WO2019034722A1 - Vorrichtung und verfahren zur nicht-invasiven bestimmung von analyten ohne externe strahlungsquelle - Google Patents

Vorrichtung und verfahren zur nicht-invasiven bestimmung von analyten ohne externe strahlungsquelle Download PDF

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WO2019034722A1
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Dieter Ebert
Rolf-Dieter Klein
Mathias Reichl
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Definitions

  • the present invention relates to an apparatus and a method for the non-invasive quantitative determination of an analyte in blood, in particular for the non-invasive quantitative determination of glucose in capillary blood.
  • glucose in blood is based primarily on invasive methods.
  • a blood sample is taken from the patient in question and then subjected to an in vitro test or a sensor is implanted, which serves for the determination of glucose in vivo.
  • a disadvantage of such invasive methods is that they are painful and uncomfortable for the patient.
  • WO 2014/0206549 describes a device for measuring raw data for the non-invasive determination of a blood parameter, for example the concentration of glucose, whereby infrared (IR) radiation from an external radiation source is coupled in a planar manner at several measuring points into the body surface of the patient to be examined, and the IR radiation generated in the body surface is detected at a plurality of measuring points by a sensor device.
  • IR radiation infrared
  • the present invention provides an apparatus and a method for the non-invasive quantitative determination of an analyte in a body fluid, with which the disadvantages of the prior art can be avoided.
  • the invention is based on the finding that a simple, rapid and sufficiently accurate quantitative determination of an analyte in the blood of a test subject by non-invasive methods is possible.
  • endogenous IR radiation at at least two different wavelengths or wavelength ranges in the region of 0.7-20 ⁇ , preferably from 3-20 ⁇ , particularly preferably from 8-12 [im, separately recorded.
  • the detection takes place at a first wavelength or a first wavelength range, where the intensity of the reflected IR radiation is substantially independent of the concentration of the analyte to be determined, and independently at a second wavelength or a second wavelength range, where the intensity of the reflected IR radiation changes depending on the concentration of the analyte to be determined.
  • concentration of the analyte can be determined.
  • the present invention relates to a device and a method for the non-invasive quantitative determination of an analyte, in particular of glucose, by evaluation of the body's own IR radiation.
  • the analyte to be determined may not only be present in the blood, but also in the epidermal and / or dermal tissue, wherein the tissue concentration, for example in the case of glucose, may differ significantly from the blood concentration.
  • the IR radiation from the examined body region is not necessarily specific to the concentration of the analyte in blood. This can lead to an incorrect interpretation of the measurement result.
  • a selective evaluation of endogenous IR radiation in the region of 0.7-20 ⁇ , preferably from 3-20 ⁇ , more preferably from 8-12 ⁇ , from near-surface blood vessels of the examined body area in particular a selective evaluation of endogenous IR radiation from the capillary blood vessels of Dermis.
  • the inventors have now found that the body's own IR radiation is composed of several components that can be analyzed separately. The originating from near-surface blood vessels component of the body's own IR radiation has a dependent on the arterial pulse rate of the test subject temporal variation.
  • the concentration of the analyte in the blood of the test subject for example the concentration of glucose, can be determined with high accuracy.
  • a first aspect of the present invention thus relates to a device for the non-invasive quantitative determination of an analyte in the blood of a test subject, comprising:
  • the intensity of the body's IR radiation changes depending on the concentration of the analyte to be determined
  • the unit is optionally arranged in addition to the nonspecific detection of endogenous IR radiation, and (C) a unit which is adapted to evaluate the signals from the detection unit (c) and to determine the concentration of the analyte based on the evaluated signals, wherein the unit is adapted for the selective evaluation of endogenous IR radiation, which consists of blood vessels of the body region, in particular derived from capillary blood vessels of the dermis.
  • the device according to the invention does not necessarily contain an external IR radiation source, since it is set up for the detection and evaluation of the body's own IR radiation.
  • This endogenous IR radiation is emitted by the body region to be examined introduced into the receiving unit (a). Fluctuations in the body temperature of ⁇ 5 ° C are not relevant as a separate detection of IR radiation occurs at least two different wavelengths or wavelength ranges.
  • fluctuations in body temperature can be compensated by an optionally existing temperature sensor.
  • the device according to the invention is provided for receiving a body region of a test subject, in particular for receiving a body region of a human test subject, for example a fingertip, an earlobe or a heel or parts thereof, in order to determine the endogenous IR radiation emitted therefrom.
  • the device comprises a unit for receiving the body region to be irradiated, which may comprise, for example, a support element for the relevant body region, for example the fingertip.
  • the shape of the support element is adapted to the body area where the determination is made.
  • a planar support element can be provided.
  • the support element is at least partially transparent to IR radiation in the region of 0.7-20 ⁇ , preferably from 3-20 pm, more preferably from 8-12 ⁇ to unhindered penetration of the To allow to be examined body region IR radiation in the range of the first and second measurement wavelength.
  • suitable materials are silicon, germanium or organic IR-transparent polymers.
  • the support element may be formed in any suitable form, for example as a disk.
  • the support element is provided with a temperature stabilizing element, in particular with a Peltier element, in order to avoid unwanted heating of the body region to be examined.
  • the temperature stabilizing element may be arranged to be capable of setting a temperature of the support member of 31 ° C or less, eg, about 20-31 ° C, and preferably about 25-30 ° C.
  • the support element preferably comprises means, eg sensors, for detecting and / or checking the support position and / or the contact pressure for the body region to be examined.
  • the support position and / or the contact pressure can be detected individually for each body region and optionally adapted.
  • the individual adaptation can comprise, for example, a one or more calibration of the measurement signal originating from the noninvasive device according to the invention with a reference signal which has been obtained conventionally, for example via an invasive determination. This adjustment can take place during the first use of the device according to the invention and - if necessary - at intervals, eg daily, every other day, weekly, etc., be repeated.
  • the adjustment is carried out by adjusting the support position and / or contact pressure for the body region to be examined in order to obtain a stable, reproducible measurement signal which corresponds as closely as possible to the reference signal.
  • the device can sensors for detecting and / or controlling the support position of the body region to be irradiated, for example with respect to the x, y and z coordinates with respect to the support element, and / or for detecting and / or control of the contact pressure, eg in one area from about 0.5-100 N, preferably in the range of about 1-50 N, and more preferably about 20 N.
  • a sensor for detecting and / or checking the contact pressure may, for example, contain a load cell.
  • a sensor for detecting and / or controlling the support position may include a camera, eg a CCD camera, a pulse sensor and / or a temperature sensor.
  • the settings for support position and / or contact pressure determined by adaptation are preferably registered and stored by the device.
  • the correct placement position or the correct contact pressure can then be indicated by a signal, e.g. by an optical and / or acoustic signal.
  • the measurement of the analyte to be determined is not started until the specified correct settings have been verified.
  • the device contains a unit (b) for detecting endogenous IR radiation from the examined body region, which is used for separate detection of IR radiation at at least two different wavelengths or wavelength ranges in the region of 0.7-20 ⁇ , preferably of 3 -20 ⁇ , more preferably from 8 to 12 ⁇ , is set up.
  • this unit is adapted for the separate detection of IR radiation at at least two different wavelengths or wavelength ranges in the region of 5-15 ⁇ , especially 7-12 ⁇ and most preferably of 8-10 ⁇ .
  • the detection unit (b) includes a plurality of sensors provided for separately detecting IR radiation having at least two different wavelengths or wavelength ranges.
  • the device may in turn include a sensor for the time-dependent separate detection of IR radiation with at least two different Wavelengths or wavelength ranges is provided.
  • the detection unit (b) is set up for the separate detection of IR radiation at at least one first wavelength or a first wavelength range and at at least one second wavelength or at least one second wavelength range.
  • the first wavelength or the first wavelength range is preferably in the region of an absorption minimum for the analyte to be determined.
  • the second wavelength or the second wavelength range is preferably in the region of an absorption band of the analyte to be determined, i. in a region in which the analyte shows a strong absorption, preferably an absorption maximum.
  • the device includes at least a first sensor and at least one second sensor, each for separate detection of IR radiation having different wavelengths or wavelength ranges in the region of 0.7-20 ⁇ , preferably from 3- 20 ⁇ , especially preferably from 8-12 ⁇ , are set up.
  • a first sensor is selected such that it is set up to detect IR radiation having a first wavelength or with a first wavelength range, where the intensity of the body's IR radiation is essentially independent of the concentration of the analyte to be determined.
  • a second sensor is selected such that it is set up to detect IR radiation having a second wavelength or a second wavelength range, where the intensity of the body's IR radiation changes depending on the concentration of the analyte to be determined.
  • the device according to the invention may each contain one or more first and second sensors.
  • the device includes a first sensor adapted to detect IR radiation whose intensity depends on the concentration of determining analyte is independent and two or more second sensors, which are adapted to detect IR radiation whose intensity varies depending on the concentration of the analyte to be determined, wherein the two or more second sensors for detecting IR radiation, each with different Wavelength ranges are set up.
  • the first and / or the second sensor can be embodied as wavelength-unspecific radiation sensors, for example as bolometers or thermopiles, which are equipped with optical filter elements which are permeable to a respective wavelength to be detected or a wavelength range to be detected, in order in this way to produce a Wavelength (area) -specific detection of IR radiation to allow.
  • suitable filter elements e.g. Bandpass, high pass or low pass filter elements or combinations of several such filter elements are used.
  • the optical filter elements are arranged to be directly, i. without clearance, resting on the sensors.
  • bolometers or thermopiles with high precision are used as the first and / or second sensor.
  • the first and / or the second sensor may be provided with narrow band-pass filter elements having a transmission width of, e.g. up to 0.8 pm, up to 0.6 pm, up to 0.4 pm, up to 0.3 pm or up to 0.2 pm around the first or second measurement wavelength.
  • the filter elements of the first and / or the second sensor may comprise combinations of wide bandpass filter elements having a transmission width of e.g. 2-12 pm, preferably 3-8 pm, high-pass filter elements and / or
  • Low-pass filter elements include. So can a wide bandpass filter element provided that is permeable to IR radiation in a region covering the entire measurement wavelength range, for example in a region of 8-10.5 or 7-14 m. This bandpass filter element can be used in combination with low-pass and / or high-pass filter elements in order to allow separate detection of IR radiation of different wavelengths or wavelength ranges for the first and second sensor. In this case, one of the two sensors may include a low-pass filter element which is transparent to IR radiation down to a cut-off wavelength which is between the first wavelength or the first wavelength range and the second wavelength or the second wavelength range.
  • the other of the two sensors may include a high-pass filter element which is transparent to IR radiation up to a second cut-off wavelength which is also between the first measurement wavelength and the first measurement wavelength range and the second measurement wavelength and the second measurement wavelength range, respectively.
  • the advantage of using wide bandpass filters in combination with a lowpass and / or highpass filter is that wider wavelength ranges can be detected. In this way, the efficiency of the measurement can be significantly increased.
  • one of the two sensors may include a wide bandpass filter in combination with a low-pass filter and the other of the two sensors may include a wide bandpass filter in combination with a high pass filter.
  • one of the two sensors optionally only a broad bandpass filter and the other of the two sensors containing the combination of a bandpass filter with a low-pass filter or alternatively the combination of a bandpass filter with a high-pass filter.
  • the wavelength ranges detected by the two sensors overlap, so that during the evaluation this overlapping area has to be excluded.
  • the first sensor and / or the second sensor may also be embodied as wavelength-domain-specific sensors, for example as quantum cascade sensors.
