WO2017126635A1 - Heterocyclic compound and use thereof - Google Patents

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WO2017126635A1
WO2017126635A1 PCT/JP2017/001820 JP2017001820W WO2017126635A1 WO 2017126635 A1 WO2017126635 A1 WO 2017126635A1 JP 2017001820 W JP2017001820 W JP 2017001820W WO 2017126635 A1 WO2017126635 A1 WO 2017126635A1
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methyl
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compound
atom
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PCT/JP2017/001820
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Japanese (ja)
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栄治 本多
仁一 米森
徹 宮▲崎▼
康史 和田
泰 宮崎
中尾　賢治
信 鎌田
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武田薬品工業株式会社
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    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants

Definitions

  • the present invention has excellent prostaglandin E2 (PGE2) receptor subtype 2 (also known as EP2 receptor) antagonism, and is used as a therapeutic or prophylactic agent for endometriosis and / or Alzheimer's disease, etc.
  • PGE2 prostaglandin E2
  • the present invention relates to a useful heterocyclic compound.
  • the compound in the present invention is an antagonist in EP2, and includes compounds having both EP4 (prostaglandin E2 receptor subtype 4) antagonistic activity in addition to EP2 antagonistic activity.
  • the present invention relates to heterocyclic compounds useful for the treatment of diseases mediated by EP2.
  • Endometriosis is a non-cancerous disease in which functional endometrial tissue is seeded outside the uterine cavity. Symptoms vary depending on the site of sowing, and include dysmenorrhea, sexual pain, infertility, dysuria, and pain during defecation. It is found in approximately 10% of women of reproductive age. Also, about 25-50% of infertile women have endometriosis. There are two main types of treatment: drug therapy and surgery. Prostaglandin synthesis inhibitors, oral contraceptives, progesterone preparations, gonadotropin-releasing hormone agonists, etc.
  • EP2 receptor is highly expressed in ectopic endometrial tissue, and proliferation and survival of human-derived endometrial epithelial cells and stromal cells are inhibited by selective EP2 receptor antagonists.
  • Non-patent Document 1 In endometriosis models using mice, treatment with ectopic endometrial tissue, inhibition of angiogenesis and nerve elongation, attenuation of hyperalgesia, etc., by using EP2 and EP4 receptor antagonists in combination The result which suggests an effect is also obtained (nonpatent literature 2).
  • Alzheimer's disease and mild cognitive impairment account for the majority of dementia, and the number of patients has increased significantly with the arrival of an aging society.
  • therapeutic drugs there are only symptom-improving drugs such as acetylcholinesterase inhibitors, and the development of drugs that stop or delay the progression of disease states or drugs that have a preventive effect is desired.
  • acetylcholinesterase inhibitors As a cause of the onset of Alzheimer's disease, senile plaques and neuronal cell death formed by accumulation of a peptide consisting of about 40 amino acids called amyloid ⁇ (hereinafter sometimes simply referred to as A ⁇ ) are considered.
  • a ⁇ amyloid ⁇
  • Non-Patent Document 3 As A ⁇ -lowering drugs, ⁇ -secretase inhibitors, ⁇ -secretase inhibitors, ⁇ -secretase function regulators, A ⁇ antibody drugs and the like have been developed, but there are still no drugs that have a sufficient effect. Therefore, development of a drug that lowers A ⁇ by a mechanism different from these is expected.
  • PGE2 mediates its effects through the G protein coupled receptors EP1, EP2, EP3 and EP4.
  • EP2 and EP4 receptors specifically couple with G proteins that activate adenylate cyclase and result in the production of cAMP. Both differential expression of EP receptors and their intracellular coupling pathways mediate diverse biological functions of PGE2 in different cell types (Non-Patent Document 3).
  • EP2 agonists have been reported to increase A ⁇ (Non-patent Document 4), and EP2 antagonists have been reported to decrease A ⁇ (Non-patent Document 5).
  • EP2 antagonists are Alzheimer's due to A ⁇ decrease. This suggests the possibility of becoming a disease treatment drug.
  • Patent Document 1 The following compounds are described in Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Documents 6 and 7. ⁇ Patent Document 1
  • Patent Document 1 (Usage: Central action such as anxiety and depression, digestive system diseases, urological diseases, etc.) ⁇ Patent Document 2
  • the present invention relates to a heterocyclic compound having an EP2 antagonistic action, having a chemical structure different from that of known compounds (including the above-mentioned compounds), and a prophylactic agent for diseases such as endometriosis and Alzheimer's disease containing the heterocyclic compound.
  • the purpose is to provide therapeutic drugs.
  • A is an optionally substituted 8- to 14-membered fused bicyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • B represents a 5- to 10-membered aromatic cyclic group which may have a substituent, and the substituents may form a ring
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent
  • X, Y and Z are each independently -CR a R b- (R a and R b are each independently a C 1-6 optionally having a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent.
  • A is (I) a halogen atom, (Ii) a cyano group, (Iii) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a C 1-6 alkoxy group, (Iv) a C 3-10 cycloalkyl group, (V) a C 6-14 aryl group, (Vi) selected from (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or deuterium and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group An aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 substituents, (Vii) a non-aromatic heterocyclic group, and (Viii) 8- to 14-membered condensation formed by condensation of a monocyclic aromatic heterocycle and a benzene ring, which may be substituted with 1 to
  • R 2 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group A C 1-6 alkyl group optionally substituted by one substituent;
  • 1 to 5 selected from R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group A C 1-6 alkyl group optionally substituted by one substituent;
  • R 4 is a hydrogen atom, or a 1-5 selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms and a
  • a heterocyclic compound having an excellent prostaglandin E2 (PGE2) receptor subtype 2 antagonism and useful as a therapeutic or prophylactic agent for endometriosis and / or Alzheimer's disease is provided. Is done.
  • the molecular structure (ORTEP diagram, 50% probability level) obtained by single crystal X-ray structural analysis of the compound synthesized in Example 80 is shown.
  • 1 shows the molecular structure (ORTEP diagram, 50% probability level) obtained by single-crystal X-ray structural analysis of the compound synthesized in Example 146.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl. , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl.
  • examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned.
  • Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl.
  • Examples include oxy and hexyloxy.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6
  • An alkylthio group is mentioned. Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned.
  • Specific examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group.
  • An optionally substituted amino group an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
  • examples of the “hydrocarbon group” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
  • substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbony
  • heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
  • an aromatic heterocyclic group (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms. .
  • preferable examples of the “7 to 10-membered hetero-bridged cyclic group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring constituent atom in the “heterocyclic group”.
  • the “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
  • the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
  • the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
  • the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
  • a sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
  • acyl group a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl)
  • Diallylcarbamoyl mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di cycl
  • examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C 6- And an amino
  • Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
  • examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
  • Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group).
  • examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl
  • the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
  • C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
  • C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
  • C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group eg benzylcarbonyloxy)
  • 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., nicotinoyl oxy
  • 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., piperidinylcarbonyl oxy
  • examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
  • the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio).
  • C 3-10 cycloalkylthio group eg, cyclohexylthio
  • C 6-14 arylthio group eg, phenylthio, naphthylthio
  • C 7-16 aralkylthio group eg, benzylthio, phenethylthio
  • C 1-6 Alkyl-carbonylthio groups eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio
  • C 6-14 aryl-carbonylthio groups eg, benzoylthio
  • 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thio groups eg, pyridylthio
  • Halogenated thio groups eg, pentafluorothio It is done.
  • examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”
  • a silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
  • the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
  • the “5- to 10-membered aromatic cyclic group” is a 6- to 10-membered group (that is, a C 6-10 aryl group) of the above “C 6-14 aryl group”. ) And the above-mentioned “aromatic heterocyclic group” having 5 to 10 members. In the present specification, it may be referred to as a “5- to 10-membered aromatic group”.
  • an 8- to 14-membered condensed bicyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom examples include bicyclic ones among the above “8 to 14 membered condensed polycyclic aromatic heterocyclic groups”. In the present specification, it may be referred to as “8 to 14-membered fused bicyclic aromatic heterocyclic group”.
  • A represents an 8- to 14-membered fused bicyclic aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • the “8 to 14-membered condensed bicyclic aromatic heterocyclic group” of the “optionally substituted 8- to 14-membered condensed bicyclic aromatic heterocyclic group” represented by A is monocyclic A group consisting of an 8- to 14-membered condensed bicyclic aromatic heterocycle formed by condensation of an aromatic heterocycle (eg, pyrrole ring, oxazole ring, pyridine ring, pyrazine ring) and a benzene ring, monocyclic aromatic Groups consisting of 8- to 14-membered condensed bicyclic aromatic heterocycles formed by condensation of aromatic heterocycles (eg, thiophene ring, furan ring, imidazole ring, pyrazole ring, pyridine ring), preferably Quinoly
  • the substituent is substituted at the substitutable position of the 8- to 14-membered condensed bicyclic aromatic heterocyclic group, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. Two to two are particularly preferred. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • A is preferably (I) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (Ii) a cyano group, (Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) ), (Iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (V) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (Vi) (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium and ( c) an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, imidazo
  • A is more preferably (I) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (Ii) a cyano group, (Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) ), (Iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (V) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (Vi) (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium and ( c) an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, imid
  • B represents a 5- to 10-membered aromatic group which may have a substituent.
  • the “5- to 10-membered aromatic group” of the “optionally substituted 5- to 10-membered aromatic group” represented by B includes a C 6-10 aryl group (eg, phenyl, naphthyl), 5 Or a 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, pyridyl) and the like.
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl
  • C 3-10 cycloalkyl group eg, optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
  • Cyclopropyl, cyclohexyl (5) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium
  • C 6-14 aryl group eg, phenyl
  • the substituent is substituted at a substitutable position of the 5- to 10-membered aromatic group, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 to 2. .
  • each substituent may be the same or different.
  • two adjacent substituents may form a ring with the carbon atom to which they are attached (eg, dihydrobenzofuryl, benzothienyl, quinolyl, benzodioxolyl).
  • B is preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a cyano group, (c) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium, (d) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)) , Cyclopropyl, cyclohexyl), (e) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atoms) or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with deuterium, (f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (g) a C
  • B is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a cyano group, (c) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium, (d) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)) , Cyclopropyl, cyclohexyl), (e) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atoms) or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with deuterium, (f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (g) a
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent.
  • the “substituent” of the “optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or R 5 is a halogen atom (eg, fluorine atom) , A cyano group, hydroxy, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and a C 1-6 alkoxy group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, or a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a hydroxy group, or a C 1-6 optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group is preferable.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, or a C 1-6 optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a hydroxy group, or 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) is preferable.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, or a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a hydroxy group, and C 1-6 optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • substituents selected from an alkyl group and a C 1-6 alkoxy group Preferably, it is a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, or a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a hydroxy group, and C 1-6 optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • substituents selected from an alkyl group and a C 1-6 alkoxy group Preferably, it is a hydrogen atom.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a hydroxy group, or 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • 1 to 5 preferably 1 to 3
  • X, Y and Z are each independently -CR a R b- (R a and R b are each independently a C 1-6 optionally having a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent. Represents an alkyl group), an oxygen atom, —NR X — (R X represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group), or —S (O) n — (n Represents 0, 1 or 2), provided that at least one of X and Y is —CR a R b —.
  • X is preferably an oxygen atom, —NR X — (R X represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group) or —S (O) n — (n is , 0, 1 or 2), more preferably an oxygen atom, —NH— or —S—.
  • Y is preferably —CR a R b — (R a and R b each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent). Yes, more preferably —CH 2 —.
  • Z is preferably an oxygen atom or —CR a R b — (R a and R b each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group. More preferably an oxygen atom or —CH 2 —.
  • X is an oxygen atom
  • Y is —CR a R b —
  • R a and R b may each independently have a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent.
  • Preferred is an embodiment that represents a good C 1-6 alkyl group.
  • Suitable compounds (I) include the following compounds.
  • A is (I) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (Ii) a cyano group, (Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) ), (Iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (V) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (Vi) (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium and ( c) an aromatic heterocyclic
  • A is (I) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (Ii) a cyano group, (Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) ), (Iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (V) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (Vi) (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium and ( c) an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl,
  • A is (1) (i) a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom), (Ii) a cyano group, (Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), (Iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (V) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (Vi) (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium and ( c) an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from
  • A is (1) (i) a halogen atom (eg, bromine atom), (Ii) a cyano group, (Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (iv) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 deuteriums
  • An aromatic heterocyclic group eg, pyrazolyl
  • a substituent selected from a carbonyl group eg, tert-butoxycarbonyl
  • Quinolyl eg, 8-quinolyl
  • substituents selected from (2) (i) a halogen atom (eg, bromine atom), (Ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (Iii) from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (iv) a
  • Phenyl (optionally substituted with 1 to 3 substituents), or (2) Dihydrobenzofuryl (eg, 5-dihydrobenzofuryl, 7-dihydrobenzofuryl) Is; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen atoms; X is an oxygen atom; Y is, -CH 2 - and is; Z is an oxygen atom or —CH 2 —; Compound (I).
  • Dihydrobenzofuryl eg, 5-dihydrobenzofuryl, 7-dihydrobenzofuryl
  • compound (I) include, for example, the compounds of Examples 1 to 149. Above all, 4- (4-methoxyphenyl) -6-(((5-methylquinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (Example 1), 4- (4-methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (Example 2), 4- (4-methoxyphenyl) -6-[(quinolin-8-yloxy) methyl] morpholin-3-one (Example 3 and Example 4), (6S) -4- (4-Chlorophenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (Example 5), (6S) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (Example 7), 1- (4-methoxyphenyl) -6-
  • Reaction solvent DMF, NMP, DMA, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Examples, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water, and mixed solvents thereof.
  • aromatic hydrocarbons e
  • metal hydride eg, sodium hydride
  • metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • metal carbonate eg, sodium carbonate
  • metal alkoxide eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, sodium 2-methylbutane-2-olate, potassium t-butoxide, etc.
  • sodium bicarbonate Metal sodium, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, etc.), alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • Compound (I) of the present invention can be obtained, for example, by the method shown by the following reaction formula or a method analogous thereto.
  • Each symbol of the compound in the reaction formula has the same meaning as described above.
  • the compound in a formula also includes the case where it forms the salt, As such a salt, the thing similar to the salt of compound (I) etc. are mentioned, for example.
  • the compound obtained in each step can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method. , Extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, distillation, chromatography, and other separation means.
  • the structure of the following reaction formula is expressed in racemic form, but the same process is performed using an optically active starting material or an optically active substance obtained by optical resolution at any stage.
  • an optically active form of compound (I) can be obtained.
  • An optically active substance can also be obtained by optical resolution of the racemate of compound (I).
  • appropriate protection-deprotection can be performed at any step in the formula.
  • the compound in a formula is marketed, a commercial item can also be used as it is.
  • the compound in the formula is a compound known per se, its production method may be omitted.
  • the structures of compounds (Ia), (Ib) and (Ic) are included in the structure of compound (I).
  • Examples of the copper catalyst include copper iodide, copper bromide, copper chloride, copper acetate and the like.
  • phosphine ligands triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphine).
  • Compound (2-2) can be produced by a reaction in which the hydroxyl group of compound (2-1) is converted to leaving group Xb .
  • Xb is a methanesulfonyloxy group
  • the corresponding compound (2-2) is obtained by reacting the compound (2-1) with methanesulfonyl chloride.
  • the amount of methanesulfonyl chloride to be used is generally 0.1-100 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (2-1).
  • reaction can be performed in a solvent (eg, tetrahydrofuran) in the presence of a base (eg, triethylamine).
  • a solvent eg, tetrahydrofuran
  • a base eg, triethylamine
  • compound (2-2) can also be produced by performing step 2 and step 1 on compound (5-5) produced by formula 5.
  • Step 3 Compound (Ia) can be produced by a substitution reaction using compound (2-2) and compound (2-3) which is a nucleophile. This reaction can be carried out in a solvent (water, tetrahydrofuran, toluene, N, N-dimethylformamide, etc.). In this reaction, a base may be added as necessary. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, triethylamine, diisopropylamine and the like.
  • the protecting group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively removed, and examples thereof include an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and the like. W. and those described in green, Protective groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999, and the like.
  • basic or acidic conditions can be selected depending on the kind of the protecting group.
  • the deprotection reaction under basic conditions is performed, for example, in a solvent (water, methanol, ethanol, etc.) in the presence of a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide).
  • the deprotection reaction under acidic conditions is performed in the presence of an acid (hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, etc.) in a solvent (ethyl acetate, methanol, ethanol, etc.), for example.
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 3 equivalents, relative to compound (3-4), and the amount of hydrogen source to be used is usually a large excess amount.
  • Compound (3-6) can be produced by reacting compound (3-5) with the same reaction as in step 2 and step 3.
  • Compound (1-1a) can be produced by deprotecting compound (3-6).
  • a solvent eg, methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, etc.
  • a sulfide eg, methylphenyl sulfide
  • Etc. an acid
  • an oxidizing agent for example, cerium ammonium nitrate, etc.
  • the amount of sulfides to be used is generally 0.1 to 200 equivalents, preferably 1 to 50 equivalents, relative to compound (3-6), and the amount of acid to be used is generally 0.1 to 200 equivalents, preferably 1
  • the amount of the oxidizing agent used is usually 0.1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents.
  • compound (1-1a) can also be produced by performing step 3 on compound (2-4) produced by formula 2.
  • Compound (3-1a) corresponds to the compound (3-1) in which R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen atoms, Y 1 is —CH 2 —, and Z 1 is an oxygen atom. , Contained in compound (3-1).
  • Step 8 Compound (3-1a) can be produced by reacting compound (4-1) and compound (4-2). This step can be performed in a solvent (for example, tetrahydrofuran or the like).
  • the amount of compound (4-2) to be used is generally 0.1-100 equivalents, preferably 1-10 equivalents, relative to compound (4-1).
  • Compound (2-1a) reacts with compound (3-4) in the same manner as in Step 7, Step 1, and Step 6, or with Compound (5-3) in Step 4, Step 5, And it can manufacture by performing reaction similar to the process 1.
  • FIG. Compound (2-1b) can be produced according to Step 9 after subjecting compound (6-1) to the same reaction as in Step 1.
  • Compound (5-2) can be produced by reacting compound (4-1) in the same manner as in Step 8, Step 4, and Step 5.
  • Compound (3-1a ′) can also be produced according to a known method (Applied Catalysis, A: General, 469, 442-450; 2014).
  • Step 9 Compound (2-1b) can be produced by functional group conversion of the ester group of compound (6-2).
  • this reaction can be carried out in a solvent (eg, tetrahydrofuran) using an alkali metal borohydride (eg, lithium borohydride).
  • the amount of alkali metal borohydride to be used is generally 0.1-30 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (6-2).
  • a known protection reaction, deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, cycloaddition reaction may be carried out in any step, compound (1-2), compound (2-3) or the like, if desired.
  • compound (Ic) can be produced from compound (Ib) and compound (7-1) by the same reaction as in Step 1.
  • Compound (Ib) can be produced by any of the methods described above.
  • equations 8 to 10 will be described below. A synthesis example of the compound (2-3) is shown.
  • Compound (8-1) can be produced by a protection reaction of compound (2-3b).
  • the protecting group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively removed.
  • this protection reaction is carried out in a solvent (eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in a base (eg, potassium carbonate). It is carried out by reacting with benzyl halides in the presence.
  • a solvent eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.
  • a base eg, potassium carbonate
  • the amount of base used is usually 0.1 to 200 equivalents, preferably 1 to 50 equivalents, relative to compound (2-3b), and the amount of benzyl halides used is usually 0.1 to 200 equivalents, preferably 1 to 50 equivalents.
  • Compound (8-4) can be produced by reacting compound (8-1) in the same manner as in Step 1 and Step 7.
  • Step 11 Compounds (8-6) and (8-6 ′) are produced by carrying out the same reaction as in Step 10 using alkyl halide (8-5) for compound (8-4). Can do.
  • a generally used alkylating agent for example, sodium chlorodifluoroacetate
  • a generally used alkylating agent for example, sodium chlorodifluoroacetate
  • Compounds (2-3c) and (2-3c ′) can be produced by subjecting compound (8-6) to a reaction similar to the deprotection described in Step 3.
  • the regioisomers ((8-6) and (8-6 ′) and (2-3c) and (2-3c ′)) may be isolated at any stage.
  • Compound (8-9) can be produced by cyclization reaction of compound (8-7) and compound (8-8). This reaction is performed by heating in a solvent (for example, ethanol or the like).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 10 hours.
  • Compound (2-3c ′′) can be produced by reacting compound (8-9) in the same manner as in Step 1 and Step 6.
  • Another compound (I) can be synthesized by, for example, applying the compound (2-3c, 2-3c ′, 2-3c ′′) thus prepared to Formula 2 or Formula 3.
  • a synthesis example of the compound (1-2) will be shown.
  • Compound (9-2) can be produced by treating compound (9-1) with trifluoromethyltrimethylsilane in the presence of tetrabutylammonium fluoride in a solvent (eg, tetrahydrofuran). .
  • a solvent eg, tetrahydrofuran.
  • the amount of tetrabutylammonium fluoride to be used is generally 0.01-10 equivalents, preferably 0.1-1 equivalent, relative to compound (9-1).
  • the amount of trifluoromethyltrimethylsilane to be used is generally 0.1-100 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (9-1).
  • Step 14 Compound (1-2a) is prepared by treating compound (9-2) with 1,1′-thiocarbonyldiimidazole in a solvent (eg, tetrahydrofuran), and then concentrating the reaction solution to obtain a solvent (eg, , Toluene, etc.) and treated with tributyltin hydride in the presence of 2,2′-azobis (isobutyronitrile).
  • a solvent eg, , Toluene, etc.
  • 2,2′-azobis isobutyronitrile
  • the amount of 1,1′-thiocarbonyldiimidazole to be used is generally 0.1-100 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (9-2).
  • the amount of 2,2′-azobis (isobutyronitrile) to be used is generally 0.01-10 equivalents, preferably 0.1-1 equivalents, relative to compound (9-2).
  • the amount of tributyltin hydride to be used is generally 0.1-100 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (9-2).
  • Compound (1-2b) can be produced by reacting compound (10-1) in the same manner as in Step 11.
  • Another compound (I) can be synthesized by applying the compound (1-2a, 1-2b) produced by the formula 9 or 10 to the formula 1, the formula 5 or the formula 6.
  • Compound (I) can also be optically resolved to compound (I) which is an optically active substance using a known method or a method analogous thereto.
  • optical resolution method include methods known per se, such as a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, and the like.
  • the “fractional recrystallization method” includes racemates and optically active compounds [eg, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1 -Phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.) to form a salt, which is separated by fractional recrystallization, etc., and optionally subjected to a neutralization step, free
  • the method of obtaining the optical isomer of this is mentioned.
  • Examples of the “chiral column method” include a method in which a racemate or a salt thereof is applied to an optical isomer separation column (chiral column).
  • a racemate is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Corporation), and water, buffer solution (eg, phosphate buffer solution), organic solvent (eg, hexane) , Ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, triethylamine, etc.) or a mixed solvent thereof to separate optical isomers.
  • buffer solution eg, phosphate buffer solution
  • organic solvent eg, hexane
  • Ethanol eg, methanol
  • isopropanol acetonitrile
  • trifluoroacetic acid diethylamine
  • triethylamine triethylamine
  • a separation method using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences) can be mentioned.
  • a racemic mixture and an optically active reagent are reacted to obtain a mixture of diastereomers, and then one diastereomer is obtained by a usual separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography method, etc.).
  • a chemical reaction eg, acid hydrolysis reaction, basic hydrolysis reaction, hydrogenolysis reaction, etc.
  • optically active reagent examples include optically active organic acids such as MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid] and ( ⁇ )-menthoxyacetic acid; (1R-endo) -2 And optically active alkoxymethyl halides such as-(chloromethoxy) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane.
  • optically active organic acids such as MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid] and ( ⁇ )-menthoxyacetic acid; (1R-endo) -2
  • optically active alkoxymethyl halides such as-(chloromethoxy) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane.
  • the compound (I) obtained by the above method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • compound (I) When compound (I) is obtained in a free form, it can be converted into a salt by a method known per se or a method analogous thereto (for example, neutralization etc.), and conversely when it is obtained as a salt It can be converted into a free form or other salt by a known method or a method analogous thereto.
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable.
  • a salt with an inorganic base examples include a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, and an organic acid. And salts with basic or acidic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt.
  • salts with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salts with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the salt of compound (I) is preferably a salt with an inorganic acid (preferably hydrochloric acid) or an organic acid (preferably trifluoroacetic acid).
  • Compound (I) may be used as a prodrug.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxy group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, the hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated , Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, 11 C, 18 F) or the like.
  • Compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
  • Compound (I) may be an anhydride, a hydrate, a solvate, or a solvate.
  • compound (I) may be a deuterium converter.
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a crystal form mixture.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • a co-crystal or co-crystal salt is composed of two or more unique solids at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity and stability). Means crystalline material.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • compound (I) contains an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, a geometric isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is combined with compound (I). Is included.
  • the compounds of the present invention are directed against mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.)
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.
  • Psychiatric disorders eg, depression, major depression, bipolar depression, mood disorders, emotional disorders (seasonal emotional disorders, etc.), recurrent depression, postpartum depression, stress disorder, depressive symptoms, Gonorrhea, anxiety, generalized anxiety disorder, anxiety syndrome, panic disorder, phobia, social phobia, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress syndrome, post-traumatic stress disorder, taurette syndrome, autism ,
  • the compounds of the present invention may have EP4 (prostaglandin E2 receptor subtype 4) antagonistic activity in addition to EP2 antagonistic activity, but particularly preferably have selective EP2 antagonistic activity.
  • EP4 prostaglandin E2 receptor subtype 4
  • the compound of the present invention preferably further has an excellent A ⁇ lowering action.
  • the compound of the present invention has an excellent EP2 receptor antagonistic action, and can be expected to have an excellent preventive / therapeutic effect on the above-mentioned diseases mediated by EP2.
  • the compound of the present invention is particularly useful as an agent for preventing or treating endometriosis and / or Alzheimer's disease (including delay of onset and suppression of progression).
  • the compound of the present invention has low toxicity (for example, it is superior as a pharmaceutical from the viewpoint of acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.), and it is used as it is as a pharmaceutical.
  • a mammal eg, human, monkey, cow, horse, etc.
  • a pharmaceutical composition sometimes referred to herein as “the pharmaceutical of the present invention”
  • Swine, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, sheep, goat, etc. and can be safely administered orally or parenterally.
  • Parenter includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, proximal to tumor, etc. Includes direct lesion administration.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration route, symptoms and the like.
  • a patient with endometriosis and / or Alzheimer's disease adult, body weight 40-80 kg, eg 60 kg
  • 1 0.001 to 1000 mg / kg body weight per day preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight per day, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • This amount can be administered in 1 to 3 divided doses per day.
  • the pharmaceutical dosage form of the present invention includes tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules) ), Lozenges, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules), aerosols, film-forms (eg , Orally disintegrating film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), infusion, transdermal preparation, ointment, lotion Preparations, patches, suppositories (eg, anal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc., each of which is orally or parenterally. Safe to administer.
  • various organic or inorganic carriers conventionally used as starting materials are used.
  • excipients, lubricants, binders and disintegrants are used, and in liquid preparations, solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, and the like Soothing agents and the like are used.
  • preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light
  • excipients include anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate metasilicate.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and colloidal silica.
  • Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • Suitable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, and cottonseed oil.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Is mentioned.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone , Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose,
  • Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol and glucose.
  • buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
  • Benzyl alcohol is a preferred example of the soothing agent.
  • Preferable examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • antioxidant examples include sulfite and ascorbate.
  • the colorant examples include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.), water-insoluble lake dyes (Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye) and natural dyes (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara).
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.
  • water-insoluble lake dyes Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye
  • natural dyes eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • Suitable examples of sweeteners include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
  • Examples of the pharmaceutical dosage form of the present invention include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, syrups, emulsions, Oral preparations such as suspensions; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), Examples include suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), ophthalmic preparations and the like, and these are safe orally or parenterally. Can be administered.
  • tablets including sublingual tablets and orally disintegrating tablets
  • capsules including soft capsules and microcapsules
  • granules powders, troches, syrups, emulsions, Oral preparations such as suspensions
  • injections
  • compositions may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
  • the medicament of the present invention can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention varies depending on the dosage form, administration method, carrier, etc., but the compound of the present invention is usually 0.01 to 100% (w / w), preferably By adding at a ratio of 0.1 to 95% (w / w), it can be produced according to a conventional method.
  • the compound of the present invention may be used in combination with other active ingredients (hereinafter abbreviated as concomitant drugs).
  • concomitant drug examples include the following. Benzodiazepines (chlordiazepoxide, diazepam, potassium chlorazebuate, lorazepam, clonazepam, alprazolam, etc.), L-type calcium channel inhibitors (pregabalin, etc.), tricyclic or tetracyclic antidepressants (imipramine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, desipramine hydrochloride, Clomipramine hydrochloride, etc.), selective serotonin reuptake inhibitors (fluvoxamine maleate, floxetine hydrochloride, citalopram hydrochloride, sertraline hydrochloride, paroxetine hydrochloride, escitalopram oxalate, etc.), serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors (venlafaxine hydrochloride, hydrochloric acid) Duloxetine, desvenlafaxine hydrochloride, etc.
  • Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of these agents. Thus, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented.
  • the dose can be reduced.
  • the drug used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.), (3) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the treatment period can be set longer. (4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the therapeutic effect can be sustained. (5) By using the compound of the present invention in combination with a concomitant drug, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
  • the combined use of the compound of the present invention and a concomitant drug is referred to as “the combination drug of the present invention”.
  • the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered to the subject of administration. They may be administered at the same time or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Examples of such dosage forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • different time intervals in different administration routes for example, the compound of the present invention; administration in the order of the concomitant drugs, or administration in the reverse order
  • the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
  • the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a known method, for example, a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet). , Including film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous) Administration, etc.).
  • An injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or into an organ, or directly to a lesion.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as a pharmaceutical material.
  • excipients lubricants, binders and disintegrants can be used.
  • solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, and the like can be used.
  • additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. . Moreover, the same content may be sufficient also when formulating the compound of this invention and a concomitant drug separately, respectively.
  • mp melting point
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • TFA trifluoroacetic acid
  • DME 1,2-dimethoxyethane
  • HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • ORTEP Oak Ridge Thermal-Ellipsoid Plot
  • BSA Bovine serum albumin
  • HBSS Hanks balanced salt
  • HEPES 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid
  • D-MEM Dulbecco's Modified Eagle Medium % wet: wet weight
  • a molecular ion peak is observed, but in the case of a compound having a tert-butoxycarbonyl group (-Boc), a peak in which the tert-butoxycarbonyl group or tert-butyl group is eliminated as a fragment ion is observed. There is also. In the case of a salt, a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed. In the case of a compound having a chloro group or a bromo group, an isotope molecular ion peak may be described. Single crystal X-ray structural analysis was performed as follows. Diffraction data was measured with XtaLAB P200 (manufactured by Rigaku Corporation).
  • SIR2008 Direct method
  • the initial phase is obtained and the full-matrix least squares method (SHELXL-2014 / 7) (Sheldrick, GM Acta Cryst. A 2008, 64, 112-122.) To refine the structure.
  • Example 1 4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5-methylquinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one methylboronic acid (30.4 mg), 6-(((5-bromoquinoline-8 -Yl) oxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one (150 mg), cesium carbonate (221 mg) and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) A solution of dichloride-dichloromethane complex (27.6 mg) in DME (3 mL) -water (0.3 mL) was stirred at 100 ° C. for 2 hours under microwave irradiation.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, the residue was filtered, the filtrate was washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate). The obtained solid was crystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the title compound (69 mg).
  • Example 2 4- (4-Methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one 6-((benzyloxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one ( To a solution of 1.25 g) in ethanol (100 mL) was added 5% palladium carbon (50% water-containing product) (125 mg), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. To this mixture was added 2N hydrochloric acid-methanol solution (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours under a hydrogen atmosphere.
  • Example 3 4- (4-Methoxyphenyl) -6-[(quinolin-8-yloxy) methyl] morpholin-3-one (Retention time, small) 4- (4-Methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (250 mg) was subjected to preparative HPLC, and the fraction with the shorter retention time was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to obtain the title compound (106 mg).
  • Example 4 4- (4-Methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (retention time, large) 4- (4-Methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (250 mg) was subjected to preparative HPLC, and the fraction with the longer retention time was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the title compound (103 mg).
  • Example 5 (6S) -4- (4-Chlorophenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (S) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (0.090 g), 1-chloro-4-iodobenzene (0.091 g), potassium phosphate (0.16 g), copper (I) iodide (0.0066 g), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2 A mixture of diamine (0.011 mL), DMSO (3.0 mL), and toluene (3.0 mL) was stirred at 140 ° C.
  • Example 8 1- (4-Methoxyphenyl) -5-((quinolin-8-yloxy) methyl) piperidin-2-one
  • Methyl 6-oxopiperidine-3-carboxylate To a solution of 6-oxopiperidine-3-carboxylic acid (500 mg) in methanol (15 mL) was added concentrated sulfuric acid (93 ⁇ L), and the mixture was stirred with heating under reflux for 10 hr. After cooling to room temperature, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 9 (6S) -6-((imidazo [1,2-a] pyridin-8-yloxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one
  • 2-Chloro-N-((2S) -2,3-dihydroxypropyl) acetamide (2S) -3-aminopropane-1,2-diol (15.0 g) in acetonitrile (230 mL) and methanol (40 mL )
  • Triethylamine (27.5 mL) and chloroacetyl chloride (15.7 mL) were added to the solution at ⁇ 10 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours, and then gradually stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example 16 4- (4-Methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-ylamino) methyl) morpholin-3-one monohydrochloride (4- (4-methoxyphenyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methyl methane Sulfonate (100 mg), 2,2,2-trifluoro-N- (quinolin-8-yl) acetamide (113 mg) and potassium carbonate (110 mg) in N, N'-dimethylformamide (3 mL) was stirred at 100 ° C. for 15 hours and then at 120 ° C. for 8 hours.
  • Example 17 6-((imidazo [1,2-a] pyridin-8-yloxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one
  • the title compound was obtained from (hydroxymethyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one and imidazo [1,2-a] pyridin-8-ol.
  • the reaction mixture was filtered, the residue was washed with ethyl acetate, and the filtrate was diluted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane, and methanol / ethyl acetate). The obtained solid was crystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the title compound (41 mg).
  • Example 19 4- (2-Methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one
  • Step E 6-((quinolin-8-yloxy) methyl)
  • the title compound was obtained from morpholin-3-one and 1-iodo-2-methoxybenzene.
  • Example 21 4- (3-Methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one
  • Step E 6-((quinolin-8-yloxy) methyl)
  • the title compound was obtained from morpholin-3-one and 1-bromo-3-methoxybenzene.
  • Example 22 4- (6-Methoxypyridin-3-yl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one
  • the title compound was obtained from (yloxy) methyl) morpholin-3-one and 5-iodo-2-methoxypyridine.
  • Example 23 4- (2-Methoxypyridin-4-yl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one
  • the title compound was obtained from (yloxy) methyl) morpholin-3-one and 4-bromo-2-methoxypyridine.
  • Example 24 4- (4-Ethoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one
  • Step E 6-((quinolin-8-yloxy) methyl)
  • the title compound was obtained from morpholin-3-one and 1-bromo-4-ethoxybenzene.
  • Example 25 8-((4- (4-Methoxyphenyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methoxy) quinoline-5-carbonitrile 6-((((5-bromoquinolin-8-yl) oxy) methyl) -4
  • Example 27-32 In the same manner as in Example 26, the compounds of Example 27 to Example 32 were prepared from (4- (4-methoxyphenyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methyl methanesulfonate and the corresponding aromatic hydroxy compound. Obtained.
  • Example 33 4- (5-Methoxypyridin-2-yl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one Copper (I) iodide (3.05 mg), 6-((Quinolin-8-yloxy) ) Methyl) morpholin-3-one (20.7 mg), 2-bromo-5-methoxypyridine (30.1 mg), potassium phosphate (34.0 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine ( A mixture of 4.55 mg), toluene (0.5 mL) and DMSO (0.5 mL) was stirred at 140 ° C. for 1 hour under microwave irradiation.
  • Example 34-53 In the same manner as in Example 33, the compounds of Example 34 to Example 53 were obtained from 6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one and the corresponding bromo or iodobenzene derivatives.
  • Example 54 (6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholine-3 -on
  • Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0.610 g), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.739 g), and copper (II) cyanide (0.790 g) were sequentially added to this solution. added.
  • the reaction mixture was stirred at 120 ° C. for 16 hours.
  • the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was washed with ethyl acetate.
  • the filtrate was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (0% -60% ethyl acetate / hexane).
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate.
  • the mixture was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane) and silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (42 mg) as a white powder.
  • Example 56 (6S) -6-(((4- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl) oxy) methyl) -4- (4- (tri Fluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one
  • 4-bromo-7-methoxypyrazolo [1,5-a] pyridine 240 mg
  • 1-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole 330 mg
  • cesium carbonate (861 mg) and 1
  • a solution of 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) dichloride dichloromethane complex (86 mg) in DME (10 mL) -water
  • the obtained residue was subjected to NH silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane, followed by 0% -20% methanol / ethyl acetate), and silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane).
  • the title compound (8 mg) was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 58 (6S) -6-((pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yloxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one
  • Aqueous sodium solution (8.37 ml) was added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a mixture containing 7-methoxypyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylic acid.
  • the resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane, followed by 0% -20% methanol / ethyl acetate). The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (36 mg) as a white powder.
  • Example 59 (6S) -4- (4-(( 2 H 3 ) methyloxy) phenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (S) -6-((quinoline-8- Yloxy) methyl) morpholin-3-one (100 mg), 1-bromo-4- (methoxy-d 3 ) benzene (221 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (11.0 mg) ), Copper (I) iodide (7.37 mg), and potassium phosphate (329 mg) in toluene (2 mL) -DMSO (2 mL) were stirred at 140 ° C. for 18 hours.
  • the reaction mixture was filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane, followed by 0% -20% methanol / ethyl acetate). The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (80 mg) as a white powder.
  • Example 60 (6S) -6-(((5- (1- ( 2 H 3 ) Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) Phenyl) morpholin-3-one
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (0% -60% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (5.75 g) as a pale-yellow powder.
  • the obtained residue containing water was extracted with ethyl acetate-THF (4: 1), dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained solid was crystallized from a mixed solvent of methanol, diisopropyl ether and hexane to give the title compound (6.84 g) as a yellow powder.
  • Example 62 (6S) -4- (2-Chloro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -6-(((5- (1- ( 2 H 3 ) methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinoline-8- Yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1- (methyl-d 3 ) -1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) Morpholin-3-one (100 mg), 1-bromo-2-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzene (242 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (8.33 mg) A solution of copper (I) iodide (5.58 mg) and potassium phosphate (187 mg) in toluene (2 mL) -DMSO (2 mL) was stirred at 140 ° C.
  • Example 63 8-(((2S) -5-oxo-4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-2-yl) methoxy) quinoline-4-carbonitrile at 0 ° C, (S) -6- (hydroxy Methanesulfonyl chloride (0.089 mL) was added to a solution of (methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (280 mg) and triethylamine (0.201 mL) in THF (6 mL). Stir at temperature for 40 minutes. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (126 mg) as a white powder.
  • the mother liquor was concentrated and the residue was recrystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (51 mg) as a white powder.
  • Example 64 4- (4-Methoxyphenyl) -6-((pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yloxy) methyl) morpholin-3-one 6- (hydroxymethyl) -4- (4-
  • sodium hydride 60% in oil, 60.9 mg
  • 7-Bromopyrazolo [1,5-a] pyridine 150 mg was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 20 minutes.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, HATU (347 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (0% -100% ethyl acetate / hexane, followed by 0% -20% methanol / ethyl acetate), and NH silica gel column chromatography (0% -100% ethyl acetate / hexane, Subsequently, purification was performed with 0% -20% methanol / ethyl acetate. The obtained oil was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (80 mg) as a white powder.
  • Example 65 (6S) -6-(((4- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl) oxy) methyl) -4- (4- (tri Fluoromethyl) phenyl) morpholin-3-one 7-methoxy-4- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridine (743 mg) in 48% hydrobromic acid ( 10 mL) was added and the mixture was heated to reflux for 2 hours.
  • the obtained residue was subjected to NH silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane, followed by 0% -20% methanol / ethyl acetate), and silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane). It refine
  • the obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (5 mg) as a white powder.
  • Example 66 (6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (2,2,2-trifluoroethyl ) Phenyl) morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (50 mg ), 1-bromo-4- (2,2,2-trifluoroethyl) benzene (106 mg), potassium phosphate (63 mg), copper (I) iodide (3 mg), and trans-N, N A mixture of '-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (6 ⁇ L) in DMSO (0.25 mL) and toluene (1.25 mL) was stirred at 140 ° C.
  • Example 68 (6S) -4- (2-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (0.20 g), 1-bromo-2-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzene (0.18 g), potassium phosphate (0.25 g), copper (I) iodide (34 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane- A mixture of 1,2-diamine (0.057 mL), DMSO (2 mL), and toluene (10 mL) was stirred at 140 ° C.
  • Example 70 (6S) -4- (2-Chloro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (0.20 g), 1-bromo-2-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzene (0.18 g), potassium phosphate (0.25 g), copper (I) iodide (34 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane- A mixture of 1,2-diamine (0.057 mL), DMSO (2.0 mL), and toluene (10 ml) was stirred at 140 ° C.
  • Example 71 (6S) -4- (2-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (S) -6-((quinoline-8- (Iloxy) methyl) morpholin-3-one (0.20 g), 1-bromo-2-fluoro-4- (trifluoromethoxy) benzene (0.24 mL), potassium phosphate (0.33 g), copper (I) iodide ( 44 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.074 mL), DMSO (2.0 mL), and toluene (10 mL) at 140 ° C under microwave irradiation in a nitrogen atmosphere.
  • Example 72 (6S) -4- (4-Methylphenyl) -6-(((4- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one A) (S)-(5-oxo-4- (p-tolyl) morpholin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate In the same manner as in Example 5, (S)-(5-oxomorpholine- The title compound was obtained from 2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate and 1-iodo-4-methylbenzene. MS (ESI +): [M + H] + 376.1.
  • Example 80 (6S) -4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one A) (S) -6-((Benzyloxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one (S) -6-((Benzyloxy) methyl) morpholin-3-one (380 mg ), 1-iodo-4-methoxybenzene (603 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.055 mL), copper (I) iodide (32.7 mg), and potassium phosphate A mixture of (729 mg) of toluene (8 mL) -DMSO (2 mL) was stirred at 140 ° C.
  • Example 84 (6S) -4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one
  • S ) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (0.27 g), 1-iodo-4-methoxybenzene (0.28 g), potassium phosphate (0.52 g), copper (I) iodide (0.015 g), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.023 mg), DMSO (4.0 mL), And a mixture of toluene (4.0 mL) was stirred at 120 ° C.
  • Example 136 (6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4-phenylmorpholin-3-one (S) -6- ( ((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (50 mg), iodobenzene (0.024 mL), potassium phosphate (63 mg ), Copper (I) iodide (3.4 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (6 ⁇ L), DMSO (0.25 mL), and toluene (1.25 mL) The mixture was stirred at 140 ° C.
  • Example 138 (6S) -4- (2,4-Difluorophenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one
  • S -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one
  • 50 mg 2,4-difluoro- 1-iodobenzene (0.035 mL), potassium phosphate (63 mg), copper iodide (I) (3.4 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (6 ⁇ L), DMSO ( 0.35 mL) and toluene (1.75 mL) were stirred at 140 ° C.
  • Example 144 (6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) -4-phenylmorpholine-3- on A) (S) -4- (2,4-Dimethoxybenzyl) -6- (hydroxymethyl) morpholin-3-one (S) -6-((benzyloxy) methyl) -4- (2,4-dimethoxy Benzyl) morpholin-3-one (3.97 g), 10% palladium on carbon (1.11 g), and 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (2.61 mL) in ethanol (100 mL) under a hydrogen atmosphere (1 atm) And stirred at room temperature for 5 hours.
  • Example 145 (6S) -4- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] Pyridin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-8 -Yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (100 mg), 5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran (91 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.0098 mL) ), Copper (I) iodide (5.82 mg), and potassium phosphate (130 mg) in toluene (2.5 mL) -DMSO (0.5 mL) were stirred at 140 ° C.
  • Example 146 (6S) -4- (4-Fluorophenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) morpholine- 3-one (100 mg), 1-fluoro-4-iodobenzene (102 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (9.76 ⁇ L), copper iodide (I) (5.82 mg ), And potassium phosphate (130 mg) in toluene (2.5 mL) -DMSO (0.5 mL) were stirred under microwave irradiation at 140 ° C.
  • Example 147 (6S) -4- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholine-3 -On (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (50 mg), 4-bromo- 1-fluoro-2-methylbenzene (0.075 mL), potassium phosphate (63 mg), copper (I) iodide (3.4 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (6 ⁇ L ), DMSO (0.35 mL), and toluene (1.75 mL) were stirred at 140 ° C.
  • Reference example 4 6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (S) -3-aminopropane-1,2-diol (S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one Got.
  • Example 74-Example 79, Example 81-Example 83, Example 85-Example 135, Example 137, Example 139-Example 143 were prepared according to the methods described above or methods analogous thereto. . All Example compounds are shown in Tables 3-1 to 3-25 below. MS in the table indicates actual measurement values. Note that deuterium may be indicated as 2 H 3 or ⁇ 2 to H_3_.
