WO2018139599A1 - Novel aminoglycoside antibiotic effective for multiple drug-resistant bacteria - Google Patents

Novel aminoglycoside antibiotic effective for multiple drug-resistant bacteria Download PDF

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英二郎 梅村
高橋　良昭
井田　孝志
雅之 五十嵐
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公益財団法人 微生物化学研究会
Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社
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Abstract

Disclosed are: a compound represented by general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the same; a medicinal composition comprising the same; use of the same for preventing or treating infectious diseases; and a method for preventing or treating infectious diseases, said method comprising using the same. The compound represented by general formula (I), which has an antibacterial activity against both of gram-positive bacteria and gram-negative bacteria, is useful for preventing or treating infectious diseases caused by these bacteria.

Description

多剤耐性菌に有効な新規アミノグリコシド抗生物質A novel aminoglycoside antibiotic effective against multidrug-resistant bacteria 関連出願の参照Reference to related applications
　本特許出願は、先に出願された日本国における特許出願である特願２０１７－１３０３０号（出願日：２０１７年１月２７日）に基づく優先権の主張を伴うものである。この先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。 This patent application is accompanied by a priority claim based on Japanese Patent Application No. 2017-13030 (filing date: January 27, 2017), which was previously filed in Japan. The entire disclosure of this earlier patent application is hereby incorporated by reference.
　本発明は、新規なアミノグリコシド抗生物質、および当該アミノグリコシド抗生物質を含む医薬組成物に関する。 The present invention relates to a novel aminoglycoside antibiotic and a pharmaceutical composition containing the aminoglycoside antibiotic.
　アミノグリコシド抗生物質はβ-ラクタム薬やキノロン薬と同様にグラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して抗菌活性を有する抗生物質であるが、これらを含めて耐性菌までを広くカバーするものは既存の医薬品には見られず、また、以下に示す通り、開発にも困難をきたしている。 Aminoglycoside antibiotics are antibiotics that have antibacterial activity against both gram-positive and gram-negative bacteria, as well as β-lactam and quinolone drugs, but those that cover these and other resistant bacteria already exist. It has not been found in other pharmaceuticals, and as shown below, it has been difficult to develop.
　近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（以下、「ＭＲＳＡ」とする）による感染症例は国内外を問わず急速に増加し、ＭＲＳＡは臨床上において重篤な感染症の起因菌として問題になっており、その治療剤の検討がなされている。 In recent years, cases of infection with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (hereinafter referred to as “MRSA”) have increased rapidly both domestically and internationally, and MRSA has become a problem as a causative agent for clinically serious infections. The therapeutic agent is being studied.
　メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対しては、アミノグリコシド抗生物質の一種であるジベカシンの１位のアミノ基が、アミノヒドロキシブチリル酸（ＨＡＢＡ）でアシル化された（Ｓ）－１－Ｎ－（４－アミノ－２－ヒドロキシブチリル）ジベカシン（アルベカシン）が有効であると報告されており（非特許文献１）、事実、アルベカシンは１９９０年末よりＭＲＳＡ感染症の特効薬として日本国内で使用されている。 For methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), the amino group at position 1 of dibekacin, a kind of aminoglycoside antibiotic, is acylated with aminohydroxybutyric acid (HABA) (S) -1-N—. (4-Amino-2-hydroxybutyryl) dibekacin (arbekacin) has been reported to be effective (Non-Patent Document 1). In fact, arbekacin has been used in Japan as a specific drug for MRSA infection since the end of 1990. Yes.
　しかしながら、アルベカシンはＭＲＳＡ感染症治療薬として使用され始めてから２０年以上が経過し、アルベカシンに対して耐性を示すＭＲＳＡが出現し、臨床上の問題になっている。 However, more than 20 years have passed since arbekacin has been used as a therapeutic agent for MRSA infection, and MRSA that exhibits resistance to arbekacin has emerged and has become a clinical problem.
　また、最近、ＭＲＳＡをはじめとするグラム陽性菌のみならず、大腸菌、肺炎桿菌、セラチア、アシネトバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌にも多剤耐性菌が増加している。これらの細菌は、従来のアミノグリコシド剤、β-ラクタム剤及びニューキノロン剤にも耐性を示すものが多く、これらはしばしば難治性の感染症を引き起こす。 Recently, multidrug-resistant bacteria are increasing not only in Gram-positive bacteria such as MRSA, but also in Gram-negative bacteria such as Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Acinetobacter, and Pseudomonas aeruginosa. Many of these bacteria are also resistant to conventional aminoglycosides, β-lactams and new quinolones, which often cause refractory infections.
　多剤耐性の大腸菌や多剤耐性のアシネトバクターなどの多剤耐性のグラム陰性菌に対しては、アミノグリコシド抗生物質の一種であるシソミシンの１位のアミノ基が、アミノヒドロキシブチリル酸（ＨＡＢＡ）でアシル化され、さらに６’位のアミノ基がアルキル化された（Ｓ）－１－Ｎ－（４－アミノ－２－ヒドロキシブチリル）－６’－Ｎ－ヒドロキシエチルシソミシン（プラゾミシン）が有効であると報告されている（特許文献１）。 For multidrug-resistant gram-negative bacteria such as multidrug-resistant Escherichia coli and multidrug-resistant Acinetobacter, the amino group at the 1-position of sisomicin, a kind of aminoglycoside antibiotic, is aminohydroxybutyric acid (HABA). (S) -1-N- (4-amino-2-hydroxybutyryl) -6′-N-hydroxyethylsisomicin (prazomicin), which is acylated and alkylated at the 6′-position amino group, is effective (Patent Document 1).
　しかしながら、プラゾミシンは多剤耐性グラム陰性菌の一部に有効性を示すものの、メチラーゼを産生する耐性グラム陰性菌には無効であり基礎抗菌力や安全性に関しても十分とは言えない。 However, although prazomicin is effective against a part of multidrug-resistant gram-negative bacteria, it is ineffective for resistant gram-negative bacteria that produce methylase and is not sufficient in terms of basic antibacterial activity and safety.
　さらに、アプラマイシンが殆どのアミノグリコシド系抗生物質が無効であるカルバペネム耐性グラム陰性菌に中程度に有効であることが記述されている（非特許文献２）。このアプラマイシンの５位、６位または６”位水酸基を化学修飾した化合物が開示され（特許文献２、３および４）、さらに、アプラマイシンの１位または４”位のアミノ基を化学修飾した化合物が開示されているが（特許文献５および６）、いずれの化合物も耐性菌に対する有効性ついての明確な開示がなされていない。 Furthermore, it is described that apramycin is moderately effective against carbapenem-resistant gram-negative bacteria in which most aminoglycoside antibiotics are ineffective (Non-patent Document 2). A compound in which the hydroxyl group at position 5, 6 or 6 ″ of apramycin is chemically modified is disclosed (Patent Documents 2, 3 and 4), and the amino group at position 1 or 4 ″ of apramycin is chemically modified. Although compounds have been disclosed (Patent Documents 5 and 6), none of the compounds has clearly disclosed the effectiveness against resistant bacteria.
国際公開第２００９／０６７６９２号International Publication No. 2009/067692 特開昭５７－７２９９８号公報Japanese Unexamined Patent Publication No. 57-72998 特開昭５７－７２９９９号公報JP-A-57-72999 米国特許第４３７９９１７号明細書US Pat. No. 4,379,997 米国特許第４４２４３４５号明細書U.S. Pat. No. 4,424,345 米国特許第４３６０６６５号明細書U.S. Pat. No. 4,360,665
　本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して抗菌活性を有し、特に、多剤耐性を示すグラム陽性菌およびグラム陰性菌に有効な新規アミノグリコシド抗生物質を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a novel aminoglycoside antibiotic having antibacterial activity against both gram-positive and gram-negative bacteria, and particularly effective against gram-positive and gram-negative bacteria exhibiting multidrug resistance. To do.
　本発明者らは、アミノグリコシド抗生物質の一種であるアプラマイシンの誘導体を鋭意探索したところ、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活性を有する化合物を見出した。また、これらの化合物は、ＭＲＳＡや多剤耐性グラム陰性菌などの耐性菌に対しても有効であることが判明した。本発明はこれらの知見に基づくものである。 The present inventors have eagerly searched for a derivative of apramycin, which is a kind of aminoglycoside antibiotic, and found a compound having antibacterial activity against gram-positive bacteria and gram-negative bacteria. These compounds were also found to be effective against resistant bacteria such as MRSA and multidrug resistant gram-negative bacteria. The present invention is based on these findings.
　すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
（１）一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 [式中、
Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ３は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ４は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ５は水素原子、または水酸基を示し、および、
Ｒ６はグリシル基、サルコシル基、Ｎ―エチルグリシル基、β－アラニル基、Ｌ－イソセリル基、Ｎ―アミジノグリシル基、Ｎ―アミジノサルコシル基、Ｎ―メチル－Ｌ－イソセリル基、またはＮ―アミジノ－Ｌ－イソセリル基を示す]。
（２）Ｒ６が、Ｎ―エチルグリシル基、Ｎ―アミジノグリシル基、Ｎ―アミジノサルコシル基、Ｎ―メチル－Ｌ－イソセリル基、またはＮ―アミジノ－Ｌ－イソセリル基を示す、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（３）Ｒ４が水素原子を示す、（２）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（４）Ｒ５が水酸基を示す、（２）または（３）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（５）Ｒ５が水素原子を示し、および、Ｒ６がグリシル基、サルコシル基、β－アラニル基、またはＬ－イソセリル基を示す、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（６）Ｒ２が水素原子を示し、および、Ｒ６がグリシル基、サルコシル基、β－アラニル基、またはＬ－イソセリル基を示す、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（７）Ｒ３が水素原子を示す、（６）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（８）４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノグリシル）アプラマイシン、
　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノサルコシル）アプラマイシン、
　４”－Ｎ－（Ｎ－エチルグリシル）アプラマイシン、
　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノグリシル）－５－エピアプラマイシン、
　５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－エチルグリシル）アプラマイシン、
　５－デオキシ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
　５－デオキシ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン、
　５－デオキシ－４”－Ｎ－（Ｎ－エチルグリシル）アプラマイシン、
　４”－Ｎ－（β－アラニル）－５－デオキシアプラマイシン、
　５－デオキシ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノグリシル）－５－デオキシアプラマイシン、
　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノグリシル）－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
　６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－エチルグリシル）アプラマイシン、
　３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
　３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン、
　３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
　４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
　５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
　５－デオキシ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
　６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
　３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノ－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノ－Ｌ－イソセリル）－５－エピアプラマイシン、
　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノ－Ｌ－イソセリル）－５－デオキシアプラマイシン、
　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノ－Ｌ－イソセリル）－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
　５,６－ジデオキシ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
　５,６－ジデオキシ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン、
　５,６－ジデオキシ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
　５,６－ジデオキシ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
　５,３”－ジエピ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
　５,３”－ジエピ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン、または、
　５,３”－ジエピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン
である、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（９）（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
（１０）感染症を予防または治療するための、（９）に記載の医薬組成物。
（１１）前記感染症が、敗血症、感染性心内膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿路感染症、腸管感染症、腹膜炎、髄膜炎、眼科領域感染症、または耳鼻科領域感染症である、（１０）に記載の医薬組成物。
（１２）前記感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎桿菌、または緑膿菌によって引き起こされるものである、（１０）または（１１）に記載の医薬組成物。
（１３）療法に使用するための、（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（１４）感染症の予防または治療において使用するための、（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（１５）感染症の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（１６）感染症を予防または治療する方法であって、治療上有効量の、（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を、動物に投与することを含んでなる、方法。
（１７）（１）～（８）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、抗菌剤。 That is, the present invention includes the following inventions.
(1) The compound represented by the general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 [Where
R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group,
R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group,
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group,
R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group,
R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and
R 6 is a glycyl group, a sarcosyl group, an N-ethylglycyl group, a β-alanyl group, an L-isoceryl group, an N-amidinoglycyl group, an N-amidinosarcosyl group, an N-methyl-L-isoceryl group, or an N-amidino- Represents an L-isoceryl group].
(2) The description in (1), wherein R 6 represents an N-ethylglycyl group, an N-amidinoglycyl group, an N-amidinosarcosyl group, an N-methyl-L-isoceryl group, or an N-amidino-L-isoceryl group Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
(3) The compound according to (2), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 4 represents a hydrogen atom.
(4) The compound according to (2) or (3), wherein R 5 represents a hydroxyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(5) The compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 represents a hydrogen atom, and R 6 represents a glycyl group, a sarcosyl group, a β-alanyl group, or an L-isoceryl group Salt, or a solvate thereof.
(6) The compound according to (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 represents a hydrogen atom, and R 6 represents a glycyl group, a sarkosyl group, a β-alanyl group, or an L-isoceryl group Salt, or a solvate thereof.
(7) The compound according to (6), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 3 represents a hydrogen atom.
(8) 4 ″ -N- (N-amidinoglycyl) apramycin,
4 "-N- (N-amidinosarcosyl) apramycin,
4 "-N- (N-ethylglycyl) apramycin,
4 ″ -N- (N-amidinoglycyl) -5-epiapramycin,
5-epi-4 "-N- (N-ethylglycyl) apramycin,
5-deoxy-4 "-N-glycylapramycin,
5-deoxy-4 "-N-sarcosylapramycin,
5-deoxy-4 "-N- (N-ethylglycyl) apramycin,
4 ″ -N- (β-alanyl) -5-deoxyapramycin,
5-deoxy-4 "-N- (L-isoceryl) apramycin,
4 "-N- (N-amidinoglycyl) -5-deoxyapramycin,
4 ″ -N- (N-amidinoglycyl) -6-deoxy-5-epiapramycin,
6-deoxy-5-epi-4 "-N- (N-ethylglycyl) apramycin,
3 "-deoxy-5-epi-4" -N-glycylapramycin,
3 "-deoxy-5-epi-4" -N-sarcosylapramycin,
3 "-deoxy-5-epi-4" -N- (L-isoceryl) apramycin,
4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin,
5-epi-4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin,
5-deoxy-4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin,
6-deoxy-5-epi-4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin,
3 "-deoxy-5-epi-4" -N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin,
4 "-N- (N-amidino-L-isoceryl) apramycin,
4 ″ -N- (N-amidino-L-isoceryl) -5-epiapramycin,
4 ″ -N- (N-amidino-L-isoceryl) -5-deoxyapramycin,
4 "-N- (N-amidino-L-isoceryl) -6-deoxy-5-epiapramycin,
5,6-dideoxy-4 "-N-glycylapramycin,
5,6-dideoxy-4 "-N-sarcosylapramycin,
5,6-dideoxy-4 "-N- (L-isoceryl) apramycin,
5,6-dideoxy-4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin,
5,3 "-diepi-4" -N-glycylapramycin,
5,3 "-diepi-4" -N-sarcosylapramycin, or
The compound according to (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is 5,3 ″ -diepi-4 ″ -N- (L-isoceryl) apramycin.
(9) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (8), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(10) The pharmaceutical composition according to (9) for preventing or treating infectious diseases.
(11) The infection is sepsis, infective endocarditis, dermatological infection, surgical infection, orthopedic infection, respiratory infection, urinary tract infection, intestinal infection, peritonitis, marrow The pharmaceutical composition according to (10), wherein the composition is membrane inflammation, ophthalmic area infection, or otolaryngological infection.
(12) The pharmaceutical composition according to (10) or (11), wherein the infectious disease is caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, or Pseudomonas aeruginosa. .
(13) The compound according to any one of (1) to (8) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof for use in therapy.
(14) The compound according to any one of (1) to (8) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for use in the prevention or treatment of infectious diseases.
(15) The compound according to any one of (1) to (8), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of infectious diseases Use of things.
(16) A method for preventing or treating an infection, comprising a therapeutically effective amount of the compound according to any one of (1) to (8), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof Administering a Japanese product to an animal.
(17) An antibacterial agent comprising the compound according to any one of (1) to (8), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
　本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物は、グラム陽性菌からグラム陰性菌に至るまでの幅広い抗菌スペクトラムを有している点で有利である。また、既存の抗生物質では対処できない、多剤耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活性を有している点で有利である。特に、ＭＲＳＡや多剤耐性グラム陰性菌などが引き起こす重篤な感染症の予防または治療に有用である点で有利である。 The compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is advantageous in that it has a broad antibacterial spectrum from gram positive bacteria to gram negative bacteria. It is also advantageous in that it has antibacterial activity against multidrug-resistant gram-positive and gram-negative bacteria that cannot be dealt with by existing antibiotics. In particular, it is advantageous in that it is useful for the prevention or treatment of serious infections caused by MRSA, multidrug resistant gram-negative bacteria, and the like.
発明の具体的説明Detailed description of the invention
　以下、本発明の化合物について具体的に説明する。 Hereinafter, the compound of the present invention will be specifically described.
アミノグリコシド抗生物質
　本発明の化合物は、上述の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物である。 Aminoglycoside antibiotic The compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
　本発明の化合物は、塩として存在することができる。その塩としては例えば薬学的に許容可能な非毒性塩が挙げられる。それらの塩の具体例としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、リンゴ酸塩のようなカルボン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等が挙げられ、好ましい例としては硫酸塩などの無機酸塩が挙げられる。 The compound of the present invention can exist as a salt. Examples of the salt include pharmaceutically acceptable non-toxic salts. Specific examples of such salts include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate and perchloric acid. Inorganic acid salts such as salt, carbonate, acetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, hydroxyacetate, lactate, citrate, tartrate, oxalate, benzoate, mandelate, butyric acid Of amino acid salts such as salt, maleate, propionate, formate, malate, arginate, aspartate, glutamate, methanesulfonate, paratoluenesulfonate Examples of such sulfonates include inorganic acid salts such as sulfates.
　本発明の化合物は、溶媒和物として存在することができる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノール和物が挙げられる。 The compounds of the present invention can exist as solvates. Preferred solvates include hydrates and ethanol solvates.
アミノグリコシド抗生物質の製造方法
　本発明の化合物は、以下のＡ～Ｇの方法に従って製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。 Method for Producing Aminoglycoside Antibiotic The compound of the present invention can be produced according to the following methods AG, but the method for producing the compound of the present invention is not limited thereto.
Ａ法
　Ａ法は、アプラマイシンの４”位に置換基を導入し、次いで脱保護することにより、一般式（Ａ４）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。なおＡ１～Ａ３工程はＵＳ２０１３／０１６５３９５Ａ１に記載された方法に従った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 Method A Method A is a method for producing a compound represented by the general formula (A4) by introducing a substituent at the 4 ″ position of apramycin, followed by deprotection, and the steps are shown below. The steps A1 to A3 were in accordance with the method described in US2013 / 0165395A1.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
第Ａ４工程
　第Ａ４工程は、式（Ａ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ａ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は塩基存在下、式（Ａ３）で表される化合物と種々のアミノ酸保護体の活性エステルとを反応させたのち脱保護することにより達成される。 Step A4 Step A4 is a process for producing a compound represented by the general formula (A4) by acylating and deprotecting the 4 ″ -position amino group of the compound represented by the formula (A3). This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (A3) with an active ester of various amino acid protected forms in the presence of a base, followed by deprotection.
　本工程で使用される活性エステルとしてはＮ－ヒドロキシアミン系、Ｓ－アルキル、Ｓ－フェニル系等が挙げられるが好ましくはＮ－ヒドロキシアミン系のＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステルである。塩基は好ましくはトリエチルアミンである。何れの反応も反応温度は１０℃～４０℃で行われる。反応時間は１～２４時間である。 The active ester used in this step includes N-hydroxyamine, S-alkyl, S-phenyl, and the like, preferably N-hydroxyamine N-hydroxysuccinimide ester. The base is preferably triethylamine. In any reaction, the reaction temperature is 10 ° C to 40 ° C. The reaction time is 1 to 24 hours.
　ベンジルオキシカルボニル基は接触還元触媒と酸存在下、水素と反応させることによって除去することができる。使用される酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などを挙げることができ、好ましくは、酢酸である。接触還元触媒としては、パラジウム-炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などを挙げることができ、好ましくは、パラジウム-炭素である。使用される溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。反応温度は１０℃～４０℃であり、反応時間は通常１～２４時間である。サイクリックカルバメートは塩基による加水分解で除去することが出来る。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。反応温度は２０℃～１１０℃であり、反応時間は通常０．５～４８時間である。 The benzyloxycarbonyl group can be removed by reacting with hydrogen in the presence of a catalytic reduction catalyst and an acid. Examples of the acid used include acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid and the like, and acetic acid is preferable. Examples of the catalytic reduction catalyst include palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide and the like, preferably palladium-carbon. The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, or a mixed solvent of these organic solvents and water is preferable. The reaction temperature is 10 ° C. to 40 ° C., and the reaction time is usually 1 to 24 hours. Cyclic carbamate can be removed by hydrolysis with a base. Examples of the base include sodium hydroxide and potassium hydroxide. The reaction temperature is 20 ° C. to 110 ° C., and the reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
Ｂ法
　Ｂ法は、アプラマイシンの５位の水酸基のみ遊離した式（Ｂ１）で表される化合物の５位に脱離基を導入後にエピ化する。次いで水酸基と４”位のアミノ基の脱保護で得られる式（Ｂ４）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し一般式（Ｂ５）で表される化合物を製造する方法であり、その方法は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 Method B In method B, epimerization occurs after the introduction of a leaving group at the 5-position of the compound represented by formula (B1) in which only the 5-position hydroxyl group of apramycin is released. Next, after acylating the 4 ″ -position amino group of the compound represented by the formula (B4) obtained by deprotection of the hydroxyl group and the 4 ″ -position amino group, the compound represented by the general formula (B5) is deprotected. It is a manufacturing method, and the method is as shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
第Ｂ１工程
　第Ｂ１工程は、式（Ａ２）で表される化合物の６位、２”位及び３”位水酸基にベンゾイル保護基を選択的に導入し、式（Ｂ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ａ２）の化合物と塩化ベンゾイルとを反応させることにより達成される。 Step B1 Step B1 is a step of selectively introducing a benzoyl protecting group into the 6-position, 2 ″ -position and 3 ″ -position hydroxyl group of a compound represented by the formula (A2) to produce a compound represented by the formula (B1). It is a manufacturing process. This step is achieved by reacting the compound of formula (A2) with benzoyl chloride in the presence of a base.
　本工程で使用される溶媒としてはピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は０℃～３０℃で行われる。反応時間は１～５時間である。 Examples of the solvent used in this step include pyridine, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and preferably pyridine. Examples of the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, preferably pyridine. The reaction temperature is 0 ° C to 30 ° C. The reaction time is 1 to 5 hours.
第Ｂ２工程
　第Ｂ２工程は、式（Ｂ１）で表される化合物の５位水酸基にメタンスルホニル基を導入し、式（Ｂ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ｂ１）の化合物とメタンスルホニルクロライドとを反応させることにより達成される。 Step B2 Step B2 is a process for producing a compound represented by formula (B2) by introducing a methanesulfonyl group into the 5-position hydroxyl group of a compound represented by formula (B1). This step is achieved by reacting the compound of formula (B1) with methanesulfonyl chloride in the presence of a base.
　本工程で使用される溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは４－ジメチルアミノピリジンである。反応温度は０℃～３０℃で行われる。反応時間は１～２時間である。 Examples of the solvent used in this step include pyridine, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and preferably methylene chloride. Examples of the base used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and 4-dimethylaminopyridine is preferable. The reaction temperature is 0 ° C to 30 ° C. The reaction time is 1 to 2 hours.
