WO2017170569A1 - 球状ナノカプセルおよびその製造方法 - Google Patents

球状ナノカプセルおよびその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2017170569A1
WO2017170569A1 PCT/JP2017/012675 JP2017012675W WO2017170569A1 WO 2017170569 A1 WO2017170569 A1 WO 2017170569A1 JP 2017012675 W JP2017012675 W JP 2017012675W WO 2017170569 A1 WO2017170569 A1 WO 2017170569A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
spherical
nanocapsule
metal
general formula
nanocapsules
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2017/012675
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
小木曽　真樹
武孝 丁
光俊 増田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Original Assignee
National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST filed Critical National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority to JP2018508082A priority Critical patent/JP6548283B2/ja
Publication of WO2017170569A1 publication Critical patent/WO2017170569A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles

Definitions

  • the present invention relates to a spherical nanocapsule for the purpose of gradual release of a substance taken into the interior used in the food, medical and material fields, and a method for producing the same.
  • Known spherical nanocapsules formed mainly of organic substances are those that exist as emulsions widely used mainly in the fields of foods, cosmetics, pharmaceuticals, and the like (Patent Document 1).
  • the organic substances that form these usually have a gel-liquid crystal transition point at room temperature or lower, and are stable in a dispersion, but cannot maintain a structure in a dry state.
  • the capsule wall is fluid because it is in a liquid crystal state, and at the same time, the wall thickness is as thin as about one or two molecules, so that the internal substance can be released slowly by passing through the wall.
  • it cannot be released gradually by changing the shape from a spherical shape to another structure such as a tube shape or a sheet shape.
  • Patent Document 2 A manufacturing method in which a spherical capsule and a lipid nanotube are combined is known (Patent Document 2).
  • the lipid membrane is constructed as a bilayer membrane of phospholipid, so the wall thickness is thin and external
  • the mechanism of sustained release is the same as that of a normal emulsion, and is not always released due to a shape change. Similarly, it cannot be dried.
  • spherical capsules that are mainly composed of proteins and polymers and are finally formed by binding metal ions are known (Patent Documents 3 and 4).
  • Patent Document 5 reports that a nanotube structure is formed even when various metal species are used, but no example of forming a hollow spherical structure has been disclosed so far.
  • Microcapsules are formed by mixing peptide lipids and alkali metal salts thereof, but cannot be formed from other metals.
  • ⁇ -carotene dissolved in internal fats and oils is gradually decomposed by light in an O / W emulsion in which microcapsules are dispersed, but cannot be released.
  • the present invention can be used in the field of materials often used in a dry state in addition to the fields of food, cosmetics, medicine, etc. in which spherical nanocapsules such as ordinary emulsions and liposomes are used. It is an object of the present invention to provide a spherical nanocapsule capable of sustained release of a substance incorporated therein due to a shape change to a structure and a method for producing the same.
  • One embodiment of the present invention provides: [1] It relates to a spherical nanocapsule containing a metal complex of peptide lipid represented by the following general formula (1) and having a hollow structure (however, the metal forming the metal complex is not an alkali metal).
  • R represents a hydrocarbon group having 6 to 24 carbon atoms
  • R ′ represents an amino acid side chain
  • m represents an integer of 1 to 5.
  • the spherical nanocapsule of the present invention in one embodiment, [2] A functional substance is included in the hollow structure.
  • the spherical nanocapsule of the present invention in one embodiment, [3] The wall thickness is 5 to 125 nm.
  • RCO— is a myristoyl group or a palmitoyl group.
  • the spherical nanocapsule of the present invention in one embodiment, [5] In the general formula (1), R ′ is a hydrogen atom. Moreover, the spherical nanocapsule of the present invention, in one embodiment, [6] In the general formula (1), m is 2. Moreover, the spherical nanocapsule of the present invention, in one embodiment, [7] The metal forming the metal complex is zinc or cobalt. Moreover, the spherical nanocapsule of the present invention, in one embodiment, [8] It is in a powder state or a dispersed state.
  • the present invention provides: [9] The spherical nanocapsules according to any one of [1] to [8] above, wherein the spherical nanocapsules enclosing the functional substance in the hollow structure are dried to form powdery spherical nanocapsules A step of preparing And transferring the powdered spherical nanocapsules into a solvent, whereby the spherical nanocapsules release the functional substance gradually.
  • the present invention provides: (A) a step of dispersing a peptide lipid represented by the following general formula (1) in an organic solvent; (In the general formula (1), R represents a hydrocarbon group having 6 to 24 carbon atoms, R ′ represents an amino acid side chain, and m represents an integer of 1 to 5.) (B) A method for producing spherical nanocapsules, wherein a metal salt is added to the solution obtained in step (A) to form a metal complex of the peptide lipid (however, the metal complex is formed) The metal is not an alkali metal).
  • the organic solvent is ethanol or isopropanol, or a mixed solvent thereof and an organic solvent.
  • the metal is zinc or cobalt.
  • the shape change occurs in the spherical nanocapsules, and the internal The substance taken in can be released slowly.
  • Spherical nanocapsules are stable as dry solids by filtration, but they can be converted into nanotube-like or sheet-like structures by being dispersed in various solvents, and the substances incorporated therein can be released.
  • FIG. 1 shows image data obtained by imaging a spherical nanocapsule powder produced by the method described in Example 3 below using a scanning transmission electron microscope. Note that one section of the bar in FIG. 1 indicates 50 nm.
  • FIG. 2 shows image data obtained by imaging a spherical nanocapsule powder produced by the method described in Example 4 below using a scanning electron microscope. Note that one section of the bar in FIG. 2 indicates 0.1 ⁇ m.
  • FIG. 3 shows image data obtained by imaging a spherical nanocapsule powder produced by the method described in Example 5 below using a scanning transmission electron microscope. Note that one section of the bar in FIG. 3 indicates 0.1 ⁇ m.
  • FIG. 1 shows image data obtained by imaging a spherical nanocapsule powder produced by the method described in Example 3 below using a scanning transmission electron microscope. Note that one section of the bar in FIG. 1 indicates 50 nm.
  • FIG. 2 shows image data obtained by imaging a spherical nanocapsule powder produced by the method described in Example 4 below
  • FIG. 4 shows image data obtained by imaging a spherical nanocapsule powder produced by the method described in Example 6 below with a scanning electron microscope. Note that one section of the bar in FIG. 4 indicates 0.2 ⁇ m.
  • FIG. 5 shows image data obtained by imaging a spherical nanocapsule powder produced by the method described in Example 7 below using a scanning transmission electron microscope. Note that one section of the bar in FIG. 5 indicates 0.2 ⁇ m.
  • FIG. 6 shows image data obtained by imaging a spherical nanocapsule powder produced by the method described in Example 8 below using a scanning transmission electron microscope. Note that one section of the bar in FIG. 6 indicates 0.1 ⁇ m.