  • the detection unit (b) contains at least one sensor which is set up for the time-dependent separate detection of IR radiation with at least two different wavelengths or wavelength ranges in the region of 0.7-20 ⁇ m, preferably of 3-20 ⁇ m. particularly preferably from 8 to 12 ⁇ ,
  • the intensity of the body's IR radiation is substantially independent of the concentration of the analyte to be determined
  • the intensity of the body's IR radiation changes depending on the concentration of the analyte to be determined.
  • the senor provided for the time-dependent separate detection of radiation with different wavelengths or wavelength ranges can be designed as a Fabry-Perot interferometer, for example as a MEMS spectrometer for the MIR / TIR range of approximately 3-12 ⁇ m (see, for example, Tuohinieni et al., Micromech, Microeng 22 (2012), 1 15004, Tuohinieni et al., J. Micromech, Microeng 23 (2013), 07501 1).
  • the detection unit (b) may optionally also contain at least one further sensor which is set up for non-specific detection of endogenous IR radiation from the irradiated body region of the test subject and for referencing, e.g. can serve for referencing the body temperature.
  • the size of the sensors of the device according to the invention may vary depending on Need to be selected. For example, they may have a cross-sectional area in the range of 0.5-10 mm 2 .
  • the sensors of the device according to the invention are preferably in a state of thermal equilibration, e.g. by being in contact with a common thermally conductive carrier such as a body, plate, block or foil of metal, e.g. Copper or brass, stand, e.g. by being embedded in it.
  • a common thermally conductive carrier such as a body, plate, block or foil of metal, e.g. Copper or brass, stand, e.g. by being embedded in it.
  • the sensors can be arranged in depressions of a body or a block, wherein in each case one sensor can be arranged in one depression or several sensors can be arranged in one depression.
  • the first and / or second sensors are embedded in a metal block, e.g. in a copper block, which is optionally coated with gold.
  • optical focusing elements for example lens elements
  • the first and / or second sensor can be equipped with optical focusing elements, eg plano-convex lenses or biconvex lenses, in particular spherical lenses, made of IR-transparent materials such as germanium or zinc selenide, wherein the lens diameter is favorably adapted to the diameter of the sensor.
  • sensors eg bolometers or thermopiles, which are equipped with biconvex lenses, in particular ball lenses.
  • the device according to the invention can be used for the determination of analytes which have characteristic absorption bands in the IR range, in particular in the abovementioned wavelength regions, for example in the regions of 3-20 ⁇ m and in particular 7-15 ⁇ m and most preferably 8-12 pm.
  • analytes are glucose or other clinically relevant analytes such as lactate, troponin or C-reactive protein.
  • the device according to the invention is designed for the non-invasive determination of glucose in blood, in particular in capillary blood of the dermis.
  • the first wavelength or the first wavelength range comprises an absorption minimum of glucose and the second wavelength or the second wavelength range comprises an absorption band of glucose or a part thereof.
  • the first wavelength in the region may be 8.1 ⁇ 0.3 pm and / or 8.5 ⁇ 0.3 pm, 8.1 ⁇ 0.2 pm and / or 8.5 ⁇ 0.2 pm or especially in the region of 8.1 ⁇ 0.1 pm and / or 8.5 ⁇ 0.1 pm or at least one of these regions. In these wavelength regions, glucose has an absorption minimum.
  • the second wavelength may be in the region of 9.1 ⁇ 0.3 m, 9.3 ⁇ 0.3 pm and / or 9.6 ⁇ 0.3 pm, of 9.1 ⁇ 0.2 pm, 9.3 ⁇ 0.2 pm and / or 9.6 ⁇ 0.2 pm, or in particular in the region of 9.1 ⁇ 0.1 pm, 9.3 ⁇ 0.1 pm and / or 9.6 ⁇ 0.1 pm or at least one of these regions.
  • glucose has an absorption band with multiple absorption maxima.
  • the absorption of glucose is measured at two different wavelengths or wavelength ranges comprising an absorption band of glucose or a part thereof, eg in the region of 9.1 nm or 9.3 nm and in the region of 9, 6 nm.
  • Another component of the device according to the invention is a unit for evaluating the signals originating from the detection unit and for determining the concentration of the analyte on the basis of the evaluated signals. The evaluation of the signals is based on the fact that the body's own IR radiation at a wavelength or a wavelength range from an absorption minimum of the analyte, for example glucose, is independent of the analyte concentration present in the blood of the test subject.
  • the body's own IR radiation having a wavelength or a wavelength range from an absorption band of the analyte is in turn dependent on the concentration of the relevant analyte in the blood of the test subject.
  • a sufficiently accurate determination of the analyte concentration can be carried out, in particular if a selective evaluation of IR radiation takes place, which consists of blood vessels, eg from blood vessels of the dermis and / or subcutis, preferably from capillary blood vessels of the dermis comes.
  • Yet another component of the device according to the invention is a panel or a housing, which causes an electrical and / or thermal insulation from the environment.
  • Suitable materials for this purpose are not thermally or only slightly conductive materials such as plastics and electrically shielding materials or combinations thereof.
  • the cladding or the housing may be designed such that the body region to be examined and / or the detection unit (b) introduced in the receiving unit (a) are at least substantially electrically and / or thermally insulated from the environment, eg by a stretchable sleeve or membrane of electrically insulating and / or thermally not or only slightly conductive material is provided.
  • the inner surface of the measuring device may also be wholly or partially coated or equipped with a material that is not reflective to IR radiation and / or that absorbs IR radiation.
  • a further aspect of the invention is a method for the non-invasive quantitative determination of an analyte in the blood of a test subject, comprising the steps:
  • Body region in particular from capillary blood vessels of the dermis takes place and
  • the method is preferably carried out without the use of an external source of IR radiation, for example using the apparatus described above.
  • the implementation is carried out the detection of endogenous IR radiation from a fingertip of the test subject and without the use of an external source of IR radiation.
  • the features specifically disclosed within the scope of the device also relate to the method.
  • the device and the method are particularly suitable for the determination of glucose in blood. Further aspects of the invention are as follows:
  • the intensity of the body's IR radiation is substantially independent of the concentration of the analyte to be determined
  • the intensity of the body's IR radiation changes depending on the concentration of the analyte to be determined
  • the intensity of the body's IR radiation is substantially independent of the concentration of the analyte to be determined
  • the intensity of the body's IR radiation changes depending on the concentration of the analyte to be determined
  • the unit is optionally arranged in addition to the non-selective detection of endogenous IR radiation, and
  • the unit comprises at least two sensors adapted to separately detect endogenous IR radiation at two different second wavelengths or second wavelength ranges, and
  • (C) a unit which is set up for the evaluation of the signals from the detection unit (b) and for determining the concentration of the analyte based on the evaluated signals.
  • Device for the non-invasive quantitative determination of an analyte in the body of a test subject, in particular in blood comprising means for detecting and / or controlling the support position and / or the contact pressure of the body region to be examined, in combination with a device for invasive quantitative determination of the analyte as referencing of the measurement signal in the non-invasive quantitative determination of the analyte.
  • the features specifically disclosed above also relate to the latter devices and methods based on the use of these devices. These devices and methods are suitable, for example, for the determination of glucose in the body of a human test subject, in particular in blood.
  • the human skin consists of several layers from the outside to the inside: the epidermis with the horny layer, horny layer and germ layer, the dermis with the papillary layer and the mesh layer and the subcutis (subcutis).
  • the epidermis contains no blood vessels.
  • the dermis contains fine capillary blood vessels, which are associated with larger blood vessels in the subcutis.
  • An arterial pulse is present in the area of the dermis traversed by capillaries, but not in overlying skin layers, for example the epidermis.
  • IR radiation emitted by the skin surface in particular IR radiation in the wavelength region of 0.7-20 ⁇ m, preferably of 3-20 ⁇ m, particularly preferably of 8-12 ⁇ m, originates at least in part from the region of the dermis traversed by capillaries. Substances with absorption bands in the IR region located in this region can absorb radiation in the region of these absorption bands, the extent of the absorption correlating with the concentration of the substance in question.
  • the body's own IR radiation comes from different regions of the examined body area, whereby a radiation originating from the Epidermis no dependence on the arterial pulse of the Test subject has.
  • FIG. 1 A body region (14) of a test subject to be examined is introduced into the device.
  • a well-perfused body area such as a fingertip
  • the body region (14) rests on a support element (16) which at least partially, i.e., for, the IR radiation (20) originating from the body region (14). at least in the range of measuring wavelengths, is optically transparent.
  • the support element (16) may comprise means, e.g. Sensors for detecting and / or control of the support position and / or the contact pressure of the body region to be irradiated contain.
  • the support element may include a temperature stabilization element.
  • IR radiation (20) from the body region (14) to be examined originates at least partially from the near-surface blood capillaries in the region of the dermis (18), which lie at a distance of about 2.5 to 3 mm from the body surface.
  • An analyte present in the blood capillary or adjacent tissue, if any, will absorb the radiation in the region of its specific absorption band, with the extent of absorption correlating with the concentration of the analyte.
  • the device further includes a first sensor (22a) and a second sensor (22b) for separate detection of the body's own IR radiation at different wavelengths or wavelength ranges (20) in the region of 0.7-20 ⁇ , preferably 3-20 ⁇ .
  • the first and the second sensor can be designed as bolometers or thermopiles.
  • the first sensor (22a) is adapted for the selective detection of endogenous radiation having a first wavelength or a first wavelength range from an absorption minimum of the analyte, wherein a first filter element (24a) is provided, which is for radiation with the first wavelength or with the first wavelength range is selectively permeable. That is, the signal measured by the first sensor is essentially independent of the concentration of the analyte to be determined.
  • the second sensor (22b) is in turn adapted for the selective detection of the body's own radiation (20) having a second wavelength or a second wavelength range from an absorption band, preferably in the region of an absorption maximum of the analyte to be determined, wherein a second filter element (24b) is provided which is selectively transparent to radiation of the second wavelength or the second wavelength range. This means that the signal detected by the second sensor is dependent on the concentration of the analyte.
  • the device according to the invention also contains a third sensor (22c) which is set up for non-specific detection of endogenous IR radiation (20) and serves for referencing, eg for referencing the body temperature in the body region (14) to be examined.
  • the sensors (22a, 22b and possibly 22c) can be equipped with optical lens elements, eg biconvex lenses, in particular ball lenses, in order to enable focusing of the incident autogenous IR radiation.
  • the sensors (22a, 22b and optionally 22c) may be in thermal equilibration, eg, by being in contact with or embedded in a block (not shown) of conductive material, eg metal are, for example, by being arranged in a recess of the block.
  • the thermally conductive material may also be formed as a plate or foil.
  • the signals from the sensors (22a, 22b and possibly 22c) are transmitted to a CPU unit (26) for their evaluation. Based on this evaluation, the concentration of the analyte is determined. The result can then be displayed in a display (28).
  • the inside (30) of the measuring system may be completely or partially coated or equipped with a surface of a material which does not reflect the IR radiation (20) originating from the body region (14) and / or originating from the body region (14) IR radiation (20) absorbed.
  • the measuring system may further comprise a cover or a housing, which causes an electrical and / or thermal insulation from the environment.
  • An alternative embodiment for the separate detection of endogenous IR radiation at different wavelengths is shown in FIG.
  • the absorption curve of glucose in the region between 8 and 14 ⁇ is shown as a bold line (G).
  • two sensors are used which comprise different combinations of bandpass, highpass, and / or lowpass filter elements.
