WO2018199797A1 - Substituted 2-methylidene-5-(phenylamino)-2,3-dihydrothiophen-3-ones for treatment of leukemias with translocations of the mll gene and other oncological diseases - Google Patents

Substituted 2-methylidene-5-(phenylamino)-2,3-dihydrothiophen-3-ones for treatment of leukemias with translocations of the mll gene and other oncological diseases Download PDF

Info

Publication number
WO2018199797A1
WO2018199797A1 PCT/RU2017/000276 RU2017000276W WO2018199797A1 WO 2018199797 A1 WO2018199797 A1 WO 2018199797A1 RU 2017000276 W RU2017000276 W RU 2017000276W WO 2018199797 A1 WO2018199797 A1 WO 2018199797A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
independently selected
alkyl
compound
Prior art date
Application number
PCT/RU2017/000276
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Денис Николаевич КАЗЮЛЬКИН
Любовь Корочкина
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "ОнкоТартис"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "ОнкоТартис" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "ОнкоТартис"
Priority to PCT/RU2017/000276 priority Critical patent/WO2018199797A1/en
Publication of WO2018199797A1 publication Critical patent/WO2018199797A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • This invention relates to the chemistry of organic compounds, pharmacology and medicine and relates to the prevention and treatment of cancer, in particular leukemia with translations of the MLL gene using a new class of chemical compounds with increased efficiency, as well as increased selectivity and bioavailability.
  • MLL ixed Lineage Leukemia, multilinear leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • BRD2 / 3/4 bromodomain inhibitors are known to have antitumor activity in animal models of MLL leukemia [Nature 2011; 478 (7370): 529-533]. It has also been shown that low molecular weight inhibitors of certain protein kinases, such as GSK-3 [Nature 2008; 455: 1205-1209], FLT3 [Front Oncol 2014; 4: 263], CDK6 [Blood 2014; 124: 5-6], EPHA7 [Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104: 14442-14447] may be new effective drugs for the treatment of leukemia with MLL translocations.
  • GSK-3 Nature 2008; 455: 1205-1209
  • FLT3 FLT3 [Front Oncol 2014; 4: 263]
  • CDK6 [Blood 2014; 124: 5-6]
  • EPHA7 Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104: 14442-14447
  • MLL-menin protein-protein interaction inhibitors exhibit high selective cytotoxicity against malignant cell lines with translocation of the MLL gene and also exhibit significant antitumor activity in xenograft models [Cancer Cell 2015; 27: 1-14].
  • hCE1 carboxyl esterase-1
  • hCE1 is characteristic of leukemia cell lines with translations of the MLL gene widely used in experimental biology, such as THP-1, U937 and MV-411 rhttp: //www.proteinatlas.orq/ENSG00000198848-CES1/cein.
  • HepG2 hepatocellular carcinoma cell lines and A549 lung adenocarcinomas also express hCE1 [RSC Adv., 2016, 6: 4302-4309].
  • the objective of the present invention is to develop and create new compounds effective for the treatment of cancer, namely cancer, associated with malignant transformation of cells, expressing the enzyme hCE1 (carboxyl esterase-1), in particular, in the treatment of leukemia with translocation of the MLL gene.
  • cancer namely cancer, associated with malignant transformation of cells, expressing the enzyme hCE1 (carboxyl esterase-1), in particular, in the treatment of leukemia with translocation of the MLL gene.
  • the technical result of the invention is the development and preparation of new chemical compounds that are highly effective for the treatment of cancer, namely for the treatment of cancer associated with malignant transformation of cells expressing the enzyme carboxyl esterase pSE1, as well as high selectivity for tumor diseases associated with malignant transformation cells expressing the carboxylesterase hCE1 enzyme, in particular tumors with translocation of the MLL gene, in particular leukemia with translocation of the MLL gene.
  • These compounds are promising for use in the treatment of cancer, including cancer in translocation of the MLL gene, for example leukemia with translocation of the MLL gene.
  • R 1 , R 2 are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted —C ! -Cb-alkyl, substituted or unsubstituted -C 3 -C 9 -cycloalkyl, substituted or unsubstituted -C 2 -Cb-alkenyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 6 - alkynyl, wherein the substituents R 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached can form substituted or unsubstituted —C3 — C ⁇ cycloalkyl, substituted or unsubstituted —C 5 -C 12 cycloalkenyl;
  • X 2 is independently selected and represents an unsubstituted or substituted alkylene chain - (CH 2 ) P -, where n takes values from 1 to 4;
  • Y 2 is independently selected and is —C (R b ) 2 -;
  • R a is independently selected and is —H, halogen, —OH, —CN, —C 6 —alkyl, —O — C — C 6 -alkyl, —Cz-C 9 -cycloalkyl, phenyl, five or six membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, 3-I 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, with two substituents R a , together with the carbon atom to which they are attached, they can form —C 3 -C 6 cycloalkyl, a 3-I2 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • R b is independently selected and is —H, —C g C 6 -alkyl, —C 3 -C 9 — cycloalkyl, 5-HO membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or a 3-I2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, the two substituents R b , together with the carbon atom to which they are attached, can form -C 3 -C 6 - cycloalkyl;
  • R c is independently selected and is —H, halogen, substituted or unsubstituted —Ci — C b alkyl;
  • R 3 is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —C ⁇ —C b -alkyl, substituted or unsubstituted —C 3 -C 9 cycloalkyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 0 aryl, substituted or unsubstituted 5 -IO-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, 3-H 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or represents Rd
  • R d , R d ′ are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted —C Ce alkyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5 + 6 membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and O, substituted or unsubstituted 3-I and 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, with two substituents R d and R d ', together with the carbon atom to which they are attached, may form a substituted or unsubstituted c 3 -C 12 -cycloalkyl, substituted or n substituted -C1 2 -C 5 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted 3-I2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • Y 3 is independently selected and is —F, —CN, —OR e , —N (R e ) 2 or a substituted or unsubstituted 3-I and 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • X 3 is independently selected and is —0—, —S—, —C (R a ) 2 - or —NR b -;
  • R 4 is independently selected and is halogenated —Ci-C b- alkyl, substituted or unsubstituted 5 * 6 membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or substituted or unsubstituted 3- And a 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and O;
  • X 4 is independently selected and is —O—, —S—, —C (R a ) 2 or —NR 15 -;
  • X s represents an unsubstituted or substituted alkylene chain - (CH 2 ) P -, where n takes values from 1 + 4;
  • X 6 is independently selected and is —O— or —S—;
  • R 5 is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —C ⁇ C b- alkyl, substituted or unsubstituted —C 2 -C 6 alkenyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5+ 6-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O substituted or unsubstituted 3-I and 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • X 7 , X 9 are independently selected and are —N— or —CR f -;
  • X 8 is independently selected and is —O— or —S—;
  • R f is independently selected and is —H, halogen, —N (R b ) 2 , —CN, —N0 2 , substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted -Od-Sb-alkyl, substituted or unsubstituted -C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5-K5-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, substituted or unsubstituted ZI 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • X 10 is independently selected and is N or —CR 9 -;
  • R 9 is independently selected and is —H, halogen, —CN, —N0 2 , —OR e , —N (R b ) 2 , substituted or unsubstituted —C 6 alkyl, substituted or unsubstituted — C 2 —C 6 -alkynyl, substituted or unsubstituted -0-C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 10 -aryl, substituted or unsubstituted -O-phenyl, unsubstituted or substituted with b-G-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and O, substituted or unsubstituted Z-H 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • R h is independently selected and is —H, halogen, —CN, —NO 2 , —OR b , —
  • N (R b ) 2 substituted or unsubstituted -C 6 -alkyl, substituted or unsubstituted — Sb-Cyu-aryl, substituted or unsubstituted 5 + 6-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or a substituted or unsubstituted Z-H 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • R 6 is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —C 6 alkyl, substituted or unsubstituted — C 2 -C 6 alkenyl, substituted or unsubstituted —C 2 -C 6 alkynyl, substituted or unsubstituted —Cb- Syuaryl, substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, substituted or unsubstituted 3-5-12 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • X 11 is independently selected and is —N— or —CR j -;
  • X 12 is independently selected and is —N— or —CR j -;
  • R j is independently selected and is —H, halogen, —CN, —CF 3 , —CHF 2 , -
  • Alkynyl substituted or unsubstituted -C 3 -C 2 -cycloalkyl, substituted or unsubstituted - Sb-Cyu-aryl, substituted or unsubstituted 5- membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S, O, substituted or unsubstituted cyclic-3-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms, independently selected from N, S, and O;
  • R 7 is independently selected and is —F, —CN, —CF 3 , —CHF 2 , - (CH 2 ) tO (CH2) s, substituted or unsubstituted —C B-alkyl, substituted or unsubstituted —C 2 -C 4 -alkenyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 4 -alkynyl, substituted or unsubstituted-C 3 -C 12 -cycloalkyl, substituted or unsubstituted - C b -Cyu-aryl, 5-IZ membered heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, substituted or unsubstituted 3-I2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • t and s take values from 1 to 10;
  • B is independently selected and represents:
  • each substituent R k is independently selected and is —H, halogen, —CN, —N0 2 , —CF 3 , —CHF 2 , CH 2 F, substituted or unsubstituted —d-Ce-alkyl, substituted or unsubstituted —0 — C C 6 -alkyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 4 alkenyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 4 -alkynyl or substituted or unsubstituted -C 3 -C 12 -cycloalkyl;
  • R L is independently selected and is —N (R b ) 2 , substituted or unsubstituted —d-Ce-alkyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5-C3 membered heteroaryl containing from 1 up to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or a substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O.
  • a separate subclass of compounds of interest includes compounds of general formula (la), general formula (Ma), or general formula (Ilia): formula (la),
  • R 1 , R 2 are independently selected and are —H, or substituted or unsubstituted —Ct-Cb-alkyl, with substituents R 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached, can form a substituted or unsubstituted —C 3 -C 9 is cycloalkyl;
  • each substituent R k is independently selected and is —H, —F, —CI, —CN, —Ci-Cb-alkyl, —C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 8 is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —C 6 -alkyl, substituted or unsubstituted — C 3 -C 9 cycloalkyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5 + 6 - a membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, a substituted or unsubstituted 3-IO membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O; R is independently selected and is —H or substituted or unsubstituted —C 6 alkyl.
  • a separate subclass of compounds of interest includes compounds of general formula (lb), general formula (lib), or general formula (lllb):
  • R represents: and the asterisk indicates the place of attachment of the substituent
  • R 1 , R 2 are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted —C 6 alkyl, with substituents R 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached, can form a substituted or unsubstituted —C 3 - C ⁇ cycloalkyl;
  • each substituent R k is independently selected and is —H, —F, —CI, —C 1 -C 4 alkyl;
  • Y 4 is independently selected and is —C (R n ) 2 -;
  • R is independently selected and is —H, —F, —CI, substituted or unsubstituted —d-Ce-alkyl, —OR b , —N (R b ) 2 ; m, v are selected independently take values from 1 + 6;
  • R b is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —Ci-Sb-alkyl, substituted or unsubstituted — C3-Cd-cycloalkyl, substituted or unsubstituted 5 + 6 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or a substituted or unsubstituted 3 + E-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O.
  • a separate subclass of compounds of interest includes compounds of general formula (lc), general formula (lie), or general formula (Cc):
  • R 1 , R 2 are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted —C ⁇ C b -alkyl, wherein R 1 and R 2 , together with the carbon atom, are to which they are attached, may form substituted or unsubstituted -C 3 - C ⁇ -Cyloalkyl;
  • each substituent R k is independently selected and is —H, —F, —CI, —C-hC 4 -alkyl;
  • R h is independently selected and is —H, halogen, —CHF 2 , —CF 3 , substituted or unsubstituted —CrCe alkyl, substituted or unsubstituted —C 3 -C 6 cycloalkyl;
  • R 6 is independently selected and is substituted or unsubstituted-d-C b -alkyl
  • X 10 is —CR 9 -;
  • R 9 is independently selected and is H, —CI, —OR b , —N (R b ) 2 , substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted 4-I 0-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
  • R b is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —Ci-C b- alkyl, substituted or unsubstituted —C 3 -C 9 cycloalkyl, substituted or unsubstituted —0-C 6 aryl, substituted or unsubstituted —5+ 6-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or substituted or unsubstituted 4- ; -9 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O.
  • the compounds of interest may be selected from the group:
  • the present invention also relates to the use of the subject compounds for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of cancer.
  • the cancer is associated with a malignant transformation of cells expressing the enzyme pCE1 (carboxyl esterase-1).
  • the disease is leukemia, a cancer of the liver, bladder, bronchi, lungs, nasopharynx, stomach, colon, pancreas or thyroid, head, neck, smooth muscle, urothelial cancer, or carcinoid tumor.
  • the tumor is characterized by translocation of the MLL gene.
  • the tumor with translocation of the MLL gene is leukemia.
  • the invention provides pharmaceutical compositions for treating and / or preventing cancer in a subject, comprising an effective amount of a compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutically acceptable excipient is a carrier, excipient and / or solvent.
  • the subject is a human or animal.
  • the invention also relates to a method for treating and / or preventing an oncological disease, comprising administering an effective amount of a compound of the invention.
  • the invention also includes the preparation of compounds of general formula (I), general formula (II), or general formula (III).
  • hCE1 as used herein means the carboxyl esterase-1 enzyme.
  • alkyl refers to straight or branched chain saturated hydrocarbon groups, including hydrocarbon groups having the indicated number of carbon atoms (that is, C 1-6 alkyl means from one to six atoms carbon). Examples of alkyls include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl.
  • alkynyl alone or as part of another substituent refers to hydrocarbon groups in which at least one carbon-carbon bond is a triple bond, while the remaining bonds can be simple, double or additional triple bonds, including hydrocarbon groups, from 2 to 6 carbon atoms.
  • alkynyl groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, etc.
  • alkenyl by itself or as part of another substituent refers to hydrocarbon groups in which at least one carbon-carbon bond is a double bond, while the remaining bonds can be either single bonds or additional double bonds, including hydrocarbon groups containing from 2 to 6 carbon atoms.
  • alkenyl groups include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, and the like.
  • halogen by itself or in part of another term refers to an atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • cycloalkyl refers to groups having from 3 to 12 carbon atoms in a mono- or polycyclic structure, including spirocycles.
  • cycloalkyls include, but are not limited to, the following radicals: cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, spiro [5.5] undecanyl, which, as with other aliphatic or heteroaliphatic or heterocyclic substituents, may be substituted .
  • heterocycle means herein non-aromatic mono- or polycyclic systems (saturated or partially unsaturated) having from three to twelve atoms containing heteroatoms of N, O or S.
  • the heterocycle can be attached to the main a fragment of a molecule through a nitrogen atom ( ⁇ -heterocyclyl) or through a carbon atom. Heterocycles may also be substituted.
  • cycloalkenyl means in this document a partially unsaturated cycloalkyl containing from 5 to 12 carbon atoms, having in its composition from one to two double carbon-carbon bonds.
  • aryl as used herein means groups containing an aromatic ring having from five to ten carbon atoms.
  • An example of aryl ring groups is phenyl.
  • heteroaryl means a stable heterocyclic and polyheterocyclic aromatic moiety having 5-10 atoms in the ring.
  • a heteroaryl group may be substituted or unsubstituted and may consist of one or more rings.
  • Possible substituents include, but are not limited to, any of the previously mentioned substituents.
  • heteroaryl rings are five- and six-membered monocyclic groups such as thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, tetrazolyl and the like; as well as polycyclic heterocyclic groups such as benzo [b] thienyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, benzimidazolyl, and the like.
  • heteroaryl can be used equivalently with the terms “heteroaryl ring” or “heteroaromatic”.
  • An aryl group or heteroaryl group may contain one or more substituents.
  • substituents include, but are not limited to, halogen (F, CI, Br or I), d-3-alkyl, —CN, —OH, —C 1-3 alkyl and others.
  • substituted should mean that one or more hydrogen atoms in an atom or group referred to as “substituted” are replaced by any of the listed groups, provided that the said atom has a normal valency or that the valency of the substituted corresponding atom of the group is not excessive, and that substitution leads to a stable connection.
  • substituted or unsubstituted means that the compound or substructure is either unsubstituted or substituted, as defined in the application, by one or more substituents, as mentioned or as defined below.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups, as well as other substructures containing at least one hydrogen atom, can be replaced by one or more substituents:
  • a stable or chemically feasible compound is a compound whose stability is sufficient for its synthesis and analytical detection.
  • Preferred compounds of this invention are sufficiently stable and do not decompose at temperatures up to 40 ° C in the absence of chemically active conditions, for at least one week.
  • Certain compounds of this invention may exist in tautomeric forms, and this invention includes all such tautomeric forms of such compounds, unless otherwise indicated.
  • the compounds of the present invention may exist as tautomers A and B in a state of dynamic equilibrium. Under normal conditions, their separation is not possible, therefore, the pharmacological properties of the compounds of the present invention are a combination of the effects of tautomers.
  • the structures depicted herein also include all stereoisomers, i.e., R- and S-isomers for each asymmetric center.
  • individual stereochemical isomers, as well as enantiomers and diastereomeric mixtures of the present compounds, are also the subject of this invention.
  • this invention encompasses each diastereomer or enantiomer substantially free of other isomers (> 90%, and preferably> 95% molar purity), the same as a mixture of such isomers.
  • a particular optical isomer can be obtained by resolving the racemic mixture in accordance with a standard procedure, for example, by preparing diastereoisomeric salts by treatment with an optically active acid or base, followed by crystallization of the diastereomer mixture, followed by isolation of the optically active bases from these salts.
  • suitable acids are tartaric, diacetyl tartaric, dibenzoyl tartaric, ditoluolvic and camphorsulfonic acid.
  • Another technique for separating optical isomers is to use a chiral chromatographic column.
  • another separation method involves the synthesis of covalent diastereomeric molecules by reacting the compounds of the invention with optically pure acid in an activated form or optically pure isocyanate.
  • the resulting diastereomers can be separated by conventional methods, for example, chromatography, distillation, crystallization or sublimation, and then hydrolyzed to obtain an enantiomerically pure compound.
  • optically active compounds of this invention can be prepared using optically active starting materials.
  • Such isomers may be in the form of a free acid, free base, ester or salt.
  • the present invention includes all pharmaceutically acceptable isotopically labeled compounds of the present invention, in which one or more atoms is replaced by atoms having the same atomic number, but an atomic mass or mass number other than the atomic mass or mass number commonly found in nature.
  • isotopes suitable for inclusion in the compounds of the invention include hydrogen isotopes such as 2 H and 3 H, carbon such as 11 C, 13 C and 1 C, chlorine such as 36 CI, fluorine such as 18 F, iodine, such as 123 1 and 125 1, nitrogen, such as 13 N and 15 N, oxygen, such as 15 0, 17 0 and 18 0, phosphor, such as 32 P, and sulfur, such as 35 S.
  • Radioactive isotopes such as tritium, that is, 3 N, and carbon-14, that is, 14 C, in view of the ease of their introduction and the availability of detection tools.
  • Substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e. 2 N, can provide certain therapeutic effects due to metabolic stability, for example, an increase in half-life in vivo or a decrease in dosing rates, and therefore may be preferred in some cases.
  • Isotopically labeled compounds of the invention can be prepared by conventional methods known to one skilled in the art or by methods similar to those described in the accompanying examples of synthetic methods using appropriate isotopically labeled reagents instead of the unlabeled previously used reagent.
  • solvates in accordance with the invention include solvates where the crystallization solvent may be isotopically substituted, for example, D 2 0, c16-acetone, (.6-DMSO.
  • solvate refers to an association or complex of one or more solvent molecules and a compound of the invention.
  • solvate forming solvents include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.
  • hydrate refers to a complex wherein the solvent molecules are water.
  • the compounds of the present invention may exist in free form or, if desired, in the form of a pharmaceutically acceptable salt or other derivative.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to those salts which, within the framework of a medical opinion, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and correspond to a reasonable balance of benefits and risk.
  • Pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids, phosphonates and other types of compounds are well known in medicine. Salts can be prepared in situ during the isolation or purification of the compounds of the invention, and can also be prepared separately by reacting the free acid or free base of the compound of the invention with a suitable base or acid, respectively.
  • An example of pharmaceutically acceptable, non-toxic acid salts is the amino group formed by inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or the resulting other methods used in this field, for example, using ion exchange.
  • inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids
  • organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or the resulting other methods used in this field, for example, using ion exchange.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorite, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucohexanoate heptane, heptoacetate heptoacetate, glycohexanoate heptane, heptoacetate heptoacetate, glycohexanoate heptanoate, heptoacetate heptoacetate, glycohexanoate heptanoate, heptoacetate heptoacetate, glycohexanoate heptanoate, heptoacetate heptohydrate, heptoacetate, heptoacetate, heptohydrogen
  • Typical alkali and alkaline earth metal salts contain sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and others.
  • pharmaceutically acceptable salts may contain, if desired, non-toxic cations of ammonium, quaternary ammonium and amine obtained using counterions such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, lower alkyl sulfonates and aryl sulfonates.
  • Figure 1 Effect of a specific carboxyl esterase-1 BNPP inhibitor ((bis (4-nitrophenyl) phosphate) on the selectivity profile of the compound of Example 50 on a panel of malignant cell lines with expression of hCE1 (MV4-11, U937) and hCE1-negative (CCRF-) carboxylesterase CEM, SK-Mel-SW)
  • hCE1 MV4-11, U937
  • CCRF- hCE1-negative carboxylesterase CEM, SK-Mel-SW
  • the cytotoxicity of the test compound was determined using a standard fluorimetric method after 72 hours of incubation in the absence or presence of BNPP (100 ⁇ mol / L):
  • Example 50 The cytotoxicity profile of the compound of Example 50 on a panel of 4 cell lines: MV4-11 and U937 (hCE1-positive), CCRF-CEM and SK-Mel-103 (hCE1-negative) when incubated with 0.3% DMSO in the presence of 100 ⁇ mol / L BNPP, a specific inhibitor of carboxyl esterase hCE1.
  • FIG. 1 The cytotoxicity profile of the compound of Example 36 on a panel of 4 cell lines: MV4-11 and U937 (hCE1-positive), CCRF-CEM and SK-Mel-103 (hCE1-negative) when incubated with 0.3% DMSO (the control).
  • FIG. 3 The cytotoxicity profile of the compound of Example 36 on a panel of 4 cell lines: MV4-11 and U937 (ISE1-positive), CCRF-CEM and SK-Mel-103 (hCE1-negative) after incubation in human plasma (10 min.incubation in human plasma (pCE1 -negative).
  • Figure 4 Cytotoxicity of the compounds of formula (I) with respect to non-cancerous macrophages (monocytic cells expressing carboxyl esterase) isolated from the abdominal cavity of mice.
  • the volume of the subcutaneous tumor on the first day of measurement is taken as 100%. all tumor volumes in subsequent measurements correlated with this value.
  • no obvious signs of toxicity were observed in animals.
  • the volume of the subcutaneous tumor on the first day of measurement is taken as 100%. all tumor volumes in subsequent measurements correlated with this value.
  • T / C 41% (p ⁇ 0.0001).
  • no obvious signs of toxicity were observed in animals.
  • the compounds of the present invention can be prepared using the synthetic methods described below. The listed methods are not exhaustive and allow the introduction of reasonable modifications. These reactions should be carried out using suitable solvents and materials. When implementing these general procedures for the synthesis of specific substances, it is necessary to take into account the functional groups present in the substances and their influence on the course of the reaction. To obtain some substances, it is necessary to change the order of the stages or give preference to one of several alternative synthesis schemes. It should be understood that these and all examples cited in the application materials are not limiting and are provided merely to illustrate the present invention.
  • Compounds of general formula (I) can be prepared in two synthetic steps as indicated in Scheme 1.
  • Compounds 1 can be prepared by reacting available alkyl 4-haloacetoacetates A and phenylisothiocyanates B in the presence of a strong base, for example sodium hydride, in a suitable aprotic solvent , for example, THF with yields of 20-80%.
  • a strong base for example sodium hydride
  • a suitable aprotic solvent for example, THF with yields of 20-80%.
  • Compounds of general formula (II) can be prepared by controlled alkaline hydrolysis of compounds (I) in an aqueous medium, for example, using lithium hydroxide in a water-THF system, followed by acidification of the reaction medium.
  • Compounds of general formula (III) can be prepared by thermal decarboxylation of compounds of general formula (II) in a suitable solvent, for example, DMSO.
  • compounds of formula (I) can be obtained in high yields according to Scheme 2 directly from acids (II) and the corresponding readily available alcohols R 1 R 2 CHOH using various condensing agents such as CDI, EEDQ, BOP, TBTU, HBTU, etc. in the presence of an organic base (e.g. triethylamine or diisopropylamine) in a suitable organic solvent, e.g. dichloromethane, DMF, DMSO or acetonitrile.
  • esters of general formula (I) can be prepared from acids of general formula (II) via an intermediate synthesis of acid halides, for example acid chlorides, followed by their reaction with alcohols R 1 R 2 CHOH in the presence of a base.
  • Reaction conditions a) a condensing agent (for example, CDI, EEDQ, BOP, TBTU, HBTU), an organic base (Et 3 N, DBU); or SOCI 2 heating, then R 1 R 2 CHOH, Et 3 N in an organic solvent.
  • a condensing agent for example, CDI, EEDQ, BOP, TBTU, HBTU
  • organic base for example, Et 3 N, DBU
  • SOCI 2 heating then R 1 R 2 CHOH, Et 3 N in an organic solvent.
  • HPLC analysis was performed on an Agilent 1200 instrument under the following conditions:
  • HPLC / MS analysis was performed using an Agilent 1100 chromatograph with a tandem mass spectrometer with a chemical ionization detector at atmospheric pressure in positive and negative ion fixation mode (APCI):
  • DAD LED matrix
  • NMR spectra on 1 H and 13 C nuclei were recorded on a Bruker Advance 400 instrument with operating purities of 400 and 100 MHz, respectively.
  • s singlet
  • d doublet
  • t triplet
  • q quartet
  • quint quintet
  • m multiplet
  • br wide.
  • the compounds were purified by preparative high performance liquid chromatography using an Agilent 1200 HPLC Preparative instrument;
  • Solvent for dissolving samples 50% DMSO, 50% acetonitrile;
  • Mobile phase 0.1% solution of formic acid in a mixture of acetonitrile / water
  • a solution of the target compound in DCM was applied to dry silica gel and eluted with ethyl acetate (in in the case of polar compounds, a DCM / methanol mixture 10: 1) was used as an eluent.
  • a portion of the target compounds (I) was purified by preparative HPLC.
  • Aldehyde 4 (3.16 g, 0.02 mol) was dissolved in a solution of aqueous dimethylamine (40% w / w, 30 ml). The resulting mixture was heated at 80 ° C in a glass thick-walled reactor for 7 hours. After that, the reactor was cooled to rt, overpressure was vented, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3x100 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness on a rotary evaporator under reduced pressure. In the residue, the desired aldehyde 5b was obtained as a yellow oil, which was used in the next step without further purification. Yield: 2.66 g (84%).
  • Target compound 9b was purified by silica gel column chromatography using 5: 1 n-hexane / ethyl acetate mixture as an eluent. Yield: 31 g (93%).
  • Example 2 The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-1 and 1- (but-2-in-1-yl) -5-chloro-1 H-pyrrole-2-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation 5 -chloro-1 H-pyrrole-2-carbaldehyde 1-bromobut-2-in in the presence of sodium hydride (1.1 eq.) in anhydrous THF at RT. Yield: 86.7 mg (21%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde 10s on a scale of 0.2 mmol. Yield: 22.0 mg (19%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-2 and commercially available 2- (pyridin-2-ylmethoxy) benzaldehyde. Yield: 229.3 mg (50%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde South in a scale of 0.2 mmol. Yield: 17.3 mg (15%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1b-4 and aldehyde 10q on a scale of 0.2 mmol. Yield: 9.0 mg (8%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-2 and commercially available 2- (prop-2-en-1-yloxy) benzaldehyde. Yield: 228.2 mg (56%).
  • the specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1a-2 and 2- (but-2-in-1-yloxy) benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 1-bromobut-2-in (1.3 equiv. ) in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile. Yield: 268.5 mg (64%).
  • the specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1a-2 and 2 - [(2E) -but-2-en-1-yloxy] benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde (2E) -1-bromobut 2-ene (1.3 equiv.) In the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile. Yield: 311.9 mg (74%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde Ju in a scale of 0.2 mmol. Yield: 19.8 mg (18%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-1 and 2 - [(4-methylpent-2-yn-1-yl) oxy] benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 1-bromo-4- methylpent-2-in in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile. Yield: 203.2 mg (45%).
  • Example 21 The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1A-1 and commercially available 1, 3,5-trimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehyde. Yield: 140.4 mg (38%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and commercially available 5-chloro-1, 3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehyde. Yield: 70.7 mg (13%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1a-1 and 2 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methoxy] benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 2- (chloromethyl) -3-fluoropyridine in the presence of potassium carbonate in acetonitrile. Yield: 180.4 mg (39%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1a-1 and 2 - [(5-fluoropyridin-2-yl) methoxy] benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 2- (chloromethyl) -5-fluoropyridine in the presence of potassium carbonate in acetonitrile. Yield: 254.4 mg (55%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-1 and 2 - [(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) methoxy] benzaldehyde, which was synthesized by the Mitsunobu reaction from salicylic aldehyde with 1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl-methanol in the presence of DIAD (diethyl azodicarboxylate), triphenylphosphine in anhydrous THF. Yield: 281.9 mg (63%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme of synthesis (I) from compound 1a-1 and 2 - [(6-chloropyridin-3-yl) methoxy] benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 2-chloro-5- (chloromethyl) pyridine in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile. Yield: 344.8 mg (72%).
  • the specified compound was obtained according to the general scheme 1 of synthesis (I) from compound 1b-1 and 2- (3-methoxypropoxy) benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 1-chloro-3-methoxypropane in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile.
  • the specified compound was obtained according to an alternative synthesis scheme 2 (I) from compound M7 (Table 2) and cyclopentanol. Yield: 81.7 mg (29%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde 10p in a scale of 0.2 mmol. Yield: 35.2 mg (31%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-1 and 1, 3-dimethyl-5-phenyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehyde, which was synthesized by the Suzuki reaction from 5-chloro-1, 3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehyde and phenylboronic acid (2 equiv.)
  • a catalyst 5 mol%
  • Yield 146.7 mg (34%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compounds 1L-1 and 1, 3-dimethyl-5- (2-phenylethynyl) -H-pyrazole-4-carbaldehyde, which was synthesized by the Sonogashira reaction from
  • Example 33 The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-1 and 1 - (3-methoxypropyl) -1 N-pyrrole-2-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation of pyrrole-2-carbaldehyde 1-chloro-3- methoxypropane in the presence of sodium hydride (1.1 equiv.) in anhydrous THF.
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde 10d in a scale of 0.2 mmol. Yield: 17.7 mg (17%).
  • the specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1a-1 and 1 - (2-methoxyethyl) -1 H-pyrrole-2-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation of pyrrole-2-carbaldehyde 1-chloro-2- methoxyethane in the presence of sodium hydride (1.1 eq.) in anhydrous THF.
  • the specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1a-1 and 1 - (but-2-in-1-yl) -1 H-pyrrole-2-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation of commercially available pyrrole-2 ⁇ -carbaldehyde 1-bromobut-2-in in the presence of sodium hydride (1.1 eq.) in anhydrous THF.
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-1 and aldehyde 10e on a scale of 10 mmol (purified column chromatography on silica gel, eluent n-nexane / ethyl acetate 1: 5). Yield: 4.26 g (70%).
  • Example 53 The compound from Example 53 (4.26 g, 7 mmol) was dissolved in anhydrous DCM (50 ml), cooled to 0 ° C, and trifluoroacetic acid (5.2 ml, 70 mmol) was added dropwise with vigorous stirring. The reaction mixture was stirred for 12 hours at rt, then diluted with 10% aqueous potassium carbonate solution (200 ml), the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with DCM (3x50 ml). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator, obtaining the target compound (3.27 g, 92%) as a clear glassy mass.
  • the target compound was prepared as described above for Example 56 using methyl chloroformate (0.4 mmol) as the acylating agent. Yield of target compound: 200 mg (88%).
  • Ethyl isocyanate (0.44 mmol) was added to a solution of the compound from Example 54 (200 mg, 0.4 mmol) in anhydrous THF (5 ml) with vigorous stirring. The reaction mixture was stirred for 2 hours at the boil, diluted with water (20 ml), extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The evaporation residue was purified by preparative HPLC to obtain the desired compound (220.3 g, 95%).
  • N-Boc glycine (70 mg, 0.4 mmol, 1 equiv.) was suspended in anhydrous DCM (5 ml), then BOP (212 mg, 0.48 mmol, 1.2 equiv.) was added in one portion with stirring and the reaction was stirred for 10 minutes at .t .; then a secondary amine was sequentially added to the reaction mixture — the compound from Example 54 (200 mg, 0.4 mmol, 1 equiv.) and DIPEA (0.6 mmol, 1.5 equiv.). The resulting mixture was stirred 24 hours at rt, then washed successively with saturated aqueous solutions of hydrogen carbonate and sodium chloride (10 ml each).
  • the target compound was prepared as described above for Example 56 using 3-methoxypropionic acid chloride (0.4 mmol) as the acylating agent. Yield of target compound: 128.5 mg (54%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde 10 and on a scale of 0.2 mmol. Yield: 10.1 mg (9%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1A-3 and aldehyde 5b. Yield: 81.0 mg (19%).
  • Example 71 (racemic mixture) The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-3 and aldehyde 101 Yield: 149.3 mg (31%).
  • Example 76 (racemic mixture) The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1 b-1 and aldehyde 13k. Yield: 101.0 mg (20%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1 L-1 and aldehyde 131. Yield: 55.7 mg (10%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and commercially available 2-methylthiophene-3-carbaldehyde. Yield: 193.0 mg (54%).
  • Example 80 (mixture of cis-impac isomers)
  • the specified compound was obtained according to an alternative synthesis scheme 2 (I) from compound 9 (1.45 g, 3 mmol, Table 2) and cyclopentanol. Yield: 480.0 mg (29%).
  • Example 88 (racemic mixture) The specified compound was obtained according to an alternative synthesis scheme 2 (I) from compound M9 (table 2) and cyclohexanol. Yield: 84.8 mg (30%).
  • Example 90 (a mixture of cis - / - trans isomers of decahydroquinoline)
  • the specified compound was obtained from the compound of Example 1 according to the following procedure: The compound from Example 1 (145 mg, 0.25 mmol) was dissolved in DCM (10 ml) and at rt. and stirring, meta-chloroperbenzoic acid (0.5 mmol, 3 equiv.) was added in one portion. The resulting mixture was stirred 24 hours at rt, then washed successively with saturated aqueous solutions of hydrogen carbonate and sodium chloride (10 ml each) and extracted with DCM (3x10 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The evaporation residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound. Yield: 123.7 mg (81%).
  • Example 92 The specified compound was obtained according to the alternative scheme 2 of synthesis (I) from compound 7 (table 2) and cyclohexanol. Yield: 132.9 mg (46%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1b-4 and aldehyde 10v in a scale of 0.2 mmol. Yield: 28.4 mg (24%).
  • the specified compound was obtained from the compound of Example 1 according to the following procedure: The compound from Example 1 (145 mg, 0.25 mmol) was dissolved in DCM (10 ml) and at rt. and stirring, meta-chloroperbenzoic acid (0.25 mmol, 1 equiv.) was added in one portion. The resulting mixture was stirred for 4 hours at rt. (monitoring the conversion of the starting compound by TLC), then washed successively with saturated aqueous solutions of bicarbonate and sodium chloride (10 ml each) and extracted with DCM (3x10 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The evaporation residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound. Yield: 40.2 mg (27%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1b-1 and 1- (but-2-yn-1-yl) -5-chloro-1 H-pyrrole-2-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation 5 -chloro-1 H-pyrrole-2-carbaldehyde [Journal of Organic Chemistry, 1975, 40 (22): 3161-9] 1-bromobut-2-in in the presence of sodium hydride (1.1 eq.) in anhydrous THF.
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-1 and 2- (3-methoxypropoxy) benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 1-chloro-3-methoxypropane in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile. Yield: 297.9 mg (70%).
  • the specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (II) from the compound of Example 50. Yield: 277.5 mg (56%).
  • the specified compound was obtained from 8 (20 mg, 0.045 mmol) by reaction with acetyl chloride (2 equivalents) in the presence of triethylamine (2 equivalents) in acetonitrile (200 ⁇ l) at room temperature.
  • the product was isolated by preparative HPLC. Yield: 23.0 mg (80%).
  • the compounds described in this invention can be used for the treatment and / or prevention of cancer, in particular cancer associated with increased expression of the enzyme hCE1, in particular, for the treatment of leukemia with translations of MLL-geia.
  • the subject of the invention also includes administering to a subject in need of appropriate treatment a therapeutically effective amount of a compound of general formula (I), a compound of general formula (II) or compounds of general formula (III).
  • a therapeutically effective amount is meant an amount of a compound administered or delivered to a patient in which the patient is most likely to exhibit the desired response to treatment (prophylaxis).
  • the exact amount required can vary from subject to subject, depending on the age, body weight and general condition of the patient, the severity of the disease, the method of administration of the drug, combined treatment with other drugs, etc.
  • the compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising the compound can be administered to the patient in any amount and by any route of administration effective for treating or preventing a disease.
  • compositions comprising the essence of the invention can be administered orally, parenterally, topically, and the like to the human or other animals.
  • a dose of each of the components of the combination therapy is administered during the desired treatment period.
  • the compounds that make up the combination therapy can be administered into the patient's body both at a time, in the form of a dosage containing all the components, and in the form of individual dosages of the components.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions which comprise a compound of general formula (I), general formula (II) or a compound of general formula (III) (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or other pharmaceutically acceptable derivative thereof) and one or several pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, solvents and / or excipients, such as can be introduced into the patient’s body together with the compound of the invention and which do not destroy the pharmacological activity of this compound and are non-toxic when administered in doses sufficient to delivering a therapeutic amount of a compound.
  • pharmaceutical compositions which comprise a compound of general formula (I), general formula (II) or a compound of general formula (III) (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or other pharmaceutically acceptable derivative thereof) and one or several pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, solvents and / or excipients, such as can be introduced into the patient’s body together with the compound of the invention and which do not destroy
  • compositions of this invention comprise the compounds of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc., suitable for a particular dosage form.
  • pharmaceutically acceptable carriers may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc.
  • Materials that may serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, as well as their derivatives; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffers.
  • excipients such as cocoa butter and suppository wax
  • oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil
  • glycols such as propylene glycol
  • esters such as ethyl oleate and ethyl laur
  • composition of the composition may be other non-toxic compatible lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as dyes, release fluids, film-forming agents, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and antioxidants.
  • non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • dyes such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • release fluids such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • film-forming agents such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • sweeteners such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • flavors and fragrances such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • preservatives and antioxidants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate
  • the subject of the present invention is also dosage forms — a class of pharmaceutical compositions whose composition is optimized for a particular route of administration into the body in a therapeutically effective dose, for example, for oral, topical, intraocular, pulmonary, for example, inhalation spray, or intravascular routes the method, intranasally, subcutaneously, intraperitoneally, intramuscularly, as well as the infusion method, in the recommended dosages.
  • a therapeutically effective dose for example, for oral, topical, intraocular, pulmonary, for example, inhalation spray, or intravascular routes the method, intranasally, subcutaneously, intraperitoneally, intramuscularly, as well as the infusion method, in the recommended dosages.
  • Dosage forms of the present invention may contain formulations prepared using liposome methods, microencapsulation methods, methods for preparing nanoforms of the preparation, or other methods known in the pharmaceutical art.
  • the active principle is mixed with one or more pharmaceutical excipients, such as, for example, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like. Tablets may be coated with sucrose, a cellulosic derivative, or other suitable coating materials. Tablets can be prepared in various ways, such as direct compression, dry or wet granulation, or hot fusion.
  • pharmaceutical excipients such as, for example, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like.
  • Tablets may be coated with sucrose, a cellulosic derivative, or other suitable coating materials. Tablets can be prepared in various ways, such as direct compression, dry or wet granulation, or hot fusion.
  • a pharmaceutical composition in the form of a gelatin capsule can be prepared by mixing the active principle with a solvent and filling the mixture with soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the tested chemical compounds were prepared in the form of 10 mmol DMSO effluents and stored in the dark at -20 ° C, thawing immediately before the experiment.
  • Cytotoxicity of the compounds was determined using a commercially available alamarBlue assay® fluorescence assay (ThermoFisher Scientific, USA) according to the manufacturer's instructions in 384-well plates. Cells were scattered into the wells on a plate, incubated for 24 hours in a C0 2 incubator at 100% humidity at 37 ° C; after that, serially diluted DMSO stocks of the test compounds in the concentration range of 0.0015-30 ⁇ mol / L (two repetitions for each concentration of the compound), the final concentration of DMSO in the medium 0.3%) were added and incubated for 72 hours under the conditions described above. A culture medium with 0.3% DMSO was used as a negative control.
  • Non-toxic ester compounds of the general formula (I) exhibit high selective cytotoxicity only in relation to human malignant cell lines expressing the carboxyl esterase-1 enzyme (hCE1) and are not toxic to hCE1 - negative cell lines.
  • Non-toxic ester compounds of the general formula (I) which are more resistant to hydrolyzing enzymes other than hCE1, for example, acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase and carboxyl esterase isoform hCE2, hCE3, will selectively hydrolyze to the corresponding cytotoxic carboxylic acid only in cells expressing hCE1 -positive cells, under physiological conditions, are negatively charged particles, which complicates their reverse passive diffusion through cell w membrane. This leads to the accumulation of active drug acids in the intracellular space and, as a consequence, to an increase in the pharmacological effect, prolonged action and a decrease in the applied dose of the compound of general formula (I).
  • the compounds M1 and M8 of the general formulas (II) and (III) respectively exhibit high cytotoxicity (1C 50 ⁇ 110 nmol / L) only with respect to proliferating malignant cell lines of SK-Mel melanoma -103 and lung adenocarcinomas A549, but are absolutely indifferent (IC 50 > 10 ⁇ mol / L) with respect to the same cell lines in a senescent state (irreversible arrest of the cell cycle). It doesn’t matter in what way the state of senescence was initiated.
  • Test compounds were incubated in plasma at a concentration of 100 ⁇ mol / L at 37 ° C.
  • plasma aliquots were taken from the incubation mixture, after which they were diluted 10 times with the culture medium and used to determine cytotoxicity, as described above.
  • the compound of example 50 is highly toxic to cell lines with expression of carboxyl esterase-1 hCE1 (leukemia with translocations of the MLL gene MV4-11 and U937, IC 50 36-40 nmol / l), but indifferent to hCE1-negative cell lines (CCRF-CEM lymphoma and SK-Mel-103 melanoma, IC 50 8.8-10 ⁇ mol / L).
  • mice derived from vivarium RPCI Female SCID mice derived from vivarium RPCI (LAR RPCI) were used in the study. At the time of the start of the experiment, the animals were 9 weeks old. Mice were kept 5 animals per cage. The animals were kept on a standard diet for rodents (2018S, Harlan) and free access to sterile drinking water under controlled conditions (temperature 18-26 ° C, humidity 30-70%, 12-hour light-dark cycle). Before the experiment, the animals were acclimatized for 3-5 days.
  • MV4-1 1 was cultured in RPMI medium supplemented with phenol red, 10% fetal calf serum, 100 units / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin and 2 mmol L-glutamine.
  • the compounds of the invention were administered intraperitoneally once a day in accordance with the schedules and doses shown in Figures 6 and 7.
  • the compound of Example 29 was administered at a dose of 80 mg / kg in a mixture of 10% DMSO, 10% Cremaphor ELP and 80% saline .
  • the compound of example 87 was administered at a dose of 100 mg / kg in a mixture of 10% ethanol, 10% Cremaphor ELP and 80% saline, the same formulation was used for the control group.
  • the injected volumes of the test compound solutions (10 ml / kg) were calculated based on the weight of each animal; solutions were injected for 10 seconds.
  • T / C% x 100%.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to the chemistry of organic compounds, pharmacology and medicine, and concerns the prevention and/or treatment of hyperproliferative diseases associated with the malignant transformation of cells expressing the enzyme carboxylesterase hCE1, and specifically, acute leukemias with translocations of the MLL gene, hepatocellular carcinomas, and pulmonary adenocarcinomas. For this purpose, compounds of general formula (I), general formula (II), or general formula (III) are proposed in which R1, R2, A, B, and Q have values indicated in the description. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the indicated compounds, as well as to the use of the above-mentioned compounds for the treatment and/or prevention of hyperproliferative diseases.

