WO2018065656A1 - Sensor para sudor - Google Patents

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WO2018065656A1
WO2018065656A1 PCT/ES2017/070656 ES2017070656W WO2018065656A1 WO 2018065656 A1 WO2018065656 A1 WO 2018065656A1 ES 2017070656 W ES2017070656 W ES 2017070656W WO 2018065656 A1 WO2018065656 A1 WO 2018065656A1
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WO
WIPO (PCT)
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sweat
sensor
sensor according
microchannel
reference composition
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/ES2017/070656
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English (en)
French (fr)
Inventor
Antoni Baldi Coll
César FERNÁNDEZ SÁNCHEZ
Emma Paola CÓRCOLES PERPIÑAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Original Assignee
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
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Publication date
Application filed by Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC filed Critical Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Publication of WO2018065656A1 publication Critical patent/WO2018065656A1/es
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Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/84—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving inorganic compounds or pH

Definitions

  • the object of the present invention is a sensor for measuring the pH and measuring the concentration of various analytes in a sweat sample of an individual. More specifically, this sensor is intended to be carried by the individual, so that the sensor is in contact with the user's skin to absorb sweat and measure the pH and concentration of analytes such as glucose, lactic acid, alanine, or electrolytes such as chlorides, sodium or potassium, BACKGROUND OF THE INVENTION
  • US2015057515A1 describes a device that collects and analyzes a plurality of sweat samples that have previously been collected over a discrete period of time to allow the analysis of biomarkers in blood in relation to time.
  • a single sensor selected from a chemical condenser, a chemical field effect transistor, an ion selective electrode, a sensor based on electrical-chemical impedance spectroscopy and an electrochemical potentiostat.
  • sensors potentiometric includes a reference electrode (for example Ag / AgCI) to perform the measurements.
  • This Ag / AgCI electrode exhibits interference with the sample chlorides if it does not have an internal solution of constant concentration. Additionally, even if it has said internal solution, said internal solution is difficult to integrate into the device itself, as well as to ensure that it lasts a long measurement time without being contaminated. Additionally, the device described in this document is limited to the direct measurement of biomarkers.
  • WO2007146047A1 discloses patches, systems and methods for measuring glucose in sweat.
  • a preferred embodiment of this document is a patch to monitor the concentration of sweat glucose in real time. To do this, it uses glucose oxidase (GOx) as a reagent. More specifically, this patch collects the sweat by storing it in a reservoir using a permeable membrane, and measures the concentration of peroxide obtained from the reaction of the glucose with the GOx.
  • this device requires valves and pumps to perform the different operations that comprise a measurement, such as for the addition of GOx solution in the chamber where the detection electrodes are. Valves and pumps are difficult elements to integrate into a small space, and therefore increase both the manufacturing complexity of the device and the price of obtaining and selling.
  • amperometric measurement by means of the detection of hydrogen peroxide resulting from the enzymatic reaction of glucose oxidase is problematic because it is carried out at a high potential to which other species present in sweat can also be oxidized and produce interference.
  • mediators such as ferrocyanide or ferrocene are recommended for glucose measurement; Most glucose meters on the market use mediators, since it greatly reduces the potential for glucose detection. The mediator cannot be immobilized since, once it has reacted, it has to be diffused to the working electrode in order to be detected.
  • these devices are based on the use of at least one electrode. selective and of an Ag / AgCi reference electrode to measure the concentration of ions in the sweat with the intention of, for example, detecting signs of dehydration in individuals during physical exercise.
  • Ag / AgCl reference electrodes are not accurate because they suffer from interference due to variations in chloride concentration.
  • some of these devices comprise an additional structure on the Ag / AgCl electrode that is formed by depositing a hydrogel containing a known concentration of salts so that this electrode behaves as a reference electrode with internal electrolyte.
  • This hydrogel makes the device an impractical solution to manufacture and with a very limited life time, since the hydrogel can be dried or the salts can be depleted. Furthermore, it is known that the hydrogel introduces interference due to the potential of Donan that is established between the interior and exterior of said material, and which depends on the concentration of salts in the contained solution. Therefore, it is necessary to develop new sensors for the detection of anaiites and pH that solve the aforementioned technical problems.
  • the present invention relates to a portable sensor by an individual for continuously measuring a pH and a concentration of anaiites in the sweat of an individual, wherein the sensor comprises a support linkable with fluid transport means for transport and analyze sweat. More specifically, the means of transporting fluids include:
  • a first microcanai with a first entry and a first exit, where the first entry is intended to understand sweat
  • the support includes:
  • a second ion selective transistor intended to contact the second microchannel to perform a second measurement comprising the pH value of the reference composition
  • An electrochemical sensor intended to contact the third microchannel to perform a third measurement comprising the value of the concentration of at least one product obtained from the reaction between sweat and the reference composition
  • each microchannel has a width between 0.5 mm to 4 mm, a thickness of 0.01 to 0.5 mm and a length between 0.5 mm to 100 mm and the material that it constitutes has a porosity between 10% to 90%.
  • this support comprises a memory unit to store the value of! pH of! sweat and the value of sweat analyte concentration.
  • the support comprises a data transmission unit linked to the processing unit to establish communication with an external device that represents and / or stores e! pH value of sweat and the value of the concentration of sweat analytes.
  • the external device is a tablet, computer or smartphone,
  • the support comprises a display unit to represent the pH value of sweat and the concentration of sweat analytes.
  • the support comprises a printed circuit board which in turn comprises the first and second ion selective transistor, the electrochemical sensor, the data transmission unit and the processing unit.
  • the support comprises a first fastening means linked to the printed circuit to removably fix the sensor to a part of the individual's body, where when the sensor is in use the first entry is in contact with the skin of the user allowing the first entry to understand the sweat of the individual.
  • the support incorporates a second fastening means linked to the printed circuit to removably fix the means of transporting fluids to the printed circuit.
  • the first, the second and the third microchannel form a single disposable body and are made of a material with absorbent properties that make both the sweat and the reference composition transported by capillarity from the first and the second inlet to the third output, and that in the third microchannel the sweat and the reference composition are mixed by diffusion.
