WO2018159935A1 - Antibacterial polymer film comprising quaternary ammonium, manufacturing method therefor, and use thereof - Google Patents
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Abstract
The present invention relates to a polymer film for preventing bacterial infection and to a use thereof. More specifically, the present invention relates to an antibacterial polymer film comprising quaternary ammonium and a manufacturing method therefor. According to the present invention, the polymer film containing quaternary ammonium is biocompatible and has a strong antibacterial activity. In addition, the polymer film can be coated regardless of a surface material, and thus can be applied to various kinds of medical devices and medical polymer supports, thereby effectively controlling bacterial death and proliferation, and therefore the polymer film can be effectively utilized to dramatically reduce the infection from medical devices, which frequently occurs around the world.
Description
본 발명은 4차 암모늄을 포함하는 항박테리아 고분자 필름, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 4차 암모늄을 포함함으로써 박테리아 감염을 방지하는 고분자 필름, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.The present invention relates to an antibacterial polymer film comprising quaternary ammonium, a method for preparing the same, and a use thereof, and more particularly, to a polymer film preventing the bacterial infection by including quaternary ammonium, and a method and use thereof.
박테리아는 표면흡착력이 뛰어나고, 대상이 되는 표면에 흡착을 한 뒤 빠른 시간 내에 증식을 하며, 한 번 형성된 생물막은 항균제, 살균제 등으로 제거하기 힘들다. 따라서 박테리아 감염은 전 세계적으로 의료 및 헬스케어 서비스에 중요한 이슈가 되고 있다. 병원에서 감염에 의한 사고의 약 60%는 세균성 박테리아에 의한 의료기기의 오염에 기인하는 것으로 추정된다. 2011년 한 해 동안, 미국에서는 722,000건의 의료기기 감염(device-associated infection, DAI)사고가 있었고, 75,000명이 이와 관련된 감염으로 사망했다(S. Magill et al., N. Engl. J. Med. 2014, 370, 1198, C. Arciola et al., Biomaterials 2012, 33, 5967., C. Chang et al J. Mater. Chem. B 2014, 2, 8496).Bacteria have excellent surface adsorption power, and they adsorb on the target surface and multiply in a short time, and once formed biofilm is difficult to remove with antimicrobial agents and fungicides. Bacterial infections are thus becoming an important issue for medical and healthcare services worldwide. About 60% of accidents caused by infections in hospitals are estimated to be due to contamination of medical devices by bacterial bacteria. In 2011, there were 722,000 device-associated infections (DAIs) in the United States and 75,000 people died of related infections (S. Magill et al., N. Engl. J. Med. 2014). , 370, 1198, C. Arciola et al., Biomaterials 2012, 33, 5967., C. Chang et al J. Mater. Chem. B 2014, 2, 8496).
의료기기 중 의료용 고분자는 체내에 사용되는 동안에는 감염, 통증, 경시변화 등을 포함한 부작용이 없어야 한다. 인체의 내부조직과 짧은 시간만 접촉하는 것으로 주사기, 수술용구, 진료용구 등이 있고, 생체조직과 오랜 시간 접촉하며 인체의 일부를 대체하는 재료는 생체적합성이 높고, 특히 감염에 높은 저항성이 필요하다.Medical polymers in medical devices should be free of side effects, including infection, pain, and changes over time, while being used in the body. It is only a short time to contact the internal tissues of the human body, such as syringes, surgical instruments, medical instruments, etc. Materials that replace parts of the human body for a long time in contact with biological tissues have high biocompatibility, and particularly high resistance to infection .
현재 박테리아 감염을 억제하기 위한 표면개질 방법으로 세가지 접근방법이 사용되고 있다. 우선, 박테리아의 부착력을 막는 방법(anti-adhesion and bacteria-repelling abilities)은 박테리아 자체의 표면흡착을 막아주기는 하지만, 여전히 박테리아가 살아있기 때문에 이들의 번식을 억제시키기 위한 지속력이 낮은 단점이 있다(D. S. Trentin, Sci. Rep. 2015, 5, 8287). 다른 방법으로 항박테리아성 약물을 포함 하는 고분자물질의 코팅방법이 있으며, 대표적으로 은(silver)화합물과 항생제가 많이 사용되고 있다(A. Agarwal, Biomaterials 2012, 33, 6783, N. Monteiro, Acta Biomater. 2015, 18, 196, D. M. Eby, ACS Appl. Mater. Interfaces 2009, 1, 1553). 하지만 약물의 방출량이 조절되어야 하며, 일정기간이 지나면 물질이 다 소모되므로 장기간 지속적인 효과를 얻기가 힘들다는 단점이 있다. 마지막으로 4차 암모늄 화합물(quaternary ammonium compound)을 이용하여 직접적으로 박테리아를 사멸시키는 방법은 앞선 두 가지 방법에 비해 효과가 우수하다(H. Murata et al., Biomaterials 2007, 28, 4870., P. Li et al., Nat. Mater. 2011, 10, 149, J., Zhao et al., ACS Appl. Mater. Interfaces 2016, 8, 8737). 하지만 이 방법 역시 죽은 박테리아가 표면에 축적됨으로써 항균기능을 막아 본래의 기능을 제대로 하지 못하게 될 가능성도 있고, 강한 독성을 갖고 있으므로 물질의 선택 및 코팅의 방법에 있어 충분한 고려가 필요하다는 문제점이 있다. 또한, 기존에는 4차 암모늄 화합물로 표면을 코팅하는 경우 코팅 두께가 두껍기 때문에 다양한 종류의 의료기기 등에 적용하기 힘들다는 단점이 있다.Currently, three approaches are used to modify the surface of bacterial infections. First of all, the anti-adhesion and bacteria-repelling abilities prevent the bacteria from adhering to the surface of the bacteria themselves, but because they are still alive, they have a low sustainability to suppress their reproduction. DS Trentin, Sci. Rep. 2015, 5, 8287). As another method, there is a coating method of a polymer material containing an antibacterial drug, and a silver compound and antibiotics are commonly used (A. Agarwal, Biomaterials 2012, 33, 6783, N. Monteiro, Acta Biomater. 2015, 18, 196, DM Eby, ACS Appl. Mater.Interfaces 2009, 1, 1553). However, the amount of release of the drug must be controlled, and after a certain period of time, since the substance is exhausted, it is difficult to obtain a long-lasting effect. Finally, the direct killing of bacteria using quaternary ammonium compounds is superior to the previous two methods (H. Murata et al., Biomaterials 2007, 28, 4870., P. Li et al., Nat. Mater. 2011, 10, 149, J., Zhao et al., ACS Appl. Mater.Interfaces 2016, 8, 8737). However, this method also has the possibility that dead bacteria accumulate on the surface to prevent the antimicrobial function to function properly, and because it has a strong toxicity, there is a problem that sufficient consideration in the selection and coating method of the material. In addition, conventionally, when the surface is coated with a quaternary ammonium compound, since the coating thickness is thick, it is difficult to apply to various kinds of medical devices.
이에, 본 발명자들은 생체적합하면서 동시에 항박테리아 활성을 지속시킬 수 있는 고분자 필름 및 이를 이용하는 표면 코팅방법을 개발하고자 노력한 결과, 4차 암모늄을 포함하는 고분자 필름은 다양한 표면에 대해 박테리아 사멸효과가 뛰어나며, 동시에 동물세포 성장에는 안전하다는 것을 확인하였고, 개시제를 이용한 화학 기상 증착법(iCVD, initiated chemical vapor deposition)을 적용함으로써, 기존과 달리 얇은 두께로 표면을 코팅할 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.Accordingly, the present inventors have tried to develop a polymer film and a surface coating method using the same, which is biocompatible and can sustain antibacterial activity, the polymer film containing quaternary ammonium is excellent in killing bacteria on various surfaces, At the same time, it was confirmed that it is safe for animal cell growth, and by applying an initiator chemical vapor deposition (iCVD, initiated chemical vapor deposition), by confirming that the surface can be coated with a thin thickness, unlike the existing, to complete the present invention It became.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.Throughout this specification, many papers and patent documents are referenced and their citations are indicated. The disclosures of cited papers and patent documents are incorporated herein by reference in their entirety, and the level of the technical field to which the present invention belongs and the contents of the present invention are more clearly explained.
