WO2018193145A1 - Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, composición de recubrimiento y uso de la misma - Google Patents

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Antonia JIMÉNEZ MORALES
Amaya GARCÍA CASAS
Jaime Esteban Moreno
John Jairo AGUILERA CORREA
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Universidad Carlos Iii De Madrid
Fundación Instituto De Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz
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Definitions

  • the present invention relates to a process for obtaining a coating from sol-gel technology.
  • the present invention also relates to the composition obtained by said method and its application in the field of biomedicine for coating substrates, such as implants, due to its biodegradable, biocompatible and adherent properties, as well as its ability for controlled release of antimicrobials. locally.
  • Metal biomaterials are widely used in the manufacture of joint prostheses in orthopedic and traumatological surgery, although they can also have polymeric components such as polymethylmethacrylate.
  • the infection is a rare event in this type of implants (1-2% of the operated patients), it is one of the most devastating consequences due to the serious health problems it poses for the patient and the economic cost Associate for Public Health. Since every year in Spain about 70,000 hip interventions are performed, it is estimated that each year this type of infection represents between four and eight million euros to public health.
  • IPA joint prosthesis infections
  • IPA prevention measures are of two types: environmental and prophylactic.
  • the environmental measures during the surgical intervention focus on the operating room where high efficiency air particle filtration equipment is used, Trafficking of people is limited, tight gowns are used by surgical staff and the skin is disinfected.
  • antibiotics are used, such as cefazolin or gentaminic between 60 and 120 minutes before the intervention.
  • the tissue surrounding the prosthesis is overwhelmed and / or necrotic and the concentration of antibiotics administered orally or parenterally that reaches the metal-tissue implant interface is lower than that detected in blood.
  • This limitation cannot be overcome with an increase in the systemic dose of antibiotic as it would run the risk of causing organic toxicity.
  • local antibiotic therapy is presented as a promising system of local prophylaxis or even treatment for such infections.
  • vascular catheters sometimes causes local or systemic infections, such as uncomplicated or complicated bacteraemia. This type of complications has an important morbidity and a non-negligible mortality, being the most frequent cause that forces its withdrawal in any type of device.
  • Bacteremia related to vascular catheters is among the most frequent infections acquired in the hospital. At present it is estimated that between 15 and 30% of all nosocomial bacteraemias are related to the use of percutaneous intravenous devices. In certain hospitalization units, such as intensive care units (ICU), this type of infection has been associated with high morbidity, attributable mortality and very relevant added health costs.
  • ICU intensive care units
  • the main etiologic agents of more than 95% of this type of infections are usually staphylococci (90% S.
  • candidemias are a type of systemic infection caused by yeasts of the genus Candida, whose mortality rate is around 40 to 60% of cases and that very often are the result of infections associated with biomaterials. Therefore, avoiding and reducing as far as possible the adherence and proliferation of yeasts on biomaterials would reduce the incidence of these infections and their devastating clinical consequences.
  • sol-gel The organo-inorganic hybrid sol-gel type coatings arose in the 1980s due to the expansion of procedures on soft inorganic chemistry. sol-gel has attractive processing conditions (low temperatures, versatility of the colloidal state) that allows mixing organic and inorganic compounds on a nanoscopic scale. s, allows to design materials with "custom" properties according to the final application. Sol-gel technology has been applied to obtain different functional materials such as selective ion membranes (A. Jiménez-Morales et al., "A new silver-ion selective sensor based on a polythiacrown-ether entrapped by sol-gel," Electrochim Acta, vol. 47, no.
  • Russo etal. ⁇ Poly (c-caprolactone) reinforced with sol-gel synthesized organic-inorganic hybrid f ⁇ llers as composite substrates for tissue engineering ", J Appl Biomater Biomech, vol. 8 no. 3, pp. 146-152, 2010), while hydrogels are composed of polylactido-hyaluronic acid (DAC®) (L. Drago e ⁇ al.," Does Implant Coating With Antibacterial-Loaded Hydrogel Reduces Bacterial Colonization and Biofilm Formation in Vitro '", Clin Orthop Relat Res vol. 472, pp. 3311-3323, 2016) or complex polymers derived from acrylamide (D.
  • DAC® polylactido-hyaluronic acid
  • EP 2328627 discloses a metal or ceramic substrate comprising a porous sol-gel coating formed from at least two of the following compounds: a silane, a silicate and a polysiloxane, which form a network of silicon-carbon and silicon-oxygen bonds.
  • US2008 / 0063693 discloses antimicrobial coatings for coating surfaces of a substrate, particularly medical devices.
  • the antimicrobial coatings are composed of a hydrogel and a bioactive agent that includes a substantially water-insoluble antimicrobial metal material that is solubilized within the coating.
  • the chemical nature of the coatings disclosed in both EP2328627 and US2008 / 0063693 is completely different from that of the present invention since the precursors of the sol-gel method are different. It is worth highlighting the versatility of the present invention compared to the documents in terms of application method and adhesion to different substrates. DESCRIPTION OF THE INVENTION
  • the present invention relates to a process for obtaining a sol-gel coating on a substrate characterized in that it comprises the following steps:
  • MAPTMS 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane
  • TMOS tetramethoxysilane
  • a phosphorus-based compound selected from tris (trimethylsilyl) phosphite and dimethyltrimethylsilylphosphite added to the solution prepared in step a) above, where the ratio between the moles of the phosphorus-based compound and the sum of moles of MAPTMS silanes and TMOS is between 1:15 and 1:25, preferably 1:20,
  • step b) adding dropwise water on the solution resulting from step b), where the ratio between the sum of moles of MAPTMS and TMOS silanes and moles of water is between 1: 3 and 1: 6, preferably 1: 3, obtaining a colloidal solution,
  • step c) the colloidal solution obtained in step c) is allowed to react between 4 and 48 hours, preferably 24 hours, at a temperature between 15-35 ° C and 25-55% relative humidity to obtain a coating composition comprising a network polysiloxane, that is, a network with Si-O-Si links.
  • steps a) to d) are performed in a cabin where temperature and humidity can be controlled.
  • At least one antimicrobial compound is dissolved or dispersed in the water which is subsequently added dropwise onto the solution formed in step b).
  • the maximum amount thereof added will depend on its maximum water solubility.
  • the concentration range of added antimicrobial shall be established between the maximum amount limited by its solubility in water and the non-addition thereof.
  • the ratio between the moles thereof and the sum of moles of MAPTMS and TMOS silanes is between 0.000047: 1 and 0.002: 1, more preferably between 0.001: 1 and 0.002: 1, and even more preferably 0.002: 1
  • the term "antimicrobial” includes bactericidal and bacteriostatic, antifungal, antiviral, antiparasitic, antiseptic and disinfectant antibiotics.
  • the antimicrobials are bactericidal or antifungal antibiotics.
  • the antibiotics are antibiotics belonging to the quinolone family, specifically fluoroquinolones, such as, for example, moxifloxacin.
  • the antimicrobials are antifungals belonging to the triazole family such as, for example, fiuconazole.
  • the C 1 -C 3 alcohol in which the solution 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane (MAPTMS) and tetramethoxysilane (TMOS) is prepared is ethanol.
  • TMOS tetramethoxysilane
  • methanol, propanol and iso-propanol could also be used.
  • the phosphorus-based compound is tris (trimethylsilyl) phosphite.
  • the coating composition obtained in step d) is deposited on a substrate.
  • the deposition of said composition on the substrate can be carried out by means of the immersion technique, for which the substrate is immersed in the composition obtained in step d), or by spraying the coating composition on the substrate.
  • the substrate is preferably an implant for medical-surgical use such as prostheses or metal materials (osteoarticular prostheses, metal meshes, dental implants, thymes, rods and plates of osteosynthesis material, suture clips, among others), and plastic materials (central and peripheral intravenous catheters, urinary catheters, surgical drainage tubes, surgical meshes, polymeric components of osteoarticular prosthesis, suture thread, synthetic heart valves, pacemakers, stents, genital prostheses, breast implants, cosmetic surgery implants such as: chin, cheekbones, etc., among others).
  • prostheses or metal materials ovaloarticular prostheses, metal meshes, dental implants, thymes, rods and plates of osteosynthesis material, suture clips, among others
  • plastic materials central and peripheral intravenous catheters, urinary catheters, surgical drainage tubes, surgical meshes, polymeric components of osteoarticular prosthesis, suture thread, synthetic heart valves, pacemakers, stents, genital prostheses, breast implants, cosmetic surgery implants such
  • drying of the composition deposited on the substrate is carried out at a temperature between 40 ° C and 60 ° C, at a pressure between 1 bar and 2 bar and for a time between 1 h and 24 h.
  • the process of the present invention from 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane (MAPTMS) and tetramethoxysilane (TMOS) and the phosphorus-based compounds mentioned allows obtaining a sol-gel coating composed of a nebulizable organ-inorganic network and degradable under physiological conditions ( biodegradable) and whose degradation products are not toxic to the surrounding tissue (biocompatible), in addition to promoting osseointegration, which makes it especially useful for coating implants or implantable devices for use Biomedical
  • the degradation of the coating in aqueous media, such as a physiological medium is based on a hydrolytic degradation that generates as a by-product a compound based on silicon and water.
  • the sol-gel method allows the product to be adapted to the application method required for the final piece.
  • optimizing the viscosity for example, by controlling the time of step d) cited above
  • the coating obtained can contain and release during its degradation an antimicrobial, so it has bactericidal properties.
  • This feature allows to prevent or treat locally the infection associated with polymeric and metallic biomaterials in biomedical applications.