  • FIG. 7 shows the powder after 7 hours after the spherical nanocapsule powder produced by the method described in Example 8 below was dispersed in 0.1 M hydrochloric acid and phosphate buffer by the method described in Example 9 below.
  • the image data imaged with the scanning transmission electron microscope is shown.
  • FIG. 7 (a) shows an image when dispersed in 0.1 molar hydrochloric acid
  • FIG. 7 (b) shows an image when dispersed in a phosphate buffer.
  • FIG. 8 shows image data taken with a scanning transmission electron microscope after spherical nanocapsules produced by the method described in Example 3 below were dispersed in toluene or acetone for 1 day.
  • FIG. 8A shows an image when dispersed in toluene
  • FIG. 8A shows an image when dispersed in toluene
  • FIG. 8A shows an image when dispersed in toluene
  • FIG. 8B shows an image when dispersed in acetone.
  • FIG. 9 shows image data obtained by imaging a powder of spherical nanocapsules produced by the method described in Example 13 below with a scanning electron microscope. Note that one section of the bar in FIG. 9 indicates 0.1 ⁇ m.
  • FIG. 10 shows image data obtained by imaging a spherical nanocapsule powder produced by the method described in Example 14 below with a scanning electron microscope. Note that one section of the bar in FIG. 10 indicates 0.1 ⁇ m.
  • the spherical nanocapsule of the present invention has the following general formula (1) (Wherein R is a hydrocarbon group having 6 to 24 carbon atoms, R ′ is an amino acid side chain, and m is 1 to 5). is there.
  • R represents a hydrocarbon group having 6 to 24 carbon atoms.
  • the hydrocarbon group may be linear or branched, but is preferably linear. Further, the hydrocarbon group may be saturated or unsaturated, and when unsaturated, it preferably contains 3 or less double bonds.
  • the number of carbon atoms of the hydrocarbon group is preferably 9 to 19, more preferably 11 to 17, and particularly preferably 13 and 15.
  • hydrocarbon group used in the present invention examples include an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aralkyl group, and a cycloalkylalkyl group.
  • the hydrocarbon group is preferably an alkyl group.
  • the hydrocarbon group may also be substituted with one or more suitable substituents.
  • substituents include hydrocarbon groups having 6 or less carbon atoms (alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, etc.), halogens (chlorine atoms, fluorine atoms, iodine atoms, bromine atoms, etc.), hydroxyl groups, amino groups. , Carboxyl groups and the like, but are not limited thereto.
  • the portion of “RCO—” in the general formula (1) can be a myristoyl group or a palmitoyl group.
  • R ′ in the general formula (1) corresponds to an amino acid side chain, and 20 kinds of natural amino acids (glycine, alanine, leucine, isoleucine, valine, arginine, lysine, glutamic acid, glutamine, aspartic acid, asparagine) , Cysteine, methionine, histidine, proline, phenylalanine, tyrosine, threonine, serine, tryptophan), or modified amino acids or unnatural amino acids (eg ornithine, norvaline, norleucine, hydroxylysine, phenylglycine, ⁇ -alanine, etc.)
  • the structure can be as follows. Of these, glycine in which R 'is hydrogen is particularly preferred in the present invention.
  • m is the number of amino acid residues, preferably 1 to 5, more preferably 1 to 2, particularly preferably 2.
  • a peptide lipid represented by the following formula (2) or (3) can be exemplified.
  • the manufacturing method of the peptide lipid represented by the said General formula (1) is well-known, For example, it can manufacture by referring the method as described in patent document 5 and 6 grade
  • the peptide lipid represented by the general formula (1) is dispersed in an organic solvent. While stirring this dispersion, the metal salt is added as a powder. A metal salt previously dissolved in a solvent may be used, but the powder is more efficient. Continue stirring the mixed dispersion as it is, and stop stirring after the time when the viscosity greatly drops.
  • the nanocapsule of the present invention can be obtained as a dry powder by filtering the precipitate, washing with a solvent, and drying.
  • organic solvent for dispersing the peptide lipid alcohols having a boiling point of 120 ° C. or less can be used, and ethanol or isopropanol is preferable. Moreover, it can also be set as the mixed solvent of either one or both of ethanol or isopropanol, and another organic solvent. Alcohols may be used alone or in combination of two or more. Furthermore, one or more of aromatic hydrocarbons, paraffins, chlorinated paraffins, chlorinated olefins, chlorinated aromatic hydrocarbons, ethers, ketones, esters and nitrogen-containing compounds were mixed with the alcohols. A mixed solvent may be used. The mixed solvent preferably contains at least 10% by volume of alcohols, more preferably at least 50% by volume.
  • the amount of peptide lipid added to the organic solvent is not particularly limited as long as it is a concentration dispersible in the solvent.
  • the concentration in the solution is usually 10 mM or more, preferably 100 mM or more. Can do.
  • the concentration of the peptide lipid to be added is increased in that spherical nanocapsules can be stably produced.
  • a metal complex of a peptide lipid is formed by adding a metal salt to the dispersion liquid in which the peptide lipid is dispersed.
  • the metal salts that can be used for addition to the dispersion include alkaline earth metals, transition metals, rare earth metals, other metals (aluminum, germanium, indium, thallium, tin, lead, bismuth), semimetals All metal salts other than alkali metals such as (boron, silicon, germanium, arsenic, antimony, tellurium, polonium) can be used. Preferred are alkaline earth metals, transition metals, and rare earth metals, more preferred are transition metals, and particularly preferred is zinc or cobalt.
  • the salt all salts such as acetate, acetylacetone salt, nitrate, sulfate, halide and the like can be used, but acetate and acetylacetone salt are preferable.
  • the conditions for mixing the peptide lipid dispersed in the organic solvent and the metal salt to form the metal complex are not particularly limited.
  • the temperature may be room temperature, and thus heating and cooling are not particularly required, and the stirring time is usually 10 times. Minutes to 12 hours are required, and preferably 30 minutes to 5 hours.
  • the metal salt is previously dissolved in a solvent and mixed with the peptide lipid, it is preferably heated.
  • the addition amount of the metal salt to the organic solvent in which the spherical nanocapsules are dispersed may be usually 0.5 mol% or more, assuming that the valence of the metal is 2, as a ratio to the peptide lipid of the present invention. When two or more metal salts are used, the total amount is used.
  • the metal complex be formed on the entire wall of the spherical nanocapsule (that is, the entire peptide lipid constituting the spherical nanocapsule).
  • the present invention is not limited to this form, and it is also possible to obtain a spherical nanocapsule in which a part of the total amount of the peptide lipid of the present invention is a metal complex and the ratio of both is adjusted in one step.
  • a metal complex of a peptide lipid and a metal in an organic solvent in order to adjust the amount of both to an appropriate ratio, the amount of the metal salt to be reacted with the peptide lipid of the present invention is adjusted. That's fine.
  • the method for producing the spherical nanopeptide of the present invention does not need to dissolve both the peptide lipid and the metal salt as raw materials in advance, and is obtained only by a stirring operation, 50 g or more per 1 liter of solvent in several hours.
  • the spherical nanocapsules can be easily obtained.
  • the outer diameter of the spherical nanocapsule of the present invention is usually 20 to 500 nm, preferably 50 to 200 nm.
  • the inner diameter is usually 10 to 250 nm, preferably 25 to 100 nm.
