WO2017108744A1 - Novel substituted indazoles, methods for producing same, pharmaceutical preparations that contain same, and use of same to produce drugs - Google Patents

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WO2017108744A1
WO2017108744A1 PCT/EP2016/081851 EP2016081851W WO2017108744A1 WO 2017108744 A1 WO2017108744 A1 WO 2017108744A1 EP 2016081851 W EP2016081851 W EP 2016081851W WO 2017108744 A1 WO2017108744 A1 WO 2017108744A1
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trifluoromethyl
methylbutyl
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PCT/EP2016/081851
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Ulrich Bothe
Holger Siebeneicher
Nicole Schmidt
Judith GÜNTHER
Holger STEUBER
Ulf Bömer
Martin Lange
Reinhard Nubbemeyer
Sven Ring
Christian Stegmann
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Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Novel substituted indazoles processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use for the preparation of medicaments
  • the present application relates to novel substituted indazoles, processes for their preparation, intermediates for use in the preparation of the novel compounds, the use of the novel substituted indazoles for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of proliferative diseases, of autoimmune diseases, of metabolic and of inflammatory diseases such as Rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially psoriatic spondylarthritis and ankylosing spondylitis), chronic obstructive pulmonary disease (abbreviation: COPD), multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, gout, metabolic syndrome, fatty liver hepatitis, insulin resistance, endometriosis and inflammation-induced or chronic Pain as well as lymphoma.
  • the present invention relates to novel substituted indazoles of general formula (I) which inhibit interleukin-1 receptor-
  • I RAK.4 is expressed by a variety of cells and mediates the signal transduction of Toll-like receptors (TLR), except TLR3, as well as receptors of the interleukin (IL) - l ß family, consisting of the I L-! R (receptor), i L-! NR, IL-33R, and IL-36R (Janeway and Medzhitov, Annu., Rev. Immunol., 2002; Dinarello, Annu., Rev.
  • I RAK.4 knockout mice nor human cells from patients lacking I RAK4 respond to the stimulation of TLRs (except TLR3) and the IL-1 ⁇ family (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002, Davidson, Vol. Currie, et al., The Journal of Immunology, 2006; Ku, by Bemuth, et al., JEM, 2007; Kim, Staschke, et al., JEM, 2007).
  • MyD88 interacts with I RAK4, resulting in the formation of an active complex that interacts with kinases I RAK! or I RAK2 interacts and activates (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004, Precious et al., 1 Bio! Chem., 2009).
  • NF nuclear factoD- ⁇ signal pathway and the MAPK (mitogen-activated protein kinase) signal pathway
  • Activation of the F-KB pathway as well as the MAPK signal This leads, for example, to increased expression of various inflammatory signaling molecules and enzymes, such as cytokines, chemokines and COX-2 (cyclooxygenase-2), and increased mRNA stability of inflammations associated ( 'those such as COX-2, IL-6 (interleukin-6) -, IL-8 (Holtmann, Enninga, et al, Journal of Biologicai Chemistry, 2001; Datta, Novotny, et al, The..
  • these processes may be associated with the proliferation and differentiation of certain cell types, such as monocytes, macrophages, dendritic cells, T cells, and B cells (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006, McGettrick and J. O'Neiil, British Journal of Haematology, 2007).
  • I RAK.4 The central role of I RAK.4 in the pathology of various inflammatory diseases has already been demonstrated by the direct comparison of wild-type (WT) mice with genetically modified animals with a kinase-inactive form of I RAK.4 (IRAK4 KDKI). IRAK4 KDKI animals have an improved clinical picture in the animal model of multiple sclerosis.
  • Atherosclerosis myocardial infarction and Alzheimer's disease (Rekhter, Staschke, et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008; Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Staschke, Dong, et al., The Journal of Immunology, 2009 Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011, Cameron, Tse, et al., The Journal of Neuroscience, 2012).
  • I RAK.4 in the animal model protects against viral-induced myocarditis as a result of an improved anti-viral response with concomitant reduced systemic inflammation (Valaperti, Nishii, et al., Circulation, 2013).
  • expression of I RAK4 has been shown to correlate with the extent of Vogt-Koyanagi-Harada syndrome (Sun, Yang, et al., PLoS ONE, 2014).
  • I RAK4 immune-complex-mediated IFNa (interferon-alpha) production by plasmacytoid dendritic cells, a key process in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE), has been demonstrated (Chiang et al., The Journal of Immunology , 2010). Furthermore, the signaling pathway is associated with obesity (Ahmad, R .. P. Shihab et al., Diabetology & Metabolism Syndrome, 2015).
  • I RAK4 differentiates the so-called Tbl 7 T cells. Components of adaptive immunity, influenced. In the absence of I RAK4 kinase activity, fewer IL-17 producing T cells (Th17 T cells) are generated compared to WT mice.
  • I RAK4 By the inhibition of I RAK4 is the prophylaxis and / or treatment of atherosclerosis, diabetes mellitus type 1, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially psoriatic psoriasis and ankylosing spondylitis), lupus erythematosus, psoriasis, vitiligo, giant cell arteritis, inflammatory bowel disease and Vissuserk such as HIV (human immunodeficiency virus), hepatitis virus possible (Staschke, et al., The Journal of Immunology, 2009; Marquez, et al., Ann Rhem Dis.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • I RAK4 Due to the central role of I RA 4 in the MyD 88-mediated signaling cascade of TLRs (except TLR3) and the IL-1 receptor family, the inhibition of I RAK4 can be used for the prophylaxis and / or treatment of disorders mediated by said receptors.
  • TLRs as well as components of the I L-1 receptor homia are in the pathogenesis of rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, myasthenia gravis, vasculitis such as Beheet's disease, granulomatosis with polyangiitis and giant cell arteritis, pancreatitis, systemic lupus erythematosus, dermatomy and polymyositis, of the metabolic syndrome including, for example, insulin resistance, hypertension, dyslipoproteinemia and obesity, diabetes mellitus (type 1 and type 2), diabetic nephropathy, osteoarthritis, Sjogren's syndrome, and sepsis (Yang, Tuziin, et al.,.
  • Skin disorders such as psoriasis, atopic dermatitis, Kindler syndrome, bullous pemphigoid, allergic contact dermatitis, alopecia areata, acne inversa and acne vulgaris are associated with the IRAK4-mediated TLR signaling pathway and the I L-1 R family, respectively (Schmidt, Mittnacht, et al , J Dermatol Sei, 1996; Hoffmann, J Investig Dermatol Symp Proc, 1999; Gilliet, Conrad, et al., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, et al, Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol., 2008; Terhorst, Kalali et al., Am J Clin Dermatol., 2010; Viguier, Guigue, et al., Annais of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J.
  • pulmonary diseases such as pulmonary fibrosis, obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory distress syndrome (ARDS). acute lung injury (ALI), interstitial lung disease (ILD), sarcoidosis and pulmonary hypertension are associated with different TLR-mediated signaling pathways.
  • COPD obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • ALI acute lung injury
  • ILD interstitial lung disease
  • sarcoidosis pulmonary hypertension
  • the pathogenesis of pulmonary diseases can be both infectiously mediated and non-infectious mediated processes (Ramire / Cruz, Maldonado Bernai, et al., Rev Alerg Mex, 2004, Jeyaseelan, (hu, et al., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo Nadal, Prefontaine, et al, Respiratory Research, 2011; Kovach and Standiford, International Immunopharmacology, 201 1; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013) TLRs as well as
  • R family members are also more inflammatory in the pathogenesis of others Diseases such as Allergy, Behcet's Disease, Gout, Lupus Erythematosus, Adult Still's Disease, Perika rditis and chronic inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease, graft rejection and graft-versus-host reaction, so inhibition of I RAK.4 is a suitable prophylactic and / or therapeutic approach (Liu-Bryan, Scott et al., Arthritis & Rheumatism, 2005; Piggott, Eisenbarth, et al., J Clin Inves, 2005; Christensen, Shupe, et al., Immunity, 2006; Cario, Infiammatory Bowel Diseases, 2010; Nickerson, Christensen, et al., The Journal of Immunology, 2010; Rakoff-Nahoum, Hao, et al., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, et
  • TLR and I L-1 R family-mediated gynecological diseases such as adenomyosis, dysmenorrhea, dyspareunia and endometriosis, especially endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, dyspareunia, dysuria and dyschezia
  • I RAK.4 inhibitors Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Allhorn, Boing, et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Sikora, Mieiczarek-Paiacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics and Gynecology Research, 2013; Santulli,
  • I RAK4 inhibitors may also positively affect atherosclerosis (Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Ciinica Chimica Acta, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, et al., International Journal of Molecular Sciences, 2013; Sedimbi , Hagglof, et al., Cell Mol Life Sei, 2013).
  • IRAK4-mediated TLR processes in the pathogenesis of ocular diseases such as retinal ischemia, keratitis, allergic conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, macular degeneration and uveitis are described (Kaarniranta and Salminen, J Mol Med (Berl), 2009, Sun and Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern and McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 201 1; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012 Guo, Gao, et al., Immunol Cell Bio! 2012; Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012; Qi, Zliao et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014).
  • Inhibition of IRAK4 is also a suitable therapeutic approach for fibrotic diseases such as liver fibrosis, myocarditis, primary biliary cirrhosis, cystic fibrosis (Zhao, Zliao et al., Scand J Gastroenterol, 2011, Benias, ( iopal., Et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012; Yang, L. and E. Seki, Front Physiol, 2012; Liu, Hu, et al., Biochim Biophys Acta., 2015).
  • fibrotic diseases such as liver fibrosis, myocarditis, primary biliary cirrhosis, cystic fibrosis (Zhao, Zliao et al., Scand J Gastroenterol, 2011, Benias, ( iopal., Et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012; Yang, L. and E. Seki, Front Physiol, 2012; Liu, Hu
  • IR K.4 has in TLR and I L-1 R family-mediated diseases
  • I RAK.4 Due to the central role of I RAK.4 in TLR-mediated processes, the inhibition of I RAK4 also leads to the treatment / and / or prevention of cardiovascular and neurological diseases such as myocardial reperfusion, myocardial infarction, hypertension, hypertension (Oyama , Blais, et al., Circulation, 2004; Timmers, Siuijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang and Hu, Med Sei Monit, 2011; Bijani International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al Clin Sei (Lond), 2012, Christia and Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013, Thompson and Webb, Clin Sei (London), 2013; Hernan / Martinez-Revelles, et al., British Journal of Pharmacology, 2015; Frangogiannis, Opin Cardiol, 2015; Bomfim, Echem, et al., Life Sciences, 2015) as well as Alzheimer'
  • TLR-mediated signals and I L-1 receptor family-mediated signals via I RAK 4 Due to the invivoization of TLR-mediated signals and I L-1 receptor family-mediated signals via I RAK 4 for itching and pain, including acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain, a therapeutic effect in the indicated indications due to the inhibition of IRAK4 can be assumed.
  • pain examples include hyperalgesia, allodynia, premenstrual pain, endometriosis-associated pain, postoperative pain, interstitial cystitis, CRPS (complex regional pain syndrome), trigeminal neuralgia, prostatitis, spinal cord injury, inflammation-induced pain, low back pain, cancer pain, chemotherapy-associated pain, H IV treatment-induced neuropathy, burn-induced pain, and chronic pain
  • CRPS complex regional pain syndrome
  • trigeminal neuralgia prostatitis, spinal cord injury, inflammation-induced pain, low back pain, cancer pain, chemotherapy-associated pain, H IV treatment-induced neuropathy, burn-induced pain, and chronic pain
  • Wilf Livshits, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 2008
  • Kim Lee, et al., Toii-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; Roy, Apkarian, et al., Annais of the New York Academy of Sciences, 2012; Guerrero, Cunha
  • lymphomas such as ABC-DLBCL (activated B cell diffuse large B-cell lymphoma), mantle cell lymphoma and Waldenström's disease, as well as chronic lymphocytic leukemia, melanoma, pantral tumor and hepatocellular carcinoma are characterized by mutations in MyD88 or changes in MyD88 activity , which can be treated by an IRAK4 inhibitor (Ngo, Young, et al., Nature, 2011; Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011; Ochi, Nguyen, et al., J Exp Med, 2012; Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, et al.
  • MyD88 plays an important role in Ras-dependent tumors, so that I RAK.4 inhibitors are also suitable for their treatment (Kfoury, A., KL Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013) It is also of therapeutic benefit in breast cancer, Ova rialkar / inom. Colorectal carcinoma, head and neck carcinoma, lung cancer, prostate cancer due to the inhibition of I RAK 4, as the indicated indications are associated with the signaling pathway (Szczepanski, Czystowska, et al., Cancer Res, 2009, Zhang, He, et al, Mol Bio! Rep.
  • Inflammatory diseases such as CAPS (cryopyrin-associated periodic syndromes), including FCAS (familial cold urticaria), MWS (Mückle-Wells syndrome), NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disease) and CONCA (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular) syndrome; FMF (familial Mediterranean fever), HIDS (hyper-IgD syndrome), TRA S (tumor necrosis factor receptor 1 -associated periodic syndrome), juvenile idiopathic arthritis, adult Still's disease.
  • CAPS cystopyrin-associated periodic syndromes
  • FCAS familial cold urticaria
  • MWS Mückle-Wells syndrome
  • NOMID nonatal-onset multisystem inflammatory disease
  • CONCA chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular
  • FMF familial Mediterranean fever
  • HIDS hyper-IgD syndrome
  • TRA S tumor necrosis factor receptor 1 -associated periodic syndrome
  • juvenile idiopathic arthritis adult Still's disease.
  • Adrenal gland disease, Adamantiades-Behcet's disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, kerato conjunctivitis sicca, PAPA syndrome (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne), Schnitzler syndrome and Sjögren syndrome are treated by blocking the IL-i signaling pathway, so here as well an IRAK4 inhibitor is useful in the treatment of said diseases (Narayanan, Corrales, et al., Cornea, 2008; Brenner, Ruzicka, et al., British Journal of Dermatology, 2009; Henderson and Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello , European Journal of Immunology, 2011; Gul, Tu-al-Tutkun, et al., Ann R cum Dis, 2012; Pettersson, Annais of Medicine Petterson, 2012; Ruperto, Brunner, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Nordström, Knight, et al.,
  • the ligand of IL-33R, i L -33 is particularly involved in the pathogenesis of acute renal failure, so that inhibition of IRAK4 for prophylaxis and / or treatment is a suitable therapeutic approach (Akcay, Nguyen, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2011). Components of the I L-!
  • Receptor family are associated with myocardial infarction, various pulmonary diseases such as asthma, COPD, idiopathic interstitial pneumonia, allergic rhinitis, pulmonary fibrosis and acute respiratory distress syndrome (ARDS), so that a prophylactic and / or therapeutic effect in the indications mentioned by the inhibition of I RAK .4 (Kang, Homer, et al., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, et al., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, et al., The Journal of Immunology, 2009; Abbate, Kontos, et al., The American Journal of Cardiology, 2010; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauweis, Bracke, et al., European Respiratory Journal, 201 1; Haenuki, Matsushita, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012; Yin, Li, et al., Clinical
  • I RA K 4 inhibitors are known from the prior art (see, for example, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2014), 49, 117-133). substituted indazole structure. 2-substituted indazoles are not described.
  • WO2013106254 and WO2011153588 2,3-disubstituted indazole derivatives are disclosed.
  • WO2007091107 describes 2-substituted indazole derivatives for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Explicitly described are only Indazolderivate with a phenyl group at the 2-position.
  • WO2015091426 describes indazoles, such as example WO2015091426-64, which are substituted at position 2 by a carboxamide side chain.
  • Example 117 describes an indazole derivative having a hydroxyethyl substituent at the 1-position. However, no indazole derivatives having a 3-hydroxy-3-methylbutyl substituent at the 1-position or 2-position are described.
  • Indazoles having a hydroxy-substituted alkyl group at position 2 are included generically with the general formula but are not explicitly disclosed in WO2015104662.
  • WO2015104662 describes indazoles with a substitution at position 6 for which Ri has the following meaning: alkyl, cyano, -NR a R b or optionally substituted groups from cycloalkyl, aryl or heterocyclyl, where the substituents independently of one another are alkyl, Alkoxy, halogen, hydroxyl, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, nitro, cyano, haloalkyl, haloalkoxy.
  • WO2015104662 describes for Ri cyclopropyl, cyclohexyl, cyano, 3-fluorophenyl [and saturated heterocyclic substituents.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which act as inhibitors of Interleukin-1 Receptor Associated Kinase-4 (I RA .4).
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • Tetrahydrofuranyl, pyranyl, an oxo group or a C ⁇ -G - alkoxy group may be substituted
  • R 5 is hydrogen, C3-C6-cycloalkyl or CVCV alkyl, wherein G -CV alkyl optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, each substituent can occur only once or one to five times with fluorine atoms;
  • R is hydrogen, fluorine or methyl
  • R ' is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl, cyano, NH 2 , NH (GC 6 -alkyl), N (GC 6 -alkyl) 2, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholine 4-yl. 4-methylpiperazin-1-yl or G-Ce-Alkyi, wherein CVG alkyl may be optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, wherein each substituent may occur only once or one to five times with fluorine atoms;
  • R 8 , R 9 , R 10 are hydrogen, methyl or fluorine
  • R 3 stands for * where R 11 is for
  • Cs-Cö-cycloalkyl or CVCV alkyl where G-C-C-alkyl may be optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, where each substituent may occur only once or one to five times with fluorine atoms; and R 12 is hydrogen, fluorine or C iG -alkvl; or
  • R 3 stands for
  • R a is C 1 -C -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl
  • G-Ce-alkyl and C3-C7-cycloalkyl may be optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by fluorine, hydroxyl, cyano, C 1 -C -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy or C 3 -C 7 -cycloalkyl;
  • R b is C 1 -C 12 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl
  • novel I RA 4 inhibitors are particularly useful for the treatment and prevention of proliferative, metabolic and inflammatory diseases characterized by an overreacting immune system. Inflammatory skin diseases, cardiovascular disease, lung diseases, eye diseases, neurological diseases, pain disorders and cancers are particularly mentioned here.
  • the new I RAK.4 inhibitors are suitable for treatment and prevention
  • autoimmune "" 1 • inflammatory diseases, especially rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, Spondyloarthritides and gout,
  • Metabolic disorders especially liver diseases such as fatty liver as well
  • gynecological diseases especially endometriosis, endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhea. Dyspareunia, dysuria and dyschez.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. But also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used for example for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric. Maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine in. lysine, ethylenediamine and NM ethylpip eridine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 211 (deuterium), 3H (tritium), 13C, 14C , 15N, 170, 180, 32P, 3. 33 p. 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1 231. 1241, 1291 and 1311.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the investigation of the mechanism of action or the distribution of active substance in the body; Because of the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 311 or 14C isotopes are particularly suitable for this purpose. Moreover, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred inhibitor of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the instructions given for the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs may be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all mixing ratios.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body to compounds of the invention are reacted (for example, metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Examples which may be mentioned are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3 Methyl-butyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyi, 1-ethylbutyl and 2-ethylbutyl.