발명의 요약Summary of the Invention
본 발명의 목적은 4차 암모늄(quaternary ammonium)을 포함하며, 항박테리아 활성 및 생체적합성을 갖는 고분자 필름을 제공하는데 있다.It is an object of the present invention to provide a polymer film containing quaternary ammonium and having antibacterial activity and biocompatibility.
본 발명의 다른 목적은 (a) 개시제를 분해하여 유리 라디칼(free radical)을 형성하는 단계; (b) 유리 라디칼에 의해 친핵체 단량체와 친전자체 단량체를 연쇄중합반응시켜 공중합체를 형성하는 단계; 및 (c) 기판 표면에 공중합체가 증착되어 고분자 필름을 형성하는 단계를 포함하는, 개시제를 이용한 화학 기상 증착법(iCVD)을 이용한, 4차 암모늄(quaternary ammonium)을 포함하는 고분자 필름의 제조방법을 제공하는데 있다.Another object of the present invention is to form a free radical by (a) decomposing the initiator; (b) chain polymerizing the nucleophile monomer and the electrophile monomer by free radicals to form a copolymer; And (c) forming a polymer film by depositing a copolymer on the surface of the substrate, using a chemical vapor deposition method using an initiator (iCVD), a method of manufacturing a polymer film including quaternary ammonium. To provide.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 4차 암모늄(quaternary ammonium)을 포함하는 고분자 필름을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a polymer film containing quaternary ammonium.
또한, 본 발명은 상기 고분자는 4차 암모늄염으로 가교되어 있는 것을 특징으로 하는 고분자 필름을 제공한다.In addition, the present invention provides a polymer film, wherein the polymer is crosslinked with a quaternary ammonium salt.
또한, 본 발명은 상기 4차 암모늄염으로의 가교는 가교도 10~60%인 것을 특징으로 하는 고분자 필름을 제공한다.In addition, the present invention provides a polymer film, characterized in that the crosslinking with the quaternary ammonium salt is 10-60% crosslinking degree.
또한, 본 발명은 상기 고분자는 화학식 1로 표현되는 것을 특징으로 하는 고분자 필름을 제공한다.In addition, the present invention provides a polymer film, characterized in that the polymer is represented by the formula (1).
화학식 1 Formula 1
(화학식 1에서, 10 < x < 60, 40 ≤ m + n ≤ 90, m + n + x = 100이다)( Formula 1, 10 <x <60, 40 <m + n <90, m + n + x = 100)
또한, 본 발명은 상기 고분자 필름은 항박테리아 활성 및 생체적합성을 갖는 것을 특징으로 하는 고분자 필름을 제공한다.In addition, the present invention provides a polymer film, characterized in that the polymer film has antibacterial activity and biocompatibility.
또한, 본 발명은 상기 고분자는 친핵체 단량체와 친전자체 단량체에 의해 형성된 공중합체인 것을 특징으로 하는 고분자 필름을 제공한다.In addition, the present invention provides a polymer film, characterized in that the polymer is a copolymer formed by a nucleophile monomer and an electrophile monomer.
또한, 본 발명은 상기 친핵체 단량체는In addition, the present invention is the nucleophile monomer
(여기서, n는 1 내지 10의 정수이다.)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 고분자 필름을 제공한다.(Where n is an integer of 1 to 10). Provided is a polymer film characterized in that at least one member selected from the group consisting of.
또한, 본 발명은 상기 친전자체 단량체는In addition, the present invention is the electrophilic monomer
(여기서, X=Cl, Br 또는 I이고, n은 1~10의 정수이다) 으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 고분자 필름을 제공한다.(Wherein X is Cl, Br or I, and n is an integer of 1 to 10) to provide a polymer film characterized in that at least one member selected from the group consisting of.
또한, 본 발명은 상기 공중합체는 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 그래프트 공중합체 또는 이중층 공중합체인 것을 특징으로 하는 고분자 필름을 제공한다.In addition, the present invention provides a polymer film, characterized in that the copolymer is a random copolymer, a block copolymer, a graft copolymer or a bilayer copolymer.
또한, 본 발명은 상기 고분자 필름은 개시제를 이용한 화학 기상 증착법(iCVD)으로 제조되는 것을 특징으로 하는 고분자 필름을 제공한다.In addition, the present invention provides a polymer film, characterized in that the polymer film is prepared by chemical vapor deposition (iCVD) using an initiator.
또한, 본 발명은 상기 개시제는 화학식 2 내지 화학식 6의 퍼옥사이드(peroxide) 화합물 및 벤조페논(benzophenone) 화합물로 구성된 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 고분자 필름을 제공한다.In addition, the present invention provides a polymer film, characterized in that at least one selected from the group consisting of a peroxide compound and a benzophenone compound of Formula 2 to Formula 6.
화학식 2Formula 2
화학식 3Formula 3
화학식 4Formula 4
화학식 5 Formula 5
화학식 6 Formula 6
또한, 본 발명은 상기 고분자 필름의 두께는 5㎚~10㎛인 것을 특징으로 하는 고분자 필름을 제공한다.In addition, the present invention provides a polymer film, characterized in that the thickness of the polymer film is 5nm ~ 10㎛.
또한, 본 발명은 iCVD 반응기에 기판을 위치시키고, 개시제의 존재 하에 상기 기판 상에 친핵체 단량체와 친전자체 단량체를 공급하여 친핵체 단량체와 친전자체 단량체의 공중합체를 형성시키는 것을 특징으로 하는 개시제를 이용한 화학 기상 증착법(iCVD)을 이용한, 4차 암모늄(quaternary ammonium)을 포함하는 고분자 필름의 제조방법을 제공한다.In another aspect, the present invention provides a chemistry using an initiator characterized in that the substrate is placed in an iCVD reactor, and in the presence of an initiator, a nucleophile monomer and an electrophile monomer are supplied onto the substrate to form a copolymer of a nucleophile monomer and an electrophile monomer. Provided is a method for preparing a polymer film including quaternary ammonium using vapor deposition (iCVD).
또한, 본 발명은 상기 기판 상에 형성된 공중합체를 열 또는 UV 처리하여 경화시키는 단계를 추가로 포함하는 고분자 필름의 제조방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing a polymer film further comprising the step of curing the copolymer formed on the substrate by heat or UV treatment.
도 1은 본 발명에 따른 4차 암모늄이 포함된 고분자가 코팅된 표면에서 박테리아 사멸 및 동물세포의 정상적인 성장에 대한 모식도이다.1 is a schematic diagram of bacterial killing and normal growth of animal cells on a polymer-coated surface containing quaternary ammonium according to the present invention.
도 2(a)는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 고분자의 기능기 확인을 위한 FT-IR 분석결과이고, 도 2(b)는 본 발명의 다른 실시예에 따라 열경화 공정을 추가로 실시하여 제조된 고분자의 기능기 확인을 위한 FT-IR 분석결과이다.Figure 2 (a) is the result of the FT-IR analysis for identifying the functional group of the polymer prepared according to an embodiment of the present invention, Figure 2 (b) is further a thermosetting process according to another embodiment of the present invention FT-IR analysis results for checking the functional group of the prepared polymer.
도 3(a)은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 고분자 필름의 XPS 분석을 통한 4차암모늄의 함량과 이온 가교도를 계산하여 나타난 분석 결과이고, 도 3(b)는 본 발명의 다른 실시예에 따라 열경화 공정을 추가로 실시한 고분자의 열경화온도에 따른 이온 가교도를 계산하여 나타난 분석결과이다.Figure 3 (a) is an analysis result shown by calculating the content of the quaternary ammonium and ion cross-linking through the XPS analysis of the polymer film prepared according to an embodiment of the present invention, Figure 3 (b) is another embodiment of the present invention According to an example, the analysis result of calculating the ion crosslinking degree according to the thermosetting temperature of the polymer which is further subjected to the thermosetting process.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 고분자 필름에서 항박테리아 활성을 확인한 결과이다.Figure 4 is the result of confirming the antibacterial activity in the polymer film prepared according to an embodiment of the present invention.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 고분자 필름에서 동물세포(NIH 3T3, hMSC)의 세포독성을 관찰한 결과이다.5 is a result of observing the cytotoxicity of the animal cells (NIH 3T3, hMSC) in the polymer film prepared according to an embodiment of the present invention.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 고분자 필름에서 박테리아(E.coli)와 성체줄기세포(hMSC)를 동시에 배양한 결과이다.Figure 6 is a result of culturing bacteria (E. coli) and adult stem cells (hMSC) at the same time in a polymer film prepared according to an embodiment of the present invention.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 고분자 필름에서 박테리아(C.glutamicum)와 성체줄기세포(hMSC)를 동시에 배양한 결과이다.7 is a result of simultaneously culturing bacteria (C.glutamicum) and adult stem cells (hMSC) in the polymer film prepared according to an embodiment of the present invention.
