WO2018181345A1 - Heterocyclic compound - Google Patents

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WO2018181345A1
WO2018181345A1 PCT/JP2018/012481 JP2018012481W WO2018181345A1 WO 2018181345 A1 WO2018181345 A1 WO 2018181345A1 JP 2018012481 W JP2018012481 W JP 2018012481W WO 2018181345 A1 WO2018181345 A1 WO 2018181345A1
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ethyl
optionally substituted
methyl
aromatic heterocyclic
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PCT/JP2018/012481
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
北崎　智幸
西川　洋一
藤本　卓也
修 久保
佐々木　実
朝人 喜名
幸恵 森本
史朗 菊池
浩行 高田
雄二 石地
信幸 ▲高▼倉
実 生駒
佐藤　健二郎
山下　徹
健 山▲崎▼
浩史 渡部
重充 松本
英人 福士
直義 野口
亮磨 原
俊威 小林
前川　毅志
Original Assignee
武田薬品工業株式会社
株式会社スコヒアファーマ
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Publication date
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    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention has an effect of activating nuclear factor erythroid 2-related factor ⁇ ⁇ ⁇ 2 (sometimes abbreviated as “Nrf2” in the present specification) and is associated with oxidative stress, particularly hepatitis (for example, non-alcoholic Steatohepatitis (NASH)), cardiovascular disease (eg, heart failure or pulmonary arterial hypertension), lung disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), kidney disease (eg, chronic kidney disease (CKD)) Acute kidney injury (AKI)), central nervous system diseases (eg Parkinson's disease), mitochondrial diseases (eg Friedreich's ataxia, mitochondrial myopathy), autoimmune diseases (eg multiple sclerosis), etc.
  • Nrf2 nuclear factor erythroid 2-related factor ⁇ ⁇ ⁇ 2
  • oxidative stress particularly hepatitis (for example, non-alcoholic Steatohepatitis (NASH)), cardiovascular disease (eg, heart failure or pulmonary arterial hypertension), lung disease (eg, chronic
  • Oxidative stress is a state in which an excessive oxidation reaction has an adverse effect on a living body due to an unbalanced oxidation / antioxidation balance, and has been shown to be closely related to the formation of various pathological conditions.
  • the living body has a defense mechanism against oxidative stress, and the transcription factor Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) plays a central role in this mechanism.
  • Nrf2 binds to Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1) in the steady state, and its intracellular concentration is kept low due to degradation regulation by proteosome. However, Nrf2 is dissociated from Keap1 when subjected to some oxidative stress.
  • Nrf2 activator is expected to exert a strong antioxidant effect by activating the Nrf2-Keap1 system.
  • Nrf2 activators include a type that modifies the Cys residue of Keap1 and a type that inhibits protein-protein interaction of Nrf2-Keap1, both of which are known to activate Nrf2 (Non-Patent Documents) 2).
  • Nrf2 activators are considered to be effective in preventing or treating various oxidative stress-related diseases.
  • liver diseases such as non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
  • lung diseases such as obstructive pulmonary disease (COPD)
  • kidney diseases chronic kidney disease (CKD), acute kidney injury (AKI), etc.)
  • Heart disease heart failure, pulmonary arterial hypertension, etc.
  • central nervous system disease Parkinson disease, Alzheimer disease, etc.
  • mitochondrial disease Feriedreich ataxia, mitochondrial myopathy, etc.
  • autoimmune disease multiple sclerosis, etc.
  • eye diseases age-related macular degeneration, etc.
  • Non-patent Document 4 Bardoxolone methyl (CDDO-Me), which activates Nrf2 by modifying the Cyap residue of Keap1, has been shown to improve renal function in large-scale clinical trials of CKD patients with diabetic nephropathy. The clinical trial was discontinued early due to serious side effects such as the onset of heart failure (Non-patent Document 4).
  • a low molecular weight compound that inhibits the protein-protein interaction of Nrf2-Keap1 is expected to show efficacy in the above oxidative stress diseases by activating Nrf2 by a mechanism different from that of CDDO-Me.
  • Nrf2 regulators The following compounds are known as Nrf2 regulators.
  • Patent Document 1 the following formula (I):
  • Patent Document 1 Is useful for the treatment of respiratory diseases such as COPD and asthma, and non-respiratory diseases such as chronic kidney disease and acute kidney injury.
  • respiratory diseases such as COPD and asthma
  • non-respiratory diseases such as chronic kidney disease and acute kidney injury.
  • Patent Document 2 the following formula (I):
  • Nrf2 activating action and involve oxidative stress, particularly hepatitis (eg non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), cardiovascular disease (eg heart failure or pulmonary arterial hypertension) ), Lung disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), kidney disease (eg, chronic kidney disease (CKD) or acute kidney injury (AKI)), central nervous system disease (eg, Parkinson's disease), mitochondria
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • kidney disease eg, chronic kidney disease (CKD) or acute kidney injury (AKI)
  • central nervous system disease eg, Parkinson's disease
  • a compound represented by the following formula (I) has an Nrf2 activating action, and therefore a disease involving oxidative stress, particularly hepatitis (for example, Non-alcoholic steatohepatitis (NASH), cardiovascular disease (eg, heart failure or pulmonary arterial hypertension), lung disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), kidney disease (eg, chronic kidney disease) (CKD) or acute kidney injury (AKI)), central nervous system diseases (eg Parkinson's disease), mitochondrial diseases (eg Friedreich ataxia, mitochondrial myopathy), autoimmune diseases (eg multiple sclerosis), etc.
  • NASH Non-alcoholic steatohepatitis
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • CKD chronic kidney disease
  • AKI acute kidney injury
  • central nervous system diseases eg Parkinson's disease
  • mitochondrial diseases eg Friedreich ataxia, mitochondrial myopathy
  • autoimmune diseases eg multiple sclerosis
  • R 1 represents an optionally substituted alkyl group
  • R 2 and R 3 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group
  • R 4 represents an optionally substituted cyclic group or an optionally substituted alkyl group
  • Ring A represents an optionally substituted benzene ring
  • Ring B is a benzene ring or a pyridine ring
  • X represents —CO— or —SO 2 —
  • Y represents a bond, —O— or —N (—Ry) —
  • Ry represents a hydrogen atom or a substituent
  • n represents 1 or 2.
  • compound (I) Or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound (I)).
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R 4 is (1) (a) a halogen atom, (b) a cyano group, (c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, (d) (i) a halogen atom, (ii) a C 6-14 aryl group, and (iii) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group, (e) a C 1-6 alkylsulfonyl group, (f) a C 6-14 aryl group, (g) a C 6-14 aryloxy group, (h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, (i) pentafluorosulfanyl (-SF 5 ), and (j) 1 to 3 substituents selected from C 3-10
  • a medicament comprising the compound according to the above [1] or a salt thereof.
  • the medicament according to [8] above which is an Nrf2 activator.
  • the medicament according to [8] above which is a prophylactic or therapeutic agent for hepatitis, cardiovascular disease, lung disease, kidney disease, central nervous system disease, mitochondrial disease, or autoimmune disease.
  • the compound or a salt thereof according to the above [1] for use in the prevention or treatment of hepatitis, cardiovascular disease, lung disease, kidney disease, central nervous system disease, mitochondrial disease, or autoimmune disease.
  • a method for activating Nrf2 in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound or salt thereof described in [1] to the mammal.
  • diseases having an excellent Nrf2 activation action and involving oxidative stress particularly hepatitis (eg, non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), cardiovascular disease (eg, heart failure or pulmonary artery) Hypertension), lung disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), kidney disease (eg, chronic kidney disease (CKD) or acute kidney injury (AKI)), central nervous system disease (eg, Parkinson's disease)
  • hepatitis eg, non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
  • cardiovascular disease eg, heart failure or pulmonary artery
  • lung disease eg, chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
  • kidney disease eg, chronic kidney disease (CKD) or acute kidney injury (AKI)
  • central nervous system disease eg, Parkinson's disease
  • mitochondrial diseases eg, Friedreich's ataxia, mitochondrial myopathy
  • autoimmune diseases eg, multiple sclerosis
  • each substituent has the following definition.
  • examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
  • examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
  • examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
  • the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group.
  • examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned.
  • Examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl.
  • Examples include oxy and hexyloxy.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned.
  • examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
  • examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
  • a -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
  • examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned.
  • examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group.
  • An optionally substituted amino group an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
  • examples of the “hydrocarbon group” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
  • substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbony
  • the number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • examples of the “heterocyclic group” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
  • an aromatic heterocyclic group (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
  • the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyri
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom 3 to 14-membered (preferably 4 to 10-membered) non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyra
  • preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
  • examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
  • the number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl group is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group.
  • the “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
  • the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
  • the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
  • the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
  • a sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
  • the “acyl group” a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered
  • Diallylcarbamoyl mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di cycl
  • examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C 6- And an amino
  • Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
  • examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
  • Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group).
  • Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups eg phenylcarbamoyl
  • mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl)
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group eg, pyridylcarbamoyl
  • pyridylcarbamoyl pyridylcarb
  • examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl
  • thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio).
  • examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
  • C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
  • C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
  • C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group eg benzylcarbonyloxy)
  • 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., nicotinoyl oxy
  • 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., piperidinylcarbonyl oxy
  • examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
  • the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5-
  • examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”
  • a silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
  • Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
  • examples of the “hydrocarbon ring” include a C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, a C 3-10 cycloalkane, and a C 3-10 cycloalkene.
  • examples of the “C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” include benzene and naphthalene.
  • examples of “C 3-10 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
  • examples of “C 3-10 cycloalkene” include cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclooctene.
  • examples of the “heterocycle” include aromatic heterocycles each containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. Non-aromatic heterocycles may be mentioned.
  • the “aromatic heterocycle” is, for example, a 5- to 14-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom ( Preferred is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocycle” include thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadi 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle such as azole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine; Benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, imidazopyridine, thienopyridine, furopyridine, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, oxazolopyridine, thiazol
  • non-aromatic heterocyclic ring is, for example, a 3 to 14 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. (Preferably 4 to 10 membered) non-aromatic heterocycle.
  • non-aromatic heterocycle examples include aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazoline.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocycle” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocycle”.
  • examples of the “C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” also include anthracene, phenanthrene, and acenaphthylene.
  • R 1 represents an optionally substituted alkyl group.
  • the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 includes, for example, a C 1-6 alkyl group, and preferably a C 1-3 alkyl group.
  • the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 may be substituted with a substituent selected from the above-mentioned substituent group A, for example, and the number of substituents is, for example, 1 to 5 (preferably 1 to 3). When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R 1 is preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl).
  • R 1 is more preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl).
  • R 1 is more preferably a C 1-3 alkyl group (eg, methyl, ethyl).
  • R 1 is particularly preferably methyl.
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group.
  • the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 2 or R 3 includes, for example, a C 1-6 alkyl group, preferably a C 1-3 alkyl group.
  • the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 2 or R 3 may be substituted with a substituent selected from the above-mentioned substituent group A, for example, and the number of substituents Is, for example, 1 to 5 (preferably 1 to 3). When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R 2 and R 3 are preferably each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
  • R 2 and R 3 are more preferably each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
  • R 2 and R 3 are particularly preferably both hydrogen atoms.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, and R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
  • R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
  • R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group (eg, methyl).
  • R 4 represents an optionally substituted cyclic group or an optionally substituted alkyl group.
  • the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 4 includes a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, an aromatic heterocyclic ring Group, non-aromatic heterocyclic group and the like.
  • the C 3-10 cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and examples of such a condensed group include tetrahydronaphthyl and dihydroindenyl.
  • the C 6-14 aryl group may be condensed with a C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclopentane, cyclohexane)). , Tetrahydronaphthyl and dihydroindenyl.
  • the aromatic heterocyclic group is preferably a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl) or an 8- to 14-membered condensed poly group.
  • a cyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl).
  • the aromatic heterocyclic group is preferably a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, Thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thienyl) or 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl) , Benzofuryl).
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group eg, pyridyl, Thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thienyl
  • 8- to 14-membered condensed polycyclic preferably bicyclic or tricyclic
  • aromatic heterocyclic group eg, indazoly
  • the non-aromatic heterocyclic group is preferably a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, more preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydropyrani group).
  • a 9 to 14 membered fused polycyclic (preferably 2 or 3 ring) non-aromatic heterocyclic group eg, dihydrocumenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzodioxepinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroiso
  • Quinolyl indolinyl, dihydrobenzodioxinyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoxazepinyl.
  • the non-aromatic heterocyclic group may be a spiro ring, and examples of the spiro ring include spiro [1-benzofuran-2,1′-cyclopropane] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1 '-Cyclohexane] -yl, tetrahydro-3H-spiro [1-benzofuran-2,4'-pyran] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopentane] -yl, dihydrospiro [1,4 -Benzoxazine-2,1′-cyclobutane] -yl.
  • the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 4 may be substituted with a substituent selected from the above-described substituent group A, and the number of substituents is, for example, 1 to 5 (preferably 1 to 3). When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 4 may be substituted with, for example, a substituent selected from the substituent group A described above, and the number of substituents is, for example, 1 to 5 (preferably 1 to 3). When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R 4 is, preferably, (1) condensed with an optionally substituted C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclopentane, cyclohexane)) optionally substituted with oxo;
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl
  • an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group optionally condensed with a benzene ring eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl
  • an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), 8- to 14
  • R 4 is more preferably (1) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group optionally condensed with a benzene ring (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl), (2) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably Is an aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl)), (3) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg
  • R 4 is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (b) a cyano group, (c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, trifluoromethyl), (d) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), and (iii) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • a cyano group e.g, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, trifluoromethyl)
  • a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, tert-butoxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (e) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy), (h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)), (i) pentafluorosulfanyl (—SF 5 ), and (j) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) A C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg,
  • R 4 is more preferably (1) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (e.g., ethyl, propyl) optionally substituted by, C 5-6 cycloalkane ring (e.g., cyclohexane) optionally a fused C 6 A -14 aryl group (eg, phenyl, tetrahydronaphthyl), (2) (a) a cyano group, (b) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and (c) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably an 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Ring groups (eg, indazolyl, indolyl)), (3) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethy
  • R 4 is preferably (1) condensed with an optionally substituted C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclopentane, cyclohexane)) optionally substituted with oxo;
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl
  • an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group optionally condensed with a benzene ring eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl
  • an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl
  • R 4 is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (b) a cyano group, (c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, trifluoromethyl), (d) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), and (iii) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • a cyano group e.g, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, trifluoromethyl)
  • a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, tert-butoxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (e) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy), (h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)), (i) pentafluorosulfanyl (—SF 5 ), and (j) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) A C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg,
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from , Pyrazolyl, triazolyl, thienyl), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl) ), (4) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl), (c) a C
  • R 4 is more preferably (1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl, propyl), (b) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, tetrahydronaphthyl) optionally condensed with a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclohexane), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ), (2) (a) a cyano group, (b) a halogen atom (eg, fluorine atom), (c) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and (d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic
  • R 4 is even more preferably (1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl, propyl), (b) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • R 4 is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and (c) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl
  • R 4 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group, (c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl), (d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (e) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl,
  • R 4 is even more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from )) It is.
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • C 1-6 alkyl group eg, eth
  • R 4 is still more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (2) a pyridyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl), (3) a thiazolyl group optionally substituted by 1 or 2 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl), or (4) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) A pyrazolyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) a pyridyl group optionally substituted
  • Ring A represents an optionally substituted benzene ring.
  • the “benzene ring” of the “optionally substituted benzene ring” represented by ring A may be further substituted with, for example, a substituent selected from the substituent group A described above, and the number of substituents is For example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • the substitution positions are the positions a and b of the following arrows.
  • the position selected from is included.
  • Ring A is preferably (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • Ring A is more preferably (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • the substitution position on the benzene ring is the position a or b of the arrow.
  • ring A is more preferably (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • a benzene ring further substituted with 1 or 2 substituents selected from
  • the substitution positions on the benzene ring are the positions a and b of the arrows.
  • the position is selected from
  • ring A is more preferably (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • a benzene ring further substituted with
  • the substitution positions on the benzene ring are the positions a and b of the arrows.
  • R a represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R b represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group
  • R 1 has the same meaning as described above.
  • R a is preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and more preferably methyl.
  • R b is preferably a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and more preferably methoxy.
  • Ring B represents a benzene ring or a pyridine ring.
  • ring B is a benzene ring or a pyridine ring, the following partial structures are exemplified.
  • Ring B is preferably a benzene ring.
  • X represents —CO— or —SO 2 —. X is preferably —CO—.
  • Y represents a bond, —O— or —N (—Ry) —
  • Ry represents a hydrogen atom or a substituent.
  • Y is —N (—Ry) —
  • Ry is preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
  • Y is preferably a bond, —O— or —N (—Ry) — (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)). Y is more preferably a bond or —O—. Y is particularly preferably a bond.
  • the combination of —Y—X— is preferably —CO—, —O—CO—, —N (—Ry) —CO— (wherein Ry is as defined above) or —SO 2 —. It is.
  • the combination of —Y—X— is more preferably —CO—, —O—CO—, —N (—Ry) —CO— (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) Or —SO 2 —.
  • the combination of —YX— is more preferably —CO— or —O—CO—.
  • the combination of —Y—X— is particularly preferably —CO—.
  • n 1 or 2. n is preferably 1.
  • Preferred examples of compound (I) include the following compounds or salts thereof.
  • R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl);
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl) (preferably R 2 is a hydrogen atom, and R 3 Is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl));
  • R 4 is (1) condensed with an optionally substituted C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclopentane, cyclohexane)) optionally substituted with oxo;
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl
  • an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group optionally condensed with a benzene ring e
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl);
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) (preferably, R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group (eg, methyl));
  • R 4 is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (b) a cyano group, (c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, trifluoromethyl), (d) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), and (iii) a C 3-10 cycloalkyl group (eg,
  • a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, tert-butoxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (e) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy), (h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)), (i) pentafluorosulfanyl (—SF 5 ), and (j) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) A C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg,
  • Ring B is a benzene ring
  • X is —CO— or —SO 2 —
  • Y is a bond, —O— or —N (—Ry) — (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) (the combination of —YX— , —CO—, —O—CO—, —N (—Ry) —CO— (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) or —SO 2 —.
  • n is 1 or 2; Compound (I).
  • R 1 is a C 1-3 alkyl group (eg, methyl, ethyl); R 2 and R 3 are both hydrogen atoms; R 4 is (1) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (e.g., ethyl, propyl) optionally substituted by, C 5-6 cycloalkane ring (e.g., cyclohexane) optionally a fused C 6 A -14 aryl group (eg, phenyl, tetrahydronaphthyl), (2) (a) a cyano group, (b) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and (c) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably an 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Ring groups (e
  • Ring B is a benzene ring
  • X is —CO—
  • Y is a bond or —O— (the combination of —Y—X— is —CO— or —O—CO—)
  • n is 1 or 2.
  • R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl);
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl) (preferably R 2 is a hydrogen atom, and R 3 Is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl));
  • R 4 is (1) condensed with an optionally substituted C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclopentane, cyclohexane)) optionally substituted with oxo;
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl
  • an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group optionally condensed with a benzene ring e
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl);
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) (preferably, R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group (eg, methyl));
  • R 4 is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (b) a cyano group, (c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, trifluoromethyl), (d) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), and (iii) a C 3-10 cycloalkyl group (eg,
  • a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, tert-butoxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (e) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy), (h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)), (i) pentafluorosulfanyl (—SF 5 ), and (j) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) A C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg,
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from , Pyrazolyl, triazolyl, thienyl), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl) ), (4) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl), (c) a C
  • Ring B is a benzene ring
  • X is —CO— or —SO 2 —
  • Y is a bond, —O— or —N (—Ry) — (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) (the combination of —YX— , —CO—, —O—CO—, —N (—Ry) —CO— (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) or —SO 2 —.
  • n is 1 or 2; Compound (I).
  • R 1 is a C 1-3 alkyl group (eg, methyl, ethyl); R 2 and R 3 are both hydrogen atoms; R 4 is (1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl, propyl), (b) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl, tetrahydronaphthyl
  • optionally condensed with a C 5-6 cycloalkane ring eg, cyclohexane
  • C 5-6 cycloalkane ring eg, cyclohexane
  • Ring B is a benzene ring
  • X is —CO—
  • Y is a bond or —O— (the combination of —Y—X— is —CO— or —O—CO—)
  • n is 1 or 2.
  • R 1 is a C 1-3 alkyl group (eg, methyl, ethyl); R 2 and R 3 are both hydrogen atoms; R 4 is (1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl, propyl), (b) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • R 4 is (1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl, propyl), (b) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • Ring B is a benzene ring
  • X is —CO—
  • Y is a bond or —O— (the combination of —Y—X— is —CO— or —O—CO—)
  • n is 1 or 2.
  • R a is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl); R b is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy); and R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl).
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) (preferably, R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group (eg, methyl));
  • R 4 is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (b) a cyano group, (c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, trifluoromethyl), (d) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), and (iii) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine
  • a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, tert-butoxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (e) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy), (h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)), (i) pentafluorosulfanyl (—SF 5 ), and (j) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) A C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg,
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from , Pyrazolyl, triazolyl, thienyl), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl) ), (4) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl), (c) a C
  • R a is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl); R b is a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy); and R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
  • R 2 and R 3 are both hydrogen atoms;
  • R 4 is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and (c) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group, (c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl), (d) C 1-6 alkoxy
  • R a is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl); R b is a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy); and R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
  • R 2 and R 3 are both hydrogen atoms;
  • R 4 is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic
  • R a is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl); R b is a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy); and R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
  • R 2 and R 3 are both hydrogen atoms;
  • R 4 is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • compound (I) include, for example, the compounds of Examples 1 to 258 or salts thereof.
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like.
  • metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; and aluminum salt.
  • salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include sulfonic acid and salts with p-toluenesulfonic acid.
  • salt with basic amino acid examples include salts with arginine, lysine and ornithine, and preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid and glutamic acid. It is done. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, barium salts), ammonium salts
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid
  • salts with organic acids such as tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • compound (I) has isomers such as tautomers, optical isomers, stereoisomers, positional isomers, rotational isomers, any one isomer and mixture are also included in the compound of the present invention. Is done. Furthermore, when compound (I) has an optical isomer, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I).
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a crystal form mixture.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each with different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a solvate (for example, hydrate) or a non-solvate (for example, non-hydrate), and both are included in compound (I).
  • a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • a compound labeled or substituted with an isotope (eg, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I) and the like is also encompassed in compound (I).
  • a compound labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in Positron Emission Tomography (PET), and can be useful in fields such as medical diagnosis.
  • PET tracer used in Positron Emission Tomography
  • the raw materials and reagents used in each step in the following production method and the obtained compound may each form a salt.
  • Examples of such salts include those similar to the salts of the aforementioned compound of the present invention.
  • the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se.
  • the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or other types of desired salts by a method known per se.
  • the compound obtained in each step remains in the reaction solution or is obtained as a crude product and can be used in the next reaction.
  • the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method. , Crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractional distillation, chromatography and the like, and can be isolated and / or purified.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but is usually ⁇ 78 ° C. to 300 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. unless otherwise specified.
  • the pressure may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, is usually 1 to 20 atmospheres, preferably 1 to 3 atmospheres.
  • a Microwave synthesizer such as an initiator manufactured by Biotage may be used.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually room temperature to 300 ° C., preferably 50 ° C. to 250 ° C.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours.
  • the reagent is used in an amount of 0.5 equivalent to 20 equivalents, preferably 0.8 equivalent to 5 equivalents, relative to the substrate.
  • the reagent is used in an amount of 0.001 equivalent to 1 equivalent, preferably 0.01 equivalent to 0.2 equivalent, relative to the substrate.
  • the reagent also serves as a reaction solvent, the amount of solvent is used as the reagent.
  • these reactions are performed without solvent or dissolved or suspended in a suitable solvent.
  • the solvent include the solvents described in the examples or the following.
  • Alcohols methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc .
  • Ethers diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc .
  • Aromatic hydrocarbons chlorobenzene, toluene, xylene, etc .
  • Saturated hydrocarbons cyclohexane, hexane, etc .
  • Amides N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc .
  • Halogenated hydrocarbons dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .
  • Nitriles acetonitrile, etc.
  • Sulfoxides dimethyl sulfoxide and the like; Aromatic organic bases: pyridine, etc .; Acid anhydrides: acetic anhydride, etc .; Organic acids: formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc .; Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, etc .; Esters: ethyl acetate and the like; Ketones: acetone, methyl ethyl ketone, etc .; water. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Inorganic bases sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc .
  • Organic bases triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-undecene, imidazole, piperidine and the like;
  • Metal alkoxides sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like;
  • Alkali metal hydrides sodium hydride, etc .;
  • Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc .
  • Organic lithiums n-butyllithium and the like.
  • an acid or an acidic catalyst is used in the reaction in each step, for example, the following acids and acidic catalysts, or acids and acidic catalysts described in the examples are used.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .
  • Lewis acid boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
  • reaction in each step is a method known per se, for example, the 5th edition Experimental Chemistry Course, Volumes 13 to 19 (Edited by The Chemical Society of Japan); New Experimental Chemistry Course, Volumes 14 to 15 (Japan) Chemistry Association); Fine Organic Chemistry Revised 2nd Edition (LF Tietze, Th. Eicher, Nanedo); Revised Organic Name Reaction, its mechanism and points (by Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHES Collective Volume I-VII ( John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Expert Procedures (by Jie JackORD, OX) NIVERSITY publication); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol.
  • the protection or deprotection reaction of the functional group is carried out according to a method known per se, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M., et al., Wiley-Interscience). The method described in Thimeme's 2004 “Protecting Groups 3rd Ed.” (By PJ Kocienski) or the like, or the method described in the examples.
  • protecting groups for hydroxyl groups such as alcohol and phenolic hydroxyl groups
  • ether-type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether and tetrahydropyranyl ether
  • carboxylate-type protecting groups such as acetate Sulfonic acid ester type protecting groups such as methanesulfonic acid ester
  • carbonate ester type protecting groups such as tert-butyl carbonate.
  • the protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethylacetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as 1,3-dioxane.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; and N, N-dimethyl And hydrazone-type protecting groups such as hydrazone.
  • Examples of the protecting group for carboxyl group include ester-type protecting groups such as methyl ester; amide-type protecting groups such as N, N-dimethylamide.
  • thiol-protecting group examples include ether-type protecting groups such as benzylthioether; ester-type protecting groups such as thioacetate ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
  • protecting groups for amino groups and aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole and indole include carbamate-type protecting groups such as benzylcarbamate; amide-type protecting groups such as acetamide; alkylamines such as N-triphenylmethylamine Type protecting groups, and sulfonamide type protecting groups such as methanesulfonamide.
  • the protecting group can be removed by a method known per se, for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • a method known per se for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • the reducing agent used is lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium borohydride
  • Metal hydrides such as hydrogenated triacetoxyboron tetramethylammonium; boranes such as borane tetrahydrofuran complex; Raney nickel; Raney cobalt; hydrogen; formic acid;
  • a catalyst such as palladium-carbon or a Lindlar catalyst.
  • the oxidizing agent used includes peracids such as m-chloroperbenzoic acid (mCPBA), hydrogen peroxide, tert-butyl hydroperoxide; tetrabutylammonium perchlorate, etc.
  • mCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • hydrogen peroxide hydrogen peroxide
  • tert-butyl hydroperoxide hydrogen peroxide
  • tetrabutylammonium perchlorate etc.
  • Perchlorates Chlorates such as sodium chlorate; Chlorites such as sodium chlorite; Periodates such as sodium periodate; High-valent iodine reagents such as iodosylbenzene; Manganese dioxide; Reagents having manganese such as potassium permanganate; Leads such as lead tetraacetate; Reagents having chromium such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagent; N-bromosuccinimide (NBS) ), Etc .; oxygen; ozone; sulfur trioxide / pyridine complex; Of osmium; like 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ); selenium dioxide.
  • PCC pyridinium chlorochromate
  • PDC pyridinium dichromate
  • NBS N-bromosuccinimide
  • Etc Etc .
  • the radical initiator used is an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA) Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • ACPA 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid
  • Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
  • the radical reaction reagent used include tributylstannane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
  • Examples of Wittig reagents used include alkylidene phosphoranes.
  • the alkylidene phosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
  • the reagents used include phosphonoacetate esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organolithiums Can be mentioned.
  • a reagent used includes a combination of a Lewis acid and an acid chloride, or a Lewis acid and an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.).
  • a Lewis acid and an acid chloride or a Lewis acid and an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.).
  • an organic acid or an inorganic acid can be used in place of the Lewis acid
  • an acid anhydride such as acetic anhydride can be used in place of the acid chloride.
  • a nucleophile eg, amines, imidazole, etc.
  • a base eg, organic bases, etc.
  • a nucleophilic addition reaction with a carbanion In each step, a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a nucleophilic 1,4-addition reaction with a carbanion (Michael addition reaction), or a nucleophilic substitution reaction with a carbanion, a base used to generate a carbanion Examples thereof include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
  • examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide.
  • the Grignard reagent can be prepared by a method known per se, for example, by reacting alkyl halide or aryl halide with metal magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
  • reagents include an active methylene compound (eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.) sandwiched between two electron-withdrawing groups and a base (eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases) are used.
  • active methylene compound eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.
  • a base eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases
  • phosphoryl chloride and an amide derivative eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • examples of the azidation agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • examples of the reducing agent used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen, formic acid and the like.
  • examples of the carbonyl compound used include paraformaldehyde, aldehydes such as acetaldehyde, and ketones such as cyclohexanone.
  • examples of amines used include primary amines such as ammonia and methylamine; secondary amines such as dimethylamine and the like.
  • azodicarboxylic acid esters eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), etc.
  • triphenylphosphine eg, triphenylphosphine
  • the reagents used include acyl halides such as acid chloride and acid bromide; acid anhydrides, active ester compounds, and sulfate ester compounds. And activated carboxylic acids.
  • carboxylic acid activators include carbodiimide condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazine condensing agents such as triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); carbonate condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenyl Azide phosphate (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukayama reagent); thionyl chloride; haloformates such as ethyl chloroformate Lower alkyl; O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • the metal catalyst used is palladium acetate (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethyl).
  • Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride; tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0 Nickel compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper (I) iodide; platinum compounds and the like.
  • a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases.
  • diphosphorus pentasulfide is typically used as the thiocarbonylating agent.
  • 2,4-bis (4-methoxyphenyl) is used.
  • Reagents having 1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide structure such as -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawesson reagent) May be used.
  • halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride, etc. Is mentioned.
  • the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
  • the halogenating agent used is an acid halide of hydrohalic acid and an inorganic acid.
  • bromination such as phosphorus chloride include 48% hydrobromic acid.
  • a method of obtaining an alkyl halide from alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used.
  • a method of synthesizing an alkyl halide through a two-step reaction in which an alcohol is converted into a sulfonate ester and then reacted with lithium bromide, lithium chloride, or sodium iodide may be used.
  • examples of the reagent used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
  • examples of the sulfonylating agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic acid anhydride, and p-toluenesulfonic acid anhydride.
  • each step when a hydrolysis reaction is performed, an acid or a base is used as a reagent.
  • acid hydrolysis reaction of tert-butyl ester is performed, formic acid or triethylsilane may be added to reductively trap tert-butyl cations produced as a by-product.
  • examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, and polyphosphoric acid.
  • Compound (I) can be produced from compound (2) by the following method.
  • R 5 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl), and B 1 represents a boron group (eg, a boronic acid group) (—B (OH) 2 ), a boronic acid ester group (—B (OR ′) 2 ; R ′ represents a C 1-6 alkyl group) or a cyclic group thereof (eg, 4, 4, 5, 5- Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl, etc.), Y 1 is a leaving group (eg, halogen atom such as chlorine, bromine, iodine, sulfonyloxy group, or boronic acid group (—B (OH)) 2 )) and the other symbols are as defined above.
  • B 1 represents a boron group (eg, a boronic acid group) (—B (OH) 2 ), a
  • an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy group for example, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.
  • a C 6-14 arylsulfonyloxy group [eg, C 1-6 alkyl group (eg, methyl, etc.), C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, etc.) and a substituent selected from 1 to 3 C 6-14 arylsulfonyloxy group and the like which may be present, and examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy and the like.
  • the compound (6-1) When the group —X—Y—R 4 in the compound (6-1) is a protecting group, the compound (6-1) may be subjected to a deprotection reaction to be derivatized into the compound (7).
  • a compound (6-2) into which a group —X—Y—R 4 different from the above-described protecting group is introduced may be obtained by a hydration reaction, a ureaization reaction, or a carbamate reaction. Further, it may be derived to the compound (6-3) into which the group -XYR 4 -Y 1 having the leaving group Y 1 has been introduced by the amidation reaction, urea reaction or carbamate reaction. Thereafter, the compound (6-2) may be obtained by a coupling reaction.
  • the raw material compound and / or production intermediate of compound (I) may form a salt, and is not particularly limited as long as the reaction is achieved.
  • a salt that compound (I) or the like may form The same salt or the like is used.
  • the configurational isomer (E, Z form) of compound (I) can be isolated and purified by usual separation means such as extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc., when isomerization occurs. Pure compounds can be produced.
  • the corresponding pure isomer can also be obtained by proceeding with isomerization of the double bond by an acid catalyst, a transition metal complex, a metal catalyst, a radical species catalyst, light irradiation or a strong base catalyst.
  • the compound (I) may have a stereoisomer depending on the kind of the substituent, and this isomer alone or a mixture thereof is also included in the present invention.
  • Compound (I) may be a hydrate or non-hydrate.
  • deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, halogenation reaction, substituent exchange reaction, coupling reaction Compound (I) can be synthesized by carrying out a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a Grignard reaction, and a deoxygenating fluorination reaction alone or in combination of two or more thereof.
  • the desired product When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • compound (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer or the like, each can be isolated by the separation and purification means as desired.
  • the compound (I) when the compound (I) is a racemate, it can be separated into a d-form and an l-form by ordinary optical resolution means.
  • reaction mixture obtained by a method known per se, such as extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, It can be isolated and purified by using means such as layer chromatography, preparative high performance liquid chromatography (preparative HPLC), medium pressure preparative liquid chromatography (medium pressure preparative LC) and the like.
  • Compound (I) which is a salt is in accordance with a method known per se, for example, when compound (I) is a basic compound, by adding an inorganic acid or an organic acid, or compound (I) is an acidic compound In some cases, it can be prepared by adding an organic base or an inorganic base.
  • compound (I) may have optical isomers, any of these individual optical isomers and mixtures thereof are naturally included in the scope of the present invention. If desired, these isomers are known per se. According to the means, it can be optically divided or manufactured separately.
  • compound (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer, etc., each can be isolated by the above-described separation and purification means, if desired.
  • the compound (I) is a racemate, it can be separated into an S form and an R form by an ordinary optical resolution means.
  • a stereoisomer exists in the compound (I), the case where this isomer is used alone or a mixture thereof is also included in the present invention.
  • Compound (I) may be a prodrug.
  • a prodrug is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc., and converted to compound (I)
  • it refers to a compound that undergoes hydrolysis or the like due to gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds wherein the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated , Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds,
  • Compound (I) or a prodrug thereof can have an excellent Nrf2 activation action in vivo and is used as a prophylactic or therapeutic agent for diseases involving oxidative stress. Can be useful.
  • the compound of the present invention has excellent pharmacokinetics (eg, oral absorption, blood half-life, intracerebral transfer, metabolic stability) and toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity) Can be expected to have a low drug interaction, carcinogenicity), as it is as a pharmaceutical, or as a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or the like, a mammal (eg, human, monkey, cow, horse) , Pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats) and can be safely administered orally or parenterally.
  • a mammal eg, human, monkey, cow, horse
  • Parenter includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, proximal to tumor, etc. Includes direct lesion administration.
  • oxidative stress is involved, and diseases caused by oxidative stress, such as hepatic diseases (eg, hepatitis (eg, nonalcoholic steatohepatitis, fatty liver, alcoholic hepatitis) , Hepatitis B, hepatitis C), cirrhosis, acetaminophen-induced liver disease), cardiovascular disease (eg, heart failure, pulmonary arterial hypertension, myocardial infarction, arteriosclerosis, angina, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, Aortic aneurysm, aortic dissection, nephrosclerosis (eg, hypertensive nephrosclerosis), obstructive arteriosclerosis), pulmonary disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), idiopathic pulmonary fibrosis, cystic fibrosis) , Asthma, pneumonia, aspiration pneumonia, interstitial hepatic diseases (eg, hepatitis (e
  • the compound of the present invention is based on Nrf2 activation action, and hepatitis (eg, non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), cardiovascular disease (eg, heart failure or pulmonary arterial hypertension), lung disease (eg, chronic Obstructive pulmonary disease (COPD)), kidney disease (eg, chronic kidney disease (CKD) or acute kidney injury (AKI)), central nervous system disease (eg, Parkinson's disease), mitochondrial disease (eg, Friedreich ataxia) , Mitochondrial myopathy), autoimmune diseases (for example, multiple sclerosis), and the like.
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • COPD chronic Obstructive pulmonary disease
  • kidney disease eg, chronic kidney disease (CKD) or acute kidney injury (AKI)
  • central nervous system disease eg, Parkinson's disease
  • mitochondrial disease eg, Friedreich ataxia
  • Mitochondrial myopathy Mitochondrial myopathy
  • autoimmune diseases for example, multiple s
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration route, symptoms and the like. For example, when orally administered to a patient with hepatitis (adult, body weight 40 to 80 kg, eg 60 kg), for example, 0.001 to 1000 mg / kg body weight per day.
  • the daily dose is preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight per day. This amount can be administered in 1 to 3 divided doses per day.
  • the medicament containing the compound of the present invention can be obtained by using the compound of the present invention alone or a pharmaceutically acceptable carrier according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). Can be used as a pharmaceutical composition.
  • Examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules) ), Lozenges, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules), aerosols, film-forms (eg , Orally disintegrating film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), infusion, transdermal preparation, ointment, lotion Preparations, patches, suppositories (eg, anal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc., orally or parenterally (eg, intravenous
  • the “pharmaceutically acceptable carrier” various organic or inorganic carriers commonly used as starting materials are used.
  • excipients in solid preparations, excipients, lubricants, binders and disintegrants are used, and in liquid preparations, solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, and the like Soothing agents and the like are used.
  • preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and colloidal silica.
  • Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, and L-hydroxypropyl cellulose.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and olive oil.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, and sodium citrate.
  • suspending agent for example, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate, for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin and D-mannitol.
  • Examples of the buffer include phosphate, acetate, carbonate, citrate buffer.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, and ⁇ -tocopherol.
  • the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, administration method, carrier and the like, but the compound of the present invention is usually 0.01 to 100% (w / w), preferably 0.1 to 95% (w / w) based on the total amount of the preparation. It can manufacture in accordance with a conventional method by adding in the ratio of w).
  • the compound of the present invention may be used in combination with other active ingredients (hereinafter abbreviated as concomitant drugs).
  • a compound or a salt thereof that can have a preventive and / or therapeutic effect on an oxidative stress disease can be appropriately mixed depending on the disease to be treated.
  • examples of compounds or salts thereof that can have preventive and / or therapeutic effects on oxidative stress diseases include cardiotonic drugs such as digoxin, ⁇ agonists such as dobutamine, ⁇ inhibitors such as carvedilol, nitroglycerin, prosta Vasodilators such as cyclin and riociguat, angiotensin converting enzyme inhibitors such as ramipril, angiotensin II receptor antagonists such as candesartan, diuretics such as hydrochlorothiazide and furosemide, calcium receptor antagonists such as amlodipine, and mineralocorticoids such as eplerenone Receptor antagonists, endothelin receptor antagonists such as bosentan, anticoagulants such as rivaroxaban, antiplatelet drugs such as clopid
  • the compound of the present invention By combining the compound of the present invention and a concomitant drug, (1) The dose can be reduced compared to the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone. (2) A drug to be used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.), (3) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the treatment period can be set longer. (4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the therapeutic effect can be sustained. (5) By using the compound of the present invention and the concomitant drug in combination, an excellent effect such as a synergistic effect can be obtained.