  • Preferred are methyl, ethyl. n-propyl, n-butyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl and 2,2-dimethylpropyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl may be mentioned:
  • Heterocycloalkyl, heterocyclyl or heterocycle in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 3 to 10 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO.
  • Examples include: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl. Piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl. Thiomorpholinyl. Dioxothiomorpholinyl, dihydroindolyl and dihydroisoindolyl.
  • alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical with the number of carbon atoms indicated in each case. From 1 to 6 carbon atoms are preferred. Examples are methoxy, ethoxy, n-propoxy. I sopropoxy. 1-methylpropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, I-ethylpropoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy and n-hexoxy.
  • Particularly preferred is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • methoxy, ethoxy, n-propoxy. 1-methylpropoxy, n-butoxy and iso-butoxy called.
  • Halouen is in the context of the invention for fluorine, chlorine and bromine. Preference is given to fluorine.
  • Hvdroxy is OH within the scope of the invention.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • R 1 is chlorine
  • R ! is OR 4 .
  • R is C; -G, alkyl which is substituted with a hydroxy group.
  • R " is particularly preferably a compound in which R is 3-hydroxypropyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxy-3-methylbutyl. 3-methylbutyl radical is preferred.
  • R 2 is a C 2 -C 6 alkyl radical which is substituted with two hydroxy groups.
  • R particularly preferably represents 2,3-dihydroxypropyl, 2,3-dihydroxy-3-methylbutyl or 2,3-dihydroxybutyl. Most preferably, R 2 is 2,3-dihydroxypropyl.
  • R 2 is G-Cs-alkyl which is substituted with an oxetanyl group or tetrahydrofuranyl group.
  • R tr is oxetan-3-ylmethyl, oxetan-2-ylmethyl, tetrahydrofuran-3-ylmethyl or tetrahydrofuran-2-ylmethyl.
  • R 2 is oxetan-3-ylmethyl or tetrahydrofuran-3-ylmethyl.
  • R 2 is C ' -C, alkyl which is substituted with a C 1 -C 3 alkoxy group. More preferably, R 2 is CVCV alkyl which is substituted with a methoxy group. Very particular preference is given to compounds in which R 2 is 3-methoxy-3-methylbutyl, 3-methoxypropyl or 2-methoxyethyl.
  • R is C; -%, -alkyl which is substituted with a 2-hydroxyethoxy group.
  • Particularly preferred are compounds in which R 2 is 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl or 3- (2-hydroxyethoxy) propyl. Very particular preference is given to 2- (2-hydroxy oxy) ethyl.
  • R 2 represents
  • R is 3-oxobutyl.
  • R 4,4,4-trifluorobutyl, 3.3.3-trifluoropropyl. 2,2,2-trifluoroethyl or 3,3-difluorobutyl.
  • R is 4,4,4-trifluorobutyl or 3.3.3-trifluoropropyl 1.
  • Very particular preference is given to 4,4,4-trifluorobutyl.
  • R ' is 2- (C 1 -C 6 -alkyl) -1,3-thiazol-4-yl, where the (C 1 -C 6 -alkyl) substituent is optionally simply cyclopropyl, one to five times fluorine atoms and optionally simply substituted with a hydroxy group.
  • R 3 particularly preferably represents 2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-4-yl, 2-methyl-1,3-thiazol-4-yl, 2-ethyl-1 .3-ihia / ol-4 yl. 2-propyl! , 3-thia / ol-4-yl. 2-Isopropyl-l, 3-thiazol-4yl or 2-ien-butyl-! 3-thiazole-4-yl.
  • R 3 is 2-cyclopropyl-1,3-hia / ol-4-yl.
  • R 3 is 4- ⁇ C 1 -C 4 -alkyl) -1,3-thiazol-2-yl, where the (C 1 -C 6 -alkyl) substituent is optionally simply substituted by cyclopropyl, up to five times with
  • Fluorine atoms and optionally substituted with a simple hydroxy group are optionally substituted with a simple hydroxy group.
  • R ' particularly preferably represents 4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-2-yl, 4-methyl-1,3-thiazol-2-yl,
  • R 3 is 4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-2-yl.
  • R 3 is 4-cyclopropyl-1, 3-thia / ol-2-yl.
  • R ' represents 2- (Ci-C 6 -ASkyl) -l, 3-oxazol-4-yl, wherein said (C i -C ⁇ - alkyl) - sub stituent which is optionally monosubstituted with cyclopropyl, a - Can be substituted by five times with fluorine atoms and optionally simply with a hydroxy group.
  • R 3 is 2 - M et hy 1 - 1 .3 -oxa / o I -4 -y 1.
  • R 3 is 2- (trifluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2-ethyl-1, 3 -oxazol-4-yl, 2- (1,1-difluoroethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,3-oxa / ol-4-vi, 2-isopropyl-1,3-oxa / ol-4-yl, 2-tert-butyl-1,3-oxazol-4-yl or 2- (cyclopropylmethyl) -1,3-oxazol-4-yl.
  • R 3 is 2- (trifluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl.
  • R 3 is 2-cyclopropyl-1
  • R 3 is 2- (C 1 -C 4 -alkyl) -1,3-oxazol-5-yl. wherein the (GC 6 alkyl) substituent may optionally be substituted with cyclopropyl, one to five times with fluorine atoms and optionally simply with a hydroxy group.
  • R 3 is 2-methyl-1, 3-oxazol-5-yl, 2-ethyl-l, 3-oxazoi-5-yl, 2-isopropyl-1, 3-oxazol-5-yi.
  • R 3 is 2-methyl-1, 3-oxa / ol-5-yl.
  • R 3 is 1 - (C ⁇ -C, alkyl) -1-l-pyrazol-3-yl. wherein the (Ci-C6-alkyl) substituent may optionally be substituted with cyclopropyl, one to five times with fluorine atoms and optionally simply with a hydroxy group.
  • R 3 particularly preferably represents I - (difunctionalethyl) -1H-pyra / ol-3-yl, 1-methyl-1H-pyrazol-3-yl, 1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl, 1 - (2,2,2-Tri-fluoroethyl) -!
  • R 3 is 1 - (di-lluoromethyl) -1 H-pyra / ol-3-yl.
  • R is 6- (Ci-C 6 alkyl) pyridin-2-yl, wherein said (C i -C ⁇ - alky 1) - sub stituent which is optionally monosubstituted with cyclopropyl, one- to five-fold with fluorine atoms and optionally simply substituted with a hydroxy group.
  • R 3 is particularly preferably 6-methylpyridin-2-yl, 6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 6-ethylpyridin-2-yl, 6- (1, 1 -Difluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (pentafluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (2,2,2-trifluoroethyl) pyridin-2-yl, 6-propylpyridin-2-yl, 6-isopropylpyridine-2 -yl, 6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl, 6-tert-butylpyridin-2-yl.
  • R 3 is 6- (1, 1 -difluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl, 6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (pentafluoroethyl) pyridin-2-yl or 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl.
  • R 3 is 6- (1,1-difluoroethyl) pyridin-2-yl or 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl.
  • R 3 is 6-aminopyridin-2-yl, 6 - ((C 1 -C 4 -alkyl) amino) pyridin-2-yl, 6- (di- (C 1 -C 4 -alkyl) ) amino) pyridin-2-yl, 6- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-yl,
  • R 3 particularly preferably represents 6-aminopyridin-2-yl, 6- (methylamino) pyridin-2-yl, 6- (ethylamino) pyridin-2-yl or 6- (dimethylamino) pyridin-2-yl. Most preferably, R 3 is 6-aminopyridin-2-y 1.
  • R 3 is 6-cyclopropyipyridin-2-yl.
  • R 3 is 6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5, 1-c] [1,4-oxazin-2-yl, 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyra / olo [! , 5-ajpyrazin-2-yl or 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [l, 5-a] pyrazine-2-yl, pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-3-yl, pyrrolo [2, 1 -f] [1, 2,4] triazine
  • R 3 is 6,7-dihydyl-4H-pyrazolo [5,1- c] [1,4] oxazin-2-yl, pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl.
  • R 4 are cyclopropyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, pyrrolidin-3-yl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl, 1-methylazetidin-3-yl, Oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl or tetrahydro-2H-pyran-4-yl.
  • R 4 particularly preferably represents oxetan-3-yl, tert-butyl-3-yl or tetrahydro-2H-pyran-4-yl. Most preferably, R 4 is oxetan-3-yl or tetrahydrofilan-3-yl.
  • Another preferred embodiment for R 4 is CVC-alkyl.
  • R4 is particularly preferably methyl, ethyl or isopropyl. Most preferably, R 4 is methyl or ethyl.
  • R 4 is a C: -C ( -alkyl radical which is substituted with a
  • R 4 is a C 2 -C 4 alkyl radical substituted with a hydroxy group. Most preferably, R 4 is 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl or Most preferably, R "is 2-hydroxyethyl
  • R 4 is trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 2,2-difluoroethyl. More preferably R 4 is trifluoromethyl.
  • R 6 is preferably hydrogen or fluorine. Most preferably, R 'is hydrogen.
  • R 8 is hydrogen or fluorine. More preferably, R 8 is hydrogen.
  • R 9 is hydrogen or fluorine. More preferably, R 9 is hydrogen.
  • R 10 is hydrogen or fluorine. More preferably R 10 is hydrogen.
  • R i2 is hydrogen or fluorine. More preferably, R 12 is hydrogen.
  • R a is methyl, ethyl or cyclopopyl.
  • R b is methyl, ethyl or cyclopropyl.
  • R is Ci-Cs-alkyl
  • R 1 is chlorine or OR 4 ,
  • R 2 is C 1 -C 6 -alkyl
  • R 2 is 3-oxobutyi
  • R 5 is hydrogen, cyclopropyl or CVG alkyl, wherein CV, - alkyl may be optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, each substituent may occur only once or one to five times with fluorine atoms; and R "is hydrogen; or R * stands for a group
  • R 7 is hydrogen, cyclopropyl, cyano, NH 2 , NH (C 1 -C 6 -alkyl), N (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4 yl, 4-methyl-piperazine-1-yl
  • (VC alkyl may optionally be substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, where each substituent may occur only once or one to five times with fluorine atoms and R 8 , R 9 , R 10 are hydrogen or
  • R * stands for a group
  • R 3 stands for
  • R 1 is chlorine or ⁇ - ⁇ ;
  • R : represents CyCVlkyl which is substituted
  • R is 3.3.3 trifluoropropyl 1.,4,4,4-trifluorobutyl or 3-oxobutyl; is 1 - ((iC, -alkyl) -1H-pyrazol-3-yl, wherein the (Ci-C6-alkyl) substituent optionally with cyclopropyl, one to five times with fluorine atoms and optionally simply with a hydroxy group may be substituted
  • 6-aminopyridin-2-yl 6 - ((C 1 -C 4 -acyl) amino) pyridin-2-yl, 6- (di (C 1 -C 4 -alkyl) amino) pyridin-2-yl, 6 (Pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-yl, 6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-yl, 6- (morpholin-4-yl) pyridin-2-yl, 6- (4-methylpiperazine - 1 -yl) pyridin-2-yl, or
  • R 5 is hydrogen or fluorine; as well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
  • R is 3-hydroxypropyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-3-methylbutyl, 4-hydroxybutyl, 4-hydroxypentyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2,3-dihydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxypropyl,
  • R for 1 - (di-methylhexyl) -1 H-pyrazol-3-yl 1-methyl-1H-pyrazol-3-yl, 1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl, 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-3-yl, 1-isopropyl-1 H-pyra / ol-3-yl.
  • R 4 is methyl, ethyl, isopropyl, propyl. Cyclopropylmethyl, oxetan-3-yl, oxetan-3-ylmethyl, tetrahydrofuran-3-yl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, 3 (Methylsulfonyl) propyl, 2- (methylsulfanyl) ethyl,
  • R 5 is hydrogen; as well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
  • R 2 for 3-1 hydroxypropyl. 3-hydroxybutyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-3-methylbutyl, 2,3-dihydroxypropyl,
  • R 3 is 1 - (di-fluoromethyl) -1 H -pyra-ol-3-yl. I-ethyl-1H-pyrazo! -3-yl, 1-isopropyl-1H-pyra-ol-3-yl, 2- (tri-fluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2- (trifluoromethyl ) - 1, 3-thiazol-4-yl, 2-cyclopropyl-1, 3-oxa / ol-4-yl, 2-methyl-1,3-oxazol-5-yl, 2-methyl-1, 3 thiazol-4-yl.
  • R 3 is hydroxy-3-methylbutyl
  • R 3 is 1 - (ditluoromethyl) -1 H -pyra-ol-3-yl. I-ethyl-1H-pyrazol-3-yl. 2- (trifluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-4-yl, 2-cyclopropyl-1,3-oxazol-4-yl, 2-methyl - 1, 3-oxazol-5-yl, 2-methyl-1, 3-thia / ol-4-yl, 4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-2-yl, 6- (I, Difluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl, 6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 6-aminopyridine -2-yl, pyra
  • R 4 is methyl, ethyl, isopropyl. Cyclopropylmethyl, oxetan-3-yl, oxetan-3-ylmethyl,
  • the present invention particularly relates to the following compounds:
  • the compounds of the invention act as inhibitors of the I RAK.4 kinase, and show a surprising, valuable spectrum of pharmacological activity. Therefore, in addition to the above-mentioned another object of the present invention, the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • gynecological diseases inflammatory skin diseases, cardiovascular diseases, lung diseases, eye diseases, autoimmune diseases, pain disorders, metabolic diseases, gout, liver diseases, the metabolic syndrome, insulin resistance and cancer diseases with the IRAK4 inhibitors according to the invention is particularly preferred.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular of TLR (except TLR3) and / or IL-1 receptor family-mediated diseases or diseases whose pathology is mediated directly by IRAK4 is.
  • IRAK4-associated diseases are multiple sclerosis, atherosclerosis, myocardial infarction, Alzheimer's disease, viral-induced myocarditis, gout, Vogt- Koyanagi-Harada syndrome, lupus erythematosus, psoriasis, spondyloarthritis and arthritis.
  • the compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of MyD88 and TLR (except TLR3) -mediated diseases.
  • This includes multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially spondylarthritis psoriatica and ankylosing spondylitis), metabolic syndrome including insulin resistance, diabetes mellitus, osteoarthritis, Sjögren's syndrome, giant cell arteritis, sepsis, poly- and dermatomyositis, dermatitis like psoriasis, atopic dermatitis, alopecia areata, acne inversa and acne vulgaris, pulmonary diseases such as pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory distress syndrome (ARDS). acute lung injury (ALI), interstitial lung disease (ILD), sarcoidosis and pulmonary hypertension.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the compounds of the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of the TLR-mediated diseases Behfet's disease, gout, endometriosis and endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhea, dyspareunia, dysuria and dyschez.
  • the compounds of the invention are for the prophylaxis and / or treatment of transplant rejection, lupus erythematosus, adult morbus Still. and chronic inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • the use of the compounds according to the invention is also suitable for the treatment and / or prevention of the following diseases: eye diseases such as keratitis, allergic conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, macular degeneration and uveitis; Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, myocardial reperfusion injury, myocardial infarction, hypertension and neurological disorders such as Alzheimer's, stroke and Parkinson's.
  • eye diseases such as keratitis, allergic conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, macular degeneration and uveitis
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, myocardial reperfusion injury, myocardial infarction, hypertension and neurological disorders such as Alzheimer's, stroke and Parkinson's.
  • the mechanism of action of the compounds according to the invention also enables the prophylaxis and / or treatment of TLR and IL-1 receptor family-mediated liver diseases, in particular NAFLD, NASH, ASH. Liver fibrosis and liver / irrigation.
  • the prophylaxis and / or treatment of itching and pain, in particular of acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain by the compounds of the invention is given.
  • the compounds of the invention are for the prophylaxis and / or treatment of oncological diseases such as lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, melanoma and liver cell carcinoma, breast cancer. Prostate cancer and Ras-dependent tumors.
  • the compounds of the invention are useful for the treatment and / or prevention of diseases mediated via the I L-1 receptor family.
  • diseases include CAPS (cryopyrin-associated periodic syndromes) including FCAS (familial cold urticaria), MWS (Muckle-Wells syndrome), NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disease) and CONCA (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular ) Syndrome, FMF (Familial Mediterranean Fever), HI DS (Hyper-IgD Syndrome), TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor 1 -associated Periodic Syndrome), Juvenile Idiopathic Arthritis, Adult Still's Disease, Adamantiades-Behcet's Disease, Rheumatoid Arthritis, Psoriatic Arthritis , Ankylosing spondylitis, osteoarthritis, keratoconjunctivitis sicca and sjögren syndrome, multiple sclerosis.
  • CAPS cysto
  • Lupus erythematosus, alopecia areata, diabetes mellitus type 1, diabetes mellitus type 2 and the consequences of myocardial infarction.
  • Pulmonary diseases such as asthma, COPD, idiopathic interstitial pneumonia and ARDS.
  • gynecological disorders such as endometriosis and endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, dyspareunia.
  • Dysuria and dyschezia chronic inflammatory diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis are associated with a dysregulation of the IL-1 receptor family and are suitable for the therapeutic and / or prophylactic use of the compounds according to the invention.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prevention of I L 1 receptor family-mediated neurological disorders such as stroke. Alzheimer's, stroke. Skull and neck and dermatological disorders such as psoriasis, atopic dermatitis, acne inversa, alopecia areata and allergic contact dermatitis.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pain disorders, in particular of acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain.
  • these are hyperalgesia, allodynia, arthritis (such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis and spondyloarthritis), premenstrual pain, endometriosis-associated pain, postoperative pain, Schiner / interstitial cystitis, CR PS (complex regional pain syndrome), trigeminal neuralgia, pain for prostatitis, spinal cord injury, inflammation-induced pain, low back pain, cancer pain.
  • Chemotherapy-associated pain H I V treatment-induced neuropathy, burn-induced pain and chronic pain.
  • the present invention also provides a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention.
  • treatment or “treating” includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restricting, reducing. Suppressing, repressing or curing a disease, condition, illness, injury or disorder, the development, progression or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the term “therapy” is hereby understood to be synonymous with the term "treatment”.
  • prevention means prevention, prophylaxis or “prevention” are used synonymously in the context of the present invention and designate the avoidance or reduction of the risk To get, to experience, to suffer or to have a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned E diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • active substances such as antibacterial (eg penicillins, vancomycin, ciprofloxacin), antiviral (eg acyclovir, oseltamivir) and antifungal (eg naftifine, nystatin) substances and gamma globulins, immunomodulatory and immunosuppressive compounds such as cyclosporin, methotrexate®, TNF antagonists (eg Humira® "Etanercept, Infliximab), I L-!
  • antibacterial eg penicillins, vancomycin, ciprofloxacin
  • antiviral eg acyclovir, oseltamivir
  • antifungal eg naftifine, nystatin
  • Inhibitors e.g., anakinra, canakinumab, rilonacept
  • phosphodiesterase inhibitors e.g., apremilast
  • Jak S TAT inhibitors e.g., tofacitinib, baricitinib, GLPG0634
  • LefSunomide cyclophosphamide, rituximab.