  • Test example 1 (1) hEP2 cDNA fragment encoding the full-length construct human prostaglandin E2 receptor EP2 subtype HEp2 expressing cells GGATCCGCCACCATGGGCAATGCCTCCAATGACTCCCAGTCTGAGGACTGCGAGACGCGACAGTGGCTTCCCCCAGGCGAAAGCCCAGCCATCAGCTCCGTCATGTTCTCGGCCGGGGTGCTGGGGAACCTCATAGCACTGGCGCTGCTGGCTGGCGCCGCTGGCGGGGGGACGTGGGGTGCAGCGCCGGCCGCAGGAGCTCCCTCCTTGTTCCACGTGCTGGTGACCGAGCTGGTGTTCACCGACCTGCTCGGGACCTGCCTCATCAGCCCAGTGGTACTGGCTTC GTACGCGCGGAACCAGACCCTGGTGGCACTGGCGCCCGAGAGCCGCGCGTGCACCTACTTCGACCTTCTTCAGCCTGGCCACGATGCTCATGCTCTTCCTGGAGCGCTACCTCTCGATCGGGCACCCCCTGGAGCGCTACCTCTCGATCGGGCACC
  • Transfected cells are cultured in a growth medium containing 500 ⁇ g / ml G-418 sulfate solution (Invitrogen), clones showing drug resistance are selected, and the following assay using the intracellular cAMP concentration as an indicator The hEP2-expressing clone was selected by this method. Selected clones were expanded to produce frozen cell stocks.
  • a calibration curve was created from the FRET intensity of the well group in which an arbitrary concentration of cAMP was added to the assay buffer.
  • the FRET intensity obtained from the well to which the test compound group was added was converted to a cAMP concentration using a calibration curve.
  • the inhibitory activity of a compound is defined as the cAMP concentration calculated from 100% inhibitory wells without addition of PGE2, and the 0% inhibitory activity as cAMP concentration calculated from wells with a final concentration of 300 nM PGE2. did.
  • Inhibitory activity (%) (X ⁇ C) / (TC) ⁇ 100 T: cAMP concentration calculated from well not added with PGE2 C: cAMP concentration calculated from well added with PGE2 having a final concentration of 300 nM X: cAMP concentration in well added with test compound Table 4 shows the results.
  • Test example 2 Confirmation of amyloid ⁇ production inhibitory activity using primary neurons
  • Primary neuronal cells are collected from the cerebral cortex of mouse embryos (CLEA Japan: ICR mouse, embryonic day 14), neurobasal medium containing B27 additive and L-glutamine (Invitrogen) was suspended at 300,000 cells / mL.
  • neurobasal medium containing B27 additive and L-glutamine Invitrogen was suspended at 300,000 cells / mL.
  • poly L-lysine-coated 24-well plates manufactured by Sumitomo Bakelite
  • a neurobasal medium to which the evaluation target compound was added so as to be twice the measured concentration was added at 250 ⁇ L / well and cultured for 2 days.
  • the culture supernatant was collected from each well, and BNT77 antibody-BA27 antibody (for A ⁇ 40) and BNT77 antibody-BC05 antibody (for A ⁇ 42) were subjected to sandwich ELISA, and the amounts of A ⁇ 40 and A ⁇ 42 were measured.
  • DMSO was added instead of the evaluation target compound and the same operation was performed, and the measured amounts of A ⁇ 40 and A ⁇ 42 were used as controls.
  • the compound of the present invention has an excellent EP2 antagonistic action as shown in Table 4 and has an excellent A ⁇ lowering action as shown in Table 5.
  • a medicament containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, according to the following formulation.
  • Tablet (1) 10 mg of the compound obtained in Example 1 (2) Lactose 35mg (3) Corn starch 150mg (4) Microcrystalline cellulose 30mg (5) Magnesium stearate 5mg 1 tablet 230mg The total amount of (1), (2) and (3) above was mixed with 20 mg of (4) and 2.5 mg of (5), and then granulated, and the remaining (4) was added to 10 mg and (5) in this granule. Of 2.5 mg and pressure-molded to obtain tablets.
  • the compound of the present invention has an excellent prostaglandin E2 (PGE2) receptor subtype 2 antagonistic action and is useful as a therapeutic or prophylactic agent for endometriosis and / or Alzheimer's disease.
  • PGE2 prostaglandin E2

Abstract

The purpose of the present invention is to provide a heterocyclic compound having an antagonistic activity on prostaglandin E2 (PGE2) receptor subtype 2. A compound represented by formula (I) [wherein each symbol is as defined in the description] or a salt thereof has an antagonistic activity on prostaglandin E2 (PGE2) receptor subtype 2 and is useful as a prophylactic/therapeutic agent for endometriosis and/or Alzheimer's disease and the like.

Description

複素環化合物およびその用途Heterocyclic compounds and uses thereof
　本発明は、優れたプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）受容体サブタイプ２（ＥＰ２受容体としても知られる）拮抗作用を有し、子宮内膜症および／またはアルツハイマー病等の治療又は予防薬等として有用な複素環化合物に関する。 The present invention has excellent prostaglandin E2 (PGE2) receptor subtype 2 (also known as EP2 receptor) antagonism, and is used as a therapeutic or prophylactic agent for endometriosis and / or Alzheimer's disease, etc. The present invention relates to a useful heterocyclic compound.
　本発明における化合物は、ＥＰ２における拮抗薬であり、ＥＰ２拮抗作用の他に、ＥＰ４（プロスタグランジンＥ２受容体サブタイプ４）拮抗作用を併せ持つ化合物も含まれる。本発明は、ＥＰ２の介在による疾患の治療に有用である複素環化合物類に関する。 The compound in the present invention is an antagonist in EP2, and includes compounds having both EP4 (prostaglandin E2 receptor subtype 4) antagonistic activity in addition to EP2 antagonistic activity. The present invention relates to heterocyclic compounds useful for the treatment of diseases mediated by EP2.
（発明の背景）
　子宮内膜症は、機能性の子宮内膜組織が子宮腔外に播種される非癌性疾患である。症状は播種の部位によって異なり、月経困難、性交疼痛、不妊、排尿障害、および排便時の痛みなどがある。生殖年齢の女性のおよそ１０％にみられる。また不妊症女性の約２５－５０％に子宮内膜症が認められる。治療には大きく分けて薬物療法と外科療法の二つがある。薬物療法としてプロスタグランジン合成阻害薬、経口避妊薬、プロジェステロン製剤、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬などが用いられるが、副作用などの問題も多く、より安全で長期治療効果を有する新規薬剤の開発が求められている。ＥＰ２受容体は、異所性の子宮内膜組織に高発現しており、またヒト由来の子宮内膜上皮細胞や間質細胞の増殖や生存が選択的なＥＰ２受容体の拮抗薬で阻害されることが報告されている（非特許文献１）。また、マウスを用いた子宮内膜症モデルにおいては、ＥＰ２およびＥＰ４受容体拮抗薬の併用により、異所性子宮内膜組織の縮小、血管新生と神経伸張の抑制、痛覚過敏の減弱など、治療効果を示唆する結果も得られている（非特許文献２）。
　アルツハイマー病及び軽度認知障害は、認知症の大半を占めており、高齢化社会の到来と共に大幅に患者数が増加している。治療薬としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬等の症状改善薬があるのみで、病態の進行を止める、若しくは遅らせる薬物、又は予防効果のある薬物の開発が望まれている。
　アルツハイマー病の発症原因としては、アミロイドβ（以下、単にＡβということがある。）と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドの蓄積により形成される老人斑や神経細胞死が考えられている。Ａβ低下薬として、βセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ機能調節薬、Ａβ抗体薬等の開発が多くなされているが、未だ十分な効果の認められる薬剤はない。従って、これらとは異なるメカニズムによってＡβを低下させる薬剤の開発が期待されている。
　ＰＧＥ２は、Ｇタンパク質共役型受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４によってその効果を媒介する。ＥＰ２およびＥＰ４受容体は、アデニル酸シクラーゼを活性化しｃＡＭＰの産生をもたらすＧタンパク質と特異的にカップリングする。ＥＰ受容体の差次的発現およびそれらの細胞内カップリング経路はいずれも、異なる細胞型のＰＧＥ２の多様な生物学的機能を媒介する（非特許文献３）。また、ＥＰ２作動薬はＡβを増加させること（非特許文献４）、および、ＥＰ２拮抗薬はＡβを低下させること（非特許文献５）がそれぞれ報告されており、ＥＰ２拮抗薬はＡβ低下によるアルツハイマー病治療薬になりうる可能性が示唆される。 (Background of the Invention)
Endometriosis is a non-cancerous disease in which functional endometrial tissue is seeded outside the uterine cavity. Symptoms vary depending on the site of sowing, and include dysmenorrhea, sexual pain, infertility, dysuria, and pain during defecation. It is found in approximately 10% of women of reproductive age. Also, about 25-50% of infertile women have endometriosis. There are two main types of treatment: drug therapy and surgery. Prostaglandin synthesis inhibitors, oral contraceptives, progesterone preparations, gonadotropin-releasing hormone agonists, etc. are used as pharmacotherapy, but there are many problems such as side effects, and there is a need to develop new drugs that are safer and have long-term therapeutic effects. It has been. EP2 receptor is highly expressed in ectopic endometrial tissue, and proliferation and survival of human-derived endometrial epithelial cells and stromal cells are inhibited by selective EP2 receptor antagonists. Has been reported (Non-patent Document 1). In endometriosis models using mice, treatment with ectopic endometrial tissue, inhibition of angiogenesis and nerve elongation, attenuation of hyperalgesia, etc., by using EP2 and EP4 receptor antagonists in combination The result which suggests an effect is also obtained (nonpatent literature 2).
Alzheimer's disease and mild cognitive impairment account for the majority of dementia, and the number of patients has increased significantly with the arrival of an aging society. As therapeutic drugs, there are only symptom-improving drugs such as acetylcholinesterase inhibitors, and the development of drugs that stop or delay the progression of disease states or drugs that have a preventive effect is desired.
As a cause of the onset of Alzheimer's disease, senile plaques and neuronal cell death formed by accumulation of a peptide consisting of about 40 amino acids called amyloid β (hereinafter sometimes simply referred to as Aβ) are considered. As Aβ-lowering drugs, β-secretase inhibitors, γ-secretase inhibitors, γ-secretase function regulators, Aβ antibody drugs and the like have been developed, but there are still no drugs that have a sufficient effect. Therefore, development of a drug that lowers Aβ by a mechanism different from these is expected.
PGE2 mediates its effects through the G protein coupled receptors EP1, EP2, EP3 and EP4. EP2 and EP4 receptors specifically couple with G proteins that activate adenylate cyclase and result in the production of cAMP. Both differential expression of EP receptors and their intracellular coupling pathways mediate diverse biological functions of PGE2 in different cell types (Non-Patent Document 3). In addition, EP2 agonists have been reported to increase Aβ (Non-patent Document 4), and EP2 antagonists have been reported to decrease Aβ (Non-patent Document 5). EP2 antagonists are Alzheimer's due to Aβ decrease. This suggests the possibility of becoming a disease treatment drug.
　以下の化合物が、特許文献１、２および非特許文献６、７に記載されている。
　・特許文献１ The following compounds are described in Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Documents 6 and 7.
・ Patent Document 1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、各記号は特許文献１で定義される通りである）
（用途：不安・うつ等の中枢作用、消化器系疾患、泌尿器系疾患等）
　・特許文献２ (In the formula, each symbol is as defined in Patent Document 1)
(Usage: Central action such as anxiety and depression, digestive system diseases, urological diseases, etc.)
・ Patent Document 2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、各記号は特許文献２で定義される通りである）
（用途：抗うつ作用等）
　・非特許文献６ (In the formula, each symbol is as defined in Patent Document 2)
(Use: antidepressant action, etc.)
・ Non-patent document 6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、各記号は非特許文献６で定義される通りである）
　・非特許文献７ (In the formula, each symbol is as defined in Non-Patent Document 6)
・ Non-patent document 7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、各記号は非特許文献７で定義される通りである） (In the formula, each symbol is as defined in Non-Patent Document 7.)
国際公開第２００３／０５１８６８号パンフレットInternational Publication No. 2003/051868 Pamphlet 米国公開第２００４／１１０３５０号パンフレットUS Publication No. 2004/110350
　子宮内膜症および／またはアルツハイマー病等の治療又は予防薬等として有用であり、かつ、薬効、低毒性、安定性、体内動態等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
　本発明は、公知化合物（前記の化合物を含む）とは化学構造が異なる、ＥＰ２拮抗作用を有する複素環化合物、及び当該複素環化合物を含む子宮内膜症、アルツハイマー病等の疾患の予防薬又は治療薬を提供することを目的とする。 Development of a compound that is useful as a therapeutic or prophylactic agent for endometriosis and / or Alzheimer's disease, etc. and has excellent properties in terms of medicinal properties, low toxicity, stability, pharmacokinetics, etc. is desired. .
The present invention relates to a heterocyclic compound having an EP2 antagonistic action, having a chemical structure different from that of known compounds (including the above-mentioned compounds), and a prophylactic agent for diseases such as endometriosis and Alzheimer's disease containing the heterocyclic compound. The purpose is to provide therapeutic drugs.
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）が、優れたＥＰ２拮抗作用を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
　［１］　式（Ｉ） As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)) is excellent. Further, the present invention was completed by further research.
That is, the present invention
[1] Formula (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
[式中、
　Ａは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する、置換基を有していてもよい８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環基を示し；
　Ｂは、置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族環状基を示し、当該置換基同士で環を形成していてもよく；
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
　Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、－ＣＲａＲｂ－（ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示す)、酸素原子、－ＮＲＸ－（ＲＸは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示す)、または－Ｓ(Ｏ)ｎ－（ｎは、０、１または２を示す）を示し；
　ただし、ＸとＹの少なくともいずれか一方は－ＣＲａＲｂ－である。]
で表される化合物またはその塩；
　［２］　Ａが、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（ｉｖ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（ｖ）Ｃ６－１４アリール基、
（ｖｉ）(a)シアノ基、(b)１～３個のハロゲン原子または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
（ｖｉｉ）非芳香族複素環基、および、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい、単環式芳香族複素環とベンゼン環とが縮合して形成される８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環からなる基または単環式芳香族複素環同士が縮合して形成される８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環からなる基である［１］記載の化合物またはその塩；
　［３］　Ｂが、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）１～３個のハロゲン原子または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（ｉｖ）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
（ｖ）１～３個のハロゲン原子または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（ｖｉ）Ｃ６－１４アリール基、
（ｖｉｉ）Ｃ６－１４アリールオキシ基、
（ｖｉｉｉ）５ないし１４員芳香族複素環基、および
（ｉｘ）３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい、あるいは、隣接する２つの置換基が、それらが結合する炭素原子と一緒に、複素環を形成していてもよい、Ｃ６－１０アリール基または５ないし１０員芳香族複素環基である［１］記載の化合物またはその塩；
　［４］　Ｒ１が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である［１］記載の化合物またはその塩；
　［５］　Ｒ２が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である［１］記載の化合物またはその塩；
　［６］　Ｒ３が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である［１］記載の化合物またはその塩；
　［７］　Ｒ４が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である［１］記載の化合物またはその塩；
　［８］　Ｒ５が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である［１］記載の化合物またはその塩；
　［９］　Ｘが酸素原子、－ＮＨ－または－Ｓ－である［１］記載の化合物またはその塩；
　［１０］　Ｙが－ＣＨ２－である［１］記載の化合物またはその塩；
　［１１］　Ｚが酸素原子または－ＣＨ２－である［１］記載の化合物またはその塩；
　［１２］　Ａが、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（ｉｖ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（ｖ）Ｃ６－１４アリール基、
（ｖｉ）(a)シアノ基、(b)１～３個のハロゲン原子または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
（ｖｉｉ）非芳香族複素環基、および、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい、単環式芳香族複素環とベンゼン環とが縮合して形成される８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環からなる基または単環式芳香族複素環同士が縮合して形成される８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環からなる基；
　Ｂが、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）１～３個のハロゲン原子または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（ｉｖ）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
（ｖ）１～３個のハロゲン原子または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（ｖｉ）Ｃ６－１４アリール基、
（ｖｉｉ）Ｃ６－１４アリールオキシ基、
（ｖｉｉｉ）５ないし１４員芳香族複素環基、および
（ｉｘ）３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい、あるいは、隣接する２つの置換基が、それらが結合する炭素原子と一緒に、複素環を形成していてもよい、Ｃ６－１０アリール基または５ないし１０員芳香族複素環基；
　Ｒ１が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
　Ｒ２が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
　Ｒ３が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
　Ｒ４が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
　Ｒ５が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
　Ｘが酸素原子、－ＮＨ－または－Ｓ－；
　Ｙが－ＣＨ２－；
　Ｚが酸素原子または－ＣＨ２－である［１］記載の化合物またはその塩；
　［１３］　(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オンまたはその塩；
　［１４］　(6S)-4-(4-メトキシフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オンまたはその塩；
　［１５］　(6S)-4-(4-フルオロフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オンまたはその塩；
　［１６］　［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
　［１７］　プロスタグランジンＥ２受容体サブタイプ２拮抗薬である、［１６］記載の医薬；
　［１８］　子宮内膜症および／またはアルツハイマー病の予防または治療薬である［１６］記載の医薬；
　［１９］　子宮内膜症および／またはアルツハイマー病の予防または治療に使用するための［１］記載の化合物またはその塩；
　［２０］　［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるプロスタグランジンＥ２受容体サブタイプ２拮抗方法；
　［２１］　［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における子宮内膜症および／またはアルツハイマー病の予防または治療方法；
　［２２］　子宮内膜症および／またはアルツハイマー病の予防または治療剤を製造するための［１］記載の化合物またはその塩の使用；
等に関する。 [Where
A is an optionally substituted 8- to 14-membered fused bicyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Represents an aromatic heterocyclic group;
B represents a 5- to 10-membered aromatic cyclic group which may have a substituent, and the substituents may form a ring;
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent;
X, Y and Z are each independently -CR a R b- (R a and R b are each independently a C 1-6 optionally having a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent. Represents an alkyl group), an oxygen atom, —NR X — (R X represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group), or —S (O) n — (n Represents 0, 1 or 2);
However, at least one of X and Y is —CR a R b —. ]
Or a salt thereof;
[2] A is
(I) a halogen atom,
(Ii) a cyano group,
(Iii) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a C 1-6 alkoxy group,
(Iv) a C 3-10 cycloalkyl group,
(V) a C 6-14 aryl group,
(Vi) selected from (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or deuterium and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group An aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 substituents,
(Vii) a non-aromatic heterocyclic group, and
(Viii) 8- to 14-membered condensation formed by condensation of a monocyclic aromatic heterocycle and a benzene ring, which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups The compound according to [1], which is a group consisting of a bicyclic aromatic heterocycle or an 8- to 14-membered fused bicyclic aromatic heterocycle formed by condensation of monocyclic aromatic heterocycles or Its salt;
[3] B is
(I) a halogen atom,
(Ii) a cyano group,
(Iii) 1 ~ 3 halogen atoms or deuterium optionally substituted C 1-6 alkyl group,
(Iv) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(V) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or deuterium,
(Vi) a C 6-14 aryl group,
(Vii) a C 6-14 aryloxy group,
(Viii) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from 5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups and (ix) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups, or adjacent 2 The compound according to [1], wherein the two substituents are a C 6-10 aryl group or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group, which may form a heterocyclic ring together with the carbon atom to which they are bonded. Its salt;
[4] R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group The compound or a salt thereof according to [1], which is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents;
[5] R 2 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group The compound or a salt thereof according to [1], which is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents;
[6] R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom, a cyano group, hydroxy group, selected from a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms The compound or a salt thereof according to [1], which is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents;
[7] R 4 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group The compound or a salt thereof according to [1], which is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents;
[8] R 5 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group The compound or a salt thereof according to [1], which is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 substituents;
[9] The compound or salt thereof according to [1], wherein X is an oxygen atom, —NH— or —S—;
[10] The compound or a salt thereof according to [1], wherein Y is —CH 2 —;
[11] The compound or salt thereof according to [1], wherein Z is an oxygen atom or —CH 2 —;
[12] A is
(I) a halogen atom,
(Ii) a cyano group,
(Iii) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a C 1-6 alkoxy group,
(Iv) a C 3-10 cycloalkyl group,
(V) C 6-14 aryl group,
(Vi) selected from (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or deuterium and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group An aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 substituents,
(Vii) a non-aromatic heterocyclic group, and
(Viii) 8- to 14-membered condensation formed by condensation of a monocyclic aromatic heterocycle and a benzene ring, which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups A group consisting of a bicyclic aromatic heterocycle or a group consisting of an 8- to 14-membered fused bicyclic aromatic heterocycle formed by condensation of monocyclic aromatic heterocycles;
B
(I) a halogen atom,
(Ii) a cyano group,
(Iii) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or deuterium,
(Iv) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms,
(V) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or deuterium,
(Vi) a C 6-14 aryl group,
(Vii) a C 6-14 aryloxy group,
(Viii) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from 5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups and (ix) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups, or adjacent 2 A C 6-10 aryl group or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group, wherein two substituents may form a heterocyclic ring with the carbon atom to which they are attached;
R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group. A C 1-6 alkyl group optionally substituted by one substituent;
R 2 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group A C 1-6 alkyl group optionally substituted by one substituent;
1 to 5 selected from R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group A C 1-6 alkyl group optionally substituted by one substituent;
R 4 is a hydrogen atom, or a 1-5 selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms and a C 1-6 alkoxy group A C 1-6 alkyl group optionally substituted by one substituent;
R 5 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group A C 1-6 alkyl group optionally substituted by one substituent;
X is an oxygen atom, —NH— or —S—;
Y is —CH 2 —;
The compound or a salt thereof according to [1], wherein Z is an oxygen atom or —CH 2 —;
[13] (6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) Morpholin-3-one or a salt thereof;
[14] (6S) -4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) Oxy) methyl) morpholin-3-one or a salt thereof;
[15] (6S) -4- (4-Fluorophenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) Oxy) methyl) morpholin-3-one or a salt thereof;
[16] A medicament comprising the compound or salt thereof according to [1];
[17] The medicament according to [16], which is a prostaglandin E2 receptor subtype 2 antagonist;
[18] The medicament according to [16], which is a prophylactic or therapeutic drug for endometriosis and / or Alzheimer's disease;
[19] The compound or salt thereof according to [1] for use in the prevention or treatment of endometriosis and / or Alzheimer's disease;
[20] A method for antagonizing prostaglandin E2 receptor subtype 2 in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound according to [1] or a salt thereof to the mammal;
[21] A method for preventing or treating endometriosis and / or Alzheimer's disease in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to the mammal;
[22] Use of the compound according to [1] or a salt thereof for producing an agent for preventing or treating endometriosis and / or Alzheimer's disease;
Etc.
　本発明によれば、優れたプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）受容体サブタイプ２拮抗作用を有し、子宮内膜症および／またはアルツハイマー病等の治療又は予防薬等として有用な複素環化合物が提供される。 According to the present invention, a heterocyclic compound having an excellent prostaglandin E2 (PGE2) receptor subtype 2 antagonism and useful as a therapeutic or prophylactic agent for endometriosis and / or Alzheimer's disease is provided. Is done.
実施例80で合成した化合物の単結晶X線構造解析により得られた分子構造（ORTEP図, 50% probability level）を示す。The molecular structure (ORTEP diagram, 50% probability level) obtained by single crystal X-ray structural analysis of the compound synthesized in Example 80 is shown. 実施例146で合成した化合物の単結晶X線構造解析により得られた分子構造（ORTEP図, 50% probability level）を示す。1 shows the molecular structure (ORTEP diagram, 50% probability level) obtained by single-crystal X-ray structural analysis of the compound synthesized in Example 146.
（発明の詳細な説明）
　以下に、本発明を詳細に説明する。 (Detailed description of the invention)
The present invention is described in detail below.
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。 Hereinafter, the definition of each substituent used in the present specification will be described in detail.
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。 In the present specification, examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl. , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl.
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。 In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkyl group is mentioned. Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。 In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned. Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl. Examples include oxy and hexyloxy.
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。 In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned. Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms. A -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。 In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned. Specific examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
　本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group. An optionally substituted amino group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
　本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “hydrocarbon group” (including “hydrocarbon group” in “optionally substituted hydrocarbon group”) include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。 In the present specification, examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
[Substituent group A]
(1) a halogen atom,
(2) Nitro group,
(3) a cyano group,
(4) an oxo group,
(5) a hydroxy group,
(6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group,
(7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy),
(8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy),
(9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy),
(10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy),
(11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy),
(12) C 6-14 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy),
(13) C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy),
(14) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy),
(15) C 6-14 aryl-carbamoyloxy group (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy),
(16) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group (eg, nicotinoyloxy),
(17) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group (eg, morpholinylcarbonyloxy, piperidinylcarbonyloxy),
(18) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy),
(19) C 1-6 alkyl group optionally substituted C 6-14 arylsulfonyloxy group (e.g., phenylsulfonyloxy, toluenesulfonyloxy),
(20) an optionally halogenated C 1-6 alkylthio group,
(21) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group,
(22) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group,
(23) formyl group,
(24) a carboxy group,
(25) an optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(26) a C 6-14 aryl-carbonyl group,
(27) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group,
(28) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group,
(29) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(30) C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl),
(31) C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl),
(32) a carbamoyl group,
(33) a thiocarbamoyl group,
(34) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(35) C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl),
(36) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl, thienylcarbamoyl),
(37) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, morpholinylcarbamoyl, piperidinylcarbamoyl),
(38) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyl group,
(39) a C 6-14 arylsulfonyl group,
(40) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfonyl group (eg, pyridylsulfonyl, thienylsulfonyl),
(41) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl),
(42) C 6-14 arylsulfinyl group (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl),
(43) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfinyl group (eg, pyridylsulfinyl, thienylsulfinyl),
(44) an amino group,
(45) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, N-ethyl-N -Methylamino),
(46) mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino),
(47) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino),
(48) C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino),
(49) formylamino group,
(50) C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino, propanoylamino, butanoylamino),
(51) (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group (eg, N-acetyl-N-methylamino),
(52) C 6-14 aryl-carbonylamino group (eg, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino),
(53) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino),
(54) C 7-16 aralkyloxy-carbonylamino group (eg, benzyloxycarbonylamino),
(55) C 1-6 alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino),
(56) a C 6-14 arylsulfonylamino group (eg, phenylsulfonylamino, toluenesulfonylamino) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group,
(57) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group,
(58) a C 2-6 alkenyl group,
(59) C 2-6 alkynyl group,
(60) C 3-10 cycloalkyl group,
(61) a C 3-10 cycloalkenyl group, and (62) a C 6-14 aryl group.
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 The number of the above substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
　本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “heterocyclic group” (including the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”) include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom. (I) an aromatic heterocyclic group, (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms. .
　本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。 In the present specification, the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. And 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms.
Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl;
Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyridinyl, furopyridinyl, pyrrolopyridinyl, pyrazolopyridinyl, oxazolo Pyridinyl, thiazolopyridinyl, imidazopyrazinyl, imidazopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, furopyrimidinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, oxazolopyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrazolotriazinyl, naphtho [2,3 -B] thienyl, phenoxathiinyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quina And 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocyclic groups such as linyl, cinnolinyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl .
　本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “non-aromatic heterocyclic group” (including the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group”) include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. 3 to 14-membered (preferably 4 to 10-membered) non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from
Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyridinyl, dihydrothiopyranyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydropyridazinyl, dihydropyrani , Tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, diaze Cycloalkenyl, azepinyl, oxepanyl, azocanyl, 3 to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group such as Jiazokaniru;
Dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzoisothiazolyl, dihydronaphtho [2,3-b] thienyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinolyl, 4H-quinolidinyl, Indolinyl, isoindolinyl, tetrahydrothieno [2,3-c] pyridinyl, tetrahydrobenzoazepinyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydrophenanthridinyl, hexahydrophenothiazinyl, hexahydrophenoxazinyl, tetrahydrophthalazinyl, tetrahydro Naphthyridinyl, tetrahydroquinazolinyl, tetrahydrocinnolinyl, tetrahydrocarbazolyl, tetrahydro-β-carbolinyl, tetrahydroacridinyl, tetrahydro Rofenajiniru, tetrahydrothiophenyl key Sante alkenyl, 9 to 14 membered fused polycyclic, such as octahydro-isoquinolylmethyl (preferably 2 or tricyclic), and the non-aromatic heterocyclic group.
　本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。 In the present specification, preferable examples of the “7 to 10-membered hetero-bridged cyclic group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
　本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。 In the present specification, examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring constituent atom in the “heterocyclic group”.
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 The number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
　本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
　また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
　ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。 In the present specification, the “acyl group” is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group. C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl each optionally having 3 substituents Formyl optionally having 1 or 2 substituents selected from the group, a C 7-16 aralkyl group, a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group ” Group, carboxy group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, sulfino group, sulfo group, sulfamoyl group and phosphono group.
The “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
Here, the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded, the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded, and the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group. A sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。 As preferable examples of the “acyl group”, a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl) , naphthyloxycarbonyl), C 7- 6 aralkyloxy - carbonyl group (e.g., benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl carbonyl), a carbamoyl group, mono- - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, mono- - or di -C 2-6 alkenyl - carbamoyl group (e.g. , Diallylcarbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di -C 3-10 cycloalkyl - thiocarbamoyl group (e.g., cyclopropyl thiocarbamoyl, cyclohexyl Thiocarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-thiocarbamoyl group (eg, phenylthiocarbamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl-thiocarbamoyl group (eg, benzylthiocarbamoyl, phenethylthiocarbamoyl) ) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thiocarbamoyl group (eg, pyridylthiocarbamoyl), sulfino group, C 1-6 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl), sulfo group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6- 4 arylsulfonyl group, a phosphono group, a mono - or di -C 1-6 alkyl phosphono group (e.g., dimethylphosphono, diethylphosphono, diisopropylphosphono, dibutylphosphono) and the like.
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C 6- And an amino group optionally having 1 or 2 substituents selected from 14 arylsulfonyl groups.
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。 Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiruamino, propionylamino), mono- - or di -C 6-14 aryl - carbonyl amino group (e.g., benzoylamino), mono - or di -C 7-16 aralkyl - carbonyl amino group (e.g., benzyl carbonyl amino), mono -Or di-5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonylamino group (eg, nicotinoylamino, isonicotinoylamino), mono- or di-3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonylamino group (eg, piperidyl) Nylcarbonylamino), mono- or di-C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino), carbamoylamino group, ( mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl) amino group (e.g., methylcarbamoyl Carbamoylamino), (mono - or di -C 7-16 aralkyl - carbamoyl) amino group (e.g., benzylcarbamoyl amino), C 1-6 alkylsulfonylamino group (e.g., methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino), C 6 -14 arylsulfonylamino group (eg, phenylsulfonylamino), (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group (eg, N-acetyl-N-methylamino), (C 1-6 Alkyl) (C 6-14 aryl-carbonyl) amino group (eg, N-benzoyl-N-methylamino).
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group The have include a carbamoyl group which may.
　置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。 Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group). ), Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups (eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups (eg phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl) Examples thereof include 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl groups (eg, pyridylcarbamoyl).
　本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl group Have a group "include good thiocarbamoyl group.
　置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。 Suitable examples of the thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio). Carbamoyl, N-ethyl-N-methylthiocarbamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-thiocarbamoyl group (eg diallylthiocarbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-thiocarbamoyl group ( Examples, cyclopropylthiocarbamoyl, cyclohexylthiocarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-thiocarbamoyl group (eg, phenylthiocarbamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl-thiocarbamoyl group (eg, , Benzylthioca Bamoiru, phenethyl thio carbamoyl), mono - or di -C 1-6 alkyl - carbonyl - thiocarbamoyl group (e.g., acetyl thiocarbamoyl, propionylthio carbamoyl), mono - or di -C 6-14 aryl - carbonyl - thiocarbamoyl Groups (eg, benzoylthiocarbamoyl), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thiocarbamoyl groups (eg, pyridylthiocarbamoyl).
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group Have a "include sulfamoyl group.
　置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。 Preferable examples of the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl). Sulfamoyl, N-ethyl-N-methylsulfamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-sulfamoyl groups (eg diallylsulfamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl- Sulfamoyl group (eg, cyclopropylsulfamoyl, cyclohexylsulfamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-sulfamoyl group (eg, phenylsulfamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl- Sulfamoyl group (eg, benzylsulfamoyl, phenethylsulfamoy) ), Mono - or di -C 1-6 alkyl - carbonyl - sulfamoyl group (e.g., acetyl sulfamoyl, propionitrile acylsulfamoyl), mono - or di -C 6-14 aryl - carbonyl - sulfamoyl group (e.g., benzoyl Sulfamoyl) and 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfamoyl groups (eg, pyridylsulfamoyl).
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C And a hydroxy group optionally having a substituent selected from 6-14 arylsulfonyl groups.
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。 Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy). ), C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclohexyloxy), C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthyloxy), C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy), C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy), C 6-14 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy), C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group (eg benzylcarbonyloxy) ), 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group (e.g., nicotinoyl oxy), 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group (e.g., piperidinylcarbonyl oxy), C 1-6 alkoxy - carbonyl An oxy group (eg, tert-butoxycarbonyloxy), a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), a carbamoyloxy group, a C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group (eg, methylcarbamoyloxy), C 7-16 aralkyl-carbamoyloxy group (eg, benzylcarbamoyloxy), C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy), C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg, phenylsulfonyl) Oxy).
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
　置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。 Preferable examples of the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio). ), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 Alkyl-carbonylthio groups (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio groups (eg, benzoylthio), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thio groups (eg, pyridylthio) ), Halogenated thio groups (eg, pentafluorothio) It is done.
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” A silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
　置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。 Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
　本明細書中、「５ないし１０員芳香族環状基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６－１４アリール基」のうち６ないし１０員のもの（すなわち、Ｃ６－１０アリール基）および上記「芳香族複素環基」のうち５ないし１０員のものが挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１０員芳香族基」と称することがある。 In the present specification, unless otherwise specified, the “5- to 10-membered aromatic cyclic group” is a 6- to 10-membered group (that is, a C 6-10 aryl group) of the above “C 6-14 aryl group”. ) And the above-mentioned “aromatic heterocyclic group” having 5 to 10 members.
In the present specification, it may be referred to as a “5- to 10-membered aromatic group”.
　本明細書中、「環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環基」としては、特に断りのない限り、上記「８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基」のうち２環式のものが挙げられる。
　本明細書中、「８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環基」と称することがある。 In the present specification, as “an 8- to 14-membered condensed bicyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom” Unless otherwise specified, examples include bicyclic ones among the above “8 to 14 membered condensed polycyclic aromatic heterocyclic groups”.
In the present specification, it may be referred to as “8 to 14-membered fused bicyclic aromatic heterocyclic group”.
　以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　Ａは、置換基を有していてもよい８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環基を示す。
　Ａで示される「置換基を有していてもよい８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環基」の「８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環基」としては、単環式芳香族複素環（例、ピロール環、オキサゾール環、ピリジン環、ピラジン環）とベンゼン環とが縮合して形成される８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環からなる基、単環式芳香族複素環（例、チオフェン環、フラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環）同士が縮合して形成される８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環からなる基が挙げられ、好ましくは、キノリル（例、８－キノリル）、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）、ベンゾオキサゾリル（例、１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）、インドリル（例、４－インドリル）、キノキサリル（例、５－キノキサリル）、チエノピリジル（例、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）、ピラゾロピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）、フロピリジル（例、フロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）などである。 Hereinafter, the definition of each symbol in formula (I) will be described in detail.
A represents an 8- to 14-membered fused bicyclic aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
The “8 to 14-membered condensed bicyclic aromatic heterocyclic group” of the “optionally substituted 8- to 14-membered condensed bicyclic aromatic heterocyclic group” represented by A is monocyclic A group consisting of an 8- to 14-membered condensed bicyclic aromatic heterocycle formed by condensation of an aromatic heterocycle (eg, pyrrole ring, oxazole ring, pyridine ring, pyrazine ring) and a benzene ring, monocyclic aromatic Groups consisting of 8- to 14-membered condensed bicyclic aromatic heterocycles formed by condensation of aromatic heterocycles (eg, thiophene ring, furan ring, imidazole ring, pyrazole ring, pyridine ring), preferably Quinolyl (eg, 8-quinolyl), imidazopyridyl (eg, imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl), benzoxazolyl (eg, 1,3-benzoxazol-4-yl), indolyl (Eg, 4-indolyl) Quinoxalyl (eg, 5-quinoxalyl), thienopyridyl (eg, thieno [3,2-b] pyridin-7-yl), pyrazolopyridyl (eg, pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl), furopyridyl (Eg, furo [3,2-b] pyridin-3-yl).
　Ａで示される「置換基を有していてもよい８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環基」の「置換基」としては、
（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｖ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（ｖ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
（ｖｉ）(a)シアノ基、(b)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）、
（ｖｉｉ）非芳香族複素環基（例、オキセタニル、ジヒドロピラニル）、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）などが挙げられる。置換基は、該８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環基の置換可能な位置に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 As the “substituent” of the “optionally substituted 8- to 14-membered fused bicyclic aromatic heterocyclic group” represented by A,
(I) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(Ii) a cyano group,
(Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) ),
(Iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(V) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(Vi) (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium and ( c) an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, tert-butoxycarbonyl) , Pyridyl, pyrimidinyl),
(Vii) a non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, dihydropyranyl),
(Viii) C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy) and the like. The substituent is substituted at the substitutable position of the 8- to 14-membered condensed bicyclic aromatic heterocyclic group, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. Two to two are particularly preferred. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
　Ａは、好ましくは、
（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｖ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（ｖ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
（ｖｉ）(a)シアノ基、(b)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）、
（ｖｉｉ）非芳香族複素環基（例、オキセタニル、ジヒドロピラニル）、および、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～２個）の置換基で置換されていてもよい、単環式芳香族複素環（例、ピロール環、オキサゾール環、ピリジン環、ピラジン環）とベンゼン環とが縮合して形成される８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環からなる基または単環式芳香族複素環（例、チオフェン環、フラン環、イミダゾール環、ピラゾール環、ピリジン環）同士が縮合して形成される８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環からなる基である。 A is preferably
(I) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(Ii) a cyano group,
(Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) ),
(Iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(V) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(Vi) (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium and ( c) an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, tert-butoxycarbonyl) , Pyridyl, pyrimidinyl),
(Vii) a non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, dihydropyranyl), and
(Viii) C 1-6 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy)
A monocyclic aromatic heterocycle (eg, pyrrole ring, oxazole ring, pyridine ring, pyrazine ring) which may be substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 2) substituents selected from A group consisting of an 8- to 14-membered condensed bicyclic aromatic heterocycle formed by condensation with a benzene ring or a monocyclic aromatic heterocycle (eg, thiophene ring, furan ring, imidazole ring, pyrazole ring, pyridine ring) ) Are groups formed of 8- to 14-membered fused bicyclic aromatic heterocycles formed by condensation of each other.
　Ａは、より好ましくは、
（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｖ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（ｖ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
（ｖｉ）(a)シアノ基、(b)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）、
（ｖｉｉ）非芳香族複素環基（例、オキセタニル、ジヒドロピラニル）、および、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～２個）の置換基で置換されていてもよい、キノリル（例、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル）、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）、ベンゾオキサゾリル（例、１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）、インドリル（例、４－インドリル）、キノキサリル（例、５－キノキサリル）、チエノピリジル（例、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）、ピラゾロピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）またはフロピリジル（例、フロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）である。 A is more preferably
(I) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(Ii) a cyano group,
(Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) ),
(Iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(V) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(Vi) (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium and ( c) an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, tert-butoxycarbonyl) , Pyridyl, pyrimidinyl),
(Vii) a non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, dihydropyranyl), and
(Viii) C 1-6 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy)
Quinolyl (eg, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl), imidazopyridyl (eg, imidazo) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 2) substituents selected from [1,2-a] pyridin-8-yl), benzoxazolyl (eg, 1,3-benzoxazol-4-yl), indolyl (eg, 4-indolyl), quinoxalyl (eg, 5-quinoxalyl) , Thienopyridyl (eg, thieno [3,2-b] pyridin-7-yl), pyrazolopyridyl (eg, pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl) or furopyridyl (eg, furo [3,2 -B] pyridin-3-yl).
　Ａは、さらにより好ましくは、
　（１）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
　　　　（ｉｉ）シアノ基、
　　　　（ｉｉｉ）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　　　（ｉｖ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　　　　（ｖ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　　　（ｖｉ）(a)シアノ基、(b)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）、
　　　　（ｖｉｉ）非芳香族複素環基（例、オキセタニル、ジヒドロピラニル）、および、
　　　　（ｖｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～２個）の置換基で置換されていてもよいキノリル（例、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル）、
　（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
　　　　（ｉｉ）シアノ基、
　　　　（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　　　（ｉｖ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　　　　（ｖ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　　　（ｖｉ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、および、
　　　　（ｖｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、エトキシ）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～２個）の置換基で置換されていてもよいイミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）、
　（３）ベンゾオキサゾリル（例、１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）、
　（４）インドリル（例、４－インドリル）、
　（５）キノキサリル（例、５－キノキサリル）、
　（６）チエノピリジル（例、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）、
　（７）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）で置換されていてもよいピラゾロピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）、または、
　（８）フロピリジル（例、フロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）
である。 A is even more preferably
(1) (i) a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom),
(Ii) a cyano group,
(Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(Iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(V) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(Vi) (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium and ( c) an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, tert-butoxycarbonyl) , Pyridyl, pyrimidinyl),
(Vii) a non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, dihydropyranyl), and
(Viii) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
Quinolyl (eg, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 2) substituents selected from
(2) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom),
(Ii) a cyano group,
(Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) ),
(Iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(V) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(Vi) an aromatic heterocyclic group (eg, optionally substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl)) , Pyrazolyl), and
(Vii) C 1-6 alkoxy group (eg, ethoxy)
Imidazopyridyl (eg, imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 2) substituents selected from
(3) benzoxazolyl (eg, 1,3-benzoxazol-4-yl, 1,3-benzoxazol-7-yl),
(4) In-drill (eg, 4-in-drill),
(5) quinoxalyl (eg, 5-quinoxalyl),
(6) thienopyridyl (eg, thieno [3,2-b] pyridin-7-yl),
(7) Pyrazolopyridyl (eg, pyrazolo [1,5-) optionally substituted with an aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) a] pyridin-7-yl), or
(8) Flopridyl (eg, furo [3,2-b] pyridin-3-yl)
It is.
　Ｂは、置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族基を示す。
　Ｂで示される「置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族基」の「５ないし１０員芳香族基」としては、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、ピリジル）などが挙げられる。 B represents a 5- to 10-membered aromatic group which may have a substituent.
The “5- to 10-membered aromatic group” of the “optionally substituted 5- to 10-membered aromatic group” represented by B includes a C 6-10 aryl group (eg, phenyl, naphthyl), 5 Or a 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, pyridyl) and the like.
　Ｂで示される「置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族基」の「置換基」としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）シアノ基、
（３）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（４）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
（５）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（６）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（８）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、
（９）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
などが挙げられる。置換基は、該５ないし１０員芳香族基の置換可能な位置に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
　あるいは、隣接する２つの置換基が、それらが結合する炭素原子と一緒に環を形成していてもよい（例、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、ベンゾジオキソリル）。 As the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 10-membered aromatic group” represented by B,
(1) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(2) a cyano group,
(3) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium,
(4) C 3-10 cycloalkyl group (eg, optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)) , Cyclopropyl, cyclohexyl),
(5) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium,
(6) C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy),
(8) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl),
(9) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
Etc. The substituent is substituted at a substitutable position of the 5- to 10-membered aromatic group, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 to 2. . When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
Alternatively, two adjacent substituents may form a ring with the carbon atom to which they are attached (eg, dihydrobenzofuryl, benzothienyl, quinolyl, benzodioxolyl).
　Ｂは、好ましくは、
（１）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　　　(b)シアノ基、
　　　(c)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
　　　(d)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
　　　(e)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
　　　(f)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　　(g)Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
　　　(h)５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、および
　　　(i)３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
（２）(a)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
　　　(b)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、ピリジル）、
（３）ジヒドロベンゾフリル（例、５－ジヒドロベンゾフリル、７－ジヒドロベンゾフリル）、
（４）ベンゾチエニル（例、５－ベンゾチエニル）、
（５）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいキノリル（例、５－キノリル）、または、
（６）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゾジオキソリル（例、５－ベンゾジオキソリル）
である。 B is preferably
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium,
(d) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)) , Cyclopropyl, cyclohexyl),
(e) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atoms) or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with deuterium,
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy),
(h) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl), and (i) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
A C 6-10 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from
(2) (a) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (b) C 6-14 aryl group (eg, phenyl)
A 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, pyridyl) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from
(3) dihydrobenzofuryl (eg, 5-dihydrobenzofuryl, 7-dihydrobenzofuryl),
(4) benzothienyl (eg, 5-benzothienyl),
(5) quinolyl (eg, 5-quinolyl) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), or
(6) benzodioxolyl (eg, 5-benzodioxolyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
It is.
　Ｂは、より好ましくは、
　（１）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　　　　(b)シアノ基、
　　　　(c)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
　　　　(d)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
　　　　(e)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
　　　　(f)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　　　(g)Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
　　　　(h)５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、および
　　　　(i)３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル、
　（２）ナフチル、
　（３）チエニル、
　（４）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびＣ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよいピリジル、
　（５）ジヒドロベンゾフリル（例、５－ジヒドロベンゾフリル、７－ジヒドロベンゾフリル）、
　（６）ベンゾチエニル（例、５－ベンゾチエニル）、
　（７）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいキノリル（例、５－キノリル）、または、
　（８）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゾジオキソリル（例、５－ベンゾジオキソリル）
である。 B is more preferably
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium,
(d) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)) , Cyclopropyl, cyclohexyl),
(e) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atoms) or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with deuterium,
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy),
(h) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl), and (i) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
Phenyl optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from
(2) naphthyl,
(3) thienyl,
(4) substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) and a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) May be pyridyl,
(5) Dihydrobenzofuryl (eg, 5-dihydrobenzofuryl, 7-dihydrobenzofuryl),
(6) benzothienyl (eg, 5-benzothienyl),
(7) quinolyl (eg, 5-quinolyl) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), or
(8) benzodioxolyl (eg, 5-benzodioxolyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
It is.
