WO2018014894A1 - Medicament containing modified starch for the treatment of anastomoses - Google Patents

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WO2018014894A1
WO2018014894A1 PCT/DE2017/000201 DE2017000201W WO2018014894A1 WO 2018014894 A1 WO2018014894 A1 WO 2018014894A1 DE 2017000201 W DE2017000201 W DE 2017000201W WO 2018014894 A1 WO2018014894 A1 WO 2018014894A1
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anastomoses
starch
medicament according
medicament
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PCT/DE2017/000201
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Joachim Laas
Kai-Oliver Mutz
Simon Weigmann
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PlantTec Medical GmbH
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Definitions

  • the invention particularly relates to a pharmaceutical. Moreover, the invention relates to a process for the preparation of a medicament, a use of the indicated medicament, a further use and a process according to the invention.
  • anastomoses restores by so-called anastomoses, thus by means of a mechanical connection between two anatomical structures, in particular by means of suturing.
  • anastomoses it is desirable that rapid wound healing and rapid union without
  • WO2009 / 091549 A1 discloses a hemostatic material, which is a modified starch having a molecular weight greater than 15,000 daltons.
  • the modified starch is biocompatible and is absorbed after degradation via amylases and carbohydrases.
  • methods are disclosed in which the hemostatic material is applied, for example, as a powder or as a gel on skin and internal tissues and for hemostasis, adhesion prophylaxis and improved tissue repair, for
  • the medicament according to the invention is outstandingly suitable for the treatment of anastomoses.
  • the medicament according to the invention contains up to consists
  • carboxymethylated starch and / or contains up to epichlorohydrin-modified starch since surprisingly these two types of starch for the treatment of anastomoses provide excellent results.
  • Body reaction associated with the migration of macrophargene, followed by fibroblasts, which are responsible as stabilizing factors for the improved anastomotic healing with improved performance.
  • the medicament according to the invention is also suitable for the treatment of epithelial defects and for the treatment of wounds.
  • the drug is in gel form, and above
  • the medicament according to the invention advantageously contains water and / or at least one salt, for example and in particular sodium chloride or potassium chloride. It has been positive in practice
  • the starch has a molecular weight of 500,000 daltons to 11,000,000 daltons and / or the starch (ie, the starch particles) has a particle diameter of 30 microns to 100 microns.
  • Preparation of the medicament according to the invention consists in providing the above-mentioned modified starch or in treating it with water and optionally salts to form a gel.
  • the invention likewise claims the use of the medicament according to the invention for the treatment of the indications indicated above.
  • carboxymethylated starch or of the epichlorohydrin-modif ' striv strength - either as a powder or as a gel - means that a gel is formed and this can then act on the anastomotic site area on site.
  • the presence of the hydrospheres i.e., the above-mentioned starch particles
  • activated macrophargene being reasonably quick in contact with the surface of the hydrogel particles in that sense to form a scaffold followed by other cellular components of early healing.
  • Polysaccharide scaffold / matrix degrades within days, an increased number of cellular components remain in the healing area providing improved healing, in particular an increased number of macrophages for macropharocytosis of bacteria, apoptotic cells, necrotic cells, foreign protein cells and polysaccharide surfaces determine is. In addition, it is ascertained an increased number of
  • Fibroblasts and other cellular components of wound healing accelerate the presence of early healing cells and the subsequent wound healing processes.
  • These cellular components provide the basis for improving anastomotic healing and, moreover, provide better resistance to increase intraluminal pressure or other mechanical stress in the intestinal area, resulting in a reduced incidence of leaks in intestinal anastomoses.
  • the improvement in healing is evoked by the presence of the drug of the invention, which is the early cellular
  • Fibroblasts activated.
  • the latter are stabilizing factors for improving anastomotic healing with improved performance, ie better resilience to mechanical stress and a reduced incidence of anastomotic insufficiency.
  • the following characterizations of the starch used are advantageous embodiments.
  • the starch according to the invention is a cross-linked and carboxymethylated starch which contains amylose in a relatively constant ratio of about 20% by weight of amylose and about 80% by weight of amylopectin.
  • the amylose is rather amorphous, the amylopectin represents the crystalline part of the starch.
  • the modified starch is present as salt-starch glycolate. As a rule, it is the sodium salt of a carboxymethyl ether of starch.
  • the modified starch may contain up to 10% by weight of salt (usually sodium chloride).
  • the pH is between 3 and 7.5.
  • the percentage of salt bound to the modified starch is between 2% and 5% by weight.
  • the modified starch is as white or almost white, fine, flowable
  • the powder before.
  • the powder is very hygroscopic and practically insoluble in methylene chloride. It gives a translucent suspension in water.
  • the powder consists of irregularly shaped, oval or pear-shaped particles, 30 to 100 ⁇ in size, or rounded 10 to 35 ⁇ .
  • the surface area is typically about 0.2 m 2 / g.
  • Particles consist of two to four particles.
  • the particles have an eccentric hilum and clearly visible concentric grooves. Between crossing Nicol prisms, the particles show a distinct black cross on the
  • Hilum Small crystals are visible on the surface of the particles.
  • the particles have significant swelling in contact with water or saline solutions, up to about 30 times their own weight.
