WO2017170860A1 - Heat shock protein 47 inhibitor - Google Patents

Heat shock protein 47 inhibitor Download PDF

Info

Publication number
WO2017170860A1
WO2017170860A1 PCT/JP2017/013223 JP2017013223W WO2017170860A1 WO 2017170860 A1 WO2017170860 A1 WO 2017170860A1 JP 2017013223 W JP2017013223 W JP 2017013223W WO 2017170860 A1 WO2017170860 A1 WO 2017170860A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
hydrogen atom
methyl group
atom
methoxy
Prior art date
Application number
PCT/JP2017/013223
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
隆次 谷村
Original Assignee
東レ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 東レ株式会社 filed Critical 東レ株式会社
Priority to JP2017518170A priority Critical patent/JPWO2017170860A1/en
Publication of WO2017170860A1 publication Critical patent/WO2017170860A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine

Definitions

  • Patent Document 1 4- (benzylthio) aniline derivatives, 1,2,3-dithiazolidine 2-oxide derivatives and 6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carbonitrile derivatives inhibit the function of HSP47. It is disclosed. Patent Document 2 discloses that a 2-hydroxybenzaldehyde derivative suppresses the secretion of collagen outside the cell.
  • an object of the present invention is to provide an HSP47 inhibitor that inhibits the collagen binding function of HSP47, which is essential for the secretion of collagen outside the cell.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group
  • R 3 is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group
  • R 4 Is a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group or a methoxycarbonyl group (R 3 and R 4 together may be —O (CH 2 ) 2 O—)
  • R 5 and R 6 are And each independently is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is an ethoxy group
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, trifluoromethoxy. More preferably, it is a group or an acetyl group
  • R 5 is a hydrogen atom.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom
  • R 8 is a hydrogen atom or a nitro group
  • R 9 is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • m is preferably 0. .
  • Examples of the salt with an inorganic acid include hydrochloride, sulfate, phosphate, and hydrobromide.
  • Examples of salts with organic acids include oxalate, malonate, citrate, fumarate, lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleic acid
  • Organic acid salts such as salt, gluconate, benzoate, salicylate, xinafoate, pamoate, ascorbate, adipate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate or cinnamate Is mentioned.
  • these salts may form hydrates, solvates or crystalline polymorphs.
  • the above HSP47 inhibitor has a function inhibitory activity against HSP47.
  • the HSP47 inhibitor is preferably a drug that inhibits the collagen binding function of HSP47.
  • “Pulmonary fibrosis” refers to the excessive growth of fibroblasts or alveolar epithelial cells transformed in the process of repairing the alveolar epithelium or basement membrane by various stimuli, and the overproduction and accumulation of extracellular matrix components.
  • diseases in which fibrotic lesions form in the lung such as idiopathic pulmonary fibrosis, nonspecific interstitial pneumonia, idiopathic organizing pneumonia, respiratory bronchiolitis-related interstitial lung Disease or radiation pulmonary fibrosis.
  • the administration time of the above medicine and the concomitant drug is not particularly limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject, with a time difference. May be administered.
  • the concomitant drug may be a low molecular compound, a polymer such as a protein, polypeptide or antibody, or a vaccine.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio may be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination of the above drug and concomitant drug, and the like. it can.
  • the concomitant drug may be used at a compounding ratio of 0.01 to 99.99 with respect to the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • “A” in the measurement result column in Table 5 indicates that the fluorescence intensity ratio of the well added with the test compound is less than 50% of the fluorescence intensity ratio of the control well.
  • “B” in the measurement result column in Table 5 indicates that the fluorescence intensity ratio of the well to which the test compound is added is 50% or more of the fluorescence intensity ratio of the control well.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The purpose of the present invention is to provide a heat shock protein 47 inhibitor which inhibits the collagen-binding function of heat shock protein 47 that is essentially required for extracellular secretion of collagen. Provided is a heat shock protein 47 inhibitor which comprises a compound typically represented by the chemical formula or a pharmacologically acceptable salt thereof.