  • the material with absorbent properties is selected from paper, cellulose, nitroceiuous, vinylidene polyfluoride, polyisulfone, nylon, and a combination of the above.
  • the reference composition comprises:
  • hydrolytically active salts selected from sodium phosphate and sodium chloride
  • At least one enzyme reagent selected from the list consisting of glucose oxidase, peroxidase, lactate oxidase, peroxidase, aianine dehydrogenase, diaphorase, nicofinamide adenine dinucieotide (NAD + ) and a combination of the above, and
  • the product of the reaction between the sweat and the reference composition comprises the reaction of the sweat with the enzymatic reagents and / or the mediators and is hydrogen peroxide, alanine dehydrogenase, diaphorase, ferricinium cation, or hexaminorutenium cation (II).
  • This reference composition is comprised in dehydrated form in an absorbent container that is in contact with the second inlet, so that when the sensor is in use, sweat travels from the first inlet to the second inlet, so that The reference composition dissolves in the sweat and when the second microchannel is completely wet the reference composition is wetted and a concentration gradient of the reference composition is established that travels by diffusion to the second outlet and then is dragged by the sweat flow to the absorbent pad.
  • the reference composition is comprised in liquid form in a container, where this container is in contact with the second inlet, so that when the sensor is in use, the container releases the reference composition, which moves from the second entrance to the absorbent pad.
  • the first inlet comprises a patch with a first layer of material with absorbent properties to contact the individual's skin, a second layer of adhesive material to fix the first layer to the individual's skin and a third layer of insulating material to cover The second layer
  • the first and second ion selective transistor measure sweat pH by measuring the changes in a threshold voltage of the transistor caused by variations in the concentration of hydrogen ions present in the sweat and in contact with the dielectric of the door.
  • the second ion selective transistor is in contact with the hydrolytically active salts of the reference composition that are in a stable concentration.
  • the first ion selective transistor is a measurement ion selective transistor (ISFET) and the second reference ion selective transistor (REFET) to obtain a differential measurement of! Sweat pH and obtain highly reliable measurements.
  • ISFET measurement ion selective transistor
  • REFET reference ion selective transistor
  • hydrogen peroxide is a product of the reaction of sweat glucose with glucose oxidase
  • ferricinium cation is the product of the reaction of hydrogen peroxide generated in the previous reaction with peroxidase
  • hexaminorutenium ( II) is the product of the reactions between alanine and alanine dehydrogenase in the presence of nicotinamide adenine dinucleotide in oxidized form NAD + and its coupled reaction with diaphorase.
  • AIDH Alanine Dehydrogenase
  • the measures of lactic acid, chlorides and alanine are indicative of low blood oxygen levels, dehydration stages and muscle damage, respectively.
  • the fluid transport means comprise several second microchannels, so that each second microchannel carries a different reference composition, for example one of these second microchannels would be intended for hydrolytically active salts, another for enzymes, and another for ios mediators In this way, the dimensions of each second microchannel can be optimized and flow rate controlled.
  • enzymes are immobilized in the third channel, to reduce the use of enzymes.
  • a new high sensitivity sensor is obtained that allows to measure the pH of the sweat continuously and the concentration of sweat analytes continuously for a prolonged period of time that can reach several hours, unlike the state devices of the technique that are usually designed for a single use or for discrete measurements over time. Additionally, this new sensor has a better sensitivity due to the use of two ion selective transistors, where one measures the pH of sweat and the other measures the pH of the reference composition that has a constant pH. In this way, not only the sensitivity is improved but also the problems derived from using Ag / AgCI electrodes in the presence of a high content and variability of sweat chlorides are avoided, which makes it difficult to obtain reliable results.
  • Figure 1. Shows a schematic view of a preferred embodiment of the sensor.
  • Figure 2 - Shows a schematic view of the sensor holder.
  • Figure 3.- Shows a graph of a first example of measurement using the sensor.
  • Figure 4.- Shows a graph of a second example of measurement using the sensor.
  • Figure 5. Shows a graph of a third example of measurement using the sensor. PREFERRED EMBODIMENT OF THE INVENTION
  • the senor (1) is used to continuously measure a pH and a concentration of various analytes in sweat, of an individual while performing sports.
  • This sensor (1) is designed to be carried, or adjusted, in accessories, and / or clothing, thus keeping in contact with the individual's skin to continuously measure the pH and concentration of certain individual sweat analytes, and thus produce an early diagnosis of possible health adversities.
  • the sensor (1) comprises a support (2) linked to fluid transport means (3) for transporting and analyzing sweat.
  • This support (2) comprises a first fastening means (4), as well as a bracelet, to fix, removably, the sensor to an individual's wrist, as well as a second fastening means (5), to fix, of removable form, the means of transport of fluids (3) to the sensor (1), because said means of transport of fluids (3) are disposable and are composed of a strip of paper in a substantially Y-shaped form. It should be noted that both parts are easily aligned and snapped with 4 posts in the corresponding holes of a PCB,
  • the support contains some fasteners that ensure good contact and alignment of the paper! With the chips in the reader.
  • the means for transporting fluids (3) comprise: a first microcanny (6), a second microcanny (7), a third microcanny (8) and an absorbent pad (9).
  • the first microcanai (6) comprises a first inlet and a first outlet, where the first inlet is linked with a patch (10) intended to be fixed on the individual's skin to contact and absorb sweat.
  • a patch (10) intended to be fixed on the individual's skin to contact and absorb sweat.
  • the second microcanai (7) comprises a second inlet and a second outlet, where the second inlet is linked to a container (11), as well as a "blister", which in turn contains a reference composition with enzymatic reagents in liquid form, and the second outlet is linked to the first outlet of the first microcanny (8).
  • the individual presses the container (11) that releases the reference composition and this moves from the second inlet to the absorbent pad (9).
  • the third microcanai (8) comprises a third inlet and a third outlet, where the third inlet is linked to the first and second outlets, and the third outlet is linked to the absorbent pad (9).
  • the absorbent pad (9) causes the movement of sweat through the first microcannet, and the reference composition through the second microcanny; and said sweat and said reference composition are mixed by diffusion along the third microcanai. More specifically, the absorbent pad (9) continuously maintains the pumping by capillarity of the sweat and of the reference composition.