Description

Замещенные 2-метилиден-5-(фениламино)-2,3-дигидротиофен-3-оны для лечения лейкозов с транслокациями MLL-геиа и других онкологических заболеваний Substituted 2-methylidene-5- (phenylamino) -2,3-dihydrothiophen-3-ones for the treatment of leukemia with translocations of MLL-geia and other oncological diseases
Область техники Technical field
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается профилактики и терапии онкологических заболеваний, в частности, лейкозов с транслокациями MLL-гена с помощью нового класса химических соединений, обладающих повышенной эффективностью, а также повышенной селективностью и биодоступностью.  This invention relates to the chemistry of organic compounds, pharmacology and medicine and relates to the prevention and treatment of cancer, in particular leukemia with translations of the MLL gene using a new class of chemical compounds with increased efficiency, as well as increased selectivity and bioavailability.
Уровень техники  State of the art
Несмотря на существенный прогресс, достигнутый за последние десятилетия в лечении онкогематологических заболеваний, ряд специфических разновидностей этой группы нозологий остается трудноизлечимым. Особенно остро данная проблема стоит при лечении острых лейкозов с транслокациями MLL-геиа, в первую очередь у детей младшего возраста [J Clin Oncol. 1999; 17(1): 191 -6]. Примерно треть (25-35%) случаев злокачественных новообразований у детей составляют лейкемии или лейкозы [Leukemia 2007, 21 : 2258-2263], из которых наиболее частой формой является острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ), составляющая приблизительно 80% от всех детских лейкемий [Smith MA, et al.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 17-34]. В настоящее время в США и странах Западной Европы процент 5-летней безрецидивной выживаемости детей с ОЛЛ достигает приблизительно 80%. Однако, выживаемость детей в возрастной группе до 1 года существенно ниже. Несмотря на то, что 90-95% младенцев с ОЛЛ достигают ремиссии после первоначальной усиленной терапии, частые рецидивы болезни в течение первых 12 месяцев приводят к снижению уровня 5-летней выживаемости до 30-50%.  Despite the significant progress achieved over the past decades in the treatment of hematologic diseases, a number of specific varieties of this group of nosologies remain intractable. This problem is especially acute in the treatment of acute leukemia with translations of MLL-geia, especially in young children [J Clin Oncol. 1999; 17 (1): 191 -6]. Approximately one third (25-35%) of cases of malignant neoplasms in children are leukemia or leukemia [Leukemia 2007, 21: 2258-2263], of which the most common form is acute lymphoblastic leukemia (ALL), accounting for approximately 80% of all childhood leukemias [ Smith MA, et al .: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., Pp 17-34]. Currently, in the United States and Western Europe, the percentage of 5-year relapse-free survival of children with ALL reaches approximately 80%. However, the survival rate of children in the age group up to 1 year is significantly lower. Despite the fact that 90-95% of babies with ALL reach remission after the initial enhanced therapy, frequent relapse of the disease during the first 12 months leads to a decrease in the 5-year survival rate to 30-50%.
Одним из основных неблагоприятных прогностических признаков является наличие транслокации гена MLL (Mixed Lineage Leukemia, мультилинеарная лейкемия), обнаруживаемой в 70-80% случаев ОЛЛ у маленьких детей [http://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=19710]. Транслокация этого гена ассоциирована со снижением срока 5-летней безрецидивной выживаемости детей до 13- 34%. MLL транслокации также обнаруживаются в случаях вторичных, ятрогенных, острых миелоидных лейкемий (ОМЛ), возникающих после лечения ингибиторами топоизомеразы-2 независимо от возраста пациентов. Следует отметить, что порядка 10% всех случаев острой миелоидной лейкемии у взрослых приходится на случаи MLL - лейкемии [ASH Education BookDecember 10, 2011 vol. 2011 no. 1 : 354-360], что является плохим прогностическим признаком - средняя пятилетняя выживаемость взрослых пациентов с ОМЛ с транслокацией MLL-гена составляет всего 5 - 10% [J Med 1993; 329: 909-914]. Помимо ОМЛ, транслокация MLL-гена возникает также и у взрослых больных с ОЛЛ. Общая частота возникновения ОМЛ и ОЛЛ с наиболее распространенными транслокациями MLL-гена во всех возрастных группах составляет приблизительно 7200 случаев в мире ежегодно [J. Haematol. 1999, 106: 614-62]. One of the main unfavorable prognostic signs is the presence of the translocation of the MLL gene (Mixed Lineage Leukemia, multilinear leukemia), found in 70-80% of ALL cases in young children [http://www.medicinenet.com/script/main/art.asp? articlekey = 19710]. Translocation of this gene is associated with a reduction in the term of 5-year disease-free survival of children to 13-34%. MLL translocations are also found in cases of secondary, iatrogenic, acute myeloid leukemia (AML) that occurs after treatment with topoisomerase-2 inhibitors, regardless of the age of the patients. It should be noted that about 10% of all cases of acute myeloid leukemia in adults are cases of MLL - leukemia [ASH Education BookDecember 10, 2011 vol. 2011 no. 1: 354-360], which is a poor prognostic sign - the average five-year survival rate of adult patients with AML with translocation of the MLL gene is only 5 - 10% [J Med 1993; 329: 909-914]. In addition to AML, translocation of the MLL gene also occurs in adult patients with ALL. The total incidence of AML and ALL with the most common translocation of the MLL gene in all age groups is approximately 7200 cases in the world annually [J. Haematol. 1999, 106: 614-62].
В настоящее время в клинической практике нет одобренной регуляторами таргетной терапии, показанной при острых лейкозах с MLL-транслокацией, несмотря на проходящие клинические исследования ряда перспективных препаратов из класса эпигенетических модуляторов. Как правило, в современной клинической практике для лечения М_/.-лейкозов используются агрессивная химиотерапия и трансплантация костного мозга. Несмотря на достаточно высокие показатели эффективности лечения у детей, больных ОЛЛ, безрецидивная выживаемость невелика. Особенно неблагоприятен прогноз для пациентов с М../--транслокацией: для них безрецидивная выживаемость не превышает 40%. Кроме того, использование больших доз химиотерапевтических препаратов приводит к серьезным побочным эффектам и снижению качества жизни пациентов. Таким образом, проблема поиска альтернативной, эффективной и более безопасной терапии лейкозов с транслокациями MLL-геиа стоит особенно остро.  Currently in clinical practice there is no targeted therapy approved by regulators for acute leukemia with MLL translocation, despite ongoing clinical studies of a number of promising drugs from the class of epigenetic modulators. As a rule, in modern clinical practice, aggressive chemotherapy and bone marrow transplantation are used to treat M _ / .- leukemia. Despite the relatively high treatment efficacy in children with ALL, relapse-free survival is low. The prognosis is especially unfavorable for patients with M ../-- translocation: for them, relapse-free survival does not exceed 40%. In addition, the use of large doses of chemotherapeutic drugs leads to serious side effects and a decrease in the quality of life of patients. Thus, the problem of finding alternative, effective and safer therapy for leukemia with translations of MLL-geia is especially acute.
Известно несколько типов ингибиторов бромодоменов BRD2/3/4 обладающих противоопухолевой активностью на животных моделях MLL лейкемии [Nature 2011 ; 478 (7370): 529-533]. Также было показано, что низкомолекулярные ингибиторы некоторых протеинкиназ, таких как GSK-3 [Nature 2008; 455:1205-1209], FLT3 [Front Oncol 2014; 4: 263], CDK6 [Blood 2014; 124:5-6], EPHA7 [Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104: 14442-14447] могут являться новыми эффективными препаратами для лечения лейкозов с MLL- транслокациями. Дополнительно была изучена роль других биомишеней в развитии и поддержании патогенеза этого типа лейкозов: HSP-90, Mcl-1 , Ras, гистондеацетилазы HDAC, ДНК метилтрансфераза, EZH2 [Blood 2009; 113: 6061-6068]. Ряд ингибиторов протеинкиназ и бромодоменов BRD проходят клинические исследования для экспериментальной терапии лейкозов с ./--транслокациями, но пока не один препарат не одобрен для применения. Следует отметь, что ингибиторы BRD и CDK6 помимо своих основных мишеней также ингибируют и другие близкородственные биомишени, и не обладают высокой избирательной цитотоксичностью по отношению к /.-лейкозным клеточным линиям. Кроме того, ингибиторы протеинкиназ часто теряют свою противоопухолевую эффективность вследствие развития резистентности, ассоциированной с мутациями биомишени.  Several types of BRD2 / 3/4 bromodomain inhibitors are known to have antitumor activity in animal models of MLL leukemia [Nature 2011; 478 (7370): 529-533]. It has also been shown that low molecular weight inhibitors of certain protein kinases, such as GSK-3 [Nature 2008; 455: 1205-1209], FLT3 [Front Oncol 2014; 4: 263], CDK6 [Blood 2014; 124: 5-6], EPHA7 [Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104: 14442-14447] may be new effective drugs for the treatment of leukemia with MLL translocations. In addition, the role of other biological targets in the development and maintenance of the pathogenesis of this type of leukemia was studied: HSP-90, Mcl-1, Ras, HDAC histone deacetylase, DNA methyl transferase, EZH2 [Blood 2009; 113: 6061-6068]. A number of inhibitors of protein kinases and bromodomains of BRD are undergoing clinical trials for the experimental treatment of leukemia with ./-- translocations, but so far not one drug has been approved for use. It should be noted that, in addition to their main targets, BRD and CDK6 inhibitors also inhibit other closely related biological targets, and do not have high selective cytotoxicity with respect to f. Leukemic cell lines. In addition, protein kinase inhibitors often lose their antitumor efficacy due to the development of resistance associated with biotarget mutations.
Для преодоления этих препятствий были разработаны новые препараты, направленно воздействующие на молекулярные мишени белкового комплекса MLL, которые критически важны для развития и поддержания этой патологии [Haematologica 2009; 94(7): 983-993]. К числу таких препаратов относятся ингибиторы гистон НЗ лизин 79 метилтрансферазы DOT1 L [J Med Chem. 2013; 56(22): 8972-8983] и ингибиторы белок- белкового взаимодействия комплекса menin-MLL- [J Med Chem. 2016; 59(3): 892-913]. В настоящее время лишь ингибитор метилтрансферазы DOT1 L - препарат Pinometostat (WO2016090271) проходит клинические испытания для терапии острых лейкозов с транслокацией MLL гена, как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Ингибиторы белок-белкового взаимодействия MLL- menin [WO2016197027] обладают высокой избирательной цитотоксичностью по отношению к злокачественным клеточным линиям с транслокацией гена MLL и также демонстрируют значительную противоопухолевую активностью на ксенографтных моделях [Cancer Cell 2015; 27: 1-14]. To overcome these obstacles, new drugs have been developed that target molecular targets of the MLL protein complex, which are critical for the development and maintenance of this pathology [Haematologica 2009; 94 (7): 983-993]. These drugs include histone NS3 lysine 79 methyltransferase DOT1 L inhibitors [J Med Chem. 2013; 56 (22): 8972-8983] and protein-inhibitors protein interaction of the menin-MLL- complex [J Med Chem. 2016; 59 (3): 892-913]. Currently, only the DOT1 L methyltransferase inhibitor, the drug Pinometostat (WO2016090271), is undergoing clinical trials for the treatment of acute leukemia with translocation of the MLL gene, both in monotherapy mode and in combination with other antitumor drugs. MLL-menin protein-protein interaction inhibitors [WO2016197027] exhibit high selective cytotoxicity against malignant cell lines with translocation of the MLL gene and also exhibit significant antitumor activity in xenograft models [Cancer Cell 2015; 27: 1-14].
Для достижения селективного цитотоксического воздействия на определенный тип клеток можно использовать и другие подходы, не связанные с селективной модуляцией специфического онкогена малыми молекулами. Одним из таких подходов является использование специально сконструированных нетоксических пролекарств, которые в результате внутриклеточной метаболической активации, присущей только целевому типу клеток, высвобождают цитотоксическое лекарство внутри клетки, что приводит к их гибели и, как следствие, к противоопухолевому эффекту.  To achieve a selective cytotoxic effect on a certain type of cells, other approaches that are not associated with the selective modulation of a specific oncogen by small molecules can be used. One of these approaches is the use of specially designed non-toxic prodrugs that, as a result of intracellular metabolic activation inherent only to the target cell type, release a cytotoxic drug inside the cell, which leads to their death and, as a result, to an antitumor effect.
Хорошо известно, что определенные типы клеток, такие как моноцитарные клетки (моноциты), макрофаги, дендритные клетки, гепатоциты, эпителий легкого и некоторые другие экспрессируют в больших количествах фермент карбоксил эстеразу-1 (hCE1), которая гидролизует сложные эфиры определенного строения, в то время как экспрессия hCE1 в других тканях и органах, за некоторыми исключениями, ограничена [Leukemia Lymphoma 2000; 39:257-270, Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101 :6062-6067, Biochem Pharmacol 2005; 70:1673-1684]. Значительная экспрессия hCE1 характерна для клеточных линий лейкозов с транслокациями MLL-гена, широко используемых в экспериментальной биологии, таких как ТНР-1 , U937 и MV-411 rhttp://www.proteinatlas.orq/ENSG00000198848-CES1/cein. Клеточные линии гепатоклеточной карциномы HepG2 и аденокарциномы легкого А549 также экспрессируют hCE1 [RSC Adv., 2016, 6: 4302-4309].  It is well known that certain types of cells, such as monocytic cells (monocytes), macrophages, dendritic cells, hepatocytes, lung epithelium and some others express in large quantities the enzyme carboxyl esterase-1 (hCE1), which hydrolyzes esters of a certain structure, while while expression of hCE1 in other tissues and organs, with some exceptions, is limited [Leukemia Lymphoma 2000; 39: 257-270, Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 6062-6067, Biochem Pharmacol 2005; 70: 1673-1684]. Significant expression of hCE1 is characteristic of leukemia cell lines with translations of the MLL gene widely used in experimental biology, such as THP-1, U937 and MV-411 rhttp: //www.proteinatlas.orq/ENSG00000198848-CES1/cein. HepG2 hepatocellular carcinoma cell lines and A549 lung adenocarcinomas also express hCE1 [RSC Adv., 2016, 6: 4302-4309].
Таким образом, сохраняется высокая необходимость в разработке новых эффективных лекарственных средств с новым механизмом действия для терапии онкологических заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент карбоксил эстеразу-1 hCE1 , в частности в терапии лейкозов с транслокациями MLL-гена. Раскрытие изобретения  Thus, there remains a great need for the development of new effective drugs with a new mechanism of action for the treatment of oncological diseases associated with the malignant transformation of cells expressing the carboxyl esterase-1 hCE1 enzyme, in particular in the treatment of leukemia with translations of the MLL gene. Disclosure of invention
Задачей настоящего изобретения является разработка и создание новых соединений эффективных для терапии онкологических заболеваний, а именно онкологических заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент hCE1 (карбоксилэстераза-1), в частности, в терапии лейкозов с транслокацией MLL-гена. The objective of the present invention is to develop and create new compounds effective for the treatment of cancer, namely cancer, associated with malignant transformation of cells, expressing the enzyme hCE1 (carboxyl esterase-1), in particular, in the treatment of leukemia with translocation of the MLL gene.
Техническим результатом изобретения является разработка и получение новых химических соединений, обладающих высокой эффективностью для лечения онкологических заболеваний, а именно для лечения онкологических заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент карбоксилэстеразу пСЕ1 , а также высокой селективностью в отношении опухолевых заболеваний, связанных со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент карбоксилэстеразу hCE1 , в частности опухолей с транслокацией MLL-гена, в частности лейкозов с транслокацией MLL-гена. Данные соединения являются перспективными для применения в терапии онкологических заболеваний, в том числе онкологических заболеваний в транслокацией MLL-гена, например лейкозов с транслокацией MLL-гена.  The technical result of the invention is the development and preparation of new chemical compounds that are highly effective for the treatment of cancer, namely for the treatment of cancer associated with malignant transformation of cells expressing the enzyme carboxyl esterase pSE1, as well as high selectivity for tumor diseases associated with malignant transformation cells expressing the carboxylesterase hCE1 enzyme, in particular tumors with translocation of the MLL gene, in particular leukemia with translocation of the MLL gene. These compounds are promising for use in the treatment of cancer, including cancer in translocation of the MLL gene, for example leukemia with translocation of the MLL gene.
Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания соединений общей формулы (I), общей формулы (II) или общей формулы (III):  The specified technical result is achieved by developing and creating compounds of the general formula (I), the general formula (II), or the general formula (III):
формула (I), formula (I),
формула (II), formula (II),
Figure imgf000006_0001
формула (III),
Figure imgf000006_0001
formula (III)
или их стереоизомеров или энантиомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов, где:  or their stereoisomers or enantiomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates, where:
R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -C!-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С2-Сб-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С6- алкинил, причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -Сз-С^-Циклоалкил, замещенный или незамещенный -С5-С12-циклоалкенил;
Figure imgf000007_0001
R 1 , R 2 are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted —C ! -Cb-alkyl, substituted or unsubstituted -C 3 -C 9 -cycloalkyl, substituted or unsubstituted -C 2 -Cb-alkenyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 6 - alkynyl, wherein the substituents R 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached can form substituted or unsubstituted —C3 — C ^ cycloalkyl, substituted or unsubstituted —C 5 -C 12 cycloalkenyl;
Figure imgf000007_0001
причем звездочкой указано место присоединения заместителей;  moreover, the asterisk indicates the place of attachment of substituents;
X1 выбирается независимо и представляет собой -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-,X 1 is independently selected and is -0-, -S-, -S (= 0) -, -S (= 0) 2 -,
-C(Ra)2-, -NRb-; -C (R a ) 2 -, -NR b -;
X2 выбирается независимо и представляет собой незамещенную или замещенную алкиленовую цепь -(СН2)П-, где п принимает значения от 1 до 4; X 2 is independently selected and represents an unsubstituted or substituted alkylene chain - (CH 2 ) P -, where n takes values from 1 to 4;
Y1 выбирается независимо и представляет собой -С=С- или -CRC=CRC-; Y 1 is independently selected and is —C = C— or —CR C = CR C -;
Y2 выбирается независимо и представляет собой -C(Rb)2-; Y 2 is independently selected and is —C (R b ) 2 -;
Ra выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -ОН, -CN, -С С6- алкил, -О-С Сб-алкил, -Сз-С9-циклоалкил, фенил, пяти или шестичленный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, 3-И 2- членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, причем два заместителя Ra, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать -С3-С6-циклоалкил, 3-И2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R a is independently selected and is —H, halogen, —OH, —CN, —C 6 —alkyl, —O — C — C 6 -alkyl, —Cz-C 9 -cycloalkyl, phenyl, five or six membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, 3-I 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, with two substituents R a , together with the carbon atom to which they are attached, they can form —C 3 -C 6 cycloalkyl, a 3-I2 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
Rb выбирается независимо и представляет собой -Н, -СгС6-алкил, -С3-С9- циклоалкил, 5-НО-членный-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или 3-И2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, причем два заместителя Rb, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать -С3-С6- циклоалкил; R b is independently selected and is —H, —C g C 6 -alkyl, —C 3 -C 9 — cycloalkyl, 5-HO membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or a 3-I2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, the two substituents R b , together with the carbon atom to which they are attached, can form -C 3 -C 6 - cycloalkyl;
Rc выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, замещенный или незамещенный -Ci-Сб-алкил; R c is independently selected and is —H, halogen, substituted or unsubstituted —Ci — C b alkyl;
R3 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С^-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С6-С 0-арил, замещенный или незамещенный 5-ИО- членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, 3-Н 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или представляет собой Rd R 3 is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —C ^ —C b -alkyl, substituted or unsubstituted —C 3 -C 9 cycloalkyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 0 aryl, substituted or unsubstituted 5 -IO-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, 3-H 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or represents Rd
-Y,  -Y
Rd'  Rd '
Rd, Rd' выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -С Се-алкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5+6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, замещенный или незамещенный 3-И 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, причем два заместителя Rd и Rd', вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С3-С12-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С5-С12-циклоалкенил, замещенный или незамещенный 3-И2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R d , R d ′ are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted —C Ce alkyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5 + 6 membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and O, substituted or unsubstituted 3-I and 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, with two substituents R d and R d ', together with the carbon atom to which they are attached, may form a substituted or unsubstituted c 3 -C 12 -cycloalkyl, substituted or n substituted -C1 2 -C 5 cycloalkenyl, substituted or unsubstituted 3-I2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
Y3 выбирается независимо и представляет собой -F, -CN, -ORe, -N(Re)2 или замещенный или незамещенный 3-И 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; Y 3 is independently selected and is —F, —CN, —OR e , —N (R e ) 2 or a substituted or unsubstituted 3-I and 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
Re выбирается независимо и представляет собой -Н, -С(=0)-С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С6- алкенил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный 5+6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3-И 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R e is independently selected and is -H, -C (= 0) -C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 6 - alkenyl, substituted or unsubstituted - C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted 5 + 6-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or substituted or unsubstituted 3-I 2- member heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
X3 выбирается независимо и представляет собой -0-, -S-, -C(Ra)2- или -NRb-; X 3 is independently selected and is —0—, —S—, —C (R a ) 2 - or —NR b -;
R4 выбирается независимо и представляет собой галогенированный -Ci-Сб-алкил, замещенный или незамещенный 5*6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3-И 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О; R 4 is independently selected and is halogenated —Ci-C b- alkyl, substituted or unsubstituted 5 * 6 membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or substituted or unsubstituted 3- And a 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and O;
X4 выбирается независимо и представляет собой -О-, -S-, -C(Ra)2 или-NR15-; X 4 is independently selected and is —O—, —S—, —C (R a ) 2 or —NR 15 -;
Xs представлет собой незамещенную или замещенную алкиленовую цепь -(СН2)П-, где п принимает значения от 1+4; X s represents an unsubstituted or substituted alkylene chain - (CH 2 ) P -, where n takes values from 1 + 4;
X6 выбирается независимо и представляет собой -О- или -S-; X 6 is independently selected and is —O— or —S—;
R5 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С^Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5+6- членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3-И 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R 5 is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —C ^ C b- alkyl, substituted or unsubstituted —C 2 -C 6 alkenyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5+ 6-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O substituted or unsubstituted 3-I and 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
X7, X9 выбираются независимо и представляют собой -N- или -CRf-; X 7 , X 9 are independently selected and are —N— or —CR f -;
X8 выбирается независимо и представляет собой -О- или -S-; X 8 is independently selected and is —O— or —S—;
Rf выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -N(Rb)2, -CN, -N02, замещенный или незамещенный
Figure imgf000009_0001
замещенный или незамещенный -O-d-Сб- алкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5-К5-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный З-И 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R f is independently selected and is —H, halogen, —N (R b ) 2 , —CN, —N0 2 , substituted or unsubstituted
Figure imgf000009_0001
substituted or unsubstituted -Od-Sb-alkyl, substituted or unsubstituted -C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5-K5-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, substituted or unsubstituted ZI 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
X10 выбирается независимо и представляет собой N или -CR9-; X 10 is independently selected and is N or —CR 9 -;
R9 выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -CN, -N02, -ORe, - N(Rb)2, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный - С2-С6-алкинил, замещенный или незамещенный -0-С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный -О-фенил, замещенный или незамещенный б- З-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, замещенный или незамещенный З-Н 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R 9 is independently selected and is —H, halogen, —CN, —N0 2 , —OR e , —N (R b ) 2 , substituted or unsubstituted —C 6 alkyl, substituted or unsubstituted — C 2 —C 6 -alkynyl, substituted or unsubstituted -0-C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 -C 10 -aryl, substituted or unsubstituted -O-phenyl, unsubstituted or substituted with b-G-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and O, substituted or unsubstituted Z-H 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
Rh выбирается независимо и представляет собой -Н, -галоген, -CN,- N02, -ORb, -R h is independently selected and is —H, halogen, —CN, —NO 2 , —OR b , —
N(Rb)2, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный - Сб-Сю-арил, замещенный или незамещенный 5+6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный З-Н 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; N (R b ) 2 , substituted or unsubstituted -C 6 -alkyl, substituted or unsubstituted — Sb-Cyu-aryl, substituted or unsubstituted 5 + 6-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or a substituted or unsubstituted Z-H 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
R6 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкинил, замещенный или незамещенный -Сб-Сю- арил, замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3-5-12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R 6 is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —C 6 alkyl, substituted or unsubstituted — C 2 -C 6 alkenyl, substituted or unsubstituted —C 2 -C 6 alkynyl, substituted or unsubstituted —Cb- Syuaryl, substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, substituted or unsubstituted 3-5-12 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
X11 выбирается независимо и представляет собой -N- или -CRj-; X 11 is independently selected and is —N— or —CR j -;
X12 выбирается независимо и представляет собой -N- или -CRj-; X 12 is independently selected and is —N— or —CR j -;
Rj выбирается независимо и представляет собой -Н, -галоген, -CN, -CF3, -CHF2, -R j is independently selected and is —H, halogen, —CN, —CF 3 , —CHF 2 , -
N02, -ORe, -N(Re)2, замещенный или незамещенный -Ci-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С4.алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С4.алкинил, замещенный или незамещенный -С3-С 2-циклоалкил, замещенный или незамещенный - Сб-Сю-арил, замещенный или незамещенный 5- З-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, замещенный или незамещенный З-ИО-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О; N0 2 , -OR e , -N (R e ) 2 , substituted or unsubstituted -Ci-Sb-alkyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 4. Alkenyl, substituted or unsubstituted-C 2 -C 4. Alkynyl, substituted or unsubstituted -C 3 -C 2 -cycloalkyl, substituted or unsubstituted - Sb-Cyu-aryl, substituted or unsubstituted 5- membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S, O, substituted or unsubstituted cyclic-3-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms, independently selected from N, S, and O;
R7 выбирается независимо и представляет собой -F, -CN, -CF3, -CHF2, - (CH2)tO(CH2)s, замещенный или незамещенный -С Св-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкинил, замещенный или незамещенный -С3-С12-циклоалкил, замещенный или незамещенный - Сб-Сю-арил, 5-ИЗ-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3-И2-членный гетероциклил, содержащегоий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R 7 is independently selected and is —F, —CN, —CF 3 , —CHF 2 , - (CH 2 ) tO (CH2) s, substituted or unsubstituted —C B-alkyl, substituted or unsubstituted —C 2 -C 4 -alkenyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 4 -alkynyl, substituted or unsubstituted-C 3 -C 12 -cycloalkyl, substituted or unsubstituted - C b -Cyu-aryl, 5-IZ membered heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, substituted or unsubstituted 3-I2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
t и s принимают значения от 1 до 10;  t and s take values from 1 to 10;
В выбирается независимо и представляет собой:  B is independently selected and represents:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
7  7
причем звездочкой указано место присоединения заместителей;  moreover, the asterisk indicates the place of attachment of substituents;
каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -CN, -N02, -CF3, -CHF2, CH2F, замещенный или незамещенный -d-Ce-алкил, замещенный или незамещенный -0-С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкинил или замещенный или незамещенный -С3- С12-циклоалкил; each substituent R k is independently selected and is —H, halogen, —CN, —N0 2 , —CF 3 , —CHF 2 , CH 2 F, substituted or unsubstituted —d-Ce-alkyl, substituted or unsubstituted —0 — C C 6 -alkyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 4 alkenyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 4 -alkynyl or substituted or unsubstituted -C 3 -C 12 -cycloalkyl;
Q выбирается независимо и представляет собой -Н, -C(=0)-RL или -S(=0)2-RL; RL выбирается независимо и представляет собой -N(Rb)2, замещенный или незамещенный -d-Ce-алкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5-КЗ-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3 -12- членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О. Q is independently selected and is —H, —C (= 0) —R L or —S (= 0) 2 —R L ; R L is independently selected and is —N (R b ) 2 , substituted or unsubstituted —d-Ce-alkyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5-C3 membered heteroaryl containing from 1 up to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or a substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O.
Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения общей формулы (la), общей формулы (Ма) или общей формулы (Ilia): формула (la), A separate subclass of compounds of interest includes compounds of general formula (la), general formula (Ma), or general formula (Ilia): formula (la),
формула (На), formula (On),
Figure imgf000011_0001
формула (Ша), где R3 п ой:
Figure imgf000011_0002
причем звездочкой указано место присоединения заместителя;
Figure imgf000011_0001
formula (Sha), where R 3 poy:
Figure imgf000011_0002
and the asterisk indicates the place of attachment of the substituent;
R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, или замещенный или незамещенный -Ст-Сб-алкил, причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С3-С9- циклоалкил; R 1 , R 2 are independently selected and are —H, or substituted or unsubstituted —Ct-Cb-alkyl, with substituents R 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached, can form a substituted or unsubstituted —C 3 -C 9 is cycloalkyl;
каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, - CN, -Ci-Сб-алкил, -С3-С6 циклоалкил; each substituent R k is independently selected and is —H, —F, —CI, —CN, —Ci-Cb-alkyl, —C 3 -C 6 cycloalkyl;
R8 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5+6- членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный З-ИО-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R выбирается независимо и представляет собой -Н или замещенный или незамещенный -С С6-алкил. R 8 is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —C 6 -alkyl, substituted or unsubstituted — C 3 -C 9 cycloalkyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5 + 6 - a membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, a substituted or unsubstituted 3-IO membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O; R is independently selected and is —H or substituted or unsubstituted —C 6 alkyl.
Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения общей формулы (lb), общей формулы (lib) или общей формулы (lllb):  A separate subclass of compounds of interest includes compounds of general formula (lb), general formula (lib), or general formula (lllb):
формула (lb), formula (lb),
Figure imgf000012_0001
формула (lib),
Figure imgf000012_0001
formula (lib)
Figure imgf000012_0002
формула (lllb),
Figure imgf000012_0002
formula (lllb),
где R представляет собой:
Figure imgf000012_0003
причем звездочкой указано место присоединения заместителя; where R represents:
Figure imgf000012_0003
and the asterisk indicates the place of attachment of the substituent;
R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С3- С^-Циклоалкил; R 1 , R 2 are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted —C 6 alkyl, with substituents R 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached, can form a substituted or unsubstituted —C 3 - C ^ cycloalkyl;
каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, - С1-С4-алкил; each substituent R k is independently selected and is —H, —F, —CI, —C 1 -C 4 alkyl;
Y4 выбирается независимо и представляет собой -C(Rn)2-; Y 4 is independently selected and is —C (R n ) 2 -;
R" выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, замещенный или незамещенный -d-Ce-алкил, -ORb, -N(Rb)2; m, v выбираются независимо принимают значения от 1+6; R "is independently selected and is —H, —F, —CI, substituted or unsubstituted —d-Ce-alkyl, —OR b , —N (R b ) 2 ; m, v are selected independently take values from 1 + 6;
Y5 выбирается независимо и представляет собой -О-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, - C(Rn)2- или заместители вида: Y 5 is independently selected and represents -O-, -S-, -S (= 0) -, -S (= 0) 2 -, - C (R n ) 2 - or substituents of the form:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
или  or
Rb выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -Ci-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -Сз-Сд-циклоалкил, замещенный или незамещенный 5+6-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный З+Э-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О. R b is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —Ci-Sb-alkyl, substituted or unsubstituted — C3-Cd-cycloalkyl, substituted or unsubstituted 5 + 6 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or a substituted or unsubstituted 3 + E-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O.
Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения общей формулы (lc), общей формулы (lie) или общей формулы (Шс):  A separate subclass of compounds of interest includes compounds of general formula (lc), general formula (lie), or general formula (Cc):
формула (lc), formula (lc),
формула (Мс), formula (ms)
Figure imgf000013_0002
формула (Шс),
Figure imgf000013_0002
formula (Шс),
где R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -С^Сб-алкил, причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С3- С^-Циклоалкил; where R 1 , R 2 are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted —C ^ C b -alkyl, wherein R 1 and R 2 , together with the carbon atom, are to which they are attached, may form substituted or unsubstituted -C 3 - C ^ -Cyloalkyl;
каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, - С-гС4-алкил; each substituent R k is independently selected and is —H, —F, —CI, —C-hC 4 -alkyl;
Rh выбирается независимо и представляет собой -Н, -галоген, -CHF2, -CF3, замещенный или незамещенный -CrCe-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С6- циклоалкил; R h is independently selected and is —H, halogen, —CHF 2 , —CF 3 , substituted or unsubstituted —CrCe alkyl, substituted or unsubstituted —C 3 -C 6 cycloalkyl;
R6 выбирается независимо и представляет собой замещенный или незамещенный -d-Сб-алкил; R 6 is independently selected and is substituted or unsubstituted-d-C b -alkyl;
X10 представляет собой -CR9-; X 10 is —CR 9 -;
R9 выбирается независимо и представляет собой Н, -CI, -ORb, -N(Rb)2, замещенный или незамещенный
Figure imgf000014_0001
замещенный или незамещенный 4-И 0-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R 9 is independently selected and is H, —CI, —OR b , —N (R b ) 2 , substituted or unsubstituted
Figure imgf000014_0001
substituted or unsubstituted 4-I 0-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
Rb выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -Ci-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный -0-С6-арил, замещенный или незамещенный -5+6- членный-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 4-;-9-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О. R b is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —Ci-C b- alkyl, substituted or unsubstituted —C 3 -C 9 cycloalkyl, substituted or unsubstituted —0-C 6 aryl, substituted or unsubstituted —5+ 6-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or substituted or unsubstituted 4- ; -9 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения соединения, представляю ие интерес, могут быть выбраны из группы:  In some particular embodiments of the invention, the compounds of interest may be selected from the group:
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
 