  • both sensors include a wide bandpass filter (C) with a transmissivity in the region between 8 and 14 ⁇ .
  • filter (C) is combined with a high-pass filter (A) which is transparent to IR radiation having a wavelength of about 8.5 ⁇ or less.
  • a sensor equipped with the filters (A) and (C) will therefore detect a signal from the region of 8-8.5 ⁇ , which depends on the concentration of the Glucose is substantially independent.
  • the second sensor is equipped with a combination of the bandpass filter (C) with a low-pass filter (B), which is transparent to IR radiation with a wavelength of 8.5 ⁇ or higher.
  • the signal detected by this sensor comprises an absorption band of glucose localized in the region of about 9-10 pm, and is therefore dependent on the glucose concentration.
  • a first sensor can also be equipped with the bandpass filter (C) and the high-pass filter (A), while a second sensor is equipped only with the bandpass filter (C). The signal detected by the first sensor is independent of the glucose concentration, while the signal detected by the second sensor changes with the glucose concentration.
  • Figure 3 shows the schematic representation of the cross section of a further embodiment of the device according to the invention.
  • the body region of the test subject (not shown) to be examined is arranged on a support element (66) which is at least partially optically transparent to IR radiation.
  • the support element is an Si or Ge disc.
  • the support element (66) is preferably provided with a temperature stabilizing element, which preferably comprises a Peltier element.
  • the temperature of the support element can be set, for example, to a range of about 1 to 31 ° C., preferably about 25 to 30 ° C.
  • the support member (60) includes means, such as sensors (68), for detecting and / or controlling the support pressure, such as a load cell, and optionally sensors for detecting and / or controlling the support position, such as a camera, a pulse sensor and / or a temperature sensor.
  • a contact pressure of about 1-50 N, for example, about 20 N is set.
  • the device further includes a first sensor (70a) and a second sensor (70b) for detecting the body's own IR radiation (72) with different wavelengths in the region of 0.7-20 ⁇ , preferably 3-20 ⁇ from the examined body area.
  • the first and the second sensor can each be designed as a bolometer.
  • the first sensor (70a) may be adapted to selectively detect endogenous IR radiation having a first wavelength from an absorbance minimum of the analyte, for example, wherein a first filter element (74a), eg a narrow pass bandpass filter, is provided for radiation the first wavelength is selectively permeable, wherein the signal is substantially independent of the concentration of the analyte to be determined.
  • the first wavelength is for example at 8.1 ⁇ 0.3 ⁇ and / or 8.5 ⁇ 0.3 ⁇ , preferably at 8.1 ⁇ 0.2 ⁇ and / or 8.5 ⁇ 0, 2 ⁇ , more preferably at 8.1 ⁇ 0.2 ⁇ and / or 8.5 ⁇ 0.1 ⁇ .
  • the second sensor (74b) is in turn adapted for the selective detection of endogenous IR radiation (72) having a second wavelength from an absorption band, preferably in the region of an absorption maximum of the analyte to be determined, wherein a second filter element (74b), eg a bandpass filter with a narrow transmission, which is selectively transmissive to radiation at the second wavelength.
  • a second filter element (74b) eg a bandpass filter with a narrow transmission, which is selectively transmissive to radiation at the second wavelength.
  • the second wavelength is for example at 9.1 ⁇ 0.3 ⁇ , 9.3 ⁇ 0.3 ⁇ and / or 9.6 ⁇ 0.3 ⁇ , preferably at 9.1 ⁇ 0.2 ⁇ , 9.3 ⁇ 0.2 ⁇ and / or 9.6 ⁇ 0.2 ⁇ , more preferably at 9.1 ⁇ 0.1 ⁇ , 9.3 ⁇ 0.1 ⁇ and / or 9.6 ⁇ 0, 1 ⁇ .
  • two second sensors can be used which detect IR radiation in the range of 9.1 ⁇ or 9.3 ⁇ and 9.6 ⁇ separately.
  • the filter elements (74a, 74b) may be in direct contact with the sensors (70a, 70b).
  • bandpass filters having a narrow transmittance
  • the combination of a bandpass filter with a high transmission and a high-pass filter and / or a low-pass filter shown in FIG. 2 may also be used.
  • optical focusing elements eg lens elements
  • the sensors (70a, 70b) may optionally be equipped with optical lens elements, eg biconvex lenses, in particular ball lenses, in order to enable focusing of the incident autologous IR radiation.
  • the device according to the invention further comprises a third sensor (70c), which is set up for non-specific detection of endogenous IR radiation (72) and for referencing, e.g. serves to refer to the body temperature of the body area to be examined.
  • the third sensor (70c) may be designed as a bolometer.
  • an intermediate wall (78) may be arranged between the first sensor (70a) and the second sensor (70b).
  • the signals from the sensors (70a, 70b and optionally 70c) are transmitted to a CPU unit (80) for evaluating the signals. Based on this evaluation, the concentration of the analyte is determined, the result can then be shown in a display (82).
  • the CPU unit may also be used to control the excitation sources (60a, 60b). and / or the cooling elements (64, 68) are used.
  • the sensors (70a, 70b and optionally 70c) are in thermal equilibration by being in contact with thermally conductive material, e.g. a body, a plate or a foil of metal, stand.
  • thermally conductive material e.g. a body, a plate or a foil of metal, stand.
  • the inner surface of the measuring system may be coated with a material that is not reflective for IR radiation and / or that absorbs IR radiation.
  • the measuring system may have an electrical and / or thermal insulation from the environment.
  • FIG. 1 The schematic representation of yet a further embodiment of the device according to the invention in cross section is shown in FIG.
  • a body region of the test subject (not shown) to be examined is arranged on a support element (108) which is substantially optically transparent to the body's own IR radiation (102). Preferred embodiments of the support element are as previously described.
  • the support element (108) may be in connection with a temperature stabilization element, which preferably comprises a Peltier element.
  • the support element preferably contains sensors (110) for detecting and / or checking the contact pressure of the body region to be examined and optionally sensors for detecting and / or checking the support position of the body region to be examined.
  • the device further includes a sensor (1 12), which allows a time-dependent measurement at two different measurement wavelengths.
  • this sensor is designed as an IR-MEMS sensor, which can preferably detect IR radiation in the range of 8-14 [im.
  • the sensor (1 12) can be used in conjunction with another Temperature stabilization element (1 14) are, which may for example comprise a Peltier element.
  • the sensor (12) may optionally be equipped with a lens element as described above.
  • the signals from the sensor (1 12) are preferably transmitted via an A / D converter to a CPU unit (1 16) for evaluating the signals. Based on this evaluation, the concentration of the analyte is determined. The result can then be shown in a display (1 18).
  • the CPU unit (16) may be further configured to control the excitation sources (100a, 100b) and / or the temperature stabilization elements (106, 110, 14).
  • the inner surface of the measuring system can be provided with a coating which does not reflect IR radiation and / or absorbs IR radiation.
  • the measuring system may have a thermal insulation from the environment.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur nicht-invasiven quantitativen Bestimmung eines Analyten in Blut, insbesondere zur nicht-invasiven quantitativen Bestimmung von Glucose in Kapillarblut.

Description

Vorrichtung und Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung von Analyten ohne externe Strahlungsquelle
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur nicht-invasiven quantitativen Bestimmung eines Analyten in Blut, insbesondere zur nicht-invasiven quantitativen Bestimmung von Glucose in Kapillarblut.
Im Jahr 2016 leiden etwa 415 Millionen Menschen an Diabetes. Für das Jahr 2040 ist ein Anstieg auf über 640 Millionen Menschen zu erwarten. Für Diabetes-Patienten ist eine genaue Überwachung der Konzentration von Glucose im Blut erforderlich, um eine entsprechende Medikation zu ermöglichen. Es besteht daher ein hoher Bedarf an zuverlässigen und für den Patienten einfach anwendbaren Methoden zur Bestimmung von Glucose in Blut.
Derzeit basiert die Bestimmung von Glucose in Blut überwiegend auf invasiven Methoden. Hierbei wird dem betreffenden Patienten entweder eine Blutprobe entnommen und anschließend einem in vitro-Test unterzogen oder es wird ein Sensor implantiert, der zur Bestimmung von Glucose in vivo dient. Ein Nachteil solcher invasiven Methoden ist, dass sie für den Patienten schmerzhaft und unbequem sind.
Zur Vermeidung dieses Nachteils wurden bereits zahlreiche Ansätze zur nicht-invasiven Bestimmung der Konzentration von Glucose in Blut entwickelt. Keiner dieser Ansätze hat jedoch bisher kommerzielle Bedeutung erlangt. WO 2014/0206549 beschreibt eine Vorrichtung zum Messen von Rohdaten zur nicht-invasiven Bestimmung eines Blutparameters, beispielsweise der Konzentration von Glucose, wobei Infrarot (IR)-Strahlung aus einer externen Strahlungsquelle flächig an mehreren Messstellen in die zu untersuchende Körperoberfläche des Patienten eingekoppelt wird und die in der Körperoberfläche erzeugte IR-Strahlung an mehreren Messstellen von einer Sensoreinrichtung erfasst wird. Nachteilig an diesem Verfahren ist jedoch, dass es einen hohen apparativen Aufwand erfordert. Durch die vorliegende Erfindung werden eine Vorrichtung und ein Verfahren zur nicht-invasiven quantitativen Bestimmung eines Analyten in einer Körperflüssigkeit bereitgestellt, mit denen die Nachteile des Standes der Technik vermieden werden können. Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass eine einfache, schnelle und ausreichend genaue quantitative Bestimmung eines Analyten im Blut eines Testsubjekts durch nicht-invasive Methoden möglich ist. Dabei wird aus einem vorbestimmten Körperbereich des Testsubjekts stammende körpereigene IR-Strahlung bei mindestens zwei unterschiedlichen Wellenlängen oder Wellenlängenbereichen in der Region von 0,7-20 μιη, vorzugsweise von 3-20 μιη, besonders bevorzugt von 8-12 [im, separat erfasst. Hierzu erfolgt die Erfassung bei einer ersten Wellenlänge oder einem ersten Wellenlängenbereich, wo die Intensität der reflektierten IR-Strahlung von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten im Wesentlichen unabhängig ist, und unabhängig davon bei einer zweiten Wellenlänge oder einem zweiten Wellenlängenbereich, wo sich die Intensität der reflektierten IR-Strahlung abhängig von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten ändert. Durch differenzielle Auswertung der Signale von beiden Wellenlängen bzw. Wellenlängenbereichen kann die Konzentration des Analyten bestimmt werden.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass eine quantitative nicht- invasive Bestimmung von Analyten in Blut durch Auswertung der vom Körper emittierten IR-Strahlung ohne Verwendung externer Strahlungsquellen möglich ist. Die durch die Körpertemperatur des zu untersuchenden Körperbereichs, die üblicherweise im Bereich von 30 °C bis 38 °C liegt, emittierte IR-Strahlung kann die von einer externen IR-Strahlungsquelle emittierte und vom Körper reflektierte Strahlung ersetzen. Folglich betrifft die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung und eine Verfahren zur nichtinvasiven quantitativen Bestimmung eines Analyten, insbesondere von Glucose, durch Auswertung der körpereigenen IR-Strahlung.
Eine Bestimmung von Glucose durch Messung von aus einer externen Strahlungsquelle stammenden IR-Strahlung bei zwei unterschiedlichen Wellenlängen wird bereits in WO 81/00622 vorgeschlagen, wobei auf die Offenbarung dieses Dokuments ausdrücklich Bezug genommen wird. Allerdings ermöglicht diese im Stand der Technik beschriebene Methode keine ausreichend genaue, nicht-invasive Bestimmung der Konzentration eines Analyten im Blut eines Testsubjekts.