  • the synthesis of the modified starch is usually carried out in two steps, each as a suspension, first the cross-linking, then the
  • Reactions are affected by diffusion within the starch structure and accessibility to the starch structure. Amorphous regions are readily accessible as crystalline regions that are less heavily modified. Both reactions are nonspecific from a chemical point of view and have (as far as diffusion inhibition or steric inhibition is present) no preferred reaction pattern for the individual hydroxyl groups of a glucose unit. Theoretically, the degree of substitution is 3 (all three OH groups of a glucose unit would be substituted).
  • the degree of substitution is likely to be about 0.2 to 0.4, i. In about every 4th glucose unit is an OH group substituted (not
  • cross-links are also considered). This degree of substitution results from the values for the bound salt.
  • Phosphoric acid hydrochloric acid, sulfuric acid or citric acid.
  • the choice of acid has an effect on inorganic and organic
  • the molecular weight is typically 500,000 to 11,000,000 daltons.
  • a starch particle consists of about 4.5 x 10 10 to 2.3 x 10 12 amylose molecules and about 5.6 x 10 7 to 1.3 x 10 10 amylopection molecules. The extent of cross-linking is about 25-45%.
  • Possible starch solutions use as liquid phase water, isotonic saline solution, hypotonic, isotonic or hypertonic saline solution with the following cations: sodium, potassium, ammonium, magnesium, calcium, iron (II), iron (III), aluminum; and the following anions: fluoride, chloride, bromide, iodide, oxide, sulfide, carbonate, sulfate, phosphate, nitrate, chromate, permanganate, hexacyanoferrate (II).
  • Ringer's solution, Ringer's acetate solution and Ringer's lactate solution can also be used as the liquid phase.
  • test object
  • mice 10 per group plus three (3) animals for control
  • body weight 24 ⁇ 3 g
  • mice were anesthetized with carprofen (5 mg / kg body weight) via a subcutaneous injection. After induction of anesthesia, the animals were fixed supine. The coat was shaved off. After disinfection (sterile washing) the abdomen was covered. The abdominal cavity was then opened layer by layer by means of a median laparotomy over 1.5 cm and the intestine was exposed. The cecum was cautiously orchestrated. Then the colon was transsected about 1 cm distal to the cecum. The following attachment of a colon anastomosis was performed with twelve (12) interrupted sutures (Vicryl 8/0) under 16x magnification.
  • Vicryl 8/0 interrupted sutures
  • the wound healing enhancing material was immediately applied as a powder. Subsequently, the wound healing enhancing material applied to the colon anastomosis was transformed from powder to gel by 0.9% sterile saline. Instead of the wound healing enhancing material, an equal amount of 0.9% sterile saline was applied in both NaCl (0.9%) control groups.
  • Measuring apparatus used. Intraluminal pressure was increased until bursting of the anastomosis. The pressure difference was measured. In addition, tissue samples were taken and histological
  • Hematoxylin-eosin stains were used to verify wound healing carried out.

Abstract

The invention relates to a medicament which a.) contains or even consists of carboxymethylated starch and/or b.) contains or even consists of epichlorohydrin-modified starch for the treatment of anastomoses.

Description

ARZNEIMITTEL ENTHALTEND MODIFIZIERTE STÄRKE ZUR  DRUGS CONTAINING MODIFIED STARCH
BEHANDLUNG VON ANASTOMOSEN  TREATMENT OF ANASTOMOSES
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Arzneimittel. Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, eine Verwendung des aufgezeigten Arzneimittels, eine weitere Verwendung sowie ein erfindungsgemäßes Verfahren. The invention particularly relates to a pharmaceutical. Moreover, the invention relates to a process for the preparation of a medicament, a use of the indicated medicament, a further use and a process according to the invention.
Nach Resektion von Magen- und Darmabschnitten werden zur  After resection of gastric and intestinal sections are added to
Aufrechterhaltung der jeweiligen Körperfunktionen diese Abschnitte Maintaining the respective body functions these sections
wiederhergestellt durch sogenannte Anastomosen, somit mittels einer mechanischen Verbindung zwischen zwei anatomischen Strukturen, insbesondere mittels Zusammennähens. Mit diesen Anastomosen ist es wünschenswert, dass eine schnelle Wundheilung und ein schnelles Zusammenwachsen ohne restored by so-called anastomoses, thus by means of a mechanical connection between two anatomical structures, in particular by means of suturing. With these anastomoses, it is desirable that rapid wound healing and rapid union without
Komplikationen vonstatten geht, wobei das erfindungsgemäße Arzneimittel bei der topischen Applikation auf solche Anastomosebereiche ausgezeichnete Wundheilungs- und Zusammenwachseffekte der zusammengefügten Complications take place, whereby the medicament according to invention with the topical application on such Anastomosebereiche excellent Wundheilungs- and Zusammenwachseffekte of the put together
anatomischen Strukturen wie beispielsweise Darmstücken bereitstellt; und dies bei ausgesprochen geringen Infektionsrisiken. provides anatomical structures such as intestinal pieces; and this at extremely low risk of infection.