  • the versatility of the sol-gel method allows to control the degradation time of the coating by modifying process parameters such as reaction time, temperature and drying time or the application of several coating layers on the substrate. Through an electrochemical study of the degradation kinetics of the coating it is possible to design a coating with the degradation rate that is required for each application.
  • Another aspect of the invention relates to the coating composition obtained according to the process defined above comprising steps a) to d), as well as its use to coat an implant.
  • a very important characteristic of the coating composition obtained by the process of the present invention is that it is nebulizable, which allows its application by spray on a substrate, either of metallic or polymeric material of use medical-surgical that require antiseptic, prophylactic and / or therapeutic behavior. Being able to be nebulized, the coating composition allows only those parts of the substrates or implantable devices that, according to the judgment of the clinical professional or of the commercial house of the substrate, to be more susceptible to infection to be coated. On the other hand, the spray makes it possible to control the amount deposited on the implant according to its therapeutic purpose: prevention would be achieved with a thin layer, while local treatment would require thicker solgel layers.
  • the composition of the invention is compatible with metal alloys, such as stainless steel, titanium based alloys, CrCoMo alloy and with polymers, such as polyurethane, polyvinyl and polyethylene.
  • metal alloys such as stainless steel, titanium based alloys, CrCoMo alloy
  • polymers such as polyurethane, polyvinyl and polyethylene.
  • Another aspect of the invention relates to the substrate provided with a sol-gel coating obtained according to the first aspect of the invention.
  • the substrate can be made of metal or polymeric material, preferably for biomedical use such as an implant.
  • Non-limiting examples of substrates are an intravenous catheter, an articular prosthesis, an osteoarticular prosthesis, a suture thread, a heart valve, etc.
  • C 1 -C 3 alcohol means a straight or branched chain of 1 to 3 carbon atoms with at least one hydroxyl functional group.
  • alcohol C 1 -C 3 examples of C 1 -C 3 alcohol are methane, ethanol, propanol and iso-propanol.
  • an implant is meant any prosthesis, tissue, device or synthetic solid substance that is placed in the body epicutaneously, percutaneously, intradermally, subdermally, intramuscularly and / or transosseously for a given or indefinite period of time to administer a treatment, solve some physioanatomic problem, or simply for aesthetic purposes.
  • implants examples (not limiting) of implants are: osteoarticular prostheses, metal meshes, dental implants, thymes, rods and plates of osteosynthesis material, central and peripheral intravenous catheters, urinary catheters of all types, surgical drainage tubes, polymeric components of osteoarticular prostheses , surgical meshes, synthetic heart valves, pacemakers, feels, genital prostheses, submuscular, subfascial or subglandular breast implants, submuscular or subfascial muscle implants, cosmetic surgery implants such as: chin, cheekbones, etc .; among others. Also included in the definition of implant is any medical device for surgical use that is placed on the body, such as suture, staples, etc.
  • FIG. 1 Shows micrographs made by scanning electron microscope at a magnification of 12000 of the surface of a sol-gel coating applied on a titanium-based substrate. A) coating without adding phosphorus-based compound, B) coating with phosphorus-based compound addition, and C) coating with phosphorus-based compound addition at a molar ratio of 1:20 to silanes and an addition of moxifloxacin in a molar ratio of 0.002: 1 with respect to silanes.
  • FIG. 2 Shows the maps obtained by scanning electrochemical microscopy (in English, Scanning Electrochemical Microscopfl of the metallic substrate at A) 2 h and B) 12 hours of immersion in a physiological fluid; of the coating with an addition of moxifloxacin in a molar ratio of 0.001: 1 with respect to the silanes at C) 2 h and D) 12 hours of immersion, and of the coating with an addition of moxifloxacin in a molar ratio of 0.002: 1 with respect to to the silanes at E) 2 h and F) 12 hours of immersion.
  • FIG. 3 Formation of a bacterial film ⁇ "biofilnf) of the different bacterial species tested (left column) and quantity of planktonic bacteria (not adhered to the coating) (right column) on the matrix of the invention coating deposited on the substrate and dried, not including antimicrobial (P2) and with different concentrations of moxifloxacin: 25 mg / 20 ml_ (P2 + A25), which corresponds to a moxifloxacin molar ratio: sum of silane moles of 0.001: 1 and 50 mg / 20 ml_ (P2 + A50), which corresponds to a moxifloxacin molar ratio: sum of moles of silane of 0.002: 1.
  • FIG. 4 Results of the cytotoxicity tests of the coating of the invention deposited on the substrate and dried, not including antimicrobial (P2) and with different concentrations of moxifloxacin: 25 mg / 20ml_ (P2 + A25), which corresponds to a moxifloxacin molar ratio: sum of moles of silane of 0.001: 1 and 50 mg / 20 mL (P2 + A50), which corresponds to a moxifloxacin molar ratio: sum of moles of silane of 0.002: 1.
  • P2 + A25 antimicrobial
  • FIG. 6 [Spectra obtained by Nuclear Magnetic Resonance with silicon core ( 29 Si-NMR) of the coating composition (xerogel) obtained in step d) of the procedure: P2 ', a xerogel with a molar ratio of MAPTMS and TMOS silanes of 1: 2 with an addition of tris (trimethylsilyl) phosphite in a molar ratio of 1:20 with respect to one mole of silanes; P2 '+ A25', the xerogel with the same molar ratios as P2 'and to which a quantity of moxifloxacin has been added in a molar ratio of 0.001: 1 with respect to silanes; and P2 '+ A50', the xerogel with the same molar ratios as P2 * and an amount of moxifloxacin in a molar ratio of 0.002: 1 with respect to silanes.
  • Example 1 Preparation of the sol-ael coating with an addition of moxifloxacin in a molar ratio of 0.001: 1 v 0.002: 1 with respect to MAPTMS v TMOS silane coughs
  • a solution of 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane (MAPTMS, 98% of ACTOS Organics) and tetramethoxysilane (TMOS, 98% of ACTOS Organics) in a MAPTMS: TMOS 1: 2 molar ratio is prepared in a first glass vial of suitable size vigorous 400-600 rpm, Ethanol is added to the vial up to a 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane (MAPTMS) and tetramethoxysilane (TMOS) molar ratio: 1: 3 ethanol under vigorous stirring of 400-600 rpm,
  • tris (trimethylsilyl) phosphite ( ⁇ 95% Sigma Aldrich) is added, where the ratio between the moles of the phosphorus-based compound and the sum of moles of the MAPTMS and TMOS silanes is 1:20; the mixture is allowed to disperse for at least 5 minutes,
  • Moxifloxacin is dissolved in a second vial in a molar ratio of 0.001: 1, or 0.002: 1, with respect to the sum of moles of MAPTMS and TMOS silanes in an amount of distilled water, where the ratio between the sum of moles of silanes and water is 1: 3,
  • the second vial is added dropwise to the first one under vigorous stirring of 400-600 rpm,
  • the synthesis is left for 24 hours controlling the temperature between 15-35 ° C and 25-55% relative humidity, thus obtaining the coating composition.
  • the coating composition obtained after 24 hours of reaction is used to coat a titanium substrate.
  • the substrate to be coated is introduced into a vial containing the coating composition at a speed of 200 mm / minute. Then the substrate is immediately removed from the sun at the same speed of 200 mm / minutes, thus minimizing the residence time of the substrate within the sun.
  • the titanium substrate can be spray coated, for which, by means of a piston compressor (aerosol), the coating composition obtained after 24 h of reaction is applied to the substrate at a pressure of 3.5 bar for 10 hours. seconds.
  • a piston compressor anerosol
  • the substrate is coated, it is dried. For this, the substrate or coated substrates are placed on a horizontal surface and placed in an oven at 60 ° C and 2 bars for one hour. After one hour, the temperature is switched off and the substrates are kept inside the stove with the pressure of 2 bar applied for at least 12 hours.
  • Figure 1 shows micrographs made by scanning electron microscope of the surface of a sol-gel coating applied on a titanium-based substrate.
  • the sol-gel matrix has a grayish color while the areas with the highest phosphorus content have a clear color and with a rounded and localized morphology. It has been proven by the addition of the phosphorus-based compound the creation of specific localized areas with higher phosphorus content that will allow better recognition of the surface by the cells due to oxidation of phosphite to phosphate. This will contribute to improve the osseointegration of the substrate and therefore to increase the chances of success of the implant or implantable substrate for clinical use.
  • Example 2 Degradation of the sol-ael coating in a physiological medium at 37 ° C
  • Degradation of the coating in a simulated physiological medium at 37 ° C has been studied using a localized electrochemical technique: Scanning electrochemical microscopy, which is known as SECM by its acronym in English (Scanning Electrochemical Microscopy).
  • SECM Scanning Electrochemical Microscopy
  • the technique allows monitoring in situ the degradation of the coating by performing mappings that comprise an area of 1000x1000 ⁇ m 2 over time.
  • the electrochemical activity of the medium is recorded by the addition of a mediator, ferrocenomethanol.
  • the study of coatings with a moxifloxacin molar ratio with respect to silanes of 0.001: 1 and 0.002: 1 was performed.
  • the study was also performed on the uncoated metal substrate, in this case, a titanium-based substrate.
  • Figure 2 shows the maps obtained at 2 h and 12 hours of immersion in the physiological fluid of the metal substrate ( Figure AB) and of the coatings with an addition of moxifloxacin in a molar ratio of 0.001: 1 ( Figure CD) and 0.002: 1 ( Figure EF) with respect to silanes. It is observed how the coating with less antibiotic maintains its insulating properties after 12 hours of immersion in the fluid. The insulating properties of the coating translate into obtaining currents less than 1 mA. The coating with higher amounts of antibiotic, however, has been located after 12 hours of immersion, localized areas of greater electrochemical activity. The appearance of these localized areas is due to the progressive loss of the coating, which causes the fluid to be in contact with the metal substrate in certain areas. The degradation kinetics of the coating is closely related to the amount of antibiotic added due to a different degree of crosslinking. Accordingly, the antibiotic addition can be formulated based on the degradation kinetics required for the coating.