  • the combination agent of the present invention the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are simultaneously administered to the administration subject. Alternatively, administration may be performed with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration mode of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately.
  • the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
  • the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a known method, for example, a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet, (Including film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration) ) Can be safely administered.
  • An injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or into an organ, or directly to a lesion.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as a pharmaceutical material.
  • excipients lubricants, binders and disintegrants can be used.
  • solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, and the like can be used.
  • additives such as usual preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and colloidal silica.
  • Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, and L-hydroxypropyl cellulose.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and olive oil.
  • examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, and sodium citrate.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin and D-mannitol.
  • Examples of the buffer include phosphate, acetate, carbonate, citrate buffer.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, and ⁇ -tocopherol.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
  • the same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • room temperature usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified.
  • % indicates “% by weight”.
  • Elution in the column chromatography of the examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography) unless otherwise specified. In TLC observation, 60 F254 manufactured by Merck was used as a TLC plate, and a solvent used as an elution solvent in column chromatography was used as a developing solvent. A UV detector was used for detection.
  • silica gel column chromatography aminopropylsilane-bonded silica gel was used when NH was described, and 3- (2,3-dihydroxypropoxy) propylsilane-bonded silica gel was used when Diol was described.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • octadecyl-bonded silica gel was used. The ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
  • a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion.
  • a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
  • the unit of sample concentration (c) in optical rotation ([ ⁇ ] D ) is g / 100 mL.
  • the calculated value (Calcd) and the actual measurement value (Found) are described.
  • the powder X-ray diffraction pattern was measured using Rigaku Ultima IV Cu-K ⁇ characteristic X-rays and described characteristic peaks.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane), and ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3 -(2- (4-Propylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate (3.35 g) was obtained.
  • Ethyl 3- (1-ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride (150 mg) and THF ( 3 ml), TEA (0.146 ml) and 4-ethylbenzoyl chloride (88 mg) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a nitrogen atmosphere.
  • the mixture was purified with NH silica gel (ethyl acetate), the obtained residue (184 mg) was dissolved in THF (1 ml) and MeOH (1 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for 1 hour. 1M hydrochloric acid was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by HPLC (L-Column 2 ODS, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)) to obtain the title compound (143 mg).
  • Methyl 4-bromo-1H-indazole-7-carboxylate Methyl 2-amino-4-bromo-3-methylbenzoate (1.80 g) and AcOH (20 ml) in a mixture of sodium nitrite (0.763 g) A water (4.00 ml) solution was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 170 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid (optical) Isomer, tR1) Racemic 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid
  • SFC columnumn: CHIRALCEL ADH (trade name), 20 mmID x 250 mmL, manufactured by Daicel Chemical Industries, mobile
  • Example 171 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid (optical) Isomer, tR2) Racemic 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid
  • SFC columnumn: CHIRALCEL ADH (trade name), 20 mmID x 250 mmL, manufactured by Daicel Chemical Industries, mobile
  • the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain an ester.
  • the obtained ester was dissolved in THF (2 ml), MeOH (1 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), and stirred at room temperature for 1 hour. Hydrochloric acid was added to the reaction solution and concentrated.
  • Methyl 4- (benzyloxy) -2- (2,2-dimethoxyethoxy) benzoate Methyl 4- (benzyloxy) -2-hydroxybenzoate (6.9 g) and 2-bromo-1,1-dimethoxyethane
  • a mixture of (6.32 ml), potassium carbonate (7.38 g) and DMF (44.5 ml) was stirred at 100 ° C. overnight. Water was added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Methyl 4-bromo-3-hydroxy-2- (2-hydroxyethyl) benzoate Methyl 2-allyl-4-bromo-3-hydroxybenzoate (1.5 g), THF (26 ml) and water (26 ml Sodium periodate (2.367 g) was added in portions at 0 ° C. After stirring at the same temperature for 5 minutes, osmium tetroxide (1 g) was added and stirred at 0 ° C. for 4 hours. The reaction solution was filtered, saturated brine was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Methyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxylate Methyl 4-bromo-3-hydroxy-2- (2-hydroxyethyl) benzoate (1.1 g) and triphenylphosphine (1.2 To a mixture of g) and toluene (20 ml) was added diisopropyl azodicarboxylate (40% toluene solution) (2.53 ml) at room temperature. The mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere.
  • the mixture was stirred at 90 ° C. for 16 hours under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through celite. Water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (4.22 g) as a colorless oil.
  • Example 219 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (2-methyl-2-phenylpropanoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2- Benzazepine-8-yl) propanoic acid ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzoazepine-8 2-Iyl-2-phenylpropanoyl chloride (85 mg) was added to a mixture of -yl) propanoate hydrochloride (100 mg), DIPEA (0.163 ml) and acetonitrile (2 ml) at room temperature and stirred overnight.
  • reaction solution was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). A mixture of the obtained ester, 1M aqueous sodium hydroxide solution (4.00 ml), THF (4 ml) and MeOH (2 ml) was stirred at room temperature overnight. 1M hydrochloric acid was added to the reaction solution and concentrated. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (222 mg).
  • reaction solution was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). A mixture of the obtained ester, THF (2 ml), MeOH (2 ml) and 1M aqueous sodium hydroxide solution (2.00 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. 1M hydrochloric acid was added to the reaction solution and concentrated. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (158 mg).
  • Example compounds are shown in Table 1-1 to Table 1-49 below. MS in the table indicates actual measurement. Examples 2 to 24, 27 to 116, 119 to 130, 132 to 142, 144 to 154, 157, 158, 160 to 168 in the following table are prepared according to the methods shown in the above examples or a method analogous thereto. 172, 173, 175 to 179, 182, 184 to 186, 188 to 190, 193 to 199, 201 to 210, 212 to 216, 218, 220 to 232 mm.
  • reaction solution B 4-Bromo-6-iodo-N, 3-dimethyl-2-nitroaniline 4-Bromo-N, 3-dimethyl-2-nitroaniline (300 g) in acetic acid (1.5 L) solution -Iodosuccinimide (386 g) was added at room temperature. The reaction solution was stirred at 70-75 ° C. for 1.5 hours to obtain a reaction solution A. Similarly, N-iodosuccinimide (386 g) was slowly added to a solution of 4-bromo-N, 3-dimethyl-2-nitroaniline (300 g) in acetic acid (1.5 L) at room temperature. The reaction solution was stirred at 70-75 ° C. for 1.5 hours to obtain a reaction solution B.
  • Reaction liquids A and B were added to ice water (5 L) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium carbonate solution, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to obtain the title compound (433 g).
  • reaction solution B was stirred at 50-55 ° C. for 1 hour to obtain a reaction solution B.
  • the reaction solutions A and B were filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous sodium carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to obtain an aniline derivative (352 g).
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated and concentrated.
  • the crude product was dissolved in a mixed solvent of EtOH (0.5 ml) and THF (0.5 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • the mixture was neutralized with 2M aqueous hydrochloric acid (0.5 ml) and concentrated.
  • the crude product was purified by preparative HPLC using acetonitrile / water containing 0.1% TFA as an eluent to obtain the title compound (20 mg).
  • Example 236 3- (2- (2-Ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4 -Dimethylbenzotriazol-5-yl) propanoic acid ethyl 3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7 -Yl) propanoate hydrochloride (33 mg), 2-ethyl-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (17 mg), TEA (20 mg), and 1-hydroxy-1H-benzotriazole ( To a 14 mg) DMF solution (1 ml), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (16 mg) was added and stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated and concentrated.
  • the crude product was dissolved in a mixed solvent of EtOH (0.5 ml) and THF (0.5 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • the mixture was neutralized with 2M aqueous hydrochloric acid (0.5 ml) and concentrated.
  • the crude product was purified by preparative HPLC using acetonitrile / water containing 0.1% TFA as an eluent to obtain the title compound (16.9 mg).
  • Example 237 3- (2- (6-Ethyl-2-methylpyridine-3-carbonyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethylbenzotriazole- 5-yl) propanoic acid trifluoroacetate ethyl 3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7- Yl) propanoate hydrochloride (33 mg), 6-ethyl-2-methylpyridine-3-carboxylic acid (17 mg), TEA (20 mg), and 1-hydroxy-1H-benzotriazole (14 mg) in DMF 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (16 mg) was added to (1 ml) and stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated and concentrated.
  • the crude product was dissolved in a mixed solvent of EtOH (0.5 ml) and THF (0.5 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • the mixture was neutralized with 2M aqueous hydrochloric acid (0.5 ml) and concentrated.
  • the crude product was purified by preparative HPLC using acetonitrile / water containing 0.1% TFA as an eluent to obtain the title compound (15 mg).
  • Example 238 (2- (1-Ethyl-5-fluoro-3-methylpyrazole-4-carbonyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4- Dimethylbenzotriazol-5-yl) propanoic acid ethyl 3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7- Yl) propanoate hydrochloride (33 mg), 1-ethyl-5-fluoro-3-methylpyrazole-4-carboxylic acid (18 mg), TEA (20 mg), and 1-hydroxy-1H-benzotriazole (14 mg) 1) -DMF solution (1 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (16 mg) and stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated and concentrated.
  • the crude product was dissolved in a mixed solvent of EtOH (0.5 ml) and THF (0.5 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • the mixture was neutralized with 2M aqueous hydrochloric acid (0.5 ml) and concentrated.
  • the crude product was purified by preparative HPLC using acetonitrile / water containing 0.1% TFA as an eluent to obtain the title compound (13 mg).
  • Example 244 3- (2- (2,6-Difluoro-4-methoxybenzoyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethylbenzotriazole-5- Yl) ethyl propanoate 3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride ( 33 mg), 2,6-difluoro-4-methoxybenzoic acid (17 mg), TEA (20 mg), and 1-hydroxy-1H-benzotriazole (14 mg) in 1 ml DMF solution (1 ml) -3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide (16 mg) was added and stirred at room temperature for 15 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated and concentrated.
  • the crude product was dissolved in a mixed solvent of EtOH (0.5 ml) and THF (0.5 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The mixture was neutralized with 2M aqueous hydrochloric acid and concentrated.
  • the crude product was purified by preparative HPLC using acetonitrile / water containing 0.1% TFA as an eluent to obtain the title compound (13 mg) as a colorless solid.
  • Example compounds are shown in Tables 2-1 to 2-5 below. MS in the table indicates actual measurement. The compounds of Examples 239 to 243 and 245 to 258 in the following table were produced according to the method shown in Example 235 or a method analogous thereto.
  • Example compounds are shown in Table 2-6 below.
  • the compounds of Examples 259 to 262 in the table below can be produced according to the method shown in Example 235 or a method analogous thereto.
  • Test Example 1 Measurement of Nrf2-Keap1 binding inhibitory activity The inhibitory activity of a test compound against the binding between Nrf2 and Keap1 was measured by a time-resolved fluorescence Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (TR-FRET) method.
  • TR-FRET Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer
  • Keap1 protein 2 ⁇ L of compound diluted in assay buffer (25 mM HEPES, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.01% Tween-20) 2 nM biotinylated human Keap1 protein (Kelch domain) 2 ⁇ L, 14 nM TAMRA labeled Nrf2 peptide (TAMRA) -Abu (4) -VWYTDIRMRDWM-OH) 2 ⁇ L and 2 nM Tb-labeled streptavidin 2 ⁇ L were added. Some wells were used as control wells without the addition of Keap1 protein.
  • Test Example 2 Effect of Compound on Rat Kidney Gene The amount of mRNA expression in the kidney of Nqo1 gene as an Nrf2 target gene was examined.
  • the compound was prepared in a suspension of 0.5% methylcellulose (MC, METOLOSE, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and was orally administered to male SD rats (Claire Japan) at a volume of 5 mL / kg. 17 hours after administration, the animals were euthanized under anesthesia and the kidneys were sampled.
  • Total RNA was extracted from collected kidneys using an extraction kit QIAsymphony RNA kit (Qiagen, catalog number 931636).
  • CNDA was prepared from the obtained total RNA using a cDNA synthesis kit SuperScript IV VILO Master Mix (Thermo Fisher, catalog number 11754-250).
  • the obtained cDNA was subjected to real-time quantitative PCR using Taqman Fast Advanced Master Mix (Applied Biosystems, Catalog No. 1609101) and the primers and probes shown below, and 7900HT Fast Real-Time PCR Systems (Applied Biosystems) ).
  • Table 4 shows the changes when the mRNA expression level of Nqo1 in the kidney of a rat administered with 0.5% MC aqueous solution as a vehicle is 1.
  • Formulation Example A pharmaceutical containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, according to the following formulation.
  • Tablet (1) 10 mg of the compound obtained in Example 1 (2) Lactose 35mg (3) Corn starch 150mg (4) Microcrystalline cellulose 30mg (5) Magnesium stearate 5mg 1 tablet 230mg The total amount of (1), (2) and (3) above was mixed with 20 mg of (4) and 2.5 mg of (5), and then granulated, and the remaining (4) was added to 10 mg and (5) in this granule. Of 2.5 mg and pressure-molded to obtain tablets.
  • diseases having an excellent Nrf2 activation action and involving oxidative stress particularly hepatitis (eg, non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), cardiovascular disease (eg, heart failure or pulmonary artery) Hypertension), lung disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), kidney disease (eg, chronic kidney disease (CKD) or acute kidney injury (AKI)), central nervous system disease (eg, Parkinson's disease)
  • hepatitis eg, non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
  • cardiovascular disease eg, heart failure or pulmonary artery
  • lung disease eg, chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
  • kidney disease eg, chronic kidney disease (CKD) or acute kidney injury (AKI)
  • central nervous system disease eg, Parkinson's disease
  • mitochondrial diseases eg, Friedreich's ataxia, mitochondrial myopathy
  • autoimmune diseases eg, multiple sclerosis

Abstract

Provided is a compound which has an Nrf2-activating activity and is expected to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases associated with oxidative stress, particularly hepatitis (e.g., non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), cardiovascular diseases (e.g., heart failure or pulmonary arterial hypertension), pulmonary diseases (e.g., chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), kidney diseases (e.g., chronic kidney disease (CKD) or acute kidney injury (AKI)), central nervous system diseases (e.g., Parkinson's disease), mitochondrial diseases (e.g., Friedreich's ataxia, mitochondrial myopathy), autoimmune diseases (e.g., multiple sclerosis) and the like. The present invention relates to a compound represented by formula (I) [wherein each symbol is as defined in the description] or a salt thereof.

Description

複素環化合物Heterocyclic compounds
　本発明は、nuclear factor erythroid 2-related factor 2（本明細書中「Nrf2」と略記する場合がある）活性化作用を有し、酸化ストレスが関与する疾患、特に、肝炎（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH））、心血管性疾患（例えば、心不全または肺動脈性高血圧症）、肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)）、腎疾患（例えば、慢性腎臓病（CKD）または急性腎障害(AKI)）、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）等の治療に有用であると期待される複素環化合物に関する。 The present invention has an effect of activating nuclear factor erythroid 2-related factor が あ る 2 (sometimes abbreviated as “Nrf2” in the present specification) and is associated with oxidative stress, particularly hepatitis (for example, non-alcoholic Steatohepatitis (NASH)), cardiovascular disease (eg, heart failure or pulmonary arterial hypertension), lung disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), kidney disease (eg, chronic kidney disease (CKD)) Acute kidney injury (AKI)), central nervous system diseases (eg Parkinson's disease), mitochondrial diseases (eg Friedreich's ataxia, mitochondrial myopathy), autoimmune diseases (eg multiple sclerosis), etc. The present invention relates to a heterocyclic compound expected to be
（発明の背景）
　酸化ストレスとは、酸化/抗酸化のバランスが崩れることにより過度の酸化反応が生体に対して悪影響を及ぼす状態であり、種々の病態形成と密接に関わっていることが明らかとなっている。生体には酸化ストレスに対する防御機構が備わっており、この機構において中心的な役割を果たすのが転写因子Nrf2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2）である。Nrf2は定常状態ではKeap1(Kelch-like ECH-associated protein 1)と結合しており、プロテオソームによる分解調節を受け細胞内濃度が低く保たれているが、何らかの酸化ストレスを受けるとNrf2はKeap1から乖離して核内に移行し、ARE(anti-oxidant response element)と呼ばれる転写領域に結合し、さまざまな抗酸化物質の遺伝子発現を誘導する(Nrf2の活性化)。Nrf2-Keap1システムは酸化ストレスに迅速に応答するための生体防御機構であるが、病態時にはこのシステムの機能が低下していることが知られている(非特許文献1)。したがって、Nrf2活性化剤はNrf2-Keap1システムを賦活化させることにより、強力な抗酸化作用を発揮することが期待される。Nrf2活性化剤にはKeap1のCys残基を修飾するタイプとNrf2-Keap1のタンパク-タンパク相互作用を阻害するタイプがあるが、いずれもNrf2を活性化させることが知られている(非特許文献2)。
　Nrf2活性化剤は様々な酸化ストレス性の疾患の予防または治療に有効性を示すことが考えられる。具体的には、肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)等）、肺疾患(閉塞性肺疾患(COPD)等)、腎疾患（慢性腎臓病（CKD）、急性腎障害(AKI)等）、心疾患(心不全、肺動脈性高血圧症等）、中枢神経系疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病等）、ミトコンドリア病(フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー等)、自己免疫疾患(多発性硬化症等)、眼疾患（加齢黄斑変性等）が挙げられる(非特許文献3)。
　Keap1のCys残基を修飾することによりNrf2を活性化させるBardoxolone methyl(CDDO-Me)は糖尿病性腎症のCKD患者の大規模臨床試験において腎機能改善作用を示したが、心血管イベント悪化や心不全の発症などの重篤な副作用が認められたために臨床試験は早期中止となった(非特許文献4)。Nrf2-Keap1のタンパク-タンパク相互作用を阻害する低分子化合物はCDDO-Meとは異なるメカニズムでNrf2を活性化させることにより、上記の酸化ストレス性疾患に有効性を示すことが期待される。 (Background of the Invention)
Oxidative stress is a state in which an excessive oxidation reaction has an adverse effect on a living body due to an unbalanced oxidation / antioxidation balance, and has been shown to be closely related to the formation of various pathological conditions. The living body has a defense mechanism against oxidative stress, and the transcription factor Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) plays a central role in this mechanism. Nrf2 binds to Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1) in the steady state, and its intracellular concentration is kept low due to degradation regulation by proteosome. However, Nrf2 is dissociated from Keap1 when subjected to some oxidative stress. It then moves into the nucleus and binds to a transcriptional region called ARE (anti-oxidant response element) to induce gene expression of various antioxidants (activation of Nrf2). The Nrf2-Keap1 system is a biological defense mechanism for quickly responding to oxidative stress, but it is known that the function of this system is reduced during pathological conditions (Non-patent Document 1). Therefore, the Nrf2 activator is expected to exert a strong antioxidant effect by activating the Nrf2-Keap1 system. Nrf2 activators include a type that modifies the Cys residue of Keap1 and a type that inhibits protein-protein interaction of Nrf2-Keap1, both of which are known to activate Nrf2 (Non-Patent Documents) 2).
Nrf2 activators are considered to be effective in preventing or treating various oxidative stress-related diseases. Specifically, liver diseases (such as non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), lung diseases (such as obstructive pulmonary disease (COPD)), kidney diseases (chronic kidney disease (CKD), acute kidney injury (AKI), etc.) ), Heart disease (heart failure, pulmonary arterial hypertension, etc.), central nervous system disease (Parkinson disease, Alzheimer disease, etc.), mitochondrial disease (Friedreich ataxia, mitochondrial myopathy, etc.), autoimmune disease (multiple sclerosis, etc.) ) And eye diseases (age-related macular degeneration, etc.) (Non-Patent Document 3).
Bardoxolone methyl (CDDO-Me), which activates Nrf2 by modifying the Cyap residue of Keap1, has been shown to improve renal function in large-scale clinical trials of CKD patients with diabetic nephropathy. The clinical trial was discontinued early due to serious side effects such as the onset of heart failure (Non-patent Document 4). A low molecular weight compound that inhibits the protein-protein interaction of Nrf2-Keap1 is expected to show efficacy in the above oxidative stress diseases by activating Nrf2 by a mechanism different from that of CDDO-Me.
　Nrf2調節剤として、以下の化合物が知られている。
　特許文献１には、下記式（Ｉ）： The following compounds are known as Nrf2 regulators.
In Patent Document 1, the following formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、各記号は特許文献１で定義される通りである。］
で表される化合物が、COPD、喘息等の呼吸器疾患や慢性腎臓病や急性腎障害等の非呼吸器疾患等の治療に有用であることが記載されている。
　特許文献２には、下記式（Ｉ）： [Wherein each symbol is as defined in Patent Document 1. ]
Is useful for the treatment of respiratory diseases such as COPD and asthma, and non-respiratory diseases such as chronic kidney disease and acute kidney injury.
In Patent Document 2, the following formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、各記号は特許文献２で定義される通りである。］
で表される化合物が、COPD、喘息等の呼吸器疾患や慢性腎臓病や急性腎障害等の非呼吸器疾患等の治療に有用であることが記載されている。
　特許文献３には、下記式（Ｉ）： [Wherein each symbol is as defined in Patent Document 2. ]
Is useful for the treatment of respiratory diseases such as COPD and asthma, and non-respiratory diseases such as chronic kidney disease and acute kidney injury.
In Patent Document 3, the following formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、各記号は特許文献３で定義される通りである。］
で表される化合物が、COPD、喘息等の呼吸器疾患や慢性腎臓病や急性腎障害等の非呼吸器疾患等の治療に有用であることが記載されている。
　特許文献４には、下記式（Ｉ）： [Wherein each symbol is as defined in Patent Document 3. ]
Is useful for the treatment of respiratory diseases such as COPD and asthma, and non-respiratory diseases such as chronic kidney disease and acute kidney injury.
In Patent Document 4, the following formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、各記号は特許文献４で定義される通りである。］
で表される化合物が、COPD、喘息等の呼吸器疾患や慢性腎臓病や急性腎障害等の非呼吸器疾患等の治療に有用であることが記載されている。
　特許文献５には、下記式（Ｉ）： [Wherein each symbol is as defined in Patent Document 4. ]
Is useful for the treatment of respiratory diseases such as COPD and asthma, and non-respiratory diseases such as chronic kidney disease and acute kidney injury.
In Patent Document 5, the following formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、各記号は特許文献５で定義される通りである。］
で表される化合物が、COPD、喘息等の呼吸器疾患や慢性腎臓病や急性腎障害等の非呼吸器疾患等の治療に有用であることが記載されている。
　特許文献６には、下記式（Ｉ）： [Wherein each symbol is as defined in Patent Document 5. ]
Is useful for the treatment of respiratory diseases such as COPD and asthma, and non-respiratory diseases such as chronic kidney disease and acute kidney injury.
In Patent Document 6, the following formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、各記号は特許文献６で定義される通りである。］
で表される化合物が、COPD、喘息等の呼吸器疾患や慢性腎臓病や急性腎障害等の非呼吸器疾患等の治療に有用であることが記載されている。 [Wherein each symbol is as defined in Patent Document 6. ]
Is useful for the treatment of respiratory diseases such as COPD and asthma, and non-respiratory diseases such as chronic kidney disease and acute kidney injury.
ＷＯ２０１５／０９２７１３号WO2015 / 092713 ＷＯ２０１６／２０２２５３号WO2016 / 202253 ＷＯ２０１６／２０３４００号WO2016 / 203400 ＷＯ２０１６／２０３４０１号WO2016 / 203401 ＷＯ２０１７／０６０８５５号WO2017 / 060855 ＷＯ２０１７／０６０８５４号WO2017 / 060854
　本発明の目的は、Nrf2活性化作用を有し、酸化ストレスが関与する疾患、特に、肝炎（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH））、心血管性疾患（例えば、心不全または肺動脈性高血圧症）、肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)）、腎疾患（例えば、慢性腎臓病（CKD）または急性腎障害(AKI)）、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供することである。 It is an object of the present invention to have a Nrf2 activating action and involve oxidative stress, particularly hepatitis (eg non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), cardiovascular disease (eg heart failure or pulmonary arterial hypertension) ), Lung disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), kidney disease (eg, chronic kidney disease (CKD) or acute kidney injury (AKI)), central nervous system disease (eg, Parkinson's disease), mitochondria It is to provide a compound expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for diseases such as Friedreich's ataxia and mitochondrial myopathy, autoimmune diseases (eg, multiple sclerosis), and the like.
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表わされる化合物が、Nrf2活性化作用を有し、従って、酸化ストレスが関与する疾患、特に、肝炎（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH））、心血管性疾患（例えば、心不全または肺動脈性高血圧症）、肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)）、腎疾患（例えば、慢性腎臓病（CKD）または急性腎障害(AKI)）、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）などの予防または治療剤として有用であることが期待されることを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) has an Nrf2 activating action, and therefore a disease involving oxidative stress, particularly hepatitis (for example, Non-alcoholic steatohepatitis (NASH), cardiovascular disease (eg, heart failure or pulmonary arterial hypertension), lung disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), kidney disease (eg, chronic kidney disease) (CKD) or acute kidney injury (AKI)), central nervous system diseases (eg Parkinson's disease), mitochondrial diseases (eg Friedreich ataxia, mitochondrial myopathy), autoimmune diseases (eg multiple sclerosis), etc. The present invention was completed by discovering that it is expected to be useful as a preventive or therapeutic agent.
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］　下記式（Ｉ）： That is, the present invention is as follows.
[1] The following formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基を；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を；
Ｒ４は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいアルキル基を；
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、ベンゼン環またはピリジン環を；
Ｘは、－ＣＯ－または－ＳＯ２－を；
Ｙは、結合手、－Ｏ－または－Ｎ（－Ｒｙ）－を；
Ｒｙは、水素原子または置換基を；
ｎは、１または２を示す。）
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）。 (Where
R 1 represents an optionally substituted alkyl group;
R 2 and R 3 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group;
R 4 represents an optionally substituted cyclic group or an optionally substituted alkyl group;
Ring A represents an optionally substituted benzene ring;
Ring B is a benzene ring or a pyridine ring;
X represents —CO— or —SO 2 —;
Y represents a bond, —O— or —N (—Ry) —;
Ry represents a hydrogen atom or a substituent;
n represents 1 or 2. )
Or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound (I)).
［２］
　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ４が、
(1)(a) ハロゲン原子、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　 (d)(i) ハロゲン原子、
　　　(ii) Ｃ６－１４アリール基、および
　　　(iii) Ｃ３－１０シクロアルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　 (e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
　 (f) Ｃ６－１４アリール基、
　 (g) Ｃ６－１４アリールオキシ基、
　 (h) ３ないし１４員非芳香族複素環基、
　 (i) ペンタフルオロスルファニル（－ＳＦ５）、および
　 (j) Ｃ３－１０シクロアルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルカン環と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基、
(2) １～３個のＣ６－１４アリール基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
(3)(a) ハロゲン原子、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ヒドロキシ基、
　 (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　 (e) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　 (f) Ｃ３－１０シクロアルキル基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(4)(a) ハロゲン原子、
　 (b) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
　 (d) Ｃ６－１４アリール基、
　 (e) Ｃ３－１０シクロアルキル基、および
　 (f) オキソ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
(5)(a)(i) ハロゲン原子、
　　　(ii) シアノ基、および
　　　(iii) Ｃ６－１４アリール基
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
　 (b) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基、
　 (c) ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
　 (d) １～３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
　 (e) ３ないし１４員非芳香族複素環基、
　 (f) １～３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、
　 (g) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、および
　 (h) ハロゲン原子
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
環Ａが、
　 (a) Ｃ１－６アルキル基、および
　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｘが、－ＣＯ－または－ＳＯ２－であり；
Ｙが、結合手、－Ｏ－または－Ｎ（－Ｒｙ）－（式中、Ｒｙは、Ｃ１－６アルキル基である。）であり；かつ
ｎが、１または２である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。 [2]
R 1 is a C 1-6 alkyl group;
R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
R 4 is
(1) (a) a halogen atom,
(b) a cyano group,
(c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group,
(d) (i) a halogen atom,
(ii) a C 6-14 aryl group, and (iii) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group,
(e) a C 1-6 alkylsulfonyl group,
(f) a C 6-14 aryl group,
(g) a C 6-14 aryloxy group,
(h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group,
(i) pentafluorosulfanyl (-SF 5 ), and (j) 1 to 3 substituents selected from C 3-10 cycloalkyl groups, optionally substituted with oxo A C 6-14 aryl group optionally condensed with a 3-10 cycloalkane ring,
(2) 1-3 C 6-14 aryl which may be substituted with a group, the benzene ring condensed with optionally C 3-10 also be a cycloalkyl group,
(3) (a) a halogen atom,
(b) a cyano group,
(c) a hydroxy group,
(d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group,
(e) a C 1-6 alkoxy group, and (f) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group,
(4) (a) a halogen atom,
(b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups,
(c) a C 1-6 alkoxy group,
(d) a C 6-14 aryl group,
(e) a C 3-10 cycloalkyl group, and (f) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from an oxo group, or
(5) (a) (i) a halogen atom,
(ii) a cyano group, and (iii) a C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 6-14 aryl group,
(b) a C 6-14 aryloxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms,
(c) a C 3-10 cycloalkyl group optionally condensed with a benzene ring,
(d) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups,
(e) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group,
(f) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups,
(g) a mono- or di-C 1-6 alkoxy-carbonylamino group, and (h) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen atoms;
Ring A is
(a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a benzene ring optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups;
Ring B is a benzene ring;
X is —CO— or —SO 2 —;
Y is a bond, —O— or —N (—Ry) — (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group); and n is 1 or 2.
The compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof.
［３］
　3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸またはその塩。
［４］
　3-(2-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸またはその塩。
［５］
　3-(2-(2-エチル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸またはその塩。
［６］
　3-(2-(6-エチル-2-メチルピリジン-3-カルボニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸またはその塩。
［７］
　3-(2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸またはその塩。 [3]
3- (2- (4-Ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) Propanoic acid or its salt.
[4]
3- (2- (2-Fluoro-4-methoxybenzoyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethylbenzotriazol-5-yl) Propanoic acid or its salt.
[5]
3- (2- (2-Ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4 -Dimethylbenzotriazol-5-yl) propanoic acid or a salt thereof.
[6]
3- (2- (6-Ethyl-2-methylpyridine-3-carbonyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethylbenzotriazole- 5-yl) propanoic acid or a salt thereof.
[7]
3- (2- (2,6-Difluoro-4-methoxybenzoyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethylbenzotriazole-5- Yl) propanoic acid or a salt thereof.
［８］
　上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［９］
　Nrf2活性化剤である、上記［８］記載の医薬。
［１０］
　肝炎、心血管性疾患、肺疾患、腎疾患、中枢神経系疾患、ミトコンドリア病、または、自己免疫疾患の予防または治療剤である、上記［８］記載の医薬。
［１１］
　肝炎、心血管性疾患、肺疾患、腎疾患、中枢神経系疾患、ミトコンドリア病、または、自己免疫疾患の予防または治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１２］
　上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるNrf2の活性化方法。
［１３］
　上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における肝炎、心血管性疾患、肺疾患、腎疾患、中枢神経系疾患、ミトコンドリア病、または、自己免疫疾患の予防または治療方法。
［１４］
　肝炎、心血管性疾患、肺疾患、腎疾患、中枢神経系疾患、ミトコンドリア病、または、自己免疫疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。 [8]
A medicament comprising the compound according to the above [1] or a salt thereof.
[9]
The medicament according to [8] above, which is an Nrf2 activator.
[10]
The medicament according to [8] above, which is a prophylactic or therapeutic agent for hepatitis, cardiovascular disease, lung disease, kidney disease, central nervous system disease, mitochondrial disease, or autoimmune disease.
[11]
The compound or a salt thereof according to the above [1], for use in the prevention or treatment of hepatitis, cardiovascular disease, lung disease, kidney disease, central nervous system disease, mitochondrial disease, or autoimmune disease.
[12]
A method for activating Nrf2 in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound or salt thereof described in [1] to the mammal.
[13]
Hepatitis, cardiovascular disease, lung disease, kidney disease, central nervous system disease, mitochondrial disease, or the like, characterized by administering an effective amount of the compound according to [1] or a salt thereof to the mammal, , A method for preventing or treating autoimmune diseases.
[14]
Use of the compound or a salt thereof according to the above [1] for producing a prophylactic or therapeutic agent for hepatitis, cardiovascular disease, lung disease, kidney disease, central nervous system disease, mitochondrial disease, or autoimmune disease.
　本発明によれば、優れたNrf2活性化作用を有し、酸化ストレスが関与する疾患、特に、肝炎（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH））、心血管性疾患（例えば、心不全または肺動脈性高血圧症）、肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)）、腎疾患（例えば、慢性腎臓病（CKD）または急性腎障害(AKI)）、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供できる。 According to the present invention, diseases having an excellent Nrf2 activation action and involving oxidative stress, particularly hepatitis (eg, non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), cardiovascular disease (eg, heart failure or pulmonary artery) Hypertension), lung disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), kidney disease (eg, chronic kidney disease (CKD) or acute kidney injury (AKI)), central nervous system disease (eg, Parkinson's disease) In addition, compounds that are expected to be useful as preventive or therapeutic agents for mitochondrial diseases (eg, Friedreich's ataxia, mitochondrial myopathy), autoimmune diseases (eg, multiple sclerosis) can be provided.
（発明の詳細な説明）
　以下に、本発明を詳細に説明する。 (Detailed description of the invention)
The present invention is described in detail below.
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。 Hereinafter, the definition of each substituent used in the present specification will be described in detail. Unless otherwise specified, each substituent has the following definition.
In the present specification, examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl. , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkyl group is mentioned. Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
In the present specification, examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
In the present specification, examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
In the present specification, the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group. Specific examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
In the present specification, examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
In the present specification, examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned. Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl. Examples include oxy and hexyloxy.
In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned. Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
In the present specification, examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms. A -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
In the present specification, examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
In the present specification, examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
In the present specification, examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
In the present specification, examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
In the present specification, examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned. Specific examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
In the present specification, examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
　本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group. An optionally substituted amino group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
In the present specification, examples of the “hydrocarbon group” (including the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”) include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。 In the present specification, examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
[Substituent group A]
(1) a halogen atom,
(2) Nitro group,
(3) a cyano group,
(4) an oxo group,
(5) a hydroxy group,
(6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group,
(7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy),
(8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy),
(9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy),
(10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy),
(11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy),
(12) C 6-14 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy),
(13) C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy),
(14) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy),
(15) C 6-14 aryl-carbamoyloxy group (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy),
(16) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group (eg, nicotinoyloxy),
(17) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group (eg, morpholinylcarbonyloxy, piperidinylcarbonyloxy),
(18) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy),
(19) a C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg, phenylsulfonyloxy, toluenesulfonyloxy) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group,
(20) an optionally halogenated C 1-6 alkylthio group,
(21) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group,
(22) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group,
(23) formyl group,
(24) a carboxy group,
(25) an optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(26) a C 6-14 aryl-carbonyl group,
(27) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group,
(28) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group,
(29) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(30) C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl),
(31) C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl),
(32) a carbamoyl group,
(33) a thiocarbamoyl group,
(34) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(35) C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl),
(36) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl, thienylcarbamoyl),
(37) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, morpholinylcarbamoyl, piperidinylcarbamoyl),
(38) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyl group,
(39) a C 6-14 arylsulfonyl group,
(40) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfonyl group (eg, pyridylsulfonyl, thienylsulfonyl),
(41) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfinyl group,
(42) C 6-14 arylsulfinyl group (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl),
(43) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfinyl group (eg, pyridylsulfinyl, thienylsulfinyl),
(44) an amino group,
(45) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, N-ethyl-N -Methylamino),
(46) mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino),
(47) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino),
(48) C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino),
(49) formylamino group,
(50) C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino, propanoylamino, butanoylamino),
(51) (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group (eg, N-acetyl-N-methylamino),
(52) C 6-14 aryl-carbonylamino group (eg, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino),
(53) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino),
(54) C 7-16 aralkyloxy-carbonylamino group (eg, benzyloxycarbonylamino),
(55) C 1-6 alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino),
(56) a C 6-14 arylsulfonylamino group (eg, phenylsulfonylamino, toluenesulfonylamino) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group,
(57) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group,
(58) a C 2-6 alkenyl group,
(59) C 2-6 alkynyl group,
(60) C 3-10 cycloalkyl group,
(61) a C 3-10 cycloalkenyl group, and (62) a C 6-14 aryl group.
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。 The number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
In the present specification, examples of the “heterocyclic group” (including the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”) include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom. (I) an aromatic heterocyclic group, (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
　本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。 In the present specification, the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. And 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms.
Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl;
Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyridinyl, furopyridinyl, pyrrolopyridinyl, pyrazolopyridinyl, oxazolo Pyridinyl, thiazolopyridinyl, imidazopyrazinyl, imidazopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, furopyrimidinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, oxazolopyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrazolotriazinyl, naphtho [2,3 -B] thienyl, phenoxathiinyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quina And 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocyclic groups such as linyl, cinnolinyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl .
　本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “non-aromatic heterocyclic group” (including the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group”) include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom 3 to 14-membered (preferably 4 to 10-membered) non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from
Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyridinyl, dihydrothiopyranyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydropyridazinyl, dihydropyrani , Tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, diaze Cycloalkenyl, azepinyl, oxepanyl, azocanyl, 3 to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group such as Jiazokaniru;
Dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzoisothiazolyl, dihydronaphtho [2,3-b] thienyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinolyl, 4H-quinolidinyl, Indolinyl, isoindolinyl, tetrahydrothieno [2,3-c] pyridinyl, tetrahydrobenzoazepinyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydrophenanthridinyl, hexahydrophenothiazinyl, hexahydrophenoxazinyl, tetrahydrophthalazinyl, tetrahydro Naphthyridinyl, tetrahydroquinazolinyl, tetrahydrocinnolinyl, tetrahydrocarbazolyl, tetrahydro-β-carbolinyl, tetrahydroacridinyl, tetrahydro Rofenajiniru, tetrahydrothiophenyl key Sante alkenyl, 9 to 14 membered fused polycyclic, such as octahydro-isoquinolylmethyl (preferably 2 or tricyclic), and the non-aromatic heterocyclic group.
　本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 In the present specification, preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
In the present specification, examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
In the present specification, examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
The number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
　本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
　また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
　ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。 In the present specification, the “acyl group” is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group. C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl each optionally having 3 substituents Formyl optionally having 1 or 2 substituents selected from the group, a C 7-16 aralkyl group, a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group ” Group, carboxy group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, sulfino group, sulfo group, sulfamoyl group and phosphono group.
The “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
Here, the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded, the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded, and the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group. A sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
As preferable examples of the “acyl group”, a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl) , naphthyloxycarbonyl), C 7- 6 aralkyloxy - carbonyl group (e.g., benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl carbonyl), a carbamoyl group, mono- - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, mono- - or di -C 2-6 alkenyl - carbamoyl group (e.g. , Diallylcarbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di -C 3-10 cycloalkyl - thiocarbamoyl group (e.g., cyclopropyl thiocarbamoyl, cyclohexyl Thiocarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-thiocarbamoyl group (eg, phenylthiocarbamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl-thiocarbamoyl group (eg, benzylthiocarbamoyl, phenethylthiocarbamoyl) ) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thiocarbamoyl group (eg, pyridylthiocarbamoyl), sulfino group, C 1-6 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl), sulfo group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6- 4 arylsulfonyl group, a phosphono group, a mono - or di -C 1-6 alkyl phosphono group (e.g., dimethylphosphono, diethylphosphono, diisopropylphosphono, dibutylphosphono) and the like.