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
Данное изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания. В некоторых вариантах воплощения изобретения онкологическое заболевание связано со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент пСЕ1 (карбоксилэстераза-1). В некоторых частных вариантах воплощения изобретения заболевание представляет собой лейкоз, злокачественную опухоль печени, мочевого пузыря, бронхов, легких, носоглотки, желудка, толстой кишки, поджелудочной или щитовидной железы, головы, шеи, гладкомышечной мускулатуры, уротелиальную злокачественную опухоль или карциноидную опухоль. The present invention also relates to the use of the subject compounds for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of cancer. In some embodiments, the cancer is associated with a malignant transformation of cells expressing the enzyme pCE1 (carboxyl esterase-1). In certain particular embodiments, the disease is leukemia, a cancer of the liver, bladder, bronchi, lungs, nasopharynx, stomach, colon, pancreas or thyroid, head, neck, smooth muscle, urothelial cancer, or carcinoid tumor.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения опухоль характеризуется транслокацией MLL-гена. В некоторых частных вариантах воплощения изобретения опухоль с транслокацией MLL-гена представляет собой лейкоз.  In some particular embodiments, the tumor is characterized by translocation of the MLL gene. In some particular embodiments, the tumor with translocation of the MLL gene is leukemia.
Кроме того, изобретением предусматриваются фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания у субъекта, содержащих эффективное количество соединения по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых частных вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель. In addition, the invention provides pharmaceutical compositions for treating and / or preventing cancer in a subject, comprising an effective amount of a compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In some particular embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is a carrier, excipient and / or solvent.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека или животное.  In certain particular embodiments, the subject is a human or animal.
Изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики онкологического заболевание, предусматривающего введения эффективного количества соединения по изобретению.  The invention also relates to a method for treating and / or preventing an oncological disease, comprising administering an effective amount of a compound of the invention.
Изобретение также включает получение соединений общей формулы (I), общей формулы (II) или общей формулы(Ш).  The invention also includes the preparation of compounds of general formula (I), general formula (II), or general formula (III).
Определения (термины) Definitions (terms)
Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо, два вхождения могут быть как одинаковыми, так и разными.  The following definitions apply throughout this document unless otherwise indicated. In addition, unless otherwise indicated, all occurrences of functional groups are selected independently, two occurrences can be the same or different.
Термин «hCE1» в данном документе означает фермент карбоксил эстераза-1.  The term “hCE1” as used herein means the carboxyl esterase-1 enzyme.
Термин «ал кил» сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода (то есть, С1-6-алкил подразумевает от одного до шести атомов углерода). Примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил. The term “alkyl”, alone or as part of another substituent, refers to straight or branched chain saturated hydrocarbon groups, including hydrocarbon groups having the indicated number of carbon atoms (that is, C 1-6 alkyl means from one to six atoms carbon). Examples of alkyls include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl.
Термин «алкинил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к углеводородным группам, в которых по крайней мере одна углерод-углеродная связь является тройной связью, в то время как остальные связи могут представлять собой простые, двойные или дополнительные тройные связи, включая углеводородные группы, от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкинильных групп включают этинил, 1-пропинил, 2- пропинил и т.д.  The term “alkynyl” alone or as part of another substituent refers to hydrocarbon groups in which at least one carbon-carbon bond is a triple bond, while the remaining bonds can be simple, double or additional triple bonds, including hydrocarbon groups, from 2 to 6 carbon atoms. Examples of alkynyl groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, etc.
Термин «алкенил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к углеводородным группам, в которых по крайней мере одна углерод-углеродная связь является двойной связью, в то время как остальные связи могут представлять собой либо простые связи, либо дополнительные двойные связи, включая углеводородные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2- метил-2-пропенил и т.п.  The term “alkenyl” by itself or as part of another substituent refers to hydrocarbon groups in which at least one carbon-carbon bond is a double bond, while the remaining bonds can be either single bonds or additional double bonds, including hydrocarbon groups containing from 2 to 6 carbon atoms. Examples of alkenyl groups include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, and the like.
Термин «галоген» сам по себе или в части другого термина относится к атому фтора, хлора, брома или йода.  The term "halogen" by itself or in part of another term refers to an atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Термин «циклоалкил» в настоящем документе относится к группам, имеющим от 3 до 12 атомов углерода в моно- или полициклической структуре, включая спироциклы. В качестве иллюстрации, циклоалкилы включают, но не ограничиваются, следующими радикалами: циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.2]октанил, спиро[5.5]ундеканил, которые, как и в случае других алифатических или гетероалифатических или гетероциклических заместителей, могут быть замещенными. Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклический» означает в настоящем документе неароматические моно- или полициклические системы (насыщенные или частично ненасыщенные), имеющие от трех до двенадцати атомов, содержащие гетероатомы N, О или S. Гетероцикл может быть присоединен к основному фрагменту молекулы через атом азота (Ν-гетероциклил) либо через атом углерода. Гетероциклы также могут быть замещенными. The term “cycloalkyl” as used herein refers to groups having from 3 to 12 carbon atoms in a mono- or polycyclic structure, including spirocycles. AT by way of illustration, cycloalkyls include, but are not limited to, the following radicals: cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2.2.2] octanyl, spiro [5.5] undecanyl, which, as with other aliphatic or heteroaliphatic or heterocyclic substituents, may be substituted . The term “heterocycle”, “heterocyclyl” or “heterocyclic” means herein non-aromatic mono- or polycyclic systems (saturated or partially unsaturated) having from three to twelve atoms containing heteroatoms of N, O or S. The heterocycle can be attached to the main a fragment of a molecule through a nitrogen atom (Ν-heterocyclyl) or through a carbon atom. Heterocycles may also be substituted.
Термин «циклоалкенил» означает в настоящем документе частично ненасыщенный циклоалкил, содержащий от 5 до 12 атомов углерода, имеющий в своем составе от одной до двух двойных углерод-углеродных связей.  The term "cycloalkenyl" means in this document a partially unsaturated cycloalkyl containing from 5 to 12 carbon atoms, having in its composition from one to two double carbon-carbon bonds.
Термин «арил» в настоящем документе означает группы, содержащие ароматический цикл, имеющий от пяти до десяти атомов углерода. Примером арильных циклических групп является фенил.  The term “aryl” as used herein means groups containing an aromatic ring having from five to ten carbon atoms. An example of aryl ring groups is phenyl.
Термин «гетероарил», «гетероарильный цикл» как он используется здесь, означает стабильный гетероциклический и полигетероциклический ароматический фрагмент, имеющий 5-10 атомов в цикле. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной и может состоять из одного или несколько колец. Возможные заместители включают, помимо прочего, любой из ранее упомянутых заместителей. Примерами типичных гетероарильных циклов являются пяти- и шестичленные моноциклические группы, такие как тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетразолил и т.п.; а также полициклические гетероциклические группы, такие как бензо[Ь]тиенил, изобензофуранил, изоиндолил, бензимидазолил, и т.п.. Термин «гетероарил» может использоваться эквивалентно с терминами «гетероарильный цикл» или «гетероароматический».  The term “heteroaryl,” “heteroaryl ring,” as used herein, means a stable heterocyclic and polyheterocyclic aromatic moiety having 5-10 atoms in the ring. A heteroaryl group may be substituted or unsubstituted and may consist of one or more rings. Possible substituents include, but are not limited to, any of the previously mentioned substituents. Examples of typical heteroaryl rings are five- and six-membered monocyclic groups such as thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, tetrazolyl and the like; as well as polycyclic heterocyclic groups such as benzo [b] thienyl, isobenzofuranyl, isoindolyl, benzimidazolyl, and the like. The term “heteroaryl” can be used equivalently with the terms “heteroaryl ring” or “heteroaromatic”.
Арильная группа или гетероарильная группа (включая гетероарильную часть гетероаралкилов или гетероаралкокси фрагментов и т.п.) могут содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящего заместителя на ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы включают, но не ограничиваются, галоген (F, CI, Вг или I), d-з-алкил, -CN, -ОН, -С1-3-алкил и другие. An aryl group or heteroaryl group (including the heteroaryl portion of heteroarylalkyl or heteroaralkoxy moieties and the like) may contain one or more substituents. Examples of a suitable substituent on an unsaturated carbon atom of an aryl or heteroaryl group include, but are not limited to, halogen (F, CI, Br or I), d-3-alkyl, —CN, —OH, —C 1-3 alkyl and others.
Термин «замещенный» должен обозначать, что один или более атом водорода при атоме или группе, упоминаемой как «замещенный», заменен на любую из перечисленных групп, при условии, что упоминаемый атом обладает нормальной валентностью, или что валентность замещаемого соответствующего атома группы не является избыточной, и что замещение приводит к стабильному соединению. Термин «замещенный или незамещенный» означает, что данное соединение или подструктура является либо незамещенным, либо замещенным, как определено в заявке, одним или более заместителями, как упоминается или как определено ниже. The term “substituted” should mean that one or more hydrogen atoms in an atom or group referred to as “substituted” are replaced by any of the listed groups, provided that the said atom has a normal valency or that the valency of the substituted corresponding atom of the group is not excessive, and that substitution leads to a stable connection. The term “substituted or unsubstituted” means that the compound or substructure is either unsubstituted or substituted, as defined in the application, by one or more substituents, as mentioned or as defined below.
В данном документе алкильная, алкенильная, алкинильная, алкиленовая, циклоалкильная, циклоалкенильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная группы, а также другие подструктуры, содержащие в своем составе по крайней мере один атом водорода, могут замещаться одним или более заместителями:  In this document, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups, as well as other substructures containing at least one hydrogen atom, can be replaced by one or more substituents:
-F, -CI, -Br, -CN, -ОН, -N02, -NH2, -CF3, -CHF2, -CH2F, -С С4-алкил, -С2-С4-алкенил, - С2-С4-алкинил, -Сз-Сд-циклоалкил, -^Э-членный-гетероциклил, присоединенный через С или Ν-атомы, -фенил, -5-НЗ-членный-гетероарил, присоединенный через С или Ν-атомы, - 0-Rz, -N(RZ)2, -NRz-C(=0)-Rz, -NRz-S(=0)2-Rz, -S-Rz, -C(=0)-Rz, -C(=0)-ORz, -C(=0)-N(Rz)2, -0-C(=0)-Rz, -0-C(=0)-(NRz)2, -SO-N(Rz)2, -S02-Rz, в которых каждый Rz независимо выбран и представляет собой -Н, -d-Ce-алкил, -С3-С9-циклоалкил, -б-б-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 4 9-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов. -F, -CI, -Br, -CN, -OH, -N0 2 , -NH 2 , -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -C 4 -alkyl, -C 2 -C 4 - alkenyl, - C 2 -C 4 -alkynyl, -Cz-Cd-cycloalkyl, - ^ E-membered-heterocyclyl attached via C or Ν-atoms, -phenyl, -5-НЗ-membered-heteroaryl, attached via C or Ν-atoms, - 0-R z , -N (R Z ) 2 , -NR z -C (= 0) -R z , -NR z -S (= 0) 2 -R z , -SR z , - C (= 0) -R z , -C (= 0) -OR z , -C (= 0) -N (R z ) 2 , -0-C (= 0) -R z , -0-C ( = 0) - (NR z ) 2 , -SO-N (R z ) 2 , -S0 2 -R z , in which each R z is independently selected and represents -H, -d-Ce-alkyl, -C 3 -C 9 -cycloalkyl, b-b-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or substituted or unsubstituted 4 9-h flax heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms.
Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40° С в отсутствие химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.  This invention contains only those combinations of substituents and derivatives that form a stable or chemically possible compound. A stable or chemically feasible compound is a compound whose stability is sufficient for its synthesis and analytical detection. Preferred compounds of this invention are sufficiently stable and do not decompose at temperatures up to 40 ° C in the absence of chemically active conditions, for at least one week.
Некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутомерных формах, и это изобретение включает в себя все такие таутомерные формы таких соединений, если не указано иное.  Certain compounds of this invention may exist in tautomeric forms, and this invention includes all such tautomeric forms of such compounds, unless otherwise indicated.
Например, соединения настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров А и В, находящихся в состоянии динамического равновесия. При нормальных условиях их разделение невозможно, поэтому фармакологические свойства соединений настоящего изобретения представляют собой совокупность эффектов таутомеров.  For example, the compounds of the present invention may exist as tautomers A and B in a state of dynamic equilibrium. Under normal conditions, their separation is not possible, therefore, the pharmacological properties of the compounds of the present invention are a combination of the effects of tautomers.
Пример таутомерных форм соединений по изобретению представляет собой:  An example of tautomeric forms of the compounds of the invention is:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
В Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также подразумевают и все стереоизомеры, то есть R- и S- изомеры для каждого ассиметричного центра. Кроме того, отдельные стереохимические изомеры, равно как и энантиомеры и диастереомерные смеси настоящих соединений, также являются предметом данного изобретения. Таким образом, данное изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, свободный в значительной степени от других изомеров (>90%, а предпочтительно >95% мольной чистоты), та же как и смесь таких изомеров. AT Unless otherwise indicated, the structures depicted herein also include all stereoisomers, i.e., R- and S-isomers for each asymmetric center. In addition, individual stereochemical isomers, as well as enantiomers and diastereomeric mixtures of the present compounds, are also the subject of this invention. Thus, this invention encompasses each diastereomer or enantiomer substantially free of other isomers (> 90%, and preferably> 95% molar purity), the same as a mixture of such isomers.
Конкретный оптический изомер может быть получен разделением рацемической смеси в соответствии со стандартной процедурой, например путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием с последующим разделением смеси диастереомеров кристаллизацией с последующим выделением оптически активных оснований из этих солей. Примерами соответствующих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислота. Другая методика разделения оптических изомеров заключается в использовании хиральной хроматографической колонки. Кроме того, другой метод разделения включает синтез ковалентных диастереомерных молекул путем реакции соединений изобретения с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом. Полученные диастереомеры можно разделить обычными способами, например, хроматографией, дистилляцией, кристаллизаций или сублимацией, а затем гидролизовать для получения энантиомерно чистого соединения.  A particular optical isomer can be obtained by resolving the racemic mixture in accordance with a standard procedure, for example, by preparing diastereoisomeric salts by treatment with an optically active acid or base, followed by crystallization of the diastereomer mixture, followed by isolation of the optically active bases from these salts. Examples of suitable acids are tartaric, diacetyl tartaric, dibenzoyl tartaric, ditoluolvic and camphorsulfonic acid. Another technique for separating optical isomers is to use a chiral chromatographic column. In addition, another separation method involves the synthesis of covalent diastereomeric molecules by reacting the compounds of the invention with optically pure acid in an activated form or optically pure isocyanate. The resulting diastereomers can be separated by conventional methods, for example, chromatography, distillation, crystallization or sublimation, and then hydrolyzed to obtain an enantiomerically pure compound.
Оптически активные соединения данного изобретения могут быть получены с использованием оптически активных исходных материалов. Такие изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, эфира или соли.  The optically active compounds of this invention can be prepared using optically active starting materials. Such isomers may be in the form of a free acid, free base, ester or salt.
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно меченые соединения по настоящему изобретению, в которых один или несколько атомов замещен атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.  The present invention includes all pharmaceutically acceptable isotopically labeled compounds of the present invention, in which one or more atoms is replaced by atoms having the same atomic number, but an atomic mass or mass number other than the atomic mass or mass number commonly found in nature.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как 11 С, 13С и 1 С, хлора, такие как 36CI, фтора, такие как 18F, йода, такие как 1231 и 1251, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 150, 170 и 180, фософора, такие как 32Р, и серы, такие как 35S. Examples of isotopes suitable for inclusion in the compounds of the invention include hydrogen isotopes such as 2 H and 3 H, carbon such as 11 C, 13 C and 1 C, chlorine such as 36 CI, fluorine such as 18 F, iodine, such as 123 1 and 125 1, nitrogen, such as 13 N and 15 N, oxygen, such as 15 0, 17 0 and 18 0, phosphor, such as 32 P, and sulfur, such as 35 S.
Некоторые изотопно меченые соединения формулы (I), соединения формулы (II) или соединения формулы (III), например, те, которые включают радиоактивный изотоп, используют в исследованиях распределения лекарственного препарата и/или субстрата в тканях. В частности, с этой целью используют радиоактивные изотопы, такие как тритий, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, ввиду легкости их введения и доступности средств их обнаружения. Some isotopically labeled compounds of formula (I), compounds of formula (II), or compounds of formula (III), for example, those that include a radioactive isotope, are used in tissue distribution studies of a drug and / or substrate. In particular, radioactive isotopes such as tritium, that is, 3 N, and carbon-14, that is, 14 C, in view of the ease of their introduction and the availability of detection tools.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может обеспечить определенные терапевтические эффекты, обусловленные метаболической стабильностью, например, увеличением периода полувыведения in vivo или снижением норм дозирования, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях. Substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e. 2 N, can provide certain therapeutic effects due to metabolic stability, for example, an increase in half-life in vivo or a decrease in dosing rates, and therefore may be preferred in some cases.
Изотопно меченые соединения по изобретению могут быть получены обычными способами, известными специалисту в данной области или способами, аналогичными описанным в прилагаемых примерах способов синтеза, при использовании соответствующих изотопно меченых реагентов вместо немеченого ранее применяемого реагента.  Isotopically labeled compounds of the invention can be prepared by conventional methods known to one skilled in the art or by methods similar to those described in the accompanying examples of synthetic methods using appropriate isotopically labeled reagents instead of the unlabeled previously used reagent.
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают сольваты, где растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например, D20, с16-ацетон, (.6-ДМСО. Pharmaceutically acceptable solvates in accordance with the invention include solvates where the crystallization solvent may be isotopically substituted, for example, D 2 0, c16-acetone, (.6-DMSO.
Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.  The term “solvate” refers to an association or complex of one or more solvent molecules and a compound of the invention. Examples of solvate forming solvents include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.
Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулами растворителя является вода.  The term “hydrate” refers to a complex wherein the solvent molecules are water.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты. The compounds of the present invention may exist in free form or, if desired, in the form of a pharmaceutically acceptable salt or other derivative. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which, within the framework of a medical opinion, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and correspond to a reasonable balance of benefits and risk. Pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids, phosphonates and other types of compounds are well known in medicine. Salts can be prepared in situ during the isolation or purification of the compounds of the invention, and can also be prepared separately by reacting the free acid or free base of the compound of the invention with a suitable base or acid, respectively. An example of pharmaceutically acceptable, non-toxic acid salts is the amino group formed by inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or the resulting other methods used in this field, for example, using ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorite, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucohexanoate heptane, heptoacetate heptoacetate, glycohexanoate heptane, heptoacetate heptoacetate, glycohexanoate heptanoate, heptoacetate heptoacetate, glycohexanoate heptanoate, heptoacetate heptohydrate, heptoacetate, heptoacetate, heptohydrogenate, heptohydrogenate 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropion, 3-phenylpropion, phosphate, phenylpropion, 3-phenylpropion, , pivalate, prop ionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecane, valerate and the like. Typical alkali and alkaline earth metal salts contain sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and others. In addition, pharmaceutically acceptable salts may contain, if desired, non-toxic cations of ammonium, quaternary ammonium and amine obtained using counterions such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, lower alkyl sulfonates and aryl sulfonates.
Описание рисунков Description of drawings
Рисунок 1. Эффект специфического ингибитора карбоксилэстеразы-1 BNPP ((бис(4-нитрофенил)фосфата) на профиль селективности соединения по примеру 50 на панели злокачественных клеточных линий с экспрессией карбоксилэстеразы hCE1 (MV4- 11 , U937) и hCE1 -отрицательных (CCRF-CEM, SK-Mel-ЮЗ). Цитотоксичность тестируемого соединения определяли с использованием стандартного флуориметрического метода после 72 часов инкубации в отсутствии или в присутствии BNPP (100 мкмоль/л):  Figure 1. Effect of a specific carboxyl esterase-1 BNPP inhibitor ((bis (4-nitrophenyl) phosphate) on the selectivity profile of the compound of Example 50 on a panel of malignant cell lines with expression of hCE1 (MV4-11, U937) and hCE1-negative (CCRF-) carboxylesterase CEM, SK-Mel-SW) The cytotoxicity of the test compound was determined using a standard fluorimetric method after 72 hours of incubation in the absence or presence of BNPP (100 μmol / L):
А) Профиль цитотоксичности соединения по примеру 50 на панели из 4-х клеточных линий: MV4-11 и U937 (hCE1 -положительные), CCRF-CEM и SK-Mel-103 (hCE1- отрицательные) при инкубации с 0.3% ДМСО (контроль);  A) The cytotoxicity profile of the compound of Example 50 on a panel of 4 cell lines: MV4-11 and U937 (hCE1-positive), CCRF-CEM and SK-Mel-103 (hCE1-negative) when incubated with 0.3% DMSO (control );
Б) Профиль цитотоксичности соединения по примеру 50 на панели из 4-х клеточных линий: MV4-11 и U937 (hCE1 -положительные), CCRF-CEM и SK-Mel-103 (hCE1- отрицательные) при инкубации с 0.3% ДМСО в присутствии 100 мкмоль/л BNPP - специфического ингибитора карбоксилэстеразы hCE1.  B) The cytotoxicity profile of the compound of Example 50 on a panel of 4 cell lines: MV4-11 and U937 (hCE1-positive), CCRF-CEM and SK-Mel-103 (hCE1-negative) when incubated with 0.3% DMSO in the presence of 100 μmol / L BNPP, a specific inhibitor of carboxyl esterase hCE1.
Рисунок 2. Профиль цитотоксичности соединения по примеру 36 на панели из 4-х клеточных линий: MV4-11 и U937 (hCE1 -положительные), CCRF-CEM и SK-Mel-103 (hCE1- отрицательные) при инкубации с 0.3% ДМСО (контроль).  Figure 2. The cytotoxicity profile of the compound of Example 36 on a panel of 4 cell lines: MV4-11 and U937 (hCE1-positive), CCRF-CEM and SK-Mel-103 (hCE1-negative) when incubated with 0.3% DMSO ( the control).
Рисунок 3. Профиль цитотоксичности соединения по примеру 36 на панели из 4-х клеточных линий: MV4-11 и U937 (ИСЕ1 -положительные), CCRF-CEM и SK-Mel-103 (hCE1- отрицательные) после инкубации в человеческой плазме (10 мин. инкубации в человеческой плазме (пСЕ1 -отрицательная). Рисунок 4. Цитотоксичность соединения формулы (I) по отношению к незлокачественным макрофагам (моноцитарные клетки, экспрессирующие карбоксилэстеразу), выделенных из брюшной полости мышей. Figure 3. The cytotoxicity profile of the compound of Example 36 on a panel of 4 cell lines: MV4-11 and U937 (ISE1-positive), CCRF-CEM and SK-Mel-103 (hCE1-negative) after incubation in human plasma (10 min.incubation in human plasma (pCE1 -negative). Figure 4. Cytotoxicity of the compounds of formula (I) with respect to non-cancerous macrophages (monocytic cells expressing carboxyl esterase) isolated from the abdominal cavity of mice.
Рисунок 5. Цитотоксичность соединения М2 формулы (III) по отношению к незлокачественным макрофагам (моноцитарные клетки, экспрессирующие карбоксилэстеразу), выделенных из брюшной полости мышей.  Figure 5. Cytotoxicity of compound M2 of formula (III) with respect to non-cancerous macrophages (monocytic cells expressing carboxyl esterase) isolated from the abdominal cavity of mice.
Рисунок 6. Противоопухолевая активность соединения по примеру 87 на модели подкожно-перевиваемого острого миелоидного лейкоза MV4-11 с транслокацией гена MLL-на самках мышей SCID (п=10) при в/б введении в дозе 100 мг/кг/день. Объем подкожной опухоли в первый день измерения принят за 100%. все объемы опухолей при последующих измерениях соотносились с этой величиной. На момент последнего измерения Т/С = 61 % (р=0.014). На протяжении эксперимента у животных не наблюдалось явных признаков токсичности.  Figure 6. The antitumor activity of the compound of Example 87 in a subcutaneous transplanted acute myeloid leukemia MV4-11 model with translocation of the MLL-gene on female SCID mice (n = 10) when given intravenously at a dose of 100 mg / kg / day. The volume of the subcutaneous tumor on the first day of measurement is taken as 100%. all tumor volumes in subsequent measurements correlated with this value. At the time of the last measurement, T / C = 61% (p = 0.014). During the experiment, no obvious signs of toxicity were observed in animals.
Рисунок 7. Противоопухолевая активность соединения по примеру 29 на модели подкожно-перевиваемого острого миелоидного лейкоза MV4-1 1 с транслокацией гена MLL на самках мышей SCID (п=10) при в/б введении в дозе 80 мг/кг/день. Объем подкожной опухоли в первый день измерения принят за 100%. все объемы опухолей при последующих измерениях соотносились с этой величиной. На момент последнего измерения опухоли Т/С = 41 % (р <0.0001). На протяжении эксперимента у животных не наблюдалось явных признаков токсичности.  Figure 7. Antitumor activity of the compound of Example 29 in a subcutaneous transplanted acute myeloid leukemia MV4-1 1 model with translocation of the MLL gene in female SCID mice (n = 10) with iv administration at a dose of 80 mg / kg / day. The volume of the subcutaneous tumor on the first day of measurement is taken as 100%. all tumor volumes in subsequent measurements correlated with this value. At the time of the last tumor measurement, T / C = 41% (p <0.0001). During the experiment, no obvious signs of toxicity were observed in animals.
Подробное описание изобретения DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Осуществление изобретения  The implementation of the invention
Обзор методов получения соединений изобретения  Overview of the methods for producing compounds of the invention
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.  The compounds of the present invention can be prepared using the synthetic methods described below. The listed methods are not exhaustive and allow the introduction of reasonable modifications. These reactions should be carried out using suitable solvents and materials. When implementing these general procedures for the synthesis of specific substances, it is necessary to take into account the functional groups present in the substances and their influence on the course of the reaction. To obtain some substances, it is necessary to change the order of the stages or give preference to one of several alternative synthesis schemes. It should be understood that these and all examples cited in the application materials are not limiting and are provided merely to illustrate the present invention.
Соединения общих формул (I), (II) и (III) могут быть получены согласно общей Схеме . Compounds of general formulas (I), (II) and (III) can be prepared according to the general Scheme.
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0002
sulfonyl sulfonyl sulfonyl  sulfonyl sulfonyl sulfonyl
Схема 1. Общая схема синтеза соединений по изобретению. Условия реакции: а)1ЧаНЛТФ, нагрев; Ь) кат. этилендиамин диацетат, нагрев/расплав; с) UOH, ТГФ/Н20, нагрев; d) ДМСО/нагрев (-С02), е) реактив D вида Q-галоген (например, ацетилхлорид или сульфохлорид), триэтиламин. Scheme 1. General scheme for the synthesis of compounds according to the invention. Reaction conditions: a) 1ChaNLTF, heating; B) cat. ethylene diamine diacetate, heating / melt; c) UOH, THF / H 2 0, heating; d) DMSO / heating (-C0 2 ), e) D-type reagent Q-halogen (e.g. acetyl chloride or sulfonyl chloride), triethylamine.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены в две синтетические стадии, как указано на Схеме 1. Соединения 1 могут быть получены по реакции доступных алкил 4-галогенацетоацетатов А и фенилизотиоционатов В в присутствии сильного основания, например, гидрида натрия, в подходящем апротонном растворителе, например, ТГФ с выходами 20-80%. Соединения общей формулы (I), содержащие незамещенный атом азота (Q = N-H), получаются сплавлением промежуточных соединений 1 ссоответствующими альдегидами С в присутствии каталитических количеств основных аминов, например 20% мольных этилендиамина диацетата. Соединения общей формулы (II) могут быть получены контролируемым щелочным гидролизом соединений (I) в водной среде, например, с использованием гидроксида лития в системе вода-ТГФ последующим подкислением реакционной среды. Соединения общей формулы (III) могут быть получены термическим декарбоксилированием соединений общей формулы (II) в среде подходящего растворителя, например, ДМСО. Соединения общей формулы (I) и (III), содержащие замещенный атом азота (Q = ацетил, сульфонил) могут быть получены обработкой соединений (I) и (III), при Q= Н соответствующими ацетилхлоридами или сульфохлоридами в присутствии органического основания, например, триэтиамина. Соединения общей формулы (II), содержащие замещенный атом азота (Q = ацетил, сульфонил) могут быть получены щелочным гидролизом Ν-замещенных соединений (I). Compounds of general formula (I) can be prepared in two synthetic steps as indicated in Scheme 1. Compounds 1 can be prepared by reacting available alkyl 4-haloacetoacetates A and phenylisothiocyanates B in the presence of a strong base, for example sodium hydride, in a suitable aprotic solvent , for example, THF with yields of 20-80%. Compounds of general formula (I) containing an unsubstituted nitrogen atom (Q = NH) are prepared by fusion of intermediates 1 with the corresponding aldehydes C in the presence of catalytic amounts of basic amines, for example 20% molar ethylenediamine diacetate. Compounds of general formula (II) can be prepared by controlled alkaline hydrolysis of compounds (I) in an aqueous medium, for example, using lithium hydroxide in a water-THF system, followed by acidification of the reaction medium. Compounds of general formula (III) can be prepared by thermal decarboxylation of compounds of general formula (II) in a suitable solvent, for example, DMSO. Compounds of general formula (I) and (III) containing a substituted nitrogen atom (Q = acetyl, sulfonyl) can be obtained by treating compounds (I) and (III), with Q = H, with appropriate acetyl chlorides or sulfonyl chlorides in the presence of an organic base, for example triethiamine. Compounds of general formula (II) containing a substituted nitrogen atom (Q = acetyl, sulfonyl) can be prepared by alkaline hydrolysis of Ν-substituted compounds (I).
В некоторых воплощениях настоящего изобретения соединения формулы (I) (например, при R R2CHOH= циклоалкил, emop-алкил, арил, гетероарил) могут быть получены с высокими выходами согласно Схеме 2 непосредственно из кислот (II) и соответствующих легкодоступных спиртов R1R2CHOH с использованием различных конденсирующих агентов, таких как CDI, EEDQ, ВОР, TBTU, HBTU, и т.д. в присутствии органического основания (например, триэтиламина или диизопропиламина) в среде подходящего органического растворителя, например, дихлорметана, ДМФ, ДМСО или ацетонитрила. Альтернативно, эфиры общей формулы (I) могут быть получены из кислот общей формулы (II) через промежуточный синтез галогенангидридов, например, хлорангидридов, с последующей их реакцией со спиртами R1R2CHOH в присутствии основания. In some embodiments of the present invention, compounds of formula (I) (for example, when RR 2 CHOH = cycloalkyl, emop-alkyl, aryl, heteroaryl) can be obtained in high yields according to Scheme 2 directly from acids (II) and the corresponding readily available alcohols R 1 R 2 CHOH using various condensing agents such as CDI, EEDQ, BOP, TBTU, HBTU, etc. in the presence of an organic base (e.g. triethylamine or diisopropylamine) in a suitable organic solvent, e.g. dichloromethane, DMF, DMSO or acetonitrile. Alternatively, esters of general formula (I) can be prepared from acids of general formula (II) via an intermediate synthesis of acid halides, for example acid chlorides, followed by their reaction with alcohols R 1 R 2 CHOH in the presence of a base.
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
Схема 2. Схема синтеза соединений общей формулы (I) из кислот общей формулы Scheme 2. Scheme for the synthesis of compounds of the general formula (I) from acids of the general formula
(II). Условия реакции: а) конденсирующий агент (например, CDI, EEDQ, ВОР, TBTU, HBTU), органическое основание (Et3N, DBU); или SOCI2 нагрев, затем R1R2CHOH, Et3N в органическом растворителе. (Ii) Reaction conditions: a) a condensing agent (for example, CDI, EEDQ, BOP, TBTU, HBTU), an organic base (Et 3 N, DBU); or SOCI 2 heating, then R 1 R 2 CHOH, Et 3 N in an organic solvent.
Синтез некоторых специфически-замещенных альдегидов С общей формулы АСНО описан ниже.  The synthesis of certain specifically substituted aldehydes C of the general formula of ASNO is described below.
Синтез некоторых соединений по изобретению описан ниже.  The synthesis of certain compounds of the invention is described below.
Реактивы и синтетические методы  Reagents and synthetic methods
Все исходные реагенты и растворители были получены из коммерческих источников и использовались без дополнительной очистки. Реакции, чувствительные к присутствию влаги или кислорода проводили в атмосфере аргона или азота; безводные растворители готовили по стандартным методикам. Растворители для хроматографии имели чистоту «для ВЭЖХ» и применялись без дополнительной очистки. Протекание реакций контролировали при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием пластин для тонкослойной хроматографии Merck Silica Gel 60 F-254; для проявления пластин использовали УФ, пары йода или водный раствор перманганата калия. Для препаративной колоночной флэш-хроматографии использовали силикагель Merck SilicaGel 60 (0.015-0.040 мм). Все полученные соединения, если не указано иное, имели чистоту не менее 90% по данным ВЭЖХ анализа при длине волны 254 нм. ВЭЖХ анализ All starting reagents and solvents were obtained from commercial sources and were used without further purification. Reactions sensitive to the presence of moisture or oxygen were carried out in an atmosphere of argon or nitrogen; anhydrous solvents were prepared according to standard procedures. Chromatographic solvents were HPLC purity and used without further purification. Reaction progress was monitored by thin layer chromatography (TLC) using thin layer chromatography plates Merck Silica Gel 60 F-254; UV, iodine vapor, or an aqueous solution of potassium permanganate were used to develop the plates. For preparative flash column chromatography, Merck Silica Gel 60 (0.015-0.040 mm) was used. All compounds obtained, unless otherwise indicated, had a purity of at least 90% according to HPLC analysis at a wavelength of 254 nm. HPLC analysis
ВЭЖХ анализ проводили на приборе Agilent 1200 в следующих условиях:  HPLC analysis was performed on an Agilent 1200 instrument under the following conditions:
1. Колонка: Synergy Hydro-RP 250x4.6 мм, 4 мкм;  1. Column: Synergy Hydro-RP 250x4.6 mm, 4 microns;
2. Скорость потока: 1 мл/мин; температура колонки 25 °С;  2. Flow rate: 1 ml / min; column temperature 25 ° C;
3. Подвижная фаза (изократический режим): ацетонитрил/вода (65:35);  3. Mobile phase (isocratic mode): acetonitrile / water (65:35);
4. УФ детекция при длине волны 254 нм;  4. UV detection at a wavelength of 254 nm;
ВЭЖХ/МС анализ  HPLC / MS analysis
ВЭЖХ/МС анализ проводили с использованием хроматографа Agilent 1100 с тандемным масс-спектрометром с детектором химической ионизаций при атмосферном давлении в режиме фиксации положительных и отрицательных ионов (APCI):  HPLC / MS analysis was performed using an Agilent 1100 chromatograph with a tandem mass spectrometer with a chemical ionization detector at atmospheric pressure in positive and negative ion fixation mode (APCI):
1. Тип колонки: Phenomenex Onyx Monolithic С18; 50x4.6 мм, 5 мкм (Part No: СНО- 1. Column type: Phenomenex Onyx Monolithic C18; 50x4.6 mm, 5 μm (Part No: СНО-
7643); 7643);
2. Растворитель для приготовления образцов: 50% ДМСО, 50% ацетонитрил;  2. Solvent for sample preparation: 50% DMSO, 50% acetonitrile;
3. Скорость потока: 3.75 мл/мин; температура колонки 25 °С;  3. Flow rate: 3.75 ml / min; column temperature 25 ° C;
4. Подвижные фазы: А = 0.1% раствор ТФК в ацетонитрил/вода (2.5:97.5), В = 0.1 % 0.1% раствор ТФК в ацетонитриле;  4. Mobile phases: A = 0.1% solution of TFA in acetonitrile / water (2.5: 97.5), B = 0.1% 0.1% solution of TFA in acetonitrile;
5. Градиент:  5. Gradient:
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
6. Для анализа использовались следующие детекторы: 6. The following detectors were used for analysis:
- светодиодная матрица (DAD), в диапазоне длин волн 200-800 нм;  - LED matrix (DAD), in the wavelength range of 200-800 nm;
- масс-спектрометр: химическая ионизация при атмосферном давлении (APCI) в режиме детекции положительных и отрицательных ионов;  - mass spectrometer: chemical ionization at atmospheric pressure (APCI) in the detection mode of positive and negative ions;
- испарительный детектор светорассеяния (ELSD), модель PL-ELS 2100;  - evaporative light scattering detector (ELSD), model PL-ELS 2100;
7. Общее время анализа: 3 мин;  7. Total analysis time: 3 min;
8. Объем вкола 1.7 мкл. 8. Injection volume 1.7 μl.
МР Mr
ЯМР спектры на ядрах 1Н и 13С регистрировали на приборе Bruker Advance 400 с операционной чистотой 400 и 100 МГц соответственно. В качестве внутренних стандартов использовали сигналы остаточного недейтерированного хлороформа (6Н = 7.28 м.д.), CDCI3 (6С = 77.16 м.д.), недейтерированного ДМСО (6Н = 2.50 м.д.) и flMCO-d6 (6С = 39.52 м.д.). При описании спектров использовались следующие обозначения: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, quint = квинтет, m = мультиплет, br = широкий. NMR spectra on 1 H and 13 C nuclei were recorded on a Bruker Advance 400 instrument with operating purities of 400 and 100 MHz, respectively. The signals of residual non-deuterated chloroform (6Н = 7.28 ppm), CDCI 3 (6С = 77.16 ppm), non-deuterated DMSO (6Н = 2.50 ppm) and flMCO-d6 (6С = 39.52) were used as internal standards ppm). When describing the spectra, the following notation was used: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, quint = quintet, m = multiplet, br = wide.
Препаративная ВЭЖХ  Preparative HPLC
Очистка соединений методом препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии проводилась на приборе Agilent 1200 HPLC Preparative instrument;  The compounds were purified by preparative high performance liquid chromatography using an Agilent 1200 HPLC Preparative instrument;
Колонка: Phenomenex Luna C 8 (L1), 100 χ 30 мм, 5 мкм; Column: Phenomenex Luna C 8 (L1), 100 x 30 mm, 5 microns;
Растворитель для растворения образцов: 50% ДМСО, 50% ацетонитрил;  Solvent for dissolving samples: 50% DMSO, 50% acetonitrile;
Скорость потока: 30 мл/мин; температура колонки 25 °С;  Flow rate: 30 ml / min; column temperature 25 ° C;
Время разделения смеси: 14 мин, общее время программы: 30 мин;  Mix separation time: 14 min; total program time: 30 min;
Подвижная фазы: 0.1% раствор муравьиной кислоты в смеси ацетонитрил/вода Mobile phase: 0.1% solution of formic acid in a mixture of acetonitrile / water
(35:65). (35:65).
Синтез алкил 4-оксо-2-(ариламино)-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилатов (1)Synthesis of alkyl 4-oxo-2- (arylamino) -4,5-dihydrothiophene-3-carboxylates (1)
Синтез ряда алкил (циклоалкил) 4-оксо-2-(ариламино)-4,5-дигидротиофен-3- карбоксилатов общей формулы 1 был осуществлен согласно общей синтетической Схеме 1 из коммерчески доступных реагентов. The synthesis of a series of alkyl (cycloalkyl) 4-oxo-2- (arylamino) -4,5-dihydrothiophene-3-carboxylates of general formula 1 was carried out according to general synthetic Scheme 1 from commercially available reagents.
Общая методика синтеза 4-оксо-2-(ариламино)-4,5-дигидротиофен-3- карбоксилатов (1 )  General procedure for the synthesis of 4-oxo-2- (arylamino) -4,5-dihydrothiophene-3-carboxylates (1)
