WO2018109285A1 - Peptides pour le traitement du neurolupus - Google Patents

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WO2018109285A1
WO2018109285A1 PCT/FR2016/053356 FR2016053356W WO2018109285A1 WO 2018109285 A1 WO2018109285 A1 WO 2018109285A1 FR 2016053356 W FR2016053356 W FR 2016053356W WO 2018109285 A1 WO2018109285 A1 WO 2018109285A1
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peptide
seq
amino acid
neurolupus
composition
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PCT/FR2016/053356
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Sylviane Muller
Jean-Paul Briand
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Centre National De La Recherche Scientifique
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Definitions

  • the invention relates to peptides and compositions containing said peptides for use in the treatment of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (or neurolupus).
  • SLE Systemic lupus erythematosus
  • SLE Systemic lupus erythematosus
  • This inflammatory syndrome mainly affects women and is characterized by antibodies targeting autoantigens in different tissues and organs.
  • SLE At an early or late stage of their life, approximately 7596 of the patients suffering from SLE will develop more or less severe neuropsychiatric manifestations (cognitive deficits, memory loss, emotional disorders, ...), leading to major complications, to a deterioration of their quality of life, or even to a state of incapacity (Jeltsch-David H.
  • SLE Neuropsychiatrie Systemic lupus erythematosus
  • NPSLE Neuropsychiatrie Systemic lupus erythematosus
  • the pathogenesis of neurolupus remains largely unknown.
  • the LED is characterized by the formation of immune complexes that are deposited in the peripheral organs leading to tissue inflammation, ultimately leading to the degradation or destruction of the latter.
  • CNS central nervous system
  • These CNS lesions result rather from alterations in neurons (increased postsynaptic transmission and excitotoxicity) through autoantibodies.
  • This pathophysiological mechanism is indeed favored in the forms of lupus where the blood-brain barrier (BBB) is impaired (Stock AD et al., Neuropsychiatrie lupus, the blood brain barrier, and the TWEAK / Fnl4 pathway. Front Immunol.
  • MRL / lpr mice a mouse model relevant to the study of neurolupus (Ballok, DA, Neuroimmunopathology in a murine model of neuropsychiatry lupus, Braln Res. 79, 2007 ⁇ MRL / lpr mice exhibit an accelerated and aggressive form of lupus characterized by organ damage, particularly of the brain, and the development of behavioral disorders (increased emotional responsiveness, decreased motivation and dysfunction cognitive) (Jeltsch-David H. & Muller S., Neuropsychiatry systemic lupus erythematosus and cognitive dysfunction: The MRL / lpr mouse strain as a model, Autolmmun Rev.
  • MRL / lpr mice have a higher mortality rate (life expectancy of 17 weeks for females and 22 weeks for males) and exhibit symptoms of neurolupus, such as Depressive, as early as 5 weeks for females and 18 weeks for males.
  • This mouse model of neurolupus is based on anti-DNA antibodies cross-reacting with a pentapeptide present in NMDA receptor NR2A and NR2B subunits. These autoantibodies induce a wide variety of behavioral disorders, including impaired memory and emotional responses.
  • NMDA receptor antagonist In this mouse model, memantine, an NMDA receptor antagonist, prevents neuronal death and behavioral disorders, suggesting that neurolupus-related pathogen autoantibodies act as NMDA receptor agonists. To date, there is no specific treatment for LED or for neurolupus. Therefore, current therapies rely primarily on nonspecific immunosuppression and are often accompanied by serious long-term side effects. of the However, recent studies have identified new molecules that can be used to modulate the immune response and specifically treat the effects of SLE. The main drug candidate is phosphopeptide P140 derived from the protein snRNP U1-70K (Lupuzor TM) (WO 03/020747).
  • This peptide binds to chaperone proteins and makes it possible to reduce autophagy, the presentation of autoantigens by MHC-II molecules and thus, the activation of B and T lymphocytes. Moreover, it has also been demonstrated that an epitope of histone H4 (peptide 88-99) is recognized by T cells in the immune response directed against nucleosomes in the case of SLE (Decker et al., Identification of a minimal T cell epitope recognized by antinucleosome Th cells in the C-terminal region of histone H4, J. Immunol 165, 654-662, 2000).
  • Aza- ⁇ 3 peptide derivatives mimicking the histone H4 epitope have been developed to modulate the immune response related to LED (WO 2004/111086) (Busnel et al., Solid-phase synthesis of 'mixed' peptidomimetics using Fmoc -protected aza-beta3-amino acids and alpha-amino acids, J. Org Chem 70, 10701-10708, 2005, Dali et al., Heteroditic properties of mixed alpha- and aza-beta3-peptides mimicking supradominant CD4 T cell epitope presented by nucleosome, Mol Immunol 44, 3024-3036, 2007). Nevertheless, such therapeutic tools target the pathophysiological mechanisms implicated in the LED, but not those at the origin of the neurolupus. Current treatments for neurolupus therefore remain palliative treatments aimed solely at reducing neuropsychiatric symptoms.
  • the object of the present invention is to provide peptides, as well as compositions comprising said peptides, for use in the treatment of neurolupus.
  • the present invention thus relates to peptides and compositions comprising said peptides for use in the treatment of neurolupus, or for use in a method of treating neurolupus.
  • the first aspect of the invention relates to a peptide comprising or consisting of the sequence:
  • X 1 corresponds to L or no amino acid
  • X 2 corresponds to G or no amino acid
  • ⁇ denotes an amino acid that can be a 3 -aza- 3 aminoacyl residue
  • this peptide can be used to effectively and specifically treat the effects of neurolupus.
  • the peptide of the invention may be chemically modified by the substitution of one or two aza- ⁇ 3 aminoacyl residues. This chemical modification makes it possible to significantly increase the stability of the peptide and its effect on the NMDA receptor.
  • aza- ⁇ 3 aminoacyl residue denotes an amino acid residue analogue corresponding to formula (I):
  • R represents a side chain selected from natural or unnatural amino acids.
  • R represents a side chain selected from natural or unnatural amino acids.
  • the side chain of the residue aza- ⁇ 3 aminoacyl residue at position 10 is that of a leucine (L) or arginine (R) residue and / or the chain Lateral of the residue residue aza- ⁇ 3 aminoacyl at position 12 is that of a tyrosine residue (Y).
  • the peptide of the invention may be modified, in particular by phosphorylation, acetylation or methylation.
  • the peptide of the invention may also be labeled to facilitate its production or detection using techniques well known to those skilled in the art.
  • systemic lupus erythematosus refers to a syndrome of multifactorial etiology characterized by widespread inflammation in humans.
  • the natural defenses of the patient's body are turned against his own cells, by the production of autoantibodies and immune complexes attacking the blood cells, organs and tissues of the body, causing a chronic disease.
  • neuropsychiatrie Systemlc lupus erythematosus refers to a specific form of SLE accompanied by neuropsychiatric manifestations. These neuropsychiatric manifestations affect the central nervous system and / or the peripheral nervous system.
  • Neuropsychiatric manifestations for the diagnosis of neurolupus are listed in the article by Jeltsch-David & Muller, 2014 (Neuropsychiatry Systemic Lupus Erythematosus: Pathogenesis and Biomarkers, Nat Rev. Neurol 10, 579-596) and include disorders of the system.
  • central nervous system cerebrovascular disease, demyelinating syndrome, myelopathy, movement disorders, aseptic meningitis, cognitive disorders, mood disorders, depression, anxiety, psychosis and acute confusional state
  • peripheral nervous system disorders of the peripheral nervous system
  • neurolupus such as anatomical changes of the nervous system or the presence of biomarkers.