  • the wall thickness is usually 5 to 125 nm, preferably 10 to 50 nm.
  • the wall of the spherical nanocapsule is formed by overlapping a plurality of layers composed of peptide lipids and metal complexes thereof existing in the space from the outer surface of the spherical nanocapsule to the hollow.
  • the thickness of the wall is the thickness of the spherical nanocapsule.
  • the diameter of the spherical nanocapsule of the present invention can be measured using an electron microscope after being dried and powdered.
  • the functional substance can be dissolved or dispersed in the organic solvent in which the peptide lipid is dispersed.
  • examples of such substances include, but are not limited to, functional foods such as vitamins, carotenes, amino acids, and fatty acids, and functional materials such as metal nanoparticles, inorganic nanoparticles, functional low molecules, and polymers. These substances may be used alone or in combination of two or more. In addition, the substance may be chemically synthesized or extracted from a natural product.
  • the content of the functional substance is appropriately set depending on the type and purpose of use, but is usually 50% by weight or less, preferably 20% by weight or less in the organic solvent. When two or more substances are used, the total amount is used.
  • the spherical nanocapsules of the present invention are separated, washed, and dried after production, and then redispersed in a solvent to change the form. Thereby, when enclosing a functional substance, it is possible to control the sustained release of the functional substance.
  • the spherical nanocapsules of the present invention to 0.1 M hydrochloric acid, the spherical nanocapsules can be transformed into nanotubes within one day.
  • a phosphate buffer having a pH of 7.4 the spherical nanocapsules can be changed into a plate shape within one day.
  • the spherical nanocapsules of the present invention can release the functional substance encapsulated by changing the form by replacing the solvent in which the spherical nanocapsules are dispersed without separating and washing. it can.
  • the substitution of the solvent can be performed, for example, by adding water to the solvent in which the spherical nanocapsules are dispersed. At this time, the spherical nanocapsules are functional substances that are encapsulated by changing the form into a tube shape. Release slowly.
  • Example 1 [Synthesis of N- (glycylglycine) tridecane carboxamide] To 0.57 g (2.2 mmol) of glycylglycine benzyl ester hydrochloride was added 0.31 ml (2.2 mmol) of triethylamine and dissolved in 10 ml of ethanol. 50 ml of chloroform solution containing 0.46 g (2 mmol) of tridecanecarboxylic acid was added thereto.
  • Example 2 [Synthesis of N- (glycylglycine) pentadecanecarboxamide] To 4.82 g (36.5 mmol) of glycylglycine was added 77.1 ml (36.5 mmol) of an aqueous sodium hydroxide solution, and 40 ml (36.5 mmol) of an aqueous sodium hydroxide solution and acetone of pentadecanecarboxylic acid chloride were added. 30 ml (36.5 mmol) of the solution was added dropwise simultaneously.
  • reaction solution was added to 70 ml (73 mmol) of hydrochloric acid, the precipitate was filtered, and washed with 150 ml of water until the filtrate became neutral.
  • the crude product was suspended in 60 ml of methanol and refluxed for several hours, and then the precipitate was filtered and washed with methanol to obtain 9.5 g of N- (glycylglycine) pentadecane carboxamide (yield 75%).
  • Example 3 [Formation of spherical nanocapsules 1 powder addition zinc acetate + myristic acid type] 1.71 g of N- (glycylglycine) tridecane carboxamide was dispersed in 20 mL of ethanol, and 0.66 g of zinc acetate was added and stirred. After 1 hour, the reaction product was filtered and dried to obtain spherical nanocapsule powder. A scanning transmission electron microscope image is shown in FIG.
  • Example 4 [Formation of spherical nanocapsules 2 powder addition zinc acetate + palmitic acid type] 1.84 g of N- (glycylglycine) pentadecane carboxamide was dispersed in 20 mL of ethanol, and 0.66 g of zinc acetate was added and stirred. After 1 hour, the reaction product was filtered and dried to obtain spherical nanocapsule powder. A scanning electron microscope image is shown in FIG.
  • Example 5 [Formation of spherical nanocapsules 3 Powder addition Zinc acetylacetonate + Myristic acid type] 1.71 g of N- (glycylglycine) tridecane carboxamide was dispersed in 20 mL of ethanol, and 0.84 g of zinc acetylacetonate was added and stirred. After 1 hour, the reaction product was filtered and dried to obtain spherical nanocapsule powder. A scanning transmission electron microscope image is shown in FIG.
  • Example 6 [Formation of spherical nanocapsules 4 Addition of solution] 0.66 g of zinc acetate is dissolved by heating in 30 mL of ethanol and cooled to near room temperature. 1.71 g of N- (glycylglycine) tridecane carboxamide was dispersed in 20 mL of ethanol, and the previously prepared zinc acetate ethanol solution was added and stirred. After 3 hours, the reaction product was filtered and dried to obtain spherical nanocapsule powder. A scanning electron microscope image is shown in FIG.
  • Example 7 [Formation of spherical nanocapsules 5: Difference in solvent in Example 3] 1.71 g of N- (glycylglycine) tridecane carboxamide was dispersed in 20 mL of isopropanol, and 0.66 g of zinc acetate was added and stirred. After 1 hour, the reaction product was filtered and dried to obtain spherical nanocapsule powder. A scanning transmission electron microscope image is shown in FIG.
  • Example 8 [Formation of spherical nanocapsules incorporating methylene blue] After dissolving 0.05 g of methylene blue in 20 mL of ethanol, 1.71 g of N- (glycylglycine) tridecane carboxamide was dispersed. 0.66 g of zinc acetate was added and stirred, and after 3 hours, the reaction product was filtered, washed with ethanol, and dried to obtain spherical nanocapsule powder incorporating methylene blue therein. A scanning transmission electron microscope image is shown in FIG.
  • Example 9 [Experimental release of spherical nanocapsules incorporating methylene blue]
  • the spherical nanocapsules obtained in Example 8 were dispersed in 0.1 molar hydrochloric acid and a phosphate buffer, respectively. After removing the spherical nanocapsules by filtration, the amount of released methylene blue was evaluated by an absorption spectrum. The release rates of methylene blue after 1 hour, 4 hours and 7 hours are summarized in Table 1. Scanning transmission electron microscope images after 7 hours of dispersion are shown in FIG.
  • Example 10 [Dispersed in toluene or acetone]
  • the spherical nanocapsules obtained in Example 3 were dispersed in toluene and acetone, respectively, and left for 1 day. Scanning transmission electron microscope images after one day of each dispersion are shown in FIG.
  • Example 11 [Formation of spherical nanocapsules 6 Powder addition Cobalt acetate + Myristic acid type] 1.71 g of N- (glycylglycine) pentadecane carboxamide was dispersed in 20 mL of ethanol, and 0.66 g of cobalt acetate was added and stirred. After 1 hour, the reaction product was filtered and dried to obtain spherical nanocapsule powder. A scanning electron microscope image is shown in FIG.
  • Example 12 [Formation of spherical nanocapsules 7: Solvent difference in Example 3] 1.71 g of N- (glycylglycine) tridecane carboxamide was dispersed in a mixed solvent of 10 mL of ethanol and 10 mL of toluene, and 0.66 g of zinc acetate was added and stirred. After 1 hour, the reaction product was filtered and dried to obtain spherical nanocapsule powder. A scanning transmission electron microscope image is shown in FIG.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、通常の乳化液やリポソームなどの球状ナノカプセルが用いられる食品、化粧品、医薬等の分野に加えて、乾燥状態で用いられることが多い材料分野でも使用可能であると共に、球状から他構造への形態変化により内部に取り込んだ物質を徐放可能な球状ナノカプセル及びその製造方法を提供することを課題とする。そして、下記一般式（１）で表されるペプチド脂質の金属錯体からなり、かつ、中空構造を有する球状ナノカプセル（ただし、前記金属錯体を形成する金属が、アルカリ金属ではない）およびその製造方法を提供する。 （なお、前記一般式（１）中、Ｒは、炭素数６～２４の炭化水素基を示し、Ｒ'は、アミノ酸側鎖を示し、ｍは、１～５の整数を示す。）

