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Method for producing orthopaedic and dental acrylic materials having antimicrobial properties, using copper nanoparticle technology

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Publication number
WO2017113030A1
WO2017113030A1 PCT/CL2016/050079 CL2016050079W WO2017113030A1 WO 2017113030 A1 WO2017113030 A1 WO 2017113030A1 CL 2016050079 W CL2016050079 W CL 2016050079W WO 2017113030 A1 WO2017113030 A1 WO 2017113030A1
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WO
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Patent type
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dental
antimicrobial
novel
pathogen
denture
Prior art date
Application number
PCT/CL2016/050079
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Spanish (es)
French (fr)
Inventor
GALLARDO Cristian Mauricio COVARRUBIAS
HERNÁNDEZ Sebastián Adolfo CORREA
LÓPEZ Loreto Francisca MATAMALA
ROJAS Juan Pablo GONZÁLEZ
Original Assignee
Universidad De Chile
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Abstract

The invention relates to a novel biomaterial for the production of antimicrobial dental devices for use in controlling the growth of microorganisms in the oral cavity, such as removable dentures, using copper nanoparticle technology, having antimicrobial properties against dental pathogens, such as Candida albicans, the pathogen responsible for denture stomatitis, Streptococcus mutans, the pathogen responsible for the onset and progression of cavity formation, as well as Staphylococcus aureus which causes periprosthetic infections. According to the invention, the removable dental material can be used to produce a novel dental device for preventing and/or controlling oral infections caused by the aforementioned pathogens, such as, inter alia, denture stomatitis, secondary caries, and periodontal diseases.

Description

Proceso de preparación de materiales acrílicos dentales y ortopédicos con propiedades antimicrobianas mediante tecnología de nanopartículas de cobre. Process for preparing dental and orthopedic materials with antimicrobial properties using acrylic technology copper nanoparticles.

CAMPO DE LA INVENCIÓN. FIELD OF THE INVENTION.

El objetivo de la presente Invención se enmarca en un proceso para la producción de un nuevo biomaterial acríllco para la fabricación de productos dentales o médicos con propiedades antlmicroblanas, para ser utilizado en el control del crecimiento de microorganismos en la cavidad oral o en tratamientos ortopédicos, tales como prótesis dentales removlbles y fijas, resina dental de restauración, adhesivo de resina de restauración, adhesivo de bracket ortodóntlco, sellante de fosas y fisuras o cementos óseos ortopédicos basado en tecnología de nanopartículas de cobre y con propiedades antlmicroblanas frente a patógenos dentales, especialmente Candida albicans, patógeno responsable de la estomatitis subprótesica o Streptococcus mutans, bacteria responsable de la formación de caries, así como para Staphylococcus aureus que genera Infecciones perlprotésicas. The object of the present invention is in a process for the production of a new biomaterial acríllco for manufacturing dental or medical products with antlmicroblanas properties, for use in controlling the growth of microorganisms in the oral cavity or orthopedic treatments, such as removlbles and fixed dental prosthesis, adhesive resin restoration, adhesive ortodóntlco bracket dental resin restoration sealant pits and fissures or orthopedic bone cements based on technology copper nanoparticles and antlmicroblanas properties against dental pathogens, especially Candida albicans, pathogen responsible denture stomatitis or Streptococcus mutans, a bacterium responsible for caries formation, as well as Staphylococcus aureus infections perlprotésicas it generated.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN. BACKGROUND OF THE INVENTION.

El uso de prótesis dentales continúa siendo la solución de rehabilitación dental más utilizada dentro de la población, particularmente en estratos socioeconómicos medio bajos. The use of dentures remains the solution most commonly used dental restoration within the population, particularly in low socioeconomic means. La limpieza de las prótesis es esencial para mantener una buena higiene oral y para prevenir Estomatitis Subprótesica, Inflamación crónica que se puede generar en la mucosa oral en contacto con la prótesis, y que a pesar de no tener una etiología definida, una de sus causas es la Infección por hongos del género Candida. Cleaning the prosthesis is essential to maintaining good oral hygiene and to prevent STOMATITIS, chronic inflammation that can result in oral mucosa in contact with the prosthesis, and despite not having a definite etiology, one of its causes it is the fungal infection of Candida. Siendo la gran mayoría de los portadores de prótesis adultos mayores, la higiene ideal de la prótesis muchas veces no es realizada adecuadamente, además de las limitaciones ópticas y pslcomotrices, condiciones características de los pacientes de la tercera edad. As the vast majority of elderly carriers of prostheses, the ideal hygiene of the prosthesis often is not done properly, in addition to the optical and pslcomotrices limitations, conditions characteristic of elderly patients. El actual tratamiento para este tipo de Infección es la administración de agentes antimlcóticos orales y tópicos. The current treatment for this type of infection is administration of oral and topical agents antimlcóticos. Sin embargo, este tipo de agentes puede conllevar efectos adversos para los pacientes, tales como malestar general y sabores particularmente desagradables. However, such agents can have adverse effects for patients, such as malaise and particularly unpleasant tastes. En la actualidad se busca desarrollar aproximaciones terapéuticas basadas en el diseño del material de prótesis, como la obtención de materiales nanocompósitos con actividad antimicrobiana. Currently it seeks to develop therapeutic approaches based on the design of prosthetic material, such as obtaining nanocomposite materials with antimicrobial activity. Un nanocompósito es un material que combina materiales de distinta naturaleza, como un polímero y un metal, en donde uno de ellos presenta dimensiones nanométricas. A nanocomposite is a material that combines materials of different nature, as a polymer and a metal, where one has nanometric dimensions. El cobre es un conocido antimicrobiano, con propiedades antibacterianas y antifúngicas; Copper is a known antimicrobial, with antibacterial and antifungal properties; que son actualmente potenciadas con el uso de partículas del metal con dimensiones nanométricas. currently they are enhanced with the use of metal particles with nanometric dimensions.

Las prótesis removibles son la alternativa más usada en rehabilitación de pacientes parcial o totalmente desdentados, especialmente en grupos de escasos recursos y es la principal forma de rehabilitación dental en los servicios de atención primaria, dado principalmente por su bajo costo. Removable dentures are the most widely used alternative rehabilitation of partially or totally edentulous patients, especially in low-income groups and is the main form of dental rehabilitation in primary care, mainly because of its low cost.

Las prótesis al ser un elemento externo, producen en su superficie la formación de un biofilm, el cual no puede ser eliminado de forma natural. The prosthesis to be an external element, produced in its surface forming a biofilm which can not be eliminated naturally. Este biofilm puede provocar un proceso inflamatorio crónico de la mucosa adyacente a la prótesis, que se conoce como Estomatitis Subprótesica. This biofilm can cause chronic inflammation adjacent to the prosthesis, which is known as STOMATITIS mucosa. Esta patología se caracteriza por la inflamación y eritema de la mucosa cubierta por la prótesis. This condition is characterized by inflammation and mucosal erythema covered by the prosthesis. Es asintomática, y sólo en algunos casos presenta sensación de ardor, por lo general es pesquisada mediante el examen clínico. It is asymptomatic, and only in some cases presents burning sensation, usually is this surveyed by clinical examination. A pesar de que su etiología no está claramente definida, se asocia principalmente a la infección de la mucosa de Candida albicans ya una pobre la pobre higiene oral de los pacientes (Gendreau, L. and ZG Loewy, Epidemiology and Etiology of Denture Stomatitis. Journal of Prosthodontics, 201 1 . 20(4): p. 251 -260). Although its etiology is not clearly defined, it is mainly associated with the mucosal infection of Candida albicans and poor poor oral hygiene of patients (Gendreau, L. and ZG Loewy, Epidemiology and Etiology of Denture Stomatitis. Journal of Prosthodontics, 201 Jan. 20 (4): p. 251 -260).. Estudios epidemiológicos hablan de una prevalencia que abarca un rango de 15 - 70% presentando mayor incidencia en adultos mayores y mujeres. Epidemiological studies report a prevalence covering a range of 15-70% showing higher incidence in the elderly and women. En general, se considera que las dos terceras partes de los portadores de prótesis removibles, presentan estomatitis subprótesis en grado variable. In general, it is considered that two-thirds of the carriers removable prostheses, have varying degrees subprosthesis stomatitis.

Candida albicans es una levadura que se presenta normalmente en la cavidad oral, tracto gastrointestinal y vagina, viviendo de forma comensal. Candida albicans is a yeast that is normally present in the oral cavity, gastrointestinal tract and vagina, so live commensal. Su patogenicidad es regulada por sus factores de virulencia y el resultado de su interacción con la respuesta inmune del hospedero (Schaller M, Borelli C, Korting HC, Hube B. Hydrolytic enzymes as virulence factors of Candida albicans. Mycoses. 2005;48(6):365-77). Pathogenicity is regulated virulence factors and the result of its interaction with the host immune response (Schaller M, Borelli C, Korting HC, Hube B. Hydrolytic enzymes as virulence factors of Candida albicans Mycoses 2005;.. 48 (6 ): 365-77). Entre los factores de virulencia se encuentran factores de transcripción para proteínas de membrana celular, adhesinas, enzimas proteolíticas, y lipolíticas (Calderone RA, Fonzi WA. Virulence factors of Candida albicans. Trends in Microbiology. 2001 ;9(7):327-35), así también, posee la capacidad de adherirse a las células y penetrar el epitelio (Machado A., Komiyama E., Santos S., Jorge A., Brighenti F., Koga-lto C, In vitro adherence of Candida albicans isolated from patients with chronic periodontitis. J Appl Oral Sci. 2010; 384-387). ... 327-35: 9 (7), between virulence factor transcription factors to cell membrane proteins, adhesins, proteolytic enzymes and lipolytic (Calderone RA, Fonzi WA Virulence factors of Candida albicans Trends in Microbiology 2001 are ) and also it possesses the ability to adhere to cells and penetrate the epithelium (Machado A., E. Komiyama, S. Santos, Jorge A., F. Brighenti, Koga-lto C, in vitro adherence of Candida albicans isolated from Patients With chronic periodontitis J Oral Sci Appl 2010;.. 384-387). Además, Candida albicans se presenta en forma de biofilm sobre la superficie del acrílico de prótesis dentales, formando una matriz cerrada de microcolonias de levaduras e hifas, conteniendo un gran número de bacterias, como Streptococcus sps., polímeros extracelulares, e incluso un fenotipo distinto al que se presenta en estado planctónico. In addition, Candida albicans is in the form of biofilm on the surface of acrylic dentures, forming a closed matrix microcolonies yeast and hyphae containing a large number of bacteria, such as Streptococcus sps., Extracellular polymers, and even a different phenotype which it is presented in planktonic state. Esta conformación la hace mucho más resistente a agentes antimicrobianos (Douglas LJ. Candida biofilms and their role in infection. Trends in Microbiology. 2003;1 1 (1 ):30- 6). This configuration makes it much more resistant to antimicrobial agents (Candida biofilms LJ Douglas and Their role in infection Trends in Microbiology 2003; 1 1 (1):... 30- 6). Además, Candida albicans posee una alta prevalencia en la cavidad oral, y es común encontrarla en sacos periodontales, lo que nos pueden indicar un posible rol en la génesis o en la exacerbación de las condiciones clínicas de enfermedad Periodontal (Urzúa B., Hermosilla G., Gamonal J., Morales-Bozo I., Canals M., Barahona S., et al. Yeast diversity in the oral microbiota of subjects with periodontitis: Candida albicans and Candida dubliniensis colonize the periodontal pockets. Med Mycol. 2008; 46:783-93; y Sardi J., Duque C, Mariano F., Peixoto I., Hofling J., Goncalves B. Candida spp. in periodontal disease: a brief review. J Oral Science. 2010. Vol. 52, No. 2, 177-185). In addition, Candida albicans has a high prevalence in the oral cavity, and is commonly found in periodontal pockets, which we may indicate a possible role in the genesis or exacerbation of clinical conditions Periodontal disease (Urzúa B., Hermosilla G .., J. Gamonal, Morales-Bozo I., M. Canals, Barahona S., et al Yeast diversity in the oral microbiota of subjects with periodontitis: Candida albicans and Candida dubliniensis colonize the periodontal pockets Med Mycol 2008; 46.. :. 783-93; and Sardi J., Duke C, Mariano F., I. Peixoto, Hofling J., B. Goncalves periodontal disease in Candida spp: a brief review J Oral Science 2010 Vol 52, No... . 2, 177-185). En los pacientes con periodontitis refractaria, el 83.3% de los sacos periodontales poseen Candida albicans, lo que nos indica una relación entre ésta y la infraestructura de la microbiota periodontal (Machado et al). In patients with refractory periodontitis, 83.3% of periodontal pockets have Candida albicans, which indicates a relationship between it and the infrastructure of periodontal microbiota (Machado et al). Canabarro et al., (Canabarro A., Valle C, Farias MR., Santos FB, Lazera M., Wanke B. Association of subgingival colonizaron of Candida albicans and other yeast with severity of chrionic periodontitis. J Periodont Res 2013; 48: 428-432) han hipotetizado que la profunda perturbación epitelial estructural en el saco periodontal y la inmunosupresión causada por la severidad de la enfermedad periodontal, facilitaría la colonización de Candida albicans subgingival. .. Canabarro et al, (Canabarro A., Valle C, Farias MR, Santos FB, lazera M., Wanke B. Association of subgingival colonized of Candida albicans and other yeast With severity of periodontitis chrionic J Periodont Res 2013; 48.: 428-432) have hypothesized that the epithelial deep structural disturbance in the periodontal pocket and the immunosuppression caused by the severity of periodontal disease, facilitate subgingival Candida albicans colonization. Por lo tanto existen, claras evidencias de la coexistencia de Candida albicans, responsable de la estomatitis y de los patógenos periodontales. Therefore there, clear evidence of the coexistence of Candida albicans, responsible for stomatitis and periodontal pathogens. El tratamiento de primera opción para estomatitis subprótesica, es la aplicación de antifúngicos sistémicos y tópicos, como la Nistatina y el Fluconazol. Treatment of first choice for denture stomatitis, is the application of topical and systemic antifungals such as nystatin and Fluconazole. Éstos antimicóticos pueden presentar efectos adversos como dolores de cabeza, náuseas, vómitos y malestar general; These antifungals may have adverse effects such as headaches, nausea, vomiting and malaise; además de generar incomodidad y sabor desagradable para el paciente, lo que aumenta la descontinuación de este tipo de tratamiento. besides generating discomfort and unpleasant for the patient taste, which increases the discontinuation of such treatment. Se conoce que el tratamiento con antifúngicos tópicos resulta exitoso en erradicar la contaminación por Candida albicans y aliviar sus síntomas, pero si no se realiza una apropiada y mantenida higiene de las prótesis, la estomatitis subprótesis volverá a recurrir una vez terminado el tratamiento (Gendreau et al). It is known that treatment with topical antifungals is successful in eradicating contamination by Candida albicans and relieve their symptoms, but if an appropriate and maintained hygiene prosthetics is performed, denture stomatitis will resort once treatment (Gendreau et terminated to the).

Buscando nuevas alternativas terapéuticas, se ha observado que la modificación de las características de la superficie del material acrílico, es un método efectivo en reducir la adhesión de Candida albicans a la prótesis (Park, SE, et al., Candida albicans Adherence to Surface-Modified Denture Resin Surfaces. Journal of Prosthodontics, 2008. 17(5): p. 365-369). Looking for new therapeutic alternatives, it has been observed that the modification of the surface characteristics of the acrylic material, is an effective method to reduce the adhesion of Candida albicans to the prosthesis (Park, SE, et al., Candida albicans Adherence to Surface- Denture Resin modified Surfaces Journal of Prosthodontics, 2008. 17 (5): p. 365-369).. Mediante modificaciones de las propiedades químico físicas de los materiales de uso médico, es posible otorgarles propiedades antimicrobianas, y así prevenir y controlar las infecciones. By modifications of the physicochemical properties of medical materials, it is possible to give them antimicrobial properties, thus preventing and controlling infection. En esta línea, se han realizado estudios orientados a incorporar compuestos antifúngicos al acrílico de prótesis, como modificar la superficie del acrílico mediante una impregnación de la superficie del acrílico con histaminas y defensinas salivales (Pusateri CR, Monaco EA, Edgerton M. Sensitivity of Candida albicans biofilm cells grown on denture acrylic to antifungal proteins and chlorhexidine. Archives of Oral Biology. 2009;54(6):588-94). In this regard, there have been studies to incorporate antifungal compounds acrylic prosthesis, such as modifying the acrylic surface by impregnating the surface of the acrylic histamines and salivary defensins (Pusateri CR, Monaco EA, Edgerton M. Sensitivity of Candida albicans biofilm cells grown on denture acrylic to antifungal proteins and Archives of Oral Biology chlorhexidine 2009; 54 (6):.. 588-94). Redding et al., prepararon un recubrimiento polimérico cargado con clorhexidina, nistatina y anfotericina, siendo el recubrimiento de clorhexidina el que obtuvo mejores resultados ((Redding S, Bhatt B, Rawls HR, Siegel G, Scott K, Lopez-Ribot J. Inhibition of Candida albicans biofilm formation on denture material. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology. 2009;1 07(5):669-72). Redding et al., Prepared a polymer coating loaded with chlorhexidine, nystatin and amphotericin, the coating being chlorhexidine which outperformed ((S Redding, Bhatt B, Rawls HR, Siegel G, Scott K, Lopez-Ribot J. Inhibition of Candida albicans biofilm formation on denture materials Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology 2009, Jan. 07 (5):.. 669-72).

Los metales presentan propiedades antimicrobianas conocidas por siglos; Metals have known for centuries antimicrobial properties; y actualmente, se investiga su uso en múltiples aplicaciones con la ayuda de la nanotecnología, como su aplicación en desinfección de superficies y aplicación tópica en geles y pastas. and currently, use is being investigated in many applications with the help of nanotechnology and its application in disinfecting surfaces and topical application to gels and pastes. El cobre, ha sido muy utilizado en medicina desde el siglo 19, era indicado en el tratamiento de infecciones de piel, lupus, e incluso fue un agente antimicrobiano utilizado hasta la aparición de los antibióticos el año 1932 (Grass, G., C. Rensing, and M. Solioz, Metallic Copper as an Antimicrobial Surface. Applied and Environmental Microbiology, 201 1 . 77(5): p. 1541 -1547). Copper, has been widely used in medicine since the 19th century, it was indicated in the treatment of skin infections, lupus, and was even an antimicrobial agent used to the advent of antibiotics 1932 (Grass, G., C. . Rensing, and M. Solioz, Metallic Copper as an Antimicrobial Surface Applied and Environmental Microbiology, Jan. 77 201 (5): p. 1541 -1547).. Además, el cobre se ha utilizado por décadas por sus propiedades antimicóticas (Cioffi , N., Torsi, L, Ditarantano, N., Tantalillo, G., Ghibelli, L, Sabbatini, L, Bleve-Zacheo, T., D ' Alessio, M., Zambonin, PG., Traversa, E., Copper nanoparticle/polymer composites with antifungal and bacteriostatic properties. Chem. Mater, 2005, 17, 5255-5262; y Palza, H., Quijada, R., Delgado, K., Antimicrobial polymer composites with copper micro- and nanoparticles: Effect of particle size and polymer matrix. Journal of Bioactive and compatible polymers. 201 5, 1 -15). Moreover, copper has been used for decades for their antifungal properties (Cioffi, N., Torsi, L, Ditarantano, N., Tantalillo, G., Ghibelli, L, Sabbatini, L, Bleve-Zacheo, T., D ' . Alessio, M., Zambonin, PG, Traversa, E., Copper nanoparticle / polymer composites and bacteriostatic properties antifungal With Mater Chem, 2005, 17, 5255-5262;.. and Palza, H., Jaw, R. Delgado , K., Antimicrobial polymer composites With micro- and nanoparticles copper. Effect of particle size and polymer matrix Journal of Bioactive and Compatible Polymers 5 201, 1 -15).. Sin embargo, en los últimos años ha resurgido el interés por el uso de las propiedades antimicrobianas de este metal, principalmente debido a la posibilidad de producir partículas de cobre con tamaño nanométrico. However, in recent years there has been increasing interest in the use of the antimicrobial properties of this metal, mainly due to the possibility of producing particles with nanometric copper.