  • the anatomical changes related to neurolupus mainly correspond to haemorrhages, lesions or atrophies of the brain tissue.
  • biomarkers linked to neurolupus may be:
  • cytokines such as IL1, IL2, IL6, IL8, IL10, IFN?, IFN?, TNF and TWEAK,
  • chemokines and / or chemokine receptors such as CXCL12, CXCR4, CXCR7, CXCL8, CCL2, CXCL10, CCL5 and CX3CL1,
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence:
  • X 1 corresponds to L or no amino acid
  • X 2 corresponds to G or no amino acid
  • Xa is R-1-H-M-V, D-V-V, M-N or no amino acid
  • X b corresponds to FlEY, FGG, F or no amino acid
  • ⁇ denotes an amino acid that may be a 3 -aza- ⁇ aminoacyl residue.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence:
  • ⁇ denotes an amino acid that may be a 3 -aza- ⁇ aminoacyl residue.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of: has sequence:
  • Xa corresponds to D-V-V, M-N or no amino acid
  • Xb corresponds to F-G-G, F or no amino acid
  • ⁇ denotes an amino acid that may be a 3 -aza- ⁇ aminoacyl residue.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence:
  • amino acid serine in the 7-position and / or in the 10-position may be phosphorylated
  • the lysine amino acid in position 8 and / or in position 12 can be acetylated
  • amino acid methionine at position 4 can be oxidized.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence SEQ ID NO: 5 where the serine amino acid at position 7 is phosphorylated.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence SEQ ID NO: 5 where the serine amino acid at position 10 is phosphorylated. In one embodiment, the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence SEQ ID NO: 5 where the serine amino acid at position 7 and the amino acid serine at position 10 are both phosphorylated.
  • sequence SEQ ID NO: 5 with a serine phosphorylated at position 10 represents the peptide P140.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence SEQ ID NO: 5 where the lysine amino acid at position 8 is acetylated.
  • the invention relates to a peptide for use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence SEQ ID NO: 5 where the lysine amino acid at position 12 is acetylated.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence SEQ ID NO: 5 where the amino acid lysine at position 8 and the amino acid lysine at position 12 are both acetylated.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence SEQ ID NO: 5 where the amino acid methionine in the 4-position is oxidized.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence SEQ ID NO: 5 where the amino acid methionine in position 4 is a methionine sulfoxide.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence SEQ ID NO: 5 where the amino acid methionine in position 4 is a methionine sutfone.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence:
  • ⁇ denotes an amino acid that may be a 3 -aza- ⁇ aminoacyl residue.
  • sequence SEQ ID NO: 6 represents the 85-102 fragment of histone H4.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence:
  • ⁇ denotes an amino acid that may be a 3 -aza- ⁇ aminoacyl residue.
  • sequence SEQ ID NO: 7 represents hlstogranin.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence:
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence:
  • ⁇ refers to a residue aza- ⁇ 3 aminoacyl.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence:
  • ⁇ denotes a residue aza- ⁇ 3 aminoacyl.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of the sequence:
  • ⁇ denotes a residue aza- ⁇ 3 aminoacyl.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said peptide comprising or consisting of a sequence selected from the group consisting of: SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 and SEQ ID NO : 11.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, in patients suffering:
  • At least one disorder of the central nervous system selected from epileptic disorders, cerebrovascular diseases, demyelinating syndrome, myelopathy, movement disorders, aseptic meningitis, cognitive disorders, mood disorders, depression , anxiety, psychosis and acute confusional state, and / or
  • the invention relates to a peptide for use in the treatment of neurolupus as defined above, in patients with haemorrhages, lesions or atrophies of brain tissue.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, in patients producing an abnormal level of at least one antibody directed against ⁇ 2-glycoprotein 1, cardiolipin, ribosomal protein P, NMDA receptor, MAP2 protein, U1RNP protein or GFAP protein.
  • the invention relates to a peptide for use in the treatment of neurolupus as defined above, in patients producing an abnormal level of at least one cytokine selected from IL1, IL2, ⁇ . 6, IL8, IL10, IFN ⁇ , IFN ⁇ , TNF and TWEAK.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, in patients producing a abnormal level of at least one chemokine and / or chemokine receptor selected from CXCL12, CXCR4, CXCR7, CXCL8, CCL2, CXCL10, CCL5 and CX3CL1.
  • the invention relates to a peptide for its use in the treatment of neurolupus as defined above, in patients producing an abnormal level of plasminogen.
  • the invention relates to a peptide for use in the treatment of neurolupus as defined above, in patients producing an abnormal level of MMP9.
  • the peptide of the invention is particularly suitable for the development of compositions, in particular pharmaceutical compositions. All the embodiments described for the peptides of the invention apply mutatls mutandis to the composition for the treatment of neurolupus defined below.
  • the invention thus relates to a composition comprising a peptide as defined above for its use in the treatment of neurolupus.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a peptide as defined above also comprising a pharmaceutically acceptable vehicle, for its use in the treatment of neurolupus.
  • vehicle is meant any substance that allows the formulation of the peptide within a composition.
  • pharmaceutically acceptable carrier is a physiologically acceptable substance or combination of substances, i.e., suitable for administering the composition to a living being (e.g., in a non-human mammal, and preferably in a human being), and is therefore preferentially non-toxic.
  • Such pharmaceutically acceptable carriers are, for example, water, saline solution, water-miscible solvents, sugars, binders, excipients, water-soluble polymers, surfactants, agents thickeners or gelling agents, etc.
  • Particular compositions of the invention are pharmaceutical compositions, that is to say they are formulated to be administered or applied to a living being, for therapeutic purposes.
  • These pharmaceutical compositions contain pharmaceutically acceptable carriers for systemic or topical administration, particularly by injection, by application or by ingestion.
  • the invention relates to a composition for its use in the treatment of neurolupus as defined above, wherein said peptide comprises or consists of the sequence:
  • X 1 corresponds to L or no amino acid
  • X 2 corresponds to G or no amino acid
  • ⁇ denotes an amino acid that may be a 3 -aza- ⁇ aminoacyl residue.
  • the invention relates to a composition for its use in the treatment of neurolupus as defined above, wherein said peptide comprises or consists of the sequence:
  • X 1 corresponds to L or no amino acid
  • X2 is G or no amino acid
  • Xa is R-1-H-M-V, D-V-V, M-N or no amino acid
  • Xb is F-1-E-Y, F-G-G, F or no amino acid
  • ⁇ denotes an amino acid that may be a 3 -aza- ⁇ aminoacyl residue.
  • the invention relates to a composition for its use in the treatment of neurolupus as defined above, wherein said peptide comprises or consists of the sequence:
  • ⁇ denotes an amino acid that may be a 3 -aza- ⁇ aminoacyl residue.
  • the invention relates to a composition for its use in the treatment of neurolupus as defined above, wherein said peptide comprises or consists of the sequence:
  • Xa corresponds to D-V-V, M-N or no amino acid
  • Xb corresponds to F-G-G, F or no amino acid
  • ⁇ denotes an amino acid that may be a 3 -aza- ⁇ aminoacyl residue.
  • the invention relates to a composition for its use in the treatment of neurolupus as defined above, wherein said peptide comprises or consists of the sequence:
  • the serine amino acid in position 7 and / or in position 10 can be phosphorylated
  • the lysine amino acid in position 8 and / or in position 12 can be acetylated
  • amino acid methionine at position 4 can be oxidized.
  • the invention relates to a composition for its use in the treatment of neurolupus as defined above, wherein said peptide comprises or consists of the sequence:
  • ⁇ denotes an amino acid that may be a 3 -aza- ⁇ aminoacyl residue.