  • NSAIDS non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • immunotherapy eg aldesleukin, alemtuzumab, basiliximab, catumaxomab, celmoleukin, denileukin-diftitox, eculizumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab-tiuxetan, imiquimod, interferon-alpha, interferon-beta, interferon-gamma, ipilimumab.
  • immunotherapy eg aldesleukin, alemtuzumab, basiliximab, catumaxomab, celmoleukin, denileukin-diftitox, eculizumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab-tiuxetan, imiquimod, interferon-alpha, interferon-beta, interferon-gamma, ipilim
  • Lenalidomide lenograstim, mifamurtide, ofatumumab, oprelvekin, picibane I, plerixafor, polysaccharide-K, sargramostim, sipuleucel-T, tasonermine, teceleukin, tocilizumab
  • antiproliferative substances such as but not limited to amsacrine, arglabin.
  • Arsenic trioxide asparaginase, bleomycin, busulfan, dactinomycin, docetaxel, epirubicin, peplomycin, trastuzumab, rituximab, obinutuzumab, ofatumumab, toositumomab, aromatase inhibitors (eg exemestane, fadrozole, formestan, letrozole, anastrozole, vorozole), antiestrogens (eg chlormadinone, fulvestrant, Mepitiostan, tamoxifen, raloxifene, toremifene), E estrogens (eg estradiol, polyestradiol phosphate), progestagens (eg medroxyprogesterone, megestrol), topoisomerase I inhibitors (eg irinotecan, topotecan), topoisomerases 11 inhibitors (eg amrubicin, daunorubic
  • the following active ingredients rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, doxorubicin in combination with estrone, vincristine, chlorambucil, fludarabine, dexamethasone, cladribine, prednisone, 1311-chTNT, abiraterone, aclarubicin, alitretinoin, bisantrene, Calcium folinate, calcium levofolinate, capecitabine, carmofur, clodronic acid, romiplostim, crisantaspase, darbepoetin-alfa, decitabine, denosumab, dibrospidium chloride, eltrombopag, endostatin, epitropanol, epoetin-alfa, filgrastim, fotemustine, gallium nitrate, gemcitabine, glutoxime, hist
  • non-drug therapy such as chemotherapy (eg azacitidine, belotecan, enocitabine, melphalan, valrubicin, vinflunine, zorubicin), radiotherapy (eg I-125 seeds, palladium-103-seed, radium-223 chloride) or phototherapy (eg temoporfin, talaporfin), which are accompanied by a drug treatment with the I RAK.4 inhibitors according to the invention or which after the end of the non-drug tumor therapy such as chemotherapy, radiotherapy or phototherapy by a drug treatment with the IRAK4 invention Inhibitors are supplemented.
  • the I RA 4 inhibitors according to the invention can, in addition to those already mentioned, also be combined with the following active substances:
  • Active ingredients for Alzheimer's therapy such as acetylcholinesterase inhibitors (eg donepezil, rivastigmine, galantamine, tacrine), NM DA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonists (eg memantine); L-DOPA / carbidopa (L-3, 4-dihydroxyphenylalanine), COMT (catechol-O-methyltransferase) inhibitors (eg entacapone), dopamine agonists (eg, ropinrol, pramipexole, bromocriptine), MAO-B (monoamine oxidase B) inhibitors (eg selegiline), anticholinergics (eg trihexyphenidyl) and NMDA antagonists (eg amantadine) for the treatment of Parkinson's; Beta-interferon (IFN-beta) (eg IFN beta-lb, IFN beta-la Avonex® and Betaferon®), glatiram
  • rheumatoid diseases such as rheumatoid arthritis, spondyloarthritis and juvenile idiopathic arthritis include methotrexate and biologics for B-cell and T-cell therapy (eg rituximab, abatacept).
  • Neurotrophic substances such as acetylcholinesterase inhibitors (eg donepezil), MAO (monoamine oxidase) inhibitors (eg selegiline), interferons and anticonvulsants (eg gabapentin); Active ingredients for the treatment of cardiovascular diseases such as beta-blockers (eg metoprolol), ACE inhibitors (eg Benazepril), angiotensin receptor blockers (eg losartan, valsartan), diuretics (eg hydrochlorothiazide), calcium channel blockers (eg nifedipine), statins (eg simvastatin, fluvastatin); Anti-diabetics such as metformin, glinides (eg nateglinide), DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) inhibitors (eg linagliptin, saxagiiptin, sitagiiptin, vildagiiptin), SGLT2 (
  • Lipid-lowering agents such as fibrates (eg bezafibrate, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil), nicotinic acid derivatives (eg nicotinic acid / laropiprant), ezetimibe, statins (eg simvastatin, fluvastatin), anion replacements (eg colestyramine, colestipol, colesevelam).
  • Agents such as mesalazine, sulfasalazine, azathioprine, 6-mercaptopurine or methotrexate, probiotic bacteria (Mutaflor, VSL # 3®, Lactobacillus GG, Lactobacillus plantarum, L.
  • Immunosuppressants such as glucocorticoids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), cortisone, chloroquine, cyclosporine, azathioprine, belimumab, rituximab, cyclophosphamide for the treatment of lupus erythematosus.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • calcineurin inhibitors eg tacrolimus and ciclosporin
  • cell division inhibitors eg azathioprine, mycophenolate mofetil, mycophenolic acid, everolimus or sirolimus
  • rapamycin basiiiximab, daclizumab, An!
  • Vitamin D3 analogs such as calcipotriol, tacalcitol or calcitriol; Salicylic acid, urea, ciclosporin, methotrexate, efalizumab in dermatological diseases.
  • drugs which contain at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular EP4 inhibitors (prostaglandin E2 receptor 4 inhibitors), P2X3 inhibitors (P2X purinoceptor 3), PTGES inhibitors (prostaglandin E synthase inhibitors) or AKR1C3 inhibitors (Aldo-keto reduetase family 1 member C3 inhibitors) for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • EP4 inhibitors prostaglandin E2 receptor 4 inhibitors
  • P2X3 inhibitors P2X purinoceptor 3
  • PTGES inhibitors prostaglandin E synthase inhibitors
  • AKR1C3 inhibitors Aldo-keto reduetase family 1 member C3 inhibitors
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. To this
  • Purpose they can be applied in a suitable manner, such as oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, via the ear or as an implant or stent.
  • a suitable manner such as oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, via the ear or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • working forms which release the compounds according to the invention rapidly and / or modified and which contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form such as e.g. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (e.g. Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • suitable as application forms i.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures) lipophilic suspensions
  • ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non- contain toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • parenteral application amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to achieve effective results.
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg kg body weight.
  • 6-chloro-5-nitro-1H-indazole (CAS 101420-98-8) can be converted to intermediate 1 as part of an alkylation reaction or Mitsunobu reaction.
  • Suitable for the alkylation reaction are reactions with optionally substituted alkyl chlorides, alkyl bromides, alkyl iodides or alkyl 4-methylbenzenesulfonates.
  • the AI ky Dialogen ide or Alky 1-4-methyl enyl sulfonates used are commercially available or can be prepared analogously to literaturb known ways (for the preparation of alkyl-4-methylbenzenesulfonates is, for example, the reaction of a corresponding Aikoholes with 4-methylbenzenesulfonyl chloride in the presence of triethylamine or pyridine, see, for example, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006, 14, 12, 4277-4244).
  • an alkali metal iodide such as potassium iodide or sodium iodide may be added.
  • Alkyl halides may also be used in some cases, N-cyclohexyl-N-methylcyclohexanamin.
  • Suitable solvents are, for example, 1-methylpyrrolidin-2-one, DMF, DMSO or THF.
  • the alkyl halides or alkyl 4-methylbenzenesulfonates used may have functional groups previously optionally protected with a protecting group (see also PGM Wuts, TW Greene, Greene's Protective Croups in Organic Synthesis, Fourth Edition, ISBN: 9780471697541).
  • alkyl halides or alkyl-4-methylbenzenesulfonates which have one or more hydroxyl groups
  • these hydroxy groups may optionally be protected by a terf-butyl (dimethyl) sily 1 group or a similar silicon-containing protective group familiar to the person skilled in the art
  • the hydroxy groups can also be present protected with the Tetrahyil ro-2 H -pyran (THP) group or with the acetyl or benzoyl group.
  • THP Tetrahyil ro-2 H -pyran
  • the protecting groups used can then be cleaved subsequently to the synthesis of Intermediate 1 or Intermediate 2, but also after the synthesis of (I) -a.
  • a tert-butyl (dimethylsilyl) group is used as protective group, this can be cleaved off using tetrabutylammonium fluoride in a solvent such as THF.
  • a THP protecting group can be cleaved using 4-methylbenzenesulfonic acid (optionally as a monohydrate).
  • Acetyl groups or benzoyl groups can be cleaved off by treatment with aqueous sodium hydroxide solution.
  • alkyl halides or alkyl 4-methylbenzenesulfonates used may contain functional groups which may be converted to alternative functional groups by reactions known to those skilled in the art. Examples are oxidation or reduction reactions or saponification reactions of alkyl carboxylic esters called (compare, for example, Science of Synthesis, Georg Thieme Verlag).
  • 6-chloro-n-nitro-1H-inda / oi can be converted to intermediate 1 in a Mitsunobu reaction (see, for example, KCK Swamy et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651) with optionally substituted alkyl alcohols be implemented.
  • Various phosphines such as triphenylphosphine, tributylphosphine or 1,2-diphenylphosphinoethane in combination with diisopropyl azodicarboxylate (CAS 2446-83-5) or other diazene derivatives mentioned in the literature (KCK Swamy et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651) can be used.
  • Intermediate 1 can be converted by a reduction of the nitro group to intermediate 2.
  • iron and ammonium chloride in water and ethanol (see, for example, also Journal of the Chemical Society, 1955, 241-22419).
  • an amide synthesis can be used.
  • Various coupling reagents known in the literature can be used (Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Vol.3 - Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Andrew B. Hughes, Wiiey, Chapter 12 - Peptide-Coupling Reagents, 407- 442; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606).
  • H -imidazole-1-yl-methanone can be used as coupling reagents, wherein in each case to the reaction mixture, a base such as triethylamine or N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine is added. Preference is given to the use of HATU and -E thy 1- -i-propyl-1-propan-2-amine in DM.
  • a further subset (I) -b of the compounds of the formula (I) according to the invention can be obtained as indicated in synthesis scheme 2.
  • 6-chloro-1 I-indazole-5-amine (CAS 221681 -75-0) is reacted with a carboxylic acid.
  • the methods described in Synthesis Scheme 1 for amide synthesis into consideration. Preference is given to the use of 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and triethylamine in THF.
  • Intermediate 3 is obtained, which is then reacted analogously to Synthetic Scheme 1 with an alkyl halide to give (I) -b.
  • the Mitsunobu reaction is preferred for the preparation of the intermediates 4 from 5-nitro-1H-indazol-6-ol (cf. synthesis scheme 1). Particularly preferred is the use of triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate in THF.
  • a further subset (I) -d of the compounds of the formula (I) according to the invention can be obtained as indicated in synthesis scheme 4.
  • Intermediate 4 is converted into intermediate 7 as described in Synthetic Scheme 1 as part of an alkylation reaction.
  • the reduction of the nitro group (see synthesis scheme 4) leads to intermediate 8, which is then replaced by a
  • Intermediate 8 can be prepared starting from Intermediate 5 by alternative means.
  • Intermediate 5 is first protected with the tert-butoxycarbonyl group (cf. WO2015091426), then the alkylation is carried out as described in Synthetic Scheme 1 and the deprotection in the presence of trifluoroacetic acid in dichloromethane.
  • R and R 4 have the definitions given in the general formula (I).
  • the substituent R 4 can also be introduced according to synthesis scheme 6 starting from the intermediates 1 1, 12 and 13 by an alkylation reaction with alkyl halides or alkyl 4-methylbenzenesulfonates, whereby intermediate 6, a subset (I) -e of the compounds of the formula ( I) and Intermediate 10 can be obtained.
  • the use of the alkylation reaction with alkyl bromides and potassium carbonate in DMF is preferred.
  • the alkyl halides used may optionally have functional groups which, after the alkylation reaction, can be converted into other functional groups by transformations known to those skilled in the art.
  • saturated saline means a saturated aqueous sodium chloride solution
  • ACD / LABS batch version 12.01.
  • the compounds according to the invention and their precursors and / or intermediates were purified by the following exemplary preparative HPLC methods:
  • Method PI System: Waters autopurification system: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, E LSD 2424. SQD; Column: XBrigde C18 5 ⁇ 100x30 mm; Eluent: A: water + 0.1% Vol. Formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8 min 10-100% B, 8-10 min 100% B; Flow: 50 mL / min; Temperature: room temperature; Solution: Max. 250 mg / max. 2.5 ml. DM SO or DMF; Injection: 1 x 2.5 mL; Detection: DAD scan range 210-400 nm; MS ESI +, ESI-, scan ranges 160 - 1000 m / z.
  • Method P2 System: Waters autopurification system: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, EL SD 2424, SQD 3100; Column: XBrigde C18 5 ⁇ 100x30 mm; Eluent: A: water +
  • Method P3 System: Labomatic, Pump: HD-5000, Fraction Collector: LABOCOL Vario-4000, UV detector: Knauer UVD 2. IS; Column: XBrigde C18 5 ⁇ 100x30 mm; Eluent A: water + 0.2% vol. Ammonia (25%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1 min 15% B, 1-6.3 min 15-55% B, 6.3-6.4 min 55-100%) B, 6.4-7.4 min 100% o B; Flow: 60 mL / min; Temperature: room temperature; Solution: Max. 250 mg / 2 ml. DM SO; Injection: 2 x 2mL; Detection: UV 218 nm; Software: SC PA PrepConS.
  • Method P4 System: Labomatic, Pump: HD-5000, Fraction Collector: LABOCOL Vario-4000, UV detector: Knauer UVD 2.1 S; Column: Chromatorex RP C18 ⁇ 125x30 mm, eluent: A: water + 0.1% by volume of formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 - 15 min 65 - 100% B; Flow: 60 mL / min; Temperature: room temperature; Solution: Max. 250 mg / 2ml. DMSO; Injection: 2 x 2mL; Detection: UV 254 nm; Software: SC PA PrepConS.
  • Method P5 System: Sepiatec: Prep SFC100, Column: Chiralpak IA 5 ⁇ 250x20 mm; Eluent A: carbon dioxide, eluent B: ethanol; Gradient: isocratic 20% o B; Flow: 80 mL / min; Temperature: 40 ° C; Solution: Max. 250 mg / 2m L DMSO; Injection: 5 x 0.4 ml. Detection: UV 254 nm.
  • Method P6 System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DI A, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; Column: Chiralcel OJ-H 5 ⁇ 250x20 mm; Eluent A: hexane, eluent B: ethanol; Gradient: isocratic 30% B; Flow: 25 mL / min; Temperature: 25 ° C; Solution: 187 mg / 8 mL ethanol / methanol; Injection: 8 x 1.0 mL Detection: UV 280 nm.
  • Method P7 System: Labomatic, Pump: HD-5000, Fraction Collector: LABOCOL Vario-4000, UV detector: Knauer UVD 2. IS; Column: XBrigde C18 5 ⁇ 100x30 mm; Eluent A: water + 0.1% by volume of formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-3min: 65%> B isocratic, 3-13min: 65-100% o B; Flow: 60ml / min; Temperature: room temperature; Solution: Max. 250 mg / 2ml. DMSO: Injection: 2 x 2mL; Detection: UV 254 nm.
  • Method P8 System: Agilenl: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; Column: Chiralpak IF ⁇ 250x20 mm; Eluent A: ethanol, eluent B: methanol; Gradient: isocratic 50% B; Flow: 25 mL / min; Temperature: 25 ° C; Solution: 600 mg / 7 l. N, N-dimethylformamide; Injection: 10 x 0.7 mL Detection: UV 254 nm.
  • the reaction mixture was stirred for 16 h at 25 ° C.
  • the reaction mixture was concentrated and the residue partitioned between water and ethyl acetate. It was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated.
  • the residue was purified by flash chromatography (Biotage SNAP cartridge (340 g, KP-Sil), eluent: H exan-ethyl lac etate).
  • the combined product fractions were concentrated, slurried with water and stirred vigorously for 20 minutes. It was sucked off and washed with water and diethyl ether. 8.56 g of the title compound were obtained.
  • the combined organic phases were washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, filtered (water-repellent filter) and concentrated.
  • the aqueous solution was added again with saturated sodium bicarbonate solution (pH ⁇ 9) and extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered (water-repellent filter) and concentrated.
  • the aqueous phase was added with sodium chloride and ethyl acetate and allowed to stir for 30 minutes. The phases were separated and the aqueous phase was extracted twice more with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were filtered (water-repellent filter) and concentrated. 199 mg of the title compound were obtained.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a filter which stood out, and concentrated.
  • the residue was purified by flash chromatography (Biotage Interchim 15 ⁇ cartridge (80 g, KP-Sil), eluent: hexane-ethyl acetate).
  • the combined product fractions were concentrated and dried. 610 mg of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, the phases were separated and filtered through a water-repellent filter.
  • the residue was taken up in dichloromethane and adsorbed on Isolute under concentration.
  • the residue was purified by flash chromatography (Biotage SNAP cartridge (100 g, KP-Sil), eluent: hexane-ethyl acetate).
  • the combined product fractions were concentrated and dried. 790 mg of the title compound were obtained.
  • Reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The phases were separated. The organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, filtered through a washable filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The product fractions were lyophilized. 50 mg of the title compound were obtained.
  • the organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated.
  • the residue was purified by p reparative H LC by the method P4.
  • the product fractions were lyophilized.
  • the lyophilizate was again purified by preparative H PLC by method P2 (column: YMC Triart C18 5 ⁇ 100x30 mm, gradient: 0-0.5 min 25 mL / min to 70 mL / min 52% B; 0.5-5.5 min 52-61% B Flow: 70 mL / min).
  • the product fractions were lyophilized. 14 mg of the title compound were obtained.
  • the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The phases were separated. The organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The product fractions were lyophilized. 45 mg of the title compound were obtained.
  • the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases were filtered through a water-repellent filter and concentrated.
  • the residue was treated with diethyl ether, allowed to stir for 10 minutes, filtered again, washed with diethyl ether and dried in vacuo.
  • the residue was purified by preparative H lC cleaned. The product-containing fractions were freeze-dried. 49 mg of the title compound were obtained.

Abstract

The invention relates to novel substituted indazoles, to methods for the production of same, to the use of same alone or in combinations to treat and/or prevent diseases, and to the use of same to produce drugs for treating and/or preventing diseases, in particular for treating and/or preventing endometriosis and endometriosis-associated pain and other symptoms associated with endometriosis such as dysmenorrhea, dyspareunia, dysuria, and dyschezia, lymphomas, rheumatoid arthritis, spondyloarthritides (in particular psoriatic spondyloarthritis and Bekhterev's disease), lupus erythematosus, multiple sclerosis, macular degeneration, COPD, gout, fatty liver diseases, insulin resistance, tumor diseases, and psoriasis.

