WO2018016513A1 - Method for producing polymer having amino group at end - Google Patents

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WO2018016513A1
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polymer
oxazoline
azide
amino group
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片岡　一則
重仁 大澤
健介 長田
石井　武彦
宏泰 武元
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公益財団法人川崎市産業振興財団
国立大学法人東京大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/02—Polyamines

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a polymer having an amino group at a terminal.
  • the method for producing a polymer having an amino group at the terminal of the present invention can introduce an amino group to the terminal of a polymer chain obtained by living cationic polymerization even with a relatively short reaction time, and has a high conversion rate. It is possible to obtain a polymer having an amino group at the terminal.
  • the living cationic polymerization method is not particularly limited, including conventionally known methods.
  • Examples of the method of living cationic polymerization include a method of living cationic polymerization of a monomer in a solvent using an initiator.
  • the living cationic polymerization is usually carried out with stirring.
  • aprotic solvent examples include acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), tetrahydrofuran (THF), cyanobenzene, phenylacetonitrile, chlorobenzene, Nitromethane etc. are mentioned.
  • the amount of the solvent used is usually 50 to 500 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the monomer.
  • the polymerization temperature is usually 20 to 130 ° C. From the viewpoint of narrowing the molecular weight distribution of the polymer obtained by living cationic polymerization, the polymerization temperature is preferably 35 to 45 ° C. When the molecular weight distribution of the polymer obtained by living cationic polymerization may be wide, the temperature is preferably 80 to 130 ° C. in order to shorten the reaction time in the step (A).
  • the polymerization may be carried out under any conditions of reduced pressure, increased pressure, and normal pressure, but is preferably performed at normal pressure from the viewpoint of production cost.
  • the reaction can be performed in the air, but from the viewpoint of suppressing the occurrence of side reactions, the reaction may be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen or a rare gas.
  • Step (B) The production method of the present invention preferably has a step (B), and the step (B) is a step of obtaining the polymer having an azide group at the terminal of the polymer chain by stopping the living cationic polymerization using an azido reagent. It is. That is, the step (B) is a step of stopping the living cationic polymerization in the step (A). Step (B) is characterized in that the living cationic polymerization is stopped using an azidation reagent.
  • the trisubstituted phosphine is preferably triphenylphosphine or trimethylphosphine which is easy to handle and can be obtained at a low cost.
  • step (C) a polymer having an azido group at the end of the polymer chain is reacted with a trisubstituted phosphine to convert the azide group into an iminophosphorane group, thereby obtaining a polymer having an iminophosphorane group at the end. It is done.
  • step (C) when or after the trisubstituted phosphine is added, the temperature is preferably 25 to 80 ° C, more preferably 35 to 45 ° C. Within the said range, since an azide group can be rapidly converted into an iminophosphorane group, it is preferable.
  • the reaction time is not particularly limited, but it is sufficient if it is performed for 1 minute or longer.
  • the step (D) is preferably performed at a temperature of 10 to 80 ° C., more preferably 25 to 30 ° C. Within the said range, since an iminophosphorane group can be rapidly hydrolyzed and converted into an amino group, it is preferable.
  • Polymer having amino group at terminal By the production method of the present invention, a polymer having an amino group at the terminal can be produced. A polymer having an amino group at the terminal can be reacted with various substances because the amino group is a highly reactive functional group. It is also possible to use a polymer having an amino group at the terminal as a macroinitiator and initiate polymerization of other monomers from the terminal amino group to obtain a block copolymer. In particular, when a poly (2-oxazoline) having an amino group at the terminal is produced, the poly (2-oxazoline) can be used for various applications where use of the poly (2-oxazoline) is expected.
  • the azide-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) (440 mg, 0.10 mmol) obtained in the steps (A-1) and (B-1) was dissolved in 20 mL of methanol, followed by TPP (520 mg, 2.0 mmol) was added.
  • amide-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) can be obtained with high amine conversion (96%) even when the reaction time after adding NaN 3 is 1 hour. I was able to. Even when the reaction time was 1 hour, the amine conversion rate was the same as when the reaction time after adding NaN 3 in steps (A-1) and (B-1) was 24 hours. For this reason, it was found that the reaction time after adding NaN 3 was sufficient even for 1 hour.
  • the mixture was precipitated into 100 mL diethyl ether, the precipitate was filtered and dried under reduced pressure.
  • the synthesized PEtOx-b-PLys (TFA) was SEC (GPC TOSOH HLC8220 system equipped with G4000HHR and G3000HHR as columns, manufactured by Tosoh Corporation, Tokyo, Japan) with DMF containing 10 mM LiCl at 0.8 mL / Elution was performed using min, and evaluation was performed by 1 H-NMR spectroscopy (400 MHz) (JEOL ECS 400, JEOL Ltd., Tokyo, Japan).
  • the SEC elution curve showed that the molecular weight was shifted to a high value region having a unimodal distribution (FIG. 4 (a)).
  • a peak corresponding to the L-Lys (TFA) polymerization unit was observed at 1.30 to 1.90 ppm (e in FIG. 4B), and the peak of the L-Lys (TFA) polymerization unit was observed.
  • the average degree of polymerization was judged to be 74 (FIG. 4b).
  • the polymerization and termination operations were performed under an argon atmosphere.
  • the obtained mixed solution was filtered to remove unreacted NaN 3 , and then the mixed solution was dialyzed 5 times with water.
  • Steps (C-2) and (D-2) Conversion of azide-terminated poly (2-n-propyl-2-oxazoline) to amine-terminated poly (2-n-propyl-2-oxazoline)>
  • the azide-terminated poly (2-n-propyl-2-oxazoline) (420 mg, 0.10 mmol) obtained in the steps (A-2) and (B-2) was dissolved in 20 ml of methanol. Subsequently, TPP (520 mg, 2.0 mmol) was added.
  • Example 3 Production of amine-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) (PEtOx-NH 2 ) by one-pot synthesis The process of Example 1 until just before termination of the living cation ring-opening polymerization, ie, before adding NaN 3 Living cation ring-opening polymerization was carried out in the same manner as (A-1) and (B-1).
  • the solution to which TPP was added was stirred at 40 ° C. for 3 hours. Thereafter, the solution was diluted 2 times with water to complete the conversion to amine, and unreacted TPP was precipitated.

Abstract

The purpose of the present invention is to provide a method for producing a polymer having an amino group at the end with which it is possible to obtain a polymer having an amino group at the end at a high conversion rate even by a relatively short reaction time. This method for producing a polymer having an amino group at the end has a step (C) that reacts a polymer having an azide group at the end of the polymer chain, obtained by living cationic polymerization, and a tri-substituted phosphine, and obtains a polymer having an iminophosphorane group at the end. In this production method, the polymer having an azide group at the end of the polymer chain is preferably obtained by a step (A) that subjects a monomer to living cationic polymerization and a step (B) that stops the living cationic polymerization using an azidation reagent and obtains a polymer having an azide group at the end of the polymer chain.

Description

末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法Method for producing polymer having amino group at terminal
　本発明は末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a polymer having an amino group at a terminal.
　ポリマー鎖の末端にアミノ基を有するポリマーは、アミノ基が反応性の高い官能基であるため、様々な物質と反応させることが可能である。例えばアミノ基は、カルボキシ基との反応により、アミドを形成するため、カルボキシ基を有する物質と反応させることにより、ポリマーの末端に該物質に由来する性質を付与することができる。 A polymer having an amino group at the end of the polymer chain can be reacted with various substances because the amino group is a highly reactive functional group. For example, since an amino group forms an amide by reaction with a carboxy group, a property derived from the substance can be imparted to the end of the polymer by reacting with a substance having a carboxy group.
　ところで、２‐オキサゾリン類をリビングカチオン開環重合することにより得られるポリ（２‐オキサゾリン類）は、生物学的応用が期待されるポリマーであり、近年盛んに研究がされている。 By the way, poly (2-oxazolines) obtained by subjecting 2-oxazolines to living cationic ring-opening polymerization are polymers that are expected to be biologically applied, and have been actively studied in recent years.
　２‐オキサゾリン類としては、２位に様々な置換基を有するものが知られており、その置換基によって、様々な物性を有するポリ（２‐オキサゾリン類）を得ることが可能である。 As 2-oxazolines, those having various substituents at the 2-position are known, and poly (2-oxazolines) having various physical properties can be obtained by the substituents.
　例えば、２位がメチル基である２‐メチル‐２‐オキサゾリンを重合することにより得られたポリ（２‐メチル‐２‐オキサゾリン）および２位がエチル基である２‐エチル‐２‐オキサゾリンを重合することにより得られたポリ（２‐エチル‐２‐オキサゾリン）は、親水性であり、かつ生体適合性のあるポリマーとしてアメリカ食品医薬品局（U.S. Food and Drug Administration）に承認されている。 For example, poly (2-methyl-2-oxazoline) obtained by polymerizing 2-methyl-2-oxazoline in which the 2-position is a methyl group and 2-ethyl-2-oxazoline in which the 2-position is an ethyl group Poly (2-ethyl-2-oxazoline) obtained by polymerization is hydrophilic and biocompatible and has been approved by the US Food and Drug Administration (US Food and Drug Administration).
　また、２位がｎ‐プロピル基である２‐ｎ‐プロピル‐２‐オキサゾリンを重合することにより得られたポリ（２‐ｎ‐プロピル‐２‐オキサゾリン）、および２位がｉｓｏ‐プロピル基である２‐ｉｓｏ‐プロピル‐２‐オキサゾリンを重合することにより得られたポリ（２‐ｉｓｏ‐プロピル‐２‐オキサゾリン）は、生理的温度近くで下限臨界溶液温度（ＬＣＴＳＴ）を示す熱応答性重合体として知られている。 In addition, poly (2-n-propyl-2-oxazoline) obtained by polymerizing 2-n-propyl-2-oxazoline in which the 2-position is an n-propyl group, and the 2-position is an iso-propyl group Poly (2-iso-propyl-2-oxazoline) obtained by polymerizing a certain 2-iso-propyl-2-oxazoline has a thermoresponsive weight that exhibits a lower critical solution temperature (LCTST) near physiological temperature. Known as coalescence.
　また、重合条件を最適化することにより、ポリ（２－オキサゾリン類）の分子量分布（Ｍｗ/Ｍｎ）を狭くすることが提案されている（例えば、非特許文献１参照）。非特許文献１では、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳ（マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析計）測定で求めたＭｗ/Ｍｎが１．０１であるポリ（２－オキサゾリン類）が開示されている。 Further, it has been proposed to narrow the molecular weight distribution (Mw / Mn) of poly (2-oxazolines) by optimizing the polymerization conditions (see, for example, Non-Patent Document 1). Non-Patent Document 1 discloses poly (2-oxazolines) having Mw / Mn of 1.01 determined by MALDI-TOF MS (Matrix Assisted Laser Desorption / Ionization Time-of-Flight Mass Spectrometer) measurement.
　ポリ（２－オキサゾリン類）は、表面コート、タンパク質コート、ヒドロゲル、薬物担体等の様々な用途での利用が検討されている。ポリ（２－オキサゾリン類）を様々な用途で利用するために、ポリ（２－オキサゾリン類）のポリマー鎖の末端に定量的に官能基を導入することが求められている。特に末端に一級アミノ基を有するポリ（２－オキサゾリン類）は、該アミノ基を介してポリマー鎖の末端に蛍光プローブ、ペプチド、抗体等を導入することができるため有用である。また、末端に一級アミノ基を有するポリ（２－オキサゾリン類）は、該アミノ基から、α‐アミノ酸Ｎ‐カルボン酸無水物（ＮＣＡ）の重合を開始することにより、ポリ（２－オキサゾリン類）－ｂ－ポリ（アミノ酸）ブロック共重合体を得ることができる。 Poly (2-oxazolines) are being studied for use in various applications such as surface coats, protein coats, hydrogels, and drug carriers. In order to use poly (2-oxazolines) in various applications, it is required to introduce functional groups quantitatively at the ends of the polymer chains of poly (2-oxazolines). In particular, poly (2-oxazolines) having a primary amino group at the terminal is useful because a fluorescent probe, peptide, antibody or the like can be introduced into the terminal of the polymer chain via the amino group. In addition, poly (2-oxazolines) having a primary amino group at the terminal can be obtained by initiating polymerization of α-amino acid N-carboxylic acid anhydride (NCA) from the amino group. A b-poly (amino acid) block copolymer can be obtained.