  • Moxifloxacin is a compound that forms a colored complex in the presence of Fe (lll) whose absorbency can be measured at wavelengths of 450 nm (WF El-Hawary et al., "Mutual Spectrophotometric Determination of Moxifloxacin Drug and Iron (III) lons By Formation of a Complex Compound ", European Chemical Bulletin, Vol 2, No. 1 (2013)).
  • concentration of antibiotic released can be known.
  • the same procedure can be performed by fluorescence since the compound is excited and emits signals at 296 and 471 nm, respectively (M. Bajgrowicz et al., "Relay of Ciprofloxacin and Moxifloxacin From Daily Disposable Contad Lenses From an In Vi tro Eye Model, "vol. 5, no. 6, 2016).
  • Example 3 Study of the formation of a bacterial film fbiofilm) in the coated substrate by the method of the invention by adding an antibiotic
  • S. aureus 15981 S. epidermidis ATCC 35984 and Escnerichia coli ATCC 25922.
  • the three species of bacteria used were chosen to be responsible for between 75 and 85% of infections associated with osteoarticular prostheses and more than 95% of infections associated with plastic materials for clinical use.
  • Each species was cultured in a biofilm formation inducing medium in the presence of a substrate consisting of a 15 mm diameter titanium disc produced by powder metallurgy covered with a face by the coating of invention loaded with different molar ratios of antibiotic with respect to silanes: 0: 1 (P2), 0.001: 1 (P2 + A25) and 0.002: 1 (P2 + A50).
  • a substrate consisting of a 15 mm diameter titanium disc produced by powder metallurgy covered with a face by the coating of invention loaded with different molar ratios of antibiotic with respect to silanes: 0: 1 (P2), 0.001: 1 (P2 + A25) and 0.002: 1 (P2 + A50).
  • the disks were washed three times in sterile physiological serum and the coating of each disc was completely scraped off and the concentration of bacteria grown and adhered to each was estimated. of coatings per unit area. The concentration of bacteria not adhered (planktonic) but grown in the presence of
  • Example 4 Cytotoxicity studies of the coating prepared by the process of the present invention.
  • the non-cytotoxicity of the products resulting from the coating of the invention was discarded using the commercial kit CytoTox 96® NonRadioactiveCytotoxicity.
  • CytoTox 96® NonRadioactiveCytotoxicity was evaluated. Eight replicas were performed in each trial and it was performed in duplicate. The statistical study was performed using the STATA 11.0 SpecialEdition software.
  • Example 5 Preparation of the sol-ael coating with an addition of fluconazole in a molar ratio of 0.0009: 1 with respect to silane cough.
  • the solubility of fluconazole (Sigma Aldrich) in water is 8-10 mg / ml
  • a solution of 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane (MAPTMS, 98% of ACTOS Organics) and tetramethoxysilane (TMOS, 98% of ACTOS Organics) in a molar ratio is prepared in a first glass vial of suitable size
  • MAPTMS 1: 2 TMOS under vigorous stirring of 400-600 rpm
  • Ethanol is added to the vial up to a 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane (MAPTMS) and tetramethoxysilane (TMOS) molar ratio: 1: 3 ethanol under vigorous stirring of 400-600 rpm,
  • MATMS 3-methacryloxypropyltrimethoxysilane
  • TMOS tetramethoxysilane
  • the second vial is added dropwise to the first one under vigorous stirring of 400-600 rpm,
  • the synthesis is left for 24 hours controlling the temperature between 15-35 ° C and 25-55% relative humidity, thus obtaining the coating composition.
  • the coating of the substrate and drying thereof is carried out in the same manner indicated in example 1.
  • Example 6 Study of the formation of a fungal film (biolilm) in the coated substrate by the method of the invention by adding antifungal
  • Example 3 the coating's antifungal capacity was tested by loading it with fluconazole with a collection strain of C. albicans, the fungal agent involved in more than 85% of fungal infections associated with biomaterials.
  • the main modifications with respect to the methodology used with the bacteria were two: (1) the inducing medium for the formation of specific biolilm of yeasts, and (2) the concentration of planktonic yeasts but grown in the presence of each coating was estimated by absorbency at 540 nm. The results are shown in Figure 5.
  • Example 7 Characterization of the polysiloxane network (xeroael) of the coating composition obtained in step d) of the process of the present invention with moxifloxacin additions in a molar ratio of 0.001 v 0.002 with respect to one mole of methanes, by Resonance Nuclear magnetic core silicon (29Si- RMN).
  • the chemical nature and the degree of cross-linking of the polysiloxane network is studied by NMR and a silicon core has been chosen since the precursors of the network are silicon based.
  • the polysiloxane network is characterized by the formation of siloxane, Si-O-Si bonds, and for such bonds to be formed, the silane must have at least one hydrolysable group.
  • a hydrolysable group is defined as that group which, together with a silicon atom, can be substituted by a hydroxyl group (-OH) provided by the water molecules involved in the hydrolysis reaction. Subsequently, and simultaneously once the hydrolysis reaction has begun, the condensation reaction occurs by releasing a water molecule that results in the formation of the siloxane bond.
  • the MAPTMS (R'-Si- (OR) 3 ) silane has 3 hydrolysable groups and the received signal is identified with the letter T ", n being the number of hydrolyzed groups that varies between 0 and 3 and which are identified as different chemical shifts ( ⁇ )
  • T ° to -42.8 ppm the Si-O-Si bonds generated by MAPTMS are identified at: T ° to -42.8 ppm; T 1 49.1 ppm; T 2 to -57.7 ppm; and T 3 at -67.3 ppm
  • TMOS (Si- (OR) 4 ) silane has 4 hydrolysable groups which are designated as Q n , where n is the number of hydrolyzable groups ranging from 0 to 4 and which are identified a: Q ° to -78.5 ppm; Q 1 to -85.0 ppm; Q 2 to -91.2 ppm; Q 3 to -101.0 ppm; and Q 4 to -110.4 ppm.
  • Figure 6 shows the spectra obtained for: P2 ', a xerogel with a cool relationship r of MAPTMS and TMOS silanes of 1: 2 with an addition of tris (trimethylsilyl) phosphite in a molar ratio of 1:20 with respect to one mole of silanes; P2 '+ A25', the xerogel with the same molar ratios as P2 'and to which a quantity of moxifloxacin has been added in a molar ratio of 0.001: 1 with respect to silanes; and P2 '+ A50', the xerogel with the same molar ratios as P2 'and an amount of moxifloxacin in a molar ratio of
  • Table 1 shows the contributions of each silane to the formation of the polysiloxane network.
  • the results show that the chemical nature of the polysiloxane bond of the P2 'network is constituted by a contribution of 41.9% by MAPTMS silane and 42.9% from TMOS.
  • the reaction between the silanes and the phosphorus-based compound that generates the formation of an Si-P bond contributes a 15.2% contribution to the cross-linking of the network.
  • the addition of the antibiotic does not modify the degree of cross-linking of the polysiloxane network of the coating composition, since the contributions to cross-linking by MAPTMS and TMOS silanes, ie the Si-O-Si bonds. only vary between 41.0- 42.7% and 42.6-42.7%, respectively. The contribution to the remaining crosslinking is due to Si-P links.

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Abstract

Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel sobre un sustrato a partir de 3-metacriloxipropiltrimetoxisilano (MAPTMS) y tetrametoxisilano (TMOS) y un compuesto en base fósforo seleccionado de entre tris (trimetilsilil)fosfito y dimetiltrimetilsililfosfito. Sobre la disolución de los componentes anteriores en un alcohol C1-C 3 se añade agua o una disolución de un antimicrobiano en agua gota a gota y se deja reaccionar durante 4-48 horas a una temperatura entre 15-35 °C y 25-55% de humedad relativa para obtener una composición de recubrimiento. La composición obtenida se deposita sobre un sustrato y se seca. La invención también se refiere a la composición obtenida y su aplicación a sustratos como implantes o dispositivos implantables de uso biomédico, así como a los sustratos así recubiertos.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE UN RECUBRIMIENTO SOL-GEL. COMPOSICIÓN DE RECUBRIMIENTO Y USO DE LA MISMA
La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de un recubrimiento a partir de tecnología sol-gel. La presente invención también se refiere a la composición obtenida mediante dicho procedimiento y a su aplicación en el campo de la biomedicina para recubrir sustratos, tales como implantes, debido a sus propiedades biodegradables, biocompatibles y adherentes, así como a su capacidad para liberación controlada de antimicrobianos a nivel local.
ESTADO DE LA TÉCNICA
El uso de biomateriales metálicos y polímeros representa uno de los avances más importantes de la Medicina moderna. Dentro de ella, el uso de biomateriales es de notable importancia cuando hablamos de implantes como prótesis articulares y cateterismo intravenoso.
Los biomateriales metálicos son ampliamente utilizados en la fabricación de prótesis articulares en cirugía ortopédica y traumatológica, aunque también pueden presentar componentes poliméricos como, por ejemplo, de polimetilmetacrilato. A pesar de que la infección es un evento poco frecuente en este tipo de implantes (1-2 % de los pacientes operados), es una de las consecuencias más devastadoras debido a los graves problemas de salud que supone para el paciente y al coste económico asociado para la Sanidad pública. Ya que cada año en España se realizan unas 70.000 intervenciones solo de cadera, se estima que cada año este tipo de infección supone entre cuatro y ocho millones de euros a la Sanidad pública.