발명의 상세한 설명 및 구체적인 구현예 Detailed Description of the Invention and Specific Embodiments
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. In general, the nomenclature used herein and the experimental methods described below are well known and commonly used in the art.
본 발명은 생체적합하면서 동시에 항박테리아 활성을 지속시킬 수 있는 고분자 필름 및 이를 이용하는 표면 코팅방법을 개발하고자 노력한 결과, 4차 암모늄을 포함하는 고분자 필름은 다양한 표면에 대해 박테리아 사멸효과가 뛰어나며, 동시에 동물세포 성장에는 안전하다는 것을 확인하였고, 개시제를 이용한 화학 기상 증착법(iCVD)을 적용함으로써, 기존과 달리 얇은 두께로 표면을 코팅할 수 있음을 확인하고자 하였다.The present invention, as a result of efforts to develop a polymer film and a surface coating method using the same, which is biocompatible and can sustain antibacterial activity, the polymer film containing quaternary ammonium is excellent in killing bacteria on various surfaces, and at the same time It was confirmed that the cell growth is safe, and by applying a chemical vapor deposition method (iCVD) using an initiator, it was intended to confirm that the surface can be coated with a thin thickness unlike the conventional.
본 발명은 일 관점에서, 4차 암모늄(quaternary ammonium)을 포함하며, 항박테리아 활성 및 생체적합성을 갖는 고분자 필름에 관한 것이다.In one aspect, the present invention relates to a polymer film containing quaternary ammonium and having antibacterial activity and biocompatibility.
또한, 본 발명은 다른 관점에서, iCVD 반응기에 기판을 위치시키고, 개시제의 존재 하에 상기 기판 상에 친핵체 단량체와 친전자체 단량체를 공급하여 친핵체 단량체와 친전자체 단량체의 공중합체를 형성시키는 것을 특징으로 하는 개시제를 이용한 화학 기상 증착법(iCVD)을 이용한, 4차 암모늄(quaternary ammonium)을 포함하는 고분자 필름의 제조방법에 관한 것이다.In another aspect, the present invention is characterized in that a substrate is placed in an iCVD reactor and a nucleophile monomer and an electrophile monomer are supplied onto the substrate in the presence of an initiator to form a copolymer of a nucleophile monomer and an electrophile monomer. The present invention relates to a method for producing a polymer film containing quaternary ammonium using chemical vapor deposition (iCVD) using an initiator.
이를 통해, 다양한 표면(배양용기, 의료기기, 의료용 고분자 등)에 4차 암모늄이 포함된 고분자를 코팅하여 강력한 항박테리아 성질을 보이며, 동물세포는 안정적으로 성장할 수 있는 표면개질 방법을 제공하고자 한다.Through this, by coating a polymer containing quaternary ammonium on a variety of surfaces (culture vessels, medical devices, medical polymers, etc.) to show a strong antibacterial properties, and to provide a surface modification method for animal cells to grow stably.
본 발명의 고분자는 박테리아는 선택적으로 사멸시키면서 동시에 다양한 동물세포들은 안정적으로 성장할 수 있는 생체적합성을 제공한다. 배양되는 세포는 본 발명에서 특별히 한정되지 않으며, 예들 들면 체세포(신장세포, 간세포, 지방세포 등), 생식세포, 암세포, 성체줄기세포, 지방 유래 줄기세포 등이 적용될 수 있다.The polymer of the present invention provides biocompatibility that allows the selective killing of bacteria and at the same time stable growth of various animal cells. The cells to be cultured are not particularly limited in the present invention, and for example, somatic cells (kidney cells, hepatocytes, adipocytes, etc.), germ cells, cancer cells, adult stem cells, adipose derived stem cells, and the like may be applied.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 고분자 필름이 포함된 배양용기에서 성체줄기세포(human mesenchymal cell, hMSC)을 배양하였을 때 세포독성이 없이 잘 자라는 것을 확인하였고, 박테리아와의 공동배양(co-culture)에서 박테리아의 방해 없이 잘 자라는 것이 확인되었다. According to one embodiment of the present invention, when cultured in the adult mesenchymal cell (human mesenchymal cell, hMSC) in the culture vessel containing the polymer film was confirmed to grow well without cytotoxicity, co-culture with bacteria (co- It has been confirmed that the culture grows well without interference of bacteria.
본 발명에 있어서, 고분자는 친핵체 단량체인 제1단량체와 친전자체 단량체인 제2단량체가 형성한 공중합체를 의미한다. 본 발명은 상기 친핵체 단량체는 라디컬 고분자합성반응을 위해 비닐기(vinyl), 아크릴기(acryl) 또는 메타아크릴(methacryl)기를 포함하는 아민 단량체이며, 바람직하게는 트리 알킬아민기(trialkyl amine group)를 포함하는 화합물인 것을 특징으로 하는 고분자 필름을 제공한다.In the present invention, the polymer means a copolymer formed by the first monomer which is a nucleophile monomer and the second monomer which is an electrophile monomer. In the present invention, the nucleophile monomer is an amine monomer including a vinyl group, an acryl group or a methacryl group for the radical polymer synthesis reaction, and preferably a trialkyl amine group. It provides a polymer film, characterized in that the compound comprising a.
본 발명의 친핵체 단량체는 하기로 구성되는 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The nucleophile monomer of the present invention may be selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
여기서, n은 1~10의 정수이다.Here, n is an integer of 1-10.
바람직하게는 친핵체 단량체로 비닐 3차아민(vinyl tert-amine), 비닐이미다졸(vinyl imidazole), 비닐피리딘(vinyl pyridine) 또는 비닐 피롤리돈(vinyl pyrrolidinone)을 사용할 수 있다.Preferably, as the nucleophile monomer, vinyl tert-amine, vinyl imidazole, vinyl pyridine or vinyl pyrrolidinone may be used.
또한, 본 발명의 친전자체 단량체는 라디컬 고분자 합성반응을 위해 비닐(vinyl) 또는 아크릴(acryl) 또는 메타아크릴(methacryl)기를 포함하고, 친전자체 역할을 할 수 있는 알킬 할라이드 작용기를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 CH2-X 또는 (-CH2-CH2-)n-X(여기서, X= Cl, Br, 또는 I이고, n=1~10의 정수이다.)일 수 있다. 더욱 바람직하게는 친전자체 단량체는In addition, the electrophilic monomer of the present invention may include a vinyl (vinyl) or acrylic (acryl) or methacryl (methacryl) group for the radical polymer synthesis reaction, and may include an alkyl halide functional group that can act as an electrophile , Preferably CH 2 -X or (-CH 2 -CH 2- ) nX (wherein X is Cl, Br, or I, and is an integer of n = 1 to 10). More preferably the electrophilic monomer is
(여기서, X=Cl, Br 또는 I이고, n은 1 ~ 10의 정수이다)으로 구성된 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. (Wherein X is Cl, Br or I, and n is an integer of 1 to 10), but is not limited thereto.
본 발명의 바람직한 실시예에서는 친핵체 단량체로 N,N-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트(N,N-dimehylaminoethyl methacrylate, DMAEMA)와 친전자체 단량체는 비닐벤질클로라이드(vinyl benzyl chloride, VBC) 또는 2-클로로에틸 아크릴레이트(2-chloroethyl acrylate, 2-CEA)(추가하였습니다.)를 사용하여 4차 암모늄을 포함하는 공중합체를 형성하였다.In a preferred embodiment of the present invention, the nucleophile monomer is N, N-dimethylaminoethyl methacrylate (NEMA) and the electrophile monomer is vinyl benzyl chloride (VBC) or 2-chloroethyl. Acrylate (2-chloroethyl acrylate, 2-CEA) (added) was used to form a copolymer comprising quaternary ammonium.