Description

球状ナノカプセルおよびその製造方法
　本発明は、食品、医療、材料分野で使用される内部に取り込んだ物質を徐放することを目的とする球状ナノカプセルとその製造方法に関するものである。
　有機物を主成分として形成する球状ナノカプセルには、主に食品、化粧品、医薬品等の分野で広く使用される乳化物として存在するもの（特許文献１）が知られている。これらを形成する有機物は、通常、室温以下でゲル-液晶転移点を持つものがほとんどであり、分散液中で安定であるものの、乾燥状態で構造を保つことは出来ない。また、カプセルの壁が液晶状態であるため流動性があり、また、同時に壁の厚さが分子１～２層程度と薄いため、壁を通過することで内部の物質を徐放することが可能であるが、一方で、球状からチューブ状、シート状などの他構造への形態変換により徐放することは出来ない。
　球状カプセルと脂質ナノチューブを複合化させる製造方法が知られている（特許文献２）。球状ナノカプセルと脂質ナノチューブが繋がることにより、両者の間で物質を輸送することが可能であるが、脂質膜はリン脂質の２分子膜として構成されていることから壁の厚さが薄く、外部に徐放するメカニズムは通常の乳化物同様であり、形態変化により徐放するわけではない。また、同様に乾燥することは出来ない。
　また、タンパク質や高分子を主成分とし、最終的に金属イオンを結合して形成する球状カプセルが知られている（特許文献３，４）。通常のエマルションより壁の厚さを厚く出来るが、１マイクロメーター以下のカプセルを製造できない。また、この場合、乾燥することが可能であるが、球状から他構造への形態変換により徐放することは出来ない。
　一方、発明者らは、特定の構造を有するペプチド脂質の金属錯体がナノチューブを形成することを報告している（特許文献５）。特許文献５は、様々な金属種を用いた際にもナノチューブ構造が形成することを報告しているが、これまでに中空の球状構造が形成した例は開示していない。
　また、発明者らは、特定の構造を有するペプチド脂質が乾燥可能なマイクロカプセルを形成することを報告している（特許文献６）。ペプチド脂質とそのアルカリ金属塩を混合することでマイクロカプセルが形成するが、その他の金属で形成することは出来ない。また、マイクロカプセルが分散したＯ／Ｗエマルション中で、内部の油脂に溶かしたβカロテンが光により徐々に分解されると報告しているが放出することはできない。 
特開２００７－１９１４１５号公報 特開２０１４－１０１２７３号公報 特開２０１２－２１７９６０号公報 特表２０１３－５１３７０４号公報 特開２００９－２３３８２５号公報 特開２０１３－１９３０６７号公報
　本発明は、通常の乳化液やリポソームなどの球状ナノカプセルが用いられる食品、化粧品、医薬等の分野に加えて、乾燥状態で用いられることが多い材料分野でも使用可能であると共に、球状から他構造への形態変化により内部に取り込んだ物質を徐放可能な球状ナノカプセル及びその製造方法を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、これまで金属錯体化によりナノチューブ構造を形成することが知られていたペプチド脂質を、これまでと異なる特定の条件下で金属錯体化した場合のみ、他構造へ形態変化可能な球状ナノカプセルが形成することを見出した。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
　本発明の一態様は、
〔１〕下記一般式（１）で表されるペプチド脂質の金属錯体を含み、かつ、中空構造を有する球状ナノカプセル（ただし、前記金属錯体を形成する金属は、アルカリ金属ではない）に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （なお、前記一般式（１）中、Ｒは、炭素数６～２４の炭化水素基を示し、Ｒ’は、アミノ酸側鎖を示し、ｍは、１～５の整数を示す。）
　ここで、本発明の球状ナノカプセルは、一実施の形態において、
〔２〕前記中空構造内に機能性物質を内包することを特徴とする。
　また、本発明の球状ナノカプセルは、一実施の形態において、
〔３〕壁の厚さが５～１２５ｎｍであることを特徴とする。
　また、本発明の球状ナノカプセルは、一実施の形態において、
〔４〕前記一般式（１）において、ＲＣＯ－がミリストイル基またはパルミトイル基であることを特徴とする。
　また、本発明の球状ナノカプセルは、一実施の形態において、
〔５〕前記一般式（１）において、Ｒ’が水素原子であることを特徴とする。
　また、本発明の球状ナノカプセルは、一実施の形態において、
〔６〕前記一般式（１）において、ｍが２であることを特徴とする。
　また、本発明の球状ナノカプセルは、一実施の形態において、
〔７〕前記金属錯体を形成する金属が亜鉛またはコバルトであることを特徴とする。
　また、本発明の球状ナノカプセルは、一実施の形態において、
〔８〕粉末状態、または、分散状態にあることを特徴とする。
　また、本発明は、別の態様において、
〔９〕上記〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の球状ナノカプセルであって、かつ、前記中空構造内に機能性物質を内包する球状ナノカプセルを乾燥させて粉末状の球状ナノカプセルを調製する工程と、
　前記粉末状の球状ナノカプセルを溶媒中に移す工程とを含み、これにより前記球状ナノカプセルが機能性物質を徐放する、方法に関する。
　また、本発明は、別の態様において、
　（Ａ）下記一般式（１）で表されるペプチド脂質を有機溶媒に分散する工程と；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　（なお、前記一般式（１）中、Ｒは、炭素数６～２４の炭化水素基を示し、Ｒ’は、アミノ酸側鎖を示し、ｍは、１～５の整数を示す。）
　（Ｂ）工程（Ａ）により得られた溶液中に、金属塩を添加し、前記ペプチド脂質の金属錯体を形成する工程と
を含む、球状ナノカプセルの製造方法（ただし、前記金属錯体を形成する金属は、アルカリ金属ではない）に関する。
　ここで、本発明の球状ナノカプセルの製造方法は、一実施の形態において、
　前記有機溶媒がエタノールもしくはイソプロパノール、または、それらと有機溶媒の混合溶媒であることを特徴とする。
　また、本発明の球状ナノカプセルの製造方法は、一実施の形態において、
　前記金属が亜鉛またはコバルトであることを特徴とする。