Aunque más del 50 % de las infecciones de protesis articular (IPA) son causadas por microorganismos grampositjvos, principalmente Staphylococcus aureus y S. epidermidis, recientes publicaciones señalan un incremento de las producidas por bacterias gramnegativas, principalmente enterobacterías, como por ejemplo: Escherichia coli, y Pseudomonas aeruginosa.
Las medidas de prevención de las IPA son de dos tipos: ambientales y profilácticas. Las medidas ambientales durante la intervención quirúrgica se centran en el cuarto de operaciones donde se usa un equipo de filtrado de partículas de aire de alta eficiencia, se limita el trafico de personas, se utilizan batas estanco por parte del personal quirúrgico y se desinfecta la piel. Como medidas profilácticas se usan antibióticos, como la cefazolina o gentaminica entre 60 y 120 minutos antes de la intervención. A pesar de estas medidas preventivas, no es posible evitar el 100% de las infecciones asociadas a estos materiales. Después de la cirugía el tejido que rodea la prótesis queda avasallar y/o necrótico y la concentración de los antibióticos administrados por vía oral o parenteral que alcanza la interfaz implante metal-tejido es inferior a la detectada en sangre. Esta limitación no puede ser superada con un aumento de la dosis sistémica de antibiótico ya que se correría el riesgo de provocar toxicidad orgánica. Así, la terapia antibiótica local se presenta como un prometedor sistema de profilaxis local o incluso tratamiento para este tipo de infecciones.
Según los datos nacionales del programa de estudio de prevalencia de las infecciones nosocomiales en España, se considera que alrededor del 70% de los pacientes ingresados en los hospitales son portadores de algún dispositivo intravenoso en algún momento de su estancia. Este tipo de dispositivos suelen estar fabricados en base polimérica, como poliuretano, polivinilo, polietileno o teflón. Alrededor del 7% de los pacientes con un dispositivo intravenoso poseen un catéter venoso central, colocado de forma temporal o permanente. Asimismo, en el 4% de los pacientes hospitalizados el dispositivo intravenoso es utilizado para la administración de soluciones parenterales de nutrición.
El uso de los catéteres vasculares produce, en ocasiones, infecciones de tipo local o sistémico, como la bacteriemia no complicada o complicada. Este tipo de complicaciones tiene una importante morbilidad y una mortalidad no despreciable, siendo la causa más frecuente que obliga a su retirada en cualquier tipo de dispositivo. Las bacteriemias relacionadas con los catéteres vasculares se encuentran entre las infecciones de mayor frecuencia adquiridas en el hospital. En la actualidad se calcula que entre el 15 y el 30% de todas las bacteriemias nosocomiales se relacionan con el uso de dispositivos intravenosos percutáneos. En determinadas unidades de hospitalización, como las unidades de cuidados intensivos (UCI), este tipo de infección se ha relacionado con una elevada morbilidad, una mortalidad atribuible y coste sanitario añadido muy relevante. Los principales agentes etiológicos de más del 95% de este tipo de infecciones suelen ser estafilococos (90% S. epidermidis y 5% S. aureus), aunque también pueden ser provocadas por entero bacterias, entere-cocos o levaduras (<5 % entre todos). De forma análoga a lo que ocurre en las prótesis osteoarticulares, la terapia antibiótica local sería un prometedor sistema de profilaxis local asociado directamente a este tipo de dispositivos médicos que evitaría la aparición de las infecciones asociadas a este tipo de dispositivos y sus graves consecuencias médicas.
Las infecciones asociadas a biomateriales producidas por hongos, sobre todo levaduras del género Candida, son poco frecuentes (<1% de las IPA y <2% en infecciones de catéteres), pero suelen estar asociadas a infecciones recidivantes o incluso crónicas, y candidemias. [Estas infecciones requieren de tratamientos farmacológicos prolongados en el tiempo (más aún que las infecciones producidas por bacterias) y costosos a nivel sanitario y personal, ya que los abordajes quirúrgicos que precisan suelen ser agresivos y/o discapacitantes como, por ejemplo: la amputación en el caso de las IPA. Por otra parte, las candidemias son un tipo de infección sistémica provocadas por levaduras del género Candida, cuya tasa de mortalidad ronda entre el 40 y el 60% de los casos y que con mucha frecuencia son consecuencia de infecciones asociadas a biomateriales. Por ello, evitar y reducir en la medida de lo posible la adherencia y proliferación de levaduras sobre biomateriales disminuiría la incidencia de estas infecciones y sus devastadoras consecuencias clínicas.
En lo referente a materiales metálicos existen numerosas estrategias centradas en modificar la superficie metálica para dotar a ésta de propiedades bioactivas. Las técnicas más estudiadas son: las técnicas electroquímicas (K.-H. Kim ef ai., "Electrochemical surface modiflcation of titanium in dentistry," Dent. Mater.J., vol. 28, no. 1, pp. 20-36, 200; M. R. Kaluef al., "Titanium dental implant surfaces obtained by anodic spark deposition - From the past to the future," Mater. Sci. Eng. C, vol. 69, pp. 1429-1441, 2016; M. Kulkarni et al., "Titanium nanostructures for biomedical applications," Nanotechnology, vol. 26, p. 62002 (1-18), 2015.), la implantación iónica (S. Agarwal ef al., "An experimental study of helium diffusion and helium induced microstructural evolution in ion implanted polycrystalline titanium nitride," Acta Mater, vol. 121, pp. 1-14, 2016; A. Shypylenko et al., "Effect of ion implantation on the physical and mechanical properties of Ti-Si-N multifunctional coatings for biomedical applications," Mater. Des., vol. 110, pp. 821-829, 2016.), la pulverízacióntérmica (M. Gardon ef al., "Enhancing the bioactivity of polymeric implants by means of cold gas spray coatings," J. Biomed. Mater. Res. - Part B Appl. Biomater., vol. 102, no. 7, pp. 1537-1543, 2014; J. A. Gan et al., Thermal spray fbrming of titanium and its alloys. Elsevier Inc., 2015), y la tecnología sol-gel (D. Arcos et al., "Sol-gel silica-based biomaterials and bone tissue regeneration," Acta Biomater., vol. 6, no. 8, pp. 2874-88, Aug. 2010; R. I. M. Asri et al., "A review of hydroxyapatite-based coating techniques: Sol-gel and electrochemical depositions on biocompatible metáis," J. Medí. Behav. Biomed. Mater., vol. 57, pp. 95-108, 2016). En base a esta última se propone la presente invención. Los recubrimientos de tipo sol-gel híbrido órgano-inorgánico surgieron en los años ochenta debido a la expansión de procedimientos sobre la química inorgánica blanda. La tecnología sol-gel presenta unas condiciones de procesado atractivas (bajas temperaturas, versatilidad del estado coloidal) que permite mezclar compuestos orgánicos e inorgánicos a escala nanoscópica. Además, permite diseñar materiales con propiedades "a medida" según la aplicación final. La tecnología sol-gel ha sido aplicada para obtener diferentes materiales funcionales como membranas de iones selectivas (A. Jiménez-Morales et al., "A new silver-ion selective sensor based on a polythiacrown-ether entrapped by sol-gel," Electrochim. Acta, vol. 47, no. 13-14, pp. 2281-2287, 2002), sensores electroquímicos (J. Wang, "Electrochemical biosensing based on noble metal nanoparticles," Microchim. Acta, vol. 177, no. 3-4, pp. 245-270, 2012), y protección frente a la corrosión de materiales metálicos (J. Carbonell et al., "Scanning electrochemical microscopy characterization of sol-gel coatings applied on AA2024-T3 substrato for corrosión protection," Corros. Sci., vol. 111, pp. 625-636, 2016. Actualmente, varios trabajos se centran en implementar dicha técnica para recubrimiento de biomateriales (T. Phan et al., "Structural and anticorrosion performance characterization of phosphosilicate sol-gel coatings preparad from 3-(trimethoxysilyl) propyl methacrylate and bis[2- (methacryloyloxy)ethyl] phosphate," Prog. Org. Coatings, vol. 89, pp. 123-131, Dec. 2015; M. J. Juan-Díaz et al., "Development of hybrid sol-gel coatings for the improvement of metallic biomaterials performance," Prog.Org. Coatings, vol. 96, pp. 42-51, 2015). Los estudios más destacados se basan en la incorporación de partículas de Ti<¾ (A. G. B. Castro ef al., "Synthesis and electrochemical study of a hybrid structure based on PDMS-TEOS and titania nanotubes for biomedical applications.," Nanotechnology, vol. 25, no. 36, p. 365701, 2014;), ZrO* (M. Catauro eí a/.,"Corrosion behavior and mechanical properties of bioactive sol-gel coatings on titanium implants," Mater. Sci. Eng. C, vol. 43, pp. 375-382, 2014;) o S1O2 (X- Wu ef a/./Mechanically robust superhydrophobic and superoleophobic coatings derived by sol-gel method," Mater. Des., vol. 89, pp. 1302-1309, 2016), precursores de hidroxiapatita (A. Durán et al., "Sol-gel coatings fbr protection and bioactivation of metáis used in orthopaedic devices," J. Mater. Chem., vol. 14, no. 14, p. 2282, 2004; S. C. P. Cachinho et al., "Titanium scaffolds fbr osteointegration: mechanical, in vitro and corrosión behaviour.," J. Mater. Sci. Mater. Med., vol. 19, no. 1, pp. 451-7, 2008), o adición de compuestos orgánicos como el quitosano (G. Toskas eí a/,."Chitosan(PEO)/silica hybríd nanofibers as a potential biomaterial fbr bone regeneration.," Carbohydr. Potym., vol. 94, no. 2, pp. 713-22, May 2013). [Existen varios estudios que emplean la tecnología sol-gel para encapsular moléculas bioactivas y controlar la liberación de las mismas. En este tipo de estudios no se emplean recubrimientos sino que en lugar de aplicar el producto sobre un sustrato éste se seca hasta obtener un cerámico, denominado como xerogel (D. Quintanar-Guerrero et a/.,"Silica xerogels as pharmaceutical drug carriers. " Expert Opin. Drug Deliv., vol. 6, no. 5, pp. 485-498, 2009). Algunos antibióticos se han encapsulado mediante esta técnica, por ejemplo la genatimina (Y.