La manipulación de la estructura y aplicación de materiales con dimensiones nanométrica es lo que se conoce como nanotecnología, la cual se basa en el control de las propiedades de los materiales a una escala nanométrica (1 -100 nm) con el propósito de explotar, las características distintas que posee los materiales nanodimensionales (Ravishankar Rai V. and Jamuna Bai A., Nanoparticles and their potential application as antimicrobials. Science against microbial pathogens: communicating current research and technological advances 201 1 . 1 (1 ): p. 10). The manipulation of the structure and application of materials with nanometer dimensions is what is known as nanotechnology, which is based on control of the properties of the materials to the nanometer scale (1 -100 nm) in order to exploit the various characteristics possessed by the nanosized materials (Ravishankar Rai and Jamuna Bai V. A., Nanoparticles and Their potential application as antimicrobials against microbial pathogens Science. research and technological communicating current advances 201 1 1 (1). p. 10). Se espera que con el desarrollo de la nanotecnología se logren avances importantes en las ciencias biológicas y biomédicas, al entregar las herramientas que logren comprender las estructuras de materiales y tejidos, así como diseñar tecnologías para poder explorarlas, tratarlas y posiblemente reconstruirlas (Ahmed, W., A. Elhissi, and K. Subramani, Chapter 1 - Introduction to Nanotechnology, in Nanobiomaterials in Clinical Dentistry, KSAK Hartsfield, Editor. 2013, William Andrew Publishing. p. 3-16). It is expected that with the development of nanotechnology significant progress is made in the biological and biomedical sciences, providing tools to achieve understand the structures of materials and fabrics and designing technologies to explore power, treat and possibly reconstruct (Ahmed, W ., A. Elhissi, and K. Subramani, Chapter 1 - Introduction to Nanotechnology, in Nanobiomaterials in Clinical Dentistry, KSAK Hartsfield, Editor, 2013, William Andrew Publishing p 3-16).... Las nanopartículas por su tamaño adquieren nuevas propiedades en relación a las observadas en estructuras de tamaño micrométrico. Nanoparticles by size acquire new properties relative to those observed in micrometer-sized structures. Estas propiedades están determinadas por el efecto que generan los átomos ubicados en la capa superficial de la estructura y por presentar una mayor área superficial en relación al volumen de las nanopartículas, en comparación a la que se da en las estructuras micro o macrométricas (Ren, G., et al., Characterisation of copper oxide nanoparticles for antimicrobial applications. International Journal of Antimicrobial Agents, 2009. 33(6): p. 587-590). These properties are determined by the effect generated by the atoms located at the surface layer of the structure and to present a greater surface area to volume ratio of the nanoparticles, compared to that given in microstructures or macrométricas (Ren, G., et al, Characterization of copper oxide nanoparticles for antimicrobial applications International Journal of antimicrobial Agents, 2009. 33 (6):.. p 587-590).. Una de las nanopartículas metálicas más estudiadas es la de Plata (AgNP), las cuales han demostrado propiedades antibacterianas frente Escherichia coli, Staphylococcus aureus, y Klebsiella pneunomiae (Ravishankar et al.). One of the most studied is the metal nanoparticles Silver (AgNP), which have demonstrated antibacterial properties against Escherichia coli, Staphylococcus aureus, and Klebsiella pneunomiae (Ravishankar et al.).

Con respecto a las nanopartículas de cobre (CuNP), se han observado mejores propiedades antimicrobianas, en comparación al tamaño micro (Theivasanthi, T., Studies of Copper Nanoparticles Effects on Micro-organisms. Annals of Biological Research, 201 1 . 2(3): p. 368- 373). Regarding copper nanoparticles (CuNP) have observed improved antimicrobial properties compared to micro (Theivasanthi, T., Studies of Copper Nanoparticles Effects on Micro-organisms. Annals of Biological Research, 201 1. 2 size (3 ): p 368- 373).. También han sido efectivas al matar numerosas cepas de infecciones intrahospitalarias, aunque se observa la necesidad de la liberación controlada de iones al ambiente local, para lograr una actividad antimicrobiana óptima (Ren, G., et al.). They have also been effective in killing numerous strains of nosocomial infections, but the need for the controlled release of ions to the local environment is observed, for optimum antimicrobial activity (Ren, G., et al.). Las propiedades antimicrobianas de CuNPs han sido evaluadas hasta ahora frente a las bacterias Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneunomiae, Lysteria monocytogenes y Pseudomonas aeruginosa; The antimicrobial properties of CuNPs been evaluated so far against the bacteria Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneunomiae, Listeria monocytogenes and Pseudomonas aeruginosa; como también frente a la levadura Saccharomyces cerevisiae. as against the yeast Saccharomyces cerevisiae. Sin embargo, referente a bacterias orales no se ha encontrado evidencia en el arte previo. However, regarding oral bacteria it has not found evidence in the prior art.

Estudios referentes al mecanismo bactericida del cobre como nanopartícula, indican que el efecto se atribuye a su pequeño tamaño ya su gran superficie de contacto, en relación a su volumen, lo que le permite interactuar fácilmente con las membranas microbianas (Chatterjee AK, Ruchira C, Tarakdas B. Mechanism of antibacterial activity of copper nanoparticles. Nanotechnology. 2014;25(13):135101 ). Studies concerning the bactericidal mechanism copper nanoparticle, indicate that the effect is attributed to its small size and large contact surface in relation to its volume, allowing it to easily interact with microbial membranes (Chatterjee AK, Ruchira C, Tarakdas B. Mechanism of antibacterial activity of copper nanoparticles Nanotechnology 2014; 25 (13):.. 135101). Un método de acción muy aceptado es la muerte celular por contacto, la cual se produciría por una serie de eventos sucesivos, desde el daño a la membrana celular, la entrada de cobre hacia la célula, la formación de especies reactivas del oxígeno por iones cobre que participan en la reacción redox y la posterior degradación del DNA, produciendo muerte celular (Grass et al.). A method widely accepted action is cell death by contact, which would be produced by a series of successive events, since damage to the cell membrane, the input copper into the cell, the formation of reactive oxygen species by copper ions involved in redox reaction and subsequent degradation of DNA, producing cell death (Grass et al.). En un estudio del año 2014, se reportaron nuevos antecedentes acerca del mecanismo de acción antibacteriano de las nanopartículas de cobre. In a 2014 study, new information about the mechanism of antibacterial action of copper nanoparticles were reported. En el estudio de CuNP sobre Escherichia coli, se observó un cambio de la morfología bacteriana hacia una formación filamentosa y posterior muerte celular. In the study of Escherichia coli CuNP on a change of morphology toward a filamentous bacterial formation and subsequent cell death it was observed. Este efecto se atribuye a la respuesta celular causada por una sobreproducción de especies reactivas del oxígeno, lo que resulta en una considerable peroxidación lípidica, oxidación de proteínas y degradación de DNA (Chatterjee et al.)- Sin embargo, los autores también concluyen que probablemente no existe un solo mecanismo de acción bactericida para las CuNP, pudiendo ser el agente activo tanto la nanopartícula misma o los iones metálicos que se liberan desde la partícula. This effect is attributed to the cellular response caused by an overproduction of reactive oxygen species, resulting in a considerable lipid peroxidation, protein oxidation and degradation of DNA (Chatterjee et al.) - However, the authors also conclude that probably there is no single mechanism of bactericidal action for CuNP, the active agent may be either the same or nanoparticle metal ions which are released from the particle. Las últimas evidencias indican que el mayor efecto antimicrobiano sería producido por la liberación de iones desde las nanopartículas (Palza, H., Antimicrobial Polymers with Metal Nanoparticles. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 2099-21 16). Recent evidence suggests that increased antimicrobial effect would be produced by the release of ions from the nanoparticles (Palza, H., Antimicrobial Polymers with Metal Nanoparticles. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 2099-21 16).

Por otra parte, no se han realizados estudios con nanopartículas de cobre sobre el efecto con Candida albicans, pero si se encuentran estudios con AgNP, en donde se han reportado los efectos de AgNP usadas tópicamente sobre biofilm de Candida albicans (Monteiro, DR, et al., Silver colloidal nanoparticle stability: influence on Candida biofilms formed on denture acrylic. Medical Mycology, 2014. 52(6): p. 627-635); Furthermore, no studies have been performed with copper nanoparticles on the effect with Candida albicans, but studies AgNP are, where they have reported the effects of AgNP used topically biofilm Candida albicans (Monteiro, DR, et . al, Silver nanoparticle colloidal stability: influence on Candida biofilms FORMED on acrylic denture Medical Mycology, 2014. 52 (6):.. p 627-635); y Candida glabrata (Silva, S., et al., The effect of silver nanoparticles and nystatin on mixed biofilms of Candida glabrata and Candida albicans on acrylic. Medical Mycology, 2013. 51(2): p. 178- 184) formado sobre superficies de acrílico, exhibiendo efectos biocidas para ambas cepas. and Candida glabrata (Silva, S., et al, The effect of silver nanoparticles and nystatin on mixed biofilms of Candida glabrata and Candida albicans on acrylic Medical Mycology, 2013. 51 (2):... p 178- 184) formed on acrylic surfaces exhibiting biocidal effects for both strains.

Debido a la capacidad antimicrobiana de estas partículas se explorado la posibilidad de modificar el material acrílico de prótesis, incorporando nanopartículas metálicas a su matriz polimérica. Because the antimicrobial ability of these particles the ability to modify the acrylic graft material incorporating metal to its polymer matrix nanoparticles explored. Kamikawa et al. Kamikawa et al. evaluó la adherencia de Candida albicans y Candida glabrata sobre acrílicos dentales modificados con un recubrimiento polímerico cargado con AgNP, observando una considerable reducción en el crecimiento de colonias de Candida albicans (Kamikawa, Y., et al., In Vitro Antifungal Activity against Oral Candida Species Using a Denture Base Coated with Silver Nanoparticles. Journal of Nanomaterials, 2014. 2014: p. 6). evaluated the adhesion of Candida albicans and Candida glabrata on modified dental acrylics with a polymer coating loaded with AgNP, observing a significant reduction in the growth of colonies of Candida albicans (Kamikawa, Y., et al., In Vitro Antifungal Activity against Oral Candida . Denture Base Species Using a Coated with Silver Nanoparticles Journal of Nanomaterials, 2014. 2014: p 6).. En otros enfoques, se ha ensayado la incorporación de AgNP en el interior de la resina de acrílico. In other approaches it has been tried incorporating AgNP inside acrylic resin. Estos materiales tendrían la capacidad liberar en forma controlada el agente activo y así controlar la proliferación de los microorganismos en la superficie de la prótesis. These materials have the capacity to release in a controlled manner the active agent and thus control the growth of microorganisms on the surface of the prosthesis. La existencia de una prótesis dental con éstas características antimicrobianas, permitiría prevenir y tratar la estomatitis, a diferencia de la terapia antimicótica que sólo trata la enfermedad. The existence of a dental prosthesis with these antimicrobial properties, would prevent and treat stomatitis, unlike antifungal therapy only treats the disease. Utilizando esta estrategia de modificación del material acrílico, (Nam KY, Lee CH, Lee CJ. Antifungal and physical characteristics of modified denture base acrylic incorporated with silver nanoparticles. Gerodontology. 2012;29(2):e413-e9), incorporaron AgNP a acrílicos de prótesis dentales, mezclando suspensiones coloidales de plata con el acrílico, por medio de utilizar contenidos de plata entre 20- 30% en peso, lograron una significativa inhibición de Candida albicans con respecto al control. Using this strategy modification of acrylic material (Nam KY, Lee CH, Lee CJ Antifungal and physical characteristics of modified denture based acrylic incorporated with silver nanoparticles Gerodontology 2012; 29 (2):... E413-E9), incorporated AgNP to acrylic dentures, they mixing colloidal suspensions of silver with acrylic, through use silver contents between 20- 30% by weight, achieved a significant inhibition of Candida albicans relative to control. También observaron una liberación sostenida de plata en el tiempo, manteniendo propiedades antifúngicas. They also observed a sustained release of silver over time, maintaining antifungal properties. Sin embargo, el color oscuro del material nanocompósito resultante, producido por las partículas de AgNP, es claramente un aspecto desfavorable desde el punto de vista estético-odontológico. However, the dark color of the resultant nanocomposite material produced by the particles AgNP is clearly unfavorable aspect from the point of view aesthetic dentistry.

Por otro lado, las CuNPs han sido utilizadas para la preparación de diferentes nanocompositos poliméricos con propiedades antimicrobianas. Furthermore, the CuNPs have been used for preparing various polymer nanocomposites with antimicrobial properties. Además, se estudiaron polímeros tales como polivinilcetona cargada con CuNP, en donde se observó la capacidad de liberar metal lentamente y de forma controlada, como también de inhibir el crecimiento de bacterias y hongos como Saccharomyces cervisiae; In addition, polymers such as polivinilcetona loaded CuNP, where the ability to release metal slowly and controlled, and also inhibit the growth of bacteria and fungi such as Saccharomyces cerevisiae was observed were studied; y la actividad antimicrobiana se correlaciona directamente con la concentración de nanopartículas (Cioffi et al.). and the antimicrobial activity is directly correlated to the concentration of nanoparticles (Cioffi et al.). Otros polímeros estudiados son matrices celulosas vegetales y bacterianas cargadas con nanoestructuras, tales como nanofilamentos y CuNP, mostrando acción bactericida frente a Staphylococcus aureus y Klebsiella pneunomiae. Other polymer matrices are studied plant and bacterial celluloses loaded with nanostructures, such as nanowires and CuNP showing bactericidal activity against Staphylococcus aureus and Klebsiella pneunomiae. Éste polímero con la potencial aplicación para su uso en papeles para envoltorios (Theivasanthi et al.). This polymer with potential application for use in wrapping papers (Theivasanthi et al.). Con respecto a polímeros acrílicos modificados con CuNP, Liu et al. With respect to polymers modified acrylic CuNP, Liu et al. (Liu, YY., Liu, DM., Chen, SY., Tung TH., Liu TY., In situ synthesis of hybrid nanocomposite with highly order arranged amoorphous metallic copper nanoparticle in poli (2- hidroxyethyl methacrylate) and its potential for blood-contact uses. Acta Biomateralia, 2008, (4), 2052-2058), incorporó CuNP en una matriz de poli(2-hidroxietil metacrilato) (pHEMA) utilizada en la fabricación de dispositivos biomédicos con aplicación cardiovascular. (Liu, YY., Liu, DM., Chen, SY., Tung TH., Liu TY., In situ synthesis of hybrid nanocomposite With highly amoorphous order metallic copper nanoparticle arranged in poly (2- hidroxyethyl methacrylate) and Its potential for blood-contact use. Acta Biomateralia, 2008, (4), 2052-2058), incorporated CuNP in a matrix of poly (2-hydroxyethyl methacrylate) (pHEMA) used in the manufacture of biomedical devices with cardiovascular application. Los resultados muestran que la incorporación (0,03-0,15 % cobre) de CuNP reduce la adhesión plaquetaria, evitando así la producción de trombos sanguíneos, sin embargo en este trabajo no se evalúan propiedades antimicrobianas del material nanocompósito. The results show that incorporation (0.03-0.15% copper) CuNP reduced platelet adhesion, thereby avoiding the production of blood clots, however in this work no antimicrobial properties of nanocomposite material is evaluated. Respecto al mecanismo antimicrobiano de los nanocompositos poliméricos/metálicos, se postula un mecanismo de liberación de iones producidos por la corrosión de las nanopartículas presentes en la matriz, debido a la difusión de moléculas de agua desde el medio externo. Regarding the antimicrobial mechanism of polymer / metal nanocomposites a release mechanism or corrosion of nanoparticles in the matrix due to diffusion of water molecules from the external environment is postulated ions. La difusión de moléculas de agua se ha observado incluso en matrices polímericas no polares, como el polietileno y polipropileno (Palza et al., y Ton-That, TM., Jungnickel, BJ. Water diffusion into transcrystalline layers on polypropylene. J. Appl. Polum. Sci. 1999, 74, 3275-3285). The diffusion of water molecules has been observed even in non-polar polymeric matrices, such as polyethylene and polypropylene (Palza et al., And Ton-That, TM., Jungnickel, BJ. Water diffusion into transcrystalline layers on polypropylene. J. Appl . Polum. Sci. 1999, 74, 3275-3285). También, con el paso del tiempo, se produciría la corrosión del polímero, lo que también produciría liberación de iones, contribuyendo a la liberación sostenida de cobre en el tiempo (Palza et al.). Also, with the passage of time, corrosion of the polymer would occur, which would also release ions, contributing to the sustained release of copper in time (Palza et al.).

La incorporación de nanopartículas metálicas en acrílicos dentales para impartirles propiedades antimicrobianas, presentaría ventajas respecto a los antimicrobianos orgánicos tradicionales. The incorporation of metal nanoparticles on dental acrylic to impart antimicrobial properties, have advantages over traditional organic antimicrobials. Los antibióticos generan resistencia microbiana y efectos adversos a nivel sistémico en los pacientes, por lo que el arte previo plantea investigar nuevas alternativas antibacterianas (Nam et al.). Antibiotics produce adverse effects and microbial resistance systemically in patients, so the prior art poses new antibacterial investigate alternatives (Nam et al.). Por otra parte, en un estudio se incorporaron clorhexidina a acrílicos dentales, encontrando que este tipo de compuestos sufre una rápida liberación en medio acuoso, además se encontró una alta liberación de monómero residual por una incompleta polimerización (Wilson, SJ1 , Wilson, HJ. The reléase of chlorhexidine from modified dental acrylic resin J Oral Rehabil. 1993 May;20(3):31 1 -9). Moreover, in a study chlorhexidine they were incorporated into dental acrylics, finding that such compounds undergoes rapid release in aqueous medium, also high release of residual monomer incomplete polymerization (Wilson, SJ1, Wilson, HJ found. . The Release of chlorhexidine from dental acrylic resin modified J Oral Rehabil 1993 May; 20 (3): January 31 -9). Además, agentes dentales como clorhexidina se han estudiado en geles de metilcelulosa y ácido poliacrílico, presentando una temperatura de liberación entre 22 y 42 °C. In addition, dental agents such as chlorhexidine have been studied in gels methylcellulose and polyacrylic acid, having a temperature between 22 and 42 release ° C. (Musial, W., Kokol, V., Voncina, B., Deposition and reléase of chlorhexidine from non-ionic and anionic polymer matrices. Chemical Papers, 201 0 (64), 3, 346-353). (Musial, W., Kokol, V., Voncina, B., Deposition and Release of Chlorhexidine from non-ionic and anionic polymer matrices. Chemical Papers, 201 0 (64), 3, 346-353). En general, la incorporación de antimicrobianos orgánicos presenta un alta tasa de liberación con el aumento de la temperatura, de lo cual se puede esperar una alta pérdida del agente activo al ser usado en las condiciones de termopolimerización del acrílico de prótesis (temperaturas mayor a 90°C, bajo presión). In general, the incorporation of organic antimicrobials has a high release rate with increasing temperature, which can expect high loss of active to be used in conditions thermopolymerization acrylic prosthesis (high temperature 90 agent ° C, under pressure). Estos aspectos de estabilidad del agente antimicrobiano bajo las condiciones de termocurado podrían ser mejorados al utilizar nanopartículas metálicas, como las de cobre. These aspects of stability of the antimicrobial agent under conditions of heat curing could be improved by using metal nanoparticles, such as copper.

Es de conocimiento que la cavidad bucal es un tipo de hábitat donde viven un conjunto de microorganismos (comunidad microbiana). It is known that the oral cavity is a habitat type where a set of microorganisms (microbial community) live. En donde la manifestación de las caries dentales está mediada por mecanismos complejos que son iniciados por factores, entre los que se incluyen genéticos, conductuales, ambientales y microbianos. Where the manifestation of dental caries is complex-mediated mechanisms are initiated by factors, which include genetic, behavioral, environmental and microbial. En el caso de los factores microbianos, la presencia de patógenos es fundamental para el inicio y progresión de las lesiones de caries, sin bacterias no existe lesión. In the case of microbial factors, the presence of pathogens is critical to the initiation and progression of caries lesions without bacteria no injury. De hecho se trata de una enfermedad infecciosa polimicrobiana, en donde cada especie bacteriana individual puede contribuir colectivamente a la cariogenicidad total de la biocomunidad de la placa dental (biopelícula dental) asociada a caries. In fact it is a polymicrobial infectious disease, where each individual bacterial species may contribute collectively to the total biocommunity cariogenicity of dental plaque (dental biofilm) associated with caries. Las fuentes intrínsecas de nutrientes para los microorganismos de la cavidad bucal son los materiales que se encuentran en torno de los dientes, los exudados, las células epiteliales degradadas y los componentes de la saliva, ciertas proteínas salivales proporcionan aminoácidos que influyen en el crecimiento de Streptococcus mutans y de Streptococcus sanguis; Intrinsic nutrient sources for microorganisms in the oral cavity are the materials found around the teeth, exudates, degraded epithelial cells and saliva components, certain salivary proteins provide amino acids which influence the growth of Streptococcus mutans and Streptococcus sanguis; la saliva de los sujetos con caries influye mejor en el crecimiento de los Streptococcus mutans. saliva of subjects with tooth decay better influences the growth of Streptococcus mutans. Además la comida que ingerimos permanece en la cavidad bucal, sirve como fuente extrínseca de nutrientes para la microflora bucal. Besides the food we eat remains in the oral cavity, it serves as a nutrient source extrinsic to the oral microflora.

La caries dental es una enfermedad infecciosa de etiología multifactorial, donde los microorganismos organizados en una biopelícula, denominada placa dental, constituyen un factor determinante en el desarrollo de la lesión de caries, y esta representa el signo tardío de la enfermedad. Dental caries is an infectious disease of multifactorial etiology, where microorganisms organized in a biofilm called plaque, are a factor in the development of caries lesion, and this represents the late sign of disease. En cada etapa de progresión de la lesión predominan especies microbianas, como resultado de una sucesión de microorganismos. At each stage of lesion progression microbial species predominate as a result of a succession of microorganisms. En el caso de sujetos sanos libres de caries se ha podido observar el predominio de microorganismos distintos a aquellos asociados con la enfermedad, tal como Streptococcus sanguinis. For healthy subjects free caries has been observed the predominance of organisms other than those associated with disease, such as Streptococcus sanguinis. Sin embargo, en sujetos afectados por la caries dental los estreptococos pertenecientes al grupo mutans han sido los preponderantes durante el inicio y progresión de la lesión, especialmente Streptococcus mutans, mientras que Lactobacillus y Bifidobacterium predominan en las etapas avanzadas de la lesión. However, in subjects affected by dental caries streptococci mutans belonging to the group have been the preponderant during initiation and progression of the lesion, especially Streptococcus mutans, while Lactobacillus and Bifidobacterium predominate in the advanced stages of the injury.