  • the invention relates to a composition for its use in the treatment of neurolupus as defined above, wherein said peptide comprises or consists of the sequence:
  • ⁇ denotes an amino acid that may be a 3 -aza- ⁇ aminoacyl residue.
  • the invention relates to a composition for its use in the treatment of neurolupus as defined above, wherein said peptide comprises or consists of the sequence:
  • the invention relates to a composition for its use in the treatment of neurolupus as defined above, wherein said peptide comprises or consists of the sequence:
  • the invention relates to a composition for its use in the treatment of neurolupus as defined above, wherein said peptide comprises or consists of the sequence:
  • ⁇ denotes a residue aza- ⁇ 3 aminoacyl.
  • the invention relates to a composition for its use in the treatment of neurolupus as defined above, wherein said peptide comprises or consists of the sequence:
  • ⁇ denotes a residue aza- ⁇ 3 aminoacyl.
  • the invention relates to a composition for use in the treatment of neurolupus as defined above, wherein said peptide comprises or consists of a sequence selected from the group consisting of: SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 and SEQ ID NO: ll.
  • the invention relates to a composition for use in the treatment of neurolupus as defined above, comprising:
  • the invention relates to a composition for use in the treatment of neurolupus as defined above, formulated for nasal, rectal, oral administration, or for injection, particularly intravenously, subcutaneously or intramuscular.
  • the invention relates to a composition for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said composition being in the form of a tablet, a tablet, gelatin, a capsule, drop, pill, syrup, nebulizer, liposome, nano-particles, microparticles or solution.
  • the composition of the invention is administered in the form of a solution by injection with the aid of a syringe or an insulin pen type syringe pen.
  • the invention relates to a composition for use in the treatment of neurolupus as defined above, said composition being in the form of a unit dose of 100 ng to 5 mg, preferably 100 ug to 1 mg.
  • the invention relates to a composition for its use in the treatment of neurolupus as defined above, said composition being in the form of a unit dose of 100 ⁇ g, 200 ng, 300 ng, 400 ng, 500 ng, 600 ng, 700 ⁇ g, 800 ng, 900 ng, 1 ⁇ g, 5 ⁇ g, 10 ⁇ g, 50 ⁇ g, 100 ⁇ g, 200 ⁇ g, 300 ⁇ g, 400 ⁇ g, 500 ⁇ g, 600 ⁇ g, 700 ⁇ g, 800 ⁇ g, 900 ⁇ g, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg or 5 mg. All the embodiments described for the peptides and compositions of the present invention apply mutatis mutandis to the neurolupus treatment method defined hereinafter.
  • the invention in another aspect, relates to a method of treating neurolupus, comprising a step of administering to a patient a peptide as defined above.
  • mice During the first test, the mouse is placed in the starting arm (5s) then has access to one of the two arms in which it remains confined 20s. It is then returned to the starting point for a second test, both sides being accessible. There is an "alternation" when the mouse chooses the arm she has not visited yet.
  • mice which develop an aggressive form of lupus and neurolupus-like symptoms
  • MRL + / + mice which develop a lighter form of lupus
  • mice MRL + / + and MRL / lpr are 17 weeks old and received either the peptide P140 (100 ⁇ g / injection / mouse) or NaCl, intravenously, at 5, 7 and 9 weeks.
  • n 12 mice per group. ** p ⁇ 0.01 and **** p ⁇ 0.0001 vs MRL + / + NaCl, #p ⁇ 0.05 vs MRL / lpr NaCl (Sidak's multiple comparisons test). The data represent averages (+ SEM).
  • the "strain” effect indicates that the MRL / lpr mice show a significant deficit in the alternation behavior by contribution to the MRL + / + mice.
  • the “treatment” effect it indicates a significantly improved alternation behavior in mice treated with P140 for the two strains ( Figure 4).
  • Permeability is the rate of passage of a compound through a biological barrier. This process is involved in the intestinal absorption of a compound, but also in its distribution of blood to organs such as the liver, brain or kidney.
  • the main mechanism for the permeability of a compound is passive diffusion.
  • the PAMPA Parallel Artifical Membrane Permeability Assay
  • Passive permeability is analyzed in an artificial barrier consisting of solubilized phospholipids in an organic solvent.
  • the peptide P140 has a permeability value (log Pe) of -7.33 ⁇ 0.05 and the peptide H4 88-99 has a permeability value of -7.19 ⁇ 0.02 .
  • testosterone associated with high permeability
  • chloramphenicol associated with low permeability
  • a stock solution at 1 mM was prepared in water, aliquoted and stored at -20oC. An aliquot is thawed for this study.
  • the stock solution is diluted 1/20 in PBS containing 1% Lucifer yellow to obtain a 50 ⁇ solution.
  • Lucifer Yellow is a control of the integrity of the artificial membrane.
  • the device consists of two 96-well nested plates making it possible to create two compartments separated by an artificial membrane for each well.

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Abstract

L'invention concerne des peptides et des compositions contenant lesdits peptides pour leur utilisation dans le traitement du lupus érythémateux disséminé neuropsychiatrique (ou neurolupus).

Description

PEPTIDES POUR LE TRAITEMENT DU NEUROLUPUS
L'Invention concerne des peptides et des compositions contenant lesdits peptides pour leur utilisation dans le traitement du lupus érythémateux disséminé neuropsychiatrique (ou neurolupus).
Le lupus érythémateux disséminé (LED ou SLE, Systemic lupus erythematosus) est une maladie autoimmune chronique et systémique dont les causes et les facteurs sont multiples (génétiques, environnementaux et hormonaux). Ce syndrome inflammatoire affecte principalement les femmes et se caractérise par des anticorps ciblant des autoantigènes dans différents tissus et organes. A un stade précoce ou tardif de leur vie, environ 7596 des patients souffrant de LED développeront des manifestations neuropsychiatriques plus ou moins sévères (déficits cognitifs, pertes de mémoire, troubles émotifs, ...), conduisant à des complications importantes, à une dégradation de leur qualité de vie, voire à un état d'incapacité (Jeltsch-David H. & Mu lier S., Autoimmunrty, neuroinflammation, pathogen load: A décisive crosstalk in neuropsychiatrie SLE. J. Autolmmun., 74, 13-26, 2016). La forme neurologique du LED (Neurolupus ou NPSLE, Neuropsychiatrie Systemic lupus erythematosus) constitue ainsi un déterminant majeur de la morbidité et de la mortalité des patients souffrant du lupus érythémateux (Jeltsch-David H. & Muller S., Neuropsychiatrie systemic lupus erythematosus: pathogenesis and biomarkers. Nat. Rev. Neurol. 10, 579-596, 2014).
La pathogenèse du neurolupus demeure en grande partie inconnue. De manière générale, le LED se caractérise par la formation de complexes immuns qui se déposent dans les organes périphériques conduisant à l'inflammation des tissus, pour aboutir finalement à la dégradation, voire à la destruction de ces derniers. Toutefois, ce mécanisme ne permet pas d'expliquer les atteintes du système nerveux central (SNC) dans le cas du neurolupus. Ces atteintes du SNC résulteraient plutôt d'altérations au niveau des neurones (augmentation de la transmission postsynaptique et excitotoxicité) par le biais d'auto-anticorps. Ce mécanisme pathophysiologique serait en effet favorisé dans les formes de lupus où la barrière hématoencéphalique (BHE) est altérée (Stock A. D. et al., Neuropsychiatrie lupus, the blood brain barrier, and the TWEAK/Fnl4 pathway. Front Immunol. 4, 484, 2013). Il a d'ailleurs été démontré que le degré d'altération de la barrière hématoencéphalique joue un rôle crucial dans le développement d'une forme sévère de neurolupus chez l'homme, en facilitant l'entrée de grandes quantités d'anticorps ciblant la sous-unité NR2 du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) dans le système nerveux central (Hirohata, S. et al., Blood-brain barrier damages and intrathecal synthesis of anti-N-methyl-D-aspartate receptor NR2 antlbodies in diffuse psychiatric/neuropsychological syndromes in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res. Ther. 16, R77, 2014).