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示す。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５で示される「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基」の「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、ヒドロキシ、１乃至３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基が挙げられる。置換基は、該Ｃ１－６アルキル基の置換可能な位置に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent.
The “substituent” of the “optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or R 5 is a halogen atom (eg, fluorine atom) , A cyano group, hydroxy, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and a C 1-6 alkoxy group. The substituent is substituted at a substitutable position of the C 1-6 alkyl group, and the number of substituents is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, and particularly preferably 1 to 2. When two or more substituents are present, each substituent may be the same or different.
　Ｒ１は、好ましくは、水素原子、またはハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、ヒドロキシ基、１乃至３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。 R 1 is preferably a hydrogen atom, or a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a hydroxy group, or a C 1-6 optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom). A C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from an alkyl group and a C 1-6 alkoxy group; A hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) is preferable.
　Ｒ２は、好ましくは、水素原子、またはハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、ヒドロキシ基、１乃至３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。 R 2 is preferably a hydrogen atom, or a C 1-6 optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a hydroxy group, or 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom). A C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from an alkyl group and a C 1-6 alkoxy group; A hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) is preferable.
　Ｒ３は、好ましくは、水素原子、またはハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、ヒドロキシ基、１乃至３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、水素原子である。 R 3 is preferably a hydrogen atom, or a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a hydroxy group, and C 1-6 optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom). A C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from an alkyl group and a C 1-6 alkoxy group; Preferably, it is a hydrogen atom.
　Ｒ４は、好ましくは、水素原子、またはハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、ヒドロキシ基、１乃至３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、水素原子である。 R 4 is preferably a hydrogen atom, or a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a hydroxy group, and C 1-6 optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom). A C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from an alkyl group and a C 1-6 alkoxy group; Preferably, it is a hydrogen atom.
　Ｒ５は、好ましくは、水素原子、またはハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、ヒドロキシ基、１乃至３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。 R 5 is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a hydroxy group, or 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom). A C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from an alkyl group and a C 1-6 alkoxy group; A hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) is preferable.
　Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、－ＣＲａＲｂ－（ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示す）、酸素原子、－ＮＲＸ－（ＲＸは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示す）、または－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ｎは、０、１または２を示す）を示し、ただし、ＸとＹの少なくともいずれか一方は－ＣＲａＲｂ－である。 X, Y and Z are each independently -CR a R b- (R a and R b are each independently a C 1-6 optionally having a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent. Represents an alkyl group), an oxygen atom, —NR X — (R X represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group), or —S (O) n — (n Represents 0, 1 or 2), provided that at least one of X and Y is —CR a R b —.
　Ｘは、好ましくは、酸素原子、－ＮＲＸ－（ＲＸは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示す）または－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ｎは、０、１または２を示す）であり、より好ましくは、酸素原子、－ＮＨ－または－Ｓ－である。 X is preferably an oxygen atom, —NR X — (R X represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group) or —S (O) n — (n is , 0, 1 or 2), more preferably an oxygen atom, —NH— or —S—.
　Ｙは、好ましくは、－ＣＲａＲｂ－（ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示す）であり、より好ましくは、－ＣＨ２－である。 Y is preferably —CR a R b — (R a and R b each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent). Yes, more preferably —CH 2 —.
　Ｚは、好ましくは、酸素原子または－ＣＲａＲｂ－（ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示す）であり、より好ましくは、酸素原子または－ＣＨ２－である。 Z is preferably an oxygen atom or —CR a R b — (R a and R b each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group. More preferably an oxygen atom or —CH 2 —.
　本願発明の実施態様では、Ｘが酸素原子であり、かつＹが－ＣＲａＲｂ－（ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示す）である態様が好ましい。 In an embodiment of the present invention, X is an oxygen atom, and Y is —CR a R b — (R a and R b may each independently have a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent. Preferred is an embodiment that represents a good C 1-6 alkyl group.
　好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ－１］
　Ａが、
（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｖ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（ｖ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
（ｖｉ）(a)シアノ基、(b)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）、
（ｖｉｉ）非芳香族複素環基（例、オキセタニル、ジヒドロピラニル）、および、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～２個）の置換基で置換されていてもよい、単環式芳香族複素環（例、ピロール環、オキサゾール環、ピリジン環、ピラジン環）とベンゼン環とが縮合して形成される８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環からなる基または単環式芳香族複素環（例、チオフェン環、イミダゾール環、ピリジン環）同士が縮合して形成される８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環からなる基であり；
　Ｂが、
（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
（ｉｖ）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
（ｖ）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｖｉ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
（ｖｉｉ）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
（ｖｉｉｉ）５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、および
（ｉｘ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよい、あるいは、隣接する２つの置換基が、それらが結合する炭素原子と一緒に、複素環（例、ジヒドロフラン環）を形成していてもよい、Ｃ６－１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）または５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、ピリジル）であり；
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノ基、ヒドロキシ基、１乃至３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
　Ｘが、酸素原子、－ＮＨまたは－Ｓ－であり；
　Ｙが、－ＣＨ２－であり；
　Ｚが、酸素原子または－ＣＨ２－である；
化合物（Ｉ）。 Suitable compounds (I) include the following compounds.
[Compound I-1]
A is
(I) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(Ii) a cyano group,
(Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) ),
(Iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(V) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(Vi) (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium and ( c) an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, tert-butoxycarbonyl) , Pyridyl, pyrimidinyl),
(Vii) a non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, dihydropyranyl), and
(Viii) C 1-6 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy)
A monocyclic aromatic heterocycle (eg, pyrrole ring, oxazole ring, pyridine ring, pyrazine ring) which may be substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 2) substituents selected from A group consisting of an 8- to 14-membered condensed bicyclic aromatic heterocycle formed by condensation with a benzene ring or a monocyclic aromatic heterocycle (eg, thiophene ring, imidazole ring, pyridine ring) is condensed with each other. A group consisting of an 8 to 14 membered fused bicyclic aromatic heterocycle formed;
B
(I) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(Ii) a cyano group,
(Iii) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium,
(Iv) C 3-10 cycloalkyl group (eg, optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)) , Cyclopropyl, cyclohexyl),
(V) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium,
(Vi) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(Vii) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy),
(Viii) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl), and (ix) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
May be substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from: or two adjacent substituents together with the carbon atom to which they are attached, a heterocycle ( Eg, a C 6-10 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, pyridyl), which may form a dihydrofuran ring;
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom), a cyano group, a hydroxy group, or 1 to 3 halogen atoms (eg, C may be substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom) 1-6 alkyl groups (eg, methyl);
X is an oxygen atom, —NH or —S—;
Y is, -CH 2 - and is;
Z is an oxygen atom or —CH 2 —;
Compound (I).
［化合物Ｉ－２］
　Ａが、
（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｖ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
（ｖ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
（ｖｉ）(a)シアノ基、(b)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）、
（ｖｉｉ）非芳香族複素環基（例、オキセタニル、ジヒドロピラニル）、および、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～２個）の置換基で置換されていてもよい、キノリル（例、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル）、イミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）、ベンゾオキサゾリル（例、１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）、インドリル（例、４－インドリル）、キノキサリル（例、５－キノキサリル）、チエノピリジル（例、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）、ピラゾロピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）またはフロピリジル（例、フロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）であり；
　Ｂが、
　（１）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　　　　(b)シアノ基、
　　　　(c)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
　　　　(d)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
　　　　(e)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）、
　　　　(f)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　　　(g)Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
　　　　(h)５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、および
　　　　(i)３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
　（２）(a)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）、および
　　　　(b)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基（例、チエニル、ピリジル）、
　（３）ジヒドロベンゾフリル（例、５－ジヒドロベンゾフリル、７－ジヒドロベンゾフリル）、
　（４）ベンゾチエニル（例、５－ベンゾチエニル）、
　（５）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいキノリル（例、５－キノリル）、または、
　（６）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゾジオキソリル（例、５－ベンゾジオキソリル）
であり；
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
　Ｘが、酸素原子、－ＮＨ－または－Ｓ－であり；
　Ｙが、－ＣＨ２－であり；
　Ｚが、酸素原子または－ＣＨ２－である；
化合物（Ｉ）。 [Compound I-2]
A is
(I) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom),
(Ii) a cyano group,
(Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) ),
(Iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(V) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(Vi) (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium and ( c) an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, tert-butoxycarbonyl) , Pyridyl, pyrimidinyl),
(Vii) a non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, dihydropyranyl), and
(Viii) C 1-6 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy)
Quinolyl (eg, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl), imidazopyridyl (eg, imidazo) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 2) substituents selected from [1,2-a] pyridin-8-yl), benzoxazolyl (eg, 1,3-benzoxazol-4-yl), indolyl (eg, 4-indolyl), quinoxalyl (eg, 5-quinoxalyl) , Thienopyridyl (eg, thieno [3,2-b] pyridin-7-yl), pyrazolopyridyl (eg, pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl) or furopyridyl (eg, furo [3,2 -B] pyridin-3-yl);
B
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium,
(d) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)) , Cyclopropyl, cyclohexyl),
(e) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atoms) or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy) optionally substituted with deuterium,
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy),
(h) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl), and (i) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
A C 6-10 aryl group (eg, phenyl, naphthyl) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from
(2) (a) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy), and (b) C 6-14 aryl group (eg, phenyl)
A 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, pyridyl) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from
(3) dihydrobenzofuryl (eg, 5-dihydrobenzofuryl, 7-dihydrobenzofuryl),
(4) benzothienyl (eg, 5-benzothienyl),
(5) quinolyl (eg, 5-quinolyl) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), or
(6) benzodioxolyl (eg, 5-benzodioxolyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
Is;
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl);
X is an oxygen atom, —NH— or —S—;
Y is, -CH 2 - and is;
Z is an oxygen atom or —CH 2 —;
Compound (I).
［化合物Ｉ－３］
　Ａが、
　（１）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
　　　　（ｉｉ）シアノ基、
　　　　（ｉｉｉ）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　　　（ｉｖ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　　　　（ｖ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　　　（ｖｉ）(a)シアノ基、(b)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル）、
　　　　（ｖｉｉ）非芳香族複素環基（例、オキセタニル、ジヒドロピラニル）、および、
　　　　（ｖｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～２個）の置換基で置換されていてもよいキノリル（例、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル）、
　（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
　　　　（ｉｉ）シアノ基、
　　　　（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　　　（ｉｖ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　　　　（ｖ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
　　　　（ｖｉ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～２個）の置換基で置換されていてもよいイミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）、
　（３）ベンゾオキサゾリル（例、１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）、
　（４）インドリル（例、４－インドリル）、
　（５）キノキサリル（例、５－キノキサリル）、
　（６）チエノピリジル（例、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－７－イル）、
　（７）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）で置換されていてもよいピラゾロピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）、または、
　（８）フロピリジル（例、フロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）
であり；
　Ｂが、
　（１）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
　　　　(b)シアノ基、
　　　　(c)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
　　　　(d)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
　　　　(e)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
　　　　(f)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、
　　　　(g)Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
　　　　(h)５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）、および
　　　　(i)３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル、
　（２）ナフチル、
　（３）チエニル、
　（４）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）およびＣ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよいピリジル、
　（５）ジヒドロベンゾフリル（例、５－ジヒドロベンゾフリル、７－ジヒドロベンゾフリル）、
　（６）ベンゾチエニル（例、５－ベンゾチエニル）、
　（７）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいキノリル（例、５－キノリル）、または、
　（８）１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゾジオキソリル（例、５－ベンゾジオキソリル）
であり；
　Ｒ１が、水素原子またはメチルであり；
　Ｒ２が、水素原子またはメチルであり；
　Ｒ３およびＲ４が、水素原子であり；
　Ｒ５が、水素原子またはメチルであり；
　Ｘが、酸素原子、－ＮＨ－または－Ｓ－であり；
　Ｙが、－ＣＨ２－であり；
　Ｚが、酸素原子または－ＣＨ２－である；
化合物（Ｉ）。 [Compound I-3]
A is
(1) (i) a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom),
(Ii) a cyano group,
(Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom),
(Iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(V) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(Vi) (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium and ( c) an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, tert-butoxycarbonyl) , Pyridyl, pyrimidinyl),
(Vii) a non-aromatic heterocyclic group (eg, oxetanyl, dihydropyranyl), and
(Viii) C 1-6 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy)
Quinolyl (eg, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 2) substituents selected from
(2) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, bromine atom),
(Ii) a cyano group,
(Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) ),
(Iv) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl),
(V) selected from a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), and (vi) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) Aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent (eg, pyrazolyl)
Imidazopyridyl (eg, imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 2) substituents selected from
(3) benzoxazolyl (eg, 1,3-benzoxazol-4-yl),
(4) In-drill (eg, 4-in-drill),
(5) quinoxalyl (eg, 5-quinoxalyl),
(6) thienopyridyl (eg, thieno [3,2-b] pyridin-7-yl),
(7) Pyrazolopyridyl (eg, pyrazolo [1,5-) optionally substituted with an aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) a] pyridin-7-yl), or
(8) Flopridyl (eg, furo [3,2-b] pyridin-3-yl)
Is;
B
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom),
(b) a cyano group,
(c) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) or deuterium,
(d) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)) , Cyclopropyl, cyclohexyl),
(e) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atoms) or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted with deuterium,
(f) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl),
(g) a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy),
(h) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl), and (i) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl)
Phenyl optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from
(2) naphthyl,
(3) thienyl,
(4) substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) and a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) May be pyridyl,
(5) Dihydrobenzofuryl (eg, 5-dihydrobenzofuryl, 7-dihydrobenzofuryl),
(6) benzothienyl (eg, 5-benzothienyl),
(7) quinolyl (eg, 5-quinolyl) optionally substituted with a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), or
(8) benzodioxolyl (eg, 5-benzodioxolyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)
Is;
R 1 is a hydrogen atom or methyl;
R 2 is a hydrogen atom or methyl;
R 3 and R 4 are hydrogen atoms;
R 5 is a hydrogen atom or methyl;
X is an oxygen atom, —NH— or —S—;
Y is, -CH 2 - and is;
Z is an oxygen atom or —CH 2 —;
Compound (I).
［化合物Ｉ－４］
　Ａが、
　（１）（ｉ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、
　　　　（ｉｉ）シアノ基、
　　　　（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　　　　（ｉｖ）１～３個の重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～２個）の置換基で置換されていてもよいキノリル（例、８－キノリル）、
　（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、
　　　　（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、
　　　　（ｉｉｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
から選ばれる１～５個（好ましくは、１～２個）の置換基で置換されていてもよいイミダゾピリジル（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）、または
　（３）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）で置換されていてもよいピラゾロピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）
であり；
　Ｂが、
　（１）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、(b)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、および、(c)１～３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～５個（好ましくは、１～３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル、または、
　（２）ジヒドロベンゾフリル（例、５－ジヒドロベンゾフリル、７－ジヒドロベンゾフリル）
であり；
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素原子であり；
　Ｘが、酸素原子であり；
　Ｙが、－ＣＨ２－であり；
　Ｚが、酸素原子または－ＣＨ２－である；
化合物（Ｉ）。 [Compound I-4]
A is
(1) (i) a halogen atom (eg, bromine atom),
(Ii) a cyano group,
(Iii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (iv) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 deuteriums An aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl) optionally substituted with a substituent selected from a carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl)
Quinolyl (eg, 8-quinolyl) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 2) substituents selected from
(2) (i) a halogen atom (eg, bromine atom),
(Ii) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl),
(Iii) from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (iv) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) Aromatic heterocyclic group optionally substituted with selected substituent (eg, pyrazolyl)
An imidazopyridyl (eg, imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) optionally substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 2) substituents selected from: (3) Pyrazolopyridyl (eg, pyrazolo [1,5-a] pyridine) optionally substituted with an aromatic heterocyclic group (eg, pyrazolyl) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) -7-Ile)
Is;
B
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)) 1 to 5 selected from (C) 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atoms) or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted with deuterium. Phenyl (optionally substituted with 1 to 3 substituents), or
(2) Dihydrobenzofuryl (eg, 5-dihydrobenzofuryl, 7-dihydrobenzofuryl)
Is;
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen atoms;
X is an oxygen atom;
Y is, -CH 2 - and is;
Z is an oxygen atom or —CH 2 —;
Compound (I).
　化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１～１４９の化合物が挙げられる。
　なかでも、
　4-(4-メトキシフェニル)-6-(((5-メチルキノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例１）、
　4-(4-メトキシフェニル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例２）、
　4-(4-メトキシフェニル)-6-[(キノリン-8-イルオキシ)メチル]モルホリン-3-オン（実施例３および実施例４）、
　(6S)-4-(4-クロロフェニル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例５）、
　(6S)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン（実施例７）、
　1-(4-メトキシフェニル)-5-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)ピペリジン-2-オン（実施例８）、
　(6S)-6-((イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルオキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン（実施例９）、
　6-(((5-ブロモキノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン（実施例１１）、
　4-(4-メトキシフェニル)-6-(((5-(1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例１４）、
　(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン（実施例５４）、
　8-(((2S)-4-(4-((2H3)メチルオキシ)フェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-カルボニトリル（実施例５５）、
　(6S)-6-(((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン（実施例５６）、
　4-(4-((2H3)メチルオキシ)フェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例５７）、
　(6S)-6-((ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン（実施例５８）、
　(6S)-4-(4-((2H3)メチルオキシ)フェニル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例５９）、
　(6S)-6-(((5-(1-(2H3)メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン-3-オン（実施例６０）、
　(6S)-6-(((5-(1-(2H3)メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン（実施例６１）、
　(6S)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-(((5-(1-(2H3)メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例６２）、
　8-(((2S)-5-オキソ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-カルボニトリル（実施例６３）、
　4-(4-メトキシフェニル)-6-((ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例６４）、
　(6S)-6-(((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン-3-オン（実施例６５）、
　(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)モルホリン-3-オン（実施例６６）、
　(6S)-4-(2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例６７）、
　(6S)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例６８）、
　(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン-3-オン（実施例６９）、
　(6S)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例７０）、
　(6S)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例７１）、
　(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン（実施例７３）、
　(6S)-4-(4-メトキシフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例８０）、
　(6S)-4-(4-メトキシフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例８４）、
　(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-フェニルモルホリン-3-オン（実施例１３６）、
　(6S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例１３８）、
　(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)-4-フェニルモルホリン-3-オン（実施例１４４）、
　(6S)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例１４５）、
　(6S)-4-(4-フルオロフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例１４６）、
　(6S)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例１４７）、
　(6S)-4-(3-メチルフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例１４８）および
　6-(((5-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン（実施例１４９）
が好ましく、とりわけ、
　(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン（実施例５４）、
　(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン（実施例７３）、
　(6S)-4-(4-メトキシフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例８０）、
　(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)-4-フェニルモルホリン-3-オン（実施例１４４）および
　(6S)-4-(4-フルオロフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例１４６）
が好ましく、特に、
　(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン（実施例５４）、
　(6S)-4-(4-メトキシフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例８０）および
　(6S)-4-(4-フルオロフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン（実施例１４６）
が好ましい。 Specific examples of compound (I) include, for example, the compounds of Examples 1 to 149.
Above all,
4- (4-methoxyphenyl) -6-(((5-methylquinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (Example 1),
4- (4-methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (Example 2),
4- (4-methoxyphenyl) -6-[(quinolin-8-yloxy) methyl] morpholin-3-one (Example 3 and Example 4),
(6S) -4- (4-Chlorophenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (Example 5),
(6S) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (Example 7),
1- (4-methoxyphenyl) -5-((quinolin-8-yloxy) methyl) piperidin-2-one (Example 8),
(6S) -6-((imidazo [1,2-a] pyridin-8-yloxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one (Example 9),
6-(((5-bromoquinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one (Example 11),
4- (4-methoxyphenyl) -6-(((5- (1H-pyrazol-4-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (Example 14),
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholine-3 -On (Example 54),
8-(((2S) -4- (4-(( 2 H 3 ) methyloxy) phenyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methoxy) quinoline-4-carbonitrile (Example 55),
(6S) -6-(((4- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl) oxy) methyl) -4- (4- (tri Fluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (Example 56),
4- (4-(( 2 H 3 ) methyloxy) phenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholine-3 -On (Example 57),
(6S) -6-((pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yloxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (Example 58),
(6S) -4- (4-(( 2 H 3 ) methyloxy) phenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (Example 59),
(6S) -6-(((5- (1- ( 2 H 3 ) Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) Phenyl) morpholin-3-one (Example 60),
(6S) -6 - ((( 5- (1- (2 H 3) methyl -1H- pyrazole-3 -yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) Phenyl) morpholin-3-one (Example 61),
(6S) -4- (2-Chloro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -6-(((5- (1- ( 2 H 3 ) methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinoline-8- Yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (Example 62),
8-(((2S) -5-oxo-4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-2-yl) methoxy) quinoline-4-carbonitrile (Example 63),
4- (4-methoxyphenyl) -6-((pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yloxy) methyl) morpholin-3-one (Example 64),
(6S) -6-(((4- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl) oxy) methyl) -4- (4- (tri Fluoromethyl) phenyl) morpholin-3-one (Example 65),
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (2,2,2-trifluoroethyl ) Phenyl) morpholin-3-one (Example 66),
(6S) -4- (2-Fluoro-4- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinoline-8 -Yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (Example 67),
(6S) -4- (2-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one (Example 68),
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholine-3 -On (Example 69),
(6S) -4- (2-Chloro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one (Example 70),
(6S) -4- (2-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (Example 71),
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (tri Fluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (Example 73),
(6S) -4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one (Example 80),
(6S) -4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one Example 84),
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4-phenylmorpholin-3-one (Example 136),
(6S) -4- (2,4-Difluorophenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (Example 138),
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) -4-phenylmorpholine-3- ON (Example 144),
(6S) -4- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] Pyridin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (Example 145),
(6S) -4- (4-Fluorophenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one (Example 146),
(6S) -4- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholine-3 -On (Example 147),
(6S) -4- (3-Methylphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one Example 148) and 6-(((5-cyclopropylimidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one (Example 149)
Are preferred, especially
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholine-3 -On (Example 54),
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (tri Fluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (Example 73),
(6S) -4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one (Example 80),
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) -4-phenylmorpholine-3- ON (Example 144) and (6S) -4- (4-Fluorophenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridine- 8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (Example 146)
Are preferred, in particular
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholine-3 -On (Example 54),
(6S) -4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one (Example 80) and (6S) -4- (4-fluorophenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2 -a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (Example 146)
Is preferred.
　本発明に係る化合物（Ｉ）の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当該分野で周知の方法にしたがって製造することができる。 The general synthesis method of the compound (I) according to the present invention is shown below. All of the starting materials and reaction reagents used in these syntheses are commercially available or can be prepared according to methods well known in the art using commercially available compounds.
　実施例に記載の化合物は、概ねこれらに従って合成したが、特にこれらの方法に限定されるものではない。化合物の製造にあたり利用可能な反応溶媒、塩基、パラジウム触媒、およびホスフィン配位子を下記に記載した。一般合成法においては、それらの中でも好ましいものを提示したが、特にそれらに限定されるものではない。
（１）反応溶媒：ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等。
（２）塩基：金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、ナトリウム２－メチルブタン－２－オラート、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、２，６－ルチジンなど）、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等。
（３）カップリング反応に使用する触媒：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅等。
（４）ホスフィン配位子：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｓ－Ｐｈｏｓ、Ｘ－Ｐｈｏｓ、ＤＰＰＦ、ｔ－Ｂｕ３Ｐ、トリスｏ－トリルホスフィン、Ｒｕ－Ｐｈｏｓ等。 The compounds described in the examples were synthesized generally according to these, but are not particularly limited to these methods. Reaction solvents, bases, palladium catalysts, and phosphine ligands that can be used in the production of the compounds are described below. In the general synthesis method, preferable ones are shown, but the present invention is not particularly limited to them.
(1) Reaction solvent: DMF, NMP, DMA, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Examples, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water, and mixed solvents thereof.
(2) Base: metal hydride (eg, sodium hydride), metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonate (eg, sodium carbonate) Potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium t-butoxide, sodium 2-methylbutane-2-olate, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, Metal sodium, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, etc.), alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
(3) Catalyst used for coupling reaction: Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (dppf), PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 , PdCl 2 , iodide Copper, copper bromide, copper chloride, copper acetate, etc.
(4) Phosphine ligand: PPh 3 , BINAP, Xantphos, S-Phos, X-Phos, DPPF, t-Bu 3 P, Tris o-tolylphosphine, Ru-Phos and the like.
　本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法などにより得られる。反応式中の化合物の各記号は、前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。なお、以下の反応式の構造はラセミ体で表記されているが、光学活性な出発物質を用いる、あるいは、いずれかの段階において光学分割して得られる光学活性体を用い以下同様の工程を行うことで、化合物（Ｉ）の光学活性体を得ることができる。また、化合物（Ｉ）のラセミ体を光学分割することでも光学活性体を得ることができる。
　必要であれば、式中いずれの工程においても適切な保護－脱保護を行うことができる。
　式中の化合物が市販されている場合、市販品をそのまま用いることもできる。また、式中の化合物が自体公知の化合物である場合、その製造法は省略する場合がある。
　化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の構造は、化合物（Ｉ）の構造に包含される。 Compound (I) of the present invention can be obtained, for example, by the method shown by the following reaction formula or a method analogous thereto. Each symbol of the compound in the reaction formula has the same meaning as described above. In addition, the compound in a formula also includes the case where it forms the salt, As such a salt, the thing similar to the salt of compound (I) etc. are mentioned, for example. In addition, the compound obtained in each step can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method. , Extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, distillation, chromatography, and other separation means. The structure of the following reaction formula is expressed in racemic form, but the same process is performed using an optically active starting material or an optically active substance obtained by optical resolution at any stage. Thus, an optically active form of compound (I) can be obtained. An optically active substance can also be obtained by optical resolution of the racemate of compound (I).
If necessary, appropriate protection-deprotection can be performed at any step in the formula.
When the compound in a formula is marketed, a commercial item can also be used as it is. In addition, when the compound in the formula is a compound known per se, its production method may be omitted.
The structures of compounds (Ia), (Ib) and (Ic) are included in the structure of compound (I).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　式中、ＸａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲン原子を；Ｘ１はＸの定義においてＸが－ＣＲａＲｂ－以外の場合を；Ｙ１はＹの定義においてＹが－ＣＲａＲｂ－の場合を；Ｃは環Ａ上の置換基の定義に含まれるメチル、ピラゾリル等を；Ａａは環Ａの定義において環ＡがＸａまたはＣを置換基として有する場合を；その他各記号は上記と同意義を表す。 In the formula, X a represents a halogen atom such as F, Cl, Br, or I; X 1 represents a case where X is other than —CR a R b — in the definition of X; Y 1 represents Y in the definition of Y—CR in the case of a R b- ; C represents methyl, pyrazolyl, etc. included in the definition of substituent on ring A; A a represents the case in which ring A has X a or C as a substituent in the definition of ring A; Other symbols have the same meaning as above.
　また、以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行うことができる。
　各工程において、必要に応じて塩基を用いることがある。
　各工程は、必要に応じて、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行ってもよい。
　各工程は、必要に応じて、マイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
　各工程は、特に記載がない場合は、反応温度は、通常、０℃～２００℃で、反応時間は、約０．１～約１００時間で行うことができる。 Moreover, each process described below can be performed without solvent or by dissolving or suspending in an appropriate solvent.
In each step, a base may be used as necessary.
Each step may be performed under an atmosphere of nitrogen, argon, or the like as necessary.
You may perform each process under microwave irradiation as needed.
Unless specifically stated, each step can be performed usually at a reaction temperature of 0 ° C. to 200 ° C. and a reaction time of about 0.1 to about 100 hours.
　以下、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）の製造方法を説明する。 Hereinafter, the production methods of the compounds (I), (Ia), (Ib), and (Ic) will be described.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、各記号は上記と同意義を表す。）
［工程１］
　化合物（Ｉ）は、化合物（１－１）および（１－２）を用いたカップリング反応によって製造することができる。
　本反応は、例えば、塩基と、パラジウム試薬または銅試薬とを用いて行われる。必要に応じて、リガンドを用いてもよい。
　この反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。 (In the formula, each symbol is as defined above.)
[Step 1]
Compound (I) can be produced by a coupling reaction using compounds (1-1) and (1-2).
This reaction is performed using, for example, a base and a palladium reagent or a copper reagent. A ligand may be used as necessary.
Examples of the base used in this reaction include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tripotassium phosphate, triethylamine, pyridine and the like.
　パラジウム試薬としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トランス－ジクロロビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体等が挙げられる。 Examples of the palladium reagent include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), trans-dichlorobis (tri- o-Tolylphosphine) palladium (II), palladium (II) trifluoroacetate, palladium (II) acetate, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex and the like.
　銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅、酢酸銅等が挙げられる。 Examples of the copper catalyst include copper iodide, copper bromide, copper chloride, copper acetate and the like.
　リガンドとしては、例えば、ホスフィンリガンド（トリフェニルホスフィン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，－４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）等）や、シクロヘキシル－１，２－ジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキシル－１，２－ジアミン、あるいは、ピコリン酸等が挙げられる。 Examples of the ligand include phosphine ligands (triphenylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphine). Fino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′, 6′-dimethoxy-1,1′-biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′,-4 ′, 6′-triisopropyl-1, 1′-biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, tri-tert-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, (9,9-Dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis (diph Sulfonyl phosphine) etc.) or, cyclohexyl-1,2-diamine, N, N'-dimethyl-cyclohexyl-1,2-diamine or, like picolinic acid.
　この反応は、溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン、アセトン、ジメチルスルホキシド等）中で行うことができる。
　この反応では、原料化合物（１－１）に対して、化合物（１－２）の量は、通常、約０．５～約１０当量、好ましくは、約１～約５当量であり、塩基の量は、通常、約０．１～約１００当量、好ましくは、約１～約５当量であり、パラジウム試薬または銅試薬の量は、通常、約０．０１～約２当量、好ましくは、約０．０１～約０．５当量であり、リガンドの量は、通常、約０．０１～約２当量、好ましくは、約０．０１～約０．５当量である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、５０℃～１５０℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．５～約５０時間である。 This reaction is carried out using a solvent (for example, water, methanol, ethanol, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2- Pyrrolidinone, acetone, dimethyl sulfoxide, etc.).
In this reaction, the amount of compound (1-2) is usually about 0.5 to about 10 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents, relative to the starting compound (1-1). The amount is usually about 0.1 to about 100 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents, and the amount of palladium reagent or copper reagent is usually about 0.01 to about 2 equivalents, preferably about The amount of the ligand is usually about 0.01 to about 2 equivalents, preferably about 0.01 to about 0.5 equivalents. The reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C. The reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 50 hours.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｘｂはメタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、ブロモ基等の脱離基を；その他各記号は上記と同意義を表す。）
［工程２］
　化合物（２－２）は、化合物（２－１）の水酸基を脱離基Ｘｂへ変換する反応により製造できる。例えば、Ｘｂがメタンスルホニルオキシ基の場合、化合物（２－１）とメタンスルホニルクロリドとの反応によって、対応する化合物（２－２）が得られる。メタンスルホニルクロリドの使用量は、化合物（２－１）に対し、通常０．１～１００当量、好ましくは１～５当量である。
　この反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン等）存在下で行うことができる。
　あるいは、化合物（２－２）は、式５によって製造される化合物（５－５）に対し、工程２、および工程１を行うことによっても製造することができる。 (In the formula, Xb represents a leaving group such as a methanesulfonyloxy group, a paratoluenesulfonyloxy group, and a bromo group; other symbols are as defined above.)
[Step 2]
Compound (2-2) can be produced by a reaction in which the hydroxyl group of compound (2-1) is converted to leaving group Xb . For example, when Xb is a methanesulfonyloxy group, the corresponding compound (2-2) is obtained by reacting the compound (2-1) with methanesulfonyl chloride. The amount of methanesulfonyl chloride to be used is generally 0.1-100 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (2-1).
This reaction can be performed in a solvent (eg, tetrahydrofuran) in the presence of a base (eg, triethylamine).
Alternatively, compound (2-2) can also be produced by performing step 2 and step 1 on compound (5-5) produced by formula 5.
［工程３］
　化合物（Ｉａ）は、化合物（２－２）および求核試薬である化合物（２－３）を用いた置換反応によって製造することができる。
　この反応は、溶媒（水、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）中で行うことができる。この反応は必要に応じて塩基を加えても良い。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。
　この反応において、原料化合物（２－２）に対して化合物（２－３）の量は、通常、約０．５～約１０当量、好ましくは、約１～約５当量であり、塩基の量は、通常、約０．１～約１００当量、好ましくは、約１～約５当量である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、５０℃～１５０℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．５～約５０時間である。
　なお、Ｘ１が－ＮＲＸ－の場合、窒素原子は保護基を一つ有していても良い。この場合、工程３の後に脱保護反応を行う必要がある。工程３を実施中に脱保護反応が進行することもある。
　保護基としては、容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されず、例えば、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基など、また、Ｔ．　Ｗ．ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　３ｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されたもの等が挙げられる。脱保護反応は、保護基の種類によって塩基性または酸性条件を選択することができる。
　塩基性条件下の脱保護反応は、例えば、溶媒（水、メタノール、エタノール等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）存在下で行われる。
　酸性条件下の脱保護反応は、例えば、溶媒（酢酸エチル、メタノール、エタノール等）中、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸等）存在下で行われる。 [Step 3]
Compound (Ia) can be produced by a substitution reaction using compound (2-2) and compound (2-3) which is a nucleophile.
This reaction can be carried out in a solvent (water, tetrahydrofuran, toluene, N, N-dimethylformamide, etc.). In this reaction, a base may be added as necessary. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, triethylamine, diisopropylamine and the like.
In this reaction, the amount of the compound (2-3) relative to the starting compound (2-2) is usually about 0.5 to about 10 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents. Is usually about 0.1 to about 100 equivalents, preferably about 1 to about 5 equivalents. The reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C. The reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 50 hours.
In addition, when X 1 is —NR X —, the nitrogen atom may have one protective group. In this case, it is necessary to perform a deprotection reaction after step 3. The deprotection reaction may proceed during the step 3.
The protecting group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively removed, and examples thereof include an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and the like. W. and those described in green, Protective groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999, and the like. In the deprotection reaction, basic or acidic conditions can be selected depending on the kind of the protecting group.
The deprotection reaction under basic conditions is performed, for example, in a solvent (water, methanol, ethanol, etc.) in the presence of a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide).
The deprotection reaction under acidic conditions is performed in the presence of an acid (hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, etc.) in a solvent (ethyl acetate, methanol, ethanol, etc.), for example.
　化合物（１－１）の製造例として、化合物（１－１ａ）の製造法を式３に示す。化合物（１－１ａ）は、化合物（１－１）においてＸがＸ１であり、ＹがＹ１である化合物に対応し、化合物（１－１）に含まれる。 As a production example of the compound (1-1), a production method of the compound (1-1a) is shown in Formula 3. The compound (1-1a) corresponds to the compound in which X is X 1 and Y is Y 1 in the compound (1-1), and is included in the compound (1-1).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、ＸｃはＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ等の脱離基を；Ｚ１はＺの定義においてＺが－ＣＲａＲｂ－以外の場合を；Ｐ１およびＰ２はベンジル基、パラメトキシベンジル基、３，５－ジメトキシベンジル基等の保護基を；その他各記号は上記と同意義を表す。）
［工程４］
　化合物（３－３）は、化合物（３－１）および化合物（３－２）を用いたアミド化反応によって製造することができる。例えば、化合物（３－２）が酸ハライド（Ｘｃ＝Ｂｒ，Ｃｌ）の場合、本工程は溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン等）存在下で反応を行うことができる。
　化合物（３－２）の使用量は、化合物（３－１）に対し、通常０．１～１００当量、好ましくは１～５当量であり、塩基の使用量は、通常０．１～１００当量、好ましくは１～５当量である。
［工程５］
　化合物（３－４）は、化合物（３－３）の塩基を用いた閉環反応によって製造することができる。塩基としては、例えば、ｔ－ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。本工程は溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等）中で行うことができる。
　塩基の使用量は、化合物（３－３）に対し、通常０．１～１００当量、好ましくは１～５当量である。
［工程６］
　化合物（３－５）は、化合物（３－４）の選択的脱保護反応によって製造することができる。保護基Ｐ１、Ｐ２の組み合わせとしては、例えば、Ｐ１＝ベンジル基、Ｐ２＝パラメトキシベンジル基、３，５－ジメトキシベンジル基等が挙げられる。この場合、一般的な接触還元反応によって選択的にベンジル基を脱保護することができる。この反応は、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等）中、金属触媒（パラジウム炭素、二酸化白金等）および水素源（例えば、水素ガス、蟻酸、蟻酸アンモニウム等）存在下にて行うことができる。
　金属触媒の使用量は、化合物（３－４）に対し、通常０．０１～１０当量、好ましくは０．１～３当量であり、水素源の使用量は、通常大過剰量である。
　化合物（３－６）は、化合物（３－５）に対して、工程２および工程３と同様の反応を行うことによって製造することができる。
［工程７］
　化合物（１－１ａ）は、化合物（３－６）の脱保護反応によって製造することができる。例えば、Ｐ２＝パラメトキシベンジル基や３，５－ジメトキシベンジル基等の場合、この脱保護反応は、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン等）中、スルフィド類（例えば、メチルフェニルスルフィド等）および酸（例えば、トリフルオロメチル酢酸等）存在下、あるいは酸化剤（例えば、硝酸セリウムアンモニウム等）存在下にて行われる。
　スルフィド類の使用量は、化合物（３－６）に対し、通常０．１～２００当量、好ましくは１～５０当量であり、酸の使用量は、通常０．１～２００当量、好ましくは１～５０当量であり、酸化剤の使用量は、通常０．１～１００当量、好ましくは１～１０当量である。
　あるいは、化合物（１－１ａ）は、式２によって製造される化合物（２－４）に対し、工程３を行うことによっても製造することができる。 (Wherein X c represents a leaving group such as OH, Cl, Br, etc .; Z 1 represents a case where Z is other than —CR a R b — in the definition of Z; P 1 and P 2 represent a benzyl group, paramethoxy Protecting groups such as benzyl group and 3,5-dimethoxybenzyl group; other symbols are as defined above.)
[Step 4]
Compound (3-3) can be produced by an amidation reaction using compound (3-1) and compound (3-2). For example, when the compound (3-2) is an acid halide (X c = Br, Cl), this step can be performed in a solvent (eg, tetrahydrofuran) in the presence of a base (eg, triethylamine). .
The amount of compound (3-2) to be used is generally 0.1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (3-1), and the amount of base to be used is generally 0.1 to 100 equivalents. , Preferably 1 to 5 equivalents.
[Step 5]
Compound (3-4) can be produced by a ring closure reaction using the base of compound (3-3). Examples of the base include t-butoxy potassium, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like. This step can be performed in a solvent (for example, tetrahydrofuran or the like).
The amount of the base to be used is generally 0.1-100 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (3-3).
[Step 6]
Compound (3-5) can be produced by selective deprotection reaction of compound (3-4). Examples of the combination of protecting groups P 1 and P 2 include P 1 = benzyl group, P 2 = paramethoxybenzyl group, 3,5-dimethoxybenzyl group and the like. In this case, the benzyl group can be selectively deprotected by a general catalytic reduction reaction. This reaction can be carried out in a solvent (eg, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of a metal catalyst (palladium carbon, platinum dioxide, etc.) and a hydrogen source (eg, hydrogen gas, formic acid, ammonium formate, etc.). .
The amount of the metal catalyst to be used is generally 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 3 equivalents, relative to compound (3-4), and the amount of hydrogen source to be used is usually a large excess amount.
Compound (3-6) can be produced by reacting compound (3-5) with the same reaction as in step 2 and step 3.
[Step 7]
Compound (1-1a) can be produced by deprotecting compound (3-6). For example, when P 2 = paramethoxybenzyl group, 3,5-dimethoxybenzyl group, etc., this deprotection reaction is carried out in a solvent (eg, methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, etc.) in a sulfide (eg, methylphenyl sulfide). Etc.) and an acid (for example, trifluoromethylacetic acid, etc.), or in the presence of an oxidizing agent (for example, cerium ammonium nitrate, etc.).
The amount of sulfides to be used is generally 0.1 to 200 equivalents, preferably 1 to 50 equivalents, relative to compound (3-6), and the amount of acid to be used is generally 0.1 to 200 equivalents, preferably 1 The amount of the oxidizing agent used is usually 0.1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents.
Alternatively, compound (1-1a) can also be produced by performing step 3 on compound (2-4) produced by formula 2.
　化合物（３－１）の製造例として、化合物（３－１ａ）の製造法を式４に示す。化合物（３－１ａ）は、化合物（３－１）においてＲ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、Ｙ１が－ＣＨ２－であり、Ｚ１が酸素原子である化合物に対応し、化合物（３－１）に含まれる。 As a production example of the compound (3-1), a production method of the compound (3-1a) is shown in Formula 4. Compound (3-1a) corresponds to the compound (3-1) in which R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen atoms, Y 1 is —CH 2 —, and Z 1 is an oxygen atom. , Contained in compound (3-1).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、各記号は上記と同意義を表す。）
［工程８］
　化合物（３－１ａ）は、化合物（４－１）および化合物（４－２）の反応によって製造することができる。本工程は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等）中で行うことができる。
　化合物（４－２）の使用量は、化合物（４－１）に対し、通常０．１～１００当量、好ましくは１～１０当量である。 (In the formula, each symbol is as defined above.)
[Step 8]
Compound (3-1a) can be produced by reacting compound (4-1) and compound (4-2). This step can be performed in a solvent (for example, tetrahydrofuran or the like).
The amount of compound (4-2) to be used is generally 0.1-100 equivalents, preferably 1-10 equivalents, relative to compound (4-1).
　化合物（２－１）の製造例として、化合物（２－１ａ）、化合物（２－１ｂ）の製造法を式５、式６に示す。化合物（２－１ａ）は、化合物（２－１）においてＺがＺ１である化合物に対応し、化合物（２－１ｂ）は、化合物（２－１）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子であり、Ｙ１が－ＣＨ２－である化合物に対応し、いずれも化合物（２－１）に含まれる。 As production examples of the compound (2-1), the production methods of the compound (2-1a) and the compound (2-1b) are shown in Formula 5 and Formula 6. Compound (2-1a) corresponds to a compound in which Z is Z 1 in Compound (2-1), and Compound (2-1b) is R 1 , R 2 , R 3 , It corresponds to a compound in which R 4 and R 5 are hydrogen atoms and Y 1 is —CH 2 —, and both are included in compound (2-1).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、各記号は上記と同意義を表す。）
　化合物（２－１ａ）は、化合物（３－４）に対して工程７、工程１、および工程６と同様の反応を行うか、または化合物（５－３）に対して工程４、工程５、および工程１と同様の反応を行うことにより製造することができる。
　化合物（２－１ｂ）は、化合物（６－１）に対して工程１と同様の反応を行った後、工程９によって製造することができる。
　また、化合物（５－２）は、化合物（４－１）に対して工程８、工程４、および工程５と同様の反応を行うことにより製造することができる。また、化合物（３－１ａ’）は、既知の方法（Applied Catalysis, A: General, 469, 442-450; 2014）に準じて製造することもできる。 (In the formula, each symbol is as defined above.)
Compound (2-1a) reacts with compound (3-4) in the same manner as in Step 7, Step 1, and Step 6, or with Compound (5-3) in Step 4, Step 5, And it can manufacture by performing reaction similar to the process 1. FIG.
Compound (2-1b) can be produced according to Step 9 after subjecting compound (6-1) to the same reaction as in Step 1.
Compound (5-2) can be produced by reacting compound (4-1) in the same manner as in Step 8, Step 4, and Step 5. Compound (3-1a ′) can also be produced according to a known method (Applied Catalysis, A: General, 469, 442-450; 2014).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、各記号は上記と同意義を表す。）
［工程９］
　化合物（２－１ｂ）は、化合物（６－２）のエステル基の官能基変換によって製造することができる。例えば、本反応はアルカリ金属水素化ホウ素（例えば、水素化ホウ素リチウム等）を用いて溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等）中で行うことができる。
　アルカリ金属水素化ホウ素の使用量は、化合物（６－２）に対し、通常０．１～３０当量、好ましくは１～５当量である。
　いずれの場合にも、さらに所望により、いずれかの工程、あるいは化合物（１－２）、または化合物（２－３）などに公知の保護反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、シクロアルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、フルオロ化反応、ブロモ化反応、金属交換反応、求核付加反応、加水分解反応、脱炭酸反応、脱水酸基反応、炭素鎖延長反応または置換基交換反応等を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせることにより、別の化合物（Ｉ）を合成することができる。 (In the formula, each symbol is as defined above.)
[Step 9]
Compound (2-1b) can be produced by functional group conversion of the ester group of compound (6-2). For example, this reaction can be carried out in a solvent (eg, tetrahydrofuran) using an alkali metal borohydride (eg, lithium borohydride).
The amount of alkali metal borohydride to be used is generally 0.1-30 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (6-2).