Otro tipo de enfermedad microbiana que afecta a los tejidos orales, está relacionada con el microorganismo Candida albicans, el cual es una especie de levadura que causa la estomatitis subprótesica que es causada por el uso de una prótesis dental; Another type of microbial disease affecting the oral tissues, is related to the organism Candida albicans, which is a yeast species causing denture stomatitis which is caused by the use of a dental prosthesis; y generalmente dicho microorganismo se desarrolla debido a un ajuste escaso de dicha prótesis oa una limpieza escasa de la misma. and it said microorganism usually develops due to poor adjustment of said prosthesis or poor cleaning it. La estomatitis subprótesica relacionada con C. albicans es una reacción inflamatoria no específica a los antígenos, las toxinas y las enzimas microbianos que son producidos por los microorganismos colonizadores, la cual es una sería infección de la mucosa oral, es una enfermedad común y periódica que afecta hasta 67% de los usuarios de prótesis dental. The denture stomatitis related to C. albicans is a non-specific antigens inflammatory reaction, toxins and microbial enzymes are produced by colonizing organisms, which is a serious infection of the oral mucosa is a common and recurrent disease it affects up to 67% of users of dental prostheses. Es sabido que factores, tal como la higiene oral deficiente, alta ingesta de carbohidrato, flujo salival reducido, uso continuo de la prótesis, envejecimiento, desnutrición, supresión inmunológica, radioterapia, diabetes mellitus y posiblemente tratamiento con antibióticos, aumentan la susceptibilidad a la C. albicans. It is known that factors such as poor oral hygiene, high carbohydrate intake, reduced salivary flow, continuous use of the prosthesis, aging, malnutrition, immune suppression, radiation, diabetes mellitus and possibly antibiotics, increase susceptibility to the C . albicans.

Los biomateriales pueden ser de origen artificial o biológico. Biomaterials can be artificial or biological origin. En el primer caso podemos mencionar a los materiales metálicos, poliméricos y cerámicos. In the first case we can mention the metallic, polymeric and ceramic materials. Los implantes metálicos, junto con sus aleaciones, son los más utilizados para implantes ortopédicos (clavos, alambres, placas) e implantes dentales (tornillos), ya que deben poseer una gran resistencia al desgaste mecánico y ser capaces de soportar la carga adecuada para su función. Metal implants, together with its alloys are most commonly used for orthopedic implants (nails, wires, plates), dental implants (screws), and should possess high resistance to mechanical wear and be able to withstand the appropriate charge for function. Los metales usados para la fabricación de estos implantes son: acero inoxidable, aleaciones de cobalto con cromo, molibdeno y níquel, titanio puro (Ti) y sus aleaciones con aluminio y vanadio. The metals used to manufacture these implants are: stainless steel, cobalt alloys with chromium, molybdenum and nickel, pure titanium (Ti) and its alloys with aluminum and vanadium. Con respecto a los biomateriales biológicos, se pueden nombrar por ejemplo fragmentos de huesos, injertos de piel, matriz extracelular hasta células madres (humana o animal). With respect to biological biomaterials, can be named for example bone fragments, skin grafts, extracellular matrix to (human or animal) stem cells.

Actualmente, con el advenimiento de la nanotecnología se han desarrollado ciertos nanomateriales, en particular nanopartículas (NPs) inorgánicas, que presentan un marcado efecto microbicida sobre una amplia variedad de microorganismos, tales como virus, bacterias y hongos. Currently, with the advent of nanotechnology they have been developed certain nanomaterials, particularly nanoparticles (NPs) inorganic, having a marked microbicidal effect on a wide variety of microorganisms, such as viruses, bacteria and fungi. La capacidad microbicida de las NPs está vinculada a la naturaleza del material ya ciertas características intrínsecas de las mismas, como sus dimensiones nanómetricas (lo cual les permite ser internalizadas con mayor facilidad en microorganismos) y la alta relación área/volumen que permite un mayor contacto e interacción con dichos microorganismos. The microbicidal capacity of NPs is linked to the nature of the material and certain intrinsic characteristics thereof, as their nanometric dimensions (which allows them to be internalized more easily in microorganisms) and high area / volume ratio enabling greater contact and interaction with such microorganisms. Entre las NPs metálicas que han demostrado tener propiedades microbicidas las más importantes son las de plata, óxido de zinc, cobre u óxidos de hierro. The metal NPs have shown microbicidal properties are the most important silver, zinc oxide, copper or iron oxides. Las primeras tres sustancias ya presentan esta propiedad en su forma macroscópica, mientras que los óxidos de hierro únicamente resultan ser microbicidas en forma nanoestructurada. The first three substances already have this property in their macroscopic form, while iron oxides are only be microbicides in nanostructured form. Las NPs presentan mecanismos de acción microbicida totalmente diferentes a los antibióticos tradicionales, proporcionando así una alternativa promisoria. NPs have microbicidal mechanisms of action completely different from traditional antibiotics, thus providing a promising alternative. Los mecanismos de acción bactericida de las NPs metálicas no han sido completamente dilucidados, aunque se han postulado varios tipos de mecanismos. Bactericidal mechanisms of metal NPs have not been fully elucidated, but have been postulated various types of mechanisms. Entre los cuales, se pueden mencionar perturbaciones en las funciones de la membrana celular (las cuales alteran la permeabilidad y la respiración celular), el ingreso de las nanopartículas a la célula, lo que genera una alteración en las funciones de las proteínas y el ADN, o la producción de especies oxidativas debido a la presencia de NPs en el interior de la célula. Among which may be mentioned disturbances in the functions of the cell membrane (which alter the permeability and cellular respiration), the entry of the nanoparticles to the cell, which creates an alteration in the functions of proteins and DNA or the production of oxidative species due to the presence of NPs inside the cell. No es sencillo realizar un análisis comparativo de los datos de la bibliografía ya que la acción bactericida dependerá de una amplia variedad de factores entre los que se pueden mencionar: el tamaño y la forma de las NPs, su composición química, el recubrimiento y su carga superficial potencial y la concentración de NPs usada. It is easy to make a comparative analysis of the literature data as the bactericide will depend on a variety of factors which include: the size and shape of NPs, chemical composition, the coating and its load surface potential and the concentration of NPs used.

La preparación de dicho material dental se basa en la incorporación de nanopartículas de cobre (CuNPs) al material mediante su formación in-situ a partir de un precursor de cobre o mediante su adición directa previa síntesis. The preparation of said dental material is based on the incorporation of copper nanoparticles (CuNPs) the material by in-situ formation from precursor copper or by direct synthesis prior addition. La ventaja de esta tecnología radica en el hecho que no se altera el proceso comercial utilizado actualmente para la producción de las prótesis, dado que se basa en la misma resina utilizada actualmente sin alterarla. The advantage of this technology lies in the fact that the commercial process presently used for the production of the prosthesis is not altered, since it is based on the same resin without altering currently used. Estos nuevos dispositivos protésicos con tecnología de nanopartículas de cobre, presentarían propiedades antifúngicas que permitirían prevenir y/o tratar la estomatitis subprotésica así como reducir la cantidad de bacterias cariogénicas en los usuarios con prótesis dentales. These new prosthetic nanoparticle technology copper, devices presented antifungal properties which would help prevent and / or treat denture stomatitis and reducing the amount of cariogenic bacteria users with dentures. En resumen, la tecnología que se propone para la elaboración del material de prótesis antimicrobiana, considera la síntesis y/o incorporación de las CuNPs durante el proceso de preparación de las prótesis que actualmente se comercializa lo que facilitaría la penetración de nuestra metodología al mercado. In short, the technology proposed for the preparation of material antimicrobial denture, considered the synthesis and / or incorporation of the CuNPs during the preparation of prostheses currently marketed which would facilitate the penetration of our approach to the market.

Se han realizado diversos esfuerzos para proporcionar una acción antimicrobiana a dispositivos y materiales dentales, de los cuales podemos citar: They have made efforts to provide antimicrobial action devices and dental materials, which can include:

El documento RU 2444349 describe una composición adhesiva modificada para fijación de la dentadura, la cual contiene porcentaje en peso de: polivinilpirrolidona-5, ácido poliacrílico -15, glicerol-4, cetrimida antiséptico; RU 2444349 describes document a modified adhesive composition denture fixation, which contains weight percent of polyvinylpyrrolidone-5, -15 polyacrylic acid, glycerol-4, cetrimide antiseptic; alginato de sodio-5, abeto balsámico-10, nanopartículas de plata de tamaño de 1 a 5 nm, y el resto agua destilada. sodium alginate-5, balsam fir-10, silver nanoparticles size 1 to 5 nm, and the rest distilled water. La simplicidad, seguridad y eficacia de la composición de adhesivo modificado desarrollado para la fijación de la dentadura permite utilizarla en la práctica ortopédica común, en donde la composición de adhesivo proporciona considerable reducción de una longitud de adaptación del pacientes sin dentadura con prótesis total, no causa ninguna acción tóxica sobre los tejidos de área y el cuerpo de soporte de la prótesis en su conjunto y muestra propiedades adhesivas óptimas, permaneciendo sin resolver por un largo tiempo con la Ingesta de comida callente. The simplicity, safety and efficacy of the composition of modified adhesive developed for fixing the denture can use in common orthopedic practice, wherein the adhesive composition provides substantial reduction in length adaptation of patients without teeth with complete dentures, no cause any toxic action on the tissues of the area and the support body of the prosthesis as a whole and show optimum adhesive properties, remaining unresolved for a long time with callente food intake.

El documento US 2013014671 describe un material dental antlmicroblano que se caracteriza por la adición de aproximadamente 0,1 a 0,5% en peso de partículas metálicas antibacterlanas a un óxido de circonio (Zr0 2 ) como un sustrato de polvo de material dental antlmicroblano. US 2013014671 describes a antlmicroblano dental material characterized by the addition of about 0.1 to 0.5% by weight of metal particles antibacterlanas a zirconium oxide (Zr0 2) as a substrate powder antlmicroblano dental material. El material metálico posee excelentes propiedades antlbacterianas que liberan iones, los cuales Incluyen: plata, oro, platino, paladlo, iridio, titanio, cobre, estaño, antimonio, bismuto y zinc, especialmente se prefiere utilizar plata, cobre y titanio. The metal material has excellent properties antlbacterianas release ions, which include: silver, gold, platinum, paladlo, iridium, titanium, copper, tin, antimony, bismuth and zinc, especially preferred to use silver, copper and titanium. Después de estar completamente mezclado y slnterizado a partir de las partículas metálicas antibacterlanas se difunde de forma natural en el sustrato de óxido de circonio, de modo que se dispone de un material dental antlmicroblana para implantes de prótesis dentales o prótesis o cualquier otra reconstrucción oral. After being thoroughly mixed and slnterizado from metal particles antibacterlanas it diffuses naturally in the substrate zirconia, so that it has a antlmicroblana dental implant material denture or prosthesis or any other oral reconstruction.

El documento US 6267590 describe un aparato dental, tal como del tipo de ortodoncia, para ser colocado en la boca y que tiene un agente antimlcrobiano Inorgánico sobre una superficie, en donde el agente es preferiblemente una zeollta. US 6267590 describes document a dental appliance, such as the type of orthodontics, to be placed in the mouth and having an inorganic antimlcrobiano agent on a surface, wherein the agent is preferably a zeollta. El aparato dental puede comprender metal o un polímero (pollcarbonato) y el agente puede estar presente en un recubrimiento que se aplica a las superficies del aparato para ser contactado por líquidos o sólidos en la boca. The dental appliance may comprise metal or a polymer (pollcarbonato) and the agent may be present in a coating applied to the surfaces of the apparatus to be contacted by liquid or solid in the mouth. El aparato puede ser de una resina pollmérica o un elastómero que Incorpora el agente. The apparatus may be a resin or an elastomer pollmérica incorporating the agent. Un agente antlmicroblano preferido es partículas de cerámica (por ejemplo, partículas de zeollta) que contienen iones metálicos antimlcrobianos, por ejemplo, Iones de plata, como el agente activo. A preferred agent is antlmicroblano ceramic particles (eg, particles zeollta) antimlcrobianos containing metal ions, for example, silver ion, as the active agent.

El documento US 3.476.854 describe una formulación de un material acríllco (metacrilatos de alquilo), resinas de slllcona, copolímeros de vlnilo, y pollamida para formar revestimientos o acondicionadores de tejidos para dentaduras postizas, cargado con compuestos antifúnglcos de carboxilatos de zinc (undecilenato), el cual se dispersa en dicha resina, en donde dicho agente antlfúngico se selecciona desde sales de metales pesados de ácidos grasos monocarboxíllcos, hasta ácidos grasos de longitud de cadena media, ácido benzoico, benzoato de bencilo, ácido salicílico, y salicilato de bencilo, y estando dicho agente antifúngico presente en dicha resina en una cantidad eficaz para retardar el crecimiento de hongos en dicha composición, y siendo dicha cantidad al menos aproximadamente al 1 % en peso de dicha composición. US 3,476,854 describes document a formulation of a acríllco materials (alkyl methacrylates), slllcona resins, copolymers vlnilo and pollamida to form coatings or fabric conditioners denture, loaded with antifúnglcos compounds of zinc carboxylates (undecylenate ) which is dispersed in said resin, wherein said antlfúngico agent is selected from heavy metal salts of monocarboxíllcos fatty acids, to fatty acids of medium chain length, benzoic acid, benzyl benzoate, salicylic acid and benzyl salicylate and said antifungal agent present in said resin in an amount effective to retard the growth of fungi in said composition being, and said amount being at least about 1% by weight of said composition.

El documento EP 2536379 A2 describe una prótesis dental antibacteriana que comprende un sustrato polimérico con un componente de polimérico funcional y un agente antimicótico liberable y el cual se encuentra unido al componente polimérico funcional de tal manera que el agente antifúngico se eluya lentamente desde el componente polimérico funcional durante un período prolongado de tiempo. EP 2536379 A2 describes an antibacterial dental prosthesis comprising a polymeric substrate with a component functional polymer and a releasable antifungal agent and which is attached to the functional polymer component such that the antifungal agent is slowly elutes from the polymeric component functional for an extended period of time.

El documento EP 0081962 A2 describe una composición sólida comprimida para la limpieza de prótesis dentales que es muy efervescente cuando se añade al agua, la cual está compuesta por una mezcla de perborato, dicloroisocianurato y un álcali, lo cual produce una solución de limpieza de pH 1 1 . EP 0081962 A2 describes a solid composition compressed for cleaning dentures is very effervescent when added to water, which is composed of a mixture of perborate, dichloroisocyanurate and an alkali, resulting in a cleaning solution of pH eleven .

El documento EP 0400080 B1 describe un método para proporcionar una prótesis dental con un revestimiento protector, el cual comprende aplicar a dicha prótesis una dispersión acuosa de un recubrimiento de un polisacárido no tóxico, antibacteriano para prótesis, el cual reduce la adhesión de células Streptococcus salivarius para prótesis de resina acrílica por al menos 25% en comparación con un control sin revestí. EP 0400080 B1 describes a method for providing a dental prosthesis with a protective coating, which comprises applying to said prosthesis an aqueous dispersion of a coating of, antibacterial denture nontoxic polysaccharide which reduces the adhesion of cells Streptococcus salivarius denture acrylic resin by at least 25% compared to a control without Revesti.

El documento EP 1 003791 A4 describe una formulación de una crema limpiadora adhesiva y antimicrobiana para prótesis dental, la cual comprende nistatina o una combinación de 8- hidroxiquinolina (o su sal) y al menos una sal de cobre (II), en donde dicha formulación es para evitar la estomatitis protésica mediante la inhibición de Candida albicans. EP 1 003791 discloses a formulation A4 of a cleaning and antimicrobial adhesive cream for dental prostheses, comprising nystatin or a combination of 8-hydroxyquinoline (or its salt) and at least one salt of copper (II), wherein said formulation is to prevent denture stomatitis by inhibiting Candida albicans.

El documento US 4.332.791 describe una composición acuosa para pasta dental que contiene al menos un compuesto de cobre soluble en agua y al menos un agente de pulido, la mayor parte de dicho agente de pulido es dióxido de silicio. US 4,332,791 describes document an aqueous composition containing toothpaste at least one soluble copper compound in water and at least one polishing agent, most of the polishing agent is silicon dioxide. El documento EP 0471396 describe una composición oral que comprende una sal de bicarbonato, un compuesto de cobre presente en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento bacteriano y un agente complejante presente en una cantidad eficaz para estabilizar el compuesto de cobre. 0471396 EP discloses an oral composition comprising a bicarbonate salt, a copper compound present in an amount effective to inhibit bacterial growth and complexing agent present in an amount effective to stabilize the copper compound amount.

El documento US 201 1 /0229534 A1 , describe form u laciones para el cuidado oral que comprende u na cantidad anti -i rritante de u na sal de sal ici lato yu na cantidad eficaz de un agente potenciador de sabor, además de una cantidad anti -inflamatoria de un agente irritante , por ejemplo ketorolac. US 201 1 / 0,229,534 A1 describes lations form or oral care comprising anti -i u na rritante amount of salt or salt na lato ici yu na effective amount of a flavoring agent, and a host anti -inflamatoria of an irritant, for example ketorolac. Dic ha form u laciones para el cuidado bucal pueden util izarse en diversos dispositivos para tratar y/o preven ir la i rritación de las m ucosas tales como u lceraciones . December has lations form or oral care can be raised in various devices useful for treating and / or provide for the i go rritación of ucosas such as m or lceraciones.

El documento US 9034354 B2 describe recubrimientos de superficie antibacterianas y antimicrobianas y materiales dentales mediante la utilización de las propiedades antimicrobianas de calcogénuro de cobre y/o haluro de cobre (CuQ, donde Q = calcógenos que incluye oxígeno, o halógenos, o nada). US 9034354 B2 describes coatings antibacterial and antimicrobial surface and dental materials using the antimicrobial properties of chalcogenide copper and / or copper halide (CuQ where Q = chalcogens including oxygen or halogen, or none). En donde una barrera antimicrobiana se crea mediante la incorporación de nanopartículas CuQ de un tamaño adecuado ya una concentración necesaria y suficiente para crear un entorno bioeléctrico único. Wherein an antimicrobial barrier is created by incorporating nanoparticles of suitable size CuQ and a necessary and sufficient to create a unique bioelectrical concentration environment. Los resultados del entorno bioeléctrico único en eficacia biocida es a través de un mecanismo de multi-factorial que comprenden una combinación del flujo cuántico intrínseco de iones de cobre (Cu 0 , Cu 1 + , Cu 2+ ) y el fregadero de electrones de alta de superficie a volumen facilitadas por la nanopartículas. The results of the single bioelectrical environment biocidal efficacy is through a multi-factorial mechanism comprising a combination of intrinsic quantum flux of copper ions (Cu 0, Cu 1+, Cu 2+) and high electron sink surface to volume provided by the nanoparticles. El resultado es el flujo constante cuántico de cobre que se manifiesta y establece el entorno antimicrobiano para prevenir o inhibir el crecimiento de bacterias. The result is the quantum constant flow manifests copper and sets the antimicrobial environment to prevent or inhibit the growth of bacteria. La presencia de CuQ resulta en la inhibición o el retraso de la destrucción bacteriana y la descomposición enzimática endógena de la zona de resina inter-difusión, la integridad de los cuales es esencial para la longevidad de la restauración dental. CuQ presence results in the inhibition or delay of bacterial destruction and endogenous enzymatic decomposition zone inter-diffusion resin, the integrity of which is essential for the longevity of the dental restoration. Es así como, dicha invención se encuentra dirigida a un adhesivo bacteriostático/bactericida y anti-colagenolítico que se utiliza para controlar la invasión y proliferación de microorganismos. Thus, this invention is directed to a bacteriostatic / bactericidal and anti-collagenolytic used to control the invasion and proliferation of microorganisms adhesive. En relación al uso de cobre para el control de la estomatitis subprotésica, el documento EP 1003791 A4 describe una formulación de una crema adhesiva antimicrobiana para prótesis dentales, en donde el principio activo del adhesivo consiste de 8-hidroxiquinolina (0,0001 -0,5%) y de una sal de cobre II (0,001 -0,3%) es aquel que produce mayor actividad frente a C. albicans mediante ensayos in vitro. Regarding the use of copper for controlling the denture stomatitis, A4 EP 1003791 describes a formulation of an antimicrobial denture adhesive cream, wherein the active ingredient of the adhesive consists of 8-hydroxyquinoline (0.0001 -0, 5%) and a copper salt II (0.001 -0.3%) is one that produces increased activity against C. albicans by in vitro assays.

El cobre también aparece como agente activo en la formulación de pastas dentales con propiedades para el control de placa microbiana. The copper also appears as an active agent in the formulation of toothpastes properties for controlling microbial plaque. Es así como, el documento US 4.332.791 describe una pasta dental que contiene sílice y una sal de cobre (0,001 -5%) como componentes activos, mientras que en el documento EP 0471396 A1 , la fracción activa consiste de una sal de cobre (0,01 -5%), bicarbonato de sodio y de una alquilamina que actúa como estabilizante del ion metálico. Thus, US 4,332,791 describes document toothpaste containing silica and a copper salt (0.001 -5%) as active components, while in EP 0471396 A1, the active fraction consists of a copper salt (0.01 5%), sodium bicarbonate and an alkylamine acting as stabilizing the metal ion. También se han utilizado sales como el salicilato de cobre (0,05-0,3%), en la formulación de colutorios para el control de úlceras e irritaciones orales, tal como se describe en el documento US 201 1 /0229534 A1 . have also been used salts such as copper salicylate (0.05-0.3%), the formulation for mouthwashes and oral ulcers control irritations, such as described in US 201 1 / 0,229,534 A1.