WO2009/091549 AI offenbart insbesondere ein hämostatisches Material, wobei es sich hierbei um eine modifizierte Stärke mit einem Molekulargewicht größer als 15.000 Dalton handelt. Die modifizierte Stärke ist biokompatibel und wird nach Abbau via Amylasen und Carbohydrasen resorbiert. Zur Anwendung werden Methoden offenbart, bei denen das hämostatische Material beispielsweis als Pulver oder als Gels auf Haut und innere Gewebe aufgebracht wird und zur Blutstillung, Adhäsionsprophylaxe und verbesserten Gewebeheilung, zum  In particular, WO2009 / 091549 A1 discloses a hemostatic material, which is a modified starch having a molecular weight greater than 15,000 daltons. The modified starch is biocompatible and is absorbed after degradation via amylases and carbohydrases. For use, methods are disclosed in which the hemostatic material is applied, for example, as a powder or as a gel on skin and internal tissues and for hemostasis, adhesion prophylaxis and improved tissue repair, for
|Bestätigungskopie| Wundverschluss und zur Gewebeverbindung in der offenen, endoskopischen, laparoskopischen und laryngoskopischen Chirurgie und Traumatologie dient. Eine Anwendung zur Behandlung von Anastomosen wird nicht offenbart. | Confirmation copy | Wound closure and tissue connection in open, endoscopic, laparoscopic and laryngoscopic surgery and traumatology is used. An application for the treatment of anastomoses is not disclosed.
Völlig überraschend konnte erfindungsgemäß gezeigt werden, dass das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung von Anastomosen hervorragend geeignet ist.  Quite surprisingly, it has been shown according to the invention that the medicament according to the invention is outstandingly suitable for the treatment of anastomoses.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel enthält bis besteht aus  The medicament according to the invention contains up to consists
carboxymethylierter Stärke und/oder enthält bis besteht aus epichlor- hydrinmodifizierter Stärke, da überraschenderweise diese beiden Stärketypen zur Behandlung von Anastomosen ausgezeichnete Ergebnisse liefern. Dies gilt insbesondere zur Behandlung von Anastomosen im und/oder am Darm, jedoch auch zur Behandlung von Anastomosen von mesenchymalen Organen wie beispielsweise und insbesondere Knochen, Sehnen, Muskeln, Fettgewebe und Verbindungsgewebe, wobei unter Verbindungsgewebe solches verstanden wird, das sich zwischen zwei unterschiedlichen Geweben und/oder Organen befindet und dieses miteinander verbindet; beispielsweise stellen Sehnen das carboxymethylated starch and / or contains up to epichlorohydrin-modified starch, since surprisingly these two types of starch for the treatment of anastomoses provide excellent results. This is particularly true for the treatment of anastomoses in and / or the intestine, but also for the treatment of anastomoses of mesenchymal organs such as and in particular bones, tendons, muscles, adipose tissue and connective tissue, connective tissue being understood to mean that between two different tissues and / or organs and links them together; For example, sinews do that
Verbindungsgewebe zwischen Knochen und Muskeln dar. Connective tissue between bone and muscle.
Die ausgezeichneten Eigenschaften beruhen vermutlich auf folgenden Mechanismen:  The excellent properties are probably based on the following mechanisms:
Durch die oben genannten modifizierten Stärken wird eine frühe  Due to the above modified starches becomes an early
Körperreaktion (Early-Body-Reaction) hervorgerufen, die einhergeht mit der Migration von Makrophargen, gefolgt von Fibroblasten, die als stabilisierende Faktoren für die verbesserte anastomotische Heilung mit einer verbesserten Performance verantwortlich sind. Body reaction (early body reaction) associated with the migration of macrophargene, followed by fibroblasts, which are responsible as stabilizing factors for the improved anastomotic healing with improved performance.
In diesem Zusammenhang ist das erfindungsgemäße Arzneimittel auch geeignet zur Behandlung von epithelialen Defekten und zur Behandlung von Wunden.  In this connection, the medicament according to the invention is also suitable for the treatment of epithelial defects and for the treatment of wounds.
In vorteilhafter Weise liegt das Arzneimittel in Gelform vor, wobei darüber hinaus in vorteilhafter Weise das erfindungsgemäße Arzneimittel Wasser und/oder mindestens ein Salz, beispielsweise und insbesondere Natriumchlorid oder Kaliumchlorid, enthält. Dabei hat es sich in der Praxis als positiv Advantageously, the drug is in gel form, and above In addition, the medicament according to the invention advantageously contains water and / or at least one salt, for example and in particular sodium chloride or potassium chloride. It has been positive in practice
herausgestellt, dass die Stärke ein Molekulargewicht von 500.000 Dalton bis 11.000.000 Dalton aufweist und/oder die Stärke (also die Stärkepartikel) einen Partikeldurchmesser von 30 Mikrometer bis 100 Mikrometer aufweist. that the starch has a molecular weight of 500,000 daltons to 11,000,000 daltons and / or the starch (ie, the starch particles) has a particle diameter of 30 microns to 100 microns.
In der einfachsten Form des erfindungsgemäßen Verfahrens zur  In the simplest form of the inventive method for
Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels besteht dieses darin, dass die oben erwähnte modifizierte Stärke bereitgestellt oder aber mit Wasser und ggf. Salzen zu einem Gel aufbereitet wird. Preparation of the medicament according to the invention consists in providing the above-mentioned modified starch or in treating it with water and optionally salts to form a gel.
Erfindungsgemäß wird ebenso die Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels zur Behandlung von den oben aufgezeigten Indikationen beansprucht.  The invention likewise claims the use of the medicament according to the invention for the treatment of the indications indicated above.