-C. Ho et al., "Cytotoxicity of formaldehyde on human osteoblastic cells is related to intracellular glutathione levéis.," J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater., vol. 83, no. 2, pp. 340-344, 2007) y la vancomicina (S. Radin eí a/.,"Controlled reléase of vancomycin from thin sol-gel films on titanium alloy fracture píate material," Biomaterials, vol. 28, no. 9, pp. 1721-1729, 2007). Hasta la fecha, los recubrimientos sol-gel órgano-inorgánicos cargados con antibacterianos descritos se componen de ροli-ε-caprolactona y un óxido metálico (M. Caruto et al., "Novel sol-gel organic-inorganic hybrid materials fbr drug delivery", J Appl Biomater Biomech, vol. 8 no. 1, pp. 42-51, 2010; T. Russo etal., <Poly(c-caprolactone) reinforced with sol-gel synthesized organic-inorganic hybrid fíllers as composite substrates for tissue engineering", J Appl Biomater Biomech, vol. 8 no. 3, pp. 146-152, 2010), mientras que los hidrogeles se componen de ácido polilactido-hialurónico (DAC®) (L. Drago eí al., "Does Implant Coating With Antibacterial-Loaded Hydrogel Reduce Bacterial Colonization and Biofilm Formation in Vitro'", Clin Orthop Relat Res vol. 472, pp. 3311-3323, 2016) o de polímeros complejos derivados de acrilamida (D. Overstreet et al., "Local Gentamicin Delivery From Resorbable Viscous Hydrogels Is Therapeutically Effective", Clin Orthop Relat Res vol. 473, pp. 337-347, 2015). No obstante, cabe destacar el trabajo realizado por Hemández-Escolano, M. et al. 2012 (M. Hemández-Escolano etal., "The design and characterisation of sol-gel coatings for the controlled-release of active molecules," J. Sol-Gel Sci. Technol., vol. 64, no. 2, pp. 442-451, Sep. 2012) en el cual añaden un fármaco, procaína, a un recubrimiento de tipo sol-gel. El recubrimiento desarrollado en este caso presenta una naturaleza química diferente a la de la invención puesto que los silanos empleados son otros. Además, no se incorpora un compuesto en base fósforo para mejorar la osteointegración del material en el cuerpo. En lo correspondiente a documentos de patente, el documento EP 2328627 divulga un sustrato metal o cerámico que comprende un recubrimiento sol-gel poroso formado a partir de al menos dos de los siguientes compuestos: un silano, un silicato y un polisiloxano, que forman una red de enlaces silicio-carbono y silicio-oxígeno. El documento US2008/0063693 divulga revestimientos antimicrobianos para recubrir superficies de un sustrato, particularmente dispositivos médicos. Los revestimientos antimicrobianos están compuestos de un hidrogel y un agente bioactivo que incluye un material metálico antimicrobiano sustancialmente insoluble en agua que se solubiliza dentro del revestimiento. La naturaleza química de los recubrimientos divulgados en ambos documentos EP2328627 y US2008/0063693 es completamente diferente a la de la presente invención puesto que los precursores del método sol-gel son diferentes. Cabe destacar la versatilidad que presenta la presente invención en comparación con los documentos en cuanto a método de aplicación y adherencia a distintos sustratos. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel sobre un sustrato caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) preparación de una disolución de los silanos 3-metacriloxipropiltrimetoxisilano (MAPTMS) y tetrametoxisilano (TMOS), en una relación molar MAPTMS.TMOS entre 1:1 y 1:2 en un alcohol C1-C3, donde la relación entre la suma de moles de los silanos MAPTMS y TMOS y los moles de alcohol CrC3 está entre 1:3 y 1:6, preferiblemente 1:3,
b) adición de un compuesto en base fósforo seleccionado de entre tris(trimetilsilil)fosfito y dimetiltrímetilsililfosfito a la disolución preparada en la etapa anterior a), donde la relación entre los moles del compuesto en base fósforo y la suma de moles de los silanos MAPTMS y TMOS está entre 1:15 y 1:25, preferiblemente 1:20,
c) adición de agua gota a gota sobre la disolución resultante de la etapa b), donde la relación entre la suma de moles de los silanos MAPTMS y TMOS y los moles de agua está entre 1:3 y 1:6, preferiblemente 1:3, obteniéndose una solución coloidal,
d) la solución coloidal obtenida en la etapa c) se deja reaccionar entre 4 y 48 horas, preferiblemente 24h, a una temperatura entre 15-35 °C y 25-55 % de humedad relativa para obtener una composición de recubrimiento que comprende una red polisiloxánica, es decir, una red con enlaces Si-O-Si.
Preferiblemente, las etapas a) a d) se realizan en una cabina en la que se pueda controlar la temperatura y humedad.
En una realización preferida de la invención, se disuelve o dispersa al menos un compuesto antimicrobiano en el agua que posteriormente se adiciona gota a gota sobre la disolución formada en la etapa b). Preferiblemente, en el caso de que el agua tenga disuelto o disperso un antimicrobiano, la cantidad máxima del mismo que se adiciona dependerá de su solubilidad máxima en agua. El rango de concentración de antimicrobiano adicionado se establecerá entre la cantidad máxima limitada por la solubilidad del mismo en agua y la no adición del mismo.
A modo de ejemplo, para un antimicrobíano que presente una solubilidad en agua de al menos 1 μg/ml , la relación entre los moles del mismo y la suma de moles de los silanos MAPTMS y TMOS está entre 0,000047:1 y 0,002:1, más preferiblemente entre 0,001:1 y 0,002:1, y aún más preferiblemente 0,002:1
En la presente invención, el término antimicrobiano incluye antibióticos bactericidas y bacteriostáticos, antifúngicos, antivirales, antiparasitarios, antisépticos y desinfectantes. En una realización preferida, los antimicrobianos son antibióticos bactericidas o antifúngicos. En una realización más preferida los antibióticos son antibióticos pertenecientes a la familia de las quinolonas, concretamente a las fluoroquinolonas, como, por ejemplo, el moxifloxacino. En otra realización preferida, los antimicrobianos son antifúngicos pertenecientes a la familia de los triazoles como, por ejemplo, el fíuconazol. En una realización preferida de la invención, el alcohol C1-C3 en el que se prepara la disolución 3-metacriloxipropiltrimetoxisilano (MAPTMS) y tetrametoxisilano (TMOS) es etanol. No obstante, el metanol, propanol e iso-propanol también podrían utilizarse.
En una realización preferida de la invención el compuesto en base fósforo es tris(trimetilsilil)fosfito.
A fin de obtener un sustrato recubierto, la composición de recubrimiento obtenida en la etapa d) se deposita sobre un sustrato. La deposición de dicha composición sobre el sustrato se puede llevar a cabo mediante la técnica de inmersión, para lo cual se sumerge el sustrato en la composición obtenida en la etapa d), o bien mediante pulverización de la composición de recubrimiento sobre el sustrato. El sustrato es preferiblemente un implante de uso médico-quirúrgico tal como prótesis o materiales metálicos (prótesis osteoarticular, mallas metálicas, implantes dentales, tomillos, varillas y placas de material de osteosíntesis, grapas de sutura, entre otros), y materiales de plástico (catéter intravenosos centrales y periféricos, catéteres urinarios, tubos de drenaje quirúrgico, mallas quirúrgicas, componentes poliméricos de prótesis osteoarticular, hilo de sutura, válvulas cardiacas sintéticas, marcapasos, stents, prótesis genitales, implantes mamarios, implantes de cirugía estética como: de mentón, pómulos, etc., entre otros).
Una vez depositada la composición de recubrimiento sobre un sustrato, se lleva a cabo el secado de la misma. En una realización preferida, el secado de la composición depositada sobre el sustrato se realiza a una temperatura entre 40°C y 60 °C, a una presión de entre 1 bar y 2 bares y durante un tiempo entre 1h y 24 h.
El procedimiento de la presente invención a partir de 3-metacriloxipropiltrimetoxisilano (MAPTMS) y tetrametoxisilano (TMOS) y los compuestos en base fósforo mencionados permite la obtención de un recubrimiento sol-gel compuesto por una red órgano-inorgánica nebulizable y degradable en condiciones fisiológicas (biodegradable) y cuyos productos de degradación no son tóxicos para el tejido circundante (biocompatible), además de favorecer la osteointegración, lo que le hace especialmente útil para recubrir implantes o dispositivos implantables de uso biomédico. La degradación del recubrimiento en medios acuosos, como lo es un medio fisiológico, se basa en una degradación hidrolítica que genera como subproductos un compuesto en base silicio y agua. El método sol-gel permite adaptar el producto al método de aplicación requerido para la pieza final. Mediante una optimización de la viscosidad (por ejemplo, controlando el tiempo de la etapa d) citada anteriormente) es posible aplicar el recubrimiento sobre el sustrato por inmersión o nebulizando la superficie del sustrato mediante un aerosol.