第Ｂ３工程
　第Ｂ３工程は、式（Ｂ２）で表される化合物の５位を反転させて、式（Ｂ３）で表される化合物を製造する工程である。反応は式（Ｂ２）で表される化合物と酢酸セシウム、又は酢酸ナトリウムとの反応により達成される。 Step B3 Step B3 is a process for producing a compound represented by formula (B3) by inverting the 5-position of the compound represented by formula (B2). The reaction is achieved by reacting the compound represented by formula (B2) with cesium acetate or sodium acetate.
　本工程で使用される溶媒としてはジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，２－ジメトキシエタンなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。反応温度は８０℃～１００℃で行われる。反応時間は３～６時間で行われる。 Examples of the solvent used in this step include dioxane, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, and preferably N, N-dimethylformamide. The reaction temperature is 80 ° C to 100 ° C. The reaction time is 3 to 6 hours.
第Ｂ４工程
　第Ｂ４工程は、式（Ｂ３）で表される化合物のアセチル基、ベンゾイル基及び４”、６”位のサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｂ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｂ３）で表される化合物と６～８等量の塩基とを反応させることにより達成される。 Step B4 Step B4 removes the acetyl group, benzoyl group and cyclic carbamate at the 4 ″ and 6 ″ positions of the compound represented by formula (B3) to produce a compound represented by formula (B4). It is a process. This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (B3) with 6 to 8 equivalents of a base.
　この工程で使用される溶媒としては含水の１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよびこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは含水１，４－ジオキサンである。使用される塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは水酸化カリウムである。反応温度は２０℃～４０℃で行われる。反応時間は５～１６時間で行われる。 Examples of the solvent used in this step include water-containing 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, methanol and a mixed solvent thereof, and preferably water-containing 1,4-dioxane. Examples of the base to be used include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like, preferably potassium hydroxide. The reaction temperature is 20 to 40 ° C. The reaction time is 5 to 16 hours.
第Ｂ５工程
　第Ｂ５工程は、式（Ｂ４）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｂ５）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。 Step B5 Step B5 is a process for producing a compound represented by the general formula (B5) by acylating and deprotecting the 4 ″ -position amino group of the compound represented by the formula (B4). This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A4.
Ｃ法
　Ｃ法は、式（Ｂ２）で表される化合物の５位をヨード化後、還元して５－デオキシ体を得、次いで水酸基と4”位のアミノ基の脱保護で得られる式（Ｃ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｃ４）で表される化合物を製造する方法であり、その方法は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 Method C Method C is a formula obtained by iodination of the 5-position of the compound represented by formula (B2), followed by reduction to obtain a 5-deoxy form, and then deprotection of the hydroxyl group and the amino group at the 4 ″ position ( This is a method for producing a compound represented by the general formula (C4) by acylating and deprotecting the 4 ″ -position amino group of the compound represented by C3), and the method is as shown below. .
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
第Ｃ１工程
　第Ｃ１工程は、式（Ｂ２）で表される化合物の５位をヨード化して式（Ｃ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｂ２）で表される化合物とヨウ化ナトリウムとを反応させることにより達成される。 Step C1 Step C1 is a process for producing a compound represented by formula (C1) by iodination at the 5-position of a compound represented by formula (B2). This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (B2) with sodium iodide.
　本工程で使用される溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。反応温度は６０℃～１２０℃で行われ、反応時間は１～６時間である。 Examples of the solvent used in this step include acetone, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and dioxane, and N, N-dimethylformamide is preferable. The reaction temperature is 60 ° C to 120 ° C, and the reaction time is 1 to 6 hours.
第Ｃ２工程
　第Ｃ２工程は、式（Ｃ１）で表される化合物のヨードを還元して式（Ｃ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｃ１）で表される化合物と２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）存在下、水素化トリブチルスズと反応させることにより達成される。 Step C2 Step C2 is a process for producing a compound represented by formula (C2) by reducing iodo of a compound represented by formula (C1). This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (C1) with tributyltin hydride in the presence of 2,2′-azobis (isobutyronitrile).
　本工程で使用される溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはジオキサンである。反応温度は６０℃～１００℃で行われる。反応時間は３～８時間である。 Examples of the solvent used in this step include toluene, tetrahydrofuran, dioxane and the like, preferably dioxane. The reaction temperature is 60 ° C to 100 ° C. The reaction time is 3 to 8 hours.
第Ｃ３工程
　第Ｃ３工程は、式（Ｃ２）で表される化合物のアセチル基、ベンゾイル基及び４”、６”位のサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｃ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述のＢ４工程と同様の条件で行うことができる。 Step C3 Step C3 removes the acetyl group, benzoyl group and cyclic carbamate at the 4 ″ and 6 ″ positions of the compound represented by formula (C2) to produce a compound represented by formula (C3). It is a process. This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned B4 step.
第Ｃ４工程
　第Ｃ４工程は、式（Ｃ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｃ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。 Step C4 Step C4 is a process for producing a compound represented by the general formula (C4) by acylating and deprotecting the 4 ″ -position amino group of the compound represented by the formula (C3). This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A4.
Ｄ法
　Ｄ法は、式（Ｂ２）で示される化合物から５,６－アンヒドロ中間体を経由し６－デオキシ－５－エピ体を得、次いで４”位のアミノ基の脱保護で得られる式（Ｄ４）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｄ５）で表される化合物を製造する方法であり、その方法は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 Method D Method D is a formula obtained by obtaining a 6-deoxy-5-epi form from a compound represented by formula (B2) via a 5,6-anhydro intermediate and then deprotecting the amino group at the 4 ″ position. This is a method for producing a compound represented by the general formula (D5) by acylating and deprotecting the 4 ″ -position amino group of the compound represented by (D4), and the method is as shown below. is there.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
第Ｄ１工程
　第Ｄ１工程は、式（Ｂ２）で表される化合物のベンゾイル基を除去と同時に５位及び６位をアンヒドロ化（エポキシ化）し、式（Ｄ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｂ２）で表される化合物と塩基を反応させることにより達成される。 Step D1 In step D1, the benzoyl group of the compound represented by formula (B2) is removed and at the same time the 5-position and 6-position are anhydrolated (epoxidized) to produce a compound represented by formula (D1). It is a process. This step is achieved by reacting the compound represented by formula (B2) with a base.
　脱ベンゾイル及びアンヒドロ化で使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１,２－ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくはクロロホルムである。使用される塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウムなどがあげられ、好ましくはナトリウムメトキシドである。反応温度は０℃～３０℃で行われる。反応時間は１～５時間で行われる。 Examples of the solvent used for debenzoylation and anhydrolysis include methanol, ethanol, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and preferably chloroform. Examples of the base used include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-butoxypotassium and the like, and preferably sodium methoxide. The reaction temperature is 0 ° C to 30 ° C. The reaction time is 1 to 5 hours.
第Ｄ２工程
　第Ｄ２工程は、式（Ｄ１）で表される化合物のエポキシドを開裂させ、式（Ｄ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｄ１）で表される化合物を酸性バッファー存在下、ヨウ化ナトリウムと反応させることにより達成される。 Step D2 Step D2 is a process for producing a compound represented by formula (D2) by cleaving an epoxide of a compound represented by formula (D1). This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (D1) with sodium iodide in the presence of an acidic buffer.
　本工程で使用される溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはアセトンである。使用される酸性バッファーとしては、５％酢酸ナトリウム酢酸溶液などが挙げられる。反応温度は６０℃～１００℃で行われる。反応時間は１～６時間である。 Examples of the solvent used in this step include acetone, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and the like, preferably acetone. Examples of the acidic buffer used include 5% sodium acetate solution. The reaction temperature is 60 ° C to 100 ° C. The reaction time is 1 to 6 hours.
第Ｄ３工程
　第Ｄ３工程は式（Ｄ２）で表される化合物のヨードを還元して式（Ｄ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｃ２工程と同様の条件で行うことができる。 Step D3 Step D3 is a process for producing a compound represented by formula (D3) by reducing iodo of a compound represented by formula (D2). This step can be performed under the same conditions as in step C2.
第Ｄ４工程
　第Ｄ４工程は、式（Ｄ３）で表される化合物の４”位のメトキシカルボニル基を除去し、式（Ｄ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述のＢ４工程と同様の条件で行うことができる。 Step D4 Step D4 is a process for removing the methoxycarbonyl group at position 4 ″ of the compound represented by formula (D3) to produce a compound represented by formula (D4). It can carry out on the conditions similar to B4 process.
第Ｄ５工程
　第Ｄ５工程は、式（Ｄ４）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｄ５）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。 Step D5 Step D5 is a process for producing a compound represented by the general formula (D5) by acylating and deprotecting the 4 ″ -position amino group of the compound represented by the formula (D4). This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A4.
Ｅ法
　Ｅ法は、アプラマイシンの５位及び３”位の水酸基のみ遊離した式（Ｅ１）で表される化合物の３”位水酸基をデオキシ化後、５位をエピ化する。次いで水酸基と４”位のアミノ基の脱保護で得られる式（Ｅ７）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｅ８）で表される化合物を製造する方法であり、その方法は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 Method E The method E deoxylates the 3 ″ hydroxyl group of the compound represented by the formula (E1) in which only the 5th and 3 ″ hydroxyl groups of apramycin are released, and then epithelizes the 5th position. Next, the compound represented by the general formula (E8) is deprotected after acylating the 4 ″ -position amino group of the compound represented by the formula (E7) obtained by deprotecting the hydroxyl group and the 4 ″ -position amino group. The method is as follows.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
第Ｅ１工程
　第Ｅ１工程は、式（Ａ２）で表される化合物の６位及び２”位水酸基にベンゾイル保護基を選択的に導入し、式（Ｅ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ａ２）の化合物と塩化ベンゾイルとを反応させることにより達成される。 Step E1 Step E1 is a step of producing a compound represented by the formula (E1) by selectively introducing benzoyl protecting groups into the 6-position and 2 ″ -position hydroxyl groups of the compound represented by the formula (A2). This step is achieved by reacting the compound of formula (A2) with benzoyl chloride in the presence of a base.
　本工程で使用される溶媒としてはピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は－１５℃～０℃で行われる。反応時間は０．５～１時間である。 Examples of the solvent used in this step include pyridine, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and preferably pyridine. Examples of the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, preferably pyridine. The reaction temperature is −15 ° C. to 0 ° C. The reaction time is 0.5 to 1 hour.
第Ｅ２工程
　第Ｅ２工程は、式（Ｅ１）で表される化合物の３”位水酸基にトリフルオロメタンスルホニル基を導入し、式（Ｅ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ｅ１）の化合物とトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを反応させることにより達成される。 Step E2 Step E2 is a step for producing a compound represented by formula (E2) by introducing a trifluoromethanesulfonyl group into the 3 ″ -position hydroxyl group of a compound represented by formula (E1). This is achieved by reacting the compound of formula (E1) with trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base.
　本工程で使用される溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は－１０℃～１０℃で行われる。反応時間は１～２時間である。 Examples of the solvent used in this step include pyridine, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and preferably methylene chloride. Examples of the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, preferably pyridine. The reaction temperature is −10 ° C. to 10 ° C. The reaction time is 1 to 2 hours.
第Ｅ３工程
　第Ｅ３工程は、式（Ｅ２）で表される化合物の３”位をヨード化して式（Ｅ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｅ２）で表される化合物とヨウ化ナトリウムとを反応させることにより達成される。 Step E3 Step E3 is a step in which the compound represented by formula (E3) is produced by iodination at the 3 ″ position of the compound represented by formula (E2). This step is represented by formula (E2). This is accomplished by reacting the represented compound with sodium iodide.
　本工程で使用される溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。反応温度は６０℃～１００℃で行われ、反応時間は１～６時間である。 Examples of the solvent used in this step include acetone, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and dioxane, and N, N-dimethylformamide is preferable. The reaction temperature is 60 to 100 ° C., and the reaction time is 1 to 6 hours.
第Ｅ４工程
　第Ｅ４工程は、式（Ｅ３）で表される化合物のヨードを還元して式（Ｅ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｅ３）で表される化合物と２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）存在下、水素化トリブチルスズと反応させることにより達成される。 Step E4 Step E4 is a process for producing a compound represented by formula (E4) by reducing iodo of a compound represented by formula (E3). This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (E3) with tributyltin hydride in the presence of 2,2′-azobis (isobutyronitrile).
　本工程で使用される溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはジオキサンである。反応温度は６０℃～１００℃で行われる。反応時間は３～８時間である。 Examples of the solvent used in this step include toluene, tetrahydrofuran, dioxane and the like, preferably dioxane. The reaction temperature is 60 ° C to 100 ° C. The reaction time is 3 to 8 hours.
第Ｅ５工程
　第Ｅ５工程は、式（Ｅ４）で表される化合物の５位水酸基にメタンスルホニル基を導入し、式（Ｅ５）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｂ２工程と同様の条件で行うことができる。 Step E5 Step E5 is a process for producing a compound represented by formula (E5) by introducing a methanesulfonyl group into the 5-position hydroxyl group of a compound represented by formula (E4). This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned step B2.
第Ｅ６工程
　第Ｅ６工程は、式（Ｅ５）で表される化合物の５位を反転させて、式（Ｅ６）で表される化合物を製造する工程である。反応は式（Ｅ５）で表される化合物と酢酸セシウム、又は酢酸ナトリウムとの反応により達成される。この工程は前述の第Ｂ３工程と同様の条件で行うことができる。 Step E6 Step E6 is a process for producing a compound represented by formula (E6) by inverting the 5-position of the compound represented by formula (E5). The reaction is achieved by reacting the compound represented by formula (E5) with cesium acetate or sodium acetate. This step can be performed under the same conditions as in step B3 described above.
第Ｅ７工程
　第Ｅ７工程は、式（Ｅ６）で表される化合物のアセチル基、ベンゾイル基及び４”、６”位のサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｅ７）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述のＢ４工程と同様の条件で行うことができる。 Step E7 Step E7 removes the acetyl group, benzoyl group and cyclic carbamate at the 4 ″ and 6 ″ positions of the compound represented by formula (E6) to produce the compound represented by formula (E7). It is a process. This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned B4 step.
第Ｅ８工程
　第Ｅ８工程は、式（Ｅ７）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｅ８）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。 Step E8 Step E8 is a process for the preparation of a compound represented by the general formula (E8) by acylating and deprotecting the 4 ″ -position amino group of the compound represented by the formula (E7). This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A4.
Ｆ法
　Ｆ法は、一般式（Ｆ）で表される化合物の４”位のアミノ基をＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－イソセリル化する。脱Ｂｏｃ後にＮ－メチル化、脱保護し、一般式（Ｆ５）で表される化合物を製造する方法であり、その方法は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 Method F In Method F, the amino group at the 4 ″ position of the compound represented by the general formula (F) is N-Boc-L-isocerylated. After de-Boc, N-methylation and deprotection are carried out. ), And the method is as shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
第Ｆ１工程
　第Ｆ１工程は、一般式（Ｆ）で表される化合物の４”位のアミノ基をＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－イソセリル化し、一般式（Ｆ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は塩基存在下、一般式（Ｆ）で表される化合物とＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－イソセリンの活性エステルとを反応させることにより達成される。 Step F1 Step F1 is a process for producing a compound represented by the general formula (F1) by N-Boc-L-isocerylation of the amino group at the 4 ″ position of the compound represented by the general formula (F). This step is achieved by reacting the compound represented by formula (F) with an active ester of N-Boc-L-isoserine in the presence of a base.
　本工程で使用される活性エステルとしてはＮ－ヒドロキシアミン系、Ｓ－アルキル、Ｓ－フェニル系等が挙げられるが好ましくはＮ－ヒドロキシアミン系のＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステルである。塩基は好ましくはトリエチルアミンである。何れの反応も反応温度は１０℃～４０℃で行われる。反応時間は１～２４時間である。 The active ester used in this step includes N-hydroxyamine, S-alkyl, S-phenyl, and the like, preferably N-hydroxyamine N-hydroxysuccinimide ester. The base is preferably triethylamine. In any reaction, the reaction temperature is 10 ° C to 40 ° C. The reaction time is 1 to 24 hours.
第Ｆ２工程
　第Ｆ２工程は、一般式（Ｆ１）で表される化合物のｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を除去し、一般式（Ｆ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、一般式（Ｆ１）で表される化合物を酸と反応させることにより達成される。 Step F2 Step F2 is a process for producing a compound represented by the general formula (F2) by removing the t-butoxycarbonyl (Boc) group of the compound represented by the general formula (F1). This step is achieved by reacting the compound represented by the general formula (F1) with an acid.
　本工程で使用される溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトン、メタノールなどが挙げられ、好ましくは、メタノールである。使用される酸としてはｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。反応温度は通常０℃～５０℃で行われる。反応時間は１～５時間である。 Examples of the solvent used in this step include ethyl acetate, methylene chloride, acetonitrile, acetone, methanol, etc., preferably methanol. Examples of the acid used include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like, and trifluoroacetic acid is preferable. The reaction temperature is usually 0 ° C to 50 ° C. The reaction time is 1 to 5 hours.
第Ｆ３工程
　第Ｆ３工程は、一般式（Ｆ２）で表される化合物のＬ－イソセリル基のアミノ基にベンジル基を導入し、一般式（Ｆ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は塩基存在下、ベンズアルデヒド及び水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより達成される。 Step F3 Step F3 is a process for producing a compound represented by the general formula (F3) by introducing a benzyl group into the amino group of the L-isoceryl group of the compound represented by the general formula (F2). This step is achieved by reacting benzaldehyde and sodium borohydride in the presence of a base.
　本工程で使用される溶媒としてはメタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびこれらの混合溶剤が挙げられ、好ましくはメタノールである。反応温度は１０℃～４０℃で行われる。反応時間は１～２時間である。 Examples of the solvent used in this step include methanol, tetrahydrofuran, dioxane and a mixed solvent thereof, preferably methanol. The reaction temperature is 10 ° C to 40 ° C. The reaction time is 1 to 2 hours.
第Ｆ４工程
　第Ｆ４工程は、一般式（Ｆ３）で表される化合物のベンジル化されたアミノ基をメチル化し、一般式（Ｆ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、ホルムアルデヒドを酸存在下、一般式（Ｆ３）で表される化合物と還元試薬との反応により達成される。 Step F4 Step F4 is a process for producing a compound represented by general formula (F4) by methylating a benzylated amino group of a compound represented by general formula (F3). This step is achieved by reacting the compound represented by formula (F3) with a reducing reagent in the presence of acid with formaldehyde.
　本工程で使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールおよびこれらの混合溶剤が挙げられる。還元試薬としては水素化シアノホウ素ナトリウムやボラン－２－メチルピリジンコンプレックスが挙げられる。 Examples of the solvent used in this step include tetrahydrofuran, dioxane, methanol, and mixed solvents thereof. Examples of the reducing reagent include sodium cyanoborohydride and borane-2-methylpyridine complex.
第Ｆ５工程
　第Ｆ５工程は、一般式（Ｆ４）で表される化合物を脱保護し、一般式（Ｆ５）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程の脱保護と同様の条件で行うことができる。 Step F5 Step F5 is a process for producing a compound represented by general formula (F5) by deprotecting the compound represented by general formula (F4). This step can be performed under the same conditions as the deprotection in the aforementioned step A4.
Ｇ法
　Ｇ法は、一般式（Ｆ２）で表される化合物の遊離したアミノ基をアミジノ化後に脱保護することにより、一般式（Ｇ）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 Method G Method G is a method for producing a compound represented by the general formula (G) by deprotecting the free amino group of the compound represented by the general formula (F2) after amidination, and the process is as follows. As shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
第Ｇ工程
　第Ｇ工程は、一般式（Ｆ２）で表される化合物の遊離したアミノ基をアミジノ化後、脱保護を行い一般式（Ｇ）で表される化合物を製造する工程である。アミジノ化には一般式（Ｆ２）で表される化合物と塩基存在下にアミジノ化試薬を反応させることにより達成される、脱保護は前述の第Ｆ２工程及びＡ４工程の脱保護と同様の条件で行うことができる。 Step G Step G is a step for producing a compound represented by the general formula (G) by amidinating a free amino group of the compound represented by the general formula (F2), followed by deprotection. Amidination is achieved by reacting the compound represented by formula (F2) with an amidinating reagent in the presence of a base. Deprotection is carried out under the same conditions as the deprotection in the aforementioned F2 step and A4 step. It can be carried out.
　本工程で使用されるアミジノ化剤には１，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメタンスルホニル）グアニジン（グッドマン試薬）、Ｎ，Ｎ’－ジ－（ｔ－ブトキシカルボニル）チオ尿素、ｔ－ブチル－（Ｚ）－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）カルバメートなど挙げられ、好ましくはグッドマン試薬であり、塩基は好ましくはトリエチルアミンである。何れの反応も反応温度は１０℃～９０℃で行われる。反応時間は１～２４時間である。 The amidinating agents used in this step include 1,3-bis (tert-butoxycarbonyl) -2- (trifluoromethanesulfonyl) guanidine (Goodman reagent), N, N′-di- (t-butoxycarbonyl) thio And urea, t-butyl- (Z)-(((t-butoxycarbonyl) imino) (1H-pyrazol-1-yl) methyl) carbamate, and the like, preferably Goodman's reagent, and the base is preferably triethylamine . In any reaction, the reaction temperature is 10 ° C to 90 ° C. The reaction time is 1 to 24 hours.
Ｈ法
　Ｈ法は、式（Ｄ１）で示される化合物のエポキシドをオレフィンに変換し、次いで水酸基と４”位のアミノ基の脱保護で得られる式（Ｈ４）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護とオレフィンの還元を行い、一般式（Ｈ５）で表される化合物を製造する方法であり、その方法は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 Method H In Method H, the epoxide of the compound represented by the formula (D1) is converted to an olefin, and then the 4 ″ position of the compound represented by the formula (H4) obtained by deprotecting the hydroxyl group and the amino group at the 4 ″ position. This is a method for producing a compound represented by the general formula (H5) by deprotecting and reducing the olefin after acylation of the amino group, and the method is as shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
第Ｈ１工程
　第Ｈ１工程は、式（Ｄ１）で表される化合物の２”位、３”位及び６”位水酸基にベンゾイル保護基を導入し、式（Ｈ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｂ１工程と同様の条件で行うことができる。 Step H1 Step H1 is a step of producing a compound represented by the formula (H1) by introducing a benzoyl protecting group into the 2 ″ -position, 3 ″ -position and 6 ″ -position hydroxyl group of the compound represented by the formula (D1). This step can be carried out under the same conditions as in the aforementioned B1 step.
第Ｈ２工程
　第Ｈ２工程は、式（Ｈ１）で表される化合物のエポキシドを開裂させ、式（Ｈ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｄ２工程と同様の条件で行うことができる。 Step H2 Step H2 is a process for producing a compound represented by formula (H2) by cleaving an epoxide of a compound represented by formula (H1). This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned step D2.
第Ｈ３工程
　第Ｈ３工程は、式（Ｈ２）で表される化合物の５位水酸基をベンジルスルホニル化した後、水を添加し脱離反応により式（Ｈ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基性溶媒存在下、式（Ｈ２）の化合物とベンジルスルホニルクロライドとを反応させた後、水を添加することにより達成される。 Step H3 Step H3 is a process for producing a compound represented by formula (H3) by benzylsulfonylation of the 5-position hydroxyl group of a compound represented by formula (H2), followed by addition of water and elimination reaction. is there. This step is achieved by reacting the compound of formula (H2) with benzylsulfonyl chloride in the presence of a basic solvent and then adding water.