Une altération similaire de la barrière hématoencéphalique a été observée chez les souris MRL/lpr, un modèle murin pertinent pour l'étude du neurolupus (Ballok, D. A., Neuroimmunopathology in a murine model of neuropsychiatrie lupus. Braln Res. Rev. 54, 67-79, 2007 }. Les souris MRL/lpr présente une forme accélérée et aggressive de lupus caractérisée par des atteintes des organes, en particulier du cerveau, et le développement de troubles du comportement (augmentation de la réactivité émotionnelle, baisse de la motivation et dysfonctionnement cognitif) (Jeltsch-David H. & Muller S., Neuropsychiatrie systemic lupus erythematosus and cognitive dysfunction: The MRL/lpr mouse strain as a model. Autolmmun. Rev. 13(9), 963-73, 2014). En comparaison des souris normales, les souris MRL/lpr ont un taux de mortalité plus important (espérance de vie de 17 semaines pour les femelles et 22 semaines pour les mâles) et présentent des symptômes du neurolupus, tel qu'un comportement dépressif, dès 5 semaines pour les femelles et 18 semaines pour les mâles. Ce modèle murin du neurolupus est basé sur des anticorps anti-ADN réagissant de manière croisée avec un pentapeptide présent dans les sous-unités NR2A et NR2B du récepteur NMDA. Ces autoanticorps induisent une grande variété de troubles du comportement, dont notamment des altérations de la mémoire et des réactions émotionnelles. Dans ce modèle murin, la mémantine, un antagoniste du récepteur NMDA, permet de prévenir la mort neuronale et les troubles du comportement, suggérant que les auto-anticorps pathogènes liés au neurolupus agissent comme des agonistes du récepteur NMDA. A ce jour, il n'existe aucun traitement spécifique pour le LED, ni pour le neurolupus. Par conséquent, les traitements actuels reposent principalement sur une immunosuppression non-spécifique et s'accompagnent souvent d'effets secondaires graves à long terme. Des études récentes ont toutefois permis d'identifier de nouvelles molécules susceptibles d'être utilisées pour moduler la réponse immunitaire et traiter spécifiquement les effets du LED. Le principal candidat médicament est le phosphopeptide P140 dérivé de la protéine snRNP U1-70K (Lupuzor™) (WO 03/020747). Ce peptide se fixe sur les protéines chaperones et permet de diminuer l'autophagie, la présentation d'autoantigènes par les molécules du CMH-II et ainsi, l'activation des lymphocytes B et T. Par ailleurs, Il a également été mis en évidence qu'un épitope de l'histone H4 (peptide 88-99) est reconnu par les lymphocytes T dans la réponse immunitaire dirigée contre les nucléosomes dans le cas du LED (Decker et al., Identification of a minimal T cell epitope recognized by antinucleosome Th cells in the C-terminal région of histone H4. J. Immunol. 165, 654-662, 2000). Des dérivés peptidiques aza-β3 mimant l'épitope de l'histone H4 ont été développés afin de moduler la réponse immunitaire liée au LED (WO 2004/111086) (Busnel et al., Solid-phase synthesis of 'mixed' peptidomimetics using Fmoc-protected aza-beta3-amino acids and alpha-amino acids. J. Org. Chem. 70, 10701-10708, 2005; Dali et al., Heteroditic properties of mixed alpha- and aza-beta3-peptides mimicking a supradominant CD4 T cell epitope presented by nucleosome. Mol. Immunol. 44, 3024- 3036, 2007). Néanmoins, de tels outils thérapeutiques ciblent les mécanismes pathophysiologiques Impliqués dans le LED, mais pas ceux à l'origine du neurolupus. Les traitements actuels du neurolupus demeurent donc des traitements palliatifs visant uniquement à réduire les symptômes neuropsychiatriques.
Par conséquent, il existe un réel besoin de traitements efficaces et spécifiques contre le neurolupus. Dans ce contexte, le but de la présente invention est de proposer des peptides, ainsi que des compositions comprenant lesdits peptides, destinés à être utilisés pour le traitement du neurolupus.
La présente invention concerne ainsi des peptides et des compositions comprenant lesdits peptides pour leur utilisation dans le traitement du neurolupus, ou pour leur utilisation dans une méthode de traitement du neurolupus. Le premier aspect de l'invention concerne un peptide comprenant ou consistant en la séquence :
Figure imgf000005_0003
où :
X1 correspond à L ou aucun acide aminé, et
X2 correspond à G ou aucun acide aminé,
« ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle,
pour son utilisation dans le traitement du neurolupus. Les Inventeurs ont constaté de manière surprenante que ce peptide peut être utilisé pour traiter efficacement et de manière spécifique les effets du neurolupus.
Le peptide de l'invention peut être modifié chimiquement par la substitution d'un ou de deux résidus aza-β3 aminoacyles. Cette modification chimique permet d'augmenter de manière Importante la stabilité du peptide et son effet sur le récepteur NMDA.
Le terme "résidu aza-β3 aminoacyle" désigne un analogue de résidu d'acides aminés répondant à la formule (I) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R représente une chaîne latérale choisie parmi celles des acides aminés naturels ou non naturels.
Lorsqu'il est incorporé dans un peptide, un résidu aza-β3 aminoacyle répond à la formule (II) :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle R représente une chaîne latérale choisie parmi celles des acides aminés naturels ou non naturels.
Dans le peptide de séquence SEQ ID NO : 1, la chaîne latérale du résidu résidu aza-β3 aminoacyle en position 10 est celle d'un résidu leucine (L) ou arginine (R) et/ou la chaîne latérale du résidu résidu aza-β3 aminoacyle en position 12 est celle d'un résidu tyrosine (Y).
Dans un mode de réalisation, le peptide de l'Invention peut être modifié, notamment par phosphorylation, acétylation ou méthylation. Le peptide de l'Invention peut également être marqué pour faciliter sa production ou sa détection à l'aide de techniques bien connues de l'homme du métier.
Le terme "lupus érythémateux disséminé" (LED ou SLE, Systemlc lupus erythematosus) désigne un syndrome d'étlologie multifactorlelle caractérisé par une inflammation généralisée chez l'être humain. Les défenses naturelles de l'organisme du patient sont tournées contre ses propres cellules, par la production d'auto-anticorps et de complexes immuns attaquant les cellules sanguines, les organes et les tissus de l'organisme, causant une maladie chronique.
Le terme "neurolupus" (ou NPSLE, Neuropsychiatrie Systemlc lupus erythematosus) désigne une forme spécifique du LED s'accompagnant de manifestations neuropsychiatriques. Ces manifestations neuropsychiatriques affectent le système nerveux central et/ou le système nerveux périphérique.
Les manifestations neuropsychiatriques permettant le diagnostic du neurolupus sont listées dans l'article de Jeltsch-David & Muller, 2014 (Neuropsychiatrie systemlc lupus erythematosus : pathogenesis and biomarkers, Nat. Rev. Neurol. 10, 579-596) et comprennent des troubles du système nerveux central (les troubles épileptiques, les maladies cérébrovasculaires, le syndrome démyélinlsant, la myélopathie, les troubles du mouvement, la méningite aseptique, les troubles cognitlfs, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, la psychose et l'état confusionnel aigu) et des troubles du système nerveux périphérique (la mononeuropathie, la polyneuropathie, la neuropathie crânienne, la polyradiculonévrite démyéllnisante inflammatoire aiguë, la plexopathie, la dysautonomie végétative et la myasthénie). D'autres critères peuvent également être pris en compte pour le diagnostic du neurolupus tels que des modifications anatomiques du système nerveux ou la présence de biomarqueurs.
