WO2018235813A1 - Imidazole derivative and medicine comprising same - Google Patents

Imidazole derivative and medicine comprising same Download PDF

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WO2018235813A1
WO2018235813A1 PCT/JP2018/023286 JP2018023286W WO2018235813A1 WO 2018235813 A1 WO2018235813 A1 WO 2018235813A1 JP 2018023286 W JP2018023286 W JP 2018023286W WO 2018235813 A1 WO2018235813 A1 WO 2018235813A1
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tert
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興 久村
広太 村▲崎▼
佑太 藤原
政人 市來
優樹 佐藤
加藤　幹也
大護 上村
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Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社
科研製薬株式会社
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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Definitions

  • the present invention comprises a novel imidazole derivative having an inhibitory action on retinoic acid receptor-related orphan receptor ⁇ t (retinoic acid receptor-related orphan receptor- ⁇ t: ROR ⁇ t) or a salt thereof, and the imidazole derivative or a salt thereof as an active ingredient It relates to medicine.
  • ROR retinoic acid receptor-related orphan receptor
  • ROR ⁇ t is an isoform of ROR ⁇ and is mainly expressed in cells of the immune system. In recent years, it has been revealed that ROR ⁇ t functions as an important regulator of Th17 cell differentiation (Non-patent Document 1).
  • Non-patent Document 2 Regarding the importance of ROR ⁇ t in differentiation of Th17 cells and involvement in disease of Th17 cells, suppression of differentiation to Th17 cells and IL-17 production in T cells of ROR ⁇ t knockout mice, pathogenesis model of multiple sclerosis It is shown by the suppression of the pathological condition of Experimental Autoimmune encephalomyelitis (Non-patent Document 2).
  • Th17 cells are one of the helper T cell subsets that produce inflammatory cytokines such as IL-17A, IL-17F, IL-21 and IL-22.
  • Inflammatory cytokines such as Th17 cells or IL-17A and IL-17F include various species including psoriasis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease (such as Crohn's disease and ulcerative colitis), rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, etc. Its relevance has been shown in autoimmune diseases and allergic diseases (Non-patent Document 3). Therefore, drugs that inhibit the action of ROR ⁇ t inhibit differentiation and activation of Th17 cells, and exert therapeutic or prophylactic effects in various diseases involving inflammatory cytokines such as Th17 cells or IL-17A or IL-17F. It is expected.
  • Patent Document 1 compounds represented by the following formulas are known as ROR ⁇ t inhibitors (Patent Documents 1 to 6).
  • Patent Document 1 In the formula, X represents an oxygen atom or a nitrogen atom substituted by R a .
  • X represents an oxygen atom or a nitrogen atom substituted by R a .
  • Patent Document 2 (Wherein R 3 is a 6- to 10-membered 1 or 2 aromatic ring, or a 5 to 14-membered 1, 2 or 3 cyclic heteroaromatic ring, any of N, O or S Contains 1 to 5 heteroatoms (see the relevant literature for details).
  • Patent Document 3 (Wherein, X, Y and Z each represent a nitrogen atom or a carbon atom substituted with R e . For details, refer to the relevant literature.)
  • Patent Document 5 (Wherein, R 3 represents ⁇ , F, Cl, CH 3 or CF 3. Refer to the relevant literature for details.)
  • Patent Document 6 (Patent Document 6)
  • Patent Document 7 a compound represented by the following formula is known to inhibit blood coagulation factor Xa and / or factor VIIa (Patent Document 7), but there is no specific disclosure of the compound of the present invention, The pharmacological action is different from the present invention.
  • Patent Document 7 (Wherein, R 2 represents a direct bond or-(C 1 -C 4) -alkylene. For details, refer to the relevant literature.)
  • An object of the present invention is to provide a novel compound or a salt thereof which has ROR ⁇ t inhibitory activity and is useful as a preventive or therapeutic agent for autoimmune diseases, allergic diseases and the like.
  • Another object of the present invention is to provide a medicament useful for preventing or treating autoimmune diseases, allergic diseases and the like, which comprises the above-mentioned novel compound or a salt thereof as an active ingredient.
  • the inventors of the present invention conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, they found that the imidazole derivative represented by the following general formula (I) had excellent ROR ⁇ t inhibitory action, and based on this finding, the present invention Completed.
  • the present invention will be described in detail.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is generically referred to as "the imidazole derivative of the present invention”.
  • R 1 is a halogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group which may be substituted by a C 1 to C 6 alkoxy group, a C 1 to C 6 haloalkyl group, a C 3 to C which may be substituted by Ra 6 cycloalkyl groups (wherein, R a represents a C 1 to C 6 alkyl group, a C 1 to C 6 alkyl group substituted with a C 1 to C 6 alkoxy group, a C 1 to C 6 haloalkyl group), 4 to 6 optionally substituted by a C 3 to C 6 cycloalkenyl group, a 4 to 6-membered heterocycloalkyl group optionally substituted by a C 1 to C 6 alkyl group, or a C 1 to C 3 alkylene group Membered heterocycloalkyl group, R 2 is a halogen atom or a C 1 to
  • R 1 is a C 1 to C 6 alkyl group
  • R 2 is a C 1 to C 6 alkyl group
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or Hydroxymethyl group
  • R 5 is a C 1 to C 6 alkyl group
  • R 8 is a C 1 to C 6 haloalkyl group
  • X is an oxygen atom
  • ring A and ring B are each independently phenyl Or a compound according to (1) which is pyridyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 is a methyl group or an ethyl group.
  • R 7 is a hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, cyclopropyl (hydroxy) methyl group, 2,2-difluoro-1-hydroxyethyl group or 2 Or a compound according to any one of (1) to (10), which is a 2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a medicament comprising the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the medicament according to (17), wherein the inflammatory cytokine is IL-17A and / or IL-17F.
  • a method for preventing and / or treating a disease involving Th17 cells in a mammal including human which is effective for treating and / or preventing the compound according to (1) or the pharmaceutically acceptable salt thereof Administering the amount to a mammal in need of treatment or prevention.
  • the imidazole derivative of the present invention or a salt thereof has excellent ROR ⁇ t inhibitory activity and suppresses differentiation and / or activation of Th17 cells to produce inflammatory cytokines such as IL-17A and / or IL-17F. Can be suppressed.
  • a medicament containing the imidazole derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.), multiple sclerosis And various autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, ankylosing spondylitis, uveitis and allergic diseases (asthma, atopic dermatitis, chronic obstructive pulmonary disease etc.), Th17 cells or IL-17A or IL-17F And the like, and is useful as an active ingredient of a medicine for the prevention and / or treatment of diseases involving inflammatory cytokines such as Furthermore, the imidazole derivative of the present invention or a salt thereof has excellent properties in solubility, safety, pharmacokinetics and the like.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “C 1 to C 6 alkyl group” represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, n -Butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-pentan-3-yl, tert-pentyl, 3-methylbutyl (isopentyl), neopentyl, n- A hexyl group etc. are mentioned.
  • the “C 1 to C 3 alkylene group” represents an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples include methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene and the like.
  • the “C 1 to C 6 haloalkyl group” means a group in which one or more halogen atoms may be substituted on the C 1 to C 6 alkyl group, and specific examples thereof include Trifluoromethyl group, difluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, trichloromethyl group, 3-chloropropyl group, 1,1,1-trifluoropropan-2-yl group, 2,2-difluoropropyl group, 4-bromobutyl group, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl group and the like.
  • C 1 -C 6 hydroxyalkyl group means a group in which a hydroxy group can be substituted at any position at which a C 1 -C 6 alkyl group can be substituted, and specific examples thereof include a hydroxymethyl group, 1- Hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, 1-hydroxybutyl group, 4-hydroxybutyl group, etc. Can be mentioned.
  • the “C 1 to C 6 alkoxy group” represents an alkoxy group in which the alkyl moiety is the same as the above C 1 to C 6 alkyl group, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy Group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, sec-butoxy group, n-pentyloxy group, tert-amyloxy group, 3-methylbutoxy group, neopentyloxy group, n-hexyloxy group etc.
  • the “C 1 to C 6 haloalkoxy group” means a group in which one or more halogen atoms may be substituted on the C 1 to C 6 alkoxy group at any position capable of being substituted, and specific examples thereof include Trifluoromethoxy, difluoromethoxy, fluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trichloromethoxy, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propoxy and the like Be
  • C 3 -C 6 cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, and specifically means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the “C 3 -C 6 cycloalkenyl group” represents a cyclic alkenyl group having one or two double bonds and a group consisting of 3 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include cyclopropenyl group having a bonding position at any carbon atom, cyclobutenyl group, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group and the like.
  • hydroxydi C 1 -C 6 alkylsilyl group represents a group in which a hydroxyl group and two of the above C 1 -C 6 alkyl groups are bonded to a silyl group. Specific examples include hydroxydimethylsilyl group, hydroxydiethylsilyl group and the like.
  • the “6- to 10-membered aryl group” represents a monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic ring, and specifically means phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl.
  • 5- to 10-membered heteroaryl refers to a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic group having at least one hetero atom selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in a ring constituting atom
  • specific examples thereof include pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoimidazolyl, indazolyl, benzo Examples include oxazolyl, benzothiazolyl, benzoisoxazolyl, benzisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, triazolyl, oxazolyl
  • the “4- to 6-membered heterocycloalkyl group” represents a 4- to 6-membered saturated monocyclic ring containing at least one hetero atom selected from a nitrogen atom and an oxygen atom.
  • Specific examples generally include oxetanyl having a bonding position at any possible carbon atom or nitrogen atom, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dioxanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and the like.
  • any hydrogen atom may be replaced by a deuterium atom among one or two or more hydrogen atoms present in a substituent such as an alkyl group or an alkoxy group.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • salts with organic acids, salts with inorganic acids, and salts with inorganic acids examples include salts with amino acids.
  • salts with organic acids are formate, acetate, tartrate, fumaric acid, maleate, succinate, lactate, citric acid, malate, ascorbate, oxalate, glycolic acid Salt, phenyl acetate, benzoate, methane sulfonate, benzene sulfonate and the like can be mentioned.
  • salts with inorganic acids include hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfamate, nitrate, sulfate and the like.
  • salts with amino acids aspartate, glutamate and the like can be mentioned.
  • R 1 is preferably a C 1 -C 6 alkyl group, more preferably a tert-butyl group.
  • R 2 is preferably a C 1 to C 6 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, and a methyl group is even more preferable.
  • R 3 and R 4 preferably, R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, or one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom, and the other is a C 1 to C 6 hydroxyalkyl group, more preferably And R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, or one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom and the other is a hydroxymethyl group.
  • R 5 is preferably a C 1 to C 6 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl group or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group optionally substituted C 1 ⁇ C 6 hydroxyalkyl group, C 1 ⁇ C 6 an alkoxy group or C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy group, more preferably, at C 1 ⁇ C 6 haloalkyl group or C 3 ⁇ C 6 may be substituted with a cycloalkyl group C 1 ⁇ C 6 hydroxyalkyl group More preferably, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, cyclopropyl (hydroxy) methyl group, 2,2-difluoro-1-hydroxyethyl group, 2,2,2-triyl group. It is a
  • R 8 is preferably a halogen atom or a C 1 -C 6 haloalkyl group, more preferably a trifluoromethyl group.
  • X is preferably an oxygen atom or NH, more preferably an oxygen atom.
  • Ring A is preferably phenyl or pyridyl, more preferably phenyl.
  • Ring B is preferably thiazolyl, phenyl or pyridyl, more preferably phenyl or pyridyl.
  • the substitution position of the substituents R 7 and R 8 is Is preferred.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X, ring A, rings B and n in the general formula (I) are preferable.
  • R 1 is a C 1 to C 6 alkyl group and R 2 is a C 1 to C 6 alkyl group, R 1 is a tert-butyl group, and R 2 is a methyl group or ethyl Those which are groups are more preferred.
  • R 5 is a C 1 -C 6 alkyl group and X is an oxygen atom are preferred, and those in which R 5 is a methyl group or an ethyl group and X is an oxygen atom are more preferred.
  • R 5 is a methyl group or an ethyl group
  • R 6 is a hydrogen atom
  • X is an oxygen atom
  • ring B is phenyl or pyridyl
  • the substitution position is Is preferred.
  • R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, R 5 is a methyl group or an ethyl group, R 6 is a hydrogen atom, X is an oxygen atom, ring B is phenyl or pyridyl, and substitution the position is, Is preferred.
  • R 3 and R 4 is a hydrogen atom, the other is a hydroxymethyl group, R 5 is a methyl group or an ethyl group, R 6 is a hydrogen atom, X is an oxygen atom, and ring B is phenyl Or pyridyl and the substitution position is Is preferred.
  • Ring A is phenyl
  • R 7 is C 1 ⁇ C 6 haloalkyl group or C 3 ⁇ C 6 may be substituted with a cycloalkyl group C 1 ⁇ C 6 hydroxyalkyl group
  • R 8 is a halogen atom or It is a C 1 -C 6 haloalkyl group and n is preferably 0, and R 7 is preferably a hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, cyclopropyl (hydroxy) methyl group, 2,2- It is more preferable that it is a difluoro-1-hydroxyethyl group or a 2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl group, R 8 is a trifluoromethyl group and n is 0.
  • R 1 is a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 2 is a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, or one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom, and the other is a C 1 to C 6 hydroxyalkyl group
  • R 5 is a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is located in C 1 ⁇ C 6 haloalkyl group or C 3 ⁇ C 6 may be substituted with a cycloalkyl group C 1 ⁇ C 6 hydroxyalkyl group
  • R 8 is a C 1 -C 6 haloalkyl group
  • X is an oxygen atom
  • Ring A is phenyl or pyridyl
  • Ring B is thiazolyl, phenyl or pyridyl, The compound wherein n is 0.
  • the compounds represented by the general formula (I) can be produced by various methods, and can be produced, for example, by the methods shown in the following reaction formula-1 (steps 1-1 to 1-4).
  • Step 1-1 is a step of reacting the compound represented by General Formula (II) with the compound represented by General Formula (III) to produce a compound represented by General Formula (IV).
  • the compound represented by (IV) is reacted with a compound represented by the general formula (II) and a compound represented by the general formula (III) in the presence of an acid using a radical initiator.
  • Radical initiators include, but are not limited to, combinations of metal salts such as silver (I) nitrate or iron (II) sulfate heptahydrate with oxidizing agents such as ammonium peroxodisulfate, hydrogen peroxide or benzoyl peroxide I will not.
  • the acid to be used examples include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and toluene-4-sulfonic acid.
  • a solvent may be used, and the solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and methanol, diethyl ether, dichloromethane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane And cyclopentyl methyl ether, water, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 10 minutes to 1 hour.
  • the compound represented by general formula (VI) is produced by reacting the compound represented by general formula (IV) with the compound represented by general formula (V) in the presence of a base in a solvent Can be manufactured.
  • a base to be used, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, tripotassium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, potassium fluoride, potassium Hexamethyldisilazane or inorganic base such as sodium hydride or trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tripropylamine, triisopropylamine, triisopropylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) Pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicy
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N'-dimethylpropyleneurea, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, acetone , Acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, xylene, pyridine, dichloromethane, chloroform, or a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • the compound represented by general formula (VII) can be produced by hydrolyzing the compound represented by general formula (VI) in a solvent in the presence of a base.
  • the base to be used include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and the base may be used as an aqueous solution.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature to 90 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 1-4 is a step of reacting the compound represented by General Formula (VII) with the compound represented by General Formula (VIII) to produce a compound represented by General Formula (I). Specifically, carrying out a condensation reaction using a condensing agent, in the presence or absence of a base, in a solvent and the compound represented by General Formula (VII) and the compound represented by General Formula (VIII) The compound represented by general formula (I) can be manufactured by this.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4 .0] -7-Undecene
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; esters such as ethyl acetate; ethers such as tetrahydrofuran; N, N-dimethylformamide, N, N -Amides such as dimethylacetamide; Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Aromatic hydrocarbons such as toluene; and mixed solvents of these.
  • reaction reagents such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) may be added.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is preferably 0 ° C. to 80 ° C., for example.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (VII) may be reacted with a compound represented by the general formula (VIII) after being derivatized into a reaction intermediate using an activating agent for a carboxyl group in a solvent.
  • the compounds represented by the general formula (I) can be produced.
  • the activating agent for the carboxyl group include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, phosgene, triphosgene, 1,1'-carbonyldiimidazole, ethyl chlorocarbonate and the like.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, chlorobenzene, nitrobenzene and xylene; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane; ethers such as tetrahydrofuran And ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; and mixed solvents thereof. If necessary, a catalytic amount of an amide such as N, N-dimethylformamide may be added.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and is preferably 0 ° C. to 80 ° C., for example.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • the compounds represented by General Formula (VI) in Reaction Formula-1 can also be produced by the following Reaction Formula-2 (Steps 2-1 to 2-4).
  • Reaction formula-2> [Wherein, the ring A, n, R 1 , R 2 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined in the general formula (I) above; R 10 is a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group or It is a benzyl group, and m represents 0-2.
  • the compound represented by the general formula (XIV) may be in any form of (E) form, (Z) form or a mixture thereof. ]
  • step 2-1 the compound represented by general formula (IX) is reacted with the compound represented by general formula (X) by the same method as the method described in step 1-4 of Reaction formula-1
  • the compound represented by the general formula (XI) can be produced.
  • the compound represented by general formula (XII) can be produced by oxidation reaction of the compound represented by general formula (XI) in a solvent.
  • oxidation reaction various oxidation reactions widely known to those skilled in the art can be applied, and oxidation of metal such as chromium, manganese or ruthenium by a hypervalent iodine compound such as desmartin periodinane can be applied.
  • Oxidation with dimethyl sulfoxide and acid chloride, acid anhydride or carbodiimide, etc. such as swan oxidation reaction, or by halogen type oxidizing agent (a catalyst such as TEMPO may be added) Reaction etc.
  • a catalyst such as TEMPO may be added
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; esters such as ethyl acetate; ethers such as tetrahydrofuran; N, N-dimethylformamide, N, N -Amides such as dimethylacetamide; Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Aromatic hydrocarbons such as toluene; and mixed solvents of these.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and for example, -78 ° C to 80 ° C is preferable.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • step 2-3 the compound represented by general formula (XIV) is produced by heating the compound represented by general formula (XII) and the compound represented by general formula (XIII) in a solvent Can.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and includes benzene, toluene, chlorobenzene, xylene, pyridine, a mixed solvent thereof, and the like. If necessary, an acid such as toluene-4-sulfonic acid may be added.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • the compound represented by formula (VI) can be produced by heating the compound represented by formula (XIV) in a solvent in the presence of an acid or a salt.
  • the acid to be used include hydrogen chloride, sulfuric acid, trifluoromethanesulfonic acid, polyphosphoric acid and the like
  • the salt include ammonium sulfate and the like.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane, benzene, toluene, chlorobenzene, xylene, pyridine, or a mixed solvent thereof Etc.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (XIV) which can be produced in Step 2-3 may be carried out continuously with Step 2-4 without isolation.
  • Reaction Formula-1 The compounds represented by General Formula (VI) in Reaction Formula-1 can also be produced by the following Reaction Formula-3 (Step 3-1 to Step 3-2).
  • Reaction formula 3> [Wherein, the ring A, n, R 1 , R 2 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined in the general formula (I) above; R 10 is a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group or It is a benzyl group, and Z represents a halogen atom. ]
  • Step 3-1 a compound represented by general formula (XV) is produced from a compound represented by general formula (II) by a method similar to the method described in step 1-2 of Reaction formula-1 be able to.
  • Step 3-2 is a step of producing a compound in which R 1 is a halogen atom among the compounds represented by General Formula (VI) from the compound represented by General Formula (XV). Specifically, 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octane bis (tetrafluoroborate) in a compound represented by the general formula (XV) and a solvent The compound can be converted to a compound represented by the general formula (VI) by the action of N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide or the like.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; diethyl ether And ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile and propionitrile .
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
  • these compounds may be subjected to general reactions for those skilled in the art such as condensation reaction, addition reaction, oxidation reaction, reduction reaction, substitution reaction, coupling reaction, halogenation reaction, dehydration reaction or hydrolysis. Alternatively, they can be converted into other compounds by combining these reactions as appropriate.
  • the compound represented by the general formula (I) produced by the method described above is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, various solvates such as a hydrate or ethanolate thereof or a crystal polymorph.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention can be prepared by conventional salt formation reactions. Isolation and purification are performed by applying chemical operations such as extraction fractionation, crystallization, various chromatography and the like.
  • optically active substances can be obtained as stereochemically pure isomers by selecting appropriate starting compounds or from racemates by conventional optical resolution. For example, when a racemate is optically resolved using a chiral column, methods known to those skilled in the art (for example, “Separation of optical isomers” (Quarterly Chemical Review No.
  • a medicament containing the imidazole derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is also useful as a drug based on this action.
  • the medicament of the present invention containing the imidazole derivative of the present invention as an active ingredient can suppress differentiation into Th17 cells and activation of Th17 cells by ROR ⁇ t inhibitory activity, It is useful for the prevention and / or treatment of various diseases in which Th17 cells are involved or various diseases in which inflammatory cytokines such as IL-17A and IL-17F are involved.
  • Such diseases include, for example, psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease (such as Crohn's disease and ulcerative colitis), multiple sclerosis, scleroderma, uveitis, asthma, tonicity Spondylitis, systemic lupus erythematosus, atopic dermatitis, chronic obstructive pulmonary disease, type I diabetes, alopecia areata, glomerulonephritis, neuromyelitis optica, Sjögren's syndrome, celiac disease, dry eye and graft versus host disease etc
  • psoriasis psoriatic arthritis
  • rheumatoid arthritis inflammatory bowel disease (such as Crohn's disease and ulcerative colitis)
  • multiple sclerosis such as Crohn's disease and ulcerative colitis
  • scleroderma uveitis
  • asthma tonicity Spondylitis
  • the medicament of the present invention is preferably psoriatic, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, multiple sclerosis, scleroderma, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis It can be used as a preventive or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus, atopic dermatitis and chronic obstructive pulmonary disease.
  • the medicament containing the imidazole derivative of the present invention can be administered systemically or locally.
  • the administration route is also not particularly limited, and oral administration or parenteral administration, for example, transdermal, nasal, respiratory, pulmonary, eye drops, intravenous injection, subcutaneous injection, rectal administration, etc. it can.
  • the dosage form can be appropriately selected depending on the administration route, for example, tablet, troche, sublingual tablet, sugar-coated tablet, capsule tablet, pill, powder, granule, solution, emulsion, cream, ointment Agents, lotions, jellies, suspensions, syrups, eye drops, nasal drops, inhalants, suppositories, injections and the like.
  • the medicament containing the imidazole derivative of the present invention is a pharmaceutically acceptable carrier, that is, an excipient, and further, if necessary, a binder, a disintegrant, a coating agent, a lubricant, a preservative, a wetting agent.
  • a pharmaceutically acceptable carrier that is, an excipient, and further, if necessary, a binder, a disintegrant, a coating agent, a lubricant, a preservative, a wetting agent.
  • Various commonly used additives such as additives, emulsifiers, stabilizers, preservatives, colorants, sweeteners, solubilizers and the like may be suitably contained, and can be prepared according to a conventional method in the art .
  • the dose of the medicament containing the imidazole derivative of the present invention may be appropriately determined according to the conditions such as administration subject, administration route, symptoms, etc.
  • the present compound which is an active ingredient Is usually in the range of about 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1 to 500 mg, and is preferably administered one to three times a day.
  • HATU O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate tert: tertiary (third grade)
  • n normal
  • Example 1 2- (tert-Butyl) -5-methyl-N- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-1) Preparation (1) Silver nitrate (I) (2.63 g, 15.5 mmol) in a 10% sulfuric acid solution (240 mL) of pivalic acid (7.95 g, 77.8 mmol), 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (4.00 g, 25.9 mmol) was added, and an aqueous solution of ammonium peroxodisulfate (17.8 g, 77.8 mmol) (240 mL) was added dropwise at 80 ° C.
  • Example 2 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-
  • carboxamide (I-2) (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4)
  • Compound (I-2) was obtained in the same manner as in Example 1 using methaneamine hydrochloride.
  • Example 3 2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-
  • 4-carboxamide (I-3) 2-amino-2- (4- (ethyl) synthesized by the method described in Reference Example 2 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4)
  • Compound (I-3) was obtained in the same manner as in Example 1 using sulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
  • Example 4 Preparation of 2- (tert-Butyl) -1- (2-chlorobenzyl) -5-methyl-N- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-4)
  • Example 1 Compound (I-4) was produced in the same manner as in Example 1 except that 1- (bromomethyl) -2-chlorobenzene was used instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in (2). Obtained.
  • Example 5 2- (tert-Butyl) -1- (2-chlorobenzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide ( Preparation of I-5) Using 1- (bromomethyl) -2-chlorobenzene in place of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2), and Ex. 1 (4).
  • Example 6 Preparation of 2- (tert-Butyl) -1- (2,4-dichlorobenzyl) -5-methyl-N- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-6) In the same manner as in Example 1 except that 1- (bromomethyl) -2,4-dichlorobenzene was used instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2), I-6).
  • Example 7 2- (tert-Butyl) -1- (2,4-dichlorobenzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4- Preparation of carboxamide (I-7) Using 1- (bromomethyl) -2,4-dichlorobenzene instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2), and The 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 2 is used instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4). Compound (I-7) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 8 2- (tert-Butyl) -1- (2,4-dichlorobenzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide ( Preparation of I-8) Using 1- (bromomethyl) -2,4-dichlorobenzene instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2), Example Example 1 was repeated using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in 1 (4). Compound (I-8) was obtained in the same manner.
  • Example 9 2- (tert-Butyl) -1- (2-chloro-6- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I Preparation of -9) Using 2- (bromomethyl) -1-chloro-3- (trifluoromethyl) benzene instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) Compound (I-9) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 10 2- (tert-Butyl) -1- (2-chloro-6- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-
  • imidazole-4-carboxamide (I-10) 2- (bromomethyl) -1-chloro-3- (instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2)
  • Compound (I-10) was obtained in the same manner as in Example 1 using (I) methaneamine hydrochloride.
  • Example 11 2- (tert-Butyl) -1- (2-chloro-6- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-
  • I-11 2- (bromomethyl) -1-chloro-3 in place of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1
  • Compound (I-11) was obtained in the same manner as in Example 1 using (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
  • Example 12 2- (tert-Butyl) -1- (4-chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I Production of -12) Using 1- (bromomethyl) -4-chloro-2- (trifluoromethyl) benzene instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) Compound (I-12) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 2- (tert-Butyl) -1- (4-chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-
  • imidazole-4-carboxamide (I-13) 1- (bromomethyl) -4-chloro-2- (l) instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2)
  • Compound (I-13) was obtained in the same manner as in Example 1 using (I) methaneamine hydrochloride.
  • Example 14 2- (tert-Butyl) -1- (4-chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-
  • 1H-imidazole-4-carboxamide I-14
  • Compound (I-14) was obtained in the same manner as in Example 1 using (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
  • Example 15 (S) -2- (tert-Butyl) -1- (4-chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4-ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5
  • 2-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide I-15
  • 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) 1- (bromomethyl) -4- Using chloro-2- (trifluoromethyl) benzene and substituting (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4)
  • Compound (I-15) was obtained in the same manner as in Example 1 using (phenyl) ethanol hydrochloride.
  • Example 16 (R) -2- (tert-Butyl) -1- (4-chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4-ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5
  • 2-Methyl-1H-imidazole-4-carboxamide I-16
  • 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) 1- (bromomethyl) -4- Using chloro-2- (trifluoromethyl) benzene and substituting for (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4).
  • Compound (I-16) was obtained in the same manner as in Example 1 using (phenyl) ethanol hydrochloride.
  • Example 17 2- (tert-Butyl) -N- (1- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl)- Preparation of 1H-imidazole-4-carboxamide (I-17) 2-amino-2- (Synthetic Example 3) described in Reference Example 3 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4) Compound (I-17) was obtained in the same manner as in Example 1 using 5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) ethanol hydrochloride.
  • Example 18 2- (tert-Butyl) -5-methyl-N- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1- (2- (trifluoromethoxy) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-18) Preparation A method similar to Example 1 using 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethoxy) benzene instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) The compound (I-18) was obtained by
  • Example 19 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethoxy) benzyl) -1H-imidazole-4- Preparation of carboxamide (I-19) Using 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethoxy) benzene instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) In addition, (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 is used instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4). Compound (I-19) was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 20 2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethoxy) benzyl) -1H-imidazole-
  • 4-carboxamide (I-20) 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethoxy) benzene was substituted for 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2).
  • Example 21 N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-2- (tert-pentyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4- Preparation of carboxamide (I-21) Instead of pivalic acid in Example 1 (1), 2,2-dimethylbutyric acid was used, and in Example 1 (4), 4- (methylsulfonyl) benzylamine was used. A compound (I-21) was obtained in the same manner as in Example 1 using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 instead.
  • Example 22 N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-2- (tert-pentyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole- Preparation of 4-carboxamide (I-22) Instead of pivalic acid in Example 1 (1), 2,2-dimethylbutyric acid was used and 4- (methylsulfonyl) benzyl in Example 1 (4) Compound (I-22) was prepared by the same method as Example 1, using 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 2 instead of amine. I got
  • Example 23 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-
  • imidazole-4-carboxamide (I-23) 1- (bromomethyl) -3-methoxy-2- (l) instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2)
  • Compound (I-23) was obtained in the same manner as in Example 1 using (I) methaneamine hydrochloride.
  • Example 24 2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-
  • 1H-imidazole-4-carboxamide I-24
  • Compound (I-24) was obtained in the same manner as in Example 1 using (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
  • Example 25 N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclopentyl) Preparation of -1H-imidazole-4-carboxamide (I-25)
  • Example 1 (1) using 1-methylcyclopentane-1-carboxylic acid instead of pivalic acid, 1 in Example 1 (2) In place of-(bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene, 1- (bromomethyl) -3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzene is used, and 4- (4) in Example 1 (4) 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 2 in place of methylsulfonyl) benzylamine Compound (I-25) was obtained
  • Example 26 N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclopentyl) -1H -Imidazole-4-carboxamide (I-26) Using 1-methylcyclopentane-1-carboxylic acid instead of pivalic acid in Example 1 (1), using 1- (Example 1 (2)) Instead of bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene, 1- (bromomethyl) -3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzene is used, and 4- (methylsulfonyl) in Example 1 (4) is used.
  • Example 27 N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) Preparation of (Benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-27) (1) Ethyl 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate in Example 1 (2) Example 1 (2) using 2- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in Reference Example 4 in place of In a manner similar to this, ethyl 2- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylate To give the ester.
  • Example 28 N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoro) Preparation of (Methyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-28) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl in Example 1 (4) 2- (1-Methoxy-2-methylpropan-2-yl) -5-methyl-1- (2- (2- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl)) obtained in Example 27 (2) instead of 1) H-imidazole-4-carboxylic acid 2-amino-2- (4) synthesized by the method described in Reference Example 2 using trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid and substituting for 4- (methylsulfonyl
  • Example 29 2- (tert-Butyl) -1- (3,4-dimethoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl- Preparation of 1H-imidazole-4-carboxamide (I-29) The compound was synthesized by the method described in Reference Example 5 instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2).
  • Example 30 (S) -2- (tert-Butyl) -1- (3,4-dimethoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl
  • -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-30) Described in Reference Example 5 in place of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2)
  • the compound (I-30) was obtained in the same manner as in Example 1 using -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
  • Example 31 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) -3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-
  • imidazole-4-carboxamide (I-31) (5- (ethylsulfonyl) -3 synthesized by the method described in Reference Example 6 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4)
  • Compound (I-31) was obtained in the same manner as in Example 1 using -fluoropyridin-2-yl) methanamine hydrochloride.
  • Example 32 2- (tert-butyl) -N-((5-((cyclobutylmethyl) sulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-
  • imidazole-4-carboxamide (I-32) Synthesized by the method described in Reference Example 7 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4) (5-((Cyclobutylmethyl) The compound (I-32) was obtained in the same manner as in Example 1 using sulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride.
  • Example 33 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) thiophen-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-
  • Example 1 was repeated using (5- (ethylsulfonyl) thiophen-2-yl) methanamine hydrochloride in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4).
  • Compound (I-33) was obtained in the same manner.
  • Example 34 2- (tert-Butyl) -1- (4-chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-
  • imidazole-4-carboxamide (I-34) 1- (bromomethyl) -4-chloro-2- (l) instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2)
  • Compound (I-34) was obtained in the same manner as in Example 1 using (I) methaneamine hydrochloride.
  • Example 35 2- (tert-Butyl) -5-methyl-N-((5-((oxetan-3-ylmethyl) sulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl)- Preparation of 1H-imidazole-4-carboxamide (I-35)
  • the compound was synthesized by the method described in Reference Example 9 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4)
  • (5-((oxetane- Compound (I-35) was obtained in the same manner as in Example 1 by using 3-ylmethyl) sulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride.
  • Example 36 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-
  • carboxamide (I-36) (5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) synthesized by the method described in Reference Example 8 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4)
  • Compound (I-36) was obtained in the same manner as in Example 1 by using methanamine hydrochloride.
  • Example 37 3-((2- (tert-Butyl) -4-(((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) carbamoyl) -5-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -2
  • 2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester (I-37) (1)
  • Methanol (10 mL), tetrahydrofuran (10 mL) and 1 mol / L sodium hydroxide (10 mL, 10 mmol) were added to ethyl ester (1.0 g, 4.8 mmol) and stirred at room temperature for 15 hours.
  • Example 38 3-((2- (tert-Butyl) -4-((1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) -5-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl)
  • 2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester (I-38) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl in Example 1 (4)
  • Example 39 3-((2- (tert-Butyl) -4-(((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) carbamoyl) -5-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -2
  • Example 1 2- (tert-butyl) -1- (3- (methoxycarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5 obtained in Example 37 (4) instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid (5- (ethylsulfonyl) thiazole synthesized by the method described in Reference Example 8 using -methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and replacing 4- (methylsulfonyl)
  • Example 40 2- (tert-Butyl) -1- (3- (difluoromethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl
  • I-40 1- (bromomethyl) -3 in place of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1
  • 2- (tert-butyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl in the same manner as in Example 1 (2) using -methoxy-2- (trifluoromethyl) benzene ) 5-Methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
  • reaction solution is filtered, and the solvent is evaporated under reduced pressure, and then ammonium sulfate (6.2 mg, 0.047 mmol) and 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (1.8 mL) are added, and the temperature is 135 ° C.
  • ammonium sulfate 6.2 mg, 0.047 mmol
  • 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane 1.8 mL
  • the mixture was stirred for 15 hours.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 42 (R) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) thiophene) Preparation of 2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-42)
  • Compound (I-42) was obtained in the same manner as in Example 41, using (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in place of the salt.
  • Example 43 2- (tert-Butyl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -5-methyl-1-((4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -1H-imidazole-4-
  • carboxamide (I-43) (4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methanamine instead of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine in Example 41
  • (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methanamine is used instead of (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 41 (5), using the hydrochloride salt.
  • Compound (I-43) was obtained in the same manner as in Example 41 using a hydrochloride salt.
  • Example 44 2- (tert-Butyl) -N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1-((2- (trifluoromethyl) cyclohexyl) Preparation of methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-44) The compound obtained in Reference Example 12 in place of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine in Example 41 (3).
  • Example 41 Using (2- (trifluoromethyl) cyclohexyl) methanamine and substituting for (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 41 (5).
  • Compound (I-44) was prepared by the same method as in Example 41 using (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride as It was.
  • Example 45 2- (tert-Butyl) -N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1-((2- (trifluoromethyl) cyclohexyl) Preparation of methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-45)
  • Example 41 (3) obtained in Reference Example 12 in place of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine
  • Compound (I-45) was obtained in the same manner as in Example 41 using (2- (trifluoromethyl) cyclohexyl) methanamine.
  • Example 46 2- (tert-Butyl) -N-((5-ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl Preparation of (5) 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-46) (1) Reference was made in place of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine in Example 41 (3).
  • Example 47 2- (tert-Butyl) -N-((5-ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) Preparation of benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-47) (1) Instead of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine in Example 41 (3), Using 1- (3- (aminomethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl) azetidin-3-ol synthesized by the method described in Reference Example 14, and in the same manner as in Example 41 (3), 2- (tert-Butyl) -1- (3- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester It was obtained
  • Example 48 (R) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (3-hydroxyazetidin-1-yl)- Preparation of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-48) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- in Example 1 (4) The 2- (tert-butyl) -1- (3- (3-hydroxyazetic) obtained in Example 47 (2) instead of (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid In addition to 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R)-(Gin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid is used. 2-a
  • Example 49 (S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (3-hydroxyazetidin-1-yl)- Preparation of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-49) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- in Example 1 (4) The 2- (tert-butyl) -1- (3- (3-hydroxyazetic) obtained in Example 47 (2) instead of (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid In addition to 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (S)-(Gin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid is used. 2-a
  • Example 50 (R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2 Preparation of-(Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-50) 2- (tert-butyl) -1- (3- (4-hydroxypiperidine) obtained in Example 46 (2) instead of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid 1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R) -2- amino- Compound (I-50) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using 2- (4- (ethyls
  • Example 51 (S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2 Preparation of-(Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-51) 2- (tert-butyl) -1- (3- (4-hydroxypiperidine) obtained in Example 46 (2) instead of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid 1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (S) -2- amino- Compound (I-51) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using 2- (4- (ethyls
  • Example 52 (R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4-fluoro-5- (hydroxymethyl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-52) Instead of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine in Example 41 (3) Then, using (5- (aminomethyl) -2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) methanol synthesized by the method described in Reference Example 15, and using (S) in Example 41 (5) Instead of -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride, (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol
  • the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is dissolved in N, N-dimethylformamide (20 mL), potassium carbonate (1.38 g, 10.0 mmol) and iodomethane (0.623 mL, 10.0 mmol) are added, and the temperature is 70 ° C. The mixture was stirred for 1 hour. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with diethyl ether, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 53 (R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-53)
  • N-pivaloyl-L-threonine benzyl ester was obtained in the same manner as in Example 41 (1) using a hydrochloride salt.
  • Example 41 (2) with N-pivaloyl-L-threonine benzyl ester obtained in the above (1) instead of N-pivaloyl-L-threonine methyl ester in Example 41 (2) In a similar manner, (S) -3-oxo-2-pivalamidobutanoic acid benzyl ester was obtained.
  • Example 54 2- (tert-Butyl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -1- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H- Preparation of Imidazole-4-carboxamide (I-54) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4 in Example 1 (4) 2- (tert-Butyl) -1- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-obtained in Example 53 (5) instead of -carboxylic acid Carried out using methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and using (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methanamine hydrochloride in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine
  • Example 55 1- (3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-55) (1)
  • Example 41 Using the synthesized (3-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine, 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl)-in the same manner as in Example 41 (3).
  • 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained.
  • Example 1 (4) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). Performed using 1- (3-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained in (3) In the same manner as in Example 1 (3), 1- (3-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained. Obtained.
  • Example 56 (S) -1- (3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl)-
  • 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-56) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 1
  • 1- 3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl obtained in Example 55 (4) instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid Using (1H) -imidazole-4-carboxylic acid and (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride instead of 4- (methylsulfonyl)
  • Example 58 (R) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (1- (hydroxyimino) ethyl) -2- Preparation of (Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-58) (R) -1- (3-acetyl-2- (trifluoromethyl) obtained in Example 57 ) Benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-57) ( Hydroxylamine hydrochloride (14.3 mg, 0.206 mmol) was added to 10.0 mg (0.0168 mmol) and sodium acetate (16.6 mg, 0.206 m
  • Example 60 2- (tert-Butyl) -5-ethyl-N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-
  • Example 41 (using 2-oxotrifluoromethyl) benzylamine, using 2-oxo-2-pivalamidopentanoic acid methyl ester instead of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine 2- (tert-Butyl) -5-ethyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in the same manner as 3)
  • reaction solution is filtered, and the solvent is evaporated under reduced pressure, and then ammonium sulfate (14.0 mg, 0.106 mmol) and 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (4.1 mL) are added, and the temperature is 130 ° C.
  • ammonium sulfate (14.0 mg, 0.106 mmol) and 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (4.1 mL) are added, and the temperature is 130 ° C.
  • the mixture was stirred for 16 hours.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 62 N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclopentyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole
  • -4-carboxamide (I-62) In the same manner as in Example 61, 1-methylcyclopentanecarboxylic acid was used instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1). Compound (I-62) was obtained.
  • Example 63 N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclopentyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4 -Preparation of 2-carboxamide (I-63)
  • 1-methylcyclopentanecarboxylic acid is used instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid, and 2 in Example 61 (5)
  • Compound (I-63) was obtained in the same manner as in Example 61.
  • Example 64 N-((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclopentyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4 -Preparation of 2-carboxamide (I-64)
  • 1-methylcyclopentanecarboxylic acid is used instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid, and 2 in Example 61 (5)
  • (5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 8 is used instead of -amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
  • Compound (I-64) was obtained in the same manner as in Example 61.
  • Example 65 1- (4-Chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropane- Preparation of 2-yl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-65) 3-methoxy-2,2 instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) With dimethylpropanoic acid and (4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in place of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3) Compound (I-65) was obtained in the same manner as in Example 61.
  • Example 66 1- (4-Chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropane-2-) Preparation of (I) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-66) 3-methoxy-2,2-dimethyl instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Using (4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine instead of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3) using propanoic acid, Example 61 The compound was synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in (5) Compound (I-66) was obtained in the same manner as in Example
  • Example 67 1- (4-Chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropane-2-) Preparation of yl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-67) 3-methoxy-2,2-dimethyl in place of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Using (4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine instead of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3) using propanoic acid, Example 61 The compound was synthesized by the method described in Reference Example 8 in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in (5) The compound (I-67) was obtained in the same manner as in
  • Example 68 N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropane- Preparation of 2-yl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-68) 3-methoxy-2,2 instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Using (-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) methylamine instead of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3) Compound (I-68) was obtained in the same manner as in Example 61.
  • Example 69 N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropane-2-) Preparation of yl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-69) 3-methoxy-2,2-dimethyl in place of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Using (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) methylamine instead of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3) using propanoic acid, and using Example The compound was synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in 61 (5) The compound (I-69) was obtained in the same manner
  • Example 70 N-((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropane-2-) (I) Preparation of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-70) 3-methoxy-2,2-dimethyl instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Using (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) methylamine instead of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3) using propanoic acid, and using Example The compound was synthesized by the method described in Reference Example 8 in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in 61 (5). Compound (I-70) was obtained in the same manner as in
  • Example 71 (R) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1 Preparation of (Methylcyclobutyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-71) In Example 61 (1), 1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid was used instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid.
  • Example 61 instead of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3), (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) methylamine is used, and Example 61 (5) is used. Instead of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Compound (I-71) was obtained in the same manner as in Example 61 using fonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
  • Example 72 N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclobutyl)- Preparation of 1H-imidazole-4-carboxamide (I-72)
  • -2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride it was synthesized by the method described in Reference Example 1 (5- (ethylsulfonyl) pyri Compound (I-72) was obtained in
  • Example 73 (S) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1 Preparation of (Methylcyclobutyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-73) In Example 61 (1), 1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid was used instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid.
  • Example 61 instead of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3), (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) methylamine is used, and Example 61 (5) is used. Instead of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Compound (I-73) was obtained in the same manner as in Example 61 using fonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
  • Example 74 N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-2- (3-methyltetrahydrofuran-3-yl) -1- (2- (trifluoro) Preparation of (Methyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-74) Using 3-methyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Also, in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 61 (5), (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl Compound (I-74) was obtained in the same manner as in Example 61 using ethanol hydrochloride.
  • Example 75 N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-2- (3-methyltetrahydrofuran-3-yl) -1- (2- (trifluoro) Preparation of (Methyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-75) Using 3-methyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Also, in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 61 (5), (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl Compound (I-75) was obtained in the same manner as in Example 61 using ethanol hydrochloride.
  • Example 76 N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-2- (3-methyltetrahydrofuran-3-yl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H
  • 3-imidazole-4-carboxamide I-76
  • 3-methyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid is used in place of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid
  • Example 61 (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine synthesized by the method described in Reference Example 1 instead of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in (5)
  • Compound (I-76) was obtained in the same manner as in Example 61 using a hydrochloride salt.
  • Example 77 N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-2- (2-methyltetrahydrofuran-2-yl) -1- (2- (trifluoro) Preparation of (Methyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-77) Using 2-methyltetrahydrofuran-2-carboxylic acid instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Also, in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 61 (5), (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl Compound (I-77) was obtained in the same manner as in Example 61 using ethanol hydrochloride.
  • Example 78 N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-2- (2-methyltetrahydrofuran-2-yl) -1- (2- (trifluoro) Preparation of (Methyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-78) Using 2-methyltetrahydrofuran-2-carboxylic acid instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Also, in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 61 (5), (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl Compound (I-78) was obtained in the same manner as in Example 61 using ethanol hydrochloride.
  • Example 79 N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-2- (2-methyltetrahydrofuran-2-yl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H -Imidazole-4-carboxamide (I-79)
  • 2-methyltetrahydrofuran-2-carboxylic acid is used in place of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid
  • Example 61 (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine synthesized by the method described in Reference Example 1 instead of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in (5)
  • Compound (I-79) was obtained in the same manner as in Example 61 using a hydrochloride salt.
  • Example 80 N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-2- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) -1- (2- Preparation of (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-80) (1) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4 in Example 1 (2) 5-methyl-2- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) -1H-imidazole-4 synthesized by the method described in Reference Example 19 in place of -carboxylic acid ethyl ester 5-methyl-2- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) -1- (in the same manner as in Example 1 (2)) using -carboxylic acid ethyl ester 2- (trifluoromethyl) Njiru) was obtained -1H-
  • Example 81 N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl)- Preparation of 1H-imidazole-4-carboxamide (I-81) (1) Instead of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (2) , 5-methyl-2- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester synthesized by the method described in Reference Example 20, in the same manner as Example 1 (2) 5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) -1H-imidazole-4-carbo by the method of To obtain an
  • Example 82 N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-2- (piperidin-1-yl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-
  • imidazole-4-carboxamide I-82
  • 4-Methyl-5-imidazolecarboxylic acid ethyl ester (2.00 g, 13.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (32 mL), potassium carbonate (3.59) g, 25.9 mmol) and 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene (3.72 g, 15.6 mmol) were added and stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • Example 1 In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3).
  • Example 1 using 5-methyl-2- (piperidin-1-yl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in (3)
  • 5-methyl-2- (piperidin-1-yl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained in the same manner as (3).
  • Example 83 2-Cyclopentyl-N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide ( Preparation of I-83) (1) 2-Bromo-5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in Example 82 (2) (600 mg, 1.53 mmol), cyclopenten-1-yl-boronic acid (343 mg, 3.07 mmol), potassium carbonate (424 mg, 3.07 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.109 mg, 0.0943 mmol) 1,4-dioxane (12.0 mL) and water (2.4 mL) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C.
  • Example 2 In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3)
  • Example 2- Cyclopentyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in (2) above was used to give Example 1 (3
  • 2-cyclopentyl-5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
  • Example 84 2- (Cyclohex-1-en-1-yl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl Preparation of (-1) -H-imidazole-4-carboxamide (I-84) (1) Using cyclohexen-1-yl-boronic acid instead of cyclopenten-1-yl-boronic acid in Example 83 (1) In the same manner as in Example 83 (1), 2- (cyclohex-1-en-1-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4- Carboxylic acid ethyl ester was obtained.
  • Example 2 In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3).
  • Example 2- (Cyclohex-1-en-1-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in (1) above 2- (Cyclohex-1-en-1-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole in the same manner as in Example 1 (3) using -4-carboxylic acid was obtained.
  • 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1 in Example 85 (1) In the same manner as in Example 85 (1), using 8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl benzoate synthesized by the method described in Reference Example 22 instead of octane-8-yl benzoate.
  • Example 88 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-bromo-5-methyl-N-((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methyl) -1H-imidazole-4-
  • carboxamide I-88
  • 5-Methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester 800 mg, 5.19 mmol
  • N, N-dimethylformamide (17 mL) solution of potassium carbonate (1.08) g, 7.81 mmol) and 4-bromomethylbiphenyl (1.54 g, 6.23 mmol) were added and stirred at room temperature for 6 hours.
  • N, N-dimethylformamide of 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-bromo-5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (15.0 mg, 0.0404 mmol)
  • (1- (Methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methanamine hydrochloride (11.1 mg, 0.0485 mmol)
  • N, N-diisopropylethylamine (15.7 mg) synthesized by the method described in Reference Example 23 in a solution (1.0 mL) , 0.121 mmol) and HATU (23.0 mg, 0.0606 mmol) were sequentially added, and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 89 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-chloro-5-methyl-N-((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methyl) -1H-imidazole-4- Preparation of carboxamide (I-89)
  • N-chlorosuccinimide was used instead of N-bromosuccinimide in (2) to give compound (I-89).
  • Example 90 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-cyclopropyl-5-methyl-N-((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methyl) -1H-imidazole-4
  • -carboxamide I-90
  • (1) 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-bromo-5-methyl- synthesized by the method described in Example 88
  • N, N-dimethyl of 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-cyclopropyl-5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (15.0 mg, 0.0451 mmol)
  • (1- (Methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methanamine hydrochloride (12.4 mg, 0.0542 mmol) synthesized by the method described in Reference Example 23 in formamide (0.50 mL) solution, N, N-diisopropylethylamine (17.5) mg, 0.135 mmol) and HATU (25.7 mg, 0.0677 mmol) were sequentially added, and stirred at room temperature for 5 hours.
  • Example 91 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-cyclopropyl-5-methyl-N- (4-sulfamoylbenzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-91) Preparation In the same manner as in Example 90, homosulfamine hydrochloride was used instead of (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methanamine hydrochloride of (3) to give compound (I-91). .
  • Example 92 1-((1,1′-biphenyl) -4-ylmethyl) -2,5-dimethyl-N-((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide ( Preparation of I-92) 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-bromo-5-methyl-N-((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methyl)- 1 mol / L dimethylzinc n-hexane solution (82 ⁇ L, 0.082 mmol) and [1,1 ′ in a solution of 1 H-imidazole-4-carboxamide (30.0 mg, 0.0550 mmol) in 1,4-dioxane (0.55 mL) -Bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride Dichloromethane
  • Example 93 2- (tert-Butyl) -5-ethyl-N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) Preparation of -1H-imidazole-4-carboxamide (I-93) (1) In place of (S) -3-oxo-2-pivalamidobutanoic acid methyl ester in Example 41 (3), Reference Example 18 was used.
  • reaction solution is filtered, and the solvent is evaporated under reduced pressure, and then ammonium sulfate (11.3 mg, 0.0858 mmol) and 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (3.3 mL) are added, and the temperature is 130 ° C.
  • ammonium sulfate (11.3 mg, 0.0858 mmol) and 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (3.3 mL) are added, and the temperature is 130 ° C.
  • the mixture was stirred for 17 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and then added dropwise to a solution of sodium borohydride (75.9 mg, 2.01 mmol) in methanol (5.0 mL) at the same temperature. After stirring for 30 minutes at 0 ° C., 5 mol / L hydrochloric acid was added until the pH reached 5, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • sodium borohydride 75.9 mg, 2.01 mmol
  • methanol 5.0 mL
  • Example 97 (S) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2
  • I-97 (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) in Example 96 (7)
  • Compound (I-97) was obtained in the same manner as in Example 96, using (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in place of ethanol hydrochloride.
  • Example 98 N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclo) Preparation of (butyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-98) Instead of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 96 (7) The compound (I-98) was obtained in the same manner as in Example 96 using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1.
  • Example 99 N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1- (methoxymethyl) Preparation of Cyclopentyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-99) Synthesized by the method described in Reference Example 2 using 1-carboxylic acid instead of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 96 (7) Compound (I-99) was obtained in the same manner as in Example 96 using 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
  • Example 100 N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1- (methoxymethyl) cyclopentyl) Preparation of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-100) 1- (methoxymethyl) cyclopentane-1- 1 in place of 1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid in Example 96 (1) It was synthesized by the method described in Reference Example 1 using a carboxylic acid and substituting for (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 96 (7). Compound (I-100) was obtained in the same manner as in Example 96 using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride.
  • Example 101 N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2
  • Preparation of-(2-methyltetrahydrofuran-2-yl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-101) 2-methyltetrahydrofuran instead of 1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid in Example 96
  • Compound (I-101) was obtained in the same manner as in Example 96 using -2-carboxylic acid.
  • Example 102 N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2
  • Preparation of-(2-methyltetrahydrofuran-2-yl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-102) 2-methyltetrahydrofuran instead of 1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid in Example 96
  • (S) -2-amino instead of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 96 (7).
  • the compound (I-102) was obtained in the same manner as in Example 96 using -2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
  • Example 103 N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (2-methyltetrahydrofuran
  • 2--2-yl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-103) 2-methyltetrahydrofuran-2-carboxylic acid in place of 1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid in Example 96
  • the compound was synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 96 (7).
  • Compound (I-103) was obtained in the same manner as in Example 96 using (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride.
  • Example 105 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5
  • 2-Methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-105) Described in Reference Example 1 in place of (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 104 (3)
  • Compound (I-105) was obtained in the same manner as in Example 104 using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method of
  • Example 106 2- (tert-Butyl) -N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoro) Preparation of methyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-106)
  • (I-106) In place of (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 104 (3)
  • Compound (I-106) was obtained in the same manner as in Example 104 using (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
  • Example 107 2- (tert-Butyl) -N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoro) Preparation of methyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-107) Instead of (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 104 (3) Compound (I-107) was obtained in the same manner as in Example 104 using (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
  • Example 108 2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-hydroxy-2-methylpropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine) Preparation of 2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-108) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) synthesized by the method described in Example 55 (1) )) Benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (1.75 g, 4.05 mmol) in methanol (15.0 mL), tetrahydrofuran (15.0 mL) and 1 mol / L Aqueous sodium hydroxide solution (15.0 mL, 15.0 mmol) was added and stirred at 70 ° C.