　ベンジルスルホニル化で使用される塩基性溶媒としてはピリジン、ピコリン類、ルチジン類などが挙げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は０℃～３０℃で行われる。反応時間は０．５～２時間である。水を添加後の反応温度は４０℃～９０℃で行われる。反応時間は１～５時間で行われる。 Examples of the basic solvent used in the benzylsulfonylation include pyridine, picolines, lutidines, and preferably pyridine. The reaction temperature is 0 ° C to 30 ° C. The reaction time is 0.5 to 2 hours. The reaction temperature after adding water is 40 ° C to 90 ° C. The reaction time is 1 to 5 hours.
第Ｈ４工程
　第Ｈ４工程は、式（Ｈ３）で表される化合物のベンゾイル基及び４”位のメトキシカルボニル基を除去し、式（Ｈ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述のＢ４工程と同様の条件で行うことができる。 Step H4 Step H4 is a process for producing a compound represented by formula (H4) by removing a benzoyl group and a 4 ″ -position methoxycarbonyl group of a compound represented by formula (H3). Can be performed under the same conditions as in the aforementioned B4 step.
第Ｈ５工程
　第Ｈ５工程は、式（Ｈ４）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｈ５）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。 Step H5 Step H5 is a process for producing a compound represented by the general formula (H5) by acylating and deprotecting the 4 ″ -position amino group of the compound represented by the formula (H4). This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A4.
Ｉ法
　Ｉ法は、式（Ｅ２）で示される３”-Ｏ-トリフレート体の5位水酸基に脱離基を導入後、５，３”－ジエピ化する。次いで水酸基と４”位のアミノ基の脱保護で得られる式（Ｉ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｉ４）で表される化合物を製造する方法であり、その方法は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 Method I In Method I, a leaving group is introduced into the 5-position hydroxyl group of the 3 ″ -O-triflate represented by the formula (E2), and then 5,3 ″ -diepilation occurs. Next, the compound represented by the general formula (I4) is obtained by acylating the 4 ″ -position amino group of the compound represented by the formula (I3) obtained by deprotection of the hydroxyl group and the 4 ″ -position amino group, The method is as follows.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
第Ｉ１工程
　第Ｉ１工程は、式（Ｅ２）で表される化合物の５位水酸基にメタンスルホニル基を導入し、式（Ｉ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｂ２工程と同様の条件で行うことができる。 Step I1 Step I1 is a step for producing a compound represented by formula (I1) by introducing a methanesulfonyl group into the 5-position hydroxyl group of a compound represented by formula (E2). This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned step B2.
第Ｉ２工程
　第Ｉ２工程は、式（Ｉ１）で表される化合物の５位及び３”位を反転させて、式（Ｉ２）で表される化合物を製造する工程である。反応は式（Ｉ１）で表される化合物と酢酸セシウム、又は酢酸ナトリウムとの反応により達成される。この工程は前述の第Ｂ３工程と同様の条件で行うことができる。 Step I2 Step I2 is a step for producing a compound represented by formula (I2) by inverting the 5-position and 3 ″ -position of a compound represented by formula (I1). The reaction is represented by formula (I1). ) And a reaction of cesium acetate or sodium acetate, which can be carried out under the same conditions as in Step B3 described above.
第Ｉ３工程
　第Ｉ３工程は、式（Ｉ２）で表される化合物のアセチル基、ベンゾイル基及び４”、６”位のサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｉ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述のＢ４工程と同様の条件で行うことができる。 Step I3 Step I3 removes the acetyl group, benzoyl group and cyclic carbamates at positions 4 ″ and 6 ″ of the compound represented by formula (I2) to produce a compound represented by formula (I3). It is a process. This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned B4 step.
第Ｉ４工程
　第Ｉ４工程は、式（Ｉ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｉ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。 Step I4 Step I4 is a process for producing a compound represented by the general formula (I4) by acylating and deprotecting the 4 ″ -position amino group of the compound represented by the formula (I3). This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A4.
　本発明の化合物およびその製造工程で得られる上述の化合物は、通常の精製操作により精製単離することができる。精製単離法としては、例えば、分液操作法、蒸留法、昇華法、沈殿法、結晶化法、順相または逆相のシリカゲルを充填剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー法、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＣＧ－５０、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２またはＣＭ－セファデックスＣ－２５等のイオン交換樹脂を用いたカラムクロマトグラフィー法、セルロース等を用いたカラムクロマトグラフィー法、分取薄層クロマトグラフィー法あるいは高速液体クロマトグラフィー法等を用いることができる。なお、上述の製造工程において得られる化合物は単離精製を行うことなしに適宜後続の工程に用いることもできる。 The compound of the present invention and the above-mentioned compound obtained in the production process thereof can be purified and isolated by ordinary purification operations. Examples of the purification / isolation method include a liquid separation operation method, a distillation method, a sublimation method, a precipitation method, a crystallization method, a silica gel column chromatography method using normal phase or reverse phase silica gel as a packing material, Amberlite CG-50, Dowex 50WX2. Alternatively, a column chromatography method using an ion exchange resin such as CM-Sephadex C-25, a column chromatography method using cellulose or the like, a preparative thin layer chromatography method, or a high performance liquid chromatography method can be used. . In addition, the compound obtained in the above-mentioned manufacturing process can also be used for a subsequent process suitably, without performing isolation and purification.
アミノグリコシド抗生物質の用途
　本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、病原性細菌のうち、グラム陽性菌からグラム陰性菌に至るまでの幅広い抗菌スペクトラムを有する。また、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、感染症の起因菌（ＭＲＳＡ、黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎桿菌および緑膿菌等）に対して優れた抗菌活性を有し、したがって、抗菌剤として用いることができる。 Uses of aminoglycoside antibiotics The compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, have a broad antibacterial spectrum from gram positive bacteria to gram negative bacteria among pathogenic bacteria. . In addition, the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is against infectious disease-causing bacteria (MRSA, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Neisseria pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, etc.) It has excellent antibacterial activity and can therefore be used as an antibacterial agent.
　よって、本発明の他の態様によれば、本発明の化合物を含んでなる抗菌剤が提供される。さらに、本発明の別の態様によれば、抗菌剤の製造のための、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物の使用が提供される。 Therefore, according to another aspect of the present invention, an antibacterial agent comprising the compound of the present invention is provided. Furthermore, according to another aspect of the present invention, there is provided the use of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, for the manufacture of an antibacterial agent.
　本発明の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物は、上述の通り、感染症の予防または治療において、抗菌剤または医薬として有利に利用することができる。したがって、本発明の別の態様によれば、感染症を予防または治療する方法であって、治療上有効量の、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を、ヒトを含む動物に投与することを含んでなる方法が提供される。治療対象となる感染症としては、好ましくは細菌感染症であり、例えば、敗血症、感染性心内膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿路感染症、腸管感染症、腹膜炎、髄膜炎、眼科領域感染症、または耳鼻科領域感染症を挙げることができ、好ましくは、皮膚化膿疾患、熱傷・術創二次感染、肺炎、気管支内感染症、結核、腎盂腎炎、腸炎（食中毒を含む）、結膜炎、または中耳炎等を挙げることができる。ここで、予防または治療の対象とされる動物は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。また、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の投与量は、用法、病原菌の種類、患者の年齢、性別、体重、疾患の重篤度等に応じて当業者により適宜決定されるが、ヒトに経口投与する場合には、例えば、成人一人当たり一日に０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ、静脈投与の場合には同じく０．０１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与することができる。 As described above, the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof can be advantageously used as an antibacterial agent or a medicament in the prevention or treatment of infectious diseases. Therefore, according to another aspect of the present invention, there is provided a method for preventing or treating an infection, comprising a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Is provided to animals, including humans. The infection to be treated is preferably a bacterial infection, such as sepsis, infective endocarditis, dermatological infection, surgical infection, orthopedic infection, respiratory infection, urine Include urinary tract infection, intestinal infection, peritonitis, meningitis, ophthalmological infection, or otolaryngological infection, preferably cutaneous purulent disease, burn / secondary wound infection, pneumonia, intrabronchial Infectious diseases, tuberculosis, pyelonephritis, enteritis (including food poisoning), conjunctivitis, otitis media and the like can be mentioned. Here, the animal to be prevented or treated is preferably a mammal, more preferably a human. In addition, the dose of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof depends on the usage, type of pathogen, patient age, sex, body weight, disease severity, etc. As determined appropriately by those skilled in the art, in the case of oral administration to humans, for example, 0.1 to 1000 mg / kg per day for an adult, and 0.01 to 100 mg / kg in the case of intravenous administration. Can be administered.
　本発明のさらなる態様によれば、以下の発明が提供される。
（１）療法に使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（２）感染症の予防または治療において使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）感染症の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（４）感染症の予防または治療における、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。 According to the further aspect of this invention, the following invention is provided.
(1) A compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for use in therapy.
(2) The compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for use in the prevention or treatment of infectious diseases.
(3) Use of the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of infectious diseases.
(4) Use of the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof in the prevention or treatment of infectious diseases.
　本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、既存の抗生物質では対処できない、多剤耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活性を有している。本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、特に、ＭＲＳＡや多剤耐性グラム陰性菌などが引き起こす重篤な感染症の予防または治療に有用である。 The compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, have antibacterial activity against multidrug resistant Gram-positive and Gram-negative bacteria that cannot be addressed by existing antibiotics. ing. The compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof are particularly useful for the prevention or treatment of serious infections caused by MRSA, multidrug resistant gram-negative bacteria, and the like.
　本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、所望により薬学的に許容可能な添加剤等を含む、医薬組成物として、動物に投与することができる。したがって、本発明の別の態様によれば、本発明の化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる組成物、とりわけ、医薬組成物が提供される。 The compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof can be administered to an animal as a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable additive and the like, if desired. Thus, according to another aspect of the present invention there is provided a composition, in particular a pharmaceutical composition, comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
　本発明の医薬組成物は、病原菌や疾患の種類、患者の性質等に応じて、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与、眼局所投与、経肺投与）のいずれかの投与経路で、ヒトを含め全ての哺乳動物に投与することができる。従って、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じて適当な製剤形態とすることができ、かかる製剤としては、例えば、主として静注、筋注等に用いられる注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、シロップ剤、トローチ剤等の経口剤、軟膏剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、眼軟膏剤、皮膚粘膜吸収剤、外皮用剤、吸入剤、坐剤等の非経口投与の外用剤、その他乾燥粉末または霧状化エアロゾル処方物等のいずれかの製剤形態に調整することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention can be used orally or parenterally (eg, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous administration, rectal administration, transdermal administration, topical ocular administration, transocular administration, depending on the type of pathogen or disease, the nature of the patient, etc. It can be administered to all mammals including humans by any route of administration (pulmonary administration). Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be made into a suitable preparation form according to the administration route. Examples of such preparation include injections, capsules, tablets, mainly used for intravenous injection, intramuscular injection, etc. Granules, powders, pills, fine granules, syrups, lozenges and other oral preparations, ointments, eye drops, ear drops, nasal drops, ophthalmic ointments, mucous membrane absorbent, skin preparations, inhalation It can be adjusted to any pharmaceutical form such as an external preparation for parenteral administration such as suppositories and suppositories, and other dry powder or atomized aerosol formulation.
　上記製剤は、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性化剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等の添加剤を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤の具体例としては、注射剤、点眼剤、点耳剤および点鼻剤にあっては、水性あるいは用時溶解型の剤形を構成しうる溶解剤または溶解補助剤（注射用蒸留水、生理食塩水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、ゴマ油等）、ｐＨ調整剤（無機酸付加塩：オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等、有機酸性塩：クエン酸ナトリウム等、有機塩基性塩：Ｌ－リジン、Ｌ―アルギニン等）、等張化剤（塩化ナトリウム、ブドウ糖、グリセリン等）、緩衝剤（塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クエン酸ナトリム等）、界面活性剤（モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０等）、分散剤（Ｄ－マンニトール等）、安定化剤（抗酸化剤：アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等、キレート剤：クエン酸、酒石酸等）等が挙げられる。また、眼軟膏剤、皮膚粘膜吸収剤および外皮用剤にあっては、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤として適切な製剤成分（白色ワセリン、マクロゴール、グリセリン、流動パラフィン、綿布等）が挙げられる。また、液状の吸入剤にあっては、ｐＨ調整剤（クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クエン酸ナトリウム等）および緩衝剤（塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クエン酸ナトリウム等）等が挙げられ、粉末吸入剤にあっては、キャリアーとしての乳糖等が挙げられる。また、経口投与剤および坐剤にあっては、賦形剤（乳糖、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、コーテイング剤（セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン等）、可塑剤（グリセリン、ポリエチレングリコール等）、基質（カカオ脂、ポリエチレングリコール、ハードファット等）等が挙げられる。 The above formulations are excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizers, preservatives, flavoring agents, It can be produced by conventional methods using additives such as soothing agents and stabilizers. Specific examples of non-toxic additives that can be used include injections, eye drops, ear drops, and nasal drops, which are soluble or soluble that can form aqueous or use-soluble dosage forms. Adjuvants (distilled water for injection, physiological saline, ethanol, glycerin, propylene glycol, corn oil, sesame oil, etc.), pH adjusters (inorganic acid addition salts: trisodium orthophosphate, sodium bicarbonate, etc., organic acid salts: citrate Sodium salt, organic basic salts: L-lysine, L-arginine, etc.), isotonic agents (sodium chloride, glucose, glycerin, etc.), buffering agents (sodium chloride, benzalkonium chloride, sodium citrate, etc.), Surfactants (sorbitan monooleate, polysorbate 80, etc.), dispersants (D-mannitol, etc.), stabilizers (antioxidants: ascorbic acid, sodium sulfite) Potassium, sodium metabisulfite, etc., chelating agents: citric acid, tartaric acid) and the like. In the case of eye ointments, skin mucous membrane absorbents, and skin preparations, examples of suitable formulation components (white petrolatum, macrogol, glycerin, liquid paraffin, cotton cloth, etc.) as ointments, creams, and patches are mentioned. . For liquid inhalers, pH adjusters (sodium citrate, sodium hydroxide, etc.), isotonic agents (sodium chloride, benzalkonium chloride, sodium citrate, etc.) and buffers (sodium chloride, Benzalkonium chloride, sodium citrate, etc.) and powder inhalants include lactose as a carrier. For oral administration and suppositories, excipients (lactose, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc.), disintegrants (carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.), lubricants (magnesium stearate, talc, etc.), coating agents (shellac, hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, titanium oxide, etc.), plasticizers (glycerin, polyethylene glycol, etc.), substrates (cocoa) Fat, polyethylene glycol, hard fat, etc.).
　また、本発明の医薬組成物は、感染症の治療または予防の効果を高めることを勘案すれば、本発明の化合物の他に、臨床的に有用な１つ以上の既存の抗菌剤（例えば、β―ラクタム系抗菌剤（カルバペネム類、セファロスポリン類、セファマイシン類、ペニシリン類）、グリコペプチド系抗菌剤、アンサマイシン系抗菌剤、アミノグリコシド系抗菌剤、キノロン系抗菌剤、モノバクタム系抗菌剤、マクロライド系抗菌剤、テトラサイクリン系抗菌剤、クロラムフェニコール系抗菌剤、リンコマイシン系抗菌剤、ストレプトグラミン系抗菌剤、オキサゾリジノン系抗菌剤、ホスホマイシン類、ノボビオシン類、サイクロセリン類、モエノマイシン類等）を含有してもよく、または上記抗菌剤と共に生体へ投与してもよい。また、本発明の医薬組成物は、グラム陰性菌および既存抗菌剤の耐性菌に対する有効性を拡張ないしは向上させることを勘案すれば、薬剤排出ポンプ（Ｅｆｆｌｕｘ　ｐｕｍｐ）阻害剤や既存抗菌剤分解酵素（β―ラクタマーゼ等）阻害剤等を含有してもよく、またはこれら阻害剤等と共に生体へ投与してもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、感染症の治療または予防の効果を高めることを勘案すれば、抗菌活性を持たない化合物（例えば合併症を治療するための薬剤等）と組み合わせて用いることもでき、本発明にはかかる態様も包含される。 In addition to the compound of the present invention, the pharmaceutical composition of the present invention, in view of enhancing the effect of treating or preventing infectious diseases, includes one or more clinically useful antibacterial agents (for example, β-lactam antibacterial agents (carbapenems, cephalosporins, cephamycins, penicillins), glycopeptide antibacterial agents, ansamycin antibacterial agents, aminoglycoside antibacterial agents, quinolone antibacterial agents, monobactam antibacterial agents, Macrolide antibacterial agent, tetracycline antibacterial agent, chloramphenicol antibacterial agent, lincomycin antibacterial agent, streptogramin antibacterial agent, oxazolidinone antibacterial agent, fosfomycins, novobiocins, cycloserines, moenomycins, etc.) Or may be administered to a living body together with the antibacterial agent. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention can be used to expand or improve the effectiveness of Gram-negative bacteria and existing antibacterial agents against resistant bacteria, so that drug efflux pump inhibitors and existing antibacterial agent-degrading enzymes ( β-lactamase etc.) may be contained or administered to a living body together with these inhibitors and the like. Furthermore, the pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with a compound having no antibacterial activity (for example, a drug for treating complications) in consideration of enhancing the effect of treatment or prevention of infectious diseases. The present invention includes such an embodiment.
　本発明について、実施例を用いて詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 The present invention will be described in detail using examples, but the present invention is not limited to these examples.
実施例１：４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノグリシル）アプラマイシン（Ａ４-ａ）の合成Example 1: Synthesis of 4 "-N- (N-amidinoglycyl) apramycin (A4-a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
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　式（Ａ３）で表される化合物の２００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及びＮ－（Ｎ,Ｎ'－ビス（ベンジルオキシカルボニル））アミジノグリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル１５０ｍｇを加え室温で２時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮して残渣を１－ブタノールに溶解し水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた固体を８０％の１，４－ジオキサン水溶液５．４ｍｌに溶解し、ここに酢酸０．５ｍｌ及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中に室温で接触還元を１０時間行った。反応終了後、減圧濃縮した。残渣に１Ｍ水酸化カリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で４時間反応させた。反応終了後、１Ｍ塩酸を加えて中和しイオン交換クロマトグラフィー（ＣＧ－５０）により精製し表題化合物（Ａ４-ａ）の１０１ｍｇ(７５％)を得た。 200 mg (0.21 mmol) of the compound represented by the formula (A3) is dissolved in 2 ml of DMF, 0.16 ml of triethylamine and N-hydroxysuccinimide ester of N- (N, N′-bis (benzyloxycarbonyl)) amidinoglycine 150 mg was added and reacted at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 1-butanol and washed with water. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained solid was dissolved in 5.4 ml of 80% 1,4-dioxane aqueous solution. To this, 0.5 ml of acetic acid and palladium black were added, and catalytic reduction was performed at room temperature in a hydrogen atmosphere at room temperature. Went for hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure. 1M aqueous potassium hydroxide solution (1 ml) was added to the residue and reacted at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, 1M hydrochloric acid was added for neutralization and purification by ion exchange chromatography (CG-50) to obtain 101 mg (75%) of the title compound (A4-a).
MS (ESI) m/z：639 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.45 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 1.93 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.23 (1H, dt, H-3’eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (3H, s, NCH3), 4.55 (1H, t, J =2,8 Hz, H-7’), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.39 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.64 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 639 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ 1.45 (1H, q, J = 12 Hz, H-2ax) , 1.93 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.23 (1H, dt, H-3'eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (3H, s, NCH 3 ), 4.55 (1H, t, J = 2,8 Hz, H-7 '), 5.15 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.39 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ') and 5.64 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 ”).
実施例２：４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノサルコシル）アプラマイシン（Ａ４-ｂ）の合成Example 2: Synthesis of 4 "-N- (N-amidinosarcosyl) apramycin (A4-b)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　式（Ａ３）で表される化合物の２００ｍｇ(０．２１ｍｍｏｌ)とＮ-（Ｎ,Ｎ'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)）アミジノサルコシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル１５５ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ａ４-ｂ）の９４．６ｍｇ(６９％)を得た。 Using 200 mg (0.21 mmol) of the compound represented by the formula (A3) and 155 mg of N- (N, N′-bis (benzyloxycarbonyl)) amidinosarcosine ester as in Example 1, Treatment by the method yielded 94.6 mg (69%) of the title compound (A4-b).
MS (ESI) m/z：653 (M+1) +;1H NMR (DCl salt, in D2O, 500 MHz)：δ1.85 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 2.01 (1H, q, J =13 Hz, H-3’ax), 2.35 (1H, dt, H-3’eq), 2.47 (1H, dt, H-2eq), 2.78 (3H, s, NCH3), 3.07 (3H, s, NCH3), 4.56 (1H, t, J =2.3 Hz, H-7’), .5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.47 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1’) and 5.70 (1H, d, J =3.5 Hz,H-1”). MS (ESI) m / z: 653 (M + 1) + ; 1 H NMR (DCl salt, in D 2 O, 500 MHz): δ 1.85 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax), 2.01 (1H, q, J = 13 Hz, H-3'ax), 2.35 (1H, dt, H-3'eq), 2.47 (1H, dt, H-2eq), 2.78 (3H, s, NCH 3 ), 3.07 (3H, s, NCH 3 ), 4.56 (1H, t, J = 2.3 Hz, H-7 '), .5.19 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.47 (1H , d, J = 4.0 Hz, H-1 ') and 5.70 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1'').
実施例３：４”－Ｎ－（Ｎ－エチルグリシル）アプラマイシン（Ａ４-ｃ）の合成Example 3: Synthesis of 4 "-N- (N-ethylglycyl) apramycin (A4-c)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　式（Ａ３）で表される化合物の２００ｍｇ(０．２１ｍｍｏｌ)とＮ－（ベンジルオキシカルボニル)エチルグリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル６０ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ａ４-ｃ）の１０６ｍｇ(８１％)を得た。 The title compound (200 mg, 0.21 mmol) of the compound represented by the formula (A3) and 60 mg of N- (benzyloxycarbonyl) ethylglycine N-hydroxysuccinimide ester were treated in the same manner as in Example 1. 106 mg (81%) of A4-c) were obtained.
MS (ESI) m/z：625 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.33 (3H, t, J =7.3 Hz, NCH2 CH 3 ), 1.45 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.90 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.22 (1H, dt, H-3’eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (3H, s, NCH3), 2.83 (2H, q, NCH 2 CH3), 3.57 (2H, ABq, CH2(エチルグリシル)), 4.54 (1H, t, J =2.5 Hz, H-7’), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.38 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.63 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 625 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz, NCH 2 CH 3 ), 1.45 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax), 1.90 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.22 (1H, dt, H-3'eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (3H, s, NCH 3 ), 2.83 (2H, q, N CH 2 CH 3 ), 3.57 (2H, ABq, CH 2 (ethylglycyl)), 4.54 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-7 '), 5.15 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.38 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ') and 5.63 (1H , d, J = 4.0 Hz, H-1 ”).