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C 6- And an amino group optionally having 1 or 2 substituents selected from 14 arylsulfonyl groups.
Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiruamino, propionylamino), mono- - or di -C 6-14 aryl - carbonyl amino group (e.g., benzoylamino), mono - or di -C 7-16 aralkyl - carbonyl amino group (e.g., benzyl carbonyl amino), mono -Or di-5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonylamino group (eg, nicotinoylamino, isonicotinoylamino), mono- or di-3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonylamino group (eg, piperidyl) Nylcarbonylamino), mono- or di-C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino), carbamoylamino group, ( mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl) amino group (e.g., methylcarbamoyl Carbamoylamino), (mono - or di -C 7-16 aralkyl - carbamoyl) amino group (e.g., benzylcarbamoyl amino), C 1-6 alkylsulfonylamino group (e.g., methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino), C 6 -14 arylsulfonylamino group (eg, phenylsulfonylamino), (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group (eg, N-acetyl-N-methylamino), (C 1-6 Alkyl) (C 6-14 aryl-carbonyl) amino group (eg, N-benzoyl-N-methylamino).
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group The have include a carbamoyl group which may.
Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group). ), Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups (eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups (eg phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl) A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl) can be mentioned.
　本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl group Have a group "include good thiocarbamoyl group.
Suitable examples of the thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio). Carbamoyl, N-ethyl-N-methylthiocarbamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-thiocarbamoyl group (eg diallylthiocarbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-thiocarbamoyl group ( Examples, cyclopropylthiocarbamoyl, cyclohexylthiocarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-thiocarbamoyl group (eg, phenylthiocarbamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl-thiocarbamoyl group (eg, , Benzylthioca Bamoiru, phenethyl thio carbamoyl), mono - or di -C 1-6 alkyl - carbonyl - thiocarbamoyl group (e.g., acetyl thiocarbamoyl, propionylthio carbamoyl), mono - or di -C 6-14 aryl - carbonyl - thiocarbamoyl Groups (eg, benzoylthiocarbamoyl), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thiocarbamoyl groups (eg, pyridylthiocarbamoyl).
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group Have a "include sulfamoyl group.
Preferable examples of the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl). Sulfamoyl, N-ethyl-N-methylsulfamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-sulfamoyl groups (eg diallylsulfamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl- Sulfamoyl group (eg, cyclopropylsulfamoyl, cyclohexylsulfamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-sulfamoyl group (eg, phenylsulfamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl- Sulfamoyl group (eg, benzylsulfamoyl, phenethylsulfamoy) ), Mono - or di -C 1-6 alkyl - carbonyl - sulfamoyl group (e.g., acetyl sulfamoyl, propionitrile acylsulfamoyl), mono - or di -C 6-14 aryl - carbonyl - sulfamoyl group (e.g., benzoyl Sulfamoyl) and 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfamoyl groups (eg, pyridylsulfamoyl).
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C And a hydroxy group optionally having a substituent selected from 6-14 arylsulfonyl groups.
Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy). ), C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclohexyloxy), C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthyloxy), C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy), C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy), C 6-14 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy), C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group (eg benzylcarbonyloxy) ), 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group (e.g., nicotinoyl oxy), 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group (e.g., piperidinylcarbonyl oxy), C 1-6 alkoxy - carbonyl An oxy group (eg, tert-butoxycarbonyloxy), a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), a carbamoyloxy group, a C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group (eg, methylcarbamoyloxy), C 7-16 aralkyl-carbamoyloxy group (eg, benzylcarbamoyloxy), C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy), C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg, phenylsulfonyl) Oxy).
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
Preferable examples of the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thio group (Eg, pyridylthio), halogenated thio groups (eg, pentafluorothio) E).
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
　置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” A silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
　本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、Ｃ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
　本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。 In the present specification, examples of the “hydrocarbon ring” include a C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, a C 3-10 cycloalkane, and a C 3-10 cycloalkene.
In the present specification, examples of the “C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” include benzene and naphthalene.
In the present specification, examples of “C 3-10 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
In the present specification, examples of “C 3-10 cycloalkene” include cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclooctene.
In the present specification, examples of the “heterocycle” include aromatic heterocycles each containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. Non-aromatic heterocycles may be mentioned.
　本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド－ル、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。 In the present specification, the “aromatic heterocycle” is, for example, a 5- to 14-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom ( Preferred is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring. Suitable examples of the “aromatic heterocycle” include thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadi 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle such as azole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine;
Benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, imidazopyridine, thienopyridine, furopyridine, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, oxazolopyridine, thiazolopyridine, imidazopyrazine, Imidazopyrimidine, thienopyrimidine, furopyrimidine, pyrrolopyrimidine, pyrazolopyrimidine, oxazolopyrimidine, thiazolopyrimidine, pyrazolopyrimidine, pyrazolotriazine, naphtho [2,3-b] thiophene, phenoxathiin, indol, Isoindole, 1H-indazole, purine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, cal Tetrazole, beta-carboline, phenanthridine, acridine, phenazine, phenothiazine, 8 to 14 membered fused polycyclic, such as phenoxazine (preferably 2 or tricyclic) and aromatic heterocycle.
　本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４芳香族炭化水素環」には、例えば、アントラセン、フェナントレン、アセナフチレンも挙げられる。 In the present specification, the “non-aromatic heterocyclic ring” is, for example, a 3 to 14 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. (Preferably 4 to 10 membered) non-aromatic heterocycle. Suitable examples of the “non-aromatic heterocycle” include aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazoline. , Thiazolidine, tetrahydroisothiazole, tetrahydrooxazole, tetrahydroisoxazole, piperidine, piperazine, tetrahydropyridine, dihydropyridine, dihydrothiopyran, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydropyran, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, morpholine, thiomorpholine, azepan, 3 such as diazepan, azepine, azocan, diazocan, oxepane 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring;
Dihydrobenzofuran, dihydrobenzimidazole, dihydrobenzoxazole, dihydrobenzothiazole, dihydrobenzoisothiazole, dihydronaphtho [2,3-b] thiophene, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoline, 4H-quinolidine, indoline, isoindoline, tetrahydrothieno [2 , 3-c] pyridine, tetrahydrobenzazepine, tetrahydroquinoxaline, tetrahydrophenanthridine, hexahydrophenothiazine, hexahydrophenoxazine, tetrahydrophthalazine, tetrahydronaphthyridine, tetrahydroquinazoline, tetrahydrocinnoline, tetrahydrocarbazole, tetrahydro-β-carboline Tetrahydroacridine, tetrahydrophenazine, tetrahydrothi Xanthene, 9 to 14 membered fused polycyclic, such as octahydro-isoquinoline (preferably 2 or tricyclic) non-aromatic heterocyclic ring.
In the present specification, examples of the “nitrogen-containing heterocycle” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocycle”.
In the present specification, examples of the “C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” also include anthracene, phenanthrene, and acenaphthylene.
　以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。 The definition of each symbol in formula (I) will be described in detail below.
　Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基を示す。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１－３アルキル基である。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 R 1 represents an optionally substituted alkyl group.
The “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 includes, for example, a C 1-6 alkyl group, and preferably a C 1-3 alkyl group.
The “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 may be substituted with a substituent selected from the above-mentioned substituent group A, for example, and the number of substituents is, for example, 1 to 5 (preferably 1 to 3). When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
　Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）である。
　Ｒ１は、より好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）である。
　Ｒ１は、さらに好ましくは、Ｃ１－３アルキル基（例、メチル、エチル）である。
　Ｒ１は、特に好ましくは、メチルである。 R 1 is preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl).
R 1 is more preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl).
R 1 is more preferably a C 1-3 alkyl group (eg, methyl, ethyl).
R 1 is particularly preferably methyl.
　Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。
　Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１－３アルキル基である。
　Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group.
The “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 2 or R 3 includes, for example, a C 1-6 alkyl group, preferably a C 1-3 alkyl group.
The “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 2 or R 3 may be substituted with a substituent selected from the above-mentioned substituent group A, for example, and the number of substituents Is, for example, 1 to 5 (preferably 1 to 3). When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
　Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。
　Ｒ２およびＲ３は、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。
　Ｒ２およびＲ３は、特に好ましくは、共に水素原子である。 R 2 and R 3 are preferably each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
R 2 and R 3 are more preferably each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
R 2 and R 3 are particularly preferably both hydrogen atoms.
　別の実施態様として、好ましくは、Ｒ２が、水素原子であり、かつＲ３が、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。
　当該実施態様において、より好ましくは、Ｒ２が、水素原子であり、かつＲ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。
　当該実施態様において、さらに好ましくは、Ｒ２が、水素原子であり、かつＲ３が、水素原子またはＣ１－３アルキル基（例、メチル）である。 In another embodiment, R 2 is preferably a hydrogen atom, and R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
In this embodiment, more preferably, R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
In this embodiment, more preferably, R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group (eg, methyl).
　Ｒ４は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいアルキル基を示す。
　Ｒ４で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基等が挙げられる。 R 4 represents an optionally substituted cyclic group or an optionally substituted alkyl group.
The “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 4 includes a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, an aromatic heterocyclic ring Group, non-aromatic heterocyclic group and the like.
　Ｃ３－１０シクロアルキル基は、ベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合基としては、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニルが挙げられる。
　Ｃ６－１４アリール基は、Ｃ３－１０シクロアルカン環（好ましくは、Ｃ５－６シクロアルカン環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン））と縮合していてもよく、このような縮合基としては、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニルが挙げられる。 The C 3-10 cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and examples of such a condensed group include tetrahydronaphthyl and dihydroindenyl.
The C 6-14 aryl group may be condensed with a C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclopentane, cyclohexane)). , Tetrahydronaphthyl and dihydroindenyl.
　芳香族複素環基は、好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基であり、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル）である。
　別の実施態様としては、芳香族複素環基は、好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基であり、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル）である。
　また、非芳香族複素環基は、好ましくは、３ないし１４員非芳香族複素環基であり、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル）である。
　さらに、非芳香族複素環基は、スピロ環であってもよく、該スピロ環としては、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イルが挙げられる。 The aromatic heterocyclic group is preferably a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl) or an 8- to 14-membered condensed poly group. A cyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl).
In another embodiment, the aromatic heterocyclic group is preferably a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, Thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thienyl) or 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl) , Benzofuryl).
The non-aromatic heterocyclic group is preferably a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, more preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydropyrani group). Or a 9 to 14 membered fused polycyclic (preferably 2 or 3 ring) non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrocumenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzodioxepinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroiso) Quinolyl, indolinyl, dihydrobenzodioxinyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoxazepinyl).
Further, the non-aromatic heterocyclic group may be a spiro ring, and examples of the spiro ring include spiro [1-benzofuran-2,1′-cyclopropane] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1 '-Cyclohexane] -yl, tetrahydro-3H-spiro [1-benzofuran-2,4'-pyran] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopentane] -yl, dihydrospiro [1,4 -Benzoxazine-2,1′-cyclobutane] -yl.
　Ｒ４で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　Ｒ４で示される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 The “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 4 may be substituted with a substituent selected from the above-described substituent group A, and the number of substituents is, for example, 1 to 5 (preferably 1 to 3). When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
The “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 4 may be substituted with, for example, a substituent selected from the substituent group A described above, and the number of substituents is, for example, 1 to 5 (preferably 1 to 3). When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
　Ｒ４は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルカン環（好ましくは、Ｃ５－６シクロアルカン環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン））と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(2) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(3) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル））、
(4) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル））、または
(5) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、２，２－ジメチルプロピル）
である。 R 4 is, preferably,
(1) condensed with an optionally substituted C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclopentane, cyclohexane)) optionally substituted with oxo; A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group optionally condensed with a benzene ring (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(3) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably Is an aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl)),
(4) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl), 9 to 14 member Fused polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) non-aromatic heterocyclic group (eg dihydrocumenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzodioxepinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indolinyl, dihydrobenzo Dioxinyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoxazepinyl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopropane] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclohexane] -yl, tetrahydro -3H-spiro [1-benzofuran-2,4'-pyran] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopentane] -yl, dihydrospiro [1,4-benzoxazine-2,1 ' -Siku Butane] - yl)), or
(5) C 1-6 alkyl group which may be substituted (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 2,2-dimethylpropyl)
It is.
　Ｒ４は、より好ましくは、
(1) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(2) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル））、
(3) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル））、または
(4) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、２，２－ジメチルプロピル）
である。 R 4 is more preferably
(1) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group optionally condensed with a benzene ring (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(2) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably Is an aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl)),
(3) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl), 9 to 14-membered Fused polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) non-aromatic heterocyclic group (eg dihydrocumenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzodioxepinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indolinyl, dihydrobenzo Dioxinyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoxazepinyl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopropane] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclohexane] -yl, tetrahydro -3H-spiro [1-benzofuran-2,4'-pyran] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopentane] -yl, dihydrospiro [1,4-benzoxazine-2,1 ' -Siku Butane] - yl)), or
(4) C 1-6 alkyl group which may be substituted (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 2,2-dimethylpropyl)
It is.
　別の実施態様としては、Ｒ４は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、トリフルオロメチル）、
　 (d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(ii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
　　　(iii) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ）、
　 (e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
　 (f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　 (g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
　 (h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
　 (i) ペンタフルオロスルファニル（－ＳＦ５）、および
　 (j) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルカン環（好ましくは、Ｃ５－６シクロアルカン環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン））と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(2) １～３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル））、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
　 (b) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　 (d) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　 (e) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　 (f) オキソ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル））、または
(5)(a)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　　　(ii) シアノ基、および
　　　(iii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
　 (b) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、
　 (c) ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル）、
　 (d) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ベンズイミダゾリル））、
　 (e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
　 (f) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環オキシ基（例、ジヒドロベンゾフリルオキシ））、
　 (g) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
　 (h) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、２，２－ジメチルプロピル）
である。 In another embodiment, R 4 is more preferably
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(b) a cyano group,
(c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, trifluoromethyl),
(d) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(ii) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), and (iii) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, tert-butoxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(e) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl),
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy),
(h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)),
(i) pentafluorosulfanyl (—SF 5 ), and (j) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl)
A C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclopentane, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 6-14 aryl group which may be condensed with cyclohexane)) (eg phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 C 6-14 aryl groups (eg, phenyl) and optionally condensed with a benzene ring , Cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(3) (a) a halogen atom (eg, bromine atom),
(b) a cyano group,
(c) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl), and (d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl)),
(4) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom),
(b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl),
(c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(d) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(e) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), and (f) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from an oxo group A cyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl), a 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocycle Ring groups (eg, dihydrocumenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzodioxepinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indolinyl, dihydrobenzodioxinyl, dihydrobenzooxazinyl, dihydrobenzoxazepinyl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopropane] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclohexane] -yl, tetrahydro-3H-spiro [1-ben Zofuran-2,4'-pyran] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopentane] -yl, dihydrospiro [1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -yl)) Or
(5) (a) (i) a halogen atom (eg, chlorine atom),
(ii) a cyano group, and (iii) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl)
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(b) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthyloxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom),
(c) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl) optionally condensed with a benzene ring,
(d) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl) Groups (eg, pyridyl), 8- to 14-membered fused polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic groups (eg, benzimidazolyl)),
(e) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)),
(f) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) ( Preferably 2 or 3 cyclic) non-aromatic heterocyclic oxy groups (eg dihydrobenzofuryloxy)),
(g) mono- or di-C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), and (h) halogen atom (eg, fluorine atom)
C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 2,2-dimethylpropyl)
It is.
　Ｒ４は、さらに好ましくは、
(1) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル、プロピル）で置換されていてもよい、Ｃ５－６シクロアルカン環（例、シクロヘキサン）と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、テトラヒドロナフチル）、
(2)(a) シアノ基、
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル））、
(3)(a) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
　 (b) オキソ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾオキサジニル））、または
(4)(a) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）
である。 R 4 is more preferably
(1) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (e.g., ethyl, propyl) optionally substituted by, C 5-6 cycloalkane ring (e.g., cyclohexane) optionally a fused C 6 A -14 aryl group (eg, phenyl, tetrahydronaphthyl),
(2) (a) a cyano group,
(b) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and (c) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably an 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Ring groups (eg, indazolyl, indolyl)),
(3) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl), and (b ) A 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably 2- or 3-cyclic group) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from oxo groups ) Non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzoxazinyl)), or
(4) (a) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom),
A C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, ethyl, isopropyl, tert-butyl)
It is.
　別の実施態様としては、Ｒ４は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルカン環（好ましくは、Ｃ５－６シクロアルカン環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン））と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(2) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(3) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル））、
(4) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル））、または
(5) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、２，２－ジメチルプロピル）
である。 In another embodiment, R 4 is preferably
(1) condensed with an optionally substituted C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclopentane, cyclohexane)) optionally substituted with oxo; A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group optionally condensed with a benzene ring (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(3) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thienyl), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl)),
(4) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl), 9 to 14 member Fused polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) non-aromatic heterocyclic group (eg dihydrocumenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzodioxepinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indolinyl, dihydrobenzo Dioxinyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoxazepinyl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopropane] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclohexane] -yl, tetrahydro -3H-spiro [1-benzofuran-2,4'-pyran] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopentane] -yl, dihydrospiro [1,4-benzoxazine-2,1 ' -Siku Butane] - yl)), or
(5) C 1-6 alkyl group which may be substituted (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 2,2-dimethylpropyl)
It is.
　当該態様において、Ｒ４は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、トリフルオロメチル）、
　 (d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(ii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
　　　(iii) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ）、
　 (e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
　 (f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　 (g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
　 (h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
　 (i) ペンタフルオロスルファニル（－ＳＦ５）、および
　 (j) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルカン環（好ましくは、Ｃ５－６シクロアルカン環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン））と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(2) １～３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ヒドロキシ基、
　 (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル）、
　 (e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　 (f) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル））、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
　 (b) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　 (d) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　 (e) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　 (f) オキソ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル））、または
(5)(a)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　　　(ii) シアノ基、および
　　　(iii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
　 (b) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、
　 (c) ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル）、
　 (d) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ベンズイミダゾリル））、
　 (e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
　 (f) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環オキシ基（例、ジヒドロベンゾフリルオキシ））、
　 (g) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
　 (h) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、２，２－ジメチルプロピル）
である。 In this embodiment, R 4 is more preferably
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(b) a cyano group,
(c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, trifluoromethyl),
(d) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(ii) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), and (iii) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, tert-butoxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(e) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl),
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy),
(h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)),
(i) pentafluorosulfanyl (—SF 5 ), and (j) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl)
A C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclopentane, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 6-14 aryl group which may be condensed with cyclohexane)) (eg phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 C 6-14 aryl groups (eg, phenyl) and optionally condensed with a benzene ring , Cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(3) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom),
(b) a cyano group,
(c) a hydroxy group,
(d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl),
(e) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (f) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from , Pyrazolyl, triazolyl, thienyl), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl) ),
(4) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom),
(b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl),
(c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(d) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(e) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), and (f) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from an oxo group A cyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl), a 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocycle Ring groups (eg, dihydrocumenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzodioxepinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indolinyl, dihydrobenzodioxinyl, dihydrobenzooxazinyl, dihydrobenzoxazepinyl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopropane] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclohexane] -yl, tetrahydro-3H-spiro [1-ben Zofuran-2,4'-pyran] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopentane] -yl, dihydrospiro [1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -yl)) Or
(5) (a) (i) a halogen atom (eg, chlorine atom),
(ii) a cyano group, and (iii) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl)
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(b) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthyloxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom),
(c) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl) optionally condensed with a benzene ring,
(d) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl) Groups (eg, pyridyl), 8- to 14-membered fused polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic groups (eg, benzimidazolyl)),
(e) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)),
(f) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) ( Preferably 2 or 3 cyclic) non-aromatic heterocyclic oxy groups (eg dihydrobenzofuryloxy)),
(g) mono- or di-C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), and (h) halogen atom (eg, fluorine atom)
C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 2,2-dimethylpropyl)
It is.
　当該態様において、Ｒ４は、さらに好ましくは、
(1)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、エチル、プロピル）、
　 (b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ５－６シクロアルカン環（例、シクロヘキサン）と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、テトラヒドロナフチル）、
(2)(a) シアノ基、
　 (b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (c) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル））、
(3)(a) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
　 (b) オキソ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾオキサジニル））、または
(4)(a) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）
である。 In this embodiment, R 4 is more preferably
(1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl, propyl),
(b) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, tetrahydronaphthyl) optionally condensed with a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclohexane), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ),
(2) (a) a cyano group,
(b) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(c) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and (d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl)),
(3) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl), and (b ) A 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably 2- or 3-cyclic group) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from oxo groups ) Non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzoxazinyl)), or
(4) (a) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom),
A C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, ethyl, isopropyl, tert-butyl)
It is.
　当該態様において、Ｒ４は、さらにより好ましくは、
(1)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、エチル、プロピル）、
　 (b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
(3) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピリジル基、
(4) １または２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(6) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいインダゾリル基、
(7)(a) シアノ基、
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいインドリル基、
(8) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル、プロピル）で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、
(9)(a) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
　 (b) オキソ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾオキサジニル基、または
(10)(a) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）
である。 In this embodiment, R 4 is even more preferably
(1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl, propyl),
(b) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A phenyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(2) a tetrahydronaphthyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl),
(3) a pyridyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl),
(4) a thiazolyl group optionally substituted by 1 or 2 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl),
(5) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl)
A pyrazolyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(6) an indazolyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl),
(7) (a) a cyano group,
(b) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and (c) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
An indolyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(8) a dihydrobenzofuryl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl, propyl),
(9) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl), and (b) oxo A dihydrobenzoxazinyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group, or
(10) (a) a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom),
A C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, ethyl, isopropyl, tert-butyl)
It is.
　別の実施態様としては、Ｒ４は、さらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b) ヒドロキシ基、
　 (c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、
　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　 (e) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル））
である。 In another embodiment, R 4 is more preferably
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and (c) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a hydroxy group,
(c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl),
(d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (e) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ))
It is.
　当該態様において、Ｒ４は、さらにより好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）、および
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル））
である。 In this embodiment, R 4 is even more preferably
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl)
5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ))
It is.
　当該態様において、Ｒ４は、さらに一層好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）、および
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピリジル基、
(3) １または２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、または
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基
である。 In this embodiment, R 4 is still more preferably
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A phenyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(2) a pyridyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl),
(3) a thiazolyl group optionally substituted by 1 or 2 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl), or
(4) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl)
A pyrazolyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
　環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」の「ベンゼン環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　ここで、ベンゼン環がさらに置換されている場合、その置換位置は、以下の矢印の位置ａおよびｂ Ring A represents an optionally substituted benzene ring.
The “benzene ring” of the “optionally substituted benzene ring” represented by ring A may be further substituted with, for example, a substituent selected from the substituent group A described above, and the number of substituents is For example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
Here, when the benzene ring is further substituted, the substitution positions are the positions a and b of the following arrows.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
から選択される位置を含むことが好ましい。 It is preferable that the position selected from is included.
　環Ａは、好ましくは、
　(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。 Ring A is preferably
(a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
A benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from
　環Ａは、より好ましくは、
　(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されたベンゼン環である。
　ここで、ベンゼン環上の置換位置は、矢印の位置ａまたはｂ Ring A is more preferably
(a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
A benzene ring further substituted with one substituent selected from
Here, the substitution position on the benzene ring is the position a or b of the arrow.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
であることが好ましい。 It is preferable that
　別の実施態様としては、環Ａは、より好ましくは、
　(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環である。
　ここで、ベンゼン環上の置換位置は、矢印の位置ａおよびｂ In another embodiment, ring A is more preferably
(a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
A benzene ring further substituted with 1 or 2 substituents selected from
Here, the substitution positions on the benzene ring are the positions a and b of the arrows.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
から選択される位置であることが好ましい。 It is preferable that the position is selected from
　当該態様において、環Ａは、さらに好ましくは、
　(a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　(b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
でさらに置換されたベンゼン環である。
　ここで、ベンゼン環上の置換位置は、矢印の位置ａおよびｂ In this embodiment, ring A is more preferably
(a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
A benzene ring further substituted with
Here, the substitution positions on the benzene ring are the positions a and b of the arrows.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
であることが好ましい。 It is preferable that
　式： Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表される部分構造は、好ましくは、式： Preferably, the partial structure represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、
Ｒａは、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒｂは、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ１は、前記と同義である。）
で表される部分構造である。 (Where
R a represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
R b represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group,
R 1 has the same meaning as described above. )
Is a partial structure represented by
　ここで、Ｒａは、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、メチルである。Ｒｂは、好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、より好ましくは、メトキシである。 Here, R a is preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and more preferably methyl. R b is preferably a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and more preferably methoxy.
　環Ｂは、ベンゼン環またはピリジン環を示す。
　環Ｂがベンゼン環またはピリジン環である場合は、以下の部分構造が挙げられる。 Ring B represents a benzene ring or a pyridine ring.
When ring B is a benzene ring or a pyridine ring, the following partial structures are exemplified.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　環Ｂは、好ましくはベンゼン環である。 Ring B is preferably a benzene ring.
　Ｘは、－ＣＯ－または－ＳＯ２－を示す。
　Ｘは、好ましくは、－ＣＯ－である。 X represents —CO— or —SO 2 —.
X is preferably —CO—.
　Ｙは、結合手、－Ｏ－または－Ｎ（－Ｒｙ）－を示し、Ｒｙは、水素原子または置換基を示す。
　Ｙが－Ｎ（－Ｒｙ）－である場合、Ｒｙは、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）である。 Y represents a bond, —O— or —N (—Ry) —, and Ry represents a hydrogen atom or a substituent.
When Y is —N (—Ry) —, Ry is preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
　Ｙは、好ましくは、結合手、－Ｏ－または－Ｎ（－Ｒｙ）－（式中、Ｒｙは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）である。）である。
　Ｙは、より好ましくは、結合手または－Ｏ－である。
　Ｙは、特に好ましくは、結合手である。 Y is preferably a bond, —O— or —N (—Ry) — (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)).
Y is more preferably a bond or —O—.
Y is particularly preferably a bond.
　－Ｙ－Ｘ－の組み合わせは、好ましくは、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－Ｎ（－Ｒｙ）－ＣＯ－（式中、Ｒｙは、前記と同義である。）または－ＳＯ２－である。
　－Ｙ－Ｘ－の組み合わせは、より好ましくは、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－Ｎ（－Ｒｙ）－ＣＯ－（式中、Ｒｙは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）である。）または－ＳＯ２－である。
　－Ｙ－Ｘ－の組み合わせは、さらに好ましくは、－ＣＯ－または－Ｏ－ＣＯ－である。
　－Ｙ－Ｘ－の組み合わせは、特に好ましくは、－ＣＯ－である。 The combination of —Y—X— is preferably —CO—, —O—CO—, —N (—Ry) —CO— (wherein Ry is as defined above) or —SO 2 —. It is.
The combination of —Y—X— is more preferably —CO—, —O—CO—, —N (—Ry) —CO— (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) Or —SO 2 —.
The combination of —YX— is more preferably —CO— or —O—CO—.
The combination of —Y—X— is particularly preferably —CO—.
　ｎは、１または２を示す。
　ｎは、好ましくは、１である。 n represents 1 or 2.
n is preferably 1.
　化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。 Preferred examples of compound (I) include the following compounds or salts thereof.
［化合物Ａ－１］
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり（好ましくは、Ｒ２が、水素原子であり、かつＲ３が、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。）；
Ｒ４が、
(1) 置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルカン環（好ましくは、Ｃ５－６シクロアルカン環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン））と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(2) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(3) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル））、
(4) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル））、または
(5) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、２，２－ジメチルプロピル）
であり；
環Ａが、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｘが、－ＣＯ－または－ＳＯ２－であり；
Ｙが、結合手、－Ｏ－または－Ｎ（－Ｒｙ）－（式中、Ｒｙは、前記と同義である。）であり
（－Ｙ－Ｘ－の組み合わせは、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－Ｎ（－Ｒｙ）－ＣＯ－（式中、Ｒｙは、前記と同義である。）または－ＳＯ２－である。）；かつ
ｎが、１または２である、
化合物（Ｉ）。 [Compound A-1]
R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl);
R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl) (preferably R 2 is a hydrogen atom, and R 3 Is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl));
R 4 is
(1) condensed with an optionally substituted C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclopentane, cyclohexane)) optionally substituted with oxo; A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group optionally condensed with a benzene ring (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(3) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably Is an aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl)),
(4) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl), 9 to 14 member Fused polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) non-aromatic heterocyclic group (eg dihydrocumenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzodioxepinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indolinyl, dihydrobenzo Dioxinyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoxazepinyl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopropane] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclohexane] -yl, tetrahydro -3H-spiro [1-benzofuran-2,4'-pyran] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopentane] -yl, dihydrospiro [1,4-benzoxazine-2,1 ' -Siku Butane] - yl)), or
(5) C 1-6 alkyl group which may be substituted (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 2,2-dimethylpropyl)
Is;
Ring A is an optionally substituted benzene ring;
Ring B is a benzene ring or a pyridine ring;
X is —CO— or —SO 2 —;
Y is a bond, —O— or —N (—Ry) — (wherein Ry has the same meaning as described above) (the combination of —Y—X— is —CO—, —O—). CO—, —N (—Ry) —CO— (wherein Ry is as defined above) or —SO 2 —); and n is 1 or 2.
Compound (I).
［化合物Ｂ－１］
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり（好ましくは、Ｒ２が、水素原子であり、かつＲ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。）；
Ｒ４が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、トリフルオロメチル）、
　 (d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(ii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
　　　(iii) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ）、
　 (e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
　 (f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　 (g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
　 (h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
　 (i) ペンタフルオロスルファニル（－ＳＦ５）、および
　 (j) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルカン環（好ましくは、Ｃ５－６シクロアルカン環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン））と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(2) １～３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、臭素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル））、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
　 (b) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　 (d) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　 (e) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　 (f) オキソ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル））、または
(5)(a)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　　　(ii) シアノ基、および
　　　(iii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
　 (b) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、
　 (c) ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル）、
　 (d) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ベンズイミダゾリル））、
　 (e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
　 (f) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環オキシ基（例、ジヒドロベンゾフリルオキシ））、
　 (g) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
　(h) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、２，２－ジメチルプロピル）
であり；
環Ａが、
　 (a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり
（ここで、ベンゼン環上の置換位置は、以下の矢印の位置ａおよびｂ [Compound B-1]
R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl);
R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) (preferably, R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group (eg, methyl));
R 4 is
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(b) a cyano group,
(c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, trifluoromethyl),
(d) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(ii) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), and (iii) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, tert-butoxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(e) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl),
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy),
(h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)),
(i) pentafluorosulfanyl (—SF 5 ), and (j) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl)
A C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclopentane, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 6-14 aryl group which may be condensed with cyclohexane)) (eg phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 C 6-14 aryl groups (eg, phenyl) and optionally condensed with a benzene ring , Cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(3) (a) a halogen atom (eg, bromine atom),
(b) a cyano group,
(c) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl), and (d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl)),
(4) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom),
(b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl),
(c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(d) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(e) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), and (f) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from an oxo group A cyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl), a 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocycle Ring groups (eg, dihydrocumenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzodioxepinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indolinyl, dihydrobenzodioxinyl, dihydrobenzooxazinyl, dihydrobenzoxazepinyl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopropane] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclohexane] -yl, tetrahydro-3H-spiro [1-ben Zofuran-2,4'-pyran] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopentane] -yl, dihydrospiro [1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -yl)) Or
(5) (a) (i) a halogen atom (eg, chlorine atom),
(ii) a cyano group, and (iii) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl)
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(b) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthyloxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom),
(c) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl) optionally condensed with a benzene ring,
(d) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl) Groups (eg, pyridyl), 8- to 14-membered fused polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic groups (eg, benzimidazolyl)),
(e) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)),
(f) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) ( Preferably 2 or 3 cyclic) non-aromatic heterocyclic oxy groups (eg dihydrobenzofuryloxy)),
(g) mono- or di-C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), and (h) halogen atom (eg, fluorine atom)
C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 2,2-dimethylpropyl)
Is;
Ring A is
(a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
A benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from (wherein the substitution positions on the benzene ring are the positions a and b of the following arrows)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
から選択される位置を含む。）；
環Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｘが、－ＣＯ－または－ＳＯ２－であり；
Ｙが、結合手、－Ｏ－または－Ｎ（－Ｒｙ）－（式中、Ｒｙは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）である。）であり
（－Ｙ－Ｘ－の組み合わせは、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－Ｎ（－Ｒｙ）－ＣＯ－（式中、Ｒｙは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）である。）または－ＳＯ２－である。）；かつ
ｎが、１または２である、
化合物（Ｉ）。 The position selected from is included. );
Ring B is a benzene ring;
X is —CO— or —SO 2 —;
Y is a bond, —O— or —N (—Ry) — (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) (the combination of —YX— , —CO—, —O—CO—, —N (—Ry) —CO— (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) or —SO 2 —. And n is 1 or 2;
Compound (I).
［化合物Ｃ－１］
Ｒ１が、Ｃ１－３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４が、
(1) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル、プロピル）で置換されていてもよい、Ｃ５－６シクロアルカン環（例、シクロヘキサン）と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、テトラヒドロナフチル）、
(2)(a) シアノ基、
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル））、
(3)(a) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
　 (b) オキソ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾオキサジニル））、または
(4)(a) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）
であり；
環Ａが、
　 (a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１個の置換基でさらに置換されたベンゼン環であり
（ここで、ベンゼン環上の置換位置は、以下の矢印の位置ａまたはｂ [Compound C-1]
R 1 is a C 1-3 alkyl group (eg, methyl, ethyl);
R 2 and R 3 are both hydrogen atoms;
R 4 is
(1) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (e.g., ethyl, propyl) optionally substituted by, C 5-6 cycloalkane ring (e.g., cyclohexane) optionally a fused C 6 A -14 aryl group (eg, phenyl, tetrahydronaphthyl),
(2) (a) a cyano group,
(b) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and (c) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably an 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) aromatic heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Ring groups (eg, indazolyl, indolyl)),
(3) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl), and (b ) A 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably 2- or 3-cyclic group) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from oxo groups ) Non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzoxazinyl)), or
(4) (a) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom),
A C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, ethyl, isopropyl, tert-butyl)
Is;
Ring A is
(a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
A benzene ring that is further substituted with one substituent selected from (wherein the substitution position on the benzene ring is the position a or b of the following arrow)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
である。）；
環Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｘが、－ＣＯ－であり；
Ｙが、結合手または－Ｏ－であり
（－Ｙ－Ｘ－の組み合わせは、－ＣＯ－または－Ｏ－ＣＯ－である。）；かつ
ｎが、１または２である、
化合物（Ｉ）。 It is. );
Ring B is a benzene ring;
X is —CO—;
Y is a bond or —O— (the combination of —Y—X— is —CO— or —O—CO—); and n is 1 or 2.
Compound (I).
［化合物Ａ－２］
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり（好ましくは、Ｒ２が、水素原子であり、かつＲ３が、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。）；
Ｒ４が、
(1) 置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルカン環（好ましくは、Ｃ５－６シクロアルカン環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン））と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(2) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(3) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル））、
(4) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル））、または
(5) 置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、２，２－ジメチルプロピル）
であり；
環Ａが、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｘが、－ＣＯ－または－ＳＯ２－であり；
Ｙが、結合手、－Ｏ－または－Ｎ（－Ｒｙ）－（式中、Ｒｙは、前記と同義である。）であり
（－Ｙ－Ｘ－の組み合わせは、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－Ｎ（－Ｒｙ）－ＣＯ－（式中、Ｒｙは、前記と同義である。）または－ＳＯ２－である。）；かつ
ｎが、１または２である、
化合物（Ｉ）。 [Compound A-2]
R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl);
R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl) (preferably R 2 is a hydrogen atom, and R 3 Is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl));
R 4 is
(1) condensed with an optionally substituted C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclopentane, cyclohexane)) optionally substituted with oxo; A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(2) an optionally substituted C 3-10 cycloalkyl group optionally condensed with a benzene ring (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(3) an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thienyl), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl)),
(4) an optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl), 9 to 14 member Fused polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) non-aromatic heterocyclic group (eg dihydrocumenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzodioxepinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indolinyl, dihydrobenzo Dioxinyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoxazepinyl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopropane] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclohexane] -yl, tetrahydro -3H-spiro [1-benzofuran-2,4'-pyran] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopentane] -yl, dihydrospiro [1,4-benzoxazine-2,1 ' -Siku Butane] - yl)), or
(5) C 1-6 alkyl group which may be substituted (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 2,2-dimethylpropyl)
Is;
Ring A is an optionally substituted benzene ring;
Ring B is a benzene ring or a pyridine ring;
X is —CO— or —SO 2 —;
Y is a bond, —O— or —N (—Ry) — (wherein Ry has the same meaning as described above) (the combination of —Y—X— is —CO—, —O—). CO—, —N (—Ry) —CO— (wherein Ry is as defined above) or —SO 2 —); and n is 1 or 2.
Compound (I).
［化合物Ｂ－２］
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり（好ましくは、Ｒ２が、水素原子であり、かつＲ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。）；
Ｒ４が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、トリフルオロメチル）、
　 (d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(ii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
　　　(iii) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ）、
　 (e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
　 (f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　 (g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
　 (h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
　 (i) ペンタフルオロスルファニル（－ＳＦ５）、および
　 (j) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルカン環（好ましくは、Ｃ５－６シクロアルカン環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン））と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(2) １～３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ヒドロキシ基、
　 (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル）、
　 (e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　 (f) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル））、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
　 (b) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　 (d) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　 (e) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　 (f) オキソ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル））、または
(5)(a)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　　　(ii) シアノ基、および
　　　(iii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
　 (b) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、
　 (c) ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル）、
　 (d) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ベンズイミダゾリル））、
　 (e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
　 (f) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環オキシ基（例、ジヒドロベンゾフリルオキシ））、
　 (g) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
　 (h) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、２，２－ジメチルプロピル）
であり；
環Ａが、
　 (a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり
（ここで、ベンゼン環上の置換位置は、以下の矢印の位置ａおよびｂ [Compound B-2]
R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl);
R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) (preferably, R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group (eg, methyl));
R 4 is
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(b) a cyano group,
(c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, trifluoromethyl),
(d) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(ii) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), and (iii) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, tert-butoxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(e) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl),
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy),
(h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)),
(i) pentafluorosulfanyl (—SF 5 ), and (j) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl)
A C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclopentane, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 6-14 aryl group which may be condensed with cyclohexane)) (eg phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 C 6-14 aryl groups (eg, phenyl) and optionally condensed with a benzene ring , Cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(3) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom),
(b) a cyano group,
(c) a hydroxy group,
(d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl),
(e) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (f) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from , Pyrazolyl, triazolyl, thienyl), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl) ),
(4) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom),
(b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl),
(c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(d) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(e) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), and (f) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from an oxo group A cyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl), a 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocycle Ring groups (eg, dihydrocumenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzodioxepinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indolinyl, dihydrobenzodioxinyl, dihydrobenzooxazinyl, dihydrobenzoxazepinyl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopropane] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclohexane] -yl, tetrahydro-3H-spiro [1-ben Zofuran-2,4'-pyran] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopentane] -yl, dihydrospiro [1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -yl)) Or
(5) (a) (i) a halogen atom (eg, chlorine atom),
(ii) a cyano group, and (iii) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl)
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(b) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthyloxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom),
(c) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl) optionally condensed with a benzene ring,
(d) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl) Groups (eg, pyridyl), 8- to 14-membered fused polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic groups (eg, benzimidazolyl)),
(e) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)),
(f) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) ( Preferably 2 or 3 cyclic) non-aromatic heterocyclic oxy groups (eg dihydrobenzofuryloxy)),
(g) mono- or di-C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), and (h) halogen atom (eg, fluorine atom)
C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 2,2-dimethylpropyl)
Is;
Ring A is
(a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
A benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from (wherein the substitution positions on the benzene ring are the positions a and b of the following arrows)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
から選択される位置を含む。）；
環Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｘが、－ＣＯ－または－ＳＯ２－であり；
Ｙが、結合手、－Ｏ－または－Ｎ（－Ｒｙ）－（式中、Ｒｙは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）である。）であり
（－Ｙ－Ｘ－の組み合わせは、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－Ｎ（－Ｒｙ）－ＣＯ－（式中、Ｒｙは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）である。）または－ＳＯ２－である。）；かつ
ｎが、１または２である、
化合物（Ｉ）。 The position selected from is included. );
Ring B is a benzene ring;
X is —CO— or —SO 2 —;
Y is a bond, —O— or —N (—Ry) — (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) (the combination of —YX— , —CO—, —O—CO—, —N (—Ry) —CO— (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) or —SO 2 —. And n is 1 or 2;
Compound (I).