  • Example 109 2- (tert-Butyl) -N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (1-hydroxy-2-methylpropyl) -2
  • Preparation of-(trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-109) (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 108 (6)
  • the compound (I-109) was obtained in the same manner as in Example 108 by using (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in place of the salt.
  • Example 110 2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine-2)
  • Preparation of (yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-110) A 2 mol / L isobutylmagnesium chloride tetrahydrofuran solution instead of the 2 mol / L isopropyl magnesium chloride tetrahydrofuran solution in Example 108 (4) By using it, compound (I-110) was obtained in the same manner as in Example 108.
  • 2-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-111) In Example 108 (4), a 0.97 mol / L solution of ethylmagnesium bromide in tetrahydrofuran was used instead of the 2 mol / L solution of isopropylmagnesium chloride in tetrahydrofuran, , (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 108 (6).
  • Compound (I-111) was obtained in the same manner as in Example
  • Example 113 2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) Preparation of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-113)
  • Compound (I-113) was obtained in the same manner as in Example 112, using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described.
  • Example 114 2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) Preparation of -2-Hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-114)
  • Compound (I-114) was obtained in the same manner as in Example 112, using (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride instead.
  • Example 115 2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (2-hydroxy-1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) Preparation of ethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-115)
  • the compound (I-115) was obtained in the same manner as in Example 112 using 2-amino-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in 25.
  • Example 116 2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclobutyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl)
  • (Methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-116) instead of the 0.5 mol / L cyclopropylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution in Example 112 (2) Compound (I-116) was obtained in the same manner as in Example 112 using a mol / L cyclobutylmagnesium bromide diethyl ether solution.
  • Example 117 2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopentyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl)
  • (Methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-117) In place of the 0.5 mol / L cyclopropyl magnesium bromide tetrahydrofuran solution in Example 112 (2), a 2.0 mol / L cyclopentyl magnesium bromide diethyl ether solution The compound (I-117) was obtained in the same manner as in Example 112, using it.
  • Example 118 2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) Preparation of pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-118) 0.97 mol / L tert- instead of the 0.5 mol / L cyclopropylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution in Example 112 (2) Compound (I-118) was obtained in the same manner as in Example 112 using a butylmagnesium chloride tetrahydrofuran solution.
  • Example 120 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) Preparation of (2-) (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-120) (1) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1- (3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy) in the same manner as in Example 119 (1) using methyl) trimethylsilane Ethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
  • Example 121 2- (tert-Butyl) -N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1- (3- (2,2,2-tri) Preparation of fluoro-1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-121) 2- (tert-butyl) -5-5 in Example 1 (4) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- obtained in Example 120 (1) instead of methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Using (3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid, 4- (methylsulfonyl) benzylamine Generation of In the
  • Example 122 2- (tert-Butyl) -N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1- (3- (2,2,2-tri) Preparation of fluoro-1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-122) 2- (tert-butyl) -5-5 in Example 1 (4) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- obtained in Example 120 (1) instead of methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Using (3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid, 4- (methylsulfonyl) benzylamine Generation of In the
  • Example 128 2- (tert-Butyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl)
  • 1-H-imidazole-4-carboxamide (I-128) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H- in Example 1 (4)
  • Triethylamine (15.8 mL, 113 mmol) was added at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature, then warmed to room temperature and stirred for 1 hour.
  • Water was added to the reaction solution, extraction was performed with chloroform, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) acetaldehyde (yield 3.43 g, 76% yield) Got).
  • the solution was added dropwise and stirred at the same temperature for 2 hours, and then warmed to room temperature and stirred for 1 hour.
  • Water was added to the reaction solution, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 130 2- (tert-Butyl) -1- (3- (hydroxymethyl-d2) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) Preparation of methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-130) (1) 2- (tert-butyl) -1- (3-formyl-2-) synthesized by the method described in Example 112 (1) (Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in tert-butanol (5.2 mL), tetrahydrofuran (5.2 mL) and water (1.7 mL), 2-methyl-2-butene (0.444 mL, 4.18 mmol), sodium dihydrogen phosphate dihydrate (244 mg, 1.57 mmol) and sodium chlorite (142 mg, 1.57 mmol) were sequentially added,
  • reaction solution was added dropwise to a solution of sodium borohydride (17 mg, 0.41 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL) at 0 ° C., and stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • tetrahydrofuran 1 mL
  • saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 1 (4) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). Performed using 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in (3) In the same manner as in Example 1 (3), 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained. Obtained.
  • Example 132 (R) -1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl)-
  • I-132 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide
  • 2- tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 1
  • 1- 4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5- (5) obtained in Example 131 (4) instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride using methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and substituting 4- (methylsulfony
  • Example 133 1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-
  • imidazole-4-carboxamide I-133
  • 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4 in Example 1
  • Example 1 4-
  • Example 134 2- (tert-Butyl) -N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoro) Preparation of methyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-134) 1- (3-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- in Example 104 (1) (S) -1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) obtained in Example 131 instead of (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4
  • Example 135 2- (tert-Butyl) -N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoro) Preparation of (Methyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-135) 1- (3-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- in Example 104 (1) (R) -1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) obtained in Example 132 instead of (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imid
  • Example 136 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5
  • I-136 1- (3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl)-in
  • Example 104 (1) 1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N obtained in Example 133 instead of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester The same method as in Example 104 (1) using-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide
  • Example 138 (R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (1- (hydroxyimino) ethyl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-138)
  • S -1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 137 -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-131)
  • R -1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethyl
  • Example 139 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (1- (hydroxyimino) ethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) Preparation of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-139) (S) -1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-) in Example 137 Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-131) instead of being obtained in Example 133 1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulf
  • Example 142 (R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (1-methoxyimino) ethyl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-142) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (Example 140) obtained in Example 132 in place of tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) (R) -1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (
  • Example 143 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (1-((2-hydroxyethoxy) imino) ethyl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-143) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2 obtained in Example 133 -(Tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) (17 mg, 0.029 mmol), To a solution of acetic acid (3.4 ⁇ L, 0.059 mmol) in methanol (0.4 mL), 2-aminooxyethanol (5.9 ⁇ L,
  • Example 146 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (2-hydroxypropan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) Preparation of benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-146) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-) obtained in Example 133 Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) (15 mg, 0.027 mmol) in tetrahydrofuran (0.3 mL) 0.92 mol / L methylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution (150 ⁇ L, 0.14 mmol) was added to the solution
  • Example 148 (R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (2-hydroxypropan-2-yl) -2 Preparation of-(trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-148) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2 in Example 146 Obtained in Example 132 in place of-(tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) (R) -1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsul
  • Example 149 2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1-((6- (1-hydroxyethyl) -4- (trifluoromethyl) pyridine
  • (3-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-149) (1) (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl in Example 41 (3) ) (2- (tert-Butyl) -5-methyl-1 in the same manner as in Example 41 (3), using (4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methanamine instead of methanamine -((4- (Trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained.
  • Example 104 1- (3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in Example 104 (1)
  • — (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide the title compound (I-149) was obtained in the same manner as in Example 104 (1).
  • the title compound (I-149) was obtained in the same manner as in Example 104 (1).
  • Example 150 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) -1-((6- (1-hydroxyethyl) -4- (trifluoromethyl) pyridine-3
  • 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- in Example 1 (4)
  • 4- (methylsulfonyl) benzylamine instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine instead of 4- (methylsulfonyl) benzy
  • Example 104 (2) 1- (3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in Example 104 (1) Instead of 1-((6-acetyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- ( The title compound (I-150) was obtained in the same manner as in Example 104 (1) using ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide.
  • Example 152 2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1-((6- (1- (methoxyimino) ethyl) -4- (trifluoro Preparation of methyl) pyridin-3-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-152) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 140 Example instead of -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) 1-((6-acetyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4
  • Example 154 (R) -1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) Preparation of (2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-154) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2) in Example 1 (4) 1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoro) obtained in Example 153 (2) instead of-(trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Methyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R) -2-amino-
  • Example 155 (S) -1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) Preparation of (2-Hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-155) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2) in Example 1 (4) 1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoro) obtained in Example 153 (2) instead of-(trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Methyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (S) -2-
  • Example 156 1- (3- (1H-Pyrazol-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl
  • I-156 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide
  • Example 55 3- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl)-obtained in Example 55
  • 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (86 mg, 0.20 mmol) in dioxane (1.6 mL)
  • tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (12 mg, 0.010 mmol
  • cesium carbonate 98 mg, 0.30 mmol
  • Example 157 (R) -1- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) Preparation of (2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-157) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2) in Example 1 (4) 1- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -2- (trifluoro) obtained in Example 156 (2) instead of-(trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Methyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R) -2-amino-
  • Example 158 (S) -1- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) Preparation of (2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-158) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2) in Example 1 (4) 1- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -2- (trifluoro) obtained in Example 156 (2) instead of-(trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Methyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (S) -2-amino-
  • Example 159 1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine-2 Preparation of (yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-159) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl)) in Example 1 (4) 1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) obtained in Example 153 (2) instead of benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methane instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine using-(tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid Compound (I
  • Example 160 (R) -1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (2-hydroxy-1- (4- (4- Preparation of methylsulfonyl) phenyl) ethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-160) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2) in Example 1 (4) 1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoro) obtained in Example 153 (2) instead of-(trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Methyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and using the method described in Reference Example 27 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine Synthesized
  • Example 162 (R) -2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl)- Preparation of 2- (Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-162) (S) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine in Example 161 (1) Compound (I-162) was obtained in the same manner as in Example 161, using (R) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine synthesized by the method described in Reference Example 29 in place of
  • Example 163 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] heptane-2-yl Preparation of (2-) (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-163) (1) (S) -3- (benzyl) in Example 161 (1)
  • Example 161 (1) was prepared using 6-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-azaspiro [3.3] heptane synthesized by the method described in Reference Example 30 in place of oxy) methyl) pyrrolidine.
  • Example 164 (R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] Preparation of heptan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-164) 2- (tert-butyl) in Example 1 (4) 2- (tert-butyl) -1-l obtained in Example 163 (3) instead of) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (3- (6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and 4- (methylsulfo Compound (
  • Example 165 (S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] Preparation of heptan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-165) 2- (tert-butyl) in Example 1 (4) 2- (tert-butyl) -1-l obtained in Example 163 (3) instead of) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (3- (6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and 4- (methylsulfo Compound (
  • Example 166 1- (3-Amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-166) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl)-obtained in Example 55 (1) To a solution of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (433 mg, 1.00 mmol) in dioxane (5 mL), tert-butyl carbamate (176 mg, 1.50 mmol), tris (dibenzylideneacetone) di Add palladium (0) (92 mg, 0.10 mmol), 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (116
  • Example 1 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). Performed using 1- (3-amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained in (1) In the same manner as in Example 1 (3), 1- (3-amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained. Obtained.
  • Example 167 (R) -1- (3-Amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl)-
  • I-167 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 1 (4)
  • Example 166 instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid Using (1H) -imidazole-4-carboxylic acid and (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride instead of 4- (methylsulfonyl)
  • Example 168 (S) -1- (3-Amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl)-
  • 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-168) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 1
  • Example (4) 1- (3-Amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl obtained in Example 166 (2) instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid Using (1H) -imidazole-4-carboxylic acid and (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride instead of 4- (methylsulfonyl
  • imidazole-4-carboxamide I-169
  • Zinc cyanide (II) (35.2 mg, 0.300 mmol), powder, in a solution of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (217 mg, 0.500 mmol) in N, N-dimethylacetamide (2 mL)
  • Zinc (42.5 mg, 0.650 mmol) and (1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene) palladium (II) dichloride dichloromethane adduct
  • Example 1 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). Performed using 2- (tert-butyl) -1- (3-cyano-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained in (1) Using a method similar to Example 1 (3), 2- (tert-butyl) -1- (3-cyano-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid Obtained.
  • Example 170 (S) -2- (tert-Butyl) -1- (3-cyano-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl)-
  • I-170 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 1
  • Example 171 (R) -2- (tert-Butyl) -1- (3-cyano-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl)-
  • I-171 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 1
  • Example 172 1- (4- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine-2 Preparation of (-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-172) (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl)-obtained in Example 131 (1) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (151 mg, 0.338 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (39.8 mg, 34.4 ⁇ mol), 4- (4) , 4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl este
  • Example 173 (R) -1- (4- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) Preparation of (2-Hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-173) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2) in Example 1 (4) 1- (4- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoro) obtained in Example 172 (2) instead of-(trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Methyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R) -2-
  • Example 175 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl
  • 1-H-imidazole-4-carboxamide I-175
  • Example 55 2-
  • Butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester instead of tributyl (1-ethoxyvinyl) tin, tributylstannylmethanol was used.
  • Example 178 2- (tert-Butyl) -1- (4- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) Preparation of methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-178) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl)-in Example 112 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) obtained in Example 131 (1) instead of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester 0.5 mol / L cyclopropylmagnesium bromide tetrahydrofuran in Example 112 (2)) using 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester In the same manner as in Example 11
  • Preparation of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-179) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) in Example 112
  • 1- (4-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert) obtained in Example 131 (1) instead of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester -Butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester and using 0.5 mol / L cyclopropylmagnesium bromide in Example 112 (2).
  • Example 112 A 0.98 mol / L methylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution is used instead of the drofuran solution, and Reference Example 25 is used instead of (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 112 (4).
  • the compound (I-179) was obtained in the same manner as in Example 112, using 2-amino-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described above.
  • Example 180 2- (tert-Butyl) -1- (4- (1-hydroxypropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) Preparation of methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-180) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl)-in Example 112 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) obtained in Example 131 (1) instead of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester 0.5 mol / L cyclopropylmagnesium bromide tetrahydrofuran in Example 112 (2)) using 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester A compound (I-180) was obtained
  • Example 181 2- (tert-Butyl) -1- (4- (1-hydroxy-2-methylpropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine) Preparation of 2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-181) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert) in Example 112 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- obtained in Example 131 (1) instead of -butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester Using (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester and using 0.5 mol / L cyclopropylmagnesium bromide in Example 112 (2) Compound (I-181) was obtained
  • Example 182 2- (tert-Butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((R) -2-hydroxy-1- (4- (methyl) Preparation of sulfonyl) phenyl) ethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-182) (1) (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) in Example 41 (3) In the same manner as in Example 41 (3), using (4-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine instead of methanamine, 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) Benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained.
  • Example 112 (2) 1- (3-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in Example 112 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained in the above (1) instead of 2- (tert-butyl) -1- (4-formyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4 in the same manner as in Example 112 (1) using -Carboxylic acid methyl ester was obtained.
  • Example 183 2- (tert-Butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine-2-) Preparation of (I) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-183) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl in Example 1 (4) 2- (tert-Butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoro) obtained in Example 182 (4) instead of 1) 1H-imidazole-4-carboxylic acid (Methyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid, and (5- (methylsulfonyl) pyridine instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine Compound (
  • Example 184 2- (tert-Butyl) -1- (4- (cyclobutyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) Preparation of (Methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-184) 1- (3-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) in Example 112 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-) obtained in Example 131 (1) instead of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester Butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester and using 0.5 mol / L cyclopropylmagnesium bromide tetramer in Example 112 (2)
  • a compound (I-184) was obtained in the same manner as in Example 112 using a 2 mol / L cyclobutylmagnesium bromide diethyl ether solution synthesized by the method described in Reference Example 26 instead of the hydrofuran solution.
  • Example 185 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) Preparation of (2-) (Trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-185) (1) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1 in Example 1 (3) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl obtained in Example 131 (1) instead of-(2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester 1- (4-Bromo-2- (2-bromo-t-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in the same manner as in Example 1 (3). Trifluoromethyl) Benzyl)
  • Example 108 (2) Instead of 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 108 (2) Using the 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in (1) above; In the same manner as in Example 108 (2), 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid The tert-butyl ester was obtained.
  • Example 186 1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-186) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-5 in Example 55 (2) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) obtained in Example 182 (1) instead of methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester 2- (tert-butyl) -1- (4- (1-ethoxyvinyl) in the same manner as in Example 55 (2) using -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester -2- (trif Oromechiru) benz
  • Example 1 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). Performed using 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained in (2) In the same manner as in Example 1 (3), 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained Obtained.
  • Example 187 2- (tert-Butyl) -1- (4- (1-hydroxyethyl-1-d) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine) Preparation of 2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-187) 1- (3-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert) in Example 104 (1) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-) obtained in Example 186 instead of -butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester Butyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-186) and using borohydride Compound (
  • Example 188 2- (tert-Butyl) -1- (4- (2-hydroxypropan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine) Preparation of 2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-188) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) in Example 146 1- (4) obtained in Example 186 instead of -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) -Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl
  • Example 189 (R) -1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (2-hydroxy-1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethyl)- Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-189) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 1 (4) 1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl obtained in Example 186 (3) instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid The (R) -2-amino-2- (4- (4- (4- (4- (methylamino))) synthesized by the method described in Reference Example 27 using 1H-imidazole-4-carboxylic acid and replacing 4- (methylsulfonyl) benz
  • Example 190 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (4-morpholino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-
  • I-190 (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-5 in Example 161 (1)
  • Example 161 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl)-obtained in Example 182 (1) instead of methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester
  • Example 161 (1) using 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester and using morpholine instead of (S) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine In a similar manner,
  • Example 191 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-191) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2 in Example 161 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) obtained in Example 182 (1) instead of-(tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester Pyrrolidine-2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester is used instead of (S) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine 2- (tert-
  • Example 192 (S) -2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-192) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) in Example 161 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoro) obtained in Example 182 (1) instead of benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester Methyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester, using (S) instead of (S) -3-((benzyloxy) methyl) pyr
  • Example 193 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) Preparation of benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-193) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2 in Example 161 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) obtained in Example 182 (1) instead of-(tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was used instead of (S) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine in Reference Example 31 Using the synthesized 4-
  • Example 196 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) )) Benzyl) Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-196) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl)-in Example 161 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) synthesized by the method described in Example 182 (1) instead of methyl 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate ) (Benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester and using (S) -3-((benzyloxy) in Example 161 (1) Me 2- (tert-buty
  • Example 197 (R) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl)- Preparation of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-197) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- in Example 1 (4) The 2- (tert-butyl) -1- (4- (3-hydroxyazetic) obtained in Example 196 (2) instead of (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid In addition to 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R)-(Gin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid is used. 2-
  • Example 198 (S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl)- Preparation of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-198) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- in Example 1 (4) The 2- (tert-butyl) -1- (4- (3-hydroxyazetic) obtained in Example 196 (2) instead of (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid In addition to 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (S)-(Gin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid is used. 2-
  • Example 199 1- (4- (1H-1,2,3-Triazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridine) Preparation of (2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-199) (1) 1- (4-bromo-2) synthesized by the method described in Example 182 (1) -(Trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (120 mg, 0.28 mmol), triethylamine (2 mL), trimethylsilylacetylene (41) mg, 0.42 mmol), copper (I) iodide (11 mg, 0.056 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (32 mg,
  • reaction solution was filtered through celite and washed with ethyl acetate. Water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, and the solvent is evaporated under reduced pressure.
  • Example 200 2- (tert-Butyl) -1- (4- (isoxazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine-2-) Preparation of (I) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-200) (1) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoro) in Example 1 (4) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) obtained in Example 185 (1) instead of methyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid, and (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine In the same
  • Example 201 2- (tert-Butyl) -1- (4- (cyclopropanecarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl
  • 2- (tert-Butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoro) obtained in Example 183 Methyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-183) (10 mg, 0.017 mmol) in dichloromethane (236 ⁇ L) and Dess-Martin periodinane (36 mg, 0.085 mmol) were added and stirred at room temperature for 7 and a half hours.
  • Example 202 2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropanecarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl
  • 1-H-imidazole-4-carboxamide I-202
  • Example 205 (S) -1- (4- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4-) Preparation of-(ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-205) (1) 2- (tert-butyl) in Example 1 (4) 1- (4-bromo-2- (tri) obtained in Example 185 (1) instead of -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Fluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and (S) -2-amino instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine -2- (4- (eth
  • Example 206 2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-hydroxycyclopropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) ) Methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-206-A) and 2- (tert-butyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl)-
  • I-206-B 2- (tert-butyl) in Example 1 (4)
  • Example 213 2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((R) -2-hydroxy-1- (4- (methyl) Preparation of sulfonyl) phenyl) ethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide and separation of its diastereomer (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 112 (4) Obtained in the same manner as in Example 112, using (R) -2-amino-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 27 in place of the salt 2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((R)
  • Example 214 2- (tert-Butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine-2-) Optical resolution of (I) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-183) 2- (tert-butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl ) -5-Methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-183) (60 mg) in 2-propanol (2 mL) and Dissolve in a mixed solution of n-hexane (2 mL) and recycle by preparative HPLC (column: CHIRALPAK IA 2 cmx 25 cm,
  • Test Example 1 ROR ⁇ t Inhibitory Action Evaluation The ROR ⁇ t inhibitory action of the test compound was evaluated using the following reporter gene assay.
  • Jurkat cells used for the assay were cultured in RPMI 1640 medium containing 10 (v / v)% of fetal bovine serum. On the day of the test, Jurkat cells are collected by centrifugation (1000 rpm, 5 minutes) and suspended in PBS (phosphate buffered saline) containing 0.5 (w / v)% of bovine serum albumin (Sigma Aldrich). did.
  • the cells were recovered by centrifugation again, and 100 ⁇ L of Cell Line Nucleofector Solution V (Amaxa Cell Line Nucleofector kit V, Lonza) was added to 3 ⁇ 10 6 cells and suspended.
  • 100 ⁇ L of this cell suspension 2 ⁇ g of a vector (TrueClone Full-Length cDNA Clones, Origene) in which the sequence of ROR ⁇ t was inserted downstream of the CMV promoter, and pOR4.15 (Promega) for ROR response element of human IL-17 3 ⁇ g of the reporter vector inserted upstream of the luciferase gene of (iii) was added, and gene transfer was carried out under the condition of X-005 with an electroporation apparatus (Nucleofector, Lonza).
  • RPMI 1640 medium containing 10 (v / v)% fetal bovine serum for 5 hours, and then collected by centrifugation to obtain assay medium (10 (v / v)% fetal bovine serum , Suspended in RPMI 1640 containing 10 mM HEPES and 1 mM sodium pyruvate, no phenol red medium (Life Technologies), and 1 ⁇ 10 5 cells / 50 ⁇ L / well in 96-well plates (B & W IsoPlate-96 TC) , Perkin Elmer, Inc.). The test compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and diluted in assay medium and added to the cells on the day of the test.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • test compound was added at 20 ⁇ L / well, and the final DMSO concentration was 0.1 (v / v)%. After addition of the test compound, the cells were cultured overnight in an incubator. Add 10 ⁇ l of stimulation solution (final concentration 50 ng / mL phorbol-12-myristate-13-acetate (Sigma Aldrich) and final concentration 1 ⁇ M ionomycin (Sigma Aldrich)) in the incubator for 7 hours Incubated for 20 minutes.
  • stimulation solution final concentration 50 ng / mL phorbol-12-myristate-13-acetate (Sigma Aldrich) and final concentration 1 ⁇ M ionomycin (Sigma Aldrich)
  • Cell viability was measured using the fluorescence method by CellTiter-Fluor cell viability assay (Promega). 20 ⁇ L of CellTiter-Fluor reagent was added to a 96-well plate and incubated in an incubator for 40 minutes. Using a microplate reader, the fluorescence at 495 nm was measured using an excitation wavelength of 340 nm. The viable cell rate after the test compound treatment was treated with only 0.1 (v / v)% of DMSO, and expressed as% of control, where the measured value of the cells to which the stimulation solution was added was 100%.
  • ROR ⁇ t activity was measured using luciferase activity as an index using Bright-Glo Luciferase Assay System (Promega). After measurement of cell viability, 100 ⁇ L of Bright-Glo reagent was added and incubated for 3 minutes at room temperature. The amount of luminescence was measured using a microplate reader. In wells treated with only 0.1 (v / v)% DMSO and treated with 100%, 0.1 (v / v)% DMSO only, and with no luminescence solution in wells to which stimulation solution was added The luciferase activity after the test compound treatment was expressed as% of control, assuming that the amount of luminescence was 0%. The IC 50 value of the test compound was calculated from the linear expression of a straight line passing two points sandwiching 50% of control.
  • Tables 29 and 30 show the results of ROR ⁇ t inhibition evaluation.
  • Compounds with IC 50 values less than 300 nM are designated by the letter “A”
  • compounds having an IC 50 value of less than 300 nM or 900 nM is represented by the letter "B”.
  • the imidazole derivative of the present invention has excellent ROR ⁇ t inhibitory activity, and has rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.), multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, ankylosing spine It is useful as an active ingredient of a medicine for preventing and / or treating various autoimmune diseases such as inflammation and uveitis and allergic diseases (asthma, atopic dermatitis, chronic obstructive pulmonary disease and the like).

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Abstract

A compound represented by the formula, which has an RORγt inhibiting effect and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for autoimmune diseases, allergic diseases, etc., or a salt thereof.

Description

イミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬Imidazole derivative and medicament containing the same
　本発明はレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt （retinoic acidreceptor-related orphan receptor-γt：RORγt）阻害作用を有する新規なイミダゾール誘導体又はその塩、及び該イミダゾール誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬に関する。 The present invention comprises a novel imidazole derivative having an inhibitory action on retinoic acid receptor-related orphan receptor γt (retinoic acid receptor-related orphan receptor-γt: RORγt) or a salt thereof, and the imidazole derivative or a salt thereof as an active ingredient It relates to medicine.
　レチノイン酸受容体関連オーファン受容体（retinoic acid receptor-related orphan receptor：ROR）は、オーファン核内受容体サブファミリーの１つであり、RORα、RORβ及びRORγの３つのサブタイプが存在する。RORγtはRORγのアイソフォームであり、主に免疫系の細胞に発現する。近年、RORγtはTh17細胞分化の重要な制御因子として機能していることが明らかとなった（非特許文献１）。Th17細胞の分化におけるRORγtの重要性とTh17細胞の疾患への関与については、RORγtノックアウトマウスのT細胞においてTh17細胞への分化とIL-17産生が抑制されること、多発性硬化症の病態モデルであるExperimental Autoimmune encephalomyelitisの病態が抑制されることにより示されている（非特許文献２）。 The retinoic acid receptor-related orphan receptor (ROR) is one of the orphan nuclear receptor subfamily, and there are three subtypes of RORα, RORβ and RORγ. RORγt is an isoform of RORγ and is mainly expressed in cells of the immune system. In recent years, it has been revealed that RORγt functions as an important regulator of Th17 cell differentiation (Non-patent Document 1). Regarding the importance of RORγt in differentiation of Th17 cells and involvement in disease of Th17 cells, suppression of differentiation to Th17 cells and IL-17 production in T cells of RORγt knockout mice, pathogenesis model of multiple sclerosis It is shown by the suppression of the pathological condition of Experimental Autoimmune encephalomyelitis (Non-patent Document 2).
　Th17細胞は、IL-17A、IL-17F、IL-21及びIL-22などの炎症性サイトカインを産生する、ヘルパーT細胞サブセットの１つである。Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインは、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎等）、関節リウマチ、全身性エリテマトーデスをはじめとする各種自己免疫疾患やアレルギー性疾患においてその関連性が示されている（非特許文献３）。したがって、RORγtの作用を阻害する薬剤は、Th17細胞の分化ならびに活性化を抑制し、Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する各種疾患において治療又は予防効果を発揮することが期待される。 Th17 cells are one of the helper T cell subsets that produce inflammatory cytokines such as IL-17A, IL-17F, IL-21 and IL-22. Inflammatory cytokines such as Th17 cells or IL-17A and IL-17F include various species including psoriasis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease (such as Crohn's disease and ulcerative colitis), rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, etc. Its relevance has been shown in autoimmune diseases and allergic diseases (Non-patent Document 3). Therefore, drugs that inhibit the action of RORγt inhibit differentiation and activation of Th17 cells, and exert therapeutic or prophylactic effects in various diseases involving inflammatory cytokines such as Th17 cells or IL-17A or IL-17F. It is expected.
　これまでに、RORγt阻害剤として、例えば、下記式で示される化合物が知られている（特許文献１～６）。
（特許文献１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｘは酸素原子又はＲａが置換した窒素原子を示す。詳細は当該文献を参照のこと。） Heretofore, for example, compounds represented by the following formulas are known as RORγt inhibitors (Patent Documents 1 to 6).
(Patent Document 1)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 (In the formula, X represents an oxygen atom or a nitrogen atom substituted by R a . For details, refer to the relevant literature.)
（特許文献２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ3は６～１０員環の１又は２環性の芳香環、若しくは、５～１４員環の１，２又は３環性のヘテロ芳香環で、Ｎ，Ｏ又はＳのいずれかのヘテロ原子を１～５個含む。詳細は当該文献を参照のこと。） (Patent Document 2)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 (Wherein R 3 is a 6- to 10-membered 1 or 2 aromatic ring, or a 5 to 14-membered 1, 2 or 3 cyclic heteroaromatic ring, any of N, O or S Contains 1 to 5 heteroatoms (see the relevant literature for details).
（特許文献３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｘ、Ｙ及びＺは窒素原子若しくはＲeが置換した炭素原子を示す。詳細は当該文献を参照のこと。） (Patent Document 3)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 (Wherein, X, Y and Z each represent a nitrogen atom or a carbon atom substituted with R e . For details, refer to the relevant literature.)
（特許文献４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｘは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－又はＮＨＣ（＝Ｏ）－を示す。詳細は当該文献を参照のこと。） (Patent Document 4)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 (Wherein, X represents -C (= O) NH- or NHC (= O)-. For details, refer to the literature.)
（特許文献５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒ3はΗ, Ｆ, Ｃｌ, ＣＨ3又はＣＦ3を示す。詳細は当該文献を参照のこと。） (Patent Document 5)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 (Wherein, R 3 represents Η, F, Cl, CH 3 or CF 3. Refer to the relevant literature for details.)
（特許文献６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 (Patent Document 6)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　また、イミダゾール誘導体としては、下記式で示される化合物が血液凝固因子Xa因子および/またはVIIa因子を阻害することが知られているが（特許文献７）、本発明化合物の具体的開示はなく、本発明とは薬理作用が異なる。
（特許文献７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｒ２は直接結合または－（Ｃ１－Ｃ４）－アルキレンを示す。詳細は当該文献を参照のこと。） Moreover, as an imidazole derivative, a compound represented by the following formula is known to inhibit blood coagulation factor Xa and / or factor VIIa (Patent Document 7), but there is no specific disclosure of the compound of the present invention, The pharmacological action is different from the present invention.
(Patent Document 7)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 (Wherein, R 2 represents a direct bond or-(C 1 -C 4) -alkylene. For details, refer to the relevant literature.)
国際公開WO2012/100734号パンフレットInternational Publication WO 2012/100734 Brochure 国際公開WO2014/023367号パンフレットInternational Publication WO 2014/023367 Brochure 国際公開WO2015/017335号パンフレットInternational Publication WO2015 / 017335 Brochure 国際公開WO2015/116904号パンフレットInternational Publication WO2015 / 116904 Brochure 国際公開WO2015/129926号パンフレットInternational Publication WO2015 / 129926 Brochure 国際公開WO2017/044410号パンフレットInternational Publication WO 2017/044410 Brochure 国際公開WO2004/050636号パンフレットInternational Publication WO 2004/050636 Brochure
　本発明の課題は、RORγt阻害作用を有し、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの予防又は治療剤として有用な新規化合物又はその塩を提供することにある。
　また、本発明の別な課題は、上記の新規化合物又はその塩を有効成分として含み、自己免疫疾患やアレルギー疾患などの予防又は治療のために有用な医薬を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a novel compound or a salt thereof which has RORγt inhibitory activity and is useful as a preventive or therapeutic agent for autoimmune diseases, allergic diseases and the like.
Another object of the present invention is to provide a medicament useful for preventing or treating autoimmune diseases, allergic diseases and the like, which comprises the above-mentioned novel compound or a salt thereof as an active ingredient.
　本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体が優れたRORγt阻害作用を有することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。
　以下、本発明を詳細に説明する。なお、以下の説明では、一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは薬学的に許容されるその塩を総称して「本発明のイミダゾール誘導体」という。 The inventors of the present invention conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, they found that the imidazole derivative represented by the following general formula (I) had excellent RORγt inhibitory action, and based on this finding, the present invention Completed.
Hereinafter, the present invention will be described in detail. In the following description, the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is generically referred to as "the imidazole derivative of the present invention".
　本発明の態様は、以下に示すものである。
（１）一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｒａで置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基（ここで、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基を示す）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい４～６員のヘテロシクロアルキル基またはＣ１～Ｃ３アルキレン基で置換されていてもよい４～６員のヘテロシクロアルキル基、
Ｒ２は、ハロゲン原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
Ｒ５は、Ｒｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基（ここで、Ｒｂは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基もしくは４～６員のヘテロシクロアルキル基を示す）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基またはＮＨＲｃ（ここでＲｃは、水素原子もしくはＣ１～Ｃ６アルキル基を示す）、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、水酸基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、水酸基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＮＲｄＲｅ（ここでＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基またはＲｄとＲｅが隣接する窒素原子と一体となって４～６員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、また当該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基、オキソ基もしくはＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基と縮合してスピロ環を形成していてもよい。）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基またはＣ３～Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基、ＣＯＲｆ（ここでＲｆは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基もしくはＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基を示す）、５～１０員のヘテロアリール基、ヒドロキシジＣ１～Ｃ６アルキルシリル基、Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｈ（ここでＲｇは、水酸基もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｒｈは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基を示す）またはフェニル基、
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基またはＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
Ｒ９は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはＣ１～Ｃ６ハロアルキル基、
Ｘは、酸素原子またはＮＨ、
ｎは０～３のいずれかの整数、
環Ａは、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル基、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールを示し、
環Ｂは、４～６員のヘテロシクロアルキル基、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールを示す］
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 Aspects of the present invention are as follows.
(1) General formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 [In the formula,
R 1 is a halogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group which may be substituted by a C 1 to C 6 alkoxy group, a C 1 to C 6 haloalkyl group, a C 3 to C which may be substituted by Ra 6 cycloalkyl groups (wherein, R a represents a C 1 to C 6 alkyl group, a C 1 to C 6 alkyl group substituted with a C 1 to C 6 alkoxy group, a C 1 to C 6 haloalkyl group), 4 to 6 optionally substituted by a C 3 to C 6 cycloalkenyl group, a 4 to 6-membered heterocycloalkyl group optionally substituted by a C 1 to C 6 alkyl group, or a C 1 to C 3 alkylene group Membered heterocycloalkyl group,
R 2 is a halogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group,
R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1 to C 6 hydroxyalkyl group,
R 5 is a C 1 to C 6 alkyl group optionally substituted with R b (wherein R b represents a C 3 to C 6 cycloalkyl group or a 4 to 6-membered heterocycloalkyl group), A C 1 -C 6 haloalkyl group or NHR c (wherein R c represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group),
R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group,
R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 to C 6 alkoxy group, a C 1 to C 6 haloalkoxy group, a C 3 to C 6 cycloalkyl group which may be substituted by a hydroxyl group, or a hydroxyl group An optionally substituted C 1 to C 6 haloalkyl group, NR d R e (wherein R d and R e each independently represent a hydrogen atom, a C 1 to C 6 hydroxyalkyl group or R d and R e An adjacent nitrogen atom may be taken together to form a 4- to 6-membered heterocycloalkyl group, and the heterocycloalkyl group is substituted with a hydroxyl group, an oxo group or a C 1 -C 6 hydroxyalkyl group. even well, may form a spiro ring condensed with C 3 ~ C 6 cycloalkyl group.), incubate at C 1 ~ C 6 haloalkyl group or a C 3 ~ C 6 cycloalkyl group Which may C 1 ~ C 6 hydroxyalkyl group optionally, COR f (wherein R f is, C 1 ~ C 6 alkyl group, C 1 ~ C 6 haloalkyl group, C 1 ~ C 6 alkoxy group, C 3 ~ C 6 cycloalkyl group or C 1 -C 6 hydroxyalkyl group), 5- to 10-membered heteroaryl group, hydroxydi C 1 -C 6 alkylsilyl group, C (NR g ) R h (wherein R g Is a C 1 to C 6 alkoxy group which may be substituted by a hydroxyl group or a hydroxyl group, R h is a C 1 to C 6 alkyl group) or a phenyl group,
R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 to C 6 alkyl group, a C 1 to C 6 alkoxy group, a C 1 to C 6 haloalkyl group, a C 1 to C 6 haloalkoxy group or a C 1 to C 6 hydroxyalkyl groups,
R 9 represents a halogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group, a C 1 to C 6 alkoxy group or a C 1 to C 6 haloalkyl group,
X is an oxygen atom or NH,
n is an integer of 0 to 3,
Ring A represents a C 4 -C 6 cycloalkyl group, a 6 to 10 membered aryl or a 5 to 10 membered heteroaryl,
Ring B represents a 4 to 6 membered heterocycloalkyl group, a 6 to 10 membered aryl or a 5 to 10 membered heteroaryl.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
（２）一般式（Ｉ）中、Ｒ5がＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｘが酸素原子である（１）記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（３）一般式（Ｉ）中、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキル基である（１）または（２）に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（４）一般式（Ｉ）中、環Ａおよび環Ｂが、それぞれ独立してフェニルまたはピリジルである（１）～（３）のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（５）一般式（Ｉ）中、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子あるいはヒドロキシメチル基であり、Ｒ５がＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｒ８がＣ１～Ｃ６ハロアルキル基であり、Ｘが酸素原子であり、環Ａおよび環Ｂがそれぞれ独立してフェニル又はピリジルである（１）に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（６）一般式（Ｉ）中、Ｒ５がメチル基またはエチル基である（１）～（５）のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（７）一般式（Ｉ）中、Ｒ１がｔｅｒｔ－ブチル基であり、Ｒ２がメチル基またはエチル基である（１）～（６）のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（８）一般式（Ｉ）中、環Ａがフェニルである（１）～（７）のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（９）フェニルである環Ａにおいて、Ｒ７およびＲ８の置換位置が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 である（８）に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（１０）一般式（Ｉ）中、Ｒ８がトリフルオロメチル基である（１）～（９）のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
（１１）一般式（Ｉ）中、Ｒ７がヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル基、２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル基または２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル基である（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 (2) The compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein in general formula (I), R 5 is a C 1 -C 6 alkyl group and X is an oxygen atom.
(3) In the general formula (I), the compound according to (1) or (2), wherein R 1 is a C 1 to C 6 alkyl group and R 2 is a C 1 to C 6 alkyl group, or a pharmaceutical thereof Acceptable salt.
(4) The compound according to any one of (1) to (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein in the general formula (I), ring A and ring B are each independently phenyl or pyridyl.
(5) In the general formula (I), R 1 is a C 1 to C 6 alkyl group, R 2 is a C 1 to C 6 alkyl group, and R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or Hydroxymethyl group, R 5 is a C 1 to C 6 alkyl group, R 8 is a C 1 to C 6 haloalkyl group, X is an oxygen atom, and ring A and ring B are each independently phenyl Or a compound according to (1) which is pyridyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(6) The compound according to any one of (1) to (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein in general formula (I), R 5 is a methyl group or an ethyl group.
(7) The compound according to any one of (1) to (6) or a pharmaceutically acceptable compound thereof, wherein in general formula (I), R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a methyl group or an ethyl group. Salt.
(8) The compound according to any one of (1) to (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein in the general formula (I), ring A is phenyl.
(9) In ring A which is phenyl, the substitution position of R 7 and R 8 is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
(10) The compound according to any one of (1) to (9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein in general formula (I), R 8 is a trifluoromethyl group.
(11) In the general formula (I), R 7 is a hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, cyclopropyl (hydroxy) methyl group, 2,2-difluoro-1-hydroxyethyl group or 2 Or a compound according to any one of (1) to (10), which is a 2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
（１２）一般式（Ｉ）で表される化合物が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 のいずれかである（１）に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 (12) The compound represented by the general formula (I) is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
（１３）（１）～（１２）のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体を含む医薬。
（１４）RORγt阻害剤である（１３）に記載の医薬。
（１５）Th17細胞の分化及び／又は活性化を抑制する（１４）に記載の医薬。
（１６）Th17細胞が関与する疾患の予防及び／又は治療のための（１３）～（１５）のいずれかに記載の医薬。
（１７）炎症性サイトカインが関与する疾患の予防及び／又は治療のための（１３）又は（１４）に記載の医薬。
（１８）炎症性サイトカインがIL-17A及び／又はIL-17Fである（１７）に記載の医薬。
（１９）乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される１以上の疾患の治療及び／又は予防のための（１３）～（１８）のいずれかに記載の医薬。 (13) A medicament comprising the compound according to any one of (1) to (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier.
(14) The medicament according to (13), which is a RORγt inhibitor.
(15) The medicament according to (14), which suppresses differentiation and / or activation of Th17 cells.
(16) The medicine according to any one of (13) to (15) for the prevention and / or treatment of a disease involving Th17 cells.
(17) The medicament according to (13) or (14) for the prevention and / or treatment of a disease involving an inflammatory cytokine.
(18) The medicament according to (17), wherein the inflammatory cytokine is IL-17A and / or IL-17F.
(19) Psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, multiple sclerosis, scleroderma, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus, atopy The medicament according to any one of (13) to (18) for the treatment and / or prevention of one or more diseases selected from the group consisting of atopic dermatitis and chronic obstructive pulmonary disease.
（２０）上記（１３）～（１９）のいずれかに記載の医薬の製造のための（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の使用。
（２１）ヒトを含む哺乳類動物の体内においてRORγtを阻害する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の有効量を哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２２）ヒトを含む哺乳類動物の体内においてTh17細胞の分化及び／又は活性化を抑制する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の有効量を哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２３）ヒトを含む哺乳類動物においてTh17細胞が関与する疾患を予防及び／又は治療する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の治療及び／又は予防有効量を治療又は予防を必要とする哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２４）ヒトを含む哺乳類動物において炎症性サイトカイン、好ましくはIL-17A及び／又はIL-17Fが関与する疾患を予防及び／又は治療する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の治療及び／又は予防有効量を治療又は予防を必要とする哺乳類動物に投与する工程を含む方法。
（２５）ヒトを含む哺乳類動物における乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎及び慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される１以上の疾患を治療又は予防する方法であって、（１）に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の治療及び／又は予防有効量を治療又は予防を必要とする哺乳類動物に投与する工程を含む方法。 (20) Use of the compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of a medicament according to any of (13) to (19) above.
(21) A method of inhibiting RORγt in the body of a mammal including human, comprising administering an effective amount of the compound described in (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal.
(22) A method for suppressing differentiation and / or activation of Th17 cells in the body of a mammal including human, which comprises an effective amount of the compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Administering to the patient.
(23) A method for preventing and / or treating a disease involving Th17 cells in a mammal including human, which is effective for treating and / or preventing the compound according to (1) or the pharmaceutically acceptable salt thereof Administering the amount to a mammal in need of treatment or prevention.
(24) A method for preventing and / or treating a disease involving an inflammatory cytokine, preferably IL-17A and / or IL-17F, in a mammal including human, comprising the compound or pharmaceutical according to (1) Administering a therapeutically and / or prophylactically effective amount of a salt thereof acceptable to a mammal in need of treatment or prevention.
(25) Psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, multiple sclerosis, scleroderma, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis in mammals including humans Or a method for treating or preventing one or more diseases selected from the group consisting of systemic lupus erythematosus, atopic dermatitis and chronic obstructive pulmonary disease, which comprises the compound or pharmaceutically acceptable compound according to (1) Administering a therapeutically and / or prophylactically effective amount of the salt to a mammal in need of treatment or prevention.
　本発明のイミダゾール誘導体又はその塩は優れたRORγt阻害作用を有しており、Th17細胞の分化及び／又は活性化を抑制して、IL-17A及び／又はIL-17Fなどの炎症性サイトカインの産生を抑制できる。従って、本発明のイミダゾール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬は、例えば、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ブドウ膜炎等の各種自己免疫疾患やアレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患等）など、Th17細胞あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。さらに、本発明のイミダゾール誘導体又はその塩は、溶解性、安全性や薬物動態などにおいても優れた性質を有する。 The imidazole derivative of the present invention or a salt thereof has excellent RORγt inhibitory activity and suppresses differentiation and / or activation of Th17 cells to produce inflammatory cytokines such as IL-17A and / or IL-17F. Can be suppressed. Therefore, a medicament containing the imidazole derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.), multiple sclerosis And various autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, ankylosing spondylitis, uveitis and allergic diseases (asthma, atopic dermatitis, chronic obstructive pulmonary disease etc.), Th17 cells or IL-17A or IL-17F And the like, and is useful as an active ingredient of a medicine for the prevention and / or treatment of diseases involving inflammatory cytokines such as Furthermore, the imidazole derivative of the present invention or a salt thereof has excellent properties in solubility, safety, pharmacokinetics and the like.
　つぎに、本発明についてさらに詳細に説明する。
　まず、前記一般式（Ｉ）における各置換基について説明する。
　各置換の定義において用いられる用語の意味は以下のとおりである。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
　「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、直鎖又は分岐状の炭素原子数１～６のアルキル基を表し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ペンタン－３－イル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、３－メチルブチル基（イソペンチル基）、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基などが挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ３アルキレン基」とは、炭素原子数１～３のアルキレン基を表し、具体的としては、メチレン、１，２－エチレン、１，３－プロピレンなどが挙げられる。 Next, the present invention will be described in more detail.
First, each substituent in the general formula (I) will be described.
The meanings of the terms used in the definition of each substitution are as follows.
The "halogen atom" is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
The “C 1 to C 6 alkyl group” represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, n -Butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-pentan-3-yl, tert-pentyl, 3-methylbutyl (isopentyl), neopentyl, n- A hexyl group etc. are mentioned.
The “C 1 to C 3 alkylene group” represents an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples include methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene and the like.
　「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基」とは、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基に１個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換された基を意味し、具体例としては、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基、３－クロロプロピル基、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル基、２，２－ジフルオロプロピル基、４－ブロモブチル基、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル基などが挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基」とは、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基にヒドロキシ基が置換可能な任意の位置で置換した基を意味し、具体例としては、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、３－ヒドロキシプロピル基、１－ヒドロキシ－１－メチルエチル基、１－ヒドロキシブチル基、４－ヒドロキシブチル基などが挙げられる。 The “C 1 to C 6 haloalkyl group” means a group in which one or more halogen atoms may be substituted on the C 1 to C 6 alkyl group, and specific examples thereof include Trifluoromethyl group, difluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, trichloromethyl group, 3-chloropropyl group, 1,1,1-trifluoropropan-2-yl group, 2,2-difluoropropyl group, 4-bromobutyl group, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl group and the like.
The "C 1 -C 6 hydroxyalkyl group" means a group in which a hydroxy group can be substituted at any position at which a C 1 -C 6 alkyl group can be substituted, and specific examples thereof include a hydroxymethyl group, 1- Hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, 1-hydroxybutyl group, 4-hydroxybutyl group, etc. Can be mentioned.
　「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、アルキル部分が前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基と同義であるアルコキシ基を表し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ－アミルオキシ基、３－メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基などが挙げられる。 The “C 1 to C 6 alkoxy group” represents an alkoxy group in which the alkyl moiety is the same as the above C 1 to C 6 alkyl group, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy Group, n-butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, sec-butoxy group, n-pentyloxy group, tert-amyloxy group, 3-methylbutoxy group, neopentyloxy group, n-hexyloxy group etc. Be
　「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基」とは、前記Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基に１個又はそれ以上のハロゲン原子が置換可能な任意の位置で置換した基を意味し、具体例としては、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、トリクロロメトキシ基、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロポキシ基などが挙げられる。 The “C 1 to C 6 haloalkoxy group” means a group in which one or more halogen atoms may be substituted on the C 1 to C 6 alkoxy group at any position capable of being substituted, and specific examples thereof include Trifluoromethoxy, difluoromethoxy, fluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trichloromethoxy, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propoxy and the like Be
　「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」とは、炭素原子数３～６の単環のシクロアルキルを表し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。 The “C 3 -C 6 cycloalkyl” represents a monocyclic cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, and specifically means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
　「Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル基」とは、1個または２個の二重結合をもつ環状アルケニル基で炭素原子数３～６個からなる基を表す。具体例としては、任意の炭素原子に結合位置を有するシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。 The “C 3 -C 6 cycloalkenyl group” represents a cyclic alkenyl group having one or two double bonds and a group consisting of 3 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include cyclopropenyl group having a bonding position at any carbon atom, cyclobutenyl group, cyclopentenyl group, cyclohexenyl group and the like.
　「ヒドロキシジＣ１～Ｃ６アルキルシリル基」とは、水酸基および２個の前記Ｃ１～Ｃ６アルキル基がシリル基に結合した基を表す。具体例としては、ヒドロキシジメチルシリル基、ヒドロキシジエチルシリル基などが挙げられる。 The “hydroxydi C 1 -C 6 alkylsilyl group” represents a group in which a hydroxyl group and two of the above C 1 -C 6 alkyl groups are bonded to a silyl group. Specific examples include hydroxydimethylsilyl group, hydroxydiethylsilyl group and the like.
　「６～１０員のアリール基」とは、単環式又は二環式の芳香族炭素環を表し、具体的には、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルを意味する。 The “6- to 10-membered aryl group” represents a monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic ring, and specifically means phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl.
　「５～１０員のヘテロアリール」とは、環構成原子中に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ以上含む５～１０員の単環式又は二環式の芳香族環を表し、具体例としては、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。 The term "5- to 10-membered heteroaryl" refers to a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic group having at least one hetero atom selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in a ring constituting atom And specific examples thereof include pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, indolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoimidazolyl, indazolyl, benzo Examples include oxazolyl, benzothiazolyl, benzoisoxazolyl, benzisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, triazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl and the like.
　「４～６員のヘテロシクロアルキル基」とは、窒素原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ以上含む４～６員環の飽和単環式の環を表す。具体例としては、一般的に、可能な任意の炭素原子もしくは窒素原子に結合位置を有するオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，４－ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどが挙げられる。 The “4- to 6-membered heterocycloalkyl group” represents a 4- to 6-membered saturated monocyclic ring containing at least one hetero atom selected from a nitrogen atom and an oxygen atom. Specific examples generally include oxetanyl having a bonding position at any possible carbon atom or nitrogen atom, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dioxanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and the like.
　一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、不斉炭素が存在する場合には、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物又は個々の光学活性体のいずれの形態であってもよい。幾何異性体が存在する場合には（Ｅ）体、（Ｚ）体又はそれらの混合物のいずれの形態であってもよい。また、アルキル基やアルコキシ基などの置換基に存在する１個又は２個以上の水素原子のうち、任意の水素原子が重水素原子で置き換わっていてもよい。 In the compound of the present invention represented by the general formula (I), when an asymmetric carbon is present, it may be in the form of a racemate, a mixture of diastereoisomers or an individual optically active substance. When a geometric isomer is present, it may be in the form of (E), (Z) or a mixture thereof. In addition, any hydrogen atom may be replaced by a deuterium atom among one or two or more hydrogen atoms present in a substituent such as an alkyl group or an alkoxy group.
　一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容されるものであればとくに制限されず、たとえば、有機酸との塩、無機酸との塩及びアミノ酸との塩などが挙げられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、フマル酸、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、クエン酸、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、フェニル酢酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などが挙げられる。無機酸との塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、硫酸塩などが挙げられる。また、アミノ酸との塩の例としては、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。 The pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. For example, salts with organic acids, salts with inorganic acids, and salts with inorganic acids Examples include salts with amino acids. Examples of salts with organic acids are formate, acetate, tartrate, fumaric acid, maleate, succinate, lactate, citric acid, malate, ascorbate, oxalate, glycolic acid Salt, phenyl acetate, benzoate, methane sulfonate, benzene sulfonate and the like can be mentioned. Examples of salts with inorganic acids include hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfamate, nitrate, sulfate and the like. In addition, as examples of salts with amino acids, aspartate, glutamate and the like can be mentioned.
　つぎに、本発明の好ましい態様について説明する。
　Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは、tert－ブチル基である。
　Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基又はエチル基であり、メチル基がさらに一層好ましい。
　Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、Ｒ３とＲ４が、共に水素原子であるか、Ｒ３とＲ４の一方が水素原子、他方がＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり、より好ましくは、Ｒ３とＲ４が、共に水素原子であるか、Ｒ３とＲ４の一方が水素原子で、他方がヒドロキシメチル基である。
　Ｒ５は、好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基又はエチル基である。
　Ｒ６は、好ましくは水素原子である。
　Ｒ７は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基若しくはＣ３～Ｃ６シクロアルキル基で置換されていても良いＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基又はＣ１～Ｃ６ハロアルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基若しくはＣ３～Ｃ６シクロアルキル基で置換されていても良いＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり、よりいっそう好ましくは、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル基、２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル基、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル基である。 Below, the preferable aspect of this invention is demonstrated.
R 1 is preferably a C 1 -C 6 alkyl group, more preferably a tert-butyl group.
R 2 is preferably a C 1 to C 6 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, and a methyl group is even more preferable.
In R 3 and R 4 , preferably, R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, or one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom, and the other is a C 1 to C 6 hydroxyalkyl group, more preferably And R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, or one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom and the other is a hydroxymethyl group.