　本発明の球状ナノカプセルによれば、球状ナノカプセルが分散している溶媒を置換する、または、乾燥後の球状ナノカプセルを溶媒に再分散することで、球状ナノカプセルに形態変化が起こり、内部に取り込んだ物質を徐放することができる。球状ナノカプセルはろ過することで乾燥固体としても安定であるが、様々な溶媒に分散することでナノチューブ状やシート状構造へ変換し、内部に取り込んだ物質を放出可能である。
図１は、下記実施例３に記載の方法により製造した球状ナノカプセルの粉末を走査透過電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図１中のバーの一区分は５０ｎｍを示す。 図２は、下記実施例４に記載の方法により製造した球状ナノカプセルの粉末を走査電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図２中のバーの一区分は０．１μｍを示す。 図３は、下記実施例５に記載の方法により製造した球状ナノカプセルの粉末を走査透過電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図３中のバーの一区分は０．１μｍを示す。 図４は、下記実施例６に記載の方法により製造した球状ナノカプセルの粉末を走査電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図４中のバーの一区分は０．２μｍを示す。 図５は、下記実施例７に記載の方法により製造した球状ナノカプセルの粉末を走査透過電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図５中のバーの一区分は０．２μｍを示す。 図６は、下記実施例８に記載の方法により製造した球状ナノカプセルの粉末を走査透過電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図６中のバーの一区分は０．１μｍを示す。 図７は、下記実施例８に記載の方法により製造した球状ナノカプセルの粉末を、下記実施例９に記載の方法により０．１Ｍ塩酸およびリン酸バッファーに分散させた後７時間後の粉末を走査透過電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。図７（ａ）は０．１モル塩酸に分散させた際の画像を示し、図７（ｂ）はリン酸バッファーに分散させた際の画像を示す。 図８は、下記実施例３に記載の方法により製造した球状ナノカプセルを、トルエンまたはアセトンに１日分散した後、走査透過電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。図８（ａ）はトルエンに分散させた際の画像を示し、図８（ｂ）はアセトンに分散させた際の画像を示す。 図９は、下記実施例１３に記載の方法により製造した球状ナノカプセルの粉末を走査電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図９中のバーの一区分は０．１μｍを示す。 図１０は、下記実施例１４に記載の方法により製造した球状ナノカプセルの粉末を走査電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図１０中のバーの一区分は０．１μｍを示す。
　本発明の球状ナノカプセルは、下記一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒは炭素数６～２４の炭化水素基、Ｒ’はアミノ酸側鎖、ｍは１～５）で表わされるペプチド脂質の金属錯体から形成されたことを特徴とする球状ナノカプセルである。
　上記一般式（１）中、Ｒは炭素数６～２４の炭化水素基を示す。炭化水素基は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよいが、好ましくは直鎖状である。また、炭化水素基は飽和であっても不飽和であってもよく、不飽和の場合には３個以下の二重結合を含むことが好ましい。炭化水素基の炭素数は、好ましくは９～１９、より好ましくは１１～１７であり、特に好ましくは１３および１５である。
　本発明で用いられる炭化水素基としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキルアルキル基等が挙げられる。本発明においては、炭化水素基は好ましくはアルキル基である。
　上記炭化水素基はまた、１又は２以上の適当な置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、炭素数６以下の炭化水素基（アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等）、ハロゲン（塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、臭素原子等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
　なお、本発明に用いられるペプチド脂質は、一実施の形態において、一般式（１）の「ＲＣＯ－」の部分は、ミリストイル基またはパルミトイル基とすることができる。
　上記一般式（１）中のＲ’はアミノ酸の側鎖に相当する物であり、２０種類の天然アミノ酸（グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、メチオニン、ヒスチジン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、スレオニン、セリン、トリプトファン）、あるいは修飾アミノ酸若しくは非天然アミノ酸（例えば、オルニチン、ノルバリン、ノルロイシン、ヒドロキシリジン、フェニルグリシン、β－アラニン等）の側鎖の構造とすることができる。これらのうち、本発明ではＲ’が水素であるグリシンが特に好ましい。
　上記一般式（１）中のｍはアミノ酸残基数であり、好ましくは１～５、より好ましくは１～２、特に好ましくは２である。
　上記一般式（１）で示されるペプチド脂質の好ましい一実施の形態としては、例えば、下記式（２）または（３）で示されるペプチド脂質を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　なお、上記一般式（１）で表されるペプチド脂質の製造方法は公知であり、例えば、特許文献５および６等に記載の方法を参照することにより製造することができる。