De manière non limitative, les modifications anatomiques liées au neurolupus correspondent principalement à des hémorragies, des lésions ou des atrophies du tissu cérébral.
De manière non limitative, les biomarqueurs liés au neurolupus peuvent être :
- des anticorps dirigés contre la β2-glycoproteine 1, la cardiolipine, la protéine ribosomale P, le récepteur NMD A, la protéine MAP2, la protéine U1RNP ou la protéine GFAP,
- des cytokines, telles que l'ILl, l'IL2, l'IL6, l'IL8, l'ILlO, l'IFNa, l'IFNy, le TNF et le TWEAK,
- des chimiokines et/ou des récepteurs de chimiokines, telles que le CXCL12, le CXCR4, le CXCR7, le CXCL8, le CCL2, le CXCL10, le CCL5 et le CX3CL1,
- le plasminogène, ou
- le MMP9.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence :
Xa-Y-[A/S]-X1-K-[R/G]-[Q/S]-G-[R/K]-[T/P]- ψ[l/R]-X2- ψY-[G/A]-Xb {SEQ ID NO : 2), où :
X1 correspond à L ou aucun acide aminé, et
X2 correspond à G ou aucun acide aminé,
Xa correspond à R-l-H-M-V, D-V-V, M-N ou aucun acide aminé,
Xb correspond à F-l-E-Y, F-G-G, F ou aucun acide aminé
« ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence :
Figure imgf000007_0001
où : « ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en l
Figure imgf000008_0001
a séquence :
Figure imgf000008_0002
où :
Xa correspond à D-V-V, M-N ou aucun acide aminé,
Xb correspond à F-G-G, F ou aucun acide aminé
« ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence :
R-l-H-M-V-Y-S-K-R-S-G-K-P-R-<3-Y-A-F-l-E-Y (SEQ ID NO : 5), où :
l'acide aminé sérlne en position 7 et/ou en position 10 peut être phosphorylé,
l'acide aminé lysine en position 8 et/ou en position 12 peut être acétylé,
l'acide aminé méthionine en position 4 peut être oxydé.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence SEQ ID NO : 5 où l'acide aminé sérine en position 7 est phosphorylé.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence SEQ ID NO : 5 où l'acide aminé sérine en position 10 est phosphorylé. Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence SEQ ID NO : 5 où l'acide aminé sérine en position 7 et l'acide aminé sérine en position 10 sont tous les deux phosphorylés.
La séquence SEQ ID NO : 5 avec une sérine phosphorylée en position 10 représente le peptide P140.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence SEQ ID NO : 5 où l'acide aminé lysine en position 8 est acétylé.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence SEQ ID NO : 5 où l'acide aminé lysine en position 12 est acétylé.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence SEQ ID NO : 5 où l'acide aminé lysine en position 8 et l'acide aminé lysine en position 12 sont tous les deux acétylés.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence SEQ ID NO : 5 où l'acide aminé méthionine en position 4 est oxydé.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence SEQ ID NO : 5 où l'acide aminé méthionine en position 4 est une méthionine sulfoxyde.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence SEQ ID NO : 5 où l'acide aminé méthionine en position 4 est une méthionine sutfone.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence :
Figure imgf000010_0002
où :
« ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle.
La séquence SEQ ID NO : 6 représente le fragment 85-102 de l'histone H4.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence :
Figure imgf000010_0001
où :
« ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle. La séquence SEQ ID NO : 7 représente l'hlstogranine.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence :
Y-A-L-K-R-Q-G-R-T-L-Y-G (SEQ ID NO : 8).
La séquence SEQ ID NO : 8 représente le fragment 88-99 de l'histone H4 (= peptide H488- 99). Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence :
Figure imgf000011_0001
où :
« φ » désigne un résidu aza-β3 aminoacyle. La séquence SEQ ID NO : 9 représente le fragment 88-99 de l'histone H4 dans lequel le résidu leucine correspondant à la position 97 est un résidu aza-β3 (= peptlde H4 88-99 Ψ1.97).
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence :
Figure imgf000011_0002
où :
« ψ » désigne un résidu aza-β3 aminoacyle.
La séquence SEQ ID NO : 10 représente le fragment 88-99 de l'histone H4 dans lequel le résidu tyrosine correspondant à la position 98 est un résidu aza-β3 (= peptide H4 88-99 ΨΥ98). Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence :
Figure imgf000011_0003
où :
« ψ » désigne un résidu aza-β3 aminoacyle.
La séquence SEQ ID NO : 11 représente le fragment 88-99 de l'histone H4 dans lequel le résidu leucine correspondant à la position 97 et le résidu tyrosine correspondant à la position 98 sont des résidus aza-β3 (= peptide H488-99 ICL97-Y98).
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, ledit peptide comprenant ou consistant en une séquence choisie parmi le groupe constitué de : SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10 et SEQ ID NO : 11.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, chez des patients souffrant :
- d'au moins un trouble du système nerveux central choisi parmi les troubles épileptiques, les maladies cérébrovasculaires, le syndrome démyélinisant, la myélopathie, les troubles du mouvement, la méningite aseptique, les troubles cognltifs, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, la psychose et l'état confusionnel aigu, et/ou
- d'au moins un trouble du système nerveux périphérique choisi parmi la mononeuropathie, la polyneuropathie, la neuropathie crânienne, la polyradiculonévrite démyélinisante inflammatoire aiguë, la plexopathie, la dysautonomie végétative et la myasthénie. Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, chez des patients présentant des hémorragies, des lésions ou des atrophies du tissu cérébral.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, chez des patients produisant un niveau anormal d'au moins un anticorps dirigé contre la β2-glycoproteine 1, la cardiolipine, la protéine ribosomale P, le récepteur NMDA, la protéine MAP2, la protéine U1RNP ou la protéine GFAP. Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, chez des patients produisant un niveau anormal d'au moins une cytokine choisie parmi l'ILl, l'IL2, ΙΊΙ.6, l'IL8, l'ILlO, l'IFNa, l'IFNy, le TNF et le TWEAK. Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, chez des patients produisant un niveau anormal d'au moins une chlmiokine et/ou récepteur de chimioklne choisi parmi le CXCL12, le CXCR4, le CXCR7, le CXCL8, le CCL2, le CXCL10, le CCL5 et le CX3CL1.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptlde pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, chez des patients produisant un niveau anormal de plasmlnogène.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un peptide pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, chez des patients produisant un niveau anormal de MMP9.
Le peptlde de l'invention est particulièrement adapté pour le développement de compositions, en particulier de compositions pharmaceutiques. L'ensemble des modes de réalisation décrits pour les peptides de l'invention s'applique mutatls mutandis à la composition destinée au traitement du neurolupus définie ci-après.