R 5 is preferably a C 1 to C 6 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group.
R 6 is preferably a hydrogen atom.
R 7 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 ~ C 6 haloalkyl group or C 3 ~ C 6 cycloalkyl group optionally substituted C 1 ~ C 6 hydroxyalkyl group, C 1 ~ C 6 an alkoxy group or C 1 ~ C 6 haloalkoxy group, more preferably, at C 1 ~ C 6 haloalkyl group or C 3 ~ C 6 may be substituted with a cycloalkyl group C 1 ~ C 6 hydroxyalkyl group More preferably, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, cyclopropyl (hydroxy) methyl group, 2,2-difluoro-1-hydroxyethyl group, 2,2,2-triyl group. It is a fluoro-1-hydroxyethyl group.
　Ｒ８は、好ましくは、ハロゲン原子又はＣ１～Ｃ６ハロアルキル基であり、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
　Ｘは、好ましくは酸素原子又はＮＨであり、より好ましくは酸素原子である。 R 8 is preferably a halogen atom or a C 1 -C 6 haloalkyl group, more preferably a trifluoromethyl group.
X is preferably an oxygen atom or NH, more preferably an oxygen atom.
　環Ａは、好ましくはフェニル又はピリジルであり、より好ましくはフェニルである。
　環Ｂは、好ましくはチアゾリル、フェニルまたはピリジルであり、より好ましくは、フェニルまたはピリジルである。
　前記環Ａがフェニルの場合、置換基Ｒ７及びＲ８の置換位置は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 が好ましい。 Ring A is preferably phenyl or pyridyl, more preferably phenyl.
Ring B is preferably thiazolyl, phenyl or pyridyl, more preferably phenyl or pyridyl.
When the ring A is phenyl, the substitution position of the substituents R 7 and R 8 is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 Is preferred.
　また、一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、環Ａ、環Ｂ及びｎについて、以下の組合せのものは好ましい。
　Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキル基であり、かつ、Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキル基であるものが好ましく、Ｒ１がｔｅｒｔ－ブチル基であり、かつ、Ｒ２がメチル基又はエチル基であるものがより好ましい。
　Ｒ５がＣ１～Ｃ６アルキル基であり、かつＸが酸素原子であるものは好ましく、Ｒ５がメチル基又はエチル基であり、かつＸが酸素原子であるものはより好ましい。
Ｒ５がメチル基またはエチル基であり、Ｒ６が水素原子であり、Ｘが酸素原子であり、環Ｂがフェニルまたはピリジルであり、かつ置換位置が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 であるものは好ましい。 In addition, the following combinations of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X, ring A, rings B and n in the general formula (I) are preferable. .
It is preferable that R 1 is a C 1 to C 6 alkyl group and R 2 is a C 1 to C 6 alkyl group, R 1 is a tert-butyl group, and R 2 is a methyl group or ethyl Those which are groups are more preferred.
Those in which R 5 is a C 1 -C 6 alkyl group and X is an oxygen atom are preferred, and those in which R 5 is a methyl group or an ethyl group and X is an oxygen atom are more preferred.
R 5 is a methyl group or an ethyl group, R 6 is a hydrogen atom, X is an oxygen atom, ring B is phenyl or pyridyl, and the substitution position is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 Is preferred.
Ｒ３とＲ４が、共に水素原子であり、Ｒ５がメチル基またはエチル基であり、Ｒ６が水素原子であり、Ｘが酸素原子であり、環Ｂがフェニルまたはピリジルであり、かつ置換位置が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 であるものは好ましい。
Ｒ３とＲ４の一方が水素原子で、他方がヒドロキシメチル基であり、Ｒ５がメチル基またはエチル基であり、Ｒ６が水素原子であり、Ｘが酸素原子であり、環Ｂがフェニルまたはピリジルであり、かつ置換位置が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 であるものは好ましい。
環Ａがフェニルであり、Ｒ７がＣ１～Ｃ６ハロアルキル基若しくはＣ３～Ｃ６シクロアルキル基で置換されていても良いＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり、Ｒ８がハロゲン原子又はＣ１～Ｃ６ハロアルキル基であり、ｎが０であるものは好ましく、Ｒ７がヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル基、２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル基又は２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル基であり、Ｒ８がトリフルオロメチル基であり、ｎが０であるものはより好ましい。 R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, R 5 is a methyl group or an ethyl group, R 6 is a hydrogen atom, X is an oxygen atom, ring B is phenyl or pyridyl, and substitution the position is,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 Is preferred.
One of R 3 and R 4 is a hydrogen atom, the other is a hydroxymethyl group, R 5 is a methyl group or an ethyl group, R 6 is a hydrogen atom, X is an oxygen atom, and ring B is phenyl Or pyridyl and the substitution position is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 Is preferred.
Ring A is phenyl, R 7 is C 1 ~ C 6 haloalkyl group or C 3 ~ C 6 may be substituted with a cycloalkyl group C 1 ~ C 6 hydroxyalkyl group, R 8 is a halogen atom or It is a C 1 -C 6 haloalkyl group and n is preferably 0, and R 7 is preferably a hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, cyclopropyl (hydroxy) methyl group, 2,2- It is more preferable that it is a difluoro-1-hydroxyethyl group or a 2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl group, R 8 is a trifluoromethyl group and n is 0.
　また、一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、環Ａ、環Ｂ及びｎについて、以下の組合せの化合物は好ましい。
Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ３とＲ４が、共に水素原子であるか、Ｒ３とＲ４の一方が水素原子、他方がＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ５がＣ１～Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６が水素原子であり；
Ｒ７がＣ１～Ｃ６ハロアルキル基若しくはＣ３～Ｃ６シクロアルキル基で置換されていても良いＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基であり；
Ｒ８がＣ１～Ｃ６ハロアルキル基であり；
Ｘが酸素原子であり；
環Ａは、フェニルまたはピリジルであり、
環Ｂは、チアゾリル、フェニルまたはピリジルであり、
ｎが０である化合物。 In addition, compounds of the following combinations are preferable for R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X, ring A, rings B and n in the general formula (I) .
R 1 is a C 1 -C 6 alkyl group;
R 2 is a C 1 -C 6 alkyl group;
R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, or one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom, and the other is a C 1 to C 6 hydroxyalkyl group;
R 5 is a C 1 -C 6 alkyl group;
R 6 is a hydrogen atom;
R 7 is located in C 1 ~ C 6 haloalkyl group or C 3 ~ C 6 may be substituted with a cycloalkyl group C 1 ~ C 6 hydroxyalkyl group;
R 8 is a C 1 -C 6 haloalkyl group;
X is an oxygen atom;
Ring A is phenyl or pyridyl,
Ring B is thiazolyl, phenyl or pyridyl,
The compound wherein n is 0.
＜本発明のイミダゾール誘導体の製造方法＞
　一般式（Ｉ）で表される化合物は、種々の方法で製造できるが、例えば以下の反応式－１（工程１－１～工程１－４）に示される方法により製造することができる。 <Method for producing imidazole derivative of the present invention>
The compounds represented by the general formula (I) can be produced by various methods, and can be produced, for example, by the methods shown in the following reaction formula-1 (steps 1-1 to 1-4).
＜反応式－１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、環Ａ、環Ｂ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘは前述の一般式（Ｉ）の定義と同じ；Ｒ１０はメチル基、エチル基、ｔ－ブチル基又はベンジル基であり、Ｚはハロゲン原子を表し、ｍは０～２を表す。］ <Reaction formula-1>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 [Wherein, ring A, ring B, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , and X are the definitions of general formula (I) above R 10 is a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group or a benzyl group, Z is a halogen atom, and m is 0 to 2; ]
（工程１－１）
　工程１－１は、一般式（II）で表される化合物と一般式（III）で表される化合物とを反応させ、一般式（IV）で表される化合物を製造する工程である。一般式（II）で表される化合物と、一般式（III）で表される化合物とを、酸存在下、ラジカル開始剤を用いた反応を実施することで（IV）で表される化合物を製造することができる。ラジカル開始剤としては、硝酸銀（I）又は硫酸鉄（II）七水和物等の金属塩とペルオキソ二硫酸アンモニウム、過酸化水素又は過酸化ベンゾイル等の酸化剤の組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。使用する酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、又はトルエン－４－スルホン酸等が挙げられる。なお、本工程は、溶媒を用いてもよく、溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であれば特に限定されず、メタノール、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、水又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温～１５０℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、１０分～１時間が好ましい。
（工程１－２） (Step 1-1)
Step 1-1 is a step of reacting the compound represented by General Formula (II) with the compound represented by General Formula (III) to produce a compound represented by General Formula (IV). The compound represented by (IV) is reacted with a compound represented by the general formula (II) and a compound represented by the general formula (III) in the presence of an acid using a radical initiator. It can be manufactured. Radical initiators include, but are not limited to, combinations of metal salts such as silver (I) nitrate or iron (II) sulfate heptahydrate with oxidizing agents such as ammonium peroxodisulfate, hydrogen peroxide or benzoyl peroxide I will not. Examples of the acid to be used include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and toluene-4-sulfonic acid. In this step, a solvent may be used, and the solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and methanol, diethyl ether, dichloromethane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane And cyclopentyl methyl ether, water, a mixed solvent thereof and the like. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature to 150 ° C. The reaction time is not particularly limited, and is preferably 10 minutes to 1 hour.
(Step 1-2)
　工程１－２においては、一般式（IV）で表される化合物と一般式（V）で表される化合物を溶媒中、塩基存在下で反応することにより一般式（VI）で表される化合物を製造することができる。使用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸三カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert－ブトキシド、ナトリウムtert－ブトキシド、フッ化カリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン、又は水素化ナトリウム等の無機塩基又は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ナノ－５－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機アミン類が挙げられる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温～１５０℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、１時間～２４時間が好ましい。　 In step 1-2, the compound represented by general formula (VI) is produced by reacting the compound represented by general formula (IV) with the compound represented by general formula (V) in the presence of a base in a solvent Can be manufactured. As a base to be used, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, tripotassium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, potassium fluoride, potassium Hexamethyldisilazane or inorganic base such as sodium hydride or trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tripropylamine, triisopropylamine, triisopropylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) Pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nano-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) Or 1,8-diaza Cyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) organic amines, and the like. The solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N'-dimethylpropyleneurea, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, acetone , Acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, xylene, pyridine, dichloromethane, chloroform, or a mixed solvent thereof, and the like. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature to 150 ° C. The reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
（工程１－３）
　工程１－３は、一般式（VI）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で加水分解することにより、一般式（VII）で表される化合物を製造することができる。使用する塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、当該塩基は水溶液として用いてもよい。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、メタノール、エタノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトニトリル等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温～９０℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、１時間～２４時間が好ましい。
（工程１－４） (Step 1-3)
In step 1-3, the compound represented by general formula (VII) can be produced by hydrolyzing the compound represented by general formula (VI) in a solvent in the presence of a base. Examples of the base to be used include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, and the base may be used as an aqueous solution. The solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile and the like can be mentioned. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature to 90 ° C. The reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
(Step 1-4)
　工程１－４は、一般式（VII）で表される化合物と、一般式（VIII）で表される化合物とを反応させ、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。具体的には、一般式（VII）で表される化合物と、一般式（VIII）で表される化合物を溶媒中、塩基存在下又は非存在下、縮合剤を用いた縮合反応を実施することによって一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、プロピルホスホン酸環状無水物（環状トリマー）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ナノ－５－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類が挙げられる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、ジクロロメタン等のハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；トルエン等の芳香族系炭化水素類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の反応試薬を添加してもよい。反応温度は特に限定されず、例えば０℃～８０℃が好ましい。反応時間は特に限定されず、１時間～２４時間が好ましい。 Step 1-4 is a step of reacting the compound represented by General Formula (VII) with the compound represented by General Formula (VIII) to produce a compound represented by General Formula (I). Specifically, carrying out a condensation reaction using a condensing agent, in the presence or absence of a base, in a solvent and the compound represented by General Formula (VII) and the compound represented by General Formula (VIII) The compound represented by general formula (I) can be manufactured by this. As the condensing agent, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI), 2- Chloro-1-methyl pyridinium iodine, propyl phosphonic acid cyclic anhydride (cyclic trimer), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophos Fert (HATU) etc. are mentioned. As the base, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tripropylamine, triisopropylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nano-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), or 1,8-diazabicyclo [5.4 .0] -7-Undecene (DBU) and like organic amines. The solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; esters such as ethyl acetate; ethers such as tetrahydrofuran; N, N-dimethylformamide, N, N -Amides such as dimethylacetamide; Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Aromatic hydrocarbons such as toluene; and mixed solvents of these. If necessary, reaction reagents such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) may be added. The reaction temperature is not particularly limited, and is preferably 0 ° C. to 80 ° C., for example. The reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
　また、一般式（VII）で表される化合物を溶媒中、カルボキシル基に対する活性化剤を用いて反応中間体へと誘導した後、一般式（VIII）で表される化合物と反応させることによっても一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。カルボキシル基に対する活性化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、ホスゲン、トリホスゲン、１，１’－カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類を触媒量加えてもよい。反応温度は特に限定されず、例えば０℃～８０℃が好ましい。反応時間は特に限定されず、１時間～２４時間が好ましい。 Alternatively, the compound represented by the general formula (VII) may be reacted with a compound represented by the general formula (VIII) after being derivatized into a reaction intermediate using an activating agent for a carboxyl group in a solvent. The compounds represented by the general formula (I) can be produced. Examples of the activating agent for the carboxyl group include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, phosgene, triphosgene, 1,1'-carbonyldiimidazole, ethyl chlorocarbonate and the like. The solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, chlorobenzene, nitrobenzene and xylene; halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloromethane; ethers such as tetrahydrofuran And ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; and mixed solvents thereof. If necessary, a catalytic amount of an amide such as N, N-dimethylformamide may be added. The reaction temperature is not particularly limited, and is preferably 0 ° C. to 80 ° C., for example. The reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
　反応式－１における一般式（VI）で表される化合物は、以下の反応式－２（工程２－１～工程２‐４）によっても製造することができる。
＜反応式－２＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、環Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は前述の一般式（Ｉ）の定義と同じ；Ｒ１０はメチル基、エチル基、ｔ－ブチル基又はベンジル基であり、ｍは０～２を表す。一般式（XIV）で表される化合物は（Ｅ）体、（Ｚ）体又はそれらの混合物のいずれの形態であってもよい。］ The compounds represented by General Formula (VI) in Reaction Formula-1 can also be produced by the following Reaction Formula-2 (Steps 2-1 to 2-4).
<Reaction formula-2>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 [Wherein, the ring A, n, R 1 , R 2 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined in the general formula (I) above; R 10 is a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group or It is a benzyl group, and m represents 0-2. The compound represented by the general formula (XIV) may be in any form of (E) form, (Z) form or a mixture thereof. ]
（工程２－１）
　工程２－１は、反応式－１の工程１－４に記載の方法と同様の方法により、一般式（IX）で表される化合物と、一般式（X）で表される化合物とを反応させ、一般式（XI）で表される化合物を製造することができる。 (Step 2-1)
In step 2-1, the compound represented by general formula (IX) is reacted with the compound represented by general formula (X) by the same method as the method described in step 1-4 of Reaction formula-1 The compound represented by the general formula (XI) can be produced.
（工程２－２）
　工程２－２は、一般式（XI）で表される化合物を溶媒中、酸化反応により一般式（XII）で表される化合物を製造することができる。酸化反応は、当業者にとって広く公知な様々な水酸基をアルデヒドまたはケトンに酸化する反応が応用でき、例えば、デスマーチンペルヨージナン等の超原子価ヨウ素化合物による、クロム、マンガン又はルテニウムなどの金属酸化物及びその塩などによる、ハロゲン系酸化剤（ＴＥＭＰＯなどの触媒を加えても良い）による、あるいはスワン酸化反応などのジメチルスルホキシドと酸塩化物、酸無水物またはカルボジイミドの様な縮合剤などによる酸化反応などが利用できる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、ジクロロメタン等のハロゲン系炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；トルエン等の芳香族系炭化水素類、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、例えば－７８℃～８０℃が好ましい。反応時間は特に限定されず、１時間～２４時間が好ましい。 (Step 2-2)
In step 2-2, the compound represented by general formula (XII) can be produced by oxidation reaction of the compound represented by general formula (XI) in a solvent. For the oxidation reaction, various oxidation reactions widely known to those skilled in the art can be applied, and oxidation of metal such as chromium, manganese or ruthenium by a hypervalent iodine compound such as desmartin periodinane can be applied. Oxidation with dimethyl sulfoxide and acid chloride, acid anhydride or carbodiimide, etc. such as swan oxidation reaction, or by halogen type oxidizing agent (a catalyst such as TEMPO may be added) Reaction etc. can be used. The solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; esters such as ethyl acetate; ethers such as tetrahydrofuran; N, N-dimethylformamide, N, N -Amides such as dimethylacetamide; Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Aromatic hydrocarbons such as toluene; and mixed solvents of these. The reaction temperature is not particularly limited, and for example, -78 ° C to 80 ° C is preferable. The reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
（工程２－３）
　工程２－３は、一般式（XII）で表される化合物と、一般式（XIII）で表される化合物を溶媒中加熱することで、一般式（XIV）で表される化合物を製造することができる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ピリジン、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。必要に応じてトルエン－４－スルホン酸等の酸を添加してもよい。反応温度は特に限定されず、通常室温～１５０℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、１時間～２４時間が好ましい。 (Step 2-3)
In step 2-3, the compound represented by general formula (XIV) is produced by heating the compound represented by general formula (XII) and the compound represented by general formula (XIII) in a solvent Can. The solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and includes benzene, toluene, chlorobenzene, xylene, pyridine, a mixed solvent thereof, and the like. If necessary, an acid such as toluene-4-sulfonic acid may be added. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature to 150 ° C. The reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
（工程２－４）
　工程２－４は、一般式（XIV）で表される化合物を溶媒中、酸、または塩の存在下、加熱することで、一般式（VI）で表される化合物を製造することができる。使用する酸としては、塩化水素、、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ポリリン酸等が挙げられ、塩としては、硫酸アンモニウム等が挙げられる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ピリジン、又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温～１５０℃で行われる。反応時間は、特に限定されず、１時間～２４時間が好ましい。なお、工程２－３で製造することができる一般式（XIV）で表される化合物は、単離せずに、工程２－４と連続して実施してもよい。 (Step 2-4)
In step 2-4, the compound represented by formula (VI) can be produced by heating the compound represented by formula (XIV) in a solvent in the presence of an acid or a salt. Examples of the acid to be used include hydrogen chloride, sulfuric acid, trifluoromethanesulfonic acid, polyphosphoric acid and the like, and examples of the salt include ammonium sulfate and the like. The solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane, benzene, toluene, chlorobenzene, xylene, pyridine, or a mixed solvent thereof Etc. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature to 150 ° C. The reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours. The compound represented by the general formula (XIV) which can be produced in Step 2-3 may be carried out continuously with Step 2-4 without isolation.
　反応式－１における一般式（VI）で表される化合物は、以下の反応式－３（工程３－１～工程３‐２）によっても製造することができる。
＜反応式－３＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［式中、環Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は前述の一般式（Ｉ）の定義と同じ；Ｒ１０はメチル基、エチル基、ｔ－ブチル基又はベンジル基であり、Ｚはハロゲン原子を表す。］ The compounds represented by General Formula (VI) in Reaction Formula-1 can also be produced by the following Reaction Formula-3 (Step 3-1 to Step 3-2).
<Reaction formula 3>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 [Wherein, the ring A, n, R 1 , R 2 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined in the general formula (I) above; R 10 is a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group or It is a benzyl group, and Z represents a halogen atom. ]
（工程３－１）
工程３－１は、反応式－１の工程１－２に記載の方法と同様の方法により、一般式（II）で表される化合物より、一般式（XV）で表される化合物を製造することができる。 (Step 3-1)
In step 3-1, a compound represented by general formula (XV) is produced from a compound represented by general formula (II) by a method similar to the method described in step 1-2 of Reaction formula-1 be able to.
（工程３－２）
工程３－２は、一般式（XV）で表される化合物より、一般式（VI）で表される化合物のうちＲ１がハロゲン原子で表される化合物を製造する工程である。具体的には、一般式（XV）で表される化合物と溶媒中、１－クロロメチル－４－フルオロ－１,４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス（テトラフルオロボラート）、Ｎ－クロロスクシンイミド、又はＮ－ブロモスクシンイミド等を作用させることにより一般式（VI）で表される化合物へと変換することができる。溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されず、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常室温～１５０℃で行われる。反応時間は特に限定されず、１時間～２４時間が好ましい。 (Step 3-2)
Step 3-2 is a step of producing a compound in which R 1 is a halogen atom among the compounds represented by General Formula (VI) from the compound represented by General Formula (XV). Specifically, 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octane bis (tetrafluoroborate) in a compound represented by the general formula (XV) and a solvent The compound can be converted to a compound represented by the general formula (VI) by the action of N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide or the like. The solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; diethyl ether And ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile and propionitrile . The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed at room temperature to 150 ° C. The reaction time is not particularly limited, and is preferably 1 hour to 24 hours.
　また、これらの化合物は、例えば、縮合反応、付加反応、酸化反応、還元反応、置換反応、カップリング反応、ハロゲン化反応、脱水反応若しくは加水分解等の当業者にとって一般的な反応に付すことによって、又はそれらの反応を適宜組み合わせることによって、別の化合物に変換することもできる。 In addition, these compounds may be subjected to general reactions for those skilled in the art such as condensation reaction, addition reaction, oxidation reaction, reduction reaction, substitution reaction, coupling reaction, halogenation reaction, dehydration reaction or hydrolysis. Alternatively, they can be converted into other compounds by combining these reactions as appropriate.
　前述した方法で製造される一般式（Ｉ）で表される化合物は遊離化合物、その塩、その水和物若しくはエタノール和物などの各種溶媒和物又は結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物の薬学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種クロマトグラフィー等の化学操作を適用して行なわれる。また、光学活性体は適当な原料化合物を選択することにより、又はラセミ体から常法の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。例えば、ラセミ体をキラルカラムを用いて光学分割する場合には、当業者における公知の方法（例えば、『光学異性体の分離』（季刊化学総説No.6、 1989 日本化学会編　学会出版センター）など参照）に準じて行えばよい。また、用いるキラルカラムは多様なものが市販されており、適宜、適切なものを選択すればよく、好ましくは、（株）ダイセル社製のCHIRALPAK IAなどが挙げられる。 The compound represented by the general formula (I) produced by the method described above is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, various solvates such as a hydrate or ethanolate thereof or a crystal polymorph. . The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention can be prepared by conventional salt formation reactions. Isolation and purification are performed by applying chemical operations such as extraction fractionation, crystallization, various chromatography and the like. In addition, optically active substances can be obtained as stereochemically pure isomers by selecting appropriate starting compounds or from racemates by conventional optical resolution. For example, when a racemate is optically resolved using a chiral column, methods known to those skilled in the art (for example, “Separation of optical isomers” (Quarterly Chemical Review No. 6, 1989, The Chemical Society of Japan, Academic Press) Reference) may be performed. In addition, various chiral columns to be used are commercially available, and appropriate ones may be appropriately selected, and preferably CHIRALPAK IA manufactured by Daicel Corporation, etc. may be mentioned.
　本発明のイミダゾール誘導体は、優れたRORγt阻害活性を示すことから、本発明のイミダゾール誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬は、この作用に基づく医薬としても有用である。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明のイミダゾール誘導体を有効成分として含む本発明の医薬は、RORγt阻害活性によりTh17細胞への分化及びTh17細胞の活性化を抑制することができ、Th17細胞が関与する各種疾患あるいはIL-17AやIL-17Fなどの炎症性サイトカインが関与する各種疾患の予防及び／又は治療に有用である。そのような疾患としては、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、Ｉ型糖尿病、円形脱毛症、糸球体腎炎、視神経脊髄炎、シェーグレン症候群、セリアック病、ドライアイ及び移植片対宿主病などが挙げられるが、これらに限定されることはない。 Since the imidazole derivative of the present invention exhibits excellent RORγt inhibitory activity, a medicament containing the imidazole derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is also useful as a drug based on this action. Although not bound by any particular theory, the medicament of the present invention containing the imidazole derivative of the present invention as an active ingredient can suppress differentiation into Th17 cells and activation of Th17 cells by RORγt inhibitory activity, It is useful for the prevention and / or treatment of various diseases in which Th17 cells are involved or various diseases in which inflammatory cytokines such as IL-17A and IL-17F are involved. Such diseases include, for example, psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease (such as Crohn's disease and ulcerative colitis), multiple sclerosis, scleroderma, uveitis, asthma, tonicity Spondylitis, systemic lupus erythematosus, atopic dermatitis, chronic obstructive pulmonary disease, type I diabetes, alopecia areata, glomerulonephritis, neuromyelitis optica, Sjögren's syndrome, celiac disease, dry eye and graft versus host disease etc These include, but are not limited to.
　本発明の医薬は、好ましくは、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎及び慢性閉塞性肺疾患などの予防又は治療剤として用いることができる。 The medicament of the present invention is preferably psoriatic, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, multiple sclerosis, scleroderma, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis It can be used as a preventive or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus, atopic dermatitis and chronic obstructive pulmonary disease.
　本発明のイミダゾール誘導体を含有する医薬は、全身的又は局所的に投与することができる。投与経路も特に限定されず、経口による投与、又は非経口による投与、例えば、経皮、経鼻、経気道、経肺、点眼、静脈内注射、皮下注射、直腸内投与などで投与することができる。また、剤形は、投与経路に応じて適宜選択することができ、たとえば、錠剤、トローチ剤、舌下錠、糖衣錠、カプセル錠、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゼリー剤、懸濁剤、シロップ剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤、注射剤などが挙げられる。また、本発明のイミダゾール誘導体を含有する医薬は、薬学的に許容されるキャリヤー、すなわち賦形剤、さらには必要に応じて、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、滑沢剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定剤、保存剤、着色剤、甘味剤、溶解補助剤などの一般的に用いられる各種の添加剤を適宜含んでいてもよく、当該技術分野の常法に従って調製することができる。 The medicament containing the imidazole derivative of the present invention can be administered systemically or locally. The administration route is also not particularly limited, and oral administration or parenteral administration, for example, transdermal, nasal, respiratory, pulmonary, eye drops, intravenous injection, subcutaneous injection, rectal administration, etc. it can. In addition, the dosage form can be appropriately selected depending on the administration route, for example, tablet, troche, sublingual tablet, sugar-coated tablet, capsule tablet, pill, powder, granule, solution, emulsion, cream, ointment Agents, lotions, jellies, suspensions, syrups, eye drops, nasal drops, inhalants, suppositories, injections and the like. In addition, the medicament containing the imidazole derivative of the present invention is a pharmaceutically acceptable carrier, that is, an excipient, and further, if necessary, a binder, a disintegrant, a coating agent, a lubricant, a preservative, a wetting agent. Various commonly used additives such as additives, emulsifiers, stabilizers, preservatives, colorants, sweeteners, solubilizers and the like may be suitably contained, and can be prepared according to a conventional method in the art .
　本発明のイミダゾール誘導体を含有する医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、症状等の条件によって適宜決定すればよく、たとえば、成人の患者に対して経口投与する場合、有効成分である本化合物を通常１回量として、約０．０１～１０００ｍｇ、好ましくは０．１～５００ｍｇの範囲であればよく、１日１～３回投与するのが好ましい。 The dose of the medicament containing the imidazole derivative of the present invention may be appropriately determined according to the conditions such as administration subject, administration route, symptoms, etc. For example, when orally administered to adult patients, the present compound which is an active ingredient Is usually in the range of about 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1 to 500 mg, and is preferably administered one to three times a day.
　以下に実施例と試験例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。
　以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。
　従って、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。 EXAMPLES The features of the present invention will be more specifically described below with reference to examples and test examples.
The materials, amounts used, proportions, treatment contents, treatment procedures, etc. shown in the following examples can be appropriately changed without departing from the spirit of the present invention.
Accordingly, the scope of the present invention should not be construed as limited by the specific examples shown below.
　以下に示す1Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）又は重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）を溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として測定した。化学シフトの測定結果は、δ値をｐｐｍで示し、結合定数のＪ値をＨｚで示した。略号のｓはsinglet、ｄはdoublet、ｔはtriplet、ｑはquartet、ｍはmultiplet、ｂｒはbroadを意味する。質量スペクトル（ＥＳＩ－ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化法により測定した。各実施例における化合物（Ｉ－１）～化合物（Ｉ－２１５）の化学構造式及び物性値は表１～表２８に示した。 The 1 H-NMR spectrum shown below was measured using heavy chloroform (CDCl 3 ) or heavy dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ) as a solvent and tetramethylsilane (TMS) as an internal standard. The measurement results of chemical shifts show δ values in ppm and J values of coupling constants in Hz. The abbreviation s is singlet, d is doublet, t is triplet, q is quartet, m is multiplet, and br is broad. Mass spectra (ESI-MS) were measured by electrospray ionization. The chemical structural formulas and physical properties of the compounds (I-1) to (I-215) in each example are shown in Tables 1 to 28.
　各実施例において各略語は以下の意味を有する。
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
tert：tertiary（第三級）
n：normal In each example, each abbreviation has the following meaning.
HATU: O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
tert: tertiary (third grade)
n: normal
実施例１
２－（tert－ブチル）－５－メチル－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１）の製造
（１）　ピバル酸（7.95 g, 77.8 mmol）の10%硫酸溶液（240 mL）に、硝酸銀（Ｉ）（2.63g, 15.5 mmol）、５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（4.00 g, 25.9 mmol）を加え、80℃でペルオキソ二硫酸アンモニウム（17.8 g, 77.8mmol）水溶液（240 mL）を15分間かけて滴下した。反応液を室温で15分間撹拌した後、氷水（400 mL）を注ぎ入れ、28%アンモニア水溶液をpHが９になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加えた。懸濁液を濾過後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（収量2.32g, 収率43％）を得た。 Example 1
2- (tert-Butyl) -5-methyl-N- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-1) Preparation (1) Silver nitrate (I) (2.63 g, 15.5 mmol) in a 10% sulfuric acid solution (240 mL) of pivalic acid (7.95 g, 77.8 mmol), 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (4.00 g, 25.9 mmol) was added, and an aqueous solution of ammonium peroxodisulfate (17.8 g, 77.8 mmol) (240 mL) was added dropwise at 80 ° C. over 15 minutes. The reaction solution was stirred at room temperature for 15 minutes, poured into ice water (400 mL), a 28% aqueous ammonia solution was added until the pH reached 9, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, diethyl ether was added. After filtration of the suspension, the obtained solid is washed with diethyl ether to give 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (yield 2.32 g, yield 43). %) Got.
（２）　上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（500 mg, 2.38 mmol）のＮ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（8mL）溶液に、水素化ナトリウム（143 mg, 3.57 mmol）、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（2.84 g, 11.9 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、150℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 88：12 → 0：100）で精製し、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（収量526 mg, 収率60％）を得た。 (2) N, N′-dimethylpropyleneurea (2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (500 mg, 2.38 mmol) obtained in the above (1) Sodium hydride (143 mg, 3.57 mmol) and 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene (2.84 g, 11.9 mmol) were added to the solution and the solution was stirred at 150 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. did. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 88: 12 → 0: 100) to give 2- (tert-butyl) -5-methyl-1 There was obtained-(2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (yield 526 mg, 60% yield).
（３）　上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（96.0 mg, 0.261 mmol）にメタノール（0.50 mL）、テトラヒドロフラン（0.50 mL）および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.00 mL,1.00 mmol）を加え、50℃で2時間半撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量77.3 mg, 収率87％）を得た。 (3) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (96.0 mg, obtained in (2) above Methanol (0.50 mL), tetrahydrofuran (0.50 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (1.00 mL, 1.00 mmol) were added to 0.261 mmol), and the mixture was stirred at 50 ° C. for two and a half hours. To the reaction solution was added 1 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure to give 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (yield 77.3 mg, yield 87%).
（４）　上記（３）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（20.0 mg, 0.0588 mmol）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1 mL）、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミン（16.3 mg, 0.0881 mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（13.5 mg, 0.0881 mmol）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（16.9 mg, 0.0881 mmol）を加え、50℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、沈殿物を濾取することで、表題化合物（Ｉ－１）（収量23.8 mg, 収率80％）を得た。 (4) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (20.0 mg, 0.0588 mmol) obtained in the above (3) ), N, N-dimethylformamide (1 mL), 4- (methylsulfonyl) benzylamine (16.3 mg, 0.0881 mmol), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (13.5 mg, 0.0881 mmol) and 1- (1) 3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (16.9 mg, 0.0881 mmol) was added and stirred at 50 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration to obtain the title compound (I-1) (yield 23.8 mg, 80%).
参考例１
（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の製造
（１）　５－ブロモピコリノニトリル（15.0 g, 81.9 mmol）およびエタンスルフィン酸ナトリウム（14.3 g, 123 mmol）にジメチルスルホキシド（150 mL）を加え120℃で2時間撹拌した。反応液に氷水（75 mL）を加え沈殿物をろ取し、氷水で洗浄し、５－（エチルスルホニル）ピコリノニトリル（収量13.5 g, 収率84％）を得た。 Reference Example 1
Preparation of (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride (1) 5-bromopicolinonitrile (15.0 g, 81.9 mmol) and sodium ethanesulfinate (14.3 g, 123 mmol) in dimethyl sulfoxide 150 mL) was added and it stirred at 120 degreeC for 2 hours. Ice water (75 mL) was added to the reaction solution, and the precipitate was collected by filtration and washed with ice water to obtain 5- (ethylsulfonyl) picolinonitrile (yield 13.5 g, 84% yield).
（２）　上記（１）で得られた５－（エチルスルホニル）ピコリノニトリル（10.0 g, 51.0 mmol）の、メタノール（500 mL）溶液に、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素（2.00 g）を加え、0.34 MPaの水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液を濾過後、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水 ＝95：5：2）で精製し、（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（収量7.40 g, 収率73％）を得た。 (2) A solution of 5- (ethylsulfonyl) picolinonitrile (10.0 g, 51.0 mmol) obtained in (1) above in methanol (500 mL) was treated with 10% palladium carbon (2.00 g) under a nitrogen atmosphere. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere of 0.34 MPa. The reaction mixture is filtered and the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol: 28% aqueous ammonia = 95: 5: 2) to give (5- (ethylsulfonyl) Pyridin-2-yl) methanamine (yield 7.40 g, 73% yield) was obtained.
（３）　上記（２）で得られた（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（7.40 g, 37.1 mmol）の酢酸エチル（75mL）溶液に、0℃で、1.6 mol/L 塩化水素酢酸エチル溶液（34.7 mL,55.5 mmol）を滴下し、室温にて15分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、ヘキサンを加え、沈殿物をろ取し、（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（収量8.50 g, 収率97％）を得た。
実施例２
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２）の製造
　実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－２）を得た。 (3) A solution of (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine (7.40 g, 37.1 mmol) obtained in (2) above in ethyl acetate (75 mL) at 1.6 ° C. in 1.6 mol / L chloride Hydrogen ethyl acetate solution (34.7 mL, 55.5 mmol) was added dropwise and stirred at room temperature for 15 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, hexane was added and the precipitate was collected by filtration to obtain (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride (yield 8.50 g, 97% yield) .
Example 2
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4- Preparation of carboxamide (I-2) (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4) Compound (I-2) was obtained in the same manner as in Example 1 using methaneamine hydrochloride.
参考例２
２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の製造
（１）　２－アミノ－２－（４－ブロモフェニル）酢酸メチルエステル（10.0 g、41.0 mmol）のテトラヒドロフラン（164 mL）懸濁液に、二炭酸ジtert－ブチル（9.88 mL, 43.9 mmol）を加え室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 50：50）で精製し、２－（４－ブロモフェニル）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸メチルエステル（収量9.01 g, 収率64％）を得た。 Reference Example 2
Preparation of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride (1) Tetrahydrofuran (164 mL) of 2-amino-2- (4-bromophenyl) acetic acid methyl ester (10.0 g, 41.0 mmol) 2.) Di-tert-butyl dicarbonate (9.88 mL, 43.9 mmol) was added to the suspension and stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 80: 20 → 50: 50) to give 2- (4-bromophenyl) -2-((( Tert-butoxycarbonyl) amino) acetic acid methyl ester (yield 9.01 g, 64%) was obtained.
（２）　２－（４－ブロモフェニル）－２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸メチルエステル（9.01 g, 26.2 mmol）、エタンスルフィン酸ナトリウム（15.2g, 131 mmol）およびヨウ化銅（24.9 g, 131 mmol）のジメチルスルホキシド（131 mL）懸濁液を110℃で19時間撹拌した。反応液に、1 mol/L塩酸を加え30分間撹拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 70：30 → 30：70）で精製し、２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）酢酸メチルエステル（収量5.32 g, 収率57％）を得た。 (2) 2- (4-Bromophenyl) -2-((tert-butoxycarbonyl) amino) acetic acid methyl ester (9.01 g, 26.2 mmol), sodium ethanesulfinate (15.2 g, 131 mmol) and copper iodide (2) A suspension of 24.9 g, 131 mmol) in dimethylsulfoxide (131 mL) was stirred at 110 ° C. for 19 hours. To the reaction solution, 1 mol / L hydrochloric acid was added and stirred for 30 minutes. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 70: 30 → 30: 70), and 2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -2 There was obtained-(4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid methyl ester (yield 5.32 g, 57% yield).
（３）　２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）酢酸メチルエステル（513 mg, 1.44 mmol）のテトラヒドロフラン（7.2 mL）溶液に、3 mol/L 水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（1.4 mL, 4.2 mmol）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 0：100）で精製し、tert－ブチル（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート（収量220 mg, 収率47 ％）を得た。 (3) 2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) acetic acid methyl ester (513 mg, 1.44 mmol) in tetrahydrofuran (7.2 mL) solution, 3 mol / L hydrogen Lithium borohydride solution (1.4 mL, 4.2 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction solution was added 1 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 50: 50 → 0: 100), tert-butyl (1- (4- (ethylsulfonyl)) Phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamate (yield 220 mg, 47%) was obtained.
（４）　tert－ブチル（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート（220 mg、0.668 mmol）のクロロホルム（3.3 mL）溶液に、4 mol/L 塩化水素酢酸エチル溶液（3.3 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去することで、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（収量174 mg, 収率98％）を得た。 (4) A solution of tert-butyl (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamate (220 mg, 0.668 mmol) in chloroform (3.3 mL) in 4 mol / L ethyl hydrogen acetate solution (3.3 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride (yield 174 mg, 98%).
実施例３
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３）の製造
　実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－３）を得た。 Example 3
2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole- Preparation of 4-carboxamide (I-3) 2-amino-2- (4- (ethyl) synthesized by the method described in Reference Example 2 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4) Compound (I-3) was obtained in the same manner as in Example 1 using sulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例４
２－（tert－ブチル）－１－（２－クロロベンジル）－５－メチル－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－２－クロロベンゼンを用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－４）を得た。 Example 4
Preparation of 2- (tert-Butyl) -1- (2-chlorobenzyl) -5-methyl-N- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-4) Example 1 Compound (I-4) was produced in the same manner as in Example 1 except that 1- (bromomethyl) -2-chlorobenzene was used instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in (2). Obtained.
実施例５
２－（tert－ブチル）－１－（２－クロロベンジル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－２－クロロベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－５）を得た。 Example 5
2- (tert-Butyl) -1- (2-chlorobenzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide ( Preparation of I-5) Using 1- (bromomethyl) -2-chlorobenzene in place of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2), and Ex. 1 (4). As in Example 1 using 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 2 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Compound (I-5) was obtained by the method of
実施例６
２－（tert－ブチル）－１－（２，４－ジクロロベンジル）－５－メチル－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－２，４－ジクロロベンゼンを用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－６）を得た。 Example 6
Preparation of 2- (tert-Butyl) -1- (2,4-dichlorobenzyl) -5-methyl-N- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-6) In the same manner as in Example 1 except that 1- (bromomethyl) -2,4-dichlorobenzene was used instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2), I-6).
実施例７
２－（tert－ブチル）－１－（２，４－ジクロロベンジル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－２，４－ジクロロベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－７）を得た。 Example 7
2- (tert-Butyl) -1- (2,4-dichlorobenzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4- Preparation of carboxamide (I-7) Using 1- (bromomethyl) -2,4-dichlorobenzene instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2), and The 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 2 is used instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4). Compound (I-7) was obtained in the same manner as in Example 1.
実施例８
２－（tert－ブチル）－１－（２，４－ジクロロベンジル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－２，４－ジクロロベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－８）を得た。 Example 8
2- (tert-Butyl) -1- (2,4-dichlorobenzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide ( Preparation of I-8) Using 1- (bromomethyl) -2,4-dichlorobenzene instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2), Example Example 1 was repeated using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in 1 (4). Compound (I-8) was obtained in the same manner.
実施例９
２－（tert－ブチル）－１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２－（ブロモメチル）－１－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－９）を得た。 Example 9
2- (tert-Butyl) -1- (2-chloro-6- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I Preparation of -9) Using 2- (bromomethyl) -1-chloro-3- (trifluoromethyl) benzene instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) Compound (I-9) was obtained in the same manner as in Example 1.
実施例１０
２－（tert－ブチル）－１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２－（ブロモメチル）－１－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－１０）を得た。 Example 10
2- (tert-Butyl) -1- (2-chloro-6- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-10) 2- (bromomethyl) -1-chloro-3- (instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) (5- (ethylsulfonyl) pyridine-2- (2) synthesized by the method described in Reference Example 1 using trifluoromethyl) benzene and substituting for 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4). Compound (I-10) was obtained in the same manner as in Example 1 using (I) methaneamine hydrochloride.
実施例１１
２－（tert－ブチル）－１－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２－（ブロモメチル）－１－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－１１）を得た。 Example 11
2- (tert-Butyl) -1- (2-chloro-6- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl- Preparation of 1H-imidazole-4-carboxamide (I-11) 2- (bromomethyl) -1-chloro-3 in place of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) 2-amino-2- (4-) synthesized by the method described in Reference Example 2 using-(trifluoromethyl) benzene and substituting for 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4). Compound (I-11) was obtained in the same manner as in Example 1 using (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１２
２－（tert－ブチル）－１－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－１２）を得た。 Example 12
2- (tert-Butyl) -1- (4-chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I Production of -12) Using 1- (bromomethyl) -4-chloro-2- (trifluoromethyl) benzene instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) Compound (I-12) was obtained in the same manner as in Example 1.
実施例１３
２－（tert－ブチル）－１－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－１３）を得た。 Example 13
2- (tert-Butyl) -1- (4-chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-13) 1- (bromomethyl) -4-chloro-2- (l) instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) (5- (ethylsulfonyl) pyridine-2- (2) synthesized by the method described in Reference Example 1 using trifluoromethyl) benzene and substituting for 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4). Compound (I-13) was obtained in the same manner as in Example 1 using (I) methaneamine hydrochloride.
実施例１４
２－（tert－ブチル）－１－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－１４）を得た。 Example 14
2- (tert-Butyl) -1- (4-chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl- Preparation of 1H-imidazole-4-carboxamide (I-14) 1- (bromomethyl) -4-chloro-2 in place of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) 2-amino-2- (4-) synthesized by the method described in Reference Example 2 using-(trifluoromethyl) benzene and substituting for 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4). Compound (I-14) was obtained in the same manner as in Example 1 using (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１５
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－１－（４－クロロ―２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（１－（４－エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－１５）を得た。 Example 15
(S) -2- (tert-Butyl) -1- (4-chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4-ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5 Preparation of 2-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-15) In place of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2), 1- (bromomethyl) -4- Using chloro-2- (trifluoromethyl) benzene and substituting (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4) Compound (I-15) was obtained in the same manner as in Example 1 using (phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１６
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－１－（４－クロロ―２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（１－（４－エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－１６）を得た。 Example 16
(R) -2- (tert-Butyl) -1- (4-chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4-ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5 Preparation of 2-Methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-16) In place of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2), 1- (bromomethyl) -4- Using chloro-2- (trifluoromethyl) benzene and substituting for (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4). Compound (I-16) was obtained in the same manner as in Example 1 using (phenyl) ethanol hydrochloride.
参考例３
２－アミノ－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）エタノール塩酸塩の製造
（１）　亜硫酸ナトリウム（5.65 g, 44.8 mmol）および炭酸水素ナトリウム（3.96 g, 47.1 mmol）の水（118 mL）溶液を、75℃で1時間撹拌した。反応液に６－クロロピリジン－３－スルホニルクロリド（5.00 g, 23.6 mmol）を加えて、1時間撹拌した後、減圧条件下で溶媒を留去した。残留物に、炭酸水素ナトリウム（3.96 g, 47.1 mmol）、ヨウ化エチル（2.09 mL, 25.9 mmol）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（42.9mL）を加え、75℃で3時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル= 80：20 → 30：70）で精製し、２－クロロ－５－（エチルスルホニル）ピリジン（収量2.56 g, 収率53％）を得た。 Reference Example 3
Preparation of 2-amino-2- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) ethanol hydrochloride (1) Sodium sulfite (5.65 g, 44.8 mmol) and sodium hydrogen carbonate (3.96 g, 47.1 mmol) in water 118 mL) The solution was stirred at 75 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture was added 6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride (5.00 g, 23.6 mmol), and the mixture was stirred for 1 hour, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. To the residue was added sodium hydrogen carbonate (3.96 g, 47.1 mmol), ethyl iodide (2.09 mL, 25.9 mmol) and N, N-dimethylformamide (42.9 mL) and stirred at 75 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction solution and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 80: 20 → 30: 70) to give 2-chloro-5- (ethylsulfonyl) pyridine (yield) 2.56 g, yield 53%) was obtained.
（２）　２－クロロ－５－（エチルスルホニル）ピリジン（2.56 g, 12.4 mmol）に（ジフェニルメチレンアミノ）酢酸エチル（4.99 g, 18.7 mmol）、tert－ブトキシリチウム（1.59 g, 19.9 mmol）およびジメチルスルホキシド（41.5 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で0.5時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル= 80：20 → 40：60）で精製し、２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）酢酸エチル（収量3.25 g, 収率60％）を得た。 (2) 2-Chloro-5- (ethylsulfonyl) pyridine (2.56 g, 12.4 mmol) in ethyl (diphenylmethyleneamino) acetate (4.99 g, 18.7 mmol), tert-butoxylithium (1.59 g, 19.9 mmol) and dimethyl Sulfoxide (41.5 mL) was added and stirred at 150 ° C. for 0.5 hours under microwave irradiation. Water was added to the reaction solution and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 80: 20 → 40: 60) to give 2-((diphenylmethylene) amino) -2- ( Ethyl 5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) acetate (yield 3.25 g, 60% yield) was obtained.
（３）　２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）酢酸エチル（3.25 g, 7.45 mmol）に2.0mol/L塩化水素エタノール溶液（11 mL, 22 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで２－アミノ－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）酢酸エチル塩酸塩を、粗生成物として得た。 (3) 2-((diphenylmethylene) amino) -2- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) ethyl acetate (3.25 g, 7.45 mmol) in 2.0 mol / L hydrogen chloride ethanol solution (11 mL, 22 mmol) was added and stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure to give ethyl 2-amino-2- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) acetate hydrochloride as a crude product.
（４）　２－アミノ－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）酢酸エチル塩酸塩に、二炭酸ジtert－ブチル（1.79 g, 8.20 mmol）、トリエチルアミン（1.66 g,16.4 mmol）およびジクロロメタン（24.8 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）酢酸エチルを、粗生成物として得た。 (4) 2-Amino-2- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) acetic acid hydrochloride in di-tert-butyl dicarbonate (1.79 g, 8.20 mmol), triethylamine (1.66 g, 16.4 mmol) And dichloromethane (24.8 mL) were added and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give ethyl 2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) acetate as a crude product.
（５）　２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）酢酸エチルのエタノール（24.8 mL）溶液に0℃で、水素化ホウ素ナトリウム（0.563 g, 14.9 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル= 60：40 → 0：100）で精製し、tert－ブチル（１－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート（収量1.22 g, 3工程収率50％）を得た。 (5) 2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -2- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) ethyl borate in ethanol (24.8 mL) at 0 ° C. sodium borohydride (0.563) g, 14.9 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. A saturated ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 60: 40 → 0: 100) to give tert-butyl (1- (5- (ethylsulfonyl) There was obtained pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) carbamate (yield 1.22 g, 3 steps 50% yield).
（６）　tert－ブチル（１－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート（1.22 g, 3.69 mmol）の酢酸エチル（3.69mL）溶液に、4.0 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（1.9 mL,7.6 mmol）を加えて、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで２－アミノ－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）エタノール塩酸塩（収量0.981 g, 定量的）を得た。 (6) tert-butyl (1- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) carbamate (1.22 g, 3.69 mmol) in a solution of ethyl acetate (3.69 mL) at 4.0 mol / L Ethyl hydrogen chloride solution (1.9 mL, 7.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 2-amino-2- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) ethanol hydrochloride (yield 0.981 g, quantitative).
実施例１７
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７）の製造
　実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例３に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－１７）を得た。 Example 17
2- (tert-Butyl) -N- (1- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl)- Preparation of 1H-imidazole-4-carboxamide (I-17) 2-amino-2- (Synthetic Example 3) described in Reference Example 3 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4) Compound (I-17) was obtained in the same manner as in Example 1 using 5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) ethanol hydrochloride.
実施例１８
２－（tert－ブチル）－５－メチル－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－１８）を得た。 Example 18
2- (tert-Butyl) -5-methyl-N- (4- (methylsulfonyl) benzyl) -1- (2- (trifluoromethoxy) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-18) Preparation A method similar to Example 1 using 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethoxy) benzene instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) The compound (I-18) was obtained by
実施例１９
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－１９）を得た。 Example 19
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethoxy) benzyl) -1H-imidazole-4- Preparation of carboxamide (I-19) Using 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethoxy) benzene instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) In addition, (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 is used instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4). Compound (I-19) was obtained in the same manner as in Example 1.
実施例２０
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－２０）を得た。 Example 20
2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethoxy) benzyl) -1H-imidazole- Preparation of 4-carboxamide (I-20) 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethoxy) benzene was substituted for 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2). And 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 2 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4). Compound (I-20) was obtained in the same manner as in Example 1 using the salt.
実施例２１
Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－２－（tert－ペンチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２１）の製造
　実施例１（１）における、ピバル酸の代わりに、２，２－ジメチル酪酸を用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－２１）を得た。 Example 21
N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-2- (tert-pentyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4- Preparation of carboxamide (I-21) Instead of pivalic acid in Example 1 (1), 2,2-dimethylbutyric acid was used, and in Example 1 (4), 4- (methylsulfonyl) benzylamine was used. A compound (I-21) was obtained in the same manner as in Example 1 using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 instead.
実施例２２
Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（tert－ペンチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２２）の製造
　実施例１（１）における、ピバル酸の代わりに、２，２－ジメチル酪酸を用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－２２）を得た。 Example 22
N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-2- (tert-pentyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole- Preparation of 4-carboxamide (I-22) Instead of pivalic acid in Example 1 (1), 2,2-dimethylbutyric acid was used and 4- (methylsulfonyl) benzyl in Example 1 (4) Compound (I-22) was prepared by the same method as Example 1, using 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 2 instead of amine. I got
実施例２３
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２３）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－２３）を得た。 Example 23
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-23) 1- (bromomethyl) -3-methoxy-2- (l) instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) (5- (ethylsulfonyl) pyridine-2- (2) synthesized by the method described in Reference Example 1 using trifluoromethyl) benzene and substituting for 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4). Compound (I-23) was obtained in the same manner as in Example 1 using (I) methaneamine hydrochloride.
実施例２４
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２４）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－２４）を得た。 Example 24
2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl- Preparation of 1H-imidazole-4-carboxamide (I-24) 1- (bromomethyl) -3-methoxy-2 in place of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) 2-amino-2- (4-) synthesized by the method described in Reference Example 2 using-(trifluoromethyl) benzene and substituting for 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4). Compound (I-24) was obtained in the same manner as in Example 1 using (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例２５
Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロペンチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２５）の製造
　実施例１（１）における、ピバル酸の代わりに１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸を用い、実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて、化合物（Ｉ－２５）を得た。 Example 25
N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclopentyl) Preparation of -1H-imidazole-4-carboxamide (I-25) In Example 1 (1), using 1-methylcyclopentane-1-carboxylic acid instead of pivalic acid, 1 in Example 1 (2) In place of-(bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene, 1- (bromomethyl) -3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzene is used, and 4- (4) in Example 1 (4) 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 2 in place of methylsulfonyl) benzylamine Compound (I-25) was obtained in the same manner as in Example 1 using
実施例２６
Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロペンチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２６）の製造
　実施例１（１）における、ピバル酸の代わりに１－メチルシクロペンタン－１－カルボン酸を用い、実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて、化合物（Ｉ－２６）を得た。 Example 26
N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclopentyl) -1H -Imidazole-4-carboxamide (I-26) Using 1-methylcyclopentane-1-carboxylic acid instead of pivalic acid in Example 1 (1), using 1- (Example 1 (2)) Instead of bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene, 1- (bromomethyl) -3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzene is used, and 4- (methylsulfonyl) in Example 1 (4) is used. ) An example using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 instead of benzylamine The compound (I-26) was obtained in the same manner as in 1.