Darüber hinaus wird die Verwendung von a) carboxymethylierter Stärke und oder b) epichlorhydrin-modifizierter Stärke zur Herstellung eines  In addition, the use of a) carboxymethylated starch and or b) epichlorohydrin-modified starch for the preparation of a
Arzneimittels für die Behandlung von Anastomosen beansprucht, insbesondere wenn es sich bei den Behandlungen um solche handelt, die oben erwähnt sind. Drug for the treatment of anastomoses, especially when the treatments are those mentioned above.
Schließlich wird noch ein Verfahren zur Behandlung von Anastomosen beansprucht, bei dem das erfindungsgemäße Arzneimittel verwendet, insbesondere wenn dieses topisch appliziert wird.  Finally, a method for the treatment of anastomoses is claimed, in which the medicament according to the invention is used, in particular when it is applied topically.
Die Zugabe des erfindungsgemäßen Arneimittels bzw. der  The addition of the medicament or the invention
carboxymethylierten Stärke bzw. der epichlorhydrin-modifiz'ierten Stärke - entweder als Pulver oder als Gel - führt dazu, dass ein Gel entsteht bzw. dieses dann vor Ort auf den anastomosischen Bereich einwirken kann. Die Anwesenheit der Hydrokügelchen (also der oben genannten Stärkepartikel) ist verbunden mit der erhöhten Invasion von zellularen Komponenten der frühen Heilung, wobei aktivierte Makrophargen recht schnell in Kontakt mit der Oberfläche der Hydrokugelpartikel in diesem Sinne sind, dass sie ein Gerüst bilden, gefolgt von anderen zellularen Komponenten der frühen Heilung. Obwohl das carboxymethylated starch or of the epichlorohydrin-modif 'ierten strength - either as a powder or as a gel - means that a gel is formed and this can then act on the anastomotic site area on site. The presence of the hydrospheres (i.e., the above-mentioned starch particles) is associated with increased invasion of cellular components of early healing, with activated macrophargene being reasonably quick in contact with the surface of the hydrogel particles in that sense to form a scaffold followed by other cellular components of early healing. Although that
Polysaccharidgerüst/die Matrix abgebaut wird innerhalb von Tagen, verbleibt eine erhöhte Anzahl an zellularen Komponenten im Heilungsbereich, die eine verbesserte Heilung bereitstellen, wobei insbesondere eine erhöhte Anzahl an Makrophargen zur Makrophargozytosis von Bakterien, apoptopischen Zellen, nekrotischen Zellen, Zellen mit fremdem Protein und Polysaccharidoberflächen festzustellen ist. Darüber hinaus ist festzustellen eine erhöhte Anzahl an Polysaccharide scaffold / matrix degrades within days, an increased number of cellular components remain in the healing area providing improved healing, in particular an increased number of macrophages for macropharocytosis of bacteria, apoptotic cells, necrotic cells, foreign protein cells and polysaccharide surfaces determine is. In addition, it is ascertained an increased number of
Fibroblasten und anderen zellularen Komponenten der Wundheilung. Durch diese Faktoren wird die Anwesenheit von Zellen der frühen Heilung und die darauf folgenden Wundheilungsprozesse beschleunigt. Diese zellularen Komponenten bilden die Basis für die Verbesserung der anastomotischen Heilung und stellen darüber hinaus einen besseren Widerstand zur Erhöhung des intraluminalen Druckes oder anderer mechanischer Belastungen im Intestinbereich bereit, die in einem verringerten Auftreten von Leckagen in intestinalen Anastomosen resultieren. Fibroblasts and other cellular components of wound healing. These factors accelerate the presence of early healing cells and the subsequent wound healing processes. These cellular components provide the basis for improving anastomotic healing and, moreover, provide better resistance to increase intraluminal pressure or other mechanical stress in the intestinal area, resulting in a reduced incidence of leaks in intestinal anastomoses.
Bei histologischen Untersuchungen ist nach einer Woche in einem Bereich eine verbesserte submesotheliale Heilung zu erkennen, die hervorgerufen ist durch die Applikation des oben genannten Stärkegels, also einer Form des erfindungsgemäßen Arzneimittels, die Remnanzen (Restposten) an  In histological examinations after one week in one area an improved submesothelial healing can be seen, which is caused by the application of the abovementioned starch gel, ie a form of the medicament according to the invention, the remnants (remaining stock)
Hydrokügelchen, Makrophargen und Riesenzellen, Fibroblasten und Hydrobeads, macrophargene and giant cells, fibroblasts and
auftauchendem Verbindungsgewebe zeigen. show emerging connecting fabric.
Die Verbesserung der Heilung wird hervorgerufen durch die Anwesenheit des erfindungsgemäßen Arzneimittels, das die frühen zellularen  The improvement in healing is evoked by the presence of the drug of the invention, which is the early cellular
Heilungsprozesse, d. h. die Migration von Makrophargen, gefolgt durch Healing processes, d. H. the migration of macrophargenes followed by
Fibroblasten, aktiviert. Letztere stellen stabilisierende Faktoren zur Verbesserung der anastomotischen Heilung dar bei einer verbesserten Performance, d. h. einer besseren Resilienz gegenüber mechanischer Belastung und einem verringerten Auftreten von anastomotischer Insuffizienz. Bei den nachfolgenden Charakterisierungen der eingesetzten Stärke handelt es sich um vorteilhafte Ausgestaltungen. Fibroblasts, activated. The latter are stabilizing factors for improving anastomotic healing with improved performance, ie better resilience to mechanical stress and a reduced incidence of anastomotic insufficiency. The following characterizations of the starch used are advantageous embodiments.