  • the reference composition comprises hydrolytically active salts, glucose oxidase between 8 and 640U / mi, peroxidase between 64 and 2580 U / mi and ferrocene between 2.5 and 10 mM.
  • the reference composition is a pH 7 buffer that also contains enzymes and mediators, preferably redox mediators, which directs the biorecognition and transduction of biochemical species.
  • enzymes and mediators preferably redox mediators, which directs the biorecognition and transduction of biochemical species.
  • these enzymes and mediators react with sweat glucose, obtaining a complete chemical reaction resulting from the total sweat mixture with the reference composition as follows:
  • the ratio between ferricinium, hydrogen peroxide and glucose is 2: 1: 1, and therefore the sensor (1) can monitor the glucose level of the individual.
  • the support (2) comprises a printed circuit board (12) which in turn comprises a first and a second ion selective transistor (13 , 14), an electrochemical sensor (15) with three electrodes, and a data transmission unit (17), all linked to a processing unit (16).
  • the first ion selective transistor (13) is intended to contact the first microchannel (8) to perform a first measurement comprising the pH value of sweat, while the second ion selective transistor (14) is intended to contact the second microchannel (7) to perform a second measurement comprising the pH value of the reference composition.
  • the first ion selective transistor (13) is a selective measurement ion transistor (ISFET)
  • the second ion selective transistor (14) is a selective ion reference transistor (REFET)
  • the first ion selective transistor (13) is an ISFET with a selective membrane that allows to detect other ions, other than hydrogen ions, such as chlorides, sodium, potassium or calcium.
  • the support (2) comprises a plurality of first ion selective transistors (13) so that the concentration of several ions in the first microchannel (6) can be measured simultaneously.
  • the polarization of the gate of the first and the second ion selective transistor (13, 14) is performed with a common electrode that is in contact with the sweat mixture and reference composition in the liquid state, for example one of the electrochemical sensor electrodes (15). More specifically, the electrochemical sensor (15) is intended to contact the third microchannel (8) to perform a third measurement of the concentration of products selected from hydrogen peroxide and the ferricinium cation.
  • the processing unit (18) calculates differentially the pH of sweat, and from the third measurement, the processing unit (16) calculates the glucose concentration value .
  • the data transmission unit (17) forms a wireless network, preferably bluetooth type, with an external device such as a Tablet, computer or smartphone, not shown, to represent and / or store the pH value of sweat and the value of the concentration of products selected from hydrogen peroxide, ferricinium cation, and hexaminorutenium (II) cation.
  • an external device such as a Tablet, computer or smartphone, not shown, to represent and / or store the pH value of sweat and the value of the concentration of products selected from hydrogen peroxide, ferricinium cation, and hexaminorutenium (II) cation.
  • support (2) comprises a power supply system that feeds: the first and second ion selective transistor (13, 14), the electrochemical sensor (15), the data transmission unit (17), and the processing unit (16). Additionally, the support (2) comprises an electrical regulation unit, linked to said power supply system that provides adequate potentials for complete chemical reactions to occur.
  • a series of measures have been carried out to demonstrate the correct operation of the sensor (1), as well as to verify that it can take measurements greater than one hour. It should be noted that these measures have been carried out considering that an individual when exercising produces on average an amount of ⁇ ⁇ / ⁇ / ⁇ 2 , thus the first, second and third microcanai (6, 7, 8) must have 2 mm wide and 4 cm long to generate a flow of 2 pL / min in this way the patch (10) has an area of at least 2 cm 2 . It should be noted that the first, the second and the third microcanna! (6, 7, 8) are made on Whatman No.1 paper.
  • a first measurement example is shown in Figure 3 and continuously represents the difference in power over time! between the first and the second measurement (mV) over a period of 3000 s.
  • a second example of measurement is shown in Figure 4 and continuously represents over time the relationship between the current (mA) of the third measurement and the concentration of sweat glucose (mM) over a period of 12000 s.
  • a third example of measurement is shown in Figure 5 and continuously represents the difference in power over time! between the first and the second measurement (mV) for different sweat pH values, and the current (A) of the third measurement for different sweat glucose concentrations (mM) over a period of 5000 s.
  • the reference composition is dehydrated in an absorbent container, which is in contact with the second inlet, so that when the sensor is in use, sweat travels from the first inlet to reaching the second inlet, so that the reference composition dissolves in sweat and when the second microcanai is completely wet a diffusion concentration gradient of the reference composition is established, which travels to the second outlet and then is dragged by the flow of sweat to the absorbent pad.

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Abstract

El objeto de la presente invención es un sensor (1) para medir el pH y medir la concentración de diversos analitos en una muestra de sudor de un individuo. Más concretamente, este sensor (1) es portable por un individuo para realizar medidas de forma continua, y comprende un soporte (2) vinculable con unos medios de transporte de fluidos (3) para transportar y analizar el sudor mediante al menos un primer transistor selectivo de iones (13), un segundo transistor selectivo de iones (14) y un sensor electroquímico (15) que se encuentran en contacto con diferentes partes de los medios de transporte de fluidos (3).

Description

OBJETO DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención es un sensor para medir el pH y medir la concentración de diversos analitos en una muestra de sudor de un individuo. Más concretamente, este sensor está destinado a ser portado por el individuo, de modo que el sensor esté en contacto con la piel del usuario para absorber el sudor y medir el pH y la concentración de analitos tales como glucosa, ácido láctico, alanina, o electrolitos como cloruros, sodio o potasio, ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En la actualidad, existe un importante incremento de! número de individuos que realizan deporte, o que presentan enfermedades que deben ser monitorizadas, y que requieren de sistemas o métodos que determinen parámetros biológicos de su cuerpo.
Estos sistemas y métodos están basados principalmente en el análisis de los gases espirados, o en análisis de componentes químicos en sangre, para establecer e! estado físico de! individuo. Recientemente, han aparecido nuevos dispositivos o métodos destinados a determinar estos parámetros biológicos de una forma no invasiva, a través de! sudor del individuo.