In any case, a known protection reaction, deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, cycloaddition reaction may be carried out in any step, compound (1-2), compound (2-3) or the like, if desired. Alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, fluorination reaction, bromination reaction, metal exchange reaction, nucleophilic addition reaction, hydrolysis reaction, decarboxylation reaction, dehydroxylation reaction, carbon chain extension reaction or substituent Another compound (I) can be synthesized by performing an exchange reaction alone or in combination of two or more thereof.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、各記号は上記と同意義を表す。）
　例えば、式７で示されるように、化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｂ）と化合物（７－１）より工程１と同様の反応によって製造することができる。なお、化合物（Ｉｂ）は、上述したいずれかの方法によって製造が可能である。
　また、別の例として式８～式１０を以下に説明する。
　化合物（２－３）の合成例を示す。 (In the formula, each symbol is as defined above.)
For example, as shown in Formula 7, compound (Ic) can be produced from compound (Ib) and compound (7-1) by the same reaction as in Step 1. Compound (Ib) can be produced by any of the methods described above.
As another example, equations 8 to 10 will be described below.
A synthesis example of the compound (2-3) is shown.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｐ１、Ｐ３およびＰ４は異なる保護基を；Ｒ６は置換されていても良いＣ１－６アルキル基を表す。）
［工程１０］
　化合物（８－１）は、化合物（２－３ｂ）の保護反応によって製造することができる。保護基としては、容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されず、例えば、アセチル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジル基、３，５－ジメトキシベンジル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基など、また、Ｔ．　Ｗ．ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　３ｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されたもの等が挙げられる。
　例えば、Ｐ３＝パラメトキシベンジル基や３，５－ジメトキシベンジル基等の場合、この保護反応は、溶媒（例えば、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン等）中、塩基（例えば、炭酸カリウム等）存在下、ベンジルハライド類と反応させることにより行われる。
　塩基の使用量は、化合物（２－３ｂ）に対し、通常０．１～２００当量、好ましくは１～５０当量であり、ベンジルハライド類の使用量は、通常０．１～２００当量、好ましくは１～５０当量である。 (Wherein P 1 , P 3 and P 4 represent different protecting groups; R 6 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group.)
[Step 10]
Compound (8-1) can be produced by a protection reaction of compound (2-3b). The protecting group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively removed. For example, acetyl group, t-butoxycarbonyl group, benzyl group, benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyl group, 3, 5 -Dimethoxybenzyl group, t-butyldimethylsilyl group and the like; W. and those described in green, Protective groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999, and the like.
For example, when P 3 = paramethoxybenzyl group, 3,5-dimethoxybenzyl group, etc., this protection reaction is carried out in a solvent (eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in a base (eg, potassium carbonate). It is carried out by reacting with benzyl halides in the presence.
The amount of base used is usually 0.1 to 200 equivalents, preferably 1 to 50 equivalents, relative to compound (2-3b), and the amount of benzyl halides used is usually 0.1 to 200 equivalents, preferably 1 to 50 equivalents.
　化合物（８－４）は、化合物（８－１）に対して工程１および工程７と同様の反応を行うことにより製造することができる。
［工程１１］
　化合物（８－６）および（８－６’）は、化合物（８－４）に対してアルキルハライド（８－５）を用いて、工程１０の例と同様の反応を行うことにより製造することができる。また、アルキルハライド（８－５）以外にも一般的に用いられるアルキル化剤（例えば、クロロジフルオロ酢酸　ナトリウム等）を用いることもできる。 Compound (8-4) can be produced by reacting compound (8-1) in the same manner as in Step 1 and Step 7.
[Step 11]
Compounds (8-6) and (8-6 ′) are produced by carrying out the same reaction as in Step 10 using alkyl halide (8-5) for compound (8-4). Can do. In addition to the alkyl halide (8-5), a generally used alkylating agent (for example, sodium chlorodifluoroacetate) can also be used.
　化合物（２－３ｃ）および（２－３ｃ’）は、化合物（８－６）に対して工程３で述べた脱保護と同様の反応を行うことにより製造することができる。また、位置異性体（（８－６）と（８－６’）および（２－３ｃ）と（２－３ｃ’））はいずれの段階で単離してもよい。
［工程１２］
　化合物（８－９）は、化合物（８－７）と化合物（８－８）の環化反応によって製造することができる。この反応は、溶媒（例えば、エタノール等）中、加熱することにより行われる。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、５０℃～１５０℃である。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．５～約１０時間である。 Compounds (2-3c) and (2-3c ′) can be produced by subjecting compound (8-6) to a reaction similar to the deprotection described in Step 3. The regioisomers ((8-6) and (8-6 ′) and (2-3c) and (2-3c ′)) may be isolated at any stage.
[Step 12]
Compound (8-9) can be produced by cyclization reaction of compound (8-7) and compound (8-8). This reaction is performed by heating in a solvent (for example, ethanol or the like). The reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 50 ° C. to 150 ° C. The reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 10 hours.
　化合物（２－３ｃ’’）は、化合物（８－９）に対して工程１および工程６と同様の反応を行うことにより製造することができる。
　このようにして製造した化合物（２－３ｃ、２－３ｃ’、２－３ｃ’’）を式２や式３に適用するなどして別の化合物（Ｉ）を合成することができる。
　化合物（１－２）の合成例を示す。 Compound (2-3c ″) can be produced by reacting compound (8-9) in the same manner as in Step 1 and Step 6.
Another compound (I) can be synthesized by, for example, applying the compound (2-3c, 2-3c ′, 2-3c ″) thus prepared to Formula 2 or Formula 3.
A synthesis example of the compound (1-2) will be shown.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、ベンゼン環はさらに置換されていても良い；Ｘａは上記と同意義を表す。）
［工程１３］
　化合物（９－２）は、化合物（９－１）に対して、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等）中、テトラブチルアンモニウムフルオリド存在下、トリフルオロメチルトリメチルシランで処理することにより製造することができる。
　テトラブチルアンモニウムフルオリドの使用量は、化合物（９－１）に対し、通常０．０１～１０当量、好ましくは０．１～１当量である。
　トリフルオロメチルトリメチルシランの使用量は、化合物（９－１）に対し、通常０．１～１００当量、好ましくは１～５当量である。
［工程１４］
　化合物（１－２ａ）は、化合物（９－２）に対して、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等）中、１，１’－チオカルボニルジイミダゾールで処理した後、反応溶液を濃縮して溶媒（例えば、トルエン等）に溶解させ、２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）存在下、トリブチルスズヒドリドで処理することにより製造することができる。
　１，１’－チオカルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物（９－２）に対し、通常０．１～１００当量、好ましくは１～５当量である。
　２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）の使用量は、化合物（９－２）に対し、通常０．０１～１０当量、好ましくは０．１～１当量である。
　トリブチルスズヒドリドの使用量は、化合物（９－２）に対し、通常０．１～１００当量、好ましくは１～５当量である。 (In the formula, the benzene ring may be further substituted; Xa is as defined above.)
[Step 13]
Compound (9-2) can be produced by treating compound (9-1) with trifluoromethyltrimethylsilane in the presence of tetrabutylammonium fluoride in a solvent (eg, tetrahydrofuran). .
The amount of tetrabutylammonium fluoride to be used is generally 0.01-10 equivalents, preferably 0.1-1 equivalent, relative to compound (9-1).
The amount of trifluoromethyltrimethylsilane to be used is generally 0.1-100 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (9-1).
[Step 14]
Compound (1-2a) is prepared by treating compound (9-2) with 1,1′-thiocarbonyldiimidazole in a solvent (eg, tetrahydrofuran), and then concentrating the reaction solution to obtain a solvent (eg, , Toluene, etc.) and treated with tributyltin hydride in the presence of 2,2′-azobis (isobutyronitrile).
The amount of 1,1′-thiocarbonyldiimidazole to be used is generally 0.1-100 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (9-2).
The amount of 2,2′-azobis (isobutyronitrile) to be used is generally 0.01-10 equivalents, preferably 0.1-1 equivalents, relative to compound (9-2).
The amount of tributyltin hydride to be used is generally 0.1-100 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (9-2).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、ベンゼン環はさらに置換されていても良い；Ｘａは上記と同意義を表す。）
　化合物（１－２ｂ）は、化合物（１０－１）に対して、工程１１と同様の反応を行うことにより製造することができる。
　式９や式１０のようにして製造した化合物（１－２ａ、１－２ｂ）を式１や式５、式６に適用するなどして別の化合物（Ｉ）を合成することができる。 (In the formula, the benzene ring may be further substituted; Xa is as defined above.)
Compound (1-2b) can be produced by reacting compound (10-1) in the same manner as in Step 11.
Another compound (I) can be synthesized by applying the compound (1-2a, 1-2b) produced by the formula 9 or 10 to the formula 1, the formula 5 or the formula 6.
　化合物（Ｉ）は、公知またはそれに準じる方法を用いて、光学分割して、光学活性体である化合物（Ｉ）とすることもできる。光学分割の方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。「分別再結晶法」としては、ラセミ体と光学活性な化合物〔例、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－１－フェネチルアミン、（－）－１－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシン等）とで塩を形成させ、これを分別再結晶法などによって分離し、所望により中和工程に付し、フリーの光学異性体を得る方法が挙げられる。「キラルカラム法」としては、ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）に付す方法が挙げられる。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（トーソー社製）またはダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムにラセミ体を添加し、水、緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、ヘキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン、トリエチルアミンなど）、またはこれらの混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方法が挙げられる。例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸ　ＣＢ（ジーエルサイセンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する方法が挙げられる。「ジアステレオマー法」としては、ラセミ体および光学活性な試薬を反応させてジアステレオマーの混合物を得、次いで通常の分離手段（例、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）により一方のジアステレオマーを得た後、化学反応（例、酸加水分解反応、塩基性加水分解反応、加水素分解反応等）に付して光学活性な試薬部位を切り離し、目的とする光学異性体を得る方法が挙げられる。該「光学活性な試薬」としては、例えば、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸などの光学活性な有機酸；（１Ｒ－エンド）－２－（クロロメトキシ）－１，３，３－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの光学活性なアルコキシメチルハライドなどが挙げられる。 Compound (I) can also be optically resolved to compound (I) which is an optically active substance using a known method or a method analogous thereto. Examples of the optical resolution method include methods known per se, such as a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, and the like. The “fractional recrystallization method” includes racemates and optically active compounds [eg, (+)-mandelic acid, (−)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (−)-tartaric acid, (+)-1 -Phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.) to form a salt, which is separated by fractional recrystallization, etc., and optionally subjected to a neutralization step, free The method of obtaining the optical isomer of this is mentioned. Examples of the “chiral column method” include a method in which a racemate or a salt thereof is applied to an optical isomer separation column (chiral column). For example, in the case of liquid chromatography, a racemate is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Corporation), and water, buffer solution (eg, phosphate buffer solution), organic solvent (eg, hexane) , Ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, triethylamine, etc.) or a mixed solvent thereof to separate optical isomers. For example, in the case of gas chromatography, a separation method using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences) can be mentioned. In the “diastereomer method”, a racemic mixture and an optically active reagent are reacted to obtain a mixture of diastereomers, and then one diastereomer is obtained by a usual separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography method, etc.). After obtaining the polymer, it is subjected to a chemical reaction (eg, acid hydrolysis reaction, basic hydrolysis reaction, hydrogenolysis reaction, etc.) to cleave the optically active reagent site to obtain the desired optical isomer. Can be mentioned. Examples of the “optically active reagent” include optically active organic acids such as MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid] and (−)-menthoxyacetic acid; (1R-endo) -2 And optically active alkoxymethyl halides such as-(chloromethoxy) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane.
　以上の方法によって得られる化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法またはそれに準じる方法（例えば、中和等）によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法またはそれに準じる方法により、遊離体、または他の塩に変換することができる。 The compound (I) obtained by the above method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like. When compound (I) is obtained in a free form, it can be converted into a salt by a method known per se or a method analogous thereto (for example, neutralization etc.), and conversely when it is obtained as a salt It can be converted into a free form or other salt by a known method or a method analogous thereto.
　化合物（Ｉ）に異性体が存在する場合は、このような異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。 In the case where isomers exist in compound (I), such isomers can be obtained as single products by synthetic methods and separation methods known per se (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.). it can.
　化合物（Ｉ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　化合物（Ｉ）の塩は、好ましくは無機酸（好ましくは、塩酸）または有機酸（好ましくは、トリフルオロ酢酸）との塩である。 As the salt in compound (I), a pharmacologically acceptable salt is preferable. Examples of such a salt include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, and an organic acid. And salts with basic or acidic amino acids.
Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt.
Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid.
Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
The salt of compound (I) is preferably a salt with an inorganic acid (preferably hydrochloric acid) or an organic acid (preferably trifluoroacetic acid).
　化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。 Compound (I) may be used as a prodrug. A prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) by hydrolysis or the like due to gastric acid or the like.
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。 Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.); Compounds in which the hydroxy group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, the hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated , Alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.); Compounds in which the boxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group of the compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxy Carbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, etc.) Can be mentioned. These compounds can be produced from compound (I) by a known method. The prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
　また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆ）等で標識されていてもよい。
　同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography、PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
　また、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよく、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。さらに、化合物（Ｉ）は、重水素変換体であってもよい。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、幾何異性体等の異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。 Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, 11 C, 18 F) or the like.
Compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
Compound (I) may be an anhydride, a hydrate, a solvate, or a solvate. Further, compound (I) may be a deuterium converter.
Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a crystal form mixture. The crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt. Here, a co-crystal or co-crystal salt is composed of two or more unique solids at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity and stability). Means crystalline material. The cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
When compound (I) contains an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, a geometric isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is combined with compound (I). Is included.
　本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（精神分裂病）、神経症、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン－ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、学習障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、片頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、胃腸障害（下痢など）、便秘、術後イレウス、
（７）子宮内膜症、子宮筋腫（平滑筋腫）および月経過多、腺筋症、原発性および続発性の月経困難症（性交疼痛症、排便困難症、および慢性骨盤痛の症状を含む）、慢性骨盤痛症候群、思春期早発症、子宮頸部熟化、乳癌、結腸癌、家族性大腸ポリポーシス、結腸直腸腺腫、子宮体癌、前立腺癌、肺癌、睾丸癌、胃癌、黄斑変性症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、発熱またはリウマチ熱と関連する炎症、インフルエンザまたは他のウイルス感染、風邪、腰痛および頸部痛、骨痛、分娩後疼痛、歯痛、捻挫および筋挫傷（strains）、筋炎、神経痛、線維筋痛、滑膜炎、関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患、痛風および強直性脊椎炎、滑液包炎、放射線および腐食性化学薬品（corrosive chemical）による傷害を含む熱傷、日焼け、外科的および歯科的処置後の疼痛、骨折、免疫および自己免疫疾患、臓器移植、細胞悪性形質転換または転移性腫瘍増殖、糖尿病性網膜症、腫瘍血管形成、早期分娩、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息または好酸球関連障害、高グロブリン血症、キャッスルマン病、骨髄腫、パジェット病、胃炎、局所性腸炎、低プロトロンビン血症、血友病、腎疾患、閉塞性血管疾患、皮膚疾患（例えば湿疹または乾癬など）、胃腸管障害（例えばアフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎（gastritis varialoforme）、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、または胃腸逆流疾患（gastrointestinal reflex disease）など）、炎症性要素を有する他の状態、例えば血管疾患、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症（myaesthenia gravis）、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、心筋虚血、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群、血小板機能異常（例えば閉塞性血管疾患など）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解症、歯周炎、歯肉炎、骨関節炎、骨減少症、癌悪液質、腱炎および滑液包炎、心血管疾患、心筋虚血、機能性または器質性静脈不全、静脈瘤療法（varicose therapy）、痔核、動脈圧の著しい低下と関連するショック状態（例えば敗血症ショックなど）、ビタミン欠乏症、脳卒中、心停止、肺バイパス（pulmonary bypass）、または脊髄損傷後の神経変性；耳鳴、ブドウ膜炎、川崎病、腎機能障害（例えば腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、または腎炎症候群など）、肝機能障害（肝炎、または肝硬変など）、アルコール性肝硬変、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、心疾患、硬化症、歯牙欠損、様々な浮腫、月経前緊張症、尿路結石、乏尿、高リン酸尿症、掻痒（prutitus）、蕁麻疹（urticaria）、接触皮膚炎、ウルシ皮膚炎、頻尿
等の疾患の予防・治療剤として有用である。 The compounds of the present invention are directed against mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.)
(1) Psychiatric disorders [eg, depression, major depression, bipolar depression, mood disorders, emotional disorders (seasonal emotional disorders, etc.), recurrent depression, postpartum depression, stress disorder, depressive symptoms, Gonorrhea, anxiety, generalized anxiety disorder, anxiety syndrome, panic disorder, phobia, social phobia, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress syndrome, post-traumatic stress disorder, taurette syndrome, autism , Adaptation disorder, bipolar disorder, neurosis, schizophrenia (schizophrenia), neurosis, chronic fatigue syndrome, anxiety, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, epilepsy, anxiety symptoms, uncomfortable mental state, emotional abnormalities , Emotional temperament, nervousness, fainting, sputum, decreased libido, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), psychotic major depression, refractory major depression, treatment-resistant depression],
(2) Neurodegenerative diseases [eg, mild cognitive impairment (MCI), Alzheimer's disease, Alzheimer type senile dementia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, multiple cerebral infarction dementia, frontotemporal dementia, Parkinson's type frontal Head dementia, progressive supranuclear palsy, Pick syndrome, Niemann-Pick syndrome, corticobasal degeneration, Down syndrome, vascular dementia, Parkinson's disease after encephalitis, Lewy body dementia, HIV dementia, muscle Amyotrophic spinal cord sclerosis (ALS), motor neurogenic disease (MND), Creutzfeldt-Jakob disease or prion disease, cerebral palsy, progressive supranuclear palsy, multiple sclerosis],
(3) Cognitive / memory impairment associated with aging [eg, age-related memory impairment, senile dementia],
(4) Sleep disorders [eg, intrinsic sleep disorders (eg, psychophysiological insomnia, etc.), extrinsic sleep disorders, circadian rhythm disorders (eg, time-zone change syndrome (time difference blur), shift work sleep disorders) , Irregular sleep-wake patterns, sleep phase regression syndrome, sleep phase advance syndrome, non-24-hour sleep awakening, etc., parasomnia, internal medicine or psychiatric disorders (eg, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease) , Cerebrovascular dementia, schizophrenia, depression, anxiety), sleep disorders associated with stress insomnia, insomnia, insomnia, sleep apnea syndrome]
(5) Respiratory depression caused by anesthetics, traumatic diseases, or neurodegenerative diseases,
(6) Traumatic brain injury, anorexia nervosa, eating disorders, anorexia nervosa, bulimia, other eating disorders, learning disorders, alcoholism, alcohol abuse, alcoholic amnesia, alcohol paranoia Alcoholism, alcohol withdrawal, alcoholic psychosis, alcoholism, alcoholic manic, alcoholic manic, alcohol-dependent mental disorder, alcohol psychosis, drug preference, drug phobia, drug madness, drug withdrawal, migraine, stress Headache, tension headache, diabetic neuropathy, obesity, diabetes, muscle spasm, Meniere's disease, autonomic ataxia, alopecia, glaucoma, hypertension, heart disease, tachycardia, congestive heart failure, hyperventilation, bronchial asthma, apnea , Sudden infant death syndrome, inflammatory diseases, allergic diseases, impotence, menopause, infertility, immunodeficiency symptoms due to HIV infection , Stress-induced immune deficiency syndrome, encephalomyelitis, acromegaly, incontinence, metabolic syndrome, osteoporosis, peptic ulcer, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, stress Gastrointestinal disorders, nervous vomiting, gastrointestinal disorders (such as diarrhea), constipation, postoperative ileus,
(7) Endometriosis, hysteromyoma (leiomyoma) and menorrhagia, adenomyosis, primary and secondary dysmenorrhea (including symptoms of dyspareunia, dysphagia, and chronic pelvic pain) Chronic pelvic pain syndrome, precocious puberty, cervical ripening, breast cancer, colon cancer, familial colon polyposis, colorectal adenoma, endometrial cancer, prostate cancer, lung cancer, testicular cancer, gastric cancer, macular degeneration, inflammatory Pain, neuropathic pain, cancer pain, visceral pain, nociceptive pain, chronic pain, acute pain, inflammation associated with fever or rheumatic fever, influenza or other viral infections, colds, low back and neck pain, bone Pain, postpartum pain, toothache, sprains and strains, myositis, neuralgia, fibromyalgia, synovitis, arthritis including rheumatoid arthritis, degenerative joint disease, gout and ankylosing spondylitis, bursitis, Radiation and corrosive chemicals (corros burns, sunburn, pain after surgical and dental treatment, fractures, immune and autoimmune diseases, organ transplantation, cell malignant transformation or metastatic tumor growth, diabetic retinopathy, tumor angiogenesis , Premature labor, allergic rhinitis, atopic dermatitis, asthma or eosinophil-related disorders, hyperglobulinemia, Castleman's disease, myeloma, Paget's disease, gastritis, local enteritis, hypoprothrombinemia, hemophilia , Kidney disease, obstructive vascular disease, skin disease (eg eczema or psoriasis), gastrointestinal disorders (eg aphthous ulcer, Crohn's disease, atopic gastritis, gastritis varialoforme, celiac disease, localized ileitis Irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, or gastrointestinal reflex disease), other conditions with an inflammatory component, such as vascular disease, Periarteritis, thyroiditis, aplastic anemia, Hodgkin's disease, scleroderma, myaesthenia gravis, sarcoidosis, nephrotic syndrome, Behcet's syndrome, polymyositis, myocardial ischemia, systemic lupus erythematosus, tendon Inflammation, bursitis, and Sjogren's syndrome, abnormal platelet function (eg obstructive vascular disease), hypercalcemia, hyperparathyroidism, Paget's disease, osteolysis, periodontitis, gingivitis, bone Arthritis, osteopenia, cancer cachexia, tendonitis and bursitis, cardiovascular disease, myocardial ischemia, functional or organic venous insufficiency, varicose therapy, hemorrhoids, marked reduction in arterial pressure Shock conditions (eg, septic shock), vitamin deficiency, stroke, cardiac arrest, pulmonary bypass, or neurodegeneration after spinal cord injury; tinnitus, uveitis, Saki disease, renal dysfunction (such as nephritis, especially mesangial proliferative glomerulonephritis, or nephritic syndrome), liver dysfunction (such as hepatitis or cirrhosis), alcoholic cirrhosis, amyloidosis, atherosclerosis, heart disease, Sclerosis, tooth loss, various edema, premenstrual tension, urolithiasis, oliguria, hyperphosphatemia, prutitus, urticaria, contact dermatitis, urushi dermatitis, frequent urination, etc. It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases.
　本発明の化合物は、ＥＰ２拮抗作用の他にＥＰ４（プロスタグランジンＥ２受容体サブタイプ４）拮抗作用を併せ持つものもあるが、特に、選択的ＥＰ２拮抗作用を有することが好ましい。本発明の化合物は、さらに、優れたＡβ低下作用を有することが好ましい。 The compounds of the present invention may have EP4 (prostaglandin E2 receptor subtype 4) antagonistic activity in addition to EP2 antagonistic activity, but particularly preferably have selective EP2 antagonistic activity. The compound of the present invention preferably further has an excellent Aβ lowering action.
　本発明の化合物は、優れたＥＰ２受容体拮抗作用を有し、ＥＰ２の介在による上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。 The compound of the present invention has an excellent EP2 receptor antagonistic action, and can be expected to have an excellent preventive / therapeutic effect on the above-mentioned diseases mediated by EP2.
　本発明の化合物は、特に、子宮内膜症および／またはアルツハイマー病の予防・治療（発症の遅延、進展の抑制を含む）剤として有用である。 The compound of the present invention is particularly useful as an agent for preventing or treating endometriosis and / or Alzheimer's disease (including delay of onset and suppression of progression).
　本発明の化合物は、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物（本明細書中、「本発明の医薬」と称することがある）として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。 The compound of the present invention has low toxicity (for example, it is superior as a pharmaceutical from the viewpoint of acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.), and it is used as it is as a pharmaceutical. Or a mammal (eg, human, monkey, cow, horse, etc.) as a pharmaceutical composition (sometimes referred to herein as “the pharmaceutical of the present invention”) mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or the like. Swine, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, sheep, goat, etc.) and can be safely administered orally or parenterally. “Parenteral” includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, proximal to tumor, etc. Includes direct lesion administration.
　本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状などによって異なるが、例えば、子宮内膜症および／またはアルツハイマー病の患者（成人、体重４０～８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、例えば１日０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回～３回に分けて投与することができる。 The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration route, symptoms and the like. For example, when orally administered to a patient with endometriosis and / or Alzheimer's disease (adult, body weight 40-80 kg, eg 60 kg), for example, 1 0.001 to 1000 mg / kg body weight per day, preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight per day, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight per day. This amount can be administered in 1 to 3 divided doses per day.
　本発明の医薬の剤形としては、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。 The pharmaceutical dosage form of the present invention includes tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules) ), Lozenges, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules), aerosols, film-forms (eg , Orally disintegrating film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), infusion, transdermal preparation, ointment, lotion Preparations, patches, suppositories (eg, anal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc., each of which is orally or parenterally. Safe to administer.
　前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（starting material）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。 As the above-mentioned “pharmaceutically acceptable carrier”, various organic or inorganic carriers conventionally used as starting materials are used. For example, in solid preparations, excipients, lubricants, binders and disintegrants are used, and in liquid preparations, solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, and the like Soothing agents and the like are used. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
　賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。 Preferable examples of excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light Examples thereof include anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate metasilicate.
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。 Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc and colloidal silica.
　結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。 Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
　崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。 Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
　溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。 Suitable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, and cottonseed oil.
　溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。 Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Is mentioned.
　懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。 Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone , Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
　等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。 Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol and glucose.
　緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。 Suitable examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
　無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。 Benzyl alcohol is a preferred example of the soothing agent.
　防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。 Preferable examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
　抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。 Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
　着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。 Preferred examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.), water-insoluble lake dyes (Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye) and natural dyes (eg, β-carotene, chlorophyll, bengara).
　甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。 Suitable examples of sweeteners include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
　本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。 Examples of the pharmaceutical dosage form of the present invention include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, syrups, emulsions, Oral preparations such as suspensions; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), Examples include suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), ophthalmic preparations and the like, and these are safe orally or parenterally. Can be administered.
　これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。 These preparations may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
　本発明の医薬は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。 The medicament of the present invention can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
　本発明の医薬中の本発明化合物の含量は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１～１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１～９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。 The content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention varies depending on the dosage form, administration method, carrier, etc., but the compound of the present invention is usually 0.01 to 100% (w / w), preferably By adding at a ratio of 0.1 to 95% (w / w), it can be produced according to a conventional method.
　本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用してもよい。 The compound of the present invention may be used in combination with other active ingredients (hereinafter abbreviated as concomitant drugs).
　併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
　ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム，ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ－型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５－ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５－ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ－８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ－１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ－型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等）、パーキンソン病治療薬、ＡＬＳ治療薬（リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬、EP4アンタゴニスト（例えば、WO2016/021742、WO2016/088903に記載された化合物、国際特許出願PCT/JP2016/072244に記載された化合物）
など。 Examples of the concomitant drug include the following.
Benzodiazepines (chlordiazepoxide, diazepam, potassium chlorazebuate, lorazepam, clonazepam, alprazolam, etc.), L-type calcium channel inhibitors (pregabalin, etc.), tricyclic or tetracyclic antidepressants (imipramine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, desipramine hydrochloride, Clomipramine hydrochloride, etc.), selective serotonin reuptake inhibitors (fluvoxamine maleate, floxetine hydrochloride, citalopram hydrochloride, sertraline hydrochloride, paroxetine hydrochloride, escitalopram oxalate, etc.), serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors (venlafaxine hydrochloride, hydrochloric acid) Duloxetine, desvenlafaxine hydrochloride, etc.), noradrenaline reuptake inhibitors (eg, reboxetine mesylate), mirtazapine, trazodone hydrochloride, nefazodone hydrochloride, Acid bupropion, setiptiline maleate, 5-HT 1A agonists (buspirone hydrochloride, tandospirone citrate, such as hydrochloric acid Osemozotan), 5-HT 3 antagonist (Cyamemazine, etc.), cardiac selective and no β inhibitors (propranolol hydrochloride, hydrochloride Oxyprenolol, etc.), histamine H 1 antagonists (hydroxyzine hydrochloride, etc.), schizophrenia treatments (chlorpromazine, haloperidol, sulprid, clozapine, trifluoperazine hydrochloride, fluphenazine hydrochloride, olanzapine, quetiapine fumarate, risperidone, Aripiprazole, etc.), CRF antagonists, other anxiolytics (meprobamate, etc.), tachykinin antagonists (MK-869, saleduant etc.), drugs acting on metabotropic glutamate receptors, CCK antagonists, β3 adrenergic antagonists (hydrochloric acid) Ami Gron-1 etc.), GAT-1 inhibitors (Tiagabine hydrochloride, etc.), N-type calcium channel inhibitors, Type 2 carbonic anhydrase inhibitors, NMDA glycine site agonists, NMDA antagonists (memantine, etc.), peripheral benzodiazepine receptors Body agonist, vasopressin antagonist, vasopressin V1b antagonist, vasopressin V1a antagonist, phosphodiesterase inhibitor, opioid antagonist, opioid agonist, uridine, nicotinic acid receptor agonist, thyroid hormone (T3, T4), TSH, TRH, MAO inhibitor (phenelzine sulfate, tranylcypromine sulfate, moclobemide, etc.), 5-HT 2A antagonist, 5-HT 2A inverse agonist, COMT inhibitor (entacapone, etc.), bipolar disorder treatment (lithium carbonate, Sodium valproate, lamotrigine, riluzole, ferrule Bamates, etc.), cannabinoid CB1 antagonists (such as rimonabant), FAAH inhibitors, sodium channel inhibitors, anti-ADHD drugs (methylphenidate hydrochloride, methamphetamine hydrochloride, etc.), drugs for alcoholism, drugs for autism, chronic fatigue Syndrome treatment, spasm treatment, fibromyalgia treatment, headache treatment, insomnia treatment (etizolam, zopiclone, triazolam, zolpidem, ramelteon, indiplon, etc.), smoking cessation treatment, myasthenia gravis treatment Medicine, cerebral infarction medicine, gonorrhea medicine, hypersomnia medicine, pain medicine, mood dysfunction medicine, autonomic dysfunction medicine, male and female sexual dysfunction medicine, migraine medicine, disease Gambling treatment, restless leg syndrome treatment, substance dependence treatment, alcohol-related treatment, irritable bowel syndrome treatment, Alzheimer's disease Drugs for treating dyslipidemia such as therapeutic drugs (donepezil, galantamine, memantine, etc.), Parkinson's disease drugs, ALS drugs (rilzole, etc., neurotrophic factors, etc.), cholesterol-lowering drugs , Rosuvastatin, etc.), fibrates (clofibrate, etc.), squalene synthesis inhibitors), abnormal behavioral treatments or drugs for preventing wandering due to dementia (sedatives, anxiolytics, etc.), apoptosis inhibitors, antiobesity drugs, diabetes Therapeutic agent, antihypertensive agent, antihypertensive agent, rheumatic agent (DMARD), anticancer agent, parathyroid therapeutic agent (PTH), calcium receptor antagonist, sex hormone or derivative thereof (progesterone, estradiol, estradiol benzoate, etc.) , Neuronal differentiation promoter, nerve regeneration Advances, non-steroidal anti-inflammatory drugs (meloxicam, tenoxicam, indomethacin, ibuprofen, celecoxib, rofecoxib, aspirin, indomethacin, etc.), steroids (dexamethasone, cortisone acetate, etc.), anti-cytokine drugs (TNF inhibitors, MAP kinase inhibitors, etc.) ), Antibody drugs, nucleic acids or nucleic acid derivatives, aptamer drugs, EP4 antagonists (for example, compounds described in WO2016 / 021742, WO2016 / 088903, compounds described in International Patent Application PCT / JP2016 / 072244)
Such.
　上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
　本発明化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。 Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
When the compound of the present invention is used in combination with a concomitant drug, the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of these agents. Thus, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented.
　本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。 By combining the compound of the present invention and a concomitant drug,
(1) Compared with the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone, the dose can be reduced.
(2) The drug used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.),
(3) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the treatment period can be set longer.
(4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the therapeutic effect can be sustained.
(5) By using the compound of the present invention in combination with a concomitant drug, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
　以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
　本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。 Hereinafter, the combined use of the compound of the present invention and a concomitant drug is referred to as “the combination drug of the present invention”.
When using the concomitant drug of the present invention, the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered to the subject of administration. They may be administered at the same time or may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
The administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such dosage forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug. Simultaneous administration of the two preparations obtained by the same administration by the same administration route, (3) with a time difference in the same administration route of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug (4) Simultaneous administration of two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, (5) Formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately Administration of the two types of preparations obtained by the preparation with different time intervals in different administration routes (for example, the compound of the present invention; administration in the order of the concomitant drugs, or administration in the reverse order) and the like.
　本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
　本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることがきる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。 The concomitant drug of the present invention has low toxicity. For example, the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a known method, for example, a pharmaceutical composition such as a tablet (sugar-coated tablet). , Including film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous) Administration, etc.). An injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or into an organ, or directly to a lesion.
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as a pharmaceutical material. For example, in solid preparations, excipients, lubricants, binders and disintegrants can be used. In liquid preparations, solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, and the like can be used. If necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
　併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％、好ましくは約１０～９０重量％程度である。
　また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。 The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
For example, the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
The content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
Moreover, the same content may be sufficient also when formulating the compound of this invention and a concomitant drug separately, respectively.
　本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は、通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。 The present invention is further explained in detail by the following examples, test examples and formulation examples, which are not intended to limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention.
“Room temperature” in the following examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. The ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. Unless otherwise indicated, “%” indicates “% by weight”.
In the silica gel column chromatography, when described as NH, aminopropylsilane-bonded silica gel was used. In HPLC (high performance liquid chromatography), when it was described as C18, octadecyl-bonded silica gel was used. The ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp：融点
DMF：N，N－ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
TFA: トリフルオロ酢酸
DME: 1,2-ジメトキシエタン
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート
DMSO：ジメチルスルホキシド
ORTEP：Oak Ridge Thermal-Ellipsoid Plot
BSA：ウシ血清アルブミン
HBSS：ハンクス平衡塩
HEPES：2－[4－(2－ヒドロキシエチル)－1－ピペラジニル]エタンスルホン酸
D－MEM：ダルベッコ変法イーグル培地(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)
%wet：湿重量 The following abbreviations are used in the following examples.
mp: melting point
DMF: N, N-dimethylformamide
THF: tetrahydrofuran
TFA: trifluoroacetic acid
DME: 1,2-dimethoxyethane
HATU: O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
DMSO: Dimethyl sulfoxide
ORTEP: Oak Ridge Thermal-Ellipsoid Plot
BSA: Bovine serum albumin
HBSS: Hanks balanced salt
HEPES: 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid
D-MEM: Dulbecco's Modified Eagle Medium
% wet: wet weight
　1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManagerなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。クロル基やブロモ基などを有する化合物では、同位体の分子イオンピークを記載する場合がある。
　単結晶X線構造解析は以下のようにして行った。XtaLAB P200 (株式会社リガク製) により回折データを測定した。直接法 (SIR2008) (Burla, M. C.; Caliandro, R.; Camalli, M.; Carrozzini, B.; Cascarano, G. L.; De Caro, L.; Giacovazzo, C.; Polidori, G.; Siliqi, D.; Spagna, R. SIR2008: Program for the Solution of Crystal Structures from X-ray Data; CNR Institute of Crystallography: Bari, Italy, 2007.) で初期位相を求め、full-matrix 最小二乗法(SHELXL-2014/7) (Sheldrick, G.M. Acta Cryst. A 2008, 64, 112-122.） を用いて構造を精密化した。非水素原子に非等方性温度因子を、水素原子に等方性温度因子を与えた。絶対配置は Flack パラメーター （Flack, H. D. Acta Cryst. A 1983, 39, 876-881.） に基づいて決定した。 1 H NMR (proton nuclear magnetic resonance spectrum) was measured by Fourier transform NMR. ACD / SpecManager etc. were used for the analysis. Peaks with very gentle protons such as hydroxyl groups and amino groups are not described.
MS (mass spectrum) was measured by LC / MS (liquid chromatograph mass spectrometer). As the ionization method, ESI (ElectroSpray Ionization) method or APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization) method was used. The data is the actual measurement (found). Usually, a molecular ion peak is observed, but in the case of a compound having a tert-butoxycarbonyl group (-Boc), a peak in which the tert-butoxycarbonyl group or tert-butyl group is eliminated as a fragment ion is observed. There is also. In the case of a salt, a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed. In the case of a compound having a chloro group or a bromo group, an isotope molecular ion peak may be described.
Single crystal X-ray structural analysis was performed as follows. Diffraction data was measured with XtaLAB P200 (manufactured by Rigaku Corporation). Direct method (SIR2008) (Burla, MC; Caliandro, R .; Camalli, M .; Carrozzini, B .; Cascarano, GL; De Caro, L .; Giacovazzo, C .; Polidori, G .; Siliqi, D .; Spagna, R. SIR2008: Program for the Solution of Crystal Structures from X-ray Data; CNR Institute of Crystallography: Bari, Italy, 2007.) The initial phase is obtained and the full-matrix least squares method (SHELXL-2014 / 7) (Sheldrick, GM Acta Cryst. A 2008, 64, 112-122.) To refine the structure. Anisotropic temperature factors were given to non-hydrogen atoms, and isotropic temperature factors were given to hydrogen atoms. The absolute configuration was determined based on the Flack parameter (Flack, H. D. Acta Cryst. A 1983, 39, 876-881.).
実施例１
4-(4-メトキシフェニル)-6-(((5-メチルキノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　メチルボロン酸 (30.4 mg)、6-(((5-ブロモキノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン (150 mg)、炭酸セシウム (221 mg) および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(27.6 mg) のDME(3 mL) - 水 (0.3 mL) 溶液を、マイクロウェーブ照射下100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、残渣をろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた固体を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から結晶化し、標題化合物 (69 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.61 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.84-4.04 (2H, m), 4.25-4.36 (1H, m), 4.38-4.65 (4H, m), 6.85-6.98 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.18-7.33 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 4.2 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz). Example 1
4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5-methylquinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one methylboronic acid (30.4 mg), 6-(((5-bromoquinoline-8 -Yl) oxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one (150 mg), cesium carbonate (221 mg) and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) A solution of dichloride-dichloromethane complex (27.6 mg) in DME (3 mL) -water (0.3 mL) was stirred at 100 ° C. for 2 hours under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, the residue was filtered, the filtrate was washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate). The obtained solid was crystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the title compound (69 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.61 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.84-4.04 (2H, m), 4.25-4.36 (1H, m), 4.38-4.65 (4H, m ), 6.85-6.98 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.18-7.33 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.5, 4.2 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz).
実施例２
4-(4-メトキシフェニル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　6-((ベンジルオキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン (1.25 g) のエタノール (100 mL) 溶液に、5%パラジウム炭素 (50%含水品) (125 mg) を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。この混合物に2規定塩酸-メタノール溶液(5 mL)を加え、水素雰囲気下、室温で48時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オンの粗生成物(906 mg) を得た。この粗生成物 (600 mg) およびトリエチルアミン (1.06 mL) のTHF(20 mL) 溶液に、0 ℃でメタンスルホニルクロリド(0.21 mL) のTHF(10 mL) 溶液を滴下し、同温度で40分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、溶媒を減圧下留去した。残渣に8-キノリノール (282 mg)、炭酸カリウム (806 mg) およびDMF(5 mL) を加え、120 ℃で6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた固体を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から結晶化し、標題化合物(343 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.68-3.83 (4H, m), 3.85-3.99 (1H, m), 4.23-4.44 (4H, m), 4.54 (1H, dd, J = 9.4, 4.5 Hz), 6.91-7.06 (2H, m), 7.21-7.39 (3H, m), 7.43-7.62 (3H, m), 8.32 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.87 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz). Example 2
4- (4-Methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one 6-((benzyloxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one ( To a solution of 1.25 g) in ethanol (100 mL) was added 5% palladium carbon (50% water-containing product) (125 mg), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. To this mixture was added 2N hydrochloric acid-methanol solution (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours under a hydrogen atmosphere. Insoluble matters were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of 6- (hydroxymethyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one (906 mg). To a solution of this crude product (600 mg) and triethylamine (1.06 mL) in THF (20 mL) was added dropwise a solution of methanesulfonyl chloride (0.21 mL) in THF (10 mL) at 0 ° C and stirred at the same temperature for 40 min. did. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 8-Quinolinol (282 mg), potassium carbonate (806 mg) and DMF (5 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 6 hr. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate). The obtained solid was crystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the title compound (343 mg).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.68-3.83 (4H, m), 3.85-3.99 (1H, m), 4.23-4.44 (4H, m), 4.54 (1H, dd, J = 9.4, 4.5 Hz), 6.91-7.06 (2H, m), 7.21-7.39 (3H, m), 7.43-7.62 (3H, m), 8.32 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.87 (1H, dd , J = 4.2, 1.8 Hz).
実施例３
4-(4-メトキシフェニル)-6-[(キノリン-8-イルオキシ)メチル]モルホリン-3-オン (保持時間・小)
　4-(4-メトキシフェニル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン (250 mg) を分取HPLCに付し、保持時間が小さい方の画分を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から結晶化させ、標題化合物 (106 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 3.85-4.05 (2H, m), 4.26-4.39 (1H, m), 4.39-4.56 (3H, m), 4.61 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.87-6.98 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.9, 3.0 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.39-7.51 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz). Example 3
4- (4-Methoxyphenyl) -6-[(quinolin-8-yloxy) methyl] morpholin-3-one (Retention time, small)
4- (4-Methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (250 mg) was subjected to preparative HPLC, and the fraction with the shorter retention time was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to obtain the title compound (106 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.81 (3H, s), 3.85-4.05 (2H, m), 4.26-4.39 (1H, m), 4.39-4.56 (3H, m), 4.61 (1H, d , J = 4.9 Hz), 6.87-6.98 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.9, 3.0 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.39-7.51 (3H, m), 8.14 ( 1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
実施例４
4-(4-メトキシフェニル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン (保持時間・大)
　4-(4-メトキシフェニル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン (250 mg) を分取HPLCに付し、保持時間が大きい方の画分を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から結晶化させ、標題化合物 (103 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 3.86-4.07 (2H, m), 4.28-4.38 (1H, m), 4.38-4.67 (4H, m), 6.86-7.01 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.22-7.36 (2H, m), 7.37-7.57 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.1, 1.9 Hz). Example 4
4- (4-Methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (retention time, large)
4- (4-Methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (250 mg) was subjected to preparative HPLC, and the fraction with the longer retention time was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the title compound (103 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.81 (3H, s), 3.86-4.07 (2H, m), 4.28-4.38 (1H, m), 4.38-4.67 (4H, m), 6.86-7.01 (2H , m), 7.16 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.22-7.36 (2H, m), 7.37-7.57 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.1, 1.9 Hz).