Eine Ursache hierfür ist, dass der zu bestimmende Analyt möglicherweise nicht nur Blut, sondern auch im epidermalen und/oder dermalen Gewebe vorliegt, wobei sich die Gewebekonzentration beispielsweise bei Glucose deutlich von der Blutkonzentration unterscheiden kann. Somit ist die aus dem untersuchten Körperbereich stammende IR-Strahlung nicht notwendigerweise spezifisch für die Konzentration des Analyten in Blut. Dies kann zu einer unrichtigen Interpretation des Messergebnisses führen.
Um Nachteile der in WO 81/00622 beschriebenen Messmethode zu vermeiden, erfolgt gemäß vorliegender Erfindung eine selektive Auswertung von körpereigener IR-Strahlung in der Region von 0,7-20 μιη, vorzugsweise von 3-20 μιτι, besonders bevorzugt von 8-12 μιτι, aus oberflächennahen Blutgefäßen des untersuchten Körperbereichs, insbesondere eine selektive Auswertung von körpereigener IR-Strahlung aus den Kapillarblutgefäßen der Dermis. Die Erfinder haben nun festgestellt, dass körpereigene IR-Strahlung aus mehreren Komponenten zusammengesetzt ist, die separat analysiert werden können. Die aus oberflächennahen Blutgefäßen stammende Komponente der körpereigenen IR-Strahlung weist eine von der arteriellen Pulsfrequenz des Testsubjekts abhängige zeitliche Variation auf. Aufgrund dieser Variation kann eine Diskriminierung zwischen sich mit der Pulsfrequenz ändernden Signalen und von der Pulsfrequenz unabhängigen Signalen im Rahmen der Auswertung vorgenommen werden. Auf diese Weise kann überraschenderweise die Konzentration des Analyten im Blut des Testsubjekts, beispielsweise die Konzentration von Glucose, mit hoher Genauigkeit bestimmt werden.
Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft somit eine Vorrichtung zur nicht-invasiven quantitativen Bestimmung eines Analyten im Blut eines Testsubjekts, umfassend:
(a) eine Einheit zur Aufnahme eines von dem Testsubjekt stammenden Körperbereichs,
(b) eine Einheit zur Erfassung von körpereigener IR-Strahlung aus dem Körperbereich, die zur separaten Erfassung von IR-Strahlung bei mindestens zwei unterschiedlichen Wellenlängen oder Wellenlängenbereichen in der Region von 0,7-20 μιη, vorzugsweise von 3-20 μηπ, besonders bevorzugt von 8-12 μητι, eingerichtet ist, wobei bei einer ersten Wellenlänge oder einem ersten Wellenlängenbereich die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten im Wesentlichen unabhängig ist, und
wobei bei einer zweiten Wellenlänge oder einem zweiten Wellenlängenbereich sich die Intensität der körpereigenen IR- Strahlung abhängig von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten ändert und
wobei die Einheit gegebenenfalls zusätzlich zur unspezifischen Erfassung von körpereigener IR-Strahlung eingerichtet ist, und (c) eine Einheit, die zur Auswertung der von der Erfassungseinheit (c) stammenden Signale und zur Ermittlung der Konzentration des Analyten auf Basis der ausgewerteten Signale eingerichtet ist, wobei die Einheit zur selektiven Auswertung von körpereigener IR- Strahlung eingerichtet ist, die aus Blutgefäßen des Körperbereichs, insbesondere aus Kapillarblutgefäßen der Dermis stammt.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung enthält nicht notwendigerweise eine externe IR-Strahlungsquelle, da sie zur Erfassung und Auswertung von körpereigener IR-Strahlung eingerichtet ist. Diese körpereigene IR-Strahlung wird durch den in die Aufnahmeeinheit (a) eingebrachten zu untersuchenden Körperbereich emittiert. Schwankungen in der Körpertemperatur von ± 5 °C sind nicht relevant, da eine separate Erfassung von IR-Strahlung bei mindestens zwei unterschiedlichen Wellenlängen oder Wellenlängenbereichen erfolgt. Gegebenenfalls können Schwankungen der Körpertemperatur durch einen gegebenenfalls vorhandenen Temperatursensor kompensiert werden.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist zur Aufnahme eines Körperbereichs eines Testsubjekts, insbesondere zur Aufnahme eines Körperbereichs eines menschlichen Testsubjekts, z.B. einer Fingerkuppe, eines Ohrläppchens oder einer Ferse oder Teilen davon, vorgesehen, um die davon emittierte körpereigene IR-Strahlung zu bestimmen. Hierzu enthält die Vorrichtung eine Einheit zur Aufnahme des zu bestrahlenden Körperbereichs, die beispielsweise ein Auflageelement für den betreffenden Körperbereich, z.B. die Fingerkuppe, umfassen kann. Die Form des Auflageelements ist dem Körperbereich angepasst, an dem die Bestimmung durchgeführt wird. So kann etwa ein planares Auflageelement vorgesehen sein. Günstigerweise ist das Auflageelement zumindest teilweise transparent für IR-Strahlung in der Region von 0,7-20 μιτι, vorzugsweise von 3-20 pm, besonders bevorzugt von 8-12 μητι, um ein ungehindertes Durchdringen der von dem zu untersuchenden Körperbereich emittierten IR-Strahlung im Bereich der ersten und zweiten Messwellenlänge zu ermöglichen. Beispiele für geeignete Materialien sind Silicium, Germanium oder organische IR- transparente Polymere. Das Auflageelement kann in jeder geeigneten Form ausgebildet sein, beispielsweise als Scheibe. Des Weiteren hat es sich als günstig herausgestellt, dass das Auflageelement mit einem Temperaturstabilisierungselement, insbesondere mit einem Peltier-Element versehen ist, um ein unerwünschtes Aufheizen des zu untersuchenden Körperbereichs zu vermeiden. Beispielsweise kann das Temperaturstabilisierungselement so eingerichtet sein, dass es eine Temperatur des Auflageelements von 31 °C oder weniger, z.B. von etwa 20- 31 °C und bevorzugt von etwa 25-30 °C einstellen kann.
Vorzugsweise umfasst das Auflageelement Mittel, z.B. Sensoren, zur Erfassung und/oder Kontrolle der Auflageposition und/oder des Auflagedrucks für den zu untersuchenden Körperbereich. Dabei können die Auflageposition und/oder der Auflagedruck individuell für jeden Körperbereich erfasst und gegebenenfalls adaptiert werden. Die individuelle Adaption kann z.B. einen ein- oder mehrmaligen Abgleich des von der erfindungsgemäßen nicht-invasiven Vorrichtung stammenden Messsignals mit einem Referenzsignal umfassen, das konventionell, z.B. über eine invasive Bestimmung erhalten worden ist. Dieser Abgleich kann im Rahmen der Erstbenutzung der erfindungsgemäßen Vorrichtung erfolgen und - sofern erforderlich - in zeitlichen Abständen, z.B. täglich, jeden zweiten Tag, wöchentlich etc., wiederholt werden. Vorzugsweise erfolgt der Abgleich durch Justierung von Auflageposition und/oder Auflagedruck für den zu untersuchenden Körperbereich, um ein stabiles reproduzierbares Messsignal zu erhalten, das dem Referenzsignal möglichst weitgehend entspricht. Hierzu kann die Vorrichtung Sensoren zur Erfassung und/oder Kontrolle der Auflageposition des zu bestrahlenden Körperbereichs, z.B. hinsichtlich der x-, y- und z-Koordinaten bezüglich des Auflageelements, und/oder zur Erfassung und/oder Kontrolle des Auflagedrucks, z.B. in einem Bereich von etwa 0,5-100 N, vorzugsweise im Bereich von etwa 1 -50 N und besonders bevorzugt etwa 20 N enthalten. Ein Sensor zur Erfassung und/oder Kontrolle des Auflagedrucks kann z.B. eine Wägezelle enthalten. Ein Sensor zur Erfassung und/oder Kontrolle der Auflageposition kann eine Kamera, z.B. eine CCD-Kamera, einen Pulssensor und/oder einen Temperatursensor enthalten.
Die durch Adaption ermittelten Einstellungen für Auflageposition und/oder Auflagedruck werden vorzugsweise von der Vorrichtung registriert und gespeichert. Bei einer nachfolgenden Benutzung des Geräts können dann die korrekte Auflageposition bzw. der korrekte Auflagedruck durch ein Signal angezeigt werden, z.B. durch ein optisches und/oder aktustisches Signal. Die Messung des zu bestimmenden Analyten wird erst gestartet, wenn die vorgegebenen korrekten Einstellungen verifiziert worden sind.
Weiterhin enthält die Vorrichtung eine Einheit (b) zur Erfassung von körpereigener IR-Strahlung aus dem untersuchten Körperbereich, die zur separaten Erfassung von IR-Strahlung bei mindestens zwei unterschiedlichen Wellenlängen oder Wellenlängenbereichen in der Region von 0,7-20 μιη, vorzugsweise von 3-20 μιη, besonders bevorzugt von 8- 12 μιη, eingerichtet ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist diese Einheit zur separaten Erfassung von IR-Strahlung bei mindestens zwei unterschiedlichen Wellenlängen oder Wellenlängenbereichen in der Region von 5-15 μιη, insbesondere 7-12 μιη und am meisten bevorzugt von 8-10 μιη eingerichtet.
In einer Ausführungsform enthält die Erfassungseinheit (b) mehrere Sensoren, die zur separaten Erfassung von IR-Strahlung mit mindestens zwei unterschiedlichen Wellenlängen oder Wellenlängenbereichen vorgesehen sind. In einer anderen Ausführungsform kann die Vorrichtung wiederum einen Sensor enthalten, der zur zeitabhängigen separaten Erfassung von IR-Strahlung mit mindestens zwei unterschiedlichen Wellenlängen oder Wellenlängenbereichen vorgesehen ist.
Dabei ist die Erfassungseinheit (b) zur separaten Erfassung von IR-Strahlung bei mindestens einer ersten Wellenlänge bzw. einem ersten Wellenlängenbereich und bei mindestens einer zweiten Wellenlänge bzw. mindestens einem zweiten Wellenlängenbereich eingerichtet. Die erste Wellenlänge bzw. der erste Wellenlängenbereich liegt vorzugsweise in der Region eines Absorptionsminimums für den zu bestimmenden Analyten. Die zweite Wellenlänge bzw. der zweite Wellenlängenbereich liegt vorzugsweise in der Region eines Absorptionsbands des zu bestimmenden Analyten, d.h. in einer Region, in der der Analyt eine starke Absorption, vorzugsweise ein Absorptionsmaximum zeigt.
In einer Ausführungsform enthält die Vorrichtung mindestens einen ersten Sensor und mindestens einen zweiten Sensor, die jeweils zur separaten Erfassung von IR-Strahlung mit unterschiedlichen Wellenlängen bzw. Wellenlängenbereichen in der Region von 0,7-20 μητι, vorzugsweise von 3- 20 μιη, besonders bevorzugt von 8-12 μιη, eingerichtet sind. Ein erster Sensor wird dabei so ausgewählt, dass er zur Erfassung von IR-Strahlung mit einer ersten Wellenlänge bzw. mit einem ersten Wellenlängenbereich eingerichtet ist, wo die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten im Wesentlichen unabhängig ist. Ein zweiter Sensor wird derart ausgewählt, dass er zur Erfassung von IR- Strahlung mit einer zweiten Wellenlänge bzw. einem zweiten Wellenlängenbereich eingerichtet ist, wo sich die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung abhängig von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten ändert.