Description

Neue substituierte Indazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln  Novel substituted indazoles, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use for the preparation of medicaments
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Indazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenstufen zur Verwendung bei der Herstellung der neuen Verbindungen, die Verwendung der neuen substituierten Indazole zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von proliferativen Erkrankungen, von Autoimmunerkrankungen, von metabolischen und von inflammatorischen Erkrankungen wie z.B. Rheumatoider Arthritis, Spondyloarthritiden (insbesondere Spondylarthritis psoriatica und Morbus Bechterew), chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (englisch chronic obstructive pulmonary disease, Abkürzung: COPD), Multipler Sklerose, Systemischem Lupus Erythematodes, Gicht, des metabolischen Syndroms, Fettleberhepatitis, Insulinresistenz, Endometriose und entzündungsinduziertem oder chronischem Schmerz sowie von Lymphomen. Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Indazole der allgemeinen Formel (I), die die Interleukin-1 Receptor- Associated Kinase 4 (IRAK4) hemmen. The present application relates to novel substituted indazoles, processes for their preparation, intermediates for use in the preparation of the novel compounds, the use of the novel substituted indazoles for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of proliferative diseases, of autoimmune diseases, of metabolic and of inflammatory diseases such as Rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially psoriatic spondylarthritis and ankylosing spondylitis), chronic obstructive pulmonary disease (abbreviation: COPD), multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, gout, metabolic syndrome, fatty liver hepatitis, insulin resistance, endometriosis and inflammation-induced or chronic Pain as well as lymphoma. The present invention relates to novel substituted indazoles of general formula (I) which inhibit interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4).
Humanes IRAK4 (Interleukin-1 receptor-associated kinase 4) spielt eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung des Immunsystems. Deshalb ist diese Kinase ein wichtiges therapeutisches Zielmolekül für die Entwicklung von entzündungshemmenden Substanzen. I RAK.4 wird von einer Vielzahl von Zellen exprimiert und vermittelt die Signaltransduktion von Toll-like Rezeptoren (TLR), außer TLR3, sowie Rezeptoren der Interleukin (IL)- l ß Familie, bestehend aus dem I L- ! R (Rezeptor), i L- ! NR, IL-33R und IL-36R (Janeway und Medzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002; Dinarello. Annu. Rev. Immunol., 2009; Flannery and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010). Weder I RAK.4 Knockout Mäuse noch humane Zellen von Patienten, denen I RAK4 fehlt, reagieren auf die Stimulation von TLRs (außer TLR3) und der IL-l ß Familie (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002; Davidson, Currie, et al., The Journal of Immunology, 2006; Ku, von Bemuth, et al., JEM, 2007; Kim, Staschke, et al., JEM, 2007).  Human IRAK4 (interleukin-1 receptor-associated kinase 4) plays a key role in activating the immune system. Therefore, this kinase is an important therapeutic target molecule for the development of anti-inflammatory substances. I RAK.4 is expressed by a variety of cells and mediates the signal transduction of Toll-like receptors (TLR), except TLR3, as well as receptors of the interleukin (IL) - l ß family, consisting of the I L-! R (receptor), i L-! NR, IL-33R, and IL-36R (Janeway and Medzhitov, Annu., Rev. Immunol., 2002; Dinarello, Annu., Rev. Immunol., 2009; Flannery and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010). Neither I RAK.4 knockout mice nor human cells from patients lacking I RAK4 respond to the stimulation of TLRs (except TLR3) and the IL-1β family (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002, Davidson, Vol. Currie, et al., The Journal of Immunology, 2006; Ku, by Bemuth, et al., JEM, 2007; Kim, Staschke, et al., JEM, 2007).
Die Bindung der TLR Liganden bzw. der Liganden der IL-l ß Familie an den jeweiligen Rezeptor fuhrt zur Rekrutierung und Bindung von MyD88 [Myeloid differentiation primary response gene (88)] an den Rezeptor. Infolgedessen tritt MyD88 mit I RAK4 in Interaktion und es kommt zur Bildung eines aktiven Komplexes, welcher mit den Kinasen I RAK ! oder I RAK2 interagiert und diese aktiviert (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004; Precious et al., .1. Bio!. Chem., 2009). Infolgedessen wird der NF (nuclear factoD- Β Signal weg und der MAPK (Mitogen-activated protein kinase) Si nalweg aktiviert (Wang, Deng, et al., Nature, 2001). Die Aktivierung des F -K B Signalweges als auch des MAPK Signal weges führen zu Prozessen, die mit verschiedenen Immunprozessen assoziiert sind. So kommt es beispielsweise zu einer erhöhten Expression von unterschiedlichen inflammatorischen Signalmolekülen und Enzymen, wie z.B. Zytokinen, Chemokinen und COX-2 (Cyclooxygenase-2), und zu einer erhöhten mRNA Stabilität von inflammations assoziierten ('jenen wie beispielsweise COX-2, IL-6 (Interleukin-6)-, IL-8 (Holtmann, Enninga, et al., Journal of Biologicai Chemistry, 2001 ; Datta, Novotny, et al ., The Journal of Immunology, 2004). Des Weiteren können diese Prozesse mit der Proli eration und der Differenzierung von bestimmten Zelltypen, wie z.B. Monozyten, Makrophagen, Dendritischen Zellen, T -Zellen und B-Zellen einhergehen (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006; McGettrick and J. O'Neiil, British Journal of Haematology. 2007). The binding of the TLR ligands or the ligands of the IL-1 ß family to the respective receptor leads to the recruitment and binding of MyD88 [myeloid differentiation primary response gene (88)] to the receptor. As a result, MyD88 interacts with I RAK4, resulting in the formation of an active complex that interacts with kinases I RAK! or I RAK2 interacts and activates (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004, Precious et al., 1 Bio! Chem., 2009). As a result, the NF (nuclear factoD- Β signal pathway and the MAPK (mitogen-activated protein kinase) signal pathway is activated (Wang, Deng, et al., Nature, 2001). Activation of the F-KB pathway as well as the MAPK signal This leads, for example, to increased expression of various inflammatory signaling molecules and enzymes, such as cytokines, chemokines and COX-2 (cyclooxygenase-2), and increased mRNA stability of inflammations associated ( 'those such as COX-2, IL-6 (interleukin-6) -, IL-8 (Holtmann, Enninga, et al, Journal of Biologicai Chemistry, 2001; Datta, Novotny, et al, The.. In addition, these processes may be associated with the proliferation and differentiation of certain cell types, such as monocytes, macrophages, dendritic cells, T cells, and B cells (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006, McGettrick and J. O'Neiil, British Journal of Haematology, 2007).
Die zentrale Rolle von I RAK.4 in der Pathologie von unterschiedlichen inflammatorischen Erkrankungen konnte bereits durch den direkten Vergleich von Wildtyp (WT) Mäusen mit genetisch veränderten Tieren mit einer Kinase-inaktiven Form des I RAK.4 (IRAK4 KDKI) gezeigt werden. IRAK4 KDKI Tiere weisen ein verbessertes Krankheitsbild im Tiermodell für Multiple Sklerose. Atherosklerose, Herzinfarkt und Alzheimer auf ( Rekhter. Staschke, et al., Biochemical and Biophysical Research Communi cation, 2008; Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Staschke, Dong, et al.. The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011 ; Cameron, Tse, et al.. The Journal of Neuroscience, 2012). Des Weiteren zeigte sich, dass die Deletion von I RAK.4 im Tiermodell vor einer viral-induzierten Myokarditis infolge einer verbesserten anti-viralen Reaktion bei gleichzeitig verringerter systemischer Inflammation schützt (Valaperti, Nishii, et al., Circulation, 2013). Außerdem wurde gezeigt, dass die Expression von I RAK4 mit dem Ausmaß des Vogt-Koyanagi-Harada-Syndroms korreliert (Sun, Yang, et al., PLoS ONE, 2014). Zudem konnte die hohe Relevanz von I RAK4 für die Immunkomplex- vermittelte IFNa (Interferon-alpha) Produktion durch plasmazytoide Dendritische Zellen, ein Schiüsselprozess bei der Pathogenese des Systemischen Lupus Erythematodes (SLE), gezeigt werden (Chiang et al., The Journal of Immunology, 2010). Des Weiteren ist der Signalweg mit Fettleibigkeit (Adipositas) assoziiert (Ahmad, R.. P. Shihab. et al., Diabetology & Metabolie Syndrome, 2015) The central role of I RAK.4 in the pathology of various inflammatory diseases has already been demonstrated by the direct comparison of wild-type (WT) mice with genetically modified animals with a kinase-inactive form of I RAK.4 (IRAK4 KDKI). IRAK4 KDKI animals have an improved clinical picture in the animal model of multiple sclerosis. Atherosclerosis, myocardial infarction and Alzheimer's disease (Rekhter, Staschke, et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008; Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Staschke, Dong, et al., The Journal of Immunology, 2009 Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011, Cameron, Tse, et al., The Journal of Neuroscience, 2012). Furthermore, it has been shown that the deletion of I RAK.4 in the animal model protects against viral-induced myocarditis as a result of an improved anti-viral response with concomitant reduced systemic inflammation (Valaperti, Nishii, et al., Circulation, 2013). In addition, expression of I RAK4 has been shown to correlate with the extent of Vogt-Koyanagi-Harada syndrome (Sun, Yang, et al., PLoS ONE, 2014). In addition, the high relevance of I RAK4 for immune-complex-mediated IFNa (interferon-alpha) production by plasmacytoid dendritic cells, a key process in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE), has been demonstrated (Chiang et al., The Journal of Immunology , 2010). Furthermore, the signaling pathway is associated with obesity (Ahmad, R .. P. Shihab et al., Diabetology & Metabolism Syndrome, 2015).
Neben der essentiellen Rolle von I AK 4 bei der angeborenen Immunität gibt es auch Hinweise, dass I RAK4 die Differenzierung der sogenannten Tbl 7 T-Zellen. Komponenten der adaptiven Immunität, beeinflusst. In Abwesenheit der I RAK4 Kinaseaktivität werden weniger IL- 17 produzierende T-Zellen (Thl 7 T-Zellen ) im Vergleich zu WT Mäusen generiert. Durch die Inhibition von I RAK4 ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Atherosklerose, Diabetes mellitus Typ 1 , Rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritiden (insbesondere Spondylarthritis psoriatica und Morbus Bechterew), Lupus erythematodes, Psoriasis, Vitiligo, Riesenzellarteriitis, chronisch entzündlicher Darmerkrankung und V i ruserk rank ungen , wie z.B. H IV (Humane Immundefizienz-Virus), Hepatitis Virus möglich (Staschke, et al., The Journal of Immunology, 2009; Marquez, et al., Ann Rhe m Dis. 2014; Zambrano-Zaragoza, et al., International Journal of Inflammation, 2014; Wang, et al., Experimental and Therapeut ic Medicine, 2015; Ciccia, et al., Rheumatology. 2015). Durch die zentrale Rolle von I RA 4 in der MyD 88 - vermittelten Signalkaskade von TLRs (außer TLR3) und der IL-1 Rezeptorfamilie kann die Inhibition von I RAK4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch die genannten Rezeptoren vermittelte Erkrankungen genutzt werden. TLRs als auch Komponenten der I L- 1 Rezeptorfamiiie sind in der Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis, der Psoriasis Arthritis, Myasthenia gravis, der Vaskulitis wie beispielsweise Morbus Beheet, Granulomatose mit Poiyangiitis und Riesenzellarteriitis, Pankreatitis, des Systemischen Lupus Erythematodes, der Dermamyositis und Polymyositis, des Metabolischen Syndroms inklusive z.B. Insulinresistenz, Hypertonie, Dyslipoproteinämie und Adipositas, der Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2), der diabetischen Nephropathie, der Osteoarthritis, des Sjögren- Syndroms, und der Sepsis involviert (Yang, Tuziin, et al., .1 Immunol, 2005; Candia, Marquez et al.. The Journal of Rheumatoiogy, 2007; Scanzello, Piaas, et al. urr Opin Rheumatol, 2008; Dong, Ma-Krupa, et al ., Circ Res, 2009; Roger, Froidevaux, et al, PNAS, 2009; Devaraj, Tobias, et al., Arterioscler Thromb Vase Biol, 201 1 ; Kim, Cho, et al., Clin Rheumatol, 2010; Carrasco et al., Clinical and Experimental Rheumatoiogy, 201 1 ; Gambuzza, Licata, et al., Journal of Neuroimmunology, 2011 ; Fresno, Archives Of Physiology And Biochemistry, 201 1 ; Volin and Koch, J Interferon Cytokine Res, 201 1 ; Akash, Shen, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; Goh and Midwood, Rheumatoiogy, 2012; Dasu, Ramirez, et al., Clinical Science, 2012; Ouziel, Gustot, et al., Am J Patho, 2012; Ramirez and Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012, Okiyama et al., Arthritis Rheum, 2012; Chen et al., Arthritis Research & Therapy, 2013; Holle, Windmoiler, et al., Rheumatoiogy (Oxford), 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Sedimbi, Hagglof. et al., Cell Mol Life Sei, 2013; Caso, Costa, et al., Mediators of Inflammation, 2014; Cordiglieri, Maroida, et al., J Autoimmun, 2014; Jialal, Major, et al., J Diabetes Complications, 2014; Kaplan, Yazgan, et al., Scand J Gastroenteroi, 2014; Taiabot-Aye, et al., Cytokine, 2014; Zong, D p Ii. et al.. Ann Rheum Di, 2014; Ballak, Stienstra, et al., Cytokine, 2015; Tim per. Seelig, et al., J Diabetes Complications, 2015). Hauterkrankungen wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Kindler Syndrom, bullösen Pemphigoid, allergische Kontaktdermatitis, Alopecia areata, Acne inversa und Acne vulgaris sind mit dem IRAK4-vermittelten TLR-Signalweg bzw. der I L- 1 R Familie assoziiert (Schmidt, Mittnacht, et al., J Dermatol Sei, 1996; Hoffmann, J Investig Dermatol Symp Proc, 1999; Gilliet, Conrad, et al., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, et al, Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol. 2008; Terhorst, Kalali. et al., Am J Clin Dermatol. 2010; Viguier, Guigue, et al., Annais of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Dispenza, Wolpert, et al.. J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Gresnigt and van de Veerdonk, Seminars in Immunology, 2013; Selway, Kurczab, et al., BMC Dermatology, 2013; Sedimbi, Hagglof. et al, Cell Mol Life Sei, 2013; Wollina, Koch, et al. Indian Dermatol Online, 2013; Foster, Baliwag, et al., The Journal of Immunology, 2014). In addition to the essential role of I AK 4 in innate immunity, there is also evidence that I RAK4 differentiates the so-called Tbl 7 T cells. Components of adaptive immunity, influenced. In the absence of I RAK4 kinase activity, fewer IL-17 producing T cells (Th17 T cells) are generated compared to WT mice. By the inhibition of I RAK4 is the prophylaxis and / or treatment of atherosclerosis, diabetes mellitus type 1, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially psoriatic psoriasis and ankylosing spondylitis), lupus erythematosus, psoriasis, vitiligo, giant cell arteritis, inflammatory bowel disease and Vissuserk such as HIV (human immunodeficiency virus), hepatitis virus possible (Staschke, et al., The Journal of Immunology, 2009; Marquez, et al., Ann Rhem Dis. 2014; Zambrano-Zaragoza, et al , International Journal of Inflammation, 2014; Wang, et al., Experimental and Therapeutic Medicine, 2015; Ciccia, et al., Rheumatology, 2015). Due to the central role of I RA 4 in the MyD 88-mediated signaling cascade of TLRs (except TLR3) and the IL-1 receptor family, the inhibition of I RAK4 can be used for the prophylaxis and / or treatment of disorders mediated by said receptors. TLRs as well as components of the I L-1 receptor homia are in the pathogenesis of rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, myasthenia gravis, vasculitis such as Beheet's disease, granulomatosis with polyangiitis and giant cell arteritis, pancreatitis, systemic lupus erythematosus, dermatomy and polymyositis, of the metabolic syndrome including, for example, insulin resistance, hypertension, dyslipoproteinemia and obesity, diabetes mellitus (type 1 and type 2), diabetic nephropathy, osteoarthritis, Sjogren's syndrome, and sepsis (Yang, Tuziin, et al.,. 1 Immunol, 2005; Candia, Marquez et al., The Journal of Rheumatology, 2007, Scanzello, Piaas, et al., Opin Rheumatol, 2008; Dong, Ma-Krupa, et al., Circ Res, 2009; Roger, Froidevaux Devaraj, Tobias, et al., Arterioscler Thromb Vase Biol, 201 1; Kim, Cho, et al., Clin Rheumatol, 2010; Carrasco et al., Clinical and Experimental Rheumatology, 201 1; Gambuzza, Licata, et al., Journal of Neuroimmunology, 2011; Fresno, Archives of Physiology And Biochemistry, 201 1; Volin and Koch, J Interferon Cytokine Res, 201 1; Akash, Shen, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; Goh and Midwood, Rheumatoiogy, 2012; Dasu, Ramirez, et al., Clinical Science, 2012; Ouziel, Gustot, et al., Am J Patho, 2012; Ramirez and Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012, Okiyama et al., Arthritis Rheum, 2012; Chen et al., Arthritis Research & Therapy, 2013; Holle, Windmoiler, et al., Rheumatoiogy (Oxford), 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Sedimbi, Hagglof. et al., Cell Mol Life Sei, 2013; Caso, Costa, et al., Mediators of Inflammation, 2014; Cordiglieri, Maroida, et al., J Autoimmune, 2014; Jialal, Major, et al., J. Diabetes Complications, 2014; Kaplan, Yazgan, et al., Scand J Gastroenteroi, 2014; Taiabot-Aye, et al., Cytokines, 2014; Zong, Dp Ii. et al .. Ann Rheum Di, 2014; Ballak, Stienstra, et al., Cytokines, 2015; Tim per. Seelig, et al., J Diabetes Complications, 2015). Skin disorders such as psoriasis, atopic dermatitis, Kindler syndrome, bullous pemphigoid, allergic contact dermatitis, alopecia areata, acne inversa and acne vulgaris are associated with the IRAK4-mediated TLR signaling pathway and the I L-1 R family, respectively (Schmidt, Mittnacht, et al , J Dermatol Sei, 1996; Hoffmann, J Investig Dermatol Symp Proc, 1999; Gilliet, Conrad, et al., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, et al, Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol., 2008; Terhorst, Kalali et al., Am J Clin Dermatol., 2010; Viguier, Guigue, et al., Annais of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J. Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Dispenza, Wolpert, et al .. J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Gresnigt and van de Veerdonk, Seminars in Immunology, 2013; Selway, Kurczab, et al , BMC Dermatology, 2013, Sedimbi, Hagglof et al, Cell Mol Life Sei, 2013; Wollina, Koch, et al Dermatol Online, 2013; Foster, Baliwag, et al., The Journal of Immunology, 2014).