본 발명에 있어서 공중합체는 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 그래프트 공중합체 또는 이중층 공중합체일 수 있다.In the present invention, the copolymer may be a random copolymer, a block copolymer, a graft copolymer, or a bilayer copolymer.
또한, 본 발명은 상기 고분자 필름은 개시제를 이용한 화학 기상 증착법(iCVD)으로 제조되는 것을 특징으로 하는 고분자 필름을 제공한다.In addition, the present invention provides a polymer film, characterized in that the polymer film is prepared by chemical vapor deposition (iCVD) using an initiator.
또한, 본 발명은 상기 개시제는 화학식 2 내지 화학식 6의 퍼옥사이드(peroxide) 화합물 및 벤조페논(benzophenone) 화합물로 구성된 군에서 하나 이상 선택될 수 있다.In addition, the present invention may be one or more selected from the group consisting of a peroxide compound and a benzophenone compound of Formula 2 to Formula 6.
화학식 2Formula 2
화학식 3Formula 3
화학식 4Formula 4
화학식 5 Formula 5
화학식 6 Formula 6
또한, 본 발명은 상기 고분자 필름의 두께는 5㎚ ~ 10㎛일 수 있다.In addition, the present invention may have a thickness of the polymer film 5nm ~ 10㎛.
또한, 본 발명에 의한 개시제를 이용한 화학 기상 증착법을 이용한 4차 암모늄(quaternary ammonium)을 포함하는 고분자 필름은 iCVD 반응기에 기판을 위치시키고, 개시제의 존재 하에 상기 기판 상에 친핵체 단량체와 친전자체 단량체를 공급하여 친핵체 단량체와 친전자체 단량체의 공중합체를 형성시켜 제조할 수 있다. 보다 상세하게는 (a) 개시제를 분해하여 유리 라디칼(free radical)을 형성하는 단계; (b) 유리 라디칼에 의해 친핵체 단량체와 친전자체 단량체를 연쇄중합반응시켜 공중합체를 형성하는 단계; 및 (c) 기판 표면에 공중합체가 증착되어 고분자 필름을 형성하는 단계를 통하여 제조할 수 있다.In addition, a polymer film containing quaternary ammonium using chemical vapor deposition using an initiator according to the present invention may be prepared by placing a substrate in an iCVD reactor and adding a nucleophile monomer and an electrophile monomer onto the substrate in the presence of an initiator. It may be supplied to form a copolymer of a nucleophile monomer and an electrophile monomer to prepare. More specifically, (a) decomposing the initiator to form free radicals; (b) chain polymerizing the nucleophile monomer and the electrophile monomer by free radicals to form a copolymer; And (c) a copolymer is deposited on the surface of the substrate to form a polymer film.
본 발명은 비닐기, 아크릴기 또는 메타아크릴기를 포함하는 친핵체 단량체와, 비닐기, 아크릴기 또는 메타아크릴기 및 알킬할라이드 작용기를 포함하는 친전자체 단량체가 중합되어 형성된 공중합체로, 상기 공중합체는 4차 암모늄염 가교되어 있으며, 상기 가교도는 10~60%인 것을 특징으로 하는 고분자에 관한 것이다. 가교도가 60% 초과하는 고분자는 물에 녹아 항박테리아 성격을 잃어버리며, 가교도가 10% 미만인 경우는 박막의 안정성이 낮아 표면 코팅에 적합하지 않다. 본 발명을 통해 형성된 고분자는 하기 화학식 1로 표현될 수 있다.The present invention is a copolymer formed by polymerizing a nucleophile monomer including a vinyl group, an acrylic group or a methacryl group, and an electrophile monomer including a vinyl group, an acrylic group or a methacryl group, and an alkyl halide functional group. Secondary ammonium salts are crosslinked, the degree of crosslinking relates to a polymer, characterized in that 10 to 60%. The polymer having a crosslinking degree of more than 60% is dissolved in water and loses its antibacterial properties. If the crosslinking degree is less than 10%, the film is not suitable for surface coating due to low stability of the thin film. The polymer formed through the present invention may be represented by the following formula (1).
화학식 1 Formula 1
(화학식 1에서, 10 < x < 40, 60 ≤ m + n ≤ 90, m + n + x = 100이다.)(In Formula 1, 10 <x <40, 60 <m + n <90, m + n + x = 100.)
또한, 본 발명에 있어서 화학식 1로 표시되는 화합물의 반응식은 하기와 같다.In addition, in this invention, the reaction formula of the compound represented by General formula (1) is as follows.
반응식 1 Scheme 1
화학식 1의 고분자에 나타내었듯이 가교 반응이 이루어진 부분(x)과 미반응하여 남아있는 아민이 포함된 단량체 부분(m)과 할로겐(클로린)이 포함되어 있는 단량체 부분(n)으로 나눌 수 있다. 가교도는 화학식 1에서 x로 나타낸 비율을 의미하며, 그 비율은 전체 고분자 조성 대비 10~60% 수준으로 조절될 수 있다. 이 때 남아있는 m과 n의 비율의 합은 전체 조성(100%)에서 가교된 부분을 뺀 수치로 정의할 수 있으며, x 및 m, n의 조성의 조절은 화학기상증착 챔버 내로 이송되는 각각의 단량체의 비율 조절을 통해 가능하다.As shown in the polymer of Formula 1, it may be divided into a monomer part (m) containing an amine and a monomer part (n) containing a halogen (chlorine) which remain unreacted with the crosslinked reaction part (x). The degree of crosslinking means a ratio represented by x in Chemical Formula 1, and the ratio may be adjusted to 10 to 60% of the total polymer composition. In this case, the sum of the remaining ratios of m and n may be defined as a value obtained by subtracting the crosslinked portion from the total composition (100%), and the control of the composition of x, m, and n may be performed in each of the chemical vapor deposition chambers. It is possible through controlling the proportion of monomers.
상기 고분자는 비닐기, 아크릴기 또는 메타아크릴기를 포함하는 친핵체 단량체와 비닐기, 아크릴기 또는 메타아크릴기 및 알킬할라이드 작용기를 포함하는 친전자체 단량체를 달리하여 중합반응을 통하여 형성될 수 있다.The polymer may be formed through polymerization by differentiating a nucleophile monomer including a vinyl group, an acrylic group or a methacryl group, and an electrophile monomer including a vinyl group, an acrylic group or a methacryl group, and an alkyl halide functional group.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 친핵체 단량체와 친전자체 단량체와 개시제를 기화시켜 화학기상증착기 챔버로 이송하고, 챔버내 압력은 0.1~1Torr 정도의 진공 상태를 유지하여 주며, 이 때, 챔버내 기판의 온도를 10~50℃로 유지하여 단량체들이 기판 위에 흡착되는 것을 유도한다. 동시에 필라멘트를 가열하거나 UV를 이용하여 개시제의 라디칼을 형성하며, 개시제는 기판 위에 흡착된 단량제들이 라디칼 중합을 형성하게 한다. 이 때, 흡착된 단량체들은 기판 위에서 여러 방향으로의 확산 움직임이 있으며, 친핵체 단량체와 친전자체 단량체가 만나는 부분에서 친핵성 치환 반응을 일으켜 기판 위에서 이온가교결합이 생성됨과 동시에 라디칼 중합반응이 일어나게 된다. 이러한 과정은 단지 하나의 공정으로 가교된 이온성 고분자 필름을 만들 수 있기 때문에 용액공정 등에 의해 만들어진 고분자에 비해 비교적 용이하게 제조할 수 있으며, 공정 시간, 압력, 온도 등의 공정 변수를 조절하여 원하는 두께의 가교된 이온성 고분자를 형성할 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the nucleophile monomer, the electrophile monomer and the initiator are vaporized and transferred to the chemical vapor deposition chamber, and the pressure in the chamber maintains a vacuum of about 0.1 to 1 Torr, at which time, The temperature of the substrate is maintained at 10-50 ° C. to induce the adsorption of monomers onto the substrate. At the same time, the filaments are heated or UV is used to form radicals of the initiator, which causes the monomers adsorbed on the substrate to form radical polymerization. At this time, the adsorbed monomers have a diffusion movement in various directions on the substrate, and a nucleophilic substitution reaction occurs at a portion where the nucleophile monomer and the electrophile monomer meet, thereby generating an ion crosslink on the substrate and a radical polymerization reaction. Since this process can make crosslinked ionic polymer film in only one process, it can be manufactured relatively easily compared to the polymer made by solution process, and the desired thickness can be adjusted by adjusting process variables such as process time, pressure and temperature. Of crosslinked ionic polymers.