実施例４：６，２”,３”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニルアプラマイシン（Ｂ１）、６，２”，３”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル)－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－５－Ｏ－メシルアプラマイシン（Ｂ２）、５－Ｏ－アセチル－６，２”，３”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－５－エピアプラマイシン（Ｂ３）、１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－エピアプラマイシン（Ｂ４）及び４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノグリシル）－５－エピアプラマイシン（Ｂ５-ａ）の合成Example 4: 6,2 ", 3" -tri-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "- N, 6 "-O-carbonylapramycin (B1), 6,2", 3 "-tri-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6′-O-carbonyl-4 ″ -N, 6 ″ -O-carbonyl-5-O-mesylapramycin (B2), 5-O-acetyl-6,2 ″, 3 ″ -tri-O-benzoyl- 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-4 ″ -N, 6 ″ -O-carbonyl-5-epiapramycin (B3), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O Synthesis of-5- epi apramycin (B4) and 4 "-N- (N- Amijinogurishiru) -5- epi apramycin (B5-a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
実施例４－（ｉ）：６，２”，３”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニルアプラマイシン（Ｂ１）の合成
　式（Ａ２）で表される化合物の２０．０g(２０ｍｍｏｌ）のピリジン１００ｍｌ溶液に、氷冷下に塩化ベンゾイル１２．５ｍｌ（５．４ｅｑ．）を加え、氷冷下にて２時間反応させた。反応終了後、水を加えて減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を５％ａｑ.ＫＨＳＯ４、５％ａｑ．ＮａＨＣＯ3,ブラインで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し減圧濃縮して淡黄色固体として表題化合物（Ｂ１）の２５．２ｇ（９５％）を得た。 Example 4- (i): 6,2 ″, 3 ″ -tri-O-benzoyl-1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl Synthesis of -4 "-N, 6" -O-carbonylapramycin (B1) 20.0 g (20 mmol) of the compound represented by the formula (A2) in 100 ml of pyridine and 12.5 ml of benzoyl chloride under ice-cooling (5.4 eq.) Was added and allowed to react for 2 hours under ice cooling. After completion of the reaction, water was added and concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate. The organic layer was 5% aq. KHSO 4 , 5% aq. The extract was washed successively with NaHCO 3 and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give 25.2 g (95%) of the title compound (B1) as a pale yellow solid.
MS (ESI) m/z：1328 (M+Na)+ . MS (ESI) m / z: 1328 (M + Na) + .
実施例４－（ｉｉ）：６，２”,３”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１,３,２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－５－Ｏ－メシルアプラマイシン（Ｂ２）の合成
　実施例４－(i) の表題化合物（Ｂ１）の２２．４ｇ（１７ｍｍｏｌ）の クロロホルム１１０ｍｌ溶液に、氷冷下にて4-ジメチルアミノピリジン６．２２ｇ（３ｅｑ．）及び塩化メシル２．０ｍｌ（１．５ｅｑ．）を加え室温で２時間反応させた。反応液を水、１０％重硫酸カリウム水溶液、飽和重曹水及び水で順次洗浄後、減圧濃縮し淡黄色固体として表題化合物（Ｂ２）の２３．１ｇ（９８％）を得た。 Example 4- (ii): 6,2 ″, 3 ″ -tri-O-benzoyl-1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl Synthesis of -4 "-N, 6" -O-carbonyl-5-O- mesylapramycin (B2) To a solution of 22.4 g (17 mmol) of the title compound (B1) of Example 4- (i) in 110 ml of chloroform Under ice-cooling, 6.22 g (3 eq.) Of 4-dimethylaminopyridine and 2.0 ml (1.5 eq.) Of mesyl chloride were added and reacted at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was washed successively with water, 10% aqueous potassium bisulfate solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, and concentrated under reduced pressure to give 23.1 g (98%) of the title compound (B2) as a pale yellow solid.
MS (ESI) m/z：1406 (M+Na)+. MS (ESI) m / z: 1406 (M + Na) + .
実施例４－（ｉｉｉ）：５－Ｏ－アセチル－６，２”，３”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－５－エピアプラマイシン（Ｂ３）の合成
　実施例４－(ii)の表題化合物（Ｂ２）の６．９１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３５ｍｌ溶液に酢酸セシウム３．６０ｇを加え８０℃で３時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を展開系（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（Ｂ３）の５．７５ｇ（８５％）を得た。 Example 4- (iii): 5-O-acetyl-6,2 ", 3"-tri-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, Synthesis of 6′-O-carbonyl-4 ″ -N, 6 ″ -O-carbonyl-5- epiapramycin ( B3) 6.91 g (5.0 mmol) of the title compound (B2) of Example 4- (ii) ) Was added to a 35 ml solution of DMF, and 3.60 g of cesium acetate was added and reacted at 80 ° C. for 3 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water, and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography using a developing system (CHCl 3 : MeOH = 30: 1) to obtain 5.75 g (85%) of the title compound (B3).
MS (ESI) m/z：1370 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1370 (M + Na) + .
実施例４－（ｉｖ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－エピアプラマイシン（Ｂ４）の合成
　実施例４－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｂ３）の４．００ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン４０ｍｌ溶液に２Ｍ水酸化カリウム水溶液１０ｍｌを加え１６時間反応させた。反応液にドライアイスを添加後、減圧濃縮して得られた残渣を１－ブタノールに溶解し水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し表題化合物（Ｂ４）の２．２４ｇ（７７％）を得た。 Example 4- (iv): Synthesis of 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-5-epiapramycin (B4) Example 4 To a solution of 4.00 g (3.0 mmol) of the title compound (B3) of-(iii) in 40 ml of 1,4-dioxane, 10 ml of 2M aqueous potassium hydroxide solution was added and reacted for 16 hours. After adding dry ice to the reaction solution, the residue obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in 1-butanol and washed with water. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 2.24 g (77%) of the title compound (B4).
MS (ESI) m/z：990 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 990 (M + Na) + .
実施例４－（ｖ）：４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノグリシル）－５－エピアプラマイシン（Ｂ５-ａ）の合成
　実施例４－(ｉｖ)の表題化合物（Ｂ４）の１９８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）と（Ｎ-（Ｎ,Ｎ'-ビス(ベンジルオキシカルボニル)）アミジノグリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル１５０ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｂ５-ａ）の８３．２ｍｇ（６５％）を得た。 Example 4- (v): Synthesis of 4 ″ -N- (N-amidinoglycyl) -5-epiapramycin (B5-a) 198 mg (0.20 mmol) of the title compound (B4) of Example 4- (iv) ) And 150 mg of N- (N, N′-bis (benzyloxycarbonyl)) amidinoglycine N-hydroxysuccinimide ester were treated in the same manner as in Example 1 to obtain 83 of the title compound (B5-a). Obtained 2 mg (65%).
MS (ESI) m/z：639 (M+1) +;1H NMR (DCl salt, in D2O, 500 MHz)：δ1.75 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.38 (1H, dt, H-3’eq), 2.45 (1H, dt, H-2eq), 2.77 (3H, s, NCH3), 4.48 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.57 (1H, t, J =2.3 Hz, H-7’), 5.20 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.40 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1’) and 5.47 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 639 (M + 1) + ; 1 H NMR (DCl salt, in D 2 O, 500 MHz): δ 1.75 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.38 (1H, dt, H-3'eq), 2.45 (1H, dt, H-2eq), 2.77 (3H, s, NCH 3 ), 4.48 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-5), 4.57 (1H, t, J = 2.3 Hz, H-7 '), 5.20 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8' ), 5.40 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 ') and 5.47 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1'').
実施例５：５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－エチルグリシル）アプラマイシン（Ｂ５-ｂ）の合成Example 5: Synthesis of 5-epi-4 "-N- (N-ethylglycyl) apramycin (B5-b)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
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　実施例４－(ｉｖ)の表題化合物（Ｂ４）の１９８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）とＮ－（ベンジルオキシカルボニル)エチルグリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル６０ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｂ５-ｂ）の１０２ｍｇ（８２％）を得た。 Example 4- (iv) 198 mg (0.20 mmol) of the title compound (B4) and N- (benzyloxycarbonyl) ethylglycine N-hydroxysuccinimide ester 60 mg were used and treated in the same manner as in Example 1. This gave 102 mg (82%) of the title compound (B5-b).
MS (ESI) m/z：625 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.35 (3H, t, J =7.3 Hz, NCH2 CH 3 ), 1.36 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.99 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.26 (1H, dt, H-3’eq), 2.39 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (3H, s, NCH3), 2.85 (2H, q, NCH 2 CH3), 3.59 (2H, ABq, CH2(エチルグリシル)), 4.51 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.61 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.25 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.66 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 625 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz, NCH 2 CH 3 ), 1.36 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax), 1.99 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.26 (1H, dt, H-3'eq), 2.39 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (3H, s, NCH 3 ), 2.85 (2H, q, N CH 2 CH 3 ), 3.59 (2H, ABq, CH 2 (ethylglycyl)), 4.51 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-5), 4.61 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.17 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.25 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ') and 5.66 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1'').
実施例６：６，２”，３”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－５－デオキシ－５－エピ－５－ヨードアプラマイシン（Ｃ１）、６，２”，３”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－５－デオキシアプラマイシン（Ｃ２）、１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－デオキシアプラマイシン（Ｃ３）及び５－デオキシ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン（Ｃ４-ａ）の合成Example 6: 6,2 ", 3" -Tri-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "- N, 6 "-O-carbonyl-5-deoxy-5-epi-5-iodopramycin (C1), 6,2", 3 "-tri-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N -(Benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "-N, 6" -O-carbonyl-5-deoxyapramycin (C2), 1,3,2'-tris-N Synthesis of-(benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-deoxyapramycin (C3) and 5-deoxy-4 "-N-glycylapramycin (C4-a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
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実施例６－（ｉ）：６，２”，３”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－５－デオキシ－５－エピ－５－ヨードアプラマイシン（Ｃ１）の合成
　実施例４－(ｉｉ)の表題化合物（Ｂ２）の６．９１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３５ｍｌ溶液にヨウ化ナトリウム５．５０ｇを加え９０℃で６時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え２回水洗後、有機層を減圧濃縮し白色固体として表題化合物（Ｃ１）の６．６６ｇ（９４％）を得た。 Example 6- (i): 6,2 ″, 3 ″ -tri-O-benzoyl-1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl Synthesis of -4 "-N, 6" -O-carbonyl-5-deoxy-5-epi-5- iodopramycin ( C1) 6.91 g (5) of the title compound (B2) of Example 4- (ii) 0.0 mmol) in 35 ml of DMF was added 5.50 g of sodium iodide and reacted at 90 ° C. for 6 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed twice with water. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 6.66 g (94%) of the title compound (C1) as a white solid.
MS (ESI) m/z：1438 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1438 (M + Na) + .
実施例６－（ｉｉ）：６，２”，３”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－５－デオキシアプラマイシン（Ｃ２）の合成
　実施例６－(ｉ)の表題化合物（Ｃ１）の６．００ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン１５ｍｌに溶解し、ここに２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）６４ｍｇおよびｔｒｉｂｕｔｙｌｔｉｎ　ｈｙｄｒｉｄｅ３．０ｍｌを加えて、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で４時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄後に減圧乾燥して無色固体として表題化合物（Ｃ２）の４．７２ｇ（８７％）を得た。 Example 6- (ii): 6,2 ″, 3 ″ -tri-O-benzoyl-1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl Synthesis of -4 "-N, 6" -O-carbonyl-5-deoxyapramycin (C2) 6.00 g (4.2 mmol) of the title compound (C1) of Example 6- (i) Dissolved in 15 ml of dioxane, 64 mg of 2,2′-azobis (isobutyronitrile) (AIBN) and 3.0 ml of tributyltin hydride were added thereto and reacted at 80 ° C. for 4 hours under N 2 atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with diethyl ether and dried under reduced pressure to give 4.72 g (87%) of the title compound (C2) as a colorless solid.
MS (ESI) m/z：1312 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1312 (M + Na) + .
実施例６－（ｉｉｉ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－デオキシアプラマイシン（Ｃ３）の合成
　実施例６－(ｉｉ)の表題化合物（Ｃ２）の４．００ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン４０ｍｌ溶液及び２Ｍ水酸化カリウム水溶液１０ｍｌを用い、実施例４－（ｉｖ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｃ３）の２．３９ｇ（８１％）を得た。 Example 6- (iii): Synthesis of 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-deoxyapramycin (C3) Treatment with 4.00 g (3.1 mmol) of 40 ml of 1,4-dioxane and 10 ml of 2M aqueous potassium hydroxide solution of the title compound (C2) of (ii) in the same manner as in Example 4- (iv) This gave 2.39 g (81%) of the title compound (C3).
MS (ESI) m/z：974 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 974 (M + Na) + .
実施例６－（ｉｖ）：５－デオキシ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン（Ｃ４-ａ）の合成
　実施例６－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｃ３）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)グリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル７９．４ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｃ４-ａ）の８２．５ｍｇ（８０％）を得た。 Example 6- (iv): Synthesis of 5-deoxy-4 "-N-glycylapramycin (C4-a) 170 mg (0.18 mmol) of the title compound (C3) of Example 6- (iii) and N The product was treated in the same manner as in Example 1 using 79.4 mg of N-hydroxysuccinimide ester of-(benzyloxycarbonyl) glycine to obtain 82.5 mg (80%) of the title compound (C4-a).
MS (ESI) m/z：581 (M+Na) +；1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.40 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.58 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.93 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.24 (1H, dt, H-3’eq), 2.39 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (1H, dt, H-5eq), 2.64 (3H, s, NCH3), 3.62 (2H, s, CH2(グリシル)), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.64 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”).  MS (ESI) m / z: 581 (M + Na) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ 1.40 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax) , 1.58 (1H, q, J = 12 Hz, H-5ax), 1.93 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.24 (1H, dt, H-3'eq), 2.39 ( 1H, dt, H-2eq), 2.63 (1H, dt, H-5eq), 2.64 (3H, s, NCH 3 ), 3.62 (2H, s, CH 2 (glycyl)), 4.60 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.17 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.22 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ') and 5.64 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 ”).
実施例７：５－デオキシ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン（Ｃ４-ｂ）の合成Example 7: Synthesis of 5-deoxy-4 "-N-sarcosylapramycin (C4-b)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　実施例６－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｃ３）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)サルコシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル８１．５ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｃ４-ｂ）の７６．６ｍｇ（７２％）を得た。 Treatment with 170 mg (0.18 mmol) of the title compound (C3) of Example 6- (iii) and 81.5 mg of N- (benzyloxycarbonyl) sarcosine N-hydroxysuccinimide ester in the same manner as in Example 1 This gave 76.6 mg (72%) of the title compound (C4-b).
MS (ESI) m/z：595 (M+Na) +；1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.40 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.58 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.94 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.24 (1H, dt, H-3’eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.60 (3H, s, NCH3), 2.60 (1H, dt, H-5eq), 2.64 (3H, s, NCH3), 3.56 (2H, ABq, CH2(サルコシル)), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.65 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 595 (M + Na) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ 1.40 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax) , 1.58 (1H, q, J = 12 Hz, H-5ax), 1.94 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.24 (1H, dt, H-3'eq), 2.37 ( 1H, dt, H-2eq), 2.60 (3H, s, NCH 3 ), 2.60 (1H, dt, H-5eq), 2.64 (3H, s, NCH 3 ), 3.56 (2H, ABq, CH 2 (Sarkosyl) )), 4.60 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.17 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.22 (1H, d, J = 3.5 Hz, H- 1 ') and 5.65 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 ”).
実施例８：５－デオキシ－４”－Ｎ－（Ｎ－エチルグリシル）アプラマイシン（Ｃ４-ｃ）の合成Example 8: Synthesis of 5-deoxy-4 "-N- (N-ethylglycyl) apramycin (C4-c)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　実施例６－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｃ３）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ-(ベンジルオキシカルボニル)-Ｎ-エチルグリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル８３．４ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｃ４-ｃ）の７８．４ｍｇ（７２％）を得た。 Similar to Example 1 using 170 mg (0.18 mmol) of the title compound (C3) of Example 6- (iii) and 83.4 mg of N- (benzyloxycarbonyl) -N-ethylglycine N-hydroxysuccinimide ester. To give 78.4 mg (72%) of the title compound (C4-c).
MS (ESI) m/z：609 (M+Na) +；1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.35 (3H, t, J =7.3 Hz, NCH2 CH 3 ), 1.40 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.58 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.94 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.24 (1H, dt, H-3’eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.60 (3H, s, NCH3), 2.64 (1H, dt, H-5eq), 2.65 (3H, s, NCH3), 2.86 (2H, q, NCH 2 CH3), 3.59 (2H, ABq, CH2(エチルグリシル)), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.65 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 609 (M + Na) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz, NCH 2 CH 3 ), 1.40 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax), 1.58 (1H, q, J = 12 Hz, H-5ax), 1.94 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax ), 2.24 (1H, dt, H-3'eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.60 (3H, s, NCH 3 ), 2.64 (1H, dt, H-5eq), 2.65 (3H , s, NCH 3 ), 2.86 (2H, q, N CH 2 CH 3 ), 3.59 (2H, ABq, CH 2 (ethylglycyl)), 4.60 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.17 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8 '), 5.22 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1') and 5.65 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 '') .
実施例９：４”－Ｎ－（β－アラニル）－５－デオキシアプラマイシン（Ｃ４-ｄ）の合成Example 9: Synthesis of 4 "-N- (β-alanyl) -5-deoxyapramycin (C4-d)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　実施例６－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｃ３）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニル）－β－アラニンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル８０．８ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｃ４-ｄ）の８２．２ｍｇ（７８％）を得た。 Example 6 Using the title compound (C3) of 170- (iii) in 170 mg (0.18 mmol) and N- (benzyloxycarbonyl) -β-alanine N-hydroxysuccinimide ester in 80.8 mg, the same as in Example 1 Treatment by method gave 82.2 mg (78%) of the title compound (C4-d).
MS (ESI) m/z：595 (M+Na) +；1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.40 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.58 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.94 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.25 (1H, dt, H-3’eq), 2.39 (1H, dt, H-2eq), 2.64 (1H, dt, H-5eq), 2.65 (3H, s, NCH3), 2.70 (2H, t, J =10 Hz, CH2(β-アラニル)), 3.15 (2H, t, CH2(β-アラニル)),4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.23 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.65 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”) MS (ESI) m / z: 595 (M + Na) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ 1.40 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax) , 1.58 (1H, q, J = 12 Hz, H-5ax), 1.94 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.25 (1H, dt, H-3'eq), 2.39 ( 1H, dt, H-2eq), 2.64 (1H, dt, H-5eq), 2.65 (3H, s, NCH 3 ), 2.70 (2H, t, J = 10 Hz, CH 2 (β-alanyl)), 3.15 (2H, t, CH 2 (β-alanyl)), 4.60 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.17 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.23 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ') and 5.65 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 ”)
実施例１０：５－デオキシ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｃ４-ｅ）の合成Example 10: Synthesis of 5-deoxy-4 "-N- (L-isoceryl) apramycin (C4-e)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
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　実施例６－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｃ３）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニル）－Ｌ－イソセリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．６ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｃ４-ｅ）の８０．８ｍｇ（７４％）を得た。 Similar to Example 1 using 170 mg (0.18 mmol) of the title compound (C3) of Example 6- (iii) and 82.6 mg of N- (benzyloxycarbonyl) -L-isoserine N-hydroxysuccinimide ester. Treatment by method gave 80.8 mg (74%) of the title compound (C4-e).
MS (ESI) m/z：611 (M+Na) +；1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.39 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.57 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.92 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.23 (1H, dt, H-3’eq), 2.35 (1H, dt, H-2eq), 2.61 (1H, dt, H-5eq), 2.62 (3H, s, NCH3), 3.08 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 3.33 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.43 (1H, t, CH(イソセリル)), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.21 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.63 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 611 (M + Na) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ 1.39 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax) , 1.57 (1H, q, J = 12 Hz, H-5ax), 1.92 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.23 (1H, dt, H-3'eq), 2.35 ( 1H, dt, H-2eq), 2.61 (1H, dt, H-5eq), 2.62 (3H, s, NCH 3 ), 3.08 (1H, dd, CH 2 (isoceryl)), 3.33 (1H, dd, CH 2 (isoceryl)), 4.43 (1H, t, CH (isoceryl)), 4.60 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.15 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8' ), 5.21 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ') and 5.63 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1'').
実施例１１：４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノグリシル）－５－デオキシアプラマイシン（Ｃ４-ｆ）の合成Example 11: Synthesis of 4 "-N- (N-amidinoglycyl) -5-deoxyapramycin (C4-f)
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　実施例６－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｃ３）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－（Ｎ,Ｎ'－ビス（ベンジルオキシカルボニル））アミジノグリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル１２５ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｃ４-ｆ）の８３．３ｍｇ（７５％）を得た。 Example 6 Using 170 mg (0.18 mmol) of the title compound (C3) of Example 6- (iii) and 125 mg of N- (N, N′-bis (benzyloxycarbonyl)) amidinoglycine N-hydroxysuccinimide ester In the same manner as in Example 1, 83.3 mg (75%) of the title compound (C4-f) was obtained.
MS (ESI) m/z：623 (M+Na) +；1H NMR (DCl salt, in D2O, 500 MHz)：δ1.46 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.76 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 2.00 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.36 (1H, dt, H-3’eq), 2.46 (1H, dt, H-2eq), 2.67 (1H, dt, H-5eq), 2.78 (3H, s, NCH3), 4.00(2H, s, CH2(Ｎ－アミジノグリシル)), 4.56 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19(1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.36 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 623 (M + Na) + ; 1 H NMR (DCl salt, in D 2 O, 500 MHz): δ 1.46 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax), 1.76 (1H, q, J = 12 Hz, H-5ax), 2.00 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.36 (1H, dt, H-3'eq), 2.46 (1H , dt, H-2eq), 2.67 (1H, dt, H-5eq), 2.78 (3H, s, NCH 3 ), 4.00 (2H, s, CH 2 (N-amidinoglycyl)), 4.56 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.19 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.36 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ') and 5.44 (1H, d , J = 4.0 Hz, H-1 ”).
実施例１２：５，６－アンヒドロ－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－エピ－４”－Ｎ－メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｄ１）、１，３，２’－トリス-Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５，６－ジエピ－６－ヨード－４”－Ｎ－メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｄ２）、１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｄ３）、１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｄ４）及び４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノグリシル）－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｄ５-ａ）の合成Example 12: 5,6-Anhydro-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-epi-4 "-N-methoxycarbonyl Apramycin (D1), 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-6-deoxy-5,6-diepi-6-iodo-4 "-N-methoxycarbonylapramycin (D2), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-6-deoxy-5-epi-4 "-N-methoxycarbonylapramycin (D3), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-6-deoxy-5-epiapramycin (D4) and 4 " Synthesis of —N- (N-amidinoglycyl) -6-deoxy-5-epiapramycin (D5-a)
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実施例１２－（ｉ）：５，６－アンヒドロ－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－エピ－４”－Ｎ－メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｄ１）の合成
　実施例４－(ｉｉ)の表題化合物（Ｂ２）の３．７５ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍｌ溶液に、５ＮのＮａＯＭｅ－メタノール溶液２．７ｍｌを加え室温で１時間反応させた。反応終了後、反応液に氷冷下で１ＮのＨＣｌを加えて中和後、減圧濃縮した。残渣を水、イソプロピルエーテルで順次洗浄後に減圧乾燥し、白色固体として表題化合物（Ｄ１）の２．６７ｇ（９８％）を得た。 Example 12- (i): 5,6-anhydro-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-epi-4 "- Synthesis of N-methoxycarbonylapramycin (D1) To a solution of 3.75 g (2.7 mmol) of the title compound (B2) of Example 4- (ii) in 20 ml of methanol was added 2.7 ml of 5N NaOMe-methanol solution. After completion of the reaction, the reaction mixture was neutralized by adding 1N HCl under ice-cooling and concentrated under reduced pressure, and the residue was washed successively with water and isopropyl ether and dried under reduced pressure to give a white solid. 2.67 g (98%) of the title compound (D1) were obtained.
MS (ESI) m/z：1030 (M+Na)+ . MS (ESI) m / z: 1030 (M + Na) + .