参考例４
２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの製造
（１）　２－クロロアセト酢酸エチル（450 mg, 2.73 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.5mL）溶液に、３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（361 mg, 2.73 mmol）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（575μL, 3.30mmol）を加え、60℃で3時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、２－（（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ）－３－オキソブタン酸エチルエステル（収量636 mg, 収率89％）を得た。 Reference Example 4
Preparation of 2- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (1) N of ethyl 2-chloroacetoacetate (450 mg, 2.73 mmol) Add 3-methoxy-2,2-dimethylpropanoic acid (361 mg, 2.73 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (575 μL, 3.30 mmol) to a solution of N, N-dimethylformamide (1.5 mL), and add 3 at 60 ° C. Stirring for half an hour. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 2-((3-methoxy-2,2-dimethylpropanoyl) oxy) -3-oxobutanoic acid ethyl ester (yield 636 mg, 89%).
（２）　上記（１）で得られた２－（（３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ）－３－オキソブタン酸エチルエステル（619 mg,2.38 mmol）の酢酸（4 mL）溶液に、酢酸アンモニウム（917 mg, 11.9mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で15分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をpHが７になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 88：12 → 0：100）で精製し、２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（収量49.2 mg, 収率9％）を得た。 (2) A solution of 2-((3-methoxy-2,2-dimethylpropanoyl) oxy) -3-oxobutanoic acid ethyl ester (619 mg, 2.38 mmol) obtained in (1) above in acetic acid (4 mL) To the mixture, ammonium acetate (917 mg, 11.9 mmol) was added and stirred at 150 ° C. for 15 minutes under microwave irradiation. After evaporating the solvent under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added until the pH reached 7, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 88: 12 → 0: 100), and 2- (1-methoxy-2-methylpropane-2) -Yl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (yield 49.2 mg, 9%) was obtained.
実施例２７
Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２７）の製造
（１）　実施例１（２）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに参考例４で得られた２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（２）と同様の方法にて、２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを得た。 Example 27
N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) Preparation of (Benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-27) (1) Ethyl 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate in Example 1 (2) Example 1 (2) using 2- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in Reference Example 4 in place of In a manner similar to this, ethyl 2- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylate To give the ester.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). Ethyl 2- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylate obtained in (1) 2- (1-Methoxy-2-methylpropan-2-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) using an ester in the same manner as in Example 1 (3) Obtained -1H-imidazole-4-carboxylic acid.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－２７）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) Using 2- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in Also, using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4) and The title compound (I-27) was obtained in the same manner.
実施例２８
Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２８）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例２７（２）で得られた２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－２８）を得た。 Example 28
N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoro) Preparation of (Methyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-28) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl in Example 1 (4) 2- (1-Methoxy-2-methylpropan-2-yl) -5-methyl-1- (2- (2- (1-methoxy-2-methylpropan-2-yl)) obtained in Example 27 (2) instead of 1) H-imidazole-4-carboxylic acid 2-amino-2- (4) synthesized by the method described in Reference Example 2 using trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid and substituting for 4- (methylsulfonyl) benzylamine - Using ethyl) phenyl) ethanol hydrochloride, in the same manner as in Example 1 (4), to give compound (I-28).
参考例５
１－（ブロモメチル）－３，４－ジメトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの製造
　（３，４－ジメトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（198 mg, 0.838 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（5 mL）に0℃で、トリフェニルホスフィン（338 mg, 1.27 mmol）と四臭化炭素（420mg, 1.27 mmol）を加えた後に室温に昇温し終夜撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、１－（ブロモメチル）－３，４－ジメトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（収量88 mg, 収率35%）を得た。 Reference Example 5
Preparation of 1- (bromomethyl) -3,4-dimethoxy-2- (trifluoromethyl) benzene A solution of (3,4-dimethoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanol (198 mg, 0.838 mmol) in tetrahydrofuran ( After triphenylphosphine (338 mg, 1.27 mmol) and carbon tetrabromide (420 mg, 1.27 mmol) were added to 5 mL at 0 ° C., the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate), and 1- (bromomethyl) -3,4-dimethoxy-2- (trifluoromethyl) benzene ( The yield was 88 mg (35%).
実施例２９
２－（tert－ブチル）－１－（３，４－ジメトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２９）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに参考例５に記載の方法で合成した１－（ブロモメチル）－３，４－ジメトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて、化合物（Ｉ－２９）を得た。 Example 29
2- (tert-Butyl) -1- (3,4-dimethoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl- Preparation of 1H-imidazole-4-carboxamide (I-29) The compound was synthesized by the method described in Reference Example 5 instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2). A method described in Reference Example 1 using-(bromomethyl) -3,4-dimethoxy-2- (trifluoromethyl) benzene and substituting for 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4) Compound (I-29) was obtained in the same manner as in Example 1 using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized in the above.
実施例３０
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－１－（３，４－ジメトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３０）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに参考例５に記載の方法で合成した１－（ブロモメチル）－３，４－ジメトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて、化合物（Ｉ－３０）を得た。 Example 30
(S) -2- (tert-Butyl) -1- (3,4-dimethoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl Preparation of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-30) Described in Reference Example 5 in place of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) Instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4) using 1- (bromomethyl) -3,4-dimethoxy-2- (trifluoromethyl) benzene synthesized by the method of The compound (I-30) was obtained in the same manner as in Example 1 using -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
参考例６
（５－（エチルスルホニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の製造
（１）　５－ブロモ－３－フルオロピコリノニトリル（869 mg, 4.32 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（195 mg, 0.213 mmol）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（230 mg, 0.398 mmol）に、窒素雰囲気下、トルエン（8.5 mL）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（1.85mL, 10.8 mmol）を加えた後、エタンチオール（368 μL, 4.98 mmol）を加え80℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 90：10 → 80：20）で精製し、５－（エチルチオ）－３－フルオロピコリノニトリル（収量682 mg, 収率87%）を得た。 Reference Example 6
Preparation of (5- (ethylsulfonyl) -3-fluoropyridin-2-yl) methanamine hydrochloride (1) 5-bromo-3-fluoropicolinonitrile (869 mg, 4.32 mmol), tris (dibenzylideneacetone) di Palladium (0) (195 mg, 0.213 mmol) and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (230 mg, 0.398 mmol) under a nitrogen atmosphere with toluene (8.5 mL) and N, After N-diisopropylethylamine (1.85 mL, 10.8 mmol) was added, ethanethiol (368 μL, 4.98 mmol) was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 90: 10 → 80: 20) to give 5- (ethylthio) -3-fluoropicolinonitrile (yield 682) mg, yield 87%) was obtained.
（２）　上記（１）で得られた５－（エチルチオ）－３－フルオロピコリノニトリル（779 mg, 4.28 mmol）の酢酸（0.44mL）溶液に、水（30 mL）に溶解させた過マンガン酸カリウム（1.01g, 6.41 mmol）を滴下し、室温で17時間撹拌した。反応液に酢酸（0.44 mL）および水（30 mL）に溶解させた過マンガン酸カリウム（1.01g, 6.41 mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライト濾過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 60：40）で精製し、５－（エチルスルホニル）－３－フルオロピコリノニトリル（収量640 mg, 収率70%）を得た。 (2) Permanganese dissolved in water (30 mL) in a solution of 5- (ethylthio) -3-fluoropicolinonitrile (779 mg, 4.28 mmol) obtained in (1) above in acetic acid (0.44 mL) Potassium acid (1.01 g, 6.41 mmol) was added dropwise and stirred at room temperature for 17 hours. Acetic acid (0.44 mL) and potassium permanganate (1.01 g, 6.41 mmol) dissolved in water (30 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through Celite, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 60: 40) to give 5- (ethylsulfonyl) -3-fluoropicolinonitrile (yield 640 mg, yield Rate 70%).
（３）　上記（２）で得られた５－（エチルスルホニル）－３－フルオロピコリノニトリル（640 mg, 2.99 mmol）に、メタノール（64 mL）および10%パラジウム炭素（130 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、（５－（エチルスルホニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン（収量636 mg, 収率97%）を得た。 (3) Methanol (64 mL) and 10% palladium carbon (130 mg) are added to 5- (ethylsulfonyl) -3-fluoropicolinonitrile (640 mg, 2.99 mmol) obtained in (2) above, The mixture was stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give (5- (ethylsulfonyl) -3-fluoropyridin-2-yl) methanamine (yield 636 mg, 97%).
（４）上記（３）で得られた（５－（エチルスルホニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン（536 mg, 2.45 mmol）に酢酸エチル（60mL）および、4 mol/l塩化水素酢酸エチル溶液（3 mL）を加え、室温で5分間撹拌した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、（５－（エチルスルホニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（収量474 mg, 収率76%）を得た。 (4) Ethyl acetate (60 mL) and 4 mol / l hydrogen chloride in (5- (ethylsulfonyl) -3-fluoropyridin-2-yl) methanamine (536 mg, 2.45 mmol) obtained in the above (3) Ethyl acetate solution (3 mL) was added and stirred at room temperature for 5 minutes. The precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give (5- (ethylsulfonyl) -3-fluoropyridin-2-yl) methanamine hydrochloride (yield 474 mg, 76%).
実施例３１
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３１）の製造
　実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例６に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて、化合物（Ｉ－３１）を得た。 Example 31
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) -3-fluoropyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-31) (5- (ethylsulfonyl) -3 synthesized by the method described in Reference Example 6 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4) Compound (I-31) was obtained in the same manner as in Example 1 using -fluoropyridin-2-yl) methanamine hydrochloride.
参考例７
（５－（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の製造
（１）　（５－ブロモピリジン－２－イル）メタンアミン（2.32 mg, 12.4 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に、二炭酸ジtert－ブチル（9.88 mL、43.9 mmol）およびトリエチルアミン（1.72 mL,12.4 mmol）を加え室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 97：3）で精製し、tert－ブチル（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（収量3.26g, 収率91％）を得た。 Reference Example 7
Preparation of (5-((Cyclobutylmethyl) sulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride (1) A solution of (5-bromopyridin-2-yl) methanamine (2.32 mg, 12.4 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) To the mixture, di-tert-butyl dicarbonate (9.88 mL, 43.9 mmol) and triethylamine (1.72 mL, 12.4 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 97: 3) to give tert-butyl ((5-bromopyridin-2-yl) methyl) carbamate (yield 3.26) g, yield 91%).
（２）　上記（１）で得られたtert－ブチル（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（0.977 mg, 3.40 mmol）に、１，４－ジオキサン（10 mL）、酢酸パラジウム（41.5 mg, 0.185 mmol）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（117 mg, 0.209 mmol）およびトリイソプロピルシランチオール（0.819 mL, 3.83 mmol）を加え、100℃で40分間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、ろ過した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 100：0 → 40：60）で精製し、tert－ブチル（（５－メルカプトピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（収量648mg, 収率78%）を得た。 (2) The tert-butyl ((5-bromopyridin-2-yl) methyl) carbamate (0.977 mg, 3.40 mmol) obtained in the above (1), 1,4-dioxane (10 mL), palladium acetate (10 mL), 41.5 mg, 0.185 mmol), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (117 mg, 0.209 mmol) and triisopropylsilanethiol (0.819 mL, 3.83 mmol) were added and stirred at 100 ° C. for 40 minutes. The reaction was diluted with dichloromethane and filtered. The solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 100: 0 → 40: 60), and tert-butyl ((5-mercaptopyridin-2-yl) methyl ) Carbamate (yield 648 mg, 78% yield) was obtained.
（３）　上記（２）で得られたtert－ブチル（（５－メルカプトピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（500mg, 2.09 mmol）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（7.5 mL）および炭酸カリウム（575 mg,4.16 mmol）を加え、さらにブロモメチルシクロブタン（0.244 mL, 2.18 mmol）を0℃で加え、同温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 100：0 → 90：10）で精製し、tert－ブチル（（５－（（シクロブチルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（収量553 mg, 収率86%）を得た。 (3) To tert-butyl ((5-mercaptopyridin-2-yl) methyl) carbamate (500 mg, 2.09 mmol) obtained in (2) above, N, N-dimethylformamide (7.5 mL) and potassium carbonate (7.5 mL) 575 mg, 4.16 mmol) was added, and further, bromomethylcyclobutane (0.244 mL, 2.18 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction solution and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 100: 0 → 90: 10), tert-butyl ((5-((cyclobutylmethyl) thio) Pyridin-2-yl) methyl) carbamate was obtained (yield 553 mg, 86%).
（４）　上記（３）で得られたtert－ブチル（（５－（（シクロブチルメチル）チオ）ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（492 mg, 1.60 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、70%（30%含水）m－CPBA（789 mg, 3.19 mmol）を0℃で加え、同温で2時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 56：44 → 35：65）で精製し、tert－ブチル（（５－（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（収量490 mg, 収率90%）を得た。 (4) To a solution of tert-butyl ((5-((cyclobutylmethyl) thio) pyridin-2-yl) methyl) carbamate (492 mg, 1.60 mmol) obtained in (3) above in dichloromethane (10 mL) 70% (30% water content) m-CPBA (789 mg, 3.19 mmol) was added at 0 ° C. and stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction was diluted with dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium sulfite solution. The aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the combined organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 56: 44 → 35: 65) to give tert-butyl ((5-((cyclobutylmethyl) sulfonyl) ) Pyridin-2-yl) methyl) carbamate (yield 490 mg, 90%) was obtained.
（５）　上記（４）で得られたtert－ブチル（（５－（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（490 mg, 1.44 mmol）のメタノール（50 mL）溶液に、4.0 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（3.6 mL）を加え、40℃で7時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することで、（５－（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（収量389 mg, 収率98%）を得た。 (5) To a solution of tert-butyl ((5-((cyclobutylmethyl) sulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) carbamate (490 mg, 1.44 mmol) obtained in (4) above in methanol (50 mL) A 4.0 mol / L hydrogen chloride ethyl acetate solution (3.6 mL) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 7 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure, and the obtained solid is washed with ethyl acetate to give (5-((cyclobutylmethyl) sulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride (yield 389 mg, yield 98) %) Got.
実施例３２
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３２）の製造
　実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例７に記載の方法で合成した（５－（（シクロブチルメチル）スルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－３２）を得た。 Example 32
2- (tert-butyl) -N-((5-((cyclobutylmethyl) sulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-32) Synthesized by the method described in Reference Example 7 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4) (5-((Cyclobutylmethyl) The compound (I-32) was obtained in the same manner as in Example 1 using sulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride.
実施例３３
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）チオフェン－２－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３３）の製造
　実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（５－（エチルスルホニル）チオフェン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－３３）を得た。 Example 33
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) thiophen-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4- Preparation of carboxamide (I-33) Example 1 was repeated using (5- (ethylsulfonyl) thiophen-2-yl) methanamine hydrochloride in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4). Compound (I-33) was obtained in the same manner.
参考例８
（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩の製造
（１）　tert－ブチル（（５－ブロモチアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（1.21 g, 4.13 mmol）に、トルエン（81.8 mL）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（197 mg, 0.215 mmol）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９,９－ジメチルキサンテン（214 mg,0.370 mmol）、（２Ｒ）－１－（（１Ｒ）－１－（ジシクロヘキシルホスフィノ）エチル）－２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（69.0 mg, 0.108 mmol）およびトリエチルアミン（649 μL, 4.66 mmol）を加え、窒素雰囲気下、120℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、エタンチオール（363 μL, 4.91 mmol）を加え、120℃で3時間撹拌した。反応液を濾過後、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル＝80：20）で精製し、tert－ブチル（（５－（エチルチオ）チアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（収量1.12 g, 定量的）を得た。 Reference Example 8
Preparation of (5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methanamine hydrochloride (1) tert-butyl ((5-bromothiazol-2-yl) methyl) carbamate (1.21 g, 4.13 mmol) in toluene (81.8) mL) tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (197 mg, 0.215 mmol), 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (214 mg, 0.370 mmol), (2R) Add -1-((1R) -1- (dicyclohexylphosphino) ethyl) -2- (diphenylphosphino) ferrocene (69.0 mg, 0.108 mmol) and triethylamine (649 μL, 4.66 mmol), and add 120 under nitrogen atmosphere. Stir for 1 hour at ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature, ethanethiol (363 μL, 4.91 mmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3 hours. The reaction mixture is filtered, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 80: 20) to give tert-butyl ((5- (ethylthio) thiazole-2). -Yl) methyl) carbamate (yield 1.12 g, quantitative) was obtained.
（２）　tert－ブチル（（５－（エチルチオ）チアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（1.12 g, 4.07 mmol）のアセトン（78 mL）溶液に、Oxone（登録商標）（5.50 g, 8.95mmol）の水（39 mL）溶液を加え、17時間撹拌した。減圧下でアセトンを留去し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製し、tert－ブチル（（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（収量1.15 g, 収率92%）を得た。 (2) Oxone (registered trademark) (5.50 g, 8.95 mmol) in a solution of tert-butyl ((5- (ethylthio) thiazol-2-yl) methyl) carbamate (1.12 g, 4.07 mmol) in acetone (78 mL) A solution of water (39 mL) was added and stirred for 17 hours. The acetone was distilled off under reduced pressure, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate only) to give tert-butyl ((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) carbamate (yield 1.15 g, yield The rate is 92%).
（３）　tert－ブチル（（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（1.15 g, 3.76 mmol）に、ジクロロメタン（21 mL）および4 mol/L塩化水素１,４－ジオキサン溶液（9.5 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。4 mol/L塩化水素１,４－ジオキサン溶液（4.5 mL）を追加し、室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ取し、ジクロロメタンで洗浄することで、（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩（収量871 mg, 収率95%）を得た。 (3) tert-butyl ((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) carbamate (1.15 g, 3.76 mmol) in dichloromethane (21 mL) and 4 mol / L hydrogen chloride in 1,4-dioxane (9.5 mL) was added and stirred at room temperature for 3 hours. 4 mol / L hydrogen chloride 1,4-dioxane solution (4.5 mL) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate was collected by filtration and washed with dichloromethane to give (5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methanamine hydrochloride (yield 871 mg, 95%).
実施例３４
２－（tert－ブチル）－１－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３４）の製造
　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、また、実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例８に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１と同様の方法にて、化合物（Ｉ－３４）を得た。 Example 34
2- (tert-Butyl) -1- (4-chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) -5-methyl-1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-34) 1- (bromomethyl) -4-chloro-2- (l) instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) (5- (Ethylsulfonyl) thiazole -2- synthesized using trifluoromethyl) benzene and using the method described in Reference Example 8 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4). Compound (I-34) was obtained in the same manner as in Example 1 using (I) methaneamine hydrochloride.
参考例９
（５－（（オキセタン－３－イルメチル）スルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の製造
（１）　５－フルオロピコリノニトリル（9.00 g, 73.7 mmol）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（45 mL）および硫化ナトリウム（6.33 g,81.1 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。水層に6 mol/L塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物に10%塩酸（360 mL）および亜鉛粉末（36.1 g）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、室温で30分間撹拌した。反応液を濾過後、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、５－メルカプトピコリノニトリル（収量4.35 g, 収率43%）を得た。 Reference Example 9
Preparation of (5-((oxetan-3-ylmethyl) sulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride (1) To 5-fluoropicolinonitrile (9.00 g, 73.7 mmol), N, N-dimethylformamide (45) mL) and sodium sulfide (6.33 g, 81.1 mmol) were added and stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction mixture was added 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The aqueous layer was added with 6 mol / L hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. To the residue were added 10% hydrochloric acid (360 mL) and zinc powder (36.1 g), and stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After filtering the reaction solution, the organic layer was washed successively with water and saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 5-mercaptopicolinonitrile (yield 4.35 g, 43% yield).
（２）　５－メルカプトピコリノニトリル（817 mg, 5.99 mmol）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（12 mL）および炭酸カリウム（1.66 mg,12.0 mmol）を加えた後、0℃で、３－（ブロモメチル）オキセタン（929mg, 6.15 mmol）を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 30：70）で精製し、５－（（オキセタン－３－イルメチル）チオ）ピコリノニトリル（収量939 mg, 収率76%）を得た。 (2) After adding N, N-dimethylformamide (12 mL) and potassium carbonate (1.66 mg, 12.0 mmol) to 5-mercaptopicolinonitrile (817 mg, 5.99 mmol), 3- (0) C Bromomethyl) oxetane (929 mg, 6.15 mmol) was added and stirred at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 30: 70) to give 5-((oxetan-3-ylmethyl) thio) picolinonitrile (yield 939 mg) , Yield 76%).
（３）　５－（（オキセタン－３－イルメチル）チオ）ピコリノニトリル（939 mg, 4.55 mmol）の酢酸（864μL）溶液に、水（60 mL）に溶解させた過マンガン酸カリウム（1.99 g, 12.6 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライト濾過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 50：50）で精製し、５－（（オキセタン－３－イルメチル）スルホニル）ピコリノニトリル（収量635 mg, 収率59%）を得た。 (3) Potassium permanganate (1.99 g,) dissolved in water (60 mL) in a solution of 5-((oxetan-3-ylmethyl) thio) picolinonitrile (939 mg, 4.55 mmol) in acetic acid (864 μL) 12.6 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was filtered through celite. The filtrate was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 50: 50) to give 5-((oxetan-3-ylmethyl) sulfonyl) picolinonitrile (yield 635 mg, Yield 59%).
（４）　５－（（オキセタン－３－イルメチル）スルホニル）ピコリノニトリル（635 mg, 2.67 mmol）に、メタノール（60 mL）および10%パラジウム炭素（133 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で26時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去し、（５－（（オキセタン－３－イルメチル）スルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（収量640 mg, 収率99%）を得た。 (4) Methanol (60 mL) and 10% palladium carbon (133 mg) were added to 5-((oxetan-3-ylmethyl) sulfonyl) picolinonitrile (635 mg, 2.67 mmol), and hydrogen atmosphere was applied at room temperature Stir for 26 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give (5-((oxetan-3-ylmethyl) sulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine (yield 640 mg, 99%).
（５）　（５－（（オキセタン－３－イルメチル）スルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（544 mg, 2.24 mmol）にメタノール（13mL）および4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（2 mL）を加え、室温で5分間撹拌した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄することで、（５－（（オキセタン－３－イルメチル）スルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（収量413 mg, 収率66%）を得た。 (5) (5-((Oxetan-3-ylmethyl) sulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine (544 mg, 2.24 mmol) in methanol (13 mL) and 4 mol / L hydrogen chloride ethyl acetate solution (2 mL) In addition, it was stirred at room temperature for 5 minutes. The precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give (5-((oxetan-3-ylmethyl) sulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride (yield 413 mg, 66%) .
実施例３５
２－（tert－ブチル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（（オキセタン－３－イルメチル）スルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３５）の製造
　実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例９に記載の方法で合成した（５－（（オキセタン－３－イルメチル）スルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用いることにより、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－３５）を得た。 Example 35
2- (tert-Butyl) -5-methyl-N-((5-((oxetan-3-ylmethyl) sulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl)- Preparation of 1H-imidazole-4-carboxamide (I-35) The compound was synthesized by the method described in Reference Example 9 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4) (5-((oxetane- Compound (I-35) was obtained in the same manner as in Example 1 by using 3-ylmethyl) sulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride.
実施例３６
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３６）の製造
　実施例１（４）における、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例８に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用いることにより、実施例１と同様の方法にて化合物（Ｉ－３６）を得た。 Example 36
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4- Preparation of carboxamide (I-36) (5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) synthesized by the method described in Reference Example 8 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4) Compound (I-36) was obtained in the same manner as in Example 1 by using methanamine hydrochloride.
参考例１０
３－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステルの製造
（１）　カリウムtert－ブトキシド（6.55 g, 58.4 mmol）のテトラヒドロフラン（28 mL）およびシクロヘキサン（18 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”－ペンタメチルジエチレントリアミン（12.2mL, 58.4 mmol）を加え、－78℃で２－（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（3.43 g, 19.5 mmol）および1.6 mol/L n－ブチルリチウムn－ヘキサン溶液（36.5 mL, 58.4mmol）を加え、同温で2時間撹拌した。ドライアイスを加え、室温まで昇温した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。水層に5mol/L塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、クロロホルムを加えた。懸濁液を濾過後、得られた固体をクロロホルムで洗浄することで、３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（収量771 mg, 収率18％）を得た。 Reference Example 10
Preparation of 3- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester (1) Argon atmosphere in a solution of potassium tert-butoxide (6.55 g, 58.4 mmol) in tetrahydrofuran (28 mL) and cyclohexane (18 mL) Add N, N, N ', N ", N" -pentamethyldiethylenetriamine (12.2 mL, 58.4 mmol) below and at -78.degree. A mol / L n-butyllithium n-hexane solution (36.5 mL, 58.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Dry ice was added and the temperature was raised to room temperature. After distilling off the solvent under reduced pressure, water was added and extracted with chloroform. The aqueous layer was added with 5 mol / L hydrochloric acid, extracted with diethyl ether, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, chloroform was added. The suspension was filtered and the obtained solid was washed with chloroform to give 3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid (yield 771 mg, 18%).
（２）　上記（１）で得られた３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（1.25 g, 5.68 mmol）のジクロロメタン（13 mL）およびメタノール（13 mL）溶液に、0.6 mol/Lトリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液（9.73g, 8.52 mmol）を加え、室温で5分間撹拌した。反応液に酢酸を発砲がなくなるまで滴下した後、減圧下で溶媒を留去することで、３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（収量1.46 g, 定量的）を得た。 (2) A solution of 3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid (1.25 g, 5.68 mmol) obtained in the above (1) in a solution of dichloromethane (13 mL) and methanol (13 mL), 0.6 mol / L trimethylsilyldiazomethane in hexane (9.73 g, 8.52 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 minutes. Acetic acid is added dropwise to the reaction solution until no more foaming occurs, and then the solvent is evaporated under reduced pressure to give 3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester (yield 1.46 g, quantitative) I got
（３）　上記（２）で得られた３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（1.51 g, 6.44 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、四臭化炭素（3.21 g,9.67 mmol）およびトリフェニルホスフィン（2.54 g, 9.67 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加えた。懸濁液を濾過後、ろ液を減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 95：5 → 50：50）で精製し、３－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（収量1.51 g, 収率79％）を得た。 (3) Carbon tetrabromide (10 mL) was added to a solution of 3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester (1.51 g, 6.44 mmol) obtained in (2) above in dichloromethane (10 mL) 3.21 g, 9.67 mmol) and triphenylphosphine (2.54 g, 9.67 mmol) were added and stirred at room temperature for 1 hour under an argon atmosphere. The solvent was evaporated under reduced pressure and diethyl ether was added. After the suspension was filtered, the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 95: 5 → 50: 50) to give 3- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester (yield 1.51 g, yield Rate 79%).
実施例３７
３－（（２－（tert－ブチル）－４－（（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（Ｉ－３７）の製造
（１）　実施例１（１）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（1.0 g, 4.8 mmol）にメタノール（10 mL）、テトラヒドロフラン（10 mL）および1 mol/L水酸化ナトリウム（10 mL, 10 mmol）を加え、室温で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に1 mol/L塩酸をpHが３になるまで加えた。減圧下で溶媒を留去した後、エタノールを加えた。懸濁液を濾過後、得られた固体をエタノールで洗浄することで、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量850 mg, 収率98％）を得た。 Example 37
3-((2- (tert-Butyl) -4-(((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) carbamoyl) -5-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -2 Preparation of 2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester (I-37) (1) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in Example 1 (1) Methanol (10 mL), tetrahydrofuran (10 mL) and 1 mol / L sodium hydroxide (10 mL, 10 mmol) were added to ethyl ester (1.0 g, 4.8 mmol) and stirred at room temperature for 15 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution until the pH reached 3. After distilling off the solvent under reduced pressure, ethanol was added. After filtration of the suspension, the resulting solid is washed with ethanol to give 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (yield 850 mg, 98%) Obtained.
（２）　上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（825 mg, 4.53 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（12 mL）溶液に、炭酸セシウム（736 mg, 2.26 mmol）、水（1 mL）を加え、室温で5分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（12 mL）およびベンジルブロミド（620 μL、5.21 mmol）を加え、室温で10分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加えた。懸濁液を濾過後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸ベンジルエステル（収量836 mg, 収率68％）を得た。 (2) A solution of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (825 mg, 4.53 mmol) obtained in (1) above in N, N-dimethylformamide (12 mL) To the mixture, cesium carbonate (736 mg, 2.26 mmol) and water (1 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. After distilling off the solvent under reduced pressure, N, N-dimethylformamide (12 mL) and benzyl bromide (620 μL, 5.21 mmol) were added and stirred at room temperature for 10 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added to the reaction mixture, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, diethyl ether was added. After filtration of the suspension, the obtained solid is washed with diethyl ether to give 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid benzyl ester (yield 836 mg, yield 68). %) Got.
（３）　実施例１（２）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸ベンジルエステルを用い、また１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、参考例１０に記載の方法で合成した３－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステルを用い、実施例１（２）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（３－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸ベンジルエステルを得た。 (3) 2- (tert-butyl) obtained in the above (2) in place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (2) 3-) Synthesis was carried out according to the method described in Reference Example 10 using benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid benzyl ester, instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene. 2- (tert-butyl) -1- (3- (methoxycarbonyl) -2 in the same manner as in Example 1 (2) using (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester -(Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid benzyl ester was obtained.
（４）　上記（３）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸ベンジルエステル（186 mg, 0.381 mmol）に、メタノール（22 mL）および10%パラジウム炭素（21.6 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応液を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をジエチルエーテルで再結晶することで、２－（tert－ブチル）－１－（３－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量122 mg, 収率77%）を得た。 (4) 2- (tert-Butyl) -1- (3- (methoxycarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carvone obtained in the above (3) Methanol (22 mL) and 10% palladium carbon (21.6 mg) were added to acid benzyl ester (186 mg, 0.381 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under a hydrogen atmosphere. The reaction was filtered and the solid washed with methanol. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue is recrystallized with diethyl ether to give 2- (tert-butyl) -1- (3- (methoxycarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl)- 5-Methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (yield 122 mg, 77%) was obtained.
（５）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－３７）を得た。 (5) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (4) Using 2- (tert-butyl) -1- (3- (methoxycarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in The same as Example 1 (4), using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-37) was obtained by the method.
実施例３８
３－（（２－（tert－ブチル）－４－（（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（Ｉ－３８）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例３７（４）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－３８）を得た。 Example 38
3-((2- (tert-Butyl) -4-((1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) -5-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) Preparation of 2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester (I-38) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl in Example 1 (4) ) 2- (tert-Butyl) -1- (3- (methoxycarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) obtained in Example 37 (4) instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid Using 2--5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, 2-amino-2- (4- (4- Echi Compound (I-38) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using (sulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例３９
３－（（２－（tert－ブチル）－４－（（（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（Ｉ－３９）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例３７（４）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例８に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－３９）を得た。 Example 39
3-((2- (tert-Butyl) -4-(((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) carbamoyl) -5-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -2 Preparation of-(trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester (I-39) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl)-in Example 1 (4) 2- (tert-butyl) -1- (3- (methoxycarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5 obtained in Example 37 (4) instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid (5- (ethylsulfonyl) thiazole synthesized by the method described in Reference Example 8 using -methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and replacing 4- (methylsulfonyl) benzylamine Compound (I-39) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using -2-yl) methanamine hydrochloride.
実施例４０
２－（tert－ブチル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４０）の製造
（１）　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１－（ブロモメチル）－３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、実施例１（２）と同様な方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを得た。 Example 40
2- (tert-Butyl) -1- (3- (difluoromethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl Preparation of 1-H-imidazole-4-carboxamide (I-40) (1) 1- (bromomethyl) -3 in place of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) 2- (tert-butyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl in the same manner as in Example 1 (2) using -methoxy-2- (trifluoromethyl) benzene ) 5-Methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
（２）　上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（360 mg, 0.903 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で、1 mol/L三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（1.80mL, 1.80 mmol）を加え、さらに、30分間後と45分間後に1 mol/L三臭化ホウ素－ジクロロメタン溶液（1.80mL, 1.80 mmol）をそれぞれ加えた。同温で30分間撹拌後、メタノールと水を加え、クロロホルムを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 85：15 → 0：100）で精製し、２－（tert－ブチル）－１－（３－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（収量60.0 mg, 収率17％）を得た。 (2) 2- (tert-Butyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in the above (1) To a solution of (360 mg, 0.903 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added 1 mol / L boron tribromide dichloromethane solution (1.80 mL, 1.80 mmol) at 0 ° C. under argon atmosphere, and after 30 minutes more After 45 minutes, 1 mol / L boron tribromide solution in dichloromethane (1.80 mL, 1.80 mmol) was added respectively. After stirring for 30 minutes at the same temperature, methanol and water were added, and chloroform was added for extraction. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 85: 15 → 0: 100) to give 2- (tert-butyl) -1- (3-) Hydroxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (yield 60.0 mg, 17%) was obtained.
（３）　上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（60 mg, 0.16 mmol）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（3.5 mL）、水（0.7 mL）、炭酸カリウム（52 mg, 0.374 mmol）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（56 mg, 0.38 mmol）を加えて、110℃で4時間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２－（tert－ブチル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（収量10 mg, 収率14％）を得た。 (3) 2- (tert-Butyl) -1- (3-hydroxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in (2) above To (60 mg, 0.16 mmol) add N, N-dimethylformamide (3.5 mL), water (0.7 mL), potassium carbonate (52 mg, 0.374 mmol) and sodium chlorodifluoroacetate (56 mg, 0.38 mmol) The mixture was stirred at 110 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine. The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is evaporated under reduced pressure, and 2- (tert-butyl) -1- (3- (difluoromethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (yield 10 mg, 14%) was obtained.
（４）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（３）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、２－tert－ブチル－１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (4) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 2- (tert-butyl) -1- (3- (difluoromethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in (3) By using the same method as in Example 1 (3), 2-tert-butyl-1- (3- (difluoromethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4 -Obtained carboxylic acid.
（５）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて表題化合物（Ｉ－４０）を得た。 (5) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (4) Using 2- (tert-butyl) -1- (3- (difluoromethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in The same as Example 1 (4), using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-40) was obtained by the method.
参考例１１
（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタンアミンの製造
（１）　３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸（392 mg, 2.00 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に1 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液（10.0 mL, 10.0 mmol）を加え、60℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタノール（収量247 mg, 収率68%）を得た。 Reference Example 11
Preparation of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine (1) 1 mol of a solution of 3- (trifluoromethyl) thiophene-2-carboxylic acid (392 mg, 2.00 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) / L borane tetrahydrofuran complex tetrahydrofuran solution (10.0 mL, 10.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanol (yield 247 mg, 68%).
（２）　上記（１）で得られた（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタノール（247 mg, 1.36 mmol）、フタルイミド（200 mg, 1.36 mmol）およびトリフェニルホスフィン（821mg, 3.13 mmol）のテトラヒドロフラン（4.7 mL）溶液に、0℃で、2.2 mol/Lアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（1.40mL, 3.08 mmol）を加え、室温で3時間半撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 70：30）で精製し、２－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（収量314 mg, 収率74％）を得た。 (2) (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanol (247 mg, 1.36 mmol) obtained in the above (1), phthalimide (200 mg, 1.36 mmol) and triphenylphosphine (821 mg, 3.13) A 2.2 mol / L diethyl tolueneazodicarboxylate solution (1.40 mL, 3.08 mmol) was added at 0 ° C. to a solution of mmol) in tetrahydrofuran (4.7 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 and a half hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 80: 20 → 70: 30), and 2-((3- (trifluoromethyl) thiophene) 2-yl) methyl) isoindoline-1,3-dione (yield 314 mg, 74%) was obtained.
（３）　上記（２）で得られた２－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（314 mg, 1.01 mmol）のエタノール（5 mL）溶液に、ヒドラジン一水和物（157 μL、5.05 mmol）を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液を濾過後、ろ液を減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルムで洗浄し、ろ液を減圧下で溶媒を留去した後、1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。水層に1 mol/L水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタンアミン（収量79.1 mg, 収率43％）を得た。 (3) Ethanol (5 mL) of 2-((3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methyl) isoindoline-1,3-dione (314 mg, 1.01 mmol) obtained in (2) above )) Hydrazine monohydrate (157 μL, 5.05 mmol) was added to the solution and stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The obtained solid was washed with chloroform, and the filtrate was evaporated under reduced pressure, and then 1 mol / L hydrochloric acid was added, followed by extraction with chloroform. After adding 1 mol / L sodium hydroxide to the aqueous layer and extracting with chloroform, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to obtain (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine (yield 79.1 mg, 43%).
実施例４１
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４１）の製造
（１）　Ｌ－トレオニンメチルエステル塩酸塩（2.50 g, 14.8 mmol）のクロロホルム（50 mL）の懸濁液に、0℃で、トリエチルアミン（4.48 mL,32.3 mmol）、ピバロイルクロリド（1.74 mL, 14.7 mmol）を加え、同温にて45分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することでＮ－ピバロイル－Ｌ－トレオニンメチルエステル（収量3.10 g, 収率97%）を得た。 Example 41
(S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) thiophene) Preparation of 2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-41) (1) To a suspension of L-threonine methyl ester hydrochloride (2.50 g, 14.8 mmol) in chloroform (50 mL), Triethylamine (4.48 mL, 32.3 mmol) and pivaloyl chloride (1.74 mL, 14.7 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 45 minutes. Water was added to the reaction solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain N-pivaloyl-L-threonine methyl ester (yield 3.10 g, 97%).
（２）　上記（１）で得られたＮ－ピバロイル－Ｌ－トレオニンメチルエステル（14.0 g, 64.5 mmol）のジクロロメタン（300 mL）溶液に、モレキュラーシーブス４Ａ（5 g）を加え、0℃で、クロロクロム酸ピリジニウム（27.8 g, 129 mmol）を加え、室温にて21時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、セライト濾過した。濾液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 70：30）で精製し、（Ｓ）－３－オキソ－２－ピバルアミドブタン酸メチルエステル（収量9.00g, 収量64%）を得た。 (2) Molecular sieves 4A (5 g) was added to a solution of N-pivaloyl-L-threonine methyl ester (14.0 g, 64.5 mmol) obtained in (1) above in dichloromethane (300 mL), Pyridinium chlorochromate (27.8 g, 129 mmol) was added and stirred at room temperature for 21 hours. Dichloromethane was added and filtered through celite. The filtrate was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 70: 30), and (S) -3-oxo-2-pivalamidobutanoic acid methyl ester (Yield 9.00 g, yield 64%) was obtained.
（３）　上記（２）で得られた（Ｓ）－３－オキソ－２－ピバルアミドブタン酸メチルエステル（78.4 mg, 0.364 mmol）および参考例１１に記載の方法で合成した（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタンアミン（79.1 mg, 0.437 mmol）のトルエン（1.8 mL）溶液に、酢酸（167 μL、2.91 mmol）、モレキュラーシーブス３Ａを加え、130℃で1時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、硫酸アンモニウム（6.2 mg, 0.047 mmol）および１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン（1.8 mL）を加え、135℃で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 70：30 → 60：40）で精製し、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量49.6 mg, 収率38％）を得た。 (3) (S) -3-Oxo-2-pivalamidobutanoic acid methyl ester (78.4 mg, 0.364 mmol) obtained in (2) above and synthesized according to the method described in Reference Example 11 (3- ( Acetic acid (167 μL, 2.91 mmol) and molecular sieves 3A were added to a solution of trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine (79.1 mg, 0.437 mmol) in toluene (1.8 mL), and the mixture was stirred at 130 ° C. for 1 hour. The reaction solution is filtered, and the solvent is evaporated under reduced pressure, and then ammonium sulfate (6.2 mg, 0.047 mmol) and 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (1.8 mL) are added, and the temperature is 135 ° C. The mixture was stirred for 15 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 70: 30 → 60: 40) to give 2- (tert-butyl) -5-methyl-1 There was obtained-((3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 49.6 mg, 38%).
（４）　上記（３）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（49.6 mg, 0.138 mmol）にメタノール（390 μL）、テトラヒドロフラン（390 μL）および1 mol/L水酸化ナトリウム（390 μL, 0.390 mmol）を加え、70℃で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量40.1 mg, 収率84％）を得た。 (4) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carvone obtained in the above (3) Methanol (390 μL), tetrahydrofuran (390 μL) and 1 mol / L sodium hydroxide (390 μL, 0.390 mmol) were added to acid methyl ester (49.6 mg, 0.138 mmol), and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. By distilling off the solvent under reduced pressure, 2- (tert-butyl) -5-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carvone is obtained. An acid (yield 40.1 mg, 84% yield) was obtained.
（５）　上記（４）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（12.7 mg, 0.0367 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（185 μL）溶液に、ＨＡＴＵ（16.7 mg, 0.044 mmol）、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（11.7 mg, 0.0439 mmol）およびトリエチルアミン（15.4 μL、0.111 mmol）を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 99：1 → 95：5）で精製し、表題化合物（Ｉ－４１）（収量17.3 mg, 収率84％）を得た。 (5) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carvone obtained in the above (4) HATU (16.7 mg, 0.044 mmol), (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) in a solution of acid (12.7 mg, 0.0367 mmol) in N, N-dimethylformamide (185 μL) Ethanol hydrochloride (11.7 mg, 0.0439 mmol) and triethylamine (15.4 μL, 0.111 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 99: 1 → 95: 5) to give the title compound (I-41) (yield 17.3 mg, 84% yield) Got).
実施例４２
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４２）の製造
　実施例４１（５）における、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例４１と同様の方法にて化合物（Ｉ－４２）を得た。 Example 42
(R) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) thiophene) Preparation of 2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-42) (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 41 (5) Compound (I-42) was obtained in the same manner as in Example 41, using (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in place of the salt.
実施例４３
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－５－メチル－１－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４３）の製造
　実施例４１（３）における、（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタンアミンの代わりに、（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、また、実施例４１（５）における、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（４－（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例４１と同様の方法にて、化合物（Ｉ－４３）を得た。 Example 43
2- (tert-Butyl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -5-methyl-1-((4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -1H-imidazole-4- Preparation of carboxamide (I-43) (4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methanamine instead of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine in Example 41 (3) (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methanamine is used instead of (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 41 (5), using the hydrochloride salt. Compound (I-43) was obtained in the same manner as in Example 41 using a hydrochloride salt.
参考例１２
（２－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミンの製造
（１）　１－トリフルオロメチル－１，２－ベンゾヨードキソール－３（１Ｈ）－オン（3.16 g, 6.00 mmol）のジメチルスルホキシド（25 mL）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（90.4mg, 0.250 mmol）、シクロヘキセン（410 mg, 5.00 mmol）およびトリメチルシリルシアニド（0.93 mL, 7.5 mmol）を加え、60℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（収量366 mg, 収率41%）を得た。 Reference Example 12
Preparation of (2- (trifluoromethyl) cyclohexyl) methanamine (1) 1-trifluoromethyl-1,2-benzoiodoxol-3 (1H) -one (3.16 g, 6.00 mmol) of dimethyl sulfoxide (25 mL) C. To the solution was added copper (II) trifluoromethanesulfonate (90.4 mg, 0.250 mmol), cyclohexene (410 mg, 5.00 mmol) and trimethylsilyl cyanide (0.93 mL, 7.5 mmol) and stirred at 60.degree. Water was added to the reaction solution and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 2- (trifluoromethyl) cyclohexane-1-carbonitrile (yield 366 mg, yield 41) %) Got.
（２）　上記（１）で得られた２－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（360 mg, 2.03 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に1 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液（8.13 mL, 8.13 mmol）を加え3時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、5 mol/L塩酸（15 mL）に滴下し、12時間加熱還流した。反応液をジエチルエーテルで洗浄した後、5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し（２－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミン（収量297 mg, 収率81%）を得た。 (2) 1 mol / L borane tetrahydrofuran complex tetrahydrofuran solution (8.13) in a solution of 2- (trifluoromethyl) cyclohexane-1-carbonitrile (360 mg, 2.03 mmol) obtained in the above (1) in tetrahydrofuran (20 mL) mL, 8.13 mmol) was added and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, added dropwise to 5 mol / L hydrochloric acid (15 mL), and heated under reflux for 12 hours. The reaction mixture was washed with diethyl ether, 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (15 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to obtain (2- (trifluoromethyl) cyclohexyl) methanamine (yield 297 mg, yield 81%).
実施例４４
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－（（２－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４４）の製造
　実施例４１（３）における、（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタンアミンの代わりに、参考例１２で得られた、（２－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミンを用い、また、実施例４１（５）における、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例４１と同様の方法にて、化合物（Ｉ－４４）を得た。 Example 44
2- (tert-Butyl) -N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1-((2- (trifluoromethyl) cyclohexyl) Preparation of methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-44) The compound obtained in Reference Example 12 in place of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine in Example 41 (3). Using (2- (trifluoromethyl) cyclohexyl) methanamine and substituting for (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 41 (5). Compound (I-44) was prepared by the same method as in Example 41 using (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride as It was.
実施例４５
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－（（２－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４５）の製造
　実施例４１（３）における、（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタンアミンの代わりに、参考例１２で得られた、（２－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミンを用い、実施例４１と同様の方法にて、化合物（Ｉ－４５）を得た。 Example 45
2- (tert-Butyl) -N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1-((2- (trifluoromethyl) cyclohexyl) Preparation of methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-45) In Example 41 (3), obtained in Reference Example 12 in place of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine Compound (I-45) was obtained in the same manner as in Example 41 using (2- (trifluoromethyl) cyclohexyl) methanamine.
参考例１３
１－（３－（アミノメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－オールの製造
（１）　３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（950 mg, 5.02 mmol）のＮ－メチルピロリドン（10 mL）溶液に、３－ヒドロキシピペリジン（790mg, 7.82 mmol）、炭酸カリウム（2.20 g, 15.9 mmol）の順に添加し、100℃にて3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（収量660mg, 収率49%）を得た。 Reference Example 13
Preparation of 1- (3- (aminomethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-4-ol (1) 3-Fluoro-2- (trifluoromethyl) benzonitrile (950 mg, 5.02 mmol) To a solution of N-methylpyrrolidone (10 mL) were added 3-hydroxypiperidine (790 mg, 7.82 mmol) and potassium carbonate (2.20 g, 15.9 mmol) in this order, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzo The nitrile (yield 660 mg, 49%) was obtained.
（２）　ボラン－モルホリン錯体（1.00 g, 9.90 mmol）をテトラヒドロフランに溶解し、0℃にてn－ブチルリチウムn－ヘキサン溶液（6.3 mL, 10 mmol）を緩やかに添加した。反応液を0℃で1時間撹拌し、析出してきた白色固体にテトラヒドロフラン（10 mL）を加えて溶解させ、さらに15分間撹拌した。調整した溶液（14 mL）を上記（１）で得られた３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（570mg, 2.10 mmol）に加え、65℃で1.5時間撹拌した。0℃に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、１－（３－（アミノメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－オールを得た（収量377 mg, 収率65%）。 (2) A borane-morpholine complex (1.00 g, 9.90 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran, and n-butyllithium n-hexane solution (6.3 mL, 10 mmol) was slowly added at 0 ° C. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour, tetrahydrofuran (10 mL) was added to the precipitated white solid to dissolve it, and the mixture was further stirred for 15 minutes. The adjusted solution (14 mL) is added to 3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (570 mg, 2.10 mmol) obtained in the above (1), and the mixture is Stir for 1.5 hours. It was cooled to 0 ° C., water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with distilled water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by amino silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 1- (3- (aminomethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl) piperidine A 4-ol was obtained (yield 377 mg, 65%).
実施例４６
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４６）の製造
（１）　実施例４１（３）における、（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタンアミンに代わりに参考例１３に記載の方法で合成した１－（３－（アミノメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－オールを用い、実施例４１（３）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 Example 46
2- (tert-Butyl) -N-((5-ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl Preparation of (5) 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-46) (1) Reference was made in place of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine in Example 41 (3). Using 1- (3- (aminomethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl) piperidin-4-ol synthesized by the method described in Example 13, 2 in the same manner as in Example 41 (3) -(Tert-Butyl) -1- (3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester It was obtained Le.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 2- (tert-Butyl) -1- (3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4 obtained in (1) 2- (tert-Butyl) -1- (3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2- (trifluoro) in the same manner as in Example 1 (3) using -carboxylic acid methyl ester Methyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－４６）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) The 2- (tert-butyl) -1- (3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxyl obtained in Example 1 using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 using an acid and using 4- (methylsulfonyl) benzylamine instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-46) was obtained in the same manner as (4).
参考例１４
１－（３－（アミノメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－３－オールの製造
　参考例１３における、３－ヒドロキシピペリジンの代わりに、３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用い、参考例１３と同様の方法にて、１－（３－（アミノメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－３－オールを得た。 Reference Example 14
Preparation of 1- (3- (aminomethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl) azetidin-3-ol Instead of 3-hydroxypiperidine in Reference Example 13, using 3-hydroxyazetidine hydrochloride, Reference In the same manner as in Example 13, 1- (3- (aminomethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl) azetidin-3-ol was obtained.
実施例４７
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４７）の製造
（１）　実施例４１（３）における（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタンアミンに代わりに、参考例１４に記載の方法で合成した１－（３－（アミノメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－３－オールを用い、実施例４１（３）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 Example 47
2- (tert-Butyl) -N-((5-ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) Preparation of benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-47) (1) Instead of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine in Example 41 (3), Using 1- (3- (aminomethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl) azetidin-3-ol synthesized by the method described in Reference Example 14, and in the same manner as in Example 41 (3), 2- (tert-Butyl) -1- (3- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester It was obtained Le.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 2- (tert-Butyl) -1- (3- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole obtained in (1) Using a 4-carboxylic acid methyl ester and in the same manner as in Example 1 (3), 2- (tert-butyl) -1- (3- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -2- ( Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－４７）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) And 2- (tert-butyl) -1- (3- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-) obtained in Using carboxylic acid, and using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-47) was obtained in the same manner as in 1 (4).
実施例４８
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４８）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例４７（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－４８）を得た。 Example 48
(R) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (3-hydroxyazetidin-1-yl)- Preparation of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-48) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- in Example 1 (4) The 2- (tert-butyl) -1- (3- (3-hydroxyazetic) obtained in Example 47 (2) instead of (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid In addition to 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R)-(Gin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid is used. 2-amino- Compound (I-48) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例４９
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４９）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例４７（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－４９）を得た。 Example 49
(S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (3-hydroxyazetidin-1-yl)- Preparation of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-49) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- in Example 1 (4) The 2- (tert-butyl) -1- (3- (3-hydroxyazetic) obtained in Example 47 (2) instead of (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid In addition to 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (S)-(Gin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid is used. 2-amino- Compound (I-49) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例５０
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５０）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例４６（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－５０）を得た。 Example 50
(R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2 Preparation of-(Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-50) 2- (tert-butyl) -1- (3- (4-hydroxypiperidine) obtained in Example 46 (2) instead of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid 1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R) -2- amino- Compound (I-50) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例５１
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５１）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例４６（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて化合物（Ｉ－５１）を得た。 Example 51
(S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2 Preparation of-(Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-51) 2- (tert-butyl) -1- (3- (4-hydroxypiperidine) obtained in Example 46 (2) instead of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid 1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (S) -2- amino- Compound (I-51) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using 2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
参考例１５
（５－（アミノメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールの製造
（１）　４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1.89 g, 10.0 mmol）のジエチルエーテル（12 mL）溶液を－78℃に冷却し、1 mol/Lリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液（13.0 mL, 13.0 mmol）を滴下した。反応液を同温で1時間撹拌後、ジメチルホルムアミド（1.56 mL, 20.0 mmol）を同温で滴下した。反応液を同温で30分間撹拌後、室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、４－フルオロ－５－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（収量1.16 g, 収率53%）を得た。 Reference Example 15
Preparation of (5- (aminomethyl) -2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) methanol (1) Diethyl ether of 4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzonitrile (1.89 g, 10.0 mmol) The (12 mL) solution was cooled to −78 ° C., and 1 mol / L lithium diisopropylamide tetrahydrofuran solution (13.0 mL, 13.0 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and then dimethylformamide (1.56 mL, 20.0 mmol) was added dropwise at the same temperature. The reaction solution was stirred at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 4-fluoro-5-formyl-2- (trifluoromethyl) benzonitrile (yield 1.16 g, 53%).
（２）　0℃で水素化ホウ素ナトリウム（401 mg,10.6 mmol）にメタノール（25 mL）を加え、同温で30分間撹拌後、上記（１）で得られた４－フルオロ－５－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1.15 g, 5.30 mmol）のメタノール（3mL）溶液を滴下し、同温で10分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（収量1.10 g, 収率96%）を得た。 (2) Methanol (25 mL) was added to sodium borohydride (401 mg, 10.6 mmol) at 0 ° C., and after stirring for 30 minutes at the same temperature, 4-fluoro-5-formyl- obtained in the above (1) A solution of 2- (trifluoromethyl) benzonitrile (1.15 g, 5.30 mmol) in methanol (3 mL) was added dropwise and stirred at the same temperature for 10 minutes. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 4-fluoro-5- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (yield 1.10). g, yield 96%).
（３）　上記（２）で得られた４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1.00 g, 4.56 mmol）のテトラヒドロフラン（22.5 mL）溶液に1 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液（9.12 mL, 9.12 mmol）を加え、60℃で1時間撹拌した。0℃で5 mol/L塩酸（55 mL）を加え、16時間加熱還流した。反応液にジエチルエーテルを加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に5 mol/L水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し（５－（アミノメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（収量265 mg, 収率26%）を得た。 (3) 1 mol / L of a solution of 4-fluoro-5- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzonitrile (1.00 g, 4.56 mmol) obtained in (2) above in a solution of tetrahydrofuran (22.5 mL) Borane tetrahydrofuran complex tetrahydrofuran solution (9.12 mL, 9.12 mmol) was added and stirred at 60 ° C. for 1 hour. 5 mol / L hydrochloric acid (55 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was heated to reflux for 16 hours. To the reaction solution was added diethyl ether, and the aqueous layer was washed with diethyl ether. The aqueous layer was added with 5 mol / L sodium hydroxide, extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and (5- (aminomethyl) -2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) methanol ( Yield 265 mg, 26%) was obtained.