Раствор алкил 4-хлор(бром)ацетоацетата А (0.53 моль, 1 экв.) в ТГФ (80 мл) небольшими порциями добавили к суспензии гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле, 21.2 г, 0.53 моль, 1 экв.) в ТГФ (800 мл) при 0 °С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре до окончания выделения водорода. К образовавшемуся бледно-желтому раствору добавили раствор соответствующего арилизотиоционата В (0.53 моль, 1 экв.) в ТГФ (80 мл). Спустя 1 минуту образовалась бледно-желтая суспензия, которую перемешивали 5 часов при комнатной температуре (к.т.), после чего вылили в холодную воду (1.5 л). Полученный осадок целевого соединения (1) отфильтровали на стеклянном фильтре, тщательно промыли водой и высушили на воздухе.  A solution of alkyl 4-chloro (bromo) acetoacetate A (0.53 mol, 1 equiv.) In THF (80 ml) was added in small portions to a suspension of sodium hydride (60% suspension in mineral oil, 21.2 g, 0.53 mol, 1 equiv.) THF (800 ml) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at this temperature until the evolution of hydrogen was complete. To the resulting pale yellow solution was added a solution of the corresponding arylisothiocyanate B (0.53 mol, 1 equiv.) In THF (80 ml). After 1 minute, a pale yellow suspension formed, which was stirred for 5 hours at room temperature (rt), after which it was poured into cold water (1.5 L). The obtained precipitate of the target compound (1) was filtered on a glass filter, washed thoroughly with water and dried in air.
Выходы 4-оксо-2-(ариламино)-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилатов общей формулы (1) приведены в Таблице 3.  The yields of 4-oxo-2- (arylamino) -4,5-dihydrothiophene-3-carboxylates of the general formula (1) are shown in Table 3.
Таблица 1. Химические выходы промежуточных соединения 4-оксо-2-(ариламино)-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилатов общей формулы (1) на схеме 1.Table 1. Chemical yields of intermediates of 4-oxo-2- (arylamino) -4,5-dihydrothiophene-3-carboxylates of the general formula (1) in Scheme 1.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
Общий метод синтеза соединений общей формулы (I) General method for the synthesis of compounds of General formula (I)
Смесь соединения 1 (1 ммоль, 1 экв.), соответствующего альдегида С АС(=0)Н (1.5 ммоль, 1.5 экв.) и этилендиамина диацетата (0.25 ммоль, 0.25 экв.) нагревали при 120 °С при перемешивании до образования однородного расплава. Образовавшуюся реакционную смесь выдержали 8 часов при этой температуре при постоянном перемешивании (контроль протекания полноты реакции по ТСХ), после чего охладили до комнатной температуры и растворили в небольшом количестве ДХМ. Раствор целевого соединения в ДХМ нанесли на сухой силикагель и элюировали его этил ацетатом (в случае полярных соединений в качестве элюента использовали смесь ДХМ/метанол 10:1). Часть целевых соединений (I) была очищена методом препаративной ВЭЖХ. A mixture of compound 1 (1 mmol, 1 equiv.), The corresponding aldehyde C AC (= 0) N (1.5 mmol, 1.5 equiv.) And ethylenediamine diacetate (0.25 mmol, 0.25 equiv.) Was heated at 120 ° С with stirring until a uniform melt. The resulting reaction mixture was kept for 8 hours at this temperature with constant stirring (monitoring the progress of the reaction by TLC), then cooled to room temperature and dissolved in a small amount of DCM. A solution of the target compound in DCM was applied to dry silica gel and eluted with ethyl acetate (in in the case of polar compounds, a DCM / methanol mixture 10: 1) was used as an eluent. A portion of the target compounds (I) was purified by preparative HPLC.
Альтернативный метод синтеза соединений общей формулы (I) из кислот общей формулы (II) по реакции конденсации со спиртами или другими гидроксильными соединениями. An alternative method for the synthesis of compounds of general formula (I) from acids of general formula (II) by a condensation reaction with alcohols or other hydroxyl compounds.
Кислоту (II) (0.5 ммоль, 1 экв.) растворили в безводном ДХ (5 мл), затем при перемешивании в одну порцию добавили бензотриазол-1- илокси)трис(диметиламино)фосфониум гекасафторфосфат ВОР (265 мг, 0.6 ммоль, 1.2 экв.) и реакционную смесь перемешивали 10 минут при к.т.; затем к реакционной смеси последовательно добавили соответствующий спирт R1R2CHOH (0.75 ммоль, 1.5 экв.) и DIPEA (1.5 ммоль, 1.5 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивали 24 часа при к.т., затем последовательно промыли насыщенными водными растворами гидрокарбоната и хлорида натрия (по 10 мл). Органический слой отделили, осушили над безводным сульфатом натрия и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Целевой продукт выделяли методом препаративной ВЭЖХ. Acid (II) (0.5 mmol, 1 equiv.) Was dissolved in anhydrous DH (5 ml), then benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium BOP hexafluorophosphate (265 mg, 0.6 mmol, 1.2 equiv) was added in one portion. .) and the reaction mixture was stirred for 10 minutes at rt .; then the corresponding alcohol R 1 R 2 CHOH (0.75 mmol, 1.5 equiv.) and DIPEA (1.5 mmol, 1.5 equiv.) were successively added to the reaction mixture. The resulting mixture was stirred 24 hours at rt, then washed successively with saturated aqueous solutions of hydrogen carbonate and sodium chloride (10 ml each). The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The target product was isolated by preparative HPLC.
Общий метод синтеза соединений формулы (II) General method for the synthesis of compounds of formula (II)
К раствору эфира (I) (1 ммоль) в смеси метанола (10 мл), ТГФ (10 мл) и воды (10 мл) был добавлен моногидрат гидроксида лития (10 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь кипятили в течение 7 часов, после чего охладили до 0-5 °С и при перемешивании по каплям добавили 2 М хлороводородную кислоту (10 ммоль). Образовавшуюся мелкую суспензию кислоты (II) отфильтровали на стеклянном фильтре, промыли небольшим количеством холодной воды и сушили на воздухе до постоянной массы.  To a solution of ether (I) (1 mmol) in a mixture of methanol (10 ml), THF (10 ml) and water (10 ml) was added lithium hydroxide monohydrate (10 mmol, 10 eq.). The reaction mixture was boiled for 7 hours, after which it was cooled to 0-5 ° C and 2 M hydrochloric acid (10 mmol) was added dropwise with stirring. The resulting small suspension of acid (II) was filtered on a glass filter, washed with a small amount of cold water and dried in air to constant weight.
Общий метод синтеза соединений формулы (III)  General method for the synthesis of compounds of formula (III)
Раствор кислоты (II) (0.5 ммоль) в безводном ДМСО (4 мл) нагревали при интенсивном перемешивании в атмосфере аргона при температуре 120 °С в течение 6 часов, контроль протекания реакции осуществляли посредством ТСХ. После чего реакционную смесь охладили до к.т., разбавили холодной водой (20 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x20 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Целевое соединение (III) очищали методом препаративной ВЭЖХ.  A solution of acid (II) (0.5 mmol) in anhydrous DMSO (4 ml) was heated with vigorous stirring in an argon atmosphere at a temperature of 120 ° C for 6 hours, the progress of the reaction was monitored by TLC. Then the reaction mixture was cooled to rt, diluted with cold water (20 ml) and extracted with diethyl ether (3x20 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The target compound (III) was purified by preparative HPLC.
Синтез 5-аминозамещенных-1 ,3-диметил-1 Н-пи азол-4-карбальдегидов (5)  Synthesis of 5-amino-substituted-1, 3-dimethyl-1 N-pi azole-4-carbaldehydes (5)
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
2 3 4 5 Схема 3. Синтез 5-аминозамещенных-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегидов2 3 4 5 Scheme 3. Synthesis of 5-amino-substituted-1, 3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehydes
(5) (5)
Синтез 1,3-Диметил-1Н-пиразол-5(4Н)-она (3) Synthesis of 1,3-Dimethyl-1H-pyrazole-5 (4H) -one (3)
К раствору этил ацетоацетата (72 мл, 0.57 моль) в этаноле (500 мл) при к.т. в одну порцию добавили метилгидразин (30 мл, 0.57 моль). Образовавшуюся реакционную смесь кипятили при перемешивании 5 часов, после чего охладили до к.т. и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе досуха. Сухой остаток растерли с диэтиловым эфиром, отфильтровали осадок целевого пиразолона 3 на стеклянном фильтре, промыли небольшим количеством диэтилового эфира и сушили на воздухе до постоянной массы. Выход 54.5 г (85%).  To a solution of ethyl acetoacetate (72 ml, 0.57 mol) in ethanol (500 ml) at rt methylhydrazine (30 ml, 0.57 mol) was added in one portion. The resulting reaction mixture was boiled with stirring for 5 hours, after which it was cooled to rt. and evaporated to dryness on a rotary evaporator under reduced pressure. The dry residue was triturated with diethyl ether, the precipitate of the desired pyrazolone 3 was filtered on a glass filter, washed with a small amount of diethyl ether and dried in air to constant weight. Yield 54.5 g (85%).
Синтез 5-хлор-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида (4)  Synthesis of 5-chloro-1, 3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehyde (4)
К смеси пиразолона 3 (30 г, 0.27 моль, 1 экв.) и POCI3 (100 мл, 1.08 моль, 4 экв.) при интенсивном перемешивании при к.т. по каплям добавили безводный ДМФ (25 мл, 0.324 моль, 1.2 экв.). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при 80 "С в течение 7 часов, затем охладили до к.т. Реакционную смесь медленно вылили в мелко измельченный лёд (2.5 кг) и позволили смеси нагреться до к.т., после чего её проэкстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Сырой продукт 4 очистили перекристаллизацией из этанола (100 мл). Выход 15.6 г (37%). To a mixture of pyrazolone 3 (30 g, 0.27 mol, 1 equiv.) And POCI 3 (100 ml, 1.08 mol, 4 equiv.) With vigorous stirring at rt anhydrous DMF (25 ml, 0.324 mol, 1.2 equiv.) was added dropwise. The resulting reaction mixture was stirred at 80 ° C for 7 hours, then cooled to rt. The reaction mixture was slowly poured into finely ground ice (2.5 kg) and allowed to warm to rt, after which it was extracted with ethyl acetate (3x200 ml The combined organic extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. Crude product 4 was purified by recrystallization from ethanol (100 ml). Yield 15.6 g (37%) )
Общий метод синтеза 5-аминозамещенных-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4- карбальдегидов (б)  General method for the synthesis of 5-amino-substituted-1, 3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehydes (b)
К раствору альдегида 4 (1.58 г, 10 ммоль) в н-бутаноле (15 мл) при перемешивании, при к.т. в одну порцию добавили соответствующий амин (R')2NH (12 ммоль, 1.2 экв.), а затем триэтиламин (2.20 мл, 16 ммоль 1.6 экв.). Образовавшуюся реакционную смесь кипятили 2-4 часа (контроль протекания полноты реакции по ТСХ), затем охладили до к.т. и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. К остатку добавили воду (10 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением. Целевой продукт 5 был выделен методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента смеси н- гексан/этилацетат. To a solution of aldehyde 4 (1.58 g, 10 mmol) in n-butanol (15 ml) with stirring, at rt the corresponding amine (R ') 2 NH (12 mmol, 1.2 equiv.) was added in one portion, and then triethylamine (2.20 ml, 16 mmol 1.6 equiv.). The resulting reaction mixture was boiled for 2-4 hours (monitoring the progress of the reaction by TLC), then cooled to rt. and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. Water (10 ml) was added to the residue and extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure. Target product 5 was isolated by silica gel column chromatography using a n-hexane / ethyl acetate gradient.
Выходы 5-аминозамещенных-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегидов 5 приведены в Таблице 4.  The yields of 5-amino-substituted-1, 3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehydes 5 are shown in Table 4.
Таблица 2. Структуры и выходы 5-аминозамещенных-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4- карбальдегидов общей формулы (5).
Figure imgf000032_0001
Table 2. Structures and yields of 5-amino-substituted-1, 3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehydes of the general formula (5).
Figure imgf000032_0001
* 5-(Диметиламино)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (5b) был синтезирован в соответствии со следующей процедурой: * 5- (Dimethylamino) -1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (5b) was synthesized in accordance with the following procedure:
Альдегид 4 (3.16 г, 0.02 моль) растворили в растворе водного диметиламина (40 % в/в, 30 мл). Образовавшуюся смесь нагревали при 80°С в стеклянном толстостенном реакторе в течение 7 часов. После чего реактор охладили до к.т., стравили избыточное давление, и экстрагировали реакционную смесь этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе досуха. В остатке был получен целевой альдегид 5Ь в виде желтого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 2.66 г (84%).  Aldehyde 4 (3.16 g, 0.02 mol) was dissolved in a solution of aqueous dimethylamine (40% w / w, 30 ml). The resulting mixture was heated at 80 ° C in a glass thick-walled reactor for 7 hours. After that, the reactor was cooled to rt, overpressure was vented, and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3x100 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness on a rotary evaporator under reduced pressure. In the residue, the desired aldehyde 5b was obtained as a yellow oil, which was used in the next step without further purification. Yield: 2.66 g (84%).
Синтез 5-алкок -1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегидов (ба/Ь)
Figure imgf000032_0002
Synthesis of 5-alkoc -1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carbaldehydes (ba / b)
Figure imgf000032_0002
6а, b Схема 4. Синтез 5-алкокси-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегидов (ба/b), 6а 6a, b Scheme 4. Synthesis of 5-alkoxy-1, 3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehydes (ba / b), 6a
(R" = метил), 6b (R" = н-пропил) (R "= methyl), 6b (R" = n-propyl)
Соответствующий спирт R"-OH (22 ммоль, 2.2 экв.) растворили в безводном ТГФThe corresponding alcohol R "-OH (22 mmol, 2.2 equiv.) Was dissolved in anhydrous THF
(50 мл) при к.т. и при перемешивании добавили гидрид натрия в виде 60% суспензии в вазелиновом масле (20 ммоль, 2 экв.). Через 10 минут к реакционной смеси добавили альдегид 4 (10 ммоль, 1 экв ). Образовавшуюся реакционную смесь кипятили 7 часов при перемешивании, затем охладили до к.т. и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Соединение 6 было очищено методом колоночной флеш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси этил ацетат/н-гексан (5:1) в качестве элюента. (50 ml) at rt and with stirring, sodium hydride was added as a 60% suspension in liquid paraffin (20 mmol, 2 equiv.). After 10 minutes, aldehyde 4 (10 mmol, 1 equiv) was added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was boiled for 7 hours at stirring, then cooled to rt and extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. Compound 6 was purified by flash column chromatography on silica gel using ethyl acetate / n-hexane (5: 1) as an eluent.
Выходы: Outputs:
6а 0.97 г (62%); 6a 0.97 g (62%);
6Ь 1.37 г (75%). 6b 1.37 g (75%).
Синтез 5-фенокси-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (7)  Synthesis of 5-phenoxy-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (7)
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
4 1  4 1
Схема 5. Синтез 5-фенокси-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида (7). Scheme 5. Synthesis of 5-phenoxy-1, 3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehyde (7).
Смесь фенола (1.04 г, 11 ммоль, 1.1 экв.), карбоната калия (2.07г, 15 ммоль, 1.5 экв.), альдегида 4 (1.59 г, 10 ммоль, 1 экв.) и иодида калия (0.166 г, 1 ммоль, 0.1 экв.) в безводном ацетонитриле (20 мл) кипятили при интенсивном перемешивании 8 часов (полноту протекания реакции контролировали по ТСХ), а затем охладили до к.т. Реакционную смесь разбавили холодной водой (30 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Соединение 7 было очищено методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси этил ацетат/н-гексан (3:1) в качестве элюента. Выход: 0.97г (32%). A mixture of phenol (1.04 g, 11 mmol, 1.1 equiv.), Potassium carbonate (2.07 g, 15 mmol, 1.5 equiv.), Aldehyde 4 (1.59 g, 10 mmol, 1 equiv.) And potassium iodide (0.166 g, 1 mmol , 0.1 equiv.) In anhydrous acetonitrile (20 ml) was boiled with vigorous stirring for 8 hours (the completeness of the reaction was monitored by TLC), and then cooled to rt. The reaction mixture was diluted with cold water (30 ml) and was extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. Compound 7 was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate / n-hexane (3: 1) as an eluent. Yield: 0.97g (32%).
Общий метод синтеза замещенныхGeneral method for the synthesis of substituted
2-[(4-гидроксибут-2-ин-1-ил)окси]бензальдегидов (10) 2 - [(4-hydroxybut-2-yn-1-yl) oxy] benzaldehyde (10)
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002
9Ь (R^R^CHjC^CH.) 9b (R ^ R ^ CH j C ^ CH.)
Схема 6. Общий метод синтеза замещенных 2-[(4-гидроксибут-2-ин- - ил)окси]бензальдегидов формулы (10) Синтез 2-(проп-2-ин-1-илокси)бензальдегида (8) Scheme 6. General method for the synthesis of substituted 2 - [(4-hydroxybut-2-yn-yl) oxy] benzaldehydes of the formula (10) Synthesis of 2- (prop-2-yn-1-yloxy) benzaldehyde (8)
К смеси салицилового альдегида (8.74 мл, 82 ммоль, 1 экв.) и карбоната калия (1 1.33 г, 82 ммоль) в безводном ДМФ (40 мл) при интенсивном перемешивании по каплям добавили пропаргил бромид (6.83 мл, 91 ммоль, 1.1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при к.т. 15 часов, затем разбавили водой (200 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой, осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. В остатке был получен альдегид 8, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 9.59г (73% в расчете на салициловый альдегид).  To a mixture of salicylic aldehyde (8.74 ml, 82 mmol, 1 equiv.) And potassium carbonate (1 1.33 g, 82 mmol) in anhydrous DMF (40 ml), propargyl bromide (6.83 ml, 91 mmol, 1.1 equiv) was added dropwise with vigorous stirring. .). The reaction mixture was stirred at rt. 15 hours, then diluted with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (3x150 ml). The combined organic extracts were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. Aldehyde 8 was obtained in residue, which was used in the next step without further purification. Yield: 9.59g (73% based on salicylic aldehyde).
Синтез 1-(диметоксиметил)-2-(проп-2-ин-1-илокси)бензола (9а) Synthesis of 1- (dimethoxymethyl) -2- (prop-2-yn-1-yloxy) benzene (9a)
К охлажденной до 0° С смеси соединения 8 (9.59г, 60 ммоль, 1 экв.), триметилортоформата (360 ммоль, 6 экв.), безводного метанола (200 мл) в атмосфере аргона добавили л-толуолсулфокислоту (3 ммоль, 0.05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0° С в течение 40 минут, а затем разбавили насыщенным водным раствором карбоната калия (400 мл) и проэкстрагировали этил ацетатом (3x150 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой, осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. В остатке было получено маслообразное соединение 9а, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 1 1.01 г (89% от теоретического).  To a mixture of compound 8 (9.59 g, 60 mmol, 1 eq.), Trimethylorthoformate (360 mmol, 6 eq.), Anhydrous methanol (200 ml), and l-toluenesulfonic acid (3 mmol, 0.05 eq.) Were added to a mixture of compound 8 (9.59 g, 60 mmol, 1 equiv.) .). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 40 minutes, and then diluted with a saturated aqueous solution of potassium carbonate (400 ml) and extracted with ethyl acetate (3x150 ml). The combined organic extracts were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The oily compound 9a was obtained in the residue, which was used in the next step without further purification. Yield: 1 1.01 g (89% of theory).
Синтез 2-[2-(проп-2-ин-1-илокси)фенил]-1,3-диоксана (9Ь) Synthesis of 2- [2- (prop-2-yn-1-yloxy) phenyl] -1,3-dioxane (9b)
К смеси соединения 8 (5.76 г, 36 ммоль, 1.0 экв.), триэтилортоформата (98%, 6.52 г, 7.30 мл, 43 ммоль, 1.2 экв.) и ,3-пропандиола (13.67 г, 13.00 мл, 0. 80 моль, 5.0 экв.) добавили тетрабутиламмонийтрибромид (1.73 г, 4 ммоль, 0.10 экв.). Образовавшуюся гомогенную реакционную смесь перемешивали при к.т. до исчезновения следов 8 (контроль по ТСХ). После окончания реакции её разбавили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (200 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой, осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Целевое соединение 9Ь очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси н-гексан/этилацетат 5:1 в качестве элюента. Выход: 31 г (93%).  To a mixture of compound 8 (5.76 g, 36 mmol, 1.0 equiv.), Triethylorthoformate (98%, 6.52 g, 7.30 ml, 43 mmol, 1.2 equiv.) And, 3-propanediol (13.67 g, 13.00 ml, 0. 80 mol , 5.0 equiv.) Tetrabutylammonium tribromide (1.73 g, 4 mmol, 0.10 equiv.) Was added. The resulting homogeneous reaction mixture was stirred at rt until the disappearance of traces 8 (control by TLC). After completion of the reaction, it was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 ml) and extracted with ethyl acetate (3x150 ml). The combined organic extracts were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. Target compound 9b was purified by silica gel column chromatography using 5: 1 n-hexane / ethyl acetate mixture as an eluent. Yield: 31 g (93%).
Синтез замещенных ацетиленов общей формулы (10) К раствору альдегида 9а или 9Ь (48.5 ммоль, 1 экв.) в безводном ТГФ (50 мл) при температуре -78°С в течение 40 минут при интенсивном перемешивании прибавили н- бутиллитий в (2.5 М раствор в н-гексане, 21 мл, 52.5 ммоль, 1.1 экв.) и образовавшуюся смесь перемешивали дополнительно 10 минут при этой же температуре. Затем к раствору образовавшейся литиевой соли ацетилена 9а/Ь по каплям добавили раствор соответствующего карбонильного соединения RbC(=0)Rc (48.5 ммоль, 1 экв.) в ТГФ, и реакционную смесь перемешивали еще 40 минут при -78°С. Затем убрали охлаждающую баню, и реакционная смесь медленно нагрелась до 5 °С, после чего к ней осторожно добавили 1% раствор соляной кислоты (200 мл) и проэкстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. В остатке было получено соединение 10, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выходы соединений 10 приведены в Таблице 5. Synthesis of substituted acetylenes of the general formula (10) To a solution of aldehyde 9a or 9b (48.5 mmol, 1 equiv.) In anhydrous THF (50 ml) at -78 ° C, n-butyllithium in (2.5 M solution in n-hexane, 21 ml) was added over 40 minutes with vigorous stirring. , 52.5 mmol, 1.1 equiv.) And the resulting mixture was stirred for an additional 10 minutes at the same temperature. Then, a solution of the corresponding carbonyl compound R b C (= 0) R c (48.5 mmol, 1 equiv.) In THF was added dropwise to a solution of the formed lithium salt of acetylene 9a / b, and the reaction mixture was stirred for another 40 minutes at -78 ° C. Then the cooling bath was removed, and the reaction mixture was slowly heated to 5 ° C, after which a 1% hydrochloric acid solution (200 ml) was carefully added to it and extracted with ethyl acetate (3x100 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. Compound 10 was obtained in residue, which was used in the next step without further purification. The yields of compounds 10 are shown in Table 5.
Таблица 3. Выходы замещенных ацетиленов общей формулы (10). Table 3. Yields of substituted acetylenes of the general formula (10).
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
/транс-  /trance-
Синтез замещенных 2-[(4-алкоксибут-2-ин-1-ил)окси] бензальдегидов общей формулы (13) Synthesis of substituted 2 - [(4-alkoxybut-2-yn-1-yl) oxy] benzaldehydes of the general formula (13)
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
11 12 13 11 12 13
Схема 7. Синтез замещенных 2-[(4-алкоксибут-2-ин-1-ил)окси] бензальдегидов общей формулы (13) Scheme 7. Synthesis of substituted 2 - [(4-alkoxybut-2-yn-1-yl) oxy] benzaldehydes of the general formula (13)
Синтез О-алкилированных ацеталей (12)  Synthesis of O-alkylated acetals (12)
Защищенный спирт 11 (20 ммоль, 1 экв.) растворили в ТГФ (1 М раствор) в атмосфере азота, раствор охладили до 0°С, маленькими порциями при перемешивании добавили гидрид натрия (40 ммоль, 2 экв.), перемешивали образовавшуюся суспензию в течение 30 минут при этой же температуре. Затем по каплям добавили соответствующий алкилиодид Rc-I и перемешивали реакционную смесь еще 30 мин, после чего медленно довели её температуру до к.т. и перемешивали еще 12 часов. После окончания реакции, реакционную смесь разбавили ледяной водой и проэкстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. В остатке было получено маслообразное целевое соединение 12, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Protected alcohol 11 (20 mmol, 1 equiv.) Was dissolved in THF (1 M solution) in a nitrogen atmosphere, the solution was cooled to 0 ° C, sodium hydride (40 mmol, 2 equiv.) Was added in small portions with stirring, and the resulting suspension was stirred in for 30 minutes at the same temperature. Then, the corresponding alkyl iodide R c -I was added dropwise and the reaction mixture was stirred for another 30 minutes, after which its temperature was slowly brought to rt. and stirred for another 12 hours. After the end of the reaction, the reaction mixture was diluted with ice water and was extracted with ethyl acetate (3x100 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The oily target compound 12 was obtained in residue, which was used in the next step without further purification.
Синтез О-алкилированных бензиловых спиртов (13) Synthesis of O-alkylated Benzyl Alcohols (13)
Ацеталь 12 (1 экв.) добавили к водному раствору уксусной кислот (0.05 экв., 1 М), образовавшуюся смесь перемешивали при к.т. 12 часов, после чего проэкстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе, получив в остатке целевое соединение 13. Выходы соединений 13 приведены в Таблице 6. Таблица 4. Выходы соединений общей формулы (13).  Acetal 12 (1 equiv.) Was added to an aqueous solution of acetic acid (0.05 equiv., 1 M), the resulting mixture was stirred at rt. 12 hours, after which it was extracted with diethyl ether. The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator, obtaining the target compound 13 as a residue. The yields of compounds 13 are shown in Table 6. Table 4. Yields of compounds of the general formula (13).
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
Синтез 5-(2-формилфенокси)-2-метилпент-3-ин-2-ил ацетата (16)
Figure imgf000039_0001
Synthesis of 5- (2-formylphenoxy) -2-methylpent-3-in-2-yl acetate (16)
Figure imgf000039_0001
14 15 16  14 15 16
Схема 8. Синтез 5-(2-формилфенокси)-2-метилпент-3-ин-2-ил ацетата (16) Scheme 8. Synthesis of 5- (2-formylphenoxy) -2-methylpent-3-in-2-yl acetate (16)
Синтез уксусной кислоты 4-(2-[1,3]диоксан-2-ил-фенокси)-1 ,1-диметил-бут-2- инил эфира (15) Synthesis of acetic acid 4- (2- [1,3] dioxan-2-yl-phenoxy) -1, 1-dimethyl-but-2-ynyl ether (15)
Смесь соединения 14 (1.437 г, 5.2 ммоль, 1.0 экв.), уксусного ангидрида (0.908 г., 0.84 мл., 8,9 ммоль, 1.7 экв.) и 4-(диметиламино)пиридина (0.05 г., 0.4 ммоль, 0.08 экв.) в растворе 1 :1 пиридин/ДХМ (20 мл) перемешивали при к.т. 24 часа. Затем реакционную смесь осторожно разбавили холодной 1 N соляной кислотой (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе, получив в остатке сырой продукт 15, который очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь н-гексан/этил ацетат 5:1 в качестве элюента. Выход (15): 1.26 г (75%), бесцветное масло.  A mixture of compound 14 (1.437 g, 5.2 mmol, 1.0 equiv.), Acetic anhydride (0.908 g., 0.84 ml., 8.9 mmol, 1.7 equiv.) And 4- (dimethylamino) pyridine (0.05 g., 0.4 mmol. 0.08 equiv.) In a 1: 1 solution of pyridine / DCM (20 ml) was stirred at rt 24 hours. Then the reaction mixture was carefully diluted with cold 1 N hydrochloric acid (40 ml) and extracted with dichloromethane (3x20 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator to give crude product 15, which was purified by silica gel column chromatography using 5: 1 n-hexane / ethyl acetate mixture as an eluent. Yield (15): 1.26 g (75%), colorless oil.
Синтез 5-(2-формилфенокси)-2-метилпент-3-ин-2-ил ацетата (16)  Synthesis of 5- (2-formylphenoxy) -2-methylpent-3-in-2-yl acetate (16)
1 М HCI (7.8 мл) добавили к раствору соединения 15 (1.26 г, 3.9 ммоль) в ТГФ (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. 16 часов, затем проэкстрагировали этил ацетатом (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным раствором хлорида натрия, осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь н- гексан/этил ацетат 10:1 в качестве элюента, получив в итоге целевое соединение 16 в виде бесцветного масла. Выход 1.02 г (100%). 1 M HCI (7.8 ml) was added to a solution of compound 15 (1.26 g, 3.9 mmol) in THF (40 ml) and the reaction mixture was stirred at rt. 16 hours, then was extracted with ethyl acetate (3x20 ml). The combined organic extracts were washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The evaporation residue was purified by silica gel column chromatography using a 10: 1 n-hexane / ethyl acetate mixture as an eluent, to thereby give the target compound 16 as a colorless oil. Yield 1.02 g (100%).
Примеры синтеза некоторых соединений общей формулы (I)  Examples of the synthesis of some compounds of General formula (I)
Пример 1 Example 1
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-4 и альдегида 10t. Выход: 290.0 мг (50%).  The specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1 b-4 and aldehyde 10t. Yield: 290.0 mg (50%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 580 [М+Н]+, 2.53 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 580 [M + H] + , 2.53 min.
Пример 2 Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 1-(бут-2-ин-1-ил)-5-хлор-1 Н-пиррол-2-карбальдегида, который был синтезирован алкилированием 5-хлор-1 Н-пиррол-2-карбальдегида 1 -бромбут-2-ином в присутствии гидрида натрия (1.1 экв.) в безводном ТГФ при к.т.. Выход: 86.7 мг (21%). Example 2 The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-1 and 1- (but-2-in-1-yl) -5-chloro-1 H-pyrrole-2-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation 5 -chloro-1 H-pyrrole-2-carbaldehyde 1-bromobut-2-in in the presence of sodium hydride (1.1 eq.) in anhydrous THF at RT. Yield: 86.7 mg (21%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-cfe, м.д.): 1.77 (s, 3 Н), 3.76 (s, 3 Н), 4.94 (d, J=2.2 Hz, 2 Н), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, ppm): 1.77 (s, 3 N), 3.76 (s, 3 N), 4.94 (d, J = 2.2 Hz, 2 N),
6.33 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 3 H), 7.56 (s, 1 H), 11.18 (br. s., 1 H); 6.33 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 3 H), 7.56 (s, 1 H), 11.18 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 413 [M+H]+, 2.83 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 413 [M + H] + , 2.83 min.
Пример 3 Example 3
Указанное соединение было получено согласно общей схеме синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида 10s в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 22.0 мг (19%).  The specified compound was obtained according to the General scheme of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde 10s on a scale of 0.2 mmol. Yield: 22.0 mg (19%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 580 [М+Н]\ 2.59 мин.  HPLC / MS (APCI): m / z = 580 [M + H] \ 2.59 min.
Пример 4 Example 4
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и коммерчески доступного 2-(пиридин-2-илметокси)бензальдегида. Выход: 229.3 мг (50%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-2 and commercially available 2- (pyridin-2-ylmethoxy) benzaldehyde. Yield: 229.3 mg (50%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 1.28 (t, J=7.03 Hz, 3 Н), 4.26 (q, J=7.01 Hz, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 7.02 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 4 H),7.44 - 7.53 (m, 5 H), 7.87 (td, J=7.67, 1.53 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.58 (d, J=4.65 Hz, 1 H), 11.27 (none, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, flMCO-d 6 , ppm): 1.28 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 4.26 (q, J = 7.01 Hz, 2 H), 5.27 (s, 2 H ), 7.02 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 4 H), 7.44 - 7.53 (m, 5 H), 7.87 ( td, J = 7.67, 1.53 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 4.65 Hz, 1 H), 11.27 (none, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 459 [M+H]+, 2.58 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 459 [M + H] + , 2.58 min.
Пример 5 Example 5
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида Юг в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 17.3 мг (15%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde South in a scale of 0.2 mmol. Yield: 17.3 mg (15%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 578 [М+Н]+, 2.65 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 578 [M + H] + , 2.65 min.
Пример 6 Example 6
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида 10q в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 9.0 мг (8%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1b-4 and aldehyde 10q on a scale of 0.2 mmol. Yield: 9.0 mg (8%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 564 [М+Н]+, 2.60 мин. Пример 7 HPLC / MS (APCI): m / z = 564 [M + H] + , 2.60 min. Example 7
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и альдегида 6а. Выход: 167.8 мг (42%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1A-2 and aldehyde 6a. Yield: 167.8 mg (42%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3 H),2.23 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H),3.75 (s, 3 H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2 H),7.27 (s, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 3 H), 7.45 - 7.48 (t, J=7.8 Hz, 2 H),7.64 (s, 1 H), 11.50 (br. s., 1 H); ВЭЖХ/ С (APCI): m/z = 400 [M+H]+, 1.49 мин. 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , ppm): 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 3 H), 7.45 - 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 11.50 (br. s., 1 H); HPLC / C (APCI): m / z = 400 [M + H] + , 1.49 min.
Пример 8 Example 8
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и коммерчески доступного 2-(2,2,2-трифторэтокси)бензальдегида. Выход: 319.1 мг (71 %).  The specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1a-2 and commercially available 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzaldehyde. Yield: 319.1 mg (71%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1.29 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 4.26 (q, J=6.93 Hz, 2 H), 4.86 (q, J=8.60 Hz, 2 H), 7.1 1 (t, J=7.52 Hz, 1 H),7.21 (d, J=8.44 Hz, 1 H),7.34 - 7.55 (m, 7 H), 7.86 (s, 1 H), 1 1.26 (br. S.. 1 H); 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , ppm): 1.29 (t, J = 7.09 Hz, 3 H), 4.26 (q, J = 6.93 Hz, 2 H), 4.86 (q, J = 8.60 Hz , 2 H), 7.1 1 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.44 Hz, 1 H), 7.34 - 7.55 (m, 7 H), 7.86 (s, 1 H), 1 1.26 (br. S .. 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 450 [M+H]\ 1.99 мин. Пример 9  HPLC / MS (APCI): m / z = 450 [M + H] \ 1.99 min. Example 9
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и коммерчески доступного 2-(проп-2-ен-1-илокси)бензальдегида. Выход: 228.2 мг (56%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-2 and commercially available 2- (prop-2-en-1-yloxy) benzaldehyde. Yield: 228.2 mg (56%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- /е, м.д.): 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3 Н), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.59 (d, J=5.1 Hz, 2 H),5.29 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 5.43 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 5.97 - 6.1 1 (m, 1 H),6.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.97 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 4 H), 7.44 - 7.54 (m, 3 H), 8.26 (s, 1 H), 11.49 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO- / e, ppm): 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.59 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 5.29 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 5.97 - 6.1 1 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 4 H), 7.44 - 7.54 (m, 3 H), 8.26 (s, 1 H) 11.49 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 408 [M+H]+, 2.17 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 408 [M + H] + , 2.17 min.
Пример 10 Example 10
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и коммерчески доступного 2-(бут-3-ин-1 -илокси)бензальдегида. Выход: 180.4 мг (43%).  The specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1a-2 and commercially available 2- (but-3-in-1-yloxy) benzaldehyde. Yield: 180.4 mg (43%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/6, м.д.): 2.66 (td, J=6.39, 2.63 Hz, 2 Н), 2.88 (t, J=2.51 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 4.14 (t, J=6.48 Hz, 2 H), 7.01 (t, J=7.64 Hz, 1 H), 7. (d, J=8.19 Hz, 1 H),7.33 - 7.55 (m, 7 H),7.83 - 8.01 (m, 1 H), 1 1.23 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s / 6 , ppm): 2.66 (td, J = 6.39, 2.63 Hz, 2 H), 2.88 (t, J = 2.51 Hz, 1 H), 3.76 (s , 3 H), 4.14 (t, J = 6.48 Hz, 2 H), 7.01 (t, J = 7.64 Hz, 1 H), 7. (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 7.33 - 7.55 (m , 7 H), 7.83 - 8.01 (m, 1 H), 1 1.23 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 420 [M+H]+, 1.79 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 420 [M + H] + , 1.79 min.
Пример 11 Example 11
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и 2-(бут-2-ин-1 -илокси)бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида 1 -бромбут-2-ином (1.3 экв.) в присутствии карбоната калия в кипящем ацетонитриле. Выход: 268.5 мг (64%). The specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1a-2 and 2- (but-2-in-1-yloxy) benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 1-bromobut-2-in (1.3 equiv. ) in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile. Yield: 268.5 mg (64%).
Н ЯМР (400 MHz, flMCO-de, м.д.): 1.29 (t, J=7.09 Hz, 3 H),1.83 (s, 3 H), 4.27 (q, J=7.01 Hz, 2 H), 4.84 (br. s., 2 H), 7.03 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=7.95 Hz, 1 H), 7.32 - 7.46 (m, 3 H), 7.49 (s, 4 H), 7.85 (s, 1 H), 11.28 (s, 1 H);  H NMR (400 MHz, flMCO-de, ppm): 1.29 (t, J = 7.09 Hz, 3 H), 1.83 (s, 3 H), 4.27 (q, J = 7.01 Hz, 2 H), 4.84 (br. S., 2 H), 7.03 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.95 Hz, 1 H), 7.32 - 7.46 (m, 3 H), 7.49 (s , 4 H), 7.85 (s, 1 H), 11.28 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 420 [M+H]+, 2.04 мин. Пример 12 HPLC / MS (APCI): m / z = 420 [M + H] + , 2.04 min. Example 12
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и 2-[(2Е)-бут-2-ен-1-илокси]бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида (2Е)-1-бромбут-2-еном (1.3 экв.) в присутствии карбоната калия в кипящем ацетонитриле. Выход: 311.9 мг (74%).  The specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1a-2 and 2 - [(2E) -but-2-en-1-yloxy] benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde (2E) -1-bromobut 2-ene (1.3 equiv.) In the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile. Yield: 311.9 mg (74%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-cfe, м.д.): 1.28 (t, J=7.09 Hz, 3 Н), 1.71 (d, J=6.36 Hz, 3 H), 4.26 (q, J=7.17 Hz, 2 H), 4.55 (d, J=5.87 Hz, 2 H), 5.62 - 5.78 (m, 1 H), 5.80 - 5.93 (m, 1 H), 6.98 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 3 H), 7.44 - 7.57 (m, 4 H), 7.88 (s, 1 H), 11.11 - 11.35 (m, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, ppm): 1.28 (t, J = 7.09 Hz, 3 H), 1.71 (d, J = 6.36 Hz, 3 H), 4.26 (q, J = 7.17 Hz, 2 H), 4.55 (d, J = 5.87 Hz, 2 H), 5.62 - 5.78 (m, 1 H), 5.80 - 5.93 (m, 1 H), 6.98 (t, J = 7.46 Hz, 1 H ), 7.08 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 3 H), 7.44 - 7.57 (m, 4 H), 7.88 (s, 1 H), 11.11 - 11.35 (m, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 422 [M+H]+, 2.91 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 422 [M + H] + , 2.91 min.
Пример 13 Example 13
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-2 и коммерчески доступного 2-(2-метоксиэтокси)бензальдегида. Выход: 140.4 мг (33%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-2 and commercially available 2- (2-methoxyethoxy) benzaldehyde. Yield: 140.4 mg (33%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 1.29 (t, J=7.09 Hz, 3 Н), 3.32 (s, 3 Н), 3.65 - 3.74 (m, 2 Н) , 4.15 - 4.19 (m, 2 H), 4.26 (q, J=7.09 Hz, 2 H), 7.00 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.31 - 7.45 (m, 3 H), 7.46 - 7.54 (m, 4 H), S 7.91 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s / e, ppm): 1.29 (t, J = 7.09 Hz, 3 N), 3.32 (s, 3 N), 3.65 - 3.74 (m, 2 N), 4.15 - 4.19 (m, 2 H), 4.26 (q, J = 7.09 Hz, 2 H), 7.00 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 7.31 - 7.45 (m, 3 H), 7.46 - 7.54 (m, 4 H), S 7.91 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 426 [M+H]+, 1.85 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 426 [M + H] + , 1.85 min.
Пример 14 Example 14
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида Юр в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 19.8 мг (18%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde Ju in a scale of 0.2 mmol. Yield: 19.8 mg (18%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 550 [М+Н]+, 2.42 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 550 [M + H] + , 2.42 min.
Пример 15 Example 15
Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза (I) из соединения М7 (Таблица 2) и изопропанола. Выход: 59.1 мг (22%).  The specified compound was obtained according to the alternative scheme 2 of synthesis (I) from compound M7 (table 2) and isopropanol. Yield: 59.1 mg (22%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 1.14 - 1.23 (т, 2 Н), 1.29 (d, J=3.4 Hz, 6 Н), 1.50 - 1.61 (т, 2 Н), 1.64 - 1.74 (т, 2 Н), 3.56 - 3.69 (т, 2 Н), 4.98 (br. s., 2 Н), 5.08 - 5.18 (т, 1 Н), 5.66 (s, 1 Н), 7.00 - 7.08 (т, 1 Н), 7.20 (d, J=9.3 Hz, 1 Н), 7.30 - 7.37 (т, 2 Н), 7.40 - 7.54 (т, 3 Н), 7.58 - 7.67 (т, 1 Н), 7.87 (s, 1 Н), 11.13 (br. s., 1 Н). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s / e, ppm): 1.14 - 1.23 (t, 2 N), 1.29 (d, J = 3.4 Hz, 6 N), 1.50 - 1.61 (t, 2 N ), 1.64 - 1.74 (t, 2 N), 3.56 - 3.69 (t, 2 N), 4.98 (br.s., 2 N), 5.08 - 5.18 (t, 1 N), 5.66 (s, 1 N) , 7.00 - 7.08 (t, 1 N), 7.20 (d, J = 9.3 Hz, 1 N), 7.30 - 7.37 (t, 2 N), 7.40 - 7.54 (t, 3 N), 7.58 - 7.67 (t, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 11.13 (br. S., 1 H).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 538 [М+Н]+, 1.73 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 538 [M + H] + , 1.73 min.
Пример 16 Example 16
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и коммерчески доступного 2-(пиридин-3-илметокси)бензальдегида. Выход: 173.4 мг (39%). 1H ЯМР (400 MHz, ДМСО- /е, м.д.): 3.75 (s, 3 Н), 5.24 (s, 2 Н), 7.03 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.32 - 7.54 (m, 8 H), 7.85 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.56 (d, J=4.65 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 11.17 (br. s., 1 H); The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and commercially available 2- (pyridin-3-ylmethoxy) benzaldehyde. Yield: 173.4 mg (39%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO- / e, ppm): 3.75 (s, 3 N), 5.24 (s, 2 N), 7.03 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.22 (d , J = 8.31 Hz, 1 H), 7.32 - 7.54 (m, 8 H), 7.85 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 4.65 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 11.17 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 445 [M+H]+, 2.28 мин. Пример 17 HPLC / MS (APCI): m / z = 445 [M + H] + , 2.28 min. Example 17
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и коммерчески доступного 2-(пиридин-4-илметокси)бензальдегида. Выход: 204.5 мг (46%).  The specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1a-1 and commercially available 2- (pyridin-4-ylmethoxy) benzaldehyde. Yield: 204.5 mg (46%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 3.31 (br. s., 3 Н),7.03 (t, J=7.5 Hz, 1 H),7.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H),7.34 - 7.54 (m, 8 H),7.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H),7.90 (s, 1 H),8.56 (d, J=4.6 Hz, 1 H),8.67 (s, 1 H),1 1.17 (br. s., 1 H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de, ppm): 3.31 (br.s., 3 H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.34 - 7.54 (m, 8 H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.56 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.67 ( s, 1 H), 1 1.17 (br. s., 1 H)