La mayoría de los materiales dentales actualmente utilizados para la preparación de restauraciones, implantes, elementos ortodónticos, prótesis y otros; Most dental materials currently used for the preparation of restorations, implants, orthodontic elements, prostheses and other; no poseen propiedades antimicrobianas que permitan controlar la actividad de los microorganismos en la cavidad oral. They do not have antimicrobial properties that will control the activity of microorganisms in the oral cavity. Por lo cual, el estado de la técnica no describen la preparación de prótesis dentales a base de acrílico (PMMA) con cobre, utilizando este elemento como aditivo antimicrobiano, ya sea en forma de sal ó de nanopartícula. Therefore, the prior art does not disclose the preparation of dental prostheses based on acrylic (PMMA) with copper using this element as an antimicrobial additive, whether as a salt or nanoparticle. Tampoco se detectó la formulación de productos ó materiales dentales, así como de terapias de salud oral utilizando cobre como nanopartícula. Neither product formulation or dental materials are detected and oral health therapies using copper as nanoparticle.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION.

La presente invención se encuentra orientada al desarrollo de un nuevo material para la fabricación de un dispositivo de prótesis dental con propiedades antimicrobianas, en forma preferente para prevenir la estomatitis subprotésica provocada por el patógeno Candida albicans, y la reducción de bacterias como Streptococcus mutans, patógeno responsable por el inicio y progresión de la formación de caries. The present invention is aimed at developing a new material for manufacturing a dental prosthesis with antimicrobial properties, preferably to prevent the denture stomatitis caused by the pathogen Candida albicans and reducing bacteria such as Streptococcus mutans, pathogen responsible for the initiation and progression of caries formation. Además, de una forma preferente se describe la síntesis del material antimicrobiano para prótesis utilizando nanopartículas de cobre como agente antifúngico a través de la incorporación de nanopartículas de cobre dentro de una resina acrílica de termocurado, la cual permite generar un material de prótesis con propiedades antimicrobianas especialmente frente Candida albicans y particularmente frente a Streptococcus mutans, de tal manera de mantener las propiedades mecánicas, de color y de citocompatibilidad. In addition, preferably the synthesis of antimicrobial prosthesis material described using copper nanoparticles as an antifungal agent by incorporating copper particles into an acrylic thermosetting resin, which will generate a graft material with antimicrobial properties especially against Candida albicans and particularly against Streptococcus mutans, so to maintain the mechanical properties, color and cytocompatibility.

En una realización preferida, la presente invención proporciona un material de prótesis dental nanocompósito CuNP/PMMA antimicrobiano a base de nanopartículas de cobre (CuNP) y polimetilmetacrilato (PMMA), que comprende las CuNP dispersas en dicha resina y formadas in situ durante el proceso de termopolimerizacion a partir de una sal de cobre como precursor. In a preferred embodiment, the present invention provides a material denture nanocomposite CuNP / PMMA antimicrobial based copper nanoparticles (CuNP) and polymethylmethacrylate (PMMA), comprising the CuNP dispersed in said resin and formed in situ during the process thermopolymerization from a copper salt as the precursor.

En otras realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un material nanocompósito que incluye CuNP/PMMA de termopolimerizacion a base de nanopartículas de cobre (CuNP) y polimetilmetacrilato (PMMA); In other preferred embodiments, the present invention provides a nanocomposite material including CuNP / PMMA thermopolymerization based copper nanoparticles (CuNP) and polymethylmethacrylate (PMMA); en donde las aplicaciones de dicho material nanocompósito (polímeros acrílicos con CuNP) son realizadas en: prótesis dental removible o fija; wherein said nanocomposite applications materials (acrylic polymers CuNP) are performed in: fixed or removable dental prosthesis; resinas de restauración dental; resins dental restoration; adhesivo de resina (adhesivo para unir la resina de restauración al diente), sellante de fosas y fisuras (sellante acrílico que se usa para prevenir el desarrollo de una caries a partir de fisuras menores en los dientes, ampliamente usados en niños), adhesivo ortodóncico (utilizado para adherir el bracket sobre la superficie del diente), vidrio ionómero (un material versátil en odontología, que puede ser usado como una restauración, temporal en adultos o permanente en niños, o como agente cementante de otros materiales dentales) y cemento óseo o quirúrgico (acrílico de autocurado que se usa para la fijación de prótesis ortopédicas con el hueso o en craneoplastías). resin adhesive (adhesive for bonding resin restoration to the tooth), sealing pits and fissures (sealant acrylic is used to prevent the development of caries from minor cracks in teeth, widely used in children), adhesive orthodontic (used to bond the bracket on the tooth surface), glass ionomer (a versatile material in dentistry, which can be used as a restoration time in adults or permanent in children, or as a cementing agent other dental materials) and bone cement or surgical (self-curing acrylic used for fixing prosthetic devices to bone or craneoplasty).

En otra realización preferida, la presente invención comprende un sellante dental antimicrobiano que comprende un sellante dental; In another preferred embodiment, the present invention comprises an antimicrobial dental sealant comprising a dental sealant; y una resina dental antimicrobiana que incluye una cantidad antimicrobiana de nanopartículas de cobre (CuNP) difundido en el mismo. and an antimicrobial dental resin comprising an antimicrobial amount of copper nanoparticles (CuNP) diffused therein. En otra forma de realización preferida, la invención proporciona un método para prevenir caries dentales secundarias incluyendo la aplicación de una resina dental de restauración nanocompósita a base de nanopartículas de cobre (CuNP). In another preferred embodiment, the invention provides a method to prevent secondary tooth decay including applying a dental resin nanocompósita based copper nanoparticles (CuNP) restoration.

En otra realización preferida, la invención proporciona un método para prevenir o inhibir la caries dental que comprende aplicar un sellante dental antimicrobiano sobre fosas y fisuras de un diente, en donde el sellador antimicrobiano incluye una resina dental antimicrobiana que incluye una cantidad antimicrobiana de nanopartículas de cobre (CuNP) difundido en el mismo. In another preferred embodiment, the invention provides a method for preventing or inhibiting dental caries comprising applying an antimicrobial dental sealant on pits and fissures of a tooth, wherein the antimicrobial sealer includes an antimicrobial dental resin comprising an antimicrobial amount of nanoparticles copper (CuNP) diffused therein.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un método para inhibir o limitar el crecimiento microbiano en el área de esmalte en contacto con bracket ortodoncicos que comprende el uso de un adhesivo ortodoncico antimicrobiano de nanopartículas de cobre (CuNP) difundido en el mismo. In another preferred embodiment, the present invention provides a method for inhibiting or limit microbial growth in the area of ​​contact enamel orthodontic bracket comprising using an adhesive antimicrobial orthodontic of copper nanoparticles (CuNP) diffused therein.

Cabe señalar que en cada una de las realizaciones preferidas, las nanopartículas de cobre (CuNP) poseen un tamaño de partículas de cobre de entre 40 a 100 nm. Note that in each of the preferred embodiments, the copper nanoparticles (CuNP) have a particle size of copper from 40 to 100 nm.

La existencia de una prótesis dental con estas propiedades antimicrobianas, permitiría prevenir la estomatitis subprotésica y la formación de caries. The existence of a dental prosthesis with these antimicrobial properties, would prevent denture stomatitis and caries formation. A diferencia de la actual terapia antimicótica orientada a tratar la enfermedad, el uso de una prótesis antifúngica tendría el doble efecto de prevenir y tratar dichas patologías. Unlike the current antifungal therapy aimed at treating the disease, the use of an antifungal prostheses have the dual effect of preventing and treating these diseases. Las propiedades antifungicas del nuevo material de prótesis a base de nanopartículas de cobre, controlaría la proliferación de los microorganismos en la superficie de la prótesis, matando las colonias del patógeno (efecto fungicida) así como reduciendo su adhesión en la superficie de la prótesis (efecto antifouling). The antifungal properties of the new material based prosthesis copper nanoparticles, control the growth of microorganisms on the surface of the prosthesis, killing the colonies of the pathogen (fungicidal effect) as well as reducing adhesion on the surface of the prosthesis (effect antifouling). Estas condiciones antimicrobianas provistas por el nuevo material de prótesis, deberían reducir considerablemente las posibilidades de manifestar dichas patologías. These antimicrobial conditions provided by the new prosthetic material should considerably reduce chances of getting these diseases. Adicionalmente, los usuarios que manifiesten la patología podrían reemplazar la prótesis dental convencional por el dispositivo antimicrobiano, lo cual constituiría una nueva alternativa de tratamiento de la estomatitis subprotésica sin los inconvenientes causados por la terapia antimicótica tradicional. Additionally, users who manifest the pathology could replace conventional dental prosthesis by the antimicrobial device, which constitute a new treatment of denture stomatitis without the inconvenience caused by traditional antifungal therapy. La prevención de la estomatitis subprotésica, mejoraría considerablemente la calidad de vida de los usuarios de prótesis, así como evitaría que los pacientes inviertan en gastos y tiempo extra que implica el tratamiento odontológico de la patología. Prevention of denture stomatitis, would significantly improve the quality of life of prosthesis wearers and patients would avoid investing in overtime costs and dental treatment involving pathology. Particularmente, tendría un significativo impacto social en la salud oral de la alta población de adultos mayores; In particular, would have a significant social impact on oral health high elderly population; así como en los estratos socioeconómicos más vulnerables que utilizan la prótesis removible como la única alternativa de rehabilitación dental. as well as the most vulnerable socioeconomic groups that use removable prosthesis as the only alternative to dental rehabilitation.

La prótesis removible es actualmente la alternativa más usada en la rehabilitación de pacientes parcial o totalmente desdentados, especialmente en grupos de escasos recursos, y es la principal forma de rehabilitación dental en los servicios de atención primaria del país. The removable prosthesis is currently the most widely used alternative rehabilitation partially or totally edentulous patients, especially in low-income groups, and is the main form of dental rehabilitation in primary care services in the country. A nivel mundial, este tipo de implementos se ve generalizado en toda la población en un alto porcentaje. Globally, these types of tools is widespread throughout the population in a high percentage. Es así como, en países como Holanda el 1 9% de la población mayor de 16 años usa prótesis [Central Bureau of Statistics (Statistics Netherlands), Web magazine, 28 December 2005], en España se estiman 9 millones de usuarios (20 % de la población) [U&N AC Nielsen, Análisis de Mercados, El Blog de la Salud Bucal (Dentaid), http://www.blogsaludbucal.eS/archive/2010/10/25/protesis-dentales-comodas-y-limpias.html (2009)], mientras que en Estados Unidos más de 35 millones de personas usan prótesis totales o parciales [The National Center for Health Care Statistics http://www.cdc.qov/nchs/)1. Thus, in countries like Holland 1 9% of the population over 16 years using prostheses [Central Bureau of Statistics (Statistics Netherlands), Web magazine, 28 December 2005], in Spain 9 million users are estimated (20% of the population) [U & N AC Nielsen, Market Analysis, blog Oral Health (Dentaid), http://www.blogsaludbucal.eS/archive/2010/10/25/protesis-dentales-comodas-y-limpias .html (2009)], whereas in the United States more than 35 million people use full or partial dentures [the National Center for Health Care Statistics http: //www.cdc.qov/nchs/) 1. En Chile, el uso de prótesis dental aparece en el 50% de los planes del "Flujograma de Tratamiento Odontológico para adultos de 60 años" de la "Guía Clínica de Salud Oral Integral para Adultos de 60 años" del MINSAL (2010). In Chile, the use of dental prostheses appears in 50% of plans "Flow Chart dental treatment for adults 60 years" of "Clinical Oral Health Comprehensive Guide for Adults 60 years," MINSAL (2010). Datos de la "Encuesta Nacional de Salud" realizada el 2003, indican que más del 60% de la población mayor de 65 años es usuaria de prótesis dentales. Data from the "National Health Survey" conducted in 2003 indicate that more than 60% of the population over 65 years is a user of dentures.

Como todo elemento externo, las prótesis deben tener un mantenimiento ligado principalmente a su limpieza, situación que no siempre se realiza de manera adecuada, lo que se ve incrementado en el caso de adultos mayores. As any external element, prostheses must have a mainly linked to cleaning maintenance, which is not always done properly, which is increased in the case of older adults. Esta falencia favorece la formación de placa microbiana que en múltiples casos genera estados inflamatorios de la mucosa bucal, cuyos medios de cultivo son los restos de alimentos depositados en la prótesis. This shortcoming favors the formation of microbial plaque that generates multiple instances inflammatory conditions of the oral mucosa, whose culture media are food residues deposited on the prosthesis. Lo anterior tiene como resultado la generación de un proceso inflamatorio crónico de la mucosa adyacente a la prótesis, conocido como estomatitis subprotésica. This results in the generation of a chronic inflammatory process of the mucosa adjacent to the prosthesis, known as denture stomatitis. El diagnóstico de esta patología es fundamentalmente clínico y la sintomatología es variable, desde asintomática hasta cuadros con dolor y/o ardor de variada intensidad en la mucosa oral comprometida. The diagnosis of this condition is mainly clinical symptomatology and varies from asymptomatic to conditions with pain and / or burning of varying intensity in compromised oral mucosa. La estomatitis subprotésica es una de las alteraciones que con más frecuencia se diagnostica dentro de las patologías bucales, y constituye un problema de salud oral que requiere alternativas de prevención y/o control más eficaces. The denture stomatitis is one of the disorders that most often diagnosed in oral pathology, and is an oral health problem that requires alternative prevention and / or control more effective. Esta patología puede degenerar en una lesión hiperplásica si no se trata oportunamente. This pathology can develop into a hyperplastic lesion if not treated. Generalmente se presenta en la mucosa de soporte, en pacientes portadores de prótesis removibles, las cuales comúnmente se encuentran en mal estado. It usually occurs in the lining support, in patients with removable prostheses, commonly which they are in poor condition. La estomatitis subprotésica delimita y evita el uso óptimo de prótesis removibles, además que bajo esta condición clínica el usuario debe ser tratado según la guía con antimicóticos tópicos específicos, generando una carga económica relevante al servicio responsable de la atención. The denture stomatitis delimits and prevents optimal use of removable dentures as well under this clinical condition that the user must be treated according to the guide with specific topical antifungals, generating a significant economic burden to the service responsible for care. Estudios realizados revelan que la prevalencia de estomatitis subprotésica varía entre 25-65% [N. Studies show that the prevalence of denture stomatitis ranges from 25-65% [N. González, I. de Jesús et al., Prevalencia de la estomatitis subprótesis, AMC, Camagüey, v. Gonzalez, Jesus I. et al., Prevalence of denture stomatitis, AMC, Camagüey, v. 13, n. 13, n. 1 , Feb. 2009, y Zissis A, Yannikakis S, Harrison A., Comparison of denture stomatitis prevalence in 2 population groups, Int J Prosthodont, 2006 Nov-Dec;19(6):621 -5], comprometiendo a sujetos cuyas edades fluctúan entre los 25 y 90 años. 1, Feb. 2009, and Zissis A, S Yannikakis, Harrison A. Denture stomatitis Comparison of prevalence in two population groups, Int J Prosthodont 2006 Nov-Dec; 19 (6): 621 -5], engaging subjects whose ages range between 25 and 90 years. La patología tiene una prevalencia de un 40% en personas entre 50 a 65 años de edad, y presenta un predominio en el género femenino con una relación de 4:1 [La estomatitis subprotésica, Apuntes de Odontochile, www.odontochile.cll. The disease has a prevalence of 40% in people aged 50 to 65 years old and has a prevalence in females with a ratio of 4: 1 [The denture stomatitis, Notes Odontochile, www.odontochile.cll. En general se considera que las dos terceras partes de los portadores de prótesis removibles presentan estomatitis subprotésica en un grado variable. It is generally considered that two thirds of the carriers removable prostheses denture stomatitis have a varying degree.

Aunque la estomatitis puede obedecer a factores locales tales como el desajuste de la prótesis, sistema inmune alterado ó consumo de tabaco; Although stomatitis may be due to local factors such as misalignment of the prosthesis, disturbed immune system or snuff consumption; esta patología es generada principalmente por una infección microbiana. this disease is mainly caused by a microbial infection. Se estima que un gran porcentaje es producto de una respuesta exagerada del organismo frente una infección de la mucosa por microorganismos que colonizan la superficie de la prótesis, en la mayoría de los casos hongos del género Candida. It is estimated that a large percentage is the result of an exaggerated response of the body against infection by mucosal microorganisms that colonize the surface of the prosthesis, in most cases fungi of the genus Candida. Estos patógenos son miembros comensales de la microbiota oral, y se encuentran presentes en alrededor del 40 por ciento de la población sin provocar problemas en la mayoría de estos. These pathogens are commensal oral microbiota members, and are present in about 40 percent of the population without causing problems in most of these. Sin embargo, su multiplicación descontrolada producto de un período de inmunosupresión o por la presencia de factores locales, permite la colonización de los tejidos del paciente. However, uncontrolled multiplication product of a period of immunosuppression or by the presence of local factors, allows colonization of the patient's tissues. Esto genera alteraciones en la mucosa oral que se manifiestan con una serie de síntomas y signos que se conocen genéricamente como Candidiasis Oral. This generates changes in oral mucosa manifested by a series of symptoms and signs that are generically known as Oral Candidiasis. La Candidiasis Crónica Atrófica, es aquel tipo de candidiasis oral que se asocia directamente con el uso de prótesis removible, y se distingue de otros tipos de candidiasis porque se presenta en áreas que están cubiertas por los aparatos, como el paladar duro, apreciándose como un eritema y edema de la zona. Candidiasis chronic atrophic, is one type of oral candidiasis is directly associated with the use of removable dentures, and is distinguished from other types of candidiasis because it occurs in areas that are covered by the apparatus, such as the hard palate, observing as a erythema and edema in the area. La candidiasis crónica atrófica se puede manifestar como máculas hiperémicas bien definidas (Tipo I), como un eritema difuso de una parte o toda la zona cubierta por la prótesis (Tipo II), ó como una hiperplasia papilar (granular) que compromete el paladar duro o el reborde alveolar (Tipo III). Chronic candidiasis atrophic may manifest as well-defined hyperemic macula (Type I), as a diffuse erythema of part or all of the area covered by the prosthesis (Type II), or as a papillary hyperplasia (granular) which commits the hard palate or alveolar (Type III). Los microorganismos más relevantes responsables de esta infección son especies de levaduras del género Candida, tales como C. glabrata, C. tropicalis, C. kefyr, C. krusei y C. guilliermondii, sin embargo Candida albicans es la que con mayor frecuencia se aisla desde lesiones de la cavidad oral [Williams DW, Kuriyama T, Silva S, Malic S, Lewis MA (2002), Candida biofilms and oral candidosis: treatment and prevention, Postgrad Med J;78:455-459]. The most relevant microorganisms responsible for this infection are species of Candida species such as C. glabrata, C. tropicalis, C. kefyr, C. krusei and C. guilliermondii, Candida albicans however is that most often is isolated from lesions of the oral cavity [Williams DW, Kuriyama T, Silva S, Malic S, Lewis MA (2002), Candida biofilms and thrush: treatment and prevention, Postgrad Med J, 78: 455-459]. Se considera que C. albicans coloniza en primer lugar el dorso de la lengua y que, desde ahí, es capaz de invadir otros sitios de la cavidad oral como la mucosa, piezas dentarias ó materiales dentales que son colonizados en forma secundaria [Webb BC, Thomas CJ, Willcox MD, Harty DW, Knox KW (201 1 ), Candida-associated denture stomatitis, Aetiology and management: a review. It is considered that C. albicans colonizes first the back of the tongue and, from there, is able to invade other sites oral cavity mucosa, teeth or dental materials are colonized secondarily [Webb BC, Thomas CJ, Willcox MD, Harty DW, Knox KW (201 1), Candida-associated denture stomatitis, Aetiology and management: a review. Part 1 ; Part 1; Factors influencing distribution of Candida species in the oral cavity, Aust Dent J 39(1 1 ):71 1 -9]. Factors Influencing distribution of Candida species in the oral cavity, Aust Dent J 39 (1 1): 1 -9 71]. C. albicans es la especie que expresa una mayor cantidad de factores de virulencia asociados a la patogenicidad, entre los que se encuentran: capacidad para adherirse a las células del huésped (adhesión a la mucosa), secreción de proteinasas (destrucción de tejido), y cambios de morfología desde levaduras a pseudohifas e hifas. C. albicans is the species that expresses a greater amount of virulence factors associated with pathogenicity, among which are: ability to adhere to host cells (mucoadhesion), secretion of proteinases (tissue destruction), and changes in morphology from yeast and hyphae pseudohyphae. El principal mecanismo que permite que estos microorganismos puedan mantenerse en cavidad oral, es mediante la formación de biofilms sobre las superficies. The main mechanism that allows these microorganisms can be maintained in the oral cavity, is by forming biofilms on surfaces. El biofilm protege a las levaduras de la acción de remoción mecánica que producen la saliva, además funciona como barrera protectora frente a la penetración de factores de la respuesta inmune del huésped, así como de antimicrobianos administrados. The biofilm protects yeast mechanical removal action that produce saliva, also functions as a protective barrier against the penetration factors of host immune response, as well as antimicrobials administered. Candida se adhiere inicialmente a las superficies en la forma de levadura, luego prolifera mediante un crecimiento de las levaduras y la generación de extensiones filamentosas pluricelulares en la forma de hifas. Candida initially adheres to surfaces in the form of yeast, then proliferate by growth of yeasts and filamentous generation extensions in the form of multicellular hyphae. La existencia de la estomatitis subprotésica no solo afecta la calidad de vida de una gran parte de la población (el 60% del 20% de la población que usa prótesis dentales), especialmente en la tercera edad, afectando sus funciones normales tales como masticación, fonación y estética, sino que genera un gran costo económico directo. The existence of the denture stomatitis not only affects the quality of life of a large part of the population (60% of 20% of the population that wear dentures), especially in the elderly, affecting their normal functions such as chewing, phonation and aesthetics, but generates a large direct economic cost. Este costo está relacionado con la necesidad de consultas dentales extras, y el someterse a controles y tratamientos que pueden considerar el recambio del dispositivo. This cost is related to the need for extra dental care, and subject to controls and treatments that can consider device replacement. Desde el punto de vista país, en los servicios de atención pública esta patología hace necesario una planificación especial, así como el empleo de recursos adicionales. From the point of view country, services of public attention this condition necessitates special planning and the use of additional resources.