［化合物Ｃ－２］
Ｒ１が、Ｃ１－３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、エチル、プロピル）、
　 (b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ５－６シクロアルカン環（例、シクロヘキサン）と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、テトラヒドロナフチル）、
(2)(a) シアノ基、
　 (b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (c) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル））、
(3)(a) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、および
　 (b) オキソ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾオキサジニル））、または
(4)(a) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）
であり；
環Ａが、
　 (a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環であり
（ここで、ベンゼン環上の置換位置は、以下の矢印の位置ａおよびｂ [Compound C-2]
R 1 is a C 1-3 alkyl group (eg, methyl, ethyl);
R 2 and R 3 are both hydrogen atoms;
R 4 is
(1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl, propyl),
(b) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, tetrahydronaphthyl) optionally condensed with a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclohexane), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ),
(2) (a) a cyano group,
(b) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(c) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and (d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl)),
(3) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl), and (b ) A 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably 2- or 3-cyclic group) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from oxo groups ) Non-aromatic heterocyclic group (eg, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzoxazinyl)), or
(4) (a) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom),
A C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, ethyl, isopropyl, tert-butyl)
Is;
Ring A is
(a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
A benzene ring that is further substituted with one or two substituents selected from (wherein the substitution positions on the benzene ring are the positions a and b of the following arrows)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
から選択される位置である。）；
環Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｘが、－ＣＯ－であり；
Ｙが、結合手または－Ｏ－であり
（－Ｙ－Ｘ－の組み合わせは、－ＣＯ－または－Ｏ－ＣＯ－である。）；かつ
ｎが、１または２である、
化合物（Ｉ）。 Is a position selected from );
Ring B is a benzene ring;
X is —CO—;
Y is a bond or —O— (the combination of —Y—X— is —CO— or —O—CO—); and n is 1 or 2.
Compound (I).
［化合物Ｃ－３］
Ｒ１が、Ｃ１－３アルキル基（例、メチル、エチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a) Ｃ１－６アルキル基（例、エチル、プロピル）、
　 (b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
(3) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピリジル基、
(4) １または２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、
(5)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(6) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいインダゾリル基、
(7)(a) シアノ基、
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいインドリル基、
(8) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル、プロピル）で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、
(9)(a) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
　 (b) オキソ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾオキサジニル基、または
(10)(a) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル、イソプロピル、tert-ブチル）
であり；
環Ａが、
　 (a) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環であり
（ここで、ベンゼン環上の置換位置は、以下の矢印の位置ａおよびｂ [Compound C-3]
R 1 is a C 1-3 alkyl group (eg, methyl, ethyl);
R 2 and R 3 are both hydrogen atoms;
R 4 is
(1) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl, propyl),
(b) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A phenyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(2) a tetrahydronaphthyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl),
(3) a pyridyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl),
(4) a thiazolyl group optionally substituted by 1 or 2 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl),
(5) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl)
A pyrazolyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(6) an indazolyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl),
(7) (a) a cyano group,
(b) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and (c) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
An indolyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(8) a dihydrobenzofuryl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl, propyl),
(9) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl), and (b) oxo A dihydrobenzoxazinyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from the group, or
(10) (a) a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom),
A C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, ethyl, isopropyl, tert-butyl)
Is;
Ring A is
(a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (b) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
A benzene ring that is further substituted with one or two substituents selected from (wherein the substitution positions on the benzene ring are the positions a and b of the following arrows)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
から選択される位置である。）；
環Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｘが、－ＣＯ－であり；
Ｙが、結合手または－Ｏ－であり
（－Ｙ－Ｘ－の組み合わせは、－ＣＯ－または－Ｏ－ＣＯ－である。）；かつ
ｎが、１または２である、
化合物（Ｉ）。 Is a position selected from );
Ring B is a benzene ring;
X is —CO—;
Y is a bond or —O— (the combination of —Y—X— is —CO— or —O—CO—); and n is 1 or 2.
Compound (I).
［化合物Ｄ－１］
　式： [Compound D-1]
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で表される部分構造が、式： The partial structure represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、
Ｒａが、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒｂが、水素原子またはＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；かつ、
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）である。）
で表される部分構造であり；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり（好ましくは、Ｒ２が、水素原子であり、かつＲ３が、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。）；
Ｒ４が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル、トリフルオロメチル）、
　 (d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(ii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
　　　(iii) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ）、
　 (e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
　 (f) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　 (g) Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
　 (h) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
　 (i) ペンタフルオロスルファニル（－ＳＦ５）、および
　 (j) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルカン環（好ましくは、Ｃ５－６シクロアルカン環（例、シクロペンタン、シクロヘキサン））と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(2) １～３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインデニル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ヒドロキシ基、
　 (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル）、
　 (e) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　 (f) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル））、
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
　 (b) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　 (d) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　 (e) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、および
　 (f) オキソ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクメニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサゼピニル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロプロパン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロヘキサン]-イル、テトラヒドロ-3H-スピロ[1-ベンゾフラン-2,4'-ピラン]-イル、スピロ[1-ベンゾフラン-2,1'-シクロペンタン]-イル、ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1'-シクロブタン]-イル））、または
(5)(a)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
　　　(ii) シアノ基、および
　　　(iii) Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
　 (b) １～３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、
　 (c) ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル）、
　 (d) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、エチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基（例、ベンズイミダゾリル））、
　 (e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
　 (f) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（好ましくは、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環オキシ基（例、ジヒドロベンゾフリルオキシ））、
　 (g) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
　 (h) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、２，２－ジメチルプロピル）
であり；
環Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｘが、－ＣＯ－または－ＳＯ２－であり；
Ｙが、結合手、－Ｏ－または－Ｎ（－Ｒｙ）－（式中、Ｒｙは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）である。）であり
（－Ｙ－Ｘ－の組み合わせは、－ＣＯ－、－Ｏ－ＣＯ－、－Ｎ（－Ｒｙ）－ＣＯ－（式中、Ｒｙは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）である。）または－ＳＯ２－である。）；かつ
ｎが、１または２である、
化合物（Ｉ）。 (Where
R a is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
R b is a hydrogen atom or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy); and
R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl). )
A partial structure represented by:
R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) (preferably, R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group (eg, methyl));
R 4 is
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(b) a cyano group,
(c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, trifluoromethyl),
(d) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(ii) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), and (iii) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
A C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, tert-butoxy) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(e) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl),
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy),
(h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)),
(i) pentafluorosulfanyl (—SF 5 ), and (j) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl)
A C 3-10 cycloalkane ring (preferably a C 5-6 cycloalkane ring (eg, cyclopentane, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 6-14 aryl group which may be condensed with cyclohexane)) (eg phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(2) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl) optionally substituted with 1 to 3 C 6-14 aryl groups (eg, phenyl) and optionally condensed with a benzene ring , Cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl, dihydroindenyl),
(3) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom),
(b) a cyano group,
(c) a hydroxy group,
(d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl),
(e) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (f) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, oxazolyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from , Pyrazolyl, triazolyl, thienyl), 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic group (eg, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, benzofuryl) ),
(4) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom),
(b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl) optionally substituted with 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl),
(c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy),
(d) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(e) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl), and (f) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from an oxo group A cyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl), a 9- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2- or 3-cyclic) non-aromatic heterocycle Ring groups (eg, dihydrocumenyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzodioxepinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indolinyl, dihydrobenzodioxinyl, dihydrobenzooxazinyl, dihydrobenzoxazepinyl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopropane] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclohexane] -yl, tetrahydro-3H-spiro [1-ben Zofuran-2,4'-pyran] -yl, spiro [1-benzofuran-2,1'-cyclopentane] -yl, dihydrospiro [1,4-benzoxazine-2,1'-cyclobutane] -yl)) Or
(5) (a) (i) a halogen atom (eg, chlorine atom),
(ii) a cyano group, and (iii) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl)
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(b) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthyloxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom),
(c) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclohexyl, tetrahydronaphthyl) optionally condensed with a benzene ring,
(d) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring) optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, ethyl) Groups (eg, pyridyl), 8- to 14-membered fused polycyclic (preferably bicyclic or tricyclic) aromatic heterocyclic groups (eg, benzimidazolyl)),
(e) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group (eg, morpholinyl)),
(f) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (preferably a 9- to 14-membered condensed polycyclic group (preferably substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) ( Preferably 2 or 3 cyclic) non-aromatic heterocyclic oxy groups (eg dihydrobenzofuryloxy)),
(g) mono- or di-C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), and (h) halogen atom (eg, fluorine atom)
C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 2,2-dimethylpropyl)
Is;
Ring B is a benzene ring;
X is —CO— or —SO 2 —;
Y is a bond, —O— or —N (—Ry) — (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) (the combination of —YX— , —CO—, —O—CO—, —N (—Ry) —CO— (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl)) or —SO 2 —. And n is 1 or 2;
Compound (I).
［化合物Ｄ－２］
　式： [Compound D-2]
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で表される部分構造が、式： The partial structure represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、
Ｒａが、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒｂが、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；かつ、
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b) ヒドロキシ基、
　 (c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、
　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　 (e) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル））
であり；
環Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｘが、－ＣＯ－であり；
Ｙが、結合手であり；かつ
ｎが、１である、
化合物（Ｉ）。 (Where
R a is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
R b is a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy); and
R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl). )
A partial structure represented by:
R 2 and R 3 are both hydrogen atoms;
R 4 is
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), and (c) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a hydroxy group,
(c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl),
(d) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (e) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl)
5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ))
Is;
Ring B is a benzene ring;
X is —CO—;
Y is a bond; and n is 1.
Compound (I).
［化合物Ｄ－３］
　式： [Compound D-3]
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で表される部分構造が、式： The partial structure represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、
Ｒａが、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒｂが、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；かつ、
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）、および
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、または
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル））
であり；
環Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｘが、－ＣＯ－であり；
Ｙが、結合手であり；かつ
ｎが、１である、
化合物（Ｉ）。 (Where
R a is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
R b is a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy); and
R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl). )
A partial structure represented by:
R 2 and R 3 are both hydrogen atoms;
R 4 is
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl)
5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (eg, pyridyl, thiazolyl, pyrazolyl), which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ))
Is;
Ring B is a benzene ring;
X is —CO—;
Y is a bond; and n is 1.
Compound (I).
［化合物Ｄ－４］
　式： [Compound D-4]
formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
で表される部分構造が、式： The partial structure represented by the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、
Ｒａが、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒｂが、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；かつ、
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）、および
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2) １～３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいピリジル基、
(3) １または２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、または
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　 (b) Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基
であり；
環Ｂが、ベンゼン環であり；
Ｘが、－ＣＯ－であり；
Ｙが、結合手であり；かつ
ｎが、１である、
化合物（Ｉ）。 (Where
R a is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
R b is a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy); and
R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl). )
A partial structure represented by:
R 2 and R 3 are both hydrogen atoms;
R 4 is
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A phenyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
(2) a pyridyl group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl),
(3) a thiazolyl group optionally substituted by 1 or 2 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl), or
(4) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), and (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl)
A pyrazolyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from:
Ring B is a benzene ring;
X is —CO—;
Y is a bond; and n is 1.
Compound (I).
　化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１～２５８の化合物またはその塩が挙げられる。 Specific examples of compound (I) include, for example, the compounds of Examples 1 to 258 or salts thereof.
　化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
　化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物）であっても、無溶媒和物（例えば、非水和物）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
　さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　同位元素（例、３Ｈ，１１Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，３５Ｓ，１２５Ｉ）などで標識、または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用い得、医療診断などの分野において有用であり得る。 When compound (I) is a salt, examples of such salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like. And the like. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; and aluminum salt. Preferable examples of the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl. Examples include salts with ethylenediamine. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include sulfonic acid and salts with p-toluenesulfonic acid. Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine and ornithine, and preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid and glutamic acid. It is done. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, barium salts), ammonium salts In addition, when the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid And salts with organic acids such as tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
When compound (I) has isomers such as tautomers, optical isomers, stereoisomers, positional isomers, rotational isomers, any one isomer and mixture are also included in the compound of the present invention. Is done. Furthermore, when compound (I) has an optical isomer, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in compound (I).
Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a crystal form mixture.
Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt. Here, co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each with different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a solid. The cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
Compound (I) may be a solvate (for example, hydrate) or a non-solvate (for example, non-hydrate), and both are included in compound (I).
Further, a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
A compound labeled or substituted with an isotope (eg, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I) and the like is also encompassed in compound (I). A compound labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in Positron Emission Tomography (PET), and can be useful in fields such as medical diagnosis.
　本発明化合物の製造法について以下に説明する。 The production method of the compound of the present invention will be described below.
　以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。 The raw materials and reagents used in each step in the following production method and the obtained compound may each form a salt. Examples of such salts include those similar to the salts of the aforementioned compound of the present invention.
　各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。 When the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se. On the contrary, when the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or other types of desired salts by a method known per se.
　各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。 The compound obtained in each step remains in the reaction solution or is obtained as a crude product and can be used in the next reaction. Alternatively, the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method. , Crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractional distillation, chromatography and the like, and can be isolated and / or purified.
　各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。 When the raw materials and reagent compounds for each step are commercially available, commercially available products can be used as they are.
　各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。 In the reaction in each step, the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours.
　各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃～３００℃、好ましくは－７８℃～１５０℃である。 In the reaction in each step, the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but is usually −78 ° C. to 300 ° C., preferably −78 ° C. to 150 ° C. unless otherwise specified.
　各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。 In the reaction in each step, the pressure may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, is usually 1 to 20 atmospheres, preferably 1 to 3 atmospheres.
　各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００℃、好ましくは５０℃～２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。 In the reaction of each step, for example, a Microwave synthesizer such as an initiator manufactured by Biotage may be used. The reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually room temperature to 300 ° C., preferably 50 ° C. to 250 ° C. The reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours.
　各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、好ましくは０．８当量～５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、好ましくは０．０１当量～０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。 In the reaction in each step, unless otherwise specified, the reagent is used in an amount of 0.5 equivalent to 20 equivalents, preferably 0.8 equivalent to 5 equivalents, relative to the substrate. When a reagent is used as a catalyst, the reagent is used in an amount of 0.001 equivalent to 1 equivalent, preferably 0.01 equivalent to 0.2 equivalent, relative to the substrate. When the reagent also serves as a reaction solvent, the amount of solvent is used as the reagent.
　各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
　上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 In the reaction in each step, unless otherwise specified, these reactions are performed without solvent or dissolved or suspended in a suitable solvent. Specific examples of the solvent include the solvents described in the examples or the following.
Alcohols: methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc .;
Ethers: diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc .;
Aromatic hydrocarbons: chlorobenzene, toluene, xylene, etc .;
Saturated hydrocarbons: cyclohexane, hexane, etc .;
Amides: N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc .;
Halogenated hydrocarbons: dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .;
Nitriles: acetonitrile, etc.
Sulfoxides: dimethyl sulfoxide and the like;
Aromatic organic bases: pyridine, etc .;
Acid anhydrides: acetic anhydride, etc .;
Organic acids: formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc .;
Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, etc .;
Esters: ethyl acetate and the like;
Ketones: acetone, methyl ethyl ketone, etc .;
water.
Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。 When a base is used in the reaction in each step, for example, the following bases or the bases described in the examples are used.
Inorganic bases: sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc .;
Organic bases: triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-undecene, imidazole, piperidine and the like;
Metal alkoxides: sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like;
Alkali metal hydrides: sodium hydride, etc .;
Metal amides: sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc .;
Organic lithiums: n-butyllithium and the like.
　各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。 When an acid or an acidic catalyst is used in the reaction in each step, for example, the following acids and acidic catalysts, or acids and acidic catalysts described in the examples are used.
Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .;
Organic acids: acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .;
Lewis acid: boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
　各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学　改訂第２版（Ｌ．　Ｆ．　Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．　Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂　有機人名反応　そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ　Ｊａｃｋ　Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。 Unless otherwise specified, the reaction in each step is a method known per se, for example, the 5th edition Experimental Chemistry Course, Volumes 13 to 19 (Edited by The Chemical Society of Japan); New Experimental Chemistry Course, Volumes 14 to 15 (Japan) Chemistry Association); Fine Organic Chemistry Revised 2nd Edition (LF Tietze, Th. Eicher, Nanedo); Revised Organic Name Reaction, its mechanism and points (by Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHES Collective Volume I-VII ( John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Expert Procedures (by Jie JackORD, OX) NIVERSITY publication); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol. 14 (Elsevier Japan Co., Ltd.); Organic synthesis strategy learned from name reaction (translated by Kiyoshi Tomioka, published by Doujin Chemical); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.) published in 1989, etc., Or it carries out according to the method described in the Example.
　各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　４ｔｈ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
　アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
　ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
　チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
　アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
　保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。 In each step, the protection or deprotection reaction of the functional group is carried out according to a method known per se, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M., et al., Wiley-Interscience). The method described in Thimeme's 2004 “Protecting Groups 3rd Ed.” (By PJ Kocienski) or the like, or the method described in the examples.
Examples of protecting groups for hydroxyl groups such as alcohol and phenolic hydroxyl groups include ether-type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether and tetrahydropyranyl ether; carboxylate-type protecting groups such as acetate Sulfonic acid ester type protecting groups such as methanesulfonic acid ester; and carbonate ester type protecting groups such as tert-butyl carbonate.
Examples of the protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethylacetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as 1,3-dioxane.
Examples of the protecting group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; and N, N-dimethyl And hydrazone-type protecting groups such as hydrazone.
Examples of the protecting group for carboxyl group include ester-type protecting groups such as methyl ester; amide-type protecting groups such as N, N-dimethylamide.
Examples of the thiol-protecting group include ether-type protecting groups such as benzylthioether; ester-type protecting groups such as thioacetate ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
Examples of protecting groups for amino groups and aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole and indole include carbamate-type protecting groups such as benzylcarbamate; amide-type protecting groups such as acetamide; alkylamines such as N-triphenylmethylamine Type protecting groups, and sulfonamide type protecting groups such as methanesulfonamide.
The protecting group can be removed by a method known per se, for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
　各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。 When performing the reduction reaction in each step, the reducing agent used is lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium borohydride Metal hydrides such as hydrogenated triacetoxyboron tetramethylammonium; boranes such as borane tetrahydrofuran complex; Raney nickel; Raney cobalt; hydrogen; formic acid; In the case of reducing a carbon-carbon double bond or triple bond, there are methods using a catalyst such as palladium-carbon or a Lindlar catalyst.
　各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。 In each step, when an oxidation reaction is carried out, the oxidizing agent used includes peracids such as m-chloroperbenzoic acid (mCPBA), hydrogen peroxide, tert-butyl hydroperoxide; tetrabutylammonium perchlorate, etc. Perchlorates; Chlorates such as sodium chlorate; Chlorites such as sodium chlorite; Periodates such as sodium periodate; High-valent iodine reagents such as iodosylbenzene; Manganese dioxide; Reagents having manganese such as potassium permanganate; Leads such as lead tetraacetate; Reagents having chromium such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagent; N-bromosuccinimide (NBS) ), Etc .; oxygen; ozone; sulfur trioxide / pyridine complex; Of osmium; like 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ); selenium dioxide.
　各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。 In each step, when a radical cyclization reaction is performed, the radical initiator used is an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA) Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide. Examples of the radical reaction reagent used include tributylstannane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
　各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。 In each step, when a Wittig reaction is performed, examples of Wittig reagents used include alkylidene phosphoranes. The alkylidene phosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
　各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。 In each step, when performing Horner-Emmons reaction, the reagents used include phosphonoacetate esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organolithiums Can be mentioned.
　各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。 In each step, when the Friedel-Crafts reaction is performed, a reagent used includes a combination of a Lewis acid and an acid chloride, or a Lewis acid and an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.). The combination of is mentioned. Alternatively, an organic acid or an inorganic acid can be used in place of the Lewis acid, and an acid anhydride such as acetic anhydride can be used in place of the acid chloride.
　各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。 In each step, when an aromatic nucleophilic substitution reaction is performed, a nucleophile (eg, amines, imidazole, etc.) and a base (eg, organic bases, etc.) are used as reagents.
　各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。 In each step, a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a nucleophilic 1,4-addition reaction with a carbanion (Michael addition reaction), or a nucleophilic substitution reaction with a carbanion, a base used to generate a carbanion Examples thereof include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
　各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。 In each step, when the Grignard reaction is performed, examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide. The Grignard reagent can be prepared by a method known per se, for example, by reacting alkyl halide or aryl halide with metal magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
　各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。 In each step, when the Knoevenagel condensation reaction is performed, reagents include an active methylene compound (eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.) sandwiched between two electron-withdrawing groups and a base (eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases) are used.
　各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。 In each step, when performing the Vilsmeier-Haack reaction, phosphoryl chloride and an amide derivative (eg, N, N-dimethylformamide, etc.) are used as reagents.
　各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。 In each step, when an azidation reaction of alcohols, alkyl halides, and sulfonates is performed, examples of the azidation agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide. For example, when an alcohol is azidated, there are a method using diphenylphosphoryl azide and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), a method using trimethylsilyl azide and a Lewis acid, and the like.
　各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。 In each step, when a reductive amination reaction is carried out, examples of the reducing agent used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen, formic acid and the like. When the substrate is an amine compound, examples of the carbonyl compound used include paraformaldehyde, aldehydes such as acetaldehyde, and ketones such as cyclohexanone. When the substrate is a carbonyl compound, examples of amines used include primary amines such as ammonia and methylamine; secondary amines such as dimethylamine and the like.
　各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。 In each step, when Mitsunobu reaction is performed, azodicarboxylic acid esters (eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), etc.) and triphenylphosphine are used as reagents.
　各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。 In each step, when an esterification reaction, an amidation reaction, or a urealation reaction is performed, the reagents used include acyl halides such as acid chloride and acid bromide; acid anhydrides, active ester compounds, and sulfate ester compounds. And activated carboxylic acids. Examples of carboxylic acid activators include carbodiimide condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazine condensing agents such as triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); carbonate condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenyl Azide phosphate (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukayama reagent); thionyl chloride; haloformates such as ethyl chloroformate Lower alkyl; O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-te Examples include tramethyluronium hexafluorophosphate (HATU); sulfuric acid; or a combination thereof. When a carbodiimide condensing agent is used, additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
　各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。 In each step, when a coupling reaction is performed, the metal catalyst used is palladium acetate (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethyl). Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride; tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0 Nickel compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper (I) iodide; platinum compounds and the like. Furthermore, a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases.
　各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。 In each step, when a thiocarbonylation reaction is performed, diphosphorus pentasulfide is typically used as the thiocarbonylating agent. In addition to diphosphorus pentasulfide, 2,4-bis (4-methoxyphenyl) is used. ) Reagents having 1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide structure such as -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawesson reagent) May be used.
　各工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。 In each process, when the Wohl-Ziegler reaction is performed, halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride, etc. Is mentioned. Furthermore, the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
　各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。 In each step, when a halogenation reaction of a hydroxy group is performed, the halogenating agent used is an acid halide of hydrohalic acid and an inorganic acid. Specifically, in chlorination, hydrochloric acid, thionyl chloride, oxy Examples of bromination such as phosphorus chloride include 48% hydrobromic acid. Alternatively, a method of obtaining an alkyl halide from alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used. Alternatively, a method of synthesizing an alkyl halide through a two-step reaction in which an alcohol is converted into a sulfonate ester and then reacted with lithium bromide, lithium chloride, or sodium iodide may be used.
　各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。 In each step, when performing an Arbuzov reaction, examples of the reagent used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
　各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。 In each step, when a sulfonic acid esterification reaction is performed, examples of the sulfonylating agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic acid anhydride, and p-toluenesulfonic acid anhydride.
　各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。 In each step, when a hydrolysis reaction is performed, an acid or a base is used as a reagent. When acid hydrolysis reaction of tert-butyl ester is performed, formic acid or triethylsilane may be added to reductively trap tert-butyl cations produced as a by-product.
　各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。 In each step, when a dehydration reaction is performed, examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, and polyphosphoric acid.
　化合物（Ｉ）は化合物（２）より以下の方法で製造することができる。 Compound (I) can be produced from compound (2) by the following method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
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［式中、Ｒ５は置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）を示し、Ｂ１はホウ素基（例：ボロン酸基（－Ｂ（ＯＨ）２）、ボロン酸エステル基（－Ｂ（ＯＲ’）２；Ｒ’はＣ１－６アルキル基を示す。）もしくはその環状基（例、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル等）、Ｙ１は脱離基（例：塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、スルホニルオキシ基、またはボロン酸基（－Ｂ（ＯＨ）２））を示し、その他の記号は前記と同義である。］ [Wherein R 5 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl), and B 1 represents a boron group (eg, a boronic acid group) (—B (OH) 2 ), a boronic acid ester group (—B (OR ′) 2 ; R ′ represents a C 1-6 alkyl group) or a cyclic group thereof (eg, 4, 4, 5, 5- Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl, etc.), Y 1 is a leaving group (eg, halogen atom such as chlorine, bromine, iodine, sulfonyloxy group, or boronic acid group (—B (OH)) 2 )) and the other symbols are as defined above.]
　Ｙ１で示される「スルホニルオキシ基」としては、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基［例、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル等）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ等）およびニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ－ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等］等が挙げられる。 As the “sulfonyloxy group” for Y 1 , an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy group (for example, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), substituted, A C 6-14 arylsulfonyloxy group [eg, C 1-6 alkyl group (eg, methyl, etc.), C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, etc.) and a substituent selected from 1 to 3 C 6-14 arylsulfonyloxy group and the like which may be present, and examples thereof include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy and the like.
　化合物（６－１）における基－Ｘ－Ｙ－Ｒ４が保護基であるとき、化合物（６－１）を脱保護反応に付して化合物（７）に誘導してもよく、その後、アミド化反応またはウレア化反応またはカルバメート化反応に付して、上記保護基とは異なる基－Ｘ－Ｙ－Ｒ４が導入された化合物（６－２）を得てもよい。さらに、上記アミド化反応またはウレア化反応またはカルバメート化反応により、脱離基Ｙ１を有する基－Ｘ－Ｙ－Ｒ４－Ｙ１が導入された化合物（６－３）に誘導してもよく、その後、カップリング反応に付して化合物（６－２）を得てもよい。 When the group —X—Y—R 4 in the compound (6-1) is a protecting group, the compound (6-1) may be subjected to a deprotection reaction to be derivatized into the compound (7). A compound (6-2) into which a group —X—Y—R 4 different from the above-described protecting group is introduced may be obtained by a hydration reaction, a ureaization reaction, or a carbamate reaction. Further, it may be derived to the compound (6-3) into which the group -XYR 4 -Y 1 having the leaving group Y 1 has been introduced by the amidation reaction, urea reaction or carbamate reaction. Thereafter, the compound (6-2) may be obtained by a coupling reaction.
　アミド化反応で用いたカルボン酸（１０）（Ｘ＝－ＣＯ－）は、化合物（９）の加水分解反応により製造することができる。 The carboxylic acid (10) (X = —CO—) used in the amidation reaction can be produced by a hydrolysis reaction of the compound (9).
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［式中の各記号は前記と同義である。］ [Each symbol in the formula is as defined above. ]
　化合物（Ｉ）の原料化合物および／または製造中間体は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、化合物（Ｉ）等が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
　化合物（Ｉ）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座１４（日本化学会編）、第２５１ないし２５３頁、第４版実験化学講座１９（日本化学会編）、第２７３ないし２７４頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。 The raw material compound and / or production intermediate of compound (I) may form a salt, and is not particularly limited as long as the reaction is achieved. For example, a salt that compound (I) or the like may form The same salt or the like is used.
The configurational isomer (E, Z form) of compound (I) can be isolated and purified by usual separation means such as extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc., when isomerization occurs. Pure compounds can be produced. In addition, according to the method described in New Experimental Chemistry Course 14 (Edition of Chemical Society of Japan), pages 251 to 253, 4th edition Experimental Chemistry Course 19 (Edition of Chemical Society of Japan), pages 273 to 274 and a method analogous thereto, The corresponding pure isomer can also be obtained by proceeding with isomerization of the double bond by an acid catalyst, a transition metal complex, a metal catalyst, a radical species catalyst, light irradiation or a strong base catalyst.
　なお、化合物（Ｉ）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
　化合物（Ｉ）は水和物であっても非水和物であってもよい。
　いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、ハロゲン化反応、置換基交換反応、カップリング反応、カルボアニオンによる求核付加反応、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応、脱酸素的フッ素化反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成することができる。
　上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
　なお、化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル　アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。 The compound (I) may have a stereoisomer depending on the kind of the substituent, and this isomer alone or a mixture thereof is also included in the present invention.
Compound (I) may be a hydrate or non-hydrate.
In any case, further, if desired, deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, halogenation reaction, substituent exchange reaction, coupling reaction, Compound (I) can be synthesized by carrying out a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a Grignard reaction, and a deoxygenating fluorination reaction alone or in combination of two or more thereof.
When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also. The compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
In addition, when compound (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer or the like, each can be isolated by the separation and purification means as desired. In addition, when the compound (I) is a racemate, it can be separated into a d-form and an l-form by ordinary optical resolution means.
　このようにして得られる化合物（Ｉ）、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。 The compound (I) thus obtained, other reaction intermediates and their starting compounds are obtained from the reaction mixture by a method known per se, such as extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, It can be isolated and purified by using means such as layer chromatography, preparative high performance liquid chromatography (preparative HPLC), medium pressure preparative liquid chromatography (medium pressure preparative LC) and the like.
　塩である化合物（Ｉ）は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
　化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
　化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル　アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体およびＲ体に分離することができる。
　化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。 Compound (I) which is a salt is in accordance with a method known per se, for example, when compound (I) is a basic compound, by adding an inorganic acid or an organic acid, or compound (I) is an acidic compound In some cases, it can be prepared by adding an organic base or an inorganic base.
In the case where compound (I) may have optical isomers, any of these individual optical isomers and mixtures thereof are naturally included in the scope of the present invention. If desired, these isomers are known per se. According to the means, it can be optically divided or manufactured separately.
When compound (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer, etc., each can be isolated by the above-described separation and purification means, if desired. In addition, when the compound (I) is a racemate, it can be separated into an S form and an R form by an ordinary optical resolution means.
When a stereoisomer exists in the compound (I), the case where this isomer is used alone or a mixture thereof is also included in the present invention.
　化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。プロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。 Compound (I) may be a prodrug. A prodrug is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc., and converted to compound (I) In addition, it refers to a compound that undergoes hydrolysis or the like due to gastric acid or the like and changes to compound (I).
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。 Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds wherein the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated , Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.); Compound (I) Compound in which carboxy group is esterified or amidated (for example, carboxy group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxy Carbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, etc.) Can be mentioned. These compounds can be produced from compound (I) by a known method. The prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
　化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、生体内において優れたＮｒｆ２活性化作用を有し得、酸化ストレスが関与する疾患の予防または治療剤として有用であり得る。
　本発明化合物は、体内動態（例、経口吸収性、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性）に優れ、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低いことが期待でき、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与し得る。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。 Compound (I) or a prodrug thereof (hereinafter sometimes simply referred to as the compound of the present invention) can have an excellent Nrf2 activation action in vivo and is used as a prophylactic or therapeutic agent for diseases involving oxidative stress. Can be useful.
The compound of the present invention has excellent pharmacokinetics (eg, oral absorption, blood half-life, intracerebral transfer, metabolic stability) and toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity) Can be expected to have a low drug interaction, carcinogenicity), as it is as a pharmaceutical, or as a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or the like, a mammal (eg, human, monkey, cow, horse) , Pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats) and can be safely administered orally or parenterally. “Parenteral” includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, proximal to tumor, etc. Includes direct lesion administration.
　本発明化合物は、優れたNrf2活性化作用を有するので、酸化ストレスが関与し、酸化ストレスに起因する疾患、例えば、肝疾患(肝炎（例、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪肝、アルコール性肝炎、B型肝炎、C型肝炎）、肝硬変、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、心血管性疾患（例、心不全、肺動脈性高血圧症、心筋梗塞、動脈硬化、狭心症、脳梗塞、脳出血、大動脈瘤、大動脈解離、腎硬化症（例、高血圧性腎硬化症）、閉塞性動脈硬化症）、肺疾患（例、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、喘息、肺炎、誤嚥性肺炎、間質性肺炎、呼吸器感染症、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、α１抗トリプシン病）、腎疾患（例、慢性腎臓病（CKD）、糖尿病性腎症、急性腎障害(AKI)、糸球体腎炎、腎盂腎炎、間質性腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、ループス腎炎）、中枢神経系疾患（例、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症(ALS)、脊髄小脳変性症(SCD)、ポリグルタミン病、プリオン病、ハンチントン病、外傷性脳障害、自閉症）、ミトコンドリア病(例、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患（例、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、自己免疫性肝炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（IBD））、生活習慣病（例、糖尿病、高脂血症、肥満症、高血圧、高コレステロール血症）、癌（例、肝癌、肺癌、メラノーマ、髄芽腫、神経芽腫）、眼疾患（例、加齢黄斑変性、角膜内皮障害、フックス内皮角膜ジストロフィ（FECD）、眼炎症、眼痛）、皮膚疾患（例、乾癬、皮膚炎、放射性皮膚障害、表皮水疱症）、老化、難聴等の予防または治療に有効性を示し得る。 Since the compound of the present invention has an excellent Nrf2 activation action, oxidative stress is involved, and diseases caused by oxidative stress, such as hepatic diseases (eg, hepatitis (eg, nonalcoholic steatohepatitis, fatty liver, alcoholic hepatitis) , Hepatitis B, hepatitis C), cirrhosis, acetaminophen-induced liver disease), cardiovascular disease (eg, heart failure, pulmonary arterial hypertension, myocardial infarction, arteriosclerosis, angina, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, Aortic aneurysm, aortic dissection, nephrosclerosis (eg, hypertensive nephrosclerosis), obstructive arteriosclerosis), pulmonary disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), idiopathic pulmonary fibrosis, cystic fibrosis) , Asthma, pneumonia, aspiration pneumonia, interstitial pneumonia, respiratory infection, acute respiratory distress syndrome (ARDS), α1 antitrypsin disease), kidney disease (eg, chronic kidney disease (CKD), diabetic nephropathy Acute kidney injury (AKI), glomerulonephritis, pyelonephritis, interstitial nephritis, glomerular stiffness , Nephrotic syndrome, lupus nephritis), central nervous system diseases (eg, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), spinocerebellar degeneration (SCD), polyglutamine disease, prion disease, Huntington's disease , Traumatic brain injury, autism), mitochondrial disease (eg, Friedreich's ataxia, mitochondrial myopathy), autoimmune disease (eg, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, scleroderma Disease, autoimmune hepatitis, type 1 diabetes, ulcerative colitis, inflammatory bowel disease (IBD)), lifestyle-related diseases (eg, diabetes, hyperlipidemia, obesity, hypertension, hypercholesterolemia), cancer (Eg, liver cancer, lung cancer, melanoma, medulloblastoma, neuroblastoma), eye disease (eg, age-related macular degeneration, corneal endothelial dysfunction, Fuchs endothelial corneal dystrophy (FECD), eye inflammation, eye pain), skin It may be effective for prevention or treatment of diseases (eg, psoriasis, dermatitis, radioactive skin disorder, epidermolysis bullosa), aging, hearing loss and the like.
　特に、本発明化合物は、Nrf2活性化作用に基づき、肝炎（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH））、心血管性疾患（例えば、心不全または肺動脈性高血圧症）、肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)）、腎疾患（例えば、慢性腎臓病（CKD）または急性腎障害(AKI)）、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）などに対する予防・治療剤として有用であり得る。 In particular, the compound of the present invention is based on Nrf2 activation action, and hepatitis (eg, non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), cardiovascular disease (eg, heart failure or pulmonary arterial hypertension), lung disease (eg, chronic Obstructive pulmonary disease (COPD)), kidney disease (eg, chronic kidney disease (CKD) or acute kidney injury (AKI)), central nervous system disease (eg, Parkinson's disease), mitochondrial disease (eg, Friedreich ataxia) , Mitochondrial myopathy), autoimmune diseases (for example, multiple sclerosis), and the like.
　本発明化合物の投与量は、投与ルート、症状などによって異なるが、例えば、肝炎の患者（成人、体重４０～８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、例えば１日０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回～３回に分けて投与することができる。 The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration route, symptoms and the like. For example, when orally administered to a patient with hepatitis (adult, body weight 40 to 80 kg, eg 60 kg), for example, 0.001 to 1000 mg / kg body weight per day. The daily dose is preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight per day. This amount can be administered in 1 to 3 divided doses per day.
　本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法）に従って、本発明化合物を単独で、又は本発明化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用し得る。本発明化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣）に安全に投与し得る。 The medicament containing the compound of the present invention can be obtained by using the compound of the present invention alone or a pharmaceutically acceptable carrier according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). Can be used as a pharmaceutical composition. Examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules) ), Lozenges, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules), aerosols, film-forms (eg , Orally disintegrating film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), infusion, transdermal preparation, ointment, lotion Preparations, patches, suppositories (eg, anal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc., orally or parenterally (eg, intravenous, Intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral Rectally, intravaginally, intraperitoneally, be safely administered into a lesion).
　前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースの親水性高分子等が挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールが挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩の緩衝液が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロールが挙げられる。 As the “pharmaceutically acceptable carrier”, various organic or inorganic carriers commonly used as starting materials are used. For example, in solid preparations, excipients, lubricants, binders and disintegrants are used, and in liquid preparations, solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, and the like Soothing agents and the like are used. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and colloidal silica.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, and L-hydroxypropyl cellulose.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and olive oil.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, and sodium citrate.
As the suspending agent, for example, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate, for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, Examples include hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin and D-mannitol.
Examples of the buffer include phosphate, acetate, carbonate, citrate buffer.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, and α-tocopherol.
　医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明化合物を製剤全量に対して通常０．０１～１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１～９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。 The pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, administration method, carrier and the like, but the compound of the present invention is usually 0.01 to 100% (w / w), preferably 0.1 to 95% (w / w) based on the total amount of the preparation. It can manufacture in accordance with a conventional method by adding in the ratio of w).
　本発明化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用してもよい。 The compound of the present invention may be used in combination with other active ingredients (hereinafter abbreviated as concomitant drugs).