　このような様々な用途に用いることが可能な、末端に一級アミノ基を有するポリ（２－オキサゾリン類）を得る方法がすでに報告されている（例えば、非特許文献２～４参照）。 A method for obtaining a poly (2-oxazoline) having a primary amino group at the terminal that can be used for such various uses has already been reported (see, for example, Non-Patent Documents 2 to 4).
　非特許文献２では、３工程で末端に一級アミノ基を有するポリ（２－オキサゾリン類）を得る方法が開示されている。非特許文献２では、アミン変換率が８９％である態様が開示されている。非特許文献２は具体的には、第一工程として、２‐イソプロピル‐２‐オキサゾリンを重合し、ＮａＯＨ／メタノール溶液を用いて重合を終了させ、末端にヒドロキシ基を有するポリ（２‐イソプロピル‐２‐オキサゾリン）を得て、第二工程として前記ポリマーを、フタルイミド、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）およびアゾジカルボン酸ジエチル存在中で２４時間反応させることにより、末端にフタルイミド基を有するポリ（２‐イソプロピル‐２‐オキサゾリン）を得て、第三工程として、フタルイミド基をヒドラジン一水和物で２４時間処理することにより、アミノ基へ変換することが開示されている。 Non-Patent Document 2 discloses a method for obtaining poly (2-oxazolines) having a primary amino group at the terminal in three steps. Non-Patent Document 2 discloses an embodiment in which the amine conversion rate is 89%. Specifically, Non-Patent Document 2 specifically describes, as the first step, 2-isopropyl-2-oxazoline is polymerized, the polymerization is terminated using a NaOH / methanol solution, and poly (2-isopropyl- 2-oxazoline) and, as a second step, the polymer is reacted in the presence of phthalimide, triphenylphosphine (TPP) and diethyl azodicarboxylate for 24 hours to obtain poly (2-isopropyl) having a terminal phthalimide group. -Oxazoline) and converting the phthalimide group to an amino group by treating with hydrazine monohydrate for 24 hours is disclosed as a third step.
　非特許文献３では、非特許文献２よりも一工程少ない方法が開示されている。非特許文献３では、２‐イソプロピル‐２‐オキサゾリンを重合し、４－（Ｎ－Ｂｏｃ－アミノ）－ピペリジンを用いて、三日間かけて重合反応を終了させ、Ｂｏｃ基（ｔ－ブトキシカルボニル基）の脱保護を、トリフルオロ酢酸を用いて行うことにより、最終的にポリ（２‐イソプロピル‐２‐オキサゾリン）-ピペリジン-４-ＮＨ2で表される重合体を得ている。 Non-Patent Document 3 discloses a method with one step fewer than Non-Patent Document 2. In Non-Patent Document 3, 2-isopropyl-2-oxazoline is polymerized, and 4- (N-Boc-amino) -piperidine is used to terminate the polymerization reaction over 3 days. The Boc group (t-butoxycarbonyl group) ) Is deprotected using trifluoroacetic acid to finally obtain a polymer represented by poly (2-isopropyl-2-oxazoline) -piperidine-4-NH 2 .
　非特許文献４では、２‐エチル‐２‐オキサゾリンを重合し、フタルイミドカリウムを用いて、一晩かけて重合反応を終了させ、さらに一晩かけてヒドラジン処理を行うことにより、アミノ基へ変換することが開示されている。 In Non-Patent Document 4, 2-ethyl-2-oxazoline is polymerized, and the polymerization reaction is completed overnight using potassium phthalimide, and further converted to an amino group by performing hydrazine treatment overnight. It is disclosed.
　非特許文献２～４に開示されていた製造方法では、ポリマー鎖の末端にアミノ基が導入されたポリ（２‐オキサゾリン類）を得ることができるが、リビングカチオン重合の停止およびポリマー鎖の末端にアミノ基を導入するために、数日間にわたる反応を必要としていた。 In the production methods disclosed in Non-Patent Documents 2 to 4, poly (2-oxazolines) having an amino group introduced at the end of the polymer chain can be obtained. In order to introduce an amino group into the reaction, a reaction over several days was required.
　本発明は、比較的短い反応時間でも、高い変換率で末端にアミノ基を有するポリマーを得ることが可能な、末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a method for producing a polymer having an amino group at a terminal, which can obtain a polymer having an amino group at a terminal with a high conversion rate even with a relatively short reaction time.
　本発明者らは、上記課題を達成するため鋭意研究を重ねた結果、リビングカチオン重合により得られた、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーと、三置換ホスフィンとを反応させる工程を有する、末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法は、前記課題を解決することができることを見出し、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies to achieve the above-mentioned problems, the present inventors have a step of reacting a polymer having an azide group at the end of a polymer chain obtained by living cationic polymerization with a trisubstituted phosphine. It has been found that a method for producing a polymer having an amino group at the terminal can solve the above-mentioned problems, and the present invention has been completed.
　すなわち、本発明は、下記［１］～［６］に関する。
　［１］　リビングカチオン重合により得られた、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーと、三置換ホスフィンとを反応させ、末端にイミノホスホラン基を有するポリマーを得る工程（Ｃ）を有する、末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法。 That is, the present invention relates to the following [1] to [6].
[1] A terminal having a step (C) of obtaining a polymer having an iminophosphorane group at the terminal by reacting a polymer having an azide group at the terminal of the polymer chain obtained by living cationic polymerization with a trisubstituted phosphine. A method for producing a polymer having an amino group.
　［２］　前記ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーが、モノマーをリビングカチオン重合する工程（Ａ）および、アジド化試薬を用いて前記リビングカチオン重合を停止し、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーを得る工程（Ｂ）により得られる、［１］に記載の末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法。 [2] The step (A) in which the polymer having an azide group at the end of the polymer chain terminates the living cationic polymerization of the monomer with the living cationic polymerization, and the azido group is terminated at the end of the polymer chain by using an azide reagent. The method for producing a polymer having an amino group at a terminal according to [1], which is obtained by the step (B) of obtaining a polymer having the same.
　［３］　前記末端にイミノホスホラン基を有するポリマーのイミノホスホラン基を加水分解し、末端にアミノ基を有するポリマーを得る工程（Ｄ）を有する、［１］または［２］に記載の末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法。 [3] The terminal according to [1] or [2], comprising a step (D) of hydrolyzing an iminophosphorane group of the polymer having an iminophosphorane group at the terminal to obtain a polymer having an amino group at the terminal A method for producing a polymer having an amino group.
　［４］　前記工程（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）をワンポット合成により行う、［２］に記載の末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法。 [4] The method for producing a polymer having an amino group at the end according to [2], wherein the steps (A), (B), and (C) are performed by one-pot synthesis.
　［５］　前記工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）を連続的に行う、［３］に記載の末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法。 [5] The method for producing a polymer having an amino group at a terminal according to [3], wherein the steps (A), (B), (C), and (D) are continuously performed.
　［６］　前記ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーが、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリ（２‐オキサゾリン類）である、［１］～［５］のいずれか一項に記載の末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法。 [6] The polymer according to any one of [1] to [5], wherein the polymer having an azide group at the end of the polymer chain is a poly (2-oxazoline) having an azide group at the end of the polymer chain. A method for producing a polymer having an amino group at a terminal.
　本発明の末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法は、比較的短い反応時間でも、リビングカチオン重合により得られたポリマー鎖の末端にアミノ基を導入することが可能であり、また、高い変換率で末端にアミノ基を有するポリマーを得ることが可能である。 The method for producing a polymer having an amino group at the terminal of the present invention can introduce an amino group to the terminal of a polymer chain obtained by living cationic polymerization even with a relatively short reaction time, and has a high conversion rate. It is possible to obtain a polymer having an amino group at the terminal.
実施例１の工程（Ａ－１）、（Ｂ－１）で得られた白色粉末のＳＥＣ溶出曲線（ａ）、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳのスペクトル（ｂ）、ＩＲスペクトル（ｃ）を示す。なお、（ｂ）ＭＳスペクトルにおいて、左側がスペクトル全体、右側が４３００－４６００ｍ／ｚを拡大した部分である。The SEC elution curve (a) of the white powder obtained in steps (A-1) and (B-1) of Example 1, the spectrum (b) of MALDI-TOF MS, and the IR spectrum (c) are shown. In the (b) MS spectrum, the left side is the whole spectrum, and the right side is an enlarged portion of 4300-4600 m / z. 実施例１の工程（Ａ－１）、（Ｂ－１）で得られた白色粉末のｉｏｎ－ｅｘｃｈａｎｇｅ　ＨＰＬＣ溶出曲線（破線）および、工程（Ｃ－１）、（Ｄ－１）で得られた白色粉末のｉｏｎ－ｅｘｃｈａｎｇｅ　ＨＰＬＣ溶出曲線（実線）を示す。Obtained by ion-exchange HPLC elution curve (dashed line) of the white powder obtained in steps (A-1) and (B-1) of Example 1 and steps (C-1) and (D-1). An ion-exchange HPLC elution curve (solid line) of white powder is shown. 実施例１における、ＴＰＰとの反応時間に対する、アジド基のアミノ基への変換率（ａ）、およびリビングカチオン重合の停止反応の反応時間に対する、アジド基のアミノ基への変換率（ｂ）を示す。In Example 1, the conversion rate (a) of an azide group to an amino group with respect to the reaction time with TPP, and the conversion rate (b) of an azide group to an amino group with respect to the reaction time of the termination reaction of living cationic polymerization Show. 実施例１における、ＰＥｔＯｘ－ｂ－ＰＬｙｓ（ＴＦＡ）のＳＥＣ溶出曲線（ａ）および、合成したブロック共重合体の1Ｈ－ＮＭＲスペクトル（ｂ）を示す。なお、（ａ）ＳＥＣ溶出曲線において、実線がＬｙｓ（ＴＦＡ）－ＮＣＡ重合後のブロック共重合体のＳＥＣ溶出曲線であり、破線が、Ｌｙｓ（ＴＦＡ）－ＮＣＡ重合前のアミノ末端ＰＥｔＯｘのＳＥＣ溶出曲線である。2 shows the SEC elution curve (a) of PEtOx-b-PLys (TFA) and the 1 H-NMR spectrum (b) of the synthesized block copolymer in Example 1. In (a) SEC elution curve, the solid line is the SEC elution curve of the block copolymer after Lys (TFA) -NCA polymerization, and the broken line is the SEC elution of amino-terminal PEtOx before Lys (TFA) -NCA polymerization. It is a curve. 実施例２の工程（Ａ－２）、（Ｂ－２）で得られたＰｎＰｒＯｘ‐Ｎ3のＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳのスペクトル（ａ）、工程（Ｃ－２）、（Ｄ－２）で得られたＰｎＰｒＯｘ‐ＮＨ2のｉｏｎ－ｅｘｃｈａｎｇｅ　ＨＰＬＣ溶出曲線（ｂ）を示す。なお、（ａ）ＭＳスペクトルにおいて、左側がスペクトル全体、右側が４１００－４４００ｍ／ｚを拡大した部分である。MALDI-TOF MS spectrum of PnPrOx-N 3 obtained in steps (A-2) and (B-2) of Example 2 (a), obtained in steps (C-2) and (D-2) 2 shows an ion-exchange HPLC elution curve (b) of PnPrOx-NH 2 . In the (a) MS spectrum, the left side is the whole spectrum, and the right side is an enlarged portion of 4100-4400 m / z. 実施例３で得られた白色粉末のｉｏｎ－ｅｘｃｈａｎｇｅ　ＨＰＬＣ溶出曲線を示す。3 shows an ion-exchange HPLC elution curve of the white powder obtained in Example 3.
　次に本発明について具体的に説明する。
　本発明の末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法は、リビングカチオン重合により得られた、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーと、三置換ホスフィンとを反応させ、末端にイミノホスホラン基を有するポリマーを得る工程（Ｃ）を有する。 Next, the present invention will be specifically described.
The method for producing a polymer having an amino group at the terminal of the present invention comprises reacting a polymer having an azide group at the terminal of a polymer chain obtained by living cationic polymerization with a trisubstituted phosphine, and providing an iminophosphorane group at the terminal. A step (C) of obtaining a polymer having
　本発明の製造方法は、前記ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーが、モノマーをリビングカチオン重合する工程（Ａ）および、アジド化試薬を用いて前記リビングカチオン重合を停止し、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーを得る工程（Ｂ）により得られることが好ましい。また、本発明の製造方法は、前記末端にイミノホスホラン基を有するポリマーのイミノホスホラン基を加水分解し、末端にアミノ基を有するポリマーを得る工程（Ｄ）を有することが好ましい。
　なお、本発明においてアミノ基とは、通常一級のアミノ基、すなわち‐ＮＨ2を意味する。
　以下、本発明の製造方法の各工程を説明する。 In the production method of the present invention, the polymer having an azide group at the end of the polymer chain is a step (A) in which a monomer is living cationically polymerized, and the living cationic polymerization is stopped using an azido reagent, and the end of the polymer chain is terminated. It is preferably obtained by the step (B) for obtaining a polymer having an azide group. Moreover, it is preferable that the manufacturing method of this invention has the process (D) which hydrolyzes the iminophosphorane group of the polymer which has an iminophosphorane group at the said terminal, and obtains the polymer which has an amino group at the terminal.