Bei der erfindungsgemäßen Stärke handelt es sich um quervernetzte und carboxymethylierte Stärke, die in einem relativ konstanten Verhältnis von ca. 20 Gew.-% Amylose und ca. 80 Gew.-% Amylopektin enthält. Die Amylose ist eher amorph, das Amylopektin stellt den kristallinen Teil der Stärke dar. Die modifizierte Stärke liegt als Salz-Stärkeglykolat vor. In aller Regel handelt es sich um das Natriumsalz eines Carboxymethylethers der Stärke. Die modifizierte Stärke kann bis zu 10 Gew.-% Salz (in aller Regel Natriumchlorid) enthalten. Der pH-Wert liegt zwischen 3 und 7,5. Der prozentuale Anteil von Salz, welches an die modifizierte Stärke gebunden ist, liegt zwischen 2 Gew.-% und 5 Gew.-%.  The starch according to the invention is a cross-linked and carboxymethylated starch which contains amylose in a relatively constant ratio of about 20% by weight of amylose and about 80% by weight of amylopectin. The amylose is rather amorphous, the amylopectin represents the crystalline part of the starch. The modified starch is present as salt-starch glycolate. As a rule, it is the sodium salt of a carboxymethyl ether of starch. The modified starch may contain up to 10% by weight of salt (usually sodium chloride). The pH is between 3 and 7.5. The percentage of salt bound to the modified starch is between 2% and 5% by weight.
Die modifizierte Stärke liegt als weißes oder fast weißes, feines, fließfähiges The modified starch is as white or almost white, fine, flowable
Pulver vor. Das Pulver ist sehr hygroskopisch und in Methylenchlorid praktisch unlöslich. Es ergibt eine durchscheinende Suspension in Wasser. Das Pulver besteht aus unregelmäßig geformten, ovalen oder birnenförmigen Partikeln, 30 bis 100 μιτι in der Größe, oder abgerundet 10 bis 35μιη. Die Oberfläche beträgt typischerweise etwa 0,2 m2/g- Gelegentlich auftretende Verbindungen von Powder before. The powder is very hygroscopic and practically insoluble in methylene chloride. It gives a translucent suspension in water. The powder consists of irregularly shaped, oval or pear-shaped particles, 30 to 100 μιτι in size, or rounded 10 to 35μιη. The surface area is typically about 0.2 m 2 / g. Occasionally occurring compounds of
Partikeln bestehen aus zwei bis vier Partikeln. Die Partikel weisen einen exzentrischen Hilus und deutlich sichtbare konzentrische Rillen auf. Zwischen sich kreuzenden Nicol-Prismen zeigen die Partikel ein deutlich schwarzes Kreuz am Particles consist of two to four particles. The particles have an eccentric hilum and clearly visible concentric grooves. Between crossing Nicol prisms, the particles show a distinct black cross on the
Hilus. Kleine Kristalle sind an der Oberfläche der Partikel erkennbar. Die Partikel weisen eine erhebliche Schwellung in Kontakt mit Wasser oder Salzlösungen auf, bis zum etwa 30-fachen des Eigengewichts. Hilum. Small crystals are visible on the surface of the particles. The particles have significant swelling in contact with water or saline solutions, up to about 30 times their own weight.
Die Synthese der modifizierten Stärke erfolgt in der Regel in zwei Schritten, jeweils als Suspension, zuerst die Quervernetzung, dann die The synthesis of the modified starch is usually carried out in two steps, each as a suspension, first the cross-linking, then the
Carboxymethylierung. Da die Reaktionen in der Feststoffphase stattfinden, ist die Substitution inhomogen. Außenbereiche der Stärke sind stärker von den Carboxymethylation. Since the reactions take place in the solid phase, the substitution is inhomogeneous. Exterior areas of strength are stronger of the
Modifikationen betroffen als die Kernbereiche von Stärkestrukturen. Die Modifications affected as the core areas of starch structures. The
Reaktionen werden von Diffusion innerhalb der Stärkestruktur und Zugänglichkeit an die Stärkestruktur beeinflußt. Amorphe Bereiche sind leicht zugänglich als kristalline Bereiche, die weniger stark modifiziert sind. Beide Reaktionen sind aus chemischer Sicht unspezifisch und haben (soweit Diffusionshemmung oder sterische Hemmung vorliegt) kein bevorzugtes Reaktionsmuster für die einzelnen Hydroxylgruppen einer Glucose-Einheit. Theoretisch liegt der Substitutionsgrad bei 3 (alle drei OH-Gruppen einer Glucose-Einheit wären substituiert). Reactions are affected by diffusion within the starch structure and accessibility to the starch structure. Amorphous regions are readily accessible as crystalline regions that are less heavily modified. Both reactions are nonspecific from a chemical point of view and have (as far as diffusion inhibition or steric inhibition is present) no preferred reaction pattern for the individual hydroxyl groups of a glucose unit. Theoretically, the degree of substitution is 3 (all three OH groups of a glucose unit would be substituted).