実施例５
(6S)-4-(4-クロロフェニル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン (0.090 g)、1-クロロ-4-ヨードベンゼン(0.091 g)、りん酸カリウム (0.16 g)、よう化銅(I) (0.0066 g)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.011 mL)、DMSO (3.0 mL)、およびトルエン (3.0 mL) の混合物を窒素雰囲気下マイクロウェーブ照射下140 ℃にて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し飽和食塩水で洗浄した。有機層をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサン) にて精製した。得られた固体をメタノールおよび酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(0.091 g) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88-3.97 (1H, m), 3.98-4.09 (1H, m), 4.27-4.39 (1H, m), 4.39-4.67 (4H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.4, 3.5 Hz), 7.29-7.52 (7H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz). Example 5
(6S) -4- (4-Chlorophenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (S) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (0.090 g), 1-chloro-4-iodobenzene (0.091 g), potassium phosphate (0.16 g), copper (I) iodide (0.0066 g), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2 A mixture of diamine (0.011 mL), DMSO (3.0 mL), and toluene (3.0 mL) was stirred at 140 ° C. for 1 hour under microwave irradiation in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). The obtained solid was recrystallized from methanol and ethyl acetate to give the title compound (0.091 g) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.88-3.97 (1H, m), 3.98-4.09 (1H, m), 4.27-4.39 (1H, m), 4.39-4.67 (4H, m), 7.16 (1H , dd, J = 5.4, 3.5 Hz), 7.29-7.52 (7H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
実施例６
(6S)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン-3-オン
　実施例１１の工程E、Fおよび実施例９の工程Eと同様の方法により、(6S)-6-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン、8-キノリノールおよび1-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93-4.05 (1H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 4.31-4.41 (1H, m), 4.42-4.68 (4H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 7.38-7.50 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz). Example 6
(6S) -6-((Quinolin-8-yloxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholin-3-one Example E steps F and F and Example 9 step E and In a similar manner, the title compound was obtained from (6S) -6- (hydroxymethyl) morpholin-3-one, 8-quinolinol and 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.93-4.05 (1H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 4.31-4.41 (1H, m), 4.42-4.68 (4H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 7.38-7.50 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
実施例７
(6S)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン
　(6S)-6-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン (2.00 g) およびトリエチルアミン (2.55 mL) のDMF(30 mL) 溶液に、氷冷下でメタンスルホニルクロリド (1.30 mL)を加え、同温度で45分間撹拌した。反応溶液に8-キノリノール (2.21 g) および炭酸カリウム (6.32 g) を加え、100 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン、およびメタノール/酢酸エチル) で精製して((2S)-5-オキソモルホリン-2-イル)メチル メタンスルホナート (90 mg) を得た。抽出操作後の水層を濃縮し、残渣にシリカゲルおよびメタノールを加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、(6S)-6-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オンと((2S)-5-オキソモルホリン-2-イル)メチル メタンスルホナートの混合物 (588 mg、混合比1.9:1) を得た。この混合物 (299 mg) に、1-ヨード-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(552 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (49.6 mg)、よう化銅(I) (33.2 mg)、りん酸カリウム (814 mg)、トルエン (8 mL) およびDMSO(8 mL) を加え、混合物をマイクロウェーブ照射下140 ℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた固体をメタノールと酢酸エチルの混合溶媒から結晶化し、標題化合物 (140 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89-4.00 (1H, m), 4.00-4.12 (1H, m), 4.28-4.40 (1H, m), 4.40-4.68 (4H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.4, 3.5 Hz), 7.21-7.30 (2H, m), 7.35-7.53 (5H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz). Example 7
(6S) -6-((Quinolin-8-yloxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (6S) -6- (hydroxymethyl) morpholin-3-one ( To a solution of 2.00 g) and triethylamine (2.55 mL) in DMF (30 mL) was added methanesulfonyl chloride (1.30 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 45 minutes. To the reaction solution, 8-quinolinol (2.21 g) and potassium carbonate (6.32 g) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate, the extract was washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane, and methanol / ethyl acetate) to obtain ((2S) -5-oxomorpholin-2-yl) methyl methanesulfonate (90 mg). The aqueous layer after the extraction operation was concentrated, silica gel and methanol were added to the residue, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate), and (6S) -6- (hydroxymethyl) morpholin-3-one and ((2S) -5-oxomorpholin-2-yl ) A mixture of methyl methanesulfonate (588 mg, mixing ratio 1.9: 1) was obtained. To this mixture (299 mg), 1-iodo-4- (trifluoromethoxy) benzene (552 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (49.6 mg), copper iodide (I ) (33.2 mg), potassium phosphate (814 mg), toluene (8 mL) and DMSO (8 mL) were added, and the mixture was stirred at 140 ° C. for 1 hour under microwave irradiation. The reaction mixture was filtered and the filtrate was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). The obtained solid was crystallized from a mixed solvent of methanol and ethyl acetate to give the title compound (140 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.89-4.00 (1H, m), 4.00-4.12 (1H, m), 4.28-4.40 (1H, m), 4.40-4.68 (4H, m), 7.16 (1H , dd, J = 5.4, 3.5 Hz), 7.21-7.30 (2H, m), 7.35-7.53 (5H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
実施例８
1-(4-メトキシフェニル)-5-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)ピペリジン-2-オン
A) 6-オキソピペリジン-3-カルボン酸メチル
　6-オキソピペリジン-3-カルボン酸 (500 mg) のメタノール (15 mL) 溶液に濃硫酸 (93 μL) を加え、加熱還流下10時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (202 mg) を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.95-2.10 (1H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.32-2.57 (2H, m), 2.81 (1H, dddd, J = 10.0, 7.7, 6.2, 3.9 Hz), 3.50-3.57 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.71 (1H, brs). Example 8
1- (4-Methoxyphenyl) -5-((quinolin-8-yloxy) methyl) piperidin-2-one
A) Methyl 6-oxopiperidine-3-carboxylate To a solution of 6-oxopiperidine-3-carboxylic acid (500 mg) in methanol (15 mL) was added concentrated sulfuric acid (93 μL), and the mixture was stirred with heating under reflux for 10 hr. After cooling to room temperature, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was washed with diisopropyl ether to give the title compound (202 mg) as a pale-brown solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.95-2.10 (1H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.32-2.57 (2H, m), 2.81 (1H, dddd, J = 10.0, 7.7, 6.2, 3.9 Hz), 3.50-3.57 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.71 (1H, brs).
B) 1-(4-メトキシフェニル)-6-オキソピペリジン-3-カルボン酸メチル
　実施例９の工程Eと同様の方法により、6-オキソピペリジン-3-カルボン酸メチルおよび1-ヨード-4-メトキシベンゼンから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.96-2.18 (2H, m), 2.34-2.45 (2H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.70-3.74 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.89-6.96 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m). B) Methyl 1- (4-methoxyphenyl) -6-oxopiperidine-3-carboxylate By a method similar to that in Example 9, Step E, methyl 6-oxopiperidine-3-carboxylate and 1-iodo-4-carboxylate The title compound was obtained from methoxybenzene.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.96-2.18 (2H, m), 2.34-2.45 (2H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.70-3.74 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.89-6.96 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m).
C) 5-(ヒドロキシメチル)-1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オン
　1-(4-メトキシフェニル)-6-オキソピペリジン-3-カルボン酸メチル (45.0 mg) のTHF(2 mL) 溶液に水素化ホウ素リチウム (7.45 mg) を加え、室温で8時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(26.0 mg) を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.76 (2H, m), 1.93-2.05 (1H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 2.44-2.69 (2H, m), 3.46 (1H, ddd, J = 11.9, 9.8, 2.5 Hz), 3.53-3.73 (3H, m), 3.80 (3H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz). C) THF (2 mL) of methyl 5- (hydroxymethyl) -1- (4-methoxyphenyl) piperidin-2-one 1- (4-methoxyphenyl) -6-oxopiperidine-3-carboxylate (45.0 mg) ) Lithium borohydride (7.45 mg) was added to the solution and stirred at room temperature for 8 hours. Brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (26.0 mg) as a colorless oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.55-1.76 (2H, m), 1.93-2.05 (1H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 2.44-2.69 (2H, m), 3.46 (1H , ddd, J = 11.9, 9.8, 2.5 Hz), 3.53-3.73 (3H, m), 3.80 (3H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 9.0 , 1.2 Hz).
D) (1-(4-メトキシフェニル)-6-オキソピペリジン-3-イル)メチル メタンスルホナート
　実施例１１の工程Eと同様の方法により、5-(ヒドロキシメチル)-1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-2-オンから標題化合物を得た。この化合物は単離精製せずに次の工程に用いた。
MS (ESI+): [M+H]+ 314.1. D) (1- (4-Methoxyphenyl) -6-oxopiperidin-3-yl) methyl methanesulfonate In the same manner as in Step E of Example 11, 5- (hydroxymethyl) -1- (4-methoxy The title compound was obtained from (phenyl) piperidin-2-one. This compound was used in the next step without isolation and purification.
MS (ESI +): [M + H] + 314.1.
E) 1-(4-メトキシフェニル)-5-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)ピペリジン-2-オン
　実施例１１の工程Fと同様の方法により、(1-(4-メトキシフェニル)-6-オキソピペリジン-3-イル)メチル メタンスルホナートおよび8-キノリノールから標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.90 (1H, m), 2.03-2.18 (1H, m), 2.57-2.71 (3H, m), 3.66 (1H, dd, J = 11.7, 9.3 Hz), 3.75 (3H, s), 3.76-3.83 (1H, m), 4.12-4.29 (2H, m), 6.88-6.95 (2H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J = 5.2, 3.9 Hz), 7.48-7.56 (3H, m), 8.30 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.84 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz). E) 1- (4-Methoxyphenyl) -5-((quinolin-8-yloxy) methyl) piperidin-2-one In the same manner as in Step F of Example 11, (1- (4-methoxyphenyl)- The title compound was obtained as a white solid from 6-oxopiperidin-3-yl) methyl methanesulfonate and 8-quinolinol.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.73-1.90 (1H, m), 2.03-2.18 (1H, m), 2.57-2.71 (3H, m), 3.66 (1H, dd, J = 11.7, 9.3 Hz), 3.75 (3H, s), 3.76-3.83 (1H, m), 4.12-4.29 (2H, m), 6.88-6.95 (2H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.25 (1H , dd, J = 5.2, 3.9 Hz), 7.48-7.56 (3H, m), 8.30 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.84 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
実施例９
(6S)-6-((イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルオキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン
A) 2-クロロ-N-((2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)アセトアミド
　(2S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール (15.0 g) のアセトニトリル (230 mL) およびメタノール (40 mL) 溶液に、－10 ℃でトリエチルアミン (27.5 mL) および塩化クロロアセチル (15.7 mL) を加え、同温度で1.5時間撹拌した後、徐々に昇温しながら室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にTHF -メタノール (9:1) を加え、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (17.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.91-3.07 (1H, m), 3.21-3.37 (3H, m), 3.44-3.56 (1H, m), 4.05-4.12 (2H, m), 4.56 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.80 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.10 (1H, brs). Example 9
(6S) -6-((imidazo [1,2-a] pyridin-8-yloxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one
A) 2-Chloro-N-((2S) -2,3-dihydroxypropyl) acetamide (2S) -3-aminopropane-1,2-diol (15.0 g) in acetonitrile (230 mL) and methanol (40 mL ) Triethylamine (27.5 mL) and chloroacetyl chloride (15.7 mL) were added to the solution at −10 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours, and then gradually stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and THF-methanol (9: 1) was added to the residue, followed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate) to obtain the title compound (17.8 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.91-3.07 (1H, m), 3.21-3.37 (3H, m), 3.44-3.56 (1H, m), 4.05-4.12 (2H, m), 4.56 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.80 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.10 (1H, brs).
B) (6S)-6-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン
　窒素雰囲気下、室温でカリウムtert-ブトキシド (29.8 g) の2-メチル-2-ブタノール (200 mL) 溶液に、2-クロロ-N-((2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)アセトアミド (17.8 g) の2-メチル-2-ブタノール (200 mL) 溶液を2時間で滴下し、16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にシリカゲルおよびメタノールを加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (8.75 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.01-3.23 (2H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 3.59-3.70 (1H, m), 3.96-4.04 (2H, m), 4.83 (1H, brs), 7.93 (1H, brs). B) (6S) -6- (Hydroxymethyl) morpholin-3-one To a solution of potassium tert-butoxide (29.8 g) in 2-methyl-2-butanol (200 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere A solution of N-((2S) -2,3-dihydroxypropyl) acetamide (17.8 g) in 2-methyl-2-butanol (200 mL) was added dropwise over 2 hours and stirred for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, silica gel and methanol were added to the residue, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate) to give the title compound (8.75 g).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.01-3.23 (2H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 3.59-3.70 (1H, m), 3.96-4.04 (2H, m), 4.83 (1H, brs), 7.93 (1H, brs).
C) ((2S)-5-オキソモルホリン-2-イル)メチル　4-メチルベンゼンスルホナート
　氷冷下、(6S)-6-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン (516 mg) のDMF(5 mL) - アセトニトリル (15 mL) 溶液に、N,N,N',N'-テトラメチルプロパン-1,3-ジアミン(1.97 mL) およびp-トルエンスルホニルクロリド (750 mg) を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (342 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (3H, s), 3.34-3.39 (2H, m), 3.91-4.01 (1H, m), 4.03-4.18 (3H, m), 4.24 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.90 (1H, brs), 7.37 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz). C) ((2S) -5-oxomorpholin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate (6S) -6- (hydroxymethyl) morpholin-3-one (516 mg) in DMF (5 To a solution of mL) -acetonitrile (15 mL) were added N, N, N ′, N′-tetramethylpropane-1,3-diamine (1.97 mL) and p-toluenesulfonyl chloride (750 mg). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (342 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.46 (3H, s), 3.34-3.39 (2H, m), 3.91-4.01 (1H, m), 4.03-4.18 (3H, m), 4.24 (1H, d , J = 16.8 Hz), 5.90 (1H, brs), 7.37 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz).
D) (6S)-6-((イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　((2S)-5-オキソモルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート(340 mg)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-オール (168 mg) および炭酸カリウム (214 mg) のDMF(6 mL) 溶液を、100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(20 mg) を得た。抽出操作後の水層にNHシリカゲルを加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(155 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.57 (1H, dd, J = 11.7, 9.9 Hz), 3.68 (1H, dt, J = 11.7, 3.6 Hz), 4.19-4.34 (4H, m), 4.37-4.43 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.59 (1H, brs), 6.69 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 6.7, 0.7 Hz). D) (6S) -6-((imidazo [1,2-a] pyridin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one ((2S) -5-oxomorpholin-2-yl) methyl 4-methylbenzene A solution of sulfonate (340 mg), imidazo [1,2-a] pyridin-8-ol (168 mg) and potassium carbonate (214 mg) in DMF (6 mL) was stirred at 100 ° C. for 1 hour. Brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate) to give the title compound (20 mg). NH silica gel was added to the aqueous layer after the extraction operation, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate) to give the title compound (155 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.57 (1H, dd, J = 11.7, 9.9 Hz), 3.68 (1H, dt, J = 11.7, 3.6 Hz), 4.19-4.34 (4H, m), 4.37- 4.43 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.59 (1H, brs), 6.69 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 6.7, 0.7 Hz).
E) (6S)-6-((イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルオキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン
　(6S)-6-((イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン (85 mg) に、1-ヨード-4-メトキシベンゼン (97 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (9.78 mg)、よう化銅(I) (6.55 mg)、りん酸カリウム (182 mg)、トルエン (2.5 mL) およびDMSO(0.5 mL) を加え、マイクロウェーブ照射下140 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に1-ヨード-4-メトキシベンゼン (24 mg)、よう化銅(I) (6.55 mg) およびtrans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (9.78 mg) を加え、混合物をマイクロウェーブ照射下140 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をアンモニア水溶液-飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた固体を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から結晶化させ、標題化合物 (53.4 mg) を無色針状結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 3.84-4.01 (2H, m), 4.29 (1H, dd, J = 9.6, 6.0 Hz), 4.37-4.56 (4H, m), 6.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.5, 6.9 Hz), 6.89-6.96 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 6.8, 0.8 Hz). E) (6S) -6-((imidazo [1,2-a] pyridin-8-yloxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one (6S) -6-((imidazo [ 1,2-a] pyridin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (85 mg), 1-iodo-4-methoxybenzene (97 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine (9.78 mg), copper iodide (I) (6.55 mg), potassium phosphate (182 mg), toluene (2.5 mL) and DMSO (0.5 mL) were added, and microwave irradiation was performed at 140 ° C for 1 hour. Stir. To the reaction mixture was added 1-iodo-4-methoxybenzene (24 mg), copper (I) iodide (6.55 mg) and trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (9.78 mg), and the mixture The mixture was stirred at 140 ° C. for 2 hours under microwave irradiation. Brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with aqueous ammonia-saturated brine and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). The obtained solid was crystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the title compound (53.4 mg) as colorless needle crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.81 (3H, s), 3.84-4.01 (2H, m), 4.29 (1H, dd, J = 9.6, 6.0 Hz), 4.37-4.56 (4H, m), 6.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.5, 6.9 Hz), 6.89-6.96 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 6.8, 0.8 Hz).
実施例１０
(6S)-4-(4-クロロフェニル)-6-((イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　実施例９の工程Eと同様の方法により、(S)-6-((イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オンおよび1-クロロ-4-ヨードベンゼンから標題化合物を無色針状結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.91 (1H, dd, J = 11.9, 3.2 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 11.7, 9.6 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 9.6, 6.0 Hz), 4.38-4.56 (4H, m), 6.53 (1H, dd, J = 7.7, 0.8 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 7.5, 6.9 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.57 (2H, s), 7.83 (1H, dd, J = 6.7, 0.8 Hz). Example 10
(6S) -4- (4-Chlorophenyl) -6-((imidazo [1,2-a] pyridin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one In the same manner as in Step E of Example 9, The title compound was obtained as colorless needles from S) -6-((imidazo [1,2-a] pyridin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one and 1-chloro-4-iodobenzene.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.91 (1H, dd, J = 11.9, 3.2 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 11.7, 9.6 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 9.6, 6.0 Hz), 4.38-4.56 (4H, m), 6.53 (1H, dd, J = 7.7, 0.8 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 7.5, 6.9 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.35 -7.40 (2H, m), 7.57 (2H, s), 7.83 (1H, dd, J = 6.7, 0.8 Hz).
実施例１１
6-(((5-ブロモキノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン
A) 1-(ベンジルオキシ)-3-((4-メトキシフェニル)アミノ)プロパン-2-オール
　2-((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン (11.0 g) のエタノール (160 mL) 溶液に、4-メトキシアニリン (16.5 g) を加え、加熱還流下2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から結晶化させ、標題化合物 (14.3 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 288.1. Example 11
6-(((5-Bromoquinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one
A) 1- (Benzyloxy) -3-((4-methoxyphenyl) amino) propan-2-ol 2-((benzyloxy) methyl) oxirane (11.0 g) in ethanol (160 mL) Methoxyaniline (16.5 g) was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 2 hr. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane), and the resulting solid was crystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to obtain the title compound (14.3 g). It was.
MS (ESI +): [M + H] + 288.1.
B) N-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)アセトアミド
　氷冷下、1-(ベンジルオキシ)-3-((4-メトキシフェニル)アミノ)プロパン-2-オール (6.00 g) のTHF (120 mL) 溶液に、トリエチルアミン (4.37 mL) および2-クロロアセチルクロリド (1.91 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (7.57 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 364.1. B) N- (3- (Benzyloxy) -2-hydroxypropyl) -2-chloro-N- (4-methoxyphenyl) acetamide 1- (Benzyloxy) -3-((4-methoxyphenyl) under ice cooling Triethylamine (4.37 mL) and 2-chloroacetyl chloride (1.91 mL) were added to a solution of) amino) propan-2-ol (6.00 g) in THF (120 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (7.57 g).
MS (ESI +): [M + H] + 364.1.
C) 6-((ベンジルオキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン
　氷冷下、N-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)アセトアミド (7.60 g) のTHF (20 mL) および2-プロパノール(100 mL) 溶液に、2.5 M 水酸化カリウム水溶液(10 mL) を加え、徐々に昇温しながら室温で16時間撹拌した。反応混合物を1 M 塩酸 (2 mL) で中和し、溶媒の半分量を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (5.83 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 328.1. C) 6-((Benzyloxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one under ice-cooling, N- (3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl) -2-chloro-N To a solution of-(4-methoxyphenyl) acetamide (7.60 g) in THF (20 mL) and 2-propanol (100 mL), add 2.5 M aqueous potassium hydroxide (10 mL), and gradually warm to room temperature. Stir for 16 hours. The reaction mixture was neutralized with 1 M hydrochloric acid (2 mL), and half of the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (5.83 g).
MS (ESI +): [M + H] + 328.1.
D) 6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン
　6-((ベンジルオキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン (6.13 g) および10% パラジウム炭素 (50%含水品) (1.90 g) のエタノール (180 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (4.45 mL) を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(3.27 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 238.1. D) 6- (hydroxymethyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one 6-((benzyloxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one (6.13 g) and To a solution of 10% palladium on carbon (50% water-containing product) (1.90 g) in ethanol (180 mL) was added 4 M hydrogen chloride ethyl acetate solution (4.45 mL), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours under hydrogen atmosphere. Insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (3.27 g).
MS (ESI +): [M + H] + 238.1.
E) (4-(4-メトキシフェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)メチル メタンスルホナート
　氷冷下、6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン (3.00 g) のTHF (100 mL) 溶液に、トリエチルアミン(2.64 mL) およびメタンスルホニルクロリド (1.17 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から結晶化し、標題化合物 (3.52 g) を得た。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物 (429 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 316.1. E) (4- (4-Methoxyphenyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methyl methanesulfonate Under ice-cooling, 6- (hydroxymethyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one ( To a solution of 3.00 g) in THF (100 mL) were added triethylamine (2.64 mL) and methanesulfonyl chloride (1.17 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). Crystallization from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane gave the title compound (3.52 g). The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (429 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 316.1.
F) 6-(((5-ブロモキノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン
　 (4-(4-メトキシフェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)メチル メタンスルホナート (3.00 g)、5-ブロモ-8-キノリノール (2.56 g) および炭酸カリウム (1.97 g) のDMF(50 mL) 溶液を、100 ℃で12時間撹拌した。反応混合物にTHF -酢酸エチル (1:1) および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、NHシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、得られた固体を酢酸エチル-ヘキサン中で洗浄後にろ過し、標題化合物 (3.61 g) を白色固体として得た。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、標題化合物(182 mg) を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 3.87 (1H, dd, J = 12.0, 3.3 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.0, 10.2 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 10.2, 6.0 Hz), 4.39-4.64 (4H, m), 6.89-6.96 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz). F) 6-(((5-Bromoquinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one (4- (4-methoxyphenyl) -5-oxomorpholine-2 A solution of -yl) methyl methanesulfonate (3.00 g), 5-bromo-8-quinolinol (2.56 g) and potassium carbonate (1.97 g) in DMF (50 mL) was stirred at 100 ° C. for 12 hours. To the reaction mixture were added THF-ethyl acetate (1: 1) and water, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and purified by NH silica gel chromatography (ethyl acetate). The obtained solid was washed in ethyl acetate-hexane and filtered to give the title compound (3.61 g) as a white solid. . The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH silica gel chromatography (ethyl acetate) to obtain the title compound (182 mg) as a light brown solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.81 (3H, s), 3.87 (1H, dd, J = 12.0, 3.3 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.0, 10.2 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 10.2, 6.0 Hz), 4.39-4.64 (4H, m), 6.89-6.96 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
実施例１２
6-(((5-シクロプロピルキノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン
　実施例１と同様の方法により、6-(((5-ブロモキノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オンおよび2-シクロプロピル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.76 (2H, m), 1.00-1.09 (2H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.89 (1H, dd, J = 12.0, 3.6 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.0, 9.9 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 4.42 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.47-4.64 (3H, m), 6.89-6.96 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.29 (3H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.5, 4.2 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz). Example 12
6-(((5-cyclopropylquinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one In the same manner as in Example 1, 6-(((5-bromo Titled from quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one and 2-cyclopropyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane The compound was obtained as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.68-0.76 (2H, m), 1.00-1.09 (2H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.89 (1H, dd , J = 12.0, 3.6 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.0, 9.9 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 10.2, 6.3 Hz), 4.42 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.47 -4.64 (3H, m), 6.89-6.96 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21-7.29 (3H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.5, 4.2 Hz ), 8.71 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
実施例１３
tert-ブチル 4-(8-((4-(4-メトキシフェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)メトキシ)キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート
実施例１４
4-(4-メトキシフェニル)-6-(((5-(1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　6-(((5-ブロモキノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン (100 mg)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル(100 mg)、炭酸セシウム (147 mg) および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体(18.4 mg) のDME(2 mL) - 水 (0.2 mL) 溶液を、マイクロウェーブ照射下100 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル-THF (3:1) 混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製して、実施例１３標題化合物 (14 mg) を白色アモルファス状固体として得た。また、別のフラクションで得られた固体をメタノールおよび酢酸エチルから結晶化し、実施例１４標題化合物 (31 mg) を白褐色固体として得た。
tert-ブチル4-(8-((4-(4-メトキシフェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)メトキシ)キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71 (9H, s), 3.81 (3H, s), 3.85-4.05 (2H, m), 4.33-4.67 (5H, m), 6.88-6.97 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.44-7.51 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
4-(4-メトキシフェニル)-6-(((5-(1H-ピラゾール-4-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J = 12.0, 3.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.0, 9.6 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 10.2, 6.0 Hz), 4.44 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.49-4.68 (3H, m), 6.89-6.97 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.78 (2H, s), 8.38 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 10.28 (1H, brs). Example 13
tert-butyl 4- (8-((4- (4-methoxyphenyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methoxy) quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylate Example 14
4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5- (1H-pyrazol-4-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one 6-((((5-bromoquinoline- 8-yl) oxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one (100 mg), 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2 -Yl) -1H-pyrazole-1-carboxylate tert-butyl (100 mg), cesium carbonate (147 mg) and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex (18.4 mg) in DME (2 mL) -water (0.2 mL) was stirred at 100 ° C. for 1 hour under microwave irradiation. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a mixed solvent of ethyl acetate-THF (3: 1). The extract was washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane and methanol / ethyl acetate) to give the title compound of Example 13 (14 mg) as a white amorphous solid. The solid obtained in another fraction was crystallized from methanol and ethyl acetate to give the title compound of Example 14 (31 mg) as a white-brown solid.
tert-butyl 4- (8-((4- (4-methoxyphenyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methoxy) quinolin-5-yl) -1H-pyrazole-1-carboxylate
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.71 (9H, s), 3.81 (3H, s), 3.85-4.05 (2H, m), 4.33-4.67 (5H, m), 6.88-6.97 (2H, m ), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.44-7.51 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.26 (1H, s) , 8.32 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5- (1H-pyrazol-4-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.81 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J = 12.0, 3.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.0, 9.6 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 10.2, 6.0 Hz), 4.44 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.49-4.68 (3H, m), 6.89-6.97 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz ), 7.22-7.29 (2H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.78 (2H, s), 8.38 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 4.2 , 1.7 Hz), 10.28 (1H, brs).
実施例１５
4-(4-メトキシフェニル)-6-(((5-フェニルキノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　実施例１と同様の方法により、6-(((5-ブロモキノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オンおよびフェニルボロン酸から標題化合物を無色針状結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 3.92 (1H, dd, J = 12.0, 3.3 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 12.0, 9.9 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 10.2, 6.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.49-4.69 (3H, m), 6.90-6.97 (2H, m), 7.18-7.31 (3H, m), 7.36-7.54 (7H, m), 8.23 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 4.1, 1.6 Hz). Example 15
4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5-phenylquinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one By a method similar to that in Example 1, 6-(((5-bromoquinoline The title compound was obtained as colorless needle crystals from -8-yl) oxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one and phenylboronic acid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.81 (3H, s), 3.92 (1H, dd, J = 12.0, 3.3 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 12.0, 9.9 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 10.2, 6.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.49-4.69 (3H, m), 6.90-6.97 (2H, m), 7.18-7.31 (3H, m), 7.36 -7.54 (7H, m), 8.23 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.94 (1H, dd, J = 4.1, 1.6 Hz).
実施例１６
4-(4-メトキシフェニル)-6-((キノリン-8-イルアミノ)メチル)モルホリン-3-オン 一塩酸塩
　 (4-(4-メトキシフェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)メチル メタンスルホナート (100 mg)、2,2,2-トリフルオロ-N-(キノリン-8-イル)アセトアミド (113 mg) および炭酸カリウム (110 mg) のN,N'-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液を100 ℃で15時間、次いで120 ℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.32 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、4-(4-メトキシフェニル)-6-((キノリン-8-イルアミノ)メチル)モルホリン-3-オンを黄色油状物質として得た。得られた4-(4-メトキシフェニル)-6-((キノリン-8-イルアミノ)メチル)モルホリン-3-オンをメタノール (3 mL)に溶解後、2 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (1 mL) を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノールおよび酢酸エチルから結晶化し、標題化合物 (34.8 mg) を橙色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.53-3.72 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.84-3.99 (2H, m), 4.49 (2H, s), 4.56 (1H, brs), 6.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.36 (5H, m), 7.71 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, brs), 8.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.83 (1H, brs). Example 16
4- (4-Methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-ylamino) methyl) morpholin-3-one monohydrochloride (4- (4-methoxyphenyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methyl methane Sulfonate (100 mg), 2,2,2-trifluoro-N- (quinolin-8-yl) acetamide (113 mg) and potassium carbonate (110 mg) in N, N'-dimethylformamide (3 mL) Was stirred at 100 ° C. for 15 hours and then at 120 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 2 M aqueous sodium hydroxide solution (0.32 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give 4- (4-methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-ylamino) methyl) morpholin-3-one as a yellow oily substance. Obtained. The obtained 4- (4-methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-ylamino) methyl) morpholin-3-one was dissolved in methanol (3 mL), and then 2 M hydrogen chloride ethyl acetate solution (1 mL) And concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from methanol and ethyl acetate to give the title compound (34.8 mg) as an orange solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.53-3.72 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.84-3.99 (2H, m), 4.49 (2H, s), 4.56 (1H, brs), 6.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.36 (5H, m), 7.71 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, brs ), 8.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.83 (1H, brs).
実施例１７
6-((イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イルオキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン
　実施例１１の工程EおよびFと同様の方法により、6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オンおよびイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-オールから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.74-4.02 (5H, m), 4.24-4.35 (1H, m), 4.36-4.59 (4H, m), 6.44-6.61 (1H, m), 6.63-6.80 (1H, m), 6.87-7.05 (2H, m), 7.16-7.37 (2H, m), 7.52-7.66 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 6.7, 0.8 Hz). Example 17
6-((imidazo [1,2-a] pyridin-8-yloxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one By a method similar to that in steps E and F of Example 11, The title compound was obtained from (hydroxymethyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one and imidazo [1,2-a] pyridin-8-ol.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.74-4.02 (5H, m), 4.24-4.35 (1H, m), 4.36-4.59 (4H, m), 6.44-6.61 (1H, m), 6.63-6.80 (1H, m), 6.87-7.05 (2H, m), 7.16-7.37 (2H, m), 7.52-7.66 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 6.7, 0.8 Hz).
実施例１８
4-(5-オキソ-2-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-イル)ベンゾニトリル
A) 1-(ベンジルオキシ)-3-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)プロパン-2-オール
　実施例１１の工程Aと同様の方法により、2-((ベンジルオキシ)メチル)オキシランと 1-(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミンから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 332.2. Example 18
4- (5-oxo-2-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-4-yl) benzonitrile
A) 1- (Benzyloxy) -3-((2,4-dimethoxybenzyl) amino) propan-2-ol In the same manner as in Step A of Example 11, 2-((benzyloxy) methyl) oxirane The title compound was obtained from 1- (2,4-dimethoxyphenyl) methanamine.
MS (ESI +): [M + H] + 332.2.
B) N-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)アセトアミド
　実施例１１の工程Bと同様の方法により、1-(ベンジルオキシ)-3-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)プロパン-2-オールから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 408.2. B) N- (3- (Benzyloxy) -2-hydroxypropyl) -2-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) acetamide In the same manner as in Step B of Example 11, 1- (benzyloxy The title compound was obtained from) -3-((2,4-dimethoxybenzyl) amino) propan-2-ol.
MS (ESI +): [M + H] + 408.2.
C) 6-((ベンジルオキシ)メチル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン
　実施例９の工程Bと同様の方法により、N-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシフェニル)アセトアミドから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 372.2. C) 6-((Benzyloxy) methyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) morpholin-3-one In the same manner as in Step B of Example 9, N- (3- (benzyloxy) -2 The title compound was obtained from -hydroxypropyl) -2-chloro-N- (2,4-dimethoxyphenyl) acetamide.
MS (ESI +): [M + H] + 372.2.
D) 4-(2,4-ジメトキシベンジル)-6-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン
　実施例１１の工程Dと同様の方法により、6-((ベンジルオキシ)メチル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オンから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 282.1. D) 4- (2,4-Dimethoxybenzyl) -6- (hydroxymethyl) morpholin-3-one In the same manner as in Step D of Example 11, 6-((benzyloxy) methyl) -4- (2 The title compound was obtained from 1,4-dimethoxybenzyl) morpholin-3-one.
MS (ESI +): [M + H] + 282.1.
E) 4-(2,4-ジメトキシベンジル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　実施例１１の工程EおよびFと同様の方法により、4-(2,4-ジメトキシベンジル)-6-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オンおよび8-キノリノールから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 409.2. E) 4- (2,4-Dimethoxybenzyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one In the same manner as in steps E and F of Example 11, 4- (2,4 The title compound was obtained from -dimethoxybenzyl) -6- (hydroxymethyl) morpholin-3-one and 8-quinolinol.
MS (ESI +): [M + H] + 409.2.
F) 6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　氷冷下、4-(2,4-ジメトキシベンジル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン (1.96 g) のTHF (80 mL) - 水 (8 mL) 溶液に、硝酸セリウム(IV)アンモニウム(13.2 g) を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、不溶物をセライトを用いてろ別した。ろ液を酢酸エチル- THFで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。ろ別した不溶物をメタノールで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を混合し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン、およびメタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた固体をTHFとヘキサンの混合溶媒から結晶化し、標題化合物 (745 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 259.1. F) 6-((Quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one under cooling with ice, 4- (2,4-dimethoxybenzyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholine-3- To a solution of ON (1.96 g) in THF (80 mL) -water (8 mL) was added cerium (IV) ammonium nitrate (13.2 g), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was made basic by adding aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the insoluble material was filtered off using celite. The filtrate was extracted with ethyl acetate-THF, the organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The insoluble matter separated by filtration was washed with methanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was mixed and purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane, and methanol / ethyl acetate). The obtained solid was crystallized from a mixed solvent of THF and hexane to obtain the title compound (745 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 259.1.
G) 4-(5-オキソ-2-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-イル)ベンゾニトリル
　よう化銅(I) (11.1 mg)、6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン (150 mg)、4-ヨードベンゾニトリル (160 mg) およびりん酸カリウム (271 mg) のトルエン (5 mL) およびDMSO(1 mL) 懸濁液に、アルゴン雰囲気下でtrans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (16.5 mg) を加え、100 ℃で20時間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン、およびメタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた固体を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から結晶化し、標題化合物 (41 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95-4.20 (2H, m), 4.30-4.43 (1H, m), 4.46-4.73 (4H, m), 7.09-7.23 (1H, m), 7.39-7.54 (3H, m), 7.54-7.65 (2H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.91 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz). G) 4- (5-oxo-2-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-4-yl) benzonitrile copper (I) iodide (11.1 mg), 6-((quinolin-8-yloxy) A suspension of (methyl) morpholin-3-one (150 mg), 4-iodobenzonitrile (160 mg) and potassium phosphate (271 mg) in toluene (5 mL) and DMSO (1 mL) under an argon atmosphere. trans-N, N′-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (16.5 mg) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 20 hr. The reaction mixture was filtered, the residue was washed with ethyl acetate, and the filtrate was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane, and methanol / ethyl acetate). The obtained solid was crystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the title compound (41 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.95-4.20 (2H, m), 4.30-4.43 (1H, m), 4.46-4.73 (4H, m), 7.09-7.23 (1H, m), 7.39-7.54 (3H, m), 7.54-7.65 (2H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.91 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz ).
実施例１９
4-(2-メトキシフェニル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　実施例９の工程Eと同様の方法により、6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オンおよび1-ヨード-2-メトキシベンゼンから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.70-3.85 (4H, m), 3.85-3.99 (1H, m), 4.25-4.39 (1H, m), 4.40-4.59 (3H, m), 4.59-4.73 (1H, m), 6.93-7.05 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 6.4, 2.5 Hz), 7.20-7.36 (2H, m), 7.38-7.53 (3H, m), 8.15 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz). Example 19
4- (2-Methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one By a method similar to that in Example 9, Step E, 6-((quinolin-8-yloxy) methyl) The title compound was obtained from morpholin-3-one and 1-iodo-2-methoxybenzene.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.70-3.85 (4H, m), 3.85-3.99 (1H, m), 4.25-4.39 (1H, m), 4.40-4.59 (3H, m), 4.59-4.73 (1H, m), 6.93-7.05 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 6.4, 2.5 Hz), 7.20-7.36 (2H, m), 7.38-7.53 (3H, m), 8.15 (1H , dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz).
実施例２０
4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
A) 6-((ベンジルオキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルモルホリン-3-オン
　実施例１１の工程Bおよび実施例９の工程Bと同様の方法により、臭化2-ブロモ-2-メチルプロパノイルから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 356.2. Example 20
4- (4-Methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one
A) 6-((Benzyloxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2,2-dimethylmorpholin-3-one In the same manner as in Step B of Example 11 and Step B of Example 9, The title compound was obtained from 2-bromo-2-methylpropanoyl bromide.
MS (ESI +): [M + H] + 356.2.
B) 6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルモルホリン-3-オン
　実施例１１の工程Dと同様の方法により、6-((ベンジルオキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルモルホリン-3-オンから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 266.1. B) 6- (Hydroxymethyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2,2-dimethylmorpholin-3-one In the same manner as in Step D of Example 11, 6-((benzyloxy) methyl)- The title compound was obtained from 4- (4-methoxyphenyl) -2,2-dimethylmorpholin-3-one.
MS (ESI +): [M + H] + 266.1.
C) 4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　実施例１１の工程EおよびFと同様の方法により、6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシフェニル)-2,2-ジメチルモルホリン-3-オンから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (3H, s), 1.52 (3H, s), 3.68-3.81 (4H, m), 3.90-4.04 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.31-4.42 (1H, m), 4.59-4.74 (1H, m), 6.91-7.02 (2H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 8.32 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.86 (1H, dd, J = 4.2, 1.9 Hz). C) 4- (4-Methoxyphenyl) -2,2-dimethyl-6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one By a method similar to that in steps E and F of Example 11, The title compound was obtained from (hydroxymethyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2,2-dimethylmorpholin-3-one.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.43 (3H, s), 1.52 (3H, s), 3.68-3.81 (4H, m), 3.90-4.04 (1H, m), 4.20-4.30 (1H , m), 4.31-4.42 (1H, m), 4.59-4.74 (1H, m), 6.91-7.02 (2H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 8.32 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.86 (1H, dd, J = 4.2, 1.9 Hz).
実施例２１
4-(3-メトキシフェニル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　実施例９の工程Eと同様の方法により、6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オンおよび1-ブロモ-3-メトキシベンゼンから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.80 (3H, s), 3.89-4.08 (2H, m), 4.26-4.40 (1H, m), 4.40-4.67 (4H, m), 6.78-6.88 (1H, m), 6.88-6.99 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.9, 3.0 Hz), 7.27-7.36 (1H, m), 7.39-7.53 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz). Example 21
4- (3-Methoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one By a method similar to that in Example 9, Step E, 6-((quinolin-8-yloxy) methyl) The title compound was obtained from morpholin-3-one and 1-bromo-3-methoxybenzene.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.80 (3H, s), 3.89-4.08 (2H, m), 4.26-4.40 (1H, m), 4.40-4.67 (4H, m), 6.78-6.88 (1H , m), 6.88-6.99 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.9, 3.0 Hz), 7.27-7.36 (1H, m), 7.39-7.53 (3H, m), 8.14 (1H, dd , J = 8.2, 1.8 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
実施例２２
4-(6-メトキシピリジン-3-イル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　実施例９の工程Eと同様の方法により、6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オンおよび5-ヨード-2-メトキシピリジンから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.87-3.97 (4H, m), 3.97-4.08 (1H, m), 4.29-4.39 (1H, m), 4.40-4.57 (3H, m), 4.57-4.68 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 5.5, 3.4 Hz), 7.39-7.53 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 8.10-8.21 (2H, m), 8.93 (1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz). Example 22
4- (6-Methoxypyridin-3-yl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one By a method similar to that in Step E of Example 9, The title compound was obtained from (yloxy) methyl) morpholin-3-one and 5-iodo-2-methoxypyridine.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.87-3.97 (4H, m), 3.97-4.08 (1H, m), 4.29-4.39 (1H, m), 4.40-4.57 (3H, m), 4.57-4.68 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 5.5, 3.4 Hz), 7.39-7.53 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.9 , 2.6 Hz), 8.10-8.21 (2H, m), 8.93 (1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz).
実施例２３
4-(2-メトキシピリジン-4-イル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　実施例９の工程Eと同様の方法により、6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オンおよび4-ブロモ-2-メトキシピリジンから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93 (3H, s), 3.96-4.12 (2H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 4.45-4.65 (4H, m), 6.84 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 5.9, 1.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 5.0, 3.9 Hz), 7.40-7.55 (3H, m), 8.11-8.21 (2H, m), 8.94 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz). Example 23
4- (2-Methoxypyridin-4-yl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one By a method similar to that in Step E of Example 9, The title compound was obtained from (yloxy) methyl) morpholin-3-one and 4-bromo-2-methoxypyridine.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.93 (3H, s), 3.96-4.12 (2H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 4.45-4.65 (4H, m), 6.84 (1H, d , J = 1.9 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 5.9, 1.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 5.0, 3.9 Hz), 7.40-7.55 (3H, m), 8.11-8.21 (2H, m), 8.94 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
実施例２４
4-(4-エトキシフェニル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　実施例９の工程Eと同様の方法により、6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オンおよび1-ブロモ-4-エトキシベンゼンから標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.84-4.09 (4H, m), 4.29-4.38 (1H, m), 4.39-4.56 (3H, m), 4.56-4.67 (1H, m), 6.85-6.96 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 5.9, 3.0 Hz), 7.19-7.30 (2H, m), 7.38-7.52 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz). Example 24
4- (4-Ethoxyphenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one By a method similar to that in Example 9, Step E, 6-((quinolin-8-yloxy) methyl) The title compound was obtained from morpholin-3-one and 1-bromo-4-ethoxybenzene.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.84-4.09 (4H, m), 4.29-4.38 (1H, m), 4.39-4.56 (3H, m), 4.56-4.67 (1H, m), 6.85-6.96 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 5.9, 3.0 Hz), 7.19-7.30 (2H, m), 7.38-7.52 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
実施例２５
8-((4-(4-メトキシフェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)メトキシ)キノリン-5-カルボニトリル
　6-(((5-ブロモキノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン (100 mg)、シアン化亜鉛(II) (79 mg) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (26.1 mg) のDMF(4 mL) 溶液を、マイクロウェーブ照射下150 ℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた固体を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒から結晶化し、標題化合物 (47.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 3.83-3.89 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.37-4.43 (1H, m), 4.45-4.67 (4H, m), 6.89-6.98 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 8.5, 4.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 9.04 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz). Example 25
8-((4- (4-Methoxyphenyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methoxy) quinoline-5-carbonitrile 6-((((5-bromoquinolin-8-yl) oxy) methyl) -4 A solution of 4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one (100 mg), zinc cyanide (II) (79 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (26.1 mg) in DMF (4 mL) was added to the microwave. The mixture was stirred at 150 ° C. for 30 minutes under irradiation. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). The obtained solid was crystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (47.0 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.81 (3H, s), 3.83-3.89 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.37-4.43 (1H, m), 4.45-4.67 (4H , m), 6.89-6.98 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 8.5, 4.2 Hz), 7.95 ( 1H, d, J = 8.1 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 9.04 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz).
実施例２６
4-(4-メトキシフェニル)-6-((キノリン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(4-(4-メトキシフェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)メチル メタンスルホナート (33.2 mg) のDMF(1 mL) 溶液に、5-キノリノール (17.4 mg) および炭酸カリウム (33.2 mg) を加え、120 ℃で12時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、5分間撹拌した後、常圧下60 ℃で空気を吹き付けて有機溶媒を留去した。残渣を分取HPLC (Actus Triart C18、アセトニトリル/炭酸水素アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物 (17.7 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 365.0. Example 26
4- (4-Methoxyphenyl) -6-((quinolin-5-yloxy) methyl) morpholin-3-one (4- (4-methoxyphenyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methyl methanesulfonate ( 5-Quinolinol (17.4 mg) and potassium carbonate (33.2 mg) were added to a solution of 33.2 mg) in DMF (1 mL), and the mixture was stirred at 120 ° C. for 12 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 5 minutes, and then air was blown at 60 ° C. under normal pressure to distill off the organic solvent. The residue was purified by preparative HPLC (Actus Triart C18, acetonitrile / aqueous ammonium hydrogen carbonate solution) to obtain the title compound (17.7 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 365.0.
実施例２７－３２
　実施例２６と同様の方法により、(4-(4-メトキシフェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)メチル メタンスルホナートおよび対応する芳香族ヒドロキシ化合物から実施例２７－実施例３２の化合物を得た。 Examples 27-32
In the same manner as in Example 26, the compounds of Example 27 to Example 32 were prepared from (4- (4-methoxyphenyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methyl methanesulfonate and the corresponding aromatic hydroxy compound. Obtained.
実施例３３
4-(5-メトキシピリジン-2-イル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　よう化銅(I) (3.05 mg)、6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン (20.7 mg)、2-ブロモ-5-メトキシピリジン (30.1 mg)、りん酸カリウム (34.0 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (4.55 mg)、トルエン (0.5 mL) およびDMSO(0.5 mL) の混合物を、マイクロウェーブ照射下140 ℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液に水および酢酸エチルを加え、5分間撹拌した後再度ろ過し、ろ液に常圧下60 ℃で空気を吹き付けて有機溶媒を留去した。残渣を分取HPLC (YMC Triart C18、アセトニトリル/炭酸水素アンモニウム水溶液)で精製し、標題化合物 (18.8 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 365.9. Example 33
4- (5-Methoxypyridin-2-yl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one Copper (I) iodide (3.05 mg), 6-((Quinolin-8-yloxy) ) Methyl) morpholin-3-one (20.7 mg), 2-bromo-5-methoxypyridine (30.1 mg), potassium phosphate (34.0 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine ( A mixture of 4.55 mg), toluene (0.5 mL) and DMSO (0.5 mL) was stirred at 140 ° C. for 1 hour under microwave irradiation. The reaction mixture was filtered, water and ethyl acetate were added to the filtrate, and the mixture was stirred for 5 minutes and then filtered again. Air was blown through the filtrate at 60 ° C. under normal pressure to distill off the organic solvent. The residue was purified by preparative HPLC (YMC Triart C18, acetonitrile / aqueous ammonium hydrogen carbonate solution) to obtain the title compound (18.8 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 365.9.
実施例３４－５３
　実施例３３と同様の方法により、6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オンおよび対応するブロモまたはヨードベンゼン誘導体から実施例３４－実施例５３の化合物を得た。 Examples 34-53
In the same manner as in Example 33, the compounds of Example 34 to Example 53 were obtained from 6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one and the corresponding bromo or iodobenzene derivatives.