Description

ヒートショックプロテイン４７阻害剤Heat shock protein 47 inhibitor
　本発明は、ヒートショックプロテイン４７阻害剤に関する。 The present invention relates to a heat shock protein 47 inhibitor.
　線維症は、コラーゲンを主成分とする細胞外マトリクスの過剰産生及び蓄積が主な原因で、組織に線維化病変が形成され、種々の臓器の機能に悪影響を及ぼす難治性の慢性疾患であり、特に腎臓、肺、肝臓及び皮膚で発症する。 Fibrosis is a refractory chronic disease in which fibrotic lesions are formed in tissues mainly due to overproduction and accumulation of extracellular matrix mainly composed of collagen, and adversely affect the function of various organs. It especially affects the kidneys, lungs, liver and skin.
　線維症が発症すると、線維化した臓器が元に戻ることはなく病態はさらに進行することが知られている。腎線維症においては、線維化が進行すると腎不全に至り、人工透析又は腎臓移植による治療が必要となる。肺線維症においては、呼吸不全が起こり、死に至るとされている（非特許文献１）。肝線維症においては、肝硬変に至り、多くは肝臓癌にまで進展する（非特許文献２）。 It is known that when fibrosis develops, the fibrotic organ does not return to its original state and the disease state further progresses. In renal fibrosis, when fibrosis progresses, it leads to renal failure, requiring treatment by artificial dialysis or kidney transplantation. In pulmonary fibrosis, respiratory failure occurs and death is assumed (Non-patent Document 1). Liver fibrosis leads to cirrhosis, and many progress to liver cancer (Non-patent Document 2).
　線維症治療薬としては、免疫抑制剤やコルチステロイド等の抗炎症剤が使用されてきた。近年になって、特発性肺線維症治療剤としてピルフェニドン及びニンテダニブが承認された（非特許文献３～７）。 As anti-fibrosis drugs, anti-inflammatory agents such as immunosuppressants and corticosteroids have been used. In recent years, pirfenidone and nintedanib have been approved as therapeutic agents for idiopathic pulmonary fibrosis (Non-Patent Documents 3 to 7).
　ヒートショックプロテイン４７（以下、ＨＳＰ４７）は、小胞体に局在するコラーゲン特異的分子シャペロンであり、コラーゲンの細胞外への分泌に必須のタンパク質である（非特許文献８）。 Heat shock protein 47 (hereinafter referred to as HSP47) is a collagen-specific molecular chaperone localized in the endoplasmic reticulum, and is an essential protein for the secretion of collagen outside the cell (Non-patent Document 8).
　ＨＳＰ４７の機能阻害は、正常なコラーゲンの細胞外への分泌阻害を引き起こすことから、ＨＳＰ４７は線維症治療の有望な創薬ターゲットと考えられている。ＨＳＰ４７の機能を阻害することにより、細胞外マトリクスの主成分であるコラーゲンの過剰な蓄積が抑制され、線維症動物モデルにおいて病態を改善させる効果があることが報告されている（非特許文献９）。 Since the inhibition of the function of HSP47 causes inhibition of normal collagen secretion outside the cell, HSP47 is considered as a promising drug target for fibrosis treatment. By inhibiting the function of HSP47, excessive accumulation of collagen, which is the main component of the extracellular matrix, is suppressed, and it has been reported that there is an effect of improving the disease state in a fibrosis animal model (Non-patent Document 9). .
　特許文献１には、４－（ベンジルチオ）アニリン誘導体、１，２，３－ヂチアゾリジン　２－オキシド誘導体及び６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボニトリル誘導体がＨＳＰ４７の機能を阻害することが開示されている。特許文献２には、２－ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体がコラーゲンの細胞外への分泌を抑制することが開示されている。 In Patent Document 1, 4- (benzylthio) aniline derivatives, 1,2,3-dithiazolidine 2-oxide derivatives and 6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carbonitrile derivatives inhibit the function of HSP47. It is disclosed. Patent Document 2 discloses that a 2-hydroxybenzaldehyde derivative suppresses the secretion of collagen outside the cell.
国際公開第２００９／０３３２８４号International Publication No. 2009/033284 特開第２０１４－２４７５９号公報JP 2014-24759 A
　しかしながら、特発性肺線維症については、ピルフェニドン及びニンテダニブの２剤が承認されているが、圧倒的に患者数の多い腎線維症並びに肝線維症及び肝硬変については、いまだに有効な治療薬及び治療方法はほとんどなく、新たな治療薬の開発が望まれている。 However, for idiopathic pulmonary fibrosis, two drugs, pirfenidone and nintedanib, have been approved. However, for renal fibrosis and liver fibrosis and cirrhosis, which have an overwhelmingly large number of patients, there are still effective therapeutic agents and methods. The development of new therapeutic agents is desired.
　なお、本願で明らかにしたＨＳＰ４７に対する機能阻害活性と化学構造との関連性についての示唆は一切ない。 In addition, there is no suggestion about the relationship between the function-inhibiting activity for HSP47 and the chemical structure clarified in the present application.
　そこで本発明は、コラーゲンの細胞外への分泌に必須であるＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害するＨＳＰ４７阻害剤を提供することを目的とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide an HSP47 inhibitor that inhibits the collagen binding function of HSP47, which is essential for the secretion of collagen outside the cell.
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、下記の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び、下記の化学式（ＩＩＩ）～（ＶＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩が、ＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有することを見出すに至った。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, represented by the following general formula (II): Or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a compound represented by the following chemical formulas (III) to (VI) or a pharmacologically acceptable salt thereof have a function inhibitory activity against HSP47. I came to find it.
　すなわち、本発明は以下の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＨＳＰ４７阻害剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基又はエトキシ基を表し、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はアミノアセチル基を表し、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基又はメトキシカルボニル基を表し、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、－ＯＣＨ２Ｏ－又は－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－を表してもよく、Ｒ５は、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基を表し、Ｒ６は、水素原子又はメチル基を表す。］ That is, this invention provides the HSP47 inhibitor which contains the compound shown by the following general formula (I), or its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, a methoxy group or an ethoxy group, R 2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group, R 3 Represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or an aminoacetyl group, and R 4 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a trifluoromethoxy group, Represents an acetyl group or a methoxycarbonyl group, and R 3 and R 4 together may represent —OCH 2 O— or —O (CH 2 ) 2 O—, and R 5 represents a hydrogen atom, chlorine An atom, a methyl group or a methoxy group is represented, and R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group. ]
　一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ４が水素原子、メチル基、メトキシ基又はメトキシカルボニル基であり（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－であってもよく）、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基であることが好ましい。 In the above compound represented by the general formula (I), R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group, R 3 is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group, and R 4 Is a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group or a methoxycarbonyl group (R 3 and R 4 together may be —O (CH 2 ) 2 O—), and R 5 and R 6 are And each independently is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
　これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。 By limiting to these, a high function inhibitory activity against HSP47 is found.
　一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がフッ素原子であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子又はメチル基であり、Ｒ４～Ｒ６が水素原子であることがより好ましい。 In the above compound represented by the general formula (I), R 1 is a fluorine atom, R 2 is a methyl group, R 3 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 4 to R 6 are hydrogen atoms. Is more preferable.
　これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。 By limiting to these, a high function inhibitory activity against HSP47 is found.
　一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子、フッ素原子又はメチル基であり、Ｒ３が水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、Ｒ４が水素原子、フッ素原子、臭素原子、メチル基又はアセチル基であり、Ｒ６が水素原子であることがさらに好ましい。 In the above compound represented by the general formula (I), R 1 is a methoxy group, R 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group, and R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group. R 4 is more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom, a methyl group or an acetyl group, and R 6 is more preferably a hydrogen atom.
　これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。 By limiting to these, a high function inhibitory activity against HSP47 is found.
　一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がエトキシ基であり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であり、Ｒ４が水素原子、メチル基、トリフルオロメトキシ基又はアセチル基であり、Ｒ５が水素原子であることがさらに好ましい。 In the compound represented by the general formula (I), R 1 is an ethoxy group, R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a methyl group, and R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, trifluoromethoxy. More preferably, it is a group or an acetyl group, and R 5 is a hydrogen atom.
　これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。 By limiting to these, a high function inhibitory activity against HSP47 is found.