Auch bei pulmonalen Erkrankungen wie Lungenfibrose, obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), akutem Atemnot-Syndrom ( ARDS ). akuter Lungenschädigung (ALI), interstitieller Lungenerkrankung (ILD), Sarkoidose und pulmonaler Hypertonie zeigt sich eine Assoziation mit verschiedenen TLR-vermittelten Signalwegen. Bei der Pathogenese der pulmonalen Erkrankungen kann es sich sowohl um infektiös vermittelte als auch um nicht-infektiös vermittelte Prozesse handeln ( Ramire/ Cruz, Maldonado Bernai, et al.. Rev Alerg Mex, 2004; Jeyaseelan, ( hu, et al., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang. Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo, et al., The FASEB Journal, 201 1 ; Nadigel, Prefontaine, et al, Respiratory Research, 2011 ; Kovach and Standiford, International Immunopharmacology, 201 1 ; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang, et al., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013). TLRs als auch I L- ! R Familienmitglieder sind auch in die Pathogenese anderer inflammatorischer Erkrankungen wie Allergie, Behcet-Krankheit, Gicht, Lupus erythematodes, Adult Morbus Still-Krankheit, Perikarditis und chronisch entzündliche Darmerkrankungen, wie Kolitis ulcerosa und Morbus Crohn, Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Reaktion involviert, so dass die Inhibition von I RAK.4 hier ein geeigneter prophylaktischer und/oder therapeutischer Ansatz ist (Liu-Bryan, Scott, et al., Arthritis & Rheumatism, 2005; Piggott, Eisenbarth, et al., J Clin Inves, 2005; Christensen, Shupe, et al., Immunity, 2006; Cario, Infiammatory Bowel Diseases, 2010; Nickerson, Christensen, et al., The Journal of Immunology, 2010; Rakoff-Nahoum, Hao, et al., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, et al.. PLoS ONE, 2007; Heimesaat, Nogai, et al.. Gut, 2010; Kobori, Yagi, et al., J Gastroenterol, 2010; Schmidt, Raghavan, et al., Nat Immunol, 2010; Shi. Mucsi, et al., Immunological Reviews, 2010; Leventhal and Schroppel, Kidney Int, 2012; Chen, Lin, et al., Arthritis Res Ther, 2013; Hao. Liu, et al., Curr Opin Gastroenterol, 2013; Kreisel and Goldstein, Transplant International, 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Waish, Carthy, et al, Cytokine & Growth Factor Reviews, 2013; Zhu, Jiang, et al, Autoimmunity, 2013; Yap and Lai, Nephrology, 2013; Vennegaard, Dyring- Andersen, et al.. Contact Dermatitis, 2014; D'Elia. Brucato, et al.. Clin Exp Rheumatoi, 2015; Jain, Thongprayoon, et al., Am .1 Cardiol., 2015; Li, Zhang, et al., Oncol Rep., 2015). Also in pulmonary diseases such as pulmonary fibrosis, obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory distress syndrome (ARDS). acute lung injury (ALI), interstitial lung disease (ILD), sarcoidosis and pulmonary hypertension are associated with different TLR-mediated signaling pathways. The pathogenesis of pulmonary diseases can be both infectiously mediated and non-infectious mediated processes (Ramire / Cruz, Maldonado Bernai, et al., Rev Alerg Mex, 2004, Jeyaseelan, (hu, et al., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo Nadal, Prefontaine, et al, Respiratory Research, 2011; Kovach and Standiford, International Immunopharmacology, 201 1; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013) TLRs as well as I L-! R family members are also more inflammatory in the pathogenesis of others Diseases such as Allergy, Behcet's Disease, Gout, Lupus Erythematosus, Adult Still's Disease, Perika rditis and chronic inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease, graft rejection and graft-versus-host reaction, so inhibition of I RAK.4 is a suitable prophylactic and / or therapeutic approach (Liu-Bryan, Scott et al., Arthritis & Rheumatism, 2005; Piggott, Eisenbarth, et al., J Clin Inves, 2005; Christensen, Shupe, et al., Immunity, 2006; Cario, Infiammatory Bowel Diseases, 2010; Nickerson, Christensen, et al., The Journal of Immunology, 2010; Rakoff-Nahoum, Hao, et al., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, et al .. PLoS ONE, 2007; Heimesaat, Nogai, et al .. Good, 2010; Kobori, Yagi, et al., J Gastroenterol, 2010; Schmidt, Raghavan, et al., Nat Immunol, 2010; Shi. Mucsi, et al., Immunological Reviews, 2010; Leventhal and Schroppel, Kidney Int, 2012; Chen, Lin, et al., Arthritis Res Ther, 2013; Hao. Liu, et al., Curr Opin Gastroenterol, 2013; Kreisel and Goldstein, Transplant International, 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Waish, Carthy, et al., Cytokines & Growth Factor Reviews, 2013; Zhu, Jiang, et al, Autoimmunity, 2013; Yap and Lai, Nephrology, 2013; Vennegaard, Dyring-Andersen, et al. Contact Dermatitis, 2014; D'Elia. Brucato, et al. Clin Exp Rheumatoi, 2015; Jain, Thongprayoon, et al., Am. 1 Cardiol., 2015; Li, Zhang, et al., Oncol Rep., 2015).
Durch TLR- und I L- 1 R Familie-vermittelte gynäkologische Erkrankungen wie Adenomyosis, Dysmenorrhoe, Dyspareunie und Endometriose, insbesondere Endometriose-assoziierte Schmerzen und andere Endometriose-assoziierte Symptome wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie, können durch den prophylaktischen und/oder therapeutischen Einsatz von I RAK.4 Inhibitoren positiv beeinflusst werden (Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Allhorn. Boing, et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Sikora. Mieiczarek-Paiacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics and Gynaecoiogy Research, 2013; Santulli, Borghese, et al.. Human Reproduction, 2013). Der prophylaktische und/oder therapeutische Einsatz von I RAK4 Inhibitoren kann außerdem Atherosklerose positiv beeinflussen (Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Ciinica Chimica Acta, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, et al., International Journal of Molecuiar Sciences, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sei, 2013). Neben den bereits aufgeführten Erkrankungen werden IRAK4 -vermittelte TLR-Prozesse in der Pathogenese von Augenerkrankungen wie retinale Ischämie, Keratitis, allergisch bedingte Konjunktivitis, Keratoconjunctivitis sicca, Makuladegeneration und Uveitis beschrieben (Kaarniranta and Salminen, J Mol Med (Berl), 2009; Sun and Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Red fern and McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 201 1 ; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo, Gao, et al., Immunol Cell Bio!. 2012; Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012; Qi, Zliao. et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014). By TLR and I L-1 R family-mediated gynecological diseases such as adenomyosis, dysmenorrhea, dyspareunia and endometriosis, especially endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, dyspareunia, dysuria and dyschezia, may be prevented by the prophylactic and / or therapeutic use of I RAK.4 inhibitors (Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Allhorn, Boing, et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Sikora, Mieiczarek-Paiacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics and Gynecology Research, 2013; Santulli, Borghese, et al., Human Reproduction , 2013). The prophylactic and / or therapeutic use of I RAK4 inhibitors may also positively affect atherosclerosis (Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Ciinica Chimica Acta, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, et al., International Journal of Molecular Sciences, 2013; Sedimbi , Hagglof, et al., Cell Mol Life Sei, 2013). In addition to the diseases already listed, IRAK4-mediated TLR processes in the pathogenesis of ocular diseases such as retinal ischemia, keratitis, allergic conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, macular degeneration and uveitis are described (Kaarniranta and Salminen, J Mol Med (Berl), 2009, Sun and Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern and McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 201 1; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012 Guo, Gao, et al., Immunol Cell Bio! 2012; Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012; Qi, Zliao et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014).
Die Inhibition von IRAK4 ist außerdem ein geeigneter therapeutischer Ansatz für fibrotische Erkrankungen, wie beispielsweise Leberfibrose, Myokarditis, primär biliäre Zirrhose, zystische Fibrose (Zhao, Zliao. et al., Scand J Gastroenterol, 2011 ; Benias, ( iopal. et al.. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012; Yang, L. and E. Seki, Front Physiol, 2012; Liu, Hu, et al., Biochim Biophys Acta., 2015). Inhibition of IRAK4 is also a suitable therapeutic approach for fibrotic diseases such as liver fibrosis, myocarditis, primary biliary cirrhosis, cystic fibrosis (Zhao, Zliao et al., Scand J Gastroenterol, 2011, Benias, ( iopal., Et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012; Yang, L. and E. Seki, Front Physiol, 2012; Liu, Hu, et al., Biochim Biophys Acta., 2015).
Durch die Schlüsselstellung, die I R K.4 in TLR- und I L- 1 R Familie- vermittelten Erkrankungen hat, können chronische Lebererkrankungen wie beispielsweise Fettleberhepatitis und insbesondere nichtaikoholischen Fettlebererkrankungen (NAFLD - non-alcoholic fatty Ii vor disease) und/oder nichtalkoholischer Fettleberhepatitis (NASH - non-alcoholic steatohepatitis), alkoholtoxische Hepatitis (ASH - alkoholische Steatohepatitis) präventiv und/oder therapeutisch mit I RAK 4 Inhibitoren behandelt werden (Nozaki, Saibara, et al., Alcohol Clin Exp Res, 2004; Csak, T., A. Velayudham, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 201 1 ; Miura, Kodama, et al., Gastroenterology, 2010; Kamari, Shaish, et al.. J Hepatol, 2011 ; Ye, Li, et al., Gut, 2012; Roh, Seki, J Gastroenterol Hepatol, 2013; Ceccareili, S., V. Nobili, et al, World J Gastroenterol, 2014; Miura, Ohn ishi. World J Gastroenterol, 2014; Stojsavljevic, Palcic, et al., World J Gastroenterol, 2014). The key position that IR K.4 has in TLR and I L-1 R family-mediated diseases can be chronic liver diseases such as fatty liver hepatitis and especially non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and / or nonalcoholic fatty liver hepatitis (NASH - non-alcoholic steatohepatitis), alcoholic hepatitis (ASH - alcoholic steatohepatitis) can be treated preventively and / or therapeutically with I RAK 4 inhibitors (Nozaki, Saibara, et al., Alcohol Clin Exp Res, 2004, Csak, T., A. Velayudham, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 201 1; Miura, Kodama, et al., Gastroenterology, 2010; Kamari, Shaish, et al., J Hepatol, 2011; Ye, Li, et al. , Good, 2012; Roh, Seki, J Gastroenterol Hepatol, 2013; Ceccareili, S., V. Nobili, et al, World J Gastroenterol, 2014; Miura, Ohn ishi. World J Gastroenterol, 2014; Stojsavljevic, Palcic, et al , World J Gastroenterol, 2014).
Aufgrund der zentralen Rolle von I RAK.4 in TLR-vermittelten Prozessen ist durch die Inhibition von I RAK4 auch die Behandlung /und/oder Prävention von kardiovaskulären und neurologischen Erkrankungen wie z.B. myokardialem Rep er fusions s chaden, Myokardinfarkt, Hypertonie, Bluthochdruck (Oyama, Blais, et al., Circulation, 2004; Timmers, Siuijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang and Hu, Med Sei Monit, 2011 ; Bijani. International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al.. Clin Sei (Lond), 2012; Christia and Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013; Thompson and Webb, Clin Sei (Lond), 2013; Hernan/. Martinez-Revelles, et al., British Journal of Pharmacology, 2015; Frangogiannis, urr Opin Cardiol, 2015; Bomfim, Echem, et al., Life Sciences, 2015) sowie Alzheimer, Schiaganfail, Hirnschlag, Schädel-Hirn-Trauma, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Parkinson möglich (Brough, Tyrrell, et al., Trends in Pharmacological Sciences, 201 1 ; Carty and Bowie, Biochemicai Pharmacology, 2011 ; Denes, Kitazawa, Cheng, et al., The Journal of Immunology, 201 1 ; Lim, Kou. et al., The American Journal of Pathology, 201 1 ; Beraud and Maguire-Zeiss, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; Denes, Wilkinson, et al., Disease Models & Mechanisms, 2013; Noelker, Morel, et al., Sei. Rep., 2013; Wang, Wang, et al., Stroke, 2013; Xiang, Chao, et al., Rev Neurosci, 2015; Lee, Lee, et al., J Neuroinflammation, 2015). Due to the central role of I RAK.4 in TLR-mediated processes, the inhibition of I RAK4 also leads to the treatment / and / or prevention of cardiovascular and neurological diseases such as myocardial reperfusion, myocardial infarction, hypertension, hypertension (Oyama , Blais, et al., Circulation, 2004; Timmers, Siuijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang and Hu, Med Sei Monit, 2011; Bijani International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al Clin Sei (Lond), 2012, Christia and Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013, Thompson and Webb, Clin Sei (London), 2013; Hernan / Martinez-Revelles, et al., British Journal of Pharmacology, 2015; Frangogiannis, Opin Cardiol, 2015; Bomfim, Echem, et al., Life Sciences, 2015) as well as Alzheimer's, Schiaganfail, stroke, craniocerebral trauma, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and Parkinson's (Brough, Tyrrell, et al., Trends in Pharmacological Sciences, 201 1; Carty a Bowie, Biochemical Pharmacology, 2011; Denes, Kitazawa, Cheng, et al., The Journal of Immunology, 201 1; Lim, Kou. et al., The American Journal of Pathology, 201 1; Beraud and Maguire-Zeiss, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; Denes, Wilkinson, et al., Disease Models & Mechanisms, 2013; Noelker, Morel, et al., Sei. Rep., 2013; Wang, Wang, et al., Stroke, 2013; Xiang, Chao, et al., Rev Neurosci, 2015; Lee, Lee, et al., J Neuroinflammation, 2015).
Aufgrund der Invoivierung von TLR-vermittelten Signalen und I L- 1 Rezeptorfamilie- vermittelten Signalen über I RAK 4 bei Juckreiz und Schmerz inklusive akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz ist von einer therapeutischen Wirkung in den genannten Indikationen durch die Inhibierung von IRAK4 auszugehen. Für Schmerz seien beispielhaft Hyperalgesie, Allodynie, prämenstrueller Schmerz, Endometriose-assoziierter Schmerz, postoperativer Schmerz, interstitielle Zystitis, CRPS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Prostatitis, Schmerz verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsinduzierter Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen, Chemotherapie-assoziierter Schmerz, H IV behandlungs-induzierte Neuropathie, Verbrennungs-induzierter Schmerz und chronischer Schmerz zu nennen (Wolf, Livshits, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 2008; Kim, Lee, et al., Toii-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; del Roy, Apkarian, et al., Annais of the New York Academy of Sciences, 2012; Guerrero, Cunha, et al., European Journal of Pharmacology, 2012; Kwok, Hutchinson, et al., PLoS ONE, 2012; Nicotra, Loram, et al., Experimental Neurology, 2012; Chopra and Cooper, J Neuroimmune Pharmacol, 2013; David, Ratnayake. et al., Neurobiology of Disease, 2013; Han, Zhao, et al., Neuroscience, 2013; Liu and Ji, Pflugers Aren., 2013; Stokes, ("'heutig, et al., Journal of Neuroinflammation, 2013; Zhao, Zhang, et al., Neuroscience, 2013; Liu, Zhang, et al., Cell Research, 2014; Park, Stokes, et al., Cancer Chemother Pharmacol, 2014; Van der Watt, Wilkinson, et al, BMC Infect Dis. 2014; Won, K. A., M. J. Kim, et al.. .1 Pain. 2014; Min, Ahmad, et al., Photochem Photobiol., 2015; Schrepf, Bradley, et al., Brain Behav Immun, 2015; Wong, I J. D. Done, et al.. Prostate, 2015). Due to the invivoization of TLR-mediated signals and I L-1 receptor family-mediated signals via I RAK 4 for itching and pain, including acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain, a therapeutic effect in the indicated indications due to the inhibition of IRAK4 can be assumed. Examples of pain include hyperalgesia, allodynia, premenstrual pain, endometriosis-associated pain, postoperative pain, interstitial cystitis, CRPS (complex regional pain syndrome), trigeminal neuralgia, prostatitis, spinal cord injury, inflammation-induced pain, low back pain, cancer pain, chemotherapy-associated pain, H IV treatment-induced neuropathy, burn-induced pain, and chronic pain (Wolf, Livshits, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 2008; Kim, Lee, et al., Toii-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; Roy, Apkarian, et al., Annais of the New York Academy of Sciences, 2012; Guerrero, Cunha, et al., European Journal of Pharmacology, 2012; Kwok, Hutchinson, et al., PLoS ONE , Nicotra, Loram, et al., Experimental Neurology, 2012; Chopra and Cooper, J Neuroimmune Pharmacol, 2013; David, Ratnayake, et al., Neurobiology of Disease, 2013; Zhao, et al., Neuroscience, 2013; Liu and Ji, Pfluger's Aren., 2013; Stokes, ( "' heuteig, et al., Journal of Neuroinflammation, 2013; Zhao, Zhang, et al., Neuroscience, 2013; Liu, Zhang, et al., Cell Research, 2014; Park, Stokes, et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2014; Van der Watt, Wilkinson, et al., BMC Infect Dis. 2014; Won, KA, MJ Kim, et al .. 1 Pain. 2014; Min, Ahmad, et al., Photochem Photobiol. 2015; Schrepf, Bradley, et al., Brain Behav Immun, 2015; Wong, I JD Done, et al., Prostate, 2015).