또한, 본 발명에 의한 4차 암모늄염 고분자 필름의 제조방법에 있어서 가교반응은 고분자합성과 동시에 진행된다. 또한 필름의 가교도를 높이기 위해 고분자 필름 합성후 열 또는 UV 처리를 통한 경화과정을 추가로 수행할 수 있다. 열처리 온도는 바람직하게는 50~200℃일 수 있으나, 특별히 제한되지 않는다.In the method for producing a quaternary ammonium salt polymer film according to the present invention, the crosslinking reaction proceeds simultaneously with the polymer synthesis. In addition, in order to increase the degree of crosslinking of the film, the polymer film may be additionally cured by heat or UV treatment. The heat treatment temperature is preferably 50 ~ 200 ℃, but is not particularly limited.
본 발명의 표면 코팅방법은 화학적 기상 증착법(CVD), 플라즈마화학증착법(PECVD) 또는 개시제를 이용한 화학 기상 증착법(iCVD)을 이용할 수 있으며, 바람직하게는 개시제를 이용한 화학 기상 증착법(iCVD)일 수 있다. 용매나 첨가제를 전혀 사용하지 않기 때문에 고순도의 필름을 얻을 수 있고, 이는 코팅과정에서 발생할 수 있는 독성물질의 노출을 차단함으로써 의료용 기기 또는 의료용 고분자의 코팅으로 사용하기에 적합하다.The surface coating method of the present invention may use chemical vapor deposition (CVD), plasma chemical vapor deposition (PECVD) or chemical vapor deposition (iCVD) using an initiator, preferably chemical vapor deposition (iCVD) using an initiator. . Since no solvents or additives are used, a high purity film can be obtained, which is suitable for coating medical devices or medical polymers by blocking exposure of toxic substances that may occur during the coating process.
본 발명에서 표면에 코팅되는 고분자 필름의 두께는 필름 형성 및 항박테리아 성질의 안정성에 영향을 미칠 수 있으며, 특별히 제한되지 않으나, 5㎚~10㎛일 수 있다. 바람직하게는 100nm~500nm이다. 기존에는 4차 암모늄 화합물로 표면을 코팅하는 경우 코팅 두께가 두껍기 때문에 다양한 종류의 의료기기 등에 적용하기 힘들다는 단점이 있었으나, 본 발명은 개시제를 이용한 화학 기상 증착법(iCVD)을 이용함으로써, 기존과 달리 10㎛ 이하의 얇은 두께로 표면을 코팅할 수 있게 되었다. 또한, 고분자 필름의 두께가 5nm 미만인 경우는 가교도가 낮아 박막의 안정성을 유지하기 어려워 장시간 항박테리아 성질을 유지하기 힘들다.In the present invention, the thickness of the polymer film coated on the surface may affect the stability of film formation and antibacterial properties, and is not particularly limited, but may be 5 nm to 10 μm. Preferably it is 100 nm-500 nm. Conventionally, when the surface is coated with a quaternary ammonium compound, it has a disadvantage in that it is difficult to apply to various kinds of medical devices because the coating thickness is thick, but the present invention is different from the conventional method by using chemical vapor deposition (iCVD) using an initiator. It is possible to coat the surface with a thin thickness of 10 μm or less. In addition, when the thickness of the polymer film is less than 5nm, the degree of crosslinking is difficult to maintain the stability of the thin film is difficult to maintain the antibacterial properties for a long time.
상기 기판은 유리(Glass), 실리콘 웨이퍼(silicone wafer), 폴리에틸렌테레프탈레이트(polyethylene terephthalate, PET), 폴리이미드(polyimide), 폴리에틸렌나프탈레이트(polyethylene-naphthalate, PEN), 셀룰로오스 종이(cellulose paper), 나일론(Nylon), 폴리에스터(polyester), 폴리아크릴로니트릴(polyacrylonitrile), 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane), 폴리에테르설폰(polyethersulfone, PES), 폴리설폰(polysulfone, PSF) 및 폴리비닐리덴플루오라이드(poly(vinylidenedifluoride), PVDF)로 구성된 군에서 선택되는 1종일 수 있으며, 바람직하게는 실리콘 웨이퍼 등을 사용하나, 특별히 기재를 한정하는 것은 아니다.The substrate is glass, silicon wafer, polyethylene terephthalate (PET), polyimide, polyethylenenaphthalate (PEN), cellulose paper, nylon (Nylon), polyester, polyacrylonitrile, polydimethylsiloxane, polyethersulfone (PES), polysulfone (PSF) and polyvinylidene fluoride (poly vinylidenedifluoride), PVDF) may be one selected from the group consisting of, preferably a silicon wafer or the like, but is not particularly limited to the substrate.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. These examples are only for illustrating the present invention, and it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not to be construed as being limited by these examples.
실시예 1: 고분자 필름을 이용한 항박테리아 표면체 제조Example 1 Preparation of Antibacterial Surface Using Polymer Film
iCVD 반응기(대기 하이테크사)의 단량체통에 단량체인 비닐벤질클로라이드 (4-Vinylbenzyl chloride, VBC, Aldrich)와 DMAEMA(2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)를 넣고 각각 60℃와 35℃로 가열하였다. 가교제인 TBPO(tert-butyl peroxide, Aldrich)를 개시제로 하여, 이를 개시제 통에 넣고 상온으로 유지하였다.Monomer vinyl benzyl chloride (4-Vinylbenzyl chloride, VBC, Aldrich) and DMAEMA (2- (dimethylamino) ethyl methacrylate) were added to a monomer tank of an iCVD reactor (atmospheric high-tech company) and heated to 60 ° C and 35 ° C, respectively. TBPO (tert-butyl peroxide, Aldrich), which is a crosslinking agent, was used as an initiator, which was placed in an initiator barrel and kept at room temperature.
TPP® tissue culture dishes(TCPS, Aldrich) 및 Si wafer, 슬라이드글라스를 iCVD 반응기에 넣고 P(VBC-co-DMAEMA)를 증착하였다. 이때, 표 1에 나타낸 것과 같이 VBC와 DMAEMA의 비율을 1:1(PV1D1), 1:2(PV1D2), 1:3(PV1D3), 1:4(PV1D4)로 다양화시켜 iCVD 반응기 내에 흘려 주었다.TPP® tissue culture dishes (TCPS, Aldrich), Si wafer and slide glass were placed in an iCVD reactor and P (VBC-co-DMAEMA) was deposited. At this time, as shown in Table 1, the ratio of VBC and DMAEMA was diverted into 1: 1 (PV1D1), 1: 2 (PV1D2), 1: 3 (PV1D3), 1: 4 (PV1D4) and flowed into the iCVD reactor. .
반응기 내의 필라멘트의 온도는 180℃, 반응기 내의 기판 온도는 38℃, 반응기 내 챔버의 압력은 200mTorr로 유지하면서 약 1시간 ~ 1시간 30분간 증착을 시도하여 300nm 두께의 고분자 필름을 tissue culture dish 표면에 증착하였다.While maintaining the temperature of the filament in the reactor at 180 ° C., the substrate temperature at 38 ° C., and the chamber pressure at 200 mTorr, the deposition process was performed for about 1 hour to 1 hour 30 minutes to deposit a 300 nm thick polymer film on the surface of the tissue culture dish. Deposited.