　一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子、メチル基、メトキシ基又はアミノアセチル基であり、Ｒ４が水素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、－ＯＣＨ２Ｏ－であってもよく）、Ｒ５が水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ６が水素原子であることが特に好ましい。 In the compound represented by the general formula (I), R 1 is a methyl group, R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group, or a methoxy group, and R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, or a methoxy group. Or an aminoacetyl group and R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, an ethoxy group, or a trifluoromethoxy group (R 3 and R 4 together may be —OCH 2 O— Well), it is particularly preferred that R 5 is a hydrogen atom, chlorine atom, methyl group or methoxy group, and R 6 is a hydrogen atom.
　これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。 By limiting to these, a high function inhibitory activity against HSP47 is found.
　また本発明は、以下の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＨＳＰ４７阻害剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｒ７は、水素原子又は塩素原子を表し、Ｒ８は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はニトロ基を表し、Ｒ９は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、アセチル基又はニトロ基を表し、ｍは、０又は１を表す。］ The present invention also provides an HSP47 inhibitor containing a compound represented by the following general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 [Wherein R 7 represents a hydrogen atom or a chlorine atom, R 8 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a nitro group, and R 9 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or trifluoromethyl. Represents a group, a methylthio group, an acetyl group or a nitro group, and m represents 0 or 1. ]
　一般式（ＩＩ）で示される上記化合物は、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子又はニトロ基であり、Ｒ９が水素原子又はフッ素原子であり、ｍが０であることが好ましい。 In the compound represented by the general formula (II), R 7 is preferably a hydrogen atom, R 8 is a hydrogen atom or a nitro group, R 9 is a hydrogen atom or a fluorine atom, and m is preferably 0. .
　これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。 By limiting to these, a high function inhibitory activity against HSP47 is found.
　一般式（ＩＩ）で示される上記化合物は、Ｒ７及びＲ８が塩素原子であり、Ｒ９が水素原子であり、ｍが０であることが好ましい。 In the compound represented by the general formula (II), R 7 and R 8 are preferably chlorine atoms, R 9 is a hydrogen atom, and m is preferably 0.
　これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。 By limiting to these, a high function inhibitory activity against HSP47 is found.
　一般式（ＩＩ）で示される上記化合物は、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ９が水素原子又はニトロ基であり、ｍが１であることが好ましい。 In the compound represented by the general formula (II), R 7 is preferably a hydrogen atom, R 8 is a hydrogen atom or a fluorine atom, R 9 is a hydrogen atom or a nitro group, and m is preferably 1. .
　これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が見出される。 By limiting to these, a high function inhibitory activity against HSP47 is found.
　また本発明は、以下の化学式（ＩＩＩ）～（ＶＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する、ＨＳＰ４７阻害剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 The present invention also provides an HSP47 inhibitor comprising a compound represented by the following chemical formulas (III) to (VI) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　本発明のＨＳＰ４７阻害剤は、コラーゲンの細胞外への分泌に必須であるＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害することができ、線維症の治療剤又は予防剤として利用できる。 The HSP47 inhibitor of the present invention can inhibit the collagen binding function of HSP47, which is essential for the secretion of collagen outside the cell, and can be used as a therapeutic or prophylactic agent for fibrosis.
　本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。 The following terms used in this specification are as defined below unless otherwise specified.
　本発明のＨＳＰ４７阻害剤は、以下の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴としている。 The HSP47 inhibitor of the present invention is characterized by containing a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基又はエトキシ基を表し、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はアミノアセチル基を表し、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基又はメトキシカルボニル基を表し（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、－ＯＣＨ２Ｏ－又は－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－を表してもよく）、Ｒ５は、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基を表し、Ｒ６は、水素原子又はメチル基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, a methoxy group or an ethoxy group, R 2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group, R 3 Represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or an aminoacetyl group, and R 4 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a trifluoromethoxy group, Represents an acetyl group or a methoxycarbonyl group (R 3 and R 4 together may represent —OCH 2 O— or —O (CH 2 ) 2 O—), and R 5 represents a hydrogen atom, Represents a chlorine atom, a methyl group or a methoxy group, and R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group. ]
　上記の化合物は、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ４が水素原子、メチル基、メトキシ基又はメトキシカルボニル基であり（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－であってもよく）、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であることが好ましい。 In the above compound, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group, R 3 is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group, R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, A methoxy group or a methoxycarbonyl group (R 3 and R 4 together may be —O (CH 2 ) 2 O—), and R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom or A methyl group is preferred.
　一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がフッ素原子であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３が水素原子又はメチル基であり、Ｒ４～Ｒ６が水素原子であることがより好ましい。 In the above compound represented by the general formula (I), R 1 is a fluorine atom, R 2 is a methyl group, R 3 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 4 to R 6 are hydrogen atoms. Is more preferable.
　一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子、フッ素原子又はメチル基であり、Ｒ３が水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、Ｒ４が水素原子、フッ素原子、臭素原子、メチル基又はアセチル基であり、Ｒ６が水素原子であることがさらに好ましい。 In the above compound represented by the general formula (I), R 1 is a methoxy group, R 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group, and R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group. R 4 is more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom, a methyl group or an acetyl group, and R 6 is more preferably a hydrogen atom.
　一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がエトキシ基であり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であり、Ｒ４が水素原子、メチル基、トリフルオロメトキシ基又はアセチル基であり、Ｒ５が水素原子であることがさらに好ましい。 In the compound represented by the general formula (I), R 1 is an ethoxy group, R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a methyl group, and R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, trifluoromethoxy. More preferably, it is a group or an acetyl group, and R 5 is a hydrogen atom.
　一般式（Ｉ）で示される上記化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基であり、Ｒ３は、水素原子、メチル基、メトキシ基又はアミノアセチル基であり、Ｒ４が水素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、－ＯＣＨ２Ｏ－であってもよく）、Ｒ５が水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ６が、水素原子であることが特に好ましい。 In the compound represented by the general formula (I), R 1 is a methyl group, R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group, and R 3 is a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group A group or an aminoacetyl group, and R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, an ethoxy group, or a trifluoromethoxy group (R 3 and R 4 together represent -OCH 2 O- It is particularly preferred that R 5 is a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or a methoxy group, and R 6 is a hydrogen atom.
　また、別の態様において、本発明のＨＳＰ４７阻害剤は、以下の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ｒ７は、水素原子又は塩素原子を表し、Ｒ８は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はニトロ基を表し、Ｒ９は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、アセチル基又はニトロ基を表し、ｍは、０又は１を表す。］ In another aspect, the HSP47 inhibitor of the present invention is characterized by containing a compound represented by the following general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 [Wherein R 7 represents a hydrogen atom or a chlorine atom, R 8 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a nitro group, and R 9 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or trifluoromethyl. Represents a group, a methylthio group, an acetyl group or a nitro group, and m represents 0 or 1. ]
　一般式（ＩＩ）で示される上記化合物は、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子又はニトロ基であり、Ｒ９が水素原子又はフッ素原子であり、ｍが０であることが好ましい。 In the compound represented by the general formula (II), R 7 is preferably a hydrogen atom, R 8 is a hydrogen atom or a nitro group, R 9 is a hydrogen atom or a fluorine atom, and m is preferably 0. .
　一般式（ＩＩ）で示される上記化合物は、Ｒ７及びＲ８が塩素原子であり、Ｒ９が水素原子であり、ｍが０であることがより好ましい。 In the compound represented by the general formula (II), it is more preferable that R 7 and R 8 are chlorine atoms, R 9 is a hydrogen atom, and m is 0.