Dies gilt auch für einige onkologische Erkrankungen. Bestimmte Lymphome, wie beispielsweise ABC-DLBCL (Aktivierte B Zellen-Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom), Mantelzelllymphon und Morbus Waldenström als auch chronisch lymphatische Leukämie, Melanoma, Panltreastumor und Leberzellkarzinom sind durch Mutationen in MyD88 oder Veränderungen in der MyD88- Aktivität charakterisiert, die durch einen IRAK4 Inhibitor behandelt werden können (Ngo, Young. et al., Nature, 2011 ; Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011 ; Ochi, Nguyen, et al., J Exp Med, 2012; Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, et al.. Clinical Cancer Research, 2013). Des Weiteren spielt MyD88 eine wichtige Rolle in Ras-abhängigen Tumoren, so dass I RAK.4 Inhibitoren auch zu deren Behandlung geeignet sind (Kfoury, A., K. L. Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013). Es ist außerdem von einer therapeutischen Wirkung bei Brustkrebs, Ovarialkar/inom. Kolorektales Karzinom, Kopf-Hals-Karzinom, Lungenkrebs, Prostatakrebs durch die I nhibierung von I RAK 4 auszugehen, da die genannten Indikationen mit dem Signalweg assoziiert sind (Szczepanski, Czystowska, et al., Cancer Res, 2009; Zhang, He, et al, Mol Bio! Rep. 2009; Wang. Qian. et al., Br J Cancer Kim, 2010; Jo, et al., World .1 Surg Oncol, 2012; Zhao. Zhang. et al; Front Immunol, 2014; Chen, Zhao, et al.. Int J Clin Exp Pathol. 2015). Inflammatorische Erkrankungen wie CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome), inklusive FCAS (familiäre Kälteurtikaria), MWS (Mückle- Wells-Syndrom), NOMID- (neonatal- onset multisystem inflammatory disease) und CONCA- (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular) Syndrom; FMF (familiäres Mittelmeerfieber), HIDS (Hyper-IgD-Syndrom), TRA S (Tumomekrosefaktor-Rezeptor 1 -assoziiertes periodisches Syndrom), juvenile idiopathische Arthritis, Adult Morbus Still-k. rankheit, Morbus Adamantiades-Behcet, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Kerato conj unctivitis sicca, PAPA-Syndrom (Pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne), Schnitzler Syndrom und Sjögren Syndrom werden durch die Blockierung des IL-i Signalweges behandelt, so dass auch hier ein IRAK4 Inhibitor zur Behandlung der genannten Krankheiten geeignet ist (Narayanan, Corrales, et al., Cornea, 2008; Brenner, Ruzicka, et al., British Journal of Dermatology, 2009; Henderson and Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello, European Journal of Immunology, 2011 ; Gul, Tu al- Tutkun, et al., Ann R cum Dis, 2012; Pettersson, Annais of MedicinePetterson, 2012; Ruperto, Brunner, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Nordström, Knight, et al., The Journal of Rheumatology, 2012; Vijmasi, dien, et al., Mol Vis, 2013; Yamada, Arakaki. et al., Opinion on Therapeutic Targets, 2013; de Koning, Clin Transl Allergy, 2014). Der Ligand des IL-33R, i L -33, ist insbesondere in der Pathogenese von akutem Nierenversagen involviert, so dass die Inhibition von IRAK4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung ein geeigneter Therapieansatz ist (Akcay, Nguyen, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2011). Komponenten der I L- ! Rezeptorfamilie sind mit Myokardinfarkt, unterschiedlichen pulmonalen Erkrankungen wie Asthma, COPD, idiopathischer interstitieller Pneumonie, allergische Rhinitis, Lungenfibrose und akutem Atemnot-Syndrom (ARDS) assoziiert, so dass eine prophylaktische und/oder therapeutische Wirkung in den genannten Indikationen durch die Inhibierung von I RAK.4 zu erwarten ist (Kang, Homer, et al., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, et al., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, et al., The Journal of Immunology, 2009; Abbate, Kontos, et al., The American Journal of Cardiology. 2010; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauweis, Bracke, et al., European Respiratory Journal, 201 1 ; Haenuki, Matsushita, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012; Yin, Li, et al., Clinical & Experi mental Immunology, 2012; Abbate, Van Tasseil, et al., The American Journal of Cardiology, 2013; Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Bunting, Shadie, et al., Bi Med Research International, 2013; Byers, Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Kawayama, Okamoto, et al., J Interferon Cytokine Res, 2013; Martinez- Gonzälez, Roca, et al., American Journal of R espiratory Cell and Molecular Bioiogy, 2013; Nakanishi, Yamaguchi, et al., PLoS ONE, 2013; Qiu, Li, et al., Immunology, 2013; Li, Guabiraba, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2014; Saluja, Ketelaar, et al.. Molecular Immunology, 2014; Lugrin. Parapanov. et al., The Journal of Immunology, 2015). This also applies to some oncological diseases. Certain lymphomas, such as ABC-DLBCL (activated B cell diffuse large B-cell lymphoma), mantle cell lymphoma and Waldenström's disease, as well as chronic lymphocytic leukemia, melanoma, pantral tumor and hepatocellular carcinoma are characterized by mutations in MyD88 or changes in MyD88 activity , which can be treated by an IRAK4 inhibitor (Ngo, Young, et al., Nature, 2011; Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011; Ochi, Nguyen, et al., J Exp Med, 2012; Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, et al. Clinical Cancer Research, 2013). Furthermore, MyD88 plays an important role in Ras-dependent tumors, so that I RAK.4 inhibitors are also suitable for their treatment (Kfoury, A., KL Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013) It is also of therapeutic benefit in breast cancer, Ova rialkar / inom. Colorectal carcinoma, head and neck carcinoma, lung cancer, prostate cancer due to the inhibition of I RAK 4, as the indicated indications are associated with the signaling pathway (Szczepanski, Czystowska, et al., Cancer Res, 2009, Zhang, He, et al, Mol Bio! Rep. 2009; Wang Qian et al., Br J Cancer Kim, 2010; Jo, et al., World .1 Surg Oncol, 2012; Zhao Zhang et al; Front Immunol, 2014; Chen, Zhao, et al., Int J Clin Exp Pathol. 2015). Inflammatory diseases such as CAPS (cryopyrin-associated periodic syndromes), including FCAS (familial cold urticaria), MWS (Mückle-Wells syndrome), NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disease) and CONCA (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular) syndrome; FMF (familial Mediterranean fever), HIDS (hyper-IgD syndrome), TRA S (tumor necrosis factor receptor 1 -associated periodic syndrome), juvenile idiopathic arthritis, adult Still's disease. Adrenal gland disease, Adamantiades-Behcet's disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, kerato conjunctivitis sicca, PAPA syndrome (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne), Schnitzler syndrome and Sjögren syndrome are treated by blocking the IL-i signaling pathway, so here as well an IRAK4 inhibitor is useful in the treatment of said diseases (Narayanan, Corrales, et al., Cornea, 2008; Brenner, Ruzicka, et al., British Journal of Dermatology, 2009; Henderson and Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello , European Journal of Immunology, 2011; Gul, Tu-al-Tutkun, et al., Ann R cum Dis, 2012; Pettersson, Annais of Medicine Petterson, 2012; Ruperto, Brunner, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Nordström, Knight, et al., The Journal of Rheumatology, 2012; Vijmasi, dien, et al., Mol Vis, 2013; Yamada, Arakaki, et al., Opinion on Therapeutic Targets, 2013; de Koning, Clin Transl Allergy, 2014). The ligand of IL-33R, i L -33, is particularly involved in the pathogenesis of acute renal failure, so that inhibition of IRAK4 for prophylaxis and / or treatment is a suitable therapeutic approach (Akcay, Nguyen, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2011). Components of the I L-! Receptor family are associated with myocardial infarction, various pulmonary diseases such as asthma, COPD, idiopathic interstitial pneumonia, allergic rhinitis, pulmonary fibrosis and acute respiratory distress syndrome (ARDS), so that a prophylactic and / or therapeutic effect in the indications mentioned by the inhibition of I RAK .4 (Kang, Homer, et al., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, et al., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, et al., The Journal of Immunology, 2009; Abbate, Kontos, et al., The American Journal of Cardiology, 2010; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauweis, Bracke, et al., European Respiratory Journal, 201 1; Haenuki, Matsushita, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012; Yin, Li, et al., Clinical & Experimental Immunology, 2012; Abbate, Van Cupil, et al., The American Journal of Cardiology, 2013; Alexander Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Bunti ng, Shadie, et al., Bi Med Research International, 2013; Byers, Alexander Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Kawayama, Okamoto, et al., J Interferon Cytokine Res, 2013; Martinez-Gonzalez, Roca, et al., American Journal of R espiratory Cell and Molecular Bioiogy, 2013; Nakanishi, Yamaguchi, et al., PLoS ONE, 2013; Qiu, Li, et al., Immunology, 2013; Li, Guabiraba, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2014; Saluja, Ketelaar, et al. Molecular Immunology, 2014; Lugrin. Parapanov. et al., The Journal of Immunology, 2015).
Aus dem Stand der Technik sind eine Vielzahl von I RA K 4 Inhibitoren bekannt (siehe beispielsweise Annual Reports in Medicinal Chemistry (2014), 49, 117 - 133). substituierten Indazolstruktur. 2-substituierte Indazole werden nicht beschrieben. A large number of I RA K 4 inhibitors are known from the prior art (see, for example, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2014), 49, 117-133). substituted indazole structure. 2-substituted indazoles are not described.
In WO2013106254 und WO2011153588 werden 2,3-disubstituierte Indazolderivate offenbart. In WO2007091107 werden 2-substituierte Indazolderivate für die Behandlung der Duchenne- Muskeldystrophie beschrieben. Explizit beschrieben werden nur Indazolderivate mit einer Phenylgruppe an der 2-Position. In WO2013106254 and WO2011153588 2,3-disubstituted indazole derivatives are disclosed. WO2007091107 describes 2-substituted indazole derivatives for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Explicitly described are only Indazolderivate with a phenyl group at the 2-position.
WO2015091426 beschreibt Indazole wie Beispiel WO2015091426-64, die an der Position 2 mit einer Carboxamidseitenkette substituiert sind. WO2015091426 describes indazoles, such as example WO2015091426-64, which are substituted at position 2 by a carboxamide side chain.
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Beispiel WO2015091426-64  Example WO2015091426-64
Die unveröffentlichte Anmeldung EP 14195032.9 (Anmeldetag 26. Nov. 2014) beschreibt 2- substituierte Indazole, die an der Position 6 mit einem Alkylrest substituiert sind, wobei der Alkylrest mit einer Hydroxygruppe substituiert ist. 2-substituierte Indazole mit einem Chloratom oder einer Alkoxygruppe an Position 6 werden nicht beschrieben. The unpublished application EP 14195032.9 (filing date Nov. 26, 2014) describes 2-substituted indazoles substituted at position 6 with an alkyl radical wherein the alkyl radical is substituted with a hydroxy group. 2-substituted indazoles having a chlorine atom or an alkoxy group at position 6 are not described.
In WO2015104662 werden 2-substituierte Indazole der folgenden allgemeinen Formel offenbart:
Figure imgf000009_0002
In WO2015104662 2-substituted indazoles of the following general formula are disclosed:
Figure imgf000009_0002
in denen R2 eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe ist. Explizit beschrieben werden 2-subsitutierte Indazole mit einer Methyl, 2-Methoxyethyl und Cyclopentylgruppe an der 2-Position (Beispiele 1 , 4 und 76). Außerdem wird mit Beispiel 117 ein Indazolderivat mit einem Hydroxyethyl- Subsituenten an der 1 -Position beschrieben. Es werden jedoch keine Indazolderivate mit einem 3- Hydroxy-3-methylbutyl-Substituenten an der 1 -Position oder 2-Position beschrieben. in which R 2 is an alkyl or cycloalkyl group. Explicitly described are 2-substituted indazoles having a methyl, 2-methoxyethyl and cyclopentyl group at the 2-position (Examples 1, 4 and 76). In addition, Example 117 describes an indazole derivative having a hydroxyethyl substituent at the 1-position. However, no indazole derivatives having a 3-hydroxy-3-methylbutyl substituent at the 1-position or 2-position are described.
Indazole, die an der Position 2 eine Hydroxy-substituierte Alkylgruppe aufweisen, sind zwar generisch mit der allgemeinen Formel umfasst, werden aber in WO2015104662 nicht explizit offenbart. Zusätzlich zum oben beschriebenen Substitutionsmuster am Indazol in 1- und 2-Position, werden in der WO2015104662 Indazole mit einer Substitution an Position 6 beschrieben, für die Ri die folgende Bedeutung hat: Alkyl, Cyano, -NRaRb oder optional substituierte Gruppen ausgewählt aus Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl, wobei die Substituenten unabhängig voneinander Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Amino, Aminoalkyl, Nitro, Cyano, Haloalkyl, Haloalkoxy. -OCOCH2-0-Alkyl, -OP(0)(0-Alkyl)2 oder -C H.-OP( 0)(0-Alky! ) sind. Als Beispiele für Substituenten an der Position 6 werden in WO2015104662 für Ri Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyano, 3-Fluorpheny[ und gesättigte heterocyclische Substituenten beschrieben. Indazoles having a hydroxy-substituted alkyl group at position 2 are included generically with the general formula but are not explicitly disclosed in WO2015104662. In addition to the above-described substitution pattern on the indazole in the 1- and 2-position, WO2015104662 describes indazoles with a substitution at position 6 for which Ri has the following meaning: alkyl, cyano, -NR a R b or optionally substituted groups from cycloalkyl, aryl or heterocyclyl, where the substituents independently of one another are alkyl, Alkoxy, halogen, hydroxyl, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, nitro, cyano, haloalkyl, haloalkoxy. -OCOCH 2 -O-alkyl, -OP (0) (O-alkyl) 2 or -CH-OP (O) (O-alky!). As examples of substituents at position 6, WO2015104662 describes for Ri cyclopropyl, cyclohexyl, cyano, 3-fluorophenyl [and saturated heterocyclic substituents.
Es werden also keine Indazolderivate mit einem Alkoxyrest oder einem Chloratom an der Position 6 beschrieben. Thus, no indazole derivatives having an alkoxy radical or a chlorine atom at position 6 are described.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als Inhibitoren der Interleukin-1 Receptor Associated Kinase-4 ( I RA .4 ) wirken. The object of the present invention is to provide novel compounds which act as inhibitors of Interleukin-1 Receptor Associated Kinase-4 (I RA .4).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) The present invention relates to compounds of the general formula (I)
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Figure imgf000010_0001
worin wherein
für Chlor oder O-R4 steht; is chlorine or OR 4 ;
für Ci-Cs-Alkyl steht,  is Ci-Cs-alkyl,
welches gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit ein bis fünf Fluoratomen, ein bis drei Hydroxygruppen, Oxetanyl, which optionally together, one or more times, identically or differently, with one to five fluorine atoms, one to three hydroxyl groups, oxetanyl,
Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, einer Oxogruppe oder einer C ι -G - Alkoxygruppe substituiert sein kann, Tetrahydrofuranyl, pyranyl, an oxo group or a C ι -G - alkoxy group may be substituted,
wobei die ( -G - Alkoxygruppe  where the (-G - alkoxy group
ein- bis dreifach mit Fluor oder  one to three times with fluorine or
mit Hydroxyl oder  with hydroxyl or
mit C(=0)OH, C(=0)Me, C(=0)Et, C(=0)NH2 with C (= 0) OH, C (= 0) Me, C (= 0) Et, C (= 0) NH 2
substituiert sein kann;  may be substituted;
für eine Gruppe steht ausgewählt aus for a group is selected
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Figure imgf000011_0002
wobei R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl oder CVCVAlkyl steht, wobei G -CVAlkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen;
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
wherein R 5 is hydrogen, C3-C6-cycloalkyl or CVCV alkyl, wherein G -CV alkyl optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, each substituent can occur only once or one to five times with fluorine atoms;
R" für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, R "is hydrogen, fluorine or methyl,
steht für eine Gru e ausgewählt aus is selected for a reason
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0003
( iii) (ix)  (iii) (ix)
wobei R ' für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, Cyano, NH2, NH(G-C6-Alkyl), N(G-C6- Alkyl)2, Pyrrolidin- 1 -yl, Piperidin-l -yl, Morpholin-4-yl. 4-Methylpiperazin-l -yl oder für G-Ce-Alkyi steht, wobei CVG -Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen; where R 'is hydrogen, C 3 -C 6 -cycloalkyl, cyano, NH 2 , NH (GC 6 -alkyl), N (GC 6 -alkyl) 2, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholine 4-yl. 4-methylpiperazin-1-yl or G-Ce-Alkyi, wherein CVG alkyl may be optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, wherein each substituent may occur only once or one to five times with fluorine atoms;
R8, R9, R10 für Wasserstoff, Methyl oder Fluor stehen, R 8 , R 9 , R 10 are hydrogen, methyl or fluorine,
oder or
R3 steht für *
Figure imgf000012_0001
wobei R11 für R 3 stands for *
Figure imgf000012_0001
where R 11 is for
Cs-Cö-Cycloalkyl oder CVCVAlkyl steht, wobei G-CVAlkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen; und R12 für Wasserstoff, Fluor oder C i-G -Alkvl steht; oder Cs-Cö-cycloalkyl or CVCV alkyl, where G-C-C-alkyl may be optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, where each substituent may occur only once or one to five times with fluorine atoms; and R 12 is hydrogen, fluorine or C iG -alkvl; or
R3 steht für R 3 stands for
6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l -c] [l,4]oxazin-2-yl, 5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l,5- a]pyrazin-2-yi oder 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[l ,5-a]pyrazin-2-yl  6,7-Dihydro-4H-pyrazolo [5,1-c] [1,4] oxazin-2-yl, 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [l, 5-a] pyrazine-2 -xy or 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [l, 5-a] pyrazine-2-yl
oder für  or for
Pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-3-yl Pyrrolo [2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7- yl, Thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl, 5 - Aminopyrazolo [ 1 ,5 -a]pyrimidin-3 -yl, 2- Aminopyrrolo[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, 2-Aminopyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, 2- Aminothieno [2,3 -b]pyrazin-7 -yl;  Pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-3-yl pyrrolo [2, 1-f] [1, 2,4] triazine-7-yl, pyrrolo [1,2-b] pyridazine-7-yl, thieno [ 2,3-b] pyrazine-7-yl, 5-aminopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl, 2-aminopyrrolo [2, 1-f] [1, 2,4] triazin-7-yl , 2-aminopyrrolo [1,2-b] pyridazin-7-yl, 2-aminothieno [2,3-b] pyrazine-7-yl;
für gesättigtes 4- bis 7-gliedriges Heter ocyclyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, wobei der gesättigte Heterocyclylrest und der Cj-C -Cycloalkylrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit G-Ce-Aikyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cylclopropyl, C(=0)OH, G-C6-Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Fluor, Chlor. Cyano, Hydroxy, NH -, NHRa, N(Ra)Rb, oder für represents saturated 4- to 7-membered heterocyclyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl, where the saturated heterocyclyl radical and the C 1 -C -cycloalkyl radical may be optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with G-Ce-acyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl, C (= O) OH, GC 6 alkoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, fluorine, chlorine. Cyano, hydroxy, NH -, NHR a , N (R a ) R b , or for
Ci-Ce-Aikyl steht, wobei G-Ce-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Chlor. Cyano, Hydroxy, C( = ) XX' ; -C, - Alk yl,Ci-Ce-Aikyl, wherein G-Ce-alkyl may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with fluorine, chlorine. Cyano, hydroxy, C (=) XX ' ; -C, - Alk yl,
C(=0)OH, C(=0)NH2, C(=0)N(H)Ra, C(=0)N(Ra)Rb, SC ;-C,.-Alkyl, S(=0)2-C1-C6-Alkyl, S(=0)2NH2, Ci-Ce-Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, NH2, NU R ', N(Ra)Rb, C3-C7-Cycloalkyl, Tetrazol oder 4- bis 7-gliedrigem gesättigten Heterocyclyl, wobei C3-C7-Cycloalkyl und 4- bis 7-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden mit Fluor, C i -CVAlkyl, Hydro xy, C(=0)OH, Trifluormethyl, 2,2,2 -TrifSuorethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Methylsulfonyl, NI L, UR", N(Ra)Rb substituiert sein können; C (= O) OH, C (= O) NH 2 , C (= O) N (H) R a , C (= O) N (R a ) R b , SC; -C, -alkyl, S (= 0) 2 -C 1 -C 6 alkyl, S (= 0) 2 NH 2, Ci-Ce alkoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, NH 2, NU R ', N (R a R b , C 3 -C 7 -cycloalkyl, tetrazole or 4- to 7-membered saturated heterocyclyl, where C 3 -C 7 -cycloalkyl and 4- to 7-membered saturated heterocyclyl optionally one to four times, identically or differently with fluorine, C 1 -C 4 -alkyl, hydroxy, C (= O) OH, trifluoromethyl, 2,2,2 - TrifSuorethyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methylsulfonyl, NI L, UR ", N (R a ) R b may be substituted;
Ra für C i -C -Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht, R a is C 1 -C -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl,
worin G-Ce-Alkyl und C3-C7-Cycloalkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Hydroxy, Cyano, Cj-Ci-Alkyl, C1 -C4- Aikoxy oder C3-C7-Cycloalkyl; wherein G-Ce-alkyl and C3-C7-cycloalkyl may be optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by fluorine, hydroxyl, cyano, C 1 -C -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy or C 3 -C 7 -cycloalkyl;
Rb für Ci -C -Alkyl oder C3-C7-Cycloaikyl steht; R b is C 1 -C 12 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl;
* an einer Bindung die Verknüpfungsstelle im Molekül bezeichnet, und ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze. * denotes at a bond the point of attachment in the molecule, and their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
Die neuen I RA 4 Inhibitoren sind insbesondere zur Behandlung und zur Prävention von proliferativen, metabolischen und entzündlichen Erkrankungen geeignet, die durch ein überreagierendes Immunsystem charakterisiert sind. Besonders genannt seien hier entzündliche Hauterkrankungen, Herz-Kreislauf-Erltrankungen, Lungenerkrankungen, Augenerkrankungen, neurologische Erkrankungen, Schmerzerkrankungen und Krebserkrankungen. The novel I RA 4 inhibitors are particularly useful for the treatment and prevention of proliferative, metabolic and inflammatory diseases characterized by an overreacting immune system. Inflammatory skin diseases, cardiovascular disease, lung diseases, eye diseases, neurological diseases, pain disorders and cancers are particularly mentioned here.