Las terapias actuales, anteriormente mencionadas, para controlar la estomatitis, resultan efectivas siempre y cuando exista un compromiso de los pacientes con el tratamiento, y se logre modificar las condiciones que permiten la proliferación descontrolada de los microorganismos. Current therapies, above, to control stomatitis, are effective provided that there is a compromise of patients with treatment, and is achieved modify the conditions that allow uncontrolled proliferation of microorganisms. Sin embargo, de acuerdo a la experiencia clínica, estas medidas de control en general no se cumplen, lo cual se traduce en una alta incidencia de esta patología en la población chilena, alcanzando un 22,3 %. However, according to clinical experience, these control measures generally are not met, which results in a high incidence of this disease in the Chilean population, reaching 22.3%. El tratamiento, por lo general, es complejo lo que implica un gran costo económico para los pacientes, debido a la necesidad de asistir de manera frecuente al odontólogo, así como por el uso de fármacos y materiales que permitan restablecer la salud del tejido. Treatment usually is complex which involves a large economic cost to patients, because of the need to attend frequent the dentist way, as well as the use of drugs and materials to restore tissue health. Si se considera que los principales usuarios de este tipo de aparato son los grupos sociales de menores ingresos, surge la necesidad de buscar alternativas que permitan disminuir la incidencia de la candidiasis asociada al uso de prótesis removible. Considering that the main users of this type of device are social groups with lower incomes, the need to seek alternatives to reduce the incidence of candidiasis associated with the use of removable prosthesis.

El tratamiento de un paciente con candidiasis oral generalmente considera varios aspectos. Treatment of a patient with oral candidiasis generally considered various aspects. Como parte esencial del tratamiento, se instruye al paciente en una técnica de higiene apropiada que permita la remoción completa del biofilm, tanto desde la superficie de la mucosa así como desde la prótesis dental. As an essential part of the treatment, the patient is instructed in proper hygiene technique that allows complete removal of biofilm, both from the surface of the mucosa and from the dental prosthesis. Además de los procedimientos de remoción mecánica del biofilm, se recomienda el uso de enjuagues bucales que posean actividad frente a levaduras del género Candida como la clorhexidina y el triclosán. Besides procedures mechanical removal of biofilm, use of mouthwashes possess activity against Candida species such as chlorhexidine and triclosan is recommended. A los pacientes también se les enfatiza la importancia de dejar de fumar, debido a que el tabaco genera una mayor incidencia de candidiasis oral. Patients are also emphasizes the importance of quitting, because the snuff generates a higher incidence of oral candidiasis. Además, se busca detectar y corregir cualquier deficiencia en la dieta, tales como una inaproplada ingesta de carbohidrato. In addition, it seeks to detect and correct any deficiencies in the diet, such as a inaproplada carbohydrate intake. En la mayoría de los pacientes, estas medidas podrían ser suficientes para controlar la Infección, sin embargo existe un Importante porcentaje en los cuales a pesar de que se cumplan estas Intervenciones, no es posible controlar la enfermedad. In most patients, these measures could be enough to control the infection, but there is a significant percentage in which despite these interventions are met, it is not possible to control the disease. Esto se debe a que existen otros factores involucrados, y que no pueden ser modificados. This is because there are other factors involved, and that can not be modified. Entre estos se encuentran pacientes con VIH ó aquellos que han sido sometidos a trasplante de órganos, y que se encuentran bajo tratamiento con inmunosupresores. These include HIV patients or those who have undergone organ transplantation, and that are under treatment with immunosuppressants. En estos casos particulares así como en aquellos en que la patología no se controla con las medidas iniciales, se recurre al tratamiento en base al uso de agentes antlfúngicos. In these particular cases and those in which the disease is not controlled by the initial steps, one resorts to treatment based on the use of antlfúngicos agents. Actualmente, se conocen una serle de antlfúngicos que han demostrado ser efectivos para el tratamiento de la candldiasls, tales como los pollenos (Nistatlna, Anfotericlna B), triazoles (Fluconazol, Itraconazol, Vorlconazol y Posaconazol), Equlnocandinas (Caspofunglna, Micafunglna, Anidulafunglna), y Flucltosina. Currently, one be of antlfúngicos that have proven effective for treating candldiasls such as pollenos (Nistatlna, Anfotericlna B), triazoles (Fluconazole, Itraconazole, Vorlconazol and Posaconazole), Equlnocandinas (Caspofunglna, Micafunglna, Anidulafunglna) are known and Flucltosina. Estos fármacos pueden ser administrados tópicamente o de manera slstémica. These drugs can be administered topically or slstémica manner. Sin embargo, el uso de antlfúngicos también puede producir una serle de reacciones adversas, tales como dolores de cabeza, nauseas, vómitos y malestar gastrointestinal en general. However, use can also result antlfúngicos be of adverse, such as headaches, nausea, vomiting and gastrointestinal malaise reactions. Debido a su mecanismo de eliminación, algunos fármacos slstémicos pueden ser hepatotóxlcos, ó generar neutropenla. Because of their mechanism of removal, some drugs may be hepatotóxlcos slstémicos, or generate neutropenla. Los anifúnglcos sistémlcos en general también ¡nteractúan con otros medicamentos, por lo que se debe realizar una completa anamnesis antes de prescribirlos. The sistémlcos anifúnglcos general also nteractúan with other medications, so you must perform a complete medical history before prescribing. Es por esta razón, que los odontólogos tratan de evitar el uso de antlfúngicos slstémicos, y solo se prescriben en situaciones claramente justificadas. It is for this reason that dentists try to avoid using slstémicos antlfúngicos, and only prescribed in situations clearly justified. En el caso de candldiasls menos agresivas, los antlfúngicos tópicos son la primera línea terapéutica. For less aggressive candldiasls, topical antlfúngicos are the first line therapy. Estas sustancias, generalmente tienen una favorable respuesta al ser utilizadas en contacto directo con la lesión. These substances generally have a favorable response to be used in direct contact with the lesion. Sin embargo, la administración tópica suelen ser poco efectiva en comparación con el uso slstémico, debido a la necesidad de la aplicación frecuente del fármaco en la superficie afectada, lo que no siempre es realizado por los pacientes. However, topical administration are usually ineffective compared to slstémico use, due to the need for frequent application of the drug in the affected area, which is not always done by the patients. Además, los fármacos tópicos se caracterizan por presentar sabores muy desagradables, generar Incomodidad durante su uso y mantenerse por poco tiempo en contacto con la mucosa oral. Additionally, topical agents are characterized by very unpleasant flavors, generate discomfort during use and maintained for a short time in contact with the oral mucosa. Por otra parte, también se pueden producir varias reacciones adversas por el contacto del fármaco con la lesión, en este caso las más Importantes corresponden a la Irritación de la mucosa o la piel, alteraciones en el gusto y ardor de la zona. Moreover, also it can cause various adverse reactions by contact of the drug with the lesion, in this case the most Important correspond to Mucosal irritation or skin, change in taste and burning area. En un estudio reciente publicado por AL-Dwairi et al., se concluye que la exposición del acrílico de prótesis (PMMA) a los antifúngicos tópicos, puede también afectar la rugosidad, mojabilidad y energía libre superficial del material protésico. In a recent study published by AL-Dwairi et al., It is concluded that exposure of prosthesis acrylic (PMMA) with topical antifungals, can also affect the roughness, wettability and surface free energy of the prosthetic material. Los resultados de este estudio muestran que los cambios producidos por el antifúngico en el acrílico, paradójicamente incrementan la adhesión de C. albicans en el material. The results of this study show that changes in the antifungal acrylic paradoxically increase the adhesion of C. albicans in the material.

En resumen, el alto impacto de esta patología y el crecimiento que se pronostica debido al constante aumento en la población más vulnerable como es la tercera edad, hace que se genera una demanda por soluciones innovadoras que ayuden a aminorarla. In short, the high impact of this disease and growth is forecast due to the steady increase in the most vulnerable such as the elderly population causes a demand for innovative solutions that help slow it down is generated. Dentro de este contexto, surge la oportunidad de desarrollar un nuevo tipo de prótesis que contengan agentes antimicrobianos que ayuden a minimizar la prevalencia de esta enfermedad. Within this context, the opportunity arises to develop a new type of prosthesis containing antimicrobial agents to help minimize the prevalence of this disease. Es así que se propone el desarrollo de nuevas resinas con partículas de cobre de tal manera de generar materiales que sean capaces de liberar en forma controlada el agente activo (iones metálicos) y así evitar el desarrollo de esta patología. Thus the development of new resins with copper particles to generate such materials are capable of releasing in a controlled manner the active agent (metal ions) and thus prevent the development of this disease is proposed.

Es así como, una aproximación al desarrollo de resinas antimicrobianas a base de cobre presenta un desafío científico y tecnológico desde varios puntos de vistas. Thus, an approach to the development of antimicrobial copper-based resins having a scientific and technological challenge from several points of view. El fundamento del desafío se basa en la necesidad de desarrollar partículas de cobre nanométricas o nanoestructuradas que sean estables en la matriz polimérica usada en las prótesis dentales. The basis of the challenge is based on the need to develop nano particles of copper or nanostructured which are stable in the polymeric matrix used in dentures. Para esto, es necesario encontrar la mejor nanopartícula de cobre a incorporar además de la mejor metodología para preparar el composito polimérico. For this it is necessary to find the best copper nanoparticle plus the best methodology for preparing the polymeric composites incorporate. Además, este composito debe presentar una liberación controlada de los iones cobre a una tasa que sea menor a la mínima requerida para evitar la toxicidad y cercana a las concentraciones necesarias para que tenga un efecto biocida. In addition, this composite must provide a controlled release of copper ions at a rate that is less than the minimum required to avoid toxicity and near necessary to have a biocidal effect concentrations. Todo lo anterior, sin alterar el proceso de polimerización y/o curado de la resina, o el proceso actual de preparación comercial de las prótesis. All this, without altering the polymerization process and / or curing of the resin, or the current commercial process of preparing the prosthesis. Desde el punto de vista tecnológico, las nuevas prótesis deben mantener las propiedades estructurales de la resina original, sin alteración sustancial en su coloración o estética. From the technological point of view, the new prosthesis should maintain the structural properties of the original resin, without substantial alteration in its color or appearance. Lo anterior plantea nuevos desafíos relacionados al tipo de partícula de cobre, concentración, y su distribución en la matriz polimérica. This poses new challenges related to particle type copper concentration and distribution in the polymer matrix. En la presente Invención se desarrolla un material antimicrobiano para prótesis, utilizando elementos y técnicas que ofrece actualmente la nanotecnología. In the present invention an antimicrobial prosthesis material is developed using elements and techniques currently offered by nanotechnology. Particularmente, el uso de cobre metálico con tamaño de partícula nanométrico, a diferencia de la utilización de las sales de iones de cobre más estudiadas tradicionalmente. Particularly, the use of metallic copper with nanometric particle size, unlike the use of salts of copper ions more traditionally studied. El nuevo material antifúngico corresponde a un nanocompósito, es decir aquel material compuesto que combina materiales de distinta naturaleza en donde uno de ellos posee dimensiones nanométricas. The new antifungal material corresponds to a nanocomposite, ie that composite materials combining different nature where one has nanometric dimensions. La preparación de este nanocompósito utilizando el actual acrílico de prótesis como matriz polimérica y las partículas de cobre nanométricas (CuNPs) como el componente antimicrobiano, constituye el aspecto central de la invención. The preparation of this nanocomposite using the existing prosthesis as acrylic polymer matrix and particles of nanometric copper (CuNPs) as the antimicrobial component, is the central aspect of the invention.

La preparación de este material nanocompósito considera encontrar las condiciones más adecuadas para la incorporación de las CuNPs en la matriz, pero todo aquello conjugado con las propiedades antimicrobianas, estéticas (color), mecánicas y de citocompatibilidad del material resultante. The preparation of this nanocomposite materials considered the lowest suitable for incorporation of the matrix CuNPs conditions, but everything conjugated anti-microbial properties, aesthetic (color), mechanical and cytocompatibility the resulting material. El método más tradicional para la preparación de nanocompositos poliméricos consiste en la mezcla física del polímero fundido ó disuelto en algún solvente con las nananopartículas (método ex situ). The traditional method for preparing polymeric nanocomposites is the physical mixing of the polymer melt or dissolved in a solvent with nananopartículas (ex situ method). La fabricación de una prótesis dental es un proceso de polimerización que ocurre sobre un material descartable, que posee el registro dental del paciente, dado por la posición de piezas dentales artificiales. Making a dental prosthesis is a polymerization process occurring on a disposable material, which holds dental patient record given by the position of artificial teeth. De este modo, el uso del método ex situ, requeriría disolver las prótesis dentales ya fabricadas, razón por lo que no es factible para esta aplicación. Thus, using the ex situ method require dissolve previously manufactured dentures reason that is not feasible for this application.

En un trabajo previo realizado por los inventores (Correa, S., Preparación de Resinas Acrílicas cargadas con nanopartículas de cobre y sus propiedades antimicrobianas frente a Candida Albicans, Instituto de Ciencias Odontológicas. 2012, Universidad de Chile: Santiago de Chile), se estudió la incorporación de CuNP en acrílico de prótesis dentales. In a previous work by the inventors (Correa, S., Preparation of acrylic resins loaded with copper nanoparticles and its antimicrobial properties against Candida albicans, 2012 Institute of Dental Sciences, University of Chile. Santiago de Chile), was studied CuNP incorporating acrylic dentures. En este estudio se utilizó el monómero metil metacrilato y un solvente orgánico como agentes reductores para permitir la formación in situ de las nanopartículas de cobre durante el proceso de polimerización del acrílico mediante autocurado. methyl methacrylate monomer and an organic solvent as reducing agents used in this study to allow in situ formation of copper nanoparticles during the polymerization process by self-curing acrylic. Se observó que el material acrílico nanocompósito cargado con CuNPs, posee una marcada actividad antimicrobiana frente a la especie Candida albicans, permitiendo inhibir el crecimiento de Candida albicans en el material de prótesis sobre un 80% con respecto al control. It was observed that the nanocomposite filled acrylic with CuNPs material has a strong antimicrobial activity against Candida albicans, allowing inhibit growth of Candida albicans in the denture over 80% compared to control. Este efecto resultó ser proporcional al contenido de CuNPs en el compósito. This effect was found to be proportional to the content of the composite CuNPs. El efecto antimicrobiano del acrílico (CuNP/PMMA) fue sostenido en el tiempo, lo cual indica que las CuNPs y/o iones de cobre, se liberan gradualmente al medio [31 ]. The antimicrobial effect of acrylic (CuNP / PMMA) was sustained over time, indicating that CuNPs and / or copper ions are gradually released to the medium [31]. El método desarrollado, así como el nuevo material, aparecen como una promisoria alternativa para el control de infecciones subprótesicas causadas por Candida albicans. The method developed as well as new material, they appear as a promising alternative to control subprótesicas infections caused by Candida albicans. Adicionalmente, la presencia de cobre en el material de prótesis, también podría tener un control sobre el desarrollo de patógenos periodontales. Additionally, the presence of copper in the prosthetic material, could also have a control over the development of periodontal pathogens. Estudios previos de nuestro grupo de laboratorio, han desarrollado geles de biopolímero cargados con nanopartículas de cobre, que son capaces de inhibir el crecimiento de Aggregatibacter actinomycetemcomitans (González, JP, Síntesis de materiales bactericidas basados en nanopartículas metálicas y biopolímeros para terapia periodontal odontológica. Instituto de Ciencias Odontológicas. 2013, Universidad de Chile: Santiago de Chile). Previous studies from our laboratory group have developed gels biopolymer loaded with copper nanoparticles, which are able to inhibit the growth of Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Gonzalez JP, Synthesis of bactericidal materials based on metal and biopolymer nanoparticles for dental periodontal therapy. Institute . of Dental Sciences 2013, University of Chile: Santiago de Chile). Esto nos indicaría que la presencia de nanopartículas de cobre en el acrílico, y por consiguiente su interacción con la cavidad oral, podría reducir el crecimiento de patógenos periodontales. This would indicate that the presence of copper nanoparticles in acrylic, and therefore their interaction with the oral cavity may reduce the growth of periodontal pathogens.

La aproximación al desarrollo de esta resina antimicrobiana a base de cobre presenta un desafío científico y tecnológico desde varios puntos de vista. The approach to the development of this antimicrobial copper-based resin has a scientific and technological challenge from various viewpoints. El fundamento del desafío se basa en la necesidad de desarrollar partículas de cobre nanométricas o nanoestructuradas que sean estables en la matriz polimérica usada para las prótesis dentales. The basis of the challenge is based on the need to develop nano particles of copper or nanostructured which are stable in the polymeric matrix used for dentures. Para esto, es necesario encontrar la mejor nanopartícula de cobre a incorporar (tamaño, naturaleza, forma), además de la mejor metodología para preparar el compósito polimérico. For this it is necessary to find the best nanoparticle incorporate copper (size, nature, shape), in addition to improved methodology to prepare the polymeric composite. Además, este compósito debe presentar liberación controlada de los iones cobre a una tasa que sea menor a la mínima requerida para evitar la toxicidad y cercana a las concentraciones necesarias para que tenga un efecto biocida. Furthermore, the composite must provide controlled release of copper ions at a rate that is less than the minimum required to avoid toxicity and near necessary to have a biocidal effect concentrations. Todo lo anterior, sin alterar la etapa de polimerización de la resina en el proceso actual de preparación comercial de las prótesis. All this, without altering the polymerization step of the resin in the present process of commercial preparation of the prosthesis. En el estudio de tesis anterior, se trabajó con acrílicos de autopolimerización, por lo que en el presente proyecto tesis se propone la optimización del proceso de preparación del nanocompósito en condiciones de termopolimerización, el cual es el proceso utilizado comercialmente para la fabricación de prótesis dentales. In the study of previous thesis, he worked with acrylic self-curing, so in this project thesis optimization process of preparing the nanocomposite is proposed conditions thermopolymerization, which is the process used commercially for the manufacture of dentures . Se considerará además comparar el proceso in situ previamente desarrollado con el método proceso tradicional ex situ. It will also consider comparing the in situ process previously developed with the traditional process ex situ method. En este último procedimiento, la CuNP es sintetizada previamente mediante otra técnica, y luego incorporada a la matriz polimérica. In the latter procedure, the CuNP is previously synthesized by another technique, and then incorporated into the polymer matrix. Este nuevo material tendría propiedades antlmlcroblanas frente a Candida albicans, Inhibiendo su crecimiento, y de este modo, previniendo o tratando la estomatitis subprótesica. This new material would antlmlcroblanas properties against Candida albicans, inhibiting their growth, and thus, preventing or treating denture stomatitis. También se esperaría que el nuevo material de prótesis, presente actividad antimlcrobiana frente a patógenos perlodontales. It is also expected that the new graft material present antimlcrobiana perlodontales activity against pathogens. Esto último podría tener consecuencias en controlar las Infecciones perlodontales en pacientes parcialmente desdentados (portadores de prótesis), y así estimular la salud perlodontal de los dientes remanentes, mejorando su pronóstico en boca. The latter could have consequences in controlling infections perlodontales partially edentulous patients (denture wearers), and thus stimulate the perlodontal health of the remaining teeth, improving their prognosis mouth. Por otro lado, las nuevas prótesis deben mantener las propiedades estructurales de la resina original, sin alteración sustancial en su color desde el punto de vista estético - odontológico. Furthermore, the new prosthesis should maintain the structural properties of the original resin, without substantial alteration in color from the aesthetic point of view - dental. Lo anterior plantea la necesidad de optimizar del proceso de preparación del material nanocompósito de prótesis en función de las diferentes propiedades (antlmicroblanas, mecánicas, color), relacionados al tipo de partícula de cobre, concentración, método de Incorporación y su distribución en la matriz pollmérica entre otras variables. This raises the need to optimize the process of preparing the nanocomposite material prosthesis according to the different properties (antlmicroblanas, mechanical, color), related to particle type copper concentration, method of incorporation and distribution in the pollmérica matrix among other variables.