　一般式（ＩＩ）で示される上記化合物は、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ８が水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ９が水素原子又はニトロ基であり、ｍが１であることがさらに好ましい。 In the compound represented by the general formula (II), R 7 is a hydrogen atom, R 8 is a hydrogen atom or a fluorine atom, R 9 is a hydrogen atom or a nitro group, and m is 1. preferable.
　さらに、別の態様において、本発明のＨＳＰ４７阻害剤は、以下の化学式（ＩＩＩ）～（ＶＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 Furthermore, in another aspect, the HSP47 inhibitor of the present invention is characterized by containing a compound represented by the following chemical formulas (III) to (VI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩の好ましい具体例を、表１－１、表１－２及び表１－３に示す。しかし、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、構造式の下に付した「Ｉ－１」等は、下記の実施例において、化合物番号として識別されるものである。 Preferred specific examples of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof are shown in Table 1-1, Table 1-2 and Table 1-3. However, the present invention is not limited to these. In addition, “I-1” or the like attached below the structural formula is identified as a compound number in the following examples.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　上記の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩の好ましい具体例を、表２に示す。しかし、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、構造式の下に付した「ＩＩ－１」等は、下記の実施例において、化合物番号として識別されるものである。 Table 2 shows preferred specific examples of the compound represented by the general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof. However, the present invention is not limited to these. In addition, “II-1” or the like attached below the structural formula is identified as a compound number in the following examples.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　上記の化学式（ＩＩＩ）～（ＶＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩の好ましい具体例を、表３に示す。しかし、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、構造式の下に付した「ＩＩＩ」、「ＩＶ」、「Ｖ」及び「ＶＩ」は、下記の実施例において、化合物番号として識別されるものである。 Table 3 shows preferred specific examples of the compounds represented by the above chemical formulas (III) to (VI) or pharmacologically acceptable salts thereof. However, the present invention is not limited to these. In addition, "III", "IV", "V", and "VI" attached below the structural formula are identified as compound numbers in the following examples.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　上記の化合物の薬理学的に許容される塩としては、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩又は有機酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩又はアルミニウム塩が挙げられる。有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン又はＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。さらに、これらの塩は、水和物、溶媒和物又は結晶多形を形成してもよい。 Pharmacologically acceptable salts of the above compounds include salts with inorganic bases, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and the like. Examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt, or aluminum salt. Examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, and the like. Examples of the salt with an inorganic acid include hydrochloride, sulfate, phosphate, and hydrobromide. Examples of salts with organic acids include oxalate, malonate, citrate, fumarate, lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleic acid Organic acid salts such as salt, gluconate, benzoate, salicylate, xinafoate, pamoate, ascorbate, adipate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate or cinnamate Is mentioned. In addition, these salts may form hydrates, solvates or crystalline polymorphs.
　「ＨＳＰ４７阻害」とは、ＨＳＰ４７の機能を阻害することを意味する。ＨＳＰ４７は、小胞体に局在するコラーゲン特異的分子シャペロンであり、コラーゲンの細胞外への分泌に必須のタンパク質である。 “HSP47 inhibition” means inhibiting the function of HSP47. HSP47 is a collagen-specific molecular chaperone localized in the endoplasmic reticulum, and is an essential protein for the secretion of collagen outside the cell.
　上記のＨＳＰ４７阻害剤は、ＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有する。上記のＨＳＰ４７阻害剤は、ＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害する薬剤であることが好ましい。 The above HSP47 inhibitor has a function inhibitory activity against HSP47. The HSP47 inhibitor is preferably a drug that inhibits the collagen binding function of HSP47.
　上記のＨＳＰ４７阻害剤は、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩そのものからなるものであってもよいし、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし、薬学上又は衛生上許容される担体や添加物等の他の成分を更に含んでなるものであってもよい。すなわち、上記のＨＳＰ４７阻害剤は、組成物であってよい。かかる担体又は添加物の種類及び配合量は、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩がＨＳＰ４７の機能を阻害する限りにおいて、適宜設定することができる。 The HSP47 inhibitor may consist of the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, or the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. It may further comprise other components such as carriers and additives that are acceptable on the top or sanitary. That is, the HSP47 inhibitor may be a composition. The type and amount of the carrier or additive can be appropriately set as long as the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof inhibits the function of HSP47.
　「線維症」とは、コラーゲンを主成分とする細胞外マトリクスの過剰産生及び蓄積が主な原因で、組織に線維化病変が形成され、種々の臓器に悪影響を及ぼす難治性の慢性疾患を意味し、例えば、腎線維症、肺線維症、肝線維症又は皮膚線維症が挙げられる。上記の化合物は、コラーゲンの細胞外への分泌に必須であるＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有するためＨＳＰ４７阻害剤として使用でき、さらに、その作用に基づき、ＨＳＰ４７に関連する疾患に対する医薬として使用し得る。特に、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、コラーゲンを主成分とする細胞外マトリクスの過剰産生及び蓄積によって引き起こされる線維症に対して治療効果又は予防効果を示し、線維症の治療剤又は予防剤として使用し得る。また、上記の線維症の治療剤又は予防剤は、特に腎線維症又は肺線維症の治療剤又は予防剤としてより好ましく使用し得る。 “Fibrosis” refers to refractory chronic diseases that cause fibrotic lesions in tissues and adversely affect various organs mainly due to overproduction and accumulation of extracellular matrix mainly composed of collagen. Examples thereof include renal fibrosis, pulmonary fibrosis, liver fibrosis, and dermal fibrosis. The above-mentioned compounds can be used as HSP47 inhibitors because they have a function-inhibiting activity against HSP47, which is essential for the secretion of collagen to the outside of the cell. Furthermore, based on their action, they can be used as pharmaceuticals for diseases related to HSP47. In particular, the above-mentioned compound or a pharmacologically acceptable salt thereof has a therapeutic or prophylactic effect on fibrosis caused by overproduction and accumulation of an extracellular matrix mainly composed of collagen. It can be used as a therapeutic or prophylactic agent. In addition, the therapeutic or preventive agent for fibrosis can be more preferably used as a therapeutic or preventive agent for renal fibrosis or pulmonary fibrosis.
　「腎線維症」とは、病態進行の過程において、腎臓に線維化を伴った機能低下が認められる疾患を意味し、例えば、ＩｇＡ腎症、ループス腎炎、微小変化型ネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性腎炎、糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎硬化症、尿細管間質性腎炎、クリオグロブリン血症性腎炎、ＨＩＶ関連腎炎、紫斑病性腎炎、管内増殖性腎炎、メサンギウム増殖性腎炎、高血圧性腎硬化症、抗ＧＢＭ腎炎、ＨＣＶ若しくはＨＢＶ関連腎症、ＡＮＣＡ腎炎、アルポート症候群又は嚢胞腎が挙げられる。 “Renal fibrosis” means a disease in which a decrease in function accompanied by fibrosis is observed in the course of pathological progression, such as IgA nephropathy, lupus nephritis, minimal change nephrotic syndrome, focal segmental Glomerulosclerosis, membranous nephropathy, membranoproliferative glomerulonephritis, crescent nephritis, diabetic nephropathy, pyelonephritis, nephrosclerosis, tubulointerstitial nephritis, cryoglobulinemic nephritis, HIV-related nephritis, purpura nephritis, endoproliferative nephritis, mesangial proliferative nephritis, hypertensive nephrosclerosis, anti-GBM nephritis, HCV or HBV-related nephropathy, ANCA nephritis, Alport syndrome or cystic kidney.
　「肺線維症」とは、種々の刺激により肺胞上皮又は基底膜が傷害され、その修復過程において形質転換した線維芽細胞又は肺胞上皮細胞の過剰増殖並びに細胞外マトリックス成分の過剰生産及び蓄積が原因で、肺に線維化病変が形成される疾患を意味し、例えば、特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患又は放射線肺線維症が挙げられる。 “Pulmonary fibrosis” refers to the excessive growth of fibroblasts or alveolar epithelial cells transformed in the process of repairing the alveolar epithelium or basement membrane by various stimuli, and the overproduction and accumulation of extracellular matrix components. Refers to diseases in which fibrotic lesions form in the lung, such as idiopathic pulmonary fibrosis, nonspecific interstitial pneumonia, idiopathic organizing pneumonia, respiratory bronchiolitis-related interstitial lung Disease or radiation pulmonary fibrosis.
　「肝線維症」とは、病態進行の過程において、肝臓に線維化を伴った機能低下が認められる疾患を意味し、例えば、Ｂ型及びＣ型慢性肝炎、アルコール性慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変又は自己免疫性肝炎が挙げられる。 “Hepatic fibrosis” means a disease in which a decrease in function accompanied by fibrosis is observed in the liver in the course of pathological progression, such as chronic hepatitis B and C, chronic alcoholic hepatitis, non-alcoholic fat Hepatitis, primary biliary cirrhosis or autoimmune hepatitis.