　次に、本発明の球状ナノカプセルを製造する方法について説明する。まず、一般式（１）で表されるペプチド脂質を有機溶媒に分散する。この分散液を撹拌しながら金属塩を粉末のまま加える。金属塩を予め溶媒に溶解したものを用いても良いが、粉末のままの方が効率が良い。そのまま混合分散液を撹拌し続け、粘度が大きく落ちた時間を見計らって撹拌を止める。 沈殿物をろ過し、溶媒で洗浄後、乾燥することで、本発明のナノカプセルを乾燥粉末として得ることが出来る。
　なお、ペプチド脂質を分散させる有機溶媒としては、沸点が１２０℃以下であるアルコール類を用いることができるが、好ましくはエタノールあるいはイソプロパノールである。また、エタノールもしくはイソプロパノールのいずれかまたは両方と、他の有機溶媒との混合溶媒とすることもできる。アルコール類は単独でもよいし、２種以上の混合であってもよい。
　更に、このアルコール類に、芳香族炭化水素類、パラフィン類、塩化パラフィン類、塩化オレフィン類、塩化芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、含窒素化合物の１種以上を混合した混合溶媒を用いてもよい。この混合溶媒はアルコール類を好ましくは少なくとも１０容積％、より好ましくは少なくとも５０容積％含む。
　このとき、有機溶媒に対して添加するペプチド脂質の量は、溶媒中に分散可能な濃度であれば特に限定されないが、例えば、溶液中の濃度として、通常１０ｍＭ以上、好ましくは１００ｍＭ以上とすることができる。なお、添加するペプチド脂質の濃度を高くすると、安定的に球状ナノカプセルを製造できる点において好ましい。
　上述のように、ペプチド脂質を分散させた分散液に対して、さらに金属塩を添加することでペプチド脂質の金属錯体を形成させる。ここで、当該分散液への添加に用いることのできる金属塩としては、アルカリ土類金属、遷移金属、希土類金属、その他金属（アルミニウム、ゲルマニウム、インジウム、タリウム、スズ、鉛、ビスマス）、半金属（ホウ素、ケイ素、ゲルマニウム、ヒ素、アンチモン、テルル、ポロニウム）など、アルカリ金属以外のすべての金属塩を用いることができる。好ましくはアルカリ土類金属、遷移金属、希土類金属であり、より好ましくは遷移金属、特に好ましくは亜鉛またはコバルトである。塩としては酢酸塩、アセチルアセトン塩、硝酸塩、硫酸塩、ハロゲン化物などすべての塩が利用可能であるが、好ましくは酢酸塩、アセチルアセトン塩である。
　有機溶媒に分散したペプチド脂質と金属塩とを混合し、金属錯体を形成させる条件は、特に限定されないが、例えば、温度は常温で良いため、加熱冷却は特に必要がなく、撹拌時間は通常１０分～１２時間が必要であり、好ましくは３０分～５時間である。なお、金属塩を予め溶媒に溶解させてペプチド脂質と混合する場合には、加熱することが好ましい。
　また、球状ナノカプセルが分散した有機溶媒に対する金属塩の添加量としては、本発明のペプチド脂質に対する割合として、金属の価数を２とすると、通常０．５モル％以上であれば良い。使用される金属塩が２種以上である場合は、その合計量が用いられる。
　ここで、好ましくは、球状ナノカプセルの壁全体（すなわち、球状ナノカプセルを構成するペプチド脂質全体）に金属錯体を形成する態様である。しかしながら、当該形態に限定されず、本発明のペプチド脂質の全体量のうちの一部を金属錯体とし、一度の工程で両者の割合が調整された球状ナノカプセルを得ることもできる。有機溶媒中においてペプチド脂質と金属との金属錯体を形成させる際に、両者の量を適当な割合に調整するためには、本発明のペプチド脂質に対して、反応させる金属塩の量を調整すればよい。
　なお、本発明の球状ナノペプチドを製造する方法は、原料であるペプチド脂質及び金属塩の両者を予め溶解させておく必要がなく、撹拌操作のみで得られるため、数時間で溶媒１Ｌ辺り５０ｇ以上の球状ナノカプセルが容易に得られる。
　本発明の球状ナノカプセルの外径は、通常２０～５００ｎｍであり、好ましくは５０～２００ｎｍである。また、内径は、通常１０～２５０ｎｍであり、好ましくは２５～１００ｎｍである。また、壁の厚さは、通常５～１２５ｎｍであり、好ましくは１０～５０ｎｍである。なお、本明細書において、球状ナノカプセルの壁とは、球状ナノカプセルの外側表面より中空に至るまでの空間に存在する、ペプチド脂質およびその金属錯体により構成される層が複数重なって形成された膜をいい、壁の厚さとは球状ナノカプセルの膜の厚さである。本発明の球状ナノカプセルの直径は、乾燥して粉末状にした後、電子顕微鏡を用いて測定することができる。
　上記ペプチド脂質を分散させる有機溶媒には、機能性物質を溶解あるいは分散させることができる。このような物質としては特に限定されないが、ビタミン、カロテン、アミノ酸、脂肪酸などの機能性食品や、金属ナノ粒子、無機ナノ粒子、機能性低分子、高分子などの機能性材料等が挙げられる。これらの物質は単独であってもよいし、２種以上の混合であってもよい。また、物質は化学合成されたものであってもよく、或いは天然物より抽出されたものであってもよい。
　機能性物質の含有量は、その種類や使用目的等によって適宜設定されるが、通常、有機溶媒において５０重量％以下、好ましくは２０重量％以下である。使用される物質が２種以上である場合は、その合計量が用いられる。
　また、本発明の球状ナノカプセルは、製造後に分離、洗浄、乾燥した後、溶媒に再分散することで、その形態を変化させる。これにより、機能性物質を内包する場合には、当該機能性物質の徐放を制御することが可能である。
　例えば、本発明の球状ナノカプセルを０．１Ｍ塩酸に添加することにより１日以内に球状ナノカプセルを、ナノチューブ状に形態変化させることができる。また、本発明の球状ナノカプセルをｐＨ７．４のリン酸バッファーに添加することにより球状ナノカプセルを、１日以内で板状に形態変化させることができる。また、本発明の球状ナノカプセルをトルエンあるいはアセトンに添加することにより１日で１～２％のみがナノチューブ状に形態変化させることができる。
　なお、本発明の球状ナノカプセルを乾燥させた場合、乾燥後の粉末状のナノカプセル中に有機溶媒は残らず、機能性物質を濃縮することもできる。
　または、本発明の球状ナノカプセルは、分離・洗浄をすることなく、球状ナノカプセルが分散している溶媒を置換することによっても、形態を変化させて内包する機能性物質を徐放することができる。溶媒の置換としては、例えば、球状ナノカプセルが分散している溶媒中に水を添加することにより行うことができ、このとき球状ナノカプセルは、チューブ状に形態を変化させて内包する機能性物質を徐放する。