Un ejemplo de estos dispositivos se muestra en el documento US2015057515A1 que describe un dispositivo que recoge y analiza una pluralidad de muestras de sudor que previamente se han recogido durante un período de tiempo discreto para permitir el análisis de biomarcadores en sangre en relación con el tiempo. Para realizar el análisis de ios biomarcadores utiliza un único sensor seleccionado de entre un condensador químico, un transistor efecto de campo químico, un electrodo selectivo de iones, un sensor basado en espectroscopia de impedancia eléctrico-química y un potenciostato electroquímico. A pesar de esto, cuando este dispositivo utiliza sensores potenciométricos, incluye un electrodo de referencia (por ejemplo Ag/AgCI) para realizar las medidas. Este electrodo de Ag/AgCI presenta interferencias con ios cloruros de la muestra si no tiene una solución interna de concentración constante. Adicionaimente, aunque tenga dicha solución interna, dicha solución interna es difícil de integrar en propio dispositivo, así como de conseguir que dure un tiempo largo de medida sin contaminarse. Adicionaimente, el dispositivo que se describe en este documento está limitado a ia medida directa de los biomarcadores.
Otro ejemplo de estos dispositivos queda reflejado en el documento WO2007146047A1 que divulga parches, sistemas y métodos para medir la glucosa en el sudor. Una realización preferente de este documento es un parche para monitorizar en tiempo real ia concentración de glucosa en sudor. Para ello utiliza glucosa oxidasa (GOx) como reactivo. Más concretamente, este parche recoge el sudor almacenando en un depósito mediante una membrana permeable, y mide la concentración de peróxido obtenido de ia reacción de ia glucosa con el GOx. A pesar de esto, este dispositivo requiere de válvulas y bombas para realizar las diferentes operaciones que comprenden una medida, como por ejemplo para la adición de solución de GOx en la cámara donde están los electrodos de detección. Las válvulas y bombas son elementos difíciles de integrar en un espacio pequeño, y por tanto incrementan tanto ia complejidad de fabricación del dispositivo como el precio de obtención y venta.
Por otro lado, la medida amperométrica por medio de la detección del peróxido de hidrógeno resultante de la reacción enzimáfica de la glucosa oxidasa es problemática porque se realiza a un potencial elevado ai cual se pueden oxidar también otras especies presentes en el sudor y producir interferencias.
Además, el uso de un mediador como el ferrocianuro o el ferroceno está recomendado para la medición de glucosa; la mayoría de medidores de glucosa presentes en el mercado usan mediadores, ya que permite reducir mucho el potencial de detección de ia glucosa. El mediador no puede estar inmovilizado ya que, una vez haya reaccionado, se tiene que difundir hasta el electrodo de trabajo para poder ser detectado.
Como se ha mencionado anteriormente, en ia bibliografía se pueden encontrar dispositivos que pueden medir la concentración de iones en el sudor. Más concretamente, estos dispositivos están basados en ei uso de ai menos un electrodo selectivo y de un electrodo de referencia de Ag/AgCi para medir la concentración de iones de en ei sudor con la intención de, por ejemplo, detectar signos de deshidrafación en individuos durante el ejercicio físico. A pesar de esto, es conocido que los dispositivos que usan electrodos de referencia de Ag/AgCl no son precisos porque sufren de interferencias debido a las variaciones en concentración de cloruros. Debido a esto, algunos de estos dispositivos comprenden una estructura adicional sobre ei electrodo de Ag/AgCl que se forma depositando un hidrogel que contiene una concentración conocida de sales para que este electrodo se comporte como un electrodo de referencia con electrolito interno. Este hidrogel convierte al dispositivo en una solución poco práctica de fabricar y con un tiempo de vida muy limitado, ya que ei hidrogel se pude secar o las sales se pueden agotar. Además, es conocido que el hidrogel introduce interferencias debido al potencial de Donan que se establece entre ei interior y ei exterior de dicho material, y el cual depende de la concentración de sales en la solución contenida. Por tanto, es necesario desarrollar nuevos sensores para la detección de anaiitos y del pH que resuelvan los problemas técnicos anteriormente mencionados.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un sensor portable por un individuo para medir de forma continua un pH y una concentración de anaiitos en ei sudor de un individuo, donde el sensor comprende un soporte vinculable con unos medios de transporte de fluidos para transportar y analizar el sudor. Más concretamente ios medios de transporte de fluidos comprenden:
« un primer microcanai con una primera entrada y una primera salida, donde ia primera entrada está destinada a comprender ei sudor,
» un segundo microcanai con una segunda entrada y una segunda salida, donde la segunda entrada está destinada a comprender una composición referencia, ® un tercer microcanai con una tercera entrada y una tercera salida, donde ia tercera entrada está vinculada con la primera y la segunda salida, y
» una almohadilla absorbente vinculada con ia tercera salida y destinada a producir el desplazamiento del sudor a través del primer microcanai, y de la composición de referencia a través del segundo microcanai; y destinada a mezclar el sudor con la composición de referencia a lo largo del tercer microcanai. Mientras que el soporte comprende:
® un primer transistor selectivo de iones destinado a contactar con el primer microcanal para realizar una primera medida de pH de! sudor,
« un segundo transistor selectivo de iones destinado a contactar con el segundo microcanal para realizar una segunda medida que comprende el valor de del pH de la composición de referencia, y
« un sensor electroquímico destinado a contactar con el tercer microcanal para realizar una tercera medida que comprende el valor de la concentración de ai menos un producto obtenido de la reacción entre el sudor y la composición de referencia, y
« una unidad de procesado vinculada con el sensor electroquí mico y con el primer y el segundo transistor, donde a partir de la primera y la segunda medida la unidad de procesado calcula diferencialmente el pH del sudor, y a partir de la tercera medida la unidad de procesado calcula e! valor de la concentración de analitos de! sudor.