La presente Invención se enfoca en la preparación de un material nanocompósito a base de nanopartículas de cobre y pollmetilmetacrllato de termocurado; The present invention focuses on the preparation of a nanocomposite material based on copper nanoparticles and thermosetting pollmetilmetacrllato; con propiedades antlmicroblanas frente Candida albicans; with antlmicroblanas properties against Candida albicans; optimizando sus propiedades mecánicas, de cltocompatibllldad y estéticas, el cual utiliza un método in situ de formación del nanocompósito, Incorporando las nanopartículas durante el proceso de polimerización. optimizing mechanical properties, and aesthetic cltocompatibllldad, which uses an in situ method of forming the nanocomposite, incorporating nanoparticles during the polymerization process. En este caso las partículas previamente sintetizadas, son incorporadas dispersándolas en alguno de los componentes de la reacción (monómeros, solvente), para luego permitir que ocurra la polimerización. In this case the previously synthesized particles are incorporated in dispersing any of the reaction components (monomer, solvent), and then allowing polymerization to occur. La invención no solo se propone la preparación in situ del nanocompósito, sino que también las CuNPS se sintetiza durante el proceso de polimerización. The invention not only in situ nanocomposite preparation is proposed, but also the CuNPS is synthesized during the polymerization process. Dicho proceso se plantea basado en las propiedades reductoras que posee el monómero metllmetacrllato, y que podrían ser potenciadas por la adición de pequeñas fracciones de algún solvente orgánico, como etanol. This process is proposed based on reducing properties possessed by the metllmetacrllato monomer, and could be enhanced by the addition of small fractions of any organic solvent, such as ethanol. De este modo las CuNPs pueden ser formadas por la acción reductora del monómero sobre Iones de cobre Incorporados a partir de una sal del metal. Thus the CuNPs can be formed by the reducing action of the monomer on copper ion Built from a metal salt. Este tipo de procesos de formación in situ de la nanopartícula, permiten una incorporación más eficiente y una dispersión más homogénea de la partícula en la matriz del nanocompósito. Such processes in situ formation of the nanoparticle, allowing more efficient incorporation and a more homogeneous dispersion of the particles in the matrix of the nanocomposite. Estos aspectos son factores conocidos que favorecen las propiedades bloactivas, mecánicas y ópticas (color) del compósito obtenido. These aspects are known factors that favor bloactivas, mechanical and optical properties (color) of the composite obtained. De manera adicional se considera la preparación del nanocompósito, utilizando CuNPs previamente sintetizadas por otros métodos. Additionally it considered nanocomposite preparation using CuNPs previously synthesized by other methods. En este caso se usarán CuNPs disponibles comercialmente, así como CuNPs soportadas sobre partículas de un material cerámico. Here they will be used CuNPs commercially available and CuNPs supported on particles of a ceramic material. Este último enfoque también constituye una importante contribución desde el punto de vista científico. The latter approach also makes an important contribution from the scientific point of view.

El cobre soportado sobre matrices cerámicas tienen en promedio una menor densidad y un menor impacto sobre la coloración de compósitos poliméricos. Copper supported on ceramic matrices have a lower average density and a lower impact on the coloration of polymer composites.

Además, como parte del desarrollo de la presente invención, se ha desarrollado un método que permite la síntesis de CuNPs sobre materiales cerámicos nanoestructurados como zeolitas ó sílice. Moreover, as part of the development of the present invention it has developed a method for the synthesis of nanostructured CuNPs on ceramic materials as zeolites or silica. Las zeolitas son aluminosilicatos cristalinos que presentan una nanoestructura constituida por poros, canales y cavidades con dimensiones sub-nanométricas. Zeolites are crystalline aluminosilicates having a nanostructure consisting of pores, channels and cavities with nanometric dimensions sub. De este modo, se puede obtener un material cobre-zeolita, en donde las nanopartículas del metal se encuentran soportadas en el interior de las cavidades del material cerámico. Thus, one can obtain a copper-zeolite material, wherein the metal nanoparticles are supported within the cavities of the ceramic material. El procedimiento de síntesis de las CuNPs soportadas en partículas cerámicas, utiliza agentes reductores biocompatibles, lo que hace de estos materiales particularmente más apropiados para aplicaciones biomédicas. The synthesis procedure of CuNPs supported ceramic particles, biocompatible reducing agents used, which makes these materials particularly suitable for most biomedical applications.

Debido a que en el estado del arte no se reportan estudios de preparación de acrílico dental con CuNPs, son de interés todas las técnicas y estrategias de síntesis para la preparación de acrílicos dentales con propiedades antimicrobianas. Because the state of the art no studies preparation of dental acrylic CuNPs reported are of interest all the techniques and synthesis strategies for the preparation of dental acrylic with antimicrobial properties. La aplicación de estos procedimientos se extiende a cualquier tipo de resinas acrílicas dentales, tales como las usadas en compositos de restauración, adhesivos de restauración, adhesivos ortodóncicos, sellantes, ó vidrios ionómeros; Application of these procedures extends to any type of dental, such as those used in restoration composites, adhesives restoration, orthodontic adhesives, sealants, glass ionomers or acrylic resins; aplicaciones en las que el control antimicrobiano es un aspecto de actual interés. applications in which the antimicrobial control is an aspect of current interest.

La prótesis dental fabricada con el material nanocompósito presenta un marcado efecto antimicrobiano frente a C.albicans y Streptococcus mutans debido a las reconocidas propiedades antimicrobianas del cobre, particularmente por ser un efectivo antifúngico. The dental prosthesis made with the nanocomposite material has a strong antimicrobial effect against C. albicans and Streptococcus mutans due to the recognized antimicrobial properties of copper, particularly being effective antifungal. De acuerdo a los principios de la nanotecnología, partículas de cobre con tamaño nanométrico deberían presentar una mayor actividad, lo cual se traduce en que bajos contenidos del metal pueden producir un importante efecto antimicrobiano. According to the principles of nanotechnology, copper particles with nanometric size should have a better activity, which means that low contents of the metal can have a significant antimicrobial effect. Las propiedades antifúngicas del nanocompósito están dadas por el efecto fungicida ó antifouling (antiadherente) que presenta el cobre. The antifungal properties of the nanocomposite are given by the fungicidal or anti-fouling (release) comprising copper. Estos efectos se producen por una controlada liberación de las partículas de cobre desde la matriz polimérica, al exponer el nanocompósito con el medio acuoso. These effects occur by controlled release of the copper particles from the polymer matrix by exposing the nanocomposite with the aqueous medium. Comúnmente las matrices poliméricas también sufren erosión en contacto con el medio fisiológico, lo cual también facilitaría la liberación de cobre desde la superficie del nanocompósito. Commonly polymeric matrices also suffer erosion in contact with the physiological medium, which would also facilitate the release of copper from the surface of the nanocomposite. Adicionalmente se ha demostrado que las moléculas de agua pueden penetrar entre las cadenas poliméricas, oxidando las nanopartículas, produciendo su difusión y posterior liberación desde la matriz polimérica en forma de iones. It has been further shown that water molecules can penetrate between the polymer chains, oxidizing the nanoparticles, producing diffusion and subsequent release from the polymer matrix as ions. El uso de diferentes técnicas avanzadas de caracterización tales como XPS, complementado con estudios de liberación de cobre en medio acuoso y ensayos microbiológicos; The use of different advanced techniques such as XPS characterization supplemented with copper release studies in aqueous medium and microbiological tests; hacen que se pueda llegar a comprender de manera bastante cercana, el modo de acción antifúngico del nuevo material. cause you can come to understand quite closely, antifungal mode of action of the new material.

Las actuales soluciones al problema de la estomatitis subprotésica se centran principalmente en la aplicación de antimicóticos tópicos sobre la mucosa afectada. Current solutions to the problem of denture stomatitis mainly focus on applying topical antifungals on the affected mucosa. Aún cuando el tratamiento con antimicóticos puede llegar a remediar la infección, los procedimientos de aplicación tópica no siempre son seguidos adecuadamente por los pacientes, especialmente por aquellos pertenecientes a la tercera edad. Although treatment with antifungals can remedy infection, topical application procedures are not always properly followed by patients, especially those belonging to the elderly. Los antimicóticos tópicos además se caracterizan particularmente por poseer desagradables sabores, generar incomodidad durante su uso y de mantenerse por poco tiempo en contacto con la mucosa oral. Topical antifungals also particularly characterized by having unpleasant tastes, create discomfort during use and maintained for a short time in contact with the oral mucosa. Debido a las desventajas que presentan los antimicóticos tópicos, así como por las limitaciones que tienen los pacientes para seguir los protocolos de aplicación del antimicótico; Because of the disadvantages of topical antifungals, as well as the limitations of patients to follow the protocols for implementing the antimycotic; se requieren nuevas alternativas de solución para este problema de salud oral. new alternative solutions to this problem of oral health are required. Estrategias orientadas a prevenir el desarrollo de la enfermedad resultan siempre más recomendables para la salud de la población. aimed at preventing disease development strategies are always more advisable for the health of the population. En este contexto el desarrollo de prótesis dentales con propiedades antimicrobianas parece ser una alternativa atractiva para el control de la infección oral. In this context the development of dental prostheses with antimicrobial properties appears to be an attractive alternative for the control of oral infection. El dispositivo dental fabricado con un material especialmente formulado para tener un efecto antimicrobiano frente a C. albicans, debería reducir significativamente la aparición de estomatitis producida por aquel patógeno. The dental device made of a material specially formulated to have an antimicrobial effect against C. albicans, should significantly reduce the appearance of stomatitis caused by that pathogen. Por lo cual, el nuevo material de prótesis se desarrolla con elementos que actualmente entrega la nanotecnología. Therefore, the new material develops prosthetic elements that currently delivers nanotechnology. Esta disciplina basada en el control de la materia a una escala nanométrica (10 ~9 m) para generar productos con mejoradas o nuevas propiedades, se encuentra globalmente afectando diversos ámbitos de impacto industrial y social. It is based on controlling matter on a nanometer scale (10 ~ 9m) to generate products with improved or new properties, discipline is globally affecting various fields of industrial and social impact. En el ámbito odontológico, la influencia de los nanomateriales se puede encontrar por ejemplo en las actuales resinas nanocompositas de restauración dental, que presentan mayor durabilidad y mejoradas propiedades estéticas. In the dental field, the influence of nanomaterials can be found for example in the current nanocompositas dental restorative resins, which have improved durability and aesthetic properties.

En los últimos años se ha encontrado que nanopartículas de cobre son más efectivas como agentes antimicrobianos que micropartículas, lo que abre oportunidades en nanotecnología en el ámbito de materiales antimicrobianos. In recent years it has been found that copper nanoparticles are more effective as antimicrobial agents microparticles, which opens opportunities in the field of nanotechnology antimicrobial materials. Lo anterior justifica el uso de estas partículas como agentes a incorporar en matrices plásticas, como se ha visto en otros sistemas como por ejemplo en polímero/plata. This justifies the use of these particles as agents to be incorporated in plastic matrices, as seen in other systems such as polymer / silver. Aunque las propiedades antimicrobianas del cobre nanométrico son conocidas en otros ámbitos de aplicación, no se conoce su uso en productos dentales, lo cual constituye un componente de investigación e innovador de la presente propuesta. Although the antimicrobial properties of copper nanometric are known in other fields of application it is not known use in dental products, which is a component of research and innovation of this proposal.

El material antimicrobiano consiste en un nanocomposito, esto es un material compuesto que combina materiales de distinta naturaleza (polímero y metal) y en donde alguno de ellos posee dimensiones nanométricas. The antimicrobial material is a nanocomposite that is a composite material that combines materials of different nature (metal and polymer) and wherein one of them has nanometric dimensions. El nanocomposito está constituido por una matriz de polimetilmetacrilato (PMMA), la que llevará dispersa diversas nanopartículas de cobre (CuNPs). The nanocomposite is constituted by a matrix of polymethylmethacrylate (PMMA), which will disperse various copper nanoparticles (CuNPs). La selección de la matriz se basa en su amplio uso en aplicaciones de prótesis, de manera de facilitar su incorporación en el mercado. The matrix selection is based on its wide use in applications prosthesis, so as to facilitate their incorporation into the market.

La presente invención se focaliza en desarrollar la tecnología más adecuada para fabricar el material nanocomposito, conjugando las variables de preparación con sus propiedades antimicrobianas frente al C. albicans; The present invention focuses on developing the most suitable technology for manufacturing the nanocomposite material conjugating variables preparation with antimicrobial properties against C. albicans; así como con su características mecánicas y estéticas. as well as its mechanical and aesthetic characteristics. El proceso de formación del nanocomposito considera la síntesis in situ de las CuNPs durante la polimerización del PMMA, aunque alternativamente se considerará también la incorporación ex situ de las partículas metálicas, variando el porcentaje de carga en la matriz. The process of forming the nanocomposite considered in situ synthesis of CuNPs during polymerization of PMMA, although alternatively ex situ incorporation of the metal particles will also be considered, varying the percentage of filler in the matrix. El objetivo es encontrar la mejor partícula, su contenido en la matriz polimérica y el método más apropiado para su incorporación, teniendo en cuenta el comportamiento antimicrobiano, estético y mecánico del material nanocompósito resultante, The goal is to find the best particle contents in the polymer matrix and the most appropriate method for incorporation, considering the antimicrobial, aesthetic and mechanical behavior of the resulting nanocomposite material

En la Figura 1 se esquematiza el proceso de preparación del nanocompósito. In Figure 1 the process of preparing the nanocomposite is diagrammed. En el procedimiento in situ se utiliza como precursor de las CuNPs una sal de cobre, mientras que los procesos ex situ se usan CuNPs puras en polvo o un material cerámico como zeolita ó sílice modificado con cobre En general, en el método in situ el precursor de la CuNP es incorporado en el mónomero, para luego ser mezclado con el polímero de acuerdo al procedimiento tradicional de preparación de acrílico de prótesis y producir la polimerización mediante auto o termo curado. In the in situ method is used as precursor of CuNPs a copper salt, while processes ex situ CuNPs pure powder or a ceramic material such as zeolite or silica modified with copper Generally, in situ method is used the precursor the CuNP is incorporated into the monomer before being mixed with the polymer according to the traditional method of preparing acrylic prosthesis and cause polymerization or curing by self heat. Estas diferentes metodologías permiten optimizar el proceso de obtención de la resina antimicrobiana de manera de encontrar la mejor formulación, y son el fundamento de la innovación que muestra la presente invención dado que se contempla diferentes aspectos como por ejemplo la coloración. These different methods to optimize the process to obtain the antimicrobial resin way to find the best formulation, and are the foundation of innovation showing the present invention as different aspects such as coloring is contemplated. En particular, el cobre soportado en una matriz inorgánica tiene en promedio una baja densidad y menor impacto en la coloración de la matriz. In particular, copper supported on an inorganic matrix has on average a low density and lower impact on the color of the matrix.

Figure imgf000032_0001

Figura 1 . Figure 1 . Esquema del procedimiento de síntesis del material nanocompósito CuNP/PMMA. Scheme of the synthesis procedure of nanocomposite materials CuNP / PMMA. Se considera que al adicionar nanopartículas de cobre a la resina que se utiliza actualmente en prótesis, se genera un nuevo material antimicrobiano con propiedades estéticas y mecánicas similares a las resinas usadas actualmente. It is considered that by adding copper nanoparticles to the resin which is currently used in prostheses, a new antimicrobial material is generated with similar aesthetic and resins currently used mechanical properties. Esto dado que el cobre es un agente antimicrobiano efectivo, siendo sus nanopartículas más efectivas que sus micropartículas. This since copper is an effective antimicrobial agent, and its more effective than their microparticles nanoparticles. Además, al ser las partículas de tamaño nanométrico, estas no afectan considerablemente el desempeño de la matriz original. Furthermore, when the nano-sized particles, they do not significantly affect the performance of the original matrix. Todo esto justifica nuestra aproximación basado en nanotecnología. All this justifies our approach based on nanotechnology.

Con respecto al mecanismo de acción antimicrobiana del nuevo material nanocomposito, se observa que éste ejerce una acción antimicrobiana fundamentalmente mediante la liberación de iones de cobre al medio (Figura 2). Regarding the mechanism of antimicrobial action of the new nanocomposite material shows that it has an antimicrobial action primarily by the release of copper ions to the medium (Figure 2). Los iones se liberan de manera sostenida desde el seno de la matriz del polímero, las que ejercen una acción fungicida sobre los microorganismos existentes que entran en contacto con la superficie del material o se localizan en la vecindad de la interfase . Ions are released steadily from within the polymer matrix, which exert a fungicidal action on the microorganisms which contact with the material surface or located in the vicinity of the interface. Este mecanismo reducen la viabilidad y adhesión del patógeno en la superficie del material protésico, así como en la mucosa que se encuentra en contacto con el dispositivo dental. This mechanism reduces the viability and adherence of the pathogen on the surface of the prosthetic material and the mucosa is in contact with the dental device. Estas propiedades del nuevo material de prótesis, crean las condiciones antimicrobianas para prevenir o tratar la infección subprotésica. These properties of the new material prosthesis create antimicrobial conditions for preventing or treating infection subprosthetic.

Figure imgf000033_0001

Figura 2. Posibles mecanismos de acción antifúngica del nanocomposito CuNP/PMMA Figure 2. Possible mechanisms of action of antifungal nanocomposite CuNP / PMMA

Con respecto a las regulaciones existentes para el uso de cobre en seres humanos, la Food and Drug Administration (FDA) considera niveles máximos de cobre en agua embotellada para consumo de 1 mg/mL (FDA 2001 a). With respect to the existing regulations for the use of copper in humans, the Food and Drug Administration (FDA) considers maximum levels of copper in bottled drinking water of 1 mg / mL (FDA 2001). Por otro lado el Institute of Occupational Medicine (IOM) informa una dieta recomendada permitida (RDA) de 0,9 mg/día, así como una ingesta tolerable máxima de 10 mg/día. Furthermore the Institute of Occupational Medicine (IOM) reports an allowable recommended dietary allowance (RDA) of 0.9 mg / day and a maximum tolerable intake of 10 mg / day. En la presente Invención, los nanocompositos poseen un contenido de cobre de entre aproximadamente 30-150 μg/g. In the present invention, the nanocomposites have a copper content of between about 30-150 mg / g. El material acrílico de una base de prótesis tiene una masa de aproximadamente 10 g, por lo que una prótesis fabricada con el nanocompósito posee contenidos máximos de cobre entre 0,3-1 ,5 mg. The acrylic material of a denture base has a mass of about 10 g, whereby a prosthesis made with nanocomposite has maximum copper from 0.3-1, 5 mg. Esto sugiere que la cantidad de cobre liberado en la cavidad oral se debe encontrar bajo los niveles recomendados en algunas de las regulaciones. This suggests that the amount of copper released into the oral cavity must be found under the recommended levels some regulations. Además, se realizaron estudios de citoxicidad de cada uno de los materiales formulados, de manera de optimizar la actividad antmicrobiana del nanocompósito en función de los niveles de cobre biotolerables e indicados por las regulaciones existentes. In addition, studies of cytotoxicity of each of the formulated materials, so as to optimize the activity antmicrobiana nanocomposite according biotolerable levels and indicated by existing regulations copper were performed.

Desde el punto de vista metodológico se sintetiza el material compuesto mediante diferentes estrategias de síntesis in-situ. From the methodological point of view the composite is synthesized by various synthesis strategies in-situ. En dichas estrategias, el cobre, ya sea como precursor de la posterior nanopartícula o como partícula ya sintetizada, es mezclado con el monómero para en conjunto realizar la polimerización. In such strategies, copper, either as precursor to subsequent nanoparticle or particle and synthesized, is mixed with the monomer to conduct polymerization together. En una primera estrategia tanto el polímero como la nanopartícula son sintetizados en una misma etapa mediante la adición de un precursor de cobre y el monómero; In a first strategy both the polymer and nanoparticle are synthesized in a single step by adding a precursor of copper and monomer; en la segunda estrategia la nanopartícula ya sintetizada es mezclada con el monómero para su la posterior polimerización. in the second strategy the nanoparticle is synthesized and mixed with the monomer for further polymerization. En esta última estrategia se estudió dos formas de nanopartículas de cobre: metálica y de cobre soportado en una matriz cerámica. In the latter strategy two forms of copper nanoparticles was studied: metal and copper supported on a ceramic matrix.

Dado que la efectividad antimicrobiana y la toxicidad están relacionadas con la liberación de iones de cobre, se busca encontrar aquella metodología que permita controlar de mejor manera la tasa de liberación de los iones, sin alterar el proceso de polimerización ni las propiedades finales de la resina: mecánicas, estéticas (coloración) y de citocompatibilidad. Since the antimicrobial effectiveness and toxicity are related to the release of copper ions, we seek to find that methodology to better control the rate of release of ions without altering the polymerisation process or the final properties of the resin : mechanical, aesthetic (coloring) and cytocompatibility.

DESCRIPCIÓN DETALLADAS DE LAS FIGURAS. DETAILED DESCRIPTION OF THE FIGURES.

La Figúral a muestra una imagen de microscopía SEM de las nanopartículas de cobre (CuNP) sintetizadas in situ en el monómero acrílico, en donde el tamaño promedio de las CuNP es de 40 nm y su naturaleza nanométrica fue también confirmada mediante el plasmón de resonancia superficial detectado por la característica banda de absorción a 593 nm (ver Fig. 1 b). Figural to display an image of SEM of copper nanoparticles (CuNP) synthesized in situ in the acrylic monomer, wherein the average size of CuNP is 40 nm and nanometric nature was also confirmed by plasmon surface resonance detected by the band characteristic absorption at 593 nm (see Fig. 1 b). La Fig. 1 b muestra una imagen SEM de nanopartículas de cobre sintetizadas por el método in situ en monómero acrílico (a) y espectro de absorción indicando el plasmón de resonancia superficial. Fig. 1 b shows a SEM picture of copper nanoparticles synthesized by the in situ method in the acrylic monomer (a) and absorption spectrum indicating the plasmon resonance surface.