실시예 1-1: XPS 분석을 통한 고분자 필름의 암모늄 이온 분율 변화Example 1-1: Change of ammonium ion fraction of polymer film by XPS analysis
상기 실시예 1에서 제조한, Si wafer를 기판으로 하는 세포 생존(cell viability)을 갖는 항박테리아(antibacterial) 표면체에 대하여 XPS(X-ray Photoelectron Spectroscopy, Multilab 2000, Thermo)로 측정하여 표면에 존재하는 원소의 비율을 확인하고, 고분자 필름의 암모늄 이온(N+), 질소(N), 총 질소 (total N) 분율과 이온가교도를 표 2와, 도 3(a)에 그 결과를 나타내었다.X-ray photoelectron spectroscopy (Multilab 2000, Thermo) on the surface of the antibacterial (antibacterial) surface having a cell viability (Si wafer as a substrate) prepared in Example 1 present on the surface The ratios of the elements were confirmed, and the ammonium ion (N +), nitrogen (N), total nitrogen (total N) fractions and ion crosslinks of the polymer film are shown in Table 2 and FIG. 3 (a).
그 결과, 실시예 1에서 VBC와 DMAEMA의 분율 변화에 의해 질소, 암모늄 이온, 총 질소의 비율이 변화하는 것을 확인할 수 있었으며 PV1D2(VBC:DMAEMA=1:2)에서 암모늄 이온(N+) 비율이 가장 높게 나타난 것을 확인할 수 있었다.As a result, in Example 1, the ratio of nitrogen, ammonium ion and total nitrogen was changed by the change of the fraction of VBC and DMAEMA, and the ammonium ion (N +) ratio was the highest in PV1D2 (VBC: DMAEMA = 1: 2). It was confirmed that it appeared high.
실시예 1-2: FT-IR 분석을 통한 고분자 필름의 기능기 확인Example 1-2: Functional Group Verification of Polymer Film by FT-IR Analysis
상기 실시예 1에서 제조한, 슬라이드글라스를 기판으로 하는 세포 생존(cell viability)을 갖는 항박테리아 표면체에 대하여 FT-IR 스펙트로미터(ALPHA FT-IR Spectrometer, BRUKER)로 측정하고, 도 2(a)에 그 결과를 나타내었다.The antibacterial surface having cell viability as the substrate prepared in Example 1 was measured with an FT-IR spectrometer (BRUKER), and FIG. 2 (a). ) Is shown.
도 2(a)에 나타난 바와 같이, 필름의 DMAEMA 비율이 증가하는 경우(PV1D4, (VBC:DMAEMA=1:4)에 가까울수록) 1700cm-1 위치에서 에스터기(-C-COO-C-)가 증가하였으며, VBC에 포함된 1280cm-1, 650cm-1 위치의 -C-Cl- 기가 감소하고, 820cm-1위치의 para aromatic 기가 감소하는 것을 확인할 수 있었다.As shown in Fig. 2 (a), when the DMAEMA ratio of the film increases (the closer to PV1D4, (VBC: DMAEMA = 1: 4)), the ester group (-C-COO-C-) at the 1700 cm −1 position Was increased, the 1280cm -1 , 650cm -1 -C-Cl- group in the VBC decreases, the para aromatic group in the 820cm -1 position was reduced.
실시예 1-3: 고분자 필름의 접촉각 확인Example 1-3: Checking the Contact Angle of the Polymer Film
실시예 1에서 제조된 세포 생존(cell viability)을 갖는 항박테리아 표면체 위에 증류수 한 방울(10㎕)을 떨어뜨리고, 접촉각을 분석하기 위하여 촬영을 한 후 그 결과를 표 3에 나타내었다.A drop (10 μl) of distilled water was dropped on the antibacterial surface having cell viability prepared in Example 1, photographed to analyze the contact angle, and the results are shown in Table 3.
이를 통해 DMAEMA 비율이 증가하는 경우(PV1D4, (VBC:DMAEMA=1:4)에 가까울수록) 표면접촉각이 증가, 친수성을 갖는다는 사실을 확인할 수 있었다.This shows that the surface contact angle is increased and hydrophilic when the DMAEMA ratio is increased (closer to PV1D4 and (VBC: DMAEMA = 1: 4)).
실시예 2: 열경화 과정을 거친 고분자 필름을 이용한 항박테리아 표면체 제조Example 2 Preparation of Antibacterial Surfaces Using Polymer Films Heated
iCVD 반응기(대기 하이테크사)의 단량체통에 단량체인 CEA(2- chloroethyl acrylate)와 DMAEMA(2-(dimethylamino)ethyl methacrylate)를 넣고 각각 30℃와 35℃로 가열하였다. TBPO(tert-butyl peroxide, Aldrich)를 개시제로 하여, 이를 개시제 통에 넣고 상온으로 유지하였다.Monomer CEA (2-chloroethyl acrylate) and DMAEMA (2- (dimethylamino) ethyl methacrylate) were added to a monomer tank of an iCVD reactor (atmospheric high-tech company) and heated to 30 ° C and 35 ° C, respectively. TBPO (tert-butyl peroxide, Aldrich) was used as an initiator, which was placed in an initiator barrel and kept at room temperature.
TPP® tissue culture dishes(TCPS, Aldrich) 및 Si wafer, 슬라이드글라스를 iCVD 반응기에 넣고 P(CEA-co-DMAEMA)를 증착하였다. 이때, 표 4에 나타낸 것과 같이 CEA와 DMAEMA의 비율을 2:1(PC2D1), 1:1(PC1D1), 1:2(PC1D2)로 다양화시켜 iCVD 반응기 내에 흘려 주었다.Insert the TPP ® tissue culture dishes (TCPS, Aldrich) and a Si wafer, glass slide in iCVD reactor was deposited a P (CEA-co-DMAEMA) . At this time, as shown in Table 4, the ratio of CEA and DMAEMA was diverted into 2: 1 (PC2D1), 1: 1 (PC1D1), and 1: 2 (PC1D2), and flowed into the iCVD reactor.
반응기 내의 필라멘트의 온도는 180℃, 반응기 내의 기판 온도는 30℃, 반응기 내 챔버의 압력은 300mbar로 유지하면서 약 45분~ 1시간 동안 증착을 시도하여 300nm 두께의 고분자 필름을 다양한 기판 위에 증착하였다.While maintaining the temperature of the filament in the reactor is 180 ℃, the substrate temperature in the reactor is 30 ℃, the pressure of the chamber in the reactor at 300 mbar attempted deposition for about 45 minutes to 1 hour to deposit a 300nm thick polymer film on a variety of substrates.
고분자 필름이 증착된 기판은 고분자 내에서의 추가적인 이온 가교반응을 유도하기 위하여 120℃에서 30분간 경화 과정을 거쳤다.The substrate on which the polymer film was deposited was cured at 120 ° C. for 30 minutes to induce additional ion crosslinking reaction in the polymer.
실시예 2-1: XPS 분석을 통한 고분자 필름의 이온 가교도 분석Example 2-1 Analysis of Ion Crosslinking Degree of Polymer Film by XPS Analysis
실시예 2에서 제조한, Si 웨이퍼(wafer)를 기판으로 하는 항박테리아 표면체에 대하여 열 경화과정 전 후로 XPS(X-ray Photoelectron Spectroscopy, Multilab 2000, Thermo)로 측정하여 표면에 존재하는 원소의 비율을 확인하고, 고분자 필름 내에서의 이온 가교도를 계산하여 도 3(b)에 그 결과를 나타내었다. 이온가교도는 암모늄이온(N+)의 분율을 전체 질소(N)와 염소(Cl)의 분율의 합으로 나누어 계산하였다.The proportion of elements present on the surface of the anti-bacterial surface body prepared in Example 2 measured by X-ray photoelectron spectroscopy (Multilab 2000, Thermo) before and after the thermal curing process It was confirmed that the ion cross-linking degree in the polymer film was shown in Figure 3 (b) the results. Ionic crosslinking was calculated by dividing the fraction of ammonium ion (N + ) by the sum of the fraction of total nitrogen (N) and chlorine (Cl).