Además, el recubrimiento obtenido puede contener y liberar durante su degradación un antimicrobiano, por lo que presenta propiedades bactericidas. Esta característica permite prevenir o tratar a nivel local la infección asociada a biomateriales poliméricos y metálicos en aplicaciones biomédicas. La versatilidad del método sol-gel permite controlar el tiempo de degradación del recubrimiento modificando parámetros del procedimiento como, por ejemplo, el tiempo de reacción, la temperatura y tiempo de secado o la aplicación de varías capas de recubrimiento sobre el sustrato. Mediante un estudio electroquímico de la cinética de degradación del recubrimiento es posible diseñar un recubrimiento con la velocidad de degradación que se requiera para cada aplicación. Otro aspecto de la invención se refiere a la composición de recubrimiento obtenida según el proceso definido anteriormente que comprende las etapas a) a d), así como su uso para recubrir un implante.
Una característica muy importante de la composición de recubrimiento obtenida mediante el proceso de la presente invención (etapas a)-d)) es que es nebulizable, lo que permite su aplicación por spray sobre un sustrato, bien sea de material metálico o polimérico de uso médico-quirúrgico que requieran un comportamiento antiséptico, profiláctico y/o terapéutico. Al poder ser nebulizada, la composición de recubrimiento permite recubrir solo aquellas partes de los sustratos o dispositivos implantables que según el juicio del profesional clínico o de la casa comercial del sustrato considere más susceptible de infectarse. Por otra parte, el spray permite controlar la cantidad depositada sobre el implante acorde a su finalidad terapéutica: la prevención se lograría con una capa fina, mientras que el tratamiento local requeriría capas del sol- gel más gruesas. La composición de la invención es compatible con aleaciones metálicas, tales como acero inoxidable, aleaciones en base titanio, aleación CrCoMo y con polímeros, tales como poliuretano, polivinilo y polietileno. Otro aspecto de la invención se refiere al sustrato provisto de un recubrimiento sol-gel obtenido según el primer aspecto de la invención. El sustrato puede ser de metal o de material polimérico, preferiblemente de uso biomédico como es un implante. Ejemplos no limitativos de sustratos son un catéter intravenoso, una prótesis articular, una prótesis osteoarticular, un hilo de sutura, una válvula cardiaca, etc.
Por el término alcohol C1-C3 se entiende una cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono con al menos un grupo funcional hidroxilo. Por el término alcohol C1-C3. Ejemplos de alcohol C1-C3 son metano, etanol, propanol e iso-propanol. En la presente invención, como implante se entiende cualquier prótesis, tejido, dispositivo o sustancia sólida sintética que se coloca en el cuerpo de forma epicutánea, percutánea, intradérmica, subdérmica, intramuscular y/o transóseo durante un período de tiempo determinado o indefinido para administrar un tratamiento, solucionar algún problema fisioanatómico, o simplemente con fines estéticos. Ejemplos (no limitativos) de implantes son: prótesis osteoarticular, mallas metálicas, implantes dentales, tomillos, varillas y placas de material de osteosíntesis, catéter intravenosos centrales y periféricos, catéteres urinarios de todo tipo, tubos de drenaje quirúrgico, componentes poliméricos de prótesis osteoarticular, mallas quirúrgicas, válvulas cardiacas sintéticas, marcapasos, siente, prótesis genitales, implantes mamarios submuscular, subfascial o subglandular, implante musculares submuscular o subfascial, implantes de cirugía estética como: de mentón, pómulos, etc.; entre otros. También se incluye dentro de la definición de implante cualquier producto sanitarios de uso quirúrgico que se coloca en el cuerpo, como hilo de sutura, grapas, etc.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
FIG. 1: Muestra micrografías realizadas mediante microscopio electrónico de barrido a una magnificación de 12000 de la superficie de un recubrimiento sol-gel aplicado sobre un sustrato en base titanio. A) recubrimiento sin adición de compuesto en base fósforo, B) recubrimiento con adición de compuesto en base fósforo, y C) recubrimiento con adición de compuesto en base fósforo en una relación molar de 1:20 con respecto a los silanos y una adición de moxifloxacino en una relación molar de 0,002:1 con respecto a los silanos.
FIG. 2: Muestra los mapas obtenidos mediante Microscopía electroquímica de barrido (en inglés, Scanning Electrochemical Microscopfl del sustrato metálico a A) 2 h y B) 12 horas de inmersión en un fluido fisiológico; del recubrimiento con una adición de moxifloxacino en una relación molar de 0,001:1 con respecto a los silanos a C) 2 h y D) 12 horas de inmersión, y del recubrimiento con una adición de moxifloxacino en una relación molar de 0,002:1 con respecto a los silanos a E) 2 h y F) 12 horas de inmersión.
FIG. 3: Formación de una película bacteriana {"biofilnf) de las distintas especies bacterianas testadas (columna izquierda) y cantidad de bacterias planctónicas (no adheridas al recubrimiento) (columna derecha) sobre la matriz del recubrimiento de invención depositado sobre el sustrato y secado, sin incluir antimicrobiano (P2) y con distintas concentraciones de moxifloxacino: 25 mg/20 ml_ (P2+A25), que corresponde a una relación molar moxifloxacino: suma de moles de silano de 0,001:1 y 50 mg/20 ml_ (P2+A50), que corresponde a una relación molar moxifloxacino: suma de moles de silano de 0,002:1.
FIG. 4: Resultados de los ensayos de citotoxicidad del recubrimiento de invención depositado sobre el sustrato y secado, sin incluir antimicrobiano (P2) y con distintas concentraciones de moxifloxacino: 25 mg/20ml_ (P2+A25), que corresponde a una relación molar moxifloxacino: suma de moles de silano de 0,001:1 y 50 mg/20 mL (P2+A50), que corresponde a una relación molar moxifloxacino: suma de moles de silano de 0,002:1. FIG. 5: Formación de una película fúngica Cbiofilnf) de Candida albicans ATCC 10231 (izquierda) y cantidad de levaduras planctónicas (no adheridas al recubrimiento) (derecha) sobre la matriz del recubrimiento de invención depositado sobre el sustrato y secado, sin incluir antimicrobiano (P2) y con una concentración de fluconazol de 13 mg/20 ml_ (P2+F13), que corresponde a una relación molar moxifloxacino: suma de moles de silano de 0,0009:1.
FIG. 6: [Espectros obtenidos por Resonancia Magnética Nuclear con núcleo de silicio (29Si-RMN) de la composición de recubrimiento (xerogel) obtenido en la etapa d) del procedimiento: P2', un xerogel con una relación molar de silanos MAPTMS y TMOS de 1:2 con una adición de tris(trimetilsilil)fosfito en una relación molar de 1:20 con respecto a un mol de silanos; P2'+A25', el xerogel con las mismas relaciones molares que P2' y al cual se le ha añadido una cantidad de moxifloxacino en una relación molar de 0,001:1 con respecto a los silanos; y P2'+A50', el xerogel con las mismas relaciones molares que P2* y una cantidad de moxifloxacino en una relación molar de 0,002:1 con respecto a los silanos.
EJEMPLOS
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la efectividad del procedimiento y recubrimiento de la invención. Ejemplo 1: Preparación del recubrimiento sol-ael con una adición de moxifloxacino en una relación molar de 0.001:1 v 0.002:1 con respecto a tos silanos MAPTMS v TMOS
La solubilidad del moxifloxacino (Sigma Aldrich) en agua es de 19,6 mg/ml. Para la preparación del recubrimiento se llevan a cabo las siguientes etapas:
en un primer vial de vidrio de tamaño adecuado se prepara una disolución de 3-metacriloxipropiltrimetoxisilano (MAPTMS, 98% de ACTOS Organics) y tetrametoxisilano (TMOS, 98% de ACTOS Organics) en una relación molar MAPTMS:TMOS de 1:2 bajo agitación vigorosa de 400-600 rpm, se añade etanol al vial hasta una relación molar 3- metacriloxipropiltrimetoxisilano (MAPTMS) y tetrametoxisilano (TMOS):etanol de 1:3 bajo agitación vigorosa de 400-600 rpm,
se añade un compuesto en base fósforo, tris(trimetilsilil)fosfito (≥95% Sigma Aldrich), donde la relación entre los moles del compuesto en base fósforo y la suma de moles de los silanos MAPTMS y TMOS es de 1:20; se deja dispersar la mezcla durante al menos 5 minutos,
en un segundo vial se disuelve moxifloxacino en una relación molar de 0,001 : 1 , o bien de 0,002:1, con respecto a la suma de moles de los silanos MAPTMS y TMOS en una cantidad de agua destilada, donde la relación entre la suma de moles de los silanos y el agua es de 1:3,
se añade gota a gota el segundo vial al primero bajo agitación vigorosa de 400- 600 rpm,
se deja la síntesis durante 24 horas controlando la temperatura entre 15-35 °C y 25-55 % de humedad relativa, obteniendo así la composición de recubrimiento.
Recubrimiento del sustrato:
La composición de recubrimiento obtenida tras 24 horas de reacción se utiliza para recubrir un sustrato de titanio. Para ello, mediante un equipo para recubrir por inmersión {dip-coater) se introduce el sustrato a recubrir en un vial que contiene la composición de recubrimiento a una velocidad de 200 mm/minuto. Seguidamente se saca inmediatamente el sustrato del sol a la misma velocidad de 200 mm/minutos minimizando así el tiempo de residencia del mismo dentro del sol.