In the present invention, the amino group usually means a primary amino group, that is, —NH 2 .
Hereinafter, each process of the manufacturing method of this invention is demonstrated.
　［工程（Ａ）］
　本発明の製造方法は、工程（Ａ）を有することが好ましく、工程（Ａ）はモノマーをリビングカチオン重合する工程である。 [Step (A)]
It is preferable that the manufacturing method of this invention has a process (A), and a process (A) is a process of carrying out living cation polymerization of a monomer.
　なお本発明において、リビングカチオン重合には、ビニル基等の鎖状の基が重合する場合だけでなく、環状のモノマーが開環重合する場合を含むものとする。すなわち、本発明においてリビングカチオン重合には、リビングカチオン開環重合を含む。 In the present invention, the living cationic polymerization includes not only the case where a chain group such as a vinyl group is polymerized but also the case where a cyclic monomer is subjected to ring-opening polymerization. That is, in the present invention, living cationic polymerization includes living cationic ring-opening polymerization.
　モノマーとしては、リビングカチオン重合が可能なモノマーであればよく、特に制限は無いが、例えば、２‐オキサゾリン類、オキサジン類、スチレン類、ビニルエーテル類、イソブテン、Ｎ‐ビニルカルバゾール等が挙げられる。モノマーとしては、１種単独で用いても、２種以上を用いてもよい。 The monomer is not particularly limited as long as it is a monomer capable of living cationic polymerization, and examples thereof include 2-oxazolines, oxazines, styrenes, vinyl ethers, isobutene, and N-vinylcarbazole. As a monomer, 1 type may be used individually or 2 or more types may be used.
　モノマーとしては２‐オキサゾリン類、ビニルエーテル類から選択される少なくとも１種のモノマーであることが好ましく、２‐オキサゾリン類であることが好ましい。
　なお、モノマーが２‐オキサゾリン類である場合には、工程（Ａ）は２‐オキサゾリン類をリビングカチオン重合する工程である。 The monomer is preferably at least one monomer selected from 2-oxazolines and vinyl ethers, and preferably 2-oxazolines.
When the monomer is a 2-oxazoline, step (A) is a step of living cationic polymerization of the 2-oxazoline.
　２‐オキサゾリン類とは、２‐オキサゾリンおよび２‐オキサゾリンの有する水素原子が置換基で置換された、置換‐２‐オキサゾリンが挙げられる。２‐オキサゾリン類としては、２位が置換されていることが好ましい。すなわち、２－オキサゾリン類としては、２‐置換‐２‐オキサゾリンが好ましい。 Examples of 2-oxazolines include substituted-2-oxazolines in which a hydrogen atom of 2-oxazoline and 2-oxazoline is substituted with a substituent. As 2-oxazolines, the 2-position is preferably substituted. That is, 2-substituted-2-oxazolines are preferred as 2-oxazolines.
　オキサジン類としては、オキサジンの各異性体、オキサジンの有する水素原子が置換基で置換された、置換オキサジンが挙げられる。オキサジンとしては４Ｈ‐１，２‐オキサジン、２Ｈ‐１，２‐オキサジン、６Ｈ‐１，２‐オキサジン、４Ｈ‐１，３‐オキサジン、２Ｈ‐１，３‐オキサジン、６Ｈ‐１，３‐オキサジン、４Ｈ‐１，４‐オキサジン、２Ｈ‐１，４‐オキサジン等が挙げられる。 Examples of the oxazines include oxazine isomers and substituted oxazines in which a hydrogen atom of oxazine is substituted with a substituent. Oxazine includes 4H-1,2-oxazine, 2H-1,2-oxazine, 6H-1,2-oxazine, 4H-1,3-oxazine, 2H-1,3-oxazine, 6H-1,3-oxazine 4H-1,4-oxazine, 2H-1,4-oxazine and the like.
　スチレン類としては、スチレンおよびスチレンの有する水素原子が置換基で置換された、置換スチレンが挙げられる。置換スチレンとしては、ビニル基のα位の水素原子が置換基で置換された置換スチレン、フェニル基のオルト位、メタ位、パラ位の少なくとも一か所が置換された置換スチレンが挙げられる。 Examples of styrenes include substituted styrene in which hydrogen atoms of styrene and styrene are substituted with substituents. Examples of the substituted styrene include substituted styrene in which the hydrogen atom at the α-position of the vinyl group is substituted with a substituent, and substituted styrene in which at least one of the ortho-position, meta-position, and para-position of the phenyl group is substituted.
　ビニルエーテル類としては、ＣＨ2＝ＣＨ‐Ｏ‐Ｒで表される化合物が挙げられる。但し、前記Ｒは置換基であり、Ｒの左に位置する酸素原子とは炭素原子で結合する。ビニルエーテル類は、その分子内に極性の高いエーテル構造を有するため、親水性に優れる傾向があり、生体への適用が期待されるため好ましい。 Examples of vinyl ethers include compounds represented by CH 2 ═CH—O—R. However, said R is a substituent and it couple | bonds with the oxygen atom located in the left of R with a carbon atom. Vinyl ethers are preferred because they have a highly polar ether structure in the molecule and therefore tend to be excellent in hydrophilicity and are expected to be applied to living bodies.
　前記モノマーが有していてもよい置換基としては、アルキル基、フルオロ化アルキル基、アリール基、チオール保護体（チオールを保護基へ変換した基）、アミン保護体（アミノ基を保護基へ変換した基）、アルケニル基、アルキニル基、等が挙げられる。 Examples of the substituent that the monomer may have include an alkyl group, a fluorinated alkyl group, an aryl group, a thiol protector (a group obtained by converting a thiol to a protect group), and an amine protector (converting an amino group to a protect group). Group), an alkenyl group, an alkynyl group, and the like.
　また、置換基としては、アルキル基が有する水素原子の少なくとも一つが、アリール基、チオール保護体（チオールを保護基へ変換した基）、アミン保護体（アミノ基を保護基へ変換した基）、アルケニル基、およびアルキニル基から選択される少なくとも１種の基で置換された、置換アルキル基も挙げられる。 In addition, as a substituent, at least one of hydrogen atoms of the alkyl group is an aryl group, a thiol protector (a group obtained by converting a thiol into a protecting group), an amine protector (a group obtained by converting an amino group into a protecting group), Examples also include a substituted alkyl group substituted with at least one group selected from an alkenyl group and an alkynyl group.
　アルキル基としては、炭素数が１～９のアルキル基が好ましく、鎖状アルキル基であっても、環状アルキル基であってもよい。鎖状のアルキル基としては、具体的にはメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉｓｏ‐プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられ、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉｓｏ‐プロピルがより好ましい。環状のアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基が挙げられる。 The alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 9 carbon atoms, and may be a chain alkyl group or a cyclic alkyl group. Specific examples of the chain alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, and the like. Propyl and iso-propyl are more preferred. Examples of the cyclic alkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
　フルオロ化アルキル基としては、前記アルキル基が有する水素原子の少なくとも一つがフッ素原子で置換された基が挙げられる。
　アリール基としては、炭素数が６～１２のアリール基が好ましく、具体的にはフェニル基、ベンジル基、ｏ‐トリル基、ｍ‐トリル基、ｐ‐トリル基、ナフチル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ｍ－ニトロベンジル基等が挙げられ、フェニル基、ベンジル基がより好ましい。 Examples of the fluorinated alkyl group include groups in which at least one hydrogen atom of the alkyl group is substituted with a fluorine atom.
As the aryl group, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms is preferable. Specifically, a phenyl group, a benzyl group, an o-tolyl group, an m-tolyl group, a p-tolyl group, a naphthyl group, an o-nitrobenzyl group. , P-nitrobenzyl group, m-nitrobenzyl group and the like, and phenyl group and benzyl group are more preferable.
　チオール保護体としては、例えば‐Ｓ‐Ｃ‐（Ｐｈ）3で表される基が挙げられる。
　アミン保護体としては、例えば、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）で保護された‐ＮＨ‐Ｂｏｃが挙げられる。 Examples of the thiol protector include a group represented by -SC- (Ph) 3 .
Examples of the protected amine include -NH-Boc protected with a tert-butoxycarbonyl group (Boc group).
　２‐オキサゾリン類としては、前述のように、２‐オキサゾリンおよび置換‐２‐オキサゾリンが挙げられ、２‐置換‐２‐オキサゾリンが好ましい。２‐置換‐２‐オキサゾリンが有する置換基としては、前述の置換基が挙げられる。２‐置換‐２‐オキサゾリンとしては、２‐アルキル‐２‐オキサゾリン、アルキル基の有する水素原子の少なくとも一つが、アルケニル基、アルキニル基、チオール保護体、およびアミン保護体から選択される少なくとも一種で置換された２‐置換アルキル‐２‐オキサゾリンが挙げられる。 Examples of the 2-oxazolines include 2-oxazoline and substituted-2-oxazoline as described above, and 2-substituted-2-oxazoline is preferable. Examples of the substituent that 2-substituted-2-oxazoline has include those described above. The 2-substituted-2-oxazoline is at least one selected from 2-alkyl-2-oxazoline, wherein at least one of the hydrogen atoms of the alkyl group is selected from an alkenyl group, an alkynyl group, a thiol protector, and an amine protector. Examples include substituted 2-substituted alkyl-2-oxazolines.
　２‐アルキル‐２‐オキサゾリンとしては、具体的には、２‐メチル‐２‐オキサゾリン、２‐エチル‐２‐オキサゾリン、２‐ｎ‐プロピル‐２‐オキサゾリン、２‐シクロプロピル‐２‐オキサゾリン、２‐ｉｓｏ‐プロピル‐２‐オキサゾリン、２‐ｉｓｏ‐ブチル‐２‐オキサゾリン、２‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐オキサゾリンが挙げられる。２‐アルキル‐２‐オキサゾリンとしては、アルキル基の炭素数が１～４であることが、効率的な反応の進行の観点から好ましい。 Specific examples of 2-alkyl-2-oxazolines include 2-methyl-2-oxazoline, 2-ethyl-2-oxazoline, 2-n-propyl-2-oxazoline, 2-cyclopropyl-2-oxazoline, 2-iso-propyl-2-oxazoline, 2-iso-butyl-2-oxazoline, 2-tert-butyl-2-oxazoline. As the 2-alkyl-2-oxazoline, the alkyl group preferably has 1 to 4 carbon atoms from the viewpoint of efficient reaction progress.
　２‐置換アルキル‐２‐オキサゾリンとしては、具体的には、下記化合物群（β）で表される、オキサゾリン類が挙げられる。 Specific examples of the 2-substituted alkyl-2-oxazoline include oxazolines represented by the following compound group (β).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 　本発明に用いられるモノマーとしては、少なくとも一部が２‐オキサゾリン類であることが好ましく、２‐オキサゾリン類であることがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 The monomer used in the present invention is preferably at least partially 2-oxazolines, and more preferably 2-oxazolines.
　モノマーとしては、前述のように１種単独で用いても、２種以上を用いてもよい。また、モノマーとして２‐オキサゾリン類を用いる場合には、２‐オキサゾリン類としては、１種単独で用いても、２種以上を用いてもよい。 As the monomer, one kind may be used alone, or two or more kinds may be used as described above. When 2-oxazolines are used as the monomer, the 2-oxazolines may be used alone or in combination of two or more.
　なお、モノマーとして２‐オキサゾリン類を用いる場合には、モノマー１００モル％中、２‐オキサゾリン類は１～１００モル％であることが好ましく、８０～１００モル％であることがより好ましく、９０～１００モル％であることがより好ましく、１００モル％であることが最も好ましい。２‐オキサゾリン類を用いた場合には本発明で得られる末端にアミノ基を有するポリマーは、末端にアミノ基を有するポリ（２‐オキサゾリン類）であり、ポリ（２‐オキサゾリン類）はその重合を厳密に制御可能であるため好ましい。 When 2-oxazolines are used as the monomer, 2-oxazolines are preferably 1 to 100 mol%, more preferably 80 to 100 mol% in 100 mol% of the monomer, and 90 to More preferably, it is 100 mol%, and most preferably 100 mol%. When 2-oxazolines are used, the polymer having an amino group at the end obtained in the present invention is a poly (2-oxazoline) having an amino group at the end, and poly (2-oxazolines) is a polymerized product thereof. Is preferable because it can be strictly controlled.