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 445 [M+Hf, 2.28 мин.  HPLC / MS (APCI): m / z = 445 [M + Hf, 2.28 min.
Пример 18 Example 18
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-4 и альдегида 10о в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 24.6 мг (23%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1 L-4 and aldehyde 10 ° in a scale of 0.2 mmol. Yield: 24.6 mg (23%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 536 [М+Н]+, 2.21 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 536 [M + H] + , 2.21 min.
Пример 19 Example 19
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 10а. Выход: 313.3 мг (64%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde 10a. Yield: 313.3 mg (64%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 1.06 - 1.19 (m, 1 Н), 1.22 - 1.43 (m, 6 Н), 1.46 -1 H NMR (400 MHz, flMCO-d 6 , ppm): 1.06 - 1.19 (m, 1 N), 1.22 - 1.43 (m, 6 N), 1.46 -
I .56 (m, 2 Н), 1.61 - 1.73 (m, 2 Н), 3.77 (s, 3 Н), 4.96 (s, 2 Н), 5.35 (s, 1 Н), 7.04 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 3 H), 7.45 - 7.55 (m, 4 H), 7.86 (s, 1 H), 10.97 -I .56 (m, 2 N), 1.61 - 1.73 (m, 2 N), 3.77 (s, 3 N), 4.96 (s, 2 N), 5.35 (s, 1 N), 7.04 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 3 H), 7.45 - 7.55 (m, 4 H), 7.86 (s, 1 H), 10.97 -
I I .41 (m, 1 H); I I .41 (m, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 490 [M+H]+, 2.64 мин. Пример 20 HPLC / MS (APCI): m / z = 490 [M + H] + , 2.64 min. Example 20
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и 2-[(4-метилпент-2-ин-1 -ил)окси]бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида 1-бром-4-метилпент-2-ином в присутствии карбоната калия в кипящем ацетонитриле. Выход: 203.2 мг (45%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-1 and 2 - [(4-methylpent-2-yn-1-yl) oxy] benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 1-bromo-4- methylpent-2-in in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile. Yield: 203.2 mg (45%).
1Н ЯМР (400 MHz, CH3OD, м.д.): 3.89 (s, 3 Н), 4.89 (s, 6 Н), 5.50 (s, 2 Н), 6.97 (t,1 H NMR (400 MHz, CH 3 OD, ppm): 3.89 (s, 3 N), 4.89 (s, 6 N), 5.50 (s, 2 N), 6.97 (t,
J=7.58 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 4 H), 7.46 - 7.55 (m, 1 H), 7.62 (td, J=7.92, 1.28 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H); J = 7.58 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 4 H), 7.46 - 7.55 (m, 1 H), 7.62 (td, J = 7.92, 1.28 Hz, 1 H); 8.18 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 452 [M+H]+,1.56 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 452 [M + H] + , 1.56 min.
Пример 21 Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и коммерчески доступного 1 ,3,5-триметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида. Выход: 140.4 мг (38%). Example 21 The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1A-1 and commercially available 1, 3,5-trimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehyde. Yield: 140.4 mg (38%).
1Н Я Р (400 MHz, ДМСО-cfe, м.д.): 2.05 (s, 3 Н), 2.13 (s, 3 Н), 3.62 (s, 3 Н), 3.76 (S, 3 Н), 7.36 - 7.53 (т, 6 Н), 11.14 (br.s, 1 Н); 1 Н Я Р (400 MHz, DMSO-cfe, ppm): 2.05 (s, 3 Н), 2.13 (s, 3 Н), 3.62 (s, 3 Н), 3.76 (S, 3 Н), 7.36 - 7.53 (t, 6 N), 11.14 (br.s, 1 N);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 370 [М+Н]+, 1.72 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 370 [M + H] + , 1.72 min.
Пример 22 Example 22
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и коммерчески доступного 5-хлор-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида. Выход: 70.7 мг (13%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and commercially available 5-chloro-1, 3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehyde. Yield: 70.7 mg (13%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6, м.д.): 2.12 (s, 3 Н), 3.71 (s, 3 Н), 3.76 (s, 3 Н), 7.33 (s, 1 Н), 7.38 - 7.55 (т, 5 Н), 11.19 (8, 1 Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s ( 6 , ppm): 2.12 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 7.33 (s, 1 H) 7.38 - 7.55 (t, 5 N); 11.19 (8, 1 N);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 390 [М+Н]+ 1.70 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 390 [M + H] + 1.70 min.
Пример 23 Example 23
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 2-[(3-фторпиридин-2-ил)метокси]бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида 2-(хлорметил)-3-фторпиридином в присутствии карбоната калия в ацетонитриле. Выход: 180.4 мг (39%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1a-1 and 2 - [(3-fluoropyridin-2-yl) methoxy] benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 2- (chloromethyl) -3-fluoropyridine in the presence of potassium carbonate in acetonitrile. Yield: 180.4 mg (39%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-сГ6, м.д.): 3.74 (s, 3 Н), 5.33 (s, 2 Н), 7.02 (t, J=7.52 Hz, 1 Н), 7.26 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.33 - 7.46 (m, 5 H), 7.46 - 7.59 (m, 3 H), 7.73 - 7.85 (m, 2 H), 8.44 (d, J=4.65 Hz, 1 H), 11.24 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sG 6 , ppm): 3.74 (s, 3 N), 5.33 (s, 2 N), 7.02 (t, J = 7.52 Hz, 1 N), 7.26 (d , J = 8.19 Hz, 1 H), 7.33 - 7.46 (m, 5 H), 7.46 - 7.59 (m, 3 H), 7.73 - 7.85 (m, 2 H), 8.44 (d, J = 4.65 Hz, 1 H), 11.24 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 463 [M+H]+ 2.57 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 463 [M + H] + 2.57 min.
Пример 24 Example 24
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 2-[(5-фторпиридин-2-ил)метокси]бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида 2-(хлорметил)-5-фторпиридином в присутствии карбоната калия в ацетонитриле. Выход: 254.4 мг (55%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1a-1 and 2 - [(5-fluoropyridin-2-yl) methoxy] benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 2- (chloromethyl) -5-fluoropyridine in the presence of potassium carbonate in acetonitrile. Yield: 254.4 mg (55%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-сГе, м.д.): 3.76 (s, 3 Н), 5.26 (s, 2 Н), 7.02 (t, J=7.52 Hz, 1 Н), 7.17 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.42 - 7.52 (m, 5 H), 7.57 (dd, J=8.62, 4.46 Hz, 1 H), 7.81 (td, J=8.74, 2.93 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.59 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 11.18 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sHe, ppm): 3.76 (s, 3 H), 5.26 (s, 2 H), 7.02 (t, J = 7.52 Hz, 1 N), 7.17 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.42 - 7.52 (m, 5 H), 7.57 (dd, J = 8.62, 4.46 Hz, 1 H), 7.81 (td, J = 8.74, 2.93 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 2.69 Hz, 1 H), 11.18 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 463 [M+H]\ 2.64 мин.  HPLC / MS (APCI): m / z = 463 [M + H] \ 2.64 min.
Пример 25 Example 25
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 2-[(1 -метил- 1Н-пиразол-3-ил)метокси]бензальдегида, который был синтезирован по реакции Мицунобу из салицилового альдегида с 1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил-метанолом в присутствии DIAD (диэтилазодикарбоксилата), трифенилфосфина в безводном ТГФ. Выход: 281.9 мг (63%). The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-1 and 2 - [(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) methoxy] benzaldehyde, which was synthesized by the Mitsunobu reaction from salicylic aldehyde with 1-methyl-1 H-pyrazol-3-yl-methanol in the presence of DIAD (diethyl azodicarboxylate), triphenylphosphine in anhydrous THF. Yield: 281.9 mg (63%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 3.75 (з, 3 Н), 3.82 (s, 3 Н), 5.08 (s, 2 Н), 6.28 (d, J=2.08 Hz, 1 Н), 7.00 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.30 - 7.55 (m, 7 H), 7.67 (d, J=2.08 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 1 1.22 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO s / e, ppm): 3.75 (s, 3 N), 3.82 (s, 3 H), 5.08 (s, 2 N), 6.28 (d, J = 2.08 Hz, 1 N), 7.00 (t, J = 7.46 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.30 - 7.55 (m, 7 H), 7.67 (d, J = 2.08 Hz , 1 H), 7.85 (s, 1 H), 1 1.22 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 448 [M+H]+, 1.66 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 448 [M + H] + , 1.66 min.
Пример 26 Example 26
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 2-[(6-хлорпиридин-3-ил)метокси]бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида 2-хлор-5-(хлорметил)пиридином в присутствии карбоната калия в кипящем ацетонитриле. Выход: 344.8 мг (72%).  The specified compound was obtained according to the General scheme of synthesis (I) from compound 1a-1 and 2 - [(6-chloropyridin-3-yl) methoxy] benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 2-chloro-5- (chloromethyl) pyridine in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile. Yield: 344.8 mg (72%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- /6, м.д.): 3.75 (s, 3 Н), 5.24 (s, 2 Н), 7.04 (t, J=7.64 Hz, 1 Н), 7.20 (d, J=8.44 Hz, 1 H), 7.31 - 7.54 (m, 7 H), 7.58 (d, J=8.19 Hz, 1 H),7.88 (s, 1 H), 7.92 (dd, J=8.19, 2.45 Hz, 1 H),8.50 (d, J=2.32 Hz, 1 H), 11.23 (s, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO- / 6 , ppm): 3.75 (s, 3 N), 5.24 (s, 2 N), 7.04 (t, J = 7.64 Hz, 1 N), 7.20 (d , J = 8.44 Hz, 1 H), 7.31 - 7.54 (m, 7 H), 7.58 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.19, 2.45 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 2.32 Hz, 1 H), 11.23 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 480 [M+H]+, 1.92 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 480 [M + H] + , 1.92 min.
Пример 27 Example 27
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и 2-(3-метоксипропокси)бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида 1 -хлор-3-метоксипропаном в присутствии карбоната калия в кипящем ацетонитриле.  The specified compound was obtained according to the general scheme 1 of synthesis (I) from compound 1b-1 and 2- (3-methoxypropoxy) benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 1-chloro-3-methoxypropane in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile.
Выход: 30 .6 мг (68%). Yield: 30 .6 mg (68%).
Н ЯМР (400 MHz, flMCO-de, м.д.): 1.92 - 1.99 (m, 2 Н), 3.23 (br. s., 3 Н), 3.47 (t, J=6.17 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 4.08 (t, J=6.24 Hz, 2 H), 6.98 (t, J=7.40 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 3 H), 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 7.61 (t, J=8.31 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 11.07 (br. s., 1 H);  H NMR (400 MHz, flMCO-de, ppm): 1.92 - 1.99 (m, 2 N), 3.23 (br.s., 3 N), 3.47 (t, J = 6.17 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 4.08 (t, J = 6.24 Hz, 2 H), 6.98 (t, J = 7.40 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 3 H), 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 7.61 (t, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 11.07 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 444 [M+H]+, 2.04 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 444 [M + H] + , 2.04 min.
Пример 28 Example 28
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-1 и альдегида 10а. Выход: 508.2 мг (59%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1 b-1 and aldehyde 10A. Yield: 508.2 mg (59%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/6, м.д.): 1.09 - 1.19 (т, 1 Н), 1.24 - 1.42 (т, 5 Н), 1.45 - 1.53 (т, 2 Н), 1.66 (d, J=9.78 Hz, 2 Н), 3.78 (s, 3 Н), 4.96 (s, 2 Н), 5.32 (s, 1 Н), 7.03 (t, J=7.64 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.29 - 7.54 (m, 5 H), 7.62 (t, J=7.95 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 1 1.09 (s, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s / 6 , ppm): 1.09 - 1.19 (t, 1 N), 1.24 - 1.42 (t, 5 N), 1.45 - 1.53 (t, 2 N), 1.66 (d, J = 9.78 Hz, 2 N), 3.78 (s, 3 N), 4.96 (s, 2 N), 5.32 (s, 1 N), 7.03 (t, J = 7.64 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.29 - 7.54 (m, 5 H), 7.62 (t, J = 7.95 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 1 1.09 (s, 1 H );
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 508 [M+H]+, 2.01 мин. Пример 29 HPLC / MS (APCI): m / z = 508 [M + H] + , 2.01 min. Example 29
Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза (I) из соединения М7 (Таблица 2) и циклопентанола. Выход: 81.7 мг (29%).  The specified compound was obtained according to an alternative synthesis scheme 2 (I) from compound M7 (Table 2) and cyclopentanol. Yield: 81.7 mg (29%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 1.51 - 1.61 (т, 4 Н), 1.66 - 1.78 (т, 6 Н), 1.84 - 1.93 (т, 2 Н),3.33 - 3.38 (т, 2 Н), 3.62 - 3.69 (т, 2 Н), 4.98 (s, 2 Н), 5.28 (t, J=5.7 Hz, 1 Н), 5.66 (s, 1 Н), 7.05 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.38 - 7.52 (m, 3 H), 7.62 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 11.16 (s, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s / e, ppm): 1.51 - 1.61 (t, 4 N), 1.66 - 1.78 (t, 6 N), 1.84 - 1.93 (t, 2 N), 3.33 - 3.38 (t, 2 N), 3.62 - 3.69 (t, 2 N), 4.98 (s, 2 N), 5.28 (t, J = 5.7 Hz, 1 N), 5.66 (s, 1 N), 7.05 ( t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.38 - 7.52 (m, 3 H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 11.16 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 564 [M+H]+, 2.75 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 564 [M + H] + , 2.75 min.
Пример 30 Example 30
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида 10п в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 35.2 мг (31%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde 10p in a scale of 0.2 mmol. Yield: 35.2 mg (31%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 534 [М+Н]+, 2.51 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 534 [M + H] + , 2.51 min.
Пример 31 Example 31
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 1 ,3-диметил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида, который был синтезирован по реакции Сузуки из 5-хлор-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида и фенилбороновой кислоты (2 экв.) в присутствии карбоната натрия и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) в качестве катализатора (5% мол.) в смеси диоксан-вода 2:1. Выход: 146.7 мг (34%). The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-1 and 1, 3-dimethyl-5-phenyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehyde, which was synthesized by the Suzuki reaction from 5-chloro-1, 3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehyde and phenylboronic acid (2 equiv.) In the presence of sodium carbonate and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) as a catalyst (5 mol%) in a 2: 1 dioxane-water mixture . Yield: 146.7 mg (34%).
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с 6, м.д.): 2.19 (s, 3 Н), 3.61 (s, 3 Н), 3.70 (s, 3 Н), 7.12 (d, J=7.70 Hz, 2 Н), 7.30 (d, J=5.75 Hz, 2 H), 7.39 - 7.52 (m, 6 H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 11.01 (br. s., 1 H); H NMR (400 MHz, DMSO-s 6 , ppm): 2.19 (s, 3 N), 3.61 (s, 3 N), 3.70 (s, 3 N), 7.12 (d, J = 7.70 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 5.75 Hz, 2 H), 7.39 - 7.52 (m, 6 H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 11.01 (br.s., 1 H) ;
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 432 [M+H]\ 2.47 мин. Пример 32  HPLC / MS (APCI): m / z = 432 [M + H] \ 2.47 min. Example 32
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и 1 ,3-диметил-5-(2-фенилэтинил)- Н-пиразол-4-карбальдегида, который был синтезирован по реакции Соногошира из The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compounds 1L-1 and 1, 3-dimethyl-5- (2-phenylethynyl) -H-pyrazole-4-carbaldehyde, which was synthesized by the Sonogashira reaction from
5-хлор-1 ,3-диметил-1 Н-пиразол-4-карбальдегида и фенилацетилена в присутствии триэтиламина (10 экв.), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (5% мол.), иодида меди(1) (10% мол.) в 1 ,4-диоксане. Выход: 140.0 мг (14%). 5-chloro-1, 3-dimethyl-1 H-pyrazole-4-carbaldehyde and phenylacetylene in the presence of triethylamine (10 eq.), Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (5 mol%), copper iodide (1) ( 10 mol%) in 1, 4-dioxane. Yield: 140.0 mg (14%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 2.22 (s, 3 Н), 3.78 (s, 3 Н), 3.86 (s, 3 Н), 7.05 (t, J=7.63 Hz, 1 Н), 7.23 - 7.40 (m, 4 Н), 7.42 - 7.55 (m, 5 Н), 10.96 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, flMCO-d 6 , ppm): 2.22 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 7.05 (t, J = 7.63 Hz , 1 N), 7.23 - 7.40 (m, 4 N), 7.42 - 7.55 (m, 5 N), 10.96 (br.s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 474 [M+H]\ 2.02 мин.  HPLC / MS (APCI): m / z = 474 [M + H] \ 2.02 min.
Пример 33 Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 1 -(3-метоксипропил)-1 Н-пиррол-2-карбальдегида, который был синтезирован алкилированием пиррол-2-карбальдегида 1 -хлор-3-метоксипропаном в присутствии гидрида натрия (1.1 экв.) в безводном ТГФ. Example 33 The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-1 and 1 - (3-methoxypropyl) -1 N-pyrrole-2-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation of pyrrole-2-carbaldehyde 1-chloro-3- methoxypropane in the presence of sodium hydride (1.1 equiv.) in anhydrous THF.
Выход: 191.3 мг (48%).  Yield: 191.3 mg (48%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- /е, м.д.): 1.73-1.94 (quin, J=6.33 Hz, 2Н); 3.10-3.25 (m, 5Н); 3.77 (s, ЗН); 4.12 (t, J=6.79 Hz, 2H); 6.21 (dd, J=3.61 , 2.87 Hz, 1 H); 6.30-6.38 (m, 1 H); 7.11 (d, J=1.59 Hz, 1 H); 7.39-7.46 (m, 1 H); 7.46-7.59 (m, 5H); 11.17 (s, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO- / e, ppm): 1.73-1.94 (quin, J = 6.33 Hz, 2H); 3.10-3.25 (m, 5H); 3.77 (s, 3H); 4.12 (t, J = 6.79 Hz, 2H); 6.21 (dd, J = 3.61, 2.87 Hz, 1 H); 6.30-6.38 (m, 1 H); 7.11 (d, J = 1.59 Hz, 1 H); 7.39-7.46 (m, 1 H); 7.46-7.59 (m, 5H); 11.17 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 399 [M+H]\ 1.72 мин. Пример 34  HPLC / MS (APCI): m / z = 399 [M + H] \ 1.72 min. Example 34
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 13с. Выход: 292.0 мг (63%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde 13c. Yield: 292.0 mg (63%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- е, м.д.): 1.31 (s, 6 Н), 3.13 (s, 3 Н), 3.77 (s, 3 Н), 4.97 (s, 2 Н),7.04 (t, J=7.52 Hz, 1 Н), 7.18 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=18.40, 9.35 Hz, 3 H), 7.46 - 7.56 (m, 4 H), 7.86 (s, 1 H), 1 1.25 (s, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-e, ppm): 1.31 (s, 6 N), 3.13 (s, 3 N), 3.77 (s, 3 N), 4.97 (s, 2 N), 7.04 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 18.40, 9.35 Hz, 3 H), 7.46 - 7.56 (m, 4 H), 7.86 (s, 1 H), 1 1.25 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 464 [M+H]+, 1.91 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 464 [M + H] + , 1.91 min.
Пример 35 Example 35
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и альдегида 13с. Выход: 192.6 мг (40%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1b-1 and aldehyde 13c. Yield: 192.6 mg (40%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- У6, м.д.): 1.31 (s, 6 Н), 3.13 (s, 3 Н), 3.77 (s, 3 Н), 4.97 (s, 21 H NMR (400 MHz, DMSO-U 6 , ppm): 1.31 (s, 6 N), 3.13 (s, 3 N), 3.77 (s, 3 N), 4.97 (s, 2
Н), 7.04 (t, J=7.52 Hz, 1 Н), 7.18 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.30 - 7.53 (m, 6 H),7.62 (t, J=7.40 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 11.10 (br. s., 1 H); H), 7.04 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 7.30 - 7.53 (m, 6 H), 7.62 (t, J = 7.40 Hz, 1 H ), 7.88 (s, 1 H), 11.10 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 482 [M+H]+, 1.98 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 482 [M + H] + , 1.98 min.
Пример 36 (рацемическая смесь) Example 36 (racemic mixture)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и альдегида 10f. Выход: 1 14.4 мг (23%) The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1b-1 and aldehyde 10f. Yield: 1 14.4 mg (23%)
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6, м.д.): 1.29 (s, 3 Н), 3.17 - 3.30 (т, 5 Н), 3.80 (s, 3 Н), 4.94 (s, 2 Н), 5.52 (s, 1 Н), 7.06 (t, J=7.47 Hz, 1 Н), 7.18 (d, J=8.27 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.57 (m, 3 H), 7.64 (t, J=7.95 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), .09 (s, 1 H); H NMR (400 MHz, DMSO s ( 6 , ppm): 1.29 (s, 3 N), 3.17 - 3.30 (t, 5 N), 3.80 (s, 3 N), 4.94 (s, 2 N ), 5.52 (s, 1 H), 7.06 (t, J = 7.47 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.27 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.39 - 7.57 ( m, 3 H), 7.64 (t, J = 7.95 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), .09 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 498 [M+H]+, 1.85 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 498 [M + H] + , 1.85 min.
Пример 37 Example 37
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и альдегида 10с. Выход: 250.4 мг (48%). 1H ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1 -48 - 1.57 (m, 6 H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 1.96 (dd, J=13.63, 8.01 Hz, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.12 (q, 1 H) 4.80 (s, 2 H) 6.95 - 7.10 (m, 4 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 8.16 - 8.27 (m, 1 H) 1 1.43 (s, 1 H); The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1b-1 and aldehyde 10C. Yield: 250.4 mg (48%). 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , ppm): 1 -48 - 1.57 (m, 6 H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 1.96 (dd, J = 13.63, 8.01 Hz, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.12 (q, 1 H) 4.80 (s, 2 H) 6.95 - 7.10 (m, 4 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 8.16 - 8.27 (m, 1 H) 1 1.43 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 522 [M+H]+, 2.72 мин. Пример 38 HPLC / MS (APCI): m / z = 522 [M + H] + , 2.72 min. Example 38
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и альдегида 10Ь. Выход: 305.3 мг (57%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1b-1 and aldehyde 10b. Yield: 305.3 mg (57%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-< 6, м.д.): 0.72 (t, 3 Н), 0.94 - 1.02 (т, 2 Н), 1.12 - 1 ,16 (т, 1 Н), ,23 - 1 ,28 (т, 2 Н), 1 ,46 - 1 ,50 (т, 2 Н), ,71 - 1.74 (т, 2 Н), 3.32 (s, 3 Н), 3.38 (s, 2 Н), 4,93 - 4.95 (т, 2 Н), 5.4 (s ,1 Н), 7.03 (t, 1 Н), 7.21 (d, 1 Н) 7.34 - 7.52 (т, 5Н), 7.61 (t, 1 Н), 7.88 (s, 1 Н), 11.09 (s, 1 Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO- < 6 , ppm): 0.72 (t, 3 N), 0.94 - 1.02 (t, 2 N), 1.12 - 1, 16 (t, 1 N),, 23 - 1, 28 (t, 2 N), 1, 46 - 1, 50 (t, 2 N), 71 - 1.74 (t, 2 N), 3.32 (s, 3 N), 3.38 (s, 2 N ), 4.93 - 4.95 (t, 2 Н), 5.4 (s, 1 Н), 7.03 (t, 1 Н), 7.21 (d, 1 Н) 7.34 - 7.52 (t, 5Н), 7.61 (t, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 11.09 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 536 [М+Н]+, 2.72 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 536 [M + H] + , 2.72 min.
Пример 39 Example 39
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида 10д в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 17.7 мг (17%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde 10d in a scale of 0.2 mmol. Yield: 17.7 mg (17%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 522 [М+Н]+, 2.15 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 522 [M + H] + , 2.15 min.
Пример 40 Example 40
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиррол-2-карбальдегида, который был синтезирован алкилированием пиррол-2-карбальдегида 1 -хлор-2-метоксиэтаном в присутствии гидрида натрия (1.1 экв.) в безводном ТГФ.  The specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1a-1 and 1 - (2-methoxyethyl) -1 H-pyrrole-2-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation of pyrrole-2-carbaldehyde 1-chloro-2- methoxyethane in the presence of sodium hydride (1.1 eq.) in anhydrous THF.
Выход: 203.8 мг (53%).  Yield: 203.8 mg (53%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 3.19 (s, ЗН); 3.44-3.61 (m, 2Н); 3.77 (s, ЗН); 4.24 (br.s, 2Н); 6.13-6.24 (т, 1 Н); 6.35 (d, J=2.81 Hz, 1 Н); 7.13 (br.s, 1 Н); 7.43 (t, J=6.60 Hz, 1 H); 7.47-7.56 (m, 4H); 7.58 (s, 1 H); 1 1.17 (br.s, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de, ppm): 3.19 (s, GP); 3.44-3.61 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 4.24 (br.s, 2H); 6.13-6.24 (t, 1 N); 6.35 (d, J = 2.81 Hz, 1 N); 7.13 (br.s, 1 H); 7.43 (t, J = 6.60 Hz, 1 H); 7.47-7.56 (m, 4H); 7.58 (s, 1 H); 1 1.17 (br.s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 385 [M+H]+, 1.90 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 385 [M + H] + , 1.90 min.
Пример 41 Example 41
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 1 -(бут-2-ин-1 -ил)-1 Н-пиррол-2-карбальдегида, который был синтезирован алкилированием коммерчески доступного пиррол-2-карбальдегида 1 -бромбут-2-ином в присутствии гидрида натрия (1.1 экв.) в безводном ТГФ.  The specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1a-1 and 1 - (but-2-in-1-yl) -1 H-pyrrole-2-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation of commercially available pyrrole-2 β-carbaldehyde 1-bromobut-2-in in the presence of sodium hydride (1.1 eq.) in anhydrous THF.
Выход: 219.5 мг (58%).  Yield: 219.5 mg (58%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 9.12 (br. s., 1 Н); 8.26 (s, 1 Н) 7.55-7.30 (m, 4 Н) 7.14- 687 (m, 2 Н) 4.16 (s, 2 Н) 3.59 (s, 2 Н) 3.37 (s, 3 Н) 2.13 (s, 3 Н); 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , ppm): 9.12 (br. S., 1 H); 8.26 (s, 1 N) 7.55-7.30 (m, 4 N) 7.14- 687 (m, 2 N) 4.16 (s, 2 N) 3.59 (s, 2 N) 3.37 (s, 3 N) 2.13 (s, 3 N);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 379 [М+Н]+ 1.81 мин. Пример 42 HPLC / MS (APCI): m / z = 379 [M + H] + 1.81 min. Example 42
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и  The specified compound was obtained according to General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and
1 -(3-метоксипропил)-1 Н-пиразол-5-карбальдегида, который был синтезирован алкилированием 1 Н-пиразол-5-карбальдегида 1-хлор-З-метоксипропаном в присутствии гидрида натрия (1.1 экв.) в безводном ТГФ.  1 - (3-methoxypropyl) -1 H-pyrazole-5-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation of 1 H-pyrazole-5-carbaldehyde with 1-chloro-3-methoxypropane in the presence of sodium hydride (1.1 equiv.) In anhydrous THF.
Выход: 139.8 мг (35%).  Yield: 139.8 mg (35%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, .д.): 1.92 (quin, J=6.11 Hz, 2Н); 3.06-3.24 (m, 5Н); 3.78 (s, ЗН); 4.30 (t, J=6.60 Hz, 2H); 6.38 (d, J=1.71 Hz, 1 H); 7.41-7.48 (m, 1 H); 7.48-7.56 (m, 5H); 7.39-7.46 (m, 1 H); 7.58 (s, 1 H); 11.31 (s, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de, d.): 1.92 (quin, J = 6.11 Hz, 2H); 3.06-3.24 (m, 5H); 3.78 (s, 3P); 4.30 (t, J = 6.60 Hz, 2H); 6.38 (d, J = 1.71 Hz, 1 H); 7.41-7.48 (m, 1 H); 7.48-7.56 (m, 5H); 7.39-7.46 (m, 1 H); 7.58 (s, 1 H); 11.31 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 400 [M+H]+, 1.47 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 400 [M + H] + , 1.47 min.
Пример 43 (рацемическая смесь) Example 43 (racemic mixture)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 13е. Выход: 257.8 мг (54%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde 13e. Yield: 257.8 mg (54%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- d6, м.д.): 0.82 (d, J=6.72 Hz, 6 Н), 1.73 - 1.86 (m, 1 Н), 3.211 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): 0.82 (d, J = 6.72 Hz, 6 N), 1.73 - 1.86 (m, 1 N), 3.21
(s, 3 Н), 3.77 (s, 3 Н), 5.01 (s, 2 Н), 7.03 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.37 (s, 3 H), 7.46 - 7.57 (m, 4 H), 7.87 (s, 1 H), 1 1.25 (s, 1 H); (s, 3 N), 3.77 (s, 3 N), 5.01 (s, 2 N), 7.03 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.37 (s, 3 H), 7.46 - 7.57 (m, 4 H), 7.87 (s, 1 H), 1 1.25 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 478 [M+H]+, 2.10 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 478 [M + H] + , 2.10 min.
Пример 44 Example 44
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 13d. Выход: 209.0 мг (48%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde 13d. Yield: 209.0 mg (48%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6,м.д): 3.20 (s, ЗН), 3.77 (s, ЗН), 4.11 (s, 2Н), 4.99 (s, 2Н), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1 Н), 7.16 (d. J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35-7.53 (m, 7H), 1 1.22 (br.s, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO s ( 6 , ppm): 3.20 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.16 (d. J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35-7.53 (m, 7H), 1 1.22 (br.s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 436 [M+H]+, 1.59 мин. Пример 45 HPLC / MS (APCI): m / z = 436 [M + H] + , 1.59 min. Example 45
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 13Ь. Выход: 323.1 мг (66%).  The specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of (I) from compound 1A-1 and aldehyde 13b. Yield: 323.1 mg (66%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- d6, м.д.): 1.34 (s, 6 Н), 3.77 (s, 3 Н), 3.89 (d, J=5.38 Hz, 2 Н), 4.92 (d, J=2.08 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 5.02 (dd, J=10.21 , 1.90 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J=17.24, 1.96 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 5 H), 7.86 (s, 1 H), 11.26 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): 1.34 (s, 6 N), 3.77 (s, 3 N), 3.89 (d, J = 5.38 Hz, 2 N), 4.92 (d , J = 2.08 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 5.02 (dd, J = 10.21, 1.90 Hz, 1 H), 5.13 (dd, J = 17.24, 1.96 Hz, 1 H), 7.05 ( t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.46 - 7.54 (m, 5 H), 7.86 (s, 1 H ), 11.26 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 490 [M+H]+, 2.15 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 490 [M + H] + , 2.15 min.
Пример 46 Example 46
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 13а. Выход: 329.2 мг (61 %). 1H Я Р (400 MHz, ДМСО-сЮ, м.д.): 1.41 (s, 6 Н), 3.77 (s, 3 Н), 4.39 (s, 2 Н), 5.01 (s, 2 Н), 7.00 - 7.06 (m, 1 Н), 7.16 - 7.28 (m, 6 Н), 7.35 - 7.52 (m, 7 Н), 7.89 (s, 1 Н), 11.25 (s, 1 Н). The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of the synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde 13a. Yield: 329.2 mg (61%). 1 H I P (400 MHz, DMSO-s, ppm): 1.41 (s, 6 N), 3.77 (s, 3 N), 4.39 (s, 2 N), 5.01 (s, 2 N), 7.00 - 7.06 (m, 1 N), 7.16 - 7.28 (m, 6 N), 7.35 - 7.52 (m, 7 N), 7.89 (s, 1 N), 11.25 (s, 1 N).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 540 [М+Н]+, 2.27 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 540 [M + H] + , 2.27 min.
Пример 47 Example 47
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 7. Выход: 188.0 мг (42%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde 7. Yield: 188.0 mg (42%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-сЮ, м.д.): 2.23 (s, 3 Н), 3.43 (s, 3 Н), 3.71 (s, 3 Н), 6.61 (d, J=8.07 Hz, 2 Н), 7.10 (t, J=7.34 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=7.34, 1.59 Hz, 3 H), 7.44 - 7.57 (m, 4 H), 11.09 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-sJ, ppm): 2.23 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 6.61 (d, J = 8.07 Hz, 2 H), 7.10 (t, J = 7.34 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 7.34, 1.59 Hz, 3 H), 7.44 - 7.57 (m, 4 H), 11.09 (br.s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 448 [M+H]+, 1.51 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 448 [M + H] + , 1.51 min.
Пример 48 Example 48
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 5а. Выход: 158.6 мг (36%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde 5A. Yield: 158.6 mg (36%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСС Ш, м.д.): 1.97 (s, 3 Н), 2.81 - 2.99 (т, 4 Н), 3.48 - 3.58 (т, 4 Н), 3.62 (s, 3 Н), 3.75 (s, 3 Н), 7.41 - 7.52 (т, 5 Н), 11.13 (s, 1 Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSS W, ppm): 1.97 (s, 3 N), 2.81 - 2.99 (t, 4 N), 3.48 - 3.58 (t, 4 N), 3.62 (s, 3 N ), 3.75 (s, 3 N), 7.41 - 7.52 (t, 5 N), 11.13 (s, 1 N);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 441 [М+Н]+, 1.41 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 441 [M + H] + , 1.41 min.
Пример 49 Example 49
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 6Ь. Выход: 219.2 мг (53%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde 6b. Yield: 219.2 mg (53%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 1.51 (sxt, J=7.07 Hz, 2 Н), 2.11 (s, 3 Н), 2.51 (br. s., 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.78 (t, J=6.60 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.38 - 7.53 (m, 5 H), 11.07 (br.s, 1 H).  1 H NMR (400 MHz, DMSO-s / e, ppm): 1.51 (sxt, J = 7.07 Hz, 2 N), 2.11 (s, 3 N), 2.51 (br.s., 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.78 (t, J = 6.60 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.38 - 7.53 (m, 5 H), 11.07 (br .s, 1 H).
APCI LCMS 414 [M+H], 1.760 min  APCI LCMS 414 [M + H], 1.760 min
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 414 [M+H]+ Пример 50 HPLC / MS (APCI): m / z = 414 [M + H] + Example 50
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и альдегида 10d. Выход: 392.3 мг (77%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1b-1 and aldehyde 10d. Yield: 392.3 mg (77%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 1.50 - 1.59 (т, 2 Н), 1.68 (d, J=13.20 Hz, 2 Н), 3.33 - 3.39 (т, 2 Н), 3.60 - 3.70 (т, 2 Н), 3.77 (s, 3 Н), 4.98 (s, 2 Н), 5.65 (s, 1 Н), 7.04 (t, J=7.58 Hz, 1 Н), 7.20 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.70 Hz, 2 H), 7.37 - 7.55 (m, 3 H), 7.61 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 11.09 (s, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s / e, ppm): 1.50 - 1.59 (t, 2 N), 1.68 (d, J = 13.20 Hz, 2 N), 3.33 - 3.39 (t, 2 N ), 3.60 - 3.70 (t, 2 N), 3.77 (s, 3 N), 4.98 (s, 2 N), 5.65 (s, 1 N), 7.04 (t, J = 7.58 Hz, 1 N), 7.20 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 7.70 Hz, 2 H), 7.37 - 7.55 (m, 3 H), 7.61 (t, J = 7.46 Hz, 1 H), 7.88 ( s, 1 H), 11.09 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 510 [M+H]+, 1.21 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 510 [M + H] + , 1.21 min.
Пример 51 Example 51
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 5Ь. Выход: 223.0 мг (56%). 1H ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 2.09 (s, 3 Н), 2.56 (s, 6 Н), 3.63 (s, 3 Н), 3.76 (s, 3 Н), 7.35 (s, 1 Н), 7.39 - 7.46 (m, 1 Н), 7.48 - 7.55 (m, 4 Н), 11.08 (s, 1 Н); The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde 5b. Yield: 223.0 mg (56%). 1 H NMR (400 MHz, flMCO-d 6 , ppm): 2.09 (s, 3 N), 2.56 (s, 6 N), 3.63 (s, 3 N), 3.76 (s, 3 N), 7.35 (s, 1 N), 7.39 - 7.46 (m, 1 N), 7.48 - 7.55 (m, 4 N), 11.08 (s, 1 N);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 399 [М+Н]\ 1.62 мин.  HPLC / MS (APCI): m / z = 399 [M + H] \ 1.62 min.
Пример 52 Example 52
Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза The specified compound was obtained according to the alternative scheme 2 synthesis
(I) из соединения М7 (Таблица 2) и циклогептанола. Выход: 29.6 мг (10%). (I) from compound M7 (Table 2) and cycloheptanol. Yield: 29.6 mg (10%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 592 [М+Н]+ , 2.85 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 592 [M + H] + , 2.85 min.
Пример 53 Example 53
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и альдегида 10е в масштабе 10 ммоль (очищено колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - н-нексан/этил ацетат 1:5). Выход: 4.26 г (70%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-1 and aldehyde 10e on a scale of 10 mmol (purified column chromatography on silica gel, eluent n-nexane / ethyl acetate 1: 5). Yield: 4.26 g (70%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 609 [М+Н]+, 2.25 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 609 [M + H] + , 2.25 min.
Пример 54 Example 54
Соединение из Примера 53 (4.26 г, 7 ммоль) растворили в безводном ДХМ (50 мл), охладили до 0°С и при интенсивном перемешивании добавили по каплям трифторуксусную кислоту (5.2 мл, 70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 12 часов при к.т., затем разбавили 10% водным раствором карбоната калия (200 мл), отделили органический слой, водный слой проэкстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические экстракты осушили над сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе, получив в итого целевое соединение (3.27 г, 92%) в виде прозрачной стеклообразной массы.  The compound from Example 53 (4.26 g, 7 mmol) was dissolved in anhydrous DCM (50 ml), cooled to 0 ° C, and trifluoroacetic acid (5.2 ml, 70 mmol) was added dropwise with vigorous stirring. The reaction mixture was stirred for 12 hours at rt, then diluted with 10% aqueous potassium carbonate solution (200 ml), the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with DCM (3x50 ml). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator, obtaining the target compound (3.27 g, 92%) as a clear glassy mass.
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 509 [М+Н]+, 0.82 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 509 [M + H] + , 0.82 min.
Пример 55 Example 55
Смесь соединения из Примера 54 (200 мг, 0.4 ммоль), гидрокарбоната натрия (4 ммоль) и 1-хлор-2-метоксиэтана (0.5 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) перемешивали 8 часов при температуре 60 °С. После завершения реакции реакционную смесь охладили до к.т., разбавили водой (20 мл), проэкстрагировали этил ацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом препаративной ВЭЖХ, получив в итоге целевое соединение (192.5 г, 85%).  A mixture of the compound from Example 54 (200 mg, 0.4 mmol), sodium bicarbonate (4 mmol) and 1-chloro-2-methoxyethane (0.5 mmol) in anhydrous acetonitrile (5 ml) was stirred for 8 hours at a temperature of 60 ° C. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to rt, diluted with water (20 ml), and extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The evaporation residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (192.5 g, 85%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 1.35-1.79 (m, 4Н), 2.59-2.74 (т, ЗН), 2.79-3.27 (т, 4Н), 3.41-3.63 (т, 5Н), 3.68-3.83(т, ЗН), 4.98 (s, 1 Н), 6.99-7.65 (т, 9Н), 7.84-7.92 (т, 1 Н), 11.05-(br.s, 1 Н) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de, ppm): 1.35-1.79 (m, 4H), 2.59-2.74 (t, 3H), 2.79-3.27 (t, 4H), 3.41-3.63 (t, 5H), 3.68-3.83 (t, ЗН), 4.98 (s, 1 Н), 6.99-7.65 (t, 9Н), 7.84-7.92 (t, 1 Н), 11.05- (br.s, 1 Н)
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 567 [M+Hf, 2.59 мин. Пример 56 HPLC / MS (APCI): m / z = 567 [M + Hf, 2.59 min. Example 56
К раствору соединения из Примера 54 (200 мг, 0.4 ммоль) и триэтиламина (1.2 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) при интенсивном перемешивании добавили хлорангидрид метоксиуксусной кислоты (0.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при к.т., разбавили водой (20 мл), проэкстрагировали этил ацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом препаративной ВЭЖХ, получив в итоге целевое соединение (171.9 г, 74%).  To a solution of the compound from Example 54 (200 mg, 0.4 mmol) and triethylamine (1.2 mmol) in anhydrous acetonitrile (5 ml) was added vigorous stirring methoxy acetic acid chloride (0.4 mmol). The reaction mixture was stirred for 30 minutes at rt, diluted with water (20 ml), and extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The evaporation residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (171.9 g, 74%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-сУ6, м.д.): 1.37-1.81 (m, 4Н), 2.46-2.56 (т, 6Н), 3.07-3.20 (т,1 H NMR (400 MHz, DMSO-SU 6 , ppm): 1.37-1.81 (m, 4H), 2.46-2.56 (t, 6H), 3.07-3.20 (t,
2Н), 3.26 (s, ЗН), 3.39-3.84 (т, ЮН), 3.99-4.10 (т, 2Н), 4.90 (s, 0.5Н), 5.00 (s, 1.5Н), 5.66- 5.80 (т, ЗН), 6.92-7.57 (т, 8Н), 7.60-7.69 (т, 1 Н), 7.87-8.02 (т, 1 Н), 10.90-1 1.23 (т, 1 Н); 2H), 3.26 (s, 3H), 3.39-3.84 (t, UN), 3.99-4.10 (t, 2H), 4.90 (s, 0.5H), 5.00 (s, 1.5H), 5.66-5.80 (t, ZN), 6.92-7.57 (t, 8H), 7.60-7.69 (t, 1 N), 7.87-8.02 (t, 1 N), 10.90-1 1.23 (t, 1 N);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 582 [М+Н]+, 1.56 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 582 [M + H] + , 1.56 min.
Пример 57 Example 57
Целевое соединение получили, как описано выше для Примера 56 с использованием метилхлорформата (0.4 ммоль) в качестве ацилирующего агента. Выход целевого соединения: 200 мг (88%).  The target compound was prepared as described above for Example 56 using methyl chloroformate (0.4 mmol) as the acylating agent. Yield of target compound: 200 mg (88%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1.44-1.55 (m, 2Н), 1.61-1.71 (m, 2Н), 3.00-3.14 (m, 2Н), 3.46 - 3.61 (m, 5Н), 3.79 (s, ЗН), 4.99 (s, 2Н), 5.69 (s, 1 Н), 7.05 (t, J = 7.31 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.95 Hz, 1 H), 7.31-7.58 (m, 6H), 7.58-7.67 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 11.11 (s, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , ppm): 1.44-1.55 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H), 3.00-3.14 (m, 2H), 3.46 - 3.61 (m, 5H) ), 3.79 (s, ЗН), 4.99 (s, 2Н), 5.69 (s, 1 Н), 7.05 (t, J = 7.31 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.95 Hz, 1 H), 7.31-7.58 (m, 6H), 7.58-7.67 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 11.11 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 567 [M+H]\ 1.74 мин.  HPLC / MS (APCI): m / z = 567 [M + H] \ 1.74 min.
Пример 58 Example 58
К раствору соединения из Примера 54 (200 мг, 0.4 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при интенсивном перемешивании добавили этил изоцианат (0.44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при кипячении, разбавили водой (20 мл), проэкстрагировали этил ацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом препаративной ВЭЖХ, получив в итоге целевое соединение (220.3 г, 95%).  Ethyl isocyanate (0.44 mmol) was added to a solution of the compound from Example 54 (200 mg, 0.4 mmol) in anhydrous THF (5 ml) with vigorous stirring. The reaction mixture was stirred for 2 hours at the boil, diluted with water (20 ml), extracted with ethyl acetate (3x10 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The evaporation residue was purified by preparative HPLC to obtain the desired compound (220.3 g, 95%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6, м.д.): 0.98 (t, J=7.15 Hz, ЗН), 1.39-1.51 (m, 2Н), 1.57-1 H NMR (400 MHz, DMSO s ( 6 , ppm): 0.98 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.57-
1.68 (m, 2Н), 2.90-3.06 (m, 4Н), 3.44-3.56 (m, 4Н), 3.79 (s, ЗН), 4.99 (s, ЗН), 5.60 (s, ЗН), 6.41 (t, J=5.25 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=7.47 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.95 Hz, 1 H), 7.30-7.57 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 7.89 (s, 1 H), 1 1.1 1 (s, 1 H); 1.68 (m, 2H), 2.90-3.06 (m, 4H), 3.44-3.56 (m, 4H), 3.79 (s, ZN), 4.99 (s, ZN), 5.60 (s, ZN), 6.41 (t, J = 5.25 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.47 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.95 Hz, 1 H), 7.30-7.57 (m, 5H), 7.64 (m, 3H) 7.89 (s, 1 H), 1 1.1 1 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 580 [M+H]+, 1 63 мин. Пример 59 Ν-ацетил глицин (47 мг, 0.4 ммоль, 1 экв.) суспендировали в безводном ДХМ (5 мл), затем при перемешивании в одну порцию добавили ВОР (212 мг, 0.48 ммоль, 1.2 экв.) и реакционную перемешивали 10 минут при к.т.; затем к реакционной смеси последовательно добавили вторичный амин - соединение из Примера 54 (200 мг, 0.4 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (0.6 ммоль, 1.5 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивали 24 часа при к.т., затем последовательно промыли насыщенными водными растворами гидрокарбоната и хлорида натрия (по 10 мл). Органический слой отделили, осушили над безводным сульфатом натрия и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом препаративной ВЭЖХ, получив в итоге целевое соединение (170.0 мг, 70%).HPLC / MS (APCI): m / z = 580 [M + H] + , 1 63 min. Example 59 Ν-Acetyl glycine (47 mg, 0.4 mmol, 1 equiv.) Was suspended in anhydrous DCM (5 ml), then BOP (212 mg, 0.48 mmol, 1.2 equiv.) Was added in one portion and the reaction was stirred for 10 minutes at .t .; then a secondary amine was sequentially added to the reaction mixture — the compound from Example 54 (200 mg, 0.4 mmol, 1 equiv.) and DIPEA (0.6 mmol, 1.5 equiv.). The resulting mixture was stirred 24 hours at rt, then washed successively with saturated aqueous solutions of hydrogen carbonate and sodium chloride (10 ml each). The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The evaporation residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (170.0 mg, 70%).