　「皮膚線維症」とは、皮膚におけるコラーゲンを主成分とする膠原線維の過剰産生及び蓄積が原因で、皮膚に線維化病変が認められる疾患を意味し、例えば、全身性強皮症、限局性強皮症、肥厚性瘢痕又は瘢痕が挙げられる。 “Dermatofibrosis” means a disease in which fibrotic lesions are observed in the skin due to excessive production and accumulation of collagen fibers mainly composed of collagen in the skin, such as systemic scleroderma, localized sclerosis Scleroderma, hypertrophic scars or scars.
　上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩が、ＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有することは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価することができる。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、ＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害することをＴＲ－ＦＲＥＴ原理を利用して評価する方法（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、第２８７巻、ｐ．６８１０－６８１８）が挙げられる。 It can be evaluated using an in vitro test that the above-mentioned compound or a pharmacologically acceptable salt thereof has a function inhibitory activity against HSP47. As an in vitro test, for example, a method for evaluating the inhibition of the collagen binding function of HSP47 using the TR-FRET principle (The Journal of Biological Chemistry, 2012, Vol. 287, p.6810-6818). Can be mentioned.
　上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩が、線維症の治療又は予防に有効であることは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏモデル試験を用いて評価できる。用いるｉｎ　ｖｉｔｒｏモデル試験としては、例えば、各種臓器（腎臓、肺、肝臓又は皮膚等）由来の線維芽細胞若しくは上皮細胞の形質転換又は細胞外マトリックス成分の産生能を測定する試験（ＢＭＣ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１２年、１２：２４；Ｍａｔｒｉｘ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０１１年、第３０巻、ｐ．２４３－２４７；Ｊｏｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｓｏｃｉｅｔｒ　ｏｆ　Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、２００６年、第１７巻、ｐ．２４８４－２４９４；Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００８年、第８２巻、ｐ．２１０－２１７）が挙げられる。 It can be evaluated using an in vitro model test that the above-mentioned compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is effective for treating or preventing fibrosis. Examples of in vitro model tests to be used include, for example, a test for measuring the transformation ability of fibroblasts or epithelial cells derived from various organs (kidney, lung, liver, skin, etc.) or the production ability of extracellular matrix components (BMC pulmonary medicine, 2012, 12:24; Matrix Biology, 2011, Vol. 30, p.243-247; Jornal of the American Society of Nephrology, 2006, Vol. 17, p. 2484-2494; Life Science, 2008 82, pages 210-217).
　線維芽細胞及び上皮細胞は、組織の線維化過程で形質転換を起こすと、細胞外マトリックス成分を過剰に産生するようになる。形質転換した細胞ではα平滑筋アクチン発現が増加する。したがって、線維芽細胞の形質転換を測定する試験としては、例えば臓器（腎臓、肺、肝臓又は皮膚等）由来の線維芽細胞に増殖因子（例えば、ＴＧＦ－β）を添加した細胞について、α平滑筋アクチン発現の増加を定量する方法が挙げられる。また、上皮細胞の形質転換を測定する試験としては、例えば、臓器（腎臓、肺、肝臓又は皮膚等）由来の上皮細胞に増殖因子（例えば、ＴＧＦ－β）を添加した細胞について、上皮細胞のマーカーであるＥ－カドヘリン発現の減少又はα平滑筋アクチン発現の増加を定量する方法が挙げられる。 Fibroblasts and epithelial cells excessively produce extracellular matrix components when transformed in the process of tissue fibrosis. In the transformed cells, α-smooth muscle actin expression is increased. Therefore, as a test for measuring the transformation of fibroblasts, for example, fibroblasts derived from organs (kidney, lung, liver, skin, etc.) added with growth factors (eg, TGF-β) are subjected to α-smoothness. A method of quantifying the increase in muscle actin expression is included. In addition, as a test for measuring the transformation of epithelial cells, for example, for cells obtained by adding a growth factor (eg, TGF-β) to epithelial cells derived from an organ (eg, kidney, lung, liver or skin), Examples thereof include a method for quantifying a decrease in expression of E-cadherin as a marker or an increase in expression of α-smooth muscle actin.
　細胞外マトリックス成分の産生能を測定する試験としては、例えば、臓器（腎臓、肺、肝臓又は皮膚等）由来の線維芽細胞又は上皮細胞を用いて、細胞外マトリックス成分の一つであるコラーゲンの産生量を測定する方法（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００８年、第８２巻、ｐ．２１０－２１７）が挙げられる。 As a test for measuring the ability to produce extracellular matrix components, for example, using fibroblasts or epithelial cells derived from organs (kidney, lung, liver, skin, etc.), collagen that is one of the extracellular matrix components is used. A method for measuring the production amount (Life Sciences, 2008, Vol. 82, p. 210-217) can be mentioned.
　また、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩が、線維症の治療又は予防に有効であることは、病態モデル動物を用いて評価できる。用いる病態モデル動物としては、例えば、片側尿管結紮による腎線維化モデル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｕｒｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、２０１４年、第４６巻、ｐ．７６５－７７６）、アドリアマイシンによる腎症モデル（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２０００年、第５８巻、ｐ．１７９７－１８０４）、慢性腎不全モデル（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９６年、第４９巻、ｐ．６６６－６７８）、ブレオマイシンによる肺線維症モデル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００８年、第５９０巻、ｐ．４００－４０８）、四塩化炭素による肝硬変モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００２年、第３７巻、ｐ．７９７－８０５）又はケロイドモデル（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９８年、第１３２巻、ｐ．４９１－４９６）が挙げられる。 Moreover, it can be evaluated using a disease state model animal that the above-mentioned compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is effective in treating or preventing fibrosis. Examples of pathological model animals to be used include renal fibrosis model by unilateral ureteral ligation (International Urology and Nephrology, 2014, Vol. 46, p.765-776), nephropathy model by adriamycin (Kidney International, 2000, 58, p. 1797-1804), chronic renal failure model (Kidney International, 1996, 49, p. 666-678), pulmonary fibrosis model with bleomycin (European Journal of Pharmacology, 2008, 590) Vol., P. 400-408), cirrhosis model due to carbon tetrachloride (Journal of Hepatology, 2002, vol. 37, p. 97-805) or keloid model (Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 1998 year, the 132 volume, P.491-496) and the like.
　上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（好ましくは、線維症の治療剤又は予防剤）として用いることができる。 The above compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof are useful when administered to mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, dogs, monkeys, cows, sheep or humans), particularly humans. Can be used as a suitable medicine (preferably a therapeutic or prophylactic agent for fibrosis).
　上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩をそのまま用いてもよいし、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）、崩壊剤（デンプン又は炭酸カルシウム等）、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の薬学上又は衛生上許容される担体や添加物等の他の成分が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの担体や添加物等を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。 When the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used clinically as a pharmaceutical, the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as it is, or a binder (syrup, Gelatin, gum arabic, sorbitol, polyvinyl chloride or tragacanth, etc.), excipients (sugar, lactose, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, glycine, etc.), lubricants (magnesium stearate, polyethylene glycol, talc, silica, etc.), disintegration Other pharmacologically or hygienically acceptable carriers and additives such as agents (starch or calcium carbonate), stabilizers, preservatives, buffers, solubilizers, emulsifiers, diluents or tonicity agents The components may be mixed as appropriate. Moreover, said pharmaceutical can be manufactured by a normal method, using these carriers and additives as appropriate. Examples of the above-mentioned pharmaceutical administration forms include oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, parenteral preparations such as inhalants, injections, suppositories or liquids, or topical administration. Ointments, creams or patches are mentioned. Further, it may be a known continuous preparation.
　上記の医薬は、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩を、０．００００１～９０重量％含有することが好ましく、０．０１～７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．１μｇ～１ｇ、経口剤の場合１μｇ～１０ｇ、貼付剤の場合１μｇ～１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。 The above medicament preferably contains 0.00001 to 90% by weight, more preferably 0.01 to 70% by weight of the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof. The dose is appropriately selected according to the patient's symptoms, age and body weight, and administration method. The amount of active ingredient for adults is 0.1 μg to 1 g per day for injections, 1 μg to 10 g for oral drugs, In the case of a patch, 1 μg to 10 g is preferable and can be administered once or several times.
　上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用してもよい。 The above medicines may be used in combination with or in combination with other drugs in order to supplement or enhance the therapeutic or preventive effect or reduce the dose.
　配合又は併用し得る他の薬剤（以下、併用薬剤）としては、例えば、線維症治療薬が挙げられる。線維症治療薬としては、例えば、ピルフェニドン又はニンテダニブが挙げられる。 Examples of other drugs that can be blended or used together (hereinafter referred to as concomitant drugs) include, for example, therapeutic agents for fibrosis. Examples of the fibrosis therapeutic agent include pirfenidone and nintedanib.