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La Figura 2a, 2b y 2c muestra la presencia de las nanoaprtícuas de cobre en la matriz acrílica de los nanocompósitos que fue confirmada mediante mapeo elemental EDX, encontrándose una distibución relativamente homogénea del metal sobre toda la matriz polimérica. Figure 2a, 2b and 2c shows the presence of copper nanoaprtícuas acrylic matrix nanocomposites which was confirmed by elemental mapping EDX, being a relatively homogeneous metal over the entire polymer matrix distribution copy. El análisis FTIR de los materiales indicó que los espectros de los nanocompósitos presentan todas las bandas correspondientes al espectro del PMMA, indicando que la estructura química del polímero no es alterada con la incorporación de las nanopartículas metálicas. FTIR analysis of the material indicated that spectra nanocomposites exhibit all the bands corresponding to the spectrum of PMMA, indicating that the chemical structure of the polymer is not altered by the incorporation of the metal nanoparticles. En donde, la figura 2a muestra una imagen SEM de nanocomposito CuNP/PMMA, la figura 2b muestra un mapeo elemental EDX confirmando la distribución de cobre en la matriz acrílica; Wherein 2a shows an SEM image of a nanocomposite CuNP / PMMA, Figure 2b shows an EDX elemental mapping confirming the distribution of copper in the acrylic matrix; y la figura 2c muestra un análisis FTIR-ATR de acrílico PMMA y materiales nanocompósitos. and Figure 2c shows a FTIR-ATR acrylic PMMA nanocomposites and materials analysis.

Figure imgf000035_0002

FIGURA 2a FIGURA 2b FIGURA 2c FIGURE 2a 2b 2c

Las figura 3a y 3b muestra que los materiales nanocompósitos con diferentes contenidos de CuNP mantienen las propiedades mecánicas originales del acríllco control PMMA. Figures 3a and 3b shows that nanocomposites materials with different contents of CuNP maintain the original mechanical properties of PMMA acríllco control. En donde, la figura 3a muestra la propiedad mecánica de resistencia a la flexión del acríllco PMMA y de los nanocompósltos con diferente contenido de CuNP; Wherein 3a shows the mechanical properties of flexural strength of PMMA and acríllco nanocompósltos with different content CuNP; y la figura 3b muestra la propiedad mecánica del módulo de compresión del acríllco PMMA y de los nanocompósltos con diferente contenido de CuNP: and Figure 3b shows the mechanical property of the compression module of acríllco PMMA and with different content nanocompósltos CuNP:

Figure imgf000036_0001

FIGURA 3a Figure 3a

Figure imgf000036_0002

FIGURA 3b Figure 3b

Los resultados de la actividad antimlcrobiana de los materiales nanocompósltos frente a C. albicans fue expresada como una capacidad de inhibición del crecimiento del microorganismo en su superficie respecto al número de colonias crecidas en el material PMMA control sin CuNP, la cual es definida por la siguiente expresión: Results antimlcrobiana activity nanocompósltos materials against C. albicans was expressed as an ability to inhibit growth of the microorganism on its surface on the number of colonies grown on the material PMMA control without CuNP, which is defined by the following expression:

(CFUpfrm^ CFU ^CUNP /PMMA ^ ) (CFUpfrm ^ ^ CUNP CFU / PMMA ^)

Capacidad de Inhibición = ~~ rr¡ :; Inhibition capacity rr¡ = ~~: -; x 100 x 100

Cr Cr

CFU PMMA : Unidades hormadoras de colonia crecidas en la superficie de acrílico PMMA. CFU PMMA: hormadoras units colony grown on the surface of PMMA acrylic. CFUPMMA■ Unidades formadoras de colonia crecidas en la superficie de nanocompósito CuNP/PMMA. ■ CFUPMMA colony forming units grown on the surface of nanocomposite CuNP / PMMA.

La Figura 4 muestra la capacidad de inhibición de materiales nanocompósitos frente a C. albicans luego de 48 horas de incubación preparados con diferentes contenidos de CuNP, en donde se observa que los nanocompósitos de acrílico de prótesis preparados poseen un rango de contenido de cobre entre 0,01 5 a 0,068% , y los cuales producen un rango de porcentaje de inhibición entre 65% a 92 %, en donde se obtiene la máxima capacidad de inhibición del crecimiento de C. albicans con un contenido de CuNP de 0,045 %. Figure 4 shows the inhibition capacity nanocomposite materials against C. after 48 hours of prepared incubation albicans with different contents of CuNP, where it is seen that the nanocomposite acrylic prepared prostheses have a range of copper content between 0 01 5 to 0.068%, and which produce a range of percent inhibition between 65% and 92%, wherein the maximum growth inhibition of C. albicans CuNP containing 0.045% is obtained.

Figure imgf000037_0001

0.015% 0,045% 0,053% 0,060% 0.068% 0.015% 0.045% 0.053% 0.060% 0.068%

Contenido de cobre ¡%¡ % Copper content

FIGURA 4 Figure 4

La Figura 5 muestra la capacidad de inhibición de materiales nanocompósitos (CuNP/PMMA) frente a C. Albicans a diferentes tiempos de incubación, en donde se comprobó que el efecto antimicrobiano en la superficie del material se prolonga con el tiempo. Figure 5 shows the inhibition capacity nanocomposite materials (CuNP / PMMA) against C. albicans at different incubation times, where it was found that the antimicrobial effect on the surface of the material is extended with time.

Figure imgf000038_0001

4 7 July 4

Tiempo de incubación [días] Incubation time [days]

FIGURA 5 Figure 5

Con el propósito de dilucidar el posible mecanismo de acción antimicrobiana del material nanocompósito, se analizó la superficie del material mediante espectroscopia XPS La Figura 6 muestra el espectro XPS de la superficie del acrílico nanocompósito CuNP(0,045%)/PMMA. In order to elucidate the possible mechanism of antimicrobial action of nanocomposite materials, the material surface 6 shows the XPS spectrum of the surface of acrylic nanocomposite CuNP (0.045%) / PMMA was analyzed by XPS spectroscopy FIG. Los resultados del análisis indican que no existen átomos de cobre detectables en la superficie del material; The analysis results indicate no detectable copper atoms in the material surface; por lo que el efecto antimicrobiano debería ser atribuido fundamentalmente a las cantidades de cobre liberadas al medio producto de la difusión de los iones o nanopartículas de cobre desde la matriz acrílica al medio. whereby the antimicrobial effect should be attributed primarily to the amounts of copper released into the product of the diffusion of ions or copper particles from the acrylic matrix to the environment.

Figure imgf000038_0002

FIGURA 6 FIGURE 6

La Figura 7 muestra la liberación de cobre en función del tiempo desde acrílicos nanocompósitos en saliva artificial (pH 6,5), en donde se observa que los materiales liberan muy bajas concentraciones de cobre al medio, con valores máximos alrededor de 5,8 x10 "3 μg/mL después de luego de 35 días de incubación en saliva artificial. Sin embargo, estos bajos niveles de cobre liberados son suficientes para producir el efecto antimicrobiano observado y al mismo tiempo mantener la biocompatibilidad del nuevo material de prótesis. Figure 7 shows the release of copper versus time from acrylic nanocomposites in artificial saliva (pH 6.5), wherein it is seen that the materials release very low concentrations of copper to the medium, with maximum values ​​around 5.8 x10 "3 ug / mL after 35 days after incubation in artificial saliva. However, these low levels of copper released are sufficient to produce the observed antimicrobial and while maintaining the biocompatibility of the new prosthetic material.

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Tiempo de incubación (días) Incubation time (days)

FIGURA 7 FIGURE 7

En la FIGURA 8 se presenta la viabilidad de células fibroblásticas humanas cultivadas a diferentes tiempos de incubación con el material acrílico actual de prótesis (PMMA) y el nanocomposito CuNP/PMMA medida mediante el ensayo de actividad mitocondrial MTS. In Figure 8 the viability of human fibroblast cells cultured at different incubation times with the current acrylic graft material (PMMA) and the nanocomposite CuNP / PMMA measured by MTS assay mitochondrial activity occurs. Se puede observar que la viabilidad celular sobre el nanocomposito CuNP/PMMA es equivalente a la observado sobre el acrílico PMMA actual de prótesis. It can be seen that the cell viability on the nanocomposite CuNP / PMMA is equivalent to the current observed on PMMA acrylic prosthesis. Estos resultados demuestran que la incorporación de CuNPs en el acrílico no altera sus características de citocompatibilidad. These results demonstrate that the incorporation of the acrylic CuNPs not alter its characteristics cytocompatibility.

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FIGURA 8 Figure 8

En el proceso de preparación de acríllcos antlmlcroblanos se puede también extender en la preparación de diferentes materiales acríllcos de uso dental, tales como resinas de restauración dental, adhesivos para resinas de restauración o brackets ortodónticos, sellantes de fosas y fisuras oclusales así como vidrios ionómeros modificados con resina. In the preparation process antlmlcroblanos acríllcos it can also extend in the preparation of different acríllcos materials dental use resins such as dental restoration, adhesive resins restoration or orthodontic brackets, sealants Occlusal and fissures as ionomers glasses modified resin. Estos materiales son preparados utilizando monómeros acríllcos diferentes al MMA, tales como Bls- GMA, TEGDMA, UDMA, HEMA o PENTA y pueden ser polimerizados mediante fotocurado, autocurado o mediante un sistema dual. These materials are prepared using different monomers acríllcos to MMA such as Bls- GMA, TEGDMA, UDMA, HEMA or PENTA and can be polymerized by photocuring or self-curing by a dual system. En la TABLA 1 se muestran las capacidades de inhibición de la bacteria cariogénlca S. mutans para los diferentes materiales dentales nanocompósltos preparados mediante el proceso ex situ de Incorporación de CuNPs. TABLE 1 capabilities inhibition of S. mutans bacteria cariogénlca for different dental materials prepared nanocompósltos shown by ex situ process CuNPs incorporation.

TABLA 1 TABLE 1

Capacidad de inhibición Inhibition capacity

Material Dental de S. mutans (%) ± DS Dental material S. mutans (%) ± SD

Acríllco de prótesis 97 ± 2 Acríllco prosthesis 97 ± 2

Resina dental restauración 97 ± 2 dental restoration resin 97 ± 2

Adhesivo dental 99 ± 3 99 ± 3 Dental Adhesive

Sellante dental 99 ± 3 Dental sealant 99 ± 3

Vidrio ionómero 95 + 4 El material acríllco dental nanocompóslto CuNP/PMMA también presentó capacidad de inhibición frente a la bacteria agreggatibacter actinomycetemcomitans (93 % ± 3), un patógeno representativo de la gingivitis y periodontitis. Glass ionomer 95 + 4 acríllco dental materials nanocompóslto CuNP / PMMA also showed inhibitory capacity against the bacteria agreggatibacter actinomycetemcomitans (93 ± 3%), a representative pathogen gingivitis and periodontitis.

El proceso de preparación del nanocompósito CuNP/PMMA puede ser también utilizado para la fabricación de cemento óseo con propiedades antimicrobianas. The process of preparing the nanocomposite CuNP / PMMA can also be used for producing bone cement with antimicrobial properties. El cemento óseo a base de PMMA autocurable es utilizado en ortopedia para la fijación de prótesis de caderas, rodilla, hombro y otras prótesis articulares. Bone cement based self-curing PMMA is used in orthopedics for fixing hip prosthesis, knee, shoulder and other joint prostheses. El cemento óseo a base de CuNP/PMMA presentó una capacidad de inhibición de 94 % ± 3 frente a la bacteria Staphylococcus aureus, principal patógeno responsable de las infecciones periprotésicas. Bone cement based CuNP / PMMA showed an inhibition capacity of 94% ± 3 against the bacterium Staphylococcus aureus, major pathogen responsible for periprosthetic infection.

La presente invención está orientada a desarrollar un material polimérico con nanopartículas de cobre (CuNP), para lo cual se sintetizó el material compuesto mediante diferentes estrategias de síntesis ex situ e in-situ. The present invention aims to develop a polymeric material with copper nanoparticles (CuNP), for which the composite material was synthesized by different synthesis strategies ex situ and in situ. En donde, el compósito puede ser preparado mediante el m étodo ex situ, i nco rpo rando las partícu las de Cu N Ps/Zeo o nanopartícu las de cobre (Cu NP) preparadas ex situ por éste u otros métodos . Wherein the composite can be prepared by the m ethod ex situ, i rpo nco rando the particu the Cu N Ps / Zeo or nanopartícu the copper (Cu NP) prepared ex situ by this or other methods.

En todas estas estrategias, el cobre, ya sea como precursor de la posterior nanopartícula o como partícula ya sintetizada; In all these strategies, copper, either as precursor to subsequent nanoparticle or particle and synthesized; es mezclado con el monómero (PMMA) para en conjunto realizar la polimerización. It is mixed with monomer (PMMA) to jointly carry out the polymerization. En una primera estrategia tanto el polímero como la nanopartícula se sintetizaron en una misma etapa mediante la adición de un precursor de una sal orgánica de cobre [Cu(CH 3 COO) 2 ] y el monómero; In a first strategy both the polymer and nanoparticle were synthesized in one step by adding a precursor of an organic copper salt [Cu (CH3 COO) 2] and the monomer; en la segunda estrategia la nanopartícula sintetizada fue mezclada con el monómero para su la posterior polimerización. in the second strategy the synthesized nanoparticle was mixed with the monomer for further polymerization. En esta última estrategia se busca estudiar dos formas de nanopartículas de cobre: metálica y de cobre soportado en una matriz cerámica. This latter strategy is to study two forms of copper nanoparticles: metal and copper supported on a ceramic matrix. Debido a que la efectividad antimicrobiana y la toxicidad están relacionadas con la liberación de iones de cobre, se pretende encontrar aquella metodología que permita controlar de mejor manera la tasa de liberación de los iones, sin alterar el proceso de polimerización ni las propiedades finales de la resina, tal como mecánicas, estéticas (coloración) y de citocompatibilidad. Because the antimicrobial effectiveness and toxicity are related to the release of copper ions, it is intended to find that methodology to better control the rate of release of ions without altering the polymerisation process or the final properties of the resin such as mechanical and aesthetic (color) cytocompatibility. EJEMPLOS EXAMPLES

EJEMPLO 1. EXAMPLE 1.

En este ejemplo, se detalla la preparación de nanocompósltos CuNP/PMMA mediante una síntesis in situ del material nanocompósitoutilizando polimerización de auto o termocurado. In this example, the preparation of nanocompósltos CuNP / PMMA detailed by in situ synthesis nanocompósitoutilizando material or thermoset auto polymerization. En donde se utiliza soluciones acuosas de acetato de cobre [Cu(CH 3 COO) 2 ] de distinta concentración (0,1 -0,8 M), preferentemente entre 0,6-0,7 M, para lo cual 100 μΙ_ de la solución de cobre (Cu 2+ ) se agrega sobre 2 ml_ de etanol absoluto, a la mezcla resultante se agrega bajo constante agitación 2 ml_ del monómero dental líquido de metilmetacrilato de auto o termocurado. Where aqueous solutions of copper acetate [Cu (CH3 COO) 2] of different concentrations (0.1 -0.8 M), preferably 0.6-0.7 M, is used to which 100 μΙ_ of solution of copper (Cu 2+) is added over 2 ml_ of absolute ethanol, the resulting mixture is added under constant stirring 2 ml_ of liquid methylmethacrylate monomer dental self or thermoset. La solución resultante se mantiene con agitación constante a temperaturas entre 50 - 70 °C hasta la formación de las nanopartículas (CuNP), lo cual se visualiza por la aparición de la coloración rojiza que toma la mezcla de reacción. The resulting solution is kept under constant agitation at temperatures between 50-70 ° C until the formation of nanoparticles (CuNP), which is displayed by the appearance of the red colouration taking the reaction mixture. Posteriormente, dicha solución de monómero líquido cargada con CuNPs, se mezcla con acrílico dental en polvo en una proporción 3:2 de masa de acrílico:volumen de monómero (PMMA) para llevar a cabo la reacción de polimerización en condiciones de auto o termocurado según corresponda. Subsequently, said solution of liquid monomer charged with CuNPs, mixed with dental acrylic powder in a 3: 2 mass Acrylic: volume of monomer (PMMA) to carry out the polymerization reaction under conditions of self or thermoset as appropriate.

EJEMPLO 2. EXAMPLE 2.

En este ejemplo, se detalla la preparación de compósitos CuNP/PMMA utilizando CuNPS soportadas. In this example, the preparation of composites CuNP / PMMA using supported CuNPS detailed. El material compósito se preparó usando también Cu N Ps previamente soportadas en partícu l as de un materi al cerám ico . The composite material was prepared also using Cu N Ps previously supported on Particu as a materi l ico pottery decor. E l uso de Cu N Ps i ncl u idas en partícu las cerám icas podría mejorar las propiedades de coloración del compósito : así como ofrecer una cinética de liberación de cobre diferente desde el material . T he use of Cu N i ncl or comings Ps particu the icas pottery decor could improve coloring property of the composite: and provide different release kinetics of copper from the material. Además : al tratarse de un soporte cerámico : la densidad será menor que en el caso de partículas metál icas : por lo que problemas de estabi lidad y decantación podrán ser resueltos . Furthermore: being a ceramic support: the density will be less than in the case of particles metál icas: so stabi ity problems can be solved and decantation. Como materiales de soporte se usaron partículas de zeolita (al umi nosil icato cristalino nanoporoso) y nanopartículas de sílice, para lo cual, se uti lizaron u na zeol ita natural de procedencia nacional (MO R) y nanopartícu las de síl ice de 1 00 nm comerciales . Suitable support materials zeolite particles were used (the nosyl umi icato crystalline nanoporous) and silica nanoparticles, for which, is uti ried u na Zeol naturally ita national origin (MO R) and nanopartícu the sIL ice on January 00 commercial nm. Las Cu N Ps serán form adas in situ en el m aterial , para este propósito cierta masa de MOR fue contactada con una solución de acetato de cobre 0,1 M durante 24 ha temperatura ambiente. The Cu N tuples Ps will form in situ in the aterial m, for this purpose certain mass of MOR was contacted with a solution of 0.1 M copper acetate for 24 h at room temperature. Una vez completado el periodo de intercambio iónico, la zeolita fue separada y lavada mediante repetidos ciclos de centrifugación/dispersión. Once completed the period of ion exchange, the zeolite was separated and washed by repeated cycles of centrifugation / dispersion. El material obtenido fue luego dispersado en una solución reductora de almidón/ácido ascórbico, y sometida a microondas por ciertos segundos. The material obtained was then dispersed in a reducing starch solution / ascorbic acid, and subjected to microwave by certain seconds. Este sistema de formación de CuNPs en biopolímeros fue desarrollado por nuestro equipo de laboratorio, como un método bajo el concepto de "Química Verde" para la síntesis de nanopartículas metálicas más benignas, y compatible con aplicaciones biomédicas. This training system CuNPs biopolymer was developed by our laboratory, as a method under the concept of "Green Chemistry" for the synthesis of metal nanoparticles more benign and compatible with biomedical applications. Las partículas de CuNPs/MOR fueron separadas, lavadas y secadas para ser usadas posteriormente en el proceso de preparación del compósito CuNP/PMMA. CuNPs particles / MOR were separated, washed and dried for use later in the process of preparing the composite CuNP / PMMA. El compósito fue preparado mediante el método ex situ antes descrito, incorporado las partículas deshidratadas de CuNPs/MOR en el monómero líquido de metilmetacrilato. The composite was prepared by the above-described ex situ method, the dehydrated particles incorporated CuNPs / MOR liquid methylmethacrylate monomer.

EJEMPLO 3. EXAMPLE 3.

En este ejemplo, se detalla la preparación de compósitos CuNP/PMMA mediante un método ex situ de incorporación de CuNP en acrílico dental de auto o termocurado, en donde se utilizan CuNPs de 5 nm en polvo y disponibles comercialmente (Nanotec SpA, Chile). In this example, the preparation of composites CuNP / PMMA detailed by ex situ method of incorporating CuNP in dental acrylic self or thermoset, where used CuNPs 5nm powder and commercially available (Nanotech SpA, Chile). Las CuNPs fueron adicionadas al monómero líquido metilmetacrilato (4 mL) de auto o termocurado, masas de CuNPs en el rango de 0,79 - 6,28 mg, seguidamente se dispersan en ultrasonido por 10 minutos y luego se mezclan con acrílico dental en polvo en una proporción 3:2 de masa de acrílico/volumen de monómero (polimetilmetacrilato : con iniciador incorporado) para dar lugar a la reacción de polimerización), posteriormente se efectúa la polimerización en condiciones de auto o termocurado. The CuNPs were added to the liquid monomer methylmethacrylate (4 mL) self or thermoset, CuNPs masses in the range of 0.79 to 6.28 mg, then dispersed in ultrasound for 10 minutes and then mixed with dental acrylic powder in a 3: 2 acrylic mass / volume of monomer (polymethylmethacrylate: with incorporated initiator) to result in the polymerization reaction), subsequently the polymerization is conducted under conditions of self or thermoset.