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-dg, м.д.): 1.42 - 1.78 (т, 5 Н), 1.84 (s, 3 Н), 3.44 - 3.53 (т, 1 Н), 3.61 - 3.73 (т, 2 Н), 3.78 (s, 3 Н), 3.88 (t, J=5.7 Hz, 2 Н), 4.98 (s, 2 Н), 5.72 (br. s., 1 H), 7.04 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.34 (s, 5 H), 7.63 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 2 H), 11.10 (s, 1 H);  H NMR (400 MHz, DMSO-dg, ppm): 1.42 - 1.78 (t, 5 N), 1.84 (s, 3 N), 3.44 - 3.53 (t, 1 N), 3.61 - 3.73 (t, 2 N), 3.78 (s, 3 N), 3.88 (t, J = 5.7 Hz, 2 N), 4.98 (s, 2 N), 5.72 (br.s., 1 H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.34 (s, 5 H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 2 H) 11.10 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 609 [M+H]+, 2.26 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 609 [M + H] + , 2.26 min.
Пример 60 Example 60
N-Boc глицин (70 мг, 0.4 ммоль, 1 экв.) суспендировали в безводном ДХМ (5 мл), затем при перемешивании в одну порцию добавили ВОР (212 мг, 0.48 ммоль, 1.2 экв.) и реакционную перемешивали 10 минут при к.т.; затем к реакционной смеси последовательно добавили вторичный амин - соединение из Примера 54 (200 мг, 0.4 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (0.6 ммоль, 1.5 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивали 24 часа при к.т., затем последовательно промыли насыщенными водными растворами гидрокарбоната и хлорида натрия (по 10 мл). Органический слой отделили, осушили над безводным сульфатом натрия и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом флэш-хроматографии на силикагеле и упарили досуха. Маслообразный желтоватый остаток растворили в безводном ДХМ (5 мл), добавили трифторуксусную кислоту (5 ммоль) и перемешивали 12 часов при к.т. После чего реакционную смесь промыли раствором гидрокарбоната натрия (10 мл), проэкстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом препаративной ВЭЖХ, получив в итоге целевое соединение (50.0 г, 22%).  N-Boc glycine (70 mg, 0.4 mmol, 1 equiv.) Was suspended in anhydrous DCM (5 ml), then BOP (212 mg, 0.48 mmol, 1.2 equiv.) Was added in one portion with stirring and the reaction was stirred for 10 minutes at .t .; then a secondary amine was sequentially added to the reaction mixture — the compound from Example 54 (200 mg, 0.4 mmol, 1 equiv.) and DIPEA (0.6 mmol, 1.5 equiv.). The resulting mixture was stirred 24 hours at rt, then washed successively with saturated aqueous solutions of hydrogen carbonate and sodium chloride (10 ml each). The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The evaporation residue was purified by flash chromatography on silica gel and evaporated to dryness. The oily yellowish residue was dissolved in anhydrous DCM (5 ml), trifluoroacetic acid (5 mmol) was added and stirred for 12 hours at rt. After which the reaction mixture was washed with a solution of sodium bicarbonate (10 ml), was extracted with DCM (3x10 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The evaporation residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (50.0 g, 22%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6, м.д.): 1.48 - 1.84 (т, 6 Н), 3.30 (т перекрывается с сигналом HDO, 5Н), 3.61 (s, 3 Н), 3.81 (d, J=15.9 Hz, 1 Н), 3.91 (d, J=16.0 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 5.82 (br. s., 1 H), 6.97 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.03 - 7.16 (m, 3 H), 7.16 - 7.29 (m, 2 H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s ( 6 , ppm): 1.48 - 1.84 (t, 6 N), 3.30 (t overlap with the HDO signal, 5 H), 3.61 (s, 3 N), 3.81 ( d, J = 15.9 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 5.82 (br.s., 1 H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.03 - 7.16 (m, 3 H), 7.16 - 7.29 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.14 (s , 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 566 [M+H]+, 2.11 мин. Пример 61 HPLC / MS (APCI): m / z = 566 [M + H] + , 2.11 min. Example 61
Целевое соединение получили, как описано выше для Примера 56 с использованием хлорангидрида 3-метоксипропионовой кислоты (0.4 ммоль) в качестве ацилирующего агента. Выход целевого соединения: 128.5 мг (54%).  The target compound was prepared as described above for Example 56 using 3-methoxypropionic acid chloride (0.4 mmol) as the acylating agent. Yield of target compound: 128.5 mg (54%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с е, м.д.): 1.36 - 1.77 (т, 4 Н) 2.99 - 3.14 (т, 2 Н) 3.14 - 3.24 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s e, ppm): 1.36 - 1.77 (t, 4 N) 2.99 - 3.14 (t, 2 N) 3.14 - 3.24
(т, 4 Н) 3.49 (t, J=6.60 Hz, 3 Н) 3.55 (s, 1 Н) 3.61 - 3.74 (т, 2 Н) 3.78 (s, 3 Н) 4.98 (s, 2 Н) 5.68 (s, 1 Н) 6.98 - 7.09 (т, 1 Н) 7.20 (d, J=8.07 Hz, 1 Н) 7.34 (d, J=6.48 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.63 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 1 1.10 (s, 1 H); (t, 4 N) 3.49 (t, J = 6.60 Hz, 3 N) 3.55 (s, 1 N) 3.61 - 3.74 (t, 2 N) 3.78 (s, 3 N) 4.98 (s, 2 N) 5.68 ( s, 1 H) 6.98 - 7.09 (t, 1 H) 7.20 (d, J = 8.07 Hz, 1 H) 7.34 (d, J = 6.48 Hz, 2 H) 7.46 (d, J = 8.68 Hz, 2 H) 7.49 (s, 1 H) 7.63 (d, J = 0.98 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 1 1.10 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 595 [M+H]+, 2.34 мин. Пример 62 HPLC / MS (APCI): m / z = 595 [M + H] + , 2.34 min. Example 62
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-3 и альдегида 10а. Выход: 208.9 мг (39%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1 b-3 and aldehyde 10A. Yield: 208.9 mg (39%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1.07 - 1.26 (m, 4 Н), 1.29 (d, J=6.24 Hz, 4 H), 1.36 - 1.43 (m, 2 H),1.45 - 1.55 (m, 2 H), 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 4.95 (s, 1 H), 5.08 - 5.16 (m, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 7.04 (t, J=7.95 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.37 - 7.51 (m, 3 H), 7.61 (t, J=7.89 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 1 1.15 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , ppm): 1.07 - 1.26 (m, 4 H), 1.29 (d, J = 6.24 Hz, 4 H), 1.36 - 1.43 (m, 2 H), 1.45 - 1.55 (m, 2 H), 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 4.95 (s, 1 H), 5.08 - 5.16 (m, 1 H), 5.34 (s, 1 H), 7.04 (t, J = 7.95 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.37 - 7.51 (m, 3 H), 7.61 (t, J = 7.89 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 1 1.15 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 536 [M+H]+, 2.13 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 536 [M + H] + , 2.13 min.
Пример 63 Example 63
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-1 и альдегида 13d. Выход: 208.6 мг (46%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1 b-1 and aldehyde 13d. Yield: 208.6 mg (46%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- 6, м.д.): 3.20 (s, 3 Н), 3.77 (s, 3 Н), 4.11 (s, 2 Н), 4.99 (s, 2 Н), 7.04 (t, J=7.6 Hz, 1 Н), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 1 1.08 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO- 6 , ppm): 3.20 (s, 3 N), 3.77 (s, 3 N), 4.11 (s, 2 N), 4.99 (s, 2 N), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 1 1.08 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 454 [M+H]+, 1.83 мин. Пример 64 HPLC / MS (APCI): m / z = 454 [M + H] + , 1.83 min. Example 64
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-3 и альдегида 10d. Выход: 135.0 мг (26%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-3 and aldehyde 10d. Yield: 135.0 mg (26%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с е, м.Д.): 1.10 - 1.24 (т, 2 Н), 1.29 (dd, J=6.1 1 , 2.69 Hz, 6 Н), 1.47 - 1.62 (т, 2 Н), 1.62 - 1.80 (т, 2 Н), 3.64 (d, J=14.31 Hz, 2 Н), 4.98 (br. s., 2 H), 5.05 - 5.25 (m, 1 H), 5.66 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=5.87 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.26 - 7.76 (m, 7 H), 7.88 (s, 1 H), 1 1.15 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s e, ppm): 1.10 - 1.24 (t, 2 N), 1.29 (dd, J = 6.1 1, 2.69 Hz, 6 N), 1.47 - 1.62 (t, 2 N), 1.62 - 1.80 (t, 2 N), 3.64 (d, J = 14.31 Hz, 2 N), 4.98 (br.s., 2 H), 5.05 - 5.25 (m, 1 H), 5.66 ( d, J = 2.69 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 5.87 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.26 - 7.76 (m, 7 H), 7.88 (s , 1 H), 1 1.15 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 520 [M+H]+, 2.47 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 520 [M + H] + , 2.47 min.
Пример 65 Example 65
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-4 и альдегида 10и в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 12.4 мг (1 1 %). ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 564 [M+H]+, 2.02 мин. The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1 b-4 and aldehyde 10 and on a scale of 0.2 mmol. Yield: 12.4 mg (1 1%). HPLC / MS (APCI): m / z = 564 [M + H] + , 2.02 min.
Пример 66 Example 66
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида 10и в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 10.1 мг (9%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1L-4 and aldehyde 10 and on a scale of 0.2 mmol. Yield: 10.1 mg (9%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 564 [М+Н]\ 2.41 мин.  HPLC / MS (APCI): m / z = 564 [M + H] \ 2.41 min.
Пример 67 Example 67
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-3 и альдегида 5Ь. Выход: 81.0 мг (19%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1A-3 and aldehyde 5b. Yield: 81.0 mg (19%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6, м.д.): 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6 Н), 2.07 (s, 3 Н), 2.56 (s, 6 Н), 3.62 (s, 3 Н), 5.10 (quin, J=6.3 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 3 H), 11.11 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s ( 6 , ppm): 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6 N), 2.07 (s, 3 N), 2.56 (s, 6 N), 3.62 ( s, 3 H), 5.10 (quin, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 - 7.51 (m, 3 H), 11.11 (br . s., 1 H);
APCI LCMS 427 [M+H],  APCI LCMS 427 [M + H],
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 427 [M+H]+, 2.59 мин. Пример 68 HPLC / MS (APCI): m / z = 427 [M + H] + , 2.59 min. Example 68
Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза The specified compound was obtained according to the alternative scheme 2 synthesis
(I) из соединения М7 (Таблица 2) и циклобутанола. Выход: 68.7 мг (25%). (I) from compound M7 (Table 2) and cyclobutanol. Yield: 68.7 mg (25%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 1.50 - 1.60 (т, 2 Н), 1.63 - 1.69 (т, 2 Н),1.80 (q, J=10.4 Hz, 1 Н), 2.07 - 2.19 (т, 2 Н), 2.30 - 2.39 (т, 4 Н), 3.34 - 3.41 (т, 2 Н), 3.61 - 3.70 (т, 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de, ppm): 1.50 - 1.60 (t, 2 N), 1.63 - 1.69 (t, 2 N), 1.80 (q, J = 10.4 Hz, 1 N), 2.07 - 2.19 (t, 2 N), 2.30 - 2.39 (t, 4 N), 3.34 - 3.41 (t, 2 N), 3.61 - 3.70 (t,
2 Н), 4.98 (S, 2 Н), 5.08 (quin, J=7.5 Hz, 1 Н), 5.66 (s, 1 Н), 7.05 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 7.62 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H),2 N), 4.98 (S, 2 N), 5.08 (quin, J = 7.5 Hz, 1 N), 5.66 (s, 1 N), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H),
11.09 (s, 1 H); 11.09 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 550 [M+H]+, 2.63 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 550 [M + H] + , 2.63 min.
Пример 69 Example 69
Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза (I) из соединения 7 (Таблица 2) и циклопропанола. Выход: 58.9 мг (22%).  The specified compound was obtained according to the alternative scheme 2 of synthesis (I) from compound 7 (table 2) and cyclopropanol. Yield: 58.9 mg (22%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 552 [М+Н]+, 2.33 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 552 [M + H] + , 2.33 min.
Пример 70 Example 70
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-3 и альдегида 13d. Выход: 149.3 мг (31%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1b-3 and aldehyde 13d. Yield: 149.3 mg (31%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1.29 (d, 6 Н), 3.20 (s, 3 Н), 4.12 (s, 2 Н), 4.79 - 5.061 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , ppm): 1.29 (d, 6 N), 3.20 (s, 3 N), 4.12 (s, 2 N), 4.79 - 5.06
(m, 2 Н), 5.06 - 5.29 (m, 1 Н), 7.04 (t, J=7.21 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.32 - 7.46 (m,(m, 2 N), 5.06 - 5.29 (m, 1 N), 7.04 (t, J = 7.21 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.19 Hz, 1 H), 7.32 - 7.46 (m,
3 H), 7.46 - 7.54 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H); 3 H), 7.46 - 7.54 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 482 [M+H]+, 2.50 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 482 [M + H] + , 2.50 min.
Пример 71 (рацемическая смесь) Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-3 и альдегида 101 Выход: 149.3 мг (31%). Example 71 (racemic mixture) The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-3 and aldehyde 101 Yield: 149.3 mg (31%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 1.43 (s, 6 Н), 1.44 (s, 3 Н), 3.24 - 3.53 (т, 5 Н), 4.76 (s, 2 Н), 5.24 (sept, J=6.2 Hz, 1 Н), 7.01 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 4 H), 7.44 - 7.63 (m, 3 H), 8.21 (s, 1 H), 11.53 (s, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO s / e, ppm): 1.43 (s, 6 N), 1.44 (s, 3 N), 3.24 - 3.53 (t, 5 N), 4.76 (s, 2 H), 5.24 (sept, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 4 H ), 7.44 - 7.63 (m, 3 H), 8.21 (s, 1 H), 11.53 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 508 [M+H]+, 2.67 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 508 [M + H] + , 2.67 min.
Пример 72 Example 72
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-3 и альдегида 13d. Выход: 194.7 мг (42%). The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-3 and aldehyde 13d. Yield: 194.7 mg (42%).
Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 1.29 (d, J=6.24 Hz, 6 H), 3.20 (s, 3 H), 4.12 (s, 2 H NMR (400 MHz, flMCO-d6, ppm): 1.29 (d, J = 6.24 Hz, 6 H), 3.20 (s, 3 H), 4.12 (s, 2
H), 4.98 (s, 2 H), 5.04 - 5.27 (m, 1 H), 7.03 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.47 (d, J=7.21 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=7.89 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H); H), 4.98 (s, 2 H), 5.04 - 5.27 (m, 1 H), 7.03 (t, J = 7.46 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.47 (d, J = 7.21 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.89 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 464 [M+H]\ 2.90 мин.  HPLC / MS (APCI): m / z = 464 [M + H] \ 2.90 min.
Пример 73 (рацемическая смесь) Example 73 (racemic mixture)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-1 и альдегида 13j. Выход: 187.0 мг (37%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1 b-1 and aldehyde 13j. Yield: 187.0 mg (37%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-cfe, м.д.): 11.11 (s, 1 Н), 7.91 (s, 1 Н), 7.34-7.66 (m, 7Н), 7.19- 1 H NMR (400 MHz, flMCO-cfe, ppm): 11.11 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.34-7.66 (m, 7H), 7.19-
7.21 (d, 1Н), 7.04-7.08 (t, 1Н), 6.39-6.40 (d, 1Н), 6.30-6.31 (d, 1Н), 6.19-6.20 (d, 1Н), 5.44-5.45 (d, 1 Н), 5.03 (s, 2Н), 3.80 (s, ЗН); 7.21 (d, 1H), 7.04-7.08 (t, 1H), 6.39-6.40 (d, 1H), 6.30-6.31 (d, 1H), 6.19-6.20 (d, 1H), 5.44-5.45 (d, 1 H), 5.03 (s, 2H), 3.80 (s, 3H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 506 [М+Н]+, 1.93 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 506 [M + H] + , 1.93 min.
Пример 74 (рацемическая смесь) Example 74 (racemic mixture)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 13j. Выход: 131.6 мг (27%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde 13j. Yield: 131.6 mg (27%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 11.26 (s, 1 Н), 7.89 (s, 1 Н), 7.62 (s, 1Н), 7.38-7.55 (m, 7Н), 7.19-7.21 (d, 1Н), 7.04-7.08 (t, 1Н), 6.38-6.40 (dd, 1Н), 6.30-6.31 (d, 1Н), 6.19-6.20 (d, 1 Н), 5.44-5.46 (d, 1 Н), 5.03 (s, 2Н), 3.79 (s, ЗН); 1 H NMR (400 MHz, flMCO-d 6 , ppm): 11.26 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.38-7.55 (m, 7 H), 7.19-7.21 (d, 1H), 7.04-7.08 (t, 1H), 6.38-6.40 (dd, 1H), 6.30-6.31 (d, 1H), 6.19-6.20 (d, 1 H), 5.44-5.46 ( d, 1 H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 488 [М+Н]+, 1.93 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 488 [M + H] + , 1.93 min.
Пример 75 (рацемическая смесь) Example 75 (racemic mixture)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 13k. Выход: 200.0 мг (41%). The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde 13k. Yield: 200.0 mg (41%).
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/е, м.д.): 11.26 (s, 1 Н), 7.88 (s, 1 Н), 7.38-7.59 (m, 9Н), 7.19- H NMR (400 MHz, DMSO-s / e, ppm): 11.26 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.38-7.59 (m, 9H), 7.19-
7.22 (d, 1Н), 7.06-7.08 (т,1Н), 6.44 (s,1H), 5.94-5.96 (d, 1Н), 5.34-5.36 (d, 1Н), 5.01 (s, 2Н), 3.79 (s, ЗН); 7.22 (d, 1H), 7.06-7.08 (t, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.94-5.96 (d, 1H), 5.34-5.36 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.79 ( s, ZN);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 488 [М+Н]+, 1.89 мин. Пример 76 (рацемическая смесь) Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-1 и альдегида 13k. Выход: 101.0 мг (20%). HPLC / MS (APCI): m / z = 488 [M + H] + , 1.89 min. Example 76 (racemic mixture) The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1 b-1 and aldehyde 13k. Yield: 101.0 mg (20%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6, м.д.): 1 1.1 1 (s, 1 Н), 7.90 (s, 1 Н), 7.33-7.65 (m, 8Н), 7.19-7.22 (d, 1 Н), 7.04-7.08 (t, 1 Н), 6.44 (s,1 H), 5.95-5.96 (d, 1 Н), 5.34-5.36 (d, 1 Н), 5.01 (s, 2Н), 3.79 (s, ЗН); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s ( 6 , ppm): 1 1.1 1 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.33-7.65 (m, 8H), 7.19-7.22 ( d, 1 H), 7.04-7.08 (t, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.95-5.96 (d, 1 H), 5.34-5.36 (d, 1 H), 5.01 (s, 2 H) 3.79 (s, 3H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 506 [М+Н]+ 1.89 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 506 [M + H] + 1.89 min.
Пример 77 (рацемическая смесь) Example 77 (racemic mixture)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-1 и альдегида 131. Выход: 55.7 мг (10%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1 L-1 and aldehyde 131. Yield: 55.7 mg (10%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО- е, м.д.): 1 1.11 (br. s, 1 Н), 7.89 (s, 1 Н), 7.61-7.63 (t, 1 Н), 1 H NMR (400 MHz, DMSO-e, ppm): 1 1.11 (br.s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.61-7.63 (t, 1 H),
7.33-7.52 (m, 6Н), 7.15-7.20 (т, 2Н), 7.06-7.08 (т, 1 Н), 6.83-6.86 (t, 1 Н), 6.73-6.75 (d, 1 Н), 6.24, (s, 1 Н), 5.01 (s, 2Н), 4.17-4.20 (t, 2Н), 3.79 (s, ЗН), 2.13-2,14 (d, 2Н); 7.33-7.52 (m, 6H), 7.15-7.20 (t, 2H), 7.06-7.08 (t, 1 H), 6.83-6.86 (t, 1 H), 6.73-6.75 (d, 1 H), 6.24, (s, 1 H), 5.01 (s, 2H), 4.17-4.20 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.13-2.14 (d, 2H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 558 [М+Н]\ 2.57 мин.  HPLC / MS (APCI): m / z = 558 [M + H] \ 2.57 min.
Пример 78 Example 78
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и коммерчески доступного 2-метилтиофен-З-карбальдегида. Выход: 193.0 мг (54%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and commercially available 2-methylthiophene-3-carbaldehyde. Yield: 193.0 mg (54%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 2.34 (s, 3 Н), 3.76 (s, 3 Н), 7.06 (d, J=5.0 Hz, 1 Н), 7.39 - 7.57 (m, 5 Н), 7.72 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 1 1.16 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, flMCO-d 6 , ppm): 2.34 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1 N), 7.39 - 7.57 (m, 5 N), 7.72 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 1 1.16 (br.s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 358 [M+H]+,1.93 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 358 [M + H] + , 1.93 min.
Пример 79 Example 79
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-1 и альдегида 5Ь. Выход: 245.7 мг (59%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1 b-1 and aldehyde 5b. Yield: 245.7 mg (59%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с 6, м.д.): 1.97 (s, 3 Н), 2.08 (s, 3 Н), 3.61 (s, 6 Н), 3.74 (s, 3 Н), 7.33 - 7.35 (т, 1 Н), 7.40 - 7.50 (т, 2 Н), 7.61 (t, J=7.5 Hz, 1 Н), 10.83 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s 6 , ppm): 1.97 (s, 3 N), 2.08 (s, 3 N), 3.61 (s, 6 N), 3.74 (s, 3 N), 7.33 - 7.35 (t, 1 N), 7.40 - 7.50 (t, 2 N), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1 N), 10.83 (br.s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 417 [M+H]+ 1.93 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 417 [M + H] + 1.93 min.
Пример 80 (смесь цис-impac- изомеров) Example 80 (mixture of cis-impac isomers)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1 Ь-1 и альдегида Ют. Выход: 177.4 мг (33%). The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1 b-1 and aldehyde Ut. Yield: 177.4 mg (33%).
Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1.10 - 1.32 (т, 2 Н), 1.32 - 1.45 (т, 2 Н), 1.45 - 1.56H NMR (400 MHz, CDCI 3 , ppm): 1.10 - 1.32 (t, 2 N), 1.32 - 1.45 (t, 2 N), 1.45 - 1.56
(т, 3 Н), 1.56 - 1.76 (т, 4 Н), 1.76 - 2.02 (т, 2 Н), 2.81 (br. s., 1 Н), 3.24 (d, J=1 1.37 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.81 (s, 2 H), 7.01 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=7.21 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 11.43 (s, 1 H); (t, 3 N), 1.56 - 1.76 (t, 4 N), 1.76 - 2.02 (t, 2 N), 2.81 (br.s., 1 N), 3.24 (d, J = 1 1.37 Hz, 1 H ), 3.38 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.81 (s, 2 H), 7.01 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.31 Hz, 1 H ), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 (t, J = 7.03 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 7.21 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H); 11.43 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 538 [M+H]+, 2.24 мин. Пример 81 (смесь цис-lmpac- изомеров) HPLC / MS (APCI): m / z = 538 [M + H] + , 2.24 min. Example 81 (mixture of cis-lmpac-isomers)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида Ют. Выход: 197.5 мг (38%). The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde Ut. Yield: 197.5 mg (38%).
Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 1.17-1.24 (т, 1 Н), 1.32-1.40 (т, 1 Н), 1.46-1.54 (т, 2Н), 1.59-1.71 (т, ЗН), 1.85-1.91 (т, 1 Н), 2.86 (br.s, 1 Н), 3.23 (dd, Л = 7.5 Hz, J2 = 3.9 Hz, 1 Н), 3.36 (s, ЗН), 3.92 (s, ЗН), 4.79 (s, 2Н), 6.98 (t, 1 Н, J = 7.5 Hz), 7.05 (d, 1 Н, J = 7.7 Hz), 7.29-7.33 (m, 1 H), 7.34-7.38 (m, 3H), 7.43-7.48 (m, 3H), 8.16 (s, 1 H), .44 (s, 1 H); H NMR (400 MHz, CDCI 3 , ppm): 1.17-1.24 (t, 1 H), 1.32-1.40 (t, 1 H), 1.46-1.54 (t, 2H), 1.59-1.71 (t, ЗН), 1.85-1.91 (t, 1 Н), 2.86 (br.s, 1 Н), 3.23 (dd, Л = 7.5 Hz, J2 = 3.9 Hz, 1 Н), 3.36 (s, ЗН), 3.92 ( s, ЗН), 4.79 (s, 2Н), 6.98 (t, 1 Н, J = 7.5 Hz), 7.05 (d, 1 Н, J = 7.7 Hz), 7.29-7.33 (m, 1 H), 7.34- 7.38 (m, 3H), 7.43-7.48 (m, 3H), 8.16 (s, 1 H), .44 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 520 [M+H]+, 2.62 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 520 [M + H] + , 2.62 min.
Пример 82 Example 82
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 16. Выход: 221.2 мг (45%). The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of the synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde 16. Yield: 221.2 mg (45%).
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 1.56 (s, 6Н);1.95 (s, ЗН); 3.78 (s, ЗН); 4.94 (s, 2Н); H NMR (400 MHz, DMSO-de, ppm): 1.56 (s, 6H); 1.95 (s, 3H); 3.78 (s, 3P); 4.94 (s, 2H);
7.05 (t, J=7.52 Hz, 1 Н); 7.15 (d, J=8.19 Hz, 1 H); 7.34-7.47 (m, 3H); 7.47-7.56 (m, 4H); 7.86 (s,7.05 (t, J = 7.52 Hz, 1 N); 7.15 (d, J = 8.19 Hz, 1 H); 7.34-7.47 (m, 3H); 7.47-7.56 (m, 4H); 7.86 (s,
1 H); 1 1.26 (s, 1 H); 1 H); 1 1.26 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 492 [M+H]\ 1.96 мин.  HPLC / MS (APCI): m / z = 492 [M + H] \ 1.96 min.
Пример 83 Example 83
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 5с. Выход: 103.0 мг (22%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde 5c. Yield: 103.0 mg (22%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с е, м.д.): 0.97 (d, J=6.1 1 Hz, 2 Н), 1.07 (t, J=5.93 Hz, 2 H), 1.16 (t, J=7.15 Hz, 1 H), 2.00 (d, J=19.81 Hz, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.54 (s, 6 H), 3.62 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 2 H), 7.47 - 7.51 (m, 3 H), 1 1.05 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-s e, ppm): 0.97 (d, J = 6.1 1 Hz, 2 H), 1.07 (t, J = 5.93 Hz, 2 H), 1.16 (t, J = 7.15 Hz, 1 H), 2.00 (d, J = 19.81 Hz, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.54 (s, 6 H), 3.62 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 2 H), 7.47 - 7.51 (m, 3 H), 1 1.05 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 469 [M+H]\ 2.40 мин.  HPLC / MS (APCI): m / z = 469 [M + H] \ 2.40 min.
Пример 84 Example 84
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 5d. Выход: 208.6 мг (46%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde 5d. Yield: 208.6 mg (46%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 2.14 (s, 3 Н), 2.23 (s, 3 Н), 2.30 - 2.32 (т, 2 Н), 2.41 - 2.46 (т, 2 Н), 2.49 (d, 2 Н), 3.15 (d, J=4.8 Hz, 2 Н), 3.57 (s., 3 Н), 3.75 (s, 3 Н), 7.40 - 7.51 (т, 5 Н), 9.87 (s, 1 Н); 1 H NMR (400 MHz, flMCO-d 6 , ppm): 2.14 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.30 - 2.32 (t, 2 N), 2.41 - 2.46 (t, 2 N), 2.49 (d, 2 N), 3.15 (d, J = 4.8 Hz, 2 N), 3.57 (s., 3 N), 3.75 (s, 3 N), 7.40 - 7.51 (t, 5 N ), 9.87 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 454 [М+Н]+, 1.19 мин. Пример 85 (рацемическая смесь) HPLC / MS (APCI): m / z = 454 [M + H] + , 1.19 min. Example 85 (racemic mixture)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1с-1 и альдегида 101 Выход: 190.2 мг (37%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1C-1 and aldehyde 101 Yield: 190.2 mg (37%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 1.28 (s, 3 Н), 3.17 - 3.28 (т, 5 Н), 4.91 (s, 2 Н), 5.50 (s, 1 Н), 7.03 (t, J=7.5 Hz, 1 Н), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=8.7 Hz, 1 H), 7.43 - 7.54 (m, 2 H), 7.61 (br. s., 1 H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 11.25 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de, ppm): 1.28 (s, 3 N), 3.17 - 3.28 (t, 5 N), 4.91 (s, 2 N), 5.50 (s, 1 N) , 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.43 - 7.54 (m, 2 H), 7.61 (br. S., 1 H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H) 11.25 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 515 [M+H]+, 2.40 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 515 [M + H] + , 2.40 min.
Пример рац-86 (рацемическая смесь) Example rat-86 (racemic mixture)
Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза The specified compound was obtained according to the alternative scheme 2 synthesis
(I) из соединения М9 (1.45г, 3 ммоль, Таблица 2) и циклобутанола. Выход: 306.4 мг (19%).(I) from compound M9 (1.45 g, 3 mmol, Table 2) and cyclobutanol. Yield: 306.4 mg (19%).
Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 1.29 (s, 3 Н), 1.57 - 1.70 (т, 1 Н), 1.73 - 1.86 (т, 1 Н), 2.06 - 2.20 (т, 2 Н), 2.30 - 2.39 (т, 2 Н), 3.17 - 3.31 (т, 5 Н), 4.91 (s, 2 Н), 5.08 (quin, J=7.5 Hz, 1 Н), 5.52 (s, 1 Н), 7.03 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.36 - 7.50 (m, 3 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 1 1.13 (br. s., 1 H); H NMR (400 MHz, flMCO-d 6 , ppm): 1.29 (s, 3 N), 1.57 - 1.70 (t, 1 N), 1.73 - 1.86 (t, 1 N), 2.06 - 2.20 (t , 2 N), 2.30 - 2.39 (t, 2 N), 3.17 - 3.31 (t, 5 N), 4.91 (s, 2 N), 5.08 (quin, J = 7.5 Hz, 1 N), 5.52 (s, 1 H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.36 - 7.50 (m, 3 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 1 1.13 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 538 [M+H]+, 1.56 мин.  HPLC / MS (APCI): m / z = 538 [M + H] +, 1.56 min.
Пример (R)-S6 (R-энантиомер) Example (R) -S6 (R-enantiomer)
Указанное соединение было получено разделением рац-86 методом хиральной ВЭЖХ. ЯМР и ВЭЖХ/МС спектры аналогичны рац-86. Пример (S)-BS (S-энантиомер)  The indicated compound was obtained by resolution of rac-86 by chiral HPLC. NMR and HPLC / MS spectra are similar to rac-86. Example (S) -BS (S-enantiomer)
Указанное соединение было получено разделением рац-86 методом хиральной ВЭЖХ. ЯМР и ВЭЖХ/МС спектры аналогичны рац-86.  The indicated compound was obtained by resolution of rac-86 by chiral HPLC. NMR and HPLC / MS spectra are similar to rac-86.
Пример рац-87 (рацемическая смесь) Example rat-87 (racemic mixture)
Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза (I) из соединения 9 (1.45г, 3 ммоль, Таблица 2) и циклопентанола. Выход: 480.0 мг (29%). The specified compound was obtained according to an alternative synthesis scheme 2 (I) from compound 9 (1.45 g, 3 mmol, Table 2) and cyclopentanol. Yield: 480.0 mg (29%).
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-cfe, м.д.): 1.28 (s, 3 Н), 1.58 (d, J=2.6 Hz, 2 Н), 1.74 (d, J=4.8 Hz, 4 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 3.16 - 3.30 (m, 5 H), 4.91 (s, 2 H), 5.28 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 7.04 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.37 - 7.52 (m, 3 H), 7.63 (td, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 1 1.17 (s, 1 H);  H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, ppm): 1.28 (s, 3 N), 1.58 (d, J = 2.6 Hz, 2 N), 1.74 (d, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 3.16 - 3.30 (m, 5 H), 4.91 (s, 2 H), 5.28 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.37 - 7.52 (m, 3 H), 7.63 (td, J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 1 1.17 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 552 [M+H]+, 1.95 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 552 [M + H] + , 1.95 min.
Пример (R)-S7 (R-энантиомер) Example (R) -S7 (R-enantiomer)
Указанное соединение было получено разделением рац-87 методом хиральной ВЭЖХ. ЯМР и ВЭЖХ/МС спектры аналогичны рац-87. Пример (SJ-87 (S-энантиомер)  The indicated compound was obtained by resolution of rac-87 by chiral HPLC. NMR and HPLC / MS spectra are similar to rac-87. Example (SJ-87 (S-enantiomer)
Указанное соединение было получено разделением рац-87 методом хиральной ВЭЖХ. ЯМР и ВЭЖХ/МС спектры аналогичны рац-87.  The indicated compound was obtained by resolution of rac-87 by chiral HPLC. NMR and HPLC / MS spectra are similar to rac-87.
Пример 88 (рацемическая смесь) Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза (I) из соединения М9 (Таблица 2) и циклогексанола. Выход: 84.8 мг (30%). Example 88 (racemic mixture) The specified compound was obtained according to an alternative synthesis scheme 2 (I) from compound M9 (table 2) and cyclohexanol. Yield: 84.8 mg (30%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с/б, м.д.): 1.27 (br. s., 3 Н), 1.33 - 1.51 (т, 4 Н), 1.56 (q, J=8.3 Hz, 2 Н), 1.70 - 1.89 (т, 4 Н), 3.16 - 3.30 (т, 5 Н), 4.92 (s, 2 Н), 4.93 - 5.00 (т, 1 Н), 5.52 (s, 1 Н), 7.04 (t, J=7.5 Hz, 1 Н), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 7.63 (td, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 11.17 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO s / b, ppm): 1.27 (br.s., 3 N), 1.33 - 1.51 (t, 4 N), 1.56 (q, J = 8.3 Hz, 2 H), 1.70 - 1.89 (t, 4 H), 3.16 - 3.30 (t, 5 N), 4.92 (s, 2 H), 4.93 - 5.00 (t, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 7.63 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 11.17 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 566 [M+H]+, 2.03 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 566 [M + H] + , 2.03 min.
Пример 89 (рацемическая смесь) Example 89 (racemic mixture)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1d-1 и альдегида 101 Выход: 134.0 мг (26%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1d-1 and aldehyde 101 Yield: 134.0 mg (26%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-cfe, м.д.): 1.27 (s, 3 Н) 3.18 - 3.25 (т, 2 Н) 3.25 - 3.27 (т, 3 Н) 3.78 (S, 3 Н) 4.92 (s, 2 Н) 5.50 (s, 1 Н) 7.01 - 7.07 (т, 1 Н) 7.16 (d, J=8.44 Hz, 1 Н) 7.31 - 7.44 (т, 3 Н) 7.44 - 7.51 (т, 1 Н) 7.51 - 7.61 (т, 1 Н) 7.89 (s, 1 Н) 11.14 (s, 1 Н); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-cfe, ppm): 1.27 (s, 3 N) 3.18 - 3.25 (t, 2 N) 3.25 - 3.27 (t, 3 N) 3.78 (S, 3 N) 4.92 (s, 2 N) 5.50 (s, 1 N) 7.01 - 7.07 (t, 1 N) 7.16 (d, J = 8.44 Hz, 1 N) 7.31 - 7.44 (t, 3 N) 7.44 - 7.51 (t, 1 H) 7.51 - 7.61 (t, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 11.14 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 516 [М+Н]+, 2.61 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 516 [M + H] + , 2.61 min.
Пример 90 (смесь цис-/-транс изомеров декагидрохинолина) Example 90 (a mixture of cis - / - trans isomers of decahydroquinoline)
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и альдегида 5е. Выход: 172.4 мг (35%). The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (I) from compound 1A-1 and aldehyde 5e. Yield: 172.4 mg (35%).
Н ЯМР (400 MHz, flMCO-cfe, м.д.): 0.78 - 0.99 (m, 4 Н), 1.13 - 1.28 (m, 5 Н), 1.39 - 1.54 (m, 2 Н), 1.64 (d, J=2.0 Hz, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 2.79 (dd, J=11.2, 3.4 Hz, 1 H), 2.91 - 2.94 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 7.29 - 7.47 (m, 5 H), 7.47 (s, 1 H), 11.10 (br. s., 1 H);  H NMR (400 MHz, flMCO-cfe, ppm): 0.78 - 0.99 (m, 4 N), 1.13 - 1.28 (m, 5 N), 1.39 - 1.54 (m, 2 N), 1.64 (d, J = 2.0 Hz, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 2.79 (dd, J = 11.2, 3.4 Hz, 1 H), 2.91 - 2.94 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 7.29 - 7.47 (m, 5 H), 7.47 (s, 1 H), 11.10 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 494 [M+H]\ 2.32 мин.  HPLC / MS (APCI): m / z = 494 [M + H] \ 2.32 min.
Пример 91 Example 91
Указанное соединение было получено из соединения Примера 1 согласно следующей методике: Соединение из Примера 1 (145 мг, 0.25 ммоль) растворили в ДХМ (10 мл) и при к.т. и перемешивании добавили в одну порцию мета-хлорнадбензойную кислоту (0.5 ммоль, 3 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивали 24 часа при к.т., затем последовательно промыли насыщенными водными растворами гидрокарбоната и хлорида натрия (по 10 мл) и проэкстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом препаративной ВЭЖХ, получив в итоге целевое соединение. Выход: 123.7 мг (81%).  The specified compound was obtained from the compound of Example 1 according to the following procedure: The compound from Example 1 (145 mg, 0.25 mmol) was dissolved in DCM (10 ml) and at rt. and stirring, meta-chloroperbenzoic acid (0.5 mmol, 3 equiv.) was added in one portion. The resulting mixture was stirred 24 hours at rt, then washed successively with saturated aqueous solutions of hydrogen carbonate and sodium chloride (10 ml each) and extracted with DCM (3x10 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The evaporation residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound. Yield: 123.7 mg (81%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 612 [М+Н]+, 2.15 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 612 [M + H] + , 2.15 min.
Пример 92 Указанное соединение было получено согласно альтернативной схеме 2 синтеза (I) из соединения 7 (Таблица 2) и циклогексанола. Выход: 132.9 мг (46%). Example 92 The specified compound was obtained according to the alternative scheme 2 of synthesis (I) from compound 7 (table 2) and cyclohexanol. Yield: 132.9 mg (46%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 578 [М+Н]+, 2.40 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 578 [M + H] + , 2.40 min.
Пример 93 Example 93
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-4 и альдегида 10v в масштабе 0.2 ммоль. Выход: 28.4 мг (24%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1b-4 and aldehyde 10v in a scale of 0.2 mmol. Yield: 28.4 mg (24%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 580 [М+Н]+, 2.59 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 580 [M + H] + , 2.59 min.
Пример 94 Example 94
Указанное соединение было получено из соединения Примера 1 согласно следующей методике: Соединение из Примера 1 (145 мг, 0.25 ммоль) растворили в ДХМ (10 мл) и при к.т. и перемешивании добавили в одну порцию мета-хлорнадбензойную кислоту (0.25 ммоль, 1 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивали 4 часа при к.т. (контроль конверсии исходного соединения по ТСХ), затем последовательно промыли насыщенными водными растворами гидрокарбоната и хлорида натрия (по 10 мл) и проэкстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические экстракты осушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили под пониженным давлением на роторном испарителе. Остаток после упаривания очистили методом препаративной ВЭЖХ, получив в итоге целевое соединение. Выход: 40.2 мг (27%).  The specified compound was obtained from the compound of Example 1 according to the following procedure: The compound from Example 1 (145 mg, 0.25 mmol) was dissolved in DCM (10 ml) and at rt. and stirring, meta-chloroperbenzoic acid (0.25 mmol, 1 equiv.) was added in one portion. The resulting mixture was stirred for 4 hours at rt. (monitoring the conversion of the starting compound by TLC), then washed successively with saturated aqueous solutions of bicarbonate and sodium chloride (10 ml each) and extracted with DCM (3x10 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure on a rotary evaporator. The evaporation residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound. Yield: 40.2 mg (27%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 596 [М+Н]\ 2.01 мин. Пример 95  HPLC / MS (APCI): m / z = 596 [M + H] \ 2.01 min. Example 95
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1Ь-1 и 1-(бут-2-ин-1-ил)-5-хлор-1 Н-пиррол-2-карбальдегида, который был синтезирован алкилированием 5-хлор-1 Н-пиррол-2-карбальдегида [Journal of Organic Chemistry, 1975, 40(22): 3161-9] 1-бромбут-2-ином в присутствии гидрида натрия (1.1 экв.) в безводном ТГФ.  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1b-1 and 1- (but-2-yn-1-yl) -5-chloro-1 H-pyrrole-2-carbaldehyde, which was synthesized by alkylation 5 -chloro-1 H-pyrrole-2-carbaldehyde [Journal of Organic Chemistry, 1975, 40 (22): 3161-9] 1-bromobut-2-in in the presence of sodium hydride (1.1 eq.) in anhydrous THF.
Выход: 220.0 мг (51%).  Yield: 220.0 mg (51%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д): 1.76 (s, 3 Н), 3.77 (s, 3 Н), 4.95 (d, J=2.1 Hz, 2 Н), 6.32 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 7.65 (td, J=7.9, 1.1 Hz, 1 H), 11.07 (s, 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de, ppm): 1.76 (s, 3 N), 3.77 (s, 3 H), 4.95 (d, J = 2.1 Hz, 2 N), 6.32 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 - 7.54 (m, 2 H), 7.65 (td, J = 7.9, 1.1 Hz, 1 H), 11.07 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 432 [M+H]+, 2.76 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 432 [M + H] + , 2.76 min.
Пример 96 Example 96
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (I) из соединения 1а-1 и 2-(3-метоксипропокси)бензальдегида, который был синтезирован алкилированием салицилового альдегида 1 -хлор-3-метоксипропаном в присутствии карбоната калия в кипящем ацетонитриле. Выход: 297.9 мг (70%). The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (I) from compound 1a-1 and 2- (3-methoxypropoxy) benzaldehyde, which was synthesized by alkylation of salicylic aldehyde 1-chloro-3-methoxypropane in the presence of potassium carbonate in boiling acetonitrile. Yield: 297.9 mg (70%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z  HPLC / MS (APCI): m / z
Пример М1 Example M1
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза соединений (II) из соединения Примера 96 (297.9 мг, 0.7 ммоль). Выход: 230.4 мг (80%). The specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of compounds (II) from the compound of Example 96 (297.9 mg, 0.7 mmol). Yield: 230.4 mg (80%).
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 1.98 (t, J=6.24 Hz, 2Н ), 3.25 (s, ЗН), 3.85 (s, ЗН), 3.49 (t, J=6.24 Hz, ЗН ), 4.10 (t, J=6.30 Hz, 2H ), 6.99 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.31-7.47 (m, 4H), 7.90 (s, 1 H);  H NMR (400 MHz, DMSO-de, ppm): 1.98 (t, J = 6.24 Hz, 2Н), 3.25 (s, ЗН), 3.85 (s, ЗН), 3.49 (t, J = 6.24 Hz , ZN), 4.10 (t, J = 6.30 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.46 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.18-7.29 (m, 3H) 7.31-7.47 (m, 4H); 7.90 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 412 [M+H]+ 2.04 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 412 [M + H] + 2.04 min.
Пример M2  Example M2
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза соединений (III) из соединения Примера М1 (230.4 мг, 0.56 ммоль). Выход: 29.0 мг (14%). The specified compound was obtained according to General scheme 1 for the synthesis of compounds (III) from the compound of Example M1 (230.4 mg, 0.56 mmol). Yield: 29.0 mg (14%).
Н ЯМР (400 MHz, CDCI3, м.д.): 2.07 - 2.13 (m, 2 Н), 3.60 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.09 - 4.16 (m, 2 H), 5.34 - 5.97 (m, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 3 H), 7.45 - 7.57 (m, 3 H), 8.27 (s, 1 H), .46 (br. s., 1 H); H NMR (400 MHz, CDCI 3 , ppm): 2.07 - 2.13 (m, 2 H), 3.60 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.09 - 4.16 ( m, 2 H), 5.34 - 5.97 (m, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 3 H ), 7.45 - 7.57 (m, 3 H), 8.27 (s, 1 H), .46 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 368 [M+H]+, 1.474 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 368 [M + H] + , 1.474 min.
Пример МЗ  MOH example
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (II) из соединения Примера 27. Выход: 270.6 мг (63%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 synthesis (II) from the compound of Example 27. Yield: 270.6 mg (63%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 430 [М+Н]+, 2.15 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 430 [M + H] + , 2.15 min.
Пример М4  Example M4
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (II) из соединения Примера 79. Выход: 314.0 мг (78%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (II) from the compound of Example 79. Yield: 314.0 mg (78%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-с(6, м.д.): 2.14 (s, 3 Н), 2.49 (s, 6 Н), 3.65 (s, 3 Н), 7.35 (s, 11 H NMR (400 MHz, DMSO s ( 6 , ppm): 2.14 (s, 3 N), 2.49 (s, 6 N), 3.65 (s, 3 N), 7.35 (s, 1
Н), 7.42 - 7.53 (т, 2 Н), 7.65 (t, J=7.4 Hz, 1 Н), 11.08 (br. s., 1 H), 13.17 (br. s., 1 H); H), 7.42 - 7.53 (t, 2 N), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 11.08 (br. S., 1 H), 13.17 (br. S., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 403 [M+Hf, 1.59 мин.  HPLC / MS (APCI): m / z = 403 [M + Hf, 1.59 min.
Пример M5  Example M5
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (II) из соединения Примера 50. Выход: 277.5 мг (56%). The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (II) from the compound of Example 50. Yield: 277.5 mg (56%).
Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, м.д.): 1.49 - 1.59 (т, 2 Н), 1.61 - 1.76 (т, 2 Н), 3.38 - 3.42 (т, 2 Н), 3.59 - 3.70 (т, 2 Н), 5.01 (s, 2 Н), 5.65 (br. s., 1 Н), 7.08 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.37 - 7.55 (m, 4 H) , 7.64 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 11.40 (s, 1 H), 12.74 (s, 1 H);  H NMR (400 MHz, DMSO-de, ppm): 1.49 - 1.59 (t, 2 N), 1.61 - 1.76 (t, 2 N), 3.38 - 3.42 (t, 2 N), 3.59 - 3.70 ( t, 2 N), 5.01 (s, 2 N), 5.65 (br.s., 1 N), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) , 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.37 - 7.55 (m, 4 H), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 11.40 (s, 1 H), 12.74 (s, 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 496 [M+H]+, 1.68 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 496 [M + H] + , 1.68 min.
Пример Мб  MB example
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (II) из соединения Примера 63. Выход: 316.4 мг (72%). 1H ЯМР (400 MHz, ДМСО-de, δ м.д.): 3.20 (s, 3 H), 4.12 (s, 2 H), 4.97 (br. s., 2 H),.6.93 - 7.03 (m, 1 H), 7.09 - 7.27 (m, 5 H), 7.27 - 7.41 (m, 2 H), 7.65 - 7.82 (m, 1 H), 14.50 (br. s., 1 H); The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (II) from the compound of Example 63. Yield: 316.4 mg (72%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-de, δ ppm): 3.20 (s, 3 H), 4.12 (s, 2 H), 4.97 (br. S., 2 H), 6.93 - 7.03 ( m, 1 H), 7.09 - 7.27 (m, 5 H), 7.27 - 7.41 (m, 2 H), 7.65 - 7.82 (m, 1 H), 14.50 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 440 [M+H]+, 2.15 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 440 [M + H] + , 2.15 min.