　併用薬としては、酸化ストレス性疾患に対して予防及び/又は治療効果を有し得る化合物またはその塩を、治療対象とする疾患に応じて、適宜配合し得る。酸化ストレス性疾患に対して予防及び/又は治療効果を有し得る化合物またはその塩としては、例えば、ジゴキシンなどの強心薬、ドブタミンなどのβ作動薬、カルベジロールなどのβ阻害薬、ニトログリセリン、プロスタサイクリン、リオシグアトなどの血管拡張薬、ラミプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、カンデサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ヒドロクロロチアジド、フロセミドなどの利尿薬、アムロジピンなどのカルシウム受容体拮抗薬、エプレレノンなどのミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ボセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬、リバロキサバンなどの抗凝固薬、クロピドグレルなどの抗血小板薬、メトホルミン、アログリプチン、ピオグリタゾン、イプラグリフロジンなどの抗糖尿病薬、アトロバスタチン、フェノフィブレート、エゼチミブ、ナイアシンなどの脂質異常症改善薬、ロフルミラストなどの抗炎症薬、サルブタモールなどのβアドレナリン2受容体作動薬、ステロイド製剤、レボドパなどのドパミン前駆物質、セレギリンなどのモノアミン酸化酵素B阻害薬、ビペリデンなどの抗コリン薬が挙げられる。 As a concomitant drug, a compound or a salt thereof that can have a preventive and / or therapeutic effect on an oxidative stress disease can be appropriately mixed depending on the disease to be treated. Examples of compounds or salts thereof that can have preventive and / or therapeutic effects on oxidative stress diseases include cardiotonic drugs such as digoxin, β agonists such as dobutamine, β inhibitors such as carvedilol, nitroglycerin, prosta Vasodilators such as cyclin and riociguat, angiotensin converting enzyme inhibitors such as ramipril, angiotensin II receptor antagonists such as candesartan, diuretics such as hydrochlorothiazide and furosemide, calcium receptor antagonists such as amlodipine, and mineralocorticoids such as eplerenone Receptor antagonists, endothelin receptor antagonists such as bosentan, anticoagulants such as rivaroxaban, antiplatelet drugs such as clopidogrel, antidiabetic agents such as metformin, alogliptin, pioglitazone, ipragliflozin Dyslipidemia improving drugs such as atorvastatin, fenofibrate, ezetimibe, niacin, anti-inflammatory drugs such as roflumilast, β-adrenergic 2 receptor agonists such as salbutamol, steroid preparations, dopamine precursors such as levodopa, monoamines such as selegiline Anticholinergic agents such as oxidase B inhibitors and biperiden are mentioned.
　本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。 By combining the compound of the present invention and a concomitant drug,
(1) The dose can be reduced compared to the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone.
(2) A drug to be used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.),
(3) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the treatment period can be set longer.
(4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the therapeutic effect can be sustained.
(5) By using the compound of the present invention and the concomitant drug in combination, an excellent effect such as a synergistic effect can be obtained.
　以下、本発明化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
　本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。 Hereinafter, the combined use of the compound of the present invention and the concomitant drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
When using the concomitant drug of the present invention, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are simultaneously administered to the administration subject. Alternatively, administration may be performed with a time difference. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
The administration mode of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately. Simultaneous administration of the two obtained preparations by the same administration route, (3) administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different times in the same administration route, (4) Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, (5) Obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug 2 Administration of different preparations at different time intervals (for example, the compound of the present invention; administration in the order of concomitant drugs, or administration in the reverse order).
　本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
　本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることができる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。 The concomitant drug of the present invention has low toxicity. For example, the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a known method, for example, a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet, (Including film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration) ) Can be safely administered. An injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or into an organ, or directly to a lesion.
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as a pharmaceutical material. For example, in solid preparations, excipients, lubricants, binders and disintegrants can be used. In liquid preparations, solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, and the like can be used. Furthermore, if necessary, additives such as usual preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and colloidal silica.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, and L-hydroxypropyl cellulose.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, and olive oil.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, and sodium citrate.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールが挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩の緩衝液が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロールが挙げられる。 Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin and D-mannitol.
Examples of the buffer include phosphate, acetate, carbonate, citrate buffer.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, and α-tocopherol.
　本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％、好ましくは約１０～９０重量％程度である。
　また、本発明化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。 The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
For example, the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
The content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
　本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC(Thin Layer Chromatography，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行った。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60 F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはUV検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Diolと記載した場合は3－(2，3－ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。 The present invention is further explained in detail by the following examples, test examples and formulation examples, which are not intended to limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention.
In the following examples, “room temperature” usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. The ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. Unless otherwise indicated, “%” indicates “% by weight”.
Elution in the column chromatography of the examples was performed under observation by TLC (Thin Layer Chromatography) unless otherwise specified. In TLC observation, 60 F254 manufactured by Merck was used as a TLC plate, and a solvent used as an elution solvent in column chromatography was used as a developing solvent. A UV detector was used for detection. In silica gel column chromatography, aminopropylsilane-bonded silica gel was used when NH was described, and 3- (2,3-dihydroxypropoxy) propylsilane-bonded silica gel was used when Diol was described. In HPLC (high performance liquid chromatography), when it was described as C18, octadecyl-bonded silica gel was used. The ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
N: 規定度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI: atomospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
ADDP: 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDCI: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBt-H2O: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物
IPA: 2-プロパノール
IPE: ジイソプロピルエーテル
p-TsOH-H2O: ｐ－トルエンスルホン酸 1水和物
TEA: トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF: テトラヒドロフラン
NMP: 1-メチルピロリジン-2-オン
CPME: シクロペンチルメチルエーテル The following abbreviations are used in the following examples.
mp: melting point
MS: Mass spectrum
M: Molar concentration
N: Normality
CDCl 3 : Deuterated chloroform
DMSO-d 6 : Heavy dimethyl sulfoxide
1 H NMR: proton nuclear magnetic resonance
LC / MS: Liquid chromatograph mass spectrometer
ESI: electrospray ionization
APCI: atmospheric pressure chemical ionization
Pd2 (dba) 3: Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)
ADDP: 1,1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine
DIPEA: N, N-Diisopropylethylamine
DMF: N, N-dimethylformamide
DMA: N, N-dimethylacetamide
DME: 1,2-dimethoxyethane
DMSO: Dimethyl sulfoxide
EDCI: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
HATU: 2- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HOBt: 1-hydroxybenzotriazole
HOBt-H 2 O: 1-Hydroxybenzotriazole monohydrate
IPA: 2-propanol
IPE: Diisopropyl ether
p-TsOH-H 2 O: p-Toluenesulfonic acid monohydrate
TEA: Triethylamine
TFA: trifluoroacetic acid
THF: tetrahydrofuran
NMP: 1-methylpyrrolidin-2-one
CPME: cyclopentyl methyl ether
　1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
　旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
　元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
　粉末Ｘ線回折パターンは、Rigaku Ultima IVのCu-Kα特性X線を使用して測定し、特徴的ピークを記載した。 1 H NMR was measured by Fourier transform NMR. For analysis, ACD / SpecManager (trade name) was used. Peaks with very gentle protons such as hydroxyl groups and amino groups are not described.
MS was measured by LC / MS. As the ionization method, the ESI method or the APCI method was used. The data is the actual measurement (found). Usually, molecular ion peaks ([M + H] + , [MH] −, etc.) are observed. For example, in the case of a compound having a tert-butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group or tert In the case of a compound having a hydroxyl group, a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion. In the case of a salt, a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
The unit of sample concentration (c) in optical rotation ([α] D ) is g / 100 mL.
For the elemental analysis value (Anal.), The calculated value (Calcd) and the actual measurement value (Found) are described.
The powder X-ray diffraction pattern was measured using Rigaku Ultima IV Cu-Kα characteristic X-rays and described characteristic peaks.
実施例1
3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸 Example 1
3- (2-((Benzyloxy) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoic acid
A) ベンジル 7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
　7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (1.15 g)とTHF (25 ml)の混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（25 ml）とクロロギ酸ベンジル(1.388 g)を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.72 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.72-2.87 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.61 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.40 (7H, m).; MS m/z 346 [M+H]+;  A) Benzyl 7-bromo-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate A mixture of 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (1.15 g) and THF (25 ml) Aqueous sodium hydride (25 ml) and benzyl chloroformate (1.388 g) were added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.72 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.72-2.87 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.61 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.40 (7H, m) .; MS m / z 346 [M + H] + ;
B) ベンジル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
　ベンジル7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (1.72 g)と4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (1.514 g)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (0.203 g)とDMSO (30 ml)の混合物に酢酸カリウム(1.463 g)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で4時間撹拌した。混合物に室温で水と酢酸エチルを加え不溶物をろ別した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.73 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (12H, s), 2.82-2.92 (2H, m), 3.67-3.77 (2H, m), 4.66 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29-7.41 (5H, m), 7.60 (2H, d, J = 7.5 Hz).; MS m/z 394 [M+H]+;  B) Benzyl 7- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate benzyl 7-bromo-3 , 4-Dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (1.72 g) and 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi-1,3 , 2-Dioxaborolane (1.514 g) and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (0.203 g) and DMSO (30 ml) in potassium acetate (1.463 g) Was added. The mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. Water and ethyl acetate were added to the mixture at room temperature, and the insoluble material was filtered off. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.73 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.34 (12H, s), 2.82-2.92 (2H, m), 3.67-3.77 (2H, m), 4.66 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29-7.41 (5H, m), 7.60 (2H, d, J = 7.5 Hz) .; MS m / z 394 [M + H] + ;
C) ベンジル 7-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
　エチル(2E)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート (100 mg)とベンジル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (224 mg)とクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(10.05 mg)とCPME (3 ml)と水 (1.000 ml)の混合物にナトリウム ドデシル スルファート (70.5 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (172 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.73-2.82 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.98-3.07 (1H, m), 3.08-3.15 (1H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.24 (3H, s), 4.53-4.60 (2H, m), 4.95 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.15 (2H, s), 6.85-6.96 (1H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.27-7.39 (7H, m).; MS m/z 513 [M+H]+;  C) Benzyl 7- (1- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3-ethoxy-3-oxopropyl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate ethyl (2E) -3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) acrylate (100 mg) and benzyl 7- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane -2-yl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (224 mg) and chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimer (10.05 mg) and CPME (3 ml) Sodium dodecyl sulfate (70.5 mg) was added to a mixture of water and water (1.000 ml) at room temperature. The mixture was stirred at 90 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. Water was added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (172 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.73-2.82 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.98-3.07 (1H, m), 3.08- 3.15 (1H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.24 (3H, s), 4.53-4.60 (2H, m), 4.95 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.15 (2H, s), 6.85-6.96 (1H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.27-7.39 (7H, m) .; MS m / z 513 (M + H ] + ;
D) 3-(2-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
　ベンジル7-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (21 mg)とTHF (0.5 ml)のMeOH (0.5 ml)の混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (0.082 ml)を室温で加えた。混合物を同じ温度で4時間撹拌した。１Ｍ塩酸 (0.082 ml)を室温で加えた。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をアセトン/水から結晶化し、標題化合物 (7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.70-2.74 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.97-3.12 (2H, m), 3.52-3.64 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.45-4.57 (2H, m), 4.80 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.10 (2H, s), 7.03-7.07 (1H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 12.12 (1H, brs).; MS m/z 485.2 [M+H]+;  D) 3- (2-((Benzyloxy) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) propane Acid benzyl 7- (1- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3-ethoxy-3-oxopropyl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (21 mg) and THF (0.5 ml) in MeOH (0.5 ml) was added 1M aqueous sodium hydroxide (0.082 ml) at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. 1M hydrochloric acid (0.082 ml) was added at room temperature. The residue was purified by HPLC (L-Column 2 ODS, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)). A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fraction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from acetone / water to give the title compound (7 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.70-2.74 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.97-3.12 (2H, m), 3.52-3.64 (2H, m), 4.23 (3H , s), 4.45-4.57 (2H, m), 4.80 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.10 (2H, s), 7.03-7.07 (1H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 12.12 (1H, brs) .; MS m / z 485.2 [M + H] + ;
実施例25
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸 Example 25
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid
A) (7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(4-エチルフェニル)メタノン
　7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 (14 g)とTEA (11.40 g)とDMA（200 ml）の混合物に4-エチルベンゾイル クロリド (11.40 g)を0 ℃で加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (19.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.78-2.85 (2H, m), 3.43-3.94 (2H, m), 4.50-4.84 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.33-7.56 (4H, m).; A) (7-Bromo-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) (4-ethylphenyl) methanone 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride (14 g) and TEA 4-Ethylbenzoyl chloride (11.40 g) was added to a mixture of (11.40 g) and DMA (200 ml) at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 days. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (19.8 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.78-2.85 (2H, m), 3.43-3.94 ( 2H, m), 4.50-4.84 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.33-7.56 (4H, m);
B) (4-エチルフェニル)(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノン
　(7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)(4-エチルフェニル)メタノン (19.4 g)と4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (17.17 g)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (2.301 g)と酢酸カリウム (16.59 g)とDMSO（300 ml）の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。室温にて酢酸エチルと水を加え、不溶物を濾去した。ろ液を酢酸エチル－水で分配し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (20.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.33 (15H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 3.46-3.91 (2H, m), 4.52-4.86 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.26-7.60 (6H, m).;MS m/z 392.2 [M+H]+; B) (4-Ethylphenyl) (7- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) Methanone (7-bromo-3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) (4-ethylphenyl) methanone (19.4 g) and 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5 '-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane (17.17 g) and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (2.301 g) A mixture of potassium acetate (16.59 g) and DMSO (300 ml) was stirred at 90 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate and water were added at room temperature, and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was partitioned with ethyl acetate-water, and the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (20.5 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.17-1.33 (15H, m), 2.66 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.80-2.95 (2H, m), 3.46-3.91 (2H, m ), 4.52-4.86 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.26-7.60 (6H, m) .; MS m / z 392.2 [M + H] + ;
C) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
　(4-エチルフェニル)(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノン(20.48 g)とエチル (2E)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート (10.7 g)とクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(2.151 g)とナトリウム ドデシル スルファート (6.29 g)とTEA (17.66 g)とCPME (280 ml)の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。室温にて不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチル－水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (14.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-1.05 (3H, m), 1.16-1.23 (3H, m), 2.58-2.84 (7H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.43-3.83 (2H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.48-4.90 (3H, m), 7.02-7.16 (2H, m), 7.25-7.66 (7H, m).; MS m/z 511.3 [M+H]+; C) Ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate (4-Ethylphenyl) (7- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) methanone ( 20.48 g) and ethyl (2E) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) acrylate (10.7 g) and chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimer (2.151 g) A mixture of g), sodium dodecyl sulfate (6.29 g), TEA (17.66 g) and CPME (280 ml) was stirred at 90 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. Insoluble material was removed by filtration at room temperature, and the filtrate was partitioned with ethyl acetate-water. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (14.3 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.93-1.05 (3H, m), 1.16-1.23 (3H, m), 2.58-2.84 (7H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.43 -3.83 (2H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.48-4.90 (3H, m), 7.02-7.16 (2H, m), 7.25-7.66 (7H, m) .; MS m / z 511.3 [M + H] + ;
D) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
　エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (16.1 g)とTHF（80 ml）とMeOH（80 ml）の混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（80 ml）を室温で加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物に0 ℃で１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物 (15.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.22 (3H, m), 2.60-2.83 (7H, m), 2.92-3.17 (2H, m), 3.44-3.88 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.45-4.91 (3H, m), 7.03-7.62 (9H, m), 12.13 (1H, brs).; MS m/z 483.2 [M+H]+; D) 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid Ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate (16.1 To a mixture of g), THF (80 ml) and MeOH (80 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (80 ml) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 1M hydrochloric acid was added to the mixture at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol) to give the title compound (15.0 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.17-1.22 (3H, m), 2.60-2.83 (7H, m), 2.92-3.17 (2H, m), 3.44-3.88 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.45-4.91 (3H, m), 7.03-7.62 (9H, m), 12.13 (1H, brs) .; MS m / z 483.2 [M + H] + ;
実施例26
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸 Example 26
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-propylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid
A) tert-ブチル 7-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
　tert-ブチル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (15.0 g)とエチル (2E)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート (6.83 g)とクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー (1.372 g)とナトリウム ドデシル スルファート (4.01 g)とCPME (150 ml)と水 (50.0 ml)の混合物にTEA (8.45 g)を加え、混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で24時間撹拌した。室温に冷却後不純物をセライトにて濾去し、濾液を酢酸エチル－飽和食塩水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (13.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (9H, s), 2.68 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.76 (3H, s), 3.12-3.20 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.87-3.98 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.42 (2H, s), 4.82 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.01-7.08 (1H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m).; MS m/z 479.2 [M+H]+; A) tert-butyl 7- (1- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3-ethoxy-3-oxopropyl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxy Tert-butyl 7- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (15.0 g) and Ethyl (2E) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) acrylate (6.83 g), chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimer (1.372 g) and sodium TEA (8.45 g) was added to a mixture of dodecyl sulfate (4.01 g), CPME (150 ml) and water (50.0 ml), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 24 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, impurities were removed by filtration through Celite, and the filtrate was partitioned with ethyl acetate-saturated brine. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (13.1 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (9H, s), 2.68 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.76 (3H, s) , 3.12-3.20 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.87-3.98 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.42 (2H, s), 4.82 (1H, t , J = 8.0 Hz), 7.01-7.08 (1H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m) .; MS m / z 479.2 [ M + H] + ;
B) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート　塩酸塩
　tert-ブチル 7-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (13.1 g)とEtOH (140 ml)の混合物に4M塩化水素（CPME溶液）（100 ml）を室温で加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物(10.48 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.77 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.25-3.37 (2H, m), 3.93 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13-4.20 (2H, m), 4.22-4.25 (3H, m), 4.84 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.16-7.28 (2H, m), 7.46-7.53 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 9.34 (2H, brs).; MS m/z 379.4 [M-HCl+H]+; B) Ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride tert-butyl 7- (1 -(1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3-ethoxy-3-oxopropyl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (13.1 g) and EtOH (140 4M hydrogen chloride (CPME solution) (100 ml) was added to the mixture at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the resulting solid was washed with ethyl acetate to give the title compound (10.48 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.77 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.17 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.25-3.37 (2H, m), 3.93 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13-4.20 (2H, m), 4.22-4.25 (3H, m), 4.84 (1H, t , J = 8.0 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.16-7.28 (2H, m), 7.46-7.53 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 9.34 (2H, brs). MS m / z 379.4 [M-HCl + H] + ;
C) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
　エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (3.00 g)とDIPEA (2.336 g)とTHF (20 ml)とEtOH (10 ml)の混合物に4-プロピルベンゾイル クロリド (1.585 g)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧化濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (3.35 g)を得た。得られたエチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (3.35 g)とEtOH (50 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液（7 ml）を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/IPE/ヘキサン中に縣濁させた後、ろ取してIPE/ヘキサンで洗浄し標題化合物 (3.13 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.71 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.66-2.88 (5H, m), 2.90-3.22 (2H, m), 3.42-3.92 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.41-4.93 (3H, m), 6.90-7.39 (7H, m), 7.43-7.68 (2H, m), 12.12 (1H, brs).; MS m/z 497.3 [M+H]+;  C) 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-propylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid Ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride (3.00 g) and DIPEA (2.336 g ), THF (20 ml) and EtOH (10 ml) were added 4-propylbenzoyl chloride (1.585 g) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane), and ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3 -(2- (4-Propylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate (3.35 g) was obtained. Obtained ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl) -3- (2- (4-propylbenzoyl) -1,2,3 , 4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate (3.35 g) and EtOH (50 ml) were added 2M aqueous sodium hydroxide solution (7 ml) and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was suspended in ethyl acetate / IPE / hexane, then collected by filtration and washed with IPE / hexane to give the title compound (3.13 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.71 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.66-2.88 (5H, m ), 2.90-3.22 (2H, m), 3.42-3.92 (2H, m), 4.23 (3H, s), 4.41-4.93 (3H, m), 6.90-7.39 (7H, m), 7.43-7.68 (2H , m), 12.12 (1H, brs) .; MS m / z 497.3 [M + H] + ;
実施例117
3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸 Example 117
3- (1-Ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-propylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid
A) tert-ブチル 7-(3-エトキシ-1-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
　tert-ブチル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (3.15 g)とエチル (2E)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート (1.516 g)とクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー (0.288 g)とCPME (29.2 ml)と水 (9.74 ml)の混合物にTEA (1.774 g)を加え、混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却後不純物をセライトにてろ去し、ろ液を酢酸エチル－飽和食塩水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.53 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, t, J = 7.13 Hz), 1.41 (9H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.27 Hz), 2.69 (2H, t, J = 5.81 Hz), 2.77 (3H, s), 3.09-3.21 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.90 Hz), 3.93 (2H, q, J = 7.14 Hz), 4.43 (2H, s), 4.66 (2H, q, J = 7.27 Hz), 4.83 (1H, t, J = 7.93 Hz), 6.99-7.20 (3H, m), 7.45-7.66 (2H, m).; MS m/z 493.3 [M+H]+; A) tert-butyl 7- (3-ethoxy-1- (1-ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3-oxopropyl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -Carboxylate tert-butyl 7- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (3.15 g ) And ethyl (2E) -3- (1-ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) acrylate (1.516 g) and chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimer (0.288 TEA (1.774 g) was added to a mixture of g), CPME (29.2 ml) and water (9.74 ml), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1.5 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, impurities were filtered off through celite, and the filtrate was partitioned with ethyl acetate-saturated brine, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (2.53 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.01 (3H, t, J = 7.13 Hz), 1.41 (9H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.27 Hz), 2.69 (2H, t, J = 5.81 Hz), 2.77 (3H, s), 3.09-3.21 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.90 Hz), 3.93 (2H, q, J = 7.14 Hz), 4.43 (2H, s), 4.66 (2H, q, J = 7.27 Hz), 4.83 (1H, t, J = 7.93 Hz), 6.99-7.20 (3H, m), 7.45-7.66 (2H, m) .; MS m / z 493.3 [M + H] + ;
B) エチル 3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート　塩酸塩
　tert-ブチル 7-(3-エトキシ-1-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (2.53 g)と酢酸エチル (20 ml)の混合物に4M塩化水素（酢酸エチル溶液）（20 ml）を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁して30分撹拌し、生成した固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (1.79 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.27 Hz), 2.77 (3H, s), 2.88-2.99 (2H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 3.29 (2H, d, J = 4.91 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.16 (2H, brs), 4.67 (2H, q, J = 7.27 Hz), 4.84 (1H, t, J = 7.93 Hz), 7.08-7.16 (1H, m) 7.17-7.27 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.69 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.69 Hz), 9.51 (2H, brs).; MS m/z 393.2 [M+H]+; B) Ethyl 3- (1-ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride tert-butyl 7- (3-Ethoxy-1- (1-ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3-oxopropyl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (2.53 g) 4M hydrogen chloride (ethyl acetate solution) (20 ml) was added to a mixture of ethyl acetate (20 ml) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was suspended in ethyl acetate and stirred for 30 minutes. The resulting solid was washed with ethyl acetate to give the title compound (1.79 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.02 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.27 Hz), 2.77 (3H, s), 2.88-2.99 (2H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 3.29 (2H, d, J = 4.91 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.16 (2H, brs), 4.67 (2H, q, J = 7.27 Hz), 4.84 (1H, t, J = 7.93 Hz), 7.08-7.16 (1H, m) 7.17-7.27 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.69 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.69 Hz), 9.51 (2H, brs) .; MS m / z 393.2 [M + H] +;
C) エチル 3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
　エチル3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(150 mg)とTHF (3 ml)の混合物にTEA (106 mg)と4-プロピルベンゾイル クロリド (96 mg)を0 ℃で加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲル（酢酸エチル）で精製し、標題化合物を得た。本化合物はこれ以上精製することなく、次の反応を行った。
MS m/z 539.4 [M+H]+;  C) Ethyl 3- (1-ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-propylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl ) Propanoate ethyl 3- (1-ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride (150 mg) and TEA (106 mg) and 4-propylbenzoyl chloride (96 mg) were added to a mixture of THF (3 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The mixture was purified on NH silica gel (ethyl acetate) to give the title compound. This compound was subjected to the following reaction without further purification.
MS m / z 539.4 [M + H] + ;
D) 3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
　エチル3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-プロピルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (189 mg)とTHF (1 ml)およびMeOH (1.000 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液 (1.000 ml)を室温で加え、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。混合物に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製し、標題化合物 (160 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54-1.69 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.77 (5H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.45-3.88 (1H, m), 4.44-4.93 (6H, m), 6.84-7.19 (3H, m), 7.21-7.30 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.42-7.70 (2H, m).; MS m/z 511.4 [M+H]+;  D) 3- (1-Ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-propylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) Propanoic acid ethyl 3- (1-ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-propylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl ) To a mixture of propanoate (189 mg), THF (1 ml) and MeOH (1.000 ml) was added 2M aqueous sodium hydroxide (1.000 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. 1M hydrochloric acid was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by HPLC (L-Column 2 ODS, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)) to obtain the title compound (160 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) d0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54-1.69 (2H, m), 2.59 (2H , t, J = 7.6 Hz), 2.77 (5H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.45-3.88 (1H, m), 4.44-4.93 (6H, m), 6.84-7.19 (3H, m), 7.21-7.30 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.42-7.70 (2H, m) .; MS m / z 511.4 [M + H] + ;
実施例118
3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
　エチル 3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(150 mg)とTHF (3 ml)の混合物にTEA (0.146 ml)と4-エチルベンゾイル クロリド (88 mg)を0 ℃で加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲル（酢酸エチル）で精製し、得られた残渣(184 mg)をTHF (1 ml)およびMeOH (1 ml)に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製し、標題化合物 (143 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.77 (5H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.44-3.87 (1H, m), 4.35-4.95 (6H, m), 6.78-7.17 (3H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.40-7.71 (2H, m).; MS m/z 497.3;  Example 118
3- (2- (4-Ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1-ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoic acid Ethyl 3- (1-ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride (150 mg) and THF ( 3 ml), TEA (0.146 ml) and 4-ethylbenzoyl chloride (88 mg) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The mixture was purified with NH silica gel (ethyl acetate), the obtained residue (184 mg) was dissolved in THF (1 ml) and MeOH (1 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for 1 hour. 1M hydrochloric acid was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by HPLC (L-Column 2 ODS, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)) to obtain the title compound (143 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.77 (5H, brs), 3.06 (2H, brs), 3.44-3.87 (1H, m), 4.35-4.95 (6H, m), 6.78-7.17 (3H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.40-7.71 (2H, m) .; MS m / z 497.3;
実施例131
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸 Example 131
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-1-methyl-1H-indol-7-yl) carbonyl) -1,2,3 , 4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid
A) エチル 3-(2-((4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
　4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸(116 mg)とエチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (157 mg)とTEA (0.145 ml)とDMF (2.075 ml)の混合物にHATU (189 mg)を室温で加え2時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (208 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97-1.18 (3H, m), 2.61-4.12 (15H, m), 4.20-4.28 (3H, m), 4.75-5.09 (2H, m), 6.40-6.68 (1H, m), 6.80-7.13 (4H, m), 7.28-7.57 (4H, m).; MS m/z 614.2 [M+H]+;  A) Ethyl 3- (2-((4-Bromo-1-methyl-1H-indol-7-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1, 4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoate 4-bromo-1-methyl-1H-indole-7-carboxylic acid (116 mg) and ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazole- HATU (189 mg) in a mixture of 5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride (157 mg), TEA (0.145 ml) and DMF (2.075 ml) Was added at room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (208 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.97-1.18 (3H, m), 2.61-4.12 (15H, m), 4.20-4.28 (3H, m), 4.75-5.09 (2H, m), 6.40-6.68 (1H, m), 6.80-7.13 (4H, m), 7.28-7.57 (4H, m) .; MS m / z 614.2 [M + H] + ;
B) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
　エチル3-(2-((4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート (138 mg)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（16.43 mg）THF (2.246 ml)の混合物に３Ｍエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル溶液）（0.299 ml）と２Ｍ塩化亜鉛(II)（2-メチルテトラヒドロフラン溶液）（0.499 ml）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、60 ℃で2時間撹拌した。混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (112 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.36 (6H, m), 2.56-3.21 (8H, m), 3.39-3.82 (4H, m), 3.89-5.15 (9H, m), 6.39-7.14 (6H, m), 7.28-8.02 (4H, m).; MS m/z 564.8 [M+H]+;  B) Ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-1-methyl-1H-indol-7-yl) carbonyl) -1, 2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate ethyl 3- (2-((4-bromo-1-methyl-1H-indol-7-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydro Isoquinolin-7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoate (138 mg) and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride To a mixture of dichloromethane adduct (16.43 mg) THF (2.246 ml), 3M ethylmagnesium bromide (diethyl ether solution) (0.299 ml) and 2M zinc (II) chloride (2-methyltetrahydrofuran solution) (0.499 ml) were added at room temperature. It was. The mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (112 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.02-1.36 (6H, m), 2.56-3.21 (8H, m), 3.39-3.82 (4H, m), 3.89-5.15 (9H, m), 6.39-7.14 (6H, m), 7.28-8.02 (4H, m) .; MS m / z 564.8 [M + H] + ;
C) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
　エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (112 mg)とMeOH (0.5 ml)とTHF (0.5 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液（0.5 ml）を室温で加え終夜撹拌した。混合物に2M塩酸を加えpH3とし、HPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製し、標題化合物 (75.9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, q, J = 7.1 Hz), 2.61-3.23 (9H, m), 3.36-3.48 (1H, m), 3.48-3.66 (3H, m), 3.68-5.05 (6H, m), 6.45-6.65 (1H, m), 6.80-7.63 (9H, m), 11.61-12.59 (1H, m).; MS m/z 536.3 [M+H]+;  C) 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-1-methyl-1H-indol-7-yl) carbonyl) -1,2 , 3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-1-methyl-1H -Indol-7-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate (112 mg), MeOH (0.5 ml) and THF (0.5 ml) in 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) was added at room temperature and stirred overnight. The mixture was adjusted to pH 3 with 2M hydrochloric acid, and purified by HPLC (L-Column 2 ODS, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)) to obtain the title compound (75.9 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.28 (3H, q, J = 7.1 Hz), 2.61-3.23 (9H, m), 3.36-3.48 (1H, m), 3.48-3.66 (3H, m ), 3.68-5.05 (6H, m), 6.45-6.65 (1H, m), 6.80-7.63 (9H, m), 11.61-12.59 (1H, m) .; MS m / z 536.3 [M + H] + ;
実施例143
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸 Example 143
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-1-methyl-1H-indazol-7-yl) carbonyl) -1,2,3 , 4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid
A) メチル 4-ブロモ-1H-インダゾール-7-カルボキシラート
　メチル2-アミノ-4-ブロモ-3-メチルベンゾアート (1.80 g)とAcOH (20 ml)の混合物に亜硝酸ナトリウム (0.763 g)の水 (4.00 ml)溶液を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(994.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, s), 13.62 (1H, brs).; MS m/z 256 [M+H]+; A) Methyl 4-bromo-1H-indazole-7-carboxylate Methyl 2-amino-4-bromo-3-methylbenzoate (1.80 g) and AcOH (20 ml) in a mixture of sodium nitrite (0.763 g) A water (4.00 ml) solution was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (994.2 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.97 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, s) , 13.62 (1H, brs) .; MS m / z 256 [M + H] + ;
B) メチル 4-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート
　メチル4-ブロモ-1H-インダゾール-7-カルボキシラート (900 mg)とDMF(dry) (10 ml)の混合物に水素化ナトリウム (282 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、ヨードメタン (1002 mg)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(323.9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91-3.97 (3H, m), 4.13-4.18 (3H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.74-7.82 (1H, m), 8.19 (1H, s).; MS m/z 269 [M+H]+; B) Methyl 4-bromo-1-methyl-1H-indazole-7-carboxylate Hydrogenated to a mixture of methyl 4-bromo-1H-indazole-7-carboxylate (900 mg) and DMF (dry) (10 ml) Sodium (282 mg) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min, and iodomethane (1002 mg) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the mixture at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (323.9 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.91-3.97 (3H, m), 4.13-4.18 (3H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.74-7.82 (1H, m), 8.19 (1H, s) .; MS m / z 269 [M + H] + ;
C) メチル 1-メチル-4-ビニル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート
　メチル4-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート (172.3 mg)とカリウム トリフルオロ(ビニル)ボラート(1-) (103 mg)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物（52.3 mg）とTEA (0.178 ml)とMeOH (5 ml)の混合物を100 ℃で15分間マイクロウェーブ照射した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(128.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91-3.97 (3H, m), 4.12-4.16 (3H, m), 5.63 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.18 (1H, d, J = 17.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.46-8.52 (1H, m).; MS m/z217 [M+H]+; C) Methyl 1-methyl-4-vinyl-1H-indazole-7-carboxylate Methyl 4-bromo-1-methyl-1H-indazole-7-carboxylate (172.3 mg) and potassium trifluoro (vinyl) borate (1 -) (103 mg) and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (52.3 mg), TEA (0.178 ml) and MeOH (5 ml) at 100 ° C For 15 minutes. The mixture was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (128.0 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.91-3.97 (3H, m), 4.12-4.16 (3H, m), 5.63 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.18 (1H, d, J = 17.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.46-8.52 (1H, m ) .; MS m / z217 [M + H] + ;
D) メチル 4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート
　メチル1-メチル-4-ビニル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート (126.3 mg)および10%パラジウムカーボン (62.2 mg)およびTHF (5 ml)とMeOH (5 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (122.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.97 (3H, s), 4.27 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.08 (1H, s).; MS m/z 219 [M+H]+; D) Methyl 4-ethyl-1-methyl-1H-indazole-7-carboxylate Methyl 1-methyl-4-vinyl-1H-indazole-7-carboxylate (126.3 mg) and 10% palladium on carbon (62.2 mg) and A mixture of THF (5 ml) and MeOH (5 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes under an atmospheric pressure of hydrogen. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (122.3 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.97 (3H, s), 4.27 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.08 (1H, s) .; MS m / z 219 [M + H] + ;
E) 4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボン酸
　メチル4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボキシラート (122.3 mg)とTHF (5 ml)の混合物にカリウム トリメチルシラノラート (108 mg)を室温で加えた。50 ℃で 2時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル－飽和塩化アンモニウム水溶液で分配し、有機層を水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し標題化合物 (97.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.10-4.21 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.27 (1H, s), 13.09 (1H, brs).; E) 4-Ethyl-1-methyl-1H-indazole-7-carboxylate Methyl 4-ethyl-1-methyl-1H-indazole-7-carboxylate (122.3 mg) and THF (5 ml) in potassium trimethyl Silanolate (108 mg) was added at room temperature. After stirring at 50 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was concentrated. The obtained residue was partitioned with ethyl acetate-saturated aqueous ammonium chloride solution, and the organic layer was washed with water and saturated aqueous ammonium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (97.1 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.10-4.21 (3H, m), 7.03 (1H, d , J = 7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.27 (1H, s), 13.09 (1H, brs);
F) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
　エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (86 mg)と4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-カルボン酸 (42.3 mg)とHATU (118 mg)とDMF (1 ml)の混合物にDIPEA (80 mg)を室温で加え、1時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (94.6 mg)を得た。
MS m/z 565 [M+H]+; F) Ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-1-methyl-1H-indazol-7-yl) carbonyl) -1, 2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7- Yl) propanoate hydrochloride (86 mg) and 4-ethyl-1-methyl-1H-indazole-7-carboxylic acid (42.3 mg), HATU (118 mg) and DMF (1 ml) in a mixture of DIPEA (80 mg) At room temperature and stirred for 1 hour. Water was added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (94.6 mg).
MS m / z 565 [M + H] + ;
G) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
　エチル3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (93.0 mg)とMeOH (2 ml)の混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.329 ml）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮後、混合物に水を加え、１Ｍ塩酸で中和した。得られた固体をろ取して標題化合物 (73.7 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.31 (3H, q, J = 7.2 Hz), 2.61-3.14 (10H, m), 3.47 (1H, brs), 3.74-3.82 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.18-4.27 (3H, m), 4.44 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.59-5.00 (2H, m), 6.88-7.00 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.19-7.62 (4H, m), 8.21 (1H, s), 11.96-12.29 (1H, m).; MS m/z537.3 [M+H]+;  G) 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-1-methyl-1H-indazol-7-yl) carbonyl) -1,2 , 3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-1-methyl-1H -Indazol-7-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate (93.0 mg) and MeOH (2 ml) were added with 1M aqueous sodium hydroxide (0.329 ml). And stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, water was added to the mixture, and the mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid. The obtained solid was collected by filtration to give the title compound (73.7 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.31 (3H, q, J = 7.2 Hz), 2.61-3.14 (10H, m), 3.47 (1H, brs), 3.74-3.82 (2H, m) , 3.86 (2H, s), 4.18-4.27 (3H, m), 4.44 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.59-5.00 (2H, m), 6.88-7.00 (1H, m), 7.06 (1H , d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.19-7.62 (4H, m), 8.21 (1H, s), 11.96-12.29 (1H, m) .; MS m / z 537.3 [M + H] + ;
実施例155
3-(2-((2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸 Example 155
3- (2-((2-Cyano-4-methoxy-1-methyl-1H-indol-7-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1 , 4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoic acid
A) エチル (2Z)-2-アジド-3-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)アクリラート
　20% ナトリウムエトキシド エタノール溶液とEtOH (150 ml)の混合物に5-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(8.76 g)を室温で加えた。当該混合物にアジド酢酸エチル (13.15g)のEtOH (50 ml)溶液を-5℃ 以下の温度を維持しながら30分で滴下した。反応混合物を徐々に室温に戻し、室温で終夜撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、固形物を濾取した。当該固形物をTHF/酢酸エチル(1/1) に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、標題化合物 (9.70 g)を得た。本生成物はさらに精製することなく、次反応に用いた。 A) Ethyl (2Z) -2-azido-3- (5-bromo-2-methoxyphenyl) acrylate 20% sodium ethoxide To a mixture of ethanol solution and EtOH (150 ml), 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde (8.76 g) was added at room temperature. A solution of ethyl azidoacetate (13.15 g) in EtOH (50 ml) was added dropwise to the mixture over 30 minutes while maintaining a temperature of −5 ° C. or lower. The reaction mixture was gradually returned to room temperature, stirred at room temperature overnight, and concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and the solid was collected by filtration. The solid was dissolved in THF / ethyl acetate (1/1), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (9.70 g). This product was used in the next reaction without further purification.
