol y la recaída. A las 24 horas de la retirada de etanol, tanto el tratamiento repetido con etanol o k¡16425 redujo la actividad neuronal basal (c-Fos) en la CPFm y en el hipocampo. Sin embargo, los ratones a los que se les administró repetidamente tanto ki16425 como etanol mostraron una actividad c-Fos basal en la CPFm. El pretratamiento con k¡16425 también protegió de la reducción de la neurogénesis del hipocampo adulto inducida por etanol, cuya regulación a la baja se asocia a deterioro cognitivo y la vulnerabilidad a la adicción.
Los ligandos antagonistas de los receptores del ácido lisofosfatídico LPA1/3 son una herramienta prometedora para el tratamiento clínico de una amplia gama de patologías corporales tales como fibrosis, esclerosis y cáncer y pueden tener un papel en el comportamiento. Mientras que los ratones LPA1 -null pueden ser un modelo de ratón de vulnerabilidad genética tanto para la psicopatología emocional como para el alcoholismo, este estudio revela que el antagonismo sistémico de los receptores LPA1/3 es un potencial tratamiento farmacológico para los trastornos por consumo de alcohol. Además, es relevante que el bloqueo sistemático repetido de los receptores LPA1/3 en los ratones na'íve para el etanol resultó inocuo para el comportamiento (comportamiento exploratorio y emocional, memoria de trabajo, motivación por una recompensa dulce como sacarina, etc) y tampoco afectó la salud general del animal (peso, consumo de comida, comportamiento exploratorio y emocional); lo cual sugiere un perfil farmacológico seguro del fármaco, sin efectos secundarios adversos. Este último resultado debe ser confirmado por estudios que utilicen tareas de comportamiento adicionales para la función CPFm y del hipocampo, teniendo en cuenta que el tratamiento con k¡16425 indujo neuroadaptaciones en estas regiones del cerebro.

Claims

REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto de formula general (I)
Figure imgf000037_0001
donde:
Ri y R2 son miembros del grupo formado por hidrogeno, halógeno, metilo, nitro o amino; y
R3 y R4 son miembros del grupo formado por propilo, butilo, pentilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, naftilmetilo, heterocicloalquilo, amina primaria secundaria o terciaria, o fenilo opcionalmente sustituido; o cualquiera de sus sales, ásteres, tautomeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables; para su uso en la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento de los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias.
2.- El compuesto para su uso según la reivindicación anterior, que presenta la fórmula (II)
Figure imgf000037_0002
(II)
donde: Ri es un miembro del grupo formado por hidrogeno, halógeno, metilo, nitro o amino; y
R2 es un miembro del grupo formado por un alquilo, preferiblemente metilo, opcionalmente sustituido, más preferiblemente un alquilo (preferiblemente metilo) unido a sulfuro o tiol y aún más preferiblemente un metilo unido a tiol, o cualquiera de sus sales, ásteres, tautomeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.
3.- El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que tiene de fórmula (III)
Figure imgf000038_0001
(III)
donde:
R es un miembro del grupo formado por hidrogeno, alquilo, o carboxi. o cualquiera de sus sales, ásteres, tautomeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables,
4.- El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que tiene de fórmula (IV):
Figure imgf000039_0001
(IV) o cualquiera de sus sales, ésteres, tautomeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables.
5. - El compuesto para su uso según la cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, donde R es el ácido propanoico.
6. - El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, donde los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias se seleccionan de la lista que consiste en: trastornos relacionados con el alcohol, opiáceos, cannabis, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, cocaína, estimulantes, alucinógenos, nicotina, e inhalantes.
7. - El compuesto para su uso según la reivindicación anterior, donde los trastornos mentales y del comportamiento relacionados con sustancias son los trastornos relacionados con el alcohol.
8.- El compuesto para su uso según la reivindicación anterior, donde los trastornos relacionados con el alcohol se seleccionan de la lista que consiste en: consumo perjudicial o de riesgo, intoxicación etílica o embriaguez patológica y, síndrome de dependencia o abstinencia al alcohol y otros trastornos mentales o del comportamiento inducidos por el alcohol.
9.- El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, donde el uso es preventivo y la administración de los compuestos de la invención se realiza con carácter previo a la ingesta de alcohol o cualquiera de sus derivados.
10. - El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde la administración del compuesto de la invención se hace durante la ingesta de alcohol o cualquiera de sus derivados.
1 1 . - El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 9-10, donde el uso es para el tratamiento y la administración del compuesto de la invención se hace después de la ingesta de alcohol o cualquiera de sus derivados.
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