Dabei kann die erfindungsgemäße Vorrichtung jeweils einen oder mehrere erste und zweite Sensoren enthalten. In einer spezifischen Ausführungsform enthält die Vorrichtung einen ersten Sensor, der zur Erfassung von IR- Strahlung eingerichtet ist, deren Intensität von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten unabhängig ist und zwei oder mehr zweite Sensoren, die zur Erfassung von IR-Strahlung eingerichtet sind, deren Intensität sich abhängig von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten ändert, wobei die zwei oder mehr zweiten Sensoren zur Erfassung von IR-Strahlung mit jeweils unterschiedlichen Wellenlängenbereichen eingerichtet sind.
Der erste und/oder der zweite Sensor können als Wellenlängenunspezifische Strahlungssensoren, beispielsweise als Bolometer oder Thermopiles, ausgebildet sein, die mit optischen Filterelementen ausgestattet sind, die für eine jeweils zu erfassende Wellenlänge bzw. einen zu erfassenden Wellenlängenbereich durchlässig sind, um auf diese Weise eine Wellenlängen(bereichs)-spezifische Erfassung der IR-Strahlung zu ermöglichen. Hierzu können geeignete Filterelemente, z.B. Bandpass-, Hochpass- oder Tiefpassfilterelemente oder Kombinationen mehrerer solcher Filterelemente verwendet werden. Vorzugsweise sind die optischen Filterelemente so angeordnet, dass sie direkt, d.h. ohne Abstand, auf den Sensoren aufliegen. In einer bevorzugten Ausführungsform werden als erster und/oder zweiter Sensor Bolometer oder Thermopiles mit hoher Präzision verwendet.
In einer Ausführungsform können zur Wellenlängen-spezifischen Erfassung von IR-Strahlung der erste und/oder der zweite Sensor mit engen Bandpassfilterelementen ausgestattet sein, die eine Durchlässigkeitsbreite von jeweils z.B. bis zu 0,8 pm, bis zu 0,6 pm, bis zu 0,4 pm, bis zu 0,3 pm oder bis zu 0,2 pm um die erste oder zweite Messwellenlänge aufweisen.
In noch einer weiteren Ausführungsform können die Filterelemente des ersten und/oder des zweiten Sensors Kombinationen von weiten Bandpassfilterelementen mit einer Durchlässigkeitsbreite von z.B. 2-12 pm, vorzugsweise 3-8 pm, Hochpassfilterelementen und/oder
Tiefpassfilterelementen umfassen. So kann ein weites Bandpassfilterelement vorgesehen sein, das für IR-Strahlung in einer den gesamten Messwellenlängenbereich überdeckenden Region durchlässig ist, beispielsweise in einer Region von 8-10,5 oder 7-14 m. Dieses Bandpassfilterelement kann in Kombination mit Tiefpass- und/oder Hochpassfilterelementen eingesetzt werden, um für den ersten und zweiten Sensor jeweils eine separate Erfassung von IR-Strahlung unterschiedlicher Wellenlängen oder Wellenlängenbereichen zu ermöglichen. Dabei kann einer der beiden Sensoren ein Tiefpassfilterelement enthalten, welches für IR- Strahlung bis hinab zu einer Grenzwellenlänge durchlässig ist, die zwischen der ersten Wellenlänge bzw. dem ersten Wellenlängenbereich und der zweiten Wellenlänge bzw. dem zweiten Wellenlängenbereich liegt. Alternativ oder zusätzlich kann der andere der beiden Sensoren ein Hochpassfilterelement enthalten, das für IR-Strahlung bis hinauf zu einer zweiten Grenzwellenlänge durchlässig ist, die ebenfalls zwischen der ersten Messwellenlänge bzw. dem ersten Messwellenlängenbereich und der zweiten Messwellenlänge bzw. dem zweiten Messwellenlängenbereich liegt.
Der Vorteil einer Verwendung von breiten Bandpassfiltern in Kombination mit einem Tiefpass- und/oder Hochpassfilter besteht darin, dass breitere Wellenlängenbereiche erfasst werden können. Auf diese Weise kann die Effizienz der Messung deutlich erhöht werden.
In einer konkreten Ausgestaltung dieser Ausführungsform kann einer der beiden Sensoren ein weites Bandpassfilter in Kombination mit einem Tiefpassfilter und der andere der beiden Sensoren ein breites Bandpassfilter in Kombination mit einem Hochpassfilter enthalten. In einer zweiten Ausgestaltung kann einer der beiden Sensoren ggf. nur ein breites Bandpassfilter und der andere der beiden Sensoren die Kombination eines Bandpassfilters mit einem Tiefpassfilter oder alternativ die Kombination eines Bandpassfilters mit einem Hochpassfilter enthalten. Bei den beiden letztgenannten Ausgestaltungsformen überlappen die von den beiden Sensoren erfassten Wellenlängenbereiche, so dass bei der Auswertung dieser überlappende Bereich herausgerechnet werden muss.
In noch einer weiteren Ausführungsform können der erste Sensor und/oder der zweite Sensor auch als Wellenlängen(bereichs)-spezifische Sensoren, beispielsweise als Quantenkaskaden-Sensoren ausgebildet sein.
In einer anderen Ausführungsform enthält die Erfassungseinheit (b) mindestens einen Sensor, der zur zeitabhängigen separaten Erfassung von IR-Strahlung mit mindestens zwei unterschiedlichen Wellenlängen bzw. Wellenlängenbereichen in der Region von 0,7-20 μιτι, vorzugsweise von 3- 20 μιη eingerichtet, besonders bevorzugt von 8-12 μιτι, ist,
wobei bei einer ersten Wellenlänge bzw. einem ersten Wellenlängenbereich die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten im Wesentlichen unabhängig ist, und
wobei bei einer zweiten Wellenlänge bzw. einem zweiten Wellenlängenbereich sich die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung abhängig von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten ändert.
Dabei kann der zur zeitabhängigen separaten Erfassung von Strahlung mit unterschiedlichen Wellenlängen oder Wellenlängenbereichen vorgesehene Sensor als Fabry-Perot Interferometer ausgebildet sein, beispielsweise als MEMS-Spektrometer für den MIR/TIR-Bereich von etwa 3-12 μητι (siehe z.B. Tuohinieni et al., J. Micromech. Microeng. 22 (2012), 1 15004; Tuohinieni et al., J. Micromech. Microeng. 23 (2013), 07501 1 ).
Zusätzlich kann die Erfassungseinheit (b) gegebenenfalls noch mindestens einen weiteren Sensor enthalten, der zur unspezifischen Erfassung von körpereigener IR-Strahlung aus dem bestrahlten Körperbereich des Testsubjekts eingerichtet ist und zur Referenzierung, z.B. zur Referenzierung der Körpertemperatur dienen kann.
Die Größe der Sensoren der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann je nach Bedarf gewählt werden. Beispielsweise können sie eine Querschnittsfläche im Bereich von 0,5-10 mm2 aufweisen.
Die Sensoren der erfindungsgemäßen Vorrichtung befinden sich vorzugsweise in einem Zustand der thermischen Äquilibrierung, z.B. indem sie in Kontakt mit einem gemeinsamen wärmeleitfähigen Träger wie etwa einem Körper, einer Platte, einem Block oder einer Folie aus Metall, z.B. Kupfer oder Messing, stehen, z.B. indem sie darin eingebettet sind. Beispielsweise können die Sensoren in Vertiefungen eines Körpers oder eines Blocks angeordnet sein, wobei jeweils ein Sensor in einer Vertiefung oder mehrere Sensoren in einer Vertiefung angeordnet sein können.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die ersten und/oder zweiten Sensoren in einen Metallblock eingebettet, z.B. in einen Kupferblock, der gegebenenfalls mit Gold beschichtet ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind im Strahlengang zwischen dem zu untersuchenden Körperbereich und der Erfassungseinheit (b) optische Fokussierelemente, z.B. Linsenelemente, angeordnet, um eine möglichst punktförmige Fokussierung der körpereigenen IR-Strahlung auf dem Sensor bzw. den Sensoren der Erfassungseinheit (b) zu ermöglichen. So können der erste und/oder zweite Sensor mit optischen Fokussierelementen, z.B. Plankonvexlinsen oder Bikonvexlinsen, insbesondere Kugellinsen, aus IR- transparenten Materialien wie etwa Germanium oder Zinkselenid, ausgestattet sein, wobei der Linsendurchmesser günstigerweise dem Durchmesser des Sensors angepasst ist. Durch Verwendung einer optischen Anordnung mit fokussiertem Strahlengang kann die Strahlungsausbeute und somit die Sensitivität und Präzision der Messung gesteigert werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Sensoren, z.B. Bolometern oder Thermopiles, die mit Bikonvexlinsen, insbesondere Kugellinsen, ausgestattet sind. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann zur Bestimmung von Analyten verwendet werden, die charakteristische Absorptionsbanden im IR-Bereich, insbesondere in den zuvor genannten Wellenlängenregionen, z.B. in den Regionen von 3-20 pm und insbesondere von 7-15 pm und am meisten bevorzugt von 8-12 pm aufweisen. Beispiele für solche Analyten sind Glucose oder andere klinische relevante Analyten wie etwa Lactat, Troponin oder C-reaktives Protein.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Vorrichtung zur nicht-invasiven Bestimmung von Glucose in Blut, insbesondere in Kapillarblut der Dermis, eingerichtet. In diesem Fall umfasst die erste Wellenlänge bzw. der erste Wellenlängenbereich ein Absorptionsminimum von Glucose und die zweite Wellenlänge bzw. der zweite Wellenlängenbereich ein Absorptionsband von Glucose oder einen Teil davon. Beispielsweise kann die erste Wellenlänge in der Region von 8,1 ± 0,3 pm und/oder 8,5 ± 0,3 pm, von 8,1 ± 0,2 pm und/oder 8,5 ± 0,2 pm oder insbesondere in der Region von 8,1 ± 0,1 pm und/oder 8,5 ± 0,1 pm liegen oder zumindest eine dieser Regionen umfassen. In diesen Wellenlängenregionen weist Glucose ein Absorptionsminimum auf. Die zweite Wellenlänge kann in der Region von 9,1 ± 0,3 m, 9,3 ± 0,3 pm und/oder 9,6 ± 0,3 pm, von 9,1 ± 0,2 pm, 9,3 ± 0,2 pm und/oder 9,6 ± 0,2 pm oder insbesondere in der Region von 9,1 ± 0,1 pm, 9,3 ± 0,1 pm und/oder 9,6 ± 0,1 pm liegen oder zumindest eine dieser Regionen umfassen. In diesen Wellenlängenregionen weist Glucose ein Absorptionsband mit mehreren Absorptionsmaxima auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Absorption von Glucose bei zwei unterschiedlichen Wellenlängen bzw. Wellenlängenbereichen gemessen, die ein Absorptionsband von Glucose oder einen Teil davon umfassen, z.B. in der Region von 9,1 nm oder 9,3 nm und in der Region von 9,6 nm. Ein weiterer Bestandteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist eine Einheit zur Auswertung der von der Erfassungseinheit stammenden Signale und zur Ermittlung der Konzentration des Analyten auf Basis der ausgewerteten Signale. Die Auswertung der Signale beruht darauf, dass die körpereigene IR-Strahlung bei einer Wellenlänge oder einem Wellenlängenbereich aus einem Absorptionsminimum des Analyten, z.B. Glucose, unabhängig von der im Blut des Testsubjekts vorliegenden Analytkonzentration ist. Die körpereigene IR-Strahlung mit einer Wellenlänge oder einem Wellenlängenbereich aus einem Absorptionsband des Analyten ist hingegen wiederum von der Konzentration des betreffenden Analyten im Blut des Testsubjekts abhängig. Auf Basis des differenziellen Signals vom ersten und zweiten Sensor lässt sich eine ausreichend genaue Bestimmung der Analytkonzentration durchführen, insbesondere wenn eine selektive Auswertung von IR-Strahlung erfolgt, die aus Blutgefäßen, z.B. aus Blutgefäßen der Dermis und/oder Subkutis, vorzugsweise aus Kapillarblutgefäßen der Dermis stammt.