B) エチル 7-ブロモ-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシラート
　エチル(2Z)-2-アジド-3-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)アクリラート (9.70g)およびキシレン (250 ml)の混合物を140℃ で30分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (3.89g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.15 Hz), 3.94 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.15 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.29 Hz), 8.89 (1H, brs).; MS m/z 300.2;  B) Ethyl 7-bromo-4-methoxy-1H-indole-2-carboxylate Ethyl (2Z) -2-azido-3- (5-bromo-2-methoxyphenyl) acrylate (9.70 g) and xylene (250 ml ) Was stirred at 140 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (3.89 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.41 (3H, t, J = 7.15 Hz), 3.94 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.15 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.29 Hz), 8.89 (1H, brs) .; MS m / z 300.2;
C) エチル 7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
　エチル7-ブロモ-4-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシラート (3.89g)とDMF(dry) (20 ml)の混合物に水素化ナトリウム (60%; 0.626 g) を0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で1分間撹拌した後、ヨードメタン (2.222 g)を加えた。混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (3.71g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.11 Hz), 3.92 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.15 Hz), 4.45 (3H, s), 6.35 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.36 -7.41 (2H, m).; MS m/z 314.2;  C) Ethyl 7-bromo-4-methoxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylate Ethyl 7-bromo-4-methoxy-1H-indole-2-carboxylate (3.89 g) and DMF (dry) ( 20 ml) was added sodium hydride (60%; 0.626 g) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 min, and iodomethane (2.222 g) was added. Water was added to the mixture at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (3.71 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.39 (3H, t, J = 7.11 Hz), 3.92 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.15 Hz), 4.45 (3H, s), 6.35 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.36 -7.41 (2H, m) .; MS m / z 314.2;
D) 7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
　エチル7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(3.71 g)とMeOH (30 ml)およびTHF (5 ml)の混合物に2M水酸化ナトリウム (30 mL) を室温で加えた。当該混合物を1時間還流した。反応液を濃縮後、得られた残渣に 2M塩酸 (33 mL) を加え、酢酸エチル－水で分配し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (3.27g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 4.35 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.19 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.25 Hz), 13.07 (1H, s).; MS m/z286.2;  D) 7-Bromo-4-methoxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylate ethyl 7-bromo-4-methoxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylate (3.71 g) and MeOH ( To a mixture of 30 ml) and THF (5 ml) was added 2M sodium hydroxide (30 mL) at room temperature. The mixture was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, 2M hydrochloric acid (33 mL) was added to the obtained residue, and the mixture was partitioned with ethyl acetate-water. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (3.27 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.88 (3H, s), 4.35 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.19 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.25 Hz), 13.07 (1H, s) .; MS m / z 286.2;
E) 7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
　7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 (500 mg)およびDMF (１滴)とTHF(dry) (5 ml)の混合物にオキサリルクロリド (670 mg)を室温で加えた。室温で 10分間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣をTHF(dry) (5 ml)に溶解した。当該溶液を炭酸アンモニウム (507 mg)およびTEA (0.491 ml)とTHF(dry) (5 ml)の混合物に室温で滴下した。室温で 10分間撹拌後、混合物に室温でアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物 (481 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33 (3H, s), 4.29 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.17 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.41-7.46 (1H, m), 7.96-8.05 (1H, m).; MS m/z 285.2;  E) 7-Bromo-4-methoxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxamide 7-Bromo-4-methoxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid (500 mg) and DMF (1 drop ) And THF (dry) (5 ml) were added oxalyl chloride (670 mg) at room temperature. After stirring at room temperature for 10 minutes, the reaction solution was concentrated. The obtained residue was dissolved in THF (dry) (5 ml). The solution was added dropwise at room temperature to a mixture of ammonium carbonate (507 mg) and TEA (0.491 ml) and THF (dry) (5 ml). After stirring at room temperature for 10 minutes, aqueous ammonia was added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from methanol / diisopropyl ether to give the title compound (481 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.33 (3H, s), 4.29 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.17 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.41-7.46 (1H, m), 7.96-8.05 (1H, m) .; MS m / z 285.2;
F) 7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニトリル
　7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(2.60 g)とピリジン(1.816 g) のTHF(50mL) の混合物にトリフルオロ酢酸無水物(3.24 ml) を0 ℃で加えた。0 ℃で 1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル－水で分配し、有機層を0.1Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (2.40g) を得た。
MS m/z 265.2 [M+H]+;  F) 7-Bromo-4-methoxy-1-methyl-1H-indole-2-carbonitrile 7-Bromo-4-methoxy-1-methyl-1H-indole-2-carboxamide (2.60 g) and pyridine (1.816 g ) In THF (50 mL) was added trifluoroacetic anhydride (3.24 ml) at 0 ° C. Stir at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was partitioned with ethyl acetate-water, and the organic layer was washed successively with 0.1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (2.40 g).
MS m / z 265.2 [M + H] + ;
G) メチル 2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキシラート
　7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニトリル (1.50 g)とMeOH (30 ml)の混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (0.139 g)およびTEA (1.577 ml)を室温で加えた。混合物を0.5MPaの一酸化炭素雰囲気下、100 ℃で6時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル－THF－水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物 (1.19 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.94 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.44 Hz), 7.33 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.34 Hz).; MS m/z 245.3 [M+H]+;  G) Methyl 2-cyano-4-methoxy-1-methyl-1H-indole-7-carboxylate 7-bromo-4-methoxy-1-methyl-1H-indole-2-carbonitrile (1.50 g) and MeOH ( [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (0.139 g) and TEA (1.577 ml) were added to a mixture of 30 ml) at room temperature. The mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours under a carbon monoxide atmosphere of 0.5 MPa. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was partitioned with ethyl acetate-THF-water. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from methanol / diisopropyl ether to give the title compound (1.19 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.94 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.44 Hz), 7.33 (1H, s) , 7.91 (1H, d, J = 8.34 Hz) .; MS m / z 245.3 [M + H] + ;
H) 2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸
　メチル2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボキシラート(300 mg)とEtOH (2 ml)、 THF (2 ml)および水 (2 ml)の混合物に４Ｍ水酸化リチウム水溶液 (0.338 ml) を室温で加えた。80 ℃で 20分間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣に２Ｍ塩酸 (1.2 ml) を加え、酢酸エチル－水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール/ジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物 (162 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.44 Hz), 7.53 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.34 Hz), 12.96 (1H, brs).; MS m/z230.3;  H) 2-cyano-4-methoxy-1-methyl-1H-indole-7-carboxylic acid methyl 2-cyano-4-methoxy-1-methyl-1H-indole-7-carboxylate (300 mg) and EtOH ( 2 ml), THF (2 ml) and water (2 ml) were added 4M aqueous lithium hydroxide (0.338 ml) at room temperature. After stirring at 80 ° C. for 20 minutes, the reaction mixture was concentrated. To the obtained residue was added 2M hydrochloric acid (1.2 ml), and the mixture was partitioned with ethyl acetate-water. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from methanol / diisopropyl ether to give the title compound (162 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.44 Hz), 7.53 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.34 Hz), 12.96 (1H, brs) .; MS m / z 230.3;
I) エチル 3-(2-((2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
　2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸 (92 mg)とDMF (１滴) のTHF(dry) (3 ml)の混合物にオキサリルクロリド (138 mg)を室温で加えた。室温で 10分間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣をTHF(dry) (2 ml)に溶解した。当該溶液をエチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (0.151 ml)およびTEA (110 mg)とTHF(dry) (2 ml)の混合物に室温で滴下した。室温で 10分間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (190 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.49-1.64 (3H, m), 2.05 (3H, s), 2.62-5.12 (18H, m), 6.09-8.24 (7H, m).; MS m/z 591.4 [M+H]+;  I) Ethyl 3- (2-((2-cyano-4-methoxy-1-methyl-1H-indol-7-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3 -(1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoate 2-cyano-4-methoxy-1-methyl-1H-indole-7-carboxylic acid (92 mg) and DMF (1 drop) in THF Oxalyl chloride (138 mg) was added to a mixture of (dry) (3 ml) at room temperature. After stirring at room temperature for 10 minutes, the reaction solution was concentrated. The obtained residue was dissolved in THF (dry) (2 ml). The solution was diluted with ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride (0.151 ml) and TEA. (110 mg) and THF (dry) (2 ml) were added dropwise at room temperature. After stirring at room temperature for 10 minutes, the reaction solution was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (190 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.26 (3H, t, J = 7.11 Hz), 1.49-1.64 (3H, m), 2.05 (3H, s), 2.62-5.12 (18H, m), 6.09- 8.24 (7H, m) .; MS m / z 591.4 [M + H] + ;
J) 3-(2-((2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
　エチル3-(2-((2-シアノ-4-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート (190 mg)とMeOH (2 ml)および水 (0.3 ml)の混合物に４Ｍ水酸化リチウム水溶液 (0.097 ml) を室温で加えた。80 ℃で 10分間撹拌後、さらに水(2 ml)を加え、80 ℃で １５分間撹拌した。２Ｍ塩酸 (0.25 ml) を加え、析出した固形物を濾取した。固形物をTHFおよび酢酸エチルの混合溶媒(1:1)に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、標題化合物 (136 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.59-3.21 (7H, m), 3.38-5.07 (14H, m), 6.57-7.67 (8H, m), 12.11 (1H, brs).; MS m/z 563.4 [M+H]+;   J) 3- (2-((2-Cyano-4-methoxy-1-methyl-1H-indol-7-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoic acid ethyl 3- (2-((2-cyano-4-methoxy-1-methyl-1H-indol-7-yl) carbonyl) -1 , 2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoate (190 mg) with MeOH (2 ml) and water (0.3 ml) To this mixture was added 4M aqueous lithium hydroxide solution (0.097 ml) at room temperature. After stirring at 80 ° C. for 10 minutes, water (2 ml) was further added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 15 minutes. 2M hydrochloric acid (0.25 ml) was added, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid was dissolved in a mixed solvent of THF and ethyl acetate (1: 1) and dried over anhydrous sodium sulfate. The title compound (136 mg) was obtained by evaporating the solvent.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.59-3.21 (7H, m), 3.38-5.07 (14H, m), 6.57-7.67 (8H, m), 12.11 (1H, brs) .; MS m / z 563.4 [M + H] + ;
実施例156
3-(2-(2,4-ジエチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸 Example 156
3- (2- (2,4-Diethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoic acid
A) エチル 3-(2-(2,4-ジエチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
　エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(100 mg)と2,4-ジエチル安息香酸 (64.4 mg)とDMA (2 ml)の混合物にDIPEA (125 mg)とHATU (137 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (100 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.89-1.27 (9H, m), 2.30-2.84 (11H, m), 3.05-3.22 (2H, m), 3.28-3.38 (1H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 4.23 (3H, d, J= 9.2 Hz), 4.57-4.90 (2H, m), 6.92-7.62 (8H, m).; MS m/z 539.4 [M+H]+;  A) Ethyl 3- (2- (2,4-diethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl ) Propanoate ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride (100 mg) and 2, DIPEA (125 mg) and HATU (137 mg) were added to a mixture of 4-diethylbenzoic acid (64.4 mg) and DMA (2 ml) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (100 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.89-1.27 (9H, m), 2.30-2.84 (11H, m), 3.05-3.22 (2H, m), 3.28-3.38 (1H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 4.23 (3H, d, J = 9.2 Hz), 4.57-4.90 (2H, m), 6.92-7.62 (8H, m) .; MS m / z 539.4 [M + H] + ;
B) 3-(2-(2,4-ジエチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
　エチル 3-(2-(2,4-ジエチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート (100 mg)、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)とMeOH (2 ml)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を0 ℃にて１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (76 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.91-1.27 (6H, m), 2.27-2.85 (9H, m), 2.90-3.18 (2H, m), 3.32 (1H, s), 3.55-5.03 (7H, m), 6.80-7.69 (8H, m), 12.11 (1H, brs).; MS m/z 511.4 [M+H]+;  B) 3- (2- (2,4-Diethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) Ethyl propanoate 3- (2- (2,4-diethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl ) A mixture of propanoate (100 mg), 2M aqueous sodium hydroxide (2 ml) and MeOH (2 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid at 0 ° C. and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (76 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.91-1.27 (6H, m), 2.27-2.85 (9H, m), 2.90-3.18 (2H, m), 3.32 (1H, s), 3.55- 5.03 (7H, m), 6.80-7.69 (8H, m), 12.11 (1H, brs) .; MS m / z 511.4 [M + H] + ;
実施例159
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸 Example 159
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((7-ethyl-1-methyl-1H-indazol-4-yl) carbonyl) -1,2,3 , 4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid
A) 4-((ベンジルオキシ)メトキシ)-1-メチル-7-ビニル-1H-インダゾール
　4-((ベンジルオキシ)メトキシ)-7-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール(1.37 g)のDMA (20 ml)溶液にカリウム トリフルオロ(ビニル)ボラート (0.793 g)、TEA (1.65 ml)、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（0.144 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で16時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (790 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.26 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.23-5.36 (1H, m), 5.45 (2H, s), 5.61 (1H, dd, J = 17.1, 1.5 Hz), 6.73-6.80 (1H, m), 7.33 (7H, s), 8.03 (1H, s).; MS m/z 295.3 [M+H]+;  A) DMA of 4-((benzyloxy) methoxy) -1-methyl-7-vinyl-1H-indazole 4-((benzyloxy) methoxy) -7-bromo-1-methyl-1H-indazole (1.37 g) (20 ml) solution with potassium trifluoro (vinyl) borate (0.793 g), TEA (1.65 ml), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (0.144 g) at room temperature added. The mixture was stirred at 80 ° C. for 16 hours under a nitrogen atmosphere. Water was added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (790 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ4.26 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.23-5.36 (1H, m), 5.45 (2H, s), 5.61 (1H, dd, J = 17.1, 1.5 Hz), 6.73-6.80 (1H, m), 7.33 (7H, s), 8.03 (1H, s) .; MS m / z 295.3 [M + H] + ;
B) 7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-オール
　4-((ベンジルオキシ)メトキシ)-1-メチル-7-ビニル-1H-インダゾール(130 mg)および10% パラジウムカーボン (55% wet) (100 mg)およびTHF (10 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液に６Ｍ塩酸（1 ml)を室温で加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。さらに、６Ｍ塩酸（4 ml)を加え、2時間撹拌した後、６Ｍ塩酸（5 ml）を加え、さらに室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮してTHFを留去した。　残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (60 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (3H, s), 2.98 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.18 (3H, s), 6.24-6.38 (1H, m), 6.84-6.95 (1H, m), 7.94 (1H, s), 9.82 (1H, s).; MS m/z 177.2 [M+H]+;  B) 7-Ethyl-1-methyl-1H-indazol-4-ol 4-((benzyloxy) methoxy) -1-methyl-7-vinyl-1H-indazole (130 mg) and 10% palladium on carbon (55% A mixture of wet) (100 mg) and THF (10 ml) was stirred at room temperature for 4 hours under an atmospheric pressure of hydrogen. The catalyst was removed by filtration, 6M hydrochloric acid (1 ml) was added to the filtrate at room temperature, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Further, 6M hydrochloric acid (4 ml) was added and stirred for 2 hours, 6M hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove THF. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (60 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.23 (3H, s), 2.98 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.18 (3H, s), 6.24-6.38 (1H, m), 6.84 -6.95 (1H, m), 7.94 (1H, s), 9.82 (1H, s) .; MS m / z 177.2 [M + H] + ;
C) 7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル トリフルオロメタンスルホナート
　7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-オール (310 mg)とDMF (10 ml)の混合物に水素化ナトリウム (60%、106 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を同温で15分間撹拌した後、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(943 mg)を反応混合物に加えた。室温で 2時間撹拌後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (510 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.22 (2H, m), 4.33 (3H, s), 6.89-7.04 (1H, m), 7.07-7.17 (1H, m), 8.01 (1H, s).; MS m/z 309.2 [M+H]+;  C) 7-ethyl-1-methyl-1H-indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate Hydrogenated into a mixture of 7-ethyl-1-methyl-1H-indazol-4-ol (310 mg) and DMF (10 ml) Sodium chloride (60%, 106 mg) was added at 0 ° C. After the reaction mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes, 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N-((trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (943 mg) was added to the reaction mixture. After stirring at room temperature for 2 hours, water was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (510 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.06-3.22 (2H, m), 4.33 (3H, s), 6.89-7.04 (1H, m), 7.07 -7.17 (1H, m), 8.01 (1H, s) .; MS m / z 309.2 [M + H] + ;
D) メチル 7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシラート
　1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (110 mg)、　酢酸パラジウム(II) (44.4 mg)、7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル トリフルオロメタンスルホナート (610 mg)、TEA (1.379 ml)、MeOH (6 ml)およびDMF (30 ml)の混合物を、0.5 MPa の一酸化炭素雰囲気下、100 ℃で6時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた結晶をヘキサンで洗浄して標題化合物 (370 mg)を得た。
MS m/z 219.4 [M+H]+;  D) Methyl 7-ethyl-1-methyl-1H-indazole-4-carboxylate 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (110 mg), palladium (II) acetate (44.4 mg), 7-ethyl- A mixture of 1-methyl-1H-indazol-4-yl trifluoromethanesulfonate (610 mg), TEA (1.379 ml), MeOH (6 ml) and DMF (30 ml) under a carbon monoxide atmosphere at 0.5 MPa. After stirring at 100 ° C. for 6 hours, the reaction solution was concentrated. Water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane), and the obtained crystals were washed with hexane to give the title compound (370 mg).
MS m / z 219.4 [M + H] + ;
E) 7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸
　メチル 7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシラート (200 mg)、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (5 ml)、 MeOH (5 ml)およびTHF (5 mL)の混合物を、50 ℃で30分間撹拌した。混合物に１Ｍ塩酸（5　ml)と水を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。得られた沈殿物をろ取して標題化合物 (165 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.31 (3H, s), 3.20 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.30 (3H, s), 7.02-7.47 (1H, m), 7.56-7.92 (1H, m), 8.34 (1H, s), 12.99 (1H, s).; MS m/z 205.3 [M+H]+;  E) 7-ethyl-1-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid methyl 7-ethyl-1-methyl-1H-indazole-4-carboxylate (200 mg), 1M aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), A mixture of MeOH (5 ml) and THF (5 mL) was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. To the mixture was added 1M hydrochloric acid (5 ml) and water, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The obtained precipitate was collected by filtration to give the title compound (165 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.31 (3H, s), 3.20 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.30 (3H, s), 7.02-7.47 (1H, m), 7.56 -7.92 (1H, m), 8.34 (1H, s), 12.99 (1H, s) .; MS m / z 205.3 [M + H] + ;
F) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
　7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸 (73.8 mg)、DMF (0.020 ml)とTHF(dry) (5 ml)の混合物に塩化オキサリル (0.095 ml)を室温で加えた。混合物を室温で15分間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物にトルエンを加え、さらに減圧下で溶媒を留去した。残留物をTHF(dry) (3 ml)に溶解し、この溶液をエチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(150 mg)、TEA (0.151 ml)、およびTHF(dry) (3 ml)の混合物へ室温で加えた。混合物を塩化カルシウム管を用いて乾燥雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (140 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.00-1.17 (3H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.15 (9H, d, J = 7.5 Hz), 3.46-3.69 (1H, m), 3.91-4.08 (3H, m), 4.18-4.28 (3H, m), 4.33 (3H, s), 4.37-4.57 (1H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 6.97-7.19 (4H, m), 7.27-7.48 (3H, m), 7.82-8.01 (1H, m).; MS m/z 565.4 [M+H]+;  F) Ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((7-ethyl-1-methyl-1H-indazol-4-yl) carbonyl) -1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate 7-ethyl-1-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid (73.8 mg), DMF (0.020 ml) and THF (dry) (5 ml) To the mixture was added oxalyl chloride (0.095 ml) at room temperature. After the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. Toluene was added to the residue, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (dry) (3 ml) and this solution was dissolved in ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydro To a mixture of isoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride (150 mg), TEA (0.151 ml), and THF (dry) (3 ml) was added at room temperature. The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature in a dry atmosphere using a calcium chloride tube. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (140 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.00-1.17 (3H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.15 (9H, d, J = 7.5 Hz), 3.46-3.69 (1H , m), 3.91-4.08 (3H, m), 4.18-4.28 (3H, m), 4.33 (3H, s), 4.37-4.57 (1H, m), 4.75-5.05 (2H, m), 6.97-7.19 (4H, m), 7.27-7.48 (3H, m), 7.82-8.01 (1H, m) .; MS m / z 565.4 [M + H] + ;
G) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
　エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (140 mg)、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)、およびEtOH (3 ml)の混合物を、50 ℃で30分間撹拌した。混合物に１Ｍ塩酸(1 ml)と水を加え、室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物をろ取して乾燥し、標題化合物 (105 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.59-3.23 (9H, m), 3.47-3.90 (2H, m), 4.25 (3H, s), 4.33 (3H, s), 4.36-4.53 (1H, m), 4.66-5.16 (2H, m), 6.60-7.22 (5H, m), 7.36 (2H, s), 7.47-8.08 (1H, m).; MS m/z 537.4 [M+H]+;  G) 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((7-ethyl-1-methyl-1H-indazol-4-yl) carbonyl) -1,2 , 3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) ethyl propanoate 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((7-ethyl-1-methyl-1H -Indazol-4-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate (140 mg), 1M aqueous sodium hydroxide solution (1 ml), and EtOH (3 ml) And stirred at 50 ° C. for 30 minutes. To the mixture were added 1M hydrochloric acid (1 ml) and water, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound (105 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.39 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.59-3.23 (9H, m), 3.47-3.90 (2H, m), 4.25 (3H, s), 4.33 (3H, s), 4.36-4.53 (1H, m), 4.66-5.16 (2H, m), 6.60-7.22 (5H, m), 7.36 (2H, s), 7.47-8.08 (1H, m); MS m / z 537.4 [M + H] + ;
実施例169
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸 Example 169
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbonyl) -1, 2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid
A) メチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボキシラート
　メチル 4-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボキシラート (1 g)とTEA (1.014 ml)、THF (15 ml)の混合物に1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(2.079 g)を室温で加え、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.62 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.80 (4H, dt, J = 6.6, 3.2 Hz), 2.67-2.87 (2H, m), 2.99-3.18 (2H, m), 3.89 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz).; MS m/z 339.2 [M+H]+;  A) Methyl 4-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate Methyl 4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1- To a mixture of carboxylate (1 g), TEA (1.014 ml) and THF (15 ml), 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N-((trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (2.079 g ) Was added at room temperature and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Water was added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.62 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.80 (4H, dt, J = 6.6, 3.2 Hz), 2.67-2.87 (2H, m), 2.99-3.18 (2H, m), 3.89 (3H, s) , 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz) .; MS m / z 339.2 [M + H] + ;
B) メチル 4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボキシラート
　３Ｍエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル溶液）（3.19 ml）と２Ｍ塩化亜鉛(II) (2-メチルテトラヒドロフラン溶液)（4.79 ml）とTHF（15ml）の混合物に、メチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボキシラート (1.62 g)と[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.350 g)を室温で加え、混合物をアルゴン雰囲気下、60 ℃で16時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、セライトろ過した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (950 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.70-1.88 (4H, m), 2.61 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.86 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz).; B) Methyl 4-ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate 3M ethylmagnesium bromide (diethyl ether solution) (3.19 ml) and 2M zinc (II) chloride (2-methyltetrahydrofuran solution) ( 4.79 ml) and THF (15 ml) were added to methyl 4-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate (1.62 g) and [1, 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (0.350 g) was added at room temperature and the mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hours under an argon atmosphere. Water was added to the mixture at room temperature, and the mixture was filtered through celite and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (950 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.70-1.88 (4H, m), 2.61 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.72 (2H, t , J = 6.1 Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.86 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz). ;
C) 4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボン酸
　メチル 4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボキシラート (950 mg)とTHF (5 ml)およびMeOH (5.00 ml)の混合物に４Ｍ水酸化リチウム水溶液（2.176 ml）を加え、混合物を60 ℃で1時間撹拌した。混合物に室温で１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルに通じ、減圧下濃縮し化合物 (728 mg)を得た。得られた化合物は直ちに次の反応に用いた。 C) Methyl 4-ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate 4-ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylate (950 mg) and THF (5 ml ) And MeOH (5.00 ml) was added 4M aqueous lithium hydroxide (2.176 ml) and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. To the mixture was added 1M hydrochloric acid at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was passed through silica gel and concentrated under reduced pressure to obtain the compound (728 mg). The obtained compound was immediately used for the next reaction.
D) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
　エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(150 mg)とDIPEA (0.253 ml)、4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルボン酸 (111 mg)、DMF (1 mL)の混合物にHATU (206 mg)を室温で加え、混合物をアルゴン雰囲気下、同じ温度で終夜撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、NHシリカゲルに通じ、減圧下濃縮した。得られた化合物はこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。
MS m/z 565.4 [M+H]+;  D) Ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) -7-yl) propanoate hydrochloride (150 mg) and DIPEA (0.253 ml), 4-ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid (111 mg), DMF (1 mL) HATU (206 mg) was added to the mixture at room temperature and the mixture was stirred at the same temperature overnight under an argon atmosphere. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, passed through NH silica gel, and concentrated under reduced pressure. The obtained compound was used in the next reaction without further purification.
MS m / z 565.4 [M + H] + ;
E) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
　エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (203 mg)とTHF (1 ml)およびMeOH (1 ml)の混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を室温で加え、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。混合物に室温で１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分を減圧下濃縮し、標題化合物 (143 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.12-1.28 (3H, m), 1.57-1.84 (4H, m), 1.81-1.93 (3H, m), 2.35-2.94 (9H, m), 2.97-3.29 (3H, m), 3.33-3.57 (1H, m), 3.79-4.16 (1H, m), 4.20-4.43 (3H, m), 4.62-5.09 (2H, m), 6.64-7.87 (7H, m).; MS m/z 537.4 [M+H]+;  E) 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) carbonyl)- 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) ethyl propanoate 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-5, 6,7,8-Tetrahydronaphthalen-1-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate (203 mg) with a mixture of THF (1 ml) and MeOH (1 ml) To the mixture was added 1M aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. To the mixture was added 1M hydrochloric acid at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by HPLC (L-Column 2 ODS, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)). The obtained fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (143 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.12-1.28 (3H, m), 1.57-1.84 (4H, m), 1.81-1.93 (3H, m), 2.35-2.94 (9H, m), 2.97- 3.29 (3H, m), 3.33-3.57 (1H, m), 3.79-4.16 (1H, m), 4.20-4.43 (3H, m), 4.62-5.09 (2H, m), 6.64-7.87 (7H, m ) .; MS m / z 537.4 [M + H] + ;
実施例170
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸（光学異性体、tR1）
　3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸のラセミ体 (10 g) をSFC (カラム：CHIRALCEL ADH (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール = 600/400) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (4.81 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.26 (3H, m), 2.60-2.86 (7H, m), 3.04 (2H, brs), 3.45-3.91 (2H, m), 4.17-4.28 (3H, m), 4.45-4.92 (3H, m), 6.91-7.38 (7H, m), 7.41-7.63 (2H, m), 12.13 (1H, brs).; MS m/z 483.3 [M+H]+; Example 170
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid (optical) Isomer, tR1)
Racemic 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid The body (10 g) is fractionated with SFC (column: CHIRALCEL ADH (trade name), 20 mmID x 250 mmL, manufactured by Daicel Chemical Industries, mobile phase: carbon dioxide / ethanol = 600/400), and the retention time is short. The title compound (4.81 g) was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.13-1.26 (3H, m), 2.60-2.86 (7H, m), 3.04 (2H, brs), 3.45-3.91 (2H, m), 4.17-4.28 (3H, m), 4.45-4.92 (3H, m), 6.91-7.38 (7H, m), 7.41-7.63 (2H, m), 12.13 (1H, brs) .; MS m / z 483.3 [M + H ] + ;
実施例171
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸（光学異性体、tR2）
　3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸のラセミ体 (10 g) をSFC (カラム：CHIRALCEL ADH (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール = 600/400) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (4.50 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t, J = 7.58 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.54 Hz), 2.76 (5H, brs), 3.04 (2H, brs), 3.44-3.90 (2H, m), 4.14-4.29 (3H, m), 4.46-4.93 (3H, m), 6.85-7.38 (7H, m), 7.40-7.66 (2H, m), 11.58-12.57 (1H, m).; MS m/z 483.3 [M+H]+;  Example 171
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid (optical) Isomer, tR2)
Racemic 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (4-ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid The body (10 g) is fractionated with SFC (column: CHIRALCEL ADH (trade name), 20 mmID x 250 mmL, manufactured by Daicel Chemical Industries, mobile phase: carbon dioxide / ethanol = 600/400), and the retention time is long. The title compound (4.50 g) was obtained.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.20 (3H, t, J = 7.58 Hz), 2.65 (2H, q, J = 7.54 Hz), 2.76 (5H, brs), 3.04 (2H, brs) , 3.44-3.90 (2H, m), 4.14-4.29 (3H, m), 4.46-4.93 (3H, m), 6.85-7.38 (7H, m), 7.40-7.66 (2H, m), 11.58-12.57 ( 1H, m) .; MS m / z 483.3 [M + H] + ;
実施例174
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((8-エチル-2,2,4-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸 Example 174
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((8-ethyl-2,2,4-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H- 1,4-Benzoxazin-5-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid
A) メチル 8-ブロモ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-カルボキシラート
　2-ブロモ-2-メチルプロパノイル ブロミド (0.325 ml)、メチル 2-アミノ-4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾアート (0.49 g)、炭酸カリウム (0.550 g)とアセトン (5 ml)の混合物を室温で塩化カルシウム管を用いて乾燥雰囲気下で終夜撹拌し、続いて3時間加熱還流した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルに通し、標題化合物 (0.37 g)を得た。更なる精製をせず次の反応に用いた。 A) Methyl 8-bromo-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-5-carboxylate 2-bromo-2-methylpropanoyl bromide (0.325 ml) A mixture of methyl 2-amino-4-bromo-3-hydroxybenzoate (0.49 g), potassium carbonate (0.550 g) and acetone (5 ml) was stirred overnight at room temperature in a dry atmosphere using a calcium chloride tube. Subsequently, the mixture was heated to reflux for 3 hours. Water was added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was passed through silica gel to obtain the title compound (0.37 g). Used in the next reaction without further purification.
B) 8-ブロモ-2,2,4-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-カルボン酸
　メチル 8-ブロモ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-カルボキシラート (0.37 g)、炭酸カリウム (0.326 g)、ヨードメタン (0.268 ml)とDMF (4 ml)の混合物を室温で塩化カルシウム管を用いて乾燥雰囲気下で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られたエステル体をTHF (4 ml)と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(4.00 ml)とMeOH (2 ml)に溶解し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液に塩酸を加え濃縮した。得られた結晶をろ取し標題化合物 (399 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.42 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 12.96-14.09 (1H, m).; MS m/z 314.2 [M+H]+;  B) Methyl 8-bromo-2,2,4-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-5-carboxylate 8-bromo-2,2-dimethyl-3- Mix a mixture of oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-5-carboxylate (0.37 g), potassium carbonate (0.326 g), iodomethane (0.268 ml) and DMF (4 ml) at room temperature. Stir overnight using a calcium tube in a dry atmosphere. Water was added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). The obtained ester was dissolved in THF (4 ml), 1M aqueous sodium hydroxide solution (4.00 ml) and MeOH (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Hydrochloric acid was added to the reaction solution and concentrated. The obtained crystals were collected by filtration to give the title compound (399 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.42 (6H, s), 3.15 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 12.96-14.09 (1H, m) .; MS m / z 314.2 [M + H] + ;
C) エチル 3-(2-((8-ブロモ-2,2,4-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
　DIPEA (0.887 ml)、エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(527 mg)、HATU (724 mg)、8-ブロモ-2,2,4-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-カルボン酸 (399 mg)とDMF(dry) (4 ml)の混合物を、塩化カルシウム管を用いて乾燥雰囲気下で室温で1時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.81 g)を得た。
MS m/z 676.2 [M+H]+;  C) Ethyl 3- (2-((8-bromo-2,2,4-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl) carbonyl) -1, 2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoate DIPEA (0.887 ml), ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H -Benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride (527 mg), HATU (724 mg), 8-bromo-2,2,4 -Trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-5-carboxylic acid (399 mg) and DMF (dry) (4 ml) were dried using a calcium chloride tube. Stir at room temperature for 1 hour under atmosphere. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.81 g).
MS m / z 676.2 [M + H] + ;
D) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((8-エチル-2,2,4-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
　エチル3-(2-((8-ブロモ-2,2,4-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-5-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート(200 mg, 0.30 mmol) と[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (200 mg, 0.30 mmol) のTHF(3 ml)溶液中に３Ｍエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル溶液）（0.395 ml）と２Ｍ塩化亜鉛(II)（2-メチルテトラヒドロフラン溶液）（0.593 ml）の混合物を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、60 ℃で2時間撹拌した。混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エステル体を得た。得られたエステル体をTHF (2 ml)、MeOH (1 ml)、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml)に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応溶液に塩酸を加え濃縮した。得られた固体をろ取し標題化合物 (240 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.16 (2H, td, J = 7.5, 1.9 Hz), 1.23-1.54 (6H, m), 2.56-3.18 (12H, m), 3.60 (2H, brs), 4.05 (1H, dd, J = 12.7, 5.5 Hz), 4.23 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.38-4.95 (3H, m), 6.84-7.63 (7H, m).; MS m/z 596.4 [M+H]+;  D) 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((8-ethyl-2,2,4-trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro- 2H-1,4-Benzoxazin-5-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid ethyl 3- (2-((8-bromo-2,2,4 -Trimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-5-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1, 4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoate (200 mg, 0.30 mmol) and [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (200 mg, 0.30 mmol) in THF A mixture of 3M ethylmagnesium bromide (diethyl ether solution) (0.395 ml) and 2M zinc (II) chloride (2-methyltetrahydrofuran solution) (0.593 ml) was added to the (3 ml) solution at room temperature. The mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain an ester. The obtained ester was dissolved in THF (2 ml), MeOH (1 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), and stirred at room temperature for 1 hour. Hydrochloric acid was added to the reaction solution and concentrated. The obtained solid was collected by filtration to give the title compound (240 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.16 (2H, td, J = 7.5, 1.9 Hz), 1.23-1.54 (6H, m), 2.56-3.18 (12H, m), 3.60 (2H, brs), 4.05 (1H, dd, J = 12.7, 5.5 Hz), 4.23 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.38-4.95 (3H, m), 6.84-7.63 (7H, m) .; MS m / z 596.4 [M + H] + ;
実施例180
3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸 Example 180
3- (2- (4-Ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoic acid
A) エチル 3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
　エチル (2E)-3-(7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート (458 mg)、 (4-エチルフェニル)(7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)メタノン (823 mg)、 ナトリウム ドデシル スルファート (101 mg)およびTEA (0.977 ml)とCPME (6 ml)および水 (1.5 ml)の混合物にクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(86 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、80 ℃で2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (520 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.22 (3H, m), 1.23-1.28 (3H, m), 1.73-1.95 (1H, m), 2.42-2.59 (1H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 2.78-2.95 (2H, m), 2.98-3.17 (2H, m), 3.88-3.96 (3H, m), 4.01-4.12 (2H, m), 4.36-4.44 (3H, m), 4.52-4.69 (2H, m), 4.71-4.89 (2H, m), 6.50-6.63 (1H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.40-7.50 (1H, m).; MS m/z 527.4 [M+H]+;  A) Ethyl 3- (2- (4-ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzotriazol-5-yl ) Propanoate ethyl (2E) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) acrylate (458 mg), (4-ethylphenyl) (7- (4,4,5,5 -Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) methanone (823 mg), sodium dodecyl sulfate (101 mg) and TEA (0.977 ml) Chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimer (86 mg) was added at room temperature to a mixture of ATP and CPME (6 ml) and water (1.5 ml). The mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (520 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.07-1.22 (3H, m), 1.23-1.28 (3H, m), 1.73-1.95 (1H, m), 2.42-2.59 (1H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 2.78-2.95 (2H, m), 2.98-3.17 (2H, m), 3.88-3.96 (3H, m), 4.01-4.12 (2H, m), 4.36-4.44 (3H, m) , 4.52-4.69 (2H, m), 4.71-4.89 (2H, m), 6.50-6.63 (1H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.31-7.38 ( 2H, m), 7.40-7.50 (1H, m) .; MS m / z 527.4 [M + H] + ;
B) 3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
　エチル 3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート (520 mg)とEtOH (10 ml)混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml) を室温で加えた。80 ℃で 5分間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣に２Ｍ塩酸(11 ml) を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (320 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.25 (3H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.55 Hz), 2.77 (2H, brs), 3.10 (2H, brs), 3.32 (2H, s), 3.43-3.82 (1H, m), 3.93 (3H, brs), 4.33 (3H, s), 4.39-4.75 (2H, m), 6.93 (1H, br.), 7.05-7.12 (1H, m), 7.19-7.39 (6H, m), 7.41-7.52 (1H, m), 12.08 (1H, brs).; MS m/z 499.2 [M+H]+;  B) 3- (2- (4-Ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) Ethyl propanoate 3- (2- (4-Ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzotriazol-5-yl ) To a mixture of propanoate (520 mg) and EtOH (10 ml) was added 2M aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) at room temperature. After stirring at 80 ° C. for 5 minutes, the reaction solution was concentrated. To the residue was added 2M hydrochloric acid (11 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (320 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.18-1.25 (3H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.55 Hz), 2.77 (2H, brs), 3.10 (2H, brs), 3.32 ( 2H, s), 3.43-3.82 (1H, m), 3.93 (3H, brs), 4.33 (3H, s), 4.39-4.75 (2H, m), 6.93 (1H, br.), 7.05-7.12 (1H , m), 7.19-7.39 (6H, m), 7.41-7.52 (1H, m), 12.08 (1H, brs) .; MS m / z 499.2 [M + H] + ;
実施例181
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸 Example 181
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) carbonyl) -1,2 , 3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid
A) メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2-ジメトキシエトキシ)ベンゾアート
　メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾアート (6.9 g)と2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン (6.32 ml)と炭酸カリウム (7.38 g)とDMF (44.5 ml)の混合物を100 ℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (4.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.38 (6H, s), 3.69-3.77 (3H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.66 (1H, t, J = 5.09 Hz), 5.18 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.71 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.47 Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.71 Hz).; MS m/z 345.1 [M-H]+; A) Methyl 4- (benzyloxy) -2- (2,2-dimethoxyethoxy) benzoate Methyl 4- (benzyloxy) -2-hydroxybenzoate (6.9 g) and 2-bromo-1,1-dimethoxyethane A mixture of (6.32 ml), potassium carbonate (7.38 g) and DMF (44.5 ml) was stirred at 100 ° C. overnight. Water was added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (4.3 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.38 (6H, s), 3.69-3.77 (3H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.66 (1H, t, J = 5.09 Hz), 5.18 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.71 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.47 Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.71 Hz ) .; MS m / z 345.1 [MH] + ;
B) メチル 4-(ベンジルオキシ)-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート
　メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2-ジメトキシエトキシ)ベンゾアート (9 g)とポリリン酸 (6.23 g)の混合物を100 ℃で2時間撹拌した。混合物に室温で氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.57 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.99-7.10 (2H, m), 7.31-7.47 (3H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.7 Hz).; MS m/z 283.1 [M+H]+;  B) Methyl 4- (benzyloxy) -1-benzofuran-7-carboxylate Methyl 4- (benzyloxy) -2- (2,2-dimethoxyethoxy) benzoate (9 g) and polyphosphoric acid (6.23 g) The mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. Ice water was added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.57 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.88 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.99-7.10 (2H, m), 7.31-7.47 (3H, m), 7.48-7.58 (2H , m), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.7 Hz) .; MS m / z 283.1 [M + H] + ;
C) メチル 4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート
　メチル 4-(ベンジルオキシ)-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート (1.96 g)およびパラジウム (200 mg)およびTHF (30 ml)とMeOH (30 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、60 ℃で2日間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (1.36 g)を得た。生成物はこれ以上の精製を行わずに次の反応に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.03 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.72 (3H, s), 4.60 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.35 (1H, brs).; MS m/z 195.2 [M+H]+;  C) Methyl 4-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Methyl 4- (benzyloxy) -1-benzofuran-7-carboxylate (1.96 g) and palladium (200 mg) and THF ( A mixture of 30 ml) and MeOH (30 ml) was stirred at 60 ° C. for 2 days under an atmospheric pressure of hydrogen. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.36 g). The product was used in the next reaction without further purification.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ3.03 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.72 (3H, s), 4.60 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.38 (1H, d , J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.35 (1H, brs) .; MS m / z 195.2 [M + H] + ;
D) メチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート
　メチル 4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート(1.36 g)とピリジン (1.699 ml)とアセトニトリル(15 ml)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸 無水物（1.775 ml）を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.75 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.30-3.35 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.78 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz).; MS m/z 327.0 [M+H]+;  D) Methyl 4-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Methyl 4-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate To a mixture of (1.36 g), pyridine (1.699 ml) and acetonitrile (15 ml) was added trifluoromethanesulfonic anhydride (1.775 ml) at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the mixture at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.75 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.30-3.35 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.78 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz) .; MS m / z 327.0 [M + H] + ;
E) メチル 4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート
　２Ｍ塩化亜鉛(II) (2-メチルテトラヒドロフラン溶液)（0.558 ml）とTHF(dry)(0.8 ml)の混合物に3Mエチルマグネシウムブロミド (エチルエーテル溶液) (0.332 ml)を室温で加えた。室温で 5分間撹拌後、混合物にメチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート (130 mg)のTHF(dry) (1.6 ml)溶液と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (29.2 mg)を加えた。 混合物を窒素雰囲気下、60 ℃で終夜撹拌した。混合物に室温で氷水および2M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、不溶物を除いた後濃縮、HPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (35 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.09-1.28 (3H, m), 2.46-2.70 (2H, m), 3.05-3.23 (2H, m), 3.81-3.93 (3H, m), 4.66-4.81 (2H, m), 6.66-6.79 (1H, m), 7.65-7.73 (1H, m).; MS m/z 207.4 [M+H]+;  E) Methyl 4-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate 2M zinc chloride (II) (2-methyltetrahydrofuran solution) (0.558 ml) and THF (dry) (0.8 ml) 3M ethylmagnesium bromide (ethyl ether solution) (0.332 ml) was added at room temperature. After stirring at room temperature for 5 minutes, the mixture was mixed with methyl 4-((((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate (130 mg) in THF (dry) (1.6 ml ) Solution and [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) (29.2 mg) were added. The mixture was stirred at 60 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. Ice water and 2M hydrochloric acid were added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate to remove insoluble matters, concentrated, and purified by HPLC (L-Column 2 ODS, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)). A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fraction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (35 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ1.09-1.28 (3H, m), 2.46-2.70 (2H, m), 3.05-3.23 (2H, m), 3.81-3.93 (3H, m), 4.66- 4.81 (2H, m), 6.66-6.79 (1H, m), 7.65-7.73 (1H, m) .; MS m / z 207.4 [M + H] + ;
F) 4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸
　メチル 4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート(173 mg)とMeOH (2 ml)とTHF (4 ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液（4 ml）を加え、室温で終夜撹拌した。1M塩酸を加え反応液を濃縮し、生成した固体をろ取し、標題化合物 (130 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.57 Hz), 2.52-2.61 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 8.80 Hz), 4.60 (2H, t, J = 8.76 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.16 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.16 Hz), 12.41 (1H, brs).; MS m/z193.0 [M+H]+;  F) Methyl 4-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate 4-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate (173 mg) and MeOH (2 ml) To a mixture of THF (4 ml) was added 1M aqueous sodium hydroxide solution (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. 1M Hydrochloric acid was added, the reaction mixture was concentrated, and the resulting solid was collected by filtration to give the title compound (130 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.16 (3H, t, J = 7.57 Hz), 2.52-2.61 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 8.80 Hz), 4.60 (2H, t, J = 8.76 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.16 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.16 Hz), 12.41 (1H, brs) .; MS m / z 193.0 (M + H ] + ;
G) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
　エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (107 mg)と4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸 (33 mg)とHATU (98 mg)とDMA (1.717ml)の混合物にDIPEA (0.090 ml)を室温で加え、30分間撹拌した。混合物に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (95mg)を得た。
MS m/z 553.4 [M+H]+;  G) Ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) carbonyl)- 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 7-yl) propanoate hydrochloride (107 mg) and 4-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid (33 mg) in a mixture of HATU (98 mg) and DMA (1.717 ml) in DIPEA (0.090 ml) was added at room temperature and stirred for 30 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the mixture under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (95 mg).