Пример M7  Example M7
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (II) из соединения Примера 36. Выход: 266.0 мг (55%).  The specified compound was obtained according to the General scheme 1 of synthesis (II) from the compound of Example 36. Yield: 266.0 mg (55%).
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-£ 6, м.д.): 1.28 (s, 3 Н), 3.18 - 3.27 (т, 5 Н), 4.88 (br. s., 2 Н), 5.53 (br. s., 1 Н),6.82 - 6.98 (m, 1 H), 7.01 - 7.23 (m, 5 H), 7.30 (br. s., 2 H), 7.56 (br. s., 1 H); 1 H NMR (400 MHz, DMSO - £ 6 , ppm): 1.28 (s, 3 N), 3.18 - 3.27 (t, 5 N), 4.88 (br.s., 2 N), 5.53 (br . s., 1 H), 6.82 - 6.98 (m, 1 H), 7.01 - 7.23 (m, 5 H), 7.30 (br. s., 2 H), 7.56 (br. s., 1 H);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 484 [M+H]+, 1.74 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 484 [M + H] + , 1.74 min.
Пример M8  Example M8
Указанное соединение было получено согласно общей схеме 1 синтеза (III) из соединения Примера М5. Выход: 27.3 мг (11%).  The specified compound was obtained according to General scheme 1 synthesis (III) from the compound of Example M5. Yield: 27.3 mg (11%).
1Н ЯМР (400 MHz, flMCO-d6, м.д.): 1.49 - 1.61 (т, 2 Н),1.63 - 1.76 (т, 2 Н),3.35 - 3.421 H NMR (400 MHz, flMCO-d 6 , ppm): 1.49 - 1.61 (t, 2 N), 1.63 - 1.76 (t, 2 N), 3.35 - 3.42
(т, 2 Н),3.60 - 3.71 (т, 2 Н),5.00 (s, 2 Н),5.50 (s, 1 Н),5.65 (s, 1 Н),7.03 - 7.15 (т, 1 Н),7.18 - 7.45 (т, 6 Н),7.46 - 7.57 (т, 1 Н),7.78 (s, 1 Н),10.52 (br. s., 1 Н); (t, 2 N), 3.60 - 3.71 (t, 2 N), 5.00 (s, 2 N), 5.50 (s, 1 N), 5.65 (s, 1 N), 7.03 - 7.15 (t, 1 N) 7.18 - 7.45 (t, 6 N), 7.46 - 7.57 (t, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 10.52 (br.s., 1 N);
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 452 [М+Н]+, 2.28 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 452 [M + H] + , 2.28 min.
Пример М9  Example M9
Указанное соединение было получено из 8 (20 мг, 0.045 ммоль) по реакции с ацетилхлоридом (2 экв.) в присутствии триэтиламина (2 экв.) в ацетонитриле (200 мкл) при комнатной температуре. Продукт был выделен методом препаративной ВЭЖХ. Выход: 23.0 мг (80%).  The specified compound was obtained from 8 (20 mg, 0.045 mmol) by reaction with acetyl chloride (2 equivalents) in the presence of triethylamine (2 equivalents) in acetonitrile (200 μl) at room temperature. The product was isolated by preparative HPLC. Yield: 23.0 mg (80%).
ВЭЖХ/МС (APCI): m/z = 494 [М+Н]+, 2.59 мин. HPLC / MS (APCI): m / z = 494 [M + H] + , 2.59 min.
Ниже в таблицах 5 и 6 приведены структурные формулы некоторых соединений по изобретению. In tables 5 and 6 below, the structural formulas of some compounds of the invention are given.
Таблица 5. Химические структуры и названия некоторых примеров соединений общей формулы (I) по изобретению.  Table 5. Chemical structures and names of some examples of compounds of general formula (I) according to the invention.
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
о о н)-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилат
Figure imgf000065_0001
o o n) -4,5-dihydrothiophene-3-carboxylate
Figure imgf000065_0001
6 арбоксилат
Figure imgf000066_0001
6 arboxylate
Figure imgf000066_0001
^Xr О отиофен-3-карбоксилат
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
^ Xr O othiophene-3-carboxylate
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
О идротиофен-3-карбоксилат
Figure imgf000070_0001
About idrothiophene-3-carboxylate
Figure imgf000070_0001
-3-карбоксилат
Figure imgf000071_0001
-3-carboxylate
Figure imgf000071_0001
ин)-4, 5-дигидротиофен-З-карбоксилат
Figure imgf000072_0001
in) -4, 5-dihydrothiophene-3-carboxylate
Figure imgf000072_0001
^ 6 ламин)-4,5-дигидротиофен-3-карбоксилат тиофен-3-карбоксилат
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
^ 6 lamin) -4,5-dihydrothiophene-3-carboxylate thiophene-3-carboxylate
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Таблица 6. Химические структуры и названия некоторых соединений общих формул (II) и (III) по изобретению.
Figure imgf000075_0001
Table 6. Chemical structures and names of some compounds of general formulas (II) and (III) according to the invention.
Figure imgf000075_0001
]-2 , 3-дигидротиофен-З-он
Figure imgf000076_0001
] -2, 3-dihydrothiophen-3-one
Figure imgf000076_0001
Применение соединений по медицинским показаниям The use of compounds for medical reasons
Соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться для лечения и/или профилактики онкологических заболеваний, в частности, онкологических заболеваний связанных с повышенной экспрессией фермента hCE1 , в частности, для лечения лейкозов с транслокациями MLL-геиа.  The compounds described in this invention can be used for the treatment and / or prevention of cancer, in particular cancer associated with increased expression of the enzyme hCE1, in particular, for the treatment of leukemia with translations of MLL-geia.
Способ терапевтического применения соединений  Method for the therapeutic use of compounds
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I), соединения общей формулы (II) или соединений общей формулы (III).  The subject of the invention also includes administering to a subject in need of appropriate treatment a therapeutically effective amount of a compound of general formula (I), a compound of general formula (II) or compounds of general formula (III).
Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.  By a therapeutically effective amount is meant an amount of a compound administered or delivered to a patient in which the patient is most likely to exhibit the desired response to treatment (prophylaxis). The exact amount required can vary from subject to subject, depending on the age, body weight and general condition of the patient, the severity of the disease, the method of administration of the drug, combined treatment with other drugs, etc.
Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для лечения или профилактики заболевания.  The compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising the compound can be administered to the patient in any amount and by any route of administration effective for treating or preventing a disease.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.  After mixing the drug with a specific suitable pharmaceutically acceptable carrier in the desired dosage, the compositions comprising the essence of the invention can be administered orally, parenterally, topically, and the like to the human or other animals.
В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.  When the compound of the invention is used as part of a combination therapy regimen, a dose of each of the components of the combination therapy is administered during the desired treatment period. The compounds that make up the combination therapy can be administered into the patient's body both at a time, in the form of a dosage containing all the components, and in the form of individual dosages of the components.
Фармацевтические композиции  Pharmaceutical Compositions
Изобретение также относится с фармацевтическим композициям, которые содержат соединение общей формулы (I), общей формулы (II) или соединение общей формулы (III) (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не разрушают фармакологической активности этого соединения, и являются нетоксичными при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения. The invention also relates to pharmaceutical compositions which comprise a compound of general formula (I), general formula (II) or a compound of general formula (III) (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate or other pharmaceutically acceptable derivative thereof) and one or several pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, solvents and / or excipients, such as can be introduced into the patient’s body together with the compound of the invention and which do not destroy the pharmacological activity of this compound and are non-toxic when administered in doses sufficient to delivering a therapeutic amount of a compound.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.  The pharmaceutical compositions of this invention comprise the compounds of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc., suitable for a particular dosage form. Materials that may serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, as well as their derivatives; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffers. Also in the composition of the composition may be other non-toxic compatible lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as dyes, release fluids, film-forming agents, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and antioxidants.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определённого пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм орально, местно, внутриглазным способом, пульмональным, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, подкожно, внутрибрюшинно, внутримышечно, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.  The subject of the present invention is also dosage forms — a class of pharmaceutical compositions whose composition is optimized for a particular route of administration into the body in a therapeutically effective dose, for example, for oral, topical, intraocular, pulmonary, for example, inhalation spray, or intravascular routes the method, intranasally, subcutaneously, intraperitoneally, intramuscularly, as well as the infusion method, in the recommended dosages.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, методами приготовления наноформ препарата, или другими методами, известными в фармацевтике.  Dosage forms of the present invention may contain formulations prepared using liposome methods, microencapsulation methods, methods for preparing nanoforms of the preparation, or other methods known in the pharmaceutical art.
При получении композиции, например в форме таблетки, активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как, например, желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения. Таблетки можно покрыть сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии. In preparing the composition, for example in tablet form, the active principle is mixed with one or more pharmaceutical excipients, such as, for example, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like. Tablets may be coated with sucrose, a cellulosic derivative, or other suitable coating materials. Tablets can be prepared in various ways, such as direct compression, dry or wet granulation, or hot fusion.
Фармацевтическую композицию в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с растворителем и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.  A pharmaceutical composition in the form of a gelatin capsule can be prepared by mixing the active principle with a solvent and filling the mixture with soft or hard capsules.
Для введения парентеральным путем используются водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например пропиленгликоль или бутилен гликоль.  For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
Характеристика биологической активности соединений  Characterization of the biological activity of the compounds
Определение цитотоксичности соединений по изобретению  Determination of cytotoxicity of the compounds of the invention
Клеточные линии. Все используемые в экспериментах злокачественные клеточные линии были получены из АТСС (American Type Tissue Collection) и культивировались согласно рекомендациям производителя, ^трансформированные мышиные макрофаги из брюшной полости были выделены с использованием описанного в литературе метода [Aging (Albany NY). 2016 Jul;8(7): 1294-315]. Первичные фибробласты кожи человека (NDFs, normal human fibroblasts) были получены из Roswell Park Cancer Institute (Баффало, США) и культивировались согласно рекомендациям производителя. Сенесцентные клеточные линии (находящиеся в состоянии необратимого ареста клеточного цикла) SK-Mel-ЮЗ и А549 получали согласно описанным в литературе методам воздействием ионизирующей радиации (20 Грей), либо предварительной инкубацией клеток с блеомицином в течение 72 часов.  Cell lines. All the malignant cell lines used in the experiments were obtained from ATCC (American Type Tissue Collection) and cultured according to the manufacturer's recommendations; transformed mouse macrophages from the abdominal cavity were isolated using the literature method [Aging (Albany NY). 2016 Jul; 8 (7): 1294-315]. Primary human skin fibroblasts (NDFs, normal human fibroblasts) were obtained from the Roswell Park Cancer Institute (Buffalo, USA) and cultured according to the manufacturer's recommendations. Senescent cell lines (in a state of irreversible arrest of the cell cycle) SK-Mel-SW and A549 were obtained according to the methods described in the literature by exposure to ionizing radiation (20 Gray), or by preliminary incubation of cells with bleomycin for 72 hours.
Тестируемые химические соединения  Chemical compounds tested
Тестируемые химические соединения готовили в виде 10 ммоль ДМСО стоков и хранили в темноте при -20°С, размораживая непосредственно перед экспериментом.  The tested chemical compounds were prepared in the form of 10 mmol DMSO effluents and stored in the dark at -20 ° C, thawing immediately before the experiment.
Определение цитотоксичности соединений по изобретению  Determination of cytotoxicity of the compounds of the invention
Цитотоксичность соединений определяли с использованием коммерчески доступного флуоресцентного анализа alamarBlue assay® (ThermoFisher Scientific, США) в соответствии с инструкциями производителя в 384-лучночных планшетах. Клетки рассеивали в лунки на планшете, инкубировали 24 часа в С02- инкубаторе при 100% влажности температуре 37° С; после чего добавили серийно-разведенные ДМСО стоки тестируемых соединений в диапазоне концентраций 0.0015-30 мкмоль/л (два повтора для каждой концентрации соединения), финальная концентрация ДМСО в среде 0.3%) и инкубировали 72 часа в описанных выше условиях. В качестве отрицательного контроля использовали культуральную среду с 0.3% ДМСО. После окончания инкубации в лунки добавили раствор резазурина (alamarBlue), измерили флуоресценцию (момент времени T0, возбуждение 530-560 нм, эмиссия 590 нм), после чего инкубировали плату еще 5-6 часов при 37°С и снова измерили флуоресценцию (момент времени Т6). Вычислили разницу Т6-Т0. На основании полученных данных с помощь программы GraphPad Prism 5.0 (GraphPad Software, Inc., США) рассчитали значения полумаксимальной цитотоксичной концентрации (1С50) в мкмоль/л, при которой наблюдалась гибель 50% клеток. Cytotoxicity of the compounds was determined using a commercially available alamarBlue assay® fluorescence assay (ThermoFisher Scientific, USA) according to the manufacturer's instructions in 384-well plates. Cells were scattered into the wells on a plate, incubated for 24 hours in a C0 2 incubator at 100% humidity at 37 ° C; after that, serially diluted DMSO stocks of the test compounds in the concentration range of 0.0015-30 μmol / L (two repetitions for each concentration of the compound), the final concentration of DMSO in the medium 0.3%) were added and incubated for 72 hours under the conditions described above. A culture medium with 0.3% DMSO was used as a negative control. After incubation, a solution of resazurin (alamarBlue) was added to the wells, and fluorescence was measured (time point T 0 , excitation 530-560 nm, emission 590 nm), after which the plate was incubated for another 5-6 hours at 37 ° C and fluorescence was again measured (time point T 6 ). The difference T 6 -T 0 was calculated. Based on the data obtained, using the GraphPad Prism 5.0 program (GraphPad Software, Inc., USA), the half-maximal cytotoxic concentration (1C 50 ) in micromol / l was calculated, at which 50% cell death was observed.
Из данных, приведенных в таблицах 7, 8 и 9, следует, что соединения общей формулы (I) проявляют высокую избирательную цитотоксичность лишь по отношению к злокачественным клеточным линиям человека, экспрессирующих фермент карбоксилэстеразу-1 (hCE1) и не токсичны по отношению к hCE1 -отрицательным клеточным линиям. Нетоксичные сложноэфирные соединения общей формулы (I), устойчивее к действию гидролизирующих ферментов, отличных от hCE1 , например, ацетилхолинэстераз, бутирилхолинэстераз и изоформ карбоксилэстеразы hCE2, hCE3, будет селективно гидролизоваться до соответствующей цитотоксичной карбоновой кислоты лишь в клетках, экспрессирующих hCEl Карбоновые кислоты, образовавшиеся внутри hCE1 -положительных клеток, при физиологических условиях представляют собой отрицательно заряженные частицы, что затрудняет их обратную пассивную диффузию через клеточную мембрану. Это приводит к накоплению активных лекарств-кислот во внутриклеточном пространстве и, как следствию, к увеличению фармакологического эффекта, пролонгированному действию и снижению применяемой дозы соединения общей формулы (I).  From the data given in tables 7, 8 and 9, it follows that the compounds of general formula (I) exhibit high selective cytotoxicity only in relation to human malignant cell lines expressing the carboxyl esterase-1 enzyme (hCE1) and are not toxic to hCE1 - negative cell lines. Non-toxic ester compounds of the general formula (I), which are more resistant to hydrolyzing enzymes other than hCE1, for example, acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase and carboxyl esterase isoform hCE2, hCE3, will selectively hydrolyze to the corresponding cytotoxic carboxylic acid only in cells expressing hCE1 -positive cells, under physiological conditions, are negatively charged particles, which complicates their reverse passive diffusion through cell w membrane. This leads to the accumulation of active drug acids in the intracellular space and, as a consequence, to an increase in the pharmacological effect, prolonged action and a decrease in the applied dose of the compound of general formula (I).
Таблица 7. Данные по цитотоксичности избранных соединений формулы (I) (средние значения IC50, мкмоль/л, п=2) на панели из 4-х злокачественных клеточных линий: две линии с транслокацией-Mi. гена (hCE1 -положительные) и две линии без MLL- транслокаций (hCE1 -отрицательные). Table 7. Cytotoxicity data of selected compounds of formula (I) (average IC 50 , μmol / L, n = 2) on a panel of 4 malignant cell lines: two lines with translocation-Mi. gene (hCE1-positive) and two lines without MLL translocations (hCE1-negative).
Figure imgf000079_0001
40 1.039 0.752 >100 >100
Figure imgf000079_0001
40 1.039 0.752>100> 100
42 1.295 1.061 >30 >30 42 1.295 1.061> 30> 30
43 0.341 0.483 >10 9.306  43 0.341 0.483> 10 9.306
44 0.044 0.063 2.488 1.410  44 0.044 0.063 2.488 1.410
46 0.473 0.608 7.981 6.982  46 0.473 0.608 7.981 6.982
47 1.738 1.085 >100 >30  47 1.738 1.085> 100> 30
48 0.585 0.450 >30 >30  48 0.585 0.450> 30> 30
49 0.328 0.206 >10 7.729  49 0.328 0.206> 10 7.729
53 2.663 1.882 >10 >10  53 2.663 1.882> 10> 10
54 0.701 1.629 >10 >10  54 0.701 1.629> 10> 10
55 0.107 0.1 10 8.876 8.636  55 0.107 0.1 10 8.876 8.636
56 0.128 0.154 >10 8.945  56 0.128 0.154> 10 8.945
57 0.097 0.070 >30 >10  57 0.097 0.070> 30> 10
58 0.183 0.251 >10 >10  58 0.183 0.251> 10> 10
59 0.1 19 0.418 >10 >10  59 0.1 19 0.418> 10> 10
60 0.227 0.796 >10 >10  60 0.227 0.796> 10> 10
61 0.106 0.098 >10 >10  61 0.106 0.098> 10> 10
64 0.218 0.287 >10 >10  64 0.218 0.287> 10> 10
67 0.790 0.605 >30 >30  67 0.790 0.605> 30> 30
70 0.173 0.204 >10 >30  70 0.173 0.204> 10> 30
71 0.114 0.132 4.665 3.124  71 0.114 0.132 4.665 3.124
73 0.085 0.071 6.601 9.567  73 0.085 0.071 6.601 9.567
74 0.159 0.140 6.847 9.724  74 0.159 0.140 6.847 9.724
75 0.172 0.152 10.190 >10  75 0.172 0.152 10.190> 10
76 0.071 0.065 7.075 >10  76 0.071 0.065 7.075> 10
77 0.1 15 0.114 >10 >10  77 0.1 15 0.114> 10> 10
78 0.166 0.200 >10 >10  78 0.166 0.200> 10> 10
79 0.159 0.118 >10 >10  79 0.159 0.118> 10> 10
80 0.120 0.170 6.403 6.296  80 0.120 0.170 6.403 6.296
81 0.204 0.240 >10 10.140  81 0.204 0.240> 10 10.140
82 0.039 0.037 7.826 6.899  82 0.039 0.037 7.826 6.899
83 0.357 0.224 >10 8.515  83 0.357 0.224> 10 8.515
84 0.350 0.177 >10 >10  84 0.350 0.177> 10> 10
85 0.382 0.521 >10 >10  85 0.382 0.521> 10> 10
86 0.039 0.057 6.694 7.516  86 0.039 0.057 6.694 7.516
87 0.082 0.084 >10 8.698  87 0.082 0.084> 10 8.698
88 0.065 0.077 6.845 6.749  88 0.065 0.077 6.845 6.749
89 0.372 0.370 >10 >10  89 0.372 0.370> 10> 10
90 0.594 0.367 >30 >30  90 0.594 0.367> 30> 30
Таблица 8. Данные по цитотоксичности соединений формулы (I) на расширенной панели злокачественных клеточных лини (средние значения IC50, мкмоль/л, п=2): четыре гемопоэтические линии с транслокацией MLL-гена, hCE1 -положительные: MV4-1 1 , U937, ТНР-1 , PER-485; две гемопоэтические линии без транслокаций MLL-гена, hCE1- отрицательные: CCRF-CEM, Ramos; две солидные опухоли hCE1 -отрицательные: аденокарцинома прямой кишки НСТ116 и меланома SK-Mel-103.
Figure imgf000080_0001
1 0.324 0.335 0.346 0.203 >10 >10 >30 >10Table 8. Cytotoxicity data of compounds of formula (I) on an expanded panel of malignant cell lines (average IC 50 , μmol / L, n = 2): four hematopoietic lines with translocation of the MLL gene, hCE1-positive: MV4-1 1, U937, THP-1, PER-485; two hematopoietic lines without translations of the MLL gene, hCE1-negative: CCRF-CEM, Ramos; two solid hCE1 tumors are negative: rectal adenocarcinoma HCT116 and melanoma SK-Mel-103.
Figure imgf000080_0001
1 0.324 0.335 0.346 0.203>10>10>30> 10
3 0.542 0.489 0.501 0.563 >10 >10 >10 >103 0.542 0.489 0.501 0.563> 10> 10> 10> 10
9 0.332 0.440 0.283 0.282 >10 >10 >10 >109 0.332 0.440 0.283 0.282> 10> 10> 10> 10
15 0.097 0.101 0.054 0.032 >10 >10 7.139 >1015 0.097 0.101 0.054 0.032> 10> 10 7.139> 10
16 0.340 0.380 0.467 0.374 >10 >10 8.788 >1016 0.340 0.380 0.467 0.374> 10> 10 8.788> 10
17 0.333 0.316 0.279 0.219 6.574 6.761 4.203 7.88217 0.333 0.316 0.279 0.219 6.574 6.761 4.203 7.882
19 0.140 0.177 0.096 0.083 >10 >10 9.49 >1019 0.140 0.177 0.096 0.083> 10> 10 9.49> 10
20 0.219 0.301 0.297 0.185 >10 >10 >10 >1020 0.219 0.301 0.297 0.185> 10> 10> 10> 10
22 0.316 0.194 0.175 0.193 >10 >10 >10 >3022 0.316 0.194 0.175 0.193> 10> 10> 10> 30
27 0.322 0.283 0.298 0.198 >10 >10 >10 >1027 0.322 0.283 0.298 0.198> 10> 10> 10> 10
28 0.078 0.102 0.083 0.038 >10 >10 >10 >1028 0.078 0.102 0.083 0.038> 10> 10> 10> 10
33 0.333 0.359 0.139 0.196 >10 >10 >10 >1033 0.333 0.359 0.139 0.196> 10> 10> 10> 10
34 0.072 0.1 14 0.037 0.029 6.464 8.45 2.239 4 >134 0.072 0.1 14 0.037 0.029 6.464 8.45 2.239 4> 1
35 0.11 1 0.162 0.080 0.063 >10 >10 4.87 7.91535 0.11 1 0.162 0.080 0.063> 10> 10 4.87 7.915
36 0.042 0.052 0.036 0.024 >10 >10 9.182 >1036 0.042 0.052 0.036 0.024> 10> 10 9.182> 10
37 0.171 0.180 0.141 0.067 >10 >10 >10 >1037 0.171 0.180 0.141 0.067> 10> 10> 10> 10
39 0.320 0.303 0.214 0.160 >100 >100 >30 >1039 0.320 0.303 0.214 0.160> 100> 100> 30> 10
45 0.116 0.142 0.070 0.042 6.977 5.082 2.445 4.90645 0.116 0.142 0.070 0.042 6.977 5.082 2.445 4.906
50 0.036 0.036 0.028 0.019 9.37 >10 5.731 9.4250 0.036 0.036 0.028 0.019 9.37> 10 5.731 9.42
51 0.383 0.31 1 0.304 0.421 >30 >30 >10 >3051 0.383 0.31 1 0.304 0.421> 30> 30> 10> 30
62 0.187 0.198 0.086 0.074 >10 >10 >10 >1062 0.187 0.198 0.086 0.074> 10> 10> 10> 10
96 0.748 0.738 0.773 0.706 >100 >30 >30 >30 96 0.748 0.738 0.773 0.706> 100> 30> 30> 30
Таблица 9. Данные по цитотоксичности избранных соединений формулы (I) (средние значения IC50, мкмоль/л, п=2), на расширенной панели злокачественных клеточных лини: пять линий ИСЕ1 -положительных: лейкозы с транслокацией MLL-геиа V4-1 1 , U937, ТНР-1 , PER-485 и гепатоклеточная карцинома HepG2; четыре линии hCE1 - отрицательных: острая лимфобластная лейкемия CCRF-CEM, лимфома Бёркитта Ramos, меланома SK-Mel-ЮЗ и аденокарцинома прямой кишки НСТ1 16. Table 9. Cytotoxicity data of selected compounds of formula (I) (average IC50, μmol / L, n = 2), on an expanded panel of malignant cell lines: five lines of ISE1-positive: leukemia with translocation MLL-gay V4-1 1, U937, THP-1, PER-485, and HepG2 hepatocellular carcinoma; four hCE1 lines are negative: acute lymphoblastic leukemia CCRF-CEM, Burkitt’s lymphoma Ramos, melanoma SK-Mel-SW and rectal adenocarcinoma HCT 16.
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
Из данных, приведенных в таблице 10, следует, что соединения общих формул (II) и (III) проявляют высокую цитотоксичность по отношению к широкому спектру злокачественных клеточным линий человека и мыши. From the data shown in table 10, it follows that the compounds of General formulas (II) and (III) exhibit high cytotoxicity with respect to a wide range of malignant cell lines in humans and mice.
Таблица 10. Данные по цитотоксичности избранных соединений формул (II) и (III) на панели из 12-ти злокачественных линий человека (9 линий) и мыши (3 линии), приведены средние значения 1С50, мкмоль/л, (п=2). В исследовании были использованы следующие линии: три линии лейкозов с транслокациями MLL-гена (hCE1- положительные): MV4-1 1 , ТНР-1 и U937; две гемопоэтические линии без транслокаций MLL-гена (hCE1 -отрицательные): острая лимфобластная лейкемия CCRF-CEM, лимфома Бёркитта Ramos; четыре солидных опухоли: аденокарцинома легкого А549, аденокарцинома прямой кишки НСТ116, меланома SK-Mel-103 и дуктальная аденокарцинома поджелудочной железы PANC-1 ; три злокачественные клеточные линии мышей: меланома В16, карцинома лёгкого Льюиса LLC1 и лимфома Р388. Table 10. Data on the cytotoxicity of the selected compounds of formulas (II) and (III) on a panel of 12 malignant human lines (9 lines) and a mouse (3 lines), average values of 1C 50 , μmol / L, (n = 2 ) The study used the following lines: three lines of leukemia with translocations of the MLL gene (hCE1-positive): MV4-1 1, THP-1 and U937; two hematopoietic lines without translations of the MLL gene (hCE1-negative): acute lymphoblastic leukemia CCRF-CEM, Burkitt’s lymphoma Ramos; four solid tumors: A549 lung adenocarcinoma, HCT116 rectal adenocarcinoma, SK-Mel-103 melanoma and pancreatic ductal adenocarcinoma PANC-1; three malignant cell lines of mice: B16 melanoma, Lewis lung carcinoma LLC1, and P388 lymphoma.
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
Мышиные линии  Mouse lines
В16 LLC1 Р388  B16 LLC1 P388
М1 0.1073 0.1150 0.1011  M1 0.1073 0.1150 0.1011
н/т - не тестировалось.  n / t - not tested.
Из данных, приведенных в таблице 1 1 , следует, что соединения М1 и М8 общих формул (II) и (III) соответственно проявляют высокую цитотоксичность (1С50 < 110 нмоль/л) лишь по отношению к пролиферирующим злокачественным клеточным линиям меланомы SK-Mel-103 и аденокарциномы легкого А549, но абсолютно индифферентны (IC50 >Ю мкмоль/л) по отношению к этим же клеточным линиям, находящимся в сенесцентном состоянии (необратимого ареста клеточного цикла). При этом неважно, каким именно способом было инициировано состояние сенесенса. Это свидетельствует о потенциально низкой токсичности соединений общих формул (II) и (III), поскольку соматические непролиферирующие клетки составляют большую часть организма взрослого человека. Таблица 11. Цитотоксичность соединений М1 и М8 по отношению к пролиферирующим и сенесцентным клеточным линиям меланомы SK-Mel-103 и аденокарциномы легкого А549, (средние значения 1С50, мкмоль/л, п=2). Переход пролиферирующих клеток в сенесцентное состояние индуцировали 72-часовой инкубацией с блеомицином либо воздействием ионизирующей радиации (20 Грей).
Figure imgf000083_0001
Дополнительные подтверждения низкой токсичности соединений по изобретению, в частности общих формул (I) и (III), по отношению к незлокачественным клеткам (макрофагам, выделенным из брюшной полости мышей) приведены на рисунках 4 и 5. Как следует из приведенных данных, все протестированные соединения не снижают жизнеспособность нормальных макрофагов вплоть до максимальной концентрации 10 мкмоль/л. From the data given in table 1 1, it follows that the compounds M1 and M8 of the general formulas (II) and (III) respectively exhibit high cytotoxicity (1C 50 <110 nmol / L) only with respect to proliferating malignant cell lines of SK-Mel melanoma -103 and lung adenocarcinomas A549, but are absolutely indifferent (IC 50 > 10 μmol / L) with respect to the same cell lines in a senescent state (irreversible arrest of the cell cycle). It doesn’t matter in what way the state of senescence was initiated. This indicates a potentially low toxicity of compounds of the general formulas (II) and (III), since somatic non-proliferating cells make up a large part of the adult human body. Table 11. Cytotoxicity of compounds M1 and M8 with respect to proliferating and senescent cell lines of melanoma SK-Mel-103 and adenocarcinomas of the lung A549, (average values 1C 50 , mcmol / l, n = 2). Transition of proliferating cells to a senescent state was induced by 72-hour incubation with bleomycin or exposure to ionizing radiation (20 Gray).
Figure imgf000083_0001
Additional confirmation of the low toxicity of the compounds of the invention, in particular of the general formulas (I) and (III), in relation to non-cancerous cells (macrophages isolated from the abdominal cavity of mice) are shown in Figures 4 and 5. As follows from the above data, all tested compounds do not reduce the viability of normal macrophages up to a maximum concentration of 10 μmol / L.
Определение стабильности соединений в плазме Determination of the stability of compounds in plasma
Для экспериментов использовали свежеполученную плазму от мышей линии NIH- SWISS. Человеческая плазма была получена из Bioreclamation Inc. (США).  Freshly obtained plasma from NIH-SWISS mice was used for experiments. Human plasma was obtained from Bioreclamation Inc. (USA).
Тестируемые соединения инкубировали в плазме в концентрации 100 мкмоль/л при 37 °С.  Test compounds were incubated in plasma at a concentration of 100 μmol / L at 37 ° C.
В определенные временные промежутки из инкубационной смеси отбирали аликвоты плазмы, после чего они были разбавлены культуральнои средой в 10 раз и использованы для определения цитотоксичности, как описано выше.  At certain time intervals, plasma aliquots were taken from the incubation mixture, after which they were diluted 10 times with the culture medium and used to determine cytotoxicity, as described above.
Как видно из представленных данных в таблице 12, соединение по примеру 50 высокотоксично по отношению к клеточным линиям с экспрессией карбоксил эстеразы-1 hCE1 (лейкозы с транслокациями MLL-гена MV4-11 и U937, IC50 36-40 нмоль/л), но индифферентно по отношению к hCE1 -отрицательным клеточным линиям (лимфома CCRF-CEM и меланома SK-Mel-103, IC50 8.8-10 мкмоль/л). Инкубация со специфическим ингибитором карбоксилэстеразы-1 BNPP в 60-170 раз снижает цитотоксичность тестируемого соединения по отношению к ИСЕ1 -положительным клеточным линиям MV4- 1 1 и U937, что свидетельствует о ключевой роли карбоксилэстеразы-1 в конвертации нетоксичных соединений общей формулы (I) в цитотоксические метаболиты формул (II) и (III). As can be seen from the data presented in table 12, the compound of example 50 is highly toxic to cell lines with expression of carboxyl esterase-1 hCE1 (leukemia with translocations of the MLL gene MV4-11 and U937, IC 50 36-40 nmol / l), but indifferent to hCE1-negative cell lines (CCRF-CEM lymphoma and SK-Mel-103 melanoma, IC 50 8.8-10 μmol / L). Incubation with a specific inhibitor of carboxyl esterase-1 BNPP reduces the cytotoxicity of the test compound in relation to the ISE1-positive cell lines MV4-1 1 and U937 60-170 times, which indicates the key role of carboxyl esterase-1 in the conversion of non-toxic compounds of the general formula (I) to cytotoxic metabolites of formulas (II) and (III).
Таблица 12. Эффект специфического ингибитора карбоксилэстеразы-1 BNPP ((бис(4-нитрофенил) фосфата) на профиль селективности соединения по примеру 50 на панели злокачественных клеточных линий с экспрессией карбоксилэстеразы hCE1 (MV4- 11 , U937) и пСЕ1 -отрицательных (CCRF-CEM, SK-Mel-103). В таблице приведены усредненные значения IC50 мкмоль/л, (п=2). hCE1- hCE1 -отрицательные Table 12. The effect of the specific inhibitor of carboxyl esterase-1 BNPP ((bis (4-nitrophenyl) phosphate) on the selectivity profile of the compound of example 50 on the panel of malignant cell lines with expression of carboxyl esterase hCE1 (MV4-11, U937) and pCE1 -negative (CCRF- CEM, SK-Mel-103) The table shows the averaged values of IC 50 μmol / L, (n = 2). hCE1- hCE1 -negative
Инкубация положительные  Positive incubation
MV4-11 U937 CCRF-CEM SK-Mel-103  MV4-11 U937 CCRF-CEM SK-Mel-103
0.3% DMSO 0.0359 0.040 >10 8.801 0.3% DMSO 0.0359 0.040> 10 8.801
0.3% DMSO + 100 мкмоль/л BNPP 6.060 2.402 8.553 8.982 0.3% DMSO + 100 μmol / L BNPP 6.060 2.402 8.553 8.982
На основе экспериментальных данных для соединения по примеру 36 было показано, что соединения изобретения общей формулы (I) стабильны при инкубации в человеческой плазме (низкое содержание карбоксилэстеразы-1) и сохраняют свою избирательную цитотоксичность по отношению к пСЕ1 -положительным клеточным линиям (рисунок. 3). Для сравнения приведен профиль цитотоксичности этого же соединения, полученный при инкубации в отсутствии плазмы (рис. 2). Приведенные данные свидетельствуют о потенциально низкой токсичности соединений общей формулы (I) по отношению к тканям и органам, не экспрессирующим при инкубации. Based on the experimental data for the compound of Example 36, it was shown that the compounds of the invention of general formula (I) are stable upon incubation in human plasma (low carboxyl esterase-1) and retain their selective cytotoxicity with respect to pSE1-positive cell lines (Figure 3 ) For comparison, the cytotoxicity profile of the same compound obtained during incubation in the absence of plasma is shown (Fig. 2). The data presented indicate a potentially low toxicity of compounds of the general formula (I) with respect to tissues and organs not expressing during incubation.
Определение противоопухолевой активности соединений по изобретению на модели подкожного-перевиваемого ксенографта острого миелоидного лейкоза MV4-11 с транслокацией гена MLL.  Determination of the antitumor activity of the compounds of the invention in a subcutaneous transplantable xenograft model of acute myeloid leukemia MV4-11 with translocation of the MLL gene.
Все исследования на животных проводились в Roswell Park Cancer Institute (RPCI) в соответствии протоколом, одобренным Комитетом по уходу и работе с лабораторными животными (IACUC).  All animal studies were conducted at the Roswell Park Cancer Institute (RPCI) in accordance with a protocol approved by the Laboratory Animal Care and Handling Committee (IACUC).
В исследовании использовали самок мышей SCID, полученных из вивария RPCI (LAR RPCI). На момент начала эксперимента возраст животных составлял 9 недель. Мышей содержали по 5 животных в клетке. Животные содержались на стандартной диете для грызунов (2018S, Harlan) и свободным доступом к стерильной питьевой воде в контролируемых условиях (температура 18-26 °С, влажность воздуха 30-70%, 12-часовой цикл свет-темнота). Перед началом эксперимента животных акклиматизировали в течение 3-5 дней.  Female SCID mice derived from vivarium RPCI (LAR RPCI) were used in the study. At the time of the start of the experiment, the animals were 9 weeks old. Mice were kept 5 animals per cage. The animals were kept on a standard diet for rodents (2018S, Harlan) and free access to sterile drinking water under controlled conditions (temperature 18-26 ° C, humidity 30-70%, 12-hour light-dark cycle). Before the experiment, the animals were acclimatized for 3-5 days.
Клеточная линия MV4-11  Cell line MV4-11
Клеточная культура острой моноцитарной лейкемии человека с t(4;11) транслокацией MLL-гена. Работу с клеточной культурой проводили в стерильных условиях, используя асептическую технику и стерильные реагенты. Клеточную культуру перед началом работ проверяли на отсутствие микоплазмы. MV4-1 1 культивировали в среде RPMI с добавлением фенолового красного, 10% эмбриональной телячий сыворотки, 100 единиц/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 2 ммоль L- глутамина.  Cell culture of acute monocytic human leukemia with t (4; 11) translocation of the MLL gene. Cell culture was performed under sterile conditions using aseptic technique and sterile reagents. Before starting work, the cell culture was checked for the absence of mycoplasma. MV4-1 1 was cultured in RPMI medium supplemented with phenol red, 10% fetal calf serum, 100 units / ml penicillin, 100 μg / ml streptomycin and 2 mmol L-glutamine.
Инокуляция клеток  Cell inoculation
Клетки, выращенные в шести планшетах Т75, отделяли центрифугированием (1000 об / мин, 5 мин, 4 °С). Осадок, содержащий клетки, дважды промывали стерильным холодным раствором D-PBS с последующим центрифугированием, как описано выше, после каждой промывки. После первой промывки клетки подсчитывали, а после последней промывки клетки ресуспендировали до конечной концентрации 10 млн. клеток/мл или 2 млн./200 мкл инъекционного объема в холодном D-PBS. Суспензию клеток хранили на льду до инъекции. Суспензию клетки инокулировали в каждый бок животным (2 млн. клеток на инъекцию, 2 инокуляции на мышь). Все манипуляции с клеточной культурой во время приготовления и перевивки проводились в стерильных условиях. Cells grown in six T75 plates were separated by centrifugation (1000 rpm, 5 min, 4 ° C). The pellet containing cells was washed twice with sterile cold D-PBS solution, followed by centrifugation, as described above, after each washing. After the first wash, the cells were counted, and after the last wash, the cells were resuspended to a final concentration of 10 million cells / ml or 2 million / 200 μl injection volume in cold D-PBS. The cell suspension was stored on ice until injection. The suspension of cells was inoculated into each flank of the animals (2 million cells per injection, 2 inoculations per mouse). All manipulations with the cell culture during preparation and inoculation were carried out under sterile conditions.
Подготовка животных  Animal preparation
Когда перевитые опухоли достигли объема 50-200 мм3, животных распределили по группам (п=10) таким образом, чтобы усреднить объем опухолей между группами. When the inoculated tumors reached a volume of 50-200 mm 3 , the animals were divided into groups (n = 10) so as to average the volume of tumors between the groups.
Введение соединений по изобретению и контрольного раствора  Administration of Compounds of the Invention and a Control Solution
Введение соединений по изобретению проводили внутрибрюшинно, один раз день в соответствии с графиками и дозами, указанными на рисунках 6 и 7. Соединение по примеру 29 вводили в дозе 80 мг/кг в смеси 10% ДМСО, 10% Cremaphor ELP и 80% физиологического раствора. Соединение по примеру 87 вводили в дозе 100 мг/кг в смеси 10% этанола, 10% Cremaphor ELP и 80% физиологического раствора, для контрольной группы использовали это же формулирование. Вводимые объемы растворов тестируемых соединений (10 мл/кг) рассчитывали на основе веса для каждого животного; растворы вводили в течение 10 секунд.  The compounds of the invention were administered intraperitoneally once a day in accordance with the schedules and doses shown in Figures 6 and 7. The compound of Example 29 was administered at a dose of 80 mg / kg in a mixture of 10% DMSO, 10% Cremaphor ELP and 80% saline . The compound of example 87 was administered at a dose of 100 mg / kg in a mixture of 10% ethanol, 10% Cremaphor ELP and 80% saline, the same formulation was used for the control group. The injected volumes of the test compound solutions (10 ml / kg) were calculated based on the weight of each animal; solutions were injected for 10 seconds.
Наблюдение за животными и измерение объема опухолей  Animal monitoring and tumor volume measurement
На протяжении всего эксперимента ежедневно контролировали смертность и общее состояние животных во всех группах (общий вид, двигательная активность, потеря массы тела и т.д.). Для более четкой оценки состояния и активности животных осмотр проводили при открытых клетках. Все отклонения от нормы документировались. Если при осмотре животного обнаруживали значительные признаки токсичности (например, взъерошенность, сгорбленность, низкую активность, снижение веса на 15%), то введение препарата прекращали до полного восстановления животного. Если потеря веса животного превышала 20%, то оно подвергалось эвтаназии в соответствии с правилами Roswell IACUC. Размер опухоли измеряли цифровым штангенциркулем 3 раза в неделю в двух измерениях: максимальная длина и максимальная ширина (L и W соответственно). Объем опухоли (V) рассчитывали по формуле: V = 0.5 х L х W х W.  Throughout the experiment, the mortality and general condition of the animals in all groups were monitored daily (general view, physical activity, weight loss, etc.). For a clearer assessment of the condition and activity of animals, the examination was performed with open cells. All deviations from the norm were documented. If, upon examination of the animal, significant signs of toxicity were found (for example, ruffled, hunched, low activity, weight reduction of 15%), then the administration of the drug was stopped until the animal was fully restored. If the animal's weight loss exceeded 20%, then it was euthanized in accordance with the rules of Roswell IACUC. Tumor size was measured with a digital caliper 3 times a week in two dimensions: maximum length and maximum width (L and W, respectively). Tumor volume (V) was calculated by the formula: V = 0.5 x L x W x W.
Окончание исследования  Study end
Эвтаназия агонизирующих животных и животных с большими опухолями (2 см3 и более) осуществлялась передозировкой С02, сопровождаемая цервикальной дислокацией в соответствии с правилами Roswell IACUC Euthanasia moribund animals and animals with large tumors (2cm 3 or more) was performed by overdose of C0 2, followed by cervical dislocation under the Roswell IACUC regulations
Анализ данных На основании измеренных индивидуальных объемов опухолей рассчитывали среднее значение для каждой группы. Относительные объемы опухоли рассчитывали как объем опухоли в определенный день, разделенный на первоначальный объем. Средние объемы опухолей сравнивали между группами, используя двусторонний непарный t-тест (р < 0.05 для статистически значимого результата). Подавление роста опухоли (Т/С%) рассчитывали по формуле: Т/С% =
Figure imgf000086_0001
х 100%. Data analysis Based on the measured individual tumor volumes, the average value for each group was calculated. Relative tumor volumes were calculated as tumor volume on a specific day divided by the initial volume. Mean tumor volumes were compared between groups using a two-sided unpaired t-test (p <0.05 for a statistically significant result). The suppression of tumor growth (T / C%) was calculated by the formula: T / C% =
Figure imgf000086_0001
x 100%.
Для соединений настоящего изобретения общей формулы (I) была изучена противоопухолевая активность на модели подкожно-перевиваемого острого миелоидного лейкоза MV4-11 с транслокацией гена MLL-на самках мышей SCID. Кривые торможения роста опухоли приведены на рисунке 1 А и Б.  For the compounds of the present invention of general formula (I), antitumor activity was studied in a subcutaneous transplantable acute myeloid leukemia MV4-11 model with translocation of the MLL-gene in female SCID mice. Tumor growth inhibition curves are shown in Figure 1 A and B.
Торможение роста опухоли (Т/С) для соединения по примеру 87 составило 61% (р=0.014), а для соединения по примеру 29 - 41% (р <0.0001). На протяжении эксперимента у животных в экспериментальных группах не наблюдалось признаков токсичности (потеря массы тела, изменение внешнего вида и поведения).  Inhibition of tumor growth (T / C) for the compound of Example 87 was 61% (p = 0.014), and for the compound of Example 29 it was 41% (p <0.0001). During the experiment, no signs of toxicity were observed in the animals in the experimental groups (loss of body weight, change in appearance and behavior).
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения. Although the invention has been described with reference to the disclosed embodiments, it will be apparent to those skilled in the art that the specific experiments described in detail are for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way. It should be understood that various modifications are possible without departing from the gist of the present invention.