Noch ein weiterer Bestandteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist eine Verkleidung bzw. ein Gehäuse, das eine elektrische und/oder thermische Isolierung gegenüber der Umgebung bewirkt. Geeignete Materialien für diesen Zweck sind thermisch nicht bzw. nur gering leitfähige Materialien wie Kunststoffe und elektrisch abschirmende Materialien bzw. Kombinationen davon. Dabei kann die Verkleidung bzw. das Gehäuse so ausgestaltet sein, dass der in der Aufnahmeeinheit (a) eingebrachte, zu untersuchende Körperbereich und/oder die Erfassungseinheit (b) zumindest im Wesentlichen von der Umgebung elektrisch und/oder thermisch isoliert sind, z.B. indem eine dehnbare Hülle oder Membran aus elektrisch isolierendem und/oder thermisch nicht bzw. nur gering leitfähigem Material vorgesehen ist. Die innere Oberfläche der Messvorrichtung kann außerdem mit einem für IR- Strahlung nicht reflektierenden und/oder einem IR-Strahlung absorbierenden Material vollständig oder teilweise beschichtet oder ausgestattet sein. Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur nicht-invasiven quantitative Bestimmung eines Analyten im Blut eines Testsubjekts, umfassend die Schritte:
(i) separates Erfassen von körpereigener IR-Strahlung aus einem von dem Testsubjekt stammenden Körperbereich mit mindestens einer ersten Wellenlänge oder einem ersten Wellenlängenbereich in der Region von 0,7-20 μιτι, vorzugsweise von 3-20 μιη, besonders bevorzugt von 8-12 μηη, wo die Intensität der körpereigenen IR- Strahlung von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten im
Wesentlichen unabhängig ist, und mit mindestens einer zweiten Wellenlänge oder einem zweiten Wellenlängenbereich in der Region von 0,7-20 μιη, vorzugsweise von 3-20 μιτι, besonders bevorzugt von 8-12 μιτι, wo sich die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung abhängig von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten ändert, und gegebenenfalls unspezifisches Erfassen von körpereigener IR-Strahlung aus dem Körperbereich zur Referenzierung,
(ii) Auswerten der in (i) erfassten Signale, wobei eine selektive Auswertung von körpereigener IR-Strahlung aus Blutgefäßen des
Körperbereichs, insbesondere aus Kapillarblutgefäßen der Dermis erfolgt und
(iii) Ermitteln der Konzentration des Analyten auf Basis der ausgewerteten Signale.
Die Durchführung des Verfahrens erfolgt vorzugsweise ohne Verwendung einer externen Quelle für IR-Strahlung, z.B. unter Verwendung der zuvor beschriebenen Vorrichtung. Besonders bevorzugt erfolgt die Durchführung das Erfassen von körpereigener IR-Strahlung aus einer Fingerkuppe des Testsubjekts und ohne Verwendung einer externen Quelle für IR-Strahlung. Die im Rahmen der Vorrichtung spezifisch offenbarten Merkmale beziehen sich ebenso auf das Verfahren. Die Vorrichtung und das Verfahren sind insbesondere zur Bestimmung von Glucose in Blut geeignet. Weitere Aspekte der Erfindung sind wie folgt:
Vorrichtung zur nicht-invasiven quantitativen Bestimmung eines Analyten im Körper eines Testsubjekts, insbesondere in Blut, umfassend
(a) eine Einheit zur Aufnahme eines zu untersuchenden Körperbereichs, die ein für IR-Strahlung in der Wellenlängenregion von 0,7-20 μιτι, vorzugsweise von 3-20 μιτι, besonders bevorzugt von 8-12 μιη, zumindest teilweise transparentes Element zur Auflage des zu untersuchenden Körperbereichs, das gegebenenfalls mit einem Temperaturstabilisierungselement, insbesondere einem Peltier-Element, versehen ist, und ein Element zur Erfassung und/oder Kontrolle der
Auflageposition und/oder des Auflagedrucks für den zu untersuchenden Körperbereich umfasst,
(b) eine Einheit zur Erfassung von körpereigener IR-Strahlung aus dem Körperbereich, die zur separaten Erfassung von IR-Strahlung bei mindestens zwei unterschiedlichen Wellenlängen oder Wellenlängenbereichen in der Region von 0,7-20 μητι, vorzugsweise von 3-20 μιτι, besonders bevorzugt von 8-12 μηπ, eingerichtet ist,
wobei bei einer ersten Wellenlänge oder einem ersten Wellenlängenbereich die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten im Wesentlichen unabhängig ist, und
wobei bei einer zweiten Wellenlänge oder einem zweiten Wellenlängenbereich sich die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung abhängig von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten ändert und
wobei die Einheit gegebenenfalls zusätzlich zur nicht-selektiven Erfassung von körpereigener IR-Strahlung eingerichtet ist, und (c) eine Einheit, die zur Auswertung der von der Erfassungseinheit (b) stammenden Signale und zur Ermittlung der Konzentration des Analyten auf Basis der ausgewerteten Signale eingerichtet ist. Vorrichtung zur nicht-invasiven quantitativen Bestimmung eines Analyten im Körper eines Testsubjekts, insbesondere in Blut, umfassend
(a) eine Einheit zur Aufnahme eines zu untersuchenden Körperbereichs,
(b) eine Einheit zur Erfassung von körpereigener IR-Strahlung aus dem Körperbereich, die zur separaten Erfassung von IR-Strahlung bei mindestens zwei unterschiedlichen Wellenlängen oder Wellenlängenbereichen in der Region von 0,7-20 μιτι, vorzugsweise von 3-20 μητι, besonders bevorzugt von 8-12 μιη, eingerichtet ist,
wobei bei einer ersten Wellenlänge oder einem ersten Wellenlängenbereich die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten im Wesentlichen unabhängig ist, und
wobei bei einer zweiten Wellenlänge oder einem zweiten Wellenlängenbereich sich die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung abhängig von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten ändert und
wobei die Einheit gegebenenfalls zusätzlich zur nicht-selektiven Erfassung von körpereigener IR-Strahlung eingerichtet ist, und
wobei die Einheit mindestens zwei Sensoren umfasst, die zur separaten Erfassung von körpereigener IR-Strahlung bei zwei unterschiedlichen zweiten Wellenlängen oder zweiten Wellenlängenbereichen eingerichtet sind, und
(c) eine Einheit, die zur Auswertung der von der Erfassungseinheit (b) stammenden Signale und zur Ermittlung der Konzentration des Analyten auf Basis der ausgewerteten Signale eingerichtet ist.
Vorrichtung zur nicht-invasiven quantitativen Bestimmung eines Analyten im Körper eines Testsubjekts, insbesondere in Blut, wie zuvor beschrieben, umfassend insbesondere Mittel zur Erfassung und/oder Kontrolle der Auflageposition und/oder des Auflagedrucks des zu untersuchenden Körperbereichs, in Kombination mit einer Vorrichtung zur invasiven quantitativen Bestimmung des Analyten als Referenzierung des Messsignals bei der nicht-invasiven quantitativen Bestimmung des Analyten.
Die zuvor spezifisch offenbarten Merkmale beziehen sich ebenso auf die zuletzt genannten Vorrichtungen und auf Verwendung dieser Vorrichtungen basierende Verfahren. Diese Vorrichtungen und Verfahren sind beispielsweise zur Bestimmung von Glucose im Körper eines menschlichen Testsubjekts, insbesondere in Blut geeignet.
Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung nochmals ausführlich näher erläutert. Die menschliche Haut besteht von außen nach innen aus mehreren Schichten und zwar der Oberhaut (Epidermis) mit der Hornschicht, verhornender Schicht und Keimschicht, der Lederhaut (Dermis) mit der Papillarschicht und der Netzschicht und der Unterhaut (Subkutis). Die Epidermis enthält keine Blutgefäße. Die Dermis enthält feine Kapillarblutgefäße, die mit größeren Blutgefäßen in der Subkutis in Verbindung stehen. Ein arterieller Puls liegt in dem mit Kapillargefäßen durchzogenen Bereich der Dermis, nicht jedoch in darüber liegenden Hautschichten, beispielsweise der Epidermis, vor. Von der Hautoberfläche ausgestrahlte IR-Strahlung, insbesondere IR-Strahlung in der Wellenlängenregion von 0,7-20 μητι, vorzugsweise von 3-20 μιη, besonders bevorzugt von 8-12 pm, stammt zumindest teilweise aus dem von Kapillargefäßen durchzogenen Bereich der Dermis. In diesem Bereich befindliche Substanzen mit Absorptionsbändern in der IR-Region können Strahlung im Bereich dieser Absorptionsbänder absorbieren, wobei das Ausmaß der Absorption mit der Konzentration der betreffenden Substanz korreliert. Die körpereigene IR-Strahlung stammt aus unterschiedlichen Regionen des untersuchten Körperbereichs, wobei eine aus der Epidermis stammende Strahlung keine Abhängigkeit vom arteriellen Puls des Testsubjekts aufweist. Im Gegensatz dazu weist körpereigene IR-Strahlung, die aus dem mit Kapillargefäßen durchzogenen Bereich der Dermis stammt, ein vom arteriellen Puls des Testsubjekts abhängiges Signal auf. Die schematische Darstellung einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist in Figur 1 gezeigt. In die Vorrichtung wird ein zu untersuchender Körperbereich (14) eines Testsubjekts eingebracht.
Dabei wird vorzugsweise ein gut durchbluteter Körperbereich, wie etwa eine Fingerkuppe, ausgewählt. Der Körperbereich (14) liegt auf einem Auflageelement (16), welches für die aus dem Körperbereich (14) stammende IR-Strahlung (20) zumindest teilweise, d.h. zumindest im Bereich der Messwellenlängen, optisch transparent ist. Das Auflageelement (16) kann Mittel, z.B. Sensoren, zur Erfassung und/oder Kontrolle der Auflageposition und/oder des Auflagedrucks des zu bestrahlenden Körperbereichs enthalten. Ferner kann das Auflageelement ein Temperaturstabilisierungselement enthalten.
IR-Strahlung (20) aus dem zu untersuchenden Körperbereich (14) stammt zumindest teilweise aus den oberflächennahen Blutkapillaren im Bereich der Dermis (18), die in einem Abstand von etwa 2,5 bis 3 mm zur Körperoberfläche liegen. Ein in den Blutkapillaren oder gegebenenfalls im angrenzenden Gewebe befindlicher Analyt wird die Strahlung im Bereich seines spezifischen Absorptionsbandes absorbieren, wobei das Ausmaß der Absorption mit der Konzentration des Analyten korreliert. Nicht absorbierte IR-Strahlung (20) tritt aus dem Körperbereich (14) aus.