Dans un autre aspect, l'invention concerne ainsi une composition comprenant un peptide tel que défini précédemment pour son utilisation dans le traitement du neurolupus.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition comprenant un peptide tel que défini précédemment comprenant également un véhicule pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement du neurolupus. Par "véhicule", on entend toute substance qui permet la formulation du peptide au sein d'une composition. Un "véhicule pharmaceutiquement acceptable" est une substance ou une combinaison de substances physiologiquement acceptable(s), c'est-à-dire approprié pour l'administration de la composition à un être vivant (par exemple chez un mammifère non-humain, et préférentiellement chez un être humain), et est donc préférentiellement non toxique. De tels véhicules pharmaceutiquement acceptables sont, par exemple, de l'eau, une solution saline, des solvants miscibles dans l'eau, des sucres, des lieurs, des excipients, des polymères solubles dans l'eau, des agents tensio-actifs, des agents épaississants ou gélifiants, .... Des compositions particulières de l'invention sont des compositions pharmaceutiques, c'est-à-dire qu'elles sont formulées pour être administrées ou appliquées à un être vivant, à des fins thérapeutiques. Ces compositions pharmaceutiques contiennent des véhicules pharmaceutiquement acceptables pour une administration par voie systémique ou locale, particulièrement par injection, par application ou par ingestion.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, dans laquelle ledit peptide comprend ou consiste en la séquence :
Figure imgf000014_0001
où :
X1 correspond à L ou aucun acide aminé, et
X2 correspond à G ou aucun acide aminé,
« ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, dans laquelle ledit peptide comprend ou consiste en la séquence :
Figure imgf000014_0002
où :
X1 correspond à L ou aucun acide aminé, et
X2 correspond à G ou aucun acide aminé,
Xa correspond à R-l-H-M-V, D-V-V, M-N ou aucun acide aminé,
Xb correspond à F-l-E-Y, F-G-G, F ou aucun acide aminé,
« Ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, dans laquelle ledit peptide comprend ou consiste en la séquence :
Figure imgf000014_0003
où : « ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, dans laquelle ledit peptide comprend ou consiste en la séquence :
Figure imgf000015_0001
où :
Xa correspond à D-V-V, M-N ou aucun acide aminé,
Xb correspond à F-G-G, F ou aucun acide aminé
« ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, dans laquelle ledit peptide comprend ou consiste en la séquence :
R-l-H-M-V-Y-S-K-R-S-G-K-P-R-G-Y-A-F-l-E-Y (SEQ ID NO : 5), où :
l'acide aminé sérine en position 7 et/ou en position 10 peut être phosphorylé,
l'acide aminé lysine en position 8 et/ou en position 12 peut être acétylé,
l'acide aminé méthionine en position 4 peut être oxydé.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, dans laquelle ledit peptide comprend ou consiste en la séquence :
Figure imgf000015_0002
où :
« ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle.
Dans un mode de réalisation, l'Invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, dans laquelle ledit peptide comprend ou consiste en la séquence :
Figure imgf000015_0003
où : « ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, dans laquelle ledit peptide comprend ou consiste en la séquence :
Y-A-L-K-R-Q-G-R-T-L-Y-G (SEQ ID NO : 8).
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, dans laquelle ledit peptide comprend ou consiste en la séquence :
Figure imgf000016_0002
où :
« * » désigne un résidu aza-β3 aminoacyle. Dans un mode de réalisation, l'Invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, dans laquelle ledit peptide comprend ou consiste en la séquence :
Figure imgf000016_0001
où :
« ψ » désigne un résidu aza-β3 aminoacyle.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, dans laquelle ledit peptide comprend ou consiste en la séquence :
Figure imgf000016_0003
où :
« Ψ » désigne un résidu aza-β3 aminoacyle.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus tel que défini précédemment, dans laquelle ledit peptide comprend ou consiste en une séquence choisie parmi le groupe constitué de : SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10 et SEQ ID NO : ll.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, comprenant :
le peptide SEQ ID NO : 5 et au moins un peptide choisi parmi le groupe de peptides SEQ. ID NO : 6, SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10 et SEQ ID NO : 11, ou
le peptide SEQ ID NO : 6 et au moins un peptide choisi parmi le groupe de peptides SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10 et SEQ ID NO : 11, ou
le peptide SEQ ID NO : 7 et au moins un peptide choisi parmi le groupe de peptides SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10 et SEQ ID NO : 11, ou
le peptide SEQ ID NO : 8 et au moins un peptide choisi parmi le groupe de peptides SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10 et SEQ ID NO : 11, ou
le peptide SEQ ID NO : 9 et au moins un peptide choisi parmi le groupe de peptides SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 10 et SEQ ID NO : 11, ou
le peptide SEQ ID NO : 10 et au moins un peptide choisi parmi le groupe de peptides SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9 et SEQ ID NO : 11, ou
le peptide SEQ ID NO : 11 et au moins un peptide choisi parmi le groupe de peptides SEQ !D NO : 5, SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9 et SEQ ID NO : 10.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, formulée pour une administration par voie nasale, rectale, orale, ou pour une injection, notamment par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire. Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, ladite composition étant sous la forme d'un comprimé, d'une tablette, de gélatine, d'une gélule, de goutte, d'une pilule, de sirop, d'une nébulisation, de liposome, de nano-particules, de micro- particules ou d'une solution.
De préférence, la composition de l'invention est administrée sous la forme d'une solution par injection à l'aide d'une seringue ou d'un stylo seringue de type stylo à insuline.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, ladite composition étant sous la forme d'une dose unitaire de 100 ng à 5 mg, de préférence de 100 ug à 1 mg.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement du neurolupus telle que définie précédemment, ladite composition étant sous la forme d'une dose unitaire de 100 μg, 200 ng, 300 ng, 400 ng, 500 ng, 600 ng, 700 μg, 800 ng, 900 ng, 1 μg, 5 μg, 10 μg, 50 μg, 100 μg, 200 μg, 300 μg, 400 μg, 500 μg, 600 μg, 700 μg, 800 μg, 900 μg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg ou 5 mg. L'ensemble des modes de réalisation décrits pour les peptides et les compositions de la présente invention s'appliquent mutatis mutandis à la méthode de traitement du neurolupus définie ci-après.
Dans un autre aspect, l'invention concerne une méthode de traitement du neurolupus, comprenant une étape d'administration à un patient d'un peptide tel que défini précédemment.
Les figures et les exemples suivants illustreront mieux l'invention, sans pour autant en limiter sa portée. LEGENDES DES FIGURES
Figure 1. Traitement des souris lupiques MRL/lpr avec le peptide P140 ou avec le peptide peptide analogue H4 88-99 Ψ1.97-Υ98. Des souris MRL/lpr femelles (n = 5 par condition) âgées de 5 semaines ont reçu soit le peptide P140 (100 pg/injection/souris), soit le peptide analogue H4 88-99 Ψί97-Υ98 (100 pg/injectlon/souris), sort du PBS, par voie intraveineuse. Les souris ont ensuite reçu deux administrations supplémentaires aux semaines 7 et 9, puis une fois par mois, dans les mêmes conditions. La survie des souris a été analysée à l'aide de la méthode Kaplan-Meier.
Figure 2 : Activité locomotrice drcadlenne à 5 semaines. L'activité locomotrice spontanée a été enregistrée durant 8 Jours à l'aide de capteurs infrarouges. La phase nocturne (lumière éteinte) du cycle débutait de 18h00 à 6h00. L'acquisition des données a été réalisée avec un système CAMS (Circadian Activity Monitoring System, Howard Cooper Lab, Lyon, France). Les analyses supplémentaires on été réalisées à l'aide du logiciel ClockLab (Actimetrics, Evanston, IL, USA). Les souris étaient âgées de 5 semaines et n'avaient reçu aucun traitement. n=15 souris par groupe. Les données ont été analysées à l'aide d'une ANOVA à deux facteurs [« Period » (nocturne vs diurne) et « Souche » {MRL+/+ vs MRL/lpr)]. On constate une hyperactivité nocturne dans les deux souches de souris (p<0.0001). ****p<0.0001.