実施例５２
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５２）の製造
　実施例４１（３）における、（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタンアミンの代わりに、参考例１５に記載の方法で合成した（５－（アミノメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを用い、また、実施例４１（５）における、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例４１と同様の方法にて、化合物（Ｉ－５２）を得た。 Example 52
(R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4-fluoro-5- (hydroxymethyl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-52) Instead of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine in Example 41 (3) Then, using (5- (aminomethyl) -2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) methanol synthesized by the method described in Reference Example 15, and using (S) in Example 41 (5) Instead of -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride, (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol With hydrochloric acid salt, in the same manner as in Example 41 to give Compound (I-52).
参考例１６
３－（アミノメチル）－６－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステルの製造
（１）　４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（1.89 g, 10.0 mmol）の テトラヒドロフラン（20 mL）溶液を－78℃に冷却し、1 mol/Lリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液（12.0 mL, 12.0 mmol）を滴下した。反応液を同温で1時間撹拌後、ドライアイスを加え、室温まで昇温した。1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（20 mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.38 g,10.0 mmol）およびヨードメタン（0.623 mL, 10.0 mmol）を加え、70℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、３－シアノ－６－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（収量1.81 g, 収率73%）を得た。 Reference Example 16
Preparation of 3- (aminomethyl) -6-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester (1) Tetrahydrofuran in 4-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzonitrile (1.89 g, 10.0 mmol) The solution was cooled to −78 ° C., and 1 mol / L lithium diisopropylamide tetrahydrofuran solution (12.0 mL, 12.0 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, dry ice was added, and the temperature was raised to room temperature. 1 mol / L hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is dissolved in N, N-dimethylformamide (20 mL), potassium carbonate (1.38 g, 10.0 mmol) and iodomethane (0.623 mL, 10.0 mmol) are added, and the temperature is 70 ° C. The mixture was stirred for 1 hour. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with diethyl ether, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 3-cyano-6-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester (yield 1.81 g (73% yield) was obtained.
（２）　上記（１）で得られた３－シアノ－６－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（1.00 g, 4.05 mmol）に2mol/L塩化水素メタノール溶液および10%水酸化パラジウム炭素（200 mg）を加え、水素雰囲気下14時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣物に酢酸エチルを加え、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、３－（アミノメチル）－６－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（収量983 mg, 収率97％）を得た。 (2) 2 mol / L hydrogen chloride methanol solution and 10% hydroxylation to 3-cyano-6-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester (1.00 g, 4.05 mmol) obtained in the above (1) Palladium on carbon (200 mg) was added and stirred for 14 hours under hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed with a 1 mol / L aqueous solution of sodium hydroxide, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 3- (aminomethyl) -6-fluoro-2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester (yield 983 mg, 97%).
実施例５３
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５３）の製造
（１）　実施例４１（１）におけるＬ－トレオニンメチルエステル塩酸塩の代わりにＬ－トレオニンベンジルエステル塩酸塩を用い、実施例４１（１）と同様な方法にて、Ｎ－ピバロイル－Ｌ－トレオニンベンジルエステルを得た。 Example 53
(R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-53) (1) L-threonine benzyl ester instead of L-threonine methyl ester hydrochloride in Example 41 (1) N-pivaloyl-L-threonine benzyl ester was obtained in the same manner as in Example 41 (1) using a hydrochloride salt.
（２）　実施例４１（２）におけるＮ－ピバロイル－Ｌ－トレオニンメチルエステルの代わりに、上記（１）で得られたＮ－ピバロイル－Ｌ－トレオニンベンジルエステルを用い、実施例４１（２）と同様な方法にて、（Ｓ）－３－オキソ－２－ピバルアミドブタン酸ベンジルエステルを得た。 (2) Example 41 (2) with N-pivaloyl-L-threonine benzyl ester obtained in the above (1) instead of N-pivaloyl-L-threonine methyl ester in Example 41 (2) In a similar manner, (S) -3-oxo-2-pivalamidobutanoic acid benzyl ester was obtained.
（３）　実施例４１（３）における、（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタンアミンの代わりに、参考例１６に記載の方法で合成した３－（アミノメチル）－６－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステルを用い、また、（Ｓ）－３－オキソ－２－ピバルアミドブタン酸メチルエステルの代わりに、（Ｓ）－３－オキソ－２－ピバルアミドブタン酸ベンジルエステルを用い、実施例４１（３）と同様な方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（４－フルオロ－３－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸ベンジルエステルを得た。 (3) 3- (aminomethyl) -6-fluoro synthesized by the method described in Reference Example 16 in place of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine in Example 41 (3) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester is used, and instead of (S) -3-oxo-2-pivalamidobutanoic acid methyl ester, (S) -3-oxo-2-pival 2- (tert-butyl) -1- (4-fluoro-3- (methoxycarbonyl) -2- (trifluoromethyl) in the same manner as in Example 41 (3) using amidobutanoic acid benzyl ester Benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid benzyl ester was obtained.
（４）　上記（３）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－フルオロ－３－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸ベンジルエステル（230 mg, 0.454 mmol）のメタノール（10mL）溶液に10%パラジウム炭素（46 mg）を加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去し２－（tert－ブチル）－１－（４－フルオロ－３－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量151 mg, 収率80％）を得た。 (4) 2- (tert-Butyl) -1- (4-fluoro-3- (methoxycarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole obtained in the above (3) 10% Palladium on carbon (46 mg) was added to a solution of 4-carboxylic acid benzyl ester (230 mg, 0.454 mmol) in methanol (10 mL), and the mixture was stirred for 3 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution is filtered, the solvent is distilled off under reduced pressure, and 2- (tert-butyl) -1- (4-fluoro-3- (methoxycarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl- 1H-imidazole-4-carboxylic acid (yield 151 mg, 80%) was obtained.
（５）　上記（４）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－フルオロ－３－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（330 mg, 0.793 mmol）のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液に1 mol/L水素化トリエチルホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（4.0 mL,  4.0 mmol）を加え室温で10分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し２－（tert－ブチル）－１－（４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量242 mg, 収率79％）を得た。 (5) 2- (tert-Butyl) -1- (4-fluoro-3- (methoxycarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole obtained in the above (4) To a solution of -4-carboxylic acid (330 mg, 0.793 mmol) in tetrahydrofuran (4 mL) was added 1 mol / L lithium triethylborohydride lithium tetrahydrofuran solution (4.0 mL, 4.0 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure and 2- (tert-butyl) -1- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4- Carboxylic acid (yield 242 mg, 79%) was obtained.
（６）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（３）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて表題化合物（Ｉ－５３）を得た。 (6) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (3) The 2- (tert-butyl) -1- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in In the same manner as in Example 1 (4), using (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-53) was obtained by the method.
実施例５４
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（４－（エチルスルホニル）ベンジル）－１－（４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５４）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例５３（５）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（４－（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて化合物（Ｉ－５４）を得た。 Example 54
2- (tert-Butyl) -N- (4- (ethylsulfonyl) benzyl) -1- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H- Preparation of Imidazole-4-carboxamide (I-54) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4 in Example 1 (4) 2- (tert-Butyl) -1- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-obtained in Example 53 (5) instead of -carboxylic acid Carried out using methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and using (4- (ethylsulfonyl) phenyl) methanamine hydrochloride in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine Compound (I-54) was obtained in the same manner as in Example 1 (4).
参考例１７
（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの製造
（１）　２－ブロモ－６－フルオロベンゾトリフルオリド（6.00 g, 24.7 mmol）のジメチルスルホキシド（60 mL）溶液に、シアン化カリウム（2.09 g,32.1 mmol）を加え、120℃で3時間撹拌した。0℃で反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：クロロホルム= 80：20）で精製し、３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（収量3.78g, 収率61％）を得た。 Reference Example 17
Preparation of (3-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine (1) A solution of 2-bromo-6-fluorobenzotrifluoride (6.00 g, 24.7 mmol) in dimethyl sulfoxide (60 mL) was prepared using potassium cyanide (2.09) g, 32.1 mmol) was added and stirred at 120 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction mixture at 0 ° C., and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: chloroform = 80: 20) to give 3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzonitrile (yield 3.78 g, A yield of 61% was obtained.
（２）　上記（１）で得られた３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（4.50 g, 18.0 mmol）のテトラヒドロフラン（73 mL）溶液に、0.9 mol/Lボランテトラヒドロフランコンプレックステトラヒドロフラン溶液（81.0 mL, 72.8 mmol）を加え、30分間加熱還流した。反応液を冷却後、0℃で5 mol/L塩酸（55 mL）を加え、16時間加熱還流した。反応液にジエチルエーテルを加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に5 mol/L水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 90：10 → 10：90）で精製し、（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（収量3.10 g, 収率67％）を得た。 (2) A solution of 3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzonitrile (4.50 g, 18.0 mmol) obtained in (1) above in tetrahydrofuran (73 mL) in 0.9 mol / L borane tetrahydrofuran complex tetrahydrofuran ( 81.0 mL, 72.8 mmol) was added and heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was cooled, 5 mol / L hydrochloric acid (55 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was heated to reflux for 16 hours. To the reaction solution was added diethyl ether, and the aqueous layer was washed with diethyl ether. The aqueous layer was added with 5 mol / L sodium hydroxide, extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 90: 10 → 10: 90), and (3-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine ( The yield was 3.10 g (67%).
実施例５５
１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５５）の製造
（１）　実施例４１（３）における、（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタンアミンの代わりに、参考例１７に記載の方法で合成した（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを用い、実施例４１（３）と同様の方法にて、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 Example 55
1- (3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-55) (1) By the method described in Reference Example 17 in place of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine in Example 41 (3). Using the synthesized (3-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine, 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl)-in the same manner as in Example 41 (3). 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained.
（２）　上記（１）で得られた１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（250 mg, 0.577 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（5.8 mL）溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（780 μL, 2.31 mmol）および（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加体（71.1mg, 0.087 mmol）を加え、100℃で3時間半撹拌した。反応液をセライト濾過後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 70：30 → 55：45）で精製し、２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－エトキシビニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量222 mg, 収率91％）を得た。 (2) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained in the above (1) Tributyl (1-ethoxyvinyl) tin (780 μL, 2.31 mmol) and (1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene) in a solution of (250 mg, 0.577 mmol) in N, N-dimethylformamide (5.8 mL) 2.) Palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (71.1 mg, 0.087 mmol) was added and stirred at 100 ° C. for 3 and a half hours. The reaction mixture was filtered through celite, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 70: 30 → 55: 45) to give 2- (tert-butyl) -1- (3-) (1-Ethoxyvinyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 222 mg, 91%) was obtained.
（３）　上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－エトキシビニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（270 mg, 0.635 mmol）に4mol/L塩化水素ジオキサン溶液（1.3mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 75：25 → 60：40）で精製し、１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量197 mg, 収率78％）を得た。 (3) 2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-ethoxyvinyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4 obtained in the above (2) -To a carboxylic acid methyl ester (270 mg, 0.635 mmol) was added 4 mol / L hydrogen chloride solution in dioxane (1.3 mL), and stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 75: 25 → 60: 40) to give 1- (3-acetyl-2- (trifluoromethyl) ) Benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 197 mg, 78%) was obtained.
（４）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（３）で得られた１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (4) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). Performed using 1- (3-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained in (3) In the same manner as in Example 1 (3), 1- (3-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained. Obtained.
（５）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－５５）を得た。 (5) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (4) Using 1- (3-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in Using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of methylsulfonyl) benzylamine in the same manner as in Example 1 (4) The title compound (I-55) was obtained.
実施例５６
（Ｓ）－１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５６）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例５５（４）で得られた１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－５６）を得た。 Example 56
(S) -1- (3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl)- Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-56) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 1 (4) 1- (3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl obtained in Example 55 (4) instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid Using (1H) -imidazole-4-carboxylic acid and (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The compound (I-56) was obtained in the same manner as in Example 1 (4).
実施例５７
（Ｒ）－１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５７）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例５５（４）で得られた１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－５７）を得た。 Example 57
(R) -1- (3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl)- Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-57) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 1 (4) 1- (3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl obtained in Example 55 (4) instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid Using (1H) -imidazole-4-carboxylic acid and (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The compound (I-57) was obtained in the same manner as in Example 1 (4).
実施例５８
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５８）の製造
　実施例５７で得られた（Ｒ）－１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５７）（10.0 mg, 0.0168 mmol）および酢酸ナトリウム（16.6 mg,0.206 mmol）のメタノール（85 μL）に塩酸ヒドロキシルアミン（14.3 mg, 0.206 mmol）を加え、28時間半加熱還流した。反応液を濾過後、ろ液を減圧下で溶媒を留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、化合物（Ｉ－５８）（収量5.5 mg, 収率53％）を得た。 Example 58
(R) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (1- (hydroxyimino) ethyl) -2- Preparation of (Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-58) (R) -1- (3-acetyl-2- (trifluoromethyl) obtained in Example 57 ) Benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-57) ( Hydroxylamine hydrochloride (14.3 mg, 0.206 mmol) was added to 10.0 mg (0.0168 mmol) and sodium acetate (16.6 mg, 0.206 mmol) in methanol (85 μL), and the mixture was heated to reflux for half an hour. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by thin layer chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give compound (I-58) (yield 5.5 mg, 53%).
実施例５９
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（１－（ヒドロキシイミノ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５９）の製造
　実施例５８における、（Ｒ）－１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５７）の代わりに実施例５５で得られた１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５５）を用い、実施例５８と同様の方法にて化合物（Ｉ－５９）を得た。 Example 59
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (1- (hydroxyimino) ethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-59) (R) -1- (3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert) in Example 58 -Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-57) instead of 1- (3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H -B Compound (I-59) was obtained in the same manner as in Example 58 using midazole-4-carboxamide (I-55).
参考例１８
３－オキソ－２－ピバルアミドペンタン酸メチルエステルの製造
（１）　３－オキソペンタン酸メチルエステル（6.77 g, 52.0 mmol）の酢酸（10mL）溶液に、亜硝酸ナトリウム（3.49 g, 50.5 mmol）の水（10mL）溶液を0℃で滴下し、室温に昇温し終夜撹拌した。反応液に水を加え。酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソペンタン酸メチルエステル（収量7.56 g, 収率91%）を得た。 Reference Example 18
Preparation of 3-oxo-2-pivalamidopentanoic acid methyl ester (1) Sodium nitrite (3.49 g, 50.5 mmol) in a solution of 3-oxopentanoic acid methyl ester (6.77 g, 52.0 mmol) in acetic acid (10 mL) A solution of water (10 mL) was added dropwise at 0 ° C., warmed to room temperature and stirred overnight. Add water to the reaction solution. Extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 2- (hydroxyimino) -3-oxopentanoic acid methyl ester (yield 7.56 g, 91%).
（２）　上記（１）で得られた２－（ヒドロキシイミノ）－３－オキソペンタン酸メチルエステル（7.95 g, 50.0 mmol）のメタノール（200mL）溶液に、二炭酸ジ－tert－ブチル（12.4 mL, 55.0 mmol）および10%パラジウム炭素（795 mg）を加え、17時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－オキソペンタン酸メチルエステル（収量8.03 g, 収率65%）を得た。 (2) Di-tert-butyl dicarbonate (12.4 mL) in a solution of 2- (hydroxyimino) -3-oxopentanoic acid methyl ester (7.95 g, 50.0 mmol) obtained in (1) above in methanol (200 mL) , 55.0 mmol) and 10% palladium on carbon (795 mg) were added and stirred for 17 hours. The reaction solution was filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -3-oxopentanoic acid methyl ester (yield 8.03 g, 65% yield) The
（３）　上記（２）で得られた２－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－オキソペンタン酸メチルエステル（8.03 g, 32.6 mmol）に4 mol/L塩化水素ジオキサン溶液を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し２－アミノ－３－オキソペンタン酸メチルエステル塩酸塩（収量5.92 g, 定量的）を得た。 (3) 4 mol / L hydrogen chloride dioxane solution is added to 2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -3-oxopentanoic acid methyl ester (8.03 g, 32.6 mmol) obtained in (2) above, and room temperature Stir for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 2-amino-3-oxopentanoic acid methyl ester hydrochloride (yield 5.92 g, quantitative).
（４）　上記（３）で得られた２－アミノ－３－オキソペンタン酸メチルエステル塩酸塩（908 mg, 5.00 mmol）のジクロロメタン溶液（25 mL）に無水ピバル酸（1.12 mL, 5.50mmol）、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（61 mg, 0.50 mmol）およびトリエチルアミン（1.53 mL,11.0 mmol）を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、３－オキソ－２－ピバルアミドペンタン酸メチルエステル（収量587 mg, 収率51%）を得た。 (4) Pivalic anhydride (1.12 mL, 5.50 mmol) in a dichloromethane solution (25 mL) of 2-amino-3-oxopentanoic acid methyl ester hydrochloride (908 mg, 5.00 mmol) obtained in (3) above, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (61 mg, 0.50 mmol) and triethylamine (1.53 mL, 11.0 mmol) were added and stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was added with 1 mol / L hydrochloric acid, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 3-oxo-2-pivalamidopentanoic acid methyl ester (yield 587 mg, 51% yield).
実施例６０
２－（tert－ブチル）－５－エチル－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６０）の製造
（１）　実施例４１（３）における、（Ｓ）－３－オキソ－２－ピバルアミドブタン酸メチルエステルの代わりに参考例１８に記載の方法で合成した３－オキソ－２－ピバルアミドペンタン酸メチルエステルを用い、（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタンアミンの代わりに、２－（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを用い、実施例４１（３）と同様の方法にて２－（tert－ブチル）－５－エチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 Example 60
2- (tert-Butyl) -5-ethyl-N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4- Preparation of carboxamide (I-60) (1) 3 synthesized by the method described in Reference Example 18 instead of (S) -3-oxo-2-pivalamidobutanoic acid methyl ester in Example 41 (3) Example 41 (using 2-oxotrifluoromethyl) benzylamine, using 2-oxo-2-pivalamidopentanoic acid methyl ester instead of (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine 2- (tert-Butyl) -5-ethyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in the same manner as 3) Obtained.
（２）　実施例４１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに、上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－５－エチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例４１（４）と同様な方法にて、２－（tert－ブチル）－５－エチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carbon in Example 41 (4) 2- (tert-butyl) -5-ethyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained in the above (1) instead of acid methyl ester 2- (tert-butyl) -5-ethyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in the same manner as in Example 41 (4) using Obtained.
（３）　実施例４１（５）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－５－エチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例４１（５）と同様の方法にて表題化合物（Ｉ－６０）を得た。 (3) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1-((3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carbon in Example 41 (5) Using 2- (tert-butyl) -5-ethyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in the above (2) instead of the acid, (5- (Ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 instead of (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride. The title compound (I-60) was obtained in the same manner as in Example 41 (5) using a salt.
実施例６１
２－（２－エトキシプロパン－２－イル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６１）の製造
（１）　２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸（253 μL, 1.97 mmol）およびＨＡＴＵ（897 mg, 2.36 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（11.8mL）溶液に、Ｌ－トレオニンメチルエステル塩酸塩（400 mg, 2.36 mmol）およびトリエチルアミン（822 μL, 5.90 mmol）を順次加え、アルゴン雰囲気下、室温で45分間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 2：1）で精製し、Ｎ－（２－エトキシ－２－メチルプロパノイル）－Ｌ－トレオニンメチルエステル（収量277 mg, 収率57％）を得た。 Example 61
2- (2-Ethoxypropan-2-yl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) Preparation of 1-H-imidazole-4-carboxamide (I-61) (1) N, N-dimethylformamide of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid (253 μL, 1.97 mmol) and HATU (897 mg, 2.36 mmol) L-Threonine methyl ester hydrochloride (400 mg, 2.36 mmol) and triethylamine (822 μL, 5.90 mmol) were sequentially added to the solution (11.8 mL), and stirred at room temperature for 45 minutes under an argon atmosphere. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with diethyl ether, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give N- (2-ethoxy-2-methylpropanoyl) -L-threonine The methyl ester (yield 277 mg, 57%) was obtained.
（２）　上記（１）で得られたＮ－（２－エトキシ－２－メチルプロパノイル）－Ｌ－トレオニンメチルエステル（277 mg, 1.12 mmol）のジクロロメタン（5.6 mL）溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（523mg, 1.23 mmol）を加え、室温で1時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 1：1）で精製し、（Ｓ）－２－（２－エトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－オキソブタン酸メチルエステル（収量226 mg, 収率82％）を得た。 (2) A solution of N- (2-ethoxy-2-methylpropanoyl) -L-threonine methyl ester (277 mg, 1.12 mmol) obtained in (1) above in dichloromethane (5.6 mL) Iodinan (523 mg, 1.23 mmol) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. To the reaction mixture were added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium thiosulfate solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium thiosulfate solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain (S) -2- (2-ethoxy-2-methylpropanamide) 3-oxobutanoic acid methyl ester (yield 226 mg, 82%) was obtained.
（３）　上記（２）で得られた（Ｓ）－２－（２－エトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－オキソブタン酸メチルエステル（200 mg, 0.815 mmol）のトルエン（8.2mL）溶液に、酢酸（373 μL, 6.52 mmol）、モレキュラーシーブス３Ａ（薬匙半分）、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（136 μL, 0.978 mmol）を加え、120℃で35分間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、硫酸アンモニウム（14.0mg, 0.106 mmol）および１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン（4.1 mL）を加え、130℃で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 3：1）で精製し、２－（２－エトキシプロパン－２－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量250 mg, 収率80％）を得た。 (3) To a solution of (S) -2- (2-ethoxy-2-methylpropanamido) -3-oxobutanoic acid methyl ester (200 mg, 0.815 mmol) obtained in (2) above in toluene (8.2 mL) Acetic acid (373 μL, 6.52 mmol), molecular sieves 3A (one half of the drug), (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine (136 μL, 0.978 mmol) were added and stirred at 120 ° C. for 35 minutes. The reaction solution is filtered, and the solvent is evaporated under reduced pressure, and then ammonium sulfate (14.0 mg, 0.106 mmol) and 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (4.1 mL) are added, and the temperature is 130 ° C. The mixture was stirred for 16 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (NH silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 2- (2-ethoxypropan-2-yl) -5-methyl-1- (2- (trimethyl) Fluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 250 mg, 80%) was obtained.
（４）　上記（３）で得られた２－（２－エトキシプロパン－２－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（218 mg, 0.567 mmol）にメタノール（2.27mL）、テトラヒドロフラン（3.40 mL）および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.67 mL, 5.67 mmol）を加え、60℃で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液にエタノールおよび1 mol/L塩酸を加えた。減圧下で溶媒を留去した後、エタノールを加えた。懸濁液を濾過後、得られた固体をエタノールで洗浄することで、２－（２－エトキシプロパン－２－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量201 mg, 収率96％）を得た。 (4) Methyl 2- (2-ethoxypropan-2-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylate obtained in (3) above Methanol (2.27 mL), tetrahydrofuran (3.40 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5.67 mL, 5.67 mmol) were added to the ester (218 mg, 0.567 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. After distilling off the solvent under reduced pressure, ethanol and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the reaction solution. After distilling off the solvent under reduced pressure, ethanol was added. After filtration of the suspension, the resulting solid is washed with ethanol to give 2- (2-ethoxypropan-2-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H. -Imidazole-4-carboxylic acid (yield 201 mg, yield 96%) was obtained.
（５）　上記（４）で得られた２－（２－エトキシプロパン－２－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（25.0 mg, 0.0675 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（0.7 mL）溶液に、ＨＡＴＵ（38.5 mg, 0.101 mmol）、参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（26.9 mg, 0.101 mmol）およびトリエチルアミン（28.2 μL, 0.203 mmol）を順次加え、室温で18時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取HPLC（Ｃ１８、水（0.1%ギ酸入り）：アセトニトリル（0.1%ギ酸入り）＝ 90：10 → 10：90）で精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、表題化合物（Ｉ－６１）（収量 18.9 mg, 収率48％）を得た。 (5) 2- (2-Ethoxypropan-2-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (obtained from (4) above) HATU (38.5 mg, 0.101 mmol) in a solution of 25.0 mg, 0.0675 mmol) in N, N-dimethylformamide (0.7 mL), 2-amino-2- (4- (ethyl) synthesized by the method described in Reference Example 2 Sulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride (26.9 mg, 0.101 mmol) and triethylamine (28.2 μL, 0.203 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue was purified by preparative HPLC (C18, water (with 0.1% formic acid): acetonitrile (with 0.1% formic acid) = 90:10 → 10:90). Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (I-61) (yield 18.9 mg, 48%).
実施例６２
Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロペンチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６２）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに１－メチルシクロペンタンカルボン酸を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－６２）を得た。 Example 62
N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclopentyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole Preparation of -4-carboxamide (I-62) In the same manner as in Example 61, 1-methylcyclopentanecarboxylic acid was used instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1). Compound (I-62) was obtained.
実施例６３
Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロペンチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６３）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに１－メチルシクロペンタンカルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－６３）を得た。 Example 63
N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclopentyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4 -Preparation of 2-carboxamide (I-63) In Example 61 (1), 1-methylcyclopentanecarboxylic acid is used instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid, and 2 in Example 61 (5) It is carried out using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of -amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride. Compound (I-63) was obtained in the same manner as in Example 61.
実施例６４
Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メチル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロペンチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６４）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに１－メチルシクロペンタンカルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに、参考例８に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－６４）を得た。 Example 64
N-((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclopentyl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4 -Preparation of 2-carboxamide (I-64) In Example 61 (1), 1-methylcyclopentanecarboxylic acid is used instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid, and 2 in Example 61 (5) (5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 8 is used instead of -amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride. Compound (I-64) was obtained in the same manner as in Example 61.
実施例６５
１－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６５）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパン酸を用い、また、実施例６１（３）における、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－６５）を得た。 Example 65
1- (4-Chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropane- Preparation of 2-yl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-65) 3-methoxy-2,2 instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) With dimethylpropanoic acid and (4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in place of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3) Compound (I-65) was obtained in the same manner as in Example 61.
実施例６６
１－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６６）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパン酸を用い、実施例６１（３）における、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを用い、また、実施例６１（５）における、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－６６）を得た。 Example 66
1- (4-Chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropane-2-) Preparation of (I) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-66) 3-methoxy-2,2-dimethyl instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Using (4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine instead of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3) using propanoic acid, Example 61 The compound was synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in (5) Compound (I-66) was obtained in the same manner as in Example 61 using (sulfonylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride.
実施例６７
１－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メチル）－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６７）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパン酸を用い、実施例６１（３）における、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを用い、また、実施例６１（５）における、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例８に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－６７）を得た。 Example 67
1- (4-Chloro-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropane-2-) Preparation of yl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-67) 3-methoxy-2,2-dimethyl in place of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Using (4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine instead of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3) using propanoic acid, Example 61 The compound was synthesized by the method described in Reference Example 8 in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in (5) The compound (I-67) was obtained in the same manner as in Example 61 using tylsulfonyl) thiazol-2-yl) methanamine hydrochloride.
実施例６８
Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６８）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパン酸を用い、また、実施例６１（３）における、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミンを用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－６８）を得た。 Example 68
N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropane- Preparation of 2-yl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-68) 3-methoxy-2,2 instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Using (-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) methylamine instead of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3) Compound (I-68) was obtained in the same manner as in Example 61.
実施例６９
Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６９）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパン酸を用い、実施例６１（３）における、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミンを用い、また、実施例６１（５）における、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－６９）を得た。 Example 69
N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropane-2-) Preparation of yl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-69) 3-methoxy-2,2-dimethyl in place of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Using (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) methylamine instead of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3) using propanoic acid, and using Example The compound was synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in 61 (5) The compound (I-69) was obtained in the same manner as in Example 61 using ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride.
実施例７０
Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メチル）－１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（１－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７０）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに３－メトキシ－２，２－ジメチルプロパン酸を用い、実施例６１（３）における、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミンを用い、また、実施例６１（５）における、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例８に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－７０）を得た。 Example 70
N-((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1-methoxy-2-methylpropane-2-) (I) Preparation of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-70) 3-methoxy-2,2-dimethyl instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Using (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) methylamine instead of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3) using propanoic acid, and using Example The compound was synthesized by the method described in Reference Example 8 in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in 61 (5). Compound (I-70) was obtained in the same manner as in Example 61 using (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methanamine hydrochloride.
実施例７１
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７１）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸を用い、実施例６１（３）における、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミンを用い、また、実施例６１（５）における、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－７１）を得た。 Example 71
(R) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1 Preparation of (Methylcyclobutyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-71) In Example 61 (1), 1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid was used instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid. Instead of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3), (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) methylamine is used, and Example 61 (5) is used. Instead of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Compound (I-71) was obtained in the same manner as in Example 61 using fonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例７２
Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７２）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸を用い、実施例６１（３）における、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミンを用い、また、実施例６１（５）における、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－７２）を得た。 Example 72
N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclobutyl)- Preparation of 1H-imidazole-4-carboxamide (I-72) Example 61 (1) using 1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) methylamine is used instead of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in 3), and 2-amino in Example 61 (5) Instead of -2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride, it was synthesized by the method described in Reference Example 1 (5- (ethylsulfonyl) pyri Compound (I-72) was obtained in the same manner as in Example 61 using gin-2-yl) methanamine hydrochloride.
実施例７３
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７３）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸を用い、実施例６１（３）における、（２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンの代わりに（３－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メチルアミンを用い、また、実施例６１（５）における、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－７３）を得た。 Example 73
(S) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1 Preparation of (Methylcyclobutyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-73) In Example 61 (1), 1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid was used instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid. Instead of (2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine in Example 61 (3), (3-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl) methylamine is used, and Example 61 (5) is used. Instead of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Compound (I-73) was obtained in the same manner as in Example 61 using fonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例７４
Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７４）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに３－メチルテトラヒドロフラン－３－カルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－７４）を得た。 Example 74
N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-2- (3-methyltetrahydrofuran-3-yl) -1- (2- (trifluoro) Preparation of (Methyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-74) Using 3-methyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Also, in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 61 (5), (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl Compound (I-74) was obtained in the same manner as in Example 61 using ethanol hydrochloride.
実施例７５
Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７５）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに３－メチルテトラヒドロフラン－３－カルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－７５）を得た。 Example 75
N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-2- (3-methyltetrahydrofuran-3-yl) -1- (2- (trifluoro) Preparation of (Methyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-75) Using 3-methyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Also, in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 61 (5), (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl Compound (I-75) was obtained in the same manner as in Example 61 using ethanol hydrochloride.
実施例７６
Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－２－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７６）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに３－メチルテトラヒドロフラン－３－カルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－７６）を得た。 Example 76
N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-2- (3-methyltetrahydrofuran-3-yl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H Preparation of 3-imidazole-4-carboxamide (I-76) In Example 61 (1), 3-methyltetrahydrofuran-3-carboxylic acid is used in place of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid, and Example 61 (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine synthesized by the method described in Reference Example 1 instead of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in (5) Compound (I-76) was obtained in the same manner as in Example 61 using a hydrochloride salt.
実施例７７
Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７７）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに２－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－７７）を得た。 Example 77
N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-2- (2-methyltetrahydrofuran-2-yl) -1- (2- (trifluoro) Preparation of (Methyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-77) Using 2-methyltetrahydrofuran-2-carboxylic acid instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Also, in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 61 (5), (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl Compound (I-77) was obtained in the same manner as in Example 61 using ethanol hydrochloride.
実施例７８
Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７８）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに２－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－７８）を得た。 Example 78
N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-2- (2-methyltetrahydrofuran-2-yl) -1- (2- (trifluoro) Preparation of (Methyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-78) Using 2-methyltetrahydrofuran-2-carboxylic acid instead of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid in Example 61 (1) Also, in place of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 61 (5), (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl Compound (I-78) was obtained in the same manner as in Example 61 using ethanol hydrochloride.
実施例７９
Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－２－（２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７９）の製造
　実施例６１（１）における、２－エトキシ－２－メチルプロピオン酸の代わりに２－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸を用い、また、実施例６１（５）における、２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例６１と同様の方法にて化合物（Ｉ－７９）を得た。 Example 79
N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-2- (2-methyltetrahydrofuran-2-yl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H -Imidazole-4-carboxamide (I-79) In Example 61 (1), 2-methyltetrahydrofuran-2-carboxylic acid is used in place of 2-ethoxy-2-methylpropionic acid, and Example 61 (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine synthesized by the method described in Reference Example 1 instead of 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in (5) Compound (I-79) was obtained in the same manner as in Example 61 using a hydrochloride salt.
参考例１９
５－メチル－２－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの製造
（１）　２－アミノ－３－オキソブタン酸エチルエステル塩酸塩（363 mg, 2.00 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液にＨＡＴＵ（1.14 g, 3.00 mmol）、３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン酸（524 mg, 3.36 mmol）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（0.52 mL, 3.0 mmol ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、３－オキソ－２－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパンアミド）ブタン酸エチルエステル（収量212 mg, 収率37%）を得た。 Reference Example 19
Preparation of ethyl 5-methyl-2- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (1) Ethyl 2-amino-3-oxobutanoate HATU (1.14 g, 3.00 mmol) in solution of ester hydrochloride (363 mg, 2.00 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL), 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropanoic acid (524) mg, 3.36 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.52 mL, 3.0 mmol) were added and stirred at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction solution and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 3-oxo-2- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimethyl Propanamide) ethyl butanoic acid ethyl ester (yield 212 mg, 37%) was obtained.
（２）　３－オキソ－２－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパンアミド）ブタン酸エチルエステル（212 mg, 0.748 mmol）の酢酸（3.7mL）溶液に酢酸アンモニウム（288 mg, 3.74 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下140℃で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、５－メチル－２－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（収量45.3 mg, 収率23%）を得た。 (2) Ammonium acetate (288 mL) in a solution of 3-oxo-2- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropanamido) butanoic acid ethyl ester (212 mg, 0.748 mmol) in acetic acid (3.7 mL) mg, 3.74 mmol) was added and stirred at 140 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 5-methyl-2- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropane- 2-yl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (yield 45.3 mg, 23%) was obtained.
実施例８０
Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－２－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８０）の製造
（１）　実施例１（２）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに、参考例１９に記載の方法で合成した５－メチル－２－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（２）と同様の方法にて、５－メチル－２－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを得た。 Example 80
N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-2- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) -1- (2- Preparation of (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-80) (1) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4 in Example 1 (2) 5-methyl-2- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) -1H-imidazole-4 synthesized by the method described in Reference Example 19 in place of -carboxylic acid ethyl ester 5-methyl-2- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) -1- (in the same manner as in Example 1 (2)) using -carboxylic acid ethyl ester 2- (trifluoromethyl) Njiru) was obtained -1H- imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに、上記（１）で得られた５－メチル－２－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、５－メチル－２－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) Instead of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3) 5-Methyl-2- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole obtained in the above (1) 5-methyl-2- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) -1 in the same manner as in Example 1 (3) using -4-carboxylic acid ethyl ester -(2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに、上記（２）で得られた５－メチル－２－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、実施例１（４）における４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法で、表題化合物（Ｉ－８０）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), 5-methyl-2- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4 obtained in 2) (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) synthesized by the method described in Reference Example 1 using a carboxylic acid and substituting for 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4) The title compound (I-80) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using methaneamine hydrochloride.
参考例２０
５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの製造
　参考例１９（１）における、３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン酸の代わりに、１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸を用い、参考例１９と同様の方法にて、５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを得た。 Reference Example 20
Preparation of 5-Methyl-2- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) -1H-imidazole-4-carboxylic Acid Ethyl Ester 3,3,3,3-Trifluoro-2,2 in Reference Example 19 (1) 5-methyl-2- (1- (trifluoromethyl) cyclo) in the same manner as in Reference Example 19 using 1- (trifluoromethyl) cyclopropane-1-carboxylic acid instead of -dimethylpropanoic acid Propyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
実施例８１
Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８１）の製造
（１）　実施例１（２）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに、参考例２０に記載の方法で合成した５－メチル－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（２）と同様の方法にて、５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを得た。 Example 81
N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl)- Preparation of 1H-imidazole-4-carboxamide (I-81) (1) Instead of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (2) , 5-methyl-2- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester synthesized by the method described in Reference Example 20, in the same manner as Example 1 (2) 5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) -1H-imidazole-4-carbo by the method of To obtain an acid ethyl ester.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに、上記（１）で得られた５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) Instead of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3) The 5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in the above (1) was used. 5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) -1H-imidazole in the same manner as in Example 1 (3). A 4-carboxylic acid was obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに、上記（２）で得られた５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、実施例１（４）における４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法で、表題化合物（Ｉ－８１）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), Using 5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1- (trifluoromethyl) cyclopropyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in 2), An example using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in Example 1 (4). The title compound (I-81) was obtained in the same manner as in 1 (4).
実施例８２
Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－２－（ピペリジン－１－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８２）の製造
（１）　４－メチル－５－イミダゾールカルボン酸エチルエステル（2.00 g, 13.0 mmol）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（32 mL）、炭酸カリウム（3.59 g, 25.9mmol）および１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（3.72 g, 15.6 mmol）を加え、室温で1時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 70：30 → 25：75）で精製することで、５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（収量1.30 g, 収率33％）を得た。 Example 82
N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-2- (piperidin-1-yl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-82) (1) 4-Methyl-5-imidazolecarboxylic acid ethyl ester (2.00 g, 13.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (32 mL), potassium carbonate (3.59) g, 25.9 mmol) and 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene (3.72 g, 15.6 mmol) were added and stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 70: 30 → 25: 75) to obtain 5-methyl-1- (2- (tri- Fluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (yield 1.30 g, 33% yield) was obtained.
（２）　上記（１）で得られた５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（1.61 g，5.17 mmol）のアセトニトリル（16 mL）溶液に、0℃で、Ｎ－ブロモスクシンイミド（0.920 g，5.17 mmol）を加え40℃で23時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 40：60 → 15：85）で精製し、２－ブロモ－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（収量1.47 g, 収率73％）を得た。 (2) Acetonitrile (16 mL) of 5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (1.61 g, 5.17 mmol) obtained in the above (1) 2.) To the solution was added N-bromosuccinimide (0.920 g, 5.17 mmol) at 0 ° C., and stirred at 40 ° C. for 23 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 40: 60 → 15: 85), and 2-bromo-5-methyl-1- (2-) (Trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (yield 1.47 g, 73% yield) was obtained.
（３）　上記（２）で得られた２－ブロモ－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（108 mg，0.277 mmol）、ピペリジン（137 μL，1.39 mmol）およびＮ－メチル－２－ピロリドン（1.5 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下、240℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 93：7 → 50：50）で精製し、５－メチル－２－（ピペリジン－１－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（収量13.7 mg, 収率13％）を得た。 (3) 2-bromo-5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (108 mg, 0.277 mmol) obtained in the above (2), Piperidine (137 μL, 1.39 mmol) and N-methyl-2-pyrrolidone (1.5 mL) were added, and the mixture was stirred at 240 ° C. for 1 hour under microwave irradiation. After water was added to the reaction mixture, extraction was performed with diethyl ether, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 93: 7 → 50: 50), and 5-methyl-2- (piperidin-1-yl) There was obtained -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (yield 13.7 mg, 13%).
（４）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（３）で得られた５－メチル－２－（ピペリジン－１－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、５－メチル－２－（ピペリジン－１－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (4) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). Example 1 using 5-methyl-2- (piperidin-1-yl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in (3) 5-methyl-2- (piperidin-1-yl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained in the same manner as (3).
（５）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた５－メチル－２－（ピペリジン－１－イル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－８２）を得た。 (5) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (4) Using the 5-methyl-2- (piperidin-1-yl) -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in 2.) Using 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 2 in place of benzylamine in the same manner as in Example 1 (4) The title compound (I-82) was obtained.
実施例８３
２－シクロペンチル－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８３）の製造
（１）　実施例８２（２）で得られた２－ブロモ－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（600 mg, 1.53 mmol）、シクロペンテン－１－イル－ボロン酸（343 mg, 3.07 mmol）、炭酸カリウム（424 mg, 3.07mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（0.109 mg, 0.0943 mmol）に、１,４－ジオキサン（12.0 mL）および水（2.4 mL）を加え、100℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 75：25 → 67：33）で精製し、２－（シクロペント－１－エン－１－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（収量504 mg, 収率87%）を得た。 Example 83
2-Cyclopentyl-N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide ( Preparation of I-83) (1) 2-Bromo-5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in Example 82 (2) (600 mg, 1.53 mmol), cyclopenten-1-yl-boronic acid (343 mg, 3.07 mmol), potassium carbonate (424 mg, 3.07 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.109 mg, 0.0943 mmol) 1,4-dioxane (12.0 mL) and water (2.4 mL) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 75: 25 → 67: 33) to give 2- (cyclopent-1-en-1-yl) -5 -Methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (yield 504 mg, 87%) was obtained.
（２）　上記（１）で得られた２－（シクロペント－１－エン－１－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（342 mg, 0.904 mmol）に、メタノール（27.0 mL）および10%パラジウム炭素（788 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で21時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧下で溶媒を留去し、２－（シクロペンチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（収量323 mg, 収率94％）を得た。 (2) 2- (Cyclopent-1-en-1-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in the above (1) Methanol (27.0 mL) and 10% palladium carbon (788 mg) were added to ethyl ester (342 mg, 0.904 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture is filtered through Celite, and the solvent is evaporated under reduced pressure to give 2- (cyclopentyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester ( A yield of 323 mg (94% yield) was obtained.
（３）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに実施例上記（２）で得られた２－（シクロペンチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２－シクロペンチル－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3) Example 2- (Cyclopentyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in (2) above was used to give Example 1 (3 In the same manner as in the above, 2-cyclopentyl-5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（４）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（３）で得られた２－シクロペンチル－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－８３）を得た。 (4) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (3) Using 2-cyclopentyl-5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in 1.), instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-) was prepared in the same manner as in Example 1 (4) using 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 2. 83).
実施例８４
２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８４）の製造
（１）　実施例８３（１）における、シクロペンテン－１－イル－ボロン酸の代わりに、シクロヘキセン－１－イル－ボロン酸を用い、実施例８３（１）と同様な方法にて、２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを得た。 Example 84
2- (Cyclohex-1-en-1-yl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl Preparation of (-1) -H-imidazole-4-carboxamide (I-84) (1) Using cyclohexen-1-yl-boronic acid instead of cyclopenten-1-yl-boronic acid in Example 83 (1) In the same manner as in Example 83 (1), 2- (cyclohex-1-en-1-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4- Carboxylic acid ethyl ester was obtained.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに実施例上記（１）で得られた２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). Example 2- (Cyclohex-1-en-1-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in (1) above 2- (Cyclohex-1-en-1-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole in the same manner as in Example 1 (3) using -4-carboxylic acid was obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２－（シクロヘキサ－１－エン－１－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－８４）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) Using the 2- (cyclohex-1-en-1-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in In the same manner as in Example 1 (4), using 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 2 in place of-(methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-84) was obtained by the method of
参考例２１
３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル　ベンゾエートの製造
　過酸化ベンゾイル（606 mg, 2.50 mmol）とリン酸一水素カリウム（871 mg, 5.00 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（5 mL）懸濁液に、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（449 mg, 3.00 mmol）を添加して室温で14時間撹拌した。反応液に蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と順次添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル　ベンゾエート（収量334 mg, 収率48%）を得た。 Reference Example 21
Preparation of 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl benzoate N, N- of benzoyl peroxide (606 mg, 2.50 mmol) and potassium monohydrogenphosphate (871 mg, 5.00 mmol) To a suspension of dimethylformamide (5 mL), 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane hydrochloride (449 mg, 3.00 mmol) was added and stirred at room temperature for 14 hours. Distilled water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were sequentially added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl benzoate ( Yield 334 mg, yield 48%) was obtained.
実施例８５
２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８５）の製造
（１）　実施例８２（２）で得られた２－ブロモ－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（782 mg, 2.00 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（8.6 mL）を－30℃に冷却し、1 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体テトラヒドロフラン溶液（2.40 mL, 2.40 mmol）を加え、同温で1時間撹拌した。反応液に、参考例２１に記載の方法で合成した３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル　ベンゾエート（334 mg, 1.43 mmol）および塩化銅（II）（14.2 mg, 0.106 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（8 mL）を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 50：50）で精製し、２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（収量144 mg, 収率24％）を得た。 Example 85
2- (3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) -N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5 Preparation of 2-Methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-85) (1) 2-bromo-5-methyl obtained in Example 82 (2) A solution of -1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (782 mg, 2.00 mmol) in tetrahydrofuran (8.6 mL) was cooled to −30 ° C., 1 mol / L An isopropyl magnesium chloride lithium chloride complex tetrahydrofuran solution (2.40 mL, 2.40 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. In the reaction solution, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl benzoate (334 mg, 1.43 mmol) synthesized by the method described in Reference Example 21 and copper (II) chloride (14.2 mg) , 0.106 mmol) in tetrahydrofuran (8 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 50: 50) to give 2- (3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] Octane-8-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (yield 144 mg, 24%) was obtained.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 2- (3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H- obtained in (1) 2- (3-Oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) -5-5 in the same manner as in Example 1 (3) using imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester Methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－８５）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) And 2- (3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole- obtained in Example 1 (4) using 4-carboxylic acid and using (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-85) was obtained in the same manner as in 2.).
参考例２２
８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル　ベンゾエートの製造
　参考例２１における、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の代わりに、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用い、参考例２１と同様の方法にて、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル　ベンゾエートを得た。 Reference Example 22
Preparation of 8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl benzoate In Reference Example 21, 8-azabicyclo [3. 2.1] In the same manner as in Reference Example 21 using octane, 8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl benzoate was obtained.
実施例８６
２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８６）の製造
（１）　実施例８５（１）における、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル　ベンゾエートの代わりに参考例２２に記載の方法で合成した８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル　ベンゾエートを用い、実施例８５（１）と同様の方法にて、２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを得た。 Example 86
2- (8-Azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl) -N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1 Preparation of (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-86) (1) 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1 in Example 85 (1) In the same manner as in Example 85 (1), using 8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl benzoate synthesized by the method described in Reference Example 22 instead of octane-8-yl benzoate. 2- (8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester Gain .
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 2- (8-Azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-obtained in (1) Using a carboxylic acid ethyl ester, 2- (8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) -5-methyl-1- (2- (2 Trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて表題化合物（Ｉ－８６）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) The 2- (8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in In the same manner as in Example 1 (4), using (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-86) was obtained by the method of
実施例８７
２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８７）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例８６（２）で得られた２－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて化合物（Ｉ－８７）を得た。 Example 87
2- (8-Azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl) -N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1 Preparation of 2- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-87) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2) in Example 1 (4) The 2- (8-azabicyclo [3.2.1] octan-8-yl) obtained in Example 86 (2) instead of-(trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Using 5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid and substituting (S) -2-amino- in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine 2- (4- (4- Using Chirusuruhoniru) phenyl) ethanol hydrochloride to give compound by the same method as in Example 1 (4) to (I-87).
参考例２３
（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩の製造
（１）　tert－ブチル（ピペリジン－４－イルメチル）カルバメート（5.00 g, 23.3 mmol）およびトリエチルアミン（4.87 mL,35.0 mmol）のテトラヒドロフラン（120 mL）溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド（1.90 mL, 24.5 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、tert－ブチル（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（収量 6.63 g）を粗生成物として得た。 Reference Example 23
Preparation of (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methanamine hydrochloride (1) Tetrahydrofuran of tert-butyl (piperidin-4-ylmethyl) carbamate (5.00 g, 23.3 mmol) and triethylamine (4.87 mL, 35.0 mmol) To the (120 mL) solution was added methanesulfonyl chloride (1.90 mL, 24.5 mmol) at 0 ° C., and stirred at room temperature for 12 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give tert-butyl ((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methyl) carbamate (yield 6.63 g) as a crude product.
（２）tert－ブチル（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（6.63 g）の酢酸エチル（100 mL）溶液に、4 mol/L塩化水素酢酸エチル溶液（25 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩（収量4.74 g,2工程収率89％）を得た。 (2) 4 mol / L solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (25 mL) in a solution of tert-butyl ((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methyl) carbamate (6.63 g) in ethyl acetate (100 mL) Was added and stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure to give (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methanamine hydrochloride (yield 4.74 g, 89% yield over two steps).
実施例８８
１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－２－ブロモ－５－メチル－Ｎ－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８８）の製造
（１）　５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（800 mg, 5.19 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（17 mL）溶液に、炭酸カリウム（1.08 g, 7.81mmol）および４－ブロモメチルビフェニル（1.54 g, 6.23 mmol）を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 75：25 → 20：80）で精製し、１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（収量715 mg, 収率43％）を得た。 Example 88
1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-bromo-5-methyl-N-((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methyl) -1H-imidazole-4- Preparation of carboxamide (I-88) (1) 5-Methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (800 mg, 5.19 mmol) in N, N-dimethylformamide (17 mL) solution of potassium carbonate (1.08) g, 7.81 mmol) and 4-bromomethylbiphenyl (1.54 g, 6.23 mmol) were added and stirred at room temperature for 6 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 75: 25 → 20: 80) to give 1-((1,1'-biphenyl) -4 -Ilmethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (yield 715 mg, 43%) was obtained.
（２）　１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（500 mg, 1.56 mmol）のアセトニトリル（7.8 mL）溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（417 mg, 2.34 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 30：70）で精製し、１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－２－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（収量343 mg, 収率55％）を得た。 (2) 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (500 mg, 1.56 mmol) in acetonitrile (7.8 mL) solution N-bromosuccinimide (417 mg, 2.34 mmol) was added and stirred at room temperature for 12 hours. To the reaction solution was added saturated aqueous sodium thiosulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 80: 20 → 30: 70) to give 1-((1,1′-biphenyl) -4 -Ilmethyl) -2-bromo-5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (yield 343 mg, 55%) was obtained.
（３）　１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－２－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（100 mg, 0.250 mmol）のテトラヒドロフラン（1.3 mL）およびエタノール（1.3 mL）混合溶液に、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.31 mL, 1.3 mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に6 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－２－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量85.9 mg, 収率92％）を得た。 (3) 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-bromo-5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (100 mg, 0.250 mmol) in tetrahydrofuran (1.3 mL) 4 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.31 mL, 1.3 mmol) was added to a mixed solution of ethanol (1.3 mL) and ethanol and stirred at room temperature for 12 hours. To the reaction solution was added 6 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-bromo-5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (yield 85.9 mg, yield 92) %) Got.
（４）　１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－２－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（15.0 mg, 0.0404 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液に、参考例２３に記載の方法で合成した（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩（11.1 mg, 0.0485 mmol）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（15.7 mg, 0.121 mmol）およびＨＡＴＵ（23.0 mg,0.0606 mmol）を順次加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n－ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 0：100）で精製し、表題化合物（Ｉ－８８）（収量13.2 mg, 収率60％）を得た。 (4) N, N-dimethylformamide of 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-bromo-5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (15.0 mg, 0.0404 mmol) (1- (Methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methanamine hydrochloride (11.1 mg, 0.0485 mmol), N, N-diisopropylethylamine (15.7 mg) synthesized by the method described in Reference Example 23 in a solution (1.0 mL) , 0.121 mmol) and HATU (23.0 mg, 0.0606 mmol) were sequentially added, and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (NH silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 50: 50 → 0: 100) to give the title compound (I-88) (yield 13.2) mg, yield 60%) was obtained.
実施例８９
１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－２－クロロ－５－メチル－Ｎ－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８９）の製造
　実施例８８と同様の方法で、（２）のＮ－ブロモスクシンイミドの代わりに、Ｎ－クロロスクシンイミドを用いて化合物（Ｉ－８９）を得た。 Example 89
1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-chloro-5-methyl-N-((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methyl) -1H-imidazole-4- Preparation of carboxamide (I-89) In the same manner as in Example 88, N-chlorosuccinimide was used instead of N-bromosuccinimide in (2) to give compound (I-89).
実施例９０
１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－２－シクロプロピル－５－メチル－Ｎ－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９０）の製造
（１）　実施例８８（２）に記載の方法で合成した１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－２－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（100 mg, 0.250 mmol）の１，４－ジオキサン（1.3 mL）および水（0.31 mL）混合溶液に、２－シクロプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（84.1 mg, 0.501 mmol）、炭酸セシウム（163 mg, 0.501 mmol）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン付加物（10.2 mg, 0.0125 mmol）を加え、100℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n－ヘキサン：酢酸エチル = 70：30 → 20：80）で精製し、１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－２－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（収量70.7 mg, 収率78%）を得た。 Example 90
1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-cyclopropyl-5-methyl-N-((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methyl) -1H-imidazole-4 Preparation of -carboxamide (I-90) (1) 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-bromo-5-methyl- synthesized by the method described in Example 88 (2) 2-Cyclopropyl-4,4,5,5- in a mixed solution of 1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (100 mg, 0.250 mmol) in 1,4-dioxane (1.3 mL) and water (0.31 mL) Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (84.1 mg, 0.501 mmol), cesium carbonate (163 mg, 0.501 mmol) and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane adduct 10.2 mg, 0.0125 mmol) and the mixture was stirred for 4 hours at 100 ° C.. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (NH silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 70: 30 → 20: 80) to give 1-((1,1'-biphenyl) ) 4-Cyclopropyl-5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (yield 70.7 mg, 78%) was obtained.
（２）　１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－２－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（70.7 mg, 0.196 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）およびエタノール（1.0 mL）混合溶液に、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.24 mL, 0.98mmol）を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に6 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－２－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量61.6 mg, 収率94％）を得た。 (2) 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-cyclopropyl-5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (70.7 mg, 0.196 mmol) in tetrahydrofuran (1.0) To a mixed solution of mL) and ethanol (1.0 mL) was added 4 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.24 mL, 0.98 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. To the reaction solution was added 6 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-cyclopropyl-5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (yield 61.6 mg, yield 94%).