Wahrscheinlich liegt in Wirklichkeit der Substitutionsgrad bei etwa 0,2 bis 0,4, d.h. in etwa jeder 4. Glucose-Einheit ist eine OH-Gruppe substituiert (nicht In fact, the degree of substitution is likely to be about 0.2 to 0.4, i. In about every 4th glucose unit is an OH group substituted (not
mitbetrachtet sind die Quervernetzungen). Dieser Substituionsgrad ergibt sich aus den Werten für das gebundene Salz. the cross-links are also considered). This degree of substitution results from the values for the bound salt.
Am Ende der Reaktionen wird eine Neutralisation mit Bernsteinsäure,  At the end of the reactions neutralization with succinic acid,
Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Zitronensäure durchgeführt. Die Wahl der Säure hat Auswirkung auf in anorganischen und organischen Phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid or citric acid. The choice of acid has an effect on inorganic and organic
Substanzen, welche als Reste in der modifizierten Stärke nachgewiesen werden können. Substances which can be detected as residues in the modified starch.
Das Molekulargewicht liegt typischerweise bei 500.000 bis 11.000.000 Dalton. Ein Stärkepartikel besteht aus etwa 4,5 x 1010 bis 2,3 x 1012 Amylose-Molekülen und etwa 5,6 x 107 bis 1,3 x 1010 Amylopektion-Molekülen. Das Ausmaß der Quervernetzung liegt bei etwa 25 - 45 %. The molecular weight is typically 500,000 to 11,000,000 daltons. A starch particle consists of about 4.5 x 10 10 to 2.3 x 10 12 amylose molecules and about 5.6 x 10 7 to 1.3 x 10 10 amylopection molecules. The extent of cross-linking is about 25-45%.
Mögliche Stärkelösungen verwenden als flüssige Phase Wasser, isotonische Kochsalzlösung, hypotone, isotone oder hypertone Salzlösung bei folgenden Kationen: Natrium, Kalium, Ammonium, Magnesium, Calcium, Eisen (II), Eisen (III), Aluminium; und folgenden Anionen: Fluorid, Chlorid, Bromid, lodid, Oxid, Sulfid, Carbonat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Chromat, Permanganat, Hexacyanoferrat(ll). Als liquide Phase kann auch Ringerlösung, Ringer-Acetat-Lösung und Ringer- Lactat-Lösung verwendet werden. Possible starch solutions use as liquid phase water, isotonic saline solution, hypotonic, isotonic or hypertonic saline solution with the following cations: sodium, potassium, ammonium, magnesium, calcium, iron (II), iron (III), aluminum; and the following anions: fluoride, chloride, bromide, iodide, oxide, sulfide, carbonate, sulfate, phosphate, nitrate, chromate, permanganate, hexacyanoferrate (II). Ringer's solution, Ringer's acetate solution and Ringer's lactate solution can also be used as the liquid phase.
Die nachfolgende Ausgestaltung erläutert in nicht beschränkender Weise und beispielhaft den erfindungsgemäßen Gegenstand. The following embodiment explains in a non-limiting way and by way of example the subject invention.
Experiment 1 Experiment 1
Effekt der verbesserten Wundheilung bei Colon-Anastomosen im Mausmodell Ziel: Effect of improved wound healing in colon anastomoses in the mouse model
Untersuchung des Effekts des Wundheilung verbessernden Materials auf die Heilung von Colon-Anastomosen durch Messung des Anastomosen- Berstungsdrucks im Maus-Modell  To study the effect of wound healing enhancing material on the healing of colon anastomoses by measuring the anastomotic burst pressure in the mouse model
Prüfgegenstand: test object:
Wundheilung verbesserndes Material  Wound healing improving material
Name: Surname:
Carboxymethylierte Stärke Tiere:  Carboxymethylated starch animals:
Schwarze C57BL/6-Mäuse, geliefert von Charles River Laboratories, Research Models and Services, Germany GmbH (Sulzfeld, Deutschland) Tierzertifikat: 84-02.04.2014.A127 Black C57BL / 6 mice supplied by Charles River Laboratories, Research Models and Services, Germany GmbH (Sulzfeld, Germany) Animal certificate: 84-02.04.2014.A127
Insgesamt wurden 23 Mäuse (n = 10 pro Gruppe plus drei (3) Tiere zur Kontrolle) mit einem Körpergewicht von 24 ± 3 g eingesetzt. A total of 23 mice (n = 10 per group plus three (3) animals for control) with a body weight of 24 ± 3 g were used.
Operative Methode: Operative method:
23 schwarze C57BL/6-Mäuse wurden zufallsverteilt in vier Gruppen eingeteilt; (I) eine Wundheilung verbesserndes Material-Gruppe mit Colon-Anastomosierung (n = 10), (II) eine Wundheilung verbesserndes Material-Kontrollgruppe ohne Colon- Anastomosierung (n = 2), (III) eine NaCI (0,9%)-Kontrollgruppe mit Colon- Anastomosierung (n = 10) und (IV) eine NaCI (0,9%)-Kontrollgruppe ohne Colon- Anastomosierung (n = 1).  23 black C57BL / 6 mice were randomized into four groups; (I) a wound-healing material group with colon anastomosis (n = 10), (II) a wound-healing-improving material control group without colon anastomosis (n = 2), (III) a NaCl (0.9%) Control group with colon anastomosis (n = 10) and (IV) a NaCI (0.9%) control group without colon anastomosis (n = 1).