MS m / z 553.4 [M + H] + ;
H) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
　エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (95 mg)とTHF (1 ml)とMeOH (0.5 ml)の混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液 (0.329 ml)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物を0 ℃にて1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (90 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.66-1.82 (1H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.68-2.82 (5H, m), 2.90-3.21 (5H, m), 4.18-4.28 (3H, m), 4.33-4.59 (3H, m), 4.67 (1H, s), 4.73-4.90 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96-7.25 (4H, m), 7.38-7.64 (2H, m), 11.33-12.80 (1H, m).; MS m/z 525.3 [M+H]+;  H) 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) carbonyl) -1 , 2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) ethyl propanoate 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-ethyl-2,3 -Dihydro-1-benzofuran-7-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate (95 mg) in a mixture of THF (1 ml) and MeOH (0.5 ml) Aqueous sodium hydroxide (0.329 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid at 0 ° C. and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (90 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.17 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.66-1.82 (1H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.68-2.82 (5H, m), 2.90-3.21 (5H, m), 4.18-4.28 (3H, m), 4.33-4.59 (3H, m), 4.67 (1H, s), 4.73-4.90 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96-7.25 (4H, m), 7.38-7.64 (2H, m), 11.33-12.80 (1H, m) .; MS m / z 525.3 [M + H] + ;
実施例183
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸 Example 183
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-propyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) carbonyl) -1,2 , 3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid
A) メチル 4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート
　メチル 4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート(130 mg)と0.5Mプロピル亜鉛ブロミド（THF溶液）(1.6 ml)とTHF(dry) (2 ml)の混合物に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド (29.2 mg)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、70 ℃で24時間撹拌した。室温に冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルショートパスカラムを通した後、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物 (35 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.90-1.01 (3H, m), 1.60-1.69 (2H, m), 2.49-2.58 (2H, m), 3.09-3.19 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.72 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz).; MS m/z 221.1 [M+H]+;  A) Methyl 4-propyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Methyl 4-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate (130 mg), 0.5M propylzinc bromide (THF solution) (1.6 ml) and THF (dry) (2 ml) were mixed with [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride ( 29.2 mg) was added at room temperature. The mixture was stirred at 70 ° C. for 24 hours under an argon atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, passed through a silica gel short pass column, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by HPLC (L-Column 2 ODS, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)). A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fraction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (35 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.90-1.01 (3H, m), 1.60-1.69 (2H, m), 2.49-2.58 (2H, m), 3.09-3.19 (2H, m), 3.89 ( 3H, s), 4.72 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz) .; MS m / z 221.1 (M + H] + ;
B) 4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸
　メチル 4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシラート(35 mg)とTHF (1 ml)とMeOH (0.5 ml)と1M水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml)の混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を0 ℃にて１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣はこれ以上精製すること無く次工程で使用した。
MS m/z 207.4 [M+H]+;  B) Methyl 4-propyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate 4-propyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate (35 mg) and THF (1 ml) A mixture of MeOH (0.5 ml) and 1M aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid at 0 ° C. and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was used in the next step without further purification.
MS m / z 207.4 [M + H] + ;
C) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
　4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸(25 mg)とDMA (1.2 ml)の混合物にエチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(65.4 mg)とHATU (69.1 mg)とDIPEA (0.0635 ml)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (25 mg)を得た。
MS m/z 567.4 [M+H]+;  C) Ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-propyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) carbonyl)- 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate 4-propyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid (25 mg) and DMA (1.2 ml) in ethyl 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride (65.4 mg) with HATU (69.1 mg) and DIPEA (0.0635 ml) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the mixture was added saturated brine at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (25 mg).
MS m / z 567.4 [M + H] + ;
D) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
　エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((4-プロピル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (25 mg)とTHF (1 ml)とMeOH (0.5 ml)と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml)の混合物を40 ℃で40分間撹拌した。混合物を0 ℃にて１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (24 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.82-0.99 (3H, m), 1.35 (3H, s), 1.49-1.66 (2H, m), 2.75 (4H, d, J = 17.9 Hz), 2.96-3.19 (4H, m), 3.55-3.85 (2H, m), 4.16-4.90 (8H, m), 6.58-7.65 (7H, m), 11.37-12.77 (1H, m).; MS m/z 539.3 [M+H]+;   D) 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-propyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) carbonyl) -1 , 2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) ethyl propanoate 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((4-propyl-2,3 -Dihydro-1-benzofuran-7-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate (25 mg), THF (1 ml), MeOH (0.5 ml) and 1M hydroxylation A mixture of aqueous sodium (1 ml) was stirred at 40 ° C. for 40 minutes. The mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid at 0 ° C. and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (24 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.82-0.99 (3H, m), 1.35 (3H, s), 1.49-1.66 (2H, m), 2.75 (4H, d, J = 17.9 Hz) , 2.96-3.19 (4H, m), 3.55-3.85 (2H, m), 4.16-4.90 (8H, m), 6.58-7.65 (7H, m), 11.37-12.77 (1H, m) .; MS m / z 539.3 [M + H] + ;
実施例187
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸 Example 187
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((7-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl) carbonyl) -1,2 , 3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoic acid
A) メチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾアート
　メチル 2-アリル-4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾアート (1.5 g)とTHF (26 ml)と水 (26 ml)の混合物に過ヨウ素酸ナトリウム (2.367 g)を0 ℃で少しずつ加えた。同じ温度で 5分間撹拌後、四酸化オスミウム (1 g)を加え0 ℃で4時間撹拌した。反応溶液をろ過した後、ろ液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をMeOH (26 ml)に溶解させ、水酸化ホウ素ナトリウム (0.6 g)を0 ℃で加えた後、同じ温度で1時間撹拌した。混合物に0 ℃で１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.84-3.10 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.44 (1H, m), 7.49-7.71 (1H, m).; MS m/z273.0 [M-H]-;  A) Methyl 4-bromo-3-hydroxy-2- (2-hydroxyethyl) benzoate Methyl 2-allyl-4-bromo-3-hydroxybenzoate (1.5 g), THF (26 ml) and water (26 ml Sodium periodate (2.367 g) was added in portions at 0 ° C. After stirring at the same temperature for 5 minutes, osmium tetroxide (1 g) was added and stirred at 0 ° C. for 4 hours. The reaction solution was filtered, saturated brine was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in MeOH (26 ml), sodium borohydride (0.6 g) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hr. 1M hydrochloric acid was added to the mixture at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.1 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ2.84-3.10 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz ), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.44 (1H, m), 7.49-7.71 (1H, m) .; MS m / z273.0 [MH] - ;
B) メチル 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート
　メチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾアート (1.1 g)とトリフェニルホスフィン (1.2 g)とトルエン (20 ml)の混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル (40%トルエン溶液)（2.53 ml）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、50 ℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (950 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.64 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.89 (3H, s), 4.71 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.32-7.41 (2H, m).;  B) Methyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxylate Methyl 4-bromo-3-hydroxy-2- (2-hydroxyethyl) benzoate (1.1 g) and triphenylphosphine (1.2 To a mixture of g) and toluene (20 ml) was added diisopropyl azodicarboxylate (40% toluene solution) (2.53 ml) at room temperature. The mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (950 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ3.64 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.89 (3H, s), 4.71 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.32-7.41 (2H, m ) .;
C) メチル 7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート
　１Ｍエチルマグネシウムブロミド（THF溶液）(5.8 ml)と２Ｍ塩化亜鉛(II)（2-メチルテトラヒドロフラン溶液）(3.2 ml)とTHF(dry) (1 ml)の混合物を室温で5分間撹拌し、反応溶液にメチル 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート(500 mg)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド (142 mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、60 ℃で4時間撹拌した。混合物に室温で０．１Ｍ塩酸を加え、溶液をシリカゲルに通した。溶出液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (400 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.54 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.85-3.90 (3H, m), 4.60 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz).;  C) Methyl 7-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxylate 1M ethylmagnesium bromide (THF solution) (5.8 ml) and 2M zinc chloride (II) (2-methyltetrahydrofuran solution) (3.2 ml) ) And THF (dry) (1 ml) were stirred at room temperature for 5 minutes, and methyl 7-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxylate (500 mg) and [1, 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride (142 mg) was added. The mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. To the mixture was added 0.1 M hydrochloric acid at room temperature, and the solution was passed through silica gel. Saturated brine was added to the eluate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (400 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.54 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.85- 3.90 (3H, m), 4.60 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz);
D) 7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボン酸
　メチル 7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート(400 mg)とTHF (2 ml)とMeOH (1 ml)と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml)の混合物を50 ℃で5時間撹拌した。混合物を0 ℃にて１Ｍ塩酸で中和し、生じた沈殿物をろ取し、標題化合物 (370 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.44 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.55 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.73 (1H, brs).;  D) Methyl 7-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxylate 7-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxylate (400 mg) and THF (2 ml) A mixture of MeOH (1 ml) and 1M aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid at 0 ° C., and the resulting precipitate was collected by filtration to give the title compound (370 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.44 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.55 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.73 (1H, brs);
E) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート
　7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボン酸 (60 mg)とDMA (3 ml)の混合物にエチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(155 mg)とHATU (178 mg)とDIPEA (0.164 ml)を室温で加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (144 mg)を得た。
MS m/z 553.3 [M+H]+;  E) Ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((7-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl) carbonyl)- 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate 7-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxylic acid (60 mg) and DMA (3 ml) in ethyl 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride (155 mg) with HATU (178 mg) and DIPEA (0.164 ml) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. To the mixture was added saturated brine at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (144 mg).
MS m / z 553.3 [M + H] + ;
F) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパン酸
　エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート (144 mg)とTHF (1 ml)とMeOH (0.5 ml)と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0 ℃にて１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (120 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.10-1.20 (3H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.76 (5H, brs), 3.07 (4H, brs), 3.51 (1H, brs), 3.78 (1H, brs), 4.23 (3H, s), 4.51 (3H, brs), 4.60-4.91 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.94-7.65 (6H, m), 11.31-12.51 (1H, m).; MS m/z525.3;  F) 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((7-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl) carbonyl) -1 , 2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) ethyl propanoate 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2-((7-ethyl-2,3 -Dihydro-1-benzofuran-4-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate (144 mg), THF (1 ml), MeOH (0.5 ml) and 1M hydroxylation A mixture of aqueous sodium (1 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid at 0 ° C. and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (120 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.10-1.20 (3H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.76 (5H, brs), 3.07 (4H, brs), 3.51 (1H, brs), 3.78 (1H, brs), 4.23 (3H, s), 4.51 (3H, brs), 4.60-4.91 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.94-7.65 (6H , m), 11.31-12.51 (1H, m) .; MS m / z 525.3;
実施例191
3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸 Example 191
3- (2-((4-Ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1-ethyl -4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoic acid
A) エチル 3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
　4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸 (45 mg)とDMA (2 ml)の混合物にエチル 3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(131 mg)とHATU (134 mg)とDIPEA (0.123 ml)を室温で加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (140 mg)を得た。
MS m/z 567.3 [M+H]+;  A) Ethyl 3- (2-((4-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- ( 1-ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoate ethyl in a mixture of 4-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid (45 mg) and DMA (2 ml) 3- (1-Ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride (131 mg) and HATU (134 mg) and DIPEA (0.123 ml) were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. To the mixture was added saturated brine at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (140 mg).
MS m / z 567.3 [M + H] + ;
B) 3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
　エチル 3-(2-((4-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート (130 mg)とTHF (1 ml)とMeOH (0.5 ml)と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0 ℃にて１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (83 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.17 (3H, td, J = 7.3, 3.0 Hz), 1.40-1.53 (3H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.70-2.81 (5H, m), 2.98-3.20 (4H, m), 3.45 (1H, brs), 3.76 (1H, brs), 4.33-4.92 (7H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94-7.27 (4H, m), 7.38-7.54 (1H, m), 7.55-7.67 (1H, m), 11.78-12.35 (1H, m).; MS m/z 539.3 [M+H]+;   B) 3- (2-((4-Ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1 -Ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) ethyl propanoate 3- (2-((4-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) carbonyl) -1,2 , 3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1-ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoate (130 mg), THF (1 ml) and MeOH (0.5 ml) And 1M aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) were stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid at 0 ° C. and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (83 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.17 (3H, td, J = 7.3, 3.0 Hz), 1.40-1.53 (3H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.70 -2.81 (5H, m), 2.98-3.20 (4H, m), 3.45 (1H, brs), 3.76 (1H, brs), 4.33-4.92 (7H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz ), 6.94-7.27 (4H, m), 7.38-7.54 (1H, m), 7.55-7.67 (1H, m), 11.78-12.35 (1H, m) .; MS m / z 539.3 [M + H] + ;
実施例192
3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸 Example 192
3- (2-((7-Ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1-ethyl -4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoic acid
A) エチル 3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
　7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボン酸 (60 mg)とDMA (2 ml)の混合物にエチル 3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (141 mg)とHATU (142 mg)とDIPEA (0.125 ml)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に室温で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (140 mg)を得た。
MS m/z 567.3 [M+H]+;  A) Ethyl 3- (2-((7-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- ( 1-Ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoate 7-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxylic acid (60 mg) and DMA (2 ml) in ethyl 3- (1-Ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride (141 mg) and HATU (142 mg) and DIPEA (0.125 ml) were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To the mixture was added saturated brine at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (140 mg).
MS m / z 567.3 [M + H] + ;
B) 3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
　エチル 3-(2-((7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1-エチル-4-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート (140 mg)とTHF (1 ml)とMeOH (0.5 ml)と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0 ℃にて１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (130 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.11-1.19 (3H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.52-2.57 (2H, m), 2.65-2.86 (5H, m), 3.07 (4H, brs), 3.43-3.57 (1H, m), 3.78 (1H, brs), 4.35-4.92 (7H, m), 6.62-6.80 (1H, m), 6.96-7.29 (4H, m), 7.39-7.70 (2H, m), 11.83-12.25 (1H, m).; MS m/z 539.3 [M+H]+;  B) 3- (2-((7-Ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl) carbonyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1 -Ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoic acid ethyl 3- (2-((7-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl) carbonyl) -1,2 , 3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1-ethyl-4-methyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoate (140 mg), THF (1 ml) and MeOH (0.5 ml) And 1M aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) were stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid at 0 ° C. and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (130 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ1.11-1.19 (3H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.52-2.57 (2H, m), 2.65-2.86 (5H, m), 3.07 (4H, brs), 3.43-3.57 (1H, m), 3.78 (1H, brs), 4.35-4.92 (7H, m), 6.62-6.80 (1H, m), 6.96-7.29 (4H, m), 7.39-7.70 (2H, m), 11.83-12.25 (1H, m) .; MS m / z 539.3 [M + H] + ;
実施例200
3-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸 Example 200
3- (2- (tert-butoxycarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-8-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazole-5- Yl) propanoic acid
A) tert-ブチル8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート
　tert-ブチル 8-ヒドロキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート (3.74 g)とアセトニトリル (74 ml)とピリジン (20 ml)の混合物にトリフルオロメタンスルホン酸 無水物 (3.06 ml)を0 ℃で滴下した。混合物を0 ℃で1.5時間撹拌した。混合物に0 ℃で水を加え、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (4.58 g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (9H, s), 1.63 (2H, brs), 2.95-3.08 (2H, m), 3.62 (2H, brs), 4.41 (2H, s), 7.19-7.32 (2H, m), 7.34-7.40 (1H, m).; A) tert-butyl 8-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -1,3,4,5-tetrahydro-2H-2-benzazepine-2-carboxylate tert-butyl 8-hydroxy-1,3 , 4,5-Tetrahydro-2H-2-benzazepine-2-carboxylate (3.74 g), acetonitrile (74 ml) and pyridine (20 ml) were mixed with trifluoromethanesulfonic anhydride (3.06 ml) at 0 ° C. It was dripped at. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1.5 hours. Water was added to the mixture at 0 ° C., and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with aqueous citric acid solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (4.58 g) as a pale yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.31 (9H, s), 1.63 (2H, brs), 2.95-3.08 (2H, m), 3.62 (2H, brs), 4.41 (2H, s), 7.19-7.32 (2H, m), 7.34-7.40 (1H, m) .;
B) tert-ブチル8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート
　tert-ブチル 8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート (4.69 g)とDME (115 ml)の混合物に4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (3.61 g)と酢酸カリウム (3.49 g)と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (0.484 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で16時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過した。ろ液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (4.22 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.34 (21H, m), 1.61 (2H, brs), 2.94 (2H, brs), 3.59 (2H, brs), 4.34 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.49-7.59 (1H, m).; MS m/z 318.3; B) tert-butyl 8- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1,3,4,5-tetrahydro-2H-2-benzazepine-2 -Carboxylate tert-butyl 8-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -1,3,4,5-tetrahydro-2H-2-benzazepine-2-carboxylate (4.69 g) and DME (115 ml ), 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane (3.61 g) and potassium acetate (3.49 g ) And [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (0.484 g) were added at room temperature. The mixture was stirred at 90 ° C. for 16 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through celite. Water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (4.22 g) as a colorless oil.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.25-1.34 (21H, m), 1.61 (2H, brs), 2.94 (2H, brs), 3.59 (2H, brs), 4.34 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.49-7.59 (1H, m) .; MS m / z 318.3;
C) tert-ブチル8-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート
　エチル (2E)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート (1.51 g)とtert-ブチル 8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート (3.45 g)とナトリウム ドデシル スルファート (0.888 g)とTEA (2.57 ml)とCPME (80 ml)と水(26.7 ml)の混合物にクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー (0.152 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応液をセライトろ過し、得られたろ液を酢酸エチル－水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.99 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.07 (9H, s), 1.31 (1H, s), 1.57 (2H, brs), 2.74 (3H, s), 2.85 (2H, brs), 3.08-3.18 (2H, m), 3.55 (2H, brs), 3.88-3.98 (3H, m), 4.23 (3H, s), 4.77-4.90 (1H, m), 6.85-7.24 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53-7.63 (1H, m).; MS m/z493.4 [M+H]+; C) tert-butyl 8- (1- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3-ethoxy-3-oxopropyl) -1,3,4,5-tetrahydro-2H-2 -Benzazepine-2-carboxylate ethyl (2E) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) acrylate (1.51 g) and tert-butyl 8- (4,4,5,5 -Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1,3,4,5-tetrahydro-2H-2-benzazepine-2-carboxylate (3.45 g) and sodium dodecyl sulfate (0.888 g) Chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimer (0.152 g) was added at room temperature to a mixture of A, TEA (2.57 ml), CPME (80 ml) and water (26.7 ml). The mixture was stirred at 90 ° C. overnight under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the reaction solution was filtered through Celite, and the obtained filtrate was partitioned with ethyl acetate-water. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.99 g) as a colorless oil.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.07 (9H, s), 1.31 (1H, s), 1.57 (2H, brs), 2.74 (3H, s), 2.85 (2H, brs), 3.08-3.18 (2H, m), 3.55 (2H, brs), 3.88-3.98 (3H, m), 4.23 (3H, s), 4.77-4.90 (1H, m) , 6.85-7.24 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53-7.63 (1H, m) .; MS m / z 493.4 [M + H] + ;
D) 3-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
　tert-ブチル 8-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート (100 mg)、MeOH（3 ml）およびTHF（3 ml）の混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (5 ml)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に0 ℃で１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：水/アセトニトリル（0.1％ TFA含有系））で精製した。減圧下濃縮して生じた固体を濾取し、水とヘキサンで洗浄後、乾燥して標題化合物 (48 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (9H, s), 1.57 (2H, brs), 2.74 (3H, s), 2.86 (2H, brs), 2.95-3.09 (2H, m), 3.56 (2H, brs), 4.23 (5H, s), 4.78-4.85 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.04-7.19 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.15 (1H, brs).; MS m/z463.1 [M-H]+; D) 3- (2- (tert-butoxycarbonyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-8-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazole- 5-yl) propanoic acid tert-butyl 8- (1- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3-ethoxy-3-oxopropyl) -1,3,4,5-tetrahydro To a mixture of -2H-2-benzazepine-2-carboxylate (100 mg), MeOH (3 ml) and THF (3 ml) was added 2M aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 1M hydrochloric acid was added to the mixture at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by HPLC (L-Column 2 ODS, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)). The solid produced by concentration under reduced pressure was collected by filtration, washed with water and hexane, and dried to give the title compound (48 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.98 (9H, s), 1.57 (2H, brs), 2.74 (3H, s), 2.86 (2H, brs), 2.95-3.09 (2H, m), 3.56 (2H, brs), 4.23 (5H, s), 4.78-4.85 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.04-7.19 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.15 (1H, brs) .; MS m / z 463.1 [MH] + ;
実施例211
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(2-フェニルプロパノイル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)プロパン酸 Example 211
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (2-phenylpropanoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-8 -Il) propanoic acid
A) エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)プロパノアート　塩酸塩
　tert-ブチル 8-(1-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-カルボキシラート (1.98 g)と酢酸エチル(10 ml)、4M塩化水素（酢酸エチル溶液）の混合物を室温で15時間撹拌後、反応液を濃縮し、標題化合物 (1.74 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.05 (3H, m), 1.79 (2H, brs), 2.79 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 10.0 Hz), 3.14-3.22 (2H, m), 3.27 (2H, brs), 3.93 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.24 (5H, s), 4.85 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29-7.42 (2H, m), 7.50-7.67 (2H, m), 8.97 (2H, brs).; MS m/z 393.4 [M+H]+; A) Ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-8-yl) propanoate hydrochloride tert -Butyl 8- (1- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3-ethoxy-3-oxopropyl) -1,3,4,5-tetrahydro-2H-2-benzazepine After stirring a mixture of 2-carboxylate (1.98 g), ethyl acetate (10 ml) and 4M hydrogen chloride (ethyl acetate solution) at room temperature for 15 hours, the reaction mixture was concentrated to give the title compound (1.74 g) as a white solid Got as.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.96-1.05 (3H, m), 1.79 (2H, brs), 2.79 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 10.0 Hz), 3.14- 3.22 (2H, m), 3.27 (2H, brs), 3.93 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.24 (5H, s), 4.85 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d , J = 7.9 Hz), 7.29-7.42 (2H, m), 7.50-7.67 (2H, m), 8.97 (2H, brs) .; MS m / z 393.4 [M + H] + ;
B) 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(2-フェニルプロパノイル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)プロパン酸
　2-フェニルプロピオン酸 (52.5 mg)、エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)プロパノアート 塩酸塩 (100mg)、HATU (89 mg)、DIPEA (0.041 ml)とDMF(1 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール（１ml）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.583 ml)を加え室温で終夜撹拌し、１Ｍ塩酸で中和した。半分の容積の溶媒を減圧下留去し、生じた析出物をろ取し、標題化合物 (62 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.87-1.81 (5H, m), 2.65-2.94 (5H, m), 2.99-3.23 (2H, m), 3.40-3.86 (2H, m), 3.92-4.30 (4H, m), 4.33-4.47 (2H, m), 4.76-4.94 (1H, m), 6.89-7.27 (8H, m), 7.38-7.72 (2H, m), 12.17 (1H, brs).; MS m/z497.3 [M+H]+;  B) 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (2-phenylpropanoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzoazepine -8-yl) propanoic acid 2-phenylpropionic acid (52.5 mg), ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2,3,4,5-tetrahydro- A mixture of 1H-2-benzoazepin-8-yl) propanoate hydrochloride (100 mg), HATU (89 mg), DIPEA (0.041 ml) and DMF (1 ml) was stirred at room temperature overnight. Water was added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To a solution of the obtained residue in ethanol (1 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.583 ml) was added and stirred overnight at room temperature, and neutralized with 1M hydrochloric acid. Half of the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting precipitate was collected by filtration to give the title compound (62 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.87-1.81 (5H, m), 2.65-2.94 (5H, m), 2.99-3.23 (2H, m), 3.40-3.86 (2H, m), 3.92-4.30 (4H, m), 4.33-4.47 (2H, m), 4.76-4.94 (1H, m), 6.89-7.27 (8H, m), 7.38-7.72 (2H, m), 12.17 (1H, brs ) .; MS m / z 497.3 [M + H] + ;
実施例217
3-(2-(2-(4-クロロフェニル)プロパノイル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸 Example 217
3- (2- (2- (4-Chlorophenyl) propanoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzoazepin-8-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo Triazol-5-yl) propanoic acid
A) エチル 3-(2-(2-(4-クロロフェニル)プロパノイル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート
　エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)プロパノアート 塩酸塩 (100.3 mg)と2-(4-クロロフェニル)プロパン酸 (64.8 mg)とHATU (133 mg)とDIPEA (0.163 ml)とDMA (1 mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (118.6 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.09 (4H, m), 1.13-1.27 (2H, m), 1.37-1.79 (2H, m), 2.72-2.78 (3H, m), 2.82 (2H, s), 3.07-3.24 (2H, m), 3.62 (1H, brs), 3.87-4.11 (4H, m), 4.18-4.27 (3H, m), 4.37-4.54 (2H, m), 4.78-4.90 (1H, m), 6.73-7.86 (9H, m).; MS m/z 559.4 [M+H]+;  A) Ethyl 3- (2- (2- (4-chlorophenyl) propanoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-8-yl) -3- (1,4-dimethyl- 1H-Benzotriazol-5-yl) propanoate ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine- A mixture of 8-yl) propanoate hydrochloride (100.3 mg), 2- (4-chlorophenyl) propanoic acid (64.8 mg), HATU (133 mg), DIPEA (0.163 ml) and DMA (1 mL) under a nitrogen atmosphere Stir at room temperature for 15 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (118.6 mg) as a colorless oil.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.90-1.09 (4H, m), 1.13-1.27 (2H, m), 1.37-1.79 (2H, m), 2.72-2.78 (3H, m), 2.82 (2H, s), 3.07-3.24 (2H, m), 3.62 (1H, brs), 3.87-4.11 (4H, m), 4.18-4.27 (3H, m), 4.37-4.54 (2H, m), 4.78 -4.90 (1H, m), 6.73-7.86 (9H, m) .; MS m / z 559.4 [M + H] + ;
B) 3-(2-(2-(4-クロロフェニル)プロパノイル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
　エチル 3-(2-(2-(4-クロロフェニル)プロパノイル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパノアート (117 mg)と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）とMeOH (1 ml)とTHF (1 ml)の混合物を、室温で1時間撹拌した。有機溶媒の濃縮後、１Ｍ塩酸で中和し、生成した粉末をろ取して標題化合物 (85 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.11-1.25 (1H, m), 1.41-1.78 (2H, m), 2.64-3.00 (8H, m), 3.80-4.13 (2H, m), 4.18-4.26 (3H, m), 4.32-4.51 (2H, m), 4.76-4.92 (1H, m), 6.88-7.30 (7H, m), 7.40-7.65 (2H, m), 1H hidden.; MS m/z531.2 [M+H]+;  B) 3- (2- (2- (4-Chlorophenyl) propanoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-8-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H -Benzotriazol-5-yl) propanoic acid ethyl 3- (2- (2- (4-chlorophenyl) propanoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzoazepin-8-yl) -3 -(1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoate (117 mg), 2M aqueous sodium hydroxide solution (1 ml), MeOH (1 ml) and THF (1 ml) were mixed at room temperature. Stir for 1 hour. The organic solvent was concentrated and neutralized with 1M hydrochloric acid, and the resulting powder was collected by filtration to give the title compound (85 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.94 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.11-1.25 (1H, m), 1.41-1.78 (2H, m), 2.64-3.00 (8H, m ), 3.80-4.13 (2H, m), 4.18-4.26 (3H, m), 4.32-4.51 (2H, m), 4.76-4.92 (1H, m), 6.88-7.30 (7H, m), 7.40-7.65 (2H, m), 1H hidden .; MS m / z531.2 [M + H] + ;
実施例219
3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2-(2-メチル-2-フェニルプロパノイル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)プロパン酸
　エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-2-ベンゾアゼピン-8-イル)プロパノアート 塩酸塩 (100 mg)とDIPEA (0.163 ml)とアセトニトリル(2 ml)の混合物に2-メチル-2-フェニルプロパノイル クロリド (85 mg)を室温で加え終夜撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、粉末化合物(95 mg)を得た。得られた粉末とエタノール（3 ml）の混合物に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.3 ml）を室温で加えた。混合物を室温にて終夜、60 ℃で2時間撹拌した。１Ｍ塩酸にて中和後、水を加え得られた粉末をろ取し、水とヘキサンで洗浄して標題化合物 (76 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.99-1.51 (8H, m), 2.60-2.82 (5H, m), 2.98-3.30 (4H, m), 4.16-4.66 (5H, m), 4.75-4.89 (1H, m), 6.94-7.32 (8H, m), 7.41-7.51 (1H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 12.12 (1H, brs).; MS m/z 511.4 [M+H]+;  Example 219
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2- (2-methyl-2-phenylpropanoyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2- Benzazepine-8-yl) propanoic acid ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzoazepine-8 2-Iyl-2-phenylpropanoyl chloride (85 mg) was added to a mixture of -yl) propanoate hydrochloride (100 mg), DIPEA (0.163 ml) and acetonitrile (2 ml) at room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give a powder compound (95 mg). To a mixture of the obtained powder and ethanol (3 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.3 ml) was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight and at 60 ° C. for 2 hours. After neutralization with 1M hydrochloric acid, water was added and the resulting powder was collected by filtration and washed with water and hexane to give the title compound (76 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.99-1.51 (8H, m), 2.60-2.82 (5H, m), 2.98-3.30 (4H, m), 4.16-4.66 (5H, m), 4.75-4.89 (1H, m), 6.94-7.32 (8H, m), 7.41-7.51 (1H, m), 7.54-7.63 (1H, m), 12.12 (1H, brs) .; MS m / z 511.4 [ M + H] + ;
実施例233
3-(2-((4-(シクロプロピルメチル)-5-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸  Example 233
3- (2-((4- (cyclopropylmethyl) -5-ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-yl) carbonyl) -1,2,3 , 4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoic acid
A) メチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート
　メチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート (4.55 g)と硫酸 (5 ml)の混合物に硝酸 (0.961 ml)を0 ℃で滴下した。混合物を0 ℃で1時間、室温で終夜撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.44 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 (3H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.23 (1H, brs).; MS m/z275.0 [M-H]-;  A) Methyl 4-bromo-2-hydroxy-3-nitrobenzoate Nitric acid (0.961 ml) was added dropwise to a mixture of methyl 4-bromo-2-hydroxybenzoate (4.55 g) and sulfuric acid (5 ml) at 0 ° C. . The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature overnight. The mixture was poured into ice water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.44 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.91 (3H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.23 (1H, brs) .; MS m / z275.0 [MH] - ;
B) メチル 3-アミノ-4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート
　メチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾアート (0.22 g)、亜鉛 (0.521 g)とAcOH (8 ml)の混合物を80 ℃で1時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を作戦エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (180 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 5.07 (2H, brs), 6.94-7.05 (2H, m), 10.88 (1H, brs).; MS m/z 245.9 [M+H]+;  B) Methyl 3-amino-4-bromo-2-hydroxybenzoate Methyl 4-bromo-2-hydroxy-3-nitrobenzoate (0.22 g), a mixture of zinc (0.521 g) and AcOH (8 ml) Stir at 1 ° C. for 1 hour. Ethyl acetate was added to the mixture, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with strategy ethyl, saturated aqueous sodium bicarbonate was added, and the organic layer was separated. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (180 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.90 (3H, s), 5.07 (2H, brs), 6.94-7.05 (2H, m), 10.88 (1H, brs) .; MS m / z 245.9 [ M + H] + ;
C) メチル 5-ブロモ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボキシラート
　メチル 3-アミノ-4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾアート (3.49 g)、炭酸カリウム (9.80 g)とDMF (50 ml)の混合物にクロロアセチル クロリド (2.256 ml)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した結晶をろ取し、標題化合物 (3.67 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.26-7.39 (2H, m), 10.38 (1H, s).; MS m/z 286.0 [M+H]+;  C) Methyl 5-bromo-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxylate methyl 3-amino-4-bromo-2-hydroxybenzoate (3.49 g), carbonic acid Chloroacetyl chloride (2.256 ml) was added to a mixture of potassium (9.80 g) and DMF (50 ml) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (3.67 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.80 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.26-7.39 (2H, m), 10.38 (1H, s) .; MS m / z 286.0 [ M + H] + ;
D) メチル 3-オキソ-5-ビニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボキシラート
　メチル 5-ブロモ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボキシラート (1.91 g)、カリウム トリフルオロ(ビニル)ボラート (1.073 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (0.545 g)、TEA (1.861 ml)およびMeOH (20 ml)の混合物を100 ℃で15分間マイクロウェーブ照射した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.46 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.90 (1H, d, J = 17.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 17.1, 11.0 Hz), 7.26-7.41 (2H, m), 10.65 (1H, brs).; MS m/z234.1 [M+H]+;  D) Methyl 3-oxo-5-vinyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxylate methyl 5-bromo-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4 -Benzoxazine-8-carboxylate (1.91 g), potassium trifluoro (vinyl) borate (1.073 g), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (0.545 g ), TEA (1.861 ml) and MeOH (20 ml) were microwaved at 100 ° C. for 15 minutes. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (1.29 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.80 (3H, s), 4.60 (2H, s), 5.46 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.90 (1H, d, J = 17.1 Hz) , 7.13 (1H, dd, J = 17.1, 11.0 Hz), 7.26-7.41 (2H, m), 10.65 (1H, brs) .; MS m / z234.1 [M + H] + ;
E) メチル 5-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボキシラート
　メチル 3-オキソ-5-ビニル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボキシラート (0.19 g)と10% パラジウムカーボン (0.087 g)とTHF (10 ml)とMeOH (10 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (201 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.68 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.78 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.37 (1H, s).; MS m/z 236.2 [M+H]+;  E) Methyl 5-ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxylate methyl 3-oxo-5-vinyl-3,4-dihydro-2H-1,4 A mixture of -benzoxazine-8-carboxylate (0.19 g), 10% palladium carbon (0.087 g), THF (10 ml) and MeOH (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere at normal pressure. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (201 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.68 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.78 (3H, s), 4.58 (2H, s) , 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.37 (1H, s) .; MS m / z 236.2 [M + H] + ;
F) 4-(シクロプロピルメチル)-5-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボン酸
　メチル 5-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボキシラート (235 mg)、炭酸カリウム (276 mg)、(ブロモメチル)シクロプロパン (0.192 ml)とDMF (2 ml)の混合物を80 ℃で1時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られたエステル体とMeOH (1 ml)と1M水酸化ナトリウム水溶液(1.00 ml)とTHF (2 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液に塩酸を加え濃縮した。析出した固体をろ取し、標題化合物 (182 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.03-0.12 (2H, m), 0.21-0.36 (2H, m), 0.72-0.92 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.51 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz), 12.85 (1H, brs).; MS m/z 276.2 [M+H]+;  F) 4- (Cyclopropylmethyl) -5-ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxylate methyl 5-ethyl-3-oxo-3,4- A mixture of dihydro-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxylate (235 mg), potassium carbonate (276 mg), (bromomethyl) cyclopropane (0.192 ml) and DMF (2 ml) at 80 ° C for 1 hour Stir. Water was added to the mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). A mixture of the obtained ester, MeOH (1 ml), 1M aqueous sodium hydroxide solution (1.00 ml) and THF (2 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Hydrochloric acid was added to the reaction solution and concentrated. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (182 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.03-0.12 (2H, m), 0.21-0.36 (2H, m), 0.72-0.92 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.4 Hz ), 2.71 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.80 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.51 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d , J = 8.2 Hz), 12.85 (1H, brs) .; MS m / z 276.2 [M + H] + ;
G) 3-(2-((4-(シクロプロピルメチル)-5-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル)カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
　TEA (0.276 ml)、エチル 3-(1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(329 mg)、HATU (377 mg)、4-(シクロプロピルメチル)-5-エチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-8-カルボン酸 (182 mg)とDMF(dry) (4 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られたエステル体、1M水酸化ナトリウム水溶液 (4.00 ml)、THF (4 ml)とMeOH (2 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液に1M塩酸を加え濃縮した。析出した固体をろ取し、標題化合物 (222 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.08 (2H, d, J = 3.6 Hz), 0.31 (2H, d, J = 7.7 Hz), 0.86 (1H, brs), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61-2.84 (7H, m), 2.89-3.19 (2H, m), 3.38 (2H, brs), 3.82 (3H, brs), 4.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.30 (1H, brs), 4.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.62-4.88 (2H, m), 6.72-7.88 (7H, m), 12.15 (1H, brs).; MS m/z 608.2 [M+H]+;  G) 3- (2-((4- (cyclopropylmethyl) -5-ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-yl) carbonyl) -1,2 , 3,4-Tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) propanoic acid TEA (0.276 ml), ethyl 3- (1,4-dimethyl-1H -Benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride (329 mg), HATU (377 mg), 4- (cyclopropylmethyl) -5 A mixture of -ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-8-carboxylic acid (182 mg) and DMF (dry) (4 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). A mixture of the obtained ester, 1M aqueous sodium hydroxide solution (4.00 ml), THF (4 ml) and MeOH (2 ml) was stirred at room temperature overnight. 1M hydrochloric acid was added to the reaction solution and concentrated. The precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (222 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.08 (2H, d, J = 3.6 Hz), 0.31 (2H, d, J = 7.7 Hz), 0.86 (1H, brs), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61-2.84 (7H, m), 2.89-3.19 (2H, m), 3.38 (2H, brs), 3.82 (3H, brs), 4.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.30 (1H, brs), 4.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.62-4.88 (2H, m), 6.72-7.88 (7H, m), 12.15 (1H, brs) .; MS m / z 608.2 [M + H] + ;
実施例234
3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸 Example 234
3- (2- (4-Ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) Propanoic acid
A) tert-ブチル 7-(3-エトキシ-1-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
　エチル (2E)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート (0.275 g)、TEA (0.418 ml)、ナトリウム ドデシル スルファート (0.144 g)、tert-ブチル 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (0.431 g)、クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)ダイマー(0.049 g)、CPME (3 ml)と水 (1 ml)の混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で2時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH, 酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (9H, s), 2.62 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.11-3.25 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.84-4.03 (5H, m), 4.33 (3H, s), 4.43 (2H, brs), 4.77 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.01-7.08 (1H, m), 7.12-7.20 (2H, m).; MS m/z 509.3 [M+H]+;  A) tert-butyl 7- (3-ethoxy-1- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3-oxopropyl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 ( 1H) -carboxylate ethyl (2E) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) acrylate (0.275 g), TEA (0.418 ml), sodium dodecyl sulfate (0.144 g ), Tert-butyl 7- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (0.431 g) A mixture of chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimer (0.049 g), CPME (3 ml) and water (1 ml) was stirred at 90 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.35 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (9H, s), 2.62 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 3.11-3.25 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.84-4.03 (5H, m), 4.33 (3H, s), 4.43 (2H, brs), 4.77 (1H, t , J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.01-7.08 (1H, m), 7.12-7.20 (2H, m) .; MS m / z 509.3 [M + H] + ;
B) エチル 3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート塩酸塩
　tert-ブチル 7-(3-エトキシ-1-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (0.32 g)と酢酸エチル (4 ml)の混合物に4M塩化水素（酢酸エチル溶液）(4.00 ml)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮した。得られた生成物はこれ以上の精製を行わず次の反応に用いた。
MS m/z409.3 [M+H]+;  B) Ethyl 3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride tert-butyl 7- (3-Ethoxy-1- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3-oxopropyl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate To a mixture of (0.32 g) and ethyl acetate (4 ml) was added 4M hydrogen chloride (ethyl acetate solution) (4.00 ml) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated. The obtained product was used in the next reaction without further purification.