　上記の医薬を併用薬剤と併用して使用する場合には、上記の医薬及び併用薬剤の投与時期は特に限定されず、これらを投与対象に対して同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与しても構わない。また、併用薬剤は低分子化合物であってもよいし、タンパク質、ポリペプチド若しくは抗体等の高分子又はワクチン等であっても構わない。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量を基準として、適宜選択することができる。上記の医薬と併用薬剤とを配合した配合剤として用いる場合は、その配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状又は、上記の医薬と併用薬剤との組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合には、上記の化合物又はその薬理学的に許容される塩に対し、併用薬剤を０．０１～９９．９９の配合比で用いればよい。 When using the above medicines in combination with a concomitant drug, the administration time of the above medicine and the concomitant drug is not particularly limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject, with a time difference. May be administered. The concomitant drug may be a low molecular compound, a polymer such as a protein, polypeptide or antibody, or a vaccine. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. When used as a combination drug containing the above medicine and a concomitant drug, the compounding ratio may be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination of the above drug and concomitant drug, and the like. it can. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used at a compounding ratio of 0.01 to 99.99 with respect to the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
　以下、実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail using examples, but the present invention is not limited thereto.
　以下の実施例で用いる本発明に係る化合物は、表１－１、表１－２、表１－３、表２及び表３に示す化合物であり、ナミキ商事株式会社又はキシダ化学株式会社から購入した市販の化合物を使用した。 The compounds according to the present invention used in the following examples are the compounds shown in Table 1-1, Table 1-2, Table 1-3, Table 2 and Table 3, and purchased from Namiki Shoji Co., Ltd. or Kishida Chemical Co., Ltd. Commercially available compounds were used.
　以下の実施例で用いる比較例化合物は、本発明に係る化合物の構造に近接した化合物を選択した。それらを表４に示す。比較例化合物についてもナミキ商事株式会社又はキシダ化学株式会社から購入した市販の化合物を使用した。 As the comparative compound used in the following examples, a compound close to the structure of the compound according to the present invention was selected. They are shown in Table 4. As the comparative compound, a commercially available compound purchased from Namiki Shoji Co., Ltd. or Kishida Chemical Co., Ltd. was used.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
（実施例１）ＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能に対する阻害活性：
　ｈｕｍａｎ　ＨＳＰ４７タンパク質（製造元：ＡＴＧｅｎ）溶液（終濃度：１０ｎＭ）、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５（製造元：Ｃｉｓｂｏ）溶液（終濃度：５０μｇ／ｍＬ）、ａｎｔｉ－ＧＳＴ－Ｅｕ－Ｋ抗体（製造元：Ｃｉｓｂｏ）溶液（終濃度：５０μｇ／ｍＬ）及び被験化合物を含む緩衝溶液（５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．０１％　ＮＰ－４０、０．１％　ＢＳＡ、１００ｍＭ　ＫＦ、ｐＨ７．３）１８μＬ／ウェルを３８４ウェルプレートの各ウェルに添加して室温（２１～２２℃）で０．５時間インキュベートした。なお、被験化合物は、ＤＭＳＯに溶解して用いた（ＤＭＳＯ終濃度：１％）。実施例化合物として、表１－１、表１－２、表１－３、表２及び表３に示す化合物を用いた。また、比較対象として表４に示す比較例化合物１～６についても同様に評価した。また、コントロールとして、被験化合物の代わりにＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ終濃度：１％）を添加したウェルを設けた（コントロールウェル）。 (Example 1) Inhibitory activity of HSP47 on collagen binding function:
Human HSP47 protein (manufacturer: ATGen) solution (final concentration: 10 nM), Streptavidin-XL665 (manufacturer: Cisbo) solution (final concentration: 50 μg / mL), anti-GST-Eu-K antibody (manufacturer: Cisbo) solution (final concentration) Concentration: 50 μg / mL) and a buffer solution containing the test compound (50 mM HEPES / NaOH, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.01% NP-40, 0.1% BSA, 100 mM KF, pH 7.3) 18 μL / well Added to each well of a 384 well plate and incubated at room temperature (21-22 ° C.) for 0.5 hour. The test compound was used after being dissolved in DMSO (DMSO final concentration: 1%). As the example compounds, the compounds shown in Table 1-1, Table 1-2, Table 1-3, Table 2 and Table 3 were used. Further, Comparative Examples 1 to 6 shown in Table 4 as comparative objects were also evaluated in the same manner. As a control, a well to which DMSO (DMSO final concentration: 1%) was added instead of the test compound was provided (control well).
　続いて、ビオチン化コラーゲンペプチドＢｉｏ－ＣＰ２（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、第２８７巻、ｐ．６８１０－６８１８）（製造元：株式会社　東レリサーチセンター）溶液（終濃度１００ｎＭ）２μＬ／ウェルを上記の３８４ウェルプレートの各ウェルに添加して室温（２１～２２℃）で１．５時間インキュベートした。その後、マルチラベルカウンター（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ）を用いて、各ウェルの蛍光強度（励起波長３２０ｎｍ、測定波長６６５ｎｍ及び６２０ｎｍ）を測定した。各ウェルについて、測定波長６６５ｎｍの蛍光強度を、測定波長６２０ｎｍの蛍光強度で除した値（以下、蛍光強度比）を求めた。 Subsequently, biotinylated collagen peptide Bio-CP2 (The Journal of Biological Chemistry, 2012, Vol. 287, p.6810-6818) (manufacturer: Toray Research Center, Inc.) solution (final concentration 100 nM) 2 μL / well above And incubated for 1.5 hours at room temperature (21-22 ° C.). Thereafter, the fluorescence intensity (excitation wavelength: 320 nm, measurement wavelengths: 665 nm and 620 nm) of each well was measured using a multi-label counter (Envision, Perkinelmer). For each well, a value obtained by dividing the fluorescence intensity at the measurement wavelength of 665 nm by the fluorescence intensity at the measurement wavelength of 620 nm (hereinafter, fluorescence intensity ratio) was obtained.
　実施例化合物（本発明に係る化合物：表１－１、表１－２、表１－３、表２及び表３に示す化合物）及び比較例化合物１～６の測定結果を表５に示す。 Table 5 shows the measurement results of Example compounds (compounds according to the present invention: compounds shown in Table 1-1, Table 1-2, Table 1-3, Table 2 and Table 3) and Comparative Compounds 1 to 6.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　表５中の測定結果欄の「Ａ」は、被験化合物を添加したウェルの蛍光強度比が、コントロールウェルの蛍光強度比の５０％未満であることを示す。一方、表５中の測定結果欄の「Ｂ」は、被験化合物を添加したウェルの蛍光強度比が、コントロールウェルの蛍光強度比の５０％以上であることを示す。 “A” in the measurement result column in Table 5 indicates that the fluorescence intensity ratio of the well added with the test compound is less than 50% of the fluorescence intensity ratio of the control well. On the other hand, “B” in the measurement result column in Table 5 indicates that the fluorescence intensity ratio of the well to which the test compound is added is 50% or more of the fluorescence intensity ratio of the control well.
　表５に示すとおり、実施例化合物（本発明に係る化合物：表１－１、表１－２、表１－３、表２及び表３に示す化合物）を添加したウェルの蛍光強度比はすべて、コントロールウェルの蛍光強度比の５０％未満であった（測定結果欄「Ａ」）。すなわち、実施例化合物（本発明に係る化合物：表１－１、表１－２、表１－３、表２及び表３に示す化合物）はいずれも、ＨＳＰ４７とコラーゲンペプチドとの結合量を５０％未満に減弱させた。 As shown in Table 5, all the fluorescence intensity ratios of wells to which Example compounds (compounds according to the present invention: compounds shown in Table 1-1, Table 1-2, Table 1-3, Table 2, and Table 3) were added It was less than 50% of the fluorescence intensity ratio of the control well (measurement result column “A”). That is, all of the example compounds (compounds according to the present invention: compounds shown in Table 1-1, Table 1-2, Table 1-3, Table 2, and Table 3) have a binding amount of HSP47 and collagen peptide of 50. It was attenuated to less than%.
　一方、比較例化合物１～６を添加したウェルの蛍光強度比はすべて、コントロールウェルの蛍光強度比の５０％以上であった（測定結果欄「Ｂ」）。すなわち、比較例化合物１～６はいずれも、ＨＳＰ４７とコラーゲンペプチドとの結合量を５０％以上減弱させるに留まった。 On the other hand, the fluorescence intensity ratios of the wells to which Comparative Compounds 1 to 6 were added were all 50% or more of the fluorescence intensity ratio of the control wells (measurement result column “B”). That is, all of Comparative Examples 1 to 6 attenuated the binding amount of HSP47 and collagen peptide by 50% or more.
　この結果から、本発明に係る化合物、すなわち、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、上記の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び、上記の化学式（ＩＩＩ）～（ＶＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、ＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害する作用を有することが明らかとなった。 From this result, the compound according to the present invention, that is, the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound represented by the above general formula (II) or the pharmacological thereof And the compounds represented by the above chemical formulas (III) to (VI) or pharmacologically acceptable salts thereof have an effect of inhibiting the collagen binding function of HSP47. It was.
　本発明に係る化合物、すなわち、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、上記の一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び、上記の化学式（ＩＩＩ）～（ＶＩ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、コラーゲンの細胞外への分泌に必須であるＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有するため、ＨＳＰ４７阻害剤として利用できる。 The compound according to the present invention, that is, the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, the compound represented by the above general formula (II) or the pharmacologically acceptable The salt and the compounds represented by the above chemical formulas (III) to (VI) or pharmacologically acceptable salts thereof have a function-inhibiting activity against HSP47 that is essential for extracellular secretion of collagen. It can be used as an HSP47 inhibitor.