Figure 3 : Activité locomotrice drcadlenne à 15-16 semaines. L'activité locomotrice spontanée a été enregistrée durant 15 jours et l'acquisition des données ont été réalisées comme précédemment. La phase nocturne du cycle débutait de 18h00 à 6h00. Les souris étaient âgées de 15-16 semaines et avaient reçu soit le peptide P140 (100 ug/injection/souris), soit du NaCI, par voie Intraveineuse, à 5, 7 et 9 semaines. n=15 souris par groupe. Les données ont été analysées à l'aide d'une ANOVA [« Souche (MRL+/+ vs MRL/lpr) et « Traitement » (NaCI vs P140) : facteurs inter-groupes, « Période » (nocturne vs diurne) : facteur Intra-groupe). Voir Exemple 2 pour les statistiques. On observe I) une hyperactivité nocturne dans tous les groupes (p<0.0001) ; ii) une activité locomotrice signrficativement augmentée chez les MRL+/+ par rapport aux MRL/lpr (p = 0.01) ; iii) une tendance à un effect du P140 (p=0,007), suggérant une augmentation de l'activité après traitement avec le peptide ; et iv) une hyperactivlté diurne et une hypoactivlté nocturne chez les MRL/lpr par rapport au MRL+/+ (p<0,0001). L'encart illustre l'interaction décrite au point iv). Figure 4 : Comportement d'alternance. Le comportement d'alternance a été évalué dans un labyrinthe en T (Plexiglas opaque gris) composé d'un couloir central s'ouvrant sur deux bras latéraux (24 x 5 x 17 cm). Au cours du premier essai, la souris est placée dans le bras de départ (5s) puis a accès à l'un des deux bras dans laquelle elle reste confinée 20s. Elle est alors replacée au point de départ pour un second essai, les deux côtés étant accessibles. On note une « alternance » lorsque la souris choisit le bras qu'elle n'a pas encore visité. Les souris ont été testées pendant 5 jours. Elles étaient âgées de 14 semaines et avaient reçu soit le peptide P140 (100 ug/injection/souris), soit du NaCI, par voie intraveineuse, à 5, 7 et 9 semaines. n=15 souris par groupe. *p<0.05, ****p<0.0001 (Sidak's multiple comparisons test). Les données représentent les moyennes (+SEM).
EXEMPLES
EXEMPLE 1 - Effets du peptide P140 sur la survie des souris MRL/lpr
Un premier lot de souris femelles MRL/lpr (n = 5) âgées de 5 semaines a été traité avec le peptide P140 en solution saline par voie intraveineuse (3 x 100ug à 15 jours d'intervalle, puis une fois par mois). Un deuxième lot de souris femelles MRL/lpr (n = 5) a été traité dans les mêmes conditions avec le peptide H4 88-99 ΨL97-Υ98. Un troisième lot de souris
(n = 5) a reçu la solution saline sans peptide (PBS, contrôle).
Les résultats indiquent que le peptide P140 et le peptide H4 88-99 Ψί97-Υ98 augmentent la survie des souris de manière significative par rapport aux souris contrôles (Figure 1).
L'effet protecteur des peptides H4 88-99, H4 88-99 ΨL97, H4 88-99 ΨΥ98 et de l'histogranine est également testé chez des souris MRL/lpr.
EXEMPLE 2 - Effets du peptide P140 sur la physiologie et le comportement des souris
MRL/lpr et MRL+'+
Pour analyser le développement du neurolupus et évaluer les effets du peptide P140, les performances de souris MRL/lpr (qui développent une forme agressive du lupus et des symptômes assimilés à ceux du neurolupus) ont été comparées à celles des souris MRL+/+ (qui développent une forme plus légère de lupus). Les souris ont été testées de leur 9*"* semaine (juste avant l'apparition de la maladie) jusqu'à leur 17ème semaine (lorsque la maladie affecte les organes). Aucune manifestation clinique (e.g. dermattte, alopécie, nécrose du bout des oreilles) n'a été observée durant la présente étude. Cependant, trois souris MRL/lpr sont mortes prématurément avant la fin de l'étude (durant les 15ème et 16ème semaines). 1 - Analyse des valeurs de protélnurie (Indice de pathologie rénale) et du poids de la rate, du cerveau et du corps
A la 17ème semaine, l'analyse ANOVA des scores de protéinurie révèle des effets significatifs liés à la souche de souris (F(1,44) = 22,95, p<0.0OOl) et au traitement (F(1,44) = 14,31, p=0.0005), mais aucune interaction spécifique (F(1,44) = 0,572, p=0,453). L'effet "souche" s'explique par l' augmentation significative des valeurs de protélnurie chez les souris MRL/lpr par rapport aux souris MRL+/+. L'effet "traitement" est dû à la diminution significative des valeurs chez les souris MRL/lpr et MRL+/+ ayant reçu le peptide P140. Comme attendu, la splénomégalie (un marqueur de la sévérité de la maladie) a été confirmée chez les souris MRL/lpr dont le poids de la rate a significativement augmenté par rapport aux souris MRL+A (F(1,44) = 334,7, p<0.0001) ; le peptide P140 n'a pas atténué cette différence (F(1,44) = 0,061, p=0,807).
Une diminution significative du poids du cerveau a été observée chez les souris MRL/lpr (F(1,44) = 27,52, p<0.0001), le peptide P140 n'a pas atténué cet effet (F(1,44) = 0,005, p=0,942).
Finalement, l'analyse ANOVA du poids du corps n'a montré aucun effet "souche" (F(1,44) = 3,928, p=0.054), aucun effet "traitement" (F(1,44) = 0,007, p=0,933), ni aucune interaction entre les deux facteurs (F(1,44) = 0,005, p=0.941). Les valeurs générales du poids des souris ne sont donc pas significativement différentes entre les 4 groupes expérimentaux (38,42 ± 1,32 g chez MRL+/+ NaCI vs 38,25 ± 0,75 g chez MRL+/+ P140 vs 40,34 ± 0,61 g chez MRL/lpr NaCI vs 40,33 ± 1,18g chez MRL/lpr P140) (Tableau 1).
Figure imgf000022_0001
Tableau 1: Scores de protéinurie, poids de la rate, du cerveau et du corps (g) en fin d'étude. Les souris femelles MRL+/+ et MRL/lpr sont âgées de 17 semaines et ont reçu soit le peptide P140 (100 ug/injection/souris), soit du NaCl, par voie intraveineuse, à 5, 7 et 9 semaines. n=12 souris par groupe. **p<0.01 et ****p<0.0001 vs MRL+/+ NaCl, #p<0.05 vs MRL/lpr NaCl (Sidak's multiple comparisons test). Les données représentent les moyennes (+SEM).
Activité circadienne
A la 5*"* semaine, les souris MRL/lpr et les souris contrôles MRL*/+ du même âge présentent des profils d'activité locomotrice circadienne comparables (F(1,36) = 1,519, p=0,226). Il a été identifié un effet "période" (F(1,36) = 257,9, p<0,0001) qui est dû à une augmentation significative de l'activité durant la phase nocturne du cycle dans les deux groupes. L'interaction entre les facteurs n'est pas significative (F(i,36) = 0,200, p=0,657), ce qui indique que les deux souches de souris se comportent de manière comparable (Figure 2).
A la 15ème et 16ème semaine, les données de l'activité locomotrice circadienne ont été analysées à l'aide d'une ANOVA à mesures répétées ["souches" (MRL+/+ vs MRL/lpr) et "traitement" (NaCl vs P140) comme facteurs inter-groupes, et "période" (diurne vs nocturne) comme facteur intra-groupe]. On constate une hyperactivité nocturne nette, toutes les souris étant plus actives durant la phase nocturne du cycle (F(1,44) = 220.329, p<0,0001). Il a également été observé un effet "souche" significatif (F(1,44) = 7,307, p=0,01), les souris MRL+/+ présentant un niveau d'activité significatlvement plus élevé que les souris MRL/lpr. Les effets du P140 tendent à être significatifs (F(1,36) = 3,455, p=0,007), suggérant une augmentation de l'activité après traitement avec le peptide. Enfin, les souris MRL/lpr présentent un niveau d'activité significativement augmenté durant la période diurne, alors que celui-ci est significativement diminué en période nocture par rapport au MRL+/+ (F(1,44) = 27,854, p<0,0001) (Figure 3 et encart).