　リビングカチオン重合の方法としては、従来公知の方法を始め、特に制限はない。リビングカチオン重合の方法としては例えば、溶媒中で、開始剤を用いてモノマーをリビングカチオン重合する方法が挙げられる。なお、リビングカチオン重合は、通常撹拌を行いながら重合が行われる。 The living cationic polymerization method is not particularly limited, including conventionally known methods. Examples of the method of living cationic polymerization include a method of living cationic polymerization of a monomer in a solvent using an initiator. The living cationic polymerization is usually carried out with stirring.
　モノマーを２種以上使用する場合、例えば２‐オキサゾリン類として２種以上のものを使用する場合には、該モノマーは同時に反応系に添加してもよく、順次添加してもよい。モノマーを順次添加した場合には、ブロック共重合体としてポリマーを得ることができる。 When two or more types of monomers are used, for example, when two or more types of 2-oxazolines are used, the monomers may be added to the reaction system simultaneously or sequentially. When the monomers are sequentially added, a polymer can be obtained as a block copolymer.
　溶媒としては、非プロトン性溶媒を用いることが好ましい。非プロトン性溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シアノベンゼン、フェニルアセトニトリル、クロロベンゼン、ニトロメタン等が挙げられる。溶媒の使用量としては、通常モノマー１００質量部に対して５０～５００質量部である。 As the solvent, it is preferable to use an aprotic solvent. Examples of aprotic solvents include acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), tetrahydrofuran (THF), cyanobenzene, phenylacetonitrile, chlorobenzene, Nitromethane etc. are mentioned. The amount of the solvent used is usually 50 to 500 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the monomer.
　開始剤としては、リビングカチオン重合の開始剤として知られているものが挙げられる。具体的には、ハロゲン化アルキルやハロゲン化アリール、ｐ－トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等が挙げられる。開始剤の使用量としては、通常モノマー１ｍｏｌあたり、０．００１～０．１ｍｏｌ用いられる。 Examples of the initiator include those known as living cationic polymerization initiators. Specific examples include alkyl halides, aryl halides, p-toluenesulfonic acid esters, methanesulfonic acid esters, and trifluoromethanesulfonic acid esters. The amount of initiator used is usually 0.001 to 0.1 mol per mol of monomer.
　重合温度としては、通常は２０～１３０℃である。リビングカチオン重合で得られるポリマーの分子量分布を狭くする観点からは、重合温度としては３５～４５℃であることが好ましい。また、リビングカチオン重合で得られるポリマーの分子量分布が広くても構わない場合には、工程（Ａ）の反応時間を短くするためには、８０～１３０℃であることが好ましい。 The polymerization temperature is usually 20 to 130 ° C. From the viewpoint of narrowing the molecular weight distribution of the polymer obtained by living cationic polymerization, the polymerization temperature is preferably 35 to 45 ° C. When the molecular weight distribution of the polymer obtained by living cationic polymerization may be wide, the temperature is preferably 80 to 130 ° C. in order to shorten the reaction time in the step (A).
　また、重合時間としては通常は１～４８０時間であり、１～２４０時間であることがより好ましい。重合温度が３５～４５℃である場合には、重合時間は２４～１２０時間であることが好ましい。また、重合温度が８０～１３０℃である場合には、重合時間は１～２４時間であることが好ましい。 The polymerization time is usually 1 to 480 hours, more preferably 1 to 240 hours. When the polymerization temperature is 35 to 45 ° C., the polymerization time is preferably 24 to 120 hours. When the polymerization temperature is 80 to 130 ° C., the polymerization time is preferably 1 to 24 hours.
　重合は、減圧、加圧、常圧のいずれの条件で行ってもよいが、製造コストの観点から、常圧で行うことが好ましい。
　また、反応は大気下で行うことが可能だが、副反応の発生を抑制する観点から、窒素下、希ガス下等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。 The polymerization may be carried out under any conditions of reduced pressure, increased pressure, and normal pressure, but is preferably performed at normal pressure from the viewpoint of production cost.
The reaction can be performed in the air, but from the viewpoint of suppressing the occurrence of side reactions, the reaction may be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen or a rare gas.
　［工程（Ｂ）］
　本発明の製造方法は、工程（Ｂ）を有することが好ましく、工程（Ｂ）は、アジド化試薬を用いて前記リビングカチオン重合を停止し、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーを得る工程である。すなわち、工程（Ｂ）は、工程（Ａ）におけるリビングカチオン重合を停止させる工程である。工程（Ｂ）は、アジド化試薬を用いて、リビングカチオン重合を停止させることを特徴とする。 [Step (B)]
The production method of the present invention preferably has a step (B), and the step (B) is a step of obtaining the polymer having an azide group at the terminal of the polymer chain by stopping the living cationic polymerization using an azido reagent. It is. That is, the step (B) is a step of stopping the living cationic polymerization in the step (A). Step (B) is characterized in that the living cationic polymerization is stopped using an azidation reagent.
　前記アジド化試薬とは、アジ化物イオン（Ｎ3 -）を反応系中に放出することが可能な化合物であればよく、特に限定は無いが、無機アジ化物、有機アジ化物が挙げられ、無機アジ化物が好ましい。無機アジ化物としては、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化水素、アジ化鉛等が挙げられる。有機アジ化物としては、ジフェニルリン酸アジド等が挙げられる。アジド化試薬としては、安全性とコスト両面の観点からアジ化ナトリウム、アジ化カリウムが好ましく、アジ化ナトリウムがより好ましい。 The azide reagent is not particularly limited as long as it is a compound that can release azide ions (N 3 − ) into the reaction system, and examples thereof include inorganic azides and organic azides. Azides are preferred. Examples of the inorganic azide include sodium azide, potassium azide, hydrogen azide, lead azide and the like. Examples of the organic azide include diphenyl phosphate azide. As the azide reagent, sodium azide and potassium azide are preferable from the viewpoint of both safety and cost, and sodium azide is more preferable.
　工程（Ｂ）は、工程（Ａ）を行った反応系中に、アジド化試薬を添加することにより行うことができる。なお、アジド化試薬を添加する際および添加した後は、反応溶液を撹拌することが、効率的にリビングカチオン重合を停止するためには好ましい。 Step (B) can be performed by adding an azido reagent to the reaction system in which step (A) has been performed. In addition, when adding and after adding an azidating reagent, it is preferable to stir the reaction solution in order to stop living cationic polymerization efficiently.
　工程（Ｂ）で用いるアジド化試薬の量は、リビングカチオン重合を停止させるのに必要な量であればよく、通常はリビングカチオン重合に用いた開始剤１ｍｏｌに対して、通常は１～１００ｍｏｌ、好ましくは２～５０ｍｏｌ、より好ましくは５～２０ｍｏｌの量で用いられる。 The amount of the azidation reagent used in the step (B) may be an amount necessary for stopping the living cation polymerization, and is usually 1 to 100 mol with respect to 1 mol of the initiator used for the living cation polymerization. The amount is preferably 2 to 50 mol, more preferably 5 to 20 mol.
　工程（Ｂ）は、通常、アジド化試薬を添加した後、０．３～４８時間、好ましくは０．５～２４時間、より好ましくは１～３時間行われる。後述の実施例で示したように、本発明の製造方法は、工程（Ｂ）に要する時間が１時間という、極めて短い場合であっても、充分にリビングカチオン重合を停止させることが可能であるため好ましい。 Step (B) is usually performed for 0.3 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours, more preferably 1 to 3 hours after the addition of the azidation reagent. As shown in the examples described later, the production method of the present invention can sufficiently stop the living cationic polymerization even when the time required for the step (B) is as short as 1 hour. Therefore, it is preferable.
　工程（Ｂ）では、アジド化試薬を添加する際、または添加した後に、加熱を行い、反応系中の温度、すなわち、反応溶液の温度を工程（Ａ）よりも上げてもよい。具体的には、工程（Ｂ）ではアジド化試薬を添加する際、または添加した後、２５～８０℃とすることが好ましく、６０～８０℃とすることがより好ましい。前記範囲内では、アジド化試薬の溶解性が向上し、速やかにリビングカチオン重合を停止させることができるため好ましい。 In step (B), the temperature in the reaction system, that is, the temperature of the reaction solution may be increased from that in step (A) by heating when adding or after adding the azido reagent. Specifically, in the step (B), the temperature is preferably 25 to 80 ° C., more preferably 60 to 80 ° C. when or after the azidation reagent is added. Within the said range, since the solubility of an azidation reagent improves and living cationic polymerization can be stopped rapidly, it is preferable.
　工程（Ｂ）は、減圧、加圧、常圧のいずれの条件で行ってもよいが、製造コストの観点から、常圧で行うことが好ましい。
　また、工程（Ｂ）は大気下で行うことが可能だが、副反応の発生を抑制する観点から、窒素下、希ガス下等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。 The step (B) may be performed under any conditions of reduced pressure, increased pressure, and normal pressure, but is preferably performed at normal pressure from the viewpoint of manufacturing cost.
Moreover, although the step (B) can be performed in the air, it may be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen or a rare gas from the viewpoint of suppressing the occurrence of side reactions.
　工程（Ｂ）によって、リビングカチオン重合が停止され、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーを得ることができる。
　なお、工程（Ａ）で用いるモノマーが２‐オキサゾリン類である場合には、工程（Ｂ）はアジド化試薬を用いて前記リビングカチオン重合を停止し、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリ（２‐オキサゾリン類）を得る工程である。 By the step (B), the living cationic polymerization is stopped, and a polymer having an azide group at the end of the polymer chain can be obtained.
When the monomer used in the step (A) is a 2-oxazoline, the step (B) stops the living cationic polymerization using an azide reagent, and a poly (( 2-Oxazolines).
　［工程（Ｃ）］
　本発明の製造方法は、工程（Ｃ）を有する。工程（Ｃ）は、リビングカチオン重合により得られた、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーと、三置換ホスフィンとを反応させ、末端にイミノホスホラン基を有するポリマーを得る工程である。 [Step (C)]
The manufacturing method of this invention has a process (C). Step (C) is a step of obtaining a polymer having an iminophosphorane group at the terminal by reacting a polymer having an azide group at the terminal of the polymer chain with a trisubstituted phosphine obtained by living cationic polymerization.
　なお、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーは、好ましくは上述の工程（Ａ）および（Ｂ）により得られるポリマーである。また、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーが、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリ（２‐オキサゾリン類）であることが、精密な末端官能基化の観点から好ましい。 The polymer having an azide group at the end of the polymer chain is preferably a polymer obtained by the above-described steps (A) and (B). In addition, the polymer having an azide group at the end of the polymer chain is preferably a poly (2-oxazoline) having an azide group at the end of the polymer chain from the viewpoint of precise terminal functionalization.
　三置換ホスフィンとは、リン原子に、三つの置換基が結合した構造を有する化合物である。置換基としては、アリール基、アルキル基、ビニル基、アルキニル基から選択される少なくとも一種の置換基が挙げられる。なお、リン原子に結合する三つの置換基は、同一の置換基であってもよく、それぞれ別の置換基であってもよい。 Trisubstituted phosphine is a compound having a structure in which three substituents are bonded to a phosphorus atom. Examples of the substituent include at least one substituent selected from an aryl group, an alkyl group, a vinyl group, and an alkynyl group. Note that the three substituents bonded to the phosphorus atom may be the same substituent or different substituents.
　アリール基としては、炭素数６～１２のアリール基が好ましく、具体的には、フェニル基、ベンジル基、ｏ‐トリル基、ｍ‐トリル基、ｐ‐トリル基、ナフタル基等が挙げられ、フェニル基、ベンジル基が好ましく、フェニル基がより好ましい。 As the aryl group, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms is preferable. Specific examples include a phenyl group, a benzyl group, an o-tolyl group, an m-tolyl group, a p-tolyl group, and a naphthal group. Group and benzyl group are preferable, and phenyl group is more preferable.
　アルキル基としては、炭素数が１～９のアルキル基が好ましく、具体的にはメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉｓｏ‐プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられ、メチル基、エチル、ｎ‐プロピル、ｉｓｏ‐プロピルが好ましく、メチル基がより好ましい。 As the alkyl group, an alkyl group having 1 to 9 carbon atoms is preferable, and specific examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl and the like. And a methyl group, ethyl, n-propyl and iso-propyl are preferable, and a methyl group is more preferable.