　次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によって何ら限定されるものではない。
　（実施例１）
［Ｎ－（グリシルグリシン）トリデカンカルボキサミドの合成］
　グリシルグリシンベンジルエステル塩酸塩０．５７ｇ（２．２ミリモル）にトリエチルアミン０．３１ｍｌ（２．２ミリモル）を加えエタノール１０ｍｌに溶解した。ここにトリデカンカルボン酸０．４６ｇ（２ミリモル）を含むクロロホルム溶液５０ｍｌを加えた。この混合溶液を－１０℃で冷却しながら１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．４２ｇ（２．２ミリモル）を含むクロロホルム溶液２０ｍｌを加え、徐々に室温に戻しながら一昼夜撹拌した。反応溶液を１０重量％クエン酸水溶液５０ｍｌ、４重量％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ、純水５０ｍｌで洗浄した後、減圧下で濃縮し白色固体（Ｎ－（グリシルグリシンベンジルエステル）トリデカンカルボキサミド）０．５７ｇ（収率６５％）を得た。得られた化合物０．４３ｇ（１ミリモル）をジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、触媒として１０重量％パラジウム／炭素を０．５ｇ加え、接触水素還元を行った。６時間後、セライトろ過した後、減圧下で濃縮することにより、Ｎ－（グリシルグリシン）トリデカンカルボキサミド０．２１ｇ（収率６０％）を得た。
　（実施例２）
［Ｎ－（グリシルグリシン）ペンタデカンカルボキサミドの合成］
　グリシルグリシン４．８２ｇ（３６．５ミリモル）に水酸化ナトリウム水溶液７７．１ｍｌ（３６．５ミリモル）を加え、これに水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌ（３６．５ミリモル）とペンタデカンカルボン酸塩化物のアセトン溶液３０ｍｌ（３６．５ミリモル）とを同時に滴下した。一日後、反応溶液を塩酸７０ｍｌ（７３ミリモル）に添加し、沈殿物をろ過した後、水１５０ｍｌでろ液が中性になるまで洗浄した。粗生成物をメタノール６０ｍｌに懸濁して数時間還流させた後、沈殿物をろ過、メタノール洗浄して、Ｎ－（グリシルグリシン）ペンタデカンカルボキサミド９．５ｇ（収率７５％）を得た。
　（実施例３）
　[球状ナノカプセルの形成１　粉末添加　酢酸亜鉛＋ミリスチン酸タイプ]
　Ｎ－（グリシルグリシン）トリデカンカルボキサミド１．７１ｇをエタノール２０ｍＬに分散し、酢酸亜鉛０．６６ｇを加え撹拌した。１時間後、反応物をろ過し、乾燥することで、球状ナノカプセルの粉末を得た。走査透過電子顕微鏡像を図１に示す。
　（実施例４）
　[球状ナノカプセルの形成２　粉末添加　酢酸亜鉛＋パルミチン酸タイプ]
　Ｎ－（グリシルグリシン）ペンタデカンカルボキサミド１．８４ｇをエタノール２０ｍＬに分散し、酢酸亜鉛０．６６ｇを加え撹拌した。１時間後、反応物をろ過し、乾燥することで、球状ナノカプセルの粉末を得た。走査電子顕微鏡像を図２に示す。
　（実施例５）
　[球状ナノカプセルの形成３　粉末添加　亜鉛アセチルアセトナート＋ミリスチン酸タイプ]
　Ｎ－（グリシルグリシン）トリデカンカルボキサミド１．７１ｇをエタノール２０ｍＬに分散し、亜鉛アセチルアセトナート０．８４ｇを加え撹拌した。１時間後、反応物をろ過し、乾燥することで、球状ナノカプセルの粉末を得た。走査透過電子顕微鏡像を図３に示す。
　（実施例６）
　[球状ナノカプセルの形成４　溶液添加]
　酢酸亜鉛０．６６ｇをエタノール３０ｍＬに加熱溶解し、室温付近まで冷却する。Ｎ－（グリシルグリシン）トリデカンカルボキサミド１．７１ｇをエタノール２０ｍＬに分散し、先に調整した酢酸亜鉛エタノール溶液を加え撹拌した。３時間後、反応物をろ過し、乾燥することで、球状ナノカプセルの粉末を得た。走査電子顕微鏡像を図４に示す。
　（実施例７）
　[球状ナノカプセルの形成５　実施例３の溶媒違い]
　Ｎ－（グリシルグリシン）トリデカンカルボキサミド１．７１ｇをイソプロパノール２０ｍＬに分散し、酢酸亜鉛０．６６ｇを加え撹拌した。１時間後、反応物をろ過し、乾燥することで、球状ナノカプセルの粉末を得た。走査透過電子顕微鏡像を図５に示す。
　（実施例８）
　[メチレンブルーを内部に取り込んだ球状ナノカプセルの形成]
　エタノール２０ｍＬにメチレンブルー０．０５ｇを溶解した後、Ｎ－（グリシルグリシン）トリデカンカルボキサミド１．７１ｇを分散した。酢酸亜鉛０．６６ｇを加え撹拌し、３時間後、反応物をろ過し、エタノールで洗浄し、乾燥することで、メチレンブルーを内部に取り込んだ球状ナノカプセルの粉末を得た。走査透過電子顕微鏡像を図６に示す。
　（実施例９）
　[メチレンブルーを内部に取り込んだ球状ナノカプセルの放出実験]
　実施例８で得られた球状ナノカプセルを、それぞれ０．１モル塩酸、リン酸バッファーに分散し、球状ナノカプセルをろ過により取り除いた後、放出されたメチレンブルーの量を吸収スペクトルにより評価した。１時間後、４時間後、７時間後のメチレンブルーの放出率を表１にまとめる。それぞれ分散７時間後の走査透過電子顕微鏡像を図７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　（実施例１０）
　[トルエンあるいはアセトンに分散]
　実施例３で得られた球状ナノカプセルを、それぞれトルエン、アセトンに分散し、１日放置した。それぞれの分散１日後の走査透過電子顕微鏡像を図８に示す。　　
　（実施例１１）
　[球状ナノカプセルの形成６　粉末添加　酢酸コバルト＋ミリスチン酸タイプ]
　Ｎ－（グリシルグリシン）ペンタデカンカルボキサミド１．７１ｇをエタノール２０ｍＬに分散し、酢酸コバルト０．６６ｇを加え撹拌した。１時間後、反応物をろ過し、乾燥することで、球状ナノカプセルの粉末を得た。走査電子顕微鏡像を図９に示す。
　（実施例１２）
　[球状ナノカプセルの形成７　実施例３の溶媒違い]
　Ｎ－（グリシルグリシン）トリデカンカルボキサミド１．７１ｇをエタノール１０ｍＬとトルエン１０ｍＬの混合溶媒に分散し、酢酸亜鉛０．６６ｇを加え撹拌した。１時間後、反応物をろ過し、乾燥することで、球状ナノカプセルの粉末を得た。走査透過電子顕微鏡像を図１０に示す。