열 경화 과정을 거친 후, 증착된 고분자 필름 내에서 추가적인 이온 가교반응이 일어나 가교도(crosslinking-degree)가 증가한 것을 확인할 수 있었으며, PC2D1(CEA:DMAEMA=2:1) 고분자 필름을 120℃에서 30분간 경화 과정을 거쳤을 때 이온가교도가 가장 높게 나타난 것을 확인할 수 있었다.After the thermal curing process, it was confirmed that the crosslinking-degree increased due to an additional ion crosslinking reaction in the deposited polymer film, and the PC2D1 (CEA: DMAEMA = 2: 1) polymer film was heated at 120 ° C. It was confirmed that the highest degree of ionic crosslinking was observed after the curing process.
실시예 2-2: FT-IR 분석을 통한 고분자 필름의 기능기 확인Example 2-2: Confirming the functional group of the polymer film by FT-IR analysis
실시예 2에서 제조한, 슬라이드글라스를 기판으로 하는 세포 생존(cell viability)을 갖는 항박테리아 표면체에 대하여 FT-IR 스펙트로미터(ALPHA FT-IR Spectrometer, BRUKER)로 측정하고, 도 2(b)에 그 결과를 나타내었다.The antibacterial surface having cell viability as a substrate prepared in Example 2 was measured by an FT-IR spectrometer (BRUKER), and FIG. 2 (b). The results are shown in
도 2(b)에 나타난 바와 같이, 필름의 DMAEMA 비율이 증가하는 경우(PC1D2, (CEA:DMAEMA=1:2)에 가까울수록) 2764cm-1위치에서 3차아민기(R3N)가 증가하였으며, CEA에 포함된, 662cm-1 위치의 -C-Cl-기가 감소하는 것을 확인할 수 있었다.As shown in FIG. 2 (b), when the DMAEMA ratio of the film was increased (the closer to PC1D2, (CEA: DMAEMA = 1: 2)), the tertiary amine group (R3N) was increased at the 2764 cm −1 position, and the CEA It was confirmed that the -C-Cl- group at the 662cm-1 position included in.
실시예 3: 항박테리아 활성 테스트Example 3: Antibacterial Activity Test
항박테리아 활성 테스트의 기본 방법인 ASTM E 2149-01에 따라 실시하였다. E.coli(그람음성균) 또는 C.glutamicum(그람양성균)을 24시간 배양 한 후, PBS를 넣어 약 106/mL로 희석시킨다. 실시예 1에서 제작한 고분자가 코팅된 배양용기에서 200rpm으로 2시간 섞어준 후 colonization을 관찰하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에서 살펴보면, V1D3가 코팅된 배양표면은 E.coli 또는 C.glutamicum 모두에 대하여 100%의 항박테리아 활성을 가짐이 확인되었다.It was conducted according to ASTM E 2149-01, the basic method of antibacterial activity test. After 24 hours of incubation with E. coli (Gram-negative bacteria) or C.glutamicum (Gram-positive bacteria), PBS is added and diluted to about 10 6 / mL. After mixing for 2 hours at 200rpm in a culture vessel coated with a polymer prepared in Example 1, colonization was observed, and the results are shown in FIG. 4. Referring to FIG. 4, it was confirmed that the culture surface coated with V1D3 had 100% antibacterial activity against both E. coli or C.glutamicum .
실시예 1에서 제작한 제작한 고분자가 코팅된 배양용기에서 세포 생존 특성을 보여주기 위하여 섬유아세포(mouse fibroblast. NIH-3T3)와 인간 간엽줄기세포(human mesenchymal stem cell, hMSC) 두 종류의 세포에 대하여 세포독성테스트를 진행하였다. 세포독성테스트를 위하여 살아있는 세포 내 미토콘드리아의 탈수소효소에 의해 생성되는 발색물질을 검출함으로써 세포 증식능력을 정량 하는 WST-1 assay를 진행하였다. 또한 살아있는 세포들, 죽은 세포들이 선택적으로 염색되는 Calcein-AM, Ethdium homodimer-1 (EthD-1)을 이용한 라이브/데드 염색 (live/dead staining)을 진행하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.In order to show the cell viability characteristics of the prepared polymer-coated culture vessel prepared in Example 1, two types of cells were used: fibroblast (mouse fibroblast; NIH-3T3) and human mesenchymal stem cell (hMSC). Cytotoxicity test was performed. For cytotoxicity test, WST-1 assay was performed to quantify cell proliferation ability by detecting chromophore produced by mitochondrial dehydrogenase in living cells. In addition, live / dead staining using Calcein-AM and Ethdium homodimer-1 (EthD-1), in which live and dead cells are selectively stained, was performed, and the results are shown in FIG. 5.
WST-1 assay결과, 항박테리아 표면체(V1D3)에서 TCPS 대조군 대비 95%이상의 높은 생존도(viability)를 나타내었고, 라이브/데드 염색(live/dead staining) 결과에서도 V1D3 표면에서 대부분의 세포들이 살아있어 초록색으로(Calcein-AM) 염색된 것을 확인하였다. 이를 통해 항박테리아 표면체(V1D3) 에서도 세포독성 없이 TCPS와 비슷한 수준의 세포 생존도 특성을 갖는다는 것을 확인하였다.As a result of WST-1 assay, antibacterial surface (V1D3) showed 95% higher viability than TCPS control, and most cells survived on V1D3 surface even after live / dead staining. It was confirmed that the stained green (Calcein-AM). It was confirmed that the antibacterial surface (V1D3) also had a similar level of cell viability as TCPS without cytotoxicity.
실시예 4: 박테리아 및 세포의 공동 배양(co-culture)Example 4: Co-culture of Bacteria and Cells
실시예 1에서 제조한 TPP® tissue culture dishes(TCPS, Aldrich)를 기판으로 하는 항박테리아 표면체가 항박테리아 효과와 세포 생존 효과를 동시에 갖는지 확인하기 위하여 박테리아와 hMSC 세포의 공동 배양 실험을 진행하였다. E.coli(그람음성균) 또는 C.glutamicum(그람양성균)을 실험에 사용하였다. 1ml의 104CFU/ml 박테리아 용액을 TCPS와 V1D3 표면에서 37℃에서 2시간동안 인큐베이션한 후 세척(washing) 과정을 거쳐, 각각의 표면에 1ml의 5×104 cells/mlhMSC를 개조된 배지(98%DMEM with 10%FBS + 2% LB broth)와 함께 배양하였다. 배양 6시간, 12시간, 24시간 후의 샘플에 대하여 hMSC의 F-actin과 nucleus를 각각 FITC-phalloidin, DAPI를 통하여 염색(staining)하였으며 도 6,7에 나타내었다.In order to confirm whether the antibacterial surface having TPP ® tissue culture dishes (TCPS, Aldrich) prepared in Example 1 had antibacterial and cell viability effects, co-culture experiments with bacteria and hMSC cells were performed. E. coli (Gram-negative bacteria) or C.glutamicum (Gram-positive bacteria) were used for the experiment. 1 ml of 10 4 CFU / ml bacterial solution was incubated at 37 ° C. for 2 hours on the surface of TCPS and V1D3, followed by a washing process, to which 1 ml of 5 × 10 4 cells / mlhMSC was modified on each surface. 98% DMEM with 10% FBS + 2% LB broth). F-actin and nucleus of hMSC were stained with FITC-phalloidin and DAPI, respectively, for samples after 6 hours, 12 hours, and 24 hours of culture, and are shown in FIGS. 6 and 7.