（３）　１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－２－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（15.0 mg, 0.0451 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（0.50mL）溶液に、参考例２３に記載の方法で合成した（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩（12.4 mg, 0.0542 mmol）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（17.5 mg, 0.135 mmol）およびＨＡＴＵ（25.7 mg,0.0677 mmol）を順次加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n－ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 0：100）で精製し、表題化合物（Ｉ－９０）（収量18.6 mg, 収率82％）を得た。 (3) N, N-dimethyl of 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-cyclopropyl-5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (15.0 mg, 0.0451 mmol) (1- (Methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methanamine hydrochloride (12.4 mg, 0.0542 mmol) synthesized by the method described in Reference Example 23 in formamide (0.50 mL) solution, N, N-diisopropylethylamine (17.5) mg, 0.135 mmol) and HATU (25.7 mg, 0.0677 mmol) were sequentially added, and stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (NH silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 50: 50 → 0: 100) to give the title compound (I-90) (yield 18.6) mg, yield 82%).
実施例９１
１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－２－シクロプロピル－５－メチル－Ｎ－（４－スルファモイルベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９１）の製造
　実施例９０と同様の方法で、（３）の（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、ホモスルファミン塩酸塩を用いて化合物（Ｉ－９１）を得た。 Example 91
1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-cyclopropyl-5-methyl-N- (4-sulfamoylbenzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-91) Preparation In the same manner as in Example 90, homosulfamine hydrochloride was used instead of (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methanamine hydrochloride of (3) to give compound (I-91). .
実施例９２
１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－２，５－ジメチル－Ｎ－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９２）の製造
　１－（（１，１’－ビフェニル）－４－イルメチル）－２－ブロモ－５－メチル－Ｎ－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（30.0 mg, 0.0550 mmol）の１，４－ジオキサン（0.55 mL）溶液に、1 mol/Lジメチル亜鉛n－ヘキサン溶液（82 μL, 0.082mmol）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン付加物（4.5 mg, 0.0055 mmol）を加え、80℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、n－ヘキサン：酢酸エチル = 50：50 → 0：100）で精製し、化合物（Ｉ－９２）（収量15.3 mg, 収率58％）を得た。 Example 92
1-((1,1′-biphenyl) -4-ylmethyl) -2,5-dimethyl-N-((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide ( Preparation of I-92) 1-((1,1'-biphenyl) -4-ylmethyl) -2-bromo-5-methyl-N-((1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl) methyl)- 1 mol / L dimethylzinc n-hexane solution (82 μL, 0.082 mmol) and [1,1 ′ in a solution of 1 H-imidazole-4-carboxamide (30.0 mg, 0.0550 mmol) in 1,4-dioxane (0.55 mL) -Bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride Dichloromethane adduct (4.5 mg, 0.0055 mmol) was added and stirred at 80 ° C for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (NH silica gel, n-hexane: ethyl acetate = 50: 50 → 0: 100), and compound (I-92) (yield 15.3 mg) , Yield 58%).
参考例２４
３－（アミノメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸tert－ブチルエステルの製造
（１）　参考例１０（１）で得られた３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（1.08 g, 4.94 mmol）のtert－ブチルアルコール（10 mL）溶液に、Ｏ－tert－ブチル－Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルイソウレア（4.70 mL,19.8 mmol）を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を濾過後、ろ液を減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 90：10 → 75：25）で精製し、３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸tert－ブチルエステル（収量1.25 g, 収率92％）を得た。 Reference Example 24
Production of 3- (aminomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid tert-butyl ester (1) 3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid obtained in Reference Example 10 (1) To a solution of acid (1.08 g, 4.94 mmol) in tert-butyl alcohol (10 mL), O-tert-butyl-N, N'-diisopropylisourea (4.70 mL, 19.8 mmol) was added and stirred at room temperature for 15 hours . The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 90: 10 → 75: 25) to give 3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid tert-butyl ester (yield 1.25) g, yield 92%).
（２）　上記（１）で得られた３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸tert－ブチルエステル（3.83 g, 13.9mmol）のジクロロメタン（23 mL）溶液に、四臭化炭素（6.91 g,20.8 mmol）およびトリフェニルホスフィン（5.46 g, 20.8 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、ジエチルエーテルを加えた。懸濁液を濾過後、ろ液を減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 95：5 → 90：10）で精製し、３－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸tert－ブチルエステル（収量3.22 g, 収率68％）を得た。 (2) Tetrabromide in a solution of 3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid tert-butyl ester (3.83 g, 13.9 mmol) obtained in the above (1) in dichloromethane (23 mL) Carbon (6.91 g, 20.8 mmol) and triphenylphosphine (5.46 g, 20.8 mmol) were added and stirred at room temperature for 1 hour under an argon atmosphere. After distilling off the solvent under reduced pressure, diethyl ether was added. After the suspension was filtered, the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 95: 5 → 90: 10) to give 3- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid tert-butyl ester (yield 3.22 g) , Yield 68%).
（３）　上記（２）で得られた３－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸tert－ブチルエステル（2.20 g, 6.49mmol）に7 mol/L アンモニアメタノール溶液（21 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 75：25 → 30：70）で精製し、３－（アミノメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸tert－ブチルエステル（収量1.33 g, 収率75％）を得た。 (3) 7 mol / L ammonia methanol solution (21 mL) was added to 3- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid tert-butyl ester (2.20 g, 6.49 mmol) obtained in (2) above. In addition, it was stirred at 120 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation. The solvent was evaporated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 75: 25 → 30: 70), and 3- (aminomethyl) -2- (trifluoromethyl) ) Benzoic acid tert-butyl ester (yield 1.33 g, 75% yield) was obtained.
実施例９３
２－（tert－ブチル）－５－エチル－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９３）の製造
（１）　実施例４１（３）における（Ｓ）－３－オキソ－２－ピバルアミドブタン酸メチルエステルの代わりに、参考例１８に記載の方法で合成した３－オキソ－２－ピバルアミドペンタン酸メチルエステルを用い、また、（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタンアミンの代わりに、参考例２４に記載の方法で合成した３－（アミノメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸tert－ブチルエステルを用い、実施例４１（３）と同様の方法にて、１－（３－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 Example 93
2- (tert-Butyl) -5-ethyl-N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) Preparation of -1H-imidazole-4-carboxamide (I-93) (1) In place of (S) -3-oxo-2-pivalamidobutanoic acid methyl ester in Example 41 (3), Reference Example 18 was used. The method described in Reference Example 24 using 3-oxo-2-pivalamidopentanoic acid methyl ester synthesized by the method described above and using (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) methanamine instead of 1- (3- (tert-butoxy) in the same manner as in Example 41 (3) using 3- (aminomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid tert-butyl ester synthesized in Carbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-ethyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained.
（２）　上記（１）で得られた１－（３－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（188mg, 0.402 mmol）に4 mol/L塩化水素ジオキサン溶液（804 μL）を加え、室温で2時間半撹拌した後、50℃でさらに16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、３－（（２－（tert－ブチル）－５－エチル－４－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（収量136 mg, 収率82％）を得た。 (2) 1- (3- (tert-butoxycarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-ethyl-1H-imidazole-4 obtained in the above (1) -To a carboxylic acid methyl ester (188 mg, 0.402 mmol) was added 4 mol / L hydrogen chloride solution in dioxane (804 μL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 and a half hours and then at 50 ° C for another 16 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. By distilling off the solvent under reduced pressure, 3-((2- (tert-butyl) -5-ethyl-4- (methoxycarbonyl) -1H-imidazol-1-yl) methyl) -2- (trifluoro) is obtained. Methyl) benzoic acid (yield 136 mg, 82%) was obtained.
（３）　上記（２）で得られた３－（（２－（tert－ブチル）－５－エチル－４－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（110 mg, 0.266 mmol）およびＮ－メチルモルホリン（58.5 μL, 0.532 mmol）のテトラヒドロフラン（2.7 mL）溶液に、0℃でクロロギ酸イソブチル（52.4 μL, 0.399 mmol）を滴下した。同温で30分間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（80.6mg, 2.13 mmol）のメタノール（2.7 mL）溶液に同温で滴下した。反応液を0℃で1時間半撹拌した後、1 mol/L塩酸をpHが５になるまで加えた。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 50：50 → 25：75）で精製し、２－（tert－ブチル）－５－エチル－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量42.8 mg, 収率40％）を得た。 (3) 3-((2- (tert-Butyl) -5-ethyl-4- (methoxycarbonyl) -1H-imidazol-1-yl) methyl) -2- (trifluoro) obtained in the above (2) To a solution of methyl) benzoic acid (110 mg, 0.266 mmol) and N-methyl morpholine (58.5 μL, 0.532 mmol) in tetrahydrofuran (2.7 mL) was added dropwise isobutyl chloroformate (52.4 μL, 0.399 mmol) at 0 ° C. After stirring for 30 minutes at the same temperature, a solution of sodium borohydride (80.6 mg, 2.13 mmol) in methanol (2.7 mL) was dropped at the same temperature. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for one and a half hours, and 1 mol / L hydrochloric acid was then added until the pH reached 5. The solvent was evaporated under reduced pressure, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 50: 50 → 25: 75), and 2- (tert-butyl) -5-ethyl-1 There was obtained-(3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 42.8 mg, 40%).
（４）実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（３）で得られた２－（tert－ブチル）－５－エチル－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（42.8 mg, 0.107 mmol）を用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－５－エチル－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (4) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3) 2- (tert-Butyl) -5-ethyl-1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (obtained in (3) 2- (tert-butyl) -5-ethyl-1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) in the same manner as in Example 1 (3) using 42.8 mg, 0.107 mmol) ) Benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（５）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた２－（tert－ブチル）－５－エチル－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－９３）を得た。 (5) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (4) Using 2- (tert-butyl) -5-ethyl-1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in The same as Example 1 (4), using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-93) was obtained by the method.
実施例９４
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－５－エチル－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９４）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例９３（４）で得られた２－（tert－ブチル）－５－エチル－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－９４）を得た。 Example 94
(S) -2- (tert-Butyl) -5-ethyl-N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-94) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) in Example 1 (4) ) (2-Benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid instead of 2- (tert-butyl) -5-ethyl-1- (3- (hydroxymethyl) -2- (obtained from Example 93 (4)) (Trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) pheny Compound (I-94) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using ethanol hydrochloride.
実施例９５
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－５－エチル－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９５）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例９３（４）で得られた２－（tert－ブチル）－５－エチル－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－９５）を得た。 Example 95
(R) -2- (tert-Butyl) -5-ethyl-N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-95) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) in Example 1 (4) ) (2-Benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid instead of 2- (tert-butyl) -5-ethyl-1- (3- (hydroxymethyl) -2- (obtained from Example 93 (4)) (Trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) pheny Compound (I-95) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using ethanol hydrochloride.
実施例９６
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９６）の製造
（１）　１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（450 mg，3.94 mmol）およびＨＡＴＵ（1.80 g，4.73 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（11.8 mL）溶液に、Ｌ－トレオニンメチルエステル塩酸塩（802mg，4.73 mmol）およびトリエチルアミン（1.65 mL，11.8 mmol）を順次加え、アルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 54：46 → 33：67）で精製し、Ｎ－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）－Ｌ－トレオニンメチルエステル（収量 875 mg, 収率 97％）を得た。 Example 96
(R) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2 Preparation of-(1-Methylcyclobutyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-96) (1) 1-Methylcyclobutane-1-carboxylic acid (450 mg, 3.94 mmol) and HATU (1.80 g, 4.73 mmol) L-Threonine methyl ester hydrochloride (802 mg, 4.73 mmol) and triethylamine (1.65 mL, 11.8 mmol) were sequentially added to a solution of N, N-dimethylformamide (11.8 mL) in N), and stirred at room temperature for 2 hours under an argon atmosphere. did. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 54: 46 → 33: 67) to obtain N- (1-methylcyclobutane-1-carbonyl)- L-Threonine methyl ester (yield 875 mg, 97% yield) was obtained.
（２）　上記（１）で得られたＮ－（１－メチルシクロブタン－１－カルボニル）－Ｌ－トレオニンメチルエステル（875 mg，3.81 mmol）のジクロロメタン（19.1 mL）溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（1.78g, 4.20 mmol）を加え、室温で1時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 71：29 → 50：50）で精製し、（Ｓ）－２－（１－メチルシクロブタン－１－カルボキサミド）－３－オキソブタン酸メチルエステル（収量721 mg, 収率83％）を得た。 (2) Des-Martin period in a solution of N- (1-methylcyclobutane-1-carbonyl) -L-threonine methyl ester (875 mg, 3.81 mmol) obtained in (1) above in dichloromethane (19.1 mL) Nan (1.78 g, 4.20 mmol) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. To the reaction mixture were added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium thiosulfate solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium thiosulfate solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 71: 29 → 50: 50), and (S) -2- (1-methylcyclobutane-1) -Carboxamide) -3-oxobutanoic acid methyl ester (yield 721 mg, 83%) was obtained.
（３）　上記（２）で得られた（Ｓ）－２－（１－メチルシクロブタン－１－カルボキサミド）－３－オキソブタン酸メチルエステル（150 mg，0.660 mmol）のトルエン（6.6 mL）溶液に、酢酸（0.320 mL, 5.60 mmol）、モレキュラーシーブス３Ａ（薬匙半分）、参考例２４に記載の方法で合成した３－（アミノメチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸tert－ブチルエステル（218 mg, 0.792 mmol）を加え、120℃で1時間撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、硫酸アンモニウム（11.3mg, 0.0858 mmol）および１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン（3.3 mL）を加え、130℃で17時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 75：25 → 50：50）で精製し、１－（３－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量234 mg, 収率76％）を得た。 (3) To a solution of (S) -2- (1-methylcyclobutane-1-carboxamido) -3-oxobutanoic acid methyl ester (150 mg, 0.660 mmol) obtained in (2) above in toluene (6.6 mL), Acetic acid (0.320 mL, 5.60 mmol), molecular sieves 3A (drug half), 3- (aminomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid tert-butyl ester (218) synthesized by the method described in Reference Example 24 mg, 0.792 mmol) was added and stirred at 120 ° C. for 1 hour. The reaction solution is filtered, and the solvent is evaporated under reduced pressure, and then ammonium sulfate (11.3 mg, 0.0858 mmol) and 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (3.3 mL) are added, and the temperature is 130 ° C. The mixture was stirred for 17 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 75: 25 → 50: 50) to give 1- (3- (tert-butoxycarbonyl) -2 There was obtained-(trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclobutyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 234 mg, 76%).
（４）　上記（３）で得られた１－（３－（tert－ブトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（234 mg, 0.501 mmol）に4 mol/L塩化水素ジオキサン溶液（1.25 mL）を加え、室温で17時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去することで、３－（（４－（メトキシカルボニル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸を粗生成物として得た。 (4) 1- (3- (tert-butoxycarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclobutyl) -1H-imidazole obtained in the above (3) To 4-carboxylic acid methyl ester (234 mg, 0.501 mmol) was added 4 mol / L hydrogen chloride in dioxane (1.25 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. By distilling off the solvent under reduced pressure, 3-((4- (methoxycarbonyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclobutyl) -1H-imidazol-1-yl) methyl) -2- ( Trifluoromethyl) benzoic acid was obtained as a crude product.
（５）　上記（４）で得られた３－（（４－（メトキシカルボニル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（206 mg, 0.501 mmol）およびＮ－メチルモルホリン（110 μL, 1.00 mmol）のテトラヒドロフラン（5.0 mL）溶液に、0℃でクロロギ酸イソブチル（98.8 μL, 0.752 mmol）を滴下した。反応液を同温で30分間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（75.9mg, 2.01 mmol）のメタノール（5.0 mL）溶液に同温で滴下した。0℃で30分間撹拌した後、5 mol/L塩酸をpHが５になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 40：60 → 19：81）で精製し、１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量49.9 mg, 2工程収率25％）を得た。 (5) 3-((4- (Methoxycarbonyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclobutyl) -1H-imidazol-1-yl) methyl) -2- (4) obtained in the above (4) Isobutyl chloroformate (98.8 μL, 0.752 mmol) was added dropwise at 0 ° C to a solution of trifluoromethyl) benzoic acid (206 mg, 0.501 mmol) and N-methylmorpholine (110 μL, 1.00 mmol) in tetrahydrofuran (5.0 mL) . The reaction mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and then added dropwise to a solution of sodium borohydride (75.9 mg, 2.01 mmol) in methanol (5.0 mL) at the same temperature. After stirring for 30 minutes at 0 ° C., 5 mol / L hydrochloric acid was added until the pH reached 5, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 40: 60 → 19: 81) to give 1- (3- (hydroxymethyl) -2- ( Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclobutyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 49.9 mg, 25% yield over two steps) was obtained.
（６）　上記（５）で得られた１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（49.9 mg, 0.126 mmol）にメタノール（0.5 mL）、テトラヒドロフラン（0.5 mL）および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.26 mL,1.26 mmol）を加え、80℃で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に5mol/L塩酸を加えた。減圧下で溶媒を留去することで、１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量57.8 mg, 定量的）を得た。 (6) 1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclobutyl) -1H-imidazole-4 obtained in the above (5) -Methanol (0.5 mL), tetrahydrofuran (0.5 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (1.26 mL, 1.26 mmol) were added to -carboxylic acid methyl ester (49.9 mg, 0.126 mmol) and stirred at 80 ° C for 1 hour . After distilling off the solvent under reduced pressure, 5 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution. The solvent is distilled off under reduced pressure to give 1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclobutyl) -1H-imidazole-4. -Carboxylic acid (yield 57.8 mg, quantitative) was obtained.
（７）　上記（６）で得られた１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（16.0 mg, 0.0418 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（1.0 mL）溶液に、ＨＡＴＵ（23.9 mg, 0.0628 mmol）、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（16.7 mg, 0.0628 mmol）およびトリエチルアミン（17.5 μL、0.126 mmol）を順次加え、室温で17時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取HPLC（Ｃ１８、水（0.1%ギ酸入り）：アセトニトリル（0.1%ギ酸入り）＝ 90：10 → 10：90）で精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、表題化合物（Ｉ－９６）（収量22.2 mg, 収率89％）を得た。 (7) 1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclobutyl) -1H-imidazole-4 obtained in the above (6) HATU (23.9 mg, 0.0628 mmol), (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl), in a solution of 1-carboxylic acid (16.0 mg, 0.0418 mmol) in N, N-dimethylformamide (1.0 mL) Phenyl) ethanol hydrochloride (16.7 mg, 0.0628 mmol) and triethylamine (17.5 μL, 0.126 mmol) were sequentially added and stirred at room temperature for 17 and a half hours. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue was purified by preparative HPLC (C18, water (with 0.1% formic acid): acetonitrile (with 0.1% formic acid) = 90:10 → 10:90). Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (I-96) (yield 22.2 mg, 89% yield).
実施例９７
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９７）の製造
　実施例９６（７）における、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例９６と同様の方法にて化合物（Ｉ－９７）を得た。 Example 97
(S) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2 Preparation of-(1-Methylcyclobutyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-97) (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) in Example 96 (7) Compound (I-97) was obtained in the same manner as in Example 96, using (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in place of ethanol hydrochloride.
実施例９８
Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９８）の製造
　実施例９６（７）における、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例９６と同様の方法にて化合物（Ｉ－９８）を得た。 Example 98
N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (1-methylcyclo) Preparation of (butyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-98) Instead of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 96 (7) The compound (I-98) was obtained in the same manner as in Example 96 using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1.
実施例９９
Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（１－（メトキシメチル）シクロペンチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９９）の製造
　実施例９６（１）における、１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸の代わりに１－（メトキシメチル）シクロペンタン－１－カルボン酸を用い、実施例９６（７）における、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例９６と同様の方法にて化合物（Ｉ－９９）を得た。 Example 99
N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1- (methoxymethyl) Preparation of Cyclopentyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-99) Synthesized by the method described in Reference Example 2 using 1-carboxylic acid instead of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 96 (7) Compound (I-99) was obtained in the same manner as in Example 96 using 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１００
Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（１－（メトキシメチル）シクロペンチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１００）の製造
　実施例９６（１）における、１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸の代わりに１－（メトキシメチル）シクロペンタン－１－カルボン酸を用い、また、実施例９６（７）における、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例９６と同様の方法にて化合物（Ｉ－１００）を得た。 Example 100
N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (1- (methoxymethyl) cyclopentyl) Preparation of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-100) 1- (methoxymethyl) cyclopentane-1- 1 in place of 1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid in Example 96 (1) It was synthesized by the method described in Reference Example 1 using a carboxylic acid and substituting for (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 96 (7). Compound (I-100) was obtained in the same manner as in Example 96 using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride.
実施例１０１
Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０１）の製造
　実施例９６（１）における、１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸の代わりに２－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸を用い、実施例９６と同様の方法にて化合物（Ｉ－１０１）を得た。 Example 101
N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2 Preparation of-(2-methyltetrahydrofuran-2-yl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-101) 2-methyltetrahydrofuran instead of 1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid in Example 96 (1) Compound (I-101) was obtained in the same manner as in Example 96 using -2-carboxylic acid.
実施例１０２
Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０２）の製造
　実施例９６（１）における、１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸の代わりに２－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸を用い、また、実施例９６（７）における、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例９６と同様の方法にて化合物（Ｉ－１０２）を得た。 Example 102
N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2 Preparation of-(2-methyltetrahydrofuran-2-yl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-102) 2-methyltetrahydrofuran instead of 1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid in Example 96 (1) And (S) -2-amino instead of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 96 (7). The compound (I-102) was obtained in the same manner as in Example 96 using -2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１０３
Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－２－（２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０３）の製造
　実施例９６（１）における、１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸の代わりに２－メチルテトラヒドロフラン－２－カルボン酸を用い、また、実施例９６（７）における、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例９６と同様の方法にて化合物（Ｉ－１０３）を得た。 Example 103
N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-2- (2-methyltetrahydrofuran Preparation of 2--2-yl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-103) 2-methyltetrahydrofuran-2-carboxylic acid in place of 1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid in Example 96 (1) The compound was synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in Example 96 (7). Compound (I-103) was obtained in the same manner as in Example 96 using (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride.
実施例１０４
２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－（ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０４）の製造
（１）　実施例５５（３）に記載の方法で合成した１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（167 mg, 0.421 mmol）のメタノール（4.2 mL）溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（31.9 mg,0.842 mmol）を加え、同温で1時間半撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 60：40 → 55：45）で精製し、２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量152 mg, 収率90%）を得た。 Example 104
2- (tert-Butyl) -1- (3- (1- (hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) Preparation of (Methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-104) (1) 1- (3-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) synthesized by the method described in Example 55 (3) Sodium borohydride (31.9 mg) at 0 ° C. in a solution of -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (167 mg, 0.421 mmol) in methanol (4.2 mL) The reaction solution was added with saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Residue to silica The reaction product is purified by column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 60: 40 → 55: 45) and 2- (tert-butyl) -1- (3- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) )) Benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 152 mg, 90%) was obtained.
（２）　上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（152 mg, 0.381 mmol）にメタノール（2.5mL）、テトラヒドロフラン（2.5 mL）および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.5 mL, 2.5 mmol）を加え、50℃で14時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量146 mg, 定量的）を得た。 (2) 2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4 obtained in the above (1) -Methanol (2.5 mL), tetrahydrofuran (2.5 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2.5 mL, 2.5 mmol) were added to -carboxylic acid methyl ester (152 mg, 0.381 mmol), and stirred at 50 ° C for 14 hours . After evaporating the solvent under reduced pressure, 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. By distilling off the solvent under reduced pressure, 2- (tert-butyl) -1- (3- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4 is obtained. -Carboxylic acid (yield 146 mg, quantitative) was obtained.
（３）　上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（73.0 mg, 0.190 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（950 μL）溶液に、ＨＡＴＵ（86.7 mg, 0.228 mmol）、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（50.8 mg, 0.228 mmol）およびトリエチルアミン（79.0 μL、0.567 mmol）を順次加え、40℃で4時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 97：3 → 90：10）で精製し、表題化合物（Ｉ－１０４）（収量88.4 mg, 収率84％）を得た。 (3) 2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4 obtained in the above (2) HATU (86.7 mg, 0.228 mmol), (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride (in a solution of carboxylic acid (73.0 mg, 0.190 mmol) in N, N-dimethylformamide (950 μL), 50.8 mg, 0.228 mmol) and triethylamine (79.0 μL, 0.567 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 4 and a half hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 97: 3 → 90: 10) to give the title compound (I-104) (yield 88.4 mg, yield 84%) Got).
実施例１０５
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０５）の製造
　実施例１０４（３）における、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１０４と同様の方法で、化合物（Ｉ－１０５）を得た。 Example 105
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5 Preparation of 2-Methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-105) Described in Reference Example 1 in place of (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 104 (3) Compound (I-105) was obtained in the same manner as in Example 104 using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method of
実施例１０６
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０６）の製造
　実施例１０４（３）における、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１０４と同様の方法で、化合物（Ｉ－１０６）を得た。 Example 106
2- (tert-Butyl) -N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoro) Preparation of methyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-106) In place of (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 104 (3) Compound (I-106) was obtained in the same manner as in Example 104 using (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１０７
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０７）の製造
　実施例１０４（３）における、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１０４と同様の方法で、化合物（Ｉ－１０７）を得た。 Example 107
2- (tert-Butyl) -N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoro) Preparation of methyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-107) Instead of (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 104 (3) Compound (I-107) was obtained in the same manner as in Example 104 using (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１０８
２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０８）の製造
（１）　実施例５５（１）に記載の方法で合成した１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（1.75 g, 4.05 mmol）にメタノール（15.0 mL）、テトラヒドロフラン（15.0 mL）および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15.0 mL, 15.0 mmol）を加え、70℃で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に1 mol/L塩酸を加え、懸濁液を濾過後、固体を水およびジエチルエーテルで順次洗浄することで、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量1.71 g, 定量的）を得た。 Example 108
2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-hydroxy-2-methylpropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine) Preparation of 2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-108) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) synthesized by the method described in Example 55 (1) )) Benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (1.75 g, 4.05 mmol) in methanol (15.0 mL), tetrahydrofuran (15.0 mL) and 1 mol / L Aqueous sodium hydroxide solution (15.0 mL, 15.0 mmol) was added and stirred at 70 ° C. for 1 hour. After distilling off the solvent under reduced pressure, 1 mol / L hydrochloric acid is added to the reaction solution, the suspension is filtered, and the solid is washed successively with water and diethyl ether to obtain 1- (3-bromo-2-). (Trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (yield 1.71 g, quantitative) was obtained.
（２）　上記（１）で得られた１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（1.71 g, 4.09 mmol）のtert－ブチルアルコール（8.2 mL）溶液に、Ｏ－tert－ブチル－Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルイソウレア（7.70 mL,32.4 mmol）を加え、室温で15時間半撹拌した。反応液を濾過後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 60：40）で精製し、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸tert－ブチルエステル（収量500 mg, 収率27％）を得た。 (2) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (1.71) obtained in the above (1) O-tert-Butyl-N, N'-diisopropylisourea (7.70 mL, 32.4 mmol) was added to a solution of g, 4.09 mmol) in tert-butyl alcohol (8.2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 and a half hours. After filtering the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 80: 20 → 60: 40), 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) ) 5-Methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester (yield 500 mg, 27%) was obtained.
（３）　上記（２）で得られた１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸tert－ブチルエステル（500 mg, 1.05mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（5.3 mL）溶液に、酢酸パラジウム（23.6 mg,0.105 mmol）、（２－ビフェニル）ジ－tert－ブチルホスフィン（47.1 mg,0.158 mmol）、トリエチルシラン（502 μL, 3.15 mmol）、炭酸ナトリウム（111 mg, 1.05mmol）およびtert－ブチルイソシアニド（590 μL, 5.25 mmol）を加え、75℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 92：8 → 75：25）で精製し、２－（tert－ブチル）－１－（３－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸tert－ブチルエステル（収量321 mg, 収率72％）を得た。 (3) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid tert- obtained in the above (2) Palladium acetate (23.6 mg, 0.105 mmol), (2-biphenyl) di-tert-butylphosphine (47.1 mg, 0.158 mmol) in a solution of butyl ester (500 mg, 1.05 mmol) in N, N-dimethylformamide (5.3 mL) ), Triethylsilane (502 μL, 3.15 mmol), sodium carbonate (111 mg, 1.05 mmol) and tert-butyl isocyanide (590 μL, 5.25 mmol) were added and stirred at 75 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 92: 8 → 75: 25) to give 2- (tert-butyl) -1- (3-) Formyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester (yield 321 mg, 72%) was obtained.
（４）　上記（３）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸tert－ブチルエステル（100 mg, 0.236 mmol）のテトラヒドロフラン（1.2 mL）溶液に、0.6 mL/mol 塩化ランタン（III）ビス（塩化リチウム）錯体テトラヒドロフラン溶液（4.70 mL, 2.83 mmol）を加え、－78℃で2 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液（2.40 mL, 4.72 mmol）を加え、同温で1時間半撹拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 85：15 → 60：40）で精製し、２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸tert－ブチルエステル（収量37.4 mg, 収率34％）を得た。 (4) 2- (tert-Butyl) -1- (3-formyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid tert- obtained in the above (3) To a solution of butyl ester (100 mg, 0.236 mmol) in tetrahydrofuran (1.2 mL) is added 0.6 mL / mol lanthanum chloride (III) bis (lithium chloride) complex tetrahydrofuran solution (4.70 mL, 2.83 mmol), and 2 The mol / L isopropyl magnesium chloride tetrahydrofuran solution (2.40 mL, 4.72 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. To the reaction solution was added 1 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 85: 15 → 60: 40) to give 2- (tert-butyl) -1- (3-) (1-Hydroxy-2-methylpropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester (yield 37.4 mg, 34%) was obtained .
（５）　上記（４）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸tert－ブチルエステル（34.5 mg, 0.0736 mmol）に4 mol/L塩化水素ジオキサン溶液（375 μL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量24.5 mg, 収率81％）を得た。 (5) 2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-hydroxy-2-methylpropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H obtained in the above (4) -Imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester (34.5 mg, 0.0736 mmol) was added with 4 mol / L hydrogen chloride solution in dioxane (375 μL) and stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. By distilling off the solvent under reduced pressure, 2- (tert-butyl) -1- (3- (1-hydroxy-2-methylpropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H -Imidazole-4-carboxylic acid (yield 24.5 mg, yield 81%) was obtained.
（６）　上記（５）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（11.7 mg, 0.0284 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（140 μL）溶液に、ＨＡＴＵ（12.9 mg, 0.0339 mmol）、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（9.4 mg, 0.042 mmol）およびトリエチルアミン（16 μL、0.11 mmol）を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 100：0 → 97：3）で精製し、表題化合物（Ｉ－１０８）（収量14.2 mg, 収率86％）を得た。 (6) 2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-hydroxy-2-methylpropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H obtained in the above (5) HATU (12.9 mg, 0.0339 mmol), (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) in a solution of 1-imidazole-4-carboxylic acid (11.7 mg, 0.0284 mmol) in N, N-dimethylformamide (140 μL) Methaneamine hydrochloride (9.4 mg, 0.042 mmol) and triethylamine (16 μL, 0.11 mmol) were sequentially added, and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 97: 3) to give the title compound (I-108) (yield 14.2 mg, yield 86%) Got).
実施例１０９
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０９）の製造
　実施例１０８（６）における、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用いることにより、実施例１０８と同様の方法にて化合物（Ｉ－１０９）を得た。 Example 109
2- (tert-Butyl) -N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (1-hydroxy-2-methylpropyl) -2 Preparation of-(trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-109) (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 108 (6) The compound (I-109) was obtained in the same manner as in Example 108 by using (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in place of the salt.
実施例１１０
２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１０）の製造
　実施例１０８（４）における、2 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液の代わりに2 mol/Lイソブチルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液を用いることにより、実施例１０８と同様の方法にて化合物（Ｉ－１１０）を得た。 Example 110
2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-hydroxy-3-methylbutyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine-2) Preparation of (yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-110) A 2 mol / L isobutylmagnesium chloride tetrahydrofuran solution instead of the 2 mol / L isopropyl magnesium chloride tetrahydrofuran solution in Example 108 (4) By using it, compound (I-110) was obtained in the same manner as in Example 108.
実施例１１１
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（１－ヒドロキシプロピル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１１）の製造
　実施例１０８（４）における、2 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液の代わりに0.97 mol/Lエチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液を用い、また、実施例１０８（６）における、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１０８と同様の方法にて化合物（Ｉ－１１１）を得た。 Example 111
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (1-hydroxypropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5 Preparation of 2-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-111) In Example 108 (4), a 0.97 mol / L solution of ethylmagnesium bromide in tetrahydrofuran was used instead of the 2 mol / L solution of isopropylmagnesium chloride in tetrahydrofuran, , (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 108 (6). Compound (I-111) was obtained in the same manner as in Example 108 using methanamine hydrochloride.
実施例１１２
２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１２）の製造
（１）　実施例５５（１）に記載の方法で合成した１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（1.20g, 2.77 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、トリエチルシラン（1.32 mL,8.31 mmol）、炭酸ナトリウム（294 mg, 2.77 mmol）、tert－ブチルイソシアニド（1.56 mL, 13.8 mmol）、酢酸パラジウム（62.2 mg, 0.277 mmol）および２－（ジ－tert－ブチルホスフィノ）ビフェニル（124 mg, 0.415 mmol）を加え、65℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 67：33 → 53：47）で精製し、２－（tert－ブチル）－１－（３－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量623 mg, 収率59％）を得た。 Example 112
2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine-2-) Preparation of (I) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-112) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl synthesized by the method described in Example 55 (1) ) Triethylsilane (1.32 mL) in a solution of -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (1.20 g, 2.77 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL) , 8.31 mmol), sodium carbonate (294 mg, 2.77 mmol), tert-butyl isocyanide (1.56 mL, 13.8 mmol), palladium acetate (62.2 mg, 0.277 mmol) and 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl (124 mg, 0.415 mmol) was added and stirred at 65 ° C. for 1 hour. After water was added to the reaction mixture, it was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 67: 33 → 53: 47) to give 2- (tert-butyl) -1- (3-) Formyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 623 mg, 59%) was obtained.
（２）　上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（50.3 mg, 0.132 mmol）のテトラヒドロフラン（2.6 mL）溶液を、－20℃に冷却し、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（0.316 mL, 0.158 mmol）を加え、同温で1時間半撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 75：25 → 65：35）で精製し、２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量39.4 mg, 収率70％）を得た。 (2) 2- (tert-Butyl) -1- (3-formyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained in the above (1) A solution of (50.3 mg, 0.132 mmol) in tetrahydrofuran (2.6 mL) is cooled to -20 ° C, 0.5 mol / L cyclopropylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (0.316 mL, 0.158 mmol) is added, and the mixture is stirred for 1.5 hours at the same temperature. did. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 75: 25 → 65: 35) to give 2- (tert-butyl) -1- (3-) (Cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 39.4 mg, 70%) was obtained.
（３）　上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（33.9 mg, 0.0799 mmol）に、メタノール（0.4 mL）、テトラヒドロフラン（0.4 mL）および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（0.4 mL,0.4 mmol）を加え、70℃で80分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に1 mol/L塩酸をpHが４になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量32.9 mg, 定量的）を得た。 (3) 2- (tert-butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole obtained in the above (2) Methanol (0.4 mL), tetrahydrofuran (0.4 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.4 mL, 0.4 mmol) are added to -4-carboxylic acid methyl ester (33.9 mg, 0.0799 mmol), and 80 at 70 ° C. Stir for a minute. After distilling off the solvent under reduced pressure, 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution until the pH became 4, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. By distilling off the solvent under reduced pressure, 2- (tert-butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole -4-carboxylic acid (yield 32.9 mg, quantitative) was obtained.
（４）　上記（３）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（30.2 mg, 0.0736 mmol）およびＨＡＴＵ（33.8 mg, 0.0889 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（0.37 mL）溶液に、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（24.7 mg, 0.111 mmol）およびトリエチルアミン（41 μL、0.296 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 100：0 → 96：4）で精製し、表題化合物（Ｉ－１１２）（収量38.5 mg, 収率91％）を得た。 (4) 2- (tert-butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole obtained in the above (3) (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in a solution of -4-carboxylic acid (30.2 mg, 0.0736 mmol) and HATU (33.8 mg, 0.0889 mmol) in N, N-dimethylformamide (0.37 mL) The salt (24.7 mg, 0.111 mmol) and triethylamine (41 μL, 0.296 mmol) were added and stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 96: 4) to give the title compound (I-112) (yield 38.5 mg, 91% yield) Got).
実施例１１３
２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１３）の製造
　実施例１１２（４）における、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ－１１３）を得た。 Example 113
2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) Preparation of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-113) Reference Example 1 in place of (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 112 (4) Compound (I-113) was obtained in the same manner as in Example 112, using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described.
実施例１１４
２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１４）の製造
　実施例１１２（４）における、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ－１１４）を得た。 Example 114
2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) Preparation of -2-Hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-114) Compound (I-114) was obtained in the same manner as in Example 112, using (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride instead.
参考例２５
２－アミノ－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の製造
　参考例２と同様の方法にて、（２）のエタンスルフィン酸ナトリウムの代わりにメタンスルフィン酸ナトリウムを用い、２－アミノ－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を得た。 Reference Example 25
Preparation of 2-amino-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride In the same manner as in Reference Example 2, using sodium methanesulfinate instead of sodium ethanesulfinate of (2), 2- Amino-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride was obtained.
実施例１１５
２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１５）の製造
　実施例１１２（４）における、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに参考例２５に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ－１１５）を得た。 Example 115
2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (2-hydroxy-1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) Preparation of ethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-115) Reference Example in place of (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 112 (4) The compound (I-115) was obtained in the same manner as in Example 112 using 2-amino-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in 25.
参考例２６
2 mol/Lシクロブチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液の製造
　マグネシウム（278 mg, 11.4mmol）にジエチルエーテル（5.7 mL）およびブロモシクロブタン（1.13 mL,11.4 mmol）を滴下し、2 mol/Lシクロブチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液を得た。 Reference Example 26
Preparation of 2 mol / L cyclobutylmagnesium bromide diethyl ether solution Diethyl ether (5.7 mL) and bromocyclobutane (1.13 mL, 11.4 mmol) were added dropwise to magnesium (278 mg, 11.4 mmol), and 2 mol / L cyclobutyl magnesium bromide was added. A diethyl ether solution was obtained.
実施例１１６
２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１６）の製造
　実施例１１２（２）における、0.5mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに参考例２６に記載の方法で合成した2 mol/Lシクロブチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ－１１６）を得た。 Example 116
2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclobutyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) Preparation of (Methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-116) Instead of the 0.5 mol / L cyclopropylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution in Example 112 (2) Compound (I-116) was obtained in the same manner as in Example 112 using a mol / L cyclobutylmagnesium bromide diethyl ether solution.
実施例１１７
２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１７）の製造
　実施例１１２（２）における、0.5mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに2.0 mol/Lシクロペンチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ－１１７）を得た。 Example 117
2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopentyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) Preparation of (Methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-117) In place of the 0.5 mol / L cyclopropyl magnesium bromide tetrahydrofuran solution in Example 112 (2), a 2.0 mol / L cyclopentyl magnesium bromide diethyl ether solution The compound (I-117) was obtained in the same manner as in Example 112, using it.
実施例１１８
２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１８）の製造
　実施例１１２（２）における、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに0.97 mol/L tert－ブチルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液を用い、実施例１１２と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１１８）を得た。 Example 118
2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) Preparation of pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-118) 0.97 mol / L tert- instead of the 0.5 mol / L cyclopropylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution in Example 112 (2) Compound (I-118) was obtained in the same manner as in Example 112 using a butylmagnesium chloride tetrahydrofuran solution.
実施例１１９
２－（tert－ブチル）－１－（３－（２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１９）の製造
（１）　カリウムtert－ブトキシド（16 mg, 0.14mmol）、（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（19 μL, 0.14 mmol）のテトラヒドロフラン（1.0 mL）溶液に、実施例１０８（３）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸tert－ブチルエステル（30 mg, 0.071mmol）のテトラヒドロフラン（0.5 mL）溶液を0℃で加えた。室温で４時間撹拌し、さらにカリウムtert－ブトキシド（16 mg, 0.14mmol）、（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（19 μL, 0.14 mmol）を加えて室温で45分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物に4 mol/L塩化水素ジオキサン溶液（3 mL）を加えて、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物を分取HPLC（Ｃ１８、水（0.1%ギ酸入り）：アセトニトリル（0.1%ギ酸入り）＝ 90：10 → 10：90）で精製し、２－（tert－ブチル）－１－（３－（２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸塩酸塩（収量8.5 mg, 収率 28%）を得た。 Example 119
2- (tert-Butyl) -1- (3- (2,2-difluoro-1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridine-2-) Preparation of (yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-119) (1) Potassium tert-butoxide (16 mg, 0.14 mmol), (difluoromethyl) trimethylsilane (19 μL, 0.14 mmol) 2- (tert-Butyl) -1- (3-formyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H obtained in Example 108 (3) in a solution of -A solution of imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester (30 mg, 0.071 mmol) in tetrahydrofuran (0.5 mL) was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, potassium tert-butoxide (16 mg, 0.14 mmol) and (difluoromethyl) trimethylsilane (19 μL, 0.14 mmol) were further added, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, 4 mol / L hydrogen chloride in dioxane (3 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by preparative HPLC (C18, water (containing 0.1% formic acid): acetonitrile (containing 0.1% formic acid) = 90:10 → 10:90) to give 2- (tert- Butyl) -1- (3- (2,2-difluoro-1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid hydrochloride (yield 8.5 mg, Yield 28%).
（２）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸塩酸塩を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１１９）を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (1) )-(2- (tert-butyl) -1- (3- (2,2-difluoro-1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4 Using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 using -carboxylic acid hydrochloride and replacing 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-119) was obtained in the same manner as in Example 1 (4).
実施例１２０
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１－（３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２０）の製造
（１）　実施例１１９（１）における、（ジフルオロメチル）トリメチルシランの代わりに、（トリフルオロメチル）トリメチルシランを用い、実施例１１９（１）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 Example 120
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) Preparation of (2-) (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-120) (1) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1- (3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxy) in the same manner as in Example 119 (1) using methyl) trimethylsilane Ethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（２）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１２０）を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (1) )-Obtained 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H- Using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 using imidazole-4-carboxylic acid and replacing 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-120) was obtained in the same manner as in Example 1 (4).
実施例１２１
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－（３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２１）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１２０（１）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１２１）を得た。 Example 121
2- (tert-Butyl) -N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1- (3- (2,2,2-tri) Preparation of fluoro-1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-121) 2- (tert-butyl) -5-5 in Example 1 (4) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- obtained in Example 120 (1) instead of methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Using (3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid, 4- (methylsulfonyl) benzylamine Generation of In the same manner as in Example 1 (4), using (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride, compound (I-121) was obtained.
実施例１２２
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１－（３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２２）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１２０（１）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１２２）を得た。 Example 122
2- (tert-Butyl) -N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1- (3- (2,2,2-tri) Preparation of fluoro-1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-122) 2- (tert-butyl) -5-5 in Example 1 (4) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- obtained in Example 120 (1) instead of methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Using (3- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid, 4- (methylsulfonyl) benzylamine Generation of In the same manner as in Example 1 (4), using (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride, compound (I-122) was obtained.
実施例１２３
２－（tert－ブチル）－１－（３－（ヒドロキシジメチルシリル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２３）の製造
（１）　実施例５５（１）に記載の方法で合成した１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（65 mg, 0.15 mmol）、酢酸パラジウム（3.4 mg, 15 μmol）および（２－ビフェニル）ジ－tert－ブチルホスフィン（9.0 mg, 30 μmol）をＮ－メチルピロリドン（1.0 mL）に溶液に、１，２－ジエトキシ－１，１，２，２－テトラメチルジシラン（190 μL, 0.75 mmol）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（130μL,0.75 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下60℃で3時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル＝ 80：20 → 60：40）で精製し、２－（tert－ブチル）－１－（３－（エトキシジメチルシリル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸 tert－ブチルエステル（収量59 mg, 収率79 %）を得た。 Example 123
2- (tert-Butyl) -1- (3- (hydroxydimethylsilyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl Preparation of 1) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-123) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2 synthesized by the method described in Example 55 (1) -(Tert-Butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (65 mg, 0.15 mmol), palladium acetate (3.4 mg, 15 μmol) and (2-biphenyl) di-tert-butylphosphine (9.0 mg, 30 μmol) in N-methyl pyrrolidone (1.0 mL) in solution with 1,2-diethoxy-1,1,2,2-tetramethyldisilane (190 μL, 0.75 mmol), and N, N- Diisopropyl ether Lamine (130 μL, 0.75 mmol) was added and stirred at 60 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. The reaction solution is filtered through Celite, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 80: 20 → 60: 40) to give 2- (tert-butyl) ) -1- (3- (Ethoxydimethylsilyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester (yield 59 mg, 79%) Obtained.
（２）　実施例１０８（５）における、２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸tert－ブチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（エトキシジメチルシリル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸 tert－ブチルエステルを用い、実施例１０８（５）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（３－（ヒドロキシジメチルシリル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) 2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-hydroxy-2-methylpropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H in Example 108 (5) 2- (tert-butyl) -1- (3- (ethoxydimethylsilyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) obtained in the above (1) in place of -imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester 2- (tert-butyl) -1- (3- (hydroxydimethylsilyl) in the same manner as in Example 108 (5) using -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester )-((Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（ヒドロキシジメチルシリル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１２３）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) Using 2- (tert-butyl) -1- (3- (hydroxydimethylsilyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in The title compound (I-) was prepared in the same manner as in Example 1 (4), using (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine. 123).
実施例１２４
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２４）の製造
　実施例３８に記載の方法で合成した３－（（２－（tert－ブチル）－４－（（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバモイル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（Ｉ－３８）（20 mg, 0.033 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、2 mol/L 水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（0.40 mL, 0.80 mmol）を加え、50℃で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、化合物（Ｉ－１２４）（収量23 mg, 定量的）を得た。 Example 124
2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5 Preparation of 2-Methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-124) 3-((2- (tert-Butyl) -4-((1- (4- (ethyl)) synthesized by the method described in Example 38 Sulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) carbamoyl) -5-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester (I-38) (20 mg, 0.033 mmol) 2 mol / L lithium borohydride solution (0.40 mL, 0.80 mmol) was added to a solution of (2) in tetrahydrofuran, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 6 hours. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give compound (I-124) (yield 23 mg, quantitative).
実施例１２５
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２５）の製造
（１）　実施例３７（４）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（40 mg, 0.10 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、2 mol/l 水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（0.50 mL, 1.0 mmol）を加え、50℃で3時間撹拌した後、80℃でさらに30時間撹拌した。反応液に酢酸をpHが４になるまで加えた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、２－（tert－ブチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量36 mg, 収率98％）を得た。 Example 125
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl Preparation of 1-H-imidazole-4-carboxamide (I-125) (1) 2- (tert-butyl) -1- (3- (methoxycarbonyl) -2- (tril) obtained in Example 37 (4) A solution of 2 mol / l lithium borohydride in tetrahydrofuran (0.50 mg) was added to a solution of 40 mg (0.10 mmol) of tetrahydrofuran (1 mL) in tetrahydrofuran (1 mL) under argon atmosphere. After adding mL, 1.0 mmol) and stirring at 50 ° C. for 3 hours, the mixture was further stirred at 80 ° C. for 30 hours. Acetic acid was added to the reaction solution until pH became 4, then water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. By distilling off the solvent under reduced pressure, 2- (tert-butyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (Yield 36 mg, yield 98%) was obtained.
（２）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１２５）を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (1) Using 2- (tert-butyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in The same method as in Example 1 (4), using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-125) was obtained.
実施例１２６
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２６）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１２５（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１２６）を得た。 Example 126
(R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) Preparation of benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-126) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) in Example 1 (4) ) 2-Benzyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) obtained in Example 125 (1) instead of benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (Benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) fe) Compound (I-126) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using nyl) ethanol hydrochloride.
実施例１２７
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２７）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１２５（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１２７）を得た。 Example 127
(S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) Preparation of benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-127) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) in Example 1 (4) ) 2-Benzyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) obtained in Example 125 (1) instead of benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (Benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) fe Compound (I-127) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using nyl) ethanol hydrochloride.
実施例１２８
２－（tert－ブチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２８）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１２５（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１２８）を得た。 Example 128
2- (tert-Butyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) Preparation of 1-H-imidazole-4-carboxamide (I-128) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H- in Example 1 (4) 2- (tert-Butyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl obtained in Example 125 (1) instead of imidazole-4-carboxylic acid Using (1- (H) -imidazole-4-carboxylic acid and using (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine Compound (I-128) was obtained in the same manner as in Example 1 (4).
参考例２７
（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩の製造
（１）　１, ２－ジヒドロキシエタン（5.00 g,80.6 mmol）のテトラヒドロフラン（80 mL）溶液に0℃で60％水素化ナトリウム（1.61 g, 40.3mmol）を加え同温で15分間撹拌した。同温でtert－ブチルジメチルクロロシラン（4.05 g, 26.9 mmol）を加え、室温10分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（収量4.02 g, 収率 28%）を得た。 Reference Example 27
Preparation of (R) -2-amino-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride (1) 0 ° C. in a solution of 1, 2-dihydroxyethane (5.00 g, 80.6 mmol) in tetrahydrofuran (80 mL) 60% sodium hydride (1.61 g, 40.3 mmol) was added thereto and stirred at the same temperature for 15 minutes. At the same temperature, tert-butyldimethylchlorosilane (4.05 g, 26.9 mmol) was added and stirred at room temperature for 10 minutes. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate), and 2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethanol (yield 4.02 g, yield 28%) Got).
（２）　オキサリルクロリド（2.24 mL, 26.1 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液に－78℃でジメチルスルホキシド（3.54 mL, 49.9 mmol）を加え同温で30分間撹拌した。同温で、ジクロロメタン（10 mL）に溶解した２－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（4.02g, 22.6 mmol）を加え、さらに10分間撹拌した。－78℃でトリエチルアミン（15.8 mL, 113 mmol）を加え、同温で30分間撹拌した後、室温に昇温し1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（収量3.43 g, 収率76%）を得た。 (2) Dimethyl sulfoxide (3.54 mL, 49.9 mmol) was added to a solution of oxalyl chloride (2.24 mL, 26.1 mmol) in dichloromethane (100 mL), and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. At the same temperature, 2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethanol (4.02 g, 22.6 mmol) dissolved in dichloromethane (10 mL) was added, and the mixture was further stirred for 10 minutes. Triethylamine (15.8 mL, 113 mmol) was added at −78 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature, then warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with chloroform, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) acetaldehyde (yield 3.43 g, 76% yield) Got).
（３）　２－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（3.12 g, 17.9 mmol）のジクロロメタン（89 mL）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（2.6 g, 22 mmol）および硫酸銅（ＩＩ）（7.1 g, 44.7 mmol）を加え15時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｅ）－２－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収量3.46 g, 収率70%）を得た。 (3) (R) -2-methylpropane-2-sulfinamide (2.6 g, 22) in a solution of 2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) acetaldehyde (3.12 g, 17.9 mmol) in dichloromethane (89 mL) The mixture was added with mmol) and copper (II) sulfate (7.1 g, 44.7 mmol) and stirred for 15 hours. The reaction solution is filtered through Celite, the filtrate is concentrated, and the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to obtain (R) -N-((1E) -2-((tert-butyl) Dimethylsilyl) oxy) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (yield 3.46 g, 70% yield) was obtained.
（４）　（４－ブロモフェニル）（メチル）スルファン（2.40 g, 11.8 mmol）のテトラヒドロフラン（90 mL）溶液に－78℃で1.6 mol/L n－ブチルリチウムn－ヘキサン溶液（9.20 mL, 14.8 mmol）を加え、同温で30分間撹拌した。同温で、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（２－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（2.73 g, 9.85 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液を滴下し、同温で2時間撹拌した後、室温に昇温し1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（４－（メチルチオ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収量1.83 g, 収率65%）および（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（４－（メチルチオ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（収量398mg, 収率14%）を得た。 (4) 1.6 mol / L n-butyllithium n-hexane solution (9.20 mL, 14.8 mmol) in tetrahydrofuran (90 mL) solution of (4-bromophenyl) (methyl) sulfane (2.40 g, 11.8 mmol) at -78 ° C ) Was added and stirred for 30 minutes at the same temperature. Tetrahydrofuran (10 mL) of (R, E) -N- (2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethylidene) -2-methylpropane-2-sulfinamide (2.73 g, 9.85 mmol) at the same temperature The solution was added dropwise and stirred at the same temperature for 2 hours, and then warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate), and (R) -N-((R) -2-hydroxy-1- (4- (methylthio) ) Phenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (yield 1.83 g, yield 65%) and (R) -N-((S) -2-hydroxy-1- (4- (methylthio) phenyl) ) Ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (yield 398 mg, 14%) was obtained.
（５）　（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（４－（メチルチオ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（527 mg, 1.83 mmol）に5 mol/L塩化水素シクロペンチルメチルエーテル溶液（13.3 mL）を加え、18時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン（13 mL）、二炭酸ジtert－ブチル（0.452 mL, 2.00mmol）、トリエチルアミン（0.556 mL, 3.99 mmol）を順次加え1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、tert－ブチル（Ｒ）－（２－ヒドロキシ－１－（４－（メチルチオ）フェニル）エチル）カルバメート（収量320 mg, 収率62%）を得た。 (5) 5 mol of (R) -N-((R) -2-hydroxy-1- (4- (methylthio) phenyl) ethyl) -2-methylpropane-2-sulfinamide (527 mg, 1.83 mmol) / L hydrogen chloride solution of cyclopentyl methyl ether (13.3 mL) was added and stirred for 18 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, dichloromethane (13 mL), di-tert-butyl dicarbonate (0.452 mL, 2.00 mmol) and triethylamine (0.556 mL, 3.99 mmol) were sequentially added and the mixture was stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, extraction was performed with dichloromethane, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give tert-butyl (R)-(2-hydroxy-1- (4- (methylthio) phenyl) ethyl) carbamate (yield 320 mg, yield Rate of 62%).