Test cognltif : Alternance dans un labyrinthe en T
Le comportement d'alternance est basé sur la tendance naturelle d'une souris à éviter de retourner dans un espace déjà exploré s'il est dépourvu de stimulus biologique important (e.g. nourriture, partenaires sexuelles). Ce comportement est défini comme la tendance naturelle présentée par une souris « normale » à choisir un côté lors d'un premier essai, puis le côté opposé lors du second essai. Le test est réalisé à l'aide d'un labyrinthe en T. Il a été observé des effets significatifs des facteurs "souche" (F(1,56) = 12,89, p=0,0007), "traitement" (F(1,56) = 60,20, p<0.0001), ainsi qu'une interaction entre ces deux facteurs (F(1,56) = 9,776, p=0,0028). L'effet "souche" indique que les souris MRL/lpr présentent un déficit significatif dans le comportement d'alternance par apport aux souris MRL+/+. Concernant l'effet "traitement", il indique un comportement d'alternance significativement amélioré chez les souris traitées avec P140 pour les deux souches (Figure 4).
EXEMPLE 3 - Etude de la capacité des peptides P140 et H4 88-99 à franchir la barrière hémato-encéphalique
La perméabilité est la vitesse de passage d'un composé à travers une barrière biologique. Ce processus est impliqué dans l'absorption intestinale d'un composé, mais également dans sa distribution du sang vers les organes tels que le foie, le cerveau ou le rein.
Le principal mécanisme Intervenant pour la perméabilité d'un composé est la diffusion passive. La méthode PAMPA [Parallel Artificîal Membrane Permeability Assay) offre un modèle in vitro de perméabilité passive.La perméabilité passive est analysée au sein d'une barrière artificielle constituée de phospholipides solubilisés dans un solvant organique.
Dans du PBS pH 7,4, le peptlde P140 présente une valeur de perméabilité (log Pe) de - 7,33 ± 0,05 et le peptide H4 88-99 présente une valeur de perméabilité de -7,19 ± 0,02. A titre de comparaison, la testostérone, associée à une perméabilité élevée, présente une valeur de perméabilité de -4,2, tandis que le chloramphénicol, associé à une perméabilité faible, présente une valeur de perméabilité de -8,2. Ces résultats indiquent que les deux peptides ne devraient passer la barrière hématoencéphalique que si celle-ci est devenue perméable, ce qui est le cas de manière plus ou moins intense dans le neurolupus (patients et modèle de souris MRL/lpr). Matériel et méthodes
Une solution stock à 1 mM a été préparée dans de l'eau, aliquotée et conservée à -20 ºC. Une aliquote est décongelée pour cette étude.
La solution stock est diluée au 1/20 dans du PBS contenant 1% de Lucifer yellow pour obtenir une solution à 50 μΜ. Le Lucifer Yellow est un contrôle de l'intégrité de la membrane artificielle.
Le dispositif est constitué de 2 plaques 96 puits emboîtées permettant de créer 2 compartiments séparés par une membrane artificielle pour chaque puits.
La membrane est constituée d'un filtre imbibé d'une solution d'extrait de lipides de cerveau de porc (Avanti Polar lipids, ref 141101P) à 296 dans du dodecane. 150 μL d'une solution du composé à 50 μΜ dans PBS pH 7.4, 1% Lucifer Yellow sont déposés dans le compartiment donneur. 300 μL de PBS pH 7.4 sont déposés dans le compartiment accepteur. L'incubation (n = 3) dure 16 heures à température ambiante (20 ± 2 ºC).
Pour faire un bilan de matière, 150 μL d'une solution du composé à 50 μΜ dans PBS pH 7.4, 1% Lucifer Yellow sont mélangés à 300 μL de PBS pH 7.4 (n = 2). La même expérience est réalisée en parallèle avec deux contrôles : le chloramphénicol et la testostérone.
Tous les échantillons sont analysés avec une UHPLC couplée à un triple quadripôle Shimadzu LC-MS 8030 (analyse LC-MS/MS). La perméabilité apparente est calculée selon l'équation suivante :
Figure imgf000024_0001
(Volume Donneur x Volume Accepteur)
où : C = = 7,23E-06 cm/sec
(Volume Donneur + Volume Accepteur)x Aire x temps

Claims

REVENDICATIONS
1. Peptide comprenant ou consistant en la séquence :
Figure imgf000025_0001
où :
X1 correspond à L ou aucun acide aminé, et
X2 correspond à G ou aucun acide aminé,
« ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle,pour son utilisation dans le traitement du neurolupus.
2. Peptide pour son utilisation selon la revendication 1, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence :
Figure imgf000025_0002
où :
X1 correspond à L ou aucun acide aminé, et
X2 correspond à G ou aucun acide aminé,
Xa correspond à R-l-H-M-V, D-V-V, M-N ou aucun acide aminé,
Xb correspond à F-l-E-Y, F-G-G, F ou aucun acide aminé
« ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle.
3. Peptide pour son utilisation selon la revendication 1 ou 2, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence :
Figure imgf000025_0003
où :
« ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle.
4. Peptide pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ledit peptide comprenant ou consistant en la séquence : où :
Figure imgf000025_0004
Xa correspond à D-V-V, M-N ou aucun acide aminé,
Xb correspond à F-G-G, F ou aucun acide aminé « ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle.
5. Peptide pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ledit peptide comprenant ou consistant en une séquence choisie parmi le groupe constitué de : SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10 et SEQ ID NO : 11.
6. Peptide pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, chez des patients souffrant :
- d'au moins un trouble du système nerveux central choisi parmi les troubles épileptiquès, les maladies cérébrovasculaires, le syndrome démyélinisant, la myélopathie, les troubles du mouvement la méningite aseptique, les troubles cognitifs, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, la psychose et l'état confusionnel aigu, et/ou
- d'au moins un trouble du système nerveux périphérique choisi parmi la mononeuropathle, la polyneuropathie, la neuropathfe crânienne, la polyradiculonévrite démyélinisante inflammatoire aiguë, la plexopathie, la dysautonomie végétative et la myasthénie.
7. Composition comprenant un peptide comprenant ou consistant en la séquence :
Figure imgf000026_0001
où :
X1 correspond à L ou aucun acide aminé, et
X2 correspond à G ou aucun acide aminé,
« ψ » désigne un acide aminé pouvant être un résidu aza-β3 aminoacyle, pour son utilisation dans le traitement du neurolupus.
8. Composition pour son utilisation selon la revendication 7, dans laquelle ledit peptide est choisi parmi le groupe consistant en :
SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO : 6, SEQ ID NO : 7, SEQ ID NO : 8, SEQ 1D NO : 9, SEQ ID NO : 10 et SEQ ID NO : 11.
9. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 7 à 8, comprenant également un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 7 à 9, ladite composition pharmaceutique étant sous la forme d'un comprimé, d'une tablette, de gélatine, d'une gélule, de goutte, d'une pilule, de liposome ou d'une solution.
11. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 7 à 10, ladite composition étant sous la forme d'une dose unitaire de 100 ng à 5 mg, de préférence de 100 μg à l mg.
12. Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 7 à 11, ladite composition étant formulée pour une administration par voie nasale, rectale, orale, ou pour une injection par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire.
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