実施例１２－（ｉｉ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５，６－ジエピ－６－ヨード－４”－Ｎ－メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｄ２）の合成
　実施例１２－(ｉ)の表題化合物（Ｄ１）の２．５２ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をアセトン１４ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム１．２ｇ及び酢酸ナトリウム８７ｍｇの酢酸１．７ｍｌ溶液を加え、６時間加熱還流した。反応液を濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水洗後に濃縮し、白色固体として表題化合物（Ｄ２）の２．６１ｇ（９２％）を得た。 Example 12- (ii): 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-6-deoxy-5,6-diepi-6-iodo Synthesis of -4 ″ -N-methoxycarbonylapramycin (D2) 2.52 g (2.5 mmol) of the title compound (D1) of Example 12- (i) was dissolved in 14 ml of acetone, and 1.2 g of sodium iodide was dissolved. A solution of 87 mg of sodium acetate in 1.7 ml of acetic acid was added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours, ethyl acetate was added to the residue obtained by concentrating the reaction mixture, and the organic layer was washed with water and concentrated to give the title compound (D2 Of 2.61 g (92%).
MS (ESI) m/z：1158 (M+Na)+. MS (ESI) m / z: 1158 (M + Na) + .
実施例１２－（ｉｉｉ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｄ３）の合成Example 12- (iii): 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-6-deoxy-5-epi-4 "-N- Synthesis of methoxycarbonylapramycin (D3)
　実施例１２－(ｉｉ)の表題化合物（Ｄ２）の２．５０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ６４ｍｇおよびｔｒｉｂｕｔｙｌｔｉｎ　ｈｙｄｒｉｄｅ１．５ｍｌを用い、実施例６－（ｉｉ）と同様の方法で処理して表題化合物（Ｄ３）の２．０９ｇ（９４％）を得た。 The title compound (D2) of Example 12- (ii) was treated in the same manner as in Example 6- (ii) using 2.50 g (2.2 mmol) of AIBN, 64 mg of AIBN and 1.5 ml of tributyltin hydride. 2.09 g (94%) of D3) was obtained.
MS (ESI) m/z：1032 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1032 (M + Na) + .
実施例１２－（iv）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－N,６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｄ４）の合成
　実施例１２－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｄ３）の２．００ ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン２０ｍｌ溶液及び２Ｍ水酸化カリウム水溶液２ｍｌを用い、実施例４－（ｉｖ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｄ４）の１．５３ｇ（８０％）を得た。 Example 12- (iv): 1,3,2′-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-6-deoxy-5-epiapramycin (D4) Synthesis Example 12- (iii) The title compound (D3) in 2.00 g (2.0 mmol) in 1,4-dioxane in 20 ml and 2M aqueous potassium hydroxide solution in 2 ml was used. Treatment in a similar manner gave 1.53 g (80%) of the title compound (D4).
MS (ESI) m/z：974 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 974 (M + Na) + .
実施例１２－（ｖ）：４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノグリシル）－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｄ５-ａ）の合成
　実施例１２－(ｉｖ)の表題化合物（Ｄ４）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｎ－（Ｎ,Ｎ'－ビス（ベンジルオキシカルボニル））アミジノグリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル１２５ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｄ５-ａ）の７８．７ｍｇ（７１％）を得た。 Example 12- (v): Synthesis of 4 ″ -N- (N-amidinoglycyl) -6-deoxy-5-epiapramycin (D5-a) 170 mg of the title compound (D4) of Example 12- (iv) (0.18 mmol) and 125 mg of N- (N, N′-bis (benzyloxycarbonyl)) amidinoglycine N-hydroxysuccinimide ester were treated in the same manner as in Example 1 to give the title compound (D5- 78.7 mg (71%) of a) was obtained.
MS (ESI) m/z：623 (M+1) +;1H NMR (DCl salt, in D2O, 500 MHz)：δ1.76 (1H, dt, J =12 Hz, J = 2.5 Hz, H-6ax), 1.78 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.28 (1H, dt, H-6eq), 2.36 (1H, dt, H-3’eq), 2.47 (1H, dt, H-2eq), 2.78 (3H, s, NCH3), 4.00(2H, s, CH2(Ｎ－アミジノグリシル)), 4.56 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 4.58 (1H, m, H-5), 5.19(1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.40 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 623 (M + 1) + ; 1 H NMR (DCl salt, in D 2 O, 500 MHz): δ 1.76 (1H, dt, J = 12 Hz, J = 2.5 Hz, H-6ax), 1.78 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.28 (1H, dt, H-6eq), 2.36 (1H, dt, H-3'eq), 2.47 (1H, dt, H-2eq), 2.78 (3H, s, NCH 3 ), 4.00 (2H, s, CH 2 (N-amidinoglycyl)), 4.56 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 4.58 (1H, m, H-5), 5.19 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.40 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ') and 5.44 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1'').
実施例１３：６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－エチルグリシル）アプラマイシン（Ｄ５-ｂ）の合成Example 13: Synthesis of 6-deoxy-5-epi-4 "-N- (N-ethylglycyl) apramycin (D5-b)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
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　実施例１２－(ｉｖ)の表題化合物（Ｄ４）１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニル）－Ｎ－エチルグリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．８ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｄ５-ｂ）の８０．６ｍｇ（７５％）を得た。 Similar to Example 1 using 170 mg (0.18 mmol) of the title compound (D4) of Example 12- (iv) and 82.8 mg of N-hydroxybenzyl succinimide ester of N- (benzyloxycarbonyl) -N-ethylglycine. Treatment by method gave 80.6 mg (75%) of the title compound (D5-b).
MS (ESI) m/z：609 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.34 (3H, t, J =7.3 Hz, NCH2 CH 3 ), 1.38 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.63 (1H, dt, J =13 Hz, J =2.3 Hz, H-6ax), 1.98 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.28 (1H, dt, H-2eq), 2.30 (1H, dt, H-6eq), 2.38 (1H, dt, H-3’eq), 2.64 (3H, s, NCH3), 2.85 (2H, q, NCH 2 CH3), 3.58 (2H, ABq, CH2(エチルグリシル)), 4.58 (1H, m, H-5), 4.59 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.16 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.25 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.65 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 609 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz, NCH 2 CH 3 ), 1.38 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax), 1.63 (1H, dt, J = 13 Hz, J = 2.3 Hz, H-6ax), 1.98 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.28 (1H, dt, H-2eq), 2.30 (1H, dt, H-6eq), 2.38 (1H, dt, H-3'eq), 2.64 (3H, s, NCH 3 ), 2.85 (2H, q, N CH 2 CH 3 ), 3.58 (2H, ABq, CH 2 (ethylglycyl)), 4.58 (1H, m, H-5), 4.59 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.16 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.25 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ') and 5.65 (1H, d, J = 4.0 Hz , H-1 ”).
実施例１４：６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニルアプラマイシン（Ｅ１）、６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－３”－Ｏ－トリフルオロメタンスルホニルアプラマイシン（Ｅ２）、６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－３”－エピ－３”－ヨードアプラマイシン（Ｅ３）、６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシアプラマイシン（Ｅ４）、６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－５－Ｏ－メシルアプラマイシン（Ｅ５）、５－Ｏ－アセチル－６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｅ６）、１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｅ７）及び３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン（Ｅ８-ａ）の合成Example 14: 6,2 "-Di-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4" -N, 6 "-O-carbonylapramycin (E1), 6,2" -di-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl -4 "-N, 6" -O-carbonyl-3 "-O-trifluoromethanesulfonylapramycin (E2), 6,2" -di-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- ( Benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "-N, 6" -O-carbonyl-3 "-deoxy-3" -epi-3 "-iodopramycin (E3), 6 , 2 "-Di-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- Benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "-N, 6" -O-carbonyl-3 "-deoxyapramycin (E4), 6,2" -di-O-benzoyl- 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "-N, 6" -O-carbonyl-3 "-deoxy-5-O- Mesylapramycin (E5), 5-O-acetyl-6,2 "-di-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O -Carbonyl-4 "-N, 6" -O-carbonyl-3 "-deoxy-5-epiapramycin (E6), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N , 6'-O-carbonyl-3 "-deoxy-5-epia Ramaishin (E7) and 3 - Synthesis of "deoxy 5-epi -4"-N-glycyl apramycin (E8-a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
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実施例１４－(ｉ)：６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニルアプラマイシン（Ｅ１）の合成
　式（Ａ２）で表される化合物の１５．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル４．５ｍｌ（２．５ｅｑ．）を用い、実施例４－（ｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ１）の１７．１ｇ（９５％）を得た。 Example 14- (i): 6,2 "-di-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4" Synthesis of —N, 6 ″ -O-carbonylapramycin (E1) Example 4 was conducted using 15.0 g (15 mmol) of the compound represented by the formula (A2) and 4.5 ml (2.5 eq.) Of benzoyl chloride. Treatment in the same manner as in (i) gave 17.1 g (95%) of the title compound (E1).
MS (ESI) m/z：1224 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1224 (M + Na) + .
実施例１４－(ｉｉ)：６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－３”－Ｏ－トリフルオロメタンスルホニルアプラマイシン（Ｅ２）の合成
　実施例１４－(ｉ)の表題化合物（Ｅ１）の１６．４ｇ（１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム８０ｍｌ溶液に、氷冷下にてピリジン８ｍｌ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物３．５ｍｌ（１．５ｅｑ．）を加え同温で１時間反応させた。反応液を水、１０％重硫酸カリウム水溶液、飽和重曹水及び水で順次洗浄後、減圧濃縮し淡黄色固体として表題化合物（E２）の１６．１ｇ（９５％）を得た。 Example 14- (ii): 6,2 "-di-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4" Synthesis of —N, 6 ″ -O-carbonyl-3 ″ -O-trifluoromethanesulfonylapramycin (E2) Into a solution of 16.4 g (14 mmol) of the title compound (E1) of Example 14- (i) in 80 ml of chloroform Under ice-cooling, 8 ml of pyridine and 3.5 ml (1.5 eq.) Of trifluoromethanesulfonic anhydride were added and reacted at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was washed successively with water, 10% aqueous potassium bisulfate solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, and concentrated under reduced pressure to give 16.1 g (95%) of the title compound (E2) as a pale yellow solid.
MS (ESI) m/z：1256 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1256 (M + Na) + .
実施例１４－(ｉｉｉ)：６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－３”－エピ－３”－ヨードアプラマイシン（Ｅ３）の合成
　実施例１４－(ｉｉ)の表題化合物（Ｅ２）の１５．５ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム１０．３ｇを用い、実施例６－（i）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ３）の１４．４ｇ（８７％）を得た。 Example 14- (iii): 6,2 "-di-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4" Synthesis of —N, 6 ″ -O-carbonyl-3 ″ -deoxy-3 ″ -epi-3 ″ -iodopramycin (E3) 15.5 g (12) of the title compound (E2) of Example 14- (ii) .6 mmol) and 10.3 g of sodium iodide were used in the same manner as in Example 6- (i) to obtain 14.4 g (87%) of the title compound (E3).
MS (ESI) m/z：1334 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1334 (M + Na) + .
実施例１４－(ｉｖ)：６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシアプラマイシン（Ｅ４）の合成
　実施例１４－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｅ３）の１４．０ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ１００ｍｇおよびｔｒｉｂｕｔｙｌｔｉｎ　ｈｙｄｒｉｄｅ５．５ｍｌを用い、実施例６－（ｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ４）の９．７８ｇ（７７％）を得た。 Example 14- (iv): 6,2 "-di-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4" Synthesis of —N, 6 ″ -O-carbonyl-3 ″ -deoxyapramycin ( E4) 14.0 g (10.7 mmol) of title compound (E3) of Example 14- (iii), 100 mg of AIBN and 5.5 ml of tributyltin hydride Was used in the same manner as in Example 6- (ii) to give 9.78 g (77%) of the title compound (E4).
MS (ESI) m/z：1208 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1208 (M + Na) + .
実施例１４－(ｖ)：６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－５－Ｏ－メシルアプラマイシン（Ｅ５）の合成
　実施例１４－(ｉｖ)の表題化合物（Ｅ４）の９．５５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、4-ジメチルアミノピリジン２．９３ｇ（３ｅｑ．）及び塩化メシル０．９５ｍｌ（１．５ｅｑ．）を用い、実施例４－（ｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ５）の９．６１ｇ（９５％）を得た。 Example 14- (v): 6,2 "-di-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4" Synthesis of —N, 6 ″ -O-carbonyl-3 ″ -deoxy -5-O- mesylapramycin (E5) 9.55 g (8.0 mmol) of the title compound (E4) of Example 14- (iv) The title compound (E5) was treated with 9.93 g (3 eq.) Of 4-dimethylaminopyridine and 0.95 ml (1.5 eq.) Of mesyl chloride in the same manner as in Example 4- (ii). 61 g (95%) were obtained.
MS (ESI) m/z：1286 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1286 (M + Na) + .
実施例１４－(ｖｉ)：５－Ｏ－アセチル－６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｅ６）の合成
　実施例１４－(ｖ)の表題化合物（Ｅ５）の９．４２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム４．６０ｇを用い、実施例４－（ｉｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ６）の６．７５ｇ（７３％）を得た。 Example 14- (vi): 5-O-acetyl-6,2 "-di-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'- Synthesis of O-carbonyl-4 "-N, 6" -O-carbonyl-3 " -deoxy-5-epiapramycin ( E6) 9.42 g (7) of the title compound (E5) of Example 14- (v) 0.5 mmol) and 4.60 g of cesium acetate were used and treated in the same manner as in Example 4- (iii) to obtain 6.75 g (73%) of the title compound (E6).
MS (ESI) m/z：1250 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1250 (M + Na) + .
実施例１４－(ｖｉｉ)：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｅ７）の合成
　実施例１４－(ｖｉ)の表題化合物（Ｅ６）の６．５４ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン６０ｍｌ溶液及び２Ｍ水酸化カリウム水溶液１５ｍｌを用い、実施例４－（ｉｖ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ７）の３．８５ｇ（８３％）を得た。 Example 14- (vii): 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-3 "-deoxy-5-epiapramycin (E7) Synthesis of Example 14- (vi) The title compound (E6) 6.54 g (5.3 mmol) in 1,4-dioxane 60 ml and 2M aqueous potassium hydroxide solution 15 ml were used. Treatment in a similar manner gave 3.85 g (83%) of the title compound (E7).
MS (ESI) m/z：974 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 974 (M + Na) + .
実施例１４－(ｖｉｉｉ)：３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン（Ｅ８-ａ）の合成
　実施例１４－(ｖｉｉ)の表題化合物（Ｅ７）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニル）グリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル７６．２ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ８-ａ）の７７．９ｍｇ（７５％）を得た。 Example 14- (viii): Synthesis of 3 ″ -deoxy-5-epi-4 ″ -N-glycylapramycin (E8-a) 170 mg (0) of the title compound (E7) of Example 14- (vii) .18 mmol) and 76.2 mg of N- (benzyloxycarbonyl) glycine N-hydroxysuccinimide ester in the same manner as in Example 1 to give 77.9 mg (75%) of the title compound (E8-a). Got.
MS (ESI) m/z：581 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.33 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.97 (1 H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.14 (1H, q, J =12 Hz, H-3”ax), 2.23 (1H, dt, H-2eq), 2.29 (1H, dt, H-3”eq), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.65 (3H, s, NCH3), 3.55 (2H, s, CH2(グリシル)), 4.50 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.58 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.24 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.55 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 581 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ1.33 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax) , 1.97 (1 H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.14 (1H, q, J = 12 Hz, H-3''ax), 2.23 (1H, dt, H-2eq), 2.29 (1H, dt, H-3''eq), 2.37 (1H, dt, H-3'eq), 2.65 (3H, s, NCH 3 ), 3.55 (2H, s, CH 2 (glycyl)), 4.50 ( 1H, t, J = 2.5 Hz, H-5), 4.58 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.19 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.24 ( 1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ') and 5.55 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1'').
実施例１５：３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン（Ｅ８-ｂ）の合成Example 15: Synthesis of 3 "-deoxy-5-epi-4" -N-sarcosylapramycin (E8-b)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　実施例１４－(ｖｉｉ)の表題化合物（Ｅ７）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニル）サルコシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．０ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ８-ｂ）の７８．１ｍｇ（７４％）を得た。 Treatment with 170 mg (0.18 mmol) of the title compound (E7) of Example 14- (vii) and 82.0 mg of N- (benzyloxycarbonyl) sarcosine N-hydroxysuccinimide ester in the same manner as in Example 1 This gave 78.1 mg (74%) of the title compound (E8-b).
MS (ESI) m/z：595 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.34 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.97 (1 H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.14 (1H, q, J =12 Hz, H-3”ax), 2.24 (1H, dt, H-2eq), 2.29 (1H, dt, H-3”eq), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.55 (3H, s, NCH3(サルコシル)),　2.65 (3H, s, NCH3), 3.49 (2H, s, CH2(サルコシル)), 4.50 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.58 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.20 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.24 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.54 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 595 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ1.34 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax) , 1.97 (1 H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.14 (1H, q, J = 12 Hz, H-3''ax), 2.24 (1H, dt, H-2eq), 2.29 (1H, dt, H-3''eq), 2.37 (1H, dt, H-3'eq), 2.55 (3H, s, NCH 3 (sarkosyl)), 2.65 (3H, s, NCH 3 ), 3.49 ( 2H, s, CH 2 (Sarkosyl)), 4.50 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-5), 4.58 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.20 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8 '), 5.24 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1') and 5.54 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 '').
実施例１６：３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｅ８-ｃ）の合成Example 16: Synthesis of 3 "-deoxy-5-epi-4" -N- (L-isoceryl) apramycin (E8-c)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　実施例１４－(ｖｉｉ)の表題化合物（Ｅ７）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニル）－Ｌ－イソセリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．６ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｅ８-c）の７５．９ｍｇ（７０％）を得た。 Example 14- Using (vii) the title compound (E7) 170 mg (0.18 mmol) and N- (benzyloxycarbonyl) -L-isoserine N-hydroxysuccinimide ester 82.6 mg, the same as in Example 1 Treatment by method gave 75.9 mg (70%) of the title compound (E8-c).
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +;δ1.34 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.97 (1 H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.20～2.28 (3H, q, J =12 Hz, H-3”ax, H-3”eq and H-2eq), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.63 (3H, s, NCH3), 3.03 and 3.23 (各1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.37 (1H, t, CH(イソセリル)),4.50 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.24 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.53 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 611 (M + 1) + ; δ1.34 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax), 1.97 (1 H, q, J = 12 Hz, H-3 ' ax), 2.20-2.28 (3H, q, J = 12 Hz, H-3 ”ax, H-3” eq and H-2eq), 2.37 (1H, dt, H-3'eq), 2.63 (3H, s, NCH 3 ), 3.03 and 3.23 (each 1H, dd, CH 2 (isoceryl)), 4.37 (1H, t, CH (isoceryl)), 4.50 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-5), 4.60 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.19 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.24 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ') and 5.53 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 ”).
実施例１７：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－４”－Ｎ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニルアプラマイシン（Ｆ１-ａ）、１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ａ）、４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニルアプラマイシン（Ｆ３-ａ）、４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニルアプラマイシン（Ｆ４-ａ）及び４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ５-ａ）の合成Example 17: 1,3,2'-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N- (N-tert-butoxycarbonyl-L-isoceryl) -7'-N, 6'-O-carbonyl Apramycin (F1-a), 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-4 ″ -N- (L-isoceryl) apramycin ( F2-a), 4 ″ -N- (N-benzyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonylapramycin (F3-a), 4 ″ -N- (N-benzyl-N-methyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′- O-carbonylapramycin (F4-a) and 4 ″ -N Synthesis of-(N-methyl-L-isoceryl) apramycin (F5-a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
実施例１７－（ｉ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－４”－Ｎ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニルアプラマイシン（Ｆ１-ａ）の合成
　式（Ａ３）で表される化合物の３６０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル１８０ｍｇを加え室温で２時間反応させた。反応液に２８％アンモニア水を添加後、減圧濃縮した。残渣を１－ブタノールに溶解し水で洗浄し、有機層を減圧濃縮後、残渣を展開系（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（Ｆ１-ａ）の３５５ｍｇ（８１％）を得た。 Example 17- (i): 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 ″ -N- (N-tert-butoxycarbonyl-L-isoceryl) -7′-N, 6 ′ Synthesis of —O-carbonylapramycin (F1-a) 360 mg (0.38 mmol) of the compound represented by the formula (A3) was dissolved in 2 ml of DMF, 0.16 ml of triethylamine and N-tert-butoxycarbonyl-L-isoserine. N-hydroxysuccinimide ester (180 mg) was added and reacted at room temperature for 2 hours, 28% aqueous ammonia was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 1-butanol and washed with water, and the organic layer was concentrated under reduced pressure Thereafter, the residue was purified by silica gel column chromatography using a developing system (CHCl 3 : MeOH = 10: 1) to give the title compound (F1-a ) Of 355 mg (81%).
MS (ESI) m/z：1177 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1177 (M + Na) + .
実施例１７－（ｉｉ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ａ）の合成
　実施例１７－(ｉ)の表題化合物（Ｆ１-ａ）の３５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を９０％ＴＦＡ－ＭｅＯＨ溶液１ｍｌに溶解し、室温で２時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物（Ｆ２-ａ）の無色固体の３５２ｇ（ＴＦＡ塩として９９％）を得た。 Example 17- (ii): 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-4 ″ -N- (L-isoceryl) apramycin ( Synthesis of F2-a) 350 mg (0.30 mmol) of the title compound (F1-a) of Example 17- (i) was dissolved in 1 ml of 90% TFA-MeOH solution and reacted at room temperature for 2 hours. Was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with isopropyl ether to obtain 352 g (99% as a TFA salt) of the title compound (F2-a) as a colorless solid.
MS (ESI) m/z：1077 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1077 (M + Na) + .
実施例１７－（ｉｉｉ）：４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニルアプラマイシン（Ｆ３-ａ）の合成
　実施例１７－(ｉｉ)の表題化合物（Ｆ２-ａ）１５０ｍｇ（ＴＦＡ塩として０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール３ｍｌ溶液に、トリエチルアミン０．５ｍｌ及びベンズアルデヒド０．２ｍｌを加え室温で２時間攪拌した後、ＮａＢＨ4１００ｍｇを加え室温で１０分間反応させた。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を水、イソプロピルエーテルで順次洗浄し無色固体として表題化合物（Ｆ３-ａ）の１４４ｍｇ（９７％）を得た。 Example 17- (iii): 4 ″ -N- (N-benzyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O— Synthesis of Carbonylapramycin (F3-a) To a solution of 150 mg (0.13 mmol as TFA salt) of the title compound (F2-a) of Example 17- (ii) in 3 ml of methanol was added 0.5 ml of triethylamine and 0.2 ml of benzaldehyde. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and 100 mg of NaBH 4 was added and reacted at room temperature for 10 minutes.The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was washed successively with water and isopropyl ether to give the title compound (F3- 144 mg (97%) of a) were obtained.
MS (ESI) m/z：1168 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1168 (M + Na) + .
実施例１７－（ｉｖ）：４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニルアプラマイシン（Ｆ４-ａ）の合成
　実施例１７－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｆ３-ａ）の１４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１０％酢酸－メタノール溶液２ｍｌに３７％ホルマリン水溶液０．１ｍｌ及びＮａＢＨ3ＣＮ１０ｍｇを加え室温で３時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮して得られた残渣を水で洗浄し、次いで乾燥し無色固体として表題化合物（Ｆ４-ａ）の１３４ｍｇ（９５％）を得た。 Example 17- (iv): 4 "-N- (N-benzyl-N-methyl-L-isoceryl) -1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6 Synthesis of '-O-carbonylapramycin (F4-a) The title compound (F3-a) of Example 17- (iii) was dissolved in 2 ml of a 140 mg (0.12 mmol) 10% acetic acid-methanol solution with a 37% formalin aqueous solution. 0.1 ml of NaBH 3 CN and 10 mg of NaBH 3 CN were added and allowed to react for 3 hours at room temperature After completion of the reaction, the residue obtained by concentration under reduced pressure was washed with water and then dried to give 134 mg of the title compound (F4-a) as a colorless solid ( 95%).