Claims

Формула изобретения Claim
1. Соединение общей формулы (I), общей формулы (II) или общей формулы (III):  1. The compound of General formula (I), General formula (II) or General formula (III):
формула (I), formula (I),
формула (II), formula (II),
Figure imgf000087_0001
формула (III),
Figure imgf000087_0001
formula (III)
или его стереоизомер или энантиомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где:  or its stereoisomer or enantiomer, tautomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate, where:
R1 , R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С6- алкинил, причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный замещенный или незамещенный -С3-С12-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С5-С12- циклоалкенил; R 1 , R 2 are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted —C 6 alkyl, substituted or unsubstituted — C 3 —C 9 cycloalkyl, substituted or unsubstituted —C 2 -C 6 alkenyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 6 - alkynyl, wherein the substituents R 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached, can form a substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted -C 3 -C 12 cycloalkyl, substituted or unsubstituted -C 5 -C 12 cycloalkenyl;
А выбирается независимо и представляет собой:  And it is selected independently and represents:
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0002
причем звездочкой указано место присоединения заместителей; X1 выбирается независимо и представляет собой -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(Ra)2-, -NRb-; moreover, the asterisk indicates the place of attachment of the substituents; X 1 is independently selected and is -0-, -S-, -S (= 0) -, -S (= 0) 2 -, -C (R a ) 2 -, -NR b -;
X2 выбирается независимо и представляет собой незамещенную или замещенную алкиленовую цепь -(СН2)П-, где п принимает значения от 1 до 4; X 2 is independently selected and represents an unsubstituted or substituted alkylene chain - (CH 2 ) P -, where n takes values from 1 to 4;
Y1 выбирается независимо и представляет собой -С^С- или -CRC=CRC-; Y 1 is independently selected and is —C ^ C— or —CR C = CR C -;
Y2 выбирается независимо и представляет собой -C(Rb)2-; Y 2 is independently selected and is —C (R b ) 2 -;
Ra выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -ОН, -CN, -С^-Сб- алкил, -О-СгСб-алкил, -С3-С9-циклоалкил, -фенил, пяти- или шестичленный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, 3-И 2- членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, причем два заместителя Ra, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать -С3-С6-циклоалкил, 3-И2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R a is independently selected and is —H, halogen, —OH, —CN, —C ^ —C b — alkyl, —O — CrC b- alkyl, —C 3 —C 9 -cycloalkyl, phenyl, five- or six-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, a 3-I 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, with two substituents R a , together with the carbon atom to which they are attached, can form —C 3 -C 6 cycloalkyl, a 3-I2 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
Rb выбирается независимо и представляет собой -Н, -Ci-Сб-алкил, -С3-С9- циклоалкил, 5-НО-членный-гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или 3-И2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, причем два заместителя Rb, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать -С3-С6- циклоалкил; R b is independently selected and is —H, —Ci — C b- alkyl, —C 3 -C 9 — cycloalkyl, 5-HO membered-heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S, and / or O, or a 3-I2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, the two substituents R b , together with the carbon atom to which they are attached, can form -C 3 -C 6 - cycloalkyl;
Rc выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, замещенный или незамещенный -С С6-алкил; R c is independently selected and is —H, halogen, substituted or unsubstituted —C 6 alkyl;
R3 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С^Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С6-С 0-арил, замещенный или незамещенный 5-10- членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3-И2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или представляет собой
Figure imgf000088_0001
R 3 is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —C ^ C b- alkyl, substituted or unsubstituted —C 3 -C 9 cycloalkyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 0 aryl, substituted or unsubstituted 5- 10-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, substituted or unsubstituted 3-I2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O or represents
Figure imgf000088_0001
Rd, Rd' выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -d-Ce-алкил, замещенный или незамещенный -С6-С 0-арил, замещенный или незамещенный б-ИЗ-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, замещенный или незамещенный 3-Н2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или R d , R d ' are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted —d-Ce-alkyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 0 aryl, substituted or unsubstituted b-IZ-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and O, substituted or unsubstituted 3-H2 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or
г! Н'  g! N '
О, причем два заместителя R и R , вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -Сз-С^-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С5-С12-циклоалкенил, замещенный или незамещенный 3 -12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; Oh, with two substituents R and R, together with the carbon atom to which they attached, can form substituted or unsubstituted -C3-C ^ -cycloalkyl, substituted or unsubstituted -C 5 -C 12 -cycloalkenyl, substituted or unsubstituted 3-12-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
Y3 выбирается независимо и представляет собой -F, -CN, -ORe, -N(Re)2 или замещенный или незамещенный 3 -12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; Y 3 is independently selected and is —F, —CN, —OR e , —N (R e ) 2 or a substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
Re выбирается независимо и представляет собой -Н, -С(=0)-С1-6-алкил, замещенный или незамещенный -d-Ce-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С6- алкенил, замещенный или незамещенный -С6-С 0-арил, замещенный или незамещенный бензил, замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3 - 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R e is independently selected and is —H, —C (= 0) —C 1-6 -alkyl, substituted or unsubstituted —d-Ce-alkyl, substituted or unsubstituted —C 2 -C 6 - alkenyl, substituted or unsubstituted - C 6 -C 0 aryl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or substituted or unsubstituted 3 to 2 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
X3 выбирается независимо и представляет собой -О-, -S-, -C(Ra)2- или -NRb-; X 3 is independently selected and is —O—, —S—, —C (R a ) 2 - or —NR b -;
R4 выбирается независимо и представляет собой галогенированный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный 5 -6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или 3*12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О; R 4 is independently selected and is halogenated -C 6 -alkyl, substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or 3 * 12 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and O;
X4 выбирается независимо и представляет собой -О-, -S-, -C(Ra)2 nnn-NRb-; X 4 is independently selected and is —O—, —S—, —C (R a ) 2 nnn — NR b -;
X5 представлет собой незамещенную или замещенную алкиленовую цепь -(СН2)П-, где п принимает значения от 1 -5-4; X 5 represents an unsubstituted or substituted alkylene chain - (CH 2 ) P -, where n takes values from 1 -5-4;
X6 выбирается независимо и представляет собой -О- или -S-; X 6 is independently selected and is —O— or —S—;
R5 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -d-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5 -6- членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3 -12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R 5 is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —d — C b alkyl, substituted or unsubstituted —C 2 -C 6 alkenyl, substituted or unsubstituted —C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5 - 6-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, substituted or unsubstituted 3-12-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O ;
X7, X9 выбираются независимо и представляют собой -N- или -CRf-; X 7 , X 9 are independently selected and are —N— or —CR f -;
X8 выбирается независимо и представляет собой -О- или -S-; X 8 is independently selected and is —O— or —S—;
Rf выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -N(Rb)2, -CN, -N02, замещенный или незамещенный -СгС6-алкил, замещенный или незамещенный -0-С С6- алкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5 -6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, 3*12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; X10 выбирается независимо и представляет собой -N- или -CR9-; R f is independently selected and is —H, halogen, —N (R b ) 2 , —CN, —N0 2 , substituted or unsubstituted —C g C 6 -alkyl, substituted or unsubstituted —0-C 6 C-alkyl, substituted or unsubstituted -C 6 -C 10 -aryl, substituted or unsubstituted 5-6-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, 3 * 12-membered heterocyclyl containing from 1 up to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O; X 10 is independently selected and is —N— or —CR 9 -;
R9 выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -CN, -N02, -ORe, - N(Rb)2, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный - С2-С6-алкинил, замещенный или незамещенный -0-СгС6-алкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный -О-фенил, замещенный или незамещенный 5-ИЗ-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, замещенный или незамещенный З-И 2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R 9 is independently selected and is —H, halogen, —CN, —N0 2 , —OR e , —N (R b ) 2 , substituted or unsubstituted —C 6 alkyl, substituted or unsubstituted — C 2 —C 6 -alkynyl, substituted or unsubstituted -0-CgC 6 -alkyl, substituted or unsubstituted -C 6 -C 10 -aryl, substituted or unsubstituted -O-phenyl, substituted or unsubstituted 5-IH-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and O, substituted or unsubstituted ZI 2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
Rh выбирается независимо и представляет собой -Н, -галоген, -CN,- N02, -ORb, -R h is independently selected and is —H, halogen, —CN, —NO 2 , —OR b , —
N(Rb)2, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный - С6-С10-арил, замещенный или незамещенный б+б-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3-И2-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; N (R b ) 2 , substituted or unsubstituted -C 6 -alkyl, substituted or unsubstituted -C 6 -C 10 -aryl, substituted or unsubstituted b + b-membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N , S and / or O, or a substituted or unsubstituted 3-I2-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
R6 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С1-С6-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкинил, замещенный или незамещенный -С6-С10- арил, замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3 -12-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R 6 is independently selected and represents -H, a substituted or unsubstituted -C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 6 -alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 6 -alkynyl, substituted or unsubstituted -C 6 -C 10 - aryl, substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
X11 выбирается независимо и представляет собой -N- или -CRj-; X 11 is independently selected and is —N— or —CR j -;
X12 выбирается независимо и представляет собой -N- или -CRj-; X 12 is independently selected and is —N— or —CR j -;
Rj выбирается независимо и представляет собой -Н, -галоген, -CN, -CF3, -CHF2, -R j is independently selected and is —H, halogen, —CN, —CF 3 , —CHF 2 , -
N02, -ORe, -N(Re)2, замещенный или незамещенный -Ci-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С4.алкинил, замещенный или незамещенный -С3-С12-циклоалкил, замещенный или незамещенный -N0 2 , -OR e , -N (R e ) 2 , substituted or unsubstituted -Ci-C b- alkyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 4 -alkenyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 4. Alkynyl, substituted or unsubstituted -C 3 -C 12 cycloalkyl, substituted or unsubstituted -
С6-С10-арил, пяти или шестичленный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О, замещенный или незамещенный З-И 0-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и О; C 6 -C 10 aryl, five or six membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and O, substituted or unsubstituted ZI 0-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and O;
R7 выбирается независимо и представляет собой -F, -CN, -CF3, -CHF2, -R 7 is independently selected and is —F, —CN, —CF 3 , —CHF 2 , -
(CH2)tO(CH2)s, замещенный или незамещенный -Ci-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкинил, замещенный или незамещенный -С3-С 2-циклоалкил, замещенный или незамещенный -(CH 2 ) t O (CH 2 ) s , substituted or unsubstituted -Ci-C b- alkyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 4 alkenyl, substituted or unsubstituted-C 2 -C 4 alkynyl, substituted or unsubstituted —C 3 —C 2 cycloalkyl substituted or unsubstituted -
С6-С10-арил, замещенный или незамещенный пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный 3 -12-членный гетероциклил, содержащегоий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; C 6 -C 10 aryl, substituted or unsubstituted five- or six-membered heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
t и s принимают значения от 1 до 10;  t and s take values from 1 to 10;
В выбирается независимо и представляет собой:  B is independently selected and represents:
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
причем звездочкой указано место присоединения заместителей;  moreover, the asterisk indicates the place of attachment of substituents;
каждый заместитель k выбирается независимо и представляет собой -Н, галоген, -CN, -N02, -CF3, -CHF2, CH2F, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -О-С^Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкенил, замещенный или незамещенный -С2-С4-алкинил или замещенный или незамещенный -С3- С12-циклоалкил; each substituent k is independently selected and is —H, halogen, —CN, —N0 2 , —CF 3 , —CHF 2 , CH 2 F, substituted or unsubstituted —C 6 alkyl, substituted or unsubstituted —O — C ^ C b- alkyl, substituted or unsubstituted -C 2 -C 4 alkenyl, substituted or unsubstituted-C 2 -C 4 alkynyl or substituted or unsubstituted-C 3 -C 12 -cycloalkyl;
Q выбирается независимо и представляет собой -Н, -C(=0)-RL или -S(=0)2-RL;Q is independently selected and is —H, —C (= 0) —R L or —S (= 0) 2 —R L ;
RL выбирается независимо и представляет собой -N(R )2, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С6-С10-арил, замещенный или незамещенный 5-*-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 3-Н2- членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О. R L is independently selected and is —N (R) 2 , substituted or unsubstituted —C 6 alkyl, substituted or unsubstituted — C 6 —C 10 aryl, substituted or unsubstituted 5 - * - 6 membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or a substituted or unsubstituted 3-H2 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O.
2. Соединение по п.1 представялющее собой соединение общей формулы (la), общей формулы (Ма) или общей формулы (Ша):  2. The compound according to claim 1, which is a compound of general formula (la), general formula (Ma), or general formula (Sha):
Figure imgf000091_0002
формула (1а), формула (На),
Figure imgf000091_0002
formula (1a), formula (On),
Figure imgf000092_0001
формула (Ilia), где R3 представляет собой:
Figure imgf000092_0002
причем звездочкой указано место присоединения заместителя;
Figure imgf000092_0001
formula (Ilia), where R 3 represents:
Figure imgf000092_0002
and the asterisk indicates the place of attachment of the substituent;
R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, или замещенный или незамещенный -d-Сб-алкил, причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С3-С9- циклоалкил; R 1 , R 2 are independently selected and are —H, or substituted or unsubstituted —d — C b alkyl, with substituents R 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached, can form substituted or unsubstituted —C 3 -C 9 cycloalkyl;
каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, - CN, -Ci-Сб-алкил, -С3-С6 циклоалкил; each substituent R k is independently selected and is —H, —F, —CI, —CN, —Ci — C b- alkyl, —C 3 -C 6 cycloalkyl;
R8 выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный -С6-Сю-арил, замещенный или незамещенный пяти- или шестич ленный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, замещенный или незамещенный З+Э-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О; R 8 is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —C 6 alkyl, substituted or unsubstituted — C 3 -C 9 cycloalkyl, substituted or unsubstituted —C 6 -Cy aryl, substituted or unsubstituted five- or six-membered flax heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, substituted or unsubstituted 3 + E membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O;
R9 выбирается независимо и представляет собой -Н или -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С2-С6-алкинил. R 9 is independently selected and is —H or —C 6 alkyl, substituted or unsubstituted —C 2 —C 6 alkynyl.
3. Соединение по п.1 , представляющее собой соединение общей формулы (lb), общей формулы (lib) или общей формулы (1Mb): формула (lb), 3. The compound according to claim 1, which is a compound of general formula (lb), general formula (lib), or general formula (1Mb): formula (lb),
Figure imgf000093_0001
формула (lib),
Figure imgf000093_0001
formula (lib)
формула (1Mb), formula (1Mb),
Figure imgf000093_0002
причем звездочкой указано место присоединения заместителя;
Figure imgf000093_0002
and the asterisk indicates the place of attachment of the substituent;
R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный -СтСв-алкил, причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С3- С12-циклоалкил; R 1 , R 2 are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted —CtCb alkyl, with substituents R 1 and R 2 , together with the carbon atom to which they are attached, can form a substituted or unsubstituted —C 3 - C 12 cycloalkyl;
каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, замещенный или незамещенный -С С4-алкил; each substituent R k is independently selected and is —H, —F, —CI, substituted or unsubstituted —C 4 alkyl;
Y4 выбирается независимо и представляет собой -C(Rn)2-; Y 4 is independently selected and is —C (R n ) 2 -;
Rn выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, -CrCe-алкил, -ORb, -R n is independently selected and is —H, —F, —CI, —CrCe alkyl, —OR b , -
N(Rb)2; N (R b ) 2 ;
m, v выбираются независимо принимают целые значения от 1 до 6; выбирается независимо и представляет собой -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-m, v are selected independently take integer values from 1 to 6; is selected independently and represents -0-, -S-, -S (= 0) -, -S (= 0) 2 -
C(Rn)2 или заместители вида: C (R n ) 2 or substituents of the form:
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0001
Rb выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный б- З-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный З+Э-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О. R b is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —C 6 -alkyl, substituted or unsubstituted — C 3 -C 9 cycloalkyl, substituted or unsubstituted b — 3-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms, independently selected from N, S and / or O, or a substituted or unsubstituted 3 + E-membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O.
4. Соединение по п.1 , представляющее собой соединение общей формулы (lc), общей формулы (Не) или общей формулы (Шс):  4. The compound according to claim 1, which is a compound of General formula (lc), General formula (He) or General formula (Sh):
формула (lc), formula (lc),
формула (Мс), formula (ms)
Figure imgf000094_0002
формула (Шс),
Figure imgf000094_0002
formula (Шс),
где R1, R2 выбираются независимо и представляют собой -Н, замещенный или незамещенный
Figure imgf000094_0003
причем заместители R1 и R2, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать замещенный или незамещенный -С3- С12-циклоалкил; where R 1 , R 2 are independently selected and are —H, substituted or unsubstituted
Figure imgf000094_0003
moreover, the substituents R 1 and R 2 , together with a carbon atom, to to which they are attached, may form substituted or unsubstituted -C 3 - C 12 cycloalkyl;
каждый заместитель Rk выбирается независимо и представляет собой -Н, -F, -CI, - С С -алкил; each substituent R k is independently selected and is —H, —F, —CI, —C C alkyl;
Rh выбирается независимо и представляет собой -Н, -галоген, -CHF2, -CF3, замещенный или незамещенный -С С6-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С6- циклоалкил; R h is independently selected and is —H, halogen, —CHF 2 , —CF 3 , substituted or unsubstituted —C 6 alkyl, substituted or unsubstituted —C 3 —C 6 cycloalkyl;
R6 выбирается независимо и представляет собой замещенный или незамещенный -С С6-алкил; R 6 is independently selected and is substituted or unsubstituted -C 6 alkyl;
X10 представляет собой -CR9-; X 10 is —CR 9 -;
R9 выбирается независимо и представляет собой Н, -CI, -ORb, -N(Rb)2, замещенный или незамещенный -С^^-алкил, замещенный или незамещенный 4-ИО-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/илиR 9 is independently selected and represents H, —CI, —OR b , —N (R b ) 2 , substituted or unsubstituted —C ^^ - alkyl, substituted or unsubstituted 4-IO membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or
О; ABOUT;
Rb выбирается независимо и представляет собой -Н, замещенный или незамещенный -Ci-Сб-алкил, замещенный или незамещенный -С3-С9-циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный 5-6-членный- гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О, или замещенный или незамещенный 4+9-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, S и/или О. R b is independently selected and is —H, substituted or unsubstituted —Ci — C b alkyl, substituted or unsubstituted —C 3 -C 9 cycloalkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O, or a substituted or unsubstituted 4 + 9 membered heterocyclyl containing from 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, S and / or O.
5. Сое инение по п.1 , выбранное из группы:  5. Soya tendency according to claim 1, selected from the group:
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0001
95 95
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
6. Применение соединения по любому из пп.1-5, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания.6. The use of compounds according to any one of claims 1 to 5, to obtain a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of cancer.
7. Применение по п.6, в котором онкологическое заболевание связано со злокачественной трансформацией клеток, экспрессирующих фермент hCE1. 7. The use according to claim 6, in which the cancer is associated with a malignant transformation of cells expressing the enzyme hCE1.
8. Применение по п.7, в котором онкологическое заболевание представляет собой лейкоз, злокачественную опухоль печени, мочевого пузыря, бронхов, легких, носоглотки, желудка, толстой кишки, поджелудочной или щитовидной железы, головы, шеи, гладкомышечной мускулатуры, уротелиальную злокачественную опухоль или карциноидную опухоль.  8. The use according to claim 7, in which the cancer is a leukemia, a malignant tumor of the liver, bladder, bronchi, lungs, nasopharynx, stomach, colon, pancreas or thyroid gland, head, neck, smooth muscle, urothelial malignant tumor, or carcinoid tumor.
9. Применение по п.7, в котором онкологическое заболевание представляет собой лейкоз с транслокацией MLL-геиа.  9. The use according to claim 7, in which the cancer is a leukemia with translocation of MLL-geia.
10. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания у субъекта, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. 10. A pharmaceutical composition for treating and / or preventing oncological disease in a subject, comprising an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 5 and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
11. Фармацевтическая композиция по п.11 , характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель. 11. The pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that the pharmaceutically acceptable excipient is a carrier, excipient and / or solvent.
12. Фармацевтическая композиция по п.11 , характеризующаяся тем, что субъект представляет собой человека или животное.  12. The pharmaceutical composition according to claim 11, characterized in that the subject is a human or animal.
PCT/RU2017/000276 2017-04-27 2017-04-27 Substituted 2-methylidene-5-(phenylamino)-2,3-dihydrothiophen-3-ones for treatment of leukemias with translocations of the mll gene and other oncological diseases WO2018199797A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2017/000276 WO2018199797A1 (en) 2017-04-27 2017-04-27 Substituted 2-methylidene-5-(phenylamino)-2,3-dihydrothiophen-3-ones for treatment of leukemias with translocations of the mll gene and other oncological diseases

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2017/000276 WO2018199797A1 (en) 2017-04-27 2017-04-27 Substituted 2-methylidene-5-(phenylamino)-2,3-dihydrothiophen-3-ones for treatment of leukemias with translocations of the mll gene and other oncological diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018199797A1 true WO2018199797A1 (en) 2018-11-01

Family

ID=63919956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2017/000276 WO2018199797A1 (en) 2017-04-27 2017-04-27 Substituted 2-methylidene-5-(phenylamino)-2,3-dihydrothiophen-3-ones for treatment of leukemias with translocations of the mll gene and other oncological diseases

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2018199797A1 (en)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004108683A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-alkylidenehydrazino substituted heteroaryl compounds as thrombopoietin receptor activators

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004108683A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-alkylidenehydrazino substituted heteroaryl compounds as thrombopoietin receptor activators

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE Database REGISTRY 7 September 2008 (2008-09-07), retrieved from STN Database accession no. 1046933-14-5 *
DATABASE REGISTRY [O] 10 September 2008 (2008-09-10), retrieved from STN Database accession no. 1048141-19-0 *
DATABASE REGISTRY [O] 10 September 2008 (2008-09-10), retrieved from STN Database accession no. 1048169-81-8 *
DATABASE REGISTRY [O] 10 September 2008 (2008-09-10), retrieved from STN Database accession no. 1048172-53-7 *
DATABASE REGISTRY [O] 10 September 2008 (2008-09-10), retrieved from STN Database accession no. 1048185-80-3 *
DATABASE REGISTRY [O] 14 April 2004 (2004-04-14), retrieved from STN Database accession no. 675165-16-9 *
DATABASE REGISTRY [O] 14 April 2004 (2004-04-14), retrieved from STN Database accession no. 675165-33-0 *
DATABASE REGISTRY [o] 18 June 2002 (2002-06-18), retrieved from STN Database accession no. 431925-67-6 *
DATABASE REGISTRY [o] 24 August 2002 (2002-08-24), retrieved from STN Database accession no. 444778-01-2 *
DATABASE REGISTRY [o] 25 October 2001 (2001-10-25), retrieved from STN Database accession no. 364611-70-1 *
DATABASE REGISTRY [O] 7 September 2008 (2008-09-07), retrieved from STN Database accession no. 1046990-20-8 *
DATABASE REGISTRY [O] 7 September 2008 (2008-09-07), retrieved from STN Database accession no. 1046991-08-5 *
DATABASE REGISTRY [O] 7 September 2008 (2008-09-07), retrieved from STN Database accession no. 1046992-84-0 *
DATABASE REGISTRY [O] 7 September 2008 (2008-09-07), retrieved from STN Database accession no. 1047130-14-2 *
DATABASE REGISTRY 10 September 2008 (2008-09-10), retrieved from STN Database accession no. 1048231-78-2 *
DATABASE REGISTRY 14 April 2004 (2004-04-14), retrieved from STN Database accession no. 675167-73-4 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110088099B (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as EHMT2 inhibitors and methods of use thereof
KR101704448B1 (en) Thienopyridone derivatives useful as activators of ampk
US20230118795A1 (en) Aryl or heteroaryl pyridone or pyrimidine derivative, preparation method and use thereof
CN115335379A (en) Spiro-containing quinazoline compounds
CN110256421A (en) KRAS-G12C inhibitor
TW202120488A (en) Compound as shp2 inhibitor and use thereof
CA3078312A1 (en) Chemical compounds
BR112014030577B1 (en) DIHYDRONATHYRIDINES AND RELATED COMPOUNDS, AS WELL AS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME
KR20130122778A (en) 2,4-diamino-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3]pyrimidine derivatives as fak/pyk2 inhibitors
JP6670913B2 (en) Use of maleimide derivatives to prevent and treat leukemia
CN102399220A (en) Tricyclic dual PI3K and mTOR inhibitors
AU2013312931A1 (en) Alkoxy pyrazoles as soluble guanylate cyclase activators
BRPI0618752A2 (en) bicyclically substituted pyrimidone derivatives
TW201910329A (en) Substituted five-membered and six-membered heterocyclic compound, preparation method thereof, pharmaceutical combination and use thereof
JP2021503013A (en) ACSS2 Inhibitor and How to Use It
WO2020206289A1 (en) Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5
CN116354936A (en) Novel heterocyclic compounds useful as selective AURORA a inhibitors
ES2927529T3 (en) condensed heterocyclic compound
WO2022228544A1 (en) Isoquinolone compound and use thereof
CN115667226A (en) Tricyclic compounds as EGFR inhibitors
US11834432B2 (en) Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof
JP7152078B2 (en) Borate-based drugs and their uses
CN110407854A (en) New tetracyclic compound
RU2656603C1 (en) Substituted 2-methyliden-5-(phenylamino)-2,3-dihydrotiophen-3-one for treatment of leukemias with translocations of mll-gene and other oncological diseases
WO2018199797A1 (en) Substituted 2-methylidene-5-(phenylamino)-2,3-dihydrothiophen-3-ones for treatment of leukemias with translocations of the mll gene and other oncological diseases

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17907625

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17907625

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1