実施例５４
(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン
A) (S)-2-((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン
　(R)-2-(クロロメチル)オキシラン （25.3 g）、テトラブチルアンモニウムブロミド （1.38 g）、および50％水酸化ナトリウム水溶液 （54.6 mL） の混合物に、ベンジルアルコール （17.7 mL） を0 ℃で10分間かけて滴下した。反応混合物を室温に徐々に昇温させて22時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル （100 mL） および氷水 （200 mL） の中に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチル （2×30 mL） で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 （30 mL） で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 15%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、標題化合物 （22.05 g） を無色油状物質として得た。得られた化合物の光学純度をDAICEL Chiral-Pak AS-Hで分析した結果、96.4%eeであった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.62 (1H, dd, J = 5.1, 2.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 4.9, 4.1 Hz), 3.16-3.22 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J = 11.5, 5.8 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 11.7, 3.0 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.24-7.41 (5H, m). Example 54
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholine-3 -on
A) (S) -2-((Benzyloxy) methyl) oxirane (R) -2- (chloromethyl) oxirane (25.3 g), tetrabutylammonium bromide (1.38 g), and 50% aqueous sodium hydroxide (54.6 benzyl alcohol (17.7 mL) was added dropwise at 0 ° C. over 10 minutes. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 22 hours. The reaction mixture was poured into ethyl acetate (100 mL) and ice water (200 mL), and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 × 30 mL), and the combined organic layer was washed with saturated brine (30 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (0% -15% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (22.05 g) as a colorless oil. As a result of analyzing the optical purity of the obtained compound by DAICEL Chiral-Pak AS-H, it was 96.4% ee.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.62 (1H, dd, J = 5.1, 2.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 4.9, 4.1 Hz), 3.16-3.22 (1H, m), 3.45 ( 1H, dd, J = 11.5, 5.8 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 11.7, 3.0 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.24-7.41 (5H, m).
B) (S)-1-(ベンジルオキシ)-3-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)プロパン-2-オール
　(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン （44.8 g） のエタノール （250 mL） 溶液に、(S)-2-((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン （22.0 g）を加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 80%酢酸エチル／ヘキサン） で2回精製し、標題化合物 （25.2 g、純度78%） を無色油状物質として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 332.2. B) (S) -1- (Benzyloxy) -3-((2,4-dimethoxybenzyl) amino) propan-2-ol (2,4-dimethoxyphenyl) methanamine (44.8 g) in ethanol (250 mL) (S) -2-((benzyloxy) methyl) oxirane (22.0 g) was added to the solution, and the mixture was stirred for 2 hours under heating to reflux. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified twice by NH silica gel column chromatography (0% -80% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (25.2 g, purity 78%) as a colorless oil.
MS (ESI +): [M + H] + 332.2.
C) (S)-N-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)アセトアミド
　(S)-1-(ベンジルオキシ)-3-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)プロパン-2-オール（23.2 g、78%純度） のTHF （200 mL） 溶液に、トリエチルアミン （11.4 mL） および2-クロロアセチルクロリド （4.77 mL） を氷冷下加えた。反応混合物を室温にて1時間攪拌した後、酢酸エチル （200 mL） と炭酸水素ナトリウム水溶液 （100 mL） を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル （30 mL） で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 （30 mL） で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20% - 50%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、標題化合物 （21.7 g、純度97%） を無色油状物質として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 408.2. C) (S) -N- (3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl) -2-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) acetamide (S) -1- (benzyloxy) -3- To a solution of ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) propan-2-ol (23.2 g, 78% purity) in THF (200 mL) was added triethylamine (11.4 mL) and 2-chloroacetyl chloride (4.77 mL) on ice. Added under cold. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, ethyl acetate (200 mL) and aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) were added, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (30 mL), and the combined organic layer was washed with saturated brine (30 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (20% -50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (21.7 g, purity 97%) as a colorless oil.
MS (ESI +): [M + H] + 408.2.
D) (S)-6-((ベンジルオキシ)メチル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン
　(S)-N-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-2-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)アセトアミド (1.00 g) のTHF (5 mL) およびイソプロピルアルコール (15 mL) 溶液に、水酸化カリウム (0.159 g) の水（1 mL） 溶液を加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下半分の体積まで濃縮後、酢酸エチル （50 mL） と食塩水 （20 mL） を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル （10 mL） で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 （10 mL） で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20% - 50%酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標題化合物 （0.716 g） を無色油状物質として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 372.2. D) (S) -6-((benzyloxy) methyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) morpholin-3-one (S) -N- (3- (benzyloxy) -2-hydroxypropyl) 2-Chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) acetamide (1.00 g) in THF (5 mL) and isopropyl alcohol (15 mL) solution in potassium hydroxide (0.159 g) in water (1 mL) And stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was concentrated to half volume under reduced pressure, ethyl acetate (50 mL) and brine (20 mL) were added, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL), and the combined organic layer was washed with saturated brine (10 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (20% -50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.716 g) as a colorless oil.
MS (ESI +): [M + H] + 372.2.
E) (S)-6-((ベンジルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-((ベンジルオキシ)メチル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン (1.75 g) のTHF (80 mL) および水 (8 mL) 溶液に、ヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム (12.9 g) を氷冷下加え、0 ℃で1時間、10 ℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル （80 mL） および水 (50 mL) を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル (2×30 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （50% - 100%酢酸エチル／ヘキサン、続いて0% - 5%メタノール／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物 （0.880 g） を無色油状物質として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 222.1. E) (S) -6-((benzyloxy) methyl) morpholin-3-one (S) -6-((benzyloxy) methyl) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) morpholin-3-one ( To a solution of 1.75 g) in THF (80 mL) and water (8 mL) was added ammonium hexanitratocerium (IV) acid (12.9 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and at 10 ° C for 1.5 hours. . Ethyl acetate (80 mL) and water (50 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 × 30 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (20 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (50% -100% ethyl acetate / hexane, then 0% -5% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (0.880 g) as a colorless oil.
MS (ESI +): [M + H] + 222.1.
F) (S)-6-((ベンジルオキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-((ベンジルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン (500 mg)、1-ヨード-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (976 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.072 ml)、よう化銅(I) (43.0 mg)、およびりん酸カリウム (959 mg) のトルエン (8 mL) - DMSO (2 mL) 混合物をアルゴン雰囲気下でマイクロウェーブ照射下、140 ℃で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル （20 mL） および水 (5 mL) を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(2×5 mL) で抽出した。合わせた有機層を28%アンモニア水-飽和食塩水 (1:1、5 mL) で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 30%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、標題化合物 （0.760 g） を淡黄色油状物質として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 382.2. F) (S) -6-((Benzyloxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (S) -6-((benzyloxy) methyl) morpholine-3- ON (500 mg), 1-iodo-4- (trifluoromethoxy) benzene (976 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.072 ml), copper (I) iodide ( A mixture of 43.0 mg) and potassium phosphate (959 mg) in toluene (8 mL) -DMSO (2 mL) was stirred at 140 ° C. for 2 hours under microwave irradiation in an argon atmosphere. Ethyl acetate (20 mL) and water (5 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 × 5 mL). The combined organic layers were washed with 28% aqueous ammonia-saturated brine (1: 1, 5 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (0% -30% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.760 g) as a pale yellow oil.
MS (ESI +): [M + H] + 382.2.
G) (S)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-((ベンジルオキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン (760 mg)、10% パラジウム炭素 (212 mg) および4規定塩化水素の酢酸エチル溶液(0.498 mL) のエタノール (15 mL) 混合液を水素雰囲気下 （1気圧）、室温で15時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30% - 80%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、標題化合物 （0.502 g） を無色油状物質として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 292.2. G) (S) -6- (hydroxymethyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (S) -6-((benzyloxy) methyl) -4- (4- ( Trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (760 mg), 10% palladium on carbon (212 mg) and 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (0.498 mL) in ethanol (15 mL) under a hydrogen atmosphere ( 1 atmosphere) at room temperature for 15 hours. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (30% -80% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.502 g) as a colorless oil.
MS (ESI +): [M + H] + 292.2.
H) (S)-(5-オキソ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-2-イル)メチル メタンスルホナート
　(S)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン(500 mg) の脱水THF (15 mL) 溶液に、トリエチルアミン (0.359 mL) およびメタンスルホニルクロリド (0.159 mL) を氷冷下加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル （30 mL） および炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL) を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル (10 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (5 mL) で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30% - 70%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、標題化合物 （0.627 g） を無色油状物質として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 370.0. H) (S)-(5-oxo-4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-2-yl) methyl methanesulfonate (S) -6- (hydroxymethyl) -4- (4- ( Triethylamine (0.359 mL) and methanesulfonyl chloride (0.159 mL) were added to a dehydrated THF (15 mL) solution of (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (500 mg) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. . Ethyl acetate (30 mL) and aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (5 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (30% -70% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.627 g) as a colorless oil.
MS (ESI +): [M + H] + 370.0.
I) (S)-6-(((5-ブロモキノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン
　(S)-(5-オキソ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-2-イル)メチル メタンスルホナート (500 mg)、5-ブロモキノリン-8-オール (364 mg)、および炭酸カリウム (281 mg) の脱水DMF (15 mL) 混合液を110 ℃で3時間攪拌した。反応混合物にTHF （15 mL）、酢酸エチル （30 mL） および飽和重曹水 (15 mL) を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル (10 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 70%酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標題化合物 （0.497 g） を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): 497.0, 499.0. I) (S) -6-(((5-Bromoquinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (S)-(5-oxo Dehydration of -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-2-yl) methyl methanesulfonate (500 mg), 5-bromoquinolin-8-ol (364 mg), and potassium carbonate (281 mg) The DMF (15 mL) mixture was stirred at 110 ° C. for 3 hours. To the reaction mixture, THF (15 mL), ethyl acetate (30 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (15 mL) were added, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (20 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (0% -70% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.497 g) as a pale yellow solid.
MS (ESI +): 497.0, 499.0.
J) (6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-ブロモキノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン (150 mg)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (94 mg)、炭酸セシウム (197 mg)、および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (24.6 mg) のDME (3 mL) - 水 (0.3 mL) 混合液を、マイクロウェーブ照射下100 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にTHF （5 mL）、酢酸エチル （15 mL） および水 (10 mL) を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル (2×5 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (5 mL) で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30% - 70%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、淡黄色アモルファス状固体（0.145 g）を得た。得られた固体に、別ロット（0.065 g）を合わせ、メタノール (1 mL) およびジイソプロピルエーテル (10 mL) から結晶化し、標題化合物 (126 mg) を無色針状結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93-4.12 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.33-4.68 (5H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.38-7.51 (4H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz).
Anal. Calcd for C25H21F3N4O4: C, 60.24; H, 4.25; N, 11.24. Found: C, 60.07; H, 4.53; N, 11.01.
[α]: -49.4°(c = 0.144, in CDCl3)
mp = 150-152 ℃
　得られた化合物の光学純度をDAICEL Chiral-Pak IAで分析した結果、>99.9%ee （保持時間：小）であった。 J) (6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholine -3-one (S) -6-(((5-bromoquinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (150 mg), 1 -Methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (94 mg), cesium carbonate (197 mg), and 1,1 ′ A mixture of -bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex (24.6 mg) in DME (3 mL) -water (0.3 mL) was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours under microwave irradiation. THF (5 mL), ethyl acetate (15 mL) and water (10 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 × 5 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (5 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (30% -70% ethyl acetate / hexane) to obtain a pale yellow amorphous solid (0.145 g). Another lot (0.065 g) was combined with the obtained solid and crystallized from methanol (1 mL) and diisopropyl ether (10 mL) to give the title compound (126 mg) as colorless needle crystals.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.93-4.12 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.33-4.68 (5H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.19 ( 1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.38-7.51 (4H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz).
Anal. Calcd for C 25 H 21 F 3 N 4 O 4 : C, 60.24; H, 4.25; N, 11.24. Found: C, 60.07; H, 4.53; N, 11.01.
[α]: -49.4 ° (c = 0.144, in CDCl 3 )
mp = 150-152 ° C
The optical purity of the obtained compound was analyzed by DAICEL Chiral-Pak IA. As a result, it was> 99.9% ee (retention time: small).
実施例５５
8-(((2S)-4-(4-((2H3)メチルオキシ)フェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-カルボニトリル
A) 4-シアノキノリン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホナート
　4-ブロモキノリン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホナート (2.52 g) のDMF (30 mL) - 水 (0.6 mL) 溶液を脱気し、アルゴンで置換した。この溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.610 g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.739 g)、およびシアン化銅(II) (0.790 g) を順次加えた。反応混合物を120 ℃で16時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 60%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物 (1.53 g) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (3H, s), 7.17-7.36 (3H, m), 7.64-7.78 (2H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.06-8.19 (1H, m), 8.95 (1H, d, J = 4.2 Hz). Example 55
8-(((2S) -4- (4-(( 2 H 3 ) methyloxy) phenyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methoxy) quinoline-4-carbonitrile
A) 4-Cyanoquinolin-8-yl 4-methylbenzenesulfonate 4-Bromoquinolin-8-yl 4-methylbenzenesulfonate (2.52 g) in DMF (30 mL)-water (0.6 mL) was degassed And replaced with argon. Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0.610 g), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.739 g), and copper (II) cyanide (0.790 g) were sequentially added to this solution. added. The reaction mixture was stirred at 120 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (0% -60% ethyl acetate / hexane). The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (1.53 g) as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 2.43 (3H, s), 7.17-7.36 (3H, m), 7.64-7.78 (2H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.06- 8.19 (1H, m), 8.95 (1H, d, J = 4.2 Hz).
B) 8-ヒドロキシキノリン-4-カルボニトリル
　4-シアノキノリン-8-イル 4-メチルベンゼンスルホナート (900 mg) のメタノール (18 ml) 溶液に1 M水酸化ナトリウム水溶液 (8.32 ml) を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、1規定塩酸を加え反応混合物のpHを7に調節した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。析出物をろ取し水で洗浄して、標題化合物 (324 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.62-7.77 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 4.3 Hz), 9.03 (1H, d, J = 4.3 Hz), 10.43 (1H, brs). B) Add 1 M aqueous sodium hydroxide solution (8.32 ml) to a solution of 8-hydroxyquinoline-4-carbonitrile 4-cyanoquinolin-8-yl 4-methylbenzenesulfonate (900 mg) in methanol (18 ml) Heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH of the reaction mixture to 7. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and water was added to the residue. The precipitate was collected by filtration and washed with water to give the title compound (324 mg) as a yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.27 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.62-7.77 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 4.3 Hz), 9.03 (1H, d, J = 4.3 Hz), 10.43 (1H, brs).
C) (S)-8-((5-オキソモルホリン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-カルボニトリル
　8-ヒドロキシキノリン-4-カルボニトリル (355 mg)、 (S)-(5-オキソモルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート (714 mg) および炭酸カリウム (865 mg) のDMF (10 mL) 溶液を120 ℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルを加え減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 40%酢酸エチル／ヘキサン）、およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0% - 30%酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標題化合物 (556 mg) を単黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.45 (2H, m), 4.12 (2H, s), 4.17-4.29 (1H, m), 4.30-4.39 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 7.62-7.72 (1H, m), 7.74-7.84 (1H, m), 8.06 (1H, brs), 8.17 (1H, d, J = 4.3 Hz), 9.09 (1H, d, J = 4.3 Hz). C) (S) -8-((5-oxomorpholin-2-yl) methoxy) quinoline-4-carbonitrile 8-hydroxyquinoline-4-carbonitrile (355 mg), (S)-(5-oxomorpholine A solution of -2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate (714 mg) and potassium carbonate (865 mg) in DMF (10 mL) was stirred at 120 ° C. for 4 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, silica gel is added, and the mixture is concentrated under reduced pressure. The resulting residue is subjected to silica gel column chromatography (0% -40% ethyl acetate / hexane) and NH silica gel column chromatography (0% -30% acetic acid). The title compound (556 mg) was obtained as a single yellow powder.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.34-3.45 (2H, m), 4.12 (2H, s), 4.17-4.29 (1H, m), 4.30-4.39 (2H, m), 7.44 (1H , dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 7.62-7.72 (1H, m), 7.74-7.84 (1H, m), 8.06 (1H, brs), 8.17 (1H, d, J = 4.3 Hz), 9.09 ( (1H, d, J = 4.3 Hz).
D) 8-(((2S)-4-(4-((2H3)メチルオキシ)フェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-カルボニトリル
　(S)-8-((5-オキソモルホリン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-カルボニトリル (100 mg)、1-ブロモ-4-(メトキシ-d3)ベンゼン (201 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (10.0 mg)、よう化銅(I) (6.72 mg)、およびりん酸カリウム (300 mg) のトルエン (2 mL) - DMSO (2 mL) 溶液を、140 ℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、混合物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20% - 100%酢酸エチル／ヘキサン）、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20% - 100%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物 (42 mg) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.90 (1H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.31-4.40 (1H, m), 4.40-4.65 (4H, m), 6.87-6.98 (2H, m), 7.20-7.34 (3H, m), 7.69 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.3, 0.9 Hz), 9.04 (1H, d, J = 4.2 Hz). D) 8-(((2S) -4- (4-(( 2 H 3 ) methyloxy) phenyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methoxy) quinoline-4-carbonitrile (S) -8- ((5-oxomorpholin-2-yl) methoxy) quinoline-4-carbonitrile (100 mg), 1-bromo-4- (methoxy-d 3 ) benzene (201 mg), trans-N, N′-dimethyl A solution of cyclohexane-1,2-diamine (10.0 mg), copper (I) iodide (6.72 mg), and potassium phosphate (300 mg) in toluene (2 mL)-DMSO (2 mL) at Stir for hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate. The mixture was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane) and silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane). The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (42 mg) as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.80-3.90 (1H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.31-4.40 (1H, m), 4.40-4.65 (4H, m), 6.87-6.98 (2H, m), 7.20-7.34 (3H, m), 7.69 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.3, 0.9 Hz), 9.04 (1H, d, J = 4.2 Hz).
実施例５６
(6S)-6-(((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン
A) 7-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
　4-ブロモ-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン (240 mg)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (330 mg)、炭酸セシウム (861 mg) および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (86 mg) のDME (10 mL) - 水 (2 mL) 溶液を100 ℃で14時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 80%酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標題化合物 (240 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.00 (3H, s), 4.18 (3H, s), 6.15 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.3 Hz). Example 56
(6S) -6-(((4- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl) oxy) methyl) -4- (4- (tri Fluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one
A) 7-Methoxy-4- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridine 4-bromo-7-methoxypyrazolo [1,5-a] pyridine (240 mg ), 1-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (330 mg), cesium carbonate (861 mg) and 1, A solution of 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) dichloride dichloromethane complex (86 mg) in DME (10 mL) -water (2 mL) was stirred at 100 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate. Water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (0% -80% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (240 mg) as a pale yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.00 (3H, s), 4.18 (3H, s), 6.15 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) (6S)-6-(((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン
　7-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン (95 mg) と48%臭化水素酸 (3.5 mL) を混合し、2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に (S)-(5-オキソモルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート (142 mg)、炭酸カリウム(287 mg)、およびDMF (5 mL) を加え、懸濁物を120 ℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、NHシリカゲルを加え減圧下濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 20%メタノール／酢酸エチル）にて精製し、(S)-6-(((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オンを含む混合物を得た。この混合物に1-ヨード-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (55.4 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (3.65 mg)、よう化銅(I) (2.44 mg)、りん酸カリウム (82 mg)、およびトルエン (2 mL) - DMSO (2 mL) を加え、140 ℃で8時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20% - 100%酢酸エチル／ヘキサン、続いて0% - 20%メタノール／酢酸エチル）、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20% - 100%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、標題化合物 (8 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.83-4.20 (5H, m), 4.34-4.67 (5H, m), 6.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23-7.35 (2H, m), 7.36-7.56 (4H, m), 8.06 (1H, d, J = 1.9 Hz). B) (6S) -6-(((4- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl) oxy) methyl) -4- (4- (Trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one 7-methoxy-4- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridine (95 mg) and 48% hydrogen bromide The acid (3.5 mL) was mixed and heated to reflux for 2 hours. Concentrate the reaction mixture and add (S)-(5-oxomorpholin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate (142 mg), potassium carbonate (287 mg), and DMF (5 mL) to the resulting residue. And the suspension was stirred at 120 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, NH silica gel was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (0% -20% methanol / ethyl acetate), and (S) -6- ( A mixture containing ((4- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one was obtained. To this mixture was added 1-iodo-4- (trifluoromethoxy) benzene (55.4 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (3.65 mg), copper (I) iodide (2.44 mg) , Potassium phosphate (82 mg), and toluene (2 mL) -DMSO (2 mL) were added, and the mixture was stirred at 140 ° C. for 8 hr. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to NH silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane, followed by 0% -20% methanol / ethyl acetate), and silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane). The title compound (8 mg) was obtained as a pale yellow oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.83-4.20 (5H, m), 4.34-4.67 (5H, m), 6.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23-7.35 (2H, m), 7.36-7.56 (4H, m), 8.06 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例５７
4-(4-((2H3)メチルオキシ)フェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (300 mg)、1-ブロモ-4-(メトキシ-d3)ベンゼン (253 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (25.2 mg)、よう化銅(I) (16.9 mg)、およびりん酸カリウム (414 mg) のトルエン (5 mL) - DMSO (5 mL) 溶液を、マイクロウェーブ照射下140 ℃で1時間攪拌した。反応混合物に1-ブロモ-4-(メトキシ-d3)ベンゼン (253 mg) を加え、同条件下で更に1時間攪拌した。反応混合物をろ過し、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 100%酢酸エチル／ヘキサン）、およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 100%酢酸エチル／ヘキサン、続いて0% - 20%メタノール／酢酸エチル）にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物 (320 mg) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.83-4.06 (5H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.40-4.69 (4H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.86-6.98 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 7.38-7.53 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.87-9.02 (2H, m). Example 57
4- (4-(( 2 H 3 ) methyloxy) phenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholine-3 -On 6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (300 mg), 1-bromo-4- (methoxy -d 3 ) of benzene (253 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (25.2 mg), copper (I) iodide (16.9 mg), and potassium phosphate (414 mg) A toluene (5 mL) -DMSO (5 mL) solution was stirred at 140 ° C. for 1 hour under microwave irradiation. 1-Bromo-4- (methoxy-d 3 ) benzene (253 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 1 hour under the same conditions. The reaction mixture was filtered, diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography (0%-100% ethyl acetate / hexane) and NH silica gel column chromatography (0%-100% ethyl acetate / hexane, followed by 0%-20% methanol / ethyl acetate) It refine | purified in. The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (320 mg) as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.83-4.06 (5H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.40-4.69 (4H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.86-6.98 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 7.38-7.53 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 8.87-9.02 (2H, m).
実施例５８
(6S)-6-((ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン
A) 7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン
　7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチル (1.15 g) のメタノール (20 mL) 溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液 (8.37 ml) を加え、混合物を60 ℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸を含む混合物を得た。この混合物を水 (15 mL) およびエタノール (15 mL) に溶解し、0 ℃で硫酸 (15 mL) を滴下した後、混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 70%酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標題化合物 (581 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.14 (3H, s), 6.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.15-7.23 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz). Example 58
(6S) -6-((pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yloxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one
A) 7-methoxypyrazolo [1,5-a] pyridine 7-methoxypyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylate (1.15 g) in methanol (20 mL) Aqueous sodium solution (8.37 ml) was added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a mixture containing 7-methoxypyrazolo [1,5-a] pyridine-3-carboxylic acid. This mixture was dissolved in water (15 mL) and ethanol (15 mL), sulfuric acid (15 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was neutralized with 8N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (0% -70% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (581 mg) as a pale-yellow oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.14 (3H, s), 6.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.05-7.15 (1H, m) , 7.15-7.23 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) (6S)-6-((ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン
　7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン (535 mg) に48%臭化水素酸(7 mL) を加え、6.5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、減圧下濃縮した。得られた残渣に (S)-(5-オキソモルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート (572 mg)、炭酸カリウム (831 mg)、およびDMF (15 mL)を加え、120 ℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、NHシリカゲルを加え減圧下濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 20%メタノール／酢酸エチル） にて精製し、(S)-6-((ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オンを含む混合物 (286 mg) を得た。この混合物 (93 mg) に1-ヨード-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (162 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (10.7 mg)、よう化銅(I) (7.16 mg)、りん酸カリウム (240 mg)、トルエン (2 mL)、およびDMSO (2 mL) を加え、120 ℃で4時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20% - 100%酢酸エチル／ヘキサン、続いて0% - 20%メタノール／酢酸エチル） にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物 (36 mg) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.82-3.97 (1H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 4.32-4.65 (5H, m), 6.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.9, 7.4 Hz), 7.20-7.31 (3H, m), 7.35-7.46 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz). B) (6S) -6-((pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yloxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one 7-methoxypyrazolo [ 48% hydrobromic acid (7 mL) was added to 1,5-a] pyridine (535 mg), and the mixture was heated to reflux for 6.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, neutralized with 2N aqueous sodium hydroxide solution, and concentrated under reduced pressure. (S)-(5-oxomorpholin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate (572 mg), potassium carbonate (831 mg), and DMF (15 mL) were added to the resulting residue, and Stir for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, NH silica gel was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (0% -20% methanol / ethyl acetate), and (S) -6- ( A mixture (286 mg) containing (pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yloxy) methyl) morpholin-3-one was obtained. To this mixture (93 mg), 1-iodo-4- (trifluoromethoxy) benzene (162 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (10.7 mg), copper (I) iodide (7.16 mg), potassium phosphate (240 mg), toluene (2 mL), and DMSO (2 mL) were added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 4 hr. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane, followed by 0% -20% methanol / ethyl acetate). The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (36 mg) as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.82-3.97 (1H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 4.32-4.65 (5H, m), 6.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.9, 7.4 Hz), 7.20-7.31 (3H, m), 7.35-7.46 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例５９
(6S)-4-(4-((2H3)メチルオキシ)フェニル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン (100 mg)、 1-ブロモ-4-(メトキシ-d3)ベンゼン (221 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (11.0 mg)、よう化銅(I) (7.37 mg)、およびりん酸カリウム (329 mg) のトルエン (2 mL) - DMSO (2 mL) 溶液を、140 ℃で18時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20% - 100%酢酸エチル／ヘキサン、続いて0% - 20%メタノール／酢酸エチル） にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物 (80 mg) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.80-4.06 (2H, m), 4.27-4.39 (1H, m), 4.39-4.56 (3H, m), 4.56-4.67 (1H, m), 6.85-6.97 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.35-7.53 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz). Example 59
(6S) -4- (4-(( 2 H 3 ) methyloxy) phenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (S) -6-((quinoline-8- Yloxy) methyl) morpholin-3-one (100 mg), 1-bromo-4- (methoxy-d 3 ) benzene (221 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (11.0 mg) ), Copper (I) iodide (7.37 mg), and potassium phosphate (329 mg) in toluene (2 mL) -DMSO (2 mL) were stirred at 140 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane, followed by 0% -20% methanol / ethyl acetate). The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (80 mg) as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.80-4.06 (2H, m), 4.27-4.39 (1H, m), 4.39-4.56 (3H, m), 4.56-4.67 (1H, m), 6.85-6.97 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.35-7.53 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz ), 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
実施例６０
(6S)-6-(((5-(1-(2H3)メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン-3-オン
A) 5-ブロモ-8-((4-メトキシベンジル)オキシ)キノリン
　5-ブロモキノリン-8-オール (5.30 g)、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン (11.1 g)、炭酸カリウム (9.81 g)、およびよう化テトラブチルアンモニウム (2.18 g) のDMF (30 mL) 溶液を、80 ℃で10時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 60%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物 (5.75 g) を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.80 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.83-6.99 (3H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.5, 4.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz). Example 60
(6S) -6-(((5- (1- ( 2 H 3 ) Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) Phenyl) morpholin-3-one
A) 5-bromo-8-((4-methoxybenzyl) oxy) quinoline 5-bromoquinolin-8-ol (5.30 g), 1- (chloromethyl) -4-methoxybenzene (11.1 g), potassium carbonate ( 9.81 g), and tetrabutylammonium iodide (2.18 g) in DMF (30 mL) were stirred at 80 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (0% -60% ethyl acetate / hexane). The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (5.75 g) as a pale-yellow powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.80 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.83-6.99 (3H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.5, 4.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz).
B) 8-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール5-イル)キノリン
　5-ブロモ-8-((4-メトキシベンジル)オキシ)キノリン (7.24 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.22 g)、炭酸ナトリウム (6.69 g)、および1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (7.61 g) のDME (100 mL) および水 (40 mL) 溶液を、90 ℃で12時間攪拌した。反応混合物に1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (2.92 g) を加え、同条件下で更に2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 80%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、標題化合物 (7.50 g) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (2H, ddd, J = 12.8, 9.3, 4.0 Hz), 1.60-1.84 (2H, m), 1.97 (1H, d, J = 11.9 Hz), 2.32-2.66 (1H, m), 2.88-3.54 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.86-4.10 (1H, m), 4.86 (1H, dd, J = 10.3, 2.0 Hz), 5.43 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.87-6.98 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31-7.61 (4H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.00 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz). B) 8-((4-Methoxybenzyl) oxy) -5- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) quinoline 5-bromo-8-((4-methoxy (Benzyl) oxy) quinoline (7.24 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (1.22 g), sodium carbonate (6.69 g), and 1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5- ( A solution of 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (7.61 g) in DME (100 mL) and water (40 mL) at 12 Stir for hours. To the reaction mixture was added 1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (2.92 g ) Was added, and the mixture was further stirred for 2 hours under the same conditions. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate. Water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (0% -80% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (7.50 g) as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.42 (2H, ddd, J = 12.8, 9.3, 4.0 Hz), 1.60-1.84 (2H, m), 1.97 (1H, d, J = 11.9 Hz), 2.32- 2.66 (1H, m), 2.88-3.54 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.86-4.10 (1H, m), 4.86 (1H, dd, J = 10.3, 2.0 Hz), 5.43 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.87-6.98 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31-7.61 (4H, m), 7.72 (1H, d , J = 1.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.00 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
C) 8-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(1H-ピラゾール-3-イル)キノリン
　0 ℃で、8-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キノリン (9.84 g) のメタノール (30 mL) 溶液に、2規定塩酸-メタノール溶液 (35.5 mL) を少量ずつ加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液を2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、揮発性の溶媒を減圧下留去した。得られた水を含む残留物を酢酸エチル-THF (4:1) で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた固体をメタノール、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンの混合溶媒から結晶化し、標題化合物 (6.84 g) を黄色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.91-7.03 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 4.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, brs), 8.87 (1H, dd, J = 4.0, 1.7 Hz), 9.10 (1H, brs), 13.11 (1H, brs). C) 8-((4-Methoxybenzyl) oxy) -5- (1H-pyrazol-3-yl) quinoline at 0 ° C., 8-((4-methoxybenzyl) oxy) -5- (1- (tetrahydro- To a solution of 2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-5-yl) quinoline (9.84 g) in methanol (30 mL), 2N hydrochloric acid-methanol solution (35.5 mL) was added in small portions, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for 1 hour. The reaction solution was neutralized with 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the volatile solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue containing water was extracted with ethyl acetate-THF (4: 1), dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from a mixed solvent of methanol, diisopropyl ether and hexane to give the title compound (6.84 g) as a yellow powder.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.32 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.91-7.03 (2H, m), 7.34 ( 1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 4.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 ( 1H, brs), 8.87 (1H, dd, J = 4.0, 1.7 Hz), 9.10 (1H, brs), 13.11 (1H, brs).
D) 8-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン
　8-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(1H-ピラゾール-3-イル)キノリン (5.35 g)、およびよう化メチル-d3 (10.1 mL) のDMF (30 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% in oil, 0.839 g) を0 ℃にて一度に加え、同温度で45分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20% - 100%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、8-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-5-イル)キノリンと8-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-3-イル)キノリンの混合物 (5.29 g) を黄色固体として得た。このうち混合物1.0 gをキラルHPLCにて精製し、標題化合物 (570 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.79 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.84-6.95 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.38-7.50 (4H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.89-9.02 (2H, m). D) 8-((4-Methoxybenzyl) oxy) -5- (1- (methyl-d 3 ) -1H-pyrazol-3-yl) quinoline 8-((4-methoxybenzyl) oxy) -5- ( 1H-pyrazol-3-yl) quinoline (5.35 g) and methyl iodide-d 3 (10.1 mL) in DMF (30 mL) were mixed with sodium hydride (60% in oil, 0.839 g) at 0 ° C. And stirred at the same temperature for 45 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane), and 8-((4-methoxybenzyl) oxy) -5- (1- (methyl-d 3 ) -1H. -Pyrazol-5-yl) quinoline and 8-((4-methoxybenzyl) oxy) -5- (1- (methyl-d 3 ) -1H-pyrazol-3-yl) quinoline mixture (5.29 g) Obtained as a solid. Of this, 1.0 g of the mixture was purified by chiral HPLC to give the title compound (570 mg) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.79 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.84-6.95 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.38-7.50 (4H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.89-9.02 (2H, m).
E) 5-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-オール
　8-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン (900 mg)、TFA (1.99 mL) およびアニソール (0.281 mL) の混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 100%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、標題化合物 (525 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42-7.52 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 4.2, 1.5 Hz), 9.06 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz). E) 5- (1- (Methyl-d 3 ) -1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-ol 8-((4-methoxybenzyl) oxy) -5- (1- (methyl-d 3 ) A mixture of -1H-pyrazol-3-yl) quinoline (900 mg), TFA (1.99 mL) and anisole (0.281 mL) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was made basic by adding an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (0% -100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (525 mg) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42-7.52 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 4.2, 1.5 Hz), 9.06 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz).
F) (S)-6-(((5-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　5-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-オール (350 mg)、 (S)-(5-オキソモルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート (525 mg)、および炭酸カリウム (636 mg) のDMF (2 mL) 溶液を120 ℃で4時間攪拌した。反応混合物にNHシリカゲルを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 30%メタノール／酢酸エチル） にて精製し、標題化合物 (510 mg) を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.54-3.66 (1H, m), 3.66-3.76 (1H, m), 4.21-4.45 (4H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 6.39 (1H, brs), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.54 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.86-9.03 (2H, m). F) (S) -6-(((5- (1- (methyl-d 3 ) -1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one 5- (1 -(Methyl-d 3 ) -1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-ol (350 mg), (S)-(5-oxomorpholin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate (525 mg) ), And a solution of potassium carbonate (636 mg) in DMF (2 mL) was stirred at 120 ° C. for 4 hours. NH silica gel was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (0% -30% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (510 mg) as a yellow oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.54-3.66 (1H, m), 3.66-3.76 (1H, m), 4.21-4.45 (4H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 6.39 (1H , brs), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.54 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.86 -9.03 (2H, m).
G) (6S)-6-(((5-(1-(2H3)メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (100 mg)、1-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(159 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (8.33 mg)、よう化銅(I) (5.58 mg)、およびりん酸カリウム (187 mg) のトルエン (2 mL) - DMSO (2 mL) 溶液を、120 ℃で10時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 100%酢酸エチル／ヘキサン、続いて0% - 20%メタノール／酢酸エチル） にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物 (74 mg) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.94-4.06 (1H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 4.33-4.43 (1H, m), 4.43-4.71 (4H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.51 (2H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.67 (3H, d, J = 8.1 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz).
Anal. Calcd for C25H18N4O3F3D3-0.1C6H14: C, 62.23; H, 3.96; N, 11.34. Found: C, 62.27; H, 4.01; N, 11.14.
mp = 162.9 - 164.7 ℃ G) (6S) -6 - ( ((5- (1- (2 H 3) methyl -1H- pyrazole-3 -yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl Methyl) phenyl) morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1- (methyl-d 3 ) -1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholine- 3-one (100 mg), 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (159 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (8.33 mg), copper iodide (I ) (5.58 mg) and potassium phosphate (187 mg) in toluene (2 mL) -DMSO (2 mL) were stirred at 120 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (0% -100% ethyl acetate / hexane, followed by 0% -20% methanol / ethyl acetate). The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (74 mg) as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.94-4.06 (1H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 4.33-4.43 (1H, m), 4.43-4.71 (4H, m), 6.50 (1H , d, J = 2.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.51 (2H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.67 (3H, d, J = 8.1 Hz) , 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz).
Anal. Calcd for C 25 H 18 N 4 O 3 F 3 D 3 -0.1C 6 H 14 : C, 62.23; H, 3.96; N, 11.34. Found: C, 62.27; H, 4.01; N, 11.14.
mp = 162.9-164.7 ° C
実施例６１
(6S)-6-(((5-(1-(2H3)メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (200 mg)、1-ヨード-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(253 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (16.7 mg)、よう化銅(I) (11.2 mg)、およびりん酸カリウム (373 mg) のトルエン (4 mL) - DMSO (4 mL) 溶液を、120 ℃で10時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 100%酢酸エチル／ヘキサン）にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物 (178 mg) を白色粉末として得た。不純物が含まれるフラクションを回収し、再度NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0% - 100%酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて、標題化合物 (83 mg) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89-4.16 (2H, m), 4.29-4.41 (1H, m), 4.41-4.69 (4H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.32 (2H, m), 7.37-7.52 (4H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz).
Anal. Calcd for C25H18D3F3N4O4: C, 59.88; H, 3.62; N, 11.17. Found: C, 60.04; H, 3.91; N, 10.89.
mp = 149.5 - 151.3 ℃ Example 61
(6S) -6 - ((( 5- (1- (2 H 3) methyl -1H- pyrazole-3 -yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) Phenyl) morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1- (methyl-d 3 ) -1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholine-3- ON (200 mg), 1-iodo-4- (trifluoromethoxy) benzene (253 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (16.7 mg), copper (I) iodide ( A solution of 11.2 mg) and potassium phosphate (373 mg) in toluene (4 mL) -DMSO (4 mL) was stirred at 120 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (0% -100% ethyl acetate / hexane). The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (178 mg) as a white powder. The fraction containing impurities was collected and purified again by NH silica gel column chromatography (0% -100% ethyl acetate / hexane). The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (83 mg) was obtained as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.89-4.16 (2H, m), 4.29-4.41 (1H, m), 4.41-4.69 (4H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.32 (2H, m), 7.37-7.52 (4H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.92 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz).
Anal.Calcd for C 25 H 18 D 3 F 3 N 4 O 4 : C, 59.88; H, 3.62; N, 11.17.Found: C, 60.04; H, 3.91; N, 10.89.
mp = 149.5-151.3 ° C
実施例６２
(6S)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-(((5-(1-(2H3)メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-(メチル-d3)-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (100 mg)、1-ブロモ-2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(242 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (8.33 mg)、よう化銅(I) (5.58 mg)、およびりん酸カリウム (187 mg) のトルエン (2 mL) - DMSO (2 mL) 溶液を140 ℃で10時間攪拌した。更にマイクロウェーブ照射下、140 ℃で2時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 100%酢酸エチル／ヘキサン）、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 100%酢酸エチル／ヘキサン、続いて0% - 25%メタノール／酢酸エチル）にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物 (30 mg) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.82 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.91-4.07 (1H, m), 4.22-4.62 (4H, m), 4.68 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.12-7.25 (2H, m), 7.35-7.52 (4H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.89-8.94 (1H, m), 8.97 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz).
Anal. Calcd for C25H17N4O4ClF3D3-0.1C6H14: C, 56.47; H, 3.41; N, 10.29. Found: C, 56.74; H, 3.46; N, 10.21.
mp = 130.1-131.3 ℃ Example 62
(6S) -4- (2-Chloro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -6-(((5- (1- ( 2 H 3 ) methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinoline-8- Yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1- (methyl-d 3 ) -1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) Morpholin-3-one (100 mg), 1-bromo-2-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzene (242 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (8.33 mg) A solution of copper (I) iodide (5.58 mg) and potassium phosphate (187 mg) in toluene (2 mL) -DMSO (2 mL) was stirred at 140 ° C. for 10 hours. The mixture was further stirred at 140 ° C. for 2 hours under microwave irradiation. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to NH silica gel column chromatography (0% -100% ethyl acetate / hexane), and silica gel column chromatography (0% -100% ethyl acetate / hexane, followed by 0% -25% methanol / ethyl acetate). It refine | purified in. The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (30 mg) as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.82 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.91-4.07 (1H, m), 4.22-4.62 (4H, m), 4.68 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.12-7.25 (2H, m), 7.35-7.52 (4H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.89-8.94 (1H , m), 8.97 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz).
Anal. Calcd for C 25 H 17 N 4 O 4 ClF 3 D 3 -0.1C 6 H 14 : C, 56.47; H, 3.41; N, 10.29. Found: C, 56.74; H, 3.46; N, 10.21.
mp = 130.1-131.3 ° C
実施例６３
8-(((2S)-5-オキソ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-2-イル)メトキシ)キノリン-4-カルボニトリル
　0 ℃で、(S)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン (280 mg)、およびトリエチルアミン (0.201 mL) のTHF (6 mL) 溶液にメタンスルホニルクロリド (0.089 mL) を加え、同温度で40分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をDMF (10 mL) に溶解し、炭酸カリウム (399 mg)、および8-ヒドロキシキノリン-4-カルボニトリル (196 mg) を加え、混合物を120 ℃で10時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 100%酢酸エチル／ヘキサン、続いて0% - 20%メタノール／酢酸エチル） にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物 (126 mg) を白色粉末として得た。母液を濃縮し、残渣を再度酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させて、標題化合物 (51 mg) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85-3.95 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 11.8, 10.1 Hz), 4.32-4.42 (1H, m), 4.45-4.67 (4H, m), 7.18-7.34 (3H, m), 7.36-7.46 (2H, m), 7.70 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.4, 1.0 Hz), 9.04 (1H, d, J = 4.2 Hz). Example 63
8-(((2S) -5-oxo-4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-2-yl) methoxy) quinoline-4-carbonitrile at 0 ° C, (S) -6- (hydroxy Methanesulfonyl chloride (0.089 mL) was added to a solution of (methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (280 mg) and triethylamine (0.201 mL) in THF (6 mL). Stir at temperature for 40 minutes. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMF (10 mL), potassium carbonate (399 mg) and 8-hydroxyquinoline-4-carbonitrile (196 mg) were added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (0% -100% ethyl acetate / hexane, followed by 0% -20% methanol / ethyl acetate). The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (126 mg) as a white powder. The mother liquor was concentrated and the residue was recrystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (51 mg) as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.85-3.95 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 11.8, 10.1 Hz), 4.32-4.42 (1H, m), 4.45-4.67 (4H, m ), 7.18-7.34 (3H, m), 7.36-7.46 (2H, m), 7.70 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.4, 1.0 Hz), 9.04 (1H, d, J = 4.2 Hz).
実施例６４
4-(4-メトキシフェニル)-6-((ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　0 ℃で、6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン (361 mg) のDMF (6 mL) 溶液に水素化ナトリウム (60% in oil, 60.9 mg) を少量ずつ加えた後、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に7-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(150 mg) を加え、120 ℃で20分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、HATU (347 mg) を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 100%酢酸エチル／ヘキサン、続いて0% - 20%メタノール／酢酸エチル）、およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 100%酢酸エチル／ヘキサン、続いて0% - 20%メタノール／酢酸エチル） にて精製した。得られた油状物を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物 (80 mg) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.76-3.91 (4H, m), 3.93-4.07 (1H, m), 4.34-4.44 (1H, m), 4.44-4.62 (4H, m), 6.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.87-6.98 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.7, 7.4 Hz), 7.19-7.30 (3H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz). Example 64
4- (4-Methoxyphenyl) -6-((pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yloxy) methyl) morpholin-3-one 6- (hydroxymethyl) -4- (4- To a solution of methoxyphenyl) morpholin-3-one (361 mg) in DMF (6 mL) was added sodium hydride (60% in oil, 60.9 mg) little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 7-Bromopyrazolo [1,5-a] pyridine (150 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature, HATU (347 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (0% -100% ethyl acetate / hexane, followed by 0% -20% methanol / ethyl acetate), and NH silica gel column chromatography (0% -100% ethyl acetate / hexane, Subsequently, purification was performed with 0% -20% methanol / ethyl acetate. The obtained oil was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (80 mg) as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.76-3.91 (4H, m), 3.93-4.07 (1H, m), 4.34-4.44 (1H, m), 4.44-4.62 (4H, m), 6.17 (1H , d, J = 7.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.87-6.98 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.7, 7.4 Hz), 7.19-7.30 (3H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例６５
(6S)-6-(((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン-3-オン
　7-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(743 mg) に48%臭化水素酸 (10 mL) を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-オールの粗生成物を得た。この粗生成物に (S)-(5-オキソモルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート (1.11 g)、炭酸カリウム (1.35 g)、およびDMF (5 mL) を加え、120 ℃で4時間攪拌した。反応混合物に(S)-(5-オキソモルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート (1.11 g)、炭酸カリウム (1.35 g) を加え、更に120 ℃で4時間攪拌した。反応混合物にNHシリカゲルを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 30%メタノール／酢酸エチル）にて精製し、(S)-6-(((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オンの粗生成物 (768 mg) を得た。この粗生成物 (256 mg) に1-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (319 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (22.3 mg)、よう化銅(I) (14.9 mg)、りん酸カリウム (498 mg)、トルエン (2 mL)、およびDMSO (2 mL) を加え、140 ℃で4時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20% - 100%酢酸エチル／ヘキサン、続いて0% - 20%メタノール／酢酸エチル)、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20% - 100%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物 (5 mg) を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.91-3.99 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.14 (1H, dd, J = 11.9, 9.4 Hz), 4.39-4.66 (5H, m), 6.25 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40-7.58 (4H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.1 Hz). Example 65
(6S) -6-(((4- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl) oxy) methyl) -4- (4- (tri Fluoromethyl) phenyl) morpholin-3-one 7-methoxy-4- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridine (743 mg) in 48% hydrobromic acid ( 10 mL) was added and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of 4- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-ol. To this crude product was added (S)-(5-oxomorpholin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate (1.11 g), potassium carbonate (1.35 g), and DMF (5 mL) at 120 ° C. Stir for 4 hours. (S)-(5-oxomorpholin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate (1.11 g) and potassium carbonate (1.35 g) were added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 120 ° C. for 4 hours. NH silica gel was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (0% -30% methanol / ethyl acetate), and (S) -6-(((4- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) A crude product (768 mg) of pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one was obtained. To this crude product (256 mg), 1-iodo-4- (trifluoromethyl) benzene (319 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (22.3 mg), copper iodide ( I) (14.9 mg), potassium phosphate (498 mg), toluene (2 mL), and DMSO (2 mL) were added, and the mixture was stirred at 140 ° C. for 4 hr. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to NH silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane, followed by 0% -20% methanol / ethyl acetate), and silica gel column chromatography (20% -100% ethyl acetate / hexane). It refine | purified in. The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (5 mg) as a white powder.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.91-3.99 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.14 (1H, dd, J = 11.9, 9.4 Hz), 4.39-4.66 (5H, m), 6.25 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40-7.58 (4H, m), 7.68 (2H, d , J = 8.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例６６
(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (50 mg)、1-ブロモ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゼン (106 mg)、りん酸カリウム (63 mg)、よう化銅(I) (3 mg)、および trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (6 μL) のDMSO (0.25 mL) およびトルエン (1.25 mL) 混合物を窒素雰囲気下、マイクロウェーブ照射下140 ℃にて4時間撹拌した。反応混合物をTHF (2 mL) で希釈し水 (2 x 1.5 mL) で洗浄した。有機層を塩基性シリカゲルパッドに通してTHFで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで再結晶し、標題化合物 (29 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.55-3.76 (2H, m), 3.82-3.91 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.99-4.06 (1H, m), 4.31-4.45 (4H, m), 4.52-4.64 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.39-7.49 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz). Example 66
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (2,2,2-trifluoroethyl ) Phenyl) morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (50 mg ), 1-bromo-4- (2,2,2-trifluoroethyl) benzene (106 mg), potassium phosphate (63 mg), copper (I) iodide (3 mg), and trans-N, N A mixture of '-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (6 μL) in DMSO (0.25 mL) and toluene (1.25 mL) was stirred at 140 ° C. for 4 hours under microwave irradiation in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with THF (2 mL) and washed with water (2 × 1.5 mL). The organic layer was passed through a basic silica gel pad and washed with THF, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (29 mg) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.55-3.76 (2H, m), 3.82-3.91 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.99-4.06 (1H, m), 4.31-4.45 (4H, m), 4.52-4.64 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.39-7.49 (4H, m), 7.59 ( 1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz).