　三置換ホスフィンとしては、取扱いが容易で且つ、安価に入手可能な、トリフェニルホスフィン、またはトリメチルホスフィンが好ましい。
　工程（Ｃ）では、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーと、三置換ホスフィンとを反応させることにより、アジド基がイミノホスホラン基に変換され、末端にイミノホスホラン基を有するポリマーが得られる。イミノホスホラン基とは、３置換ホスフィンをＰＲ3（Ｒは置換基である）で表した場合には、－Ｎ＝ＰＲ3で表される基である。 The trisubstituted phosphine is preferably triphenylphosphine or trimethylphosphine which is easy to handle and can be obtained at a low cost.
In step (C), a polymer having an azido group at the end of the polymer chain is reacted with a trisubstituted phosphine to convert the azide group into an iminophosphorane group, thereby obtaining a polymer having an iminophosphorane group at the end. It is done. The iminophosphorane group, 3 (R is a substituted group) substituted phosphine PR 3 when expressed in a group represented by -N = PR 3.
　工程（Ｃ）は、通常はリビングカチオン重合により得られた、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーを含む溶液に、三置換ホスフィンを添加し、撹拌することにより行われる。 Step (C) is usually carried out by adding a trisubstituted phosphine to a solution containing a polymer having an azide group at the end of the polymer chain obtained by living cationic polymerization and stirring.
　工程（Ｃ）で用いる三置換ホスフィンの量は、アジド基をイミノホスホラン基に変換するのに必要な量であればよく、通常はポリマー鎖の末端に存在するアジド基１ｍｏｌに対して、通常は１～１００ｍｏｌ、好ましくは２～５０ｍｏｌ、より好ましくは５～４０ｍｏｌの量で用いられる。 The amount of the trisubstituted phosphine used in the step (C) may be an amount necessary for converting the azide group into an iminophosphorane group, and is usually based on 1 mol of the azide group present at the end of the polymer chain. Is used in an amount of 1 to 100 mol, preferably 2 to 50 mol, more preferably 5 to 40 mol.
　ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーを含む溶液とは、前記工程（Ａ）および（Ｂ）で得られた反応溶液であってもよく、該反応溶液からポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーを回収した後、再度ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーを溶媒に溶解したものであってもよい。 The solution containing the polymer having an azide group at the end of the polymer chain may be the reaction solution obtained in the steps (A) and (B), and the polymer chain has an azide group at the end of the polymer chain. After the polymer is recovered, a polymer having an azide group at the end of the polymer chain may be dissolved again in a solvent.
　なお、再度ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーを溶媒に溶解する際に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコールを用いてもよく、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、シアノベンゼン、フェニルアセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロベンゼン、ニトロメタン等の非プロトン性溶媒を用いてもよい。溶媒の使用量としては、通常ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマー１００質量部に対して１００～５０００質量部である。 As the solvent used when the polymer having an azide group at the end of the polymer chain is dissolved again in the solvent, for example, alcohol such as methanol, ethanol, propanol or the like may be used, and acetonitrile, N, N-dimethylformamide ( Aprotic solvents such as DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), cyanobenzene, phenylacetonitrile, tetrahydrofuran (THF), chlorobenzene, and nitromethane may be used. The amount of the solvent used is usually 100 to 5000 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the polymer having an azide group at the end of the polymer chain.
　工程（Ｃ）は、通常、三置換ホスフィンを添加した後、１～４８時間、好ましくは２～２４時間、より好ましくは３～６時間行われる。後述の実施例で示したように、本発明の製造方法は、工程（Ｃ）に要する時間が３時間という、極めて短い場合であっても、充分にアジド基をイミノホスホラン基に変換することが可能であるため好ましい。 Step (C) is usually performed for 1 to 48 hours, preferably 2 to 24 hours, more preferably 3 to 6 hours after adding the trisubstituted phosphine. As shown in Examples described later, the production method of the present invention sufficiently converts an azide group into an iminophosphorane group even when the time required for the step (C) is 3 hours, which is extremely short. Is preferable.
　工程（Ｃ）では、三置換ホスフィンを添加する際、または添加した後、２５～８０℃とすることが好ましく、３５～４５℃とすることがより好ましい。前記範囲内では、アジド基をイミノホスホラン基に変換することが速やかにできるため好ましい。 In step (C), when or after the trisubstituted phosphine is added, the temperature is preferably 25 to 80 ° C, more preferably 35 to 45 ° C. Within the said range, since an azide group can be rapidly converted into an iminophosphorane group, it is preferable.
　工程（Ｃ）は、減圧、加圧、常圧のいずれの条件で行ってもよいが、製造コストの観点から、常圧で行うことが好ましい。
　また、工程（Ｃ）は大気下で行うことが可能だが、副反応の発生を抑制する観点から、窒素下、希ガス下等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。 The step (C) may be performed under any conditions of reduced pressure, increased pressure, and normal pressure, but is preferably performed at normal pressure from the viewpoint of manufacturing cost.
Moreover, although the step (C) can be performed in the atmosphere, it may be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen or a rare gas from the viewpoint of suppressing the occurrence of side reactions.
　工程（Ｃ）によって、アジド基がイミノホスホラン基に変換され、末端にイミノホスホラン基を有するポリマーを得ることができる。
　なお、工程（Ｃ）で用いるポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーが、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリ（２‐オキサゾリン類）である場合には、工程（Ｃ）は、リビングカチオン重合により得られた、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリ（２‐オキサゾリン類）と、三置換ホスフィンとを反応させ、末端にイミノホスホラン基を有するポリ（２‐オキサゾリン類）を得る工程である。 By the step (C), the azide group is converted to an iminophosphorane group, and a polymer having an iminophosphorane group at the terminal can be obtained.
In addition, when the polymer having an azide group at the end of the polymer chain used in the step (C) is a poly (2-oxazoline) having an azide group at the end of the polymer chain, the step (C) A process of obtaining poly (2-oxazolines) having iminophosphorane groups at the ends by reacting poly (2-oxazolines) having azide groups at the ends of polymer chains obtained by polymerization with trisubstituted phosphines. It is.
　［工程（Ｄ）］
　本発明の製造方法は、工程（Ｄ）を有することが好ましく、工程（Ｄ）は、末端にイミノホスホラン基を有するポリマーのイミノホスホラン基を加水分解し、末端にアミノ基を有するポリマーを得る工程である。すなわち、工程（Ｄ）は、ポリマーの末端に存在するイミノホスホラン基を、アミノ基へ変換する工程である。 [Step (D)]
The production method of the present invention preferably has the step (D), and the step (D) hydrolyzes the iminophosphorane group of the polymer having an iminophosphorane group at the terminal, and a polymer having an amino group at the terminal. It is a process to obtain. That is, step (D) is a step of converting an iminophosphorane group present at the terminal of the polymer into an amino group.
　加水分解する際に用いる水としては特に限定はないが、通常は精製された水、例えば脱イオン水、蒸留水等を用いることができる。
　工程（Ｄ）は、工程（Ｃ）を行った反応系中に、水を添加することにより行うことができる。また、別の方法としては、工程（Ｃ）を行った後に、工程（Ｃ）で得られた反応液を、水に注ぐことにより行ってもよい。なお、工程（Ｄ）を行う際には、撹拌が行われていることが好ましい。 The water used for the hydrolysis is not particularly limited, but usually purified water such as deionized water or distilled water can be used.
Step (D) can be performed by adding water to the reaction system in which step (C) has been performed. Moreover, as another method, after performing a process (C), you may carry out by pouring the reaction liquid obtained at the process (C) into water. In addition, when performing a process (D), it is preferable that stirring is performed.
　水の使用量としては、イミノホスホラン基を加水分解するのに必要な量であればよく、通常は、ポリマー鎖の末端に存在するイミノホスホラン基１ｍｏｌに対して、通常は１～１００００００ｍｏｌ、好ましくは１００～１０００００ｍｏｌの量で用いる。また未反応物の析出も同時に行うのであれば、１００００～１０００００ｍｏｌの量で用いることが好ましい。 The amount of water used may be an amount necessary for hydrolyzing the iminophosphorane group, and is usually 1 to 1000000 mol with respect to 1 mol of the iminophosphorane group present at the end of the polymer chain. Preferably, it is used in an amount of 100 to 100,000 mol. Further, if precipitation of unreacted substances is performed simultaneously, it is preferably used in an amount of 10,000 to 100,000 mol.
　工程（Ｄ）は、水により速やかに進行するため、反応時間としては特に限定は無いが、１分間以上行われれば充分である。
　工程（Ｄ）は温度が、１０～８０℃で行うことが好ましく、２５～３０℃で行うことがより好ましい。前記範囲内では、速やかにイミノホスホラン基を加水分解しアミノ基へと変換することができるため好ましい。 Since the step (D) proceeds rapidly with water, the reaction time is not particularly limited, but it is sufficient if it is performed for 1 minute or longer.
The step (D) is preferably performed at a temperature of 10 to 80 ° C., more preferably 25 to 30 ° C. Within the said range, since an iminophosphorane group can be rapidly hydrolyzed and converted into an amino group, it is preferable.
　工程（Ｄ）は、減圧、加圧、常圧のいずれの条件で行ってもよいが、製造コストの観点から、常圧で行うことが好ましい。
　また、工程（Ｄ）は大気下で行うことが可能だが、副反応の発生を抑制する観点から、窒素下、希ガス下等の不活性ガス雰囲気下で行ってもよい。なお、コストの観点からは大気下で行うことも好ましい。 The step (D) may be performed under any of reduced pressure, increased pressure, and normal pressure, but is preferably performed at normal pressure from the viewpoint of manufacturing cost.
Moreover, although the step (D) can be performed in the atmosphere, it may be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen or a rare gas from the viewpoint of suppressing the occurrence of side reactions. In addition, it is also preferable to carry out under air | atmosphere from a viewpoint of cost.
　なお、工程（Ｄ）で用いる末端にイミノホスホラン基を有するポリマーが、末端にイミノホスホラン基を有するポリ（２‐オキサゾリン類）である場合には、工程（Ｄ）は、末端にイミノホスホラン基を有するポリ（２‐オキサゾリン類）のイミノホスホラン基を加水分解し、末端にアミノ基を有するポリ（２‐オキサゾリン類）を得る工程である。 In addition, when the polymer having an iminophosphorane group at the terminal used in the step (D) is a poly (2-oxazoline) having an iminophosphorane group at the terminal, the step (D) This is a step of hydrolyzing an iminophosphorane group of a poly (2-oxazoline) having a lan group to obtain a poly (2-oxazoline) having an amino group at the terminal.
　［その他の工程］
　本発明の末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法は、上述の工程（Ａ）～（Ｄ）以外の工程を有していてよい。 [Other processes]
The method for producing a polymer having an amino group at the terminal of the present invention may have steps other than the steps (A) to (D) described above.
　その他の工程としては、例えば工程（Ｂ）と工程（Ｃ）との間で行われる、精製工程（Ｘ）が挙げられる。
　精製工程（Ｘ）としては、例えば、工程（Ｂ）が終了し、リビングカチオン重合が停止された反応溶液を、濾過し、未反応のアジ化ナトリウム等のアジド化試薬を除去する工程（ろ過工程）、反応溶液を水に対して透析する工程（透析工程）が挙げられる。なお、ろ過工程と透析工程とを組み合わせて行ってもよく、ろ過工程、透析工程はそれぞれ複数回行ってもよい。 As another process, the refinement | purification process (X) performed between a process (B) and a process (C), for example is mentioned.
As the purification step (X), for example, the step (B) is completed, the reaction solution in which the living cationic polymerization is stopped is filtered, and an unreacted sodium azide or other azide reagent is removed (filtration step). ) And a step of dialyzing the reaction solution against water (dialysis step). In addition, you may carry out combining a filtration process and a dialysis process, and you may perform a filtration process and a dialysis process in multiple times, respectively.
　また、工程（Ｂ）と工程（Ｃ）との間で、好ましくは精製工程（Ｘ）を行った後に、反応溶液を乾燥し、末端にアジド基を有するポリマーを回収した後、工程（Ｃ）を行ってもよい。 Moreover, after performing the refinement | purification process (X) between a process (B) and a process (C), after drying a reaction solution and collect | recovering the polymer which has an azido group at a terminal, process (C) May be performed.