Alternativamente, el sustrato de titanio se puede recubrir por spray, para lo cual, mediante un compresor a pistón (aerosol), se aplica la composición de recubrimiento obtenida tras 24 h de reacción sobre el sustrato a una presión de 3,5 bares durante 10 segundos.
Secado del recubrimiento:
Una vez recubierto el sustrato, se lleva a cabo el secado del mismo. Para ello, el sustrato o sustratos recubiertos se colocan sobre una superficie horizontal y se introducen en una estufa a 60 °C y 2 bares durante una hora. Transcurrida una hora, se desconecta la temperatura y se mantienen los sustratos dentro de la estufa con la presión de 2 bares aplicada durante al menos 12 horas.
La figura 1 muestra micrografías realizadas mediante microscopio electrónico de barrido de la superficie de un recubrimiento sol-gel aplicado sobre un sustrato en base titanio. A) recubrimiento sin adición del compuesto en base fósforo, B) recubrimiento con adición de compuesto en base fósforo, y C) recubrimiento con adición de compuesto en base fósforo en una relación molar de 1:20 con respecto a los silanos y una adición de moxifloxacino en una relación molar de 0,002:1 con respecto a los silanos.
La matriz sol-gel presenta una coloración grisácea mientras que las zonas con mayor contenido en fósforo presentan una coloración clara y con una morfología redondeada y localizada. Se ha comprobado mediante la adición del compuesto en base fosforo la creación de zonas localizadas específicas con mayor contenido en fósforo que permitirán un mejor reconocimiento de la superficie por parte de las células debido a la oxidación del fosfito a fosfato. Esto contribuirá a mejorar la osteointegración del sustrato y por lo tanto a aumentar las posibilidades de éxito del implante o sustrato implantable de uso clínico.
Eiemplo 2: Degradación del recubrimiento sol-ael en un medio fisiológico a 37 °C
La degradación del recubrimiento en un medio fisiológico simulado a 37 °C se ha estudiado mediante una técnica electroquímica localizada: Microscopía electroquímica de barrido, que se conoce como SECM por sus siglas en inglés (Scanning Electrochemical Microscopy). La técnica permite monitorizar in situ la degradación del recubrimiento realizando mapeos que comprenden un área de 1000x1000 μm2 a lo largo del tiempo. Se registra la actividad electroquímica del medio mediante la adición de un mediador, ferrocenometanol. Se realizó el estudio de recubrimientos con una relación molar de moxifloxacino con respecto a los silanos de 0,001:1 y 0,002:1 El estudio también se realizó sobre el sustrato metálico sin recubrimiento, en este caso, un sustrato en base titanio. La figura 2 muestra los mapas obtenidos a 2 h y 12 horas de inmersión en el fluido fisiológico del sustrato metálico (Figura A-B) y de los recubrimientos con una adición de moxifloxacino en una relación molar de 0,001:1 (Figura C-D) y 0,002:1 (Figura E-F) con respecto a los silanos. Se observa como el recubrimiento con menor cantidad de antibiótico mantiene sus propiedades aislantes tras 12 horas de inmersión en el fluido. Las propiedades aislantes del recubrimiento se traducen en la obtención de corrientes menores a 1 mA. El recubrimiento con mayores cantidades de antibiótico presenta, sin embargo, tras 12 horas de inmersión, zonas localizadas de mayor actividad electroquímica. La aparición de estas zonas localizadas se debe a la pérdida progresiva del recubrimiento lo que provoca que en ciertas zonas el fluido esté en contacto con el sustrato metálico. La cinética de degradación del recubrimiento está estrechamente relacionada con la cantidad de antibiótico añadido debido a un diferente grado de reticulación. Por consiguiente, la adición de antibiótico puede ser formulada en función de la cinética de degradación que se requiera para el recubrimiento.
Por otra parte, la liberación del moxifloxacino en fluido fisiológico a 37 °C se puede estudiar mediante dos métodos: absorbencia y fluorescencia. El moxifloxacino es un compuesto que forma un complejo coloreado en presencia de Fe(lll) cuya absorbencia puede ser medida a longitudes de onda de 450 nm (W.F. El-Hawary et al., "Mutual Spectrophotometric Determination of Moxifloxacin Drug and Iron ( III ) lons By Formation of a Complex Compound", European Chemical Bulletin, Vol 2, n°1 (2013)). Mediante una curva de calibración previa se puede conocer la concentración de antibiótico liberado. El mismo procedimiento puede realizarse mediante fluorescencia ya que el compuesto se excita y emite señales a 296 y 471 nm, respectivamente (M. Bajgrowicz et al., "Reléase of Ciprofloxacin and Moxifloxacin From Daily Disposable Contad Lenses From an In Vi tro Eye Model," vol. 5, no. 6, 2016).
Ejemplo 3: Estudio de formación de una película bacteriana fbiofilm) en el sustrato recubierto mediante el procedimiento de la invención adicionando un antibiótico
En los ensayos para el estudio de desarrollo de biofilm se han empleado 3 cepas de colección de tres especies distintas: S. aureus 15981, S. epidermidis ATCC 35984 y Escnerichia coli ATCC 25922. Las tres especies de bacterias utilizadas fueron elegidas por ser responsables de entre un 75 y 85 % de las infecciones asociadas a prótesis osteoarticulares y de más de un 95% de las infecciones asociadas a materiales plásticos de uso clínico.
Cada especie fue cultivada en un medio inductor de la formación de biofilm en presencia un sustrato consistente en un disco de 15 mm de diámetro de titanio elaborado por pulvimetalurgia cubierto con una cara por el recubrimiento de invención cargado con distintas relaciones molares de antibiótico con respecto a los silanos: 0:1 (P2), 0,001:1 (P2+A25) y 0,002:1 (P2+A50). Después de 24 horas de incubación con 5% CC2 a 37°C, los discos se lavaron tres veces en suero fisiológico estéril y el recubrimiento de cada disco se retiró completamente por raspado y se estimó la concentración de bacterias crecidas y adheridas a cada uno de los recubrimientos por unidad de área. La concentración de bacterias no adheridas (planctónicas) pero crecidas en presencia de cada recubrimiento se estimó por absorbencia a 600 nm.
Todos los ensayos fueron realizados por triplicado. El estudio estadístico fue realizado mediante el software STATA 11.0 SpecialEdition. Los resultados se muestran en la figura 3.
Los resultados de estos ensayos han mostrado una inhibición completa de la formación de biofílm bacteriano y una drástica reducción en el crecimiento planctónico sobre y en presencia de la formulación P2+A50.
Ejemplo 4: Estudios de citotoxicidad del recubrimiento preparado mediante el procedimiento de la presente invención. La no-citotoxicidad de los productos resultantes del recubrimiento de invención se descartó usando el kit comercial CytoTox 96® NonRadioactiveCytotoxicity. Durante este ensayo se evaluó la dtotoxicidad que podría ejercer el recubrimiento de invención frente a una concentración determinada de células MC3T3-E1 durante su diferenciación a lo largo de 48 h. En cada ensayo se realizaron ocho réplicas y se realizó por duplicado. El estudio estadístico fue realizado mediante el software STATA 11.0 SpecialEdition.
Los resultados ponen de manifiesto que los productos resultantes de la degradación del recubrimiento de invención cargado o no con moxifloxacino no ejercen toxicidad sobre las células durante su diferenciación (Figura 4). Estos resultados abalan la biocompatibilidad del recubrimiento obtenido mediante el procedimiento de la presente invención.
Ejemplo 5: Preparación del recubrimiento sol-ael con una adición de fluconazol en una relación molar de 0.0009:1 con respecto a tos silanos. La solubilidad del fluconazol (Sigma Aldrich) en agua es de 8-10 mg/ml
Para preparar el recubrimiento se realizan las siguientes etapas:
en un primer vial de vidrio de tamaño adecuado se prepara una disolución de 3-metacriloxipropiltrimetoxisilano (MAPTMS, 98% de ACTOS Organics) y tetrametoxisilano (TMOS, 98% de ACTOS Organics) en una relación molar
MAPTMS:TMOS de 1:2 bajo agitación vigorosa de 400-600 rpm,
se añade etanol al vial hasta una relación molar 3- metacriloxipropiltrimetoxisilano (MAPTMS) y tetrametoxisilano (TMOS):etanol de 1:3 bajo agitación vigorosa de 400-600 rpm,
se añade un compuesto en base fósforo, tris(trimetilsilil)fosfito (≥95% Sigma
Aldrich), donde la relación entre los moles del compuesto en base fósforo y la suma de moles de los silanos es de1:20; se deja dispersar la mezcla durante al menos 5 minutos,
- en un segundo vial se disuelve fluconazol en una relación molar de 0,0009:1 con respecto a la suma de moles de los silanos en una cantidad de agua destilada, donde la relación entre la suma de moles de los silanos y el agua es de 1:3,
se añade gota a gota el segundo vial al primero bajo agitación vigorosa de 400- 600 rpm,
- se deja la síntesis durante 24 horas controlando la temperatura entre 15-35 °C y 25-55 % de humedad relativa, obteniendo así la composición de recubrimiento.
El recubrimiento del sustrato y secado del mismo se realiza de la misma forma indicada en el ejemplo 1.
Ejemplo 6: Estudio de formación de una película fúnaica (biolilm) en el sustrato recubierto mediante el procedimiento de la invención adicionando antifúnaico
De forma análoga a lo especificado en el ejemplo 3, se testó la capacidad anifúngica del recubrimiento cargándolo con fluconazol con una cepa de colección de C. albicans, el agente fúngico implicado en más del 85% de las infecciones fúngicas asociadas a biomateriales. Las principales modificaciones respecto a la metodología empleada con las bacterias fueron dos: (1) el medio inductor de la formación de biolilm específico de levaduras, y (2) la concentración de levaduras planctónicas pero crecidas en presencia de cada recubrimiento se estimó por absorbencia a 540 nm. Los resultados se muestran en la Figura 5.