実施例６７
(6S)-4-(2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
A) 1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノール
　4-ブロモ-3-フルオロベンズアルデヒド (5.0 g) の無水THF (20 mL) 溶液に、0℃にてトリフルオロメチルトリメチルシラン (4.4 mL)、および1 M テトラブチルアンモニウム フルオリドTHF溶液 (2.5 mL) を加えた。混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に1 M 塩酸 (30 mL) を加え、室温にて10分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (7.3 g) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): 270.8, 272.8.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.19-5.34 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.31 (1H, dt, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.47 (1H, dt, J = 9.8, 1.1 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.3, 7.2 Hz). Example 67
(6S) -4- (2-Fluoro-4- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinoline-8 -Yl) oxy) methyl) morpholin-3-one
A) 1- (4-Bromo-3-fluorophenyl) -2,2,2-trifluoroethanol 4-bromo-3-fluorobenzaldehyde (5.0 g) in anhydrous THF (20 mL) at 0 ° C Trifluoromethyltrimethylsilane (4.4 mL) and 1 M tetrabutylammonium fluoride THF solution (2.5 mL) were added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 1 M hydrochloric acid (30 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 10 min. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (7.3 g) as a yellow oil.
MS (ESI +): 270.8, 272.8.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.19-5.34 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.31 (1H, dt, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.47 ( 1H, dt, J = 9.8, 1.1 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.3, 7.2 Hz).
B) 1-ブロモ-2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゼン
　1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノール (1.5 g) のTHF (25 mL) 溶液にジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタンチオン (1.5 g) を室温にて加えた。混合物を３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル (40 mL) で希釈し飽和食塩水 (30 mL) で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して黄色油状物(2.1 g) を得た。得られた物質をトルエン (25 mL) に溶解し、トリ-ｎ-ブチルスズ ヒドリド (2.2 mL)、および 2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (0.18 g) を加え、85℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、揮発物を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0% - 20%酢酸エチル／ヘキサン) にて精製して標題化合物 (0.51 g) を淡茶色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.72 (2H, q, J = 11.3 Hz), 7.19 (1H, dt, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.42 (1H, dt, J = 9.8, 1.1 Hz), 7.65-7.84 (1H, m). B) 1-Bromo-2-fluoro-4- (2,2,2-trifluoroethyl) benzene 1- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2,2,2-trifluoroethanol (1.5 g) Di (1H-imidazol-1-yl) methanethione (1.5 g) was added to a THF (25 mL) solution at room temperature. The mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (40 mL), and washed with saturated brine (30 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil (2.1 g). The obtained material was dissolved in toluene (25 mL), tri-n-butyltin hydride (2.2 mL) and 2,2′-azobis (isobutyronitrile) (0.18 g) were added, and the mixture was added at 85 ° C. for 3 hours. Stir for hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, volatiles were distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (0% -20% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.51 g) as a pale brown oil.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.72 (2H, q, J = 11.3 Hz), 7.19 (1H, dt, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.42 (1H, dt, J = 9.8, 1.1 Hz), 7.65-7.84 (1H, m).
C) (6S)-4-(2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (0.13 g)、1-ブロモ-2-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゼン (0.20 g)、りん酸カリウム (0.17 g)、よう化銅(I) (0.022 g)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.037 mL)、DMSO (0.7 mL)、およびトルエン (3.5 mL) の混合物を、窒素雰囲気下マイクロウェーブ照射下140 ℃にて5時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、塩基性シリカゲルを加えて減圧下濃縮した。得られた物質をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0% - 100%酢酸エチル／ヘキサン) にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物 (0.024 g) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.67-3.85 (3H, m), 3.88-4.01 (4H, m), 4.33-4.46 (4H, m), 4.58 (1H, dt, J = 9.6, 4.6 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.43 (1H, m), 7.50-7.63 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.0, 1.7 Hz), 9.15 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz). C) (6S) -4- (2-Fluoro-4- (2,2,2-trifluoroethyl) phenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinoline -8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholine- 3-one (0.13 g), 1-bromo-2-fluoro-4- (2,2,2-trifluoroethyl) benzene (0.20 g), potassium phosphate (0.17 g), copper (I) iodide ( 0.022 g), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.037 mL), DMSO (0.7 mL), and toluene (3.5 mL) at 140 ° C under microwave irradiation in a nitrogen atmosphere. And stirred for 5 hours. The reaction mixture was diluted with methanol, basic silica gel was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting material was purified by NH silica gel column chromatography (0% -100% ethyl acetate / hexane). The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (0.024 g) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.67-3.85 (3H, m), 3.88-4.01 (4H, m), 4.33-4.46 (4H, m), 4.58 (1H, dt, J = 9.6, 4.6 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.43 (1H, m), 7.50-7.63 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.0, 1.7 Hz), 9.15 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz).
実施例６８
(6S)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (0.20 g)、1-ブロモ-2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (0.18 g)、りん酸カリウム (0.25 g)、よう化銅(I) (34 mg)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.057 mL)、DMSO (2 mL)、およびトルエン (10 mL) の混合物を、窒素雰囲気下マイクロウェーブ照射下140 ℃にて6時間撹拌した。反応混合物をTHF (5 mL) で希釈し水 (2 x 4 mL) で洗浄した。有機層をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0% - 9%メタノール／酢酸エチル) にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物 (72 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.66-4.04 (5H, m), 4.32-4.75 (5H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.62 (2H, m), 7.68-7.80 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz). Example 68
(6S) -4- (2-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (0.20 g), 1-bromo-2-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzene (0.18 g), potassium phosphate (0.25 g), copper (I) iodide (34 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane- A mixture of 1,2-diamine (0.057 mL), DMSO (2 mL), and toluene (10 mL) was stirred at 140 ° C. for 6 hours under microwave irradiation in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with THF (5 mL) and washed with water (2 × 4 mL). The organic layer was purified by NH silica gel column chromatography (0% -9% methanol / ethyl acetate). The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (72 mg) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.66-4.04 (5H, m), 4.32-4.75 (5H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.62 (2H, m), 7.68-7.80 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz).
実施例６９
(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (50 mg)、1-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.043 mL)、りん酸カリウム (63 mg)、よう化銅(I) (3.4 mg)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (6 μL)、DMSO (0.25 mL)、およびトルエン (1.25 mL) の混合物を、窒素雰囲気下マイクロウェーブ照射下140 ℃にて2時間撹拌した。反応混合物をTHF (2 mL) で希釈し水 (2 x 1.5 mL) で洗浄した。有機層を塩基性シリカゲルパッドに通してTHFで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで再結晶して標題化合物 (50 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.89-3.98 (4H, m), 3.99-4.14 (1H, m), 4.34-4.50 (4H, m), 4.55-4.67 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.69-7.76 (3H, m), 7.78-7.88 (3H, m), 8.90 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 9.17 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz). Example 69
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) morpholine-3 -On (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (50 mg), 1-iodo- 4- (Trifluoromethyl) benzene (0.043 mL), potassium phosphate (63 mg), copper (I) iodide (3.4 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (6 μL ), DMSO (0.25 mL), and toluene (1.25 mL) were stirred at 140 ° C. for 2 hours under microwave irradiation in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with THF (2 mL) and washed with water (2 × 1.5 mL). The organic layer was passed through a basic silica gel pad and washed with THF, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (50 mg) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.89-3.98 (4H, m), 3.99-4.14 (1H, m), 4.34-4.50 (4H, m), 4.55-4.67 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.69-7.76 (3H, m), 7.78-7.88 ( 3H, m), 8.90 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 9.17 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).
実施例７０
(6S)-4-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (0.20 g)、1-ブロモ-2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (0.18 g)、りん酸カリウム (0.25 g)、よう化銅(I) (34 mg)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.057 mL)、DMSO (2.0 mL)、およびトルエン (10 ml) の混合物を、窒素雰囲気下マイクロウェーブ照射下140℃にて6時間撹拌した。反応混合物をTHF (5 mL) で希釈し水 (2 x 4 mL) で洗浄した。有機層をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0% - 9%メタノール／酢酸エチル) にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物 (72 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.66-4.04 (5H, m), 4.32-4.75 (5H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.62 (2H, m), 7.68-7.80 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz).
mp = 75 - 80 ℃ Example 70
(6S) -4- (2-Chloro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (0.20 g), 1-bromo-2-chloro-4- (trifluoromethoxy) benzene (0.18 g), potassium phosphate (0.25 g), copper (I) iodide (34 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane- A mixture of 1,2-diamine (0.057 mL), DMSO (2.0 mL), and toluene (10 ml) was stirred at 140 ° C. for 6 hours under microwave irradiation in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with THF (5 mL) and washed with water (2 × 4 mL). The organic layer was purified by NH silica gel column chromatography (0% -9% methanol / ethyl acetate). The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (72 mg) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.66-4.04 (5H, m), 4.32-4.75 (5H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.62 (2H, m), 7.68-7.80 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz).
mp = 75-80 ° C
実施例７１
(6S)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン (0.20 g)、1-ブロモ-2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(0.24 mL)、りん酸カリウム (0.33 g)、よう化銅(I) (44 mg)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.074 mL)、DMSO (2.0 mL)、およびトルエン (10 mL) の混合物を、窒素雰囲気下マイクロウェーブ照射下140 ℃にて5時間撹拌した。反応混合物をTHF (10 mL) で希釈し水 (2 x 4 mL) で洗浄した。有機層に塩基性シリカゲルを加えて減圧下濃縮した。得られた物質をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0% - 100%酢酸エチル／ヘキサン) にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物 (0.12 g) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.78-3.85 (1H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 4.31-4.40 (2H, m), 4.41 (2H, s), 4.53-4.66 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 7.32-7.41 (1H, m), 7.46-7.61 (4H, m), 7.70 (1H, t, J = 8.7 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 8.87 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz). Example 71
(6S) -4- (2-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl) -6-((quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (S) -6-((quinoline-8- (Iloxy) methyl) morpholin-3-one (0.20 g), 1-bromo-2-fluoro-4- (trifluoromethoxy) benzene (0.24 mL), potassium phosphate (0.33 g), copper (I) iodide ( 44 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.074 mL), DMSO (2.0 mL), and toluene (10 mL) at 140 ° C under microwave irradiation in a nitrogen atmosphere. And stirred for 5 hours. The reaction mixture was diluted with THF (10 mL) and washed with water (2 × 4 mL). Basic silica gel was added to the organic layer, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting material was purified by NH silica gel column chromatography (0% -100% ethyl acetate / hexane). The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (0.12 g) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.78-3.85 (1H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 4.31-4.40 (2H, m), 4.41 (2H, s), 4.53-4.66 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 7.32-7.41 (1H, m), 7.46-7.61 (4H, m), 7.70 (1H, t, J = 8.7 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 8.87 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
実施例７２
(6S)-4-(4-メチルフェニル)-6-(((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
A) (S)-(5-オキソ-4-(p-トリル)モルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート
　実施例５と同様の方法により、(S)-(5-オキソモルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナートと1-ヨード-4-メチルベンゼンから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 376.1. Example 72
(6S) -4- (4-Methylphenyl) -6-(((4- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one
A) (S)-(5-oxo-4- (p-tolyl) morpholin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate In the same manner as in Example 5, (S)-(5-oxomorpholine- The title compound was obtained from 2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate and 1-iodo-4-methylbenzene.
MS (ESI +): [M + H] + 376.1.
B) (6S)-4-(4-メチルフェニル)-6-(((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　実施例５６の工程A、および工程Bと同様の方法により、4-ブロモ-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール、および(S)-(5-オキソ-4-(p-トリル)モルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナートから標題化合物を得た。 B) (6S) -4- (4-Methylphenyl) -6-(((4- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridin-7-yl) oxy ) Methyl) morpholin-3-one By a method similar to that in Step A and Step B of Example 56, 4-bromo-7-methoxypyrazolo [1,5-a] pyridine, 1-methyl-5- (4 , 4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole and (S)-(5-oxo-4- (p-tolyl) morpholin-2-yl) The title compound was obtained from methyl 4-methylbenzenesulfonate.
実施例７３
(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン
A) 8-(ベンジルオキシ)-5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン
　3-(ベンジルオキシ)-6-ブロモピリジン-2-アミン （2.00 g） のエタノール （25 mL) 溶液に2-クロロアセトアルデヒド （2.81 g） を加え、80 ℃で1時間攪拌した。反応混合物にTHF （30 mL)、酢酸エチル （30 mL) および炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル (15 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (15 mL) で洗浄し、有機層を塩基性シリカゲルパッドに通した。溶出液を減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル （30 mL) で洗浄し、標題化合物 （1.82 g） を淡褐色固体として得た。また、洗浄液を濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 30%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製することにより、標題化合物 （0.152 g） を淡灰固体として追加で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.31 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33-7.46 (3H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.3 Hz). Example 73
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (tri Fluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one
A) 2- (Benzyloxy) -5-bromoimidazo [1,2-a] pyridine 2- (benzyloxy) -6-bromopyridin-2-amine (2.00 g) in ethanol (25 mL) Chloroacetaldehyde (2.81 g) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hr. To the reaction mixture were added THF (30 mL), ethyl acetate (30 mL) and aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (15 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (15 mL), and the organic layer was passed through a basic silica gel pad. The eluate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with diisopropyl ether (30 mL) to give the title compound (1.82 g) as a light brown solid. The washing solution was concentrated, and the resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (0% -30% ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (0.152 g) as a light ash solid. .
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.31 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33-7.46 (3H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.3 Hz).
B） 8-(ベンジルオキシ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
　8-(ベンジルオキシ)-5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン (715 mg)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (736 mg)、炭酸セシウム (1.54 g)、および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (193 mg) のDME (10 mL) - 水 (1 mL) 混合液を、マイクロウェーブ照射下100 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にTHF （10 mL)、酢酸エチル （30 mL) および水 (10 mL) を加え、不溶物をろ別した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(2×10 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、有機層を塩基性シリカゲルパッドに通した。溶出液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル （15 mL) で洗浄し、標題化合物 （0.517 g） を黄褐色固体として得た。また、洗浄液を濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10% - 50%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、得られた残渣を酢酸エチル （5 mL) で洗浄することにより、標題化合物 （0.048 g） を淡黄色固体として追加で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.02 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.41 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.1 Hz). B) 8- (Benzyloxy) -5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridine 8- (benzyloxy) -5-bromoimidazo [1,2-a ] Pyridine (715 mg), 1-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (736 mg), cesium carbonate (1.54 g), and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride-dichloromethane complex (193 mg) in DME (10 mL) -water (1 mL) mixture under microwave irradiation. Stir at 1.5 ° C for 1.5 hours. THF (10 mL), ethyl acetate (30 mL) and water (10 mL) were added to the reaction mixture, the insoluble material was filtered off, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 × 10 mL). The combined organic layer was washed with saturated brine (10 mL), and the organic layer was passed through a basic silica gel pad. The eluate was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with ethyl acetate (15 mL) to give the title compound (0.517 g) as a tan solid. In addition, the washing solution was concentrated, and the resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (10% -50% ethyl acetate / hexane), and the obtained residue was washed with ethyl acetate (5 mL). The title compound (0.048 g) was additionally obtained as a pale yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.02 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.41 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.1 Hz).
C) 5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-オール
　8-(ベンジルオキシ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (495 mg)、および10%パラジウム炭素 (173 mg) のエタノール (30 mL) - THF （10 mL) 混合液を水素雰囲気下 （1気圧）、室温で1時間攪拌した。同原料 (50 mg) を用いた同反応混合物と合わせた後、不溶物を濾別し濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル （10 mL) で洗浄し、標題化合物 （0.335 g） を黄緑色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.02 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.88 (1H, d, J = 0.9 Hz). OHのプロトンは観察されなかった。 C) 5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-ol 8- (benzyloxy) -5- (1-methyl-1H-pyrazol-3- Yl) imidazo [1,2-a] pyridine (495 mg) and 10% palladium on carbon (173 mg) in ethanol (30 mL)-THF (10 mL) at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) Stir for 1 hour. After combining with the same reaction mixture using the same raw material (50 mg), the insoluble material was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate (10 mL) to give the title compound (0.335 g) as a yellow-green solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.02 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.88 (1H, d, J = 0.9 Hz). No protons of OH were observed.
D) (6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オン
　(S)-(5-オキソ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-2-イル)メチル メタンスルホナート (120 mg)、および8-(ベンジルオキシ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (77 mg) の脱水DMF (4 mL) 溶液に炭酸カリウム (58 mg) を加え、120 ℃で1.5時間攪拌した。反応混合物にTHF （10 mL)、酢酸エチル （10 mL)、および水 (10 mL) を加え、有機層を分離した。水層をTHF - 酢酸エチル (１：１、2×5 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (5 mL) で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30% - 80%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル (2 mL) およびヘキサン （0.2 mL) から結晶化し、標題化合物 （78 mg） を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.91-4.09 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.29-4.60 (5H, m), 6.61-6.70 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.3 Hz).
Anal. Calcd for C23H20N5O4F3-0.5H2O: C, 55.65; H, 4.26; N, 14.11. Found: C, 55.78; H, 4.34; N, 13.99. D) (6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (Trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-3-one (S)-(5-oxo-4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholin-2-yl) methyl methanesulfonate (120 mg), and 8 Potassium carbonate (58 mg) was added to a solution of-(benzyloxy) -5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridine (77 mg) in dehydrated DMF (4 mL). In addition, the mixture was stirred at 120 ° C. for 1.5 hours. THF (10 mL), ethyl acetate (10 mL), and water (10 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with THF-ethyl acetate (1: 1, 2 × 5 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (5 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (30% -80% ethyl acetate / hexane) and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate (2 mL) and hexane (0.2 mL) to give the title compound (78 mg) as a colorless solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.91-4.09 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.29-4.60 (5H, m), 6.61-6.70 (2H, m), 7.04 (1H, d , J = 7.9 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.3 Hz).
Anal.Calcd for C 23 H 20 N 5 O 4 F 3 -0.5H 2 O: C, 55.65; H, 4.26; N, 14.11. Found: C, 55.78; H, 4.34; N, 13.99.
実施例８０
(6S)-4-(4-メトキシフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
A) (S)-6-((ベンジルオキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-((ベンジルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン (380 mg)、1-ヨード-4-メトキシベンゼン(603 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.055 mL)、よう化銅(I) (32.7 mg)、およびりん酸カリウム (729 mg) のトルエン (8 mL) - DMSO (2 mL) 混合物をアルゴン雰囲気下でマイクロウェーブ照射下、140 ℃で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル （30 mL） および水 (10 mL) を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(10 mL) で抽出した。合わせた有機層を28%アンモニア水-飽和食塩水 (1:1、10 mL) で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （10% - 60%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、標題化合物 （480 mg） を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 328.1. Example 80
(6S) -4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one
A) (S) -6-((Benzyloxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one (S) -6-((Benzyloxy) methyl) morpholin-3-one (380 mg ), 1-iodo-4-methoxybenzene (603 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.055 mL), copper (I) iodide (32.7 mg), and potassium phosphate A mixture of (729 mg) of toluene (8 mL) -DMSO (2 mL) was stirred at 140 ° C. for 3 hours under microwave irradiation in an argon atmosphere. Ethyl acetate (30 mL) and water (10 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL). The combined organic layers were washed with 28% aqueous ammonia-saturated brine (1: 1, 10 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (10% -60% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (480 mg) as a pale yellow solid.
MS (ESI +): [M + H] + 328.1.
B) (S)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-((ベンジルオキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン (670 mg)、10%パラジウム炭素 (218 mg)、および2規定塩化水素のメタノール溶液 (4.45 mL) のエタノール (20 mL) 混合液を水素雰囲気下（1気圧）、室温で6時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （50% - 100%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、標題化合物 （458 mg） を無色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 238.1. B) (S) -6- (Hydroxymethyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one (S) -6-((Benzyloxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholine- A mixture of 3-one (670 mg), 10% palladium on carbon (218 mg), and 2N hydrogen chloride in methanol (4.45 mL) in ethanol (20 mL) under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 6 hours Stir. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (50%-100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (458 mg) as a colorless solid.
MS (ESI +): [M + H] + 238.1.
C) (S)-(4-(4-メトキシフェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)メチル メタンスルホナート
　(S)-6-(ヒドロキシメチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン (455 mg) の脱水THF (15 mL) 溶液に、トリエチルアミン(0.401 mL)、およびメタンスルホニルクロリド (0.178 mL) を氷冷下加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル （30 mL)、および炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え、有機層を分離した。分離した水層を酢酸エチル (10 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （50% - 100%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、標題化合物 （550 mg） を無色固体として得た。得られた化合物の光学純度をDAICEL CHIRALCEL ODHで分析した結果、99.0%ee （保持時間：小）であった。
MS (ESI+): [M+H]+ 316.1. C) (S)-(4- (4-Methoxyphenyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methyl methanesulfonate (S) -6- (hydroxymethyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholine- Triethylamine (0.401 mL) and methanesulfonyl chloride (0.178 mL) were added to a solution of 3-one (455 mg) in dehydrated THF (15 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl acetate (30 mL) and aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The separated aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (10 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (50%-100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (550 mg) as a colorless solid. As a result of analyzing the optical purity of the obtained compound by DAICEL CHIRALCEL ODH, it was 99.0% ee (retention time: small).
MS (ESI +): [M + H] + 316.1.
D) (6S)-4-(4-メトキシフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-(4-(4-メトキシフェニル)-5-オキソ-モルホリン-2-イル)メチル メタンスルホナート (150 mg)、5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-オール(112 mg)、および炭酸カリウム (85 mg)の脱水DMF (4 mL) 混合液を120 ℃で1.5時間攪拌した。反応混合物にTHF （10 mL)、酢酸エチル （10 mL)、および水 (10 mL) を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル (4×5 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （50% - 100%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、得られた物質をメタノールおよびジイソプロピルエーテル （2：5、14 mL) から結晶化し、標題化合物 （124 mg） を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 3.86-4.06 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.29-4.60 (5H, m), 6.60-6.67 (2H, m), 6.88-6.96 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.1 Hz).
Anal. Calcd for C23H23N5O4・0.3H2O: C, 62.95; H, 5.42; N, 15.96. Found: C, 62.89; H, 5.42; N, 15.91.
　得られた標題化合物の分子構造を、単結晶Ｘ線構造解析により決定した。結晶学的データを表１に、およびORTEP図を図１に示す。
　なお、絶対配置は Flack パラメーター(-0.03(14))に基づいて S と決定した。 D) (6S) -4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy ) Methyl) morpholin-3-one (S)-(4- (4-methoxyphenyl) -5-oxo-morpholin-2-yl) methyl methanesulfonate (150 mg), 5- (1-methyl-1H- A mixture of pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-ol (112 mg) and potassium carbonate (85 mg) in dehydrated DMF (4 mL) was stirred at 120 ° C. for 1.5 hours. THF (10 mL), ethyl acetate (10 mL), and water (10 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (4 × 5 mL). The combined organic layer was washed with saturated brine (20 mL), and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (50%-100% ethyl acetate / hexane), and the resulting material was crystallized from methanol and diisopropyl ether (2: 5, 14 mL) to give the title compound (124 mg) Was obtained as a colorless solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.81 (3H, s), 3.86-4.06 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.29-4.60 (5H, m), 6.60-6.67 (2H, m ), 6.88-6.96 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21-7.29 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.1 Hz).
Anal.Calcd for C 23 H 23 N 5 O 4・ 0.3H 2 O: C, 62.95; H, 5.42; N, 15.96. Found: C, 62.89; H, 5.42; N, 15.91.
The molecular structure of the obtained title compound was determined by single crystal X-ray structural analysis. The crystallographic data is shown in Table 1 and the ORTEP diagram is shown in FIG.
The absolute configuration was determined as S based on the Flack parameter (-0.03 (14)).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
実施例８４
(6S)-4-(4-メトキシフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (0.27 g)、1-ヨード-4-メトキシベンゼン (0.28 g)、りん酸カリウム (0.52 g)、よう化銅(I) (0.015 g)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.023 mg)、DMSO (4.0 mL)、およびトルエン (4.0 mL) の混合物を、120 ℃にて10時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0% - 100%酢酸エチル／ヘキサン、続いて0% - 20%メタノール／酢酸エチル) にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、標題化合物 (0.21 g) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.66-3.85 (4H, m), 3.85-4.01 (4H, m), 4.22-4.66 (5H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.92-7.04 (2H, m), 7.25-7.39 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz). Example 84
(6S) -4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (S ) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (0.27 g), 1-iodo-4-methoxybenzene (0.28 g), potassium phosphate (0.52 g), copper (I) iodide (0.015 g), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.023 mg), DMSO (4.0 mL), And a mixture of toluene (4.0 mL) was stirred at 120 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (0% -100% ethyl acetate / hexane, followed by 0% -20% methanol / ethyl acetate). The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and hexane to give the title compound (0.21 g) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.66-3.85 (4H, m), 3.85-4.01 (4H, m), 4.22-4.66 (5H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz ), 6.92-7.04 (2H, m), 7.25-7.39 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz).
実施例１３６
(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-フェニルモルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (50 mg)、ヨードベンゼン (0.024 mL)、りん酸カリウム (63 mg)、よう化銅(I) (3.4 mg)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (6 μL)、DMSO (0.25 mL)、およびトルエン (1.25 mL) の混合物を、アルゴン雰囲気下マイクロウェーブ照射下140 ℃にて４時間撹拌した。反応混合物をTHF (2 mL) で希釈し水 (2 x 1.5 mL) で洗浄した。有機層を塩基性シリカゲルパッドに通してTHFで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物 (41 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82-3.89 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.98-4.05 (1H, m), 4.33-4.45 (4H, m), 4.52-4.63 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.27-7.34 (2H, m), 7.40-7.48 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 4.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz).
mp = 168 - 169 ℃
Anal. Calcd for C24H22N4O3-0.25H2O: C, 68.80; H, 5.41; N, 13.37. Found: C, 68.92; H, 5.41; N, 13.16. Example 136
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4-phenylmorpholin-3-one (S) -6- ( ((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (50 mg), iodobenzene (0.024 mL), potassium phosphate (63 mg ), Copper (I) iodide (3.4 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (6 μL), DMSO (0.25 mL), and toluene (1.25 mL) The mixture was stirred at 140 ° C. for 4 hours under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with THF (2 mL) and washed with water (2 × 1.5 mL). The organic layer was passed through a basic silica gel pad and washed with THF, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (41 mg) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.82-3.89 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.98-4.05 (1H, m), 4.33-4.45 (4H, m), 4.52-4.63 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.27-7.34 (2H, m), 7.40-7.48 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 4.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.3, 1.7 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz) ).
mp = 168-169 ° C
Anal. Calcd for C 24 H 22 N 4 O 3 -0.25H 2 O: C, 68.80; H, 5.41; N, 13.37. Found: C, 68.92; H, 5.41; N, 13.16.
実施例１３８
(6S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (50 mg)、2,4-ジフルオロ-1-ヨードベンゼン(0.035 mL)、りん酸カリウム (63 mg)、よう化銅(I) (3.4 mg)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (6 μL)、DMSO (0.35 mL)、およびトルエン (1.75 mL) の混合物を、窒素雰囲気下マイクロウェーブ照射下140 ℃にて2時間撹拌した。反応混合物をTHF (2 mL) で希釈し水 (2 x 1.5 mL) で洗浄した。有機層を塩基性シリカゲルパッドに通してTHFで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物 (21 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75-3.82 (1H, m), 3.87-3.99 (4H, m), 4.33-4.46 (4H, m), 4.59 (1H, dd, J = 10.3, 4.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.16-7.25 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 10.6, 9.1, 2.7 Hz), 7.54-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).
mp = 93 - 95 ℃
Anal. Calcd for C24H20N4O3F2-0.75H2O: C, 62.13; H, 4.67; N, 12.08. Found: C, 62.03; H, 4.91; N, 12.11. Example 138
(6S) -4- (2,4-Difluorophenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (50 mg), 2,4-difluoro- 1-iodobenzene (0.035 mL), potassium phosphate (63 mg), copper iodide (I) (3.4 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (6 μL), DMSO ( 0.35 mL) and toluene (1.75 mL) were stirred at 140 ° C. for 2 hours under microwave irradiation in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with THF (2 mL) and washed with water (2 × 1.5 mL). The organic layer was passed through a basic silica gel pad and washed with THF, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (21 mg) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.75-3.82 (1H, m), 3.87-3.99 (4H, m), 4.33-4.46 (4H, m), 4.59 (1H, dd, J = 10.3, 4.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.16-7.25 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 10.6, 9.1, 2.7 Hz), 7.54-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).
mp = 93-95 ° C
Anal. Calcd for C 24 H 20 N 4 O 3 F 2 -0.75H 2 O: C, 62.13; H, 4.67; N, 12.08. Found: C, 62.03; H, 4.91; N, 12.11.
実施例１４４
(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)-4-フェニルモルホリン-3-オン
A) (S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-6-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-((ベンジルオキシ)メチル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)モルホリン-3-オン (3.97 g)、10%パラジウム炭素 (1.11 g)、および4規定塩化水素の酢酸エチル溶液 (2.61 mL) のエタノール (100 mL) 混合液を水素雰囲気下 （1気圧）、室温で5時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （50% - 100%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、標題化合物 （2.26 g） を無色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 282.1. Example 144
(6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) -4-phenylmorpholine-3- on
A) (S) -4- (2,4-Dimethoxybenzyl) -6- (hydroxymethyl) morpholin-3-one (S) -6-((benzyloxy) methyl) -4- (2,4-dimethoxy Benzyl) morpholin-3-one (3.97 g), 10% palladium on carbon (1.11 g), and 4N hydrogen chloride in ethyl acetate (2.61 mL) in ethanol (100 mL) under a hydrogen atmosphere (1 atm) And stirred at room temperature for 5 hours. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (50%-100% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (2.26 g) as a colorless solid.
MS (ESI +): [M + H] + 282.1.
B) (S)-(4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソモルホリン-2-イル)メチル メタンスルホナート
　(S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-6-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン (1.50 g) の脱水THF (40 mL) 溶液に、トリエチルアミン (1.12 mL)、およびメタンスルホニルクロリド (0.495 mL) を氷冷下加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル （40 mL)、および炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え有機層を分離した。水層を酢酸エチル (10 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (15 mL) で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （50% - 80%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、標題化合物 （1.91 g） を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (3H, s), 3.17-3.39 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.97-4.08 (1H, m), 4.18-4.40 (4H, m), 4.59 (2H, s), 6.43-6.52 (2H, m), 7.17-7.24 (1H, m). B) (S)-(4- (2,4-Dimethoxybenzyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methyl methanesulfonate (S) -4- (2,4-dimethoxybenzyl) -6- (hydroxy To a solution of methyl) morpholin-3-one (1.50 g) in dehydrated THF (40 mL) were added triethylamine (1.12 mL) and methanesulfonyl chloride (0.495 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Ethyl acetate (40 mL) and aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (15 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (50% -80% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.91 g) as a colorless oil.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.05 (3H, s), 3.17-3.39 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.97-4.08 (1H, m), 4.18-4.40 (4H, m), 4.59 (2H, s), 6.43-6.52 (2H, m), 7.17-7.24 (1H, m).
C) (S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-(4-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-オキソモルホリン-2-イル)メチル メタンスルホナート (1.62 g)、5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-オール(920 mg)、 および炭酸カリウム (890 mg) の脱水DMF (30 mL) 混合液を120 ℃で1時間攪拌した。反応混合物にTHF （20 mL)、酢酸エチル （100 mL) および水 (60 mL) を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル (4×30 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、有機層を塩基性シリカゲルパッドに通して酢酸エチルで溶出させ、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル （1：1、50 mL) で洗浄し、標題化合物 （1.34 g） を灰白色固体として得た。また、洗浄液を濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （50% - 100%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、標題化合物 （0.090 g） を淡黄色固体として追加で得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 478.2. C) (S) -4- (2,4-Dimethoxybenzyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl ) Oxy) methyl) morpholin-3-one (S)-(4- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methyl methanesulfonate (1.62 g), 5- (1-methyl -1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-ol (920 mg) and potassium carbonate (890 mg) in dehydrated DMF (30 mL) were stirred at 120 ° C for 1 hour did. THF (20 mL), ethyl acetate (100 mL) and water (60 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (4 × 30 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (20 mL), and the organic layer was passed through a basic silica gel pad, eluted with ethyl acetate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate-diisopropyl ether (1: 1, 50 mL) to give the title compound (1.34 g) as an off-white solid. The washing solution was concentrated, and the resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (50% -100% ethyl acetate / hexane) to additionally obtain the title compound (0.090 g) as a pale yellow solid.
MS (ESI +): [M + H] + 478.2.
D) (S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (1.36 g)、およびアニソール（5 mL) のTFA （50 mL) 混合液を80 ℃で3.5時間攪拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にTHF （50 mL)、酢酸エチル （50 mL)、および炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加えた。析出した固体を濾取後、水およびTHFで洗浄し、標題化合物 （245 mg） を淡褐色固体として得た。濾液の有機層を分離後、水層をTHF - 酢酸エチル (１：１、6×20 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル - ジイソプロピルエーテル （3：1、20 mL) で洗浄し、標題化合物 （550 mg）を淡褐色固体として得た。また、洗浄液を濃縮し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 5%メタノール／酢酸エチル） にて精製し、標題化合物 （0.025 g） を淡黄色固体として追加で得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 328.1. D) (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one ( S) -4- (2,4-Dimethoxybenzyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) A mixture of methyl) morpholin-3-one (1.36 g) and anisole (5 mL) in TFA (50 mL) was stirred at 80 ° C. for 3.5 hours, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue were added THF (50 mL), ethyl acetate (50 mL), and aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL). The precipitated solid was collected by filtration and washed with water and THF to give the title compound (245 mg) as a pale brown solid. After separating the organic layer of the filtrate, the aqueous layer was extracted with THF-ethyl acetate (1: 1, 6 × 20 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (20 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate-diisopropyl ether (3: 1, 20 mL) to give the title compound (550 mg) as a light brown solid. Further, the washing solution was concentrated, and the resulting residue was purified by NH silica gel column chromatography (0% -5% methanol / ethyl acetate) to additionally obtain the title compound (0.025 g) as a pale yellow solid.
MS (ESI +): [M + H] + 328.1.
E) (6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)-4-フェニルモルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (100 mg)、ヨードベンゼン (93 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.00976 mL)、よう化銅(I) (5.82 mg)、およびりん酸カリウム (130 mg) のトルエン (2.5 mL) - DMSO (0.5 mL) 溶液をマイクロウェーブ照射下、140℃で2時間攪拌した。反応混合物にTHF （10 mL)、酢酸エチル （10 mL)、および水 (10 mL) を加え、有機層を分離した。分離した水層をTHF - 酢酸エチル (1：1、5 mL) で抽出した。合わせた有機層を28%アンモニア水 - 飽和食塩水 (1:1、5 mL) で洗浄し、有機層を塩基性シリカゲルパッドに通して酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール-ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（100 mg）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.91-4.07 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.30-4.60 (5H, m), 6.61-6.67 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.45 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.1 Hz).
Anal. Calcd for C22H21N5O3-0.5H2O: C, 64.07; H, 5.38; N, 16.98. Found: C, 64.15; H, 5.37; N, 16.84. E) (6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) -4-phenylmorpholine- 3-one (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (100 mg), iodobenzene (93 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.00976 mL), copper (I) iodide (5.82 mg), and potassium phosphate (130 mg ) In toluene (2.5 mL) -DMSO (0.5 mL) was stirred at 140 ° C. for 2 hours under microwave irradiation. THF (10 mL), ethyl acetate (10 mL), and water (10 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The separated aqueous layer was extracted with THF-ethyl acetate (1: 1, 5 mL). The combined organic layers were washed with 28% aqueous ammonia-saturated brine (1: 1, 5 mL), the organic layer was passed through a basic silica gel pad and washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with methanol-diisopropyl ether to give the title compound (100 mg) as a colorless solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.91-4.07 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.30-4.60 (5H, m), 6.61-6.67 (2H, m), 7.04 (1H, d , J = 7.9 Hz), 7.27-7.45 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.1 Hz ).
Anal. Calcd for C 22 H 21 N 5 O 3 -0.5H 2 O: C, 64.07; H, 5.38; N, 16.98. Found: C, 64.15; H, 5.37; N, 16.84.
実施例１４５
(6S)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (100 mg)、5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(91 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.0098 mL)、よう化銅(I) (5.82 mg)、およびりん酸カリウム (130 mg) のトルエン (2.5 mL) - DMSO (0.5 mL) 溶液をマイクロウェーブ照射下、140℃で4時間攪拌した。反応混合物に5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン (182 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.020 mL)、よう化銅(I) (11.6 mg)、およびりん酸カリウム (65 mg)を加え、マイクロウェーブ照射下、140℃でさらに15時間攪拌した。反応混合物にTHF （40 mL)、および水 (10 mL) を加え、有機層を分離した。水層をTHF - 酢酸エチル (1：1、4×10 mL) で抽出した。合わせた有機層を28%アンモニア水 - 飽和食塩水(1:1、5 mL) で洗浄し、有機層を塩基性シリカゲルパッドに通して酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル （10 mL) で洗浄し、標題化合物 （93 mg） を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.22 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.84-3.98 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.27-4.64 (7H, m), 6.61-6.65 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.1 Hz).
Anal. Calcd for C24H23N5O4-0.4H2O: C, 63.68; H, 5.50; N, 15.47. Found: C, 63.79; H, 5.21; N, 15.41. Example 145
(6S) -4- (2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] Pyridin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridine-8 -Yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (100 mg), 5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran (91 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.0098 mL) ), Copper (I) iodide (5.82 mg), and potassium phosphate (130 mg) in toluene (2.5 mL) -DMSO (0.5 mL) were stirred at 140 ° C. for 4 hours under microwave irradiation. 5-bromo-2,3-dihydrobenzofuran (182 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.020 mL), copper (I) iodide (11.6 mg), and Potassium phosphate (65 mg) was added, and the mixture was further stirred at 140 ° C. for 15 hours under microwave irradiation. THF (40 mL) and water (10 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with THF-ethyl acetate (1: 1, 4 × 10 mL). The combined organic layers were washed with 28% aqueous ammonia-saturated brine (1: 1, 5 mL), the organic layer was passed through a basic silica gel pad and washed with ethyl acetate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate (10 mL) to give the title compound (93 mg) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.22 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.84-3.98 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.27-4.64 (7H, m), 6.61- 6.65 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.99-7.06 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz ), 7.64 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.1 Hz).
Anal.Calcd for C 24 H 23 N 5 O 4 -0.4H 2 O: C, 63.68; H, 5.50; N, 15.47.Found: C, 63.79; H, 5.21; N, 15.41.
実施例１４６
(6S)-4-(4-フルオロフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (100 mg)、1-フルオロ-4-ヨードベンゼン(102 mg)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (9.76 μL)、よう化銅(I) (5.82 mg)、およびりん酸カリウム (130 mg) のトルエン (2.5 mL) - DMSO (0.5 mL) 混合液をマイクロウェーブ照射下、140℃でアルゴン雰囲気下2時間攪拌した。反応混合物にTHF （10 mL)、酢酸エチル （10 mL)、および水 (10 mL) を加え、有機層を分離した。水層をTHF - 酢酸エチル (1 : 1、5 mL) で抽出した。合わせた有機層を28%アンモニア水-飽和食塩水 (1 : 1、5 mL) で洗浄し、有機層を塩基性シリカゲルパッドに通して酢酸エチルで溶出後減圧下濃縮した。残渣をメタノール - ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 （111 mg） を灰白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88-4.05 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.29-4.59 (5H, m), 6.60-6.67 (2H, m), 7.02-7.14 (3H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.3 Hz).
Anal. Calcd for C22H20FN5O3・0.3H2O: C, 61.91; H, 4.86; N, 16.41. Found: C, 61.88; H, 5.08; N, 16.27.
　得られた標題化合物の分子構造を、単結晶Ｘ線構造解析により決定した。結晶学的データを表２に、およびORTEP図を図２に示す。
　なお、絶対配置は Flack パラメーター(0.05(5)) に基づいて S と決定した。 Example 146
(6S) -4- (4-Fluorophenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) morpholine- 3-one (100 mg), 1-fluoro-4-iodobenzene (102 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (9.76 μL), copper iodide (I) (5.82 mg ), And potassium phosphate (130 mg) in toluene (2.5 mL) -DMSO (0.5 mL) were stirred under microwave irradiation at 140 ° C. under an argon atmosphere for 2 hours. THF (10 mL), ethyl acetate (10 mL), and water (10 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with THF-ethyl acetate (1: 1, 5 mL). The combined organic layers were washed with 28% aqueous ammonia-saturated brine (1: 1, 5 mL), and the organic layer was passed through a basic silica gel pad, eluted with ethyl acetate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with methanol-diisopropyl ether to give the title compound (111 mg) as an off-white solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.88-4.05 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.29-4.59 (5H, m), 6.60-6.67 (2H, m), 7.02-7.14 (3H , m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.3 Hz).
Anal. Calcd for C 22 H 20 FN 5 O 3・ 0.3H 2 O: C, 61.91; H, 4.86; N, 16.41.Found: C, 61.88; H, 5.08; N, 16.27.
The molecular structure of the obtained title compound was determined by single crystal X-ray structural analysis. The crystallographic data is shown in Table 2 and the ORTEP diagram is shown in FIG.
The absolute configuration was determined as S based on the Flack parameter (0.05 (5)).
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
実施例１４７
(6S)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (50 mg)、4-ブロモ-1-フルオロ-2-メチルベンゼン(0.075 mL)、りん酸カリウム (63 mg)、よう化銅(I) (3.4 mg)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (6 μL)、DMSO (0.35 mL)、およびトルエン (1.75 mL) の混合物を、窒素雰囲気下マイクロウェーブ照射下140 ℃にて４時間撹拌した。反応混合物をTHF (2 mL) で希釈し水 (2 x 1.5 mL) で洗浄した。有機層を塩基性シリカゲルパッドに通してTHFで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物 (9 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23-2.29 (4H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.33-4.42 (3H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13-7.41 (4H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz).
mp = 177 - 178 ℃ Example 147
(6S) -4- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholine-3 -On (S) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (50 mg), 4-bromo- 1-fluoro-2-methylbenzene (0.075 mL), potassium phosphate (63 mg), copper (I) iodide (3.4 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (6 μL ), DMSO (0.35 mL), and toluene (1.75 mL) were stirred at 140 ° C. for 4 hours under microwave irradiation in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with THF (2 mL) and washed with water (2 × 1.5 mL). The organic layer was passed through a basic silica gel pad and washed with THF, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (9 mg) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.23-2.29 (4H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.33-4.42 (3H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13-7.41 (4H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 7.71 (1H, d , J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz).
mp = 177-178 ° C
実施例１４８
(6S)-4-(3-メチルフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (50 mg)、1-ヨード-3-メチルベンゼン(0.038 mL)、りん酸カリウム (63 mg)、よう化銅(I) (3.4 mg)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (6 μL)、DMSO (0.35 mL)、およびトルエン (1.75 mL) の混合物を、窒素雰囲気下マイクロウェーブ照射下140 ℃にて２時間撹拌した。反応混合物をTHF (2 mL) で希釈し水 (2 x 1.5 mL) で洗浄した。有機層を塩基性シリカゲルパッドに通してTHFで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化し、標題化合物 (48 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (3H, s), 3.79-3.87 (1H, m), 3.92-4.03 (4H, m), 4.29-4.46 (4H, m), 4.51-4.62 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.18-7.36 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz).
mp = 168-169 ℃
Anal. Calcd for C25H24N4O3-0.1H2O: C, 69.78; H, 5.67; N, 13.02. Found: C, 69.79; H, 5.70; N, 12.74. Example 148
(6S) -4- (3-Methylphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (S ) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (50 mg), 1-iodo-3-methylbenzene (0.038 mL), potassium phosphate (63 mg), copper (I) iodide (3.4 mg), trans-N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (6 μL), DMSO (0.35 mL), And a mixture of toluene (1.75 mL) was stirred at 140 ° C. under microwave irradiation for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with THF (2 mL) and washed with water (2 × 1.5 mL). The organic layer was passed through a basic silica gel pad and washed with THF, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained solid was crystallized from ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (48 mg) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.33 (3H, s), 3.79-3.87 (1H, m), 3.92-4.03 (4H, m), 4.29-4.46 (4H, m), 4.51-4.62 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.18-7.36 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz ).
mp = 168-169 ° C
Anal. Calcd for C 25 H 24 N 4 O 3 -0.1H 2 O: C, 69.78; H, 5.67; N, 13.02. Found: C, 69.79; H, 5.70; N, 12.74.