　また、前記工程（Ｄ）は、末端にイミノホスホラン基を有するポリマーのイミノホスホラン基を加水分解し、末端にアミノ基を有するポリマーを得る工程であるが、工程（Ｄ）を行わずに、加水分解以外の処理により、イミノホスホラン基をアミノ基に変換してもよい。 The step (D) is a step of hydrolyzing the iminophosphorane group of the polymer having an iminophosphorane group at the terminal to obtain a polymer having an amino group at the terminal, but without performing the step (D). The iminophosphorane group may be converted to an amino group by a treatment other than hydrolysis.
　また、その他の工程としては、工程（Ｄ）の後に行われる、精製工程（Ｙ）を行ってもよい。
　精製工程（Ｙ）としては、例えば、工程（Ｄ）が終了した後に、得られた末端にアミノ基を有するポリマーを含む反応溶液を濾過し、未反応の三置換ホスフィンを除去する工程（ろ過工程）が挙げられる。なお、ろ過工程は複数回行ってもよい。 Moreover, as another process, you may perform the refinement | purification process (Y) performed after a process (D).
As the purification step (Y), for example, after the step (D) is completed, the reaction solution containing a polymer having an amino group at the terminal obtained is filtered to remove unreacted trisubstituted phosphine (filtration step). ). In addition, you may perform a filtration process in multiple times.
　また、工程（Ｄ）の後、好ましくは、精製工程（Ｙ）を行った後に、反応溶液を乾燥し、末端にアミノ基を有するポリマーを回収する工程を行ってもよい。
　なお、本発明の製造方法は、工程（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）をワンポット合成により行ってもよい。ワンポット合成とは、途中で反応器を換えることなく、順次原料を反応器に投入する方法である。本発明の製造方法は、工程（Ｂ）と工程（Ｃ）との間で、反応溶液を取出し、精製工程（Ｘ）を行った方が、最終的なアミン変換率の面では優れるが、末端にアミノ基を有するポリマーの製造を特に速やかに行いたい場合等には、精製工程（Ｘ）を行わずに、工程（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）をワンポット合成により行ってよい。なお、工程（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）に加えて、さらに工程（Ｄ）についてもワンポット合成により行ってもよい。すなわち、本発明の製造方法は、工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）をワンポット合成により行ってもよい。 Further, after the step (D), preferably, after the purification step (Y) is performed, a step of drying the reaction solution and recovering a polymer having an amino group at the terminal may be performed.
In the production method of the present invention, steps (A), (B) and (C) may be performed by one-pot synthesis. One-pot synthesis is a method in which raw materials are sequentially charged into a reactor without changing the reactor in the middle. In the production method of the present invention, the reaction solution taken out between the step (B) and the step (C) and subjected to the purification step (X) is superior in terms of the final amine conversion rate. When the production of the polymer having an amino group is desired to be carried out particularly quickly, the steps (A), (B) and (C) may be carried out by one-pot synthesis without carrying out the purification step (X). In addition to steps (A), (B) and (C), step (D) may also be performed by one-pot synthesis. That is, in the production method of the present invention, the steps (A), (B), (C) and (D) may be performed by one-pot synthesis.
　また、本発明の製造方法は、工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）を連続的に行ってもよい。連続的に行うとは、各工程間で、精製等を行わないことを意味し、工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）を連続的に行うことにより、末端にアミノ基を有するポリマーの製造を特に速やかに行うことができる。 In the production method of the present invention, the steps (A), (B), (C), and (D) may be performed continuously. “Continuously performing” means that no purification or the like is performed between the steps, and the steps (A), (B), (C), and (D) are continuously performed, so The production of the polymer having a group can be carried out particularly quickly.
　［末端にアミノ基を有するポリマー］
　本発明の製造方法により、末端にアミノ基を有するポリマーを製造することができる。末端にアミノ基を有するポリマーは、アミノ基が反応性の高い官能基であるため、様々な物質と反応させることができる。また、末端にアミノ基を有するポリマーを、マクロ開始剤として使用し、末端のアミノ基から他のモノマーの重合を開始し、ブロック共重合体を得ることも可能である。
　特に末端にアミノ基を有するポリ（２‐オキサゾリン類）を製造した場合には、ポリ（２‐オキサゾリン類）の使用が期待されている各種用途へ使用することが可能である。 [Polymer having amino group at terminal]
By the production method of the present invention, a polymer having an amino group at the terminal can be produced. A polymer having an amino group at the terminal can be reacted with various substances because the amino group is a highly reactive functional group. It is also possible to use a polymer having an amino group at the terminal as a macroinitiator and initiate polymerization of other monomers from the terminal amino group to obtain a block copolymer.
In particular, when a poly (2-oxazoline) having an amino group at the terminal is produced, the poly (2-oxazoline) can be used for various applications where use of the poly (2-oxazoline) is expected.
　次に本発明について実施例を示してさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
　［原料］
　実施例において、以下の原料を使用した。
　２－エチル－２－オキサゾリン（ＥｔＯｘ）（東京化成工業株式会社）、
　２－ｎ－プロピル－２－オキサゾリン（ｎＰｒＯｘ）（東京化成工業株式会社）、
　アセトニトリル（和光純薬工業株式会社）、および
　ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（和光純薬工業株式会社）は、水素化カルシウムを用いて乾燥させたものを蒸留した後に使用した。 EXAMPLES Next, although an Example is shown and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited by these.
[material]
In the examples, the following raw materials were used.
2-ethyl-2-oxazoline (EtOx) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.),
2-n-propyl-2-oxazoline (nPrOx) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.),
Acetonitrile (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and dimethyl sulfoxide (DMSO) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were used after distillation using calcium hydride.
　ｐ－トルエンスルホン酸メチル（東京化成工業株式会社）は、五酸化リンを用いて乾燥させたものを蒸留した後に使用した。
　アジ化ナトリウム（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）（東京化成工業株式会社）および他の試薬は、購入したものをそのまま使用した。 Methyl p-toluenesulfonate (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.) was used after being distilled using phosphorus pentoxide.
Sodium azide (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), triphenylphosphine (TPP) (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and other reagents were used as they were purchased.
　Ｎε－トリフルオロアセチル－Ｌ－リシン－Ｎ－カルボン酸無水物　（Ｌｙｓ（ＴＦＡ）－ＮＣＡ）は、J. R. Hernandez, H. A. Klok. 著 "Synthesis and ring-opening (co)polymerization of L-lysine N-carboxyanhydrides containing labile side-chain protective groups." J. Polym. Sci. Part A Polym. Chem. 41 (2003) 1167-1187頁に基づき、Ｆｕｃｈｓ－Ｆａｒｔｈｉｎｇ法により調製した。 Nε-trifluoroacetyl-L-lysine-N-carboxylic acid anhydride (Lys (TFA) -NCA) is a product of J. R. Hernandez, H. A. Klok. "Synthesis and ring-opening (co) polymerization of Based on L-lysine-N-carboxyanhydrides containing labile side-chain protective groups. "J. Polym. Sci. Part A Polym. Chem. 41 (2003) 1167-1187, prepared by the Fuchs-Farthing method.
　２ｍＭリン酸緩衝液は、リン酸水素２ナトリウム１２水和物（和光純薬工業株式会社）を脱イオン水に溶かした溶液とリン酸２水素ナトリウム２水和物（和光純薬工業株式会社）を脱イオン水に溶かした溶液とを、ｐＨ６．５になるように混ぜ合わせて調整した。
　なお、以下の記載において、ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）をＰＥｔＯｘとも記し、ポリ（２－ｎ－プロピル－２－オキサゾリン）をＰＰｒＯｘとも記す。 The 2 mM phosphate buffer is composed of a solution of disodium hydrogen phosphate dodecahydrate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in deionized water and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A solution in which deionized water was dissolved in deionized water was mixed and adjusted to pH 6.5.
In the following description, poly (2-ethyl-2-oxazoline) is also referred to as PEtOx, and poly (2-n-propyl-2-oxazoline) is also referred to as PPrOx.
　［実施例１］
　アミン末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）　（ＰＥｔＯｘ－ＮＨ2）の製造
　アミン末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）を、以下のスキーム１に従い製造した。 [Example 1]
Preparation of amine-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) (PEtOx-NH 2 ) An amine-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) was prepared according to Scheme 1 below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　＜工程（Ａ－１）、（Ｂ－１）：アジド末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）の合成＞
　前記スキーム１の（ａ）に従い、以下の方法でアジド末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）を合成した。
　開始剤としてのｐ－トルエンスルホン酸メチル（６２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を９ｍＬのアセトニトリルに溶かした。続いてＥｔＯｘ（３．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を得た。 <Steps (A-1) and (B-1): Synthesis of azide-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline)>
According to Scheme 1 (a), an azide-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) was synthesized by the following method.
Methyl p-toluenesulfonate (62 mg, 0.66 mmol) as an initiator was dissolved in 9 mL of acetonitrile. Subsequently, EtOx (3.4 g, 34 mmol) was added to obtain a mixed solution.
　得られた混合溶液を４２℃で９６時間攪拌し、リビングカチオン開環重合を行った。重合の間、反応溶液のごく一部をサンプリングし、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ　（Ｂｒｕｋｅｒ　ｕｌｔｒａｆｌｅＸｔｒｅｍｅ、　Ｂｒｕｋｅｒ　Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ製、　Ｂｒｅｍｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて重合の進み具合を評価した。 The resulting mixed solution was stirred at 42 ° C. for 96 hours to perform living cation ring-opening polymerization. A small portion of the reaction solution was sampled during the polymerization, and the progress of the polymerization was evaluated using MALDI-TOF-MS (Bruker ultraXtreme, Bruker Daltonics, Bremen, Germany).
　分子量が４，５００Ｄａに達したことを確認した後、ＮａＮ3（４３０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２４時間攪拌し、重合を停止させた。
　前記重合および停止の操作は、アルゴン雰囲気下で行った。 After confirming that the molecular weight reached 4,500 Da, NaN 3 (430 mg, 6.6 mmol) was added and stirred at 70 ° C. for 24 hours to stop the polymerization.
The polymerization and termination operations were performed under an argon atmosphere.
　重合を停止させた後、混合溶液をろ過し未反応のＮａＮ3を除去し、続いて混合溶液に、水を用いて５回透析を行った。
　その後、溶液を凍結乾燥し、白色粉末を回収した。 After the polymerization was stopped, the mixed solution was filtered to remove unreacted NaN 3 , and then the mixed solution was dialyzed 5 times with water.
Thereafter, the solution was lyophilized to recover a white powder.
　得られた白色粉末をサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）（カラムとしてＧ４０００ＨＨＲおよびＧ３０００ＨＨＲを備えた、ＧＰＣ　ＴＯＳＯＨ　ＨＬＣ８２２０　システム、　東ソー株式会社製、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ、標準ポリ（エチレングリコール）換算）、イオン化剤としてトリフルオロ酸カリウムを用いたＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳおよびＩＲ（ＩＲＡ－１、日本分光株式会社製、　Ｔｏｋｙｏ、　Ｊａｐａｎ）によって同定した。 The obtained white powder was subjected to size exclusion chromatography (SEC) (GPC TOSOH HLC8220 system equipped with G4000HHR and G3000HHR as columns, manufactured by Tosoh Corporation, Tokyo, Japan, standard poly (ethylene glycol) equivalent), trie as an ionizing agent. Identified by MALDI-TOF MS and IR (IRA-1, JASCO Corporation, Tokyo, Japan) using potassium fluoro acid.
　得られた白色粉末のＳＥＣ溶出曲線は、単峰性の狭いピーク（Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０６、図１（ａ））を示し、副反応の発生が無く、２－エチル－２－オキサゾリンの重合が成功したことを示した。 The SEC elution curve of the obtained white powder shows a unimodal narrow peak (Mw / Mn = 1.06, FIG. 1 (a)), no side reaction occurs, and 2-ethyl-2-oxazoline It showed that the polymerization was successful.
　ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳもまた、単峰性の狭い分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０１）（図１（ｂ））を示し、重合の成功を示した。
　また、ＩＲスペクトルの２１００ｃｍ-1のピークは、得られたポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）へ、アジド基が導入されていることを示唆した（図１（ｃ））。 MALDI-TOF MS also showed a unimodal narrow molecular weight distribution (Mw / Mn = 1.01) (FIG. 1 (b)) indicating successful polymerization.
The peak at 2100 cm −1 in the IR spectrum suggested that an azido group was introduced into the obtained poly (2-ethyl-2-oxazoline) (FIG. 1 (c)).