Die Vorrichtung enthält weiterhin einen ersten Sensor (22a) und einen zweiten Sensor (22b) zur separaten Erfassung der körpereigenen IR- Strahlung bei unterschiedlichen Wellenlängen bzw. Wellenlängenbereichen (20) in der Region von 0,7-20 μιτι, vorzugsweise von 3-20 μιτι. Der erste und der zweite Sensor können als Bolometer oder Thermopiles ausgebildet sein. Der erste Sensor (22a) ist zur selektiven Erfassung von körpereigener Strahlung mit einer ersten Wellenlänge oder einem ersten Wellenlängenbereich aus einem Absorptionsminimum des Analyten eingerichtet, wobei ein erstes Filterelement (24a) vorgesehen ist, welches für Strahlung mit der ersten Wellenlänge oder mit dem ersten Wellenlängenbereich selektiv durchlässig ist. Das heißt, das vom ersten Sensor gemessene Signal ist im Wesentlichen unabhängig von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten. Der zweite Sensor (22b) ist wiederum zur selektiven Erfassung von körpereigener Strahlung (20) mit einer zweiten Wellenlänge oder einem zweiten Wellenlängenbereich aus einem Absorptionsband, vorzugsweise im Bereich eines Absorptionsmaximums des zu bestimmenden Analyten, eingerichtet, wobei ein zweites Filterelement (24b) vorgesehen ist, welches für Strahlung mit der zweiten Wellenlänge oder mit dem zweiten Wellenlängenbereich selektiv durchlässig ist. Dies bedeutet, dass das vom zweiten Sensor erfasste Signal abhängig von der Konzentration des Analyten ist.
Gegebenenfalls enthält die erfindungsgemäße Vorrichtung weiterhin einen dritten Sensor (22c), der zur unspezifischen Erfassung von körpereigener IR- Strahlung (20) eingerichtet ist und zur Referenzierung, z.B. zur Referenzierung der Körpertemperatur in dem zu untersuchenden Körperbereich (14) dient. Die Sensoren (22a, 22b und gegebenenfalls 22c) können gegebenenfalls mit optischen Linsenelementen ausgestattet sein, z.B. Bikonvexlinsen, insbesondere Kugellinsen, um eine Fokussierung der auftreffenden körpereigenen IR-Strahlung zu ermöglichen. Die Sensoren (22a, 22b und gegebenenfalls 22c) können sich in thermischer Äquilibrierung befinden, z.B. indem sie in Kontakt mit einem Block (nicht gezeigt) aus leitfähigem Material, z.B. Metall, stehen bzw. darin eingebettet sind, z.B. indem sie in einer Vertiefung des Blocks angeordnet sind. Alternativ kann das thermisch leitfähige Material auch als Platte oder Folie ausgebildet sein. Die von den Sensoren (22a, 22b und gegebenenfalls 22c) stammenden Signale werden an eine CPU-Einheit (26) zu deren Auswertung übermittelt. Auf Basis dieser Auswertung wird die Konzentration des Analyten bestimmt. Das Ergebnis kann dann in einem Display (28) angezeigt werden. Die Innenseite (30) des Messsystems kann vollständig oder teilweise mit einer Oberfläche aus einem Material beschichtet oder ausgestattet sein, welche die von dem Körperbereich (14) stammende IR-Strahlung (20) nicht reflektiert und/oder die von dem Körperbereich (14) stammende IR-Strahlung (20) absorbiert.
Das Messsystem kann weiterhin eine Verkleidung oder ein Gehäuse aufweisen, das eine elektrische und/oder thermische Isolierung gegenüber der Umgebung bewirkt. Eine alternative Ausführungsform zur separaten Erfassung von körpereigener IR-Strahlung bei unterschiedlichen Wellenlängen ist in Figur 2 gezeigt. Die Absorptionskurve von Glucose in der Region zwischen 8 und 14 μιτι ist als fett gezeichnete Linie (G) dargestellt. Zur separaten Erfassung von IR-Strahlung mit zwei unterschiedlichen Wellenlängen aus dieser Region werden zwei Sensoren verwendet, die unterschiedliche Kombinationen von Bandpass-, Hochpass- und/oder Tiefpassfilterelementen umfassen. In einer Ausgestaltung enthalten beide Sensoren ein weites Bandpassfilter (C) mit einer Durchlässigkeit in der Region zwischen 8 und 14 μιη. Beim ersten Sensor wird Filter (C) mit einem Hochpassfilter (A) kombiniert, der für IR- Strahlung mit einer Wellenlänge von etwa 8,5 μηπ oder weniger durchlässig ist. Ein Sensor, der mit den Filtern (A) und (C) ausgestattet ist, wird daher ein Signal aus der Region von 8-8,5 μητι erfassen, das von der Konzentration der Glucose im Wesentlichen unabhängig ist. Der zweite Sensor ist mit einer Kombination des Bandpassfilters (C) mit einem Tiefpassfilter (B) ausgestattet, der für IR-Strahlung mit einer Wellenlänge von 8,5 μιη oder höher durchlässig ist. Das mit diesem Sensor erfasste Signal umfasst ein in der Region von etwa 9-10 pm lokalisiertes Absorptionsband von Glucose und ist daher von der Glucosekonzentration abhängig. Durch differenzielle Auswertung der von beiden Sensoren erfassten Signale kann die Glucosekonzentration bestimmt werden. In einer anderen Ausgestaltung kann auch ein erster Sensor mit dem Bandpassfilter (C) und dem Hochpassfilter (A) ausgestattet sein, während ein zweiter Sensor nur mit dem Bandpassfilter (C) ausgestattet ist. Das mit dem ersten Sensor erfasste Signal ist von der Glucosekonzentration unabhängig, während das vom zweiten Sensor erfasste Signal sich mit der Glucosekonzentration ändert.
Figur 3 zeigt die schematische Darstellung des Querschnitts einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Dabei ist der zu untersuchende Körperbereich des Testsubjekts (nicht gezeigt) auf einem Auflageelement (66) angeordnet sein, welches für IR-Strahlung zumindest teilweise optisch transparent ist. Beispielsweise handelt es sich bei dem Auflageelement um eine Si- oder Ge-Scheibe. Das Auflageelement (66) ist vorzugsweise mit einem Temperaturstabilisierungselement versehen, welches vorzugsweise ein Peltier-Element umfasst. Die Temperatur des Auflageelements kann dabei beispielsweise auf einen Bereich von etwa 1 - 31 °C, bevorzugt von etwa 25-30 °C, eingestellt werden. Vorzugsweise enthält das Auflageelement (60) Mittel, z.B. Sensoren (68), zur Erfassung und/oder Kontrolle des Auflagedrucks, wie etwa eine Wägezelle, sowie gegebenenfalls Sensoren zur Erfassung und/oder Kontrolle der Auflageposition, wie etwa eine Kamera, ein Pulssensor und/oder einen Temperatursensor. Günstigerweise wird ein Auflagedruck von etwa 1 -50 N, z.B. etwa 20 N eingestellt. Die Vorrichtung enthält weiterhin einen ersten Sensor (70a) und einen zweiten Sensor (70b) zur Erfassung der körpereigenen IR-Strahlung (72) mit unterschiedlichen Wellenlängen in der Region von 0,7-20 μηη, vorzugsweise von 3-20 μππ aus dem untersuchten Körperbereich. Der erste und der zweite Sensor können jeweils als Bolometer ausgebildet sein.
Der erste Sensor (70a) kann zur selektiven Erfassung von körpereigener IR- Strahlung mit einer ersten Wellenlänge aus einem Absorptionsminimum des Analyten eingerichtet sein, beispielsweise, wobei ein erstes Filterelement (74a), z.B. ein Bandpassfilter mit enger Durchlässigkeit vorgesehen ist, welches für Strahlung mit der ersten Wellenlänge selektiv durchlässig ist, bei der das Signal im Wesentlichen unabhängig von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten ist. Für die Bestimmung von Glucose liegt die erste Wellenlänge beispielsweise bei 8,1 ± 0,3 μιτι und/oder 8,5 ± 0,3 μιτι, vorzugsweise bei 8,1 ± 0,2 μιη und/oder 8,5 ± 0,2 μιη, besonders bevorzugt bei 8,1 ± 0,2 μηη und/oder 8,5 ± 0,1 μιη. Der zweite Sensor (74b) ist wiederum zur selektiven Erfassung von körpereigener IR-Strahlung (72) mit einer zweiten Wellenlänge aus einem Absorptionsband, vorzugsweise im Bereich eines Absorptionsmaximums des zu bestimmenden Analyten, eingerichtet, wobei ein zweites Filterelement (74b), z.B. ein Bandpassfilter mit enger Durchlässigkeit, vorgesehen ist, welches für Strahlung mit der zweiten Wellenlänge selektiv durchlässig ist. Bei der Bestimmung von Glucose liegt die zweite Wellenlänge beispielsweise bei 9,1 ± 0,3 μιη, 9,3 ± 0,3 μητι und/oder 9,6 ± 0,3 μητι, vorzugsweise bei 9,1 ± 0,2 μιη, 9,3 ± 0,2 μηη und/oder 9,6 ± 0,2 μιτι, besonders bevorzugt bei 9,1 ± 0,1 μιτι, 9,3 ± 0,1 μιτι und/oder 9,6 ± 0,1 μιτι. Gegebenenfalls können zwei oder mehr zweite Sensoren vorhanden sein, die Strahlung mit unterschiedlichen Wellenlängen oder Wellenlängenbereichen erfassen können. Für die Bestimmung von Glucose können beispielsweise zwei zweite Sensoren verwendet werden, die IR-Strahlung im Bereich von 9,1 μιη oder 9,3 μιη und 9,6 μιη jeweils separat erfassen. Die Filterelemente (74a, 74b) können gegebenenfalls in direktem Kontakt mit den Sensoren (70a, 70b) stehen. Alternativ kann anstelle von Bandpassfiltern mit enger Durchlässigkeit auch die in Figur 2 dargestellte Kombination eines Bandpassfilters mit weiter Durchlässigkeit sowie einem Hochpass- und/oder einem Tiefpassfilter verwendet werden. Im Strahlengang der körpereigenen IR-Strahlung (72) zwischen dem zu untersuchenden Körperteil und den Sensoren (70a, 70b und gegebenenfalls 70c) können optische Fokussierelemente, z.B. Linsenelemente, angeordnet sein. So können die Sensoren (70a, 70b) gegebenenfalls mit optischen Linsenelementen ausgestattet sein, z.B. Bikonvexlinsen, insbesondere Kugellinsen, um eine Fokussierung der auftreffenden körpereigenen IR- Strahlung zu ermöglichen.
Gegebenenfalls enthält die erfindungsgemäße Vorrichtung weiterhin einen dritten Sensor (70c), der zur unspezifischen Erfassung von körpereigener IR- Strahlung (72) eingerichtet ist und zur Referenzierung, z.B. zur Referenzierung der Körpertemperatur des zu untersuchenden Körperbereichs dient. Der dritte Sensor (70c) kann als Bolometer ausgebildet sein. Zwischen dem ersten Sensor (70a) und dem zweiten Sensor (70b) kann gegebenenfalls eine Zwischenwand (78) angeordnet sein.