En la presente invención, preferentemente se entiende por "pH del sudor" como la concentración de iones hidrógeno en el sudor. En la presente invención, se entiende por "analitos del sudor" a aquellos compuestos que se detectan, como son glucosa, lactato o a!anina. La concentración de cada uno de los analitos en el sudor se relaciona directamente con la concentración de los productos de las reacciones de! sudor con la composición de referencia. Preferentemente, cada microcanal presenta un ancho comprendido entre 0.5 mm a 4 mm, un grosor de 0.01 a 0.5 mm y una longitud entre 0.5 mm a 100 mm y el material que ios constituye presenta una porosidad entre el 10% al 90%.
Opcionalmente, este soporte comprende una unidad de memoria para almacenar el valor de! pH de! sudor y el valor de la concentración de los analitos del sudor.
Adicionalmente, el soporte comprende una unidad de transmisión de datos vinculada con la unidad de procesado para establecer una comunicación con un dispositivo externo que representa y/o almacena e! valor del pH del sudor y el valor de la concentración de ios analitos del sudor. Preferentemente, el dispositivo externo es una tablet, ordenador o teléfono inteligente,
Opcionalmente, el soporte comprende una unidad de visualización para representar el valor del pH del sudor y la concentración de los analitos del sudor.
Preferentemente, el soporte comprende una placa de circuito impreso que a su vez comprende el primer y el segundo transistor selectivo de iones, el sensor electroquímico, la unidad de transmisión de datos y la unidad de procesado. Adicionalmente, el soporte comprende un primer medio de sujeción vinculado con el circuito impreso para fijar, de forma removible, el sensor a una parte del cuerpo del individuo, donde cuando el sensor está en uso la primera entrada se encuentra en contacto con la piel del usuario permitiendo a la primera entrada comprender el sudor del individuo. Asimismo, el soporte incorpora un segundo medio de sujeción vinculado con el circuito impreso para fijar, de forma removible, ios medios de transporte de fluidos ai circuito impreso.
Preferentemente, el primer, el segundo y el tercer microcanal forman un único cuerpo desechable y están realizados con un material con propiedades absorbentes que hacen que tanto el sudor como la composición de referencia se transporten por capilaridad desde la primera y la segunda entrada hasta la tercera salida, y que haga que en el tercer microcanal el sudor y la composición de referencia se mezclen por difusión.
El material con propiedades absorbentes es seleccionado de entre papel, celulosa, nitroceiuiosa, poiifluoruro de vinilideno, poiisulfona, nylon, y una combinación de los anteriores.
Preferentemente, la composición de referencia comprende:
a) sales hidrolíticamente activas seleccionadas de entre fosfato de sodio y cloruro sódico, y
b) al menos un reactivo enzimático seleccionado de la lista que consiste en glucosa oxidasa, peroxidasa, lactato oxidasa, peroxidasa, aianina deshidrogenasa, diaforasa, nicofinamida adenina dinucieótido (NAD+) y una combinación de los anteriores, y
c) ai menos un mediador seleccionado de la lista que consiste en ferroceno o hexaminorutenio (III).
Preferentemente, el producto de la reacción entre el sudor y la composición de referencia comprende la reacción del sudor con ios reactivos enzimáticos y/o los mediadores y es peróxido de hidrógeno, alanina deshidrogenasa, diaforasa, catión ferricinio, o catión hexaminorutenio (II).
Esta composición de referencia está comprendida en forma deshidratada en un contenedor absorbente que está en contacto con la segunda entrada, de modo que cuando el sensor está en uso, el sudor se desplaza desde la primera entrada hasta llegar a la segunda entrada, de manera que la composición de referencia se disuelve en el sudor y cuando el segundo microcanal está totalmente mojado se humedece la composición de referencia y se establece un gradiente de concentración de la composición de referencia que se desplaza por difusión hasta la segunda salida y luego es arrastrada por el flujo del sudor hasta la almohadilla absorbente.
Alternativamente, la composición de referencia está comprendida en forma líquida en un recipiente, donde este recipiente está en contacto con la segunda entrada, de modo que cuando el sensor está en uso, el recipiente libera la composición de referencia, que se desplaza desde la segunda entrada hasta la almohadilla absorbente.
Opcionalmente, la primera entrada comprende un parche con una primera capa de material con propiedades absorbentes para contactar con la piel del individuo, una segunda capa de material adhesivo para fijar la primera capa a la piel del individuo y una tercera capa de material aislante para cubrir la segunda capa.
Preferentemente, el primer y el segundo transistor selectivo de iones miden pH del sudor mediante la medida de ios cambios de una tensión umbral del transistor producidos por las variaciones de la concentración de iones hidrogeno presentes en el sudor y que están en contacto con el dieléctrico de la puerta. Preferentemente, el segundo transistor selectivo de iones está en contacto con las sales hidrolíticamente activas de la composición de referencia que están en una concentración estable.
Más concretamente, el primer transistor selectivo de iones es un transistor selectivo de iones de medida (ISFET) y el segundo transistor selectivo de iones de referencia (REFET) para obtener una medida diferencial de! pH del sudor y obtener medidas altamente fiables.
Cabe destacar que el peróxido de hidrogeno es un producto de la reacción de la glucosa del sudor con la glucosa oxidasa, que el catión ferricinio es el producto de la reacción del peróxido de hidrógeno generado en la reacción anterior con la peroxidasa y que el hexaminorutenio (II) es el producto de las reacciones entre la alanina y la alanina deshidrogenasa en presencia de nicotinamida adenina dinucleotido en forma oxidada NAD+ y la reacción acoplada de este con la diaforasa.
Más concretamente, estas reacciones son las siguientes:
Glucosa:
GOx (glucosa oxidasa)
Glucosa + 02 + H20 > Ácido glucónico + H202
HRP (peroxidasa)
H20 + 2Ferroceno > H20 + 2Ferricinio+
+
H202 + 2Ferroceno > H20 + 2Ferricinic Acido láctico:
Lox (lactato oxidasa)
lactato + 02 > piruvato + H202
HRP (peroxidasa)
H20 + 2Ferroceno > H20 + 2Ferricinio+
Alanina:
AIDH (alanina deshidrogenasa)
L-alanina + Η,Ο + NAD+ > piruvato + NH, + NADH
DP (diaforasa)
NADH + hexaminorutenio (III) > NAD+ + hexaminorutenio (II) hexaminorutenio (II) > hexaminorutenio (III) + e Las medidas de ácido láctico, cloruros y alanina son indicativas de bajos niveles de oxígeno en sangre, estadios de deshidratación y daño muscular, respectivamente.