　さらに、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳは、アジド基から窒素分子が脱離した形である、ＣＨ3－ＰＥｔＯｘ－Ｎ－Ｋ+に相当する化合物の分子量を示した。このような脱離は、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳ　測定の高いレーザーパワーによって起こることが知られている。
　これらの同定によりアジド末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）が合成されたことを確認した。 Furthermore, MALDI-TOF MS showed the molecular weight of the compound corresponding to CH 3 —PEtOx—NK + , which is a form in which nitrogen molecules are eliminated from the azide group. Such desorption is known to occur due to the high laser power of MALDI-TOF MS measurement.
These identifications confirmed that azide-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) was synthesized.
　＜工程（Ｃ－１）、（Ｄ－１）：アジド末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）のアミン末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）への変換＞
　前記スキーム１の（ｂ）に従い、以下の方法でアジド末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）をアミン末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）へ変換した。 <Steps (C-1) and (D-1): Conversion of azide-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) to amine-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline)>
According to scheme 1 (b), azide-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) was converted to amine-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) by the following method.
　前記工程（Ａ－１）、（Ｂ－１）で得られたアジド末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）（４４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールに溶かし、続いてＴＰＰ（５２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。 The azide-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) (440 mg, 0.10 mmol) obtained in the steps (A-1) and (B-1) was dissolved in 20 mL of methanol, followed by TPP (520 mg, 2.0 mmol) was added.
　４０℃で一晩攪拌した後、４０ｍＬの脱イオン水を加えて、１分間撹拌してアミンへの変換反応を終了させ、未反応のＴＰＰを沈殿させた。沈殿物はろ過で取り除いた。
　溶媒を減圧下で蒸発させた後、得られた残渣を再度２０ｍＬの脱イオン水に溶解させ、再度ろ過した。ろ液を凍結乾燥し、白色粉末を回収した。 After stirring at 40 ° C. overnight, 40 mL of deionized water was added and stirred for 1 minute to complete the conversion reaction to amine and precipitate unreacted TPP. The precipitate was removed by filtration.
After evaporation of the solvent under reduced pressure, the resulting residue was again dissolved in 20 mL deionized water and filtered again. The filtrate was lyophilized to recover a white powder.
　得られた生成物（白色粉末）を、カラムとしてＴＯＳＯＨ　ＴＳＫｇｅｌ　ＳＰ－５ＰＷ（東ソー株式会社製、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を備えたｉｏｎ－ｅｘｃｈａｎｇｅ　ＨＰＬＣで、２ｍＭのリン酸緩衝液（ＰＢ）（ｐＨ６．５）を用いて溶出することにより分析した。 The obtained product (white powder) was subjected to 2 mM phosphate buffer (PB) (pH 6.5) by ion-exchange HPLC equipped with TOSOH TSKgel SP-5PW (manufactured by Tosoh Corporation, Tokyo, Japan) as a column. ) And eluted.
　得られた生成物のアミン変換率は、アミン末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）に由来する溶出体積６ｍＬ周辺に現れるピークと、末端にアミノ基を有さないポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）に由来する溶出体積２．７ｍＬ周辺に現れるピークとの間のピーク面積の割合から決定した（図２）。 The amine conversion rate of the obtained product is such that a peak appearing around an elution volume of 6 mL derived from amine-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) and a poly (2-ethyl-2 having no amino group at the end) are obtained. It was determined from the ratio of the peak area to the peak appearing around 2.7 mL of the elution volume derived from (oxazoline) (FIG. 2).
　ピーク面積の割合より、アミン末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）の割合は９６％であった。なお、残りの４％は、未反応のアジド末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）や、工程（Ａ－１）、（Ｂ－１）において、末端がアジド基となっていないポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）であると推測した。 From the peak area ratio, the ratio of amine-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) was 96%. The remaining 4% is unreacted azide-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) or poly (2) having no azide group at the end in steps (A-1) and (B-1). -Ethyl-2-oxazoline).
　＜アジド末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）のアミン末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）への変換に必要な反応時間の評価＞
　アジド末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）からアミン末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）へ変換するのに必要な反応時間は、以下のようにして推定した。 <Evaluation of reaction time required for conversion of azide-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) to amine-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline)>
The reaction time required to convert azide-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) to amine-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) was estimated as follows.
　前記工程（Ａ－１）、（Ｂ－１）で得られたアジド末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）（４４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールに溶かし、続いてＴＰＰ（５２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。 The azide-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) (440 mg, 0.10 mmol) obtained in the steps (A-1) and (B-1) was dissolved in 20 mL of methanol, followed by TPP (520 mg, 2.0 mmol) was added.
　４０℃で、１、３、６、１５、および２４時間撹拌した後、それぞれ２ｍＬのサンプル溶液を回収し、続いて、サンプル溶液に回収後速やかに４ｍＬの水を加え、サンプル混合物を得た。 After stirring at 40 ° C. for 1, 3, 6, 15, and 24 hours, 2 mL of the sample solution was recovered, and then 4 mL of water was added to the sample solution immediately after recovery to obtain a sample mixture.
　次に、各サンプル混合物を濾過し、未反応のＴＰＰを除去した。溶媒を蒸発させた後、各残渣を２ｍＭのＰＢ（ｐＨ６．５）に再溶解し、もう一度濾過した。
　得られた溶液を、ｉｏｎ－ｅｘｃｈａｎｇｅ　ＨＰＬＣで、２ｍＭのＰＢ（ｐＨ６．５）で溶出することにより分析し、ＴＰＰとの各反応時間における、得られたポリマーのアミン変換率を評価した（図３（ａ））。 Each sample mixture was then filtered to remove unreacted TPP. After evaporation of the solvent, each residue was redissolved in 2 mM PB (pH 6.5) and filtered once more.
The resulting solution was analyzed by ion-exchange HPLC eluting with 2 mM PB (pH 6.5) to evaluate the amine conversion of the resulting polymer at each reaction time with TPP (FIG. 3). (A)).
　図３（ａ）に示したように、反応のアミン変換率は１時間で８８％に達し、３時間で９６％に達し、その後反応時間を長くしてもアミン変換率は頭打ちとなった。すなわち、アジド末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）の有するアジド基を、アミノ基に変換する際には、ＴＰＰとの反応時間、すなわち、工程（Ｃ）の所要時間は、３時間で充分であった。 As shown in FIG. 3 (a), the amine conversion rate of the reaction reached 88% in 1 hour, reached 96% in 3 hours, and then the amine conversion rate reached a peak even if the reaction time was increased. That is, when the azide group of the azide-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) is converted to an amino group, 3 hours is sufficient for the reaction time with TPP, that is, the time required for step (C). Met.
　＜アジ化ナトリウムによるリビングカチオン重合の停止に必要な反応時間の概算＞
　前記工程（Ａ－１）、（Ｂ－１）と、ＮａＮ3（４３０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えるまでは、同様に行った。 <Estimation of reaction time required to stop living cationic polymerization with sodium azide>
The step (A-1), to add the (B-1), NaN 3 (430mg, 6.6mmol) and was carried out in the same manner.
　７０℃で撹拌し、ＮａＮ3を加えてから、１、３、６、９、１２および２４時間後に、それぞれ１ｍＬの混合溶液を回収した。
　回収された混合溶液をろ過し、未反応のＮａＮ3を除去し、続いて混合溶液に、水を用いて５回透析を行った。 After stirring at 70 ° C. and adding NaN 3 , 1 mL each of the mixed solution was collected 1, 3 , 6, 9, 12 and 24 hours later.
The collected mixed solution was filtered to remove unreacted NaN 3 , and then the mixed solution was dialyzed 5 times with water.
　その後、溶液を凍結乾燥し、白色粉末を回収した。
　２０ｍｇの回収された各白色粉末を、１ｍＬのメタノールで溶解し、続いて過剰のＴＰＰ（２０ｍｇ、１当量のＰＥｔＯｘ－Ｎ3に対して２０当量）を加えてアジド基を、アミノ基に変換した。 Thereafter, the solution was lyophilized to recover a white powder.
20 mg of each recovered white powder was dissolved in 1 mL of methanol followed by addition of excess TPP (20 mg, 20 equivalents to 1 equivalent of PEtOx-N 3 ) to convert the azide group to an amino group. .
　三時間撹拌後、２ｍＬの脱イオン水を加え、１分間撹拌し、ＰＥｔＯｘ末端のアミン変換反応を終了させ、未反応のＴＰＰを沈殿させた。
　次いで、沈殿物を濾過により取り除いた。溶媒を蒸発させた後、各残渣を２ｍＭのＰＢ（ｐＨ６．５）で再溶解し、再度濾過した。得られた各溶液を、ｉｏｎ－ｅｘｃｈａｎｇｅ　ＨＰＬＣで、２ｍＭのリン酸緩衝液（ＰＢ）（ｐＨ６．５）を用いて溶出することにより分析し、得られたポリマーのアミン変換率を決定した（図３（ｂ））。 After stirring for 3 hours, 2 mL of deionized water was added and stirred for 1 minute to terminate the PEtOx terminal amine conversion reaction and precipitate unreacted TPP.
The precipitate was then removed by filtration. After evaporation of the solvent, each residue was redissolved with 2 mM PB (pH 6.5) and filtered again. Each resulting solution was analyzed by ion-exchange HPLC by eluting with 2 mM phosphate buffer (PB) (pH 6.5) to determine the amine conversion of the resulting polymer (FIG. 3 (b)).
　ｉｏｎ－ｅｘｃｈａｎｇｅ　ＨＰＬＣより、ＮａＮ3を加えてからの反応時間が１時間の場合であっても、高いアミン変換率（９６％）で、アミド末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）を得ることができた。反応時間が１時間であっても、工程（Ａ－１）、（Ｂ－１）におけるＮａＮ3を加えてからの反応時間が２４時間の場合と同等のアミン変換率であった。このため、ＮａＮ3を加えてからの反応時間は、１時間であっても十分であることが分かった。 According to ion-exchange HPLC, amide-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) can be obtained with high amine conversion (96%) even when the reaction time after adding NaN 3 is 1 hour. I was able to. Even when the reaction time was 1 hour, the amine conversion rate was the same as when the reaction time after adding NaN 3 in steps (A-1) and (B-1) was 24 hours. For this reason, it was found that the reaction time after adding NaN 3 was sufficient even for 1 hour.
　＜アミン末端ＰＥｔＯｘを開始剤としたＰＥｔＯｘ－ｂ－ＰＬｙｓ（ＴＦＡ）（ブロック共重合体）の製造＞
　上記工程（Ｃ－１）、（Ｄ－１）によって製造されたアミン末端ＰＥｔＯｘをマクロ開始剤として用い、以下の方法により、ブロック共重合体を製造した。 <Production of PEtOx-b-PLys (TFA) (block copolymer) using amine-terminated PEtOx>
Using the amine-terminated PEtOx produced by the above steps (C-1) and (D-1) as a macroinitiator, a block copolymer was produced by the following method.
　２．０ｍＬのＤＭＦに溶解したＬｙｓ（ＴＦＡ）－ＮＣＡ（１８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）にＰＥｔＯｘ－ＮＨ2（４４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に加え、アルゴン雰囲気下、２５℃で７２時間撹拌した。 Lys (TFA) -NCA (180 mg, 0.67 mmol) dissolved in 2.0 mL DMF was added to a solution of PEtOx-NH 2 (44 mg, 0.010 mmol) dissolved in DMF (2 mL) under an argon atmosphere. And stirred at 25 ° C. for 72 hours.
　混合物を１００ｍＬのジエチルエーテル中に沈殿させ、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥した。
　合成されたＰＥｔＯｘ－ｂ－ＰＬｙｓ（ＴＦＡ）は、ＳＥＣ（カラムとしてＧ４０００ＨＨＲおよびＧ３０００ＨＨＲを備えたＧＰＣ　ＴＯＳＯＨ　ＨＬＣ８２２０　システム、東ソー株式会社製、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）で、１０ｍＭのＬｉＣｌを含むＤＭＦを０．８ｍＬ／ｍｉｎで用いて溶出すること、および1Ｈ－ＮＭＲ分光法（４００ＭＨｚ）（ＪＥＯＬ　ＥＣＳ　４００、日本電子株式会社、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）で評価した。 The mixture was precipitated into 100 mL diethyl ether, the precipitate was filtered and dried under reduced pressure.
The synthesized PEtOx-b-PLys (TFA) was SEC (GPC TOSOH HLC8220 system equipped with G4000HHR and G3000HHR as columns, manufactured by Tosoh Corporation, Tokyo, Japan) with DMF containing 10 mM LiCl at 0.8 mL / Elution was performed using min, and evaluation was performed by 1 H-NMR spectroscopy (400 MHz) (JEOL ECS 400, JEOL Ltd., Tokyo, Japan).