Die von den Sensoren (70a, 70b und gegebenenfalls 70c) stammenden Signale werden an eine CPU-Einheit (80) zur Auswertung der Signale übermittelt. Auf Basis dieser Auswertung wird die Konzentration des Analyten bestimmt, das Ergebnis kann dann in einem Display (82) gezeigt werden. Die CPU-Einheit kann außerdem zur Steuerung der Anregungsquellen (60a, 60b) und/oder der Kühlelemente (64, 68) verwendet werden.
Vorzugsweise befinden sich die Sensoren (70a, 70b und gegebenenfalls 70c) in thermischer Äquilibrierung, indem sie in Kontakt mit thermisch leitfähigem Material, z.B. einem Körper, einer Platte oder einer Folie aus Metall, stehen.
Gegebenenfalls kann die innere Oberfläche des Messsystems mit einem für IR-Strahlung nicht reflektierenden und/oder einem IR-Strahlung absorbierenden Material beschichtet sein. Weiterhin kann das Messsystem eine elektrische und/oder thermische Isolierung gegenüber der Umgebung aufweisen.
Die schematische Darstellung noch einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung im Querschnitt ist in Figur 4 gezeigt.
Ein zu untersuchender Körperbereich des Testsubjekts (nicht gezeigt) ist auf einem Auflageelement (108) angeordnet, welches für die körpereigene IR- Strahlung (102) im Wesentlichen optisch transparent ist. Bevorzugte Ausführungsformen des Auflageelements sind wie zuvor beschrieben. Das Auflageelement (108) kann in Verbindung mit einem Temperaturstabilisierungselement stehen, das vorzugsweise ein Peltier- Element umfasst. Vorzugsweise enthält das Auflageelement Sensoren (1 10) zur Erfassung und/oder Kontrolle des Auflagedrucks des zu untersuchenden Körperbereichs und gegebenenfalls Sensoren zur Erfassung und/oder Kontrolle der Auflageposition des zu untersuchenden Körperbereichs.
Die Vorrichtung enthält weiterhin einen Sensor (1 12), der zeitabhängig eine Messung bei zwei unterschiedlichen Messwellenlängen ermöglicht. Vorzugsweise ist dieser Sensor als IR-MEMS-Sensor ausgebildet, der vorzugsweise IR-Strahlung im Bereich von 8-14 [im erfassen kann. Der Sensor (1 12) kann in Verbindung mit einem weiteren Temperaturstabilisierungselement (1 14) stehen, welches beispielsweise ein Peltier-Element umfassen kann. Der Sensor (1 12) kann gegebenenfalls mit einem Linsenelement, wie zuvor beschrieben, ausgestattet sein. Die vom Sensor (1 12) stammenden Signale werden vorzugsweise über einen A/D-Konverter an eine CPU-Einheit (1 16) zur Auswertung der Signale übermittelt. Auf Basis dieser Auswertung wird die Konzentration des Analyten bestimmt. Das Ergebnis kann dann in einem Display (1 18) gezeigt werden. Die CPU-Einheit (1 16) kann weiterhin eingerichtet sein, um die Anregungsquellen (100a, 100b) und/oder die Temperaturstabilisierungselemente (106, 1 10, 1 14) zu steuern.
Die Innenoberfläche des Messsystems kann gegebenenfalls mit einer für IR- Strahlung nicht reflektierenden und/oder IR-Strahlung absorbierenden Beschichtung versehen sein. Weiterhin kann das Messsystem eine thermische Isolierung gegenüber der Umgebung aufweisen.

Claims

Ansprüche
Vorrichtung zur nicht-invasiven quantitativen Bestimmung eines Analyten im Blut eines Testsubjekts, die keine externe Quelle zur Erzeugung von IR-Strahlung enthält, umfassend:
(a) eine Einheit zur Aufnahme einer von dem Testsubjekt stammenden und zu untersuchenden Fingerkuppe,
(b) eine Einheit zur Erfassung von körpereigener IR-Strahlung aus der Fingerkuppe, die zur separaten Erfassung von IR-Strahlung bei mindestens zwei unterschiedlichen Wellenlängen oder Wellenlängenbereichen in der Region von 3-20 μητι, vorzugsweise von 8-12 μιτι eingerichtet ist,
wobei bei einer ersten Wellenlänge oder einem ersten Wellenlängenbereich die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten im Wesentlichen unabhängig ist, und
wobei bei einer zweiten Wellenlänge oder einem zweiten Wellenlängenbereich sich die Intensität der körpereigenen IR- Strahlung abhängig von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten ändert und
wobei die Einheit gegebenenfalls zusätzlich zur unspezifischen Erfassung von körpereigener IR-Strahlung eingerichtet ist, und
(c) eine Einheit, die zur Auswertung der von der Erfassungseinheit (b) stammenden Signale und zur Ermittlung der Konzentration des Analyten auf Basis der ausgewerteten Signale eingerichtet ist, wobei die Einheit zur selektiven Auswertung von körpereigener IR- Strahlung eingerichtet ist, die aus Kapillarblutgefäßen der Dermis der Fingerkuppe stammt.
Vorrichtung nach Anspruch 1 ,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Einheit zur Aufnahme der zu untersuchenden Fingerkuppe (a) ein für IR-Strahlung in der Wellenlängenregion von 3-20 μιτι, vorzugsweise von 8-12 μιτι zumindest teilweise transparentes Element zur Auflage des zu untersuchenden Körperbereichs umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Einheit zur Aufnahme der zu untersuchenden Fingerkuppe (a) mit einem Temperaturstabilisierungselement, insbesondere einem Peltier- Element, in Verbindung steht.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Einheit zur Aufnahme der zu untersuchenden Fingerkuppe (a) Mittel, z.B. Sensoren, zur Erfassung und/oder Kontrolle von Auflageposition und/oder Auflagedruck der zu untersuchenden Fingerkuppe umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet,
dass Mittel zur Erfassung und/oder Kontrolle eines Auflagedrucks im Bereich von etwa 0,5-100 N, vorzugsweise im Bereich von etwa 1 -50 N und besonders bevorzugt von etwa 20 N vorgesehen sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet
dass die Einheit zur Erfassung von körpereigener IR-Strahlung (b) mindestens einen ersten Sensor, mindestens einen zweiten Sensor und gegebenenfalls mindestens einen dritten Sensor umfasst,
wobei der erste Sensor zur Erfassung von IR-Strahlung mit einer ersten Wellenlänge oder einem ersten Wellenlängenbereich in der Region von 3- 20 μιη, vorzugsweise von 8-12 μιτι eingerichtet ist, wo die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten im Wesentlichen unabhängig ist,
wobei der zweite Sensor zur Erfassung von IR-Strahlung mit einer zweiten Wellenlänge oder einem zweiten Wellenlängenbereich in der Region von 3-20 mm, vorzugsweise von 8-12 μηη eingerichtet ist, wo sich die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung abhängig von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten ändert, und
wobei der dritte Sensor zur Referenzierung der körpereigenen IR- Strahlung eingerichtet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet,
dass der erste Sensor und/oder der zweite Sensor als Bolometer oder Thermopile mit einem für die zu erfassende Wellenlänge oder den zu erfassenden Wellenlängenbereich durchlässigen Filterelement oder einer Kombination von Filterelementen oder als Quantenkaskaden-Sensoren ausgebildet sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Einheit zur Erfassung von körpereigener IR-Strahlung (b) mindestens einen Sensor umfasst, der zur zeitabhängigen separaten Erfassung von IR-Strahlung mit mindestens zwei unterschiedlichen Wellenlängen oder Wellenlängenbereichen in der Region von 3-20 μηπ, vorzugsweise von 8-12 μιη, eingerichtet ist,
wobei bei einer ersten Wellenlänge oder einem ersten Wellenlängenbereich die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten im Wesentlichen unabhängig ist, und
wobei bei einer zweiten Wellenlänge oder einem zweiten Wellenlängenbereich sich die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung abhängig von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten ändert, wobei der Sensor insbesondere als Fabry-Perot Interferometer ausgebildet ist.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet,
dass im Strahlengang zwischen der zu untersuchenden Fingerkuppe und der Einheit zur Erfassung von körpereigener IR-Strahlung (b) ein optisches Fokussierelement angeordnet ist, und/oder dass die Einheit zur Erfassung von körpereigener IR-Strahlung (b) mindestens einen Sensor aufweist, der mit einem Linsenelement, insbesondere einer Bikonvexlinse, z.B. einer Kugellinse, ausgestattet ist.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Einheit (b) Sensoren zur Erfassung von körpereigener IR- Strahlung aufweist, die sich in einem Zustand der thermischen Äquilibrierung befinden.
1 1 .Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Bestimmung von Glucose in Blut, wobei die erste Wellenlänge oder der erste Wellenlängenbereich ein Absorptionsminimum von Glucose und die zweite Wellenlänge oder der zweite Wellenlängenbereich ein Absorptionsband von Glucose oder einen Teil davon umfasst.
12. Vorrichtung nach Anspruch 1 1 ,
dadurch gekennzeichnet,
dass die erste Wellenlänge oder der erste Wellenlängenbereich die Region von 8,1 ± 0,3 pm und/oder 8,5 ± 0,3 μητι, von 8,1 ± 0,2 μιτι und/oder 8,5 ± 0,2 pm oder insbesondere von 8,1 ± 0,1 pm und/oder
8.5 ± 0,1 pm umfasst und/oder die zweite Wellenlänge bzw. der zweite Wellenlängenbereich die Region von 9,1 ± 0,3 pm, 9,3 ± 0,3 pm und/oder
9.6 ± 0,3 pm, von 9,1 ± 0,2 pm, 9,3 ± 0,2 pm und/oder 9,6 ± 0,2 pm oder insbesondere von 9,1 ± 0,1 pm, 9,3 ± 0,1 pm und/oder 9,6 ± 0,1 pm umfasst.
13. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur nicht-invasiven quantitativen Bestimmung eines Analyten, insbesondere zur Bestimmung von Glucose im Blut eines Testsubjekts.
14. Verfahren zur nicht-invasiven quantitativen Bestimmung eines Analyten im Blut eines Testsubjekts ohne externe Quelle zur Erzeugung von IR- Strahlung, umfassend die Schritte:
(i) separates Erfassen von körpereigener IR-Strahlung aus einer von dem Testsubjekt stammenden Fingerkuppe mit mindestens einer ersten Wellenlänge oder einem ersten Wellenlängenbereich in der Region von 3-20 μιη, vorzugsweise von 8-12 μιτι, wo die Intensität der körpereigenen IR-Strahlung von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten im Wesentlichen unabhängig ist, und mit mindestens einer zweiten Wellenlänge oder einem zweiten Wellenlängenbereich in der Region von 3-20 μιη, vorzugsweise von 8-12 μιη, wo sich die Intensität der körpereigenen IR- Strahlung abhängig von der Konzentration des zu bestimmenden Analyten ändert, und gegebenenfalls unspezifisches Erfassen von körpereigener IR-Strahlung aus der zu untersuchenden Fingerkuppe zur Referenzierung,
(ii) Auswerten der in (i) erfassten Signale, wobei eine selektive Auswertung von körpereigener IR-Strahlung aus Kapillarblutgefäßen der Dermis der Fingerkuppe erfolgt und
(iii) Ermitteln der Konzentration des Analyten auf Basis der ausgewerteten Signale.
15. Verfahren nach Anspruch 14,
dadurch gekennzeichnet,
dass das aus den Kapillarblutgefäßen stammende Signal aufgrund seiner von der Pulsfrequenz des Testsubjekts abhängigen zeitlichen Variation bestimmt wird.
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