Des Weiteren sind die neuen I RAK.4 Inhibitoren geeignet zur Behandlung und PräventionFurthermore, the new I RAK.4 inhibitors are suitable for treatment and prevention
• von Autoimmun-""1 und inflammatorischen Erkrankungen, insbesondere Rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Systemischer Lupus Erythematodes, Spondyloarthritiden und Gicht,• autoimmune "" 1 and inflammatory diseases, especially rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, Spondyloarthritides and gout,
• von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere Lebererkrankungen wie Fettleber sowie• Metabolic disorders, especially liver diseases such as fatty liver as well
• von gynäkologischen Erkrankungen, insbesondere von Endometriose sowie von Endometriose- assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe. Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie. • gynecological diseases, especially endometriosis, endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhea. Dyspareunia, dysuria and dyschez.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stö chiometris che Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen H rstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. When a compound in the form of a salt of the corresponding base or acid is listed in the synthesis intermediates and embodiments of the invention described below, the exact sto chiometris composition of such a salt, as it depends on the respective H and / or cleaning process was not usually obtained known. Unless specified otherwise, name and structural formula additives such as "hydrochloride", "trifluoroacetate", "sodium salt" or "xHCl", "xCF 3 COOH", "xNa + " in such salts are therefore examples not to understand stoichiometrically, but solely descriptive of the contained salt-forming components.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. The same applies mutatis mutandis to the case where synthesis intermediates or embodiments or salts thereof according to the described preparation and / or purification processes in the form of solvates, such as hydrates, were obtained, the stoichiometric composition (if defined type) is not known. Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.  Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. But also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used for example for the isolation or purification of the compounds of the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure. Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric. Maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C -Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Argin in. Lysin, Ethylendiamin und N-M ethylpip eridin .  Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine in. lysine, ethylenediamine and NM ethylpip eridine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, weiche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC -Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. Depending on their structure, the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those of atropisomers). The present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und lod, wie 211 (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 3 . 33 S. 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1 231. 1241, 1291 und 1311. Bestimmte isotopische Varianten einer erfmdungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoffverteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 311- oder 14C -Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte An ü lim ngs form der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den für die Ausführungsbeispiele angegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Mischungsverhältnissen vorliegen können. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweil zeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms. The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 211 (deuterium), 3H (tritium), 13C, 14C , 15N, 170, 180, 32P, 3. 33 p. 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1 231. 1241, 1291 and 1311. Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the investigation of the mechanism of action or the distribution of active substance in the body; Because of the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 311 or 14C isotopes are particularly suitable for this purpose. Moreover, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred inhibitor of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the instructions given for the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds. Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs may be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all mixing ratios. In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body to compounds of the invention are reacted (for example, metabolically or hydrolytically).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgenden Bedeutungen: In the context of the present invention, the substituents, unless otherwise specified, have the following meanings:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, 2-Methylpropyi, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1 -Ethylpropyl, 1- Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methyibutyl, 2,2-Dimethylpropyi, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyi, 1 -Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl genannt. Bevorzugt sind Methyl, Ethyl. n-Propyl, n-Butyl, 2-Methyibutyl, 3-Methylbutyl und 2,2-Dimethylpropyl. In the context of the invention, alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. Examples which may be mentioned are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3 Methyl-butyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyi, 1-ethylbutyl and 2-ethylbutyl. Preferred are methyl, ethyl. n-propyl, n-butyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl and 2,2-dimethylpropyl.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl genannt: Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. By way of example and preferably, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl may be mentioned:
Heterocycloalkyl, Heterocyclyl bzw. Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 3 bis 10 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO: enthält. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl. Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Mor- pholinyl. Thiomorpholinyl. Dioxidothiomorpholinyl, Dihydroindolyl und Dihydroisoindolyl. Bevorzugt sind: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. 1 bis 6 Kohlenstoffatome sind bevorzugt. Beispielhaft seien Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy. I sopropoxy. 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy, iso- Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, I -Ethylpropoxy, 1 -Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy und n-Hexoxy genannt. Besonders bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy. 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy und iso-Butoxy genannt. Heterocycloalkyl, heterocyclyl or heterocycle in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 3 to 10 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO. Examples include: azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl. Piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl. Thiomorpholinyl. Dioxothiomorpholinyl, dihydroindolyl and dihydroisoindolyl. Preference is given to azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl. In the context of the invention, alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical with the number of carbon atoms indicated in each case. From 1 to 6 carbon atoms are preferred. Examples are methoxy, ethoxy, n-propoxy. I sopropoxy. 1-methylpropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, I-ethylpropoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy and n-hexoxy. Particularly preferred is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. By way of example and preferably, methoxy, ethoxy, n-propoxy. 1-methylpropoxy, n-butoxy and iso-butoxy called.
Halouen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor und Brom. Bevorzugt ist Fluor. Hvdroxy steht im Rahmen der Erfindung für OH. Halouen is in the context of the invention for fluorine, chlorine and bromine. Preference is given to fluorine. Hvdroxy is OH within the scope of the invention.
Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. A symbol * on a bond means the point of attachment in the molecule. If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
Eine bevorzugte Ausfuhrungsform von R1 ist Chlor. A preferred embodiment of R 1 is chlorine.
Eine weitere bevorzugte Aus fuhrungs form von R! ist O-R4. Another preferred embodiment of R ! is OR 4 .
Eine bevorzugte Aus fuhrungs form für R ist C;-G,-Alkyl, welches mit einer Hydroxygruppe substituiert ist. Besonders bevorzugt ist R" ein CVCVAlkylrest. welcher mit einer Hydroxygruppe substituiert ist. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R für 3-Hydroxypropyl, 3-Hydroxybutyl, 2-Hydroxyethyl oder 3 -Hydroxy-3 -methylbutyl steht. Insbesondere der Hydroxy- 3-methylbutylrest ist bevorzugt. A preferred embodiment of R is C; -G, alkyl which is substituted with a hydroxy group. R " is particularly preferably a compound in which R is 3-hydroxypropyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxy-3-methylbutyl. 3-methylbutyl radical is preferred.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R2 ist ein C2-C6-Alkylrest, welcher mit zwei Hydroxygruppen substituiert ist. Besonders bevorzugt steht R für 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3- Dihydroxy-3 -methylbutyl oder 2,3-Dihydroxybutyl. Ganz besonders bevorzugt ist R2 2,3- Dihydroxypropyl . Another preferred embodiment of R 2 is a C 2 -C 6 alkyl radical which is substituted with two hydroxy groups. R particularly preferably represents 2,3-dihydroxypropyl, 2,3-dihydroxy-3-methylbutyl or 2,3-dihydroxybutyl. Most preferably, R 2 is 2,3-dihydroxypropyl.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R2 ist G-Cs-Alkyl, welches mit einer Oxetanylgruppe oder Tetrahydrofuranylgruppe substituiert ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R t r Oxetan-3-ylmethyl, Oxetan-2-ylmethyl, Tetrahydi furan-3- ylmethyl oder T etrahy dro furan-2 -y lmethyl steht. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R2 für Oxetan-3-y lmethyl oder Tetrahydrofuran-3 -ylmethyl steht. Another preferred embodiment of R 2 is G-Cs-alkyl which is substituted with an oxetanyl group or tetrahydrofuranyl group. Particularly preferred are compounds in which R tr is oxetan-3-ylmethyl, oxetan-2-ylmethyl, tetrahydrofuran-3-ylmethyl or tetrahydrofuran-2-ylmethyl. Very particular preference is given to compounds in which R 2 is oxetan-3-ylmethyl or tetrahydrofuran-3-ylmethyl.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R2 ist C' -C, -Alkyl, weiches mit einer C1-C3- Alkoxygruppe substituiert ist. Besonders bevorzugt ist R2 CVCVAlkyl, welches mit einer Methoxygruppe substituiert ist. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R2 f r 3- Methoxy-3 -methylbutyl, 3-Methoxypropyl oder 2-Methoxyethyl steht. Another preferred embodiment of R 2 is C ' -C, alkyl which is substituted with a C 1 -C 3 alkoxy group. More preferably, R 2 is CVCV alkyl which is substituted with a methoxy group. Very particular preference is given to compounds in which R 2 is 3-methoxy-3-methylbutyl, 3-methoxypropyl or 2-methoxyethyl.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R ist C ;- %,-Alkyl, welches mit einer 2- Hydroxyethoxygruppe substituiert ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R2 für 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl oder 3-(2-Hydroxyethoxy)propyl steht. Ganz besonders bevorzugt ist 2- (2 -Hydr oxy ethoxy) ethyl . Another preferred embodiment of R is C; -%, -alkyl which is substituted with a 2-hydroxyethoxy group. Particularly preferred are compounds in which R 2 is 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl or 3- (2-hydroxyethoxy) propyl. Very particular preference is given to 2- (2-hydroxy oxy) ethyl.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R ist C.-C( -Alkyl, welches mit OCH2(C=0)OH oder OCH2(C=0)OCH3 substituiert ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen bei denen R2 fürA further preferred embodiment of R is C.-C ( -alkyl which is substituted by OCH 2 (C =O) OH or OCH 2 (C =O) OCH 3. Particular preference is given to compounds in which R 2 represents
CH2CH2OCH2C(=0)OH oder CH2CH2OCH2C(=0)OEt steht. CH 2 CH 2 OCH 2 C (= O) OH or CH 2 CH 2 OCH 2 C (= O) OEt.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R ist 3-Oxobutyl. Bevorzugt sind außerdem Verbindungen, in denen R 4,4,4-Trifluorbutyl, 3.3.3 -Tri fl uorprop yl. 2,2,2-Trifluorethyl oder 3,3-Difluorbutyl bedeutet. Besonders bevorzugt steht R für 4,4,4- Trifluorbutyl oder 3.3.3 -Tri fluorpropy 1. Ganz besonders bevorzugt ist 4,4,4-Trifluorbutyl. Another preferred embodiment for R is 3-oxobutyl. Preference is also given to compounds in which R 4,4,4-trifluorobutyl, 3.3.3-trifluoropropyl. 2,2,2-trifluoroethyl or 3,3-difluorobutyl. Particularly preferably, R is 4,4,4-trifluorobutyl or 3.3.3-trifluoropropyl 1. Very particular preference is given to 4,4,4-trifluorobutyl.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform steht R ' f r 2-(Ci-C6-Alkyl)-l,3-thiazol-4-yl, wobei der (Ci-C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis funfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht R3 für 2-(Trifluormethyi)-l,3-thiazol-4-yi, 2-Methyl-l ,3-thiazol-4-yl, 2- Ethyl- 1 .3-ihia/ol-4-yl. 2-Propyl- ! ,3-thia/ol-4-yl. 2-Isopropyl-l ,3-thiazol-4yl oder 2-ien-Butyl- ! .3- thiazol-4-yi. In a preferred embodiment, R 'is 2- (C 1 -C 6 -alkyl) -1,3-thiazol-4-yl, where the (C 1 -C 6 -alkyl) substituent is optionally simply cyclopropyl, one to five times fluorine atoms and optionally simply substituted with a hydroxy group. R 3 particularly preferably represents 2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-4-yl, 2-methyl-1,3-thiazol-4-yl, 2-ethyl-1 .3-ihia / ol-4 yl. 2-propyl! , 3-thia / ol-4-yl. 2-Isopropyl-l, 3-thiazol-4yl or 2-ien-butyl-! 3-thiazole-4-yl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R3 für 2 -Cyclopropyl- 1 ,3-!hia/ol-4-yl. In a further preferred embodiment, R 3 is 2-cyclopropyl-1,3-hia / ol-4-yl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R3 für 4-<C ;-C -Alkyl )- l ,3-thiazol-2-yl, wobei der (C i -CÖ - Alkyl ) - Sub stituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mitIn a further preferred embodiment, R 3 is 4- <C 1 -C 4 -alkyl) -1,3-thiazol-2-yl, where the (C 1 -C 6 -alkyl) substituent is optionally simply substituted by cyclopropyl, up to five times with
Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann.Fluorine atoms and optionally substituted with a simple hydroxy group.
Besonders bevorzugt steht R ' für 4-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 4-MethyI-l ,3-thiazoi-2-yl, 4-R ' particularly preferably represents 4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-2-yl, 4-methyl-1,3-thiazol-2-yl,
Ethyl-l ,3-thiazol-2-yi, 4-lsopropyl- 1 ,3-thiazol-2-yl oder 4-tert-Butyl-l,3-thiazol-2-yl. Ganz besonders bevorzugt steht R3 für 4-(Trifluormethyl)-l ,3-thiazol-2-yl. Ethyl 1, 3-thiazol-2-yl, 4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl or 4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl. Most preferably, R 3 is 4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-2-yl.
In einer weiteren bevorzugten Aus führungs form steht R3 für 4-Cyclopropyl- 1 ,3-thia/ol-2-yl. In a further preferred embodiment, R 3 is 4-cyclopropyl-1, 3-thia / ol-2-yl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R ' für 2-(Ci-C6-ASkyl)-l ,3-oxazol-4-yl, wobei der (C i -CÖ - Alkyl) - Sub stituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht R3 für 2 - M et hy 1 - 1 .3 -o x a/o I -4 -y 1. 2-(Trifluormethyl)-l ,3-oxazol-4-yl, 2- Ethyl- 1 ,3-oxazol-4-yl, 2-(l ,l-Difluoroethyl)-l ,3-oxazol-4-yl, 2-( 2.2.2 -Tri fluoroethyl )- 1 .3-oxa/ol- 4- vi, 2-lsopropyl- 1.3-oxa/ol-4-yl, 2-tert-Butyl-l ,3-oxazol-4-yl oder 2-(Cyclopropylmethyl)-l ,3- oxazol-4-yl. Ganz besonders bevorzugt steht R3 für 2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -oxazol-4-yl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R3 für 2 -Cyclopropyl- 1
Figure imgf000018_0001
In a further preferred embodiment R 'represents 2- (Ci-C 6 -ASkyl) -l, 3-oxazol-4-yl, wherein said (C i -C Ö - alkyl) - sub stituent which is optionally monosubstituted with cyclopropyl, a - Can be substituted by five times with fluorine atoms and optionally simply with a hydroxy group. Particularly preferably, R 3 is 2 - M et hy 1 - 1 .3 -oxa / o I -4 -y 1. 2- (trifluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2-ethyl-1, 3 -oxazol-4-yl, 2- (1,1-difluoroethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,3-oxa / ol-4-vi, 2-isopropyl-1,3-oxa / ol-4-yl, 2-tert-butyl-1,3-oxazol-4-yl or 2- (cyclopropylmethyl) -1,3-oxazol-4-yl. Most preferably, R 3 is 2- (trifluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl. In a further preferred embodiment, R 3 is 2-cyclopropyl-1
Figure imgf000018_0001
In einer weiteren bevorzugten Ausfülirungsform steht R3 für 2-(CVC . -Alkyl )- l ,3-oxazol-5-yl. wobei der (G-C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht R3 für 2-Methyl- 1 ,3-oxazol-5-yl, 2-Ethyi-l ,3-oxazoi-5-yl, 2-Isopropyl- 1 ,3-oxazol-5-yi. Ganz besonders bevorzugt steht R3 für 2-Methyl- 1 ,3-oxa/ol-5-yl. In a further preferred embodiment, R 3 is 2- (C 1 -C 4 -alkyl) -1,3-oxazol-5-yl. wherein the (GC 6 alkyl) substituent may optionally be substituted with cyclopropyl, one to five times with fluorine atoms and optionally simply with a hydroxy group. Particularly preferably R 3 is 2-methyl-1, 3-oxazol-5-yl, 2-ethyl-l, 3-oxazoi-5-yl, 2-isopropyl-1, 3-oxazol-5-yi. Most preferably, R 3 is 2-methyl-1, 3-oxa / ol-5-yl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R3 für 1 -(C <-C,-Alkyl )- I l l-pyrazol-3-yl. wobei der (Ci-C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht R3 für I -( Difkionnethyl )- 1 H-pyra/ol-3-yl, 1 -Methyl- lH-pyrazol-3-yl, 1- Etliyl- 1 H-pyrazol-3 -yl, 1 -( 2,2.2-Tri fliiorethyl )- ! H -pyra/ol-3 -yl, 1 -Isopropyl- 1 H-pyra/ l-3-yl, 1 - Propyl- 1 1 l -pyrazo!-3-yl, I -tert-Butyl- 1 H-pyra/ol-3-yl, I-Isobutyl-1 H-pyrazol-3 -yl. Ganz besonders bevorzugt steht R3 für 1 -( Di lluormethyl )- 1 H-pyra/ol-3-yl. 1 -Ethyl-l H-pyrazol-3 -yl, I -Isopropyl-
Figure imgf000019_0001
In a further preferred embodiment, R 3 is 1 - (C < -C, alkyl) -1-l-pyrazol-3-yl. wherein the (Ci-C6-alkyl) substituent may optionally be substituted with cyclopropyl, one to five times with fluorine atoms and optionally simply with a hydroxy group. R 3 particularly preferably represents I - (difunctionalethyl) -1H-pyra / ol-3-yl, 1-methyl-1H-pyrazol-3-yl, 1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl, 1 - (2,2,2-Tri-fluoroethyl) -! H -pyra-ol-3-yl, 1-isopropyl-1H-pyra / l-3-yl, 1-propyl-1 l -pyrazo-3-yl, 1-tert-butyl-1H-pyra / ol-3-yl, I-isobutyl-1H-pyrazol-3-yl. Most preferably, R 3 is 1 - (di-lluoromethyl) -1 H-pyra / ol-3-yl. 1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl, 1-isopropyl
Figure imgf000019_0001
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R für 6-(Ci-C6-Alkyl)pyridin-2-yl, wobei der (C i -CÖ - Alky 1) - Sub stituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann. Besonders bevorzugt steht R3 für 6-Methylpyridin-2-yl, 6-(Difluormethyl)pyridin-2-yl, 6- (Trifluormethyl)pyridin-2 -yl, 6-Ethylpyridin-2-yl, 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl, 6- (Pentafluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(2,2,2-Trifluorethyl)pyridin-2-yl, 6-Propylpyridin-2-yl, 6- Isopropylpyridin-2-yl, 6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl, 6-tert-Butylpyridin-2-yl. Ganz besonders bevorzugt steht R3 für 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(2-Hydroxypropan-2- yl)pyridin-2-yl, 6-(Difluormethyl)pyridin-2-yl, 6-(Pentafluorethyl)pyridin-2-yl oder 6- (Trifluormethyl)pyridin-2-yl. Insbesondere bevorzugt steht R3 für 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl oder 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl. In a further preferred embodiment, R is 6- (Ci-C 6 alkyl) pyridin-2-yl, wherein said (C i -C Ö - alky 1) - sub stituent which is optionally monosubstituted with cyclopropyl, one- to five-fold with fluorine atoms and optionally simply substituted with a hydroxy group. R 3 is particularly preferably 6-methylpyridin-2-yl, 6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 6-ethylpyridin-2-yl, 6- (1, 1 -Difluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (pentafluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (2,2,2-trifluoroethyl) pyridin-2-yl, 6-propylpyridin-2-yl, 6-isopropylpyridine-2 -yl, 6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl, 6-tert-butylpyridin-2-yl. Most preferably R 3 is 6- (1, 1 -difluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl, 6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (pentafluoroethyl) pyridin-2-yl or 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl. Most preferably, R 3 is 6- (1,1-difluoroethyl) pyridin-2-yl or 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl.