Opcionalmente, los medios de transporte de fluidos comprenden varios segundos microcanales, de modo que cada segundo microcanal transporta una composición de referencia distinta, por ejemplo uno de estos segundos microcanales estaría destinado a las sales hidrolíticamente activas, otro para los enzimas, y otro para ios mediadores. De este modo, se pueden optimizar ¡as dimensiones de cada segundo microcanal y controlar ¡a velocidad del flujo.
Opcionalmente, las enzimas están inmovilizadas en el tercer canal, para reducir el uso de enzimas.
De este modo se obtiene un nuevo sensor de alta sensibilidad que permite medir el pH del sudor de forma continua y la concentración de analitos del sudor continuamente durante un periodo prolongado de tiempo que puede llegar a varias horas, a diferencia de ¡os dispositivos del estado de la técnica que suelen estar diseñado para un único uso o para medidas discretas en el tiempo. Adicionalmente, este nuevo sensor presenta una mejor sensibilidad debido al uso de dos transistores selectivos de iones, donde uno mide el pH del sudor y el otro mide el pH de la composición de referencia que tiene un pH constante. De este modo, no solo se mejora la sensibilidad sino que también se evitan los problemas derivados de utilizar electrodos de Ag/AgCI en presencia de un alto contenido y variabilidad de cloruros en el sudor lo cual dificulta la obtención de resultados fiables.
La división del sensor en dos partes acoplables, una que contiene medios para transportar fluidos y que es desechable, y otra, no desechable, que contiene el soporte y los dispositivos electroquímicos y la electrónica, hace más asequible económicamente el uso frecuente del sensor.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Para complementar la descripción que se está realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las características de ¡a invención, de acuerdo con un ejemplo preferente de realización práctica de la misma, se acompaña como parte integrante de dicha descripción, un juego de dibujos donde con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo siguiente: Figura 1.- Muestra una vista esquemática de una realización preferente del sensor.
Figura 2 - Muestra una vista esquemática del soporte del sensor.
Figura 3.- Muestra una gráfica de un primer ejemplo de medida mediante el sensor.
Figura 4.- Muestra una gráfica de un segundo ejemplo de medida mediante el sensor.
Figura 5.- Muestra una gráfica de un tercer ejemplo de medida mediante el sensor. REALIZACIÓN PREFERENTE DE LA INVENCIÓN
En una realización preferente de la invención, el sensor (1) se utiliza para medir de forma continua un pH y una concentración de diversos analitos en sudor, de un individuo mientras realiza deporte.
Este sensor (1) está diseñado para ser portado, o ajustado, en accesorios, y/o ropa, manteniéndose así en contacto con la piel del individuo para medir de forma continua el pH y la concentración de ciertos analitos del sudor del individuo, y asi producir un diagnóstico temprano de posibles adversidades de la salud.
Más concretamente, tal como se muestra en la figura 1 , el sensor (1) comprende un soporte (2) vinculabie con unos medios de transporte de fluidos (3) para transportar y analizar el sudor. Este soporte (2) comprende un primer medio de sujeción (4), tai como un brazalete, para fijar, de forma removible, el sensor a una muñeca del individuo, así como un segundo medio de sujeción (5), para fijar, de forma removible, ios medios de transporte de fluidos (3) al sensor (1), debido a que dichos medios de transporte de fluidos (3) son desechabies y están compuestos de una tira de papel en forma sensiblemente de Y. Cabe destacar, que ambas partes son fácilmente alineadas y encajadas a presión con 4 postes en los orificios correspondientes de una PCB,
El soporte contiene unas sujeciones que aseguran el buen contacto y alineamiento del pape! con los chips en el lector.
Más concretamente, los medios de transporte de fluidos (3) comprenden: un primer microcanaí (6), un segundo microcanaí (7), un tercer microcanaí (8) y una almohadilla absorbente (9). El primer microcanaí (6) comprende una primera entrada y una primera salida, donde la primera entrada está vinculada con un parche (10) destinado a ser fijado en la piel del individuo para contactar y absorber el sudor. De este modo, cuando el sensor (1) está en uso, el sudor se desplaza desde la primera entrada hasta la almohadilla absorbente (9). Más concretamente, el segundo microcanaí (7) comprende una segunda entrada y una segunda salida, donde la segunda entrada está vinculada con un recipiente (11 ), tai como un "biíster", que a su vez contiene una composición de referencia con reactivos enzimáticos en forma líquida, y la segunda salida está vinculada con la primera salida del primer microcanaí (8). De este modo, cuando el sensor (1) está en uso, el individuo presiona el recipiente (11) que libera la composición de referencia y esta se desplaza desde la segunda entrada hasta la almohadilla absorbente (9).
El tercer microcanaí (8) comprende una tercera entrada y una tercera salida, donde la tercera entrada está vinculada con la primera y la segunda salida, y la tercera salida está vinculada con la almohadilla absorbente (9). De este modo, cuando el sensor (1) está en uso, la almohadilla absorbente (9) produce el desplazamiento del sudor a través del primer microcanaí, y de la composición de referencia a través del segundo microcanaí; y dicho sudor y dicha composición de referencia se mezclan por difusión a lo largo del tercer microcanaí. Más concretamente, la almohadilla absorbente (9) mantiene continuamente el bombeo por capilaridad del sudor y de la composición de referencia.
Preferentemente, la composición de referencia comprende sales hidrolíticamente activas, glucosa oxidasa entre 8 y640U/mi, peroxidasa entre 64 y 2580 U/mi y ferroceno entre 2.5 y10 mM. De este modo, la composición de referencia es un tampón de pH 7 que también contiene enzimas y mediadores, preferente mediadores redox, que dirige el bioreconocimiento y la transducción de las especies bioquímicas. En esta realización preferente estas enzimas y mediadores reaccionan con la glucosa del sudor, obteniendo una reacción química completa resultante de la mezcla total del sudor con la composición de referencia de la siguiente manera:
GOx (glucosa oxidasa)
Glucosa + G2 + H20 > Acido glucónico + H202
HRP (peroxidasa)
H20 + 2Ferroceno > H20 + 2Ferricinio+
+
H202 + 2Ferroceno > H20 + 2Ferricinio
De este modo, se obtiene que la relación entre el ferricinio, el peróxido de hidrogeno y la glucosa es de 2:1 :1 , y por tanto el sensor (1) pude monitorizar el nivel de glucosa del individuo.