Claims (7)

  1. 　以下の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ヒートショックプロテイン４７阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基又はエトキシ基を表し、Ｒ２は、水素原子、フッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又はアミノアセチル基を表し、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセチル基又はメトキシカルボニル基を表し、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、－ＯＣＨ２Ｏ－又は－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－を表してもよく、Ｒ５は、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基を表し、Ｒ６は、水素原子又はメチル基を表す。］     A heat shock protein 47 inhibitor comprising a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, a methoxy group or an ethoxy group, R 2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group, R 3 Represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or an aminoacetyl group, and R 4 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a trifluoromethoxy group, Represents an acetyl group or a methoxycarbonyl group, and R 3 and R 4 together may represent —OCH 2 O— or —O (CH 2 ) 2 O—, and R 5 represents a hydrogen atom, chlorine An atom, a methyl group or a methoxy group is represented, and R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group. ]
  2. 　Ｒ１は、水素原子であり、
    　Ｒ２は、水素原子、メチル基又はメトキシ基であり、
    　Ｒ３は、水素原子、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ４は、水素原子、メチル基、メトキシ基又はメトキシカルボニル基であり（Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ－であってもよく）、
    　Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基である、請求項１記載のヒートショックプロテイン４７阻害剤。     R 1 is a hydrogen atom;
    R 2 is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group,
    R 3 is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group, and R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group or a methoxycarbonyl group (R 3 and R 4 together represent —O (CH 2 ) 2 O-)),
    The heat shock protein 47 inhibitor according to claim 1, wherein R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom or a methyl group.
  3. 　Ｒ１は、フッ素原子であり、
    　Ｒ２は、メチル基であり、
    　Ｒ３は、水素原子又はメチル基であり、
    　Ｒ４～Ｒ６は、水素原子である、請求項１記載のヒートショックプロテイン４７阻害剤。     R 1 is a fluorine atom;
    R 2 is a methyl group,
    R 3 is a hydrogen atom or a methyl group,
    The heat shock protein 47 inhibitor according to claim 1, wherein R 4 to R 6 are hydrogen atoms.
  4. 　Ｒ１は、メトキシ基であり、
    　Ｒ２は、水素原子、フッ素原子又はメチル基であり、
    　Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はメチル基であり、
    　Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、臭素原子、メチル基又はアセチル基であり、
    　Ｒ６は、水素原子である、請求項１記載のヒートショックプロテイン４７阻害剤。     R 1 is a methoxy group;
    R 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group,
    R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group,
    R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom, a methyl group or an acetyl group,
    The heat shock protein 47 inhibitor according to claim 1, wherein R 6 is a hydrogen atom.
  5. 　Ｒ１は、エトキシ基であり、
    　Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基であり、
    　Ｒ４は、水素原子、メチル基、トリフルオロメトキシ基又はアセチル基であり、
    　Ｒ５は、水素原子である、請求項１記載のヒートショックプロテイン４７阻害剤。     R 1 is an ethoxy group;
    R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a methyl group,
    R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethoxy group or an acetyl group,
    The heat shock protein 47 inhibitor according to claim 1, wherein R 5 is a hydrogen atom.
  6. 　Ｒ１は、メチル基であり、
    　Ｒ２は、水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基又はメトキシ基であり、
    　Ｒ３は、水素原子、メチル基、メトキシ基又はアミノアセチル基であり、Ｒ４は、水素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、－ＯＣＨ２Ｏ－であってもよく、
    　Ｒ５は、水素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基であり、
    　Ｒ６は、水素原子である、請求項１記載のヒートショックプロテイン４７阻害剤。     R 1 is a methyl group;
    R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group,
    R 3 is a hydrogen atom, methyl group, methoxy group or aminoacetyl group, R 4 is a hydrogen atom, methyl group, methoxy group, ethoxy group or trifluoromethoxy group, and R 3 and R 4 are And may be -OCH 2 O-
    R 5 is a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or a methoxy group,
    The heat shock protein 47 inhibitor according to claim 1, wherein R 6 is a hydrogen atom.
  7. 　請求項１～６のいずれか一項記載のヒートショックプロテイン４７阻害剤を有効成分として含有する、線維症の治療剤又は予防剤。 A therapeutic or prophylactic agent for fibrosis comprising the heat shock protein 47 inhibitor according to any one of claims 1 to 6 as an active ingredient.
PCT/JP2017/013223 2016-03-30 2017-03-30 Heat shock protein 47 inhibitor WO2017170860A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017518170A JPWO2017170860A1 (en) 2016-03-30 2017-03-30 Heat shock protein 47 inhibitor