MS (ESI) m/z：1181 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1181 (M + Na) + .
実施例１７－（ｖ）：４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ５-ａ）の合成
　実施例１７－(ｉｖ)の表題化合物（Ｆ４-ａ）の１４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の８０％１，４－ジオキサン水２．２ｍｌ溶液に酢酸０．１ｍｌ及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中に室温で接触還元を１０時間行った。反応終了後、減圧濃縮した。残渣に１Ｍ水酸化カリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で４時間反応させた。反応終了後、１Ｍ塩酸を加えて中和し濃縮して得た残渣をイオン交換クロマトグラフィー（ＣＧ５０）により精製し表題化合物（Ｆ５-ａ）の５６．５ｍｇ（７４％）を得た。 Example 17- (v): Synthesis of 4 ″ -N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin (F5-a) 140 mg (0 of the title compound (F4-a) of Example 17- (iv) Acetic acid and palladium black were added to 2.2 ml of 80% 1,4-dioxane aqueous solution of .12 mmol), and catalytic reduction was carried out in a hydrogen atmosphere at room temperature for 10 hours. 1 ml of 1M aqueous potassium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the mixture was reacted at room temperature for 4 hours After completion of the reaction, the residue obtained by neutralizing and concentrating with 1M hydrochloric acid was purified by ion exchange chromatography (CG50) to give the title compound ( 56.5 mg (74%) of F5-a) were obtained.
MS (ESI) m/z：641 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.58 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 1.94 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.25 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.62 (3H, s, NCH3(N-メチルイソセリル)), 2.65 (3H, s, NCH3), 2.96 and 3.12 (各1H, dd, CH2(N-メチルイソセリル)), 4.57 (1H, dd, CH(N-メチルイソセリル)), 5.17 (1H, d, H-8’), 5.42 (1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”). MS (ESI) m / z: 641 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ1.58 (1H, q, J = 12 Hz, H-2ax) , 1.94 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.25 (1H, dt, H-3'eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.62 (3H, s, NCH 3 (N-methylisoceryl)), 2.65 (3H, s, NCH 3 ), 2.96 and 3.12 (each 1H, dd, CH 2 (N-methylisoceryl)), 4.57 (1H, dd, CH (N-methylisoceryl)), 5.17 (1H, d, H-8 '), 5.42 (1H, d, H-1') and 5.66 (1H, d, H-1 '').
実施例１８：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－４”－Ｎ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－エピアプラマイシン（Ｆ１-ｂ）、１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｂ）、４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－エピアプラマイシン（Ｆ３-ｂ）、４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－エピアプラマイシン（Ｆ４-ｂ）及び５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ５-ｂ）の合成Example 18: 1,3,2'-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N- (N-tert-butoxycarbonyl-L-isoceryl) -7'-N, 6'-O-carbonyl -5-epiapramycin (F1-b), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-epi-4 "-N- (L-isoceryl) apramycin (F2-b), 4 ″ -N- (N-benzyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-5-epiapramycin (F3-b), 4 ″ -N- (N-benzyl-N-methyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyl Oxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5- Synthesis of peer apramycin (F4-b) and 5-epi -4 "-N- (N- methyl -L- Isoseriru) apramycin (F5-b)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
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実施例１８－（ｉ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－４”－Ｎ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－エピアプラマイシン（Ｆ１-ｂ）の合成
　式（Ｂ４）で表される化合物の３５５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル１８０ｍｇを用い、実施例１７－（ｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ１-ｂ）の３４０ｍｇ（８１％）を得た。 Example 18- (i): 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 ″ -N- (N-tert-butoxycarbonyl-L-isoceryl) -7′-N, 6 ′ Synthesis of —O-carbonyl-5- epiapramycin (F1-b) 355 mg (0.37 mmol) of the compound represented by the formula (B4), 0.16 ml of triethylamine and N-tert-butoxycarbonyl-L-isoserine Treatment with 180 mg of N-hydroxysuccinimide ester in the same manner as in Example 17- (i) gave 340 mg (81%) of the title compound (F1-b).
MS (ESI) m/z：1177 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1177 (M + Na) + .
実施例１８－（ｉｉ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｂ）の合成
　実施例１８－（ｉ）の表題化合物（Ｆ１-ｂ）の３３０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７－（ｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ２-ｂ）の無色固体の３３１ｇ（ＴＦＡ塩として９８％）を得た。 Example 18- (ii): 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-epi-4 "-N- (L-isoceryl) ) Synthesis of apramycin (F2-b) The title compound (F1-b) of Example 18- (i) was treated with 330 mg (0.29 mmol) in the same manner as in Example 17- (ii). 331 g (98% as TFA salt) of the title compound (F2-b) was obtained as a colorless solid.
MS (ESI) m/z：1077 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1077 (M + Na) + .
実施例１８－（ｉｉｉ）：４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－エピアプラマイシン（Ｆ３-ｂ）の合成
　実施例１８－(ｉｉ)の表題化合物（Ｆ２-ｂ）１５０ｍｇ（ＴＦＡ塩として０．１３ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド０．２ｍｌ及びＮａＢＨ4１００ｍｇを用い、実施例１７－（ｉｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ３-ｂ）の１３９ｍｇ（９３％）を得た。 Example 18- (iii): 4 ″ -N- (N-benzyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O— Synthesis of carbonyl-5-epiapramycin (F3-b) Using the title compound (F2-b) of Example 18- (ii) 150 mg (0.13 mmol as TFA salt), benzaldehyde 0.2 ml and NaBH 4 100 mg, The reaction was treated in the same manner as in Example 17- (iii) to give 139 mg (93%) of the title compound (F3-b).
MS (ESI) m/z：1168 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1168 (M + Na) + .
実施例１８－（ｉｖ）：４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－エピアプラマイシン（Ｆ４-ｂ）の合成
　実施例１８－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｆ３-ｂ）の１３０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の１０％酢酸－メタノール溶液２ｍｌ、３７％ホルマリン水溶液０．１ｍｌ及びＮａＢＨ3ＣＮ１０ｍｇを用い、実施例１７－（ｉｖ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ４-ｂ）の１２５ｍｇ（９５％）を得た。 Example 18- (iv): 4 "-N- (N-benzyl-N-methyl-L-isoceryl) -1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6 Synthesis of '-O-carbonyl-5-epiapramycin (F4-b) 2 mg of a 10% acetic acid-methanol solution of 130 mg (0.11 mmol) of the title compound (F3-b) of Example 18- (iii), 37 The title compound (F4-b) was obtained in an amount of 125 mg (95%) by treating in the same manner as in Example 17- (iv) using 0.1 ml of an aqueous formalin solution and 10 mg of NaBH 3 CN.
MS (ESI) m/z：1181 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1181 (M + Na) + .
実施例１８－（ｖ）： ５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ５-ｂ）の合成
　実施例１８－(ｉｖ)の表題化合物（Ｆ４-ｂ）の１２０ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７－（ｖ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ５-ｂ）の４６．８ｍｇ（８３％）を得た。 Example 18- (v): Synthesis of 5-epi-4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin (F5-b) Title compound of Example 18- (iv) (F4-b) Was treated in the same manner as in Example 17- (v) to give 46.8 mg (83%) of the title compound (F5-b).
MS (ESI) m/z：641 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.36 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 2.00 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.26 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.62 (3H, s, NCH3(N-メチルイソセリル)), 2.64 (3H, s, NCH3), 3.05 and 3.13 (各1H, dd, CH2(N-メチルイソセリル)), 4.57 (1H, dd, CH((N-メチルイソセリル))), 4.63 (1H, t, J =2.3 Hz, H-5), 4.63 (1H, t, H-6’), 5.17 (1H, d, H-8’), 5.26 (1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”). MS (ESI) m / z: 641 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ 1.36 (1H, q, J = 12 Hz, H-2ax) , 2.00 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.26 (1H, dt, H-3'eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.62 (3H, s, NCH 3 (N-methylisoceryl)), 2.64 (3H, s, NCH 3 ), 3.05 and 3.13 (each 1H, dd, CH 2 (N-methylisoceryl)), 4.57 (1H, dd, CH ((N-methylisoceryl)) ), 4.63 (1H, t, J = 2.3 Hz, H-5), 4.63 (1H, t, H-6 '), 5.17 (1H, d, H-8'), 5.26 (1H, d, H- 1 ') and 5.66 (1H, d, H-1 ”).
実施例１９：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－４”－Ｎ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－デオキシアプラマイシン（Ｆ１-ｃ）、１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル)－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－デオキシ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｃ）、４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－デオキシアプラマイシン（Ｆ３-ｃ）、４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－デオキシアプラマイシン（Ｆ４-ｃ）及び５－デオキシ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ５-ｃ）の合成Example 19: 1,3,2'-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N- (N-tert-butoxycarbonyl-L-isoceryl) -7'-N, 6'-O-carbonyl -5-deoxyapramycin (F1-c), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-deoxy-4 "-N- (L-isoceryl) apramycin (F2-c), 4 ″ -N- (N-benzyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-5-deoxyapramycin (F3-c), 4 ″ -N- (N-benzyl-N-methyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyl Oxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbo Synthesis of nil-5-deoxyapramycin (F4-c) and 5-deoxy-4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin (F5-c)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
実施例１９－（ｉ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－４”－Ｎ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－デオキシアプラマイシン（Ｆ１-ｃ）の合成
　式（Ｃ４）で表される化合物の３５１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル１８０ｍｇを用い、実施例１７－（ｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ１-ｃ）の３２１ｍｇ（７６％）を得た。 Example 19- (i): 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 ″ -N- (N-tert-butoxycarbonyl-L-isoceryl) -7′-N, 6 ′ Synthesis of —O-carbonyl-5- deoxyapramycin (F1-c) 351 mg (0.37 mmol) of the compound represented by the formula (C4), 0.16 ml of triethylamine and N-tert-butoxycarbonyl-L-isoserine Treatment with 180 mg of N-hydroxysuccinimide ester in the same manner as in Example 17- (i) gave 321 mg (76%) of the title compound (F1-c).
MS (ESI) m/z：1161 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1161 (M + Na) + .
実施例１９－（ｉｉ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－デオキシ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｃ）の合成
　実施例１９－（ｉ）の表題化合物（Ｆ１-ｃ）の３１５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７－（ｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ２-ｃ）の無色固体の３１１ｍｇ（ＴＦＡ塩として９８％）を得た。 Example 19- (ii): 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-5-deoxy-4 ″ -N- (L-isoceryl) ) Synthesis of apramycin (F2-c) The title compound (F1-c) of Example 19- (i) was treated with 315 mg (0.28 mmol) in the same manner as in Example 17- (ii). 311 mg (98% as TFA salt) of the title compound (F2-c) was obtained as a colorless solid.
MS (ESI) m/z：1061 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1061 (M + Na) + .
実施例１９－（ｉｉｉ）：４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－デオキシアプラマイシン（Ｆ３-ｃ）の合成
　実施例１９－(ｉｉ)の表題化合物（Ｆ２-ｃ）１４２ｍｇ（ＴＦＡ塩として０．１２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド０．２ｍｌ及びＮａＢＨ4１００ｍｇを用い、実施例１７－（ｉｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ３-ｃ）の１１５ｍｇ（８３％）を得た。 Example 19- (iii): 4 ″ -N- (N-benzyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O— Synthesis of carbonyl-5-deoxyapramycin (F3-c) The title compound (F2-c) of Example 19- (ii) 142 mg (0.12 mmol as TFA salt), benzaldehyde 0.2 ml and NaBH 4 100 mg were used. Treatment in a similar manner to Example 17- (iii) gave 115 mg (83%) of the title compound (F3-c).
MS (ESI) m/z：1151 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1151 (M + Na) + .
実施例１９－（ｉｖ）：４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－デオキシアプラマイシン（Ｆ４-ｃ）の合成
　実施例１９－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｆ３-ｃ）の１１１ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）の１０％酢酸－メタノール溶液２ｍｌ、３７％ホルマリン水溶液０．１ｍｌ及びＮａＢＨ3ＣＮ１０ｍｇを用い、実施例１７－（ｉｖ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ４-ｃ）の１０２ｍｇ（９２％）を得た。 Example 19- (iv): 4 ″ -N- (N-benzyl-N-methyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6 Synthesis of '-O-carbonyl-5-deoxyapramycin (F4-c) 2 ml of a 10% acetic acid-methanol solution of 111 mg (0.098 mmol) of the title compound (F3-c) of Example 19- (iii), 37 The product was treated by the same method as in Example 17- (iv) using 0.1 ml of 10% aqueous formalin solution and 10 mg of NaBH 3 CN to obtain 102 mg (92%) of the title compound (F4-c).
MS (ESI) m/z：1165 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1165 (M + Na) + .
実施例１９－（ｖ）：５－デオキシ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ５-ｃ）の合成
　実施例１９－(ｉｖ)の表題化合物（Ｆ４-ｃ）の９８．４ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７－（ｖ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ５-ｃ）の４４．４ｍｇ（８３％）を得た。 Example 19- (v): Synthesis of 5-deoxy-4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin (F5-c) Title compound of Example 19- (iv) (F4-c) Was used in the same manner as in Example 17- (v) to give 44.4 mg (83%) of the title compound (F5-c).
MS (ESI) m/z：625 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.39 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.57 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.93 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.24 (1H, dt, H-3’eq), 2.36 (1H, dt, H-2eq), 2.60 (3H, s, NCH3(N-メチルイソセリル)), 2.62 (3H, s, NCH3), 2.63 (1H, dt, H-5eq), 3.03 and 3.12 (各1H, dd, CH2(N-メチルイソセリル)), 4.55 (1H, dd, CH(N-メチルイソセリル)), 4.61 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.64 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 625 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ 1.39 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax) , 1.57 (1H, q, J = 12 Hz, H-5ax), 1.93 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.24 (1H, dt, H-3'eq), 2.36 ( 1H, dt, H-2eq), 2.60 (3H, s, NCH 3 (N-methylisoceryl)), 2.62 (3H, s, NCH 3 ), 2.63 (1H, dt, H-5eq), 3.03 and 3.12 (each 1H, dd, CH 2 (N-methylisoceryl)), 4.55 (1H, dd, CH (N-methylisoceryl)), 4.61 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.15 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8 '), 5.22 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1') and 5.64 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 '').
実施例２０：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－４”－Ｎ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｆ１-ｄ）、１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｄ）、４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｆ３-ｄ）、４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｆ４-ｄ）及び６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ５-ｄ）の合成Example 20: 1,3,2'-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N- (N-tert-butoxycarbonyl-L-isoceryl) -7'-N, 6'-O-carbonyl -6-deoxy-5-epiapramycin (F1-d), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-6-deoxy-5 -Epi-4 "-N- (L-isoceryl) apramycin (F2-d), 4" -N- (N-benzyl-L-isoceryl) -1,3,2'-tris-N- (benzyloxy Carbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-6-deoxy-5-epiapramycin (F3-d), 4 ″ -N- (N-benzyl-N-methyl-L-isoceryl) -1 , 3,2'-Tris-N- (benzyloxycarboni ) -7'-N, 6'-O-carbonyl-6-deoxy-5-epiapramycin (F4-d) and 6-deoxy-5-epi-4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) ) Synthesis of apramycin (F5-d)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
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実施例２０－（ｉ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－４”－Ｎ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｆ１-ｄ）の合成
　式（Ｄ４）で表される化合物の３５５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル１８０ｍｇを用い、実施例１７－（ｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ１－ｄ）の３１３ｍｇ（７４％）を得た。 Example 20- (i): 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 ″ -N- (N-tert-butoxycarbonyl-L-isoceryl) -7′-N, 6 ′ Synthesis of —O-carbonyl-6-deoxy-5- epiapramycin ( F1-d) 355 mg (0.37 mmol) of the compound represented by the formula (D4), 0.16 ml of triethylamine and N-tert-butoxycarbonyl- The product was treated in the same manner as in Example 17- (i) using 180 mg of N-hydroxysuccinimide ester of L-isoserine to obtain 313 mg (74%) of the title compound (F1-d).
MS (ESI) m/z：1161 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1161 (M + Na) + .
実施例２０－（ｉｉ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｄ）の合成
　実施例２０－（ｉ）の表題化合物（Ｆ１-ｄ）の３０５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７－（ｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ２-ｄ）の無色固体の２９８ｍｇ（ＴＦＡ塩として９７％）を得た。 Example 20- (ii): 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-6-deoxy-5-epi-4 "-N- Synthesis of (L-isoceryl) apramycin (F2-d) Using 305 mg (0.27 mmol) of the title compound (F1-d) of Example 20- (i), the same method as Example 17- (ii) To give 298 mg (97% as TFA salt) of the title compound (F2-d) as a colorless solid.
MS (ESI) m/z：1061 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1061 (M + Na) + .
実施例２０－（ｉｉｉ）：４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｆ３-ｄ）の合成
　実施例２０－(ｉｉ)の表題化合物（Ｆ２-ｄ）１４０ｍｇ（ＴＦＡ塩として０．１２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド０．２ｍｌ及びＮａＢＨ4１００ｍｇを用い、実施例１７－（ｉｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ３-ｄ）の１０８ｍｇ（８０％）を得た。 Example 20- (iii): 4 ″ -N- (N-benzyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O— Synthesis of carbonyl-6-deoxy-5-epiapramycin (F3 -d) 140 mg (0.12 mmol as TFA salt) of the title compound (F2-d) of Example 20- (ii), 0.2 ml of benzaldehyde and NaBH 4 Treatment with 100 mg in the same manner as in Example 17- (iii) gave 108 mg (80%) of the title compound (F3-d).
MS (ESI) m/z：1151 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1151 (M + Na) + .
実施例２０－（ｉｖ）：４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｆ４-ｄ）の合成
　実施例２０－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｆ３-ｄ）の１００ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）の１０％酢酸－メタノール溶液２ｍｌ、３７％ホルマリン水溶液０．１ｍｌ及びＮａＢＨ3ＣＮ１０ｍｇを用い、実施例１７－（ｉｖ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ４-ｄ）の９７．６ｍｇ（９６％）を得た。 Example 20- (iv): 4 ″ -N- (N-benzyl-N-methyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6 Synthesis of '-O-carbonyl-6-deoxy-5-epiapramycin (F4-d) 100 mg (0.089 mmol) of 10% acetic acid-methanol of the title compound (F3-d) of Example 20- (iii) The solution was treated in the same manner as in Example 17- (iv) using 2 ml of a solution, 0.1 ml of 37% formalin aqueous solution and 10 mg of NaBH 3 CN to obtain 97.6 mg (96%) of the title compound (F4-d). .
MS (ESI) m/z：1165 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1165 (M + Na) + .
実施例２０－（ｖ）：６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ５-ｄ）の合成
　実施例２０－(ｉｖ)の表題化合物（Ｆ４-ｄ）の９５．０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７－（ｖ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ５-ｄ）の４２．１ｍｇ（８１％）を得た。 Example 20- (v): Synthesis of 6-deoxy-5-epi-4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin (F5-d ) The title compound of Example 20- (iv) ( The product was treated in the same manner as in Example 17- (v) using 95.0 mg (0.083 mmol) of F4-d) to obtain 42.1 mg (81%) of the title compound (F5-d).
MS (ESI) m/z：625 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.38 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.63 (1H, dt, J =13 Hz, J =2.3 Hz, H-6ax), 1.98 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.28 (1H, dt, H-2eq), 2.30 (1H, dt, H-6eq), 2.38 (1H, dt, H-3’eq), 2.60 (3H, s, NCH3(N-メチルイソセリル)), 2.63 (3H, s, NCH3), 3.04 and 3.11 (各1H, dd, CH2(N-メチルイソセリル)), 4.56 (1H, dd, CH(N-メチルイソセリル)), 4.58 (1H, m, H-5), 4.61 (1H, t, H-6’), 5.15 (1H, d, H-8’), 5.25 (1H, d, H-1’) and 5.65 (1H, d, H-1”). MS (ESI) m / z: 625 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ 1.38 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax) , 1.63 (1H, dt, J = 13 Hz, J = 2.3 Hz, H-6ax), 1.98 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.28 (1H, dt, H-2eq) , 2.30 (1H, dt, H-6eq), 2.38 (1H, dt, H-3'eq), 2.60 (3H, s, NCH 3 (N-methylisoceryl)), 2.63 (3H, s, NCH 3 ), 3.04 and 3.11 (1H, dd, CH 2 (N-methylisoceryl)), 4.56 (1H, dd, CH (N-methylisoceryl)), 4.58 (1H, m, H-5), 4.61 (1H, t, H -6 '), 5.15 (1H, d, H-8'), 5.25 (1H, d, H-1 ') and 5.65 (1H, d, H-1'').
実施例２１：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－４”－Ｎ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｆ１-ｅ）、１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｅ）、４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｆ３-ｅ）、４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｆ４-ｅ）及び３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ５-ｅ）の合成Example 21: 1,3,2'-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N- (N-tert-butoxycarbonyl-L-isoceryl) -7'-N, 6'-O-carbonyl -3 "-deoxy-5-epiapramycin (F1-e), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-3" -deoxy -5-epi-4 "-N- (L-isoceryl) apramycin (F2-e), 4" -N- (N-benzyl-L-isoceryl) -1,3,2'-tris-N- ( Benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-3 "-deoxy-5-epiapramycin (F3-e), 4" -N- (N-benzyl-N-methyl-L-isoceryl) ) -1,3,2′-Tris-N- (benzyloxyca) Bonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-3 "-deoxy-5-epiapramycin (F4-e) and 3" -deoxy-5-epi-4 "-N- (N-methyl- Synthesis of L-isoceryl) apramycin (F5-e)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
実施例２１－（i）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－４”－Ｎ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｆ１-ｅ）の合成
　式（Ｅ７）で表される化合物の３２２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍｌ及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル１６５ｍｇを用い、実施例１７－（ｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ１-ｅ）の３０３ｍｇ（７８％）を得た。 Example 21- (i): 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 ″ -N- (N-tert-butoxycarbonyl-L-isoceryl) -7′-N, 6 ′ Synthesis of —O-carbonyl-3 ″ -deoxy-5-epiapramycin (F1-e) 322 mg (0.34 mmol) of the compound represented by the formula (E7), 0.14 ml of triethylamine and N-tert-butoxycarbonyl Treatment with 165 mg of N-hydroxysuccinimide ester of -L-isoserine in the same manner as in Example 17- (i) gave 303 mg (78%) of the title compound (F1-e).
MS (ESI) m/z：1161 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1161 (M + Na) + .
実施例２１－（ｉｉ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ２-ｅ）の合成
　実施例２１－（ｉ）の表題化合物（Ｆ１-ｅ）の２９５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７－（ｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ２-ｅ）の無色固体の２８６ｍｇ（ＴＦＡ塩として９５％）を得た。 Example 21- (ii): 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-3 ″ -deoxy-5-epi-4 ″ -N Synthesis of-(L-isoceryl) apramycin (F2-e) Using 295 mg (0.26 mmol) of the title compound (F1-e) of Example 21- (i), the same as Example 17- (ii) Treatment by the method gave 286 mg (95% as TFA salt) of the title compound (F2-e) as a colorless solid.
MS (ESI) m/z：1061 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1061 (M + Na) + .