Para monitorizar dicho pH y el nivel de glucosa, tal y como se muestra en la figura 2, el soporte (2) comprende una placa de circuito impreso (12) que a su vez comprende un primer y un segundo transistor selectivo de iones (13, 14), un sensor electroquímico (15) con tres electrodos, y una unidad de transmisión de datos (17), todos ellos vinculados con una unidad de procesado (16).
El primer transistor selectivo de iones (13) está destinado a contactar con el primer microcanal (8) para realizar una primera medida que comprende el valor de pH del sudor, mientras que el segundo transistor selectivo de iones (14) está destinado a contactar con el segundo microcanal (7) para realizar una segunda medida que comprende el valor de del pH de la composición de referencia. De este modo, el primer transistor selectivo de iones (13) es un transistor selectivo de iones de medida (ISFET), mientras que el segundo transistor selectivo de iones (14) es un transistor selectivo de iones de referencia (REFET), produciendo resultados altamente fiables.
Alternativamente, el primer transistor selectivo de iones (13) es un ISFET con una membrana selectiva que permite detectar otros iones, diferentes a los iones de hidrógeno, tal como cloruros, sodio, potasio o calcio. Alternativamente, el soporte (2) comprende una pluralidad de primeros transistores selectivos de iones (13) de manera que se puede medir simultáneamente la concentración varios iones en el primer mícrocanal (6). Cabe destacar que la polarización de la puerta del primer y el segundo transistor selectivo de iones (13, 14) se realiza con un electrodo común que esté en contacto con la mezcla de sudor y composición de referencia en estado líquido, por ejemplo uno de los electrodos del sensor electroquímico (15). Más concretamente, el sensor electroquímico (15) está destinado a contactar con el tercer microcanal (8) para realizar una tercera medida de la concentración de productos seleccionados de entre peróxido de hidrógeno y el catión ferricinio.
Por otro lado, a partir de la primera y la segunda medida, la unidad de procesado (18) calcula diferenciaimente el pH del sudor, y a partir de la tercera medida, la unidad de procesado (16) calcula el valor de la concentración de glucosa.
La unidad de transmisión de datos (17) conforma una red inalámbrica, preferentemente tipo bluetooth, con un dispositivo externo como una Tablet, ordenador o teléfono inteligente, no representado, para que represente y/o almacena el valor del pH del sudor y el valor de la concentración de productos seleccionados de entre peróxido de hidrógeno catión ferricinio, y catión hexaminorutenio (II).
Cabe destacar que soporte (2) comprende un sistema de alimentación eléctrica que alimenta: al primer y el segundo transistor selectivo de iones (13, 14), al sensor electroquímico (15), a la unidad de transmisión de datos (17), y a la unidad de procesado (16). Adicionalmente, el soporte (2) comprende una unidad de regulación eléctrica, vinculada con dicho sistema de alimentación eléctrica que provee los potenciales adecuados para que las reacciones químicas completas ocurran.
Ejemplos de medida
Mediante esta realización preferente, se han realizado una serie de medidas para demostrar el correcto funcionamiento del sensor (1), así como con comprobar que puede realizar medidas superiores a una hora. Cabe destacar que estas medidas se han realizado considerado que un individuo cuando hace ejercicio produce de media una cantidad de Ι μί/ΓϊΐΙη/στη2, de este modo el primer, el segundo y el tercer microcanai (6, 7, 8) deben tener 2 mm de ancho y 4 cm de longitud para generar un flujo de 2 pL/min de este modo el parche (10) presenta un área de al menos 2 cm2. Cabe destacar que el primer, el segundo y el tercer microcana! (6, 7, 8) están realizados en papel Whatman No.1.
Un primer ejemplo de medida se muestra en la figura 3 y representa de forma continua en el tiempo la diferencia de potencia! entre la primera y la segunda medida (mV) durante un periodo de 3000 s.
Un segundo ejemplo de medida se muestra en la figura 4 y representa de forma continua en el tiempo la relación entre la corriente (mA) de la tercera medida y la concentración de glucosa en el sudor (mM) durante un periodo de 12000 s.
Un tercer ejemplo de medida se muestra en la figura 5 y representa de forma continua en el tiempo la diferencia de potencia! entre la primera y la segunda medida (mV) para diferente valores de pH del sudor, y la corriente (A) de la tercera medida para diferentes concentraciones de glucosa en el sudor (mM) durante un periodo de 5000 s.