Die Mäuse wurden mit Carprofen (5 mg/kg Körpergewicht) über eine subkutane Injektion anästhesiert. Nach Narkoseeinleitung wurden die Tiere in Rückenlage fixiert. Das Fell wurde abrasiert. Nach Desinfektion (steriles Abwaschen) wurde das Abdomen abgedeckt. Anschließend wurde die Bauchhöhle Schicht für Schicht mittels einer medianen Laparotomie über 1,5 cm geöffnet und der Darm freigelegt. Das Caecum wurde vorsichtig eventriert. Dann wurde das Colon etwa 1 cm distal des Caecums transsektiert. Die folgende Anlage einer Colon- Anastomose erfolgte mit zwölf (12) Einzelknopfnähten (Vicryl 8/0) unter 16 facher Vergrößerung. The mice were anesthetized with carprofen (5 mg / kg body weight) via a subcutaneous injection. After induction of anesthesia, the animals were fixed supine. The coat was shaved off. After disinfection (sterile washing) the abdomen was covered. The abdominal cavity was then opened layer by layer by means of a median laparotomy over 1.5 cm and the intestine was exposed. The cecum was cautiously orchestrated. Then the colon was transsected about 1 cm distal to the cecum. The following attachment of a colon anastomosis was performed with twelve (12) interrupted sutures (Vicryl 8/0) under 16x magnification.
Das Wundheilung verbesserndes Material wurde sofort als Pulver aufgetragen. Anschließend wurde das auf die Colon-Anastomose aufgetragene Wundheilung verbesserndes Material mittels 0,9 iger steriler Kochsalzlösung von Pulver in Gel transformiert. Anstelle des Wundheilung verbesserndes Material wurde in den beiden NaCI (0,9%)-Kontrollgruppen eine gleiche Menge an 0,9%iger steriler Kochsalzlösung appliziert. The wound healing enhancing material was immediately applied as a powder. Subsequently, the wound healing enhancing material applied to the colon anastomosis was transformed from powder to gel by 0.9% sterile saline. Instead of the wound healing enhancing material, an equal amount of 0.9% sterile saline was applied in both NaCl (0.9%) control groups.
In den beiden Kontrollgruppen ohne Colon-Anastomosierung wurde keine Colon- Transsektion mit anschließender Colon-Anastomose durchgeführt. Das In the two control groups without colon anastomosis, no colon transsection with subsequent colon anastomosis was performed. The
Wundheilung verbessernde Material bzw. 0,9%ige sterile Kochsalzlösung wurden direkt nach Laparotomie auf das unversehrte Colon etwa 1 cm distal des Caecums gegeben. Wound healing material or 0.9% sterile saline was added immediately after laparotomy to the intact colon about 1 cm distal to the cecum.
Nach Abschluss der jeweiligen operativen Maßnahmen wurde die After completion of the respective operational measures, the
Abdominalhöhle durch eine zweireihige fortlaufende Naht mit resorbierbarem Faden 4/0 verschlossen. Die Wunde wurde aseptisch abgedeckt. Die Mäuse wurden in ihre Käfige zurückplatziert und für sieben (7) Tage aufgezogen. Alle Tiere erhielten als Schmerzmedikation eine subkutane Injektion von Meloxican (1 mg/kg Körpergewicht) sowie zusätzlich subkutan 5 mL isotone Kochsalzlösung, um eine Dehydrierung zu vermeiden. Zur weiteren postoperativen Analgesie wurde dem Trinkwasser Tramadol (2,5 mg/100 mL Trinkwasser) beigemischt. Abdominal cavity closed by a double-row continuous suture with resorbable suture 4/0. The wound was covered aseptically. The mice were placed back in their cages and raised for seven (7) days. All animals received a subcutaneous injection of Meloxican (1 mg / kg body weight) as pain medication as well as 5 mL isotonic saline subcutaneously to avoid dehydration. For further postoperative analgesia, tramadol (2.5 mg / 100 mL drinking water) was added to the drinking water.
Sieben (7) Tage nach der Operation wurden die Tiere durch Ersticken mit C02 getötet. Es erfolgte eine Re-Laparotomie und eine Messung der Festigkeit der Anastomose durch Abnahme des Anastomosen-Berstungsdrucks. Dafür wurde der Anastomosen-tragende Teil des Colons entnommen und in eine Seven (7) days after surgery, the animals were sacrificed by suffocation with CO 2. There was a re-laparotomy and a measurement of the strength of the anastomosis by decreasing the anastomotic bursting pressure. For this, the anastomotic-bearing part of the colon was removed and into a
Messapparatur eingesetzt. Der intraluminale Druck wurde solange erhöht, bis es zu einem Aufplatzen der Anastomose kam. Die Druckdifferenz wurde gemessen. Darüber hinaus wurden Gewebeproben entnommen und histologische Measuring apparatus used. Intraluminal pressure was increased until bursting of the anastomosis. The pressure difference was measured. In addition, tissue samples were taken and histological
Hämatoxylin-Eosin-Färbungen wurden zur Verifizierung der Wundheilung durchgeführt. Hematoxylin-eosin stains were used to verify wound healing carried out.