実施例２１－（ｉｉｉ）：４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｆ３-ｅ）の合成
　実施例２１－(ｉｉ)の表題化合物（Ｆ２-ｅ）１３０ｍｇ（ＴＦＡ塩として０．１１ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド０．２ｍｌ及びＮａＢＨ4１００ｍｇを用い、実施例１７－（ｉｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ３-ｅ）の１００ｍｇ（８１％）を得た。 Example 21- (iii): 4 ″ -N- (N-benzyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O— Synthesis of carbonyl-3 "-deoxy-5-epiapramycin (F3 -e) 130 mg of the title compound (F2-e) of Example 21- (ii) (0.11 mmol as TFA salt), 0.2 ml of benzaldehyde and NaBH 4 Treatment with 100 mg in the same manner as in Example 17- (iii) gave 100 mg (81%) of the title compound (F3-e).
MS (ESI) m/z：1151 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1151 (M + Na) + .
実施例２１－（ｉｖ）：４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－３”－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｆ４-ｅ）の合成
　実施例２１－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｆ３-ｅ）の９５．６ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）の１０％酢酸－メタノール溶液２ｍｌ、３７％ホルマリン水溶液０．１ｍｌ及びＮａＢＨ3ＣＮ１０ｍｇを用い、実施例１７－（ｉｖ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ４-ｅ）の９３．６ｍｇ（９６％）を得た。 Example 21- (iv): 4 ″ -N- (N-benzyl-N-methyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6 Synthesis of '-O-carbonyl-3 " -deoxy-5-epiapramycin ( F4-e) 105.6% (0.085 mmol) of the title compound (F3-e) of Example 21- (iii) Treatment with 2 ml of acetic acid-methanol solution, 0.1 ml of 37% formalin aqueous solution and 10 mg of NaBH 3 CN in the same manner as in Example 17- (iv) gave 93.6 mg (96%) of the title compound (F4-e). Got.
MS (ESI) m/z：1165 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1165 (M + Na) + .
実施例２１－（ｖ）：３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｆ５-ｅ）の合成
　実施例２１－(ｉｖ)の表題化合物（Ｆ４-ｅ）の９５．０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７－（ｖ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｆ５-ｅ）の４０．６ｍｇ（７８％）を得た。 Example 21- (v): Synthesis of 3 "-deoxy-5-epi-4" -N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin (F5-e) Title compound of Example 21- (iv) Treatment with 95.0 mg (0.083 mmol) of (F4-e) in the same manner as in Example 17- (v) gave 40.6 mg (78%) of the title compound (F5-e). .
MS (ESI) m/z：625 (M+1) +;δ1.34 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.9８ (1 H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.20～2.28 (3H, q, J =12 Hz, H-3”ax, H-3”eq and H-2eq), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.58 (3H, s, NCH3(N-メチルイソセリル)), 2.64 (3H, s, NCH3), 2.98 and 3.07 (各1H, dd, CH2(N-メチルイソセリル)), 4.47～4.53 (2H, m, CH(N-メチルイソセリル)and H-5), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.24 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.54 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 625 (M + 1) + ; δ1.34 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax), 1.98 (1 H, q, J = 12 Hz, H-3 'ax), 2.20-2.28 (3H, q, J = 12 Hz, H-3 ”ax, H-3” eq and H-2eq), 2.37 (1H, dt, H-3'eq), 2.58 (3H , s, NCH 3 (N-methylisoceryl)), 2.64 (3H, s, NCH 3 ), 2.98 and 3.07 (each 1H, dd, CH 2 (N-methylisoceryl)), 4.47 to 4.53 (2H, m, CH ( N-methylisoceryl) and H-5), 4.60 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.19 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.24 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ') and 5.54 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1'').
実施例２２：４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノ－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｇ-ａ）の合成Example 22: Synthesis of 4 "-N- (N-amidino-L-isoceryl) apramycin (G-a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
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　実施例１７－(ｉｉ)の表題化合物（Ｆ２-ａ）の１５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をクロロホルム：メタノール（１０：１）の混液３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及び１，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメタンスルホニル）グアニジン（グッドマン試薬）１００ｍｇを加え室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液を水で洗浄し減圧濃縮した。残渣を９０％ＴＦＡ－ＭｅＯＨ溶液３ｍｌに溶解し室温で１時間反応後、減圧濃縮した。残渣を５０％の1，４－ジオキサン－水３ｍｌに溶解し、ここに酢酸０．５ｍｌ及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中に室温で接触還元を１０時間行った。反応終了後、ＮＨ4ＯＨで中和し、ろ過後に減圧濃縮した。残渣を水１ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化カリウム水溶液１ｍｌを加えて６時間反応させた。反応液に１ＮのＨＣｌを加えて中和後、イオン交換クロマトグラフィー（ＣＧ５０）により精製し表題化合物（Ｇ-ａ）の６５．１ｍｇ（７０％）を得た。 150 mg (0.14 mmol) of the title compound (F2-a) of Example 17- (ii) was dissolved in 3 ml of a mixture of chloroform: methanol (10: 1), and 0.16 ml of triethylamine and 1,3-bis (tert -Butoxycarbonyl) -2- (trifluoromethanesulfonyl) guanidine (Goodman's reagent) 100 mg was added and reacted at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 3 ml of 90% TFA-MeOH solution, reacted at room temperature for 1 hour, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 3 ml of 50% 1,4-dioxane-water. Acetic acid 0.5 ml and palladium black were added thereto, and catalytic reduction was performed at room temperature in a hydrogen atmosphere for 10 hours. After completion of the reaction, the mixture was neutralized with NH 4 OH, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 1 ml of water, and 1 ml of 2M aqueous potassium hydroxide solution was added and reacted for 6 hours. The reaction mixture was neutralized with 1N HCl and purified by ion exchange chromatography (CG50) to obtain 65.1 mg (70%) of the title compound (G-a).
MS (ESI) m/z：669 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.48 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 1.94 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.25 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.65 (3H, s, NCH3), 4.59 (1H, t, H-6’), 5.17 (1H, d, H-8’), 5.42 (1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”). MS (ESI) m / z: 669 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ 1.48 (1H, q, J = 12 Hz, H-2ax) , 1.94 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.25 (1H, dt, H-3'eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.65 (3H, s, NCH 3 ), 4.59 (1H, t, H-6 '), 5.17 (1H, d, H-8'), 5.42 (1H, d, H-1 ') and 5.66 (1H, d, H-1'') .
実施例２３：４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノ－Ｌ－イソセリル）－５－エピアプラマイシン（Ｇ-ｂ）の合成Example 23: Synthesis of 4 "-N- (N-amidino-L-isoceryl) -5-epiapramycin (Gb)
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　実施例１８－(ｉｉ)の表題化合物（Ｆ２-ｂ）の１５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）及び１，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメタンスルホニル）グアニジン（グッドマン試薬）１００ｍｇを用い、実施例２２と同様の方法により処理して表題化合物（Ｇ-ｂ）の６６．８ｍｇ（７１％）を得た。 Using 150 mg (0.14 mmol) of the title compound (F2-b) of Example 18- (ii) and 100 mg of 1,3-bis (tert-butoxycarbonyl) -2- (trifluoromethanesulfonyl) guanidine (Goodman reagent) In the same manner as in Example 22, 66.8 mg (71%) of the title compound (Gb) was obtained.
MS (ESI) m/z：669 (M+1) +;H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.36 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 2.00 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.26 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.65 (3H, s, NCH3), 4.53 (1H, t, J = 2.8 Hz, H-5), 4.63 (1H, t, H-6’), 5.17 (1H, d, H-8’), 5.26 (1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”). MS (ESI) m / z: 669 (M + 1) + ; H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ 1.36 (1H, q, J = 12 Hz, H-2ax), 2.00 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.26 (1H, dt, H-3'eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.65 (3H, s, NCH 3 ), 4.53 (1H, t, J = 2.8 Hz, H-5), 4.63 (1H, t, H-6 '), 5.17 (1H, d, H-8'), 5.26 (1H, d, H- 1 ') and 5.66 (1H, d, H-1 ”).
実施例２４：４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノ－Ｌ－イソセリル）－５－デオキシアプラマイシン（Ｇ-ｃ）の合成Example 24: Synthesis of 4 "-N- (N-amidino-L-isoceryl) -5-deoxyapramycin (Gc)
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　実施例１９－(ｉｉ)の表題化合物（Ｆ２-ｃ）の１２５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）及び１，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメタンスルホニル）グアニジン（グッドマン試薬）１００ｍｇを用い、実施例２２と同様の方法により処理して表題化合物（Ｇ-ｃ）の５５．６ｍｇ（７１％）を得た。 Using 125 mg (0.12 mmol) of the title compound (F2-c) of Example 19- (ii) and 100 mg of 1,3-bis (tert-butoxycarbonyl) -2- (trifluoromethanesulfonyl) guanidine (Goodman reagent) In the same manner as in Example 22, 55.6 mg (71%) of the title compound (Gc) was obtained.
MS (ESI) m/z：653 (M+1) +;1H NMR (DCl salt, in D2O, 500 MHz)：δ1.45 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.76 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 2.02 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.36 (1H, dt, H-3’eq), 2.46 (1H, dt, H-2eq), 2.68 (1H, dt, H-5eq), 2.78 (3H, s, NCH3), 4.35(1H, dd, CH(イソセリル)), 4.57 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19(1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.36 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 653 (M + 1) + ; 1 H NMR (DCl salt, in D 2 O, 500 MHz): δ 1.45 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax), 1.76 (1H, q, J = 12 Hz, H-5ax), 2.02 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.36 (1H, dt, H-3'eq), 2.46 (1H , dt, H-2eq), 2.68 (1H, dt, H-5eq), 2.78 (3H, s, NCH 3 ), 4.35 (1H, dd, CH (isoceryl)), 4.57 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.19 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.36 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ') and 5.44 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 ”).
実施例２５：４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノ－Ｌ－イソセリル）－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｇ-ｄ）の合成Example 25 Synthesis of 4 ″ -N- (N-amidino-L-isoceryl) -6-deoxy-5-epiapramycin (Gd)
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　実施例２０－(ｉｉ)の表題化合物（Ｆ２-ｄ）の１１３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）及び１，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメタンスルホニル)グアニジン（グッドマン試薬）１００ｍｇを用い、実施例２２と同様の方法により処理して表題化合物（Ｇ-ｄ）の５０．１ｍｇ（７０％）を得た。 Using 113 mg (0.11 mmol) of the title compound (F2-d) of Example 20- (ii) and 100 mg of 1,3-bis (tert-butoxycarbonyl) -2- (trifluoromethanesulfonyl) guanidine (Goodman reagent) In the same manner as in Example 22, 50.1 mg (70%) of the title compound (Gd) was obtained.
MS (ESI) m/z：653 (M+1) +;1H NMR (DCl salt, in D2O, 500 MHz)：δ1.76 (1H, dt, J =12 Hz, J = 2.5 Hz, H-6ax), 1.78 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.29 (1H, dt, H-6eq), 2.38 (1H, dt, H-3’eq), 2.47 (1H, dt, H-2eq), 2.78 (3H, s, NCH3), 3.50 and 3.54 (各1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.35(1H, q, CH (イソセリル)), 4.57 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 4.59 (1H, m, H-5), 5.19(1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.41 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 653 (M + 1) + ; 1 H NMR (DCl salt, in D 2 O, 500 MHz): δ 1.76 (1H, dt, J = 12 Hz, J = 2.5 Hz, H-6ax), 1.78 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.29 (1H, dt, H-6eq), 2.38 (1H, dt, H-3'eq), 2.47 (1H, dt, H-2eq), 2.78 (3H, s, NCH 3 ), 3.50 and 3.54 (each 1H, dd, CH 2 (isoceryl)), 4.35 (1H, q, CH (isoceryl)), 4.57 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 4.59 (1H, m, H-5), 5.19 (1H, d, J = 8.5 Hz , H-8 '), 5.41 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1') and 5.44 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 '').
実施例２６：５，６－アンヒドロ－２”，３”，６”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－エピ－４”－Ｎ－メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｈ１）、２”,３”,６”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５，６－ジエピ－６－ヨード－４”－Ｎ－メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｈ２）、２”,３”,６”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５，６－ジデオキシ－５－エノ－４”－Ｎ－メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｈ３）、トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５，６－ジデオキシ－５－エノアプラマイシン（Ｈ４）及び５，６－ジデオキシ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン（Ｈ５-ａ）の合成Example 26: 5,6-Anhydro-2 ″, 3 ″, 6 ″ -tri-O-benzoyl-1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′- O-carbonyl-5-epi-4 "-N-methoxycarbonylapramycin (H1), 2", 3 ", 6" -tri-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxy Carbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-6-deoxy-5,6-diepi-6-iodo-4 "-N-methoxycarbonylapramycin (H2), 2", 3 ", 6" -Tri-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6-dideoxy-5-eno-4 "-N -Methoxycarbonylapramycin (H3), Tris-N- (ben Diloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6-dideoxy-5-enoapramycin (H4) and 5,6-dideoxy-4 "-N-glycylapramycin (H5- Synthesis of a)
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実施例２６－（ｉ）：５，６－アンヒドロ－２”，３”，６”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５－エピ－４”－Ｎ－メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｈ１）の合成
　実施例１２－（ｉ）の表題化合物（Ｄ１）の５．００ｇ（５ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル２．３ｍｌ（４ｅｑ．）を用い、実施例４－（ｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ１）の６．３９ｇ（９７％）を得た。 Example 26- (i): 5,6-anhydro-2 ″, 3 ″, 6 ″ -tri-O-benzoyl-1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N , 6′-O-carbonyl-5-epi-4 ″ -N-methoxycarbonylapramycin (H1) 5.00 g (5 mmol) of the title compound (D1) of Example 12- (i) and benzoyl chloride 2 The product was treated in the same manner as in Example 4- (i) using 3 ml (4 eq.) To obtain 6.39 g (97%) of the title compound (H1).
MS (ESI) m/z：1342 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1342 (M + Na) + .
実施例２６－（ｉｉ）：２”，３”，６”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－６－デオキシ－５，６－ジエピ－６－ヨード－４”－Ｎ－メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｈ２）の合成
　実施例２６－（ｉ）の表題化合物（Ｈ１）の６．２５ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１２－（ｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ２）の６．３１ｇ（９３％）を得た。 Example 26- (ii): 2 ″, 3 ″, 6 ″ -tri-O-benzoyl-1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O— Synthesis of carbonyl-6-deoxy-5,6-diepi-6-iodo-4 ″ -N-methoxycarbonylapramycin (H2) 6.25 g (4. 4) of the title compound (H1) of Example 26- (i). 7mmol) and treated in the same manner as in Example 12- (ii) to give 6.31 g (93%) of the title compound (H2).
MS (ESI) m/z：1470 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1470 (M + Na) + .
実施例２６－（ｉｉｉ）：２”，３”，６”－トリ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５，６－ジデオキシ－５－エノ－４”－Ｎ－メトキシカルボニルアプラマイシン（Ｈ３）の合成
　実施例２６－(ｉｉ)の表題化合物（Ｈ２）の６．２０ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）のピリジン３０ｍｌ溶液に、－１０～０℃で塩化ベンジルスルホニル１．２１ｇを加え、同温で１時間反応させた。次いで、反応液に水２ｍｌを加えて、８０℃で２時間加熱した。反応液を濃縮し、残渣に水を加えて生じた沈殿をろ取し、これを展開系（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（Ｈ３）の４．７８ｇ（８６％）を得た。 Example 26- (iii): 2 ″, 3 ″, 6 ″ -tri-O-benzoyl-1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O— Synthesis of carbonyl-5,6-dideoxy-5-eno-4 "-N-methoxycarbonylapramycin (H3) 6.20 g (4.28 mmol) of pyridine of the title compound (H2) of Example 26- (ii) To a 30 ml solution, 1.21 g of benzylsulfonyl chloride was added at −10 to 0 ° C. and reacted at the same temperature for 1 hour. Next, 2 ml of water was added to the reaction solution and heated at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the resulting precipitate was collected by filtration and purified by silica gel column chromatography using a developing system (CHCl 3 : MeOH = 30: 1) to give 4 of the title compound (H3). .78 g (86%) was obtained.
MS (ESI) m/z：1327 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1327 (M + Na) + .
実施例２６－（ｉｖ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５，６－ジデオキシ－５－エノアプラマイシン（Ｈ４）の合成
　実施例２６－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｈ３）の４．７０ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン５０ｍｌ溶液に２Ｍ水酸化カリウム水溶液９ｍｌを加え、実施例４－（ｉｖ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ４）の２．８５ｇ（８３％）を得た。 Example 26- (iv): 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-5,6-dideoxy-5-enoapramycin (H4 synthesis embodiment) 26- (title compound iii) (1,4-dioxane 50ml solution 2M aqueous potassium hydroxide solution 9ml of 4.70 g (3.6 mmol) of H3) was added, example 4-(iv) To give 2.85 g (83%) of the title compound (H4).
MS (ESI) m/z：956 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 956 (M + Na) + .
実施例２６－（ｖ）：５，６－ジデオキシ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン（Ｈ５-ａ）の合成
　実施例２６－(ｉｖ)の表題化合物（Ｈ４）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニル）グリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル７６．２ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ５-ａ）の７６．６ｍｇ（７５％）を得た。 Example 26- (v): Synthesis of 5,6-dideoxy-4 "-N-glycylapramycin (H5-a) 170 mg (0.18 mmol) of the title compound (H4) of Example 26- (iv) And 76.2 mg of N- (benzyloxycarbonyl) glycine N-hydroxysuccinimide ester in the same manner as in Example 1 to obtain 76.6 mg (75%) of the title compound (H5-a). .
MS (ESI) m/z：565 (M+1)+;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.30-1.53 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 1.89(1H, q, J = 12Hz, H-3’ax), 2.06-2.13(1H, m, H-6eq), 2.17-2.23(1H, m, H-5eq), 2.28-2.38 (2H, m, H-3’eq and H-2eq), 2.60 (3H, s, NCH3), 3.57 (2H, s, CH2(グリシル)), 4.56 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.12 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.18 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.61 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 565 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ 1.30-1.53 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 1.89 (1H, q, J = 12Hz, H-3'ax), 2.06-2.13 (1H, m, H-6eq), 2.17-2.23 (1H, m, H-5eq), 2.28-2.38 (2H, m, H-3'eq and H-2eq), 2.60 (3H, s, NCH 3 ), 3.57 (2H, s, CH 2 (Glycyl)), 4.56 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.12 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.18 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ') and 5.61 (1H, d, J = 4.0 Hz , H-1 ”).
実施例２７：５，６－ジデオキシ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン（Ｈ５-ｂ）の合成Example 27: Synthesis of 5,6-dideoxy-4 "-N-sarcosylapramycin (H5-b)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例２６－(ｉｖ)の表題化合物（Ｈ４）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニル）サルコシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．０ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ５-ｂ）の７４．１ｍｇ（７１％）を得た。 Treatment with 170 mg (0.18 mmol) of the title compound (H4) of Example 26- (iv) and 82.0 mg of N- (benzyloxycarbonyl) sarcosine N-hydroxysuccinimide ester in the same manner as in Example 1 This gave 74.1 mg (71%) of the title compound (H5-b).
MS (ESI) m/z：579 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.27-1.54 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 1.88(1H, q, J = 12Hz, H-3’ax), 2.06-2.13(1H, m, H-6eq), 2.17-2.23(1H, m, H-5eq), 2.28-2.38 (2H, m, H-3’eq and H-2eq),2.53 (3H, s, NCH3), 2.59 (3H, s, NCH3), 3.55 (2H, ABq, CH2(サルコシル)), 4.55 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.11 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.17 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.60 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 579 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ1.27-1.54 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 1.88 (1H, q, J = 12Hz, H-3'ax), 2.06-2.13 (1H, m, H-6eq), 2.17-2.23 (1H, m, H-5eq), 2.28-2.38 (2H, m, H-3'eq and H-2eq), 2.53 (3H, s, NCH 3 ), 2.59 (3H, s, NCH 3 ), 3.55 (2H, ABq, CH 2 (sarkosyl)), 4.55 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.11 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.17 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ') and 5.60 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 ”).
実施例２８：５，６－ジデオキシ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｈ５-ｃ）の合成Example 28: Synthesis of 5,6-dideoxy-4 "-N- (L-isoceryl) apramycin (H5-c)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　実施例２６－(ｉｖ)の表題化合物（Ｈ４）の１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニル）－Ｌ－イソセリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．６ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ５-ｃ）の７６．２ｍｇ（７１％）を得た。 The same as Example 1 using 170 mg (0.18 mmol) of the title compound (H4) of Example 26- (iv) and 82.6 mg of N-hydroxysuccinimide ester of N- (benzyloxycarbonyl) -L-isoserine Treatment by method gave 76.2 mg (71%) of the title compound (H5-c).
MS (ESI) m/z：595 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.29-1.55 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 1.89(1H, q, J = 12Hz, H-3’ax), 2.07-2.14(1H, m, H-6eq), 2.17-2.23(1H, m, H-5eq), 2.28-2.38 (2H, m, H-3’eq and H-2eq), 2.59 (3H, s, NCH3), 3.06 and 3.18 (各1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.40 (1H, t, CH(イソセリル)), 4.58 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.12 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.19 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.61 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 595 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ1.29-1.55 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 1.89 (1H, q, J = 12Hz, H-3'ax), 2.07-2.14 (1H, m, H-6eq), 2.17-2.23 (1H, m, H-5eq), 2.28-2.38 (2H, m, H-3'eq and H-2eq), 2.59 (3H, s, NCH 3 ), 3.06 and 3.18 (each 1H, dd, CH 2 (isoceryl)), 4.40 (1H, t, CH ( Isoseryl)), 4.58 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.12 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.19 (1H, d, J = 3.5 Hz, H -1 ') and 5.61 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 ”).
実施例２９：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－４”－Ｎ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５，６－ジデオキシ－５－エノアプラマイシン（Ｈ４-ａ）、１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５，６－ジデオキシ－５－エノ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｈ４－ｂ）、４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５，６－ジデオキシ－５－エノアプラマイシン（Ｈ４-ｃ）、４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５，６－ジデオキシ－５－エノアプラマイシン（Ｈ４-ｄ）及び５，６－ジデオキシ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｈ５-ｄ）の合成Example 29: 1,3,2'-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N- (N-tert-butoxycarbonyl-L-isoceryl) -7'-N, 6'-O-carbonyl -5,6-dideoxy-5-enoapramycin (H4-a), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6 -Dideoxy-5-eno-4 "-N- (L-isoceryl) apramycin (H4-b), 4" -N- (N-benzyl-L-isoceryl) -1,3,2'-Tris-N -(Benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6-dideoxy-5-enoapramycin (H4-c), 4 "-N- (N-benzyl-N-methyl- L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (V Diloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6-dideoxy-5-enoapramycin (H4-d) and 5,6-dideoxy-4 "-N- (N-methyl- Synthesis of L-isoceryl) apramycin (H5-d)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
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実施例２９－（ｉ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－４”－Ｎ－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５，６－ジデオキシ－５－エノアプラマイシン（Ｈ４-ａ）の合成
　実施例２６－（ｉｖ）の表題化合物（Ｈ４）の３４０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１６ｍｌ及びＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－イソセリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル１７０ｍｇを用い、実施例１７－（ｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ４-ａ）の３３１ｍｇ（８０％）を得た。 Example 29- (i): 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 ″ -N- (N-tert-butoxycarbonyl-L-isoceryl) -7′-N, 6 ′ Synthesis of —O-carbonyl-5,6-dideoxy-5-enoapramycin (H4-a) 340 mg (0.37 mmol) of the title compound (H4) of Example 26- (iv), 0.16 ml of triethylamine and N Treatment with 170 mg of N-hydroxysuccinimide ester of -tert-butoxycarbonyl-L-isoserine in the same manner as in Example 17- (i) gave 331 mg (80%) of the title compound (H4-a). .