EJEMPLO 4 Example 4

En este ejemplo se describe la evaluación in vitro de las propiedades antimicrobianas de los nanocompositos CuNPs/PMMA, para lo cual se desarrolla un estudio microbiologico utilizando una cepa ATCC 90029 de Candida albicans, a partir de la cual se preparan caldos de cultivos con una concentración 0,5 de Mcfarland (1 -5 x10 6 UFC /mi). In this example the in vitro evaluation of the antimicrobial properties of the nanocomposites CuNPs / PMMA, for which a microbiological study is developed using ATCC 90029 Candida albicans strain, from which broth cultures are prepared at a concentration described 0.5 McFarland (1 -5 x10 6 CFU / mi). En la suspensión del microorganismo se incuba las muestras del material nanocompósito CuNPs/PMMA preparadas con diferentes contenidos de CuNPs, así como de muestras del material acrílico sin CuNPs como control (PMMA). In the microorganism suspension of nanocomposite materials samples CuNPs / PMMA prepared with different contents of CuNPs incubated and samples of acrylic material without CuNPs as control (PMMA). El período de incubación es inicialmente de 48 horas a 37 S C en condiciones de aerobiosis. The incubation period is 48 hours initially to S 37 C under aerobic conditions. El efecto antimicrobiano de los materiales se evalúa mediante recuento de colonias en el caldo sobrenadante así como en la superficie de los materiales. The antimicrobial effect of the material is assessed by colony counting in the supernatant broth and on the surface of the materials. Para el primer caso, se siembran diluciones del caldo de cultivo en placas de agar Sabouraud y se incuban por 48 ha 37 °C. For the first case, dilutions of the culture broth in Sabouraud agar plates are seeded and incubated for 48 h at 37 ° C. Por otro lado, los microorganismos adheridos en la superficie del material, se remueven mediante una solución de surfactante inocuo, para luego ser sembradas e incubadas en agar y realizar el recuento de UFC. Moreover, microorganisms adhered on the surface of the material, are removed by a solution of innocuous surfactant, then be seeded and incubated on agar and count UFC.

Adicionalmente, se evaluó el efecto antimicrobiano de los materiales por un período prolongado de 10 días en contacto con los microorganismos. Additionally, the antimicrobial effect of the materials for an extended period of 10 days in contact with the microorganisms was evaluated.

EJEMPLO 5 Example 5

En este ejemplo se ensayó la liberación de cobre desde el material, con el propósito de explicar el mecanismo de actividad antimicrobiana de los nanocompósitos. In this example the release of copper from the tested material in order to explain the mechanism of antimicrobial activity of nanocomposites. Estos ensayos se realizaron sumergiendo una pieza de cada tipo de nanocompósito CuNP/PMMA en saliva artificial (KCI- NaCI-CaCI 2 -2H 2 0-NaH 2 P0 4 -2H 2 0-Na 2 S-9H 2 0-urea) pH 6,5 a 37 S C, cada ciertos intervalos de tiempo se tomó una muestra del líquido sobrenadante, fracción que fue reemplazada con saliva artificial fresca. These tests were performed by immersing a piece of each type of nanocomposite CuNP / PMMA in artificial saliva (KCI- CaCl 2 -2H NaCI-0-NaH 2 P0 4 2 -2H 2 0-Na 2 S-9H 2 0-urea) pH from 6.5 to 37 S C, every certain time intervals a sample of the supernatant fraction which was replaced with fresh artificial saliva was taken. La concentración de cobre total en las alícuotas recolectadas se determinó mediante espectrometría de emisión atómica de plasma acoplado inductivamente (ICP-AES). The total copper concentration in the collected aliquots was determined by atomic emission spectrometry inductively coupled plasma (ICP-AES). A partir de estas concentraciones se determinó las cantidades liberadas del metal en función del tiempo. From these concentrations the amounts released metal over time was determined. EJEMPLO 6 EXAMPLE 6

En este ejemplo se ensayó la cltocompatlbllldad de los materiales nanocompósitos, para lo cual se evaluó mediante su incubación en cultivos de células fibroblásticas. In this example the cltocompatlbllldad of nanocomposites materials was tested, for which was assessed by incubation in cultured fibroblast cells. La viabilidad celular se determinó mediante el ensayo espectrofotométrico de actividad mitocondrial MTS (3-(4,5- dimetiltiazol-2-il) 5-(3-carboximetoxifenil) -2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio), durante 3, 5 y 10 días de incubación con el material. Cell viability was determined by the spectrophotometric assay of mitochondrial activity MTS (3- (4,5- dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium) for 3 , 5 and 10 days of incubation with the material.

EJEMPLO 7 Example 7

En el presente ejemplo se realizó la fabricación de prótesis dentales utilizando el material nanocompósito previamente optimizado en función de su composición, propiedades antimicrobianas, mecánicas, estéticas (color) y de citocompatibilidad. In the present example the manufacture of dental prostheses using the previously optimized depending on their composition nanocomposite material antimicrobial properties, mechanical and aesthetic (color) and cytocompatibility performed. Para dicho propósito se usaron dos protocolos diferentes de fabricación utilizados normalmente por los laboratorios dentales. For this purpose two different manufacturing protocols normally used by dental laboratories were used. Las prótesis se fabricaron en las instalaciones de los laboratorios dentales, de acuerdo a protocolos establecidos con respecto a las condiciones de temperatura, tiempo y presión de termocurado; The prostheses were manufactured in dental laboratory facilities, according to protocols established with respect to the conditions of temperature, time and pressure thermoset; así como del tipo de cubetas, materiales de impresión, muflas, y otros elementos utilizados para el diseño de la prótesis de acuerdo con las características del paciente. and the type of trays, printing materials, muffles, and other elements used for the design of the prosthesis according to patient characteristics. Las prótesis fabricadas se evalúan de acuerdo a criterios odontológicos con respecto a las propiedades mecánicas de la base acrílica, estabilidad de los dientes artificiales, características estéticas, entre otros. Manufactured prostheses are evaluated according to criteria dental regarding the mechanical properties of the acrylic based stability of artificial teeth, aesthetic characteristics, among others.

EJEMPLO 8 Example 8

En este ejemplo, se detalla la preparación de nanocompósitos CuNP/acrílico mediante un método ex situ de incorporación de CuNPs en resina de restauración dental. In this example, the preparation of nanocomposites CuNP / acrylic ex situ by a method of incorporating CuNPs resin dental restoration is detailed. Las CuNPs en polvo son incorporadas en un sistema de fotocurado o dual a base de monómeros acrílicos, tales como Bis-GMA, TEGDMA, UDMA u otro, el cual puede contener un micro o nanorelleno a base de partículas cerámicas. The CuNPs powders are incorporated into a system or dual curing acrylic-based monomers, such as Bis-GMA, TEGDMA, UDMA or another, which may contain a micro or nanofiller based ceramic particles. Se incorporan concentraciones de CuNPs, preferentemente en el rango 0,015 - 0,045 % en peso. 0.045% by weight - CuNPs concentrations are incorporated, preferably in the range 0.015. La mezcla resultante se trata mediante ultrasonido por 1 0 minutos, para luego efectuar la reacción de polimerización aplicando luz LED por 40 segundos en presencia de canforquinona como fotoiniciador. The resulting mixture is treated by ultrasound for 1 0 minutes, and then perform the polymerization reaction using LED for 40 seconds in the presence of camphorquinone as a photoinitiator.

EJEMPLO 9 Example 9

En este ejemplo, se detalla la preparación de nanocompositos CuNP/acrílico la preparación de nanocompositos CuNP/ mediante un método ex situ de incorporación de CuNPs en un sistema adhesivo de resina de restauración dental. In this example, the preparation of nanocomposites CuNP / acrylic detailed preparing nanocomposites CuNP / ex situ by a method of incorporating into an adhesive CuNPs resin system dental restoration. Las CuNPs en polvo son incorporadas en sistemas adhesivos a base de monómeros acrílicos tales como UDMA o PENTA de fotocurado o dual. The CuNPs powder are incorporated in adhesive systems based on acrylic monomers such as UDMA or PENTA curing or dual. Se incorporan concentraciones de CuNPs preferentemente en el rango 0,015 - 0,045 % en peso. 0.045% by weight - CuNPs concentrations are incorporated preferably in the range 0.015. La mezcla resultante se trata mediante ultrasonido por 30 segundos, para luego efectuar la reacción de polimerización aplicando luz LED por 10 - 30 segundos en presencia de canforquinona como fotoiniciador o mediante polimerización dual. The resulting mixture is treated by ultrasound for 30 seconds, and then effecting polymerization reaction by applying light LED 10 to 30 seconds in the presence of camphorquinone as a photoinitiator or by dual polymerization.

EJEMPLO 10 Example 10

En este ejemplo, se detalla la preparación de nanocompositos CuNP/acrílico utilizando acrílico de adhesivos ortodonticos mediante un método ex situ de incorporación de CuNPs. In this example, the preparation of nanocomposites CuNP / acrylic adhesives using acrylic orthodontic by ex situ method of incorporating CuNPs detailed. Las CuNPs en polvo son incorporadas en sistemas de adhesivos para la cementación de brackets ortodonticos a base de monómeros acrílicos tales como TEGDMA, Bis-GMA, UDMA, o HEMA foto o autopolimerizables. The CuNPs powder are incorporated in adhesive systems for cementing orthodontic brackets based on acrylic monomers such as TEGDMA, Bis-GMA, UDMA, HEMA or photo or cold curing. Se incorporan concentraciones de CuNPs preferentemente en el rango 0.01 5-0.045 % en peso. CuNPs concentrations are incorporated preferably in the range 5-0045 0.01% by weight. La mezcla resultante se trata mediante ultrasonido por 30 segundos, para luego efectuar la reacción de polimerización aplicando luz LED por 10 segundos en presencia de canforquinona como fotoiniciador o mediante autopolimerización. The resulting mixture is treated by ultrasound for 30 seconds, and then carry out the polymerization reaction using LED for 10 seconds in the presence of camphorquinone as a photoinitiator or by autopolymerization.

EJEMPLO 11 Example 11

En este ejemplo, se detalla la preparación de nanocompositos CuNP/acrílico mediante un método ex situ de incorporación de CuNPs utilizando vidrio ionomero modificado con resina acrílica fotopolimerizable utilizado como agente cementante y material restaurador en dientes temporales y como provisional en dientes permanentes. In this example, the preparation of nanocomposites CuNP / acrylic detailed by ex situ method of incorporating CuNPs using modified ionomer glass photopolymerizable acrylic resin used as a bonding agent and restorative material temporary teeth and permanent teeth in as provisional. Las CuNPs en polvo son incorporadas en el vidrio ionomero líquido de foto o autocurado a concentraciones preferentemente en el rango 0.01 5-0.045 % en peso. The CuNPs powder are incorporated in the liquid ionomer glass photo or self-curing at concentrations preferably in the range 5-0045 0.01% by weight. Lamezcla resultante se trata mediante ultrasonido por 30 segundos, para luego efectuar la reacción de polimerización aplicando luz LED por 10 -30 segundos en presencia de canforquinona como fotoiniciador oa través de polimerización de autocurado. resulting Lamezcla is ultrasonically for 30 seconds, and then carry out the polymerization reaction using light LED 10 -30 seconds in the presence of camphorquinone as a photoinitiator or through self-curing polymerization.

EJEMPLO 12 Example 12

En este ejemplo, se detalla la preparación de nanocompósitos CuNP/acrílico mediante un método ex situ de incorporación de CuNPs en sellantes de fosas y fisuras aplicado a superficies oclusales de los dientes molares que son especialmente susceptibles a la acumulación de placa bacteriana y al consecuente desarrollo de caries. In this example, the preparation of nanocomposites CuNP / acrylic detailed by ex situ method of incorporating CuNPs in sealing pits and fissures applied to occlusal surfaces of molar teeth that are particularly susceptible to the accumulation of plaque and the subsequent development caries. Las CuNPs en polvo son incorporadas en el vidrio sellantes a base de monómeros acrílicos tales como Bis-GMA o TEGDMA de foto o autocurado a concentraciones preferentemente en el rango 0.015-0.045 % en peso. The CuNPs powder are incorporated in the glass sealants based on acrylic monomers such as Bis-GMA TEGDMA or picture or self-curing at concentrations preferably ranging from 0.015 to 0.045% by weight. La mezcla resultante se trata mediante ultrasonido por 30 segundos, para luego efectuar la reacción de polimerización aplicando luz LED por 10 -30 segundos en presencia de canforquinona como fotoiniciador oa través de polimerización de autocurado. The resulting mixture is treated by ultrasound for 30 seconds, and then carry out the polymerization reaction using light LED 10 -30 seconds in the presence of camphorquinone as a photoinitiator or through self-curing polymerization.

EJEMPLO 13 EXAMPLE 13

En este ejemplo, se detalla la preparación de compósitos CuNP/PMMA mediante un método ex situ de incorporación de CuNP en acrílico de cemento óseo utilizado en la fijación de prótesis ortopédicas, tales como de cadera, rodilla, hombro y otras prótesis articulares. In this example, the preparation of composites CuNP / PMMA by an ex situ method of incorporating CuNP acrylic bone cement used in orthopedic fixation, such as hip, knee, shoulder and other joint prostheses detailed prosthesis. Las CuNPs son incorporadas en 4 mL de la fracción líquida monómero/activador de autocurado en cantidades de 0,79 - 6,28 mg, seguidamente se dispersan en ultrasonido por 1 0 minutos y luego se mezclan con acrílico óseo en polvo en una proporción 3 : 2 masa de acrílico (gramos): volumen de monómero (mL). The CuNPs are incorporated in 4 mL of the liquid fraction monomer / activator autocure in amounts of from 0.79 to 6.28 mg, then ultrasonically dispersed in 1 0 minutes and then mixed with acrylic bone powder in a 3 2 acrylic mass (grams): monomer volume (mL). Posteriormente se efectúa la polimerización en condiciones de autocurado. Subsequently the polymerization is conducted under conditions of self-curing.

Claims

REIVINDICACIONES What is claimed
1 . 1 . Método de preparación in situ de materiales acrílicos dentales y ortopédicos con propiedades antimicrobianas mediante tecnología de nanopartículas de cobre (CuNPs), CARACTERIZADO porque comprende las siguientes etapas: Method of in situ dental and orthopedic acrylic materials with antimicrobial properties using copper nanoparticle technology (CuNPs), CHARACTERIZED preparation comprising the following steps:
a. to. - adicionar soluciones acuosas de acetato de cobre [Cu(CH 3 COO) 2 ] de distinta concentración (0,1 a 0,8 M), preferentemente entre 0,6 a 0,7 M, para lo cual 100 μΙ_ de la solución de cobre (Cu 2+ ) se agrega sobre 2 ml_ de etanol absoluto al 95 %; - adding aqueous solutions of copper acetate [Cu (CH3 COO) 2] of different concentrations (0.1 to 0.8 M), preferably from 0.6 to 0.7 M, for which 100 μΙ_ solution copper (Cu 2+) is added over 2 ml_ of absolute ethanol 95%;
b. b. - adicionar sobre agitación 2 ml_ del monómero dental líquido metilmetacrilato (PMMA) sobre la solución alcohólica del punto (a) bajo constante agitación ya temperatura ambiente; - adding about 2 ml_ stirring liquid methylmethacrylate monomer dental (PMMA) onto the alcohol solution of (a) under constant stirring at room temperature;
c- mantener la solución resultante en (b) bajo agitación constante a temperatura entre 50 a 70 S C, hasta la formación de las nanopartículas CuNPs de una coloración rojiza; c- maintaining the resulting solution in (b) under constant stirring at temperature between 50 to 70 S C, to the formation of nanoparticles CuNPs red discoloration;
d. d. - mezclar la solución de monómero líquido cargada con CuNPs obtenida en (c) con cierta una masa del acrílico dental en polvo (polimetilmetacrilato) en una proporción 3/2 de masa de acrílico/volumen de monómero (PMMA) para dar lugar a la reacción de polimerización; - mixing the solution of liquid monomer charged with CuNPs obtained in (c) with a mass of some dental acrylic powder (polymethylmethacrylate) in a ratio 3/2 mass acrylic / monomer volume (PMMA) to give the reaction polymerization; y Y
e. and. - depositar en moldes de teflón o en mufla dental la mezcla obtenida en (d) para completar el proceso de auto o termocurado - depositing in teflon molds or dental muffle the mixture obtained in (d) to complete the process of self or thermoset
2. Método de preparación ex situ de materiales acrílicos dentales y ortopédicos según la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque comprende las siguientes etapas ex situ: 2. Preparation method of ex situ dental and orthopedic acrylic materials according to claim 1, comprising the following steps ex situ:
a. to. mezclar partícu las de zeolita natural o si ntética (al um inosil icato cristalino nanoporoso) y una sol ución acuosa de acetato de cobre [Cu (CH 3 COO) 2 ] de concentración 0, 1 M en proporción de 0 ,5 (g ramos)/1 00 (m L) de m asa de zeol ita ; mixing Particu the natural zeolite or ntética (the inosil um nanoporous crystalline icato) and an aqueous sol ution of copper acetate [Cu (CH 3 COO) 2] concentration 0, 1 M in proportion of 0. 5 (g bouquets ) / January 00 (m L) of m handle ita Zeol;
b. b. separar y pu rificar la zeol ita m ediante repetidos ciclos de centrifugación/dispersión ; separating and pu rify the ita Zeol m eans repeated cycles of centrifugation / dispersion;
c. c. secar la zeol ita modificada con cobre a 80°C por dos horas o mediante l iofi l ización . drying ita Zeol modified copper at 80 ° C for two hours or by IOFI l l ization.
d. d. dispersar el material obten ido en la etapa (b) enu na solución reductora de alm idón/ácido ascórbico de concentración al 1 0%; dispersing the material GET gone step (b) reducing solution ENU na Idón alm / ascorbic acid concentration to 1 0%;
e. and. someter a calentam iento baj om icroondas la suspensión de zeol ita (Zeo) obten ida en (d) durante 60 seg u ndos uti lizando i ntervalos de 20 segu ndos ; subjecting BAJ om ent of heating icroondas suspension ita Zeol (Zeo) Got way in (d) for 60 sec or NDOS uti lizando i ntervalos 20 NDOS Seguin; y Y
f . f. separar yl avar l as partículas de Cu N Ps/Zeo para ser usadas posteriormente en el proceso de preparación del compósito Cu NP/PMMA. l l avar as separate particles Cu N Ps / Zeo to be used later in the process of preparing the Cu composite NP / PMMA.
3. Método de preparaci ón segú n reivindicaciones 1 y 2 , CARACTE RIZADO porque preferentemente las concentraciones de las sol uciones acuosas de acetato de cobre [Cu(CH 3 COO) 2 ] están entre 0,6 a 0,7 M. 3. Method of preparation Segú n ng claims 1 and 2, charac RIZADO because concentrations preferably UTIONS aqueous sol of copper acetate [Cu (CH3 COO) 2] are between 0.6 to 0.7 M.
4. Material acrílico dental y ortopédico con propiedades antimicrobianas mediante tecnología de nanopartículas de cobre (CuNPs) obtenido según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, CARACTERIZADO porque comprende un dispositivo médico o dental, material o implante; dental and orthopedic acrylic 4. Material with antimicrobial properties using copper nanoparticle technology (CuNPs) obtained according to any of claims 1 or 2, comprising a medical or dental appliance, material or implant; y una cantidad antimicrobiana de nanopartículas de cobre (CuNP) difundidas en el mismo o dispuesto sobre el mismo. and an antimicrobial amount of copper nanoparticles (CuNP) diffused therein or disposed thereon.
5. Material acrílico de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADO porque comprende un material polimérico que incorpora nanopartículas de cobre. 5. Material Acrylic according to claim 4, comprising a polymeric material incorporating copper nanoparticles.
6. Material acrílico de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADO porque las nanopartículas de cobre (CuNPs) poseen un diámetro de entre 40 a 100 nm. 6. Acrylic Material according to claim 4, wherein copper nanoparticles (CuNPs) have a diameter of from 40 to 100 nm.
7. Material acrílico de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADO porque el material polimérico es polimetilmetacrilato (PMMA). 7. Acrylic Material according to claim 4, wherein the polymeric material is polymethylmethacrylate (PMMA).
8. Material acrílico de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADO porque las nanopartículas de cobre (CuNP) están recubiertos con metilmetacrilato (PMMA). 8. Material Acrylic according to claim 4, wherein copper nanoparticles (CuNP) are coated with methyl methacrylate (PMMA).
9. Material acrílico de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADO porque el material es una prótesis dental removible o fija. 9. Acrylic Material according to claim 4, wherein the material is a removable dentures or fixed.
10. Material acrílico de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADO porque el material es un adhesivo de resina dental. 10. Material Acrylic according to claim 4, wherein the material is a dental adhesive resin.
1 1 . eleven . Material acrílico de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADO porque el material es un sellante dental de fosas y fisuras. Acrylic material according to claim 4, wherein the material is a dental pit and fissure sealant.
12. Material acrílico de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADO porque el material es un adhesivo ortodóncico. 12. Material Acrylic according to claim 4, wherein the material is an orthodontic adhesive.
13. Material acrílico de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADO porque el material es un vidrio ionómero. 13. Acrylic Material according to claim 4, wherein the material is a glass ionomer.
14. Material acrílico de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADO porque el material es un cemento óseo. 14. Material Acrylic according to claim 4, wherein the material is a bone cement.
15. Uso del material acrílico antimicrobianos para prótesis dentales removibles (PDR) basados en nanopartículas de cobre (CuNPs) de acuerdo con las reivindicaciones previas, CARACTERIZADO porque es útil en contra del patógeno oral C. albicans responsable de la estomatitis subprótesica, Streptococcus mutans, bacteria responsable de la formación de caries, así como para Staphylococcus aureus que genera infecciones periprotésicas. 15. Use of the antimicrobial acrylic removable dentures (PDR) based copper nanoparticles (CuNPs) according to the previous claims, wherein it is useful against oral pathogen responsible for C. albicans denture stomatitis, Streptococcus mutans, bacteria responsible for caries formation and Staphylococcus aureus for generating periprosthetic infection.
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