항박테리아 특성을 보이지 않는 TCPS 대조군 실험에서는 hMSC cell들이 자라나지 못하는 반면에 항박테리아 표면체인 V1D3에서는 박테리아들이 죽게 되어 박테리아를 노출시킨 뒤에도 hMSC cell들이 접착(adhesion) 후 퍼져서(spreading)하며 잘 자라나는 것을 확인하였다(도 6(a) 및 도 7(a)). 또한 염색이미지를 DAPI수와 표면 커버리지율(surface coverage rate)을 기준으로 정량화하여 봤을 때(도 6(b) 및 도 7(b)), DAPI수와 표면 커버리지율 모두 V1D3표면체에서 TCPS 대조군에 비해 상당히 높은 값이 나온 것을 확인하였다. 따라서, 이러한 박테리아와 hMSC 세포 공동배양 실험을 통해 V1D3 표면이 박테리아 특성과 세포 생존 특성을 동시에 갖는다는 것을 증명하였다.In the TCPS control experiments showing no antibacterial properties, hMSC cells did not grow, whereas in the antibacterial surface V1D3, the bacteria died and exposed, and the hMSC cells spread and grow well after adhesion. 6 (a) and 7 (a). In addition, when stained images were quantified based on DAPI number and surface coverage rate (FIGS. 6 (b) and 7 (b)), both DAPI number and surface coverage ratio were applied to the TCPS control group on the V1D3 surface. It was confirmed that a relatively high value came out. Thus, these bacteria and hMSC cell coculture experiments demonstrated that the V1D3 surface had both bacterial and cell viability characteristics.
본 발명에 따르면, 4차 암모늄이 포함된 고분자 필름은 생체적합한 동시에 강력한 항박테리아 활성을 가진다. 또한, 표면재질에 관계없이 고분자 필름의 코팅이 가능하므로, 다양한 종류의 의료기기 및 의료용 고분자 지지체에 적용시켜 박테리아 사멸 및 증식을 효과적으로 억제시킬 수 있으며, 따라서 전 세계적으로 빈번히 일어나는 의료기기 감염을 획기적으로 줄이는데 효과적으로 활용될 수 있다.According to the present invention, the polymer film containing quaternary ammonium is biocompatible and has strong antibacterial activity. In addition, since the coating of the polymer film is possible regardless of the surface material, it can be effectively applied to various kinds of medical devices and medical polymer supports to suppress bacteria killing and proliferation, thus dramatically preventing the infection of medical devices frequently occurring worldwide. It can be used effectively to reduce it.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.As described above in detail specific parts of the present invention, it will be apparent to those skilled in the art that these specific descriptions are merely preferred embodiments, and thus the scope of the present invention is not limited thereto. will be. Thus, the substantial scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.
Claims (19)
- 4차 암모늄(quaternary ammonium)을 포함하는 고분자 필름.Polymer film containing quaternary ammonium.
- 제1항에 있어서, 상기 고분자는 4차 암모늄염으로 가교되어 있는 것을 특징으로 하는 고분자 필름.The polymer film according to claim 1, wherein the polymer is crosslinked with a quaternary ammonium salt.
- 제2항에 있어서, 상기 4차 암모늄염으로 가교는 가교도 10~60%인 것을 특징으로 하는 고분자 필름.The polymer film according to claim 2, wherein the crosslinking with the quaternary ammonium salt has a crosslinking degree of 10 to 60%.
- 제1항에 있어서, 상기 고분자는 하기 화학식 1로 표현되는 것을 특징으로 하는 고분자 필름.According to claim 1, wherein the polymer is a polymer film, characterized in that represented by the formula (1).화학식 1Formula 1
화학식 1에서, 10 < x < 60, 40 ≤ m + n ≤ 90, m + n + x = 100이다.In Formula 1, 10 <x <60, 40 <m + n <90, m + n + x = 100. - 제1항에 있어서, 상기 고분자 필름은 항박테리아 활성 및 생체적합성을 갖는 것을 특징으로 하는 고분자 필름.The polymer film of claim 1, wherein the polymer film has antibacterial activity and biocompatibility.
- 제1항에 있어서, 상기 고분자는 친핵체 단량체와 친전자체 단량체에 의해 형성된 공중합체인 것을 특징으로 하는 고분자 필름.The polymer film of claim 1, wherein the polymer is a copolymer formed by a nucleophile monomer and an electrophile monomer.
- 제6항에 있어서, 상기 친핵체 단량체는The method of claim 6, wherein the nucleophile monomer
(여기서, n는 1 내지 10의 정수이다.)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 고분자 필름.(Wherein n is an integer of 1 to 10.) The polymer film, characterized in that at least one selected from the group consisting of. - 제6항에 있어서, 상기 친전자체 단량체는The method of claim 6, wherein the electrophilic monomer is
(여기서, X=Cl, Br 또는 I이고, n은 1~10의 정수이다) 으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 고분자 필름.(Wherein X is Cl, Br, or I, and n is an integer of 1 to 10). The polymer film is at least one member selected from the group consisting of: - 제6항에 있어서, 상기 공중합체는 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 그래프트 공중합체 또는 이중층 공중합체인 것을 특징으로 하는 고분자 필름.The polymer film of claim 6, wherein the copolymer is a random copolymer, a block copolymer, a graft copolymer, or a bilayer copolymer.
- 제1항에 있어서, 상기 고분자 필름은 개시제를 이용한 화학 기상 증착법(iCVD, initiated chemical vapor deposition)으로 제조되는 것을 특징으로 하는 고분자 필름.The polymer film of claim 1, wherein the polymer film is prepared by initiated chemical vapor deposition (iCVD) using an initiator.
- 제10항에 있어서, 상기 개시제는 화학식 2 내지 화학식 6로 표시된 화합물로 구성된 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는, 고분자 필름.The polymer film of claim 10, wherein the initiator is one or more selected from the group consisting of compounds represented by Formulas 2 to 6.화학식 2Formula 2
화학식 3Formula 3
화학식 4Formula 4
화학식 5Formula 5
화학식 6Formula 6
- 제1항에 있어서, 상기 고분자 필름의 두께는 5㎚~10㎛인 것을 특징으로 하는 고분자 필름.The polymer film of claim 1, wherein the polymer film has a thickness of 5 nm to 10 μm.
- iCVD 반응기에 기판을 위치시키고, 개시제의 존재 하에 상기 기판 상에 친핵체 단량체와 친전자체 단량체를 공급하여 친핵체 단량체와 친전자체 단량체의 공중합체를 형성시키는 것을 특징으로 하는 개시제를 이용한 화학 기상 증착법(iCVD)을 이용한, 4차 암모늄(quaternary ammonium)을 포함하는 고분자 필름의 제조방법.placing a substrate in an iCVD reactor and supplying a nucleophile monomer and an electrophile monomer on the substrate in the presence of an initiator to form a copolymer of a nucleophile monomer and an electrophile monomer (iCVD) Method for producing a polymer film containing quaternary ammonium (quaternary ammonium) using.
- 제13항에 있어서, 상기 고분자 필름은 항박테리아 활성 및 생체적합성을 갖는 것을 특징으로 하는 고분자 필름의 제조방법.The method of claim 13, wherein the polymer film has antibacterial activity and biocompatibility.
- 제13항에 있어서, 상기 친핵체 단량체는The method of claim 13, wherein the nucleophile monomer is
(여기서, n은 1~10의 정수이다)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 고분자 필름의 제조방법.(Wherein n is an integer of 1 to 10). - 제13항에 있어서, 상기 친전자체 단량체는The method of claim 13, wherein the electrophilic monomer is
(여기서, X=Cl, Br 또는 I이고, n은 1~10의 정수이다)으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 고분자 필름의 제조방법.(Wherein X is Cl, Br, or I, and n is an integer of 1 to 10). - 제13항에 있어서, 상기 공중합체는 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 그래프트 공중합체 또는 이중층 공중합체인 것을 특징으로 하는 고분자 필름의 제조방법.The method of claim 13, wherein the copolymer is a random copolymer, a block copolymer, a graft copolymer, or a bilayer copolymer.
- 제13항에 있어서, 상기 고분자 필름의 두께는 5㎚~10㎛인 것을 특징으로 하는 고분자 필름의 제조방법.The method of claim 13, wherein the polymer film has a thickness of 5 nm to 10 μm.
- 제13항에 있어서, 상기 기판 상에 형성된 공중합체를 열 또는 UV 처리하여 경화시키는 단계를 추가로 포함하는 고분자 필름의 제조방법.The method of claim 13, further comprising curing the copolymer formed on the substrate by heat or UV treatment.
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| JOO, MUNKYU ET AL.: "One-step Synthesis of Cross-linked Ionic Polymer Thin Films in Vapor Phase and Its Application to an Oil/water Separation Membrane", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 139, 24 January 2017 (2017-01-24), pages 2329 - 2337, XP055552563 * |
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