MS (ESI) m/z：1145 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1145 (M + Na) + .
実施例２９－（ｉｉ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５，６－ジデオキシ－５－エノ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｈ４－ｂ）の合成
　実施例２９－（ｉ）の表題化合物（Ｈ４-ａ）の３３０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７－（ｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ４－ｂ）の無色固体の３２１ｍｇ（ＴＦＡ塩として９８％）を得た。 Example 29- (ii): 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6-dideoxy-5-eno-4 "- Synthesis of N- (L-isoceryl) apramycin (H4-b) Same as Example 17- (ii) using 330 mg (0.29 mmol) of the title compound (H4-a) of Example 29- (i) To give 321 mg (98% as TFA salt) of the title compound (H4-b) as a colorless solid.
MS (ESI) m/z：1043 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1043 (M + Na) + .
実施例２９－（ｉｉｉ）：４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５，６－ジデオキシ－５－エノアプラマイシン（Ｈ４-ｃ）の合成
　実施例２９－(ｉｉ)の表題化合物（Ｈ４－ｂ）３００ｍｇ（ＴＦＡ塩として０．２６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド０．４ｍｌ及びＮａＢＨ4１５０ｍｇを用い、実施例１７－（ｉｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ４-ｃ）の２２５ｍｇ（７８％）を得た。 Example 29- (iii): 4 ″ -N- (N-benzyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O— Synthesis of carbonyl-5,6-dideoxy-5-enoapramycin (H4-c ) 300 mg (0.26 mmol as TFA salt) of the title compound (H4-b) of Example 29- (ii), 0.4 ml of benzaldehyde and The mixture was treated with 150 mg of NaBH 4 in the same manner as in Example 17- (iii) to give 225 mg (78%) of the title compound (H4-c).
MS (ESI) m/z：1133 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1133 (M + Na) + .
実施例２９－（ｉｖ）：４”－Ｎ－（Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５，６－ジデオキシ－５－エノアプラマイシン（Ｈ４-ｄ）の合成
　実施例２９－(ｉｉｉ)の表題化合物（Ｈ４-ｃ）の２２０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１０％酢酸－メタノール溶液３ｍｌ、３７％ホルマリン水溶液０．１５ｍｌ及びＮａＢＨ3ＣＮ１５ｍｇを用い、実施例１７－（ｉｖ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ４-ｄ）の２２２ｍｇ（９５％）を得た。 Example 29- (iv): 4 ″ -N- (N-benzyl-N-methyl-L-isoceryl) -1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6 Synthesis of '-O-carbonyl-5,6-dideoxy-5-enoapramycin (H4-d) 220 mg (0.2 mmol) of 10% acetic acid in the title compound (H4-c) of Example 29- (iii) Treatment with 3 ml of methanol solution, 0.15 ml of 37% formalin aqueous solution and 15 mg of NaBH 3 CN in the same manner as in Example 17- (iv) gave 222 mg (95%) of the title compound (H4-d). .
MS (ESI) m/z：1147 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1147 (M + Na) + .
実施例２９－（ｖ）：５，６－ジデオキシ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｈ５-ｄ）の合成
　実施例２９－(ｉｖ)の表題化合物（Ｈ４-ｄ）の２２０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１７－（ｖ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｈ５-ｄ）の７７．８ｍｇ（６４％）を得た。 Example 29- (v): Synthesis of 5,6-dideoxy-4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin (H5-d ) The title compound of Example 29- (iv) (H4- Using 220 mg (0.20 mmol) of d) and treating in the same manner as in Example 17- (v), 77.8 mg (64%) of the title compound (H5-d) was obtained.
MS (ESI) m/z：609 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.25-1.57 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 1.90(1H, q, J = 12Hz, H-3’ax), 2.08-2.15(1H, m, H-6eq), 2.17-2.25(1H, m, H-5eq), 2.31-2.42 (2H, m, H-3’eq and H-2eq), 2.59 (3H, s, NCH3), 2.58 (3H, s, NCH3(N-メチルイソセリル)), 2.61 (3H, s, NCH3), 3.08 and 3.18 (各1H, dd, CH2(N-メチルイソセリル)), 4.54 (1H, dd, CH(N-メチルイソセリル)), 4.59 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.13 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.20 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.63 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 609 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ1.25-1.57 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 1.90 (1H, q, J = 12Hz, H-3'ax), 2.08-2.15 (1H, m, H-6eq), 2.17-2.25 (1H, m, H-5eq), 2.31-2.42 (2H, m, H-3'eq and H-2eq), 2.59 (3H, s, NCH 3 ), 2.58 (3H, s, NCH 3 (N-methylisoceryl)), 2.61 (3H, s, NCH 3 ) , 3.08 and 3.18 (each 1H, dd, CH 2 (N-methylisoceryl)), 4.54 (1H, dd, CH (N-methylisoceryl)), 4.59 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6 '), 5.13 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8 '), 5.20 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1') and 5.63 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 '') .
実施例３０：６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－５－Ｏ－メシル－３”－Ｏ－トリフルオロメタンスルホニルアプラマイシン（Ｉ１）、５，３”－ジ－Ｏ－アセチル－６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－５，３”－ジエピアプラマイシン（Ｉ２）、１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５，３”－ジエピアプラマイシン（Ｉ３）及び５，３”－ジエピ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン（Ｉ４-ａ）の合成Example 30: 6,2 "-di-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4" -N, 6 "-O-carbonyl-5-O-mesyl-3" -O-trifluoromethanesulfonylapramycin (I1), 5,3 "-di-O-acetyl-6,2" -di-O-benzoyl-1, 3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-4 ″ -N, 6 ″ -O-carbonyl-5,3 ″ -diepipramycin (I2 ), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,3 "-diepiramycin (I3) and 5,3" -diepi Of -4 "-N-glycylapramycin (I4-a)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
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実施例３０－（ｉ）： ６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－５－Ｏ－メシル－３”－Ｏ－トリフルオロメタンスルホニルアプラマイシン（Ｉ１）の合成
　実施例１４－(ｉｉ)の表題化合物（Ｅ２）の２．６８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン７３３ｍｇ（３ｅｑ．）及び塩化メシル０．２４ｍｌ（１．５ｅｑ．）を用い、実施例４－（ｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｉ１）の２．８２ｇ(定量)を得た。 Example 30- (i): 6,2 ″ -di-O-benzoyl-1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-4 ″ Synthesis of —N, 6 ″ -O-carbonyl-5-O-mesyl-3 ″ -O-trifluoromethanesulfonylapramycin (I1) 2.68 g (2) of the title compound (E2) of Example 14- (ii) 0.0mmol), 733 mg (3 eq.) Of 4-dimethylaminopyridine and 0.24 ml (1.5 eq.) Of mesyl chloride in the same manner as in Example 4- (ii) to give the title compound (I1) 2.82 g (quantitative) was obtained.
MS (ESI) m/z：1434 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1434 (M + Na) + .
実施例３０－（ｉｉ）：５，３”－ジ－Ｏ－アセチル－６，２”－ジ－Ｏ－ベンゾイル－１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－４”－Ｎ，６”－Ｏ－カルボニル－５，３”－ジエピアプラマイシン（Ｉ２）の合成
　実施例３０－（ｉ）の表題化合物（Ｉ１）の２．７５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム１．６０ｇを用い、実施例４－（ｉｉｉ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｉ２）の２．１５ｇ（８８％）を得た。 Example 30- (ii): 5,3 ″ -di-O-acetyl-6,2 ″ -di-O-benzoyl-1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′- Synthesis of N, 6′-O-carbonyl-4 ″ -N, 6 ″ -O-carbonyl-5,3 ″ -diepiprapramycin (I2) 2 of the title compound (I1) of Example 30- (i) .75 g (1.9 mmol) and cesium acetate 1.60 g were used and treated in the same manner as in Example 4- (iii) to obtain 2.15 g (88%) of the title compound (I2).
MS (ESI) m/z：1309 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 1309 (M + Na) + .
実施例３０－（ｉｉｉ）：１，３，２’－トリス－Ｎ－（ベンジルオキシカルボニル）－７’－Ｎ，６’－Ｏ－カルボニル－５，３”－ジエピアプラマイシン（Ｉ３）の合成
　実施例３０－（ｉｉ）の表題化合物（Ｉ２）の２．００ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン２０ｍｌ溶液及び２Ｍ水酸化カリウム水溶液５ｍｌを用い、実施例４－（ｉｖ）と同様の方法により処理して表題化合物（Ｉ３）の１．４５ｇ（７５％）を得た。 Example 30- (iii): 1,3,2′-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-5,3 ″ -diepiapramycin (I3) Similar to Example 4- (iv), using 2.00 g (1.55 mmol) of the title compound (I2) of Synthesis Example 30- (ii) in 20 ml of 1,4-dioxane and 5 ml of 2M aqueous potassium hydroxide. To give 1.45 g (75%) of the title compound (I3).
MS (ESI) m/z：990 (M+Na) +. MS (ESI) m / z: 990 (M + Na) + .
実施例３０－（ｉｖ）：５，３”-ジエピ-４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン（Ｉ４-ａ）の合成
　実施例３０－（ｉｉｉ）の表題化合物（Ｉ３）の１７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニル）グリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル７６．２ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｉ４-ａ）の７６．５ｍｇ（７１％）を得た。 Example 30- (iv): Synthesis of 5,3 ″ -diepi-4 ″ -N-glycylapramycin (I4-a) 175 mg ( 0.18 mmol ) of the title compound (I3) of Example 30- (iii) ) And 76.2 mg of N- (benzyloxycarbonyl) glycine N-hydroxysuccinimide ester and treated in the same manner as in Example 1 to obtain 76.5 mg (71%) of the title compound (I4-a). It was.
MS (ESI) m/z：597 (M+1)+;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.32 (1H, q, H-2ax), 1.96 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.22 (1H, dt, H-3’eq), 2.36 (1H, dt, H-2eq), 2.61 (3H, s, NCH3), 3.59 (2H, s, CH2(グリシル)), 4.03 (1H, t, J =2.5 Hz, H-3”), 4.48 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.57 (1H, t, J =2.3 Hz, H-7’), 5.13 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1’) and 5.62 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 597 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ 1.32 (1H, q, H-2ax), 1.96 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.22 (1H, dt, H-3'eq), 2.36 (1H, dt, H-2eq), 2.61 (3H, s, NCH 3 ), 3.59 ( 2H, s, CH 2 (glycyl)), 4.03 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-3 ''), 4.48 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-5), 4.57 (1H, t, J = 2.3 Hz, H-7 '), 5.13 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.22 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 ') and 5.62 (1H, d , J = 3.5 Hz, H-1 ”).
実施例３１：５，３”－ジエピ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン（Ｉ４-ｂ）の合成Example 31: Synthesis of 5,3 "-diepi-4" -N-sarcosylapramycin (I4-b)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　実施例３０－（ｉｉｉ）の表題化合物（Ｉ３）の１７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニル）サルコシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．０ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｉ４-ｂ）の７７．２ｍｇ（７０％）を得た。 Treatment with 175 mg (0.18 mmol) of the title compound (I3) of Example 30- (iii) and 82.0 mg of N- (benzyloxycarbonyl) sarcosine N-hydroxysuccinimide ester in the same manner as in Example 1 This gave 77.2 mg (70%) of the title compound (I4-b).
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.32 (1H, q, H-2ax), 1.96 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.22 (1H, dt, H-3’eq), 2.36 (1H, dt, H-2eq), 2.56 (3H, s, NCH3), 2.61 (3H, s, NCH3), 3.50 (2H, ABq, CH2(サルコシル)),　4.04 (1H, t, J =2.5 Hz, H-3”), 4.49 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.57 (1H, t, J =2.3 Hz, H-7’), 5.14 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1’) and 5.63 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 611 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ1.32 (1H, q, H-2ax), 1.96 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.22 (1H, dt, H-3'eq), 2.36 (1H, dt, H-2eq), 2.56 (3H, s, NCH 3 ), 2.61 ( 3H, s, NCH 3 ), 3.50 (2H, ABq, CH 2 (Sarkosyl)), 4.04 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-3 ”), 4.49 (1H, t, J = 2.5 Hz, H -5), 4.57 (1H, t, J = 2.3 Hz, H-7 '), 5.14 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.22 (1H, d, J = 4.0 Hz, H -1 ') and 5.63 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 ”).
実施例３２：５，３”－ジエピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｉ４-ｃ）の合成Example 32: Synthesis of 5,3 "-diepi-4" -N- (L-isoceryl) apramycin (I4-c)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例３０－（ｉｉｉ）の表題化合物（Ｉ３）の１７５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ベンジルオキシカルボニル）－Ｌ－イソセリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル８２．６ｍｇを用い、実施例１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｉ４-ｃ）の８０．２ｍｇ（７１％）を得た。 Similar to Example 1 using 175 mg (0.18 mmol) of the title compound (I3) of Example 30- (iii) and 82.6 mg of N- (benzyloxycarbonyl) -L-isoserine N-hydroxysuccinimide ester. Treatment by method yielded 80.2 mg (71%) of the title compound (I4-c).
MS (ESI) m/z：627 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.29 (1H, q, H-2ax), 1.90 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.19 (1H, dt, H-3’eq), 2.32 (1H, dt, H-2eq), 2.56 (3H, s, NCH3), 3.03 and 3.14 (各 1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.00 (1H, t, J =2.5 Hz, H-3”), 4.37 (1H, t, CH(イソセリル)), 4.45 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.55 (1H, t, J =2.3 Hz, H-7’), 5.09 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.19 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1’) and 5.59 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”). MS (ESI) m / z: 627 (M + 1) + ; 1 H NMR (25% ND 3 -D 2 O, 500 MHz): δ 1.29 (1H, q, H-2ax), 1.90 (1H, q, J = 12 Hz, H-3'ax), 2.19 (1H, dt, H-3'eq), 2.32 (1H, dt, H-2eq), 2.56 (3H, s, NCH 3 ), 3.03 and 3.14 (each 1H, dd, CH 2 (isoceryl)), 4.00 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-3 ”), 4.37 (1H, t, CH (isoceryl)), 4.45 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-5), 4.55 (1H, t, J = 2.3 Hz, H-7 '), 5.09 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8'), 5.19 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-1 ') and 5.59 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1'').
試験例１
抗細菌活性
　本発明の新規アミノグリコシド抗生物質における代表的な実施例記載化合物について、各種検定菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍＬ）を日本化学療法学会法に準じた寒天平板希釈法により測定した。結果を表１～３に示す。 Test example 1
Antibacterial Activity Regarding the compounds described in the Examples in the novel aminoglycoside antibiotics of the present invention, the minimum inhibitory concentration (MIC, μg / mL) against various test bacteria was measured by the agar plate dilution method according to the Japanese Society of Chemotherapy did. The results are shown in Tables 1 to 3.
[規則26に基づく補充 09.03.2018]　
Figure WO-DOC-TABLE-1
 [Supplement under rule 26 09.03.2018]
Figure WO-DOC-TABLE-1
[規則26に基づく補充 09.03.2018]　
Figure WO-DOC-TABLE-2
 [Supplement under rule 26 09.03.2018]
Figure WO-DOC-TABLE-2
[規則26に基づく補充 09.03.2018]　
Figure WO-DOC-TABLE-3
 [Supplement under rule 26 09.03.2018]
Figure WO-DOC-TABLE-3
　表１～３の結果により、本発明の化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して抗菌活性を有することが示された。また、本発明の化合物は、既存の抗生物質であるアルベカシン（ＡＢＫ）、アミカシン（ＡＭＫ）及びゲンタミシン（ＧＭ）に対して、耐性または低感受性を示す黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター、セラチア及び緑膿菌の耐性株、または低感受性株に対しても強い抗菌力を有することが例証された。 The results in Tables 1 to 3 show that the compound of the present invention has antibacterial activity against both gram-positive and gram-negative bacteria. In addition, the compounds of the present invention are resistant to, or less sensitive to, the existing antibiotics arbekacin (ABK), amikacin (AMK) and gentamicin (GM). It was demonstrated to have strong antibacterial activity against resistant strains of Pseudomonas aeruginosa or low-susceptibility strains.

Claims (17)

  1. 　一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      [式中、
    Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
    Ｒ２は水素原子、または水酸基を示し、
    Ｒ３は水素原子、または水酸基を示し、
    Ｒ４は水素原子、または水酸基を示し、
    Ｒ５は水素原子、または水酸基を示し、および、
    Ｒ６はグリシル基、サルコシル基、Ｎ―エチルグリシル基、β－アラニル基、Ｌ－イソセリル基、Ｎ―アミジノグリシル基、Ｎ―アミジノサルコシル基、Ｎ―メチル－Ｌ－イソセリル基、またはＮ―アミジノ－Ｌ－イソセリル基を示す]
    。     Compounds represented by general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [Where
    R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group,
    R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group,
    R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group,
    R 4 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group,
    R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and
    R 6 is a glycyl group, a sarcosyl group, an N-ethylglycyl group, a β-alanyl group, an L-isoceryl group, an N-amidinoglycyl group, an N-amidinosarcosyl group, an N-methyl-L-isoceryl group, or an N-amidino- Represents L-isoceryl group]
    .
  2. 　Ｒ６が、Ｎ―エチルグリシル基、Ｎ―アミジノグリシル基、Ｎ―アミジノサルコシル基、Ｎ―メチル－Ｌ－イソセリル基、またはＮ―アミジノ－Ｌ－イソセリル基を示す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。 The compound according to claim 1, wherein R 6 represents an N-ethylglycyl group, an N-amidinoglycyl group, an N-amidinosarcosyl group, an N-methyl-L-isoceryl group, or an N-amidino-L-isoceryl group, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  3. 　Ｒ４が水素原子を示す、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。 The compound according to claim 2, wherein R 4 represents a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  4. 　Ｒ５が水酸基を示す、請求項２または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。 The compound according to claim 2, wherein R 5 represents a hydroxyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  5. 　Ｒ５が水素原子を示し、および、Ｒ６がグリシル基、サルコシル基、β－アラニル基、またはＬ－イソセリル基を示す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。 The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 5 represents a hydrogen atom, and R 6 represents a glycyl group, a sarkosyl group, a β-alanyl group, or an L-isoceryl group, Or a solvate thereof.
  6. 　Ｒ２が水素原子を示し、および、Ｒ６がグリシル基、サルコシル基、β－アラニル基、またはＬ－イソセリル基を示す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。 The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 2 represents a hydrogen atom, and R 6 represents a glycyl group, a sarkosyl group, a β-alanyl group, or an L-isoceryl group, Or a solvate thereof.
  7. 　Ｒ３が水素原子を示す、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。 The compound according to claim 6, wherein R 3 represents a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  8. 　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノグリシル）アプラマイシン、
    　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノサルコシル）アプラマイシン、
    　４”－Ｎ－（Ｎ－エチルグリシル）アプラマイシン、
    　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノグリシル）－５－エピアプラマイシン、
    　５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－エチルグリシル）アプラマイシン、
    　５－デオキシ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
    　５－デオキシ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン、
    　５－デオキシ－４”－Ｎ－（Ｎ－エチルグリシル）アプラマイシン、
    　４”－Ｎ－（β－アラニル）－５－デオキシアプラマイシン、
    　５－デオキシ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
    　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノグリシル）－５－デオキシアプラマイシン、
    　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノグリシル）－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
    　６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－エチルグリシル）アプラマイシン、
    　３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
    　３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン、
    　３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
    　４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
    　５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
    　５－デオキシ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
    　６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
    　３”－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
    　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノ－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
    　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノ－Ｌ－イソセリル）－５－エピアプラマイシン、
    　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノ－Ｌ－イソセリル）－５－デオキシアプラマイシン、
    　４”－Ｎ－（Ｎ－アミジノ－Ｌ－イソセリル）－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
    　５,６－ジデオキシ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
    　５,６－ジデオキシ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン、
    　５,６－ジデオキシ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
    　５,６－ジデオキシ－４”－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
    　５,３”－ジエピ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
    　５,３”－ジエピ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン、または、
    　５,３”－ジエピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。     4 "-N- (N-amidinoglycyl) apramycin,
    4 "-N- (N-amidinosarcosyl) apramycin,
    4 "-N- (N-ethylglycyl) apramycin,
    4 ″ -N- (N-amidinoglycyl) -5-epiapramycin,
    5-epi-4 "-N- (N-ethylglycyl) apramycin,
    5-deoxy-4 "-N-glycylapramycin,
    5-deoxy-4 "-N-sarcosylapramycin,
    5-deoxy-4 "-N- (N-ethylglycyl) apramycin,
    4 ″ -N- (β-alanyl) -5-deoxyapramycin,
    5-deoxy-4 "-N- (L-isoceryl) apramycin,
    4 "-N- (N-amidinoglycyl) -5-deoxyapramycin,
    4 ″ -N- (N-amidinoglycyl) -6-deoxy-5-epiapramycin,
    6-deoxy-5-epi-4 "-N- (N-ethylglycyl) apramycin,
    3 "-deoxy-5-epi-4" -N-glycylapramycin,
    3 "-deoxy-5-epi-4" -N-sarcosylapramycin,
    3 "-deoxy-5-epi-4" -N- (L-isoceryl) apramycin,
    4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin,
    5-epi-4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin,
    5-deoxy-4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin,
    6-deoxy-5-epi-4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin,
    3 "-deoxy-5-epi-4" -N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin,
    4 "-N- (N-amidino-L-isoceryl) apramycin,
    4 ″ -N- (N-amidino-L-isoceryl) -5-epiapramycin,
    4 ″ -N- (N-amidino-L-isoceryl) -5-deoxyapramycin,
    4 "-N- (N-amidino-L-isoceryl) -6-deoxy-5-epiapramycin,
    5,6-dideoxy-4 "-N-glycylapramycin,
    5,6-dideoxy-4 "-N-sarcosylapramycin,
    5,6-dideoxy-4 "-N- (L-isoceryl) apramycin,
    5,6-dideoxy-4 "-N- (N-methyl-L-isoceryl) apramycin,
    5,3 "-diepi-4" -N-glycylapramycin,
    5,3 "-diepi-4" -N-sarcosylapramycin, or
    The compound according to claim 1, which is 5,3 "-diepi-4" -N- (L-isoceryl) apramycin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  9. 　請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  10. 　感染症を予防または治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。 10. The pharmaceutical composition according to claim 9, for preventing or treating infectious diseases.
  11. 　前記感染症が、敗血症、感染性心内膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿路感染症、腸管感染症、腹膜炎、髄膜炎、眼科領域感染症、または耳鼻科領域感染症である、請求項１０に記載の医薬組成物。 Said infection is sepsis, infective endocarditis, dermatological infection, surgical infection, orthopedic infection, respiratory infection, urinary tract infection, intestinal infection, peritonitis, meningitis, The pharmaceutical composition according to claim 10, which is an ophthalmic area infection or an otolaryngological infection.
  12. 　前記感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎桿菌、または緑膿菌によって引き起こされるものである、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 10 or 11, wherein the infectious disease is caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Neisseria pneumoniae, or Pseudomonas aeruginosa.
  13. 　療法に使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。 The compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for use in therapy.
  14. 　感染症の予防または治療において使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。 9. The compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for use in the prevention or treatment of infectious diseases.
  15. 　感染症の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。 Use of the compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of infectious diseases. .
  16. 　感染症を予防または治療する方法であって、治療上有効量の、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を、動物に投与することを含んでなる、方法。 A method for preventing or treating an infection, comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Administering to an animal.
  17. 　請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、抗菌剤。 An antibacterial agent comprising the compound according to any one of claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
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