Los resultados de estos ensayos han mostrado reducir 6 veces la formación de biofilm fúngico y una reducción de aproximadamente del 50 %en el crecimiento planctónico sobre y en presencia de la formulación P2+F13. [Estos resultados podrían ser potenciados en función de concentración de fluconazol contenido en el sol-gel.
Ejemplo 7: Caracterización de la red polisiloxánica (xeroael) de la composición de recubrimiento obtenida en la etapa d) del procedimiento de la presente invención con adiciones de moxifloxacino en una relación molar de 0.001 v 0.002 con respecto a un mol de sítanos, mediante Resonancia Magnética Nuclear de núcleo de silicio (29Si- RMN). La naturaleza química y el grado de entrecruzamiento de la red polisiloxánica se estudia mediante RMN y se ha elegido un núcleo de silicio puesto que los precursores de la red son en base silicio. La red polisiloxánica se caracteriza por la formación de enlaces siloxano, Si-O-Si, y para que dichos enlaces puedan formarse, el silano debe presentar al menos un grupo hidrolizable. Se define grupo hidrolizable a aquel grupo que unido a un átomo de silicio puede ser sustituido por un grupo hidroxilo (-OH) aportado por las moléculas de agua que intervienen en la reacción de hidrólisis. Posteriormente, y simultáneamente una vez comenzada la reacción de hidrólisis, se produce la reacción de condensación mediante la liberación de una molécula de agua que da lugar a la formación del enlace siloxano. El silano MAPTMS (R'-Si-(OR)3) presenta 3 grupos hidrolizables y la señal recibida se identifica con la letra T", siendo n el número de grupos hidrolizados que varía entre 0 y 3 y los cuales se identifican a diferentes desplazamientos químicos (δ). Así, los enlaces Si-O-Si generados por MAPTMS se identifican a: T° a -42,8 ppm; T1 49,1 ppm; T2 a -57,7 ppm; y T3 a -67,3 ppm. El silano TMOS (Si-(OR)4) presenta 4 grupos hidrolizables a los cuales se les designa como Qn, siendo n el número de grupo hidrolizables que varía de 0 a 4 y los cuales se identifican a: Q° a -78,5 ppm; Q1 a -85,0 ppm; Q2 a -91,2 ppm; Q3 a -101,0 ppm; y Q4 a -110,4 ppm. Además, a 12 ppm se puede identificar la señal recibida por la formación de enlaces Si-P generada por la reacción entre los silanos y el compuesto en base fósforo lo que contribuye a aumentar el entrecruzamiento de la red polisiloxánica. La FIG. 6 muestra los espectros obtenidos para: P2', un xerogel con una relación molar de silanos MAPTMS y TMOS de 1:2 con una adición de tris(trimetilsilil)fosfito en una relación molar de 1:20 con respecto a un mol de silanos; P2'+A25', el xerogel con las mismas relaciones molares que P2' y al cual se le ha añadido una cantidad de moxifloxacino en una relación molar de 0,001:1 con respecto a los silanos; y P2'+A50', el xerogel con las mismas relaciones molares que P2' y una cantidad de moxifloxacino en una relación molar de 0,002:1 con respecto a los silanos.
La Tabla 1 muestra las contribuciones de cada silano a la formación de la red polisiloxánica. Los resultados muestran que la naturaleza química del enlace polisiloxánico de la red P2' está constituida por una contribución del 41,9% por parte del silano MAPTMS y un 42,9% del TMOS. Además, la reacción entre los silanos y el compuesto en base fósforo que genera la formación de un enlace Si-P aporta una contribución del 15,2% al entrecruzamiento de la red. Se observa que la adición del antibiótico no modifica el grado de entrecruzamiento de la red polisiloxánica de la composición de recubrimiento, ya que las contribuciones al entrecruzamiento por parte de los silanos MAPTMS y TMOS, es decir los enlaces Si-O-Si. solo varían entre 41,0- 42,7 % y 42,6-42,7 %, respectivamente. La contribución al entrecruzamiento restante se debe a enlaces Si-P.
TABLA.1: Resumen de las contribuciones de cada silano a la formación de la red polisiloxánica de los espectros de "Si-RMN obtenidos a partir de la FIG. 6
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3 4
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Claims

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel sobre un sustrato caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) preparación de una disolución de los silanos 3-metacríloxipropiltrímetoxisilano (MAPTMS) y tetrametoxisilano (TMOS), en una relación molar MAPTMS:TMOS entre 1 :1 y 1 :2 en un alcohol C1-C3, donde la relación entre la suma de moles de los silanos MAPTMS y TMOS y los moles de alcohol C1-C3está entre 1 :3 y 1 :6,
b) adición de un compuesto en base fósforo seleccionado de entre trís(trimetjlsilil)fosfito y dimetiltrimetilsililfosfito a la disolución preparada en la etapa anterior a) donde la relación entre los moles del compuesto en base fósforo y la suma de moles de los silanos MAPTMS y TMOS está entre 1 :15 y 1 :25,
c) adición de agua gota a gota sobre la disolución resultante de la etapa b), donde la relación entre la suma de moles de los silanos MAPTMS y TMOS y los moles de agua está entre 1 :3 y 1 :6, obteniéndose una solución coloidal,
d) la solución coloidal obtenida en la etapa c) se deja reaccionar entre 4 y 48 horas a una temperatura entre 15-35 °C y 25-55 % de humedad relativa para obtener una composición de recubrimiento.
2. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según reivindicación 1 , caracterizado porque el agua que se adiciona en la etapa c) comprende al menos al menos un compuesto antimicrobiano disuelto o disperso.
3. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto antimicrobiano presenta una solubilidad en agua de al menos 1 μg/ml y la relación entre los moles del mismo y la suma de moles de los silanos MAPTMS y TMOS está entre 0,000047:1 y 0,002:1.
4. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según reivindicación 3, caracterizado porque la relación entre los moles del compuesto antimicrobiano y la suma de moles de los silanos MAPTMS y TMOS está entre 0,001 :1 y 0,002:1.
5. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según reivindicación 4, caracterizado porque la relación entre los moles del compuesto antimicrobiano y la suma de moles de los silanos MAPTMS y TMOS es de 0,002:1.
6. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque el compuesto antimicrobiano es seleccionado entre al menos un antibiótico perteneciente a la familia de las fluoroquinolonas o al menos un antifúngico pertenecientes a la familia de los triazoles.
7. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto antimicrobiano es el antibiótico moxifloxacino o el antifúngico íluconazol.
8. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el alcohol C1-C3 es etanol.
9. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la relación entre la suma de moles de los silanos MAPTMS y TMOS y los moles de alcohol C1 -C3 es 1 :3.
10. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque un compuesto en base fósforo es tris(trimetilsilil)fosfito.
11. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la relación entre los moles del compuesto en base fósforo y la suma de moles de los silanos MAPTMS y TMOS es de 1 :20.
12. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la relación entre la suma de moles de los silanos MAPTMS y TMOS y los moles de agua es 1 :3.
13. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en la etapa d) la solución coloidal se deja reaccionar durante 24 horas.
14. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la composición de recubrimiento obtenida en la etapa d) se deposita sobre un sustrato.
15. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según reivindicación 14, caracterizado la composición de recubrimiento obtenida en la etapa d) se deposita sobre un sustrato mediante inmersión del sustrato en dicha composición de recubrimiento.
16. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según reivindicación 14, caracterizado la composición de recubrimiento obtenida en la etapa d) se deposita sobre un sustrato mediante pulverización de dicha composición de recubrimiento sobre dicho sustrato.
17. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque el sustrato es un implante.
18. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 caracterizado porque se lleva a cabo el secado de la composición de recubrimiento una vez que ésta ha sido depositada sobre el sustrato.
19. Procedimiento para la obtención de un recubrimiento sol-gel, según reivindicación 18, caracterizado porque el secado se lleva a cabo a una temperatura entre 40BC y 60 "C, a una presión de entre 1 bar y 2 bares y durante un tiempo entre 1 h y 24 h.
20. Composición de recubrimiento obtenida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
21. Uso de la composición descrita en la reivindicación 20 para recubrir un implante.
22. Uso de la composición, según reivindicación 21 donde el implante es un implante de uso médico-quirúrgico seleccionado entre los siguientes: prótesis osteoarticular, malla metálica, implante dental, tornillo, varilla, placa de material de osteosíntesis, grapa de sutura, catéter intravenoso central y periférico, catéter urinario, tubo de drenaje quirúrgico, malla quirúrgica, componente polimérico de prótesis osteoarticular, hilo de sutura, válvula cardiaca sintética, marcapasos, stent, prótesis genital, implante mamario submuscular, subfascial o subglandular, implante musculares submuscular o subfascial, implante de mentón e implante de pómulo.
23. Sustrato que comprende un recubrimiento sol-gel obtenido por cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19.
24. Sustrato según reivindicación 23 donde el sustrato es un implante.
25. Sustrato según reivindicación 24 seleccionado entre prótesis osteoarticular, malla metálica, implante dental, tomillo, varilla, placa de material de osteosíntesis, grapa de sutura, catéter intravenoso central y periférico, catéter urinario, tubo de drenaje quirúrgico, malla quirúrgica, componente polimérico de prótesis osteoarticular, hilo de sutura, válvula cardiaca sintética, marcapaso, stent, prótesis genital, implante mamario implante musculares submuscular o subfascial, implante de mentón e implante de pómulo.
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