En otra realización preferente, no representada, la composición de referencia está comprendida en forma deshidratada en un contenedor absorbente, que está en contacto con la segunda entrada, de modo que cuando el sensor está en uso, el sudor se desplaza desde la primera entrada hasta llegar a la segunda entrada, de manera que la composición de referencia se disuelve en el sudor y cuando el segundo microcanai está totalmente mojado se establece un gradiente de concentración por difusión de la composición de referencia, que se desplaza hasta la segunda salida y luego es arrastrada por el flujo del sudor hasta la almohadilla absorbente.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S
1 .- Sensor (1 ) portable por un individuo para medir de forma continua el pH y la concentración de analitos en sudor de un individuo, donde el sensor (1 ) comprende un soporte (2) y unos medios de transporte de fluidos (3) para transportar y analizar el sudor, y vinculables con el soporte (2), estando el sensor (1 ) caracterizado porque:
» los medios de transporte de fluidos (3) comprenden:
o un primer microcanal (6) con una primera entrada y una primera salida, donde la primera entrada está destinada a comprender el sudor,
o al menos un segundo microcanal {7} con una segunda entrada y una segunda salida, donde la segunda entrada está destinada a comprender una composición referencia,
o un tercer microcanal (8) con una tercera entrada y una tercera salida, donde la tercera entrada está vinculada con la primera y la segunda salida, y
o una almohadilla absorbente (9) vinculada con la tercera salida y destinada a producir el desplazamiento del sudor a través del primer microcanal, y de la composición de referencia a través del segundo microcanal; y destinada a mezclar el sudor con la composición de referencia a lo largo del tercer microcanal, y
* el soporte (2) comprende:
o un primer transistor selectivo de iones (13) destinado a contactar con el primer microcanal (6) para realizar una primera medida del pH del sudor, o un segundo transistor selectivo de iones (14) desfinado a contactar con el segundo microcanal (6) para realizar una segunda medida que comprende el valor del pH de la composición de referencia, y o un sensor electroquímico (15) destinado a contactar con el tercer microcanal (8) para realizar una tercera media que comprende la concentración de al menos un producto obtenido de la reacción entre el sudor y la composición de referencia , y
o una unidad de procesado (16) vinculada con el sensor electroquímico (15) y con el primer y el segundo transistor (13, 14), donde a partir de la primera y la segunda medida la unidad de procesado (16) calcula diferenciaimente el pH del sudor, y a partir de la tercera medida la unidad de procesado (16) calcula el valor de la concentración de los analitos del sudor.
2 - Sensor según la reivindicación 1 , caracterizado por que el soporte (2) comprende una unidad de memoria para almacenar el valor del pH del sudor y el valor de la 5 concentración de los analitos del sudor.
3. - Sensor según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que el soporte comprende una unidad de transmisión de datos (17) vinculada con la unidad de procesado (16) para establecer una comunicación con un dispositivo externo que representa y/o almacena el o valor del pH del sudor y el valor de la concentración de los analitos del sudor.
4. - Sensor según la reivindicación 3, caracterizado por que el dispositivo externo es una Tabiet, ordenador o teléfono inteligente.
5 5.- Sensor según la reivindicación 1 , caracterizado por que el soporte (2) comprende una unidad de visualización para representar el valor del pH del sudor y la concentración de ios analitos del sudor.
6. - Sensor según la reivindicación 3, caracterizado por que el soporte (2) comprende una0 placa de circuito impreso, que a su vez comprende el primer y el segundo transistor selectivo de iones (13, 14), el sensor electroquímico (15), la unidad de transmisión de datos (17) y la unidad de procesado (16),
7. - Sensor según la reivindicación 6, caracterizado por que el soporte (2) comprende un5 primer medio de sujeción (4) vinculado con el circuito impreso para fijar, de forma removible, el sensor (1 ) a una parte del cuerpo del individuo, donde cuando el sensor (1 ) está en uso la primera entrada se encuentra en contacto con la piel del usuario permitiendo a la primera entrada comprender una muestra continua de sudor del individuo.
0
8. - Sensor según la reivindicación 6, caracterizado por que el soporte (2) comprende un segundo medio de sujeción (5) vinculado con el circuito impreso para fijar, de forma removible, los medios de transporte de fluidos (3) al circuito impreso. 5
9.- Sensor según la reivindicación 1 , caracterizado por que el primer, el segundo y el tercer microcanal (6, 7, 8) forman un único cuerpo desechabie y está realizados con un material con propiedades absorbentes.
10.- Sensor según la reivindicación 9, caracterizado por que el material con propiedades absorbentes es seleccionado entre al menos uno de ios siguientes materiales: papel, celulosa, nitroceiulosa, polifluoruro de vinilideno, poiisulfona, nylon, y una combinación de los anteriores.
1 1 Sensor según la reivindicación 1 , caracterizado por que la composición de referencia comprende:
a) sales hidrolíticamente activas seleccionadas de entre fosfato de sodio y cloruro sódico, y
b) al menos un reactivo enzimático seleccionado de la lista que consiste en: glucosa oxidasa, lactato oxidasa, peroxidasa, alanina deshidrogenasa, diaforasa, nicotinamida adenina dinucieótido (NAD+) y una combinación de ios anteriores y
c) al menos un mediador seleccionado de la lista que consiste en ferroceno, o hexaminorutenio (iii).
12.- Sensor según la reivindicación 1 1 , caracterizado por que el producto de la reacción entre el sudor y los reactivos enzimáticos y/o los mediadores es peróxido de hidrógeno, catión ferricinio, o catión hexaminorutenio (II).
13. - Sensor según la reivindicación 1 , caracterizado por que la composición de referencia está comprendida en forma deshidratada en un contenedor absorbente, donde este contenedor absorbente está en contacto con la segunda entrada, de modo que cuando el sensor (1 ) está en uso, el sudor se desplaza desde la primera entrada hasta llegar a la segunda entrada, de manera que la composición de referencia se disuelve en el sudor y cuando el segundo microcanal (7) está totalmente mojado se establece un gradiente de concentración por difusión de la composición de referencia que se desplaza hasta la segunda salida y luego es arrastrada por el sudor hasta la almohadilla absorbente (9).
14. - Sensor según la reivindicación 1 , caracterizado por que la composición de referencia está comprendida en forma líquida en un recipiente (1 1 ), donde este recipiente (1 1 ) está en contacto con la segunda entrada, de modo que cuando el sensor (1 ) está en uso, el recipiente (1 1 ) libera la composición de referencia que se desplaza desde la segunda entrada hasta ¡a almohadilla absorbente (9).
15. - Sensor según la reivindicación 1 , caracterizado por que la primera entrada comprende un parche (10) con una primera capa de material con propiedades absorbentes para contactar con ia piel del individuo, una segunda capa de material de material adhesivo para fijar la primera capa a la piel del individuo y una tercera capa de materia aislante para cubrir ia segunda capa.
16. - Sensor según la reivindicación 1 , caracterizado por que ios medios de transporte de fluidos (3) comprenden varios segundos microcanaies (7), cada uno de los cuales transporta una composición de referencia distinta.
17. · Sensor según la reivindicación 16, caracterizado por que comprende tres segundos microcanaies (7), donde uno de estos segundos microcanaies (7) está destinado a sales hídrolíticamente activas, otro para enzimas, y otro para mediadores.
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