実施例１４９
6-(((5-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン 一塩酸塩 Example 149
6-(((5-Cyclopropylimidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one monohydrochloride
A) 8-(ベンジルオキシ)-5-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
　8-(ベンジルオキシ)-5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン (250 mg)、2-シクロプロピル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (208 mg)、炭酸セシウム (537 mg)、および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (33.7 mg) のDME(5 mL) - 水 (0.5 mL) 溶液を、マイクロウェーブ照射下100 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に2-シクロプロピル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (70 mg)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (17.0 mg)を加え、マイクロウェーブ照射下100 ℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル （30 mL)、および水 (10 mL) を加え、有機層を分離した。分離した水層を酢酸エチル (5 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (5 mL) で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 30%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、標題化合物 （154 mg） を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.68-0.76 (2H, m), 0.99-1.06 (2H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 5.28 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.3 Hz). A) 8- (Benzyloxy) -5-cyclopropylimidazo [1,2-a] pyridine 8- (Benzyloxy) -5-bromoimidazo [1,2-a] pyridine (250 mg), 2-cyclopropyl -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (208 mg), cesium carbonate (537 mg), and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride -A solution of dichloromethane complex (33.7 mg) in DME (5 mL)-water (0.5 mL) was stirred at 100 ° C for 2 hours under microwave irradiation. To the reaction mixture was added 2-cyclopropyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (70 mg) and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride- Dichloromethane complex (17.0 mg) was added, and the mixture was further stirred at 100 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation. Ethyl acetate (30 mL) and water (10 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The separated aqueous layer was extracted with ethyl acetate (5 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (5 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (0% -30% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (154 mg) as a colorless oil.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.68-0.76 (2H, m), 0.99-1.06 (2H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 5.28 (2H, s), 6.55 (1H , dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.3 Hz).
B) 5-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-オール
　8-(ベンジルオキシ)-5-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (150 mg) の脱水トルエン(6 mL) 溶液に、1規定三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.70 mL) を氷冷下加え、氷冷下1時間攪拌した。反応混合物にTHF (10 mL)、酢酸エチル （10 mL)、および飽和重曹水 (10 mL) を加え、有機層を分離した。分離した水層を酢酸エチル (5 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (5 mL) で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0% - 10%メタノール／酢酸エチル） にて精製し、標題化合物 （48 mg） を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.65-0.71 (2H, m), 0.97-1.05 (2H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.1 Hz). OHのプロトンは観察されなかった。 B) 5-cyclopropylimidazo [1,2-a] pyridin-8-ol 8- (benzyloxy) -5-cyclopropylimidazo [1,2-a] pyridine (150 mg) in dehydrated toluene (6 mL) To the solution was added 1N boron tribromide dichloromethane solution (1.70 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. To the reaction mixture, THF (10 mL), ethyl acetate (10 mL), and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 mL) were added, and the organic layer was separated. The separated aqueous layer was extracted with ethyl acetate (5 mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (5 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (0%-10% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (48 mg) as a colorless solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.65-0.71 (2H, m), 0.97-1.05 (2H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 7.5 Hz ), 6.48 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 1.1 Hz). No protons of OH were observed.
C) 6-(((5-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-メトキシフェニル)モルホリン-3-オン 一塩酸塩
　(4-(4-メトキシフェニル)-5-オキソモルホリン-2-イル)メチル メタンスルホナート(87 mg)、および5-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-オール (48 mg) の脱水DMF (3 mL) 溶液に炭酸カリウム (57 mg) を加え、100 ℃で1時間攪拌した。反応混合物にTHF （5 mL)、酢酸エチル （15 mL)、および水 (5 mL) を加え、有機層を分離した。分離した水層を酢酸エチル (5 mL) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (5 mL) で洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー （50% - 100%酢酸エチル／ヘキサン） にて精製し、減圧下濃縮した。残渣をメタノール (1 mL) に溶解後、4規定塩酸の酢酸エチル溶液 (2 mL) を加え、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル (5 mL) で洗浄し、標題化合物 （35 mg） を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.93 (2H, m), 1.22-1.30 (2H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, dd, J = 11.9, 10.6 Hz), 4.26-4.40 (2H, m), 4.42-4.50 (3H, m), 4.64-4.75 (1H, m), 6.90-7.06 (4H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.90-7.97 (2H, m). HClのプロトンは観察されなかった。
Anal. Calcd for C22H23N3O4-HCl-0.5H2O-0.4EtOAc: C, 59.78; H, 5.99; N, 8.86; Cl, 7.48. Found: C, 59.86; H, 6.07; N, 9.11; Cl, 7.70. C) 6-(((5-cyclopropylimidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) morpholin-3-one monohydrochloride (4- ( 4-Methoxyphenyl) -5-oxomorpholin-2-yl) methyl methanesulfonate (87 mg) and 5-cyclopropylimidazo [1,2-a] pyridin-8-ol (48 mg) in dehydrated DMF ( 3 mL) To the solution was added potassium carbonate (57 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. THF (5 mL), ethyl acetate (15 mL), and water (5 mL) were added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. The separated aqueous layer was extracted with ethyl acetate (5 mL). The combined organic layer was washed with saturated brine (5 mL), and the organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by NH silica gel column chromatography (50% -100% ethyl acetate / hexane) and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (1 mL), 4N hydrochloric acid in ethyl acetate (2 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate (5 mL) to give the title compound (35 mg) as a pale yellow amorphous solid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.86-0.93 (2H, m), 1.22-1.30 (2H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, dd , J = 11.9, 10.6 Hz), 4.26-4.40 (2H, m), 4.42-4.50 (3H, m), 4.64-4.75 (1H, m), 6.90-7.06 (4H, m), 7.42-7.50 (2H , m), 7.90-7.97 (2H, m). No proton of HCl was observed.
Anal. Calcd for C 22 H 23 N 3 O 4 -HCl-0.5H 2 O-0.4EtOAc: C, 59.78; H, 5.99; N, 8.86; Cl, 7.48. Found: C, 59.86; H, 6.07; N , 9.11; Cl, 7.70.
参考例１
(S)-(5-オキソモルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート
A) (S)-2-クロロ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)アセトアミド
　(S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール (14 mL) のアセトニトリル (540 mL)、およびメタノール (90 mL) 溶液に、トリエチルアミン (31 mL) を0℃にて加えた。得られた混合物を氷と食塩の混合物で冷却しながら、クロロ酢酸 クロリド(16 mL) を窒素雰囲気下0℃にて1時間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温まで昇温し、20時間撹拌した。反応混合物にシリカゲルを加え、減圧下濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0% - 16%メタノール／酢酸エチル) にて精製し標題化合物 (27 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-3.12 (2H, m), 3.21-3.37 (2H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 4.08 (2H, s), 4.55 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.80 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.11 (1H, t, J = 6.1 Hz). Reference example 1
(S)-(5-Oxomorpholin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate
A) (S) -2-Chloro-N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamide (S) -3-Aminopropane-1,2-diol (14 mL) in acetonitrile (540 mL) and methanol (90 To the solution, triethylamine (31 mL) was added at 0 ° C. While cooling the resulting mixture with a mixture of ice and sodium chloride, chloroacetic acid chloride (16 mL) was added dropwise at 0 ° C. over 1 hour under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 20 hours. Silica gel was added to the reaction mixture and concentrated under reduced pressure. The obtained material was purified by silica gel column chromatography (0%-16% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (27 g) as a colorless oil.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.94-3.12 (2H, m), 3.21-3.37 (2H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 4.08 (2H, s), 4.55 (1H , t, J = 5.8 Hz), 4.80 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.11 (1H, t, J = 6.1 Hz).
B) (6S)-6-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン
　カリウム t-ブトキシド (46 g) の2-メチル-2-ブタノール (500 mL) 溶液に、(S)-2-クロロ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)アセトアミド (27 g) の2-メチル-2-ブタノール (200 mL) 溶液を室温にて2.5時間かけて滴下して加えた。2時間撹拌した後、反応混合物にメタノール (150 mL)、およびシリカゲルを加えて50℃にて減圧下濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0% - 20%メタノール／酢酸エチル) にて精製し、標題化合物 (16 g) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.01-3.12 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.34-3.54 (2H, m), 3.59-3.71 (1H, m), 3.90-4.08 (2H, m), 4.83 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.92 (1H, brs). B) To a solution of (6S) -6- (hydroxymethyl) morpholin-3-one potassium t-butoxide (46 g) in 2-methyl-2-butanol (500 mL), A solution of (2,3-dihydroxypropyl) acetamide (27 g) in 2-methyl-2-butanol (200 mL) was added dropwise at room temperature over 2.5 hours. After stirring for 2 hours, methanol (150 mL) and silica gel were added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure at 50 ° C. The obtained material was purified by silica gel column chromatography (0% -20% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (16 g) as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.01-3.12 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.34-3.54 (2H, m), 3.59-3.71 (1H, m), 3.90 -4.08 (2H, m), 4.83 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.92 (1H, brs).
C) (S)-(5-オキソモルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート
　(6S)-6-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン (19 g) の無水DMF (60 mL) および アセトニトリル (500 mL) 溶液に，N,N,N',N'-テトラメチル-1,3-プロパンジアミン (74 mL)、および4-メチルベンゼン-1-スルホニル クロリド (34 g) を 0 ℃にて加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。沈殿物をろ過して除き、アセトニトリルで洗浄した。ろ液にシリカゲルを加えて減圧下濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0% - 33%メタノール／酢酸エチル) にて精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物 (31 g) を白色固体として得た。得られた化合物の光学純度をDAICEL CHIRALCEL OJ3で分析した結果、>99.9%eeであった。
MS (ESI+): [M+H]+ 286.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, s), 3.00-3.19 (2H, m), 3.86-3.99 (3H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 4.11-4.19 (1H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.76-7.83 (2H, m), 7.91-7.99 (1H, m). C) (S)-(5-oxomorpholin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate (6S) -6- (hydroxymethyl) morpholin-3-one (19 g) in anhydrous DMF (60 mL) and N, N, N ', N'-Tetramethyl-1,3-propanediamine (74 mL) and 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride (34 g) were added to an acetonitrile (500 mL) solution at 0 ° C. Added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate was removed by filtration and washed with acetonitrile. Silica gel was added to the filtrate and concentrated under reduced pressure. The resulting material was purified by silica gel column chromatography (0%-33% methanol / ethyl acetate). The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate and diisopropyl ether to give the title compound (31 g) as a white solid. The optical purity of the obtained compound was analyzed by DAICEL CHIRALCEL OJ3. As a result, it was> 99.9% ee.
MS (ESI +): [M + H] + 286.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.43 (3H, s), 3.00-3.19 (2H, m), 3.86-3.99 (3H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 4.11-4.19 (1H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.76-7.83 (2H, m), 7.91-7.99 (1H, m).
参考例２
(S)-6-((キノリン-8-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-(5-オキソモルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート(10 g)、キノリン-8-オール(5.3 g)、および炭酸カリウム (6.3 g) の混合物を無水DMF (175 mL) 中で100℃にて4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に塩基性シリカゲルを加え減圧下濃縮した。得られた物質をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0% - 20% メタノール／酢酸エチル) にて精製した。得られた固体をメタノールおよび酢酸エチルから再結晶して標題化合物(5.7 g) を淡黄色固体として得た。得られた化合物の光学純度をDAICEL CHIRALCEL OD3で分析した結果、>99.9%eeであった。
MS (ESI+): [M+H]+ 259.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.35-3.48 (2H, m), 4.12 (2H, s), 4.15-4.37 (3H, m), 7.24 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.44-7.60 (3H, m), 8.05 (1H, brs), 8.32 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 8.88 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz). Reference example 2
(S) -6-((Quinolin-8-yloxy) methyl) morpholin-3-one (S)-(5-oxomorpholin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate (10 g), quinoline-8 A mixture of -ol (5.3 g) and potassium carbonate (6.3 g) was stirred in anhydrous DMF (175 mL) at 100 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, basic silica gel was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting material was purified by NH silica gel column chromatography (0% -20% methanol / ethyl acetate). The obtained solid was recrystallized from methanol and ethyl acetate to give the title compound (5.7 g) as a pale yellow solid. The optical purity of the obtained compound was analyzed by DAICEL CHIRALCEL OD3. As a result, it was> 99.9% ee.
MS (ESI +): [M + H] + 259.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.35-3.48 (2H, m), 4.12 (2H, s), 4.15-4.37 (3H, m), 7.24 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz ), 7.44-7.60 (3H, m), 8.05 (1H, brs), 8.32 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 8.88 (1H, dd, J = 4.2, 1.7 Hz).
参考例３
(S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
A) (S)-6-(((5-ブロモキノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-(5-オキソモルホリン-2-イル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート(12 g)、5-ブロモキノリン-8-オール (9.4 g)、および炭酸カリウム (7.6 g) の混合物を無水DMF (200 mL) 中、100 ℃にて2.5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に塩基性シリカゲルを加え減圧下濃縮した。得られた物質をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0% - 20% メタノール／酢酸エチル) にて精製した。得られた固体をメタノールおよび酢酸エチルから再結晶して標題化合物 (8.6 g) を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): 337.0, 339.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.44 (2H, m), 4.12 (2H, s), 4.17-4.36 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (1H, brs), 8.45 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 8.96 (1H, dd, J = 4.2, 1.5 Hz). Reference example 3
(S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one
A) (S) -6-(((5-Bromoquinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (S)-(5-oxomorpholin-2-yl) methyl 4-methylbenzenesulfonate A mixture of (12 g), 5-bromoquinolin-8-ol (9.4 g), and potassium carbonate (7.6 g) was stirred in anhydrous DMF (200 mL) at 100 ° C. for 2.5 hours. After cooling to room temperature, basic silica gel was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting material was purified by NH silica gel column chromatography (0% -20% methanol / ethyl acetate). The obtained solid was recrystallized from methanol and ethyl acetate to give the title compound (8.6 g) as a pale yellow solid.
MS (ESI +): 337.0, 339.0.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.34-3.44 (2H, m), 4.12 (2H, s), 4.17-4.36 (3H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (1H, brs), 8.45 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 8.96 (1H , dd, J = 4.2, 1.5 Hz).
B) (S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-6-(((5-ブロモキノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン (8.0 g)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (5.0 g)、炭酸カリウム (8.2 g)、およびビス(ジ-t-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (1.7 g) の混合物を2-メチルブタン-2-オール (150 mL)、および 水 (25 mL) 中、100℃にて40時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に塩基性シリカゲルを加え減圧下濃縮した。得られた物質をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0% - 16% メタノール／酢酸エチル)にて精製して標題化合物 (5.6 g) を淡黄色固体として得た。得られた化合物の光学純度をDAICEL CHIRALPAK ADHで分析した結果、>99.9%eeであった。
MS (ESI+): [M+H]+ 339.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.36-3.47 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.13 (2H, s), 4.18-4.39 (3H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 4.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.06 (1H, brs), 8.90 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 9.15 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz). B) (S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (S) -6-((( 5-Bromoquinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (8.0 g), 1-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2 -Il) -1H-pyrazole (5.0 g), potassium carbonate (8.2 g), and bis (di-t-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II) (1.7 g) The mixture was stirred at 100 ° C. for 40 hours in methylbutan-2-ol (150 mL) and water (25 mL). After cooling to room temperature, basic silica gel was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained material was purified by NH silica gel column chromatography (0%-16% methanol / ethyl acetate) to give the title compound (5.6 g) as a pale yellow solid. The optical purity of the obtained compound was analyzed by DAICEL CHIRALPAK ADH. As a result, it was> 99.9% ee.
MS (ESI +): [M + H] + 339.1.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.36-3.47 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.13 (2H, s), 4.18-4.39 (3H, m), 6.62 (1H, d , J = 2.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 4.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (1H, d , J = 2.1 Hz), 8.06 (1H, brs), 8.90 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 9.15 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz).
参考例４
6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン
　(S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオールから(S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オンを合成する方法と同じ合成法によって標題化合物を得た。 Reference example 4
6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one (S) -3-aminopropane-1,2-diol (S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) morpholin-3-one Got.
　実施例７４－実施例７９、実施例８１－実施例８３、実施例８５－実施例１３５、実施例１３７、実施例１３９－実施例１４３は上記の方法、または、それらに準じた方法に従って製造した。全ての実施例化合物を以下の表３－１から３－２５に示す。表中のＭＳは実測値を示す。なお、重水素は2H3や～2～H_3_と示す場合がある。 Example 74-Example 79, Example 81-Example 83, Example 85-Example 135, Example 137, Example 139-Example 143 were prepared according to the methods described above or methods analogous thereto. . All Example compounds are shown in Tables 3-1 to 3-25 below. MS in the table indicates actual measurement values. Note that deuterium may be indicated as 2 H 3 or ~ 2 to H_3_.
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
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試験例１
（１）hEP2 発現細胞の構築
　ヒトプロスタグランジンE2受容体EP2サブタイプhEP2の全長をコードするcDNA断片ＧＧＡＴＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＧＣＡＡＴＧＣＣＴＣＣＡＡＴＧＡＣＴＣＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＧＣＧＡＧＡＣＧＣＧＡＣＡＧＴＧＧＣＴＴＣＣＣＣＣＡＧＧＣＧＡＡＡＧＣＣＣＡＧＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＣＧＴＣＡＴＧＴＴＣＴＣＧＧＣＣＧＧＧＧＴＧＣＴＧＧＧＧＡＡＣＣＴＣＡＴＡＧＣＡＣＴＧＧＣＧＣＴＧＣＴＧＧＣＧＣＧＣＣＧＣＴＧＧＣＧＧＧＧＧＧＡＣＧＴＧＧＧＧＴＧＣＡＧＣＧＣＣＧＧＣＣＧＣＡＧＧＡＧＣＴＣＣＣＴＣＴＣＣＴＴＧＴＴＣＣＡＣＧＴＧＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＡＧＣＴＧＧＴＧＴＴＣＡＣＣＧＡＣＣＴＧＣＴＣＧＧＧＡＣＣＴＧＣＣＴＣＡＴＣＡＧＣＣＣＡＧＴＧＧＴＡＣＴＧＧＣＴＴＣＧＴＡＣＧＣＧＣＧＧＡＡＣＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＡＣＴＧＧＣＧＣＣＣＧＡＧＡＧＣＣＧＣＧＣＧＴＧＣＡＣＣＴＡＣＴＴＣＧＣＴＴＴＣＧＣＣＡＴＧＡＣＣＴＴＣＴＴＣＡＧＣＣＴＧＧＣＣＡＣＧＡＴＧＣＴＣＡＴＧＣＴＣＴＴＣＧＣＣＡＴＧＧＣＣＣＴＧＧＡＧＣＧＣＴＡＣＣＴＣＴＣＧＡＴＣＧＧＧＣＡＣＣＣＣＴＡＣＴＴＣＴＡＣＣＡＧＣＧＣＣＧＣＧＴＣＴＣＧＣＧＣＴＣＣＧＧＧＧＧＣＣＴＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＣＣＴＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＣＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＣＴＣＴＴＣＴＧＣＴＣＧＣＴＧＣＣＧＣＴＧＣＴＧＧＡＣＴＡＴＧＧＧＣＡＧＴＡＣＧＴＣＣＡＧＴＡＣＴＧＣＣＣＣＧＧＧＡＣＣＴＧＧＴＧＣＴＴＣＡＴＣＣＧＧＣＡＣＧＧＧＣＧＧＡＣＣＧＣＴＴＡＣＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＴＣＴＣＡＴＴＧＴＣＴＣＧＧＴＧＣＴＣＧＣＣＴＧＣＡＡＣＴＴＣＡＧＴＧＴＣＡＴＴＣＴＣＡＡＣＣＴＣＡＴＣＣＧＣＡＴＧＣＡＣＣＧＣＣＧＡＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＧＣＣＧＣＴＧＣＧＧＡＣＣＴＴＣＣＣＴＧＧＧＣＡＧＴＧＧＣＣＧＧＧＧＣＧＧＣＣＣＣＧＧＧＧＣＣＣＧＣＡＧＧＡＧＡＧＧＧＧＡＡＡＧＧＧＴＧＴＣＣＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＡＧＡＣＧＧＡＣＣＡＣＣＴＣＡＴＴＣＴＣＣＴＧＧＣＴＡＴＣＡＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＴＣＧＣＣＧＴＣＴＧＣＴＣＣＴＴＧＣＣＴＴＴＣＡＣＧＡＴＴＴＴＴＧＣＡＴＡＴＡＴＧＡＡＴＧＡＡＡＣＣＴＣＴＴＣＣＣＧＡＡＡＧＧＡＡＡＡＡＴＧＧＧＡＣＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＴＴＡＧＧＴＴＴＴＴＡＴＣＡＡＴＴＡＡＴＴＣＡＡＴＡＡＴＴＧＡＣＣＣＴＴＧＧＧＴＣＴＴＴＧＣＣＡＴＣＣＴＴＡＧＧＣＣＴＣＣＴＧＴＴＣＴＧＡＧＡＣＴＡＡＴＧＣＧＴＴＣＡＧＴＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＣＧＧＡＴＴＴＣＡＴＴＡＡＧＡＡＣＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＡＣＡＣＡＧＴＣＡＧＡＴＧＣＣＡＧＴＡＡＡＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＴＴＴＧＡＧＣＧＧＣＣＧＣ（配列番号：１）を発現ベクターpcDNA3.1 (Invitrogen)に組み込み、動物細胞発現用プラスミドpcDNA3.1-hEP2を作製した。増殖培地[10% Fetal bovine serum (AusGeneX), 100 units/ml Penicillin+ 100μg /ml Streptomycin (Invitrogen)含有DMEM low-glucose (Invitrogen)]中で、37℃、5% CO2条件下で生育したC6 glioma細胞に、pcDNA3.1-hEP2プラスミドDNAをLipofectamine LTXとPlus試薬 (Invitrogen)を用いて製造業者のプロトコルに従ってトランスフェクションした。トランスフェクトした細胞は、500 μg/ml G-418 sulfate solution (Invitrogen)を含む増殖培地中にて培養し、薬剤耐性を示したクローンを選択し、以下に示す細胞内cAMP濃度を指標としたアッセイ法でhEP2発現クローンを選択した。選択したクローンは拡大培養し凍結細胞ストックを作製した。 Test example 1
(1) hEP2 cDNA fragment encoding the full-length construct human prostaglandin E2 receptor EP2 subtype HEp2 expressing cells GGATCCGCCACCATGGGCAATGCCTCCAATGACTCCCAGTCTGAGGACTGCGAGACGCGACAGTGGCTTCCCCCAGGCGAAAGCCCAGCCATCAGCTCCGTCATGTTCTCGGCCGGGGTGCTGGGGAACCTCATAGCACTGGCGCTGCTGGCGCGCCGCTGGCGGGGGGACGTGGGGTGCAGCGCCGGCCGCAGGAGCTCCCTCTCCTTGTTCCACGTGCTGGTGACCGAGCTGGTGTTCACCGACCTGCTCGGGACCTGCCTCATCAGCCCAGTGGTACTGGCTTC GTACGCGCGGAACCAGACCCTGGTGGCACTGGCGCCCGAGAGCCGCGCGTGCACCTACTTCGCTTTCGCCATGACCTTCTTCAGCCTGGCCACGATGCTCATGCTCTTCGCCATGGCCCTGGAGCGCTACCTCTCGATCGGGCACCCCTACTTCTACCAGCGCCGCGTCTCGCGCTCCGGGGGCCTGGCCGTGCTGCCTGTCATCTATGCAGTCTCCCTGCTCTTCTGCTCGCTGCCGCTGCTGGACTATGGGCAGTACGTCCAGTACTGCCCCGGGACCTGGTGCTTCATCCGGCACGGGCGGACCGCTTACCTGCAGCTGTACGCCACCCT CTGCTGCTTCTCATTGTCTCGGTGCTCGCCTGCAACTTCAGTGTCATTCTCAACCTCATCCGCATGCACCGCCGAAGCCGGAGAAGCCGCTGCGGACCTTCCCTGGGCAGTGGCCGGGGCGGCCCCGGGGCCCGCAGGAGAGGGGAAAGGGTGTCCATGGCGGAGGAGACGGACCACCTCATTCTCCTGGCTATCATGACCATCACCTTCGCCGTCTGCTCCTTGCCTTTCACGATTTTTGCATATATGAATGAAACCTCTTCCCGAAAGGAAAAATGGGACCTCCAAGCTCTTAGGTTTTTATCAATTAATTCAATAATTGACCCTTGGGT TititijishishieitishishititieijijishishitishishitijititishitijieijieishitieieitijishijititishieijitishishitishitijititijitishijijieitititishieititieieijieieishieishieieijieitijishieieishieishieieieishititishishitijititishitieishieishieijitishieijieitijishishieijitieiAACAGGCTGACCTTTGAGCGGCCGC (SEQ ID NO: 1) incorporated into an expression vector pcDNA3.1 (Invitrogen) were prepared animal cell expression plasmid pcDNA3.1-HEp2. C6 glioma grown in growth medium [DMEM low-glucose (Invitrogen) containing 10% Fetal bovine serum (AusGeneX), 100 units / ml Penicillin + 100μg / ml Streptomycin (Invitrogen)] at 37 ° C and 5% CO 2 Cells were transfected with pcDNA3.1-hEP2 plasmid DNA using Lipofectamine LTX and Plus reagent (Invitrogen) according to the manufacturer's protocol. Transfected cells are cultured in a growth medium containing 500 μg / ml G-418 sulfate solution (Invitrogen), clones showing drug resistance are selected, and the following assay using the intracellular cAMP concentration as an indicator The hEP2-expressing clone was selected by this method. Selected clones were expanded to produce frozen cell stocks.
（２）cAMP濃度を指標としたhEP2阻害活性化合物の評価
　細胞内cAMP濃度の測定は、cAMP dynamic 2 kit(Cisbio)を用い、製造業者のプロトコルに従って実施した。アッセイバッファー[10 mM HEPES (pH7.5) (Invitrogen), 0.1% fatty-acid free BSA (Sigma), 200 μM IBMX (Sigma), 200 μM Ro-20-1724 (Merck)含有HBSS(Invitrogen)]を実験当日に調製し、アッセイバッファーにて希釈した被検化合物を384well plate(greiner)に2μl/well、最終濃度1μMとなるように添加した。hEP2凍結細胞ストックを37℃恒温槽にて融解し、増殖培地にて懸濁した。懸濁液を遠心し上清を除去後、アッセイバッファーにて細胞を再懸濁し、4000cells/wellとなるよう各wellに2μl/well添加した。化合物と細胞を15分間インキュベーション後、最終濃度300 nMのPGE2を2μl/well添加し室温にて30分間静置した。cAMP-d2とanti-cAMP-cryptateを各3μl/well添加しvoltexにて攪拌した。さらに90分間の室温静置後、Multi-label reader Envision (Perkin Elmer)を用いてFRET強度を測定した。アッセイバッファーに任意の濃度のcAMPを添加したwell群のFRET強度から検量線を作成した。被検化合物群を添加したwellから得られたFRET強度を、検量線を用いてcAMP濃度に換算した。化合物の阻害活性は、100％阻害活性をPGE2非添加ウェルから算出したcAMP濃度、0％阻害活性を最終濃度300 nMのPGE2を添加したウェルから算出したcAMP濃度と定義し、以下の式で算出した。
阻害活性（％）＝（Ｘ－Ｃ）／（Ｔ－Ｃ）　ｘ　100
Ｔ：PGE2非添加ウェルから算出したcAMP濃度
Ｃ：最終濃度300 nMのPGE2を添加したウェルから算出したcAMP濃度
Ｘ：被検化合物を添加したウェルのcAMP濃度
　結果を表４に示す。 (2) Evaluation of hEP2 inhibitory active compound using cAMP concentration as an indicator The intracellular cAMP concentration was measured using cAMP dynamic 2 kit (Cisbio) according to the manufacturer's protocol. Assay buffer [10 mM HEPES (pH7.5) (Invitrogen), 0.1% fatty-acid free BSA (Sigma), 200 μM IBMX (Sigma), 200 μM Ro-20-1724 (Merck) -containing HBSS (Invitrogen)]] A test compound prepared on the day of the experiment and diluted with an assay buffer was added to a 384 well plate (greiner) at 2 μl / well and a final concentration of 1 μM. The hEP2 frozen cell stock was thawed in a 37 ° C. constant temperature bath and suspended in a growth medium. The suspension was centrifuged and the supernatant was removed. Then, the cells were resuspended in assay buffer, and 2 μl / well was added to each well so that the concentration became 4000 cells / well. After incubating the compound and cells for 15 minutes, 2 μl / well of PGE2 having a final concentration of 300 nM was added and allowed to stand at room temperature for 30 minutes. cAMP-d2 and anti-cAMP-cryptate were added at 3 μl / well and stirred with a voltex. Further, after standing at room temperature for 90 minutes, FRET intensity was measured using Multi-label reader Envision (Perkin Elmer). A calibration curve was created from the FRET intensity of the well group in which an arbitrary concentration of cAMP was added to the assay buffer. The FRET intensity obtained from the well to which the test compound group was added was converted to a cAMP concentration using a calibration curve. The inhibitory activity of a compound is defined as the cAMP concentration calculated from 100% inhibitory wells without addition of PGE2, and the 0% inhibitory activity as cAMP concentration calculated from wells with a final concentration of 300 nM PGE2. did.
Inhibitory activity (%) = (X−C) / (TC) × 100
T: cAMP concentration calculated from well not added with PGE2 C: cAMP concentration calculated from well added with PGE2 having a final concentration of 300 nM X: cAMP concentration in well added with test compound Table 4 shows the results.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
試験例２
初代神経細胞を用いたアミロイドβ産生抑制活性の確認
　初代神経細胞は、マウス胎児（日本クレア：ICRマウス、胎生14日齢）の大脳皮質より回収し、B27添加物、Ｌ－グルタミンを含むneurobasal培地（Invitrogen社製）で30万個/mLに懸濁した。続いてポリＬリジンコート24ウエルプレート（住友ベークライト社製）に500μLずつ播種し、37℃、5% CO2で14日間培養した。培地を全量除去し、新しいneurobasal培地を250μL/wellで添加した。そこに評価対象化合物を各測定濃度の2倍になるように添加したneurobasal培地を250μL/wellずつ加え、2日間培養した。各ウェルから培養上清を回収し、BNT77抗体-BA27抗体（Ａβ４０用）、BNT77抗体-BC05抗体（Ａβ４２用）をsandwich ELISAにかけ、Ａβ４０およびＡβ４２量を測定した。
　評価対象化合物の代わりにＤＭＳＯを加えて同様の操作を行い、測定したＡβ４０およびＡβ４２量をコントロールとした。
　また、10%の濃度で Cell Counting Kit-8（同仁化学研究所製）を含む新しいneurobasal培地を培養上清回収後の細胞に300μL/wellずつ添加し、37℃、5% CO2で60分間静置した。その後にマイクロプレートリーダーで450nm（参照波長：600 nm以上）の吸光度を測定し、細胞内脱水素酵素活性を指標とした細胞障害性を定量し、アミロイドβ産生抑制作用が細胞障害性に依存しないことを確認した。
　評価対象化合物のＡβ産生量は、コントロールのＡβ産生量を100％として、以下の式で算出した。
Ｃ：コントロールのＡβ産生量
Ｘ：評価対象化合物を添加した時のＡβ産生量
Ａβ産生量（％）＝Ｘ／Ｃ　ｘ　１００
　結果を表５に示す。 Test example 2
Confirmation of amyloid β production inhibitory activity using primary neurons Primary neuronal cells are collected from the cerebral cortex of mouse embryos (CLEA Japan: ICR mouse, embryonic day 14), neurobasal medium containing B27 additive and L-glutamine (Invitrogen) was suspended at 300,000 cells / mL. Followed by seeding each 500μL poly L-lysine-coated 24-well plates (manufactured by Sumitomo Bakelite), 37 ° C., it was cultured in 5% CO 2 14 days. The whole medium was removed and fresh neurobasal medium was added at 250 μL / well. A neurobasal medium to which the evaluation target compound was added so as to be twice the measured concentration was added at 250 μL / well and cultured for 2 days. The culture supernatant was collected from each well, and BNT77 antibody-BA27 antibody (for Aβ40) and BNT77 antibody-BC05 antibody (for Aβ42) were subjected to sandwich ELISA, and the amounts of Aβ40 and Aβ42 were measured.
DMSO was added instead of the evaluation target compound and the same operation was performed, and the measured amounts of Aβ40 and Aβ42 were used as controls.
Also, add a new neurobasal medium containing Cell Counting Kit-8 (manufactured by Dojindo Laboratories) at a concentration of 10% to the cells after collection of the culture supernatant at 300 μL / well, and at 37 ° C and 5% CO 2 for 60 minutes. Left to stand. Thereafter, the absorbance at 450 nm (reference wavelength: 600 nm or more) is measured with a microplate reader to quantify the cytotoxicity using the intracellular dehydrogenase activity as an index, and the amyloid β production inhibitory action does not depend on the cytotoxicity. It was confirmed.
The amount of Aβ produced by the evaluation target compound was calculated by the following formula, assuming that the amount of Aβ produced by the control was 100%.
C: Aβ production amount of control X: Aβ production amount when addition of evaluation target compound Aβ production amount (%) = X / C x 100
The results are shown in Table 5.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
　本発明化合物は、表４に示されるように優れたＥＰ２拮抗作用を有し、かつ、表５に示されるように優れたＡβ低下作用を有する。 The compound of the present invention has an excellent EP2 antagonistic action as shown in Table 4 and has an excellent Aβ lowering action as shown in Table 5.
製剤例１
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース　　　　　　　　７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム　　　　１０ｍｇ
　　　１カプセル　　　　　　　　　　１８０ｍｇ
　上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。 Formulation Example 1
A medicament containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, according to the following formulation.
1. Capsule (1) 10 mg of the compound obtained in Example 1
(2) Lactose 90mg
(3) Microcrystalline cellulose 70mg
(4) Magnesium stearate 10mg
1 capsule 180mg
The whole amount of the above (1), (2) and (3) and 5 mg of (4) are mixed, granulated, 5 mg of the remaining (4) is added thereto, and the whole is enclosed in a gelatin capsule.
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　１５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース　　　　　　　　３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　５ｍｇ
　　　　　　　１錠　　　　　　　　　２３０ｍｇ
　上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とする。 2. Tablet (1) 10 mg of the compound obtained in Example 1
(2) Lactose 35mg
(3) Corn starch 150mg
(4) Microcrystalline cellulose 30mg
(5) Magnesium stearate 5mg
1 tablet 230mg
The total amount of (1), (2) and (3) above was mixed with 20 mg of (4) and 2.5 mg of (5), and then granulated, and the remaining (4) was added to 10 mg and (5) in this granule. Of 2.5 mg and pressure-molded to obtain tablets.
　本発明の化合物は、優れたプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）受容体サブタイプ２拮抗作用を有し、子宮内膜症および／またはアルツハイマー病等の治療又は予防薬等として有用である。 The compound of the present invention has an excellent prostaglandin E2 (PGE2) receptor subtype 2 antagonistic action and is useful as a therapeutic or prophylactic agent for endometriosis and / or Alzheimer's disease.
　本出願は、日本で出願された特願２０１６－０１１０８８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。 This application is based on Japanese Patent Application No. 2016-011088 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims (22)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、
    　Ａは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する、置換基を有していてもよい８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環基を示し；
    　Ｂは、置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族環状基を示し、当該置換基同士で環を形成していてもよく；
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
    　Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、－ＣＲａＲｂ－（ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示す)、酸素原子、－ＮＲＸ－（ＲＸは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示す)、または－Ｓ(Ｏ)ｎ－（ｎは、０、１または２を示す）を示し；
    　ただし、ＸとＹの少なくともいずれか一方は－ＣＲａＲｂ－である。]
    で表される化合物またはその塩。     Formula (I)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [Where
    A is an optionally substituted 8- to 14-membered fused bicyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Represents an aromatic heterocyclic group;
    B represents a 5- to 10-membered aromatic cyclic group which may have a substituent, and the substituents may form a ring;
    R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent;
    X, Y and Z are each independently -CR a R b- (R a and R b are each independently a C 1-6 optionally having a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent. Represents an alkyl group), an oxygen atom, —NR X — (R X represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group), or —S (O) n — (n Represents 0, 1 or 2);
    However, at least one of X and Y is —CR a R b —. ]
    Or a salt thereof.
  2. 　Ａが、
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ｉｉ）シアノ基、
    （ｉｉｉ）ハロゲン原子およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    （ｉｖ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
    （ｖ）Ｃ６－１４アリール基、
    （ｖｉ）(a)シアノ基、(b)１～３個のハロゲン原子または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
    （ｖｉｉ）非芳香族複素環基、および、
    （ｖｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい、単環式芳香族複素環とベンゼン環とが縮合して形成される８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環からなる基または単環式芳香族複素環同士が縮合して形成される８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環からなる基である請求項１記載の化合物またはその塩。     A is
    (I) a halogen atom,
    (Ii) a cyano group,
    (Iii) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a C 1-6 alkoxy group,
    (Iv) a C 3-10 cycloalkyl group,
    (V) C 6-14 aryl group,
    (Vi) selected from (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or deuterium and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group An aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 substituents,
    (Vii) a non-aromatic heterocyclic group, and
    (Viii) 8- to 14-membered condensation formed by condensation of a monocyclic aromatic heterocycle and a benzene ring, which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups The compound according to claim 1, which is a group consisting of a bicyclic aromatic heterocycle or a group consisting of an 8- to 14-membered fused bicyclic aromatic heterocycle formed by condensation of monocyclic aromatic heterocycles. Its salt.
  3. 　Ｂが、
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ｉｉ）シアノ基、
    （ｉｉｉ）１～３個のハロゲン原子または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    （ｉｖ）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
    （ｖ）１～３個のハロゲン原子または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    （ｖｉ）Ｃ６－１４アリール基、
    （ｖｉｉ）Ｃ６－１４アリールオキシ基、
    （ｖｉｉｉ）５ないし１４員芳香族複素環基、および
    （ｉｘ）３ないし１４員非芳香族複素環基
    から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい、あるいは、隣接する２つの置換基が、それらが結合する炭素原子と一緒に、複素環を形成していてもよい、Ｃ６－１０アリール基または５ないし１０員芳香族複素環基である請求項１記載の化合物またはその塩。     B
    (I) a halogen atom,
    (Ii) a cyano group,
    (Iii) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or deuterium,
    (Iv) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms,
    (V) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or deuterium,
    (Vi) a C 6-14 aryl group,
    (Vii) a C 6-14 aryloxy group,
    (Viii) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from 5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups and (ix) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups, or adjacent 2 The compound according to claim 1, wherein the two substituents are a C 6-10 aryl group or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group which may form a heterocyclic ring together with the carbon atom to which they are bonded. Its salt.
  4. 　Ｒ１が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である請求項１記載の化合物またはその塩。 R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group. The compound or a salt thereof according to claim 1, which is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one substituent.
  5. 　Ｒ２が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である請求項１記載の化合物またはその塩。 R 2 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group The compound or a salt thereof according to claim 1, which is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one substituent.
  6. 　Ｒ３が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である請求項１記載の化合物またはその塩。 1 to 5 selected from R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group The compound or a salt thereof according to claim 1, which is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one substituent.
  7. 　Ｒ４が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である請求項１記載の化合物またはその塩。 R 4 is a hydrogen atom, or a 1-5 selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms and a C 1-6 alkoxy group The compound or a salt thereof according to claim 1, which is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one substituent.
  8. 　Ｒ５が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である請求項１記載の化合物またはその塩。 R 5 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group The compound or a salt thereof according to claim 1, which is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one substituent.
  9. 　Ｘが酸素原子、－ＮＨ－または－Ｓ－である請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein X is an oxygen atom, -NH- or -S-.
  10. 　Ｙが－ＣＨ２－である請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein Y is -CH 2- .
  11. 　Ｚが酸素原子または－ＣＨ２－である請求項１記載の化合物またはその塩。 2. The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein Z is an oxygen atom or —CH 2 —.
  12. 　Ａが、
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ｉｉ）シアノ基、
    （ｉｉｉ）ハロゲン原子およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    （ｉｖ）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
    （ｖ）Ｃ６－１４アリール基、
    （ｖｉ）(a)シアノ基、(b)１～３個のハロゲン原子または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基および(c)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
    （ｖｉｉ）非芳香族複素環基、および、
    （ｖｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい、単環式芳香族複素環とベンゼン環とが縮合して形成される８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環からなる基または単環式芳香族複素環同士が縮合して形成される８ないし１４員縮合２環式芳香族複素環からなる基；
    　Ｂが、
    （ｉ）ハロゲン原子、
    （ｉｉ）シアノ基、
    （ｉｉｉ）１～３個のハロゲン原子または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    （ｉｖ）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、
    （ｖ）１～３個のハロゲン原子または重水素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    （ｖｉ）Ｃ６－１４アリール基、
    （ｖｉｉ）Ｃ６－１４アリールオキシ基、
    （ｖｉｉｉ）５ないし１４員芳香族複素環基、および
    （ｉｘ）３ないし１４員非芳香族複素環基
    から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよい、あるいは、隣接する２つの置換基が、それらが結合する炭素原子と一緒に、複素環を形成していてもよい、Ｃ６－１０アリール基または５ないし１０員芳香族複素環基；
    　Ｒ１が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
    　Ｒ２が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
    　Ｒ３が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
    　Ｒ４が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
    　Ｒ５が、水素原子、またはハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
    　Ｘが酸素原子、－ＮＨ－または－Ｓ－；
    　Ｙが－ＣＨ２－；
    　Ｚが酸素原子または－ＣＨ２－である請求項１記載の化合物またはその塩。     A is
    (I) a halogen atom,
    (Ii) a cyano group,
    (Iii) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a C 1-6 alkoxy group,
    (Iv) a C 3-10 cycloalkyl group,
    (V) C 6-14 aryl group,
    (Vi) selected from (a) a cyano group, (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or deuterium and (c) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group An aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 substituents,
    (Vii) a non-aromatic heterocyclic group, and
    (Viii) 8- to 14-membered condensation formed by condensation of a monocyclic aromatic heterocycle and a benzene ring, which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups A group consisting of a bicyclic aromatic heterocycle or a group consisting of an 8- to 14-membered fused bicyclic aromatic heterocycle formed by condensation of monocyclic aromatic heterocycles;
    B
    (I) a halogen atom,
    (Ii) a cyano group,
    (Iii) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or deuterium,
    (Iv) a C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms,
    (V) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or deuterium,
    (Vi) a C 6-14 aryl group,
    (Vii) a C 6-14 aryloxy group,
    (Viii) optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from 5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups and (ix) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups, or adjacent 2 A C 6-10 aryl group or a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group, wherein two substituents may form a heterocyclic ring with the carbon atom to which they are attached;
    R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group. A C 1-6 alkyl group optionally substituted by one substituent;
    R 2 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group A C 1-6 alkyl group optionally substituted by one substituent;
    1 to 5 selected from R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group A C 1-6 alkyl group optionally substituted by one substituent;
    R 4 is a hydrogen atom, or a 1-5 selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms and a C 1-6 alkoxy group A C 1-6 alkyl group optionally substituted by one substituent;
    R 5 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a C 1-6 alkoxy group A C 1-6 alkyl group optionally substituted by one substituent;
    X is an oxygen atom, —NH— or —S—;
    Y is —CH 2 —;
    2. The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein Z is an oxygen atom or —CH 2 —.
  13. 　(6S)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-8-イル)オキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン-3-オンまたはその塩。 (6S) -6-(((5- (1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl) quinolin-8-yl) oxy) methyl) -4- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) morpholine-3 -On or its salt.
  14. 　(6S)-4-(4-メトキシフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オンまたはその塩。 (6S) -4- (4-Methoxyphenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one or a salt thereof.
  15. 　(6S)-4-(4-フルオロフェニル)-6-(((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オンまたはその塩。 (6S) -4- (4-Fluorophenyl) -6-(((5- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) oxy) methyl ) Morpholin-3-one or a salt thereof.
  16. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。 A medicament comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof.
  17. 　プロスタグランジンＥ２受容体サブタイプ２拮抗薬である、請求項１６記載の医薬。 The medicament according to claim 16, which is a prostaglandin E2 receptor subtype 2 antagonist.
  18. 　子宮内膜症および／またはアルツハイマー病の予防または治療薬である請求項１６記載の医薬。 The medicament according to claim 16, which is a prophylactic or therapeutic drug for endometriosis and / or Alzheimer's disease.
  19. 　子宮内膜症および／またはアルツハイマー病の予防または治療に使用するための請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound according to claim 1 or a salt thereof for use in the prevention or treatment of endometriosis and / or Alzheimer's disease.
  20. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるプロスタグランジンＥ２受容体サブタイプ２拮抗方法。 A method for antagonizing prostaglandin E2 receptor subtype 2 in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to the mammal.
  21. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における子宮内膜症および／またはアルツハイマー病の予防または治療方法。 A method for preventing or treating endometriosis and / or Alzheimer's disease in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to the mammal.
  22. 　子宮内膜症および／またはアルツハイマー病の予防または治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはその塩の使用。 Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for producing a prophylactic or therapeutic agent for endometriosis and / or Alzheimer's disease.
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