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016-068306 2016-03-30
JP2016068306 2016-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017170860A1 true WO2017170860A1 (en) 2017-10-05

Family

ID=59965865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2017/013223 WO2017170860A1 (en) 2016-03-30 2017-03-30 Heat shock protein 47 inhibitor

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2017170860A1 (en)
WO (1) WO2017170860A1 (en)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009033284A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Mcmaster University Inhibitors of collagen biosynthesis as anti-tumor agents
JP2014024759A (en) * 2012-07-24 2014-02-06 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 2-hydroxybenzaldehyde compound, and collagen extracellular secretion inhibitor and pharmaceutical composition containing the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009033284A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Mcmaster University Inhibitors of collagen biosynthesis as anti-tumor agents
JP2014024759A (en) * 2012-07-24 2014-02-06 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 2-hydroxybenzaldehyde compound, and collagen extracellular secretion inhibitor and pharmaceutical composition containing the same

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAS [o] 10 July 2007 (2007-07-10), retrieved from STN Database accession no. 941891-23-2 *
DATABASE CAS [o] 10 July 2007 (2007-07-10), retrieved from STN Database accession no. 941916-82-2 *
DATABASE CAS [o] 10 July 2007 (2007-07-10), retrieved from STN Database accession no. 941917-45-9 *
DATABASE CAS [o] 10 July 2007 (2007-07-10), retrieved from STN Database accession no. 941936-10-3 *
DATABASE CAS [o] 10 July 2007 (2007-07-10), retrieved from STN Database accession no. 941976-88-1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2017170860A1 (en) 2019-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3987645B2 (en) Nicotinamide derivatives and their use as medicaments
AU2012224499B2 (en) New pyridazinone and pyridone compounds
JP6635527B2 (en) Compound for treating or preventing hyperuricemia or gout
JP2016522831A (en) Cryopilin inhibitors for preventing and treating inflammation
AU2016255494A1 (en) Tetrahydronaphthyridinyl propionic acid derivatives and uses thereof
JP2015145343A (en) Novel pharmaceutical use of lansoprazole
JPWO2017170354A1 (en) Medicine
Jang et al. Synthesis of tricyclic fused coumarin sulfonates and their inhibitory effects on LPS-induced nitric oxide and PGE2 productions in RAW 264.7 macrophages
He et al. Development of FABP4/5 inhibitors with potential therapeutic effect on type 2 Diabetes Mellitus
CN112218635A (en) Pharmaceutical composition for protecting cardiac muscle cells
JP2023506496A (en) Compounds and their use for the treatment of α1-antitrypsin deficiency
KR20030016222A (en) Preventives/remedies for postoperative stress
WO2017170860A1 (en) Heat shock protein 47 inhibitor
TW202135812A (en) Combination treatment of liver diseases using integrin inhibitors
TW202135811A (en) Combination treatment of liver diseases using integrin inhibitors
WO2020067333A1 (en) Pharmaceutical composition for treating fibrosis
WO2007026737A1 (en) Prophylactic and/or therapeutic method for rheumatoid arthritis
JP2007084459A (en) Composition for treating fibrotic disease
WO2017170859A1 (en) Bisaryl derivative and pharmaceutical application therefor
WO2017216579A1 (en) Autophagy inducer compounds
JP2004035475A (en) Tgf beta activity inhibitor
JP2017002044A (en) Stable amorphous powders containing solifenacin or pharmaceutically acceptable salt thereof and lactose, and preparation method thereof
WO2022098808A1 (en) Therapeutic agents for treating hepatocellular carcinoma
TWI462923B (en) Use for myocardial infarction of kmup-3
JP2004026716A (en) INHIBITOR AGAINST TNFalpha PRODUCTION

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017518170

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17775394

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17775394

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1