Statistische Analyse: Statistical analysis:
Die Daten wurden mit Graphpad Prism 7 berechnet und ausgewertet. Als Signifikanztest wurde ein Welch-T-Test für zwei unabhängige Stichproben mit ungleichen Standardabweichungen in beiden Grundgesamtheiten eingesetzt. Experimentelle Ergebnisse:  The data was calculated and evaluated with Graphpad Prism 7. As a significance test, a Welch-T test was used for two independent samples with unequal standard deviations in both populations. Experimental results:
Sieben (7) Tage nach der Anastomisierung war der Wert für den Anastomosen- Berstungsdruck in der NaCI (0,9%)-Kontrollgruppe mit Colon-Anastomosierung signifikant niedriger als in der Wundheilung verbesserndes Material-Gruppe mit Colon-Anastomosierung (t = 3,0; p < 0,05). Signifikate Unterschiede der Wundheilung verbesserndes Material-Gruppe mit Colon-Anastomosierung zur Wundheilung verbesserndes Material-Kontrollgruppe ohne Colon- Anastomosierung (t = 2,5; p > 0,05) bzw. zur NaCI (0,9%)-Kontrollgruppe ohne Colon-Anastomosierung gab es keine.  Seven (7) days after anastomosis, the anastomotic burst pressure reading in the NaCI (0.9%) control group with colonic anastomosis was significantly lower than in the wound healing material group with colonic anastomosis (t = 3, 0, p <0.05). Significant Differences in Wound Healing Improving Material Group with Colon Anastomosing for Wound Healing Improving Material Control Group without Colon Anastomosis (t = 2.5; p> 0.05) or NaCI (0.9%) Control without Colon There was no anastomosis.
Die Ergebnisse sind in Abbildung 1 sowie Tabelle 1 zusammengestellt. The results are shown in Figure 1 and Table 1.

Claims

PlantTec Medical GmbH 1015/001 WO 03.07.2017 jh/do Patentansprüche PlantTec Medical GmbH 1015/001 WO 03.07.2017 jh / do Claims
1. ) Arzneimittel, a. ) enthaltend bis bestehend aus carboxy-methylierte/r Stärke und/oder b. ) enthaltend bis bestehend aus epichlorhydrin modifizierte/r1.) Medicines, a. ) containing up to carboxy-methylated starch and / or b. ) containing up to consisting of epichlorohydrin modified / r
Stärke, zur Behandlung von Anastomosen. Strength, for the treatment of anastomoses.
2. ) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dieses verwendet wird zur Behandlung von Anastomosen im und/oder am Darm. 2.) Medicament according to claim 1, characterized in that it is used for the treatment of anastomoses in and / or on the intestine.
3. ) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass dieses verwendet wird zur Behandlung von Anastomosen von mesenchymalen Organen. 3.) Medicament according to claim 1, characterized in that it is used for the treatment of anastomoses of mesenchymal organs.
4. ) Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den mesenchymalen Organen um Knochen, Sehnen, Muskeln, Fettgewebe und Verbindungsgewebe handelt. 4.) Medicament according to claim 3, characterized in that it is the bones, tendons, muscles, adipose tissue and connective tissue in the mesenchymal organs.
5. ) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch 5.) Medicament according to one of claims 1 to 4, characterized
gekennzeichnet, dass dieses verwendet wird zur Behandlung von epithelialen Defekten. characterized in that it is used for the treatment of epithelial defects.
6. ) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass dieses verwendet wird zur Behandlung von Wunden. 6.) Medicament according to one of claims 1 to 5, characterized in that this is used for the treatment of wounds.
7. ) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch 7.) Medicaments according to one of claims 1 to 6, characterized
gekennzeichnet, dass dieses in Gelform vorliegt.  characterized in that it is in gel form.
8. ) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch 8.) Medicaments according to one of claims 1 to 7, characterized
gekennzeichnet, dass dieses Wasser und/oder mindestens ein Salz enthält.  characterized in that it contains water and / or at least one salt.
9. ) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch 9.) Medicament according to one of claims 1 to 8, characterized
gekennzeichnet, dass die Stärke ein Molekulargewicht von 500.000 bis 11.000.000 Dalton aufweist und/oder die Stärke einen Partikeldurchmesser von 30 μηι bis 100 μιτι aufweist.  characterized in that the starch has a molecular weight of 500,000 to 11,000,000 daltons and / or the starch has a particle diameter of 30 μηι to 100 μιτι.
10. ) Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach einem der10.) A process for the preparation of a medicament according to one of
Ansprüche 1 bis 9 durch Bereitstellen der in Anspruch 1 aufgezeigten Stärke. Claims 1 to 9 by providing the indicated in claim 1 strength.
11. ) Verwendung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Behandlung einer Indikation von in den Ansprüchen 1 bis 6 aufgezeigten Indikationen. 11.) Use of a medicament according to one of claims 1 to 9 for the treatment of an indication of indicated in claims 1 to 6 Indications.
12. ) Verwendung von a. ) carboxy-methylierter Stärke und/oder b. ) epichlorhydrin modifizierter Stärke zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Anastomosen. 12.) Use of a. ) carboxy-methylated starch and / or b. ) epichlorohydrin modified starch for the manufacture of a medicament for the treatment of anastomoses.
13. ) Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Behandlungen um solche handelt, die in den Ansprüchen 2 bis 6 aufgezeigt sind. Verfahren zur Behandlung von Anastomosen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9 verwendet wird. 13.) Use according to claim 12, characterized in that the treatments are those which are indicated in claims 2 to 6. Process for the treatment of anastomoses, characterized in that a medicament according to any one of claims 1 to 9 is used.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel topisch appliziert wird. A method according to claim 14, characterized in that the drug is applied topically.
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