 

Claims (12)

  1. 　下記一般式（１）で表されるペプチド脂質の金属錯体を含み、かつ、中空構造を有する球状ナノカプセル（ただし、前記金属錯体を形成する金属は、アルカリ金属ではない）。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （なお、前記一般式（１）中、Ｒは、炭素数６～２４の炭化水素基を示し、Ｒ’は、アミノ酸側鎖を示し、ｍは、１～５の整数を示す。）
  2. 　前記中空構造内に機能性物質を内包する請求項１に記載の球状ナノカプセル。
  3. 　壁の厚さが５～１２５ｎｍである、請求項１または２に記載の球状ナノカプセル。
  4. 　前記一般式（１）において、ＲＣＯ－がミリストイル基またはパルミトイル基である請求項１から３のいずれか一項に記載の球状ナノカプセル。
  5. 　前記一般式（１）において、Ｒ’が水素原子である請求項１から４のいずれか一項に記載の球状ナノカプセル。
  6. 　前記一般式（１）において、ｍが２である請求項１から５のいずれか一項に記載の球状ナノカプセル。
  7. 　前記金属錯体を形成する金属が亜鉛またはコバルトである請求項１から６のいずれか一項に記載の球状ナノカプセル。
  8. 　粉末状態または、分散状態にある請求項１～７のいずれか一項に記載の球状ナノカプセル。
  9. 　請求項１～８のいずれか一項に記載の球状ナノカプセルであって、かつ、前記中空構造内に機能性物質を内包する球状ナノカプセルを乾燥させて粉末状の球状ナノカプセルを調製する工程と、
    　前記粉末状の球状ナノカプセルを溶媒中に移す工程とを含み、これにより前記球状ナノカプセルが機能性物質を徐放する、方法。
  10. 　（Ａ）下記一般式（１）で表されるペプチド脂質を有機溶媒に分散する工程と；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　（なお、前記一般式（１）中、Ｒは、炭素数６～２４の炭化水素基を示し、Ｒ’は、アミノ酸側鎖を示し、ｍは、１～５の整数を示す）
    　（Ｂ）工程（Ａ）により得られた溶液中に、金属塩を添加し、前記ペプチド脂質の金属錯体を形成する工程と
    を含む、球状ナノカプセルの製造方法（ただし、前記金属錯体を形成する金属は、アルカリ金属ではない）。
  11. 　前記有機溶媒がエタノールもしくはイソプロパノール、または、それらと有機溶媒との混合物である請求項１０に記載の球状ナノカプセルの製造方法。
  12. 　前記金属が亜鉛またはコバルトである請求項１０または１１に記載の球状ナノカプセルの製造方法。

     
PCT/JP2017/012675 2016-03-31 2017-03-28 球状ナノカプセルおよびその製造方法 Ceased WO2017170569A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018508082A JP6548283B2 (ja) 2016-03-31 2017-03-28 球状ナノカプセルおよびその製造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016072368 2016-03-31
JP2016-072368 2016-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017170569A1 true WO2017170569A1 (ja) 2017-10-05

Family

ID=59964656

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2017/012675 Ceased WO2017170569A1 (ja) 2016-03-31 2017-03-28 球状ナノカプセルおよびその製造方法

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP6548283B2 (ja)
WO (1) WO2017170569A1 (ja)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010006713A (ja) * 2008-06-24 2010-01-14 National Institute Of Advanced Industrial & Technology チューブ状構造体が球状に凝集して形成する多孔性微細粒子とその製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010006713A (ja) * 2008-06-24 2010-01-14 National Institute Of Advanced Industrial & Technology チューブ状構造体が球状に凝集して形成する多孔性微細粒子とその製造方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MASAKI KOGISO ET AL.: "Controlling Morphologicalies and Size Distribution of Metal-Complexed Lipid Nanotube Formed from Glycylglycine amphiphiles", DAI 84 KAI ANNUAL MEETING OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN IN SPRING KOEN YOKOSHU I, 2004, pages 494 *
MASAKI KOGISO ET AL.: "Jiko Soshikika Nano Zairyo o Mochiita Zuihansui Shori Gijutsu no Kaihatsu", POLYMER PREPRINTS, vol. 64, no. 2, 2015, Japan *
SUKTHANKAR P. ET AL.: "Branched Oligopeptides Form Nanocapsules with Lipid Vesicle Characteristics", LANGMUIR, vol. 29, 2013, pages 14648 - 14654, XP055429498 *
WUXIAO DING ET AL.: "Encapsulation and release of drugs from organic nanotubes with distinctive inner and outer surfaces", PHARM TECH JAPAN, vol. 29, no. 11, 2013, pages 197 - 205 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6548283B2 (ja) 2019-07-24
JPWO2017170569A1 (ja) 2018-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Verma et al. Physical stability of nanosuspensions: investigation of the role of stabilizers on Ostwald ripening
Al Haydar et al. Metal organic frameworks as a drug delivery system for flurbiprofen
Kaur et al. Self aggregating metal surfactant complexes: Precursors for nanostructures
EP3250511B1 (en) Totally-mesoporous zirconia nanoparticles, use and method for producing thereof
Karn-Orachai et al. The effect of surfactant composition on the chemical and structural properties of nanostructured lipid carriers
Kumar et al. Controlling the size and morphology of griseofulvin nanoparticles using polymeric stabilizers by evaporation-assisted solvent–antisolvent interaction method
Yang et al. Small nickel nanoparticle arrays from long chain imidazolium ionic liquids
JP2005263550A (ja) 高分散シリカナノ中空粒子及びそれを製造する方法
US8377469B2 (en) Nano- and mesosized particles comprising an inorganic core, process and applications thereof
CN104003404B (zh) 一种多孔二氧化硅纳米粒子的制备方法及其用途
Banerjee et al. Glucose-grafted gum arabic modified magnetic nanoparticles: preparation and specific interaction with concanavalin A
CN108034419A (zh) 一种水溶性全无机钙钛矿量子点及其制备方法
Seeta Rama Raju et al. PEGylated α-Gd2 (MoO4) 3 mesoporous flowers: synthesis, characterization, and biological application
KR20170112559A (ko) 나노 입자의 합성 방법
Yan et al. A tetraphenylethene luminogen-functionalized gemini surfactant for simple and controllable fabrication of hollow mesoporous silica nanorods with enhanced fluorescence
Cha et al. Thermal behavior of gold (I)− thiolate complexes and their transformation into gold nanoparticles under heat treatment process
KR102424025B1 (ko) 유기물 미립자의 제조 방법 및 유기물 미립자의 개질 방법
US20130011339A1 (en) Nanoparticle compositions comprising a lipid bilayer and associated methods
Hurtubise et al. Multimetallic complexes and functionalized nanoparticles based on unsymmetrical dithiocarbamate ligands with allyl and propargyl functionality
Adalder et al. High-throughput crystal engineering based synthesis of supramolecular gels: blue-emitting fluorescent gold clusters synthesized and stabilized on the gel-bed
Su et al. Light-driven nanofiber and nanoring morphological transformations in organogels based on an azobenzene-bridged biscalix [4] arene
JP2004183009A (ja) 金属微粒子の製造方法
Silveira et al. Synthesis and characterization of Fe 3 O 4-NH 2 and Fe 3 O 4-NH 2-chitosan nanoparticles
JP6548283B2 (ja) 球状ナノカプセルおよびその製造方法
Lomelí-Rosales et al. Chiral imidazolium-functionalized Au nanoparticles: reversible aggregation and molecular recognition

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018508082

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17775106

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17775106

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1