（６）　tert－ブチル（Ｒ）－（２－ヒドロキシ－１－（４－（メチルチオ）フェニル）エチル）カルバメート（320 mg, 1.13 mmol）のジクロロメタン（11 mL）溶液に、70%メタクロロ過安息香酸（696 mg, 2.83 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、tert－ブチル（Ｒ）－（２－ヒドロキシ－１－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エチル）カルバメート（収量294 mg, 収率 83%）を得た。 (6) 70% metachloroperbenzoic acid in a solution of tert-butyl (R)-(2-hydroxy-1- (4- (methylthio) phenyl) ethyl carbamate (320 mg, 1.13 mmol) in dichloromethane (11 mL) (696 mg, 2.83 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol) to give tert-butyl (R)-(2-hydroxy-1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethyl) carbamate (yield 294 mg, yield 83) %) Got.
（７）　tert－ブチル（Ｒ）－（２－ヒドロキシ－１－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エチル）カルバメート（294 mg, 0.932 mmol）を5mol/L塩化水素シクロペンチルメチルエーテル溶液（10 mL）を加え室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩（235 mg, 定量的）を得た。 (7) tert-butyl (R)-(2-hydroxy-1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethyl) carbamate (294 mg, 0.932 mmol) in 5 mol / L hydrogen chloride solution of cyclopentyl methyl ether (10 mL) Was added and stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure to obtain (R) -2-amino-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride (235 mg, quantitative).
実施例１２９
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２９）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１２５（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２７に記載の方法で合成した（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１２９）を得た。 Example 129
(R) -2- (tert-Butyl) -N- (2-hydroxy-1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) Preparation of benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-129) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) in Example 1 (4) ) 2-Benzyl) -1- (3- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) obtained in Example 125 (1) instead of benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (R) -2-amino- synthesized by the method described in Reference Example 27 using benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and using 4- (methylsulfonyl) benzylamine instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine Compound (I-129) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using 2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１３０
２－（tert－ブチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル－ｄ２）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３０）の製造
（１）　実施例１１２（１）に記載の方法で合成した２－（tert－ブチル）－１－（３－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルにtert－ブタノール（5.2 mL）、テトラヒドロフラン（5.2 mL）および水（1.7 mL）、２－メチル－２－ブテン（0.444 mL, 4.18 mmol）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（244 mg, 1.57 mmol）および亜塩素酸ナトリウム（142 mg, 1.57 mmol）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をエタノールに懸濁し、固体をろ取し、３－（（２－（tert－ブチル）－４－（メトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（収量120 mg, 収率60%）を得た。 Example 130
2- (tert-Butyl) -1- (3- (hydroxymethyl-d2) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) Preparation of methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-130) (1) 2- (tert-butyl) -1- (3-formyl-2-) synthesized by the method described in Example 112 (1) (Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in tert-butanol (5.2 mL), tetrahydrofuran (5.2 mL) and water (1.7 mL), 2-methyl-2-butene (0.444 mL, 4.18 mmol), sodium dihydrogen phosphate dihydrate (244 mg, 1.57 mmol) and sodium chlorite (142 mg, 1.57 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is suspended in ethanol, the solid is collected by filtration and 3-((2- (tert-butyl) -4- (methoxycarbonyl) -5-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -2- (Trifluoromethyl) benzoic acid (yield 120 mg, 60% yield) was obtained.
（２）　上記（１）で得られた３－（（２－（tert－ブチル）－４－（メトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（38 mg, 0.095 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（0.028 mL, 0.20 mmol）およびクロロギ酸イソブチル（0.020 mL, 0.15 mmol）を加え、同温で30分間撹拌した。反応液を、重水素化ホウ素ナトリウム（17 mg, 0.41 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に0℃で滴下し、同温で30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－（tert－ブチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル－ｄ２）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量39 mg, 定量的）を得た。 (2) 3-((2- (tert-Butyl) -4- (methoxycarbonyl) -5-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -2- (trifluoro) obtained in the above (1) Add triethylamine (0.028 mL, 0.20 mmol) and isobutyl chloroformate (0.020 mL, 0.15 mmol) to a solution of methyl) benzoic acid (38 mg, 0.095 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL) at It stirred. The reaction solution was added dropwise to a solution of sodium borohydride (17 mg, 0.41 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL) at 0 ° C., and stirred at the same temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 2- (tert-butyl) -1- (3- (hydroxymethyl-d2) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5 -Methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 39 mg, quantitative) was obtained.
（３）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル－ｄ２）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル－ｄ２）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). Methyl 2- (tert-butyl) -1- (3- (hydroxymethyl-d2) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate obtained in (2) 2- (tert-butyl) -1- (3- (hydroxymethyl-d2) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl in the same manner as in Example 1 (3) using an ester Obtained -1H-imidazole-4-carboxylic acid.
（４）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（３）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（ヒドロキシメチル－ｄ２）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１３０）を得た。 (4) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (3) Using 2- (tert-butyl) -1- (3- (hydroxymethyl-d2) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in Also, using (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, the title compound (I) was prepared in the same manner as in Example 1 (4). I got -130).
実施例１３１
（Ｓ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３１）の製造
（１）　実施例１（２）における、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに、４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、実施例１（２）と同様の方法にて、１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを得た。 Example 131
(S) -1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl)- Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-131) (1) 4-bromo instead of 1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene in Example 1 (2) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2-2 in the same manner as in Example 1 (2) using -1- (bromomethyl) -2- (trifluoromethyl) benzene (Tert-Butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
（２）　実施例５５（２）における１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに、上記（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例５５（２）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（４－（１－エトキシビニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを得た。 (2) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in Example 55 (2) Instead, 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in the above (1) 2- (tert-butyl) -1- (4- (1-ethoxyvinyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl- using the same method as in Example 55 (2) using 1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
（３）　実施例５５（３）における２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－エトキシビニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに、上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（１－エトキシビニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例５５（３）と同様の方法にて、１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを得た。 (3) 2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-ethoxyvinyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-in Example 55 (3) Instead of carboxylic acid methyl ester, 2- (tert-butyl) -1- (4- (1-ethoxyvinyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl- obtained in the above (2) 1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) in the same manner as in Example 55 (3) using 1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester -5-Methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
（４）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（３）で得られた１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (4) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). Performed using 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in (3) In the same manner as in Example 1 (3), 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained. Obtained.
（５）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１３１）を得た。 (5) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (4) Using 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in The title compound ((S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride was used in place of methylsulfonyl) benzylamine in the same manner as in Example 1 (4). I-131).
実施例１３２
（Ｒ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３２）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１３１（４）で得られた、１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１３２）を得た。 Example 132
(R) -1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl)- Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-132) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 1 (4) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5- (5) obtained in Example 131 (4) instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride using methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and substituting 4- (methylsulfonyl) benzylamine Compound (I-132) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using a salt.
実施例１３３
１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１３１（４）で得られた、１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１３３）を得た。 Example 133
1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-133) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4 in Example 1 (4) 1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole obtained in Example 131 (4) instead of -carboxylic acid (5- (Ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 using 4-carboxylic acid and substituting for 4- (methylsulfonyl) benzylamine Compound (I-133) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using a salt.
実施例１３４
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３４）の製造
　実施例１０４（１）における、１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３１で得られた（Ｓ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３１）を用い、実施例１０４（１）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１３４）を得た。 Example 134
2- (tert-Butyl) -N-((S) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoro) Preparation of methyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-134) 1- (3-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- in Example 104 (1) (S) -1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) obtained in Example 131 instead of (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-131) Compound (I-134) was obtained in the same manner as in Example 104 (1) using
実施例１３５
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３５）の製造
　実施例１０４（１）における、１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３２で得られた（Ｒ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３２）を用い、実施例１０４（１）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１３５）を得た。 Example 135
2- (tert-Butyl) -N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoro) Preparation of (Methyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-135) 1- (3-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- in Example 104 (1) (R) -1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) obtained in Example 132 instead of (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-132) The compound (I-135) was obtained in the same manner as in Example 104 (1) using
実施例１３６
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３６）の製造
　実施例１０４（１）における、１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３３で得られた１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）を用い、実施例１０４（１）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１３６）を得た。 Example 136
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5 Preparation of -Methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-136) 1- (3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl)-in Example 104 (1) 1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N obtained in Example 133 instead of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester The same method as in Example 104 (1) using-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) Compound (I-136) was obtained by the method.
実施例１３７
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（１－（ヒドロキイミノ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３７）の製造
　実施例１３１で得られた（Ｓ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３１）（29 mg, 0.049 mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（5.1 mg, 0.073 mmol）および炭酸カリウム（20 mg, 0.15mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（0.5 mL）懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応液を濾過して、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 90：10）で精製し、化合物（Ｉ－１３７）（収量21 mg, 収率70%）を得た。 Example 137
(S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (1- (hydroxyimino) ethyl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-137) (S) -1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) obtained in Example 131 Benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-131) (29 A suspension of mg, 0.049 mmol), hydroxylamine hydrochloride (5.1 mg, 0.073 mmol) and potassium carbonate (20 mg, 0.15 mmol) in N, N-dimethylformamide (0.5 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction solution is filtered, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 90: 10) to obtain compound (I-137) (yield 21 mg, 70% yield) Got).
実施例１３８
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（１－（ヒドロキイミノ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３８）の製造
　実施例１３７における、（Ｓ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３１）の代わりに実施例１３２で得られた（Ｒ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３２）を用い、実施例１３７と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１３８）を得た。 Example 138
(R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (1- (hydroxyimino) ethyl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-138) (S) -1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 137 -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-131) (R) -1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl)-obtained in Example 132 2 In the same manner as in Example 137 using -hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-132), compound (I-138) was obtained.
実施例１３９
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（４－（１－（ヒドロキイミノ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３９）の製造
　実施例１３７における、（Ｓ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３１）の代わりに実施例１３３で得られた１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）を用い、実施例１３７と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１３９）を得た。 Example 139
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (1- (hydroxyimino) ethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) Preparation of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-139) (S) -1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-) in Example 137 Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-131) instead of being obtained in Example 133 1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1 Compound (I-139) was obtained in the same manner as in Example 137 using H-imidazole-4-carboxamide (I-133).
実施例１４０
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（４－（１－（メトキシイミノ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４０）の製造
　実施例１３３で得られた１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）（20 mg, 0.035 mmol）、メトキシアミン塩酸塩（4.4 mg, 0.053 mmol）および炭酸カリウム（15 mg, 0.11mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（0.4 mL）懸濁液を、室温で終夜撹拌した。反応液を濾過して、減圧下溶媒留去し残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム：酢酸エチル ＝ 1：1）で精製し、化合物（Ｉ－１４０）（収量17 mg, 収率81%）を得た。 Example 140
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (1- (methoxyimino) ethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-140) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) obtained in Example 133 ) -N-((5- (Ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) (20 mg, 0.035 mmol), methoxyamine hydrochloride ( A suspension of 4.4 mg, 0.053 mmol) and potassium carbonate (15 mg, 0.11 mmol) in N, N-dimethylformamide (0.4 mL) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is filtered, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (NH silica gel, chloroform: ethyl acetate = 1: 1) to obtain compound (I-140) (yield 17 mg, Rate of 81%).
実施例１４１
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（１－メトキシイミノ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４１）の製造
　実施例１４０における、１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）の代わりに、実施例１３１で得られた（Ｓ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３１）を用い、実施例１４０と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１４１）を得た。 Example 141
(S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (1-methoxyimino) ethyl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-141) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (Example 140) tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) (S) -1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl The compound (I-141) was obtained in the same manner as in Example 140 using) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-131).
実施例１４２
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（１－メトキシイミノ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４２）の製造
　実施例１４０における、１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）の代わりに、実施例１３２で得られた（Ｒ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３２）を用い、実施例１４０と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１４２）を得た。 Example 142
(R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (1-methoxyimino) ethyl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-142) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (Example 140) obtained in Example 132 in place of tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) (R) -1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl Compound (I-142) was obtained in the same manner as in Example 140 using) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-132).
実施例１４３
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（４－（１－（（２－ヒドロキシエトキシ）イミノ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４３）の製造
　実施例１３３で得られた１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）（17 mg, 0.029 mmol）、酢酸（3.4μL, 0.059 mmol）のメタノール（0.4mL）溶液に、２－アミノオキシエタノール（5.9 μL, 0.059 mmol）を加えて60℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム：酢酸エチル ＝ 1：1）で精製し、化合物（Ｉ－１４３）（収量15 mg, 収率84%）を得た。 Example 143
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (1-((2-hydroxyethoxy) imino) ethyl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-143) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2 obtained in Example 133 -(Tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) (17 mg, 0.029 mmol), To a solution of acetic acid (3.4 μL, 0.059 mmol) in methanol (0.4 mL), 2-aminooxyethanol (5.9 μL, 0.059 mmol) was added and stirred at 60 ° C. for 6 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (NH silica gel, chloroform: ethyl acetate = 1: 1) to give compound (I-143) (yield 15 mg, yield 84%) Obtained.
実施例１４４
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（１－（（２－ヒドロキシエトキシ）イミノ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４４）の製造
　実施例１４３における、１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）の代わりに実施例１３２で得られた（Ｒ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３２）を用い、実施例１４３と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１４４）を得た。 Example 144
(R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (1-((2-hydroxyethoxy) imino)) Preparation of Ethyl) -2- (Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-144) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) in Example 143 Performed in place of benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) (R) -1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl)-obtained in Example 132 2 Using (hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-132), and in the same manner as in Example 143, compound (I-144) was obtained.
実施例１４５
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（１－（（２－ヒドロキシエトキシ）イミノ）エチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４５）の製造
　実施例１４３における、１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）の代わりに実施例１３１で得られた（Ｓ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３１）を用い、実施例１４３と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１４５）を得た。 Example 145
(S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (1-((2-hydroxyethoxy) imino)) Preparation of Ethyl) -2- (Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-145) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) in Example 143 Performed in place of benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) (S) -1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl)-obtained in Example 131 2 Using (hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-131), and in the same manner as in Example 143, compound (I-145) was obtained.
実施例１４６
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４６）の製造
　実施例１３３で得られた１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）（15 mg, 0.027 mmol）のテトラヒドロフラン（0.3 mL）溶液に0.92 mol/Lメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（150 μL, 0.14 mmol）を0℃で加え、同温で1時間撹拌した。反応液に1 mol/L塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム：酢酸エチル＝1：1）で精製し、化合物（Ｉ－１４６）（収量10 mg, 収率63%）を得た。 Example 146
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (2-hydroxypropan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) Preparation of benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-146) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-) obtained in Example 133 Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) (15 mg, 0.027 mmol) in tetrahydrofuran (0.3 mL) 0.92 mol / L methylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution (150 μL, 0.14 mmol) was added to the solution at 0 ° C. and stirred at the same temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added 1 mol / L aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (NH silica gel, chloroform: ethyl acetate = 1: 1) to obtain compound (I-146) (yield) 10 mg, yield 63%) was obtained.
実施例１４７
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４７）の製造
　実施例１４６における、１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）の代わりに実施例１３１で得られた（Ｓ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３１）を用い、実施例１４６と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１４７）を得た。 Example 147
(S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (2-hydroxypropan-2-yl) -2 Preparation of 4- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-147) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2 in Example 146 Obtained in Example 131 instead of-(tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) (S) -1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyl The compound (I-147) was obtained in the same manner as in Example 146 using ethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-131).
実施例１４８
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４８）の製造
　実施例１４６における、１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）の代わりに実施例１３２で得られた（Ｒ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３２）を用い、実施例１４６と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１４８）を得た。 Example 148
(R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (2-hydroxypropan-2-yl) -2 Preparation of-(trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-148) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2 in Example 146 Obtained in Example 132 in place of-(tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) (R) -1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyl The compound (I-148) was obtained in the same manner as in Example 146 using ethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-132).
実施例１４９
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（（６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン―３－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４９）の製造
（１）　実施例４１（３）における、（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタンアミンの代わりに、（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メタンアミンを用い、実施例４１（３）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 Example 149
2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1-((6- (1-hydroxyethyl) -4- (trifluoromethyl) pyridine Preparation of (3-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-149) (1) (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl in Example 41 (3) ) (2- (tert-Butyl) -5-methyl-1 in the same manner as in Example 41 (3), using (4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methanamine instead of methanamine -((4- (Trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained.
（２）　上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（213 mg, 0.599 mmol）のアセトニトリル（2.0 mL）および水（2.0 mL）の溶液に、ピルビン酸（85 mL, 1.2 mmol）、硝酸銀（I）（20 mg, 0.12 mmol）、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（411 mg, 1.80 mmol）を加え、70℃で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 100：0 → 20：80）で精製し、１－（（６－アセチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量151 mg, 収率63%）を得た。 (2) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1-((4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in the above (1) To a solution of acid methyl ester (213 mg, 0.599 mmol) in acetonitrile (2.0 mL) and water (2.0 mL), pyruvate (85 mL, 1.2 mmol), silver (I) nitrate (20 mg, 0.12 mmol), peroxodioxide Ammonium sulfate (411 mg, 1.80 mmol) was added and stirred at 70 ° C. for 2 hours. To the reaction mixture were added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium hydrogen sulfite solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 100: 0 → 20: 80) to give 1-((6 -Acetyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 151 mg, 63% Got).
（３）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（２）で得られた１－（（６－アセチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、１－（（６－アセチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 1-((6-Acetyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carvone obtained in (2) 1-((6-Acetyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (tert-butyl) in the same manner as in Example 1 (3) using acid methyl ester -5-Methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（４）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（３）で得られた１－（（６－アセチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、１－（（６－アセチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン―３－イル）メチル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを得た。 (4) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (3) 1- (1-acetyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in Example 1 using 2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 2 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine. In the same manner as (4), 1-((6-acetyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (4-) (Ethylsulfonyl) phenyl)- - was obtained hydroxyethyl) -5-methyl -1H- imidazole-4-carboxamide.
（５）　実施例１０４（１）における、１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに上記（４）で得られた１－（（６－アセチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン―３－イル）メチル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを用い、実施例１０４（１）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１４９）を得た。 (5) 1- (3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in Example 104 (1) Instead of 1-((6-acetyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4) obtained in the above (4) Using — (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide, the title compound (I-149) was obtained in the same manner as in Example 104 (1). The
実施例１５０
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メチル）－１－（（６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン―３－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５０）の製造
（１）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１４９（３）で得られた１－（（６－アセチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例８に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、１－（（６－アセチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを得た。 Example 150
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) -1-((6- (1-hydroxyethyl) -4- (trifluoromethyl) pyridine-3 Preparation of (-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-150) (1) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (in Example 1 (4) 1-((6-acetyl-4- (trifluoromethyl) pyridine) 3 obtained in Example 149 (3) instead of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid In the same manner as in Reference Example 8, using (yl) methyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and using 4- (methylsulfonyl) benzylamine instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine. Synthesized 1-((6-Acetyl-4- (trifluoromethyl) pyridine-3) in the same manner as in Example 1 (4) using (5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methanamine hydrochloride 1-yl) methyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide is obtained.
（２）　実施例１０４（１）における、１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに上記（１）で得られた１－（（６－アセチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）チアゾール－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを用い、実施例１０４（１）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１５０）を得た。 (2) 1- (3-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in Example 104 (1) Instead of 1-((6-acetyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- ( The title compound (I-150) was obtained in the same manner as in Example 104 (1) using ethylsulfonyl) thiazol-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide.
実施例１５１
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（（６－（１－ヒドロキシイミノ）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン―３－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５１）の製造
　実施例１３７における、（Ｓ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３１）の代わりに、実施例１４９（４）で得られた１－（（６－アセチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン―３－イル）メチル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを用い、実施例１３７と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１５１）を得た。 Example 151
2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1-((6- (1-hydroxyimino) ethyl) -4- (trifluoromethyl) )) Preparation of pyridin-3-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-151) (S) -1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) in Example 137 ) Benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-131) Instead, 1-((6-acetyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (tert-butyl) -N- (1-) obtained in Example 149 (4). (4- ( In the same manner as in Example 137 using ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide, compound (I-151) was obtained.
実施例１５２
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（（６－（１－（メトキシイミノ）エチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン―３－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５２）の製造
　実施例１４０における、１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）の代わりに、実施例１４９（４）で得られた１－（（６－アセチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン―３－イル）メチル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを用い、実施例１４０と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１５２）を得た。 Example 152
2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1-((6- (1- (methoxyimino) ethyl) -4- (trifluoro Preparation of methyl) pyridin-3-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-152) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 140 Example instead of -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) 1-((6-acetyl-4- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) methyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethyl)) obtained in 149 (4) Sulfonyl) Compound (I-152) was obtained in the same manner as in Example 140 using phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide.
実施例１５３
１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５３）の製造
（１）　実施例５５（１）で得られた１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（86 mg, 0.20 mmol）のジオキサン（1.6 mL）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（12 mg, 0.010 mmol）、炭酸セシウム（98 mg, 0.30 mmol）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸tert－ブチルエステル（88 mg, 0.30mmol）および水（0.4 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下140℃で15分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量57 mg, 収率68%）を得た。 Example 153
1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-153) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl)-obtained in Example 55 (1) To a solution of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (86 mg, 0.20 mmol) in dioxane (1.6 mL), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (12 mg, 0.010 mmol), cesium carbonate (98 mg, 0.30 mmol), 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylic acid tert -Butyl esthetic (88 mg, 0.30 mmol) and water (0.4 mL) was added and stirred for 15 minutes under 140 ° C. microwave irradiation. Water was added to the reaction solution and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) ) Benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 57 mg, 68%) was obtained.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-obtained in (1) Using a carboxylic acid methyl ester, 1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-) in the same manner as in Example 1 (3). This gives butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１５３）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) 1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in Example 5 (using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine) The title compound (I-153) was obtained in the same manner as in 4).
実施例１５４
（Ｒ）－１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５４）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１５３（２）で得られた１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法で、化合物（Ｉ－１５４）を得た。 Example 154
(R) -1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) Preparation of (2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-154) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2) in Example 1 (4) 1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoro) obtained in Example 153 (2) instead of-(trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Methyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R) -2-amino- 2- (4- (4- Compound (I-154) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１５５
（Ｓ）－１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５５）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１５３（２）で得られた１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法で、化合物（Ｉ－１５５）を得た。 Example 155
(S) -1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) Preparation of (2-Hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-155) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2) in Example 1 (4) 1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoro) obtained in Example 153 (2) instead of-(trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Methyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (S) -2-amino- 2- (4- (4- The compound (I-155) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１５６
１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５６）の製造
（１）　実施例５５（１）で得られた１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（86 mg, 0.20 mmol）のジオキサン（1.6 mL）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（12 mg, 0.010 mmol）、炭酸セシウム（98 mg, 0.30 mmol）、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（88 mg, 0.3 mmol）および水（0.4mL）を加え、マイクロウェーブ照射下140℃で15分間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン（1 mL）および1mol/L塩酸（1 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量67 mg, 収率80%）を得た。 Example 156
1- (3- (1H-Pyrazol-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-156) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl)-obtained in Example 55 (1) To a solution of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (86 mg, 0.20 mmol) in dioxane (1.6 mL), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (12 mg, 0.010 mmol), cesium carbonate (98 mg, 0.30 mmol), 1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane- 2-yl) -1H -Pyrazole (88 mg, 0.3 mmol) and water (0.4 mL) were added and stirred at 140 ° C. for 15 minutes under microwave irradiation. Tetrahydrofuran (1 mL) and 1 mol / L hydrochloric acid (1 mL) were added to the reaction liquid, and it stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 1- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -2- (trifluoromethyl) Benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 67 mg, yield 80%) was obtained.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 1- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-obtained in (1) Using a carboxylic acid methyl ester, 1- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-) in the same manner as in Example 1 (3). This gives butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法で、表題化合物（Ｉ－１５６）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) 1- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in Example 5 (using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine) The title compound (I-156) was obtained in the same manner as in 4).
実施例１５７
（Ｒ）－１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５７）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１５６（２）で得られた１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１５７）を得た。 Example 157
(R) -1- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) Preparation of (2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-157) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2) in Example 1 (4) 1- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -2- (trifluoro) obtained in Example 156 (2) instead of-(trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Methyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R) -2-amino- 2- (4- (4- Compound (I-157) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１５８
（Ｓ）－１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５８）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１５６（２）で得られた１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１５８）を得た。 Example 158
(S) -1- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) Preparation of (2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-158) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2) in Example 1 (4) 1- (3- (1H-pyrazol-3-yl) -2- (trifluoro) obtained in Example 156 (2) instead of-(trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Methyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (S) -2-amino- 2- (4- (4- Compound (I-158) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１５９
１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５９）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１５３（２）で得られた１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法で、化合物（Ｉ－１５９）を得た Example 159
1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine-2 Preparation of (yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-159) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl)) in Example 1 (4) 1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) obtained in Example 153 (2) instead of benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methane instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine using-(tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid Compound (I-159) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using amine hydrochloride.
実施例１６０
（Ｒ）－１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６０）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１５３（２）で得られた１－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２７に記載の方法で合成した（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１６０）を得た Example 160
(R) -1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (2-hydroxy-1- (4- (4- Preparation of methylsulfonyl) phenyl) ethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-160) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2) in Example 1 (4) 1- (3- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoro) obtained in Example 153 (2) instead of-(trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Methyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and using the method described in Reference Example 27 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine Synthesized Compound (I-160) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using (R) -2-amino-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
参考例２８
（Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの製造
（１）　（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸tert－ブチルエステル（202 mg, 1.00mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、0℃で、水素化ナトリウム（109 mg, 2.50 mmol）およびベンジルブロミド（297 μL、2.50 mmol）を加え、同温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 99：1 → 75：25）で精製し、（Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸tert－ブチルエステル（収量265 mg, 収率91％）を得た。 Reference Example 28
Preparation of (S) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine (1) N, N of (S) -3- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (202 mg, 1.00 mmol) -To a solution of dimethylformamide (10 mL) was added sodium hydride (109 mg, 2.50 mmol) and benzyl bromide (297 μL, 2.50 mmol) at 0 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 99: 1 → 75: 25), and (S) -3-((benzyloxy) methyl) Pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (yield 265 mg, 91%) was obtained.
（２）　上記（１）で得られた（Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸tert－ブチルエステル（265 mg, 0.911mmol）のジクロロメタン（4.5 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（4.5 mL）を0℃で加えた後、同温で1時間半撹拌した。反応液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を反応液が塩基性になるまで加えた後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、（Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン（収量163 mg, 収率94％）を得た。 (2) To a solution of (S) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (265 mg, 0.911 mmol) obtained in (1) above in dichloromethane (4.5 mL), After adding trifluoroacetic acid (4.5 mL) at 0 ° C., the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. A 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution until the reaction solution became basic, and then extracted with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to obtain (S) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine (yield 163 mg, 94%).
実施例１６１
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６１）の製造
（１）　トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（64.0 mg, 0.070 mmol）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（82.5 mg, 0.173 mmol）のキシレン（3.5 mL）溶液に炭酸セシウム（226 mg,0.692 mmol）、実施例５５（１）に記載の方法で合成した１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（150 mg, 0.346 mmol）および参考例２８に記載の方法で合成した（Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン（92.6 mg, 0.484 mmol）を加え、140℃で14時間撹拌した。反応液を濾過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 90：10 → 60：40）で精製し、（Ｓ）－１－（３－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量36.4 g, 収率19％）を得た。 Example 161
(S) -2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl)- Preparation of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-161) (1) Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (64.0 mg, 0.070 mmol) and Cesium carbonate (226 mg, 0.692 mmol) in a solution of 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (82.5 mg, 0.173 mmol) in xylene (3.5 mL), Example 55 (1) 1- (3-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (150 mg, 0.346) synthesized by the method described m (mol) and (S) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine (92.6 mg, 0.484 mmol) synthesized by the method described in Reference Example 28 were added and stirred at 140 ° C. for 14 hours. The reaction solution was filtered and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 90: 10 → 60: 40) to obtain (S) -1- (3- (3- (3- (3 (Benzyloxy) methyl) pyrrolidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 36.4 g, 19% yield was obtained.
（２）　上記（１）で得られた（Ｓ）－１－（３－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（34.9 mg, 0.064 mmol）に、メタノール（640 μL）および10%パラジウム炭素（17 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。さらに、酢酸（640 μL）および20%水酸化パラジウム炭素（17 mg）を加え、水素雰囲気下、40℃で3時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 80：20 → 40：60）で精製し、（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－１－（３－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量18.8 mg, 収率64％）を得た。 (2) (S) -1- (3- (3- (3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (2) obtained in the above (1) Methanol (640 μL) and 10% palladium carbon (17 mg) were added to tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (34.9 mg, 0.064 mmol), and hydrogen atmosphere at room temperature The mixture was stirred for 14 hours. Further, acetic acid (640 μL) and 20% palladium hydroxide on carbon (17 mg) were added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 3 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 80: 20 → 40: 60), and (S) -2- (tert-butyl) -1- (3- (3- (hydroxymethyl) ) Pyrrolidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 18.8 mg, 64%) was obtained.
（３）　上記（２）で得られた（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－１－（３－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（18.8 mg, 0.0415 mmol）にメタノール（120 μL）、テトラヒドロフラン（120 μL）および1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（120 μL, 0.120 mmol）を加え、70℃で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－１－（３－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（収量17.3 mg, 収率95％）を得た。 (3) (S) -2- (tert-Butyl) -1- (3- (3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl obtained in the above (2) ) 5-Methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (18.8 mg, 0.0415 mmol) in methanol (120 μL), tetrahydrofuran (120 μL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (120 μL, 0.120 mmol) ) Was added and stirred at 70 ° C. for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. By distilling off the solvent under reduced pressure, (S) -2- (tert-butyl) -1- (3- (3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl ) -5-Methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (yield 17.3 mg, 95%) was obtained.
（４）　上記（３）で得られた（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－１－（３－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（16.0 mg, 0.036 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（0.2 mL）溶液に、ＨＡＴＵ（16.4 mg, 0.0431 mmol）、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（12.8 mg, 0.0541 mmol）およびトリエチルアミン（20.0 μL、0.144 mmol）を順次加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 40：60 → 5：95）で精製し、表題化合物（Ｉ－１６１）（収量16.7 mg, 収率75％）を得た。 (4) (S) -2- (tert-Butyl) -1- (3- (3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl obtained in the above (3) HATU (16.4 mg, 0.0431 mmol) described in Reference Example 1 in a solution of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid (16.0 mg, 0.036 mmol) in N, N-dimethylformamide (0.2 mL) (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride (12.8 mg, 0.0541 mmol) and triethylamine (20.0 μL, 0.144 mmol) synthesized by the method were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 40: 60 → 5: 95) to give the title compound (I-161) (yield 16.7 mg, yield Rate of 75%).
参考例２９
（Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの製造
　参考例２８と同様の方法にて、（１）の（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸tert－ブチルエステル代わりに（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸tert－ブチルエステルを用いて（Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンを得た。 Reference Example 29
Preparation of (R) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine (S) -3- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester of (1) in the same manner as in Reference Example 28 Instead, (R) -3- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester was used to obtain (R) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine.
実施例１６２
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６２）の製造
　実施例１６１（１）における、（Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの代わりに参考例２９に記載の方法で合成した（Ｒ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンを用い、実施例１６１と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１６２）を得た。 Example 162
(R) -2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (3- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl)- Preparation of 2- (Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-162) (S) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine in Example 161 (1) Compound (I-162) was obtained in the same manner as in Example 161, using (R) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine synthesized by the method described in Reference Example 29 in place of
参考例３０
６－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタンの製造
　２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール塩酸塩（500 mg, 3.34 mmol）のジクロロメタン（11 mL）溶液に、トリエチルアミン（1.16mL、8.35 mmol）およびtert－ブチルジメチルクロロシラン（655 mg, 4.43 mmol）を加え、室温で21時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 95：5 → 85：15）で精製し、６－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（収量359mg, 収率47％）を得た。 Reference Example 30
Preparation of 6-((tert-Butyldimethylsilyl) oxy) -2-azaspiro [3.3] heptane 2-Azaspiro [3.3] heptane-6-ol hydrochloride (500 mg, 3.34 mmol) in dichloromethane (11) To the solution was added triethylamine (1.16 mL, 8.35 mmol) and tert-butyldimethylchlorosilane (655 mg, 4.43 mmol) and stirred at room temperature for 21 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 95: 5 → 85: 15) to give 6-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-azaspiro. [3.3] Heptane (yield 359 mg, 47%) was obtained.
実施例１６３
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６３）の製造
（１）　実施例１６１（１）における、（Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの代わりに参考例３０に記載の方法で合成した６－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタンを用い、実施例１６１（１）と同様な方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（３－（６－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 Example 163
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] heptane-2-yl Preparation of (2-) (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-163) (1) (S) -3- (benzyl) in Example 161 (1) Example 161 (1) was prepared using 6-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-azaspiro [3.3] heptane synthesized by the method described in Reference Example 30 in place of oxy) methyl) pyrrolidine. In a similar manner, 2- (tert-butyl) -1- (3- (6-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) -2-) (Trifluoromethyl) Ben Le) -5-methyl -1H- imidazole-4-carboxylic acid methyl ester.
（２）　上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（６－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（93.7 mg, 0.162 mmol）のテトラヒドロフラン（1.6 mL）溶液に、1 mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（323 μL, 0.323 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル = 40：60 → 8：92）で精製し、２－（tert－ブチル）－１－（３－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量 43.1 mg, 収率57％）を得た。 (2) 2- (tert-Butyl) -1- (3- (6-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-azaspiro [3.3] heptane-2-obtained from the above (1) 1-mol / L tetrabutylammonium in tetrahydrofuran (1.6 mL) solution of (yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (93.7 mg, 0.162 mmol) Fluoride tetrahydrofuran solution (323 μL, 0.3323 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 40: 60 → 8: 92), and 2- (tert-butyl) -1- (3-) (6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] heptane-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 43.1 mg, yield Rate 57%).
（３）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（３－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 2- (tert-Butyl) -1- (3- (6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) obtained in (2) Using 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester and in the same manner as in Example 1 (3), 2- (tert-butyl) -1- (3- (6-hydroxy-2-) Azaspiro [3.3] heptan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（４）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（３）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１６３）を得た。 (4) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (3) 2- (tert-Butyl) -1- (3- (6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) obtained in (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) synthesized by the method described in Reference Example 1 using methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and using 4- (methylsulfonyl) benzylamine instead The title compound (I-163) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using methaneamine hydrochloride.
実施例１６４
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６４）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１６３（３）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１６４）を得た。 Example 164
(R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] Preparation of heptan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-164) 2- (tert-butyl) in Example 1 (4) 2- (tert-butyl) -1-l obtained in Example 163 (3) instead of) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (3- (6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and 4- (methylsulfo Compound (I-) in the same manner as in Example 1 (4), using (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in place of (benzyl) benzylamine. 164).
実施例１６５
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（３－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６５）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１６３（３）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１６５）を得た。 Example 165
(S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (3- (6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] Preparation of heptan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-165) 2- (tert-butyl) in Example 1 (4) 2- (tert-butyl) -1-l obtained in Example 163 (3) instead of) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (3- (6-hydroxy-2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and 4- (methylsulfo Compound (I-) in the same manner as in Example 1 (4), using (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride in place of (benzyl) benzylamine 165).
実施例１６６
１－（３－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６６）の製造
（１）　　実施例５５（１）で得られた１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（433 mg, 1.00 mmol）のジオキサン（5 mL）溶液に、カルバミン酸tert－ブチル（176 mg, 1.50 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（92 mg, 0.10 mmol）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９,９－ジメチルキサンテン（116 mg,0.20 mmol）および炭酸セシウム（652 mg, 2.00 mmol）を加え、150℃で1時間撹拌した。反応液に4 mol/L塩化水素ジオキサン溶液（5 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、１－（３－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量369 mg, 定量的）を得た。 Example 166
1- (3-Amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-166) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl)-obtained in Example 55 (1) To a solution of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (433 mg, 1.00 mmol) in dioxane (5 mL), tert-butyl carbamate (176 mg, 1.50 mmol), tris (dibenzylideneacetone) di Add palladium (0) (92 mg, 0.10 mmol), 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (116 mg, 0.20 mmol) and cesium carbonate (652 mg, 2.00 mmol) and add 150 Stir for 1 hour at ° C. To the reaction mixture was added 4 mol / L hydrogen chloride dioxane solution (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate), and 1- (3-amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert) -Butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 369 mg, quantitative) was obtained.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた１－（３－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、１－（３－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). Performed using 1- (3-amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained in (1) In the same manner as in Example 1 (3), 1- (3-amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained. Obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた１－（３－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１６６）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) Using 1- (3-amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in Using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of methylsulfonyl) benzylamine in the same manner as in Example 1 (4) The title compound (I-166) was obtained.
実施例１６７
（Ｒ）－１－（３－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６７）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１６６（２）で得られた１－（３－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１６７）を得た。 Example 167
(R) -1- (3-Amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl)- Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-167) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 1 (4) 1- (3-Amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl obtained in Example 166 (2) instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid Using (1H) -imidazole-4-carboxylic acid and (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The compound (I-167) was obtained in the same manner as in Example 1 (4).
実施例１６８
（Ｓ）－１－（３－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６８）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１６６（２）で得られた１－（３－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１６８）を得た。 Example 168
(S) -1- (3-Amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl)- Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-168) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 1 (4) 1- (3-Amino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl obtained in Example 166 (2) instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid Using (1H) -imidazole-4-carboxylic acid and (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The compound (I-168) was obtained in the same manner as in Example 1 (4).
実施例１６９
２－（tert－ブチル）－１－（３－シアノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６９）の製造
（１）　実施例５５（１）で得られた１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（217 mg, 0.500 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（2 mL）溶液に、シアン化亜鉛（II）（35.2 mg, 0.300 mmol）、粉末亜鉛（42.5 mg, 0.650mmol）および（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加体（20.4mg, 0.0250 mmol）を加え、150℃で1時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２－（tert－ブチル）－１－（３－シアノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量151 mg, 収率80%）を得た。 Example 169
2- (tert-Butyl) -1- (3-cyano-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-169) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl)-obtained in Example 55 (1) Zinc cyanide (II) (35.2 mg, 0.300 mmol), powder, in a solution of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (217 mg, 0.500 mmol) in N, N-dimethylacetamide (2 mL) Zinc (42.5 mg, 0.650 mmol) and (1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene) palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (20.4 mg, 0.0250 mmol) were added and stirred at 150 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 2- (tert-butyl) -1- (3-cyano-2- (trifluoromethyl) )) Benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 151 mg, 80%) was obtained.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－シアノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（３－シアノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). Performed using 2- (tert-butyl) -1- (3-cyano-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained in (1) Using a method similar to Example 1 (3), 2- (tert-butyl) -1- (3-cyano-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid Obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－シアノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法で、表題化合物（Ｉ－１６９）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) Using 2- (tert-butyl) -1- (3-cyano-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in Using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of methylsulfonyl) benzylamine in the same manner as in Example 1 (4) The title compound (I-169) was obtained.
実施例１７０
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－１－（３－シアノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７０）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１６９（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－シアノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１７０）を得た。 Example 170
(S) -2- (tert-Butyl) -1- (3-cyano-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl)- Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-170) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 1 (4) 2- (tert-Butyl) -1- (3-cyano-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl obtained in Example 169 (2) instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid Using (1H) -imidazole-4-carboxylic acid and (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The compound (I-170) was obtained in the same manner as in Example 1 (4).
実施例１７１
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－１－（３－シアノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７１）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１６９（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－シアノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１７１）を得た。 Example 171
(R) -2- (tert-Butyl) -1- (3-cyano-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl)- Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-171) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 1 (4) 2- (tert-Butyl) -1- (3-cyano-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl obtained in Example 169 (2) instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid Using (1H) -imidazole-4-carboxylic acid and (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The compound (I-171) was obtained in the same manner as in Example 1 (4).
実施例１７２
１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７２）の製造
（１）　実施例１３１（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステル（151 mg, 0.338 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（39.8 mg, 34.4 μmol）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸tert－ブチルエステル（200 mg, 0.679mmol）および炭酸セシウム（354 mg, 1.02 mmol）に、１，４－ジオキサン（3.2 mL）および水（0.3 mL）を加え、マイクロウェーブ照射下100℃で30分間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、４－（４－（（２－（tert－ブチル）－４－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸tert－ブチルエステル（収量197 mg, 定量的）を得た。 Example 172
1- (4- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine-2 Preparation of (-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-172) (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl)-obtained in Example 131 (1) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester (151 mg, 0.338 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (39.8 mg, 34.4 μmol), 4- (4) , 4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (200 mg, 0.679 mmol) and cesium carbonate (354 mg, 1.02) mmol) , 4-dioxane (3.2 mL) and water (0.3 mL) was added and stirred for 30 minutes under 100 ° C. microwave irradiation. The reaction mixture is filtered through celite, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate) to give 4- (4-((2- (tert-butyl)- 4- (Ethoxycarbonyl) -5-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (yield 197 mg, determination ).
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた４－（４－（（２－（tert－ブチル）－４－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸tert－ブチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 4- (4-((2- (tert-Butyl) -4- (ethoxycarbonyl) -5-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl) -3- (trifluoromethyl) obtained in (1) 1- (4- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (phenyl) -1H-pyrazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester in the same manner as in Example 1 (3) Trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１７２）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) 1- (4- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in In the same manner as in Example 1 (4), using the same method and using (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine Compound (I-172) was obtained.
実施例１７３
（Ｒ）－１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７３）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１７２（２）で得られた１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１７３）を得た。 Example 173
(R) -1- (4- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) Preparation of (2-Hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-173) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2) in Example 1 (4) 1- (4- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoro) obtained in Example 172 (2) instead of-(trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Methyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R) -2-amino- 2- (4- (4- Compound (I-173) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１７４
（Ｓ）－１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７４）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１７２（２）で得られた１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１７４）を得た。 Example 174
(S) -1- (4- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) Preparation of (2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-174) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2) in Example 1 (4) 1- (4- (1H-pyrazol-4-yl) -2- (trifluoro) obtained in Example 172 (2) instead of-(trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Methyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (S) -2-amino- 2- (4- (4- Compound (I-174) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１７５
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（４－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７５）の製造
（１）　実施例５５（２）における、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３１（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、また、トリブチル（１－エトキシビニル）スズの代わりに、トリブチルスタニルメタノールを用い、実施例５５（２）と同様な方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（４－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを得た。 Example 175
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl Preparation of 1-H-imidazole-4-carboxamide (I-175) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) in Example 55 (2) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-) obtained in Example 131 (1) instead of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester Butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester, and instead of tributyl (1-ethoxyvinyl) tin, tributylstannylmethanol was used. In the same manner as in Example 55 (2), 2- (tert-butyl) -1- (4- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4 -Carboxylic acid ethyl ester was obtained.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（４－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 2- (tert-butyl) -1- (4- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester obtained in (1) And 2- (tert-butyl) -1- (4- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole in the same manner as in Example 1 (3). -4-carboxylic acid was obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１７５）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) Using 2- (tert-butyl) -1- (4- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in The same as Example 1 (4), using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-175) was obtained by the method.
実施例１７６
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７６）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１７５（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１７６）を得た。 Example 176
(R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4-ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-176) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) in Example 1 (4) 2- (tert-Butyl) -1- (4- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl obtained in Example 175 (2) instead of benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ) 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) fe) Compound (I-176) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using nyl) ethanol hydrochloride.
実施例１７７
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７７）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１７５（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（ヒドロキシメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１７７）を得た。 Example 177
(S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4-ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-177) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) in Example 1 (4) 2- (tert-Butyl) -1- (4- (hydroxymethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl obtained in Example 175 (2) instead of benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ) 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (S) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) fe) Compound (I-177) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using nyl) ethanol hydrochloride.
実施例１７８
２－（tert－ブチル）－１－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７８）の製造
　実施例１１２（１）における、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３１（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、また、実施例１１２（２）における、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに0.98 mol/Lメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ－１７８）を得た。 Example 178
2- (tert-Butyl) -1- (4- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) Preparation of methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-178) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl)-in Example 112 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) obtained in Example 131 (1) instead of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester 0.5 mol / L cyclopropylmagnesium bromide tetrahydrofuran in Example 112 (2)) using 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester In the same manner as in Example 112, compound (I-178) was obtained using a 0.98 mol / L methylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution instead of the solution.
実施例１７９
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エチル）－１－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７９）の製造
　実施例１１２（１）における、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３１（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、また、実施例１１２（２）における、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに0.98 mol/Lメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液を用い、また、実施例１１２（４）における、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに参考例２５に記載の方法で合成した２－アミノ－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ－１７９）を得た。 Example 179
2- (tert-Butyl) -N- (2-hydroxy-1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethyl) -1- (4- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) Preparation of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-179) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) in Example 112 (1) 1- (4-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert) obtained in Example 131 (1) instead of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester -Butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester and using 0.5 mol / L cyclopropylmagnesium bromide in Example 112 (2). A 0.98 mol / L methylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution is used instead of the drofuran solution, and Reference Example 25 is used instead of (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 112 (4). The compound (I-179) was obtained in the same manner as in Example 112, using 2-amino-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described above.
実施例１８０
２－（tert－ブチル）－１－（４－（１－ヒドロキシプロピル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８０）の製造
　実施例１１２（１）における、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３１（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、また、実施例１１２（２）における、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに1 mol/Lエチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ－１８０）を得た。 Example 180
2- (tert-Butyl) -1- (4- (1-hydroxypropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) Preparation of methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-180) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl)-in Example 112 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) obtained in Example 131 (1) instead of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester 0.5 mol / L cyclopropylmagnesium bromide tetrahydrofuran in Example 112 (2)) using 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester A compound (I-180) was obtained in the same manner as in Example 112, using a 1 mol / L ethylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution instead of the toluene solution.
実施例１８１
２－（tert－ブチル）－１－（４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８１）の製造
　実施例１１２（１）における、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３１（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、また、実施例１１２（２）における、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに2 mol/Lイソプロピルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ－１８１）を得た。 Example 181
2- (tert-Butyl) -1- (4- (1-hydroxy-2-methylpropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine) Preparation of 2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-181) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert) in Example 112 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- obtained in Example 131 (1) instead of -butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester Using (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester and using 0.5 mol / L cyclopropylmagnesium bromide in Example 112 (2) Compound (I-181) was obtained in the same manner as in Example 112, using a 2 mol / L isopropylmagnesium chloride tetrahydrofuran solution instead of the rahydrofuran solution.
実施例１８２
２－（tert－ブチル）－１－（４－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８２）の製造
（１）　実施例４１（３）における、（３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル）メタンアミンの代わりに、（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを用い、実施例４１（３）と同様の方法にて、１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 Example 182
2- (tert-Butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((R) -2-hydroxy-1- (4- (methyl) Preparation of sulfonyl) phenyl) ethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-182) (1) (3- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl) in Example 41 (3) In the same manner as in Example 41 (3), using (4-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl) methanamine instead of methanamine, 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) Benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained.
（２）　実施例１１２（１）における、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに上記（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１１２（１）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（４－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 (2) 1- (3-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in Example 112 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained in the above (1) instead of 2- (tert-butyl) -1- (4-formyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4 in the same manner as in Example 112 (1) using -Carboxylic acid methyl ester was obtained.
（３）　実施例１１２（２）における、２－（tert－ブチル）－１－（３－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに、上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１１２（２）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（４－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 (3) 2- (tert-Butyl) -1- (3-formyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in Example 112 (2) Instead of methyl 2- (tert-butyl) -1- (4-formyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate obtained in (2) above 2- (tert-butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5 in the same manner as in Example 112 (2) using an ester -Methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained.
（４）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（３）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（４－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (4) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 2- (tert-Butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carvone obtained in (3) 2- (tert-butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) in the same manner as in Example 1 (3) using acid methyl ester -5-Methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（５）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２７に記載の方法で合成した（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１８２）を得た。 (5) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (4) The 2- (tert-butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in And (R) -2-amino-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 27 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine. The title compound (I-182) was obtained in the same manner as in Example 1 (4).
実施例１８３
２－（tert－ブチル）－１－（４－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８３）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１８２（４）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１８３）を得た。 Example 183
2- (tert-Butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine-2-) Preparation of (I) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-183) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl in Example 1 (4) 2- (tert-Butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoro) obtained in Example 182 (4) instead of 1) 1H-imidazole-4-carboxylic acid (Methyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid, and (5- (methylsulfonyl) pyridine instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine Compound (I-183) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using 2-yl) methanamine hydrochloride.
実施例１８４
２－（tert－ブチル）－１－（４－（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８４）の製造
　実施例１１２（１）における、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１３１（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、また、実施例１１２（２）における、0.5 mol/Lシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液の代わりに参考例２６に記載の方法で合成した2 mol/Lシクロブチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液を用い、実施例１１２と同様の方法にて化合物（Ｉ－１８４）を得た。 Example 184
2- (tert-Butyl) -1- (4- (cyclobutyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) Preparation of (Methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-184) 1- (3-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) in Example 112 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-) obtained in Example 131 (1) instead of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester Butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester and using 0.5 mol / L cyclopropylmagnesium bromide tetramer in Example 112 (2). A compound (I-184) was obtained in the same manner as in Example 112 using a 2 mol / L cyclobutylmagnesium bromide diethyl ether solution synthesized by the method described in Reference Example 26 instead of the hydrofuran solution.
実施例１８５
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８５）の製造
（１）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに実施例１３１（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 Example 185
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) Preparation of (2-) (Trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-185) (1) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1 in Example 1 (3) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl obtained in Example 131 (1) instead of-(2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester 1- (4-Bromo-2- (2-bromo-t-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in the same manner as in Example 1 (3). Trifluoromethyl) Benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（２）　実施例１０８（２）における、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに、上記（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、実施例１０８（２）と同様の手法にて、１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸tert－ブチルエステルを得た。 (2) Instead of 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 108 (2) Using the 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in (1) above; In the same manner as in Example 108 (2), 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid The tert-butyl ester was obtained.
（３）　実施例１０８（３）における、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸tert－ブチルエステルの代わりに、上記（２）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸tert－ブチルエステルを用い、実施例１０８（３）と同様の手法にて、２－（tert－ブチル）－１－（４－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸tert－ブチルエステルを得た。 (3) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid tert- in Example 108 (3) Instead of butyl ester, 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in the above (2) 2- (tert-butyl) -1- (4-formyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl- using acid tert-butyl ester and in the same manner as in Example 108 (3) 1H-imidazole-4-carboxylic acid tert-butyl ester was obtained.
（４）　実施例１１９（１）における、２－（tert－ブチル）－１－（３－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸tert－ブチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－ホルミル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸tert－ブチルエステルを用い、実施例１１９（１）における、（ジフルオロメチル）トリメチルシランの代わりにトリメチル（トリフルオロメチル）シランを用い、実施例１１９（１）と同様な方法にて、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (4) The 2- (tert-butyl) -1- (3-formyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid tert- in Example 119 (1) 2- (tert-Butyl) -1- (4-formyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in the above (1) instead of butyl ester Using tert-butyl ester and using trimethyl (trifluoromethyl) silane instead of (difluoromethyl) trimethylsilane in Example 119 (1), in a similar manner to Example 119 (1), tert-Butyl) -5-methyl-1- (4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazo -4-carboxylic acid.
（５）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（４－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１８５）を得た。 (5) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (4) )-Obtained 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (4- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H- (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 using imidazole-4-carboxylic acid and in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-185) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using.
実施例１８６
１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８６）の製造
（１）　実施例５５（２）における、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに、実施例１８２（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例５５（２）と同様な方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（４－（１－エトキシビニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 Example 186
1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-186) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-5 in Example 55 (2) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) obtained in Example 182 (1) instead of methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester 2- (tert-butyl) -1- (4- (1-ethoxyvinyl) in the same manner as in Example 55 (2) using -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester -2- (trif Oromechiru) benzyl) -5-methyl -1H- imidazole-4-carboxylic acid methyl ester.
（２）　実施例５５（３）における、２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－エトキシビニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（１－エトキシビニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例５５（３）と同様な方法にて、１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 (2) 2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-ethoxyvinyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4 in Example 55 (3) 2- (tert-Butyl) -1- (4- (1-ethoxyvinyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl- obtained in the above (1) instead of carboxylic acid methyl ester 1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) according to a method similar to Example 55 (3) using 1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester -5-Methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained.
（３）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（２）で得られた１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). Performed using 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained in (2) In the same manner as in Example 1 (3), 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained Obtained.
（４）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（３）で得られた１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、実施例１（４）における４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１８６）を得た。 (4) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (3) Using 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine in (4). Obtained (I-186).
実施例１８７
２－（tert－ブチル）－１－（４－（１－ヒドロキシエチル－１－ｄ）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８７）の製造
　実施例１０４（１）における、１－（３－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１８６で得られた１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８６）を用い、また、水素化ホウ素ナトリウムの代わりに重水素化ホウ素ナトリウムを用い、実施例１０４（１）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１８７）を得た。 Example 187
2- (tert-Butyl) -1- (4- (1-hydroxyethyl-1-d) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine) Preparation of 2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-187) 1- (3-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert) in Example 104 (1) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-) obtained in Example 186 instead of -butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester Butyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-186) and using borohydride Compound (I-187) was obtained in the same manner as in Example 104 (1), using sodium borohydride instead of thorium.