MS m / z 409.3 [M + H] + ;
C) 3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
　エチル 3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(210 mg)、TEA (0.197 ml)、4-エチルベンゾイル クロリド (0.104 ml)とDMA (2 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られたエステル体とTHF (2 ml)とMeOH (2 ml)と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液 (2.00 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え濃縮した。析出した結晶をろ取し、標題化合物 (158 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.54-2.71 (5H, m), 2.77 (2H, brs), 3.08 (2H, brs), 3.45-3.82 (2H, m), 3.92 (3H, brs), 4.33 (3H, s), 4.44-4.94 (3H, m), 6.81-7.42 (8H, m), 12.16 (1H, brs).; MS m/z 513.3 [M+H]+;  C) 3- (2- (4-Ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazole-5- Yl) ethyl propanoate 3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride ( 210 mg), TEA (0.197 ml), 4-ethylbenzoyl chloride (0.104 ml) and DMA (2 ml) were stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). A mixture of the obtained ester, THF (2 ml), MeOH (2 ml) and 1M aqueous sodium hydroxide solution (2.00 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. 1M hydrochloric acid was added to the reaction solution and concentrated. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (158 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.54-2.71 (5H, m), 2.77 (2H, brs), 3.08 (2H, brs), 3.45- 3.82 (2H, m), 3.92 (3H, brs), 4.33 (3H, s), 4.44-4.94 (3H, m), 6.81-7.42 (8H, m), 12.16 (1H, brs) .; MS m / z 513.3 [M + H] + ;
　実施例化合物を以下の表１－１～表１－４９に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例2～24、27～116、119～130、132～142、144～154、157、158、160～168、172、173、175～179、182、184～186、188～190、193～199、201～210、212～216、218、220～232 の化合物を製造した。 Example compounds are shown in Table 1-1 to Table 1-49 below. MS in the table indicates actual measurement. Examples 2 to 24, 27 to 116, 119 to 130, 132 to 142, 144 to 154, 157, 158, 160 to 168 in the following table are prepared according to the methods shown in the above examples or a method analogous thereto. 172, 173, 175 to 179, 182, 184 to 186, 188 to 190, 193 to 199, 201 to 210, 212 to 216, 218, 220 to 232 mm.
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実施例235　3-(2-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸 Example 235 3- (2- (2-fluoro-4-methoxybenzoyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethylbenzotriazole-5 -Il) propanoic acid
A) 4-ブロモ-6-ヨード-N,3-ジメチル-2-ニトロアニリン
　4-ブロモ-N,3-ジメチル-2-ニトロアニリン(300 g)の酢酸（1.5 L）溶液に、ゆっくりとN-ヨードスクシンイミド (386 g)を室温にて加えた。反応液を、70－75℃にて1.5時間攪拌し、反応液Aを得た。同様にして4-ブロモ-N,3-ジメチル-2-ニトロアニリン(300 g)の酢酸（1.5 L）溶液に、ゆっくりとN-ヨードスクシンイミド (386 g)を室温にて加えた。反応液を、70－75℃にて1.5時間攪拌し、反応液Bを得た。反応液AおよびBを氷水（5 L）に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウム水溶液により洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (433 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.67 (3H, d, J = 5.2Hz), 5.30 (1H, s), 8.06 (1H, s). A) 4-Bromo-6-iodo-N, 3-dimethyl-2-nitroaniline 4-Bromo-N, 3-dimethyl-2-nitroaniline (300 g) in acetic acid (1.5 L) solution -Iodosuccinimide (386 g) was added at room temperature. The reaction solution was stirred at 70-75 ° C. for 1.5 hours to obtain a reaction solution A. Similarly, N-iodosuccinimide (386 g) was slowly added to a solution of 4-bromo-N, 3-dimethyl-2-nitroaniline (300 g) in acetic acid (1.5 L) at room temperature. The reaction solution was stirred at 70-75 ° C. for 1.5 hours to obtain a reaction solution B. Reaction liquids A and B were added to ice water (5 L) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with a saturated aqueous sodium carbonate solution, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to obtain the title compound (433 g).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.16 (3H, s), 2.67 (3H, d, J = 5.2 Hz), 5.30 (1H, s), 8.06 (1H, s).
B) 5-ブロモ-7-ヨード-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール
　4-ブロモ-6-ヨード-N,3-ジメチル-2-ニトロアニリン (216 g)の酢酸（1.3 L）と水（130 mL）溶液に、鉄 (195 g)を50－55℃にて加えた。反応液を、50－55℃にて1時間攪拌し反応液Aを得た。同様にして、4-ブロモ-6-ヨード-N,3-ジメチル-2-ニトロアニリン (216 g)の酢酸（1.3 L）と水（130 mL）溶液に、還元鉄 (195 g)を50－55℃にて加えた。反応液を、50－55℃にて1時間攪拌し反応液Bを得た。反応液AおよびBをろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、アニリン誘導体(352 g)を得た。
　得られたアニリン誘導体(352 g)の酢酸(1.8 L)と水（180 mL）の溶液に、水（200 mL）に溶解した亜硝酸ナトリウム（142 g）水溶液を、0－5℃にて加え、室温で1時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ過物をジクロロメタン（1L）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にメタノール（500 ｍL）を加え、30分間撹拌後、析出物をろ取し、標題化合物 (250 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.76 (3H, s), 4.51 (3H, s), 8.01 (1H, s). B) 5-Bromo-7-iodo-1,4-dimethylbenzotriazole 4-Bromo-6-iodo-N, 3-dimethyl-2-nitroaniline (216 g) in acetic acid (1.3 L) and water (130 mL) ) Iron (195 g) was added to the solution at 50-55 ° C. The reaction solution was stirred at 50-55 ° C. for 1 hour to obtain a reaction solution A. Similarly, to a solution of 4-bromo-6-iodo-N, 3-dimethyl-2-nitroaniline (216 g) in acetic acid (1.3 L) and water (130 mL), reduce iron (195 g) to 50- Added at 55 ° C. The reaction solution was stirred at 50-55 ° C. for 1 hour to obtain a reaction solution B. The reaction solutions A and B were filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous sodium carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to obtain an aniline derivative (352 g).
To a solution of the aniline derivative (352 g) in acetic acid (1.8 L) and water (180 mL), an aqueous solution of sodium nitrite (142 g) dissolved in water (200 mL) was added at 0-5 ° C. And stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered, and the filtrate was diluted with dichloromethane (1 L), washed with a saturated aqueous sodium carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Methanol (500 mL) was added to the residue, and after stirring for 30 minutes, the precipitate was collected by filtration to obtain the title compound (250 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.76 (3H, s), 4.51 (3H, s), 8.01 (1H, s).
C) 5-ブロモ-7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール
　5-ブロモ-7-ヨード-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール (200 g)のメタノール(1 L) 溶液に、ヨウ化銅(I) (54 g)および炭酸セシウム (371 g) を室温にて加え、封管中100－105℃にて16時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (42 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.71 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.43 (3H, s), 6.88 (1H, s). C) 5-bromo-7-methoxy-1,4-dimethylbenzotriazole 5-bromo-7-iodo-1,4-dimethylbenzotriazole (200 g) in a methanol (1 L) solution with copper iodide (I (54 g) and cesium carbonate (371 g) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 100-105 ° C. for 16 hours in a sealed tube. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to give the title compound (42 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.71 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.43 (3H, s), 6.88 (1H, s).
D) エチル (2E)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラート
　5-ブロモ-7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール (39 g)の1,4-ジオキサン(150 mL) 溶液に、アクリル酸エチル（22.87 g）、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン（59 g）、(t-Bu)3PHBF4(4.4 g) およびPd2(dba)3 (7 g) を加え、窒素雰囲気下、封管中で95－100℃にて3時間攪拌した。室温にて、反応液に、ジクロロメタンおよび水を加え、析出物をろ過した。ろ液を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (10 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.79 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.43 (3H, s), 6.35 (1H, d, J = 15.6Hz), 6.89 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 15.6Hz). D) Ethyl (2E) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) acrylate 5-bromo-7-methoxy-1,4-dimethylbenzotriazole (39 g) To a solution of 1,4-dioxane (150 mL), ethyl acrylate (22.87 g), N, N-dicyclohexylmethylamine (59 g), (t-Bu) 3 PHBF 4 (4.4 g) and Pd 2 (dba) 3 (7 g) was added, and the mixture was stirred at 95-100 ° C. for 3 hours in a sealed tube under a nitrogen atmosphere. At room temperature, dichloromethane and water were added to the reaction solution, and the precipitate was filtered. The filtrate was extracted with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / petroleum ether) to obtain the title compound (10 g).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.79 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.43 (3H, s), 6.35 (1H, d, J = 15.6Hz), 6.89 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 15.6Hz).
E) tert-ブチル 7-(3-エトキシ-1-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
　エチル (2E)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アクリラートを用いて、実施例 234のAと同様の方法にて標題化合物を得た。 E) tert-butyl 7- (3-ethoxy-1- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3-oxopropyl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 ( 1H) -Carboxylate Ethyl (2E) -3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) acrylate was used in the same manner as A in Example 234 to give the title compound. Got.
F) エチル 3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩
　tert-ブチル 7-(3-エトキシ-1-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-オキソプロピル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを用いて、実施例 234のB と同様の方法にて標題化合物を得た。 F) Ethyl 3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride tert-butyl 7- (3-Ethoxy-1- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3-oxopropyl) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate Was used to give the title compound in the same manner as in Example 234B.
G) 3-(2-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
　エチル 3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (33 mg)、2-フルオロ-4-メトキシ安息香酸 (17 mg)、TEA (20 mg)、および1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(14 mg)のDMF溶液 (1 ml) に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (16 mg) を加え室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し10%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を分離し濃縮した。粗生成物をEtOH (0.5 ml)、THF (0.5 ml)の混合溶媒に溶解後、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 ml) を加えて室温で2時間撹拌した。混合物を2M 塩酸水溶液 (0.5 ml) で中和後濃縮した。粗生成物を0.1% TFA を含有するアセトニトリル / 水を溶出液に用いたpreparative HPLC 精製し標題化合物 (20 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.58-2.86 (5H, m), 2.98-3.21 (2H, m), 3.46 (1H, br s), 3.75-3.99 (7H, m), 4.28-4.47 (4H, m), 4.65-4.82 (2H, m), 6.81-6.98 (3H, m), 7.02-7.13 (1H, m), 7.15-7.22 (1H, m), 7.24-7.39 (2H, m), 12.00-12.14 (1H, m).  
MS m/z 533.3 [M+H]+; G) 3- (2- (2-Fluoro-4-methoxybenzoyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethylbenzotriazole-5- Yl) ethyl propanoate 3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride ( 33 mg), 2-fluoro-4-methoxybenzoic acid (17 mg), TEA (20 mg), and 1-hydroxy-1H-benzotriazole (14 mg) in 1 ml DMF solution (1 ml) -(3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide (16 mg) was added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated and concentrated. The crude product was dissolved in a mixed solvent of EtOH (0.5 ml) and THF (0.5 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The mixture was neutralized with 2M aqueous hydrochloric acid (0.5 ml) and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC using acetonitrile / water containing 0.1% TFA as an eluent to obtain the title compound (20 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ2.58-2.86 (5H, m), 2.98-3.21 (2H, m), 3.46 (1H, br s), 3.75-3.99 (7H, m), 4.28 -4.47 (4H, m), 4.65-4.82 (2H, m), 6.81-6.98 (3H, m), 7.02-7.13 (1H, m), 7.15-7.22 (1H, m), 7.24-7.39 (2H, m), 12.00-12.14 (1H, m).
MS m / z 533.3 [M + H] + ;
実施例236
3-(2-(2-エチル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
　エチル 3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (33 mg)、2-エチル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸 (17 mg)、TEA (20 mg)、および1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(14 mg)のDMF溶液 (1 ml) に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (16 mg) を加え室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し10%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を分離し濃縮した。粗生成物をEtOH (0.5 ml)、THF (0.5 ml)の混合溶媒に溶解後、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 ml) を加えて室温で2時間撹拌した。混合物を2M 塩酸水溶液 (0.5 ml) で中和後濃縮した。粗生成物を0.1% TFA を含有するアセトニトリル / 水を溶出液に用いたpreparative HPLC で精製し標題化合物 (16.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34-1.45 (3H, m), 2.25-2.42 (3H, m), 2.65 (4H, s), 2.68-2.74 (2H, m), 2.88 (2H, br s), 2.97-3.22 (5H, m), 3.91 (3H, s), 4.38-4.45 (3H, m), 4.86-4.98 (1H, m), 6.54-6.64 (1H, m), 6.93 (1H, br s), 7.02-7.10 (2H, m), 10.53-10.62 (1H, m).
MS m/z 534.2 [M+H]+; Example 236
3- (2- (2-Ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4 -Dimethylbenzotriazol-5-yl) propanoic acid ethyl 3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7 -Yl) propanoate hydrochloride (33 mg), 2-ethyl-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (17 mg), TEA (20 mg), and 1-hydroxy-1H-benzotriazole ( To a 14 mg) DMF solution (1 ml), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (16 mg) was added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated and concentrated. The crude product was dissolved in a mixed solvent of EtOH (0.5 ml) and THF (0.5 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The mixture was neutralized with 2M aqueous hydrochloric acid (0.5 ml) and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC using acetonitrile / water containing 0.1% TFA as an eluent to obtain the title compound (16.9 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ1.34-1.45 (3H, m), 2.25-2.42 (3H, m), 2.65 (4H, s), 2.68-2.74 (2H, m), 2.88 (2H, br s), 2.97-3.22 (5H, m), 3.91 (3H, s), 4.38-4.45 (3H, m), 4.86-4.98 (1H, m), 6.54-6.64 (1H, m), 6.93 (1H , br s), 7.02-7.10 (2H, m), 10.53-10.62 (1H, m).
MS m / z 534.2 [M + H] + ;
実施例237
3-(2-(6-エチル-2-メチルピリジン-3-カルボニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩
　エチル 3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (33 mg)、6-エチル-2-メチルピリジン-3-カルボン酸 (17 mg)、TEA (20 mg)、および1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(14 mg)のDMF溶液 (1 ml) に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (16 mg) を加え室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し10%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を分離し濃縮した。粗生成物をEtOH (0.5 ml)、THF (0.5 ml)の混合溶媒に溶解後、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 ml) を加えて室温で2時間撹拌した。混合物を2M 塩酸水溶液 (0.5 ml) で中和後濃縮した。粗生成物を0.1% TFA を含有するアセトニトリル / 水を溶出液に用いたpreparative HPLC で精製し標題化合物 (15 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ1.30-1.48 (3H, m), 2.58 (3H, s), 2.63-2.73 (5H, m), 2.83 (1H, br s), 2.92-3.23 (5H, m), 3.54 (1H, br t, J = 5.6 Hz), 3.94 (4H, br d, J = 17.2 Hz), 4.36-4.47 (4H, m), 6.46-6.89 (2H, m), 7.08-7.25 (2H, m), 7.77 (1H, br dd, J = 12.2, 8.3 Hz), 8.22-8.36 (1H, m).MS m/z 528.2 [M+H]+; Example 237
3- (2- (6-Ethyl-2-methylpyridine-3-carbonyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethylbenzotriazole- 5-yl) propanoic acid trifluoroacetate ethyl 3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7- Yl) propanoate hydrochloride (33 mg), 6-ethyl-2-methylpyridine-3-carboxylic acid (17 mg), TEA (20 mg), and 1-hydroxy-1H-benzotriazole (14 mg) in DMF 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (16 mg) was added to (1 ml) and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated and concentrated. The crude product was dissolved in a mixed solvent of EtOH (0.5 ml) and THF (0.5 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The mixture was neutralized with 2M aqueous hydrochloric acid (0.5 ml) and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC using acetonitrile / water containing 0.1% TFA as an eluent to obtain the title compound (15 mg).
1 H NMR (300 MHz, methanol-d 4 ) δ1.30-1.48 (3H, m), 2.58 (3H, s), 2.63-2.73 (5H, m), 2.83 (1H, br s), 2.92-3.23 (5H, m), 3.54 (1H, br t, J = 5.6 Hz), 3.94 (4H, br d, J = 17.2 Hz), 4.36-4.47 (4H, m), 6.46-6.89 (2H, m), 7.08-7.25 (2H, m), 7.77 (1H, br dd, J = 12.2, 8.3 Hz), 8.22-8.36 (1H, m) .MS m / z 528.2 [M + H] + ;
実施例238
3-(2-(1-エチル-5-フルオロ-3-メチルピラゾール-4-カルボニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
　エチル 3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩 (33 mg)、1-エチル-5-フルオロ-3-メチルピラゾール-4-カルボン酸(18 mg)、TEA (20 mg)、および1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(14 mg)のDMF溶液 (1 ml) に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (16 mg) を加え室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し10%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を分離し濃縮した。粗生成物をEtOH (0.5 ml)、THF (0.5 ml)の混合溶媒に溶解後、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 ml) を加えて室温で2時間撹拌した。混合物を2M 塩酸水溶液 (0.5 ml) で中和後濃縮した。粗生成物を0.1% TFA を含有するアセトニトリル / 水を溶出液に用いたpreparative HPLC で精製し標題化合物 (13 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.48 (3H, m), 2.15-2.32 (3H, m), 2.61-2.71 (3H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 2.95-3.22 (2H, m), 3.54-3.85 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.95-4.09 (2H, m), 4.41 (3H, s), 4.50-4.82 (2H, m), 4.93 (1H, br t, J = 7.6 Hz), 6.45-6.69 (1H, m), 6.82-7.12 (3H, m).
MS m/z 535.2 [M+H]+; Example 238
3- (2- (1-Ethyl-5-fluoro-3-methylpyrazole-4-carbonyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4- Dimethylbenzotriazol-5-yl) propanoic acid ethyl 3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7- Yl) propanoate hydrochloride (33 mg), 1-ethyl-5-fluoro-3-methylpyrazole-4-carboxylic acid (18 mg), TEA (20 mg), and 1-hydroxy-1H-benzotriazole (14 mg) 1) -DMF solution (1 ml) was added 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (16 mg) and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated and concentrated. The crude product was dissolved in a mixed solvent of EtOH (0.5 ml) and THF (0.5 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The mixture was neutralized with 2M aqueous hydrochloric acid (0.5 ml) and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC using acetonitrile / water containing 0.1% TFA as an eluent to obtain the title compound (13 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.33-1.48 (3H, m), 2.15-2.32 (3H, m), 2.61-2.71 (3H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 2.95-3.22 (2H, m), 3.54-3.85 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.95-4.09 (2H, m), 4.41 (3H, s), 4.50-4.82 (2H, m), 4.93 (1H , br t, J = 7.6 Hz), 6.45-6.69 (1H, m), 6.82-7.12 (3H, m).
MS m / z 535.2 [M + H] + ;
実施例 244
3-(2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸
　エチル 3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)プロパノアート 塩酸塩(33 mg)、2,6-ジフルオロ-4-メトキシ安息香酸(17 mg)、TEA (20 mg)、および1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(14 mg)のDMF溶液 (1 ml) に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (16 mg) を加え室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し10%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を分離し濃縮した。粗生成物をEtOH (0.5 ml)、THF (0.5 ml)の混合溶媒に溶解後、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 ml) を加えて室温で2時間撹拌した。混合物を2M 塩酸水溶液で中和後濃縮した。粗生成物を0.1% TFA を含有するアセトニトリル / 水を溶出液に用いたpreparative HPLC で精製し、標題化合物(13 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58-2.85 (5H, m), 3.01-3.16 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.42-3.54 (1H, m), 3.74-3.97 (4H, m), 4.27-4.47 (4H, m), 4.65-4.87 (2H, m), 6.77-7.33 (6H, m), 11.90-12.26 (1H, m).
MS m/z 551.3 [M+H]+; Example 244
3- (2- (2,6-Difluoro-4-methoxybenzoyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethylbenzotriazole-5- Yl) ethyl propanoate 3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) -3- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) propanoate hydrochloride ( 33 mg), 2,6-difluoro-4-methoxybenzoic acid (17 mg), TEA (20 mg), and 1-hydroxy-1H-benzotriazole (14 mg) in 1 ml DMF solution (1 ml) -3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide (16 mg) was added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was separated and concentrated. The crude product was dissolved in a mixed solvent of EtOH (0.5 ml) and THF (0.5 ml), 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The mixture was neutralized with 2M aqueous hydrochloric acid and concentrated. The crude product was purified by preparative HPLC using acetonitrile / water containing 0.1% TFA as an eluent to obtain the title compound (13 mg) as a colorless solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.58-2.85 (5H, m), 3.01-3.16 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.42-3.54 (1H, m), 3.74-3.97 (4H, m), 4.27-4.47 (4H, m), 4.65-4.87 (2H, m), 6.77-7.33 (6H, m), 11.90-12.26 (1H, m).
MS m / z 551.3 [M + H] + ;
　実施例化合物を以下の表２－１～表２－５に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例235に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例239～243, 245～258 の化合物を製造した。 Example compounds are shown in Tables 2-1 to 2-5 below. MS in the table indicates actual measurement. The compounds of Examples 239 to 243 and 245 to 258 in the following table were produced according to the method shown in Example 235 or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
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　実施例化合物を以下の表２－６に示す。上記の実施例235に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例259～262の化合物を製造することができる。 Example compounds are shown in Table 2-6 below. The compounds of Examples 259 to 262 in the table below can be produced according to the method shown in Example 235 or a method analogous thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
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試験例１：Nrf2-Keap1結合阻害活性の測定
　被検化合物のNrf2とKeap1間の結合に対する阻害活性は、時間分解蛍光Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer （TR-FRET） 法にて測定した。384穴プレートに化合物2μL、アッセイバッファー(25mM HEPES,pH7.5, 150mM NaCl, 0.01% Tween-20)で希釈した各溶液2nMビオチン化ヒトKeap1蛋白質（Kelch domain）2μL、14ｎM　TAMRA標識Nrf2ペプチド（TAMRA-Abu(4)-VWYTDIRMRDWM-OH）2μL、2ｎM　Tb標識ストレプトアビジン2μLを添加した。一部のウェルにはKeap1蛋白質を添加せず対照ウェルとした。60分間室温でインキュベートし、プレートリーダーEnvision (パーキンエルマー社製) にて時間分解蛍光を測定した。各化合物の化合物濃度1μMにおける阻害活性は、Keap1蛋白質を添加していない対照ウェルの蛍光強度を100 ％阻害、化合物無添加の蛍光強度を0%とする相対活性値として算出した。
　上記の方法で測定した結果（被検化合物１μＭにおけるシグナル値のコントロールに対する阻害率）を表３－１～表３－１３に示す。 Test Example 1: Measurement of Nrf2-Keap1 binding inhibitory activity The inhibitory activity of a test compound against the binding between Nrf2 and Keap1 was measured by a time-resolved fluorescence Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (TR-FRET) method. 2 μL of compound diluted in assay buffer (25 mM HEPES, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.01% Tween-20) 2 nM biotinylated human Keap1 protein (Kelch domain) 2 μL, 14 nM TAMRA labeled Nrf2 peptide (TAMRA) -Abu (4) -VWYTDIRMRDWM-OH) 2 μL and 2 nM Tb-labeled streptavidin 2 μL were added. Some wells were used as control wells without the addition of Keap1 protein. After incubating at room temperature for 60 minutes, time-resolved fluorescence was measured with a plate reader Envision (manufactured by PerkinElmer). The inhibitory activity of each compound at a compound concentration of 1 μM was calculated as a relative activity value in which the fluorescence intensity of a control well to which no Keap1 protein was added was inhibited by 100% and the fluorescence intensity without addition of the compound was 0%.
Tables 3-1 to 3-13 show the results measured by the above method (inhibition rate relative to the control of the signal value at 1 μM of the test compound).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
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試験例２：ラット腎遺伝子に対する化合物の作用
　Nrf2標的遺伝子として Nqo1遺伝子の腎臓におけるmRNA発現量を検討した。化合物は0.5% メチルセルロース (MC, METOLOSE, 信越化学工業) 懸濁液に調製し、5 mL/kgの容量にて雄性SD ラット (日本クレア) に強制経口投与した。投与後17時間において麻酔下、安楽死させ、腎臓を採材した。抽出用キットQIAsymphony RNA kit (キアゲン社、カタログ番号931636) を用いて、採材した腎臓よりtotal RNAを抽出した。得られたtotal RNAからcDNA合成キットSuperScript IV VILO Master Mix (サーモフィッシャー社、 カタログ番号11754-250) を用いてcNDAを作製した。得られたcDNAをTaqman Fast Advanced Master Mix (アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号1609101) および、以下に配列を示すプライマーおよびプローブを用いて、リアルタイム定量PCRを7900HT Fast Real-Time PCR Systems (アプライドバイオシステムズ社) により実施した。Vehicleである0.5% MC水溶水を投与したラットの腎臓におけるNqo1 のmRNA発現量を1とした場合の変動を表４に示す。
Rat Nqo1 プローブおよびプライマー配列
配列番号１ (Probe): TCTGCGCTTCTGTGGCTTCCAGGTCT
配列番号２ (Primer_F): GGGGACATGAACGTCATTCTCTG
配列番号３ (Primer_R): GCCAATGCTGTACACCAGTTG Test Example 2: Effect of Compound on Rat Kidney Gene The amount of mRNA expression in the kidney of Nqo1 gene as an Nrf2 target gene was examined. The compound was prepared in a suspension of 0.5% methylcellulose (MC, METOLOSE, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and was orally administered to male SD rats (Claire Japan) at a volume of 5 mL / kg. 17 hours after administration, the animals were euthanized under anesthesia and the kidneys were sampled. Total RNA was extracted from collected kidneys using an extraction kit QIAsymphony RNA kit (Qiagen, catalog number 931636). CNDA was prepared from the obtained total RNA using a cDNA synthesis kit SuperScript IV VILO Master Mix (Thermo Fisher, catalog number 11754-250). The obtained cDNA was subjected to real-time quantitative PCR using Taqman Fast Advanced Master Mix (Applied Biosystems, Catalog No. 1609101) and the primers and probes shown below, and 7900HT Fast Real-Time PCR Systems (Applied Biosystems) ). Table 4 shows the changes when the mRNA expression level of Nqo1 in the kidney of a rat administered with 0.5% MC aqueous solution as a vehicle is 1.
Rat Nqo1 probe and primer sequence <br/> SEQ ID NO: 1 (Probe): TCTGCGCTTCTGTGGCTTCCAGGTCT
Sequence number 2 (Primer_F): GGGGACATGAACGTCATTCTCTG
Sequence number 3 (Primer_R): GCCAATGCTGTACACCAGTTG
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
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製剤例
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース　　　　　　　７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム　　　１０ｍｇ
　　　１カプセル　　　　　　　　　１８０ｍｇ
　上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。 Formulation Example A pharmaceutical containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, according to the following formulation.
1. Capsule (1) 10 mg of the compound obtained in Example 1
(2) Lactose 90mg
(3) Microcrystalline cellulose 70mg
(4) Magnesium stearate 10mg
1 capsule 180mg
The whole amount of the above (1), (2) and (3) and 5 mg of (4) are mixed, granulated, 5 mg of the remaining (4) is added thereto, and the whole is enclosed in a gelatin capsule.
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　３５ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　１５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース　　　　　　　３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　５ｍｇ
　　　　　　　１錠　　　　　　　　２３０ｍｇ
　上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とする。 2. Tablet (1) 10 mg of the compound obtained in Example 1
(2) Lactose 35mg
(3) Corn starch 150mg
(4) Microcrystalline cellulose 30mg
(5) Magnesium stearate 5mg
1 tablet 230mg
The total amount of (1), (2) and (3) above was mixed with 20 mg of (4) and 2.5 mg of (5), and then granulated, and the remaining (4) was added to 10 mg and (5) in this granule. Of 2.5 mg and pressure-molded to obtain tablets.
　本発明によれば、優れたNrf2活性化作用を有し、酸化ストレスが関与する疾患、特に、肝炎（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH））、心血管性疾患（例えば、心不全または肺動脈性高血圧症）、肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)）、腎疾患（例えば、慢性腎臓病（CKD）または急性腎障害(AKI)）、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病）、ミトコンドリア病(例えば、フリードライヒ運動失調症、ミトコンドリアミオパチー)、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）などの予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供できる。 According to the present invention, diseases having an excellent Nrf2 activation action and involving oxidative stress, particularly hepatitis (eg, non-alcoholic steatohepatitis (NASH)), cardiovascular disease (eg, heart failure or pulmonary artery) Hypertension), lung disease (eg, chronic obstructive pulmonary disease (COPD)), kidney disease (eg, chronic kidney disease (CKD) or acute kidney injury (AKI)), central nervous system disease (eg, Parkinson's disease) In addition, compounds that are expected to be useful as preventive or therapeutic agents for mitochondrial diseases (eg, Friedreich's ataxia, mitochondrial myopathy), autoimmune diseases (eg, multiple sclerosis) can be provided.
　本出願は、日本で２０１７年３月２８日に出願された特願２０１７－０６３９５５号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。 This application is based on Japanese Patent Application No. 2017-063955 filed on March 28, 2017 in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims (14)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基を；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を；
    Ｒ４は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいアルキル基を；
    環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
    環Ｂは、ベンゼン環またはピリジン環を；
    Ｘは、－ＣＯ－または－ＳＯ２－を；
    Ｙは、結合手、－Ｏ－または－Ｎ（－Ｒｙ）－を；
    Ｒｙは、水素原子または置換基を；
    ｎは、１または２を示す。）
    で表される化合物またはその塩。     The following formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     (Where
    R 1 represents an optionally substituted alkyl group;
    R 2 and R 3 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group;
    R 4 represents an optionally substituted cyclic group or an optionally substituted alkyl group;
    Ring A represents an optionally substituted benzene ring;
    Ring B is a benzene ring or a pyridine ring;
    X represents —CO— or —SO 2 —;
    Y represents a bond, —O— or —N (—Ry) —;
    Ry represents a hydrogen atom or a substituent;
    n represents 1 or 2. )
    Or a salt thereof.
  2. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル基であり；
    Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ４が、
    (1)(a) ハロゲン原子、
    　 (b) シアノ基、
    　 (c) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　 (d)(i) ハロゲン原子、
    　　　(ii) Ｃ６－１４アリール基、および
    　　　(iii) Ｃ３－１０シクロアルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    　 (e) Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
    　 (f) Ｃ６－１４アリール基、
    　 (g) Ｃ６－１４アリールオキシ基、
    　 (h) ３ないし１４員非芳香族複素環基、
    　 (i) ペンタフルオロスルファニル（－ＳＦ５）、および
    　 (j) Ｃ３－１０シクロアルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい、オキソで置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルカン環と縮合していてもよいＣ６－１４アリール基、
    (2) １～３個のＣ６－１４アリール基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
    (3)(a) ハロゲン原子、
    　 (b) シアノ基、
    　 (c) ヒドロキシ基、
    　 (d) ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　 (e) Ｃ１－６アルコキシ基、および
    　 (f) Ｃ３－１０シクロアルキル基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    (4)(a) ハロゲン原子、
    　 (b) １～３個のＣ３－１０シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
    　 (d) Ｃ６－１４アリール基、
    　 (e) Ｃ３－１０シクロアルキル基、および
    　 (f) オキソ基
    から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、または
    (5)(a)(i) ハロゲン原子、
    　　　(ii) シアノ基、および
    　　　(iii) Ｃ６－１４アリール基
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
    　 (b) １～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基、
    　 (c) ベンゼン環と縮合していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
    　 (d) １～３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
    　 (e) ３ないし１４員非芳香族複素環基、
    　 (f) １～３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基、
    　 (g) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、および
    　 (h) ハロゲン原子
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；
    環Ａが、
    　 (a) Ｃ１－６アルキル基、および
    　 (b) Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
    環Ｂが、ベンゼン環であり；
    Ｘが、－ＣＯ－または－ＳＯ２－であり；
    Ｙが、結合手、－Ｏ－または－Ｎ（－Ｒｙ）－（式中、Ｒｙは、Ｃ１－６アルキル基である。）であり；かつ
    ｎが、１または２である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。     R 1 is a C 1-6 alkyl group;
    R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
    R 4 is
    (1) (a) a halogen atom,
    (b) a cyano group,
    (c) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group,
    (d) (i) a halogen atom,
    (ii) a C 6-14 aryl group, and (iii) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group,
    (e) a C 1-6 alkylsulfonyl group,
    (f) a C 6-14 aryl group,
    (g) a C 6-14 aryloxy group,
    (h) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group,
    (i) pentafluorosulfanyl (-SF 5 ), and (j) 1 to 3 substituents selected from C 3-10 cycloalkyl groups, optionally substituted with oxo A C 6-14 aryl group optionally condensed with a 3-10 cycloalkane ring,
    (2) 1-3 C 6-14 aryl which may be substituted with a group, the benzene ring condensed with optionally C 3-10 also be a cycloalkyl group,
    (3) (a) a halogen atom,
    (b) a cyano group,
    (c) a hydroxy group,
    (d) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group,
    (e) a C 1-6 alkoxy group, and (f) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group,
    (4) (a) a halogen atom,
    (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 C 3-10 cycloalkyl groups,
    (c) a C 1-6 alkoxy group,
    (d) a C 6-14 aryl group,
    (e) a C 3-10 cycloalkyl group, and (f) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from an oxo group, or
    (5) (a) (i) a halogen atom,
    (ii) a cyano group, and (iii) a C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 6-14 aryl group,
    (b) a C 6-14 aryloxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms,
    (c) a C 3-10 cycloalkyl group optionally condensed with a benzene ring,
    (d) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups,
    (e) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group,
    (f) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups,
    (g) a mono- or di-C 1-6 alkoxy-carbonylamino group, and (h) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen atoms;
    Ring A is
    (a) a C 1-6 alkyl group, and (b) a benzene ring optionally further substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups;
    Ring B is a benzene ring;
    X is —CO— or —SO 2 —;
    Y is a bond, —O— or —N (—Ry) — (wherein Ry is a C 1-6 alkyl group); and n is 1 or 2.
    The compound according to claim 1 or a salt thereof.
  3. 　3-(2-(4-エチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸またはその塩。 3- (2- (4-Ethylbenzoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzotriazol-5-yl) Propanoic acid or its salt.
  4. 　3-(2-(2-フルオロ-4-メトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸またはその塩。 3- (2- (2-Fluoro-4-methoxybenzoyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethylbenzotriazol-5-yl) Propanoic acid or its salt.
  5. 　3-(2-(2-エチル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸またはその塩。 3- (2- (2-Ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4 -Dimethylbenzotriazol-5-yl) propanoic acid or a salt thereof.
  6. 　3-(2-(6-エチル-2-メチルピリジン-3-カルボニル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸またはその塩。 3- (2- (6-Ethyl-2-methylpyridine-3-carbonyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethylbenzotriazole- 5-yl) propanoic acid or a salt thereof.
  7. 　3-(2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシベンゾイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-7-イル)-3-(7-メトキシ-1,4-ジメチルベンゾトリアゾール-5-イル)プロパン酸またはその塩。 3- (2- (2,6-Difluoro-4-methoxybenzoyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethylbenzotriazole-5- Yl) propanoic acid or a salt thereof.
  8. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。 A medicament comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof.
  9. 　Nrf2活性化剤である、請求項８記載の医薬。 The medicament according to claim 8, which is a Nrf2 activator.
  10. 　肝炎、心血管性疾患、肺疾患、腎疾患、中枢神経系疾患、ミトコンドリア病、または、自己免疫疾患の予防または治療剤である、請求項８記載の医薬。 The medicament according to claim 8, which is a prophylactic or therapeutic agent for hepatitis, cardiovascular disease, lung disease, kidney disease, central nervous system disease, mitochondrial disease, or autoimmune disease.
  11. 　肝炎、心血管性疾患、肺疾患、腎疾患、中枢神経系疾患、ミトコンドリア病、または、自己免疫疾患の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound according to claim 1 or a salt thereof for use in the prevention or treatment of hepatitis, cardiovascular disease, lung disease, kidney disease, central nervous system disease, mitochondrial disease, or autoimmune disease.
  12. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるNrf2の活性化方法。 A method for activating Nrf2 in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to the mammal.
  13. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における肝炎、心血管性疾患、肺疾患、腎疾患、中枢神経系疾患、ミトコンドリア病、または、自己免疫疾患の予防または治療方法。 A hepatitis, cardiovascular disease, pulmonary disease, renal disease, central nervous system disease, mitochondrial disease, or the like, characterized by administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to the mammal. A method for preventing or treating autoimmune diseases.
  14. 　肝炎、心血管性疾患、肺疾患、腎疾患、中枢神経系疾患、ミトコンドリア病、または、自己免疫疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。 Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for producing a prophylactic or therapeutic agent for hepatitis, cardiovascular disease, lung disease, kidney disease, central nervous system disease, mitochondrial disease, or autoimmune disease.
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