　ＳＥＣ溶出曲線により、分子量が単峰性の分布を有する高値域にシフトしていることが示された（図４（ａ））。
　1Ｈ－ＮＭＲスペクトルにより、Ｌ－Ｌｙｓ（ＴＦＡ）重合ユニットに相当するピークが、１．３０～１．９０ｐｐｍに見られ（図４（ｂ）におけるｅ）、Ｌ－Ｌｙｓ（ＴＦＡ）重合ユニットの平均重合度は７４であると判断した（図４ｂ）。 The SEC elution curve showed that the molecular weight was shifted to a high value region having a unimodal distribution (FIG. 4 (a)).
According to the 1 H-NMR spectrum, a peak corresponding to the L-Lys (TFA) polymerization unit was observed at 1.30 to 1.90 ppm (e in FIG. 4B), and the peak of the L-Lys (TFA) polymerization unit was observed. The average degree of polymerization was judged to be 74 (FIG. 4b).
　上記ＳＥＣチャートでは、低分子量域に小さいショルダーが見られる（図４ａにおける矢印）が、これは、末端にアミノ基を有さないＰＥｔＯｘに由来するものであると推測した。図４における分率（合計３％）は、図２において溶出体積２．７ｍＬにみられる分率（合計４％）とほぼ同等で合ったため、前記のように推測した。
　Ｌｙｓ（ＴＦＡ）－ＮＣＡの重合によるブロック共重合体の形成が確認されたことにより、ＰＥｔＯｘ末端に一級アミンが存在することが、より明確になった。 In the SEC chart, a small shoulder is seen in the low molecular weight region (arrow in FIG. 4a), but this is presumed to be derived from PEtOx having no amino group at the terminal. The fractions (total 3%) in FIG. 4 matched with the fractions (total 4%) found in the elution volume 2.7 mL in FIG. 2, and thus were estimated as described above.
By confirming the formation of a block copolymer by polymerization of Lys (TFA) -NCA, it became clearer that a primary amine was present at the end of PEtOx.
　［実施例２］
　アミン末端ポリ（２－ｎ－プロピル－２－オキサゾリン）（ＰＰｒＯｘ－ＮＨ2）の製造
　２－エチル－２－オキサゾリンを、２－ｎ－プロピル－２－オキサゾリンに変更した以外は、前記実施例１の工程（Ａ－１）、（Ｂ－１）および（Ｃ－１）（Ｄ－１）と同様のスキームで、アミン末端ポリ（２－ｎ－プロピル－２－オキサゾリン）を製造した。 [Example 2]
Preparation of amine-terminated poly (2-n-propyl-2-oxazoline) (PPrOx-NH 2 ) Example 1 except that 2-ethyl-2-oxazoline was changed to 2-n-propyl-2-oxazoline Amine-terminated poly (2-n-propyl-2-oxazoline) was prepared in the same scheme as in Steps (A-1), (B-1) and (C-1) (D-1).
　＜工程（Ａ－２）、（Ｂ－２）：アジド末端ポリ（２－ｎ－プロピル－２－オキサゾリン）の合成＞
　開始剤としてのｐ－トルエンスルホン酸メチル（６２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を９ｍＬのアセトニトリルに溶かした。続いてｎＰｒＯｘ（３．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え混合溶液を得た。 <Steps (A-2) and (B-2): Synthesis of azide-terminated poly (2-n-propyl-2-oxazoline)>
Methyl p-toluenesulfonate (62 mg, 0.66 mmol) as an initiator was dissolved in 9 mL of acetonitrile. Subsequently, nPrOx (3.4 g, 29 mmol) was added to obtain a mixed solution.
　得られた混合溶液を４２℃で９６時間攪拌し、リビングカチオン開環重合を行った。
　その後、ＮａＮ3（４３０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２４時間攪拌し、重合を停止させた。 The resulting mixed solution was stirred at 42 ° C. for 96 hours to perform living cation ring-opening polymerization.
Thereafter, NaN 3 (430 mg, 6.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 24 hours to stop the polymerization.
　前記重合および停止の操作は、アルゴン雰囲気下で行った。
　得られた混合溶液を、ろ過し未反応のＮａＮ3を除去し、続いて混合溶液に、水を用いて５回透析を行った。 The polymerization and termination operations were performed under an argon atmosphere.
The obtained mixed solution was filtered to remove unreacted NaN 3 , and then the mixed solution was dialyzed 5 times with water.
　続いてその溶液を凍結乾燥し、ＰｎＰｒＯｘ‐Ｎ3を白色粉末として回収した。
　得られたＰｎＰｒＯｘ‐Ｎ3の重量平均分子量（Ｍｗ）はＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ　ＭＳで測定したところ４３００であった（図５（ａ））。 Subsequently, the solution was lyophilized to recover PnPrOx-N 3 as a white powder.
The weight average molecular weight (Mw) of the obtained PnPrOx-N 3 was 4300 as measured by MALDI-TOF MS (FIG. 5 (a)).
　＜工程（Ｃ－２）、（Ｄ－２）：アジド末端ポリ（２－ｎ－プロピル－２－オキサゾリン）のアミン末端ポリ（２－ｎ－プロピル－２－オキサゾリン）への変換＞
　前記工程（Ａ－２）、（Ｂ－２）で得られたアジド末端ポリ（２－ｎ－プロピル－２－オキサゾリン）（４２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのメタノールに溶解した。続いてＴＰＰ（５２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。 <Steps (C-2) and (D-2): Conversion of azide-terminated poly (2-n-propyl-2-oxazoline) to amine-terminated poly (2-n-propyl-2-oxazoline)>
The azide-terminated poly (2-n-propyl-2-oxazoline) (420 mg, 0.10 mmol) obtained in the steps (A-2) and (B-2) was dissolved in 20 ml of methanol. Subsequently, TPP (520 mg, 2.0 mmol) was added.
　４０℃で一晩攪拌した後、４０ｍＬの脱イオン水を加えて、アミンへの変換反応を終了させ、未反応のＴＰＰを沈殿させた。沈殿物はろ過で取り除いた。
　その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を再度２０ｍＬの脱イオン水に溶解させ、再度ろ過した。ろ液を凍結乾燥し、白色粉末を回収した。
　得られたＰｎＰｒＯｘのアミン変換率は、ｉｏｎ－ｅｘｃｈａｎｇｅ　ＨＰＬＣの溶出曲線より、９６％であった（図５（ｂ））。 After stirring at 40 ° C. overnight, 40 mL of deionized water was added to complete the conversion reaction to amine, and unreacted TPP was precipitated. The precipitate was removed by filtration.
The solvent was then evaporated under reduced pressure. The resulting residue was again dissolved in 20 mL deionized water and filtered again. The filtrate was lyophilized to recover a white powder.
The amine conversion rate of the obtained PnPrOx was 96% from the elution curve of ion-exchange HPLC (FIG. 5 (b)).
　［実施例３］
　ワンポット合成によるアミン末端ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）（ＰＥｔＯｘ－ＮＨ2）の製造
　リビングカチオン開環重合の停止の直前まで、すなわち、ＮａＮ3を加える前までを、前記実施例１の工程（Ａ－１）、（Ｂ－１）と同様に行い、リビングカチオン開環重合を行った。 [Example 3]
Production of amine-terminated poly (2-ethyl-2-oxazoline) (PEtOx-NH 2 ) by one-pot synthesis The process of Example 1 until just before termination of the living cation ring-opening polymerization, ie, before adding NaN 3 Living cation ring-opening polymerization was carried out in the same manner as (A-1) and (B-1).
　次いで、ＮａＮ3（開始剤の１０当量、４３０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間撹拌し、重合を停止させた。
　停止反応の後、反応混合物を３０ｍＬのアセトニトリルで希釈した。続いてＴＰＰ（開始剤の２０当量、３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。 Then, NaN 3 (10 equivalents of initiator, 430 mg, 6.6 mmol) was added and stirred at 70 ° C. for 1 hour to stop the polymerization.
After the termination reaction, the reaction mixture was diluted with 30 mL of acetonitrile. Subsequently, TPP (20 equivalents of initiator, 3.4 g, 13 mmol) was added.
　ＴＰＰが加えられた溶液を４０℃で３時間攪拌した。
　その後、溶液を水で２倍に希釈し、アミンへの変換工程を完了させ、未反応のＴＰＰを沈殿させた。 The solution to which TPP was added was stirred at 40 ° C. for 3 hours.
Thereafter, the solution was diluted 2 times with water to complete the conversion to amine, and unreacted TPP was precipitated.
　沈殿物はろ過で取り除いた。沈殿物が取り除かれた混合溶液に、水を用いて５回透析を行った。次いで、生成物を再度ろ過し、凍結乾燥により白色粉末を回収した。
　ＰＥｔＯｘ末端のアミン変換率は、ｉｏｎ－ｅｘｃｈａｎｇｅ　ＨＰＬＣの溶出曲線より、８６％と決定した（図６）。 The precipitate was removed by filtration. The mixed solution from which the precipitate was removed was dialyzed 5 times with water. The product was then filtered again and a white powder was recovered by lyophilization.
The amine conversion rate at the end of PEtOx was determined to be 86% from the elution curve of ion-exchange HPLC (FIG. 6).
　実施例１、２より、本発明の製造方法は、工程（Ｂ）と工程（Ｃ）との間で精製した場合には、極めて高いアミン変換率（９６％）を有していることが分かる。また、実施例３より、本発明の製造方法はワンポット合成であっても、実施例１、２ほどではないが、高いアミン変換率（８６％）を達成することができることが分かる。 From Examples 1 and 2, it can be seen that the production method of the present invention has an extremely high amine conversion rate (96%) when purified between step (B) and step (C). . Moreover, even if the manufacturing method of this invention is one-pot synthesis | combination from Example 3, it turns out that a high amine conversion rate (86%) can be achieved although it is not so much as Example 1,2.
　従って、本発明の製造方法は、反応工程の簡略化を目的とする場合には、ワンポット合成を適用することが可能であり、アミン変換率の高さを優先する場合には、適宜精製することにより、特に優れたアミン変換率を達成することが可能である。 Therefore, the production method of the present invention can be applied to one-pot synthesis for the purpose of simplifying the reaction process, and appropriately purified when priority is given to high amine conversion rate. By means of this, it is possible to achieve a particularly excellent amine conversion rate.

Claims (6)

  1. 　リビングカチオン重合により得られた、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーと、三置換ホスフィンとを反応させ、末端にイミノホスホラン基を有するポリマーを得る工程（Ｃ）を有する、末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法。 A step of obtaining a polymer having an iminophosphorane group at the terminal by reacting a polymer having an azide group at the terminal of the polymer chain obtained by living cationic polymerization with a trisubstituted phosphine, and having an amino group at the terminal A method for producing a polymer having
  2. 　前記ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーが、
    　モノマーをリビングカチオン重合する工程（Ａ）および、アジド化試薬を用いて前記リビングカチオン重合を停止し、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーを得る工程（Ｂ）により得られる、請求項１に記載の末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法。     The polymer having an azide group at the end of the polymer chain,
    It is obtained by the step (A) of subjecting the monomer to living cation polymerization and the step (B) of obtaining the polymer having an azide group at the end of the polymer chain by stopping the living cation polymerization using an azide reagent. The manufacturing method of the polymer which has an amino group at the terminal of description.
  3. 　前記末端にイミノホスホラン基を有するポリマーのイミノホスホラン基を加水分解し、末端にアミノ基を有するポリマーを得る工程（Ｄ）を有する、請求項１または２に記載の末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法。 It has an amino group at the terminal according to claim 1 or 2 which has the process (D) which hydrolyzes the iminophosphorane group of the polymer which has an iminophosphorane group at the above-mentioned end, and obtains the polymer which has an amino group at the terminal. A method for producing a polymer.
  4. 　前記工程（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）をワンポット合成により行う、請求項２に記載の末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法。 The method for producing a polymer having an amino group at a terminal according to claim 2, wherein the steps (A), (B), and (C) are performed by one-pot synthesis.
  5. 　前記工程（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）を連続的に行う、請求項３に記載の末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法。 The method for producing a polymer having an amino group at a terminal according to claim 3, wherein the steps (A), (B), (C), and (D) are continuously performed.
  6. 　前記ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリマーが、ポリマー鎖の末端にアジド基を有するポリ（２‐オキサゾリン類）である、請求項１～５のいずれか一項に記載の末端にアミノ基を有するポリマーの製造方法。 The amino group at the end according to any one of claims 1 to 5, wherein the polymer having an azide group at the end of the polymer chain is a poly (2-oxazoline) having an azide group at the end of the polymer chain. The manufacturing method of the polymer which has.
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