実施例１８８
２－（tert－ブチル）－１－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８８）の製造
　実施例１４６における、１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３３）の代わりに実施例１８６で得られた１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８６）を用い、実施例１４６と同様の手法にて、化合物（Ｉ－１８８）を得た。 Example 188
2- (tert-Butyl) -1- (4- (2-hydroxypropan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine) Preparation of 2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-188) 1- (4-acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) in Example 146 1- (4) obtained in Example 186 instead of -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-133) -Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazo A compound (I-188) was obtained in the same manner as in Example 146 using le-4-carboxamide (I-186).
実施例１８９
（Ｒ）－１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８９）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１８６（３）で得られた１－（４－アセチル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例２７に記載の方法で合成した（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１８９）を得た。 Example 189
(R) -1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (2-hydroxy-1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethyl)- Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-189) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) in Example 1 (4) 1- (4-Acetyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl obtained in Example 186 (3) instead of 1H-imidazole-4-carboxylic acid The (R) -2-amino-2- (4- (4- (4- (4- (methylamino))) synthesized by the method described in Reference Example 27 using 1H-imidazole-4-carboxylic acid and replacing 4- (methylsulfonyl) benzylamine. Methyl sulfo Compound (I-189) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using nyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１９０
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１－（４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９０）の製造
（１）　実施例１６１（１）における、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１８２（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、（Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの代わりにモルホリンを用い、実施例１６１（１）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 Example 190
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (4-morpholino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H- Preparation of imidazole-4-carboxamide (I-190) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-5 in Example 161 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl)-obtained in Example 182 (1) instead of methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester As in Example 161 (1), using 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester and using morpholine instead of (S) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine In a similar manner, 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (4-morpholino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様な方法にて、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). Implementation using 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (4-morpholino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained in (1) Using a method similar to Example 1 (3), 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (4-morpholino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（４－モルホリノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１９０）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) Using 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (4-morpholino-2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid obtained in Using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of methylsulfonyl) benzylamine in the same manner as in Example 1 (4) The title compound (I-190) was obtained.
実施例１９１
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１－（４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９１）の製造
（１）　実施例１６１（１）における、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１８２（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、（Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの代わりにピロリジン－２－オンを用い、実施例１６１（１）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 Example 191
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1- (4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-191) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2 in Example 161 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) obtained in Example 182 (1) instead of-(tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester Pyrrolidine-2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester is used instead of (S) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2- (trifluoro) in the same manner as in Example 161 (1) using On Methyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1- (4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4 obtained in (1) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1- (4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2 in the same manner as in Example 1 (3) using -carboxylic acid methyl ester -(Trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて表題化合物（Ｉ－１９１）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) )-Obtained 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carvone Example 1 using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 using an acid and using 4- (methylsulfonyl) benzylamine instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-191) was obtained in the same manner as (4).
実施例１９２
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９２）の製造
（１）　実施例１６１（１）における、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１８２（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、（Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの代わりに（Ｓ）－ピロリジン－３－オールを用い、実施例１６１（１）と同様の方法により、（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－１－（４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 Example 192
(S) -2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2- ( Preparation of trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-192) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) in Example 161 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoro) obtained in Example 182 (1) instead of benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester Methyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester, using (S) instead of (S) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine (S) -2- (tert-Butyl) -1- (4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-according to a method similar to Example 161 (1), using) -pyrrolidin-3-ol 2- (Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－１－（４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－１－（４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). (S) -2- (tert-Butyl) -1- (4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H obtained in (1) (S) -2- (tert-Butyl) -1- (4- (3-hydroxypyrrolidine) -1- (i) -imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in the same manner as in Example 1 (3) Y) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－１－（４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１９２）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) ) ((S) -2- (tert-butyl) -1- (4- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole obtained in And (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 using 4-carboxylic acid and using 4- (methylsulfonyl) benzylamine instead. The title compound (I-192) was obtained in the same manner as in Example 1 (4).
参考例３１
４－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジンの製造
　参考例３０と同様の方法で、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール塩酸塩の代わりに、４－ヒドロキシピペリジンを用いて、４－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジンを得た。 Reference Example 31
Preparation of 4-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) piperidine In the same manner as in Reference Example 30, 4-hydroxypiperidine was used in place of 2-azaspiro [3.3] heptane-6-ol hydrochloride. , 4-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) piperidine was obtained.
実施例１９３
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９３）の製造
（１）　実施例１６１（１）における、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに実施例１８２（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、（Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの代わりに参考例３１で合成した４－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジンを用い、実施例１６１（１）と同様の方法により、２－（tert－ブチル）－１－（４－（４－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 Example 193
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) Preparation of benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-193) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2 in Example 161 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) obtained in Example 182 (1) instead of-(tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was used instead of (S) -3-((benzyloxy) methyl) pyrrolidine in Reference Example 31 Using the synthesized 4-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) piperidine, 2- (tert-butyl) -1- (4- (4-((tert-butyl) -1- (4- (4-tert-butyldimethylsilyl) oxy) piperidine). Butyldimethylsilyl) oxy) piperidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained.
（２）　上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（４－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（158 mg, 0.278 mmol）にテトラヒドロフラン（4 mL）および1 mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（2.00 mL, 2.00 mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 80：20 → 0：100）で精製し、２－（tert－ブチル）－１－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量108 mg, 収率85％）を得た。 (2) 2- (tert-Butyl) -1- (4- (4-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) piperidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) obtained in the above (1) )) Benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (158 mg, 0.278 mmol) in tetrahydrofuran (4 mL) and 1 mol / L tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (2.00 mL, 2.00 mmol) Was added and stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 80: 20 → 0: 100) to give 2- (tert-butyl) -1- (4-) There was obtained (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 108 mg, 85%).
（３）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 2- (tert-Butyl) -1- (4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4 obtained in (2) 2- (tert-Butyl) -1- (4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2- (trifluoro) in the same manner as in Example 1 (3) using -carboxylic acid methyl ester Methyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（４）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（３）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１９３）を得た。 (4) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (3) The 2- (tert-butyl) -1- (4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carbonyl obtained in Example 1 using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 using an acid and using 4- (methylsulfonyl) benzylamine instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-193) was obtained in the same manner as (4).
実施例１９４
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９４）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１９３（３）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１９４）を得た。 Example 194
(R) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2 Preparation of-(trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-194) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (Example 1 (4)) 2- (tert-butyl) -1- (4- (4-hydroxypiperidine) obtained in Example 193 (3) instead of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid 1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R) -2- Ami Compound (I-194) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using NO-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１９５
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９５）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１９３（３）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１９５）を得た。 Example 195
(S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -2 Preparation of-(Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-195) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (Example 1 (4)) 2- (tert-butyl) -1- (4- (4-hydroxypiperidine) obtained in Example 193 (3) instead of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid 1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and, instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (S) -2- Ami Compound (I-195) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using no-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
参考例３２
３－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジンの製造
　参考例３０と同様の方法で、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－オール塩酸塩の代わりに、２－ヒドロキシアゼチジンを用いて３－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジンを得た。 Reference Example 32
Preparation of 3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) azetidine In the same manner as in Reference Example 30, 2-hydroxyazetidine was used instead of 2-azaspiro [3.3] heptane-6-ol hydrochloride. Thus, 3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) azetidine was obtained.
実施例１９６
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９６）の製造
（１）　実施例１６１（１）における、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルの代わりに実施例１８２（１）で記載の方法で合成した１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、また、実施例１６１（１）における、（Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジンの代わりに参考例３２記載の方法で合成した３－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジンを用い、実施例１６１（１）と同様の方法により、２－（tert－ブチル）－１－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを得た。 Example 196
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) )) Benzyl) Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-196) (1) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl)-in Example 161 (1) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) synthesized by the method described in Example 182 (1) instead of methyl 2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate ) (Benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester and using (S) -3-((benzyloxy) in Example 161 (1) Me 2- (tert-butyl) in the same manner as in Example 161 (1), using 3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) azetidine synthesized by the method described in Reference Example 32 instead of til) pyrrolidine -1- (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester was obtained.
（２）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、２－（tert－ブチル）－１－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (2) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 2- (tert-Butyl) -1- (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole obtained in (1) Using a 4-carboxylic acid methyl ester and in the same manner as in Example 1 (3), 2- (tert-butyl) -1- (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -2- ( Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（３）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１９６）を得た。 (3) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (2) )-(2- (tert-butyl) -1- (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-) obtained in Using carboxylic acid, and using (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-196) was obtained in the same manner as in 1 (4).
実施例１９７
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９７）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１９６（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１９７）を得た。 Example 197
(R) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl)- Preparation of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-197) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- in Example 1 (4) The 2- (tert-butyl) -1- (4- (3-hydroxyazetic) obtained in Example 196 (2) instead of (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid In addition to 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (R)-(Gin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid is used. 2-Ami Compound (I-197) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using NO-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１９８
（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９８）の製造
　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１９６（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、化合物（Ｉ－１９８）を得た。 Example 198
(S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (3-hydroxyazetidin-1-yl)- Preparation of 2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-198) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- in Example 1 (4) The 2- (tert-butyl) -1- (4- (3-hydroxyazetic) obtained in Example 196 (2) instead of (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid In addition to 4- (methylsulfonyl) benzylamine, (S)-(Gin-1-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid is used. 2-Ami Compound (I-198) was obtained in the same manner as in Example 1 (4) using NO-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride.
実施例１９９
１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９９）の製造
（１）　実施例１８２（１）に記載の方法で合成した１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（120 mg, 0.28 mmol）に、トリエチルアミン（2 mL）、トリメチルシリルアセチレン（41 mg, 0.42 mmol）、ヨウ化銅（I）（11 mg, 0.056 mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（32 mg, 0.028 mmol）を加えて、アルゴン雰囲気下、70℃で1時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 95：5 → 60：40）で精製し、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量130 mg, 定量的）を得た。 Example 199
1- (4- (1H-1,2,3-Triazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridine) Preparation of (2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-199) (1) 1- (4-bromo-2) synthesized by the method described in Example 182 (1) -(Trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (120 mg, 0.28 mmol), triethylamine (2 mL), trimethylsilylacetylene (41) mg, 0.42 mmol), copper (I) iodide (11 mg, 0.056 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (32 mg, 0.028 mmol) were added and stirred at 70 ° C. for 1 hour under an argon atmosphere . The reaction solution was filtered through celite and washed with ethyl acetate. Water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 95: 5 → 60: 40), and 2- (Tert-Butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) -4-((trimethylsilyl) ethynyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 130 mg, quantitative) I got
（２）　上記（１）で得られた２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（125 mg, 0.277 mmol）のメタノール（5mL）溶液に、0℃で、炭酸カリウム（38.0 mg,0.275 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 100：0 → 98：2）で精製し、２－（tert－ブチル）－１－（４－エチニル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量113 mg, 定量的）を得た。 (2) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) -4-((trimethylsilyl) ethynyl) benzyl) -1H-imidazole-4 obtained in the above (1) -To a solution of carboxylic acid methyl ester (125 mg, 0.277 mmol) in methanol (5 mL) was added potassium carbonate (38.0 mg, 0.275 mmol) at 0 ° C, and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 98: 2) to give 2- (tert-butyl) -1- (4-ethynyl-2- ( Trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 113 mg, quantitative) was obtained.
（３）　上記（２）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－エチニル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（73 mg, 0.19 mmol）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（2.5 mL）、メタノール（0.5 mL）、トリメチルシリルアジド（31 mg, 0.27 mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（2.0 mg, 0.011 mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で６時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 98：2 → 88：12）で精製し、１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステル（収量46 mg, 収率56％）を得た。 (3) 2- (tert-Butyl) -1- (4-ethynyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester obtained in the above (2) To (73 mg, 0.19 mmol), N, N-dimethylformamide (2.5 mL), methanol (0.5 mL), trimethylsilyl azide (31 mg, 0.27 mmol) and copper (I) iodide (2.0 mg, 0.011 mmol) In addition, the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours under an argon atmosphere. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 98: 2 → 88: 12) to give 1- (4- (1H-1,2,3-triazole-4). -Yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester (yield 46 mg, 56%) was obtained.
（４）　実施例１（３）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルエステルの代わりに上記（３）で得られた１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルを用い、実施例１（３）と同様の方法にて、１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を得た。 (4) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester in Example 1 (3). 1- (4- (1H-1,2,3-triazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl- obtained in (3) Using 1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester and in the same manner as in Example 1 (3), 1- (4- (1H-1,2,3-triazol-4-yl) -2- (2) Trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid was obtained.
（５）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに上記（４）で得られた１－（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－１９９）を得た。 (5) In place of 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid in Example 1 (4), the above (4) 1- (4- (1H-1,2,3-triazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H- obtained in (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 1 using imidazole-4-carboxylic acid and in place of 4- (methylsulfonyl) benzylamine The title compound (I-199) was obtained in the same manner as in Example 1 (4), and used.
実施例２００
２－（tert－ブチル）－１－（４－（イソオキサゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２００）の製造
（１）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１８５（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを得た。 Example 200
2- (tert-Butyl) -1- (4- (isoxazol-4-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine-2-) Preparation of (I) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-200) (1) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoro) in Example 1 (4) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) obtained in Example 185 (1) instead of methyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid, and (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine In the same manner as in Example 1 (4), 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-N-((5- (Methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide was obtained.
（２）　上記（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（30 mg, 0.051 mmol）に、テトラヒドロフラン（2.0 mL）、水（0.5 mL）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロレーン－２－イル）イソオキサゾール（18 mg, 0.092 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（5.9 mg, 0.0051 mmol）および炭酸ナトリウム（11 mg, 0.10 mmol）を加えて、アルゴン雰囲気下、2時間加熱還流した。反応溶に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 99：1 → 93：7）で精製し、表題化合物（Ｉ－２００）（収量6.0 mg, 収率20%）を得た。 (2) 1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl)) obtained in the above (1) Pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (30 mg, 0.051 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 mL), water (0.5 mL), 4- (4,4,5,5-tetramethyl) -1,3,2-Dioxaborolane-2-yl) isoxazole (18 mg, 0.092 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (5.9 mg, 0.0051 mmol) and sodium carbonate (11 mg, 0.10 mmol) ) Was added and heated under reflux for 2 hours under an argon atmosphere. Water was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 99: 1 → 93: 7) to give the title compound (I-200) (yield 6.0 mg, 20% yield) Obtained.
実施例２０１
２－（tert－ブチル）－１－（４－（シクロプロパンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０１）の製造
　実施例１８３で得られた２－（tert－ブチル）－１－（４－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８３）（10 mg, 0.017 mmol）に、ジクロロメタン（236 μL）およびデス－マーチンペルヨージナン（36 mg, 0.085 mmol）を加え、室温で7時間半撹拌した。反応液を濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 100：0 → 95：5）で精製し、化合物（Ｉ－２０１）（収量9.5 mg, 収率94％）を得た。 Example 201
2- (tert-Butyl) -1- (4- (cyclopropanecarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl Preparation of 1-H-imidazole-4-carboxamide (I-201) 2- (tert-Butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoro) obtained in Example 183 Methyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-183) (10 mg, 0.017 mmol) in dichloromethane (236 μL) and Dess-Martin periodinane (36 mg, 0.085 mmol) were added and stirred at room temperature for 7 and a half hours. The reaction mixture is filtered, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 95: 5) to give compound (I-201) (yield 9.5 mg) , Yield 94%).
実施例２０２
２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロパンカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０２）の製造
　実施例２０１における、２－（tert－ブチル）－１－（４－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８３）の代わりに、実施例１１２で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１２）を用い、実施例２０１と同様な方法にて、化合物（Ｉ－２０２）を得た。 Example 202
2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropanecarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl Preparation of 1-H-imidazole-4-carboxamide (I-202) 2- (tert-butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) in Example 201 Instead of benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-183), 2 obtained in Example 112 -(Tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsul) A compound (I-202) was obtained in the same manner as in Example 201 using fonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-112).
実施例２０３
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（２－フルオロアセチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０３）の製造
（１）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１０８（１）で得られた１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、参考例１に記載の方法で合成した（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを得た。 Example 203
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (2-fluoroacetyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5 Preparation of 2-Methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-203) (1) 2- (tert-Butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl)) in Example 1 (4) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5 obtained in Example 108 (1) instead of benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl synthesized by the method described in Reference Example 1 using -methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and substituting for 4- (methylsulfonyl) benzylamine ) 1- (3-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5) in the same manner as in Example 1 (4) using methaneamine hydrochloride -(Ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide was obtained.
（２）　上記（１）で得られた１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（166 mg, 0.258 mmol）、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（237 μL, 0.715 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（31.9 mg, 0.0276 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（2.8 mL）溶液を、マイクロウェーブ照射下、130℃で10分間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧下で溶媒を留去した。テトラヒドロフラン（2.55 mL）および水（0.25 mL）を加え、0℃でＮ－ブロモスクシンイミド（147 mg、0.828 mmol）を加えた。同温で30分間撹拌後、室温に昇温した。反応液を室温で30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n－ヘキサン：酢酸エチル ＝ 50：50 → 20：80）で精製し、１－（３－（２－ブロモアセチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（収量40.1 mg, 収率23％）を得た。 (2) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridine) -2 obtained in the above (1) (I) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (166 mg, 0.258 mmol), tributyl (1-ethoxyvinyl) tin (237 μL, 0.715 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) A solution of (31.9 mg, 0.0276 mmol) in N, N-dimethylformamide (2.8 mL) was stirred at 130 ° C. for 10 minutes under microwave irradiation. The reaction solution was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Tetrahydrofuran (2.55 mL) and water (0.25 mL) were added, and N-bromosuccinimide (147 mg, 0.828 mmol) was added at 0 ° C. After stirring for 30 minutes at the same temperature, the temperature was raised to room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 50: 50 → 20: 80) to give 1- (3- (2-bromoacetyl) -2 -(Trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (yield 40.1 mg, yield 23%).
（３）　上記（２）で得られた１－（３－（２－ブロモアセチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（20 mg, 0.031 mmol）のアセトニトリル（0.5 mL）溶液に、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート（0.5 mL）、フッ化カリウム（9.0 mg, 0.16 mmol）および水（20 μL）を加え、100℃で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残留物を分取HPLC（Ｃ１８、水（0.1%ギ酸入り）：アセトニトリル（0.1%ギ酸入り）＝ 90：10 → 10：90）で精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することで、表題化合物（Ｉ－２０３）（収量8.4 mg, 収率46％）を得た。 (3) 1- (3- (2-bromoacetyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) obtained in the above (2) ) 1-Butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate in acetonitrile (0.5 mL) solution of pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (20 mg, 0.031 mmol) (0.5 mL), potassium fluoride (9.0 mg, 0.16 mmol) and water (20 μL) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue was purified by preparative HPLC (C18, water (with 0.1% formic acid): acetonitrile (with 0.1% formic acid) = 90:10 → 10:90). Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (I-203) (yield 8.4 mg, 46%).
実施例２０４
（Ｒ）－２－（tert－ブチル）－１－（４－シアノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０４）の製造
（１）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１８５（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを得た。 Example 204
(R) -2- (tert-Butyl) -1- (4-cyano-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl)- Preparation of 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-204) (1) 2- (tert-butyl) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) in Example 1 (4) ) 1- (4-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl)-obtained in Example 185 (1) instead of benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Using 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and substituting (R) -2-amino-2- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine for In the same manner as in Example 1 (4), (R) -1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- ( 4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide was obtained.
（２）　実施例１６９（１）における１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに、上記（１）で得られた（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを用い、実施例１６９（１）と同様の方法にて、表題化合物（Ｉ－２０４）を得た。 (2) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in Example 169 (1) Instead, (R) -1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethyl) obtained in the above (1) The title compound (I-204) was obtained in the same manner as in Example 169 (1) using sulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide.
実施例２０５
（Ｓ）－１－（４－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０５）の製造
（１）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例１８５（１）で得られた１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（エチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、（Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを得た。 Example 205
(S) -1- (4- (1,2,4-oxadiazol-3-yl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4-) Preparation of-(ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-205) (1) 2- (tert-butyl) in Example 1 (4) 1- (4-bromo-2- (tri) obtained in Example 185 (1) instead of -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid Fluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and (S) -2-amino instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine -2- (4- (ethyl) (S) -1- (4-Bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) in the same manner as in Example 1 (4) using sulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride ) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide was obtained.
（２）　実施例１６９（１）における１－（３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルエステルの代わりに、上記（１）で得られた（Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを用い、実施例１６９（１）と同様の方法にて、（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－１－（４－シアノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを得た。 (2) 1- (3-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid methyl ester in Example 169 (1) Instead, (S) -1- (4-bromo-2- (trifluoromethyl) benzyl) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethyl) obtained in the above (1) (S) -2- (tert-Butyl)-in the same manner as in Example 169 (1) using sulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide 1- (4-Cyano-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide Obtained
（３）　上記（２）で得られた（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－１－（４－シアノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（15 mg, 0.026 mmol）、炭酸カリウム（11 mg, 0.080 mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（2.8 mg,0.040 mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（0.3 mL）懸濁液を室温で4時間、50℃で1時間撹拌した。反応液を濾過して、減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、クロロホルム：メタノール ＝ 92：8）で精製し、（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（収量10 mg, 収率63%）を得た。 (3) (S) -2- (tert-Butyl) -1- (4-cyano-2- (trifluoromethyl) benzyl) -N- (1- (4- (ethyl)) obtained in the above (2) Sulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (15 mg, 0.026 mmol), potassium carbonate (11 mg, 0.080 mmol), hydroxylamine hydrochloride (2.8 mg, 0.040 mmol) A suspension of)) in N, N-dimethylformamide (0.3 mL) was stirred at room temperature for 4 hours and at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is filtered, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (NH silica gel, chloroform: methanol = 92: 8), and (S) -2- (tert-butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (N'-hydroxycarbamimidoyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5- Methyl 1H-imidazole-4-carboxamide (yield 10 mg, 63%) was obtained.
（４）　上記（３）で得られた（Ｓ）－２－（tert－ブチル）－Ｎ－（１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（10 mg, 0.016 mmol）のオルトギ酸トリエチル（1.0 mL）溶液を、140℃で30分間加熱撹拌した。反応液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（1 μL）加えて80℃で30分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ＝ 90：10）で精製し、表題化合物（Ｉ－２０５）（収量9.6 mg, 収率94%）を得た。 (4) (S) -2- (tert-Butyl) -N- (1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (4-) obtained in the above (3) N'-hydroxycarbamimidoyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (10 mg, 0.016 mmol) in triethyl orthoformate (1.0 mL), 140 The mixture was heated and stirred for 30 minutes at. Boron trifluoride diethyl etherate (1 μL) was added to the reaction solution and stirred at 80 ° C. for 30 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, extraction was performed with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 90: 10) to give the title compound (I-205) (yield 9.6 mg, 94%) .
実施例２０６
２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０６－Ａ）および２－（tert－ブチル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－プロピオニル－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０６－Ｂ）の製造
（１）　実施例１（４）における、２－（tert－ブチル）－５－メチル－１－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の代わりに実施例３７（４）で得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（メトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸を用い、また、４－（メチルスルホニル）ベンジルアミンの代わりに、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩を用い、実施例１（４）と同様の方法にて、３－（（２－（tert－ブチル）－５－メチル－４－（（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステルを得た。 Example 206
2- (tert-Butyl) -1- (3- (1-hydroxycyclopropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) ) Methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-206-A) and 2- (tert-butyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl)- Preparation of 1- (3-propionyl-2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-206-B) (1) 2- (tert-butyl) in Example 1 (4) 2- (tert-butyl) -1-l obtained in Example 37 (4) instead of) -5-methyl-1- (2- (trifluoromethyl) benzyl) -1H-imidazole-4-carboxylic acid (3- (Methoxycarbonyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and (5- (methylsulfonyl) instead of 4- (methylsulfonyl) benzylamine Using a pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride and in the same manner as in Example 1 (4), 3-((2- (tert-butyl) -5-methyl-4-(((5- (methyl) Sulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) carbamoyl) -1H-imidazol-1-yl) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester was obtained.
（２）　上記（１）で得られた３－（（２－（tert－ブチル）－５－メチル－４－（（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルエステル（72 mg, 0.13 mmol）をテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に、0℃で、オルトチタン酸テトライソプロピル（53 μL, 0.18 mmol）および1 mol/Lエチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（0.77 mL, 0.77 mmol）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残留物を分取HPLC（C18、水（0.1%ギ酸入り）：アセトニトリル（0.1%ギ酸入り）＝90：10 → 10：90）で精製した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10%メタノール/クロロホルム溶液で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し表題化合物（Ｉ－２０６－Ａ）（収量8.9 mg, 収率12%）と表題化合物（Ｉ－２０６－Ｂ）（収量11 mg, 収率16%）を得た。 (2) 3-((2- (tert-Butyl) -5-methyl-4-(((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) carbamoyl) -1H obtained in the above (1)) -Imidazol-1-yl) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid methyl ester (72 mg, 0.13 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL) at 0 ° C., tetraisopropyl orthotitanate (53 μL, 0.18 mmol) and 1 mol / L ethylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution (0.77 mL, 0.77 mmol) were added, and stirred at room temperature for 1.5 hours. To the reaction mixture was added saturated aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by preparative HPLC (C18, water (with 0.1% formic acid): acetonitrile (with 0.1% formic acid) = 90:10 → 10:90). Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and extracted with 10% methanol / chloroform solution. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (I-206-A) (yield 8.9 mg, 12% yield) and the title compound (I-206-B) (yield 11 mg, 16% yield) .
実施例２０７
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０５）の光学分割
　２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０５）（8.0 mg）を２－プロパノール（1.0 mL）に溶解し、分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cmx 25 cm、展開溶媒：n－ヘキサン／２－プロパノール ＝ 80／20、流速：10 mL/min、注入量：1.0 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ－２０７－Ａ）（保持時間の短い異性体）（収量3.7mg, 収率46%）およびisomer B（Ｉ－２０７－Ｂ）（保持時間の長い異性体）（収量3.7 mg, 収率46%）を得た。 Example 207
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5 Resolution of 2-Methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-105) 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (1-Hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-105) (8.0 mg) was dissolved in 2-propanol (1.0 mL), Preparative HPLC (column: CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm, developing solvent: n-hexane / 2-propanol = 80/20, flow rate: 10 mL / min, injection volume: 1.0 mL, room temperature) -207-A) (short retention time isomer ) (Yield 3.7 mg, yield 46%) and isomer B (I-207-B) (long retention time isomer) (yield 3.7 mg, yield 46%) were obtained.
実施例２０８
２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－（ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０４）の光学分割
　２－（tert－ブチル）－１－（３－（１－（ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０４）（10 mg）を２－プロパノール（0.5 mL）に溶解し、分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cmx 25 cm、展開溶媒：n－ヘキサン／２－プロパノール ＝ 80／20、流速：10 mL/min、注入量：0.5 mL、室温）に付し、化合物（Ｉ－２０８）（溶出時間の長い異性体）（収量4.7 mg, 収率47%）を得た。 Example 208
2- (tert-Butyl) -1- (3- (1- (hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) Optical resolution of (methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-104) 2- (tert-butyl) -1- (3- (1- (hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl)- Dissolve 5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-104) (10 mg) in 2-propanol (0.5 mL) Preparative HPLC (column: CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm, developing solvent: n-hexane / 2-propanol = 80/20, flow rate: 10 mL / min, injection volume: 0.5 mL, room temperature) I-208) (Isomer with a long elution time ) (Yield 4.7 mg, 47%) was obtained.
実施例２０９
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３５）のジアステレオマー分離
　２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－（４－（１－ヒドロキシエチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３５）（10.1 mg）を２－プロパノール（0.2 mL）に溶解し、分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cmx 25 cm、展開溶媒：n－ヘキサン／２－プロパノール ＝ 85／15、流速：10 mL/min、注入量：0.3 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ－２０９－Ａ）（溶出時間の短い異性体）（収量3.8mg, 収率37%）およびisomer B（Ｉ－２０９－Ｂ）（溶出時間の長い異性体）（収量3.5 mg, 収率35%）を得た。 Example 209
2- (tert-Butyl) -N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl) phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoro) Diastereomeric separation of methyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-135) 2- (tert-butyl) -N-((R) -1- (4- (ethylsulfonyl)) Phenyl) -2-hydroxyethyl) -1- (4- (1-hydroxyethyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-135) (10.1 mg) ) Was dissolved in 2-propanol (0.2 mL), preparative HPLC (column: CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm, developing solvent: n-hexane / 2-propanol = 85/15, flow rate: 10 mL / min, injection rate : 0.3 mL, at room temperature) , Isomer A (I-209-A) (short isomer with elution time) (yield 3.8 mg, 37% yield) and isomer B (I-209-B) (long isomer with elution time) (yield 3.5 mg) , Yield 35%).
実施例２１０
２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（１－ヒドロキシプロピル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１１）の光学分割
　２－（tert－ブチル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（１－ヒドロキシプロピル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１１）（20 mg）を２－プロパノール（1.0 mL）に溶解し、分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cmx 25 cm、展開溶媒：n－ヘキサン／２－プロパノール ＝ 80／30、流速：19.5 mL/min、注入量：1.0 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ－２１０－Ａ）（溶出時間の短い異性体）（収量9.8mg, 収率49%）およびisomer B（Ｉ－２１０－Ｂ）（溶出時間の長い異性体）（収量9.7 mg, 収率48%）を得た。 Example 210
2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (1-hydroxypropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5 Resolution of 2-Methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-111) 2- (tert-Butyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1- (3- (1-Hydroxypropyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-111) (20 mg) was dissolved in 2-propanol (1.0 mL) Preparative HPLC (column: CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm, developing solvent: n-hexane / 2-propanol = 80/30, flow rate: 19.5 mL / min, injection volume: 1.0 mL, room temperature), isomer A (I -210-A) (elution time is short Give sex body) (yield 9.8 mg, 49% yield) and isomer B (I-210-B) (isomer with longer elution time) (yield 9.7 mg, 48% yield).
実施例２１１
２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１３）の光学分割
　２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（５－（エチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１３）（12 mg）を２－プロパノール（1.0 mL）に溶解し、HPLC分取（カラム：CHIRALPAK IA 2cm x 25 cm、展開溶媒：n－ヘキサン／２－プロパノール ＝ 80／30、流速：19.5 mL/min、注入量：1.0 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ－２１１－Ａ）（溶出時間の短い異性体）（収量5.8mg, 収率48%）およびisomer B（Ｉ－２１１－Ｂ）（溶出時間の長い異性体）（収量5.7 mg, 収率48%）を得た。 Example 211
2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) Optical resolution of -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-113) 2- (tert-butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl ) -N-((5- (ethylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (I-113) (12 mg) in 2-propanol (1.0 mL) Dissolved and subjected to HPLC preparative (column: CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm, developing solvent: n-hexane / 2-propanol = 80/30, flow rate: 19.5 mL / min, injection volume: 1.0 mL, room temperature), isomer A (I-21 -A) (Isomer with short elution time) (yield 5.8 mg, yield 48%) and isomer B (I-211-B) (Isomer with long elution time) (yield 5.7 mg, yield 48%) Obtained.
実施例２１２
２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１２）の光学分割
　２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１２）（12.5 mg）を２－プロパノール（1.0 mL）に溶解し、リサイクル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cmx 25 cm、展開溶媒：n－ヘキサン／２－プロパノール ＝ 80／30、流速：19.5 mL/min、注入量：1.0 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ－２１２－Ａ）（溶出時間の短い異性体）（収量6.0mg, 収率48%）およびisomer B（Ｉ－２１２－Ｂ）（溶出時間の長い異性体）（収量5.9 mg, 収率47%）を得た。 Example 212
2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine-2-) Optical resolution of (yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-112) 2- (tert-butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl ) -5-Methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-112) (12.5 mg) in 2-propanol (1.0 mL) Dissolve and subject to recycled preparative HPLC (column: CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm, developing solvent: n-hexane / 2-propanol = 80/30, flow rate: 19.5 mL / min, injection volume: 1.0 mL, room temperature) , Isomer A (I-212-A) (isomer with short elution time) (yield 6.0 mg, yield 48%) and isomer B (I-212-B) (isomer with long elution time) (yield 5.9 mg, yield) 47%).
実施例２１３
２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの製造とそのジアステレオマーの分離
　実施例１１２（４）における、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに参考例２７に記載の方法で合成した（Ｒ）－２－アミノ－２－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エタノール塩酸塩を用い、実施例１１２と同様な方法にて得られた２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（４－（メチルスルホニル）フェニル）エチル）－５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（32.3 mg）を２－プロパノール（4.0 mL）に溶解し、リサイクル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cmx 25 cm、展開溶媒：n－ヘキサン／２－プロパノール ＝ 80／30、流速：19.5 mL/min、注入量：1.0 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ－２１３－Ａ）（溶出時間の短い異性体）（収量11.4mg, 収率35%）およびisomer B（Ｉ－２１３－Ｂ）（溶出時間の長い異性体）（収量15.2 mg, 収率47%）を得た。 Example 213
2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((R) -2-hydroxy-1- (4- (methyl) Preparation of sulfonyl) phenyl) ethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide and separation of its diastereomer (5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methanamine hydrochloride in Example 112 (4) Obtained in the same manner as in Example 112, using (R) -2-amino-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanol hydrochloride synthesized by the method described in Reference Example 27 in place of the salt 2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -N-((R) -2-hydroxy- Dissolve-(4- (methylsulfonyl) phenyl) ethyl) -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxamide (32.3 mg) in 2-propanol (4.0 mL), and recycle to preparative HPLC (column: CHIRALPAK IA 2 cmx 25 cm, developing solvent: n-hexane / 2-propanol = 80/30, flow rate: 19.5 mL / min, injection amount: 1.0 mL, room temperature), and isomer A (I-213-A) (elution time) Short isomer (yield 11.4 mg, yield 35%) and isomer B (I-213-B) (isomer with long elution time) (yield 15.2 mg, yield 47%) were obtained.
実施例２１４
２－（tert－ブチル）－１－（４－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８３）の光学分割
　２－（tert－ブチル）－１－（４－（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８３）（60 mg）を２－プロパノール（2 mL）およびn－ヘキサン（2 mL）の混合溶液に溶解し、リサイクル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cmx 25 cm、展開溶媒：n－ヘキサン／２－プロパノール ＝ 80／20、流速：19.5 mL/min、注入量：1 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ－２１４－Ａ）（溶出時間の短い異性体）（収量19.7mg, 収率33%）およびisomer B（Ｉ－２１４－Ｂ）（溶出時間の長い異性体）（収量24.7 mg, 収率41%）を得た。 Example 214
2- (tert-Butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridine-2-) Optical resolution of (I) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-183) 2- (tert-butyl) -1- (4- (cyclopropyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl ) -5-Methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-183) (60 mg) in 2-propanol (2 mL) and Dissolve in a mixed solution of n-hexane (2 mL) and recycle by preparative HPLC (column: CHIRALPAK IA 2 cmx 25 cm, developing solvent: n-hexane / 2-propanol = 80/20, flow rate: 19.5 mL / min, note Amount: 1 mL, room temperature), isomer A (I-214-A) (short isomer with elution time) (yield 19.7 mg, 33% yield) and isomer B (I-214-B) (elution The long isomer was obtained (yield 24.7 mg, 41%).
実施例２１５
２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１６）の光学分割
　２－（tert－ブチル）－１－（３－（シクロブチル（ヒドロキシ）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチル－Ｎ－（（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１６）（6.1 mg）を２－プロパノール（0.5 mL）に溶解し、リサイクル分取HPLC（カラム：CHIRALPAK IA 2 cmx 25 cm、展開溶媒：n－ヘキサン／エタノール ＝ 80／30、流速：19.5 mL/min、注入量：0.5 mL、室温）に付し、isomer A（Ｉ－２１５－Ａ）（溶出時間の短い異性体）（収量1.8mg, 収率30%）およびisomer B（Ｉ－２１５－Ｂ）（溶出時間の長い異性体）（収量1.9 mg, 収率31%）を得た。 Example 215
2- (tert-Butyl) -1- (3- (cyclobutyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl) -5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) Optical resolution of (methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-116) 2- (tert-butyl) -1- (3- (cyclobutyl (hydroxy) methyl) -2- (trifluoromethyl) benzyl)- Dissolve 5-methyl-N-((5- (methylsulfonyl) pyridin-2-yl) methyl) -1H-imidazole-4-carboxamide (I-116) (6.1 mg) in 2-propanol (0.5 mL) , Preparative HPLC (column: CHIRALPAK IA 2 cm x 25 cm, developing solvent: n-hexane / ethanol = 80/30, flow rate: 19.5 mL / min, injection volume: 0.5 mL, room temperature) I-21 -A) (isomer with short elution time) (yield 1.8 mg, 30%) and isomer B (I-215-B) (isomer with long elution time) (yield 1.9 mg, 31%) Obtained.
　以下、表１～表２８に、実施例１～実施例２１５で合成した化合物の化学構造式と機器分析データを示す。なお、表２７および表２８において、構造式中のアスタリスク（＊）は、光学的に純粋な形態であることを意味する。 The chemical structural formulas and instrumental analysis data of the compounds synthesized in Examples 1 to 215 are shown in Tables 1 to 28 below. In Tables 27 and 28, an asterisk (*) in the structural formula means that it is in an optically pure form.
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試験例１：RORγt阻害作用評価
　被験化合物のRORγt阻害作用は、以下のレポーター遺伝子アッセイを用いて評価した。
　アッセイに用いるJurkat細胞は、10（v/v）％のウシ胎児血清を含むRPMI 1640培地で培養した。試験当日に、Jurkat細胞を遠心操作（1000 rpm、5分間）により回収し、0.5（w/v）％のウシ血清アルブミン（シグマアルドリッチ社）を含むPBS（リン酸緩衝生理食塩水）に懸濁した。再度遠心操作により細胞を回収し、3×106 個の細胞に対しCell Line Nucleofector Solution V（Amaxa Cell line nucleofector kit V、Lonza社）100 μLを加え懸濁した。この細胞懸濁液100 μLに、RORγtの配列をCMVプロモーター下流へ挿入したベクター（TrueClone Full-Length cDNA Clones、Origene社）2 μg、及びヒトIL-17のRORレスポンスエレメントをpGL4.15（プロメガ社）のルシフェラーゼ遺伝子上流に挿入したレポーターベクター3 μgを添加し、エレクトロポレーション装置（Nucleofector、Lonza社）にてX-005の条件で遺伝子導入した。 Test Example 1: RORγt Inhibitory Action Evaluation The RORγt inhibitory action of the test compound was evaluated using the following reporter gene assay.
Jurkat cells used for the assay were cultured in RPMI 1640 medium containing 10 (v / v)% of fetal bovine serum. On the day of the test, Jurkat cells are collected by centrifugation (1000 rpm, 5 minutes) and suspended in PBS (phosphate buffered saline) containing 0.5 (w / v)% of bovine serum albumin (Sigma Aldrich). did. The cells were recovered by centrifugation again, and 100 μL of Cell Line Nucleofector Solution V (Amaxa Cell Line Nucleofector kit V, Lonza) was added to 3 × 10 6 cells and suspended. In 100 μL of this cell suspension, 2 μg of a vector (TrueClone Full-Length cDNA Clones, Origene) in which the sequence of RORγt was inserted downstream of the CMV promoter, and pOR4.15 (Promega) for ROR response element of human IL-17 3 μg of the reporter vector inserted upstream of the luciferase gene of (iii) was added, and gene transfer was carried out under the condition of X-005 with an electroporation apparatus (Nucleofector, Lonza).
　遺伝子導入後の細胞は、10（v/v）％のウシ胎児血清を含むRPMI 1640培地で5時間培養した後、遠心操作により回収し、アッセイ培地（10（v/v）％のウシ胎児血清、10 mMのHEPES及び1 mMのピルビン酸ナトリウムを含むRPMI1640, no phenol red培地（ライフテクノロジーズ社））に懸濁して、1×105cells/50 μL/wellずつ96穴プレート（B&W IsoPlate-96TC、パーキンエルマー社）に播種した。被験化合物は、ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、試験当日にアッセイ培地で希釈して細胞に添加した。被験化合物は20 μL/well添加し、最終のDMSO濃度は0.1（v/v）％とした。被験化合物添加後、細胞をインキュベーターにて一晩培養した。細胞に刺激溶液（最終濃度50 ng/mLのホルボール－12-ミリステート－13－アセテート（シグマアルドリッチ社）及び最終濃度1μMのイオノマイシン(シグマアルドリッチ社)）を10 μL添加してインキュベーターにて7時間20分培養した。 Cells after gene transfer are cultured in RPMI 1640 medium containing 10 (v / v)% fetal bovine serum for 5 hours, and then collected by centrifugation to obtain assay medium (10 (v / v)% fetal bovine serum , Suspended in RPMI 1640 containing 10 mM HEPES and 1 mM sodium pyruvate, no phenol red medium (Life Technologies), and 1 × 10 5 cells / 50 μL / well in 96-well plates (B & W IsoPlate-96 TC) , Perkin Elmer, Inc.). The test compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and diluted in assay medium and added to the cells on the day of the test. The test compound was added at 20 μL / well, and the final DMSO concentration was 0.1 (v / v)%. After addition of the test compound, the cells were cultured overnight in an incubator. Add 10 μl of stimulation solution (final concentration 50 ng / mL phorbol-12-myristate-13-acetate (Sigma Aldrich) and final concentration 1 μM ionomycin (Sigma Aldrich)) in the incubator for 7 hours Incubated for 20 minutes.
　細胞生存率は、CellTiter-Fluor cell viability assay（プロメガ社）による蛍光法を用いて測定した。CellTiter-Fluor reagent を20 μLずつ96穴プレートに添加し、インキュベーターにて40分インキュベートした。マイクロプレートリーダーを用いて、励起波長340 nmを用いて495 nmの蛍光を測定した。被験化合物処理後の生細胞率は、0.1（v/v）％のDMSOのみで処理し、刺激溶液を添加した細胞の測定値を100％とした％ of controlで表現した。 Cell viability was measured using the fluorescence method by CellTiter-Fluor cell viability assay (Promega). 20 μL of CellTiter-Fluor reagent was added to a 96-well plate and incubated in an incubator for 40 minutes. Using a microplate reader, the fluorescence at 495 nm was measured using an excitation wavelength of 340 nm. The viable cell rate after the test compound treatment was treated with only 0.1 (v / v)% of DMSO, and expressed as% of control, where the measured value of the cells to which the stimulation solution was added was 100%.
　RORγt活性は、Bright-Glo Luciferase Assay System（プロメガ社）を用いて、ルシフェラーゼ活性を指標に測定した。細胞生存率の測定後、Bright-Glo reagent 100 μLを添加して室温で3分間インキュベーションした。マイクロプレートリーダーを用いて発光量を測定した。0.1（v/v）％のDMSOのみで処理し、刺激溶液を添加したウェルの発光量を100％、0.1（v/v）％のDMSOのみで処理し、刺激溶液を添加しなかったウェルの発光量を0％として、被験化合物処理後のルシフェラーゼ活性を％ of controlで表現した。被験化合物のIC50値は、50％ of controlを挟む２点を通る直線の一次式から算出した。 RORγt activity was measured using luciferase activity as an index using Bright-Glo Luciferase Assay System (Promega). After measurement of cell viability, 100 μL of Bright-Glo reagent was added and incubated for 3 minutes at room temperature. The amount of luminescence was measured using a microplate reader. In wells treated with only 0.1 (v / v)% DMSO and treated with 100%, 0.1 (v / v)% DMSO only, and with no luminescence solution in wells to which stimulation solution was added The luciferase activity after the test compound treatment was expressed as% of control, assuming that the amount of luminescence was 0%. The IC 50 value of the test compound was calculated from the linear expression of a straight line passing two points sandwiching 50% of control.
　表２９および表３０にRORγt阻害作用評価の結果を示す。300 nM未満のIC50値を有する化合物は、文字「Ａ」で示され、300 nM以上900 nM未満のIC50値を有する化合物は、文字「Ｂ」で示される。 Tables 29 and 30 show the results of RORγt inhibition evaluation. Compounds with IC 50 values less than 300 nM are designated by the letter "A", compounds having an IC 50 value of less than 300 nM or 900 nM is represented by the letter "B".
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　本発明のイミダゾール誘導体は、優れたRORγt阻害作用を有しており、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ブドウ膜炎等の各種自己免疫疾患やアレルギー性疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患等）の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。

  The imidazole derivative of the present invention has excellent RORγt inhibitory activity, and has rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.), multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, ankylosing spine It is useful as an active ingredient of a medicine for preventing and / or treating various autoimmune diseases such as inflammation and uveitis and allergic diseases (asthma, atopic dermatitis, chronic obstructive pulmonary disease and the like).

Claims (19)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｒａで置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基（ここで、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基を示す）、Ｃ３～Ｃ６シクロアルケニル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい４～６員のヘテロシクロアルキル基またはＣ１～Ｃ３アルキレン基で置換されていてもよい４～６員のヘテロシクロアルキル基、
    Ｒ２は、ハロゲン原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基、
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
    Ｒ５は、Ｒｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基（ここで、Ｒｂは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基もしくは４～６員のヘテロシクロアルキル基を示す）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基またはＮＨＲｃ（ここでＲｃは、水素原子もしくはＣ１～Ｃ６アルキル基を示す）、
    Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基、
    Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基、水酸基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、水酸基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ハロアルキル基、ＮＲｄＲｅ（ここでＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基またはＲｄとＲｅが隣接する窒素原子と一体となって４～６員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、また当該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基、オキソ基もしくはＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基で置換されていてもよく、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基と縮合してスピロ環を形成していてもよい。）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基またはＣ３～Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基、ＣＯＲｆ（ここでＲｆは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基もしくはＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基を示す）、５～１０員のヘテロアリール基、ヒドロキシジＣ１～Ｃ６アルキルシリル基、Ｃ（ＮＲｇ）Ｒｈ（ここでＲｇは、水酸基もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｒｈは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基を示す）またはフェニル基、
    Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ基またはＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル基、
    Ｒ９は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはＣ１～Ｃ６ハロアルキル基、
    Ｘは、酸素原子またはＮＨ、
    ｎは０～３のいずれかの整数、
    環Ａは、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキル基、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールを示し、
    環Ｂは、４～６員のヘテロシクロアルキル基、６～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールを示す］
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩。     General Formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [In the formula,
    R 1 is a halogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group which may be substituted by a C 1 to C 6 alkoxy group, a C 1 to C 6 haloalkyl group, a C 3 to C which may be substituted by Ra 6 cycloalkyl groups (wherein, R a represents a C 1 to C 6 alkyl group, a C 1 to C 6 alkyl group substituted with a C 1 to C 6 alkoxy group, a C 1 to C 6 haloalkyl group), 4 to 6 optionally substituted by a C 3 to C 6 cycloalkenyl group, a 4 to 6-membered heterocycloalkyl group optionally substituted by a C 1 to C 6 alkyl group, or a C 1 to C 3 alkylene group Membered heterocycloalkyl group,
    R 2 is a halogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group,
    R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1 to C 6 hydroxyalkyl group,
    R 5 is a C 1 to C 6 alkyl group optionally substituted with R b (wherein R b represents a C 3 to C 6 cycloalkyl group or a 4 to 6-membered heterocycloalkyl group), A C 1 -C 6 haloalkyl group or NHR c (wherein R c represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group),
    R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 to C 6 alkyl group,
    R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 to C 6 alkoxy group, a C 1 to C 6 haloalkoxy group, a C 3 to C 6 cycloalkyl group which may be substituted by a hydroxyl group, or a hydroxyl group An optionally substituted C 1 to C 6 haloalkyl group, NR d R e (wherein R d and R e each independently represent a hydrogen atom, a C 1 to C 6 hydroxyalkyl group or R d and R e An adjacent nitrogen atom may be taken together to form a 4- to 6-membered heterocycloalkyl group, and the heterocycloalkyl group is substituted with a hydroxyl group, an oxo group or a C 1 -C 6 hydroxyalkyl group. even well, may form a spiro ring condensed with C 3 ~ C 6 cycloalkyl group.), incubate at C 1 ~ C 6 haloalkyl group or a C 3 ~ C 6 cycloalkyl group Which may C 1 ~ C 6 hydroxyalkyl group optionally, COR f (wherein R f is, C 1 ~ C 6 alkyl group, C 1 ~ C 6 haloalkyl group, C 1 ~ C 6 alkoxy group, C 3 ~ C 6 cycloalkyl group or C 1 -C 6 hydroxyalkyl group), 5- to 10-membered heteroaryl group, hydroxydi C 1 -C 6 alkylsilyl group, C (NR g ) R h (wherein R g Is a C 1 to C 6 alkoxy group which may be substituted by a hydroxyl group or a hydroxyl group, R h is a C 1 to C 6 alkyl group) or a phenyl group,
    R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 1 to C 6 alkyl group, a C 1 to C 6 alkoxy group, a C 1 to C 6 haloalkyl group, a C 1 to C 6 haloalkoxy group or a C 1 to C 6 hydroxyalkyl groups,
    R 9 represents a halogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group, a C 1 to C 6 alkoxy group or a C 1 to C 6 haloalkyl group,
    X is an oxygen atom or NH,
    n is an integer of 0 to 3,
    Ring A represents a C 4 -C 6 cycloalkyl group, a 6 to 10 membered aryl or a 5 to 10 membered heteroaryl,
    Ring B represents a 4 to 6 membered heterocycloalkyl group, a 6 to 10 membered aryl or a 5 to 10 membered heteroaryl.
    Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  2. 一般式（Ｉ）中、Ｒ5がＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｘが酸素原子である請求項１記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 The compound according to claim 1 , wherein R 5 is a C 1 -C 6 alkyl group, and X is an oxygen atom in the general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  3. 一般式（Ｉ）中、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキル基である請求項１または請求項２に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 The compound according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable compound thereof, wherein in general formula (I), R 1 is a C 1 to C 6 alkyl group, and R 2 is a C 1 to C 6 alkyl group. Salt.
  4. 一般式（Ｉ）中、環Ａおよび環Ｂが、それぞれ独立してフェニルまたはピリジルである請求項１～３のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 The compound according to any one of claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein in the general formula (I), ring A and ring B are each independently phenyl or pyridyl.
  5. 一般式（Ｉ）中、Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２がＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子あるいはヒドロキシメチル基であり、Ｒ５がＣ１～Ｃ６アルキル基であり、Ｒ８がＣ１～Ｃ６ハロアルキル基であり、Ｘが酸素原子であり、環Ａおよび環Ｂがそれぞれ独立してフェニル又はピリジルである請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 In general formula (I), R 1 is a C 1 to C 6 alkyl group, R 2 is a C 1 to C 6 alkyl group, and R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a hydroxymethyl group R 5 is a C 1 to C 6 alkyl group, R 8 is a C 1 to C 6 haloalkyl group, X is an oxygen atom, and ring A and ring B are each independently phenyl or pyridyl A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  6. 一般式（Ｉ）中、Ｒ５がメチル基またはエチル基である請求項１～５のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5, wherein in the general formula (I), R 5 is a methyl group or an ethyl group.
  7. 一般式（Ｉ）中、Ｒ１がｔｅｒｔ－ブチル基であり、Ｒ２がメチル基またはエチル基である請求項１～６のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 6, wherein in the general formula (I), R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a methyl group or an ethyl group.
  8. 一般式（Ｉ）中、環Ａがフェニルである請求項１～７のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7, wherein in the general formula (I), ring A is phenyl.
  9. フェニルである環Ａにおいて、Ｒ７およびＲ８の置換位置が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     である請求項８に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。     In ring A which is phenyl, the substitution position of R 7 and R 8 is
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     9. The compound according to claim 8, which is: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  10. 一般式（Ｉ）中、Ｒ８がトリフルオロメチル基である請求項１～９のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 The compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9, wherein R 8 in the general formula (I) is a trifluoromethyl group.
  11. 一般式（Ｉ）中、Ｒ７がヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル基、２，２－ジフルオロ－１－ヒドロキシエチル基または２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル基である請求項１～１０のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 In the general formula (I), R 7 is a hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, cyclopropyl (hydroxy) methyl group, 2,2-difluoro-1-hydroxyethyl group or 2,2,2, 11. The compound according to any one of claims 1 to 10, which is a 2-trifluoro-1-hydroxyethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  12. 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     のいずれかである請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。     The compound represented by the general formula (I) is
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     The compound according to claim 1, which is any of or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  13. 請求項１～１２のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体を含む医薬。 A medicament comprising the compound according to any one of claims 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  14. RORγt阻害剤である請求項１３に記載の医薬。 The medicament according to claim 13, which is a RORγt inhibitor.
  15. Th17細胞の分化及び／又は活性化を抑制する請求項１４に記載の医薬。 The medicament according to claim 14, which suppresses differentiation and / or activation of Th17 cells.
  16. Th17細胞が関与する疾患の予防及び／又は治療のための請求項１３～１５のいずれかに記載の医薬。 The medicament according to any one of claims 13 to 15 for the prevention and / or treatment of a disease involving Th17 cells.
  17. 炎症性サイトカインが関与する疾患の予防及び／又は治療のための請求項１３又は請求項１４に記載の医薬。 The medicament according to claim 13 or 14 for the prevention and / or treatment of a disease involving an inflammatory cytokine.
  18. 炎症性サイトカインがIL-17A及び／又はIL-17Fである請求項１７に記載の医薬。 The medicament according to claim 17, wherein the inflammatory cytokine is IL-17A and / or IL-17F.
  19. 乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、強皮症、ブドウ膜炎、喘息、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される１以上の疾患の治療及び／又は予防のための請求項１３～１８のいずれかに記載の医薬。
     

          Psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, multiple sclerosis, scleroderma, uveitis, asthma, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus, atopic dermatitis The medicament according to any one of claims 13 to 18 for the treatment and / or prevention of one or more diseases selected from the group consisting of and chronic obstructive pulmonary disease.


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