In einer weiteren bevorzugten Aus führungs form steht R3 für 6-Aminopyridin-2-yl, 6-((Ci-C4- Alkyl)amino)pyridin-2-yl, 6-(Di-(C i -C4- Alky l)amino)pyridin-2-yl, 6-(Pyrrolidin-l -yl)pyridin-2-yl,In a further preferred embodiment, R 3 is 6-aminopyridin-2-yl, 6 - ((C 1 -C 4 -alkyl) amino) pyridin-2-yl, 6- (di- (C 1 -C 4 -alkyl) ) amino) pyridin-2-yl, 6- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-yl,
6- (Piperidin- 1 -yl)pyridin-2-yl, 6-(Moφholin-4-yl)pyridin-2-yl, 6-(4-Methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-yl, 6- (4-pyrrolidinyl) pyridin-2-yl, 6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridine
2- yl. Besonders bevorzugt steht R3 für 6-Aminopyridin-2-yl, 6-(Methylamino)pyridin-2-yl, 6- (Ethylamino)pyridin-2-yl oder 6-(Dimethylamino)pyridin-2-yl. Ganz besonders bevorzugt steht R3 für 6 - Aminopyridin-2 -y 1. 2- yl. R 3 particularly preferably represents 6-aminopyridin-2-yl, 6- (methylamino) pyridin-2-yl, 6- (ethylamino) pyridin-2-yl or 6- (dimethylamino) pyridin-2-yl. Most preferably, R 3 is 6-aminopyridin-2-y 1.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R3 für 6-Cyclopropyipyridin-2-yl. In a further preferred embodiment, R 3 is 6-cyclopropyipyridin-2-yl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R3 für 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l- c][l,4]oxazin-2-yl, 5-Methy!-4.5.6.7-tetrahydropyra/olo[ ! ,5-ajpyrazin-2-yl oder 4,5,6,7- Tetrahydropyrazolo[l ,5-a]pyrazin-2-yi, Pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-3-yi, Pyrrolo[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-In a further preferred embodiment, R 3 is 6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5, 1-c] [1,4-oxazin-2-yl, 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyra / olo [! , 5-ajpyrazin-2-yl or 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [l, 5-a] pyrazine-2-yl, pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-3-yl, pyrrolo [2, 1 -f] [1, 2,4] triazine
7- yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, Thi eno [2 , 3 -b ] pyrazin-7 -yl, 5-Aminopyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-7-yl, pyrrolo [1,2-b] pyridazin-7-yl, thi eno [2,3-b] pyrazine-7-yl, 5-aminopyrazolo [l, 5-a] pyrimidine
3- yl, 2-Aminopyrrolo[2, 1 -fj [1 ,2,4]triazin-7-yl, 2-Aminopyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, 2- Aminothieno [2,3 -b ]pyrazin-7 -yl . Besonders bevorzugt steht R3 für 6,7-Dihydi -4H-pyrazolo[5,l- c] [ 1 ,4]oxazin-2-yl, Pyrazolo[ 1 ,5-a]pyrimidin-3-yl. 3-yl, 2-aminopyrrolo [2, 1-fj [l, 2,4] triazin-7-yl, 2-aminopyrrolo [1,2-b] pyridazin-7-yl, 2-aminothieno [2,3- b] pyrazine-7-yl. More preferably, R 3 is 6,7-dihydyl-4H-pyrazolo [5,1- c] [1,4] oxazin-2-yl, pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl.
Bevorzugte Ausführungsformen für R4 sind Cyclopropyl, Piperidin-4-yl, 1 -Methylpiperidin-4- yl, Pyrrolidin-3-yl, 1 -Methylpyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl, 1 -Methylazetidin-3 -yl, Oxetan-3-yl, Tetrahydrofuran-3-yl oder Tetrahydro-2H-pyran-4-yl. Besonders bevorzugt steht R4 für Oxetan-3- yl, T etrahy dro furan- 3 -y 1 oder Tetrahydro-2H-pyran-4-yl. Ganz besonders bevorzugt steht R4 für Oxetan-3-yi oder Tetrahyilrofiiran-3-yl. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R4 ist CVC-Alkyl. Besonders bevorzugt steht R4 für Methyl, Ethyl oder iso-Propyl. Ganz besonders bevorzugt steht R4 für Methyl oder Ethyl. Preferred embodiments of R 4 are cyclopropyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, pyrrolidin-3-yl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl, 1-methylazetidin-3-yl, Oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl or tetrahydro-2H-pyran-4-yl. R 4 particularly preferably represents oxetan-3-yl, tert-butyl-3-yl or tetrahydro-2H-pyran-4-yl. Most preferably, R 4 is oxetan-3-yl or tetrahydrofilan-3-yl. Another preferred embodiment for R 4 is CVC-alkyl. R4 is particularly preferably methyl, ethyl or isopropyl. Most preferably, R 4 is methyl or ethyl.
Eine weitere bevorzugte Aus führungs form für R4 ist ein C:-C(,-Alkylrest, der mit einer Another preferred embodiment of R 4 is a C: -C ( -alkyl radical which is substituted with a
Hydroxygruppe substituiert ist. Besonders bevorzugt ist R4 ein C2-C4-Alkylrest, der mit einer Hydroxygruppe subsituiert ist. Ganz besonders bevorzugt ist R4 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder
Figure imgf000020_0001
Insbesondere bevorzugt steht R" für 2-Hydroxyethyl Hydroxy group is substituted. More preferably, R 4 is a C 2 -C 4 alkyl radical substituted with a hydroxy group. Most preferably, R 4 is 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl or
Figure imgf000020_0001
Most preferably, R "is 2-hydroxyethyl
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für R4 ist ein ' -C't -Alkylrest, der mit einer Gruppe ausgewählt aus C(=0)OMe, C(=0)OEt, C(=0)OH, C(=0)NH2, SMe, SEt, S(=0)2Me, S(=0)2Et, Methoxy, Ethoxy, N(CH3)2, Cyclopropyl, Cyclobutyl Cyclopentyl, Oxetan-3-yi, Tetrahydrofuran- 3-yl oder Tetrahydi -2H-pyran-4-yl substituiert ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht für R4 für Cyclopropylmethyl, Oxetan-3-yimethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methyisulfanyi)ethyl, ( H.C ( O)OEt. CH(CH3)C(=0)OH oder CH.C( =0)OH. CH2CH2C(=0)OH. Ganz besonders bevorzugt steht R4 für Cyclopropylmethyl oder Oxetan-3 -ylmethyl. Another preferred embodiment of R 4 is a ' -C ' t -alkyl radical selected from the group consisting of C (= O) OMe, C (= O) OEt, C (= O) OH, C (= O) NH 2 , SMe, SEt, S (= O) 2 Me, S (= O) 2 Et, methoxy, ethoxy, N (CH 3 ) 2 , cyclopropyl, cyclobutyl cyclopentyl, oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl or Tetrahydi -2H-pyran-4-yl is substituted. In a particularly preferred embodiment, R 4 is cyclopropylmethyl, oxetan-3-ylmethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, 3- (methylsulfonyl) propyl, 2- (methylsulfanyi) ethyl, (HC (O) OEt. CH (CH 3 ) C (= O) OH or CH.C (= O) OH, CH 2 CH 2 C (= O) OH Most preferably, R 4 is cyclopropylmethyl or oxetan-3-ylmethyl.
Im Rahmen einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht R4 für Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluorethyl oder 2,2-Difluorethyl. Besonders bevorzugt steht R4 für Trifluormethyl. In a further preferred embodiment, R 4 is trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 2,2-difluoroethyl. More preferably R 4 is trifluoromethyl.
Bevorzugt steht R6 für Wasserstoff oder Fluor. Besonders bevorzugt steht R' für Wasserstoff. Bevorzugt steht R8 für Wasserstoff oder Fluor. Besonders bevorzugt steht R8 für Wasserstoff. Bevorzugt steht R9 für Wasserstoff oder Fluor. Besonders bevorzugt steht R9 für Wasserstoff. Bevorzugt steht R10 für Wasserstoff oder Fluor. Besonders bevorzugt steht R10 f r Wasserstoff. Bevorzugt steht Ri2 für Wasserstoff oder Fluor. Besonders bevorzugt steht R12 für Wasserstoff. R 6 is preferably hydrogen or fluorine. Most preferably, R 'is hydrogen. Preferably, R 8 is hydrogen or fluorine. More preferably, R 8 is hydrogen. Preferably, R 9 is hydrogen or fluorine. More preferably, R 9 is hydrogen. Preferably R 10 is hydrogen or fluorine. More preferably R 10 is hydrogen. Preferably, R i2 is hydrogen or fluorine. More preferably, R 12 is hydrogen.
Bevorzugt steht Ra für Methyl, Ethyl oder Cyclopopyl. Preferably, R a is methyl, ethyl or cyclopopyl.
Bevorzugt steht Rb f r Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl. Preferably, R b is methyl, ethyl or cyclopropyl.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sieht vor, dass R: für Ci-Cs-Alkyl steht, An embodiment of the present invention provides that R : is Ci-Cs-alkyl,
welches gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit ein bis f nf Fluoratomen, ein bis drei Hydroxygruppen, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Fyranyl oder einer C ι -C - Alkoxygruppe substituiert sein kann,  which may optionally be substituted one or more times, identically or differently, with one to five fluorine atoms, one to three hydroxyl groups, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, fyranyl or a C 1 -C -alkoxy group,
wobei die C ·, -G - Alkoxygruppe  wherein the C ·, -G - alkoxy group
ein- bis dreifach mit Fluor oder  one to three times with fluorine or
mit Hydroxyl oder mit C( =0)OH. C(=0)Me, C(=0)Et, C(=0)NH2 with hydroxyl or with C (= 0) OH. C (= 0) Me, C (= 0) Et, C (= 0) NH 2
substituiert sein kann,  may be substituted
und die Substituenten R1 sowie R3 alle die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. and the substituents R 1 and R 3 may all have the meanings given above.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in der Preference is given to compounds of the formula (I) in which
R1 für Chlor oder O-R4 steht, R 1 is chlorine or OR 4 ,
R2 für Ci-Ce-Alkyl steht, R 2 is C 1 -C 6 -alkyl,
welches gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit ein bis drei Fluoratomen, ein bis zwei Hydroxygruppen, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl oder einer C >-C s- Alkoxygruppe substituiert sein kann,  which may optionally be monosubstituted or polysubstituted, independently or differently, with one to three fluorine atoms, one or two hydroxyl groups, oxetanyl, tetrahydrofuranyl or a C 1 -C 8 -alkoxy group,
wobei die ( VC-.- Alkoxygruppe  where the (VC.-alkoxy group
mit Hydroxyl oder  with hydroxyl or
mit C(=0)OH, C(=0)Me, C(=0)Et  with C (= 0) OH, C (= 0) Me, C (= 0) Et
substituiert sein kann;  may be substituted;
oder R2 steht für 3-Oxobutyi; or R 2 is 3-oxobutyi;
R3 für eine Gru e steht ausgewählt aus R 3 for one reason is selected
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
(V) (V!)  (V) (V!)
wobei R5 für Wasserstoff, Cyclopropyl oder CVG -Alkyl steht, wobei CV ,,-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen; und R" für Wasserstoff steht; oder R * steht für eine Gruppe wherein R 5 is hydrogen, cyclopropyl or CVG alkyl, wherein CV, - alkyl may be optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, each substituent may occur only once or one to five times with fluorine atoms; and R "is hydrogen; or R * stands for a group
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
(VIII)  (VIII)
wobei R7 für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyano, NH2, NH(Ci-C6-Alkyl), N(Ci-C6-Alkyl)2, Pyrrolidin- 1 -yl, Piperidin-l-yl, Morpholin-4-yl, 4-Methylpiperazin-l -yl where R 7 is hydrogen, cyclopropyl, cyano, NH 2 , NH (C 1 -C 6 -alkyl), N (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4 yl, 4-methyl-piperazine-1-yl
oder für C i - ,,-Alkyl steht, wobei (VC -Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen und R8, R9, R10 für Wasserstoff stehen oder or C 1 -, - alkyl, wherein (VC alkyl may optionally be substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, where each substituent may occur only once or one to five times with fluorine atoms and R 8 , R 9 , R 10 are hydrogen or
R * steht für eine Gruppe R * stands for a group
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002
wobei R 11 für where R 11 is for
C3-C«-Cycloalkyl oder (VCVAlkyl steht, wobei G-Ce-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen; und R12 für Wasserstoff steht oder C3-C "-cycloalkyl or (VCVAlkyl, where G-Ce-alkyl may be optionally substituted one to three times by cyclopropyl, cyano and hydroxy, wherein each substituent can occur only once or monosubstituted to five-fold with fluorine atoms; and R 12 is hydrogen or
R3 steht für R 3 stands for
6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l -c] [l,4]oxazin-2-yi, 5-Methyl -4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo[ 1,5- a]pyrazin-2-yi oder 4, 5 , 6, 7 -T etrahy dropyrazolo [ 1 , 5 -a] pyrazin-2 -yl,  6,7-Dihydro-4H-pyrazolo [5,1-c] [1,4] oxazin-2-yl, 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine-2 -yi or 4, 5, 6, 7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine-2-yl,
oder für  or for
Pyrazolo [ 1 , 5 -a] pyrimidin- 3 -y 1 Pyrrol [2,l-fJ[l ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7- yl, Thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl, 5 - Aminopyrazolo [ 1 ,5 -a]pyrimidin-3 -yl, 2- Aminopyrrolo[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, 2-Aminopyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, 2- Aminothieno [2,3-b]pyrazin-7 -yl; für Cyclopropyl, Piperidin-4-yl, l-Methylpiperidin-4-yl Pyrrolidin-3-yl, 1- Methylpyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl, 1 -Methylazetidin-3 -yl, Oxetan-3-yl, Tetrahydrofuran-3 -yl oder T etra liy d ro- 2 H - py ra n -4 - y 1 steht, wobei Oxetan-3-yl, Tetrah yd r furan-3 -yl , Tetrahydro-2H-pyran-4-yl gegebenenfalls einfach oder zweifach mitPyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl pyrrole [2, l-f] [l, 2,4] triazin-7-yl, pyrrolo [1,2-b] pyridazine-7-yl, thieno [ 2,3-b] pyrazine-7-yl, 5-aminopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl, 2 Aminopyrrolo [2, 1-f] [1, 2,4] triazin-7-yl, 2-aminopyrrolo [1,2-b] pyridazin-7-yl, 2-aminothieno [2,3-b] pyrazine-7 yl; for cyclopropyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl pyrrolidin-3-yl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl, 1-methylazetidin-3-yl, oxetan-3-yl, Tetrahydrofuran-3-yl or tetrachloro-ro-2H-pyra-4-yl, where oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl optionally single or double with
Methyl substituiert sein können oder für Methyl or may be substituted for
Ci-Ce-Alkyl steht, wobei G-Ce-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Hydroxy, C(=0)OMe, C(=0)OEt, C(=0)OH, C(=0)NH2, SMe, SEt, S(=0)2Me, S(=0)2Et, Methoxy, Ethoxy, N(CH3)2, Cyclopropyl, Cyclobutyl Cyclopentyl, Oxetan-3-yl, Tetrahydrofuran-3 - yl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl oder für Ci-Ce-alkyl, wherein G-Ce-alkyl may be optionally substituted with hydroxyl, C (= 0) OMe, C (= 0) OEt, C (= 0) OH, C (= 0) NH 2 , SMe , SEt, S (= O) 2 Me, S (= O) 2 Et, methoxy, ethoxy, N (CH 3 ) 2 , cyclopropyl, cyclobutyl cyclopentyl, oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydro-2H -pyran-4-yl or for
Trifluormethyl, 2,2,2-Trifiuorethyl oder 2,2-Difiuorethyl steht; Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 2,2-difluoroethyl;
sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze. as well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in der Preference is furthermore given to compounds of the formula (I) in which
R1 für Chlor oder Ο-ΙΓ steht; R: für CyCVAlkyl steht, welches substituiert ist R 1 is chlorine or Ο-ΙΓ; R : represents CyCVlkyl which is substituted
mit ein bis zwei Hydroxygruppen oder  with one to two hydroxy groups or
mit Oxetan-3-yl oder mit Tetrahydrofuran-3-yl oder  with oxetan-3-yl or with tetrahydrofuran-3-yl or
mit einer Gruppe OCH2C(=0)OH, OCH2C(=0)OMe, OCH2CH2OH oder with a group OCH 2 C (= O) OH, OCH 2 C (= O) OMe, OCH 2 CH 2 OH or
mit einer C ι -CV A lkoxygruppe substituiert sein kann,  may be substituted by a C 1 -C 4 alkoxy group,
wobei die > -C -.- A I koxygruppe  where the> -C -.- A I koxygruppe
mit Hydroxyl oder  with hydroxyl or
mit C(=0)OH, C(=0)Me, C(=0)Et substituiert sein kann;  with C (= O) OH, C (= O) Me, C (= O) Et may be substituted;
oder R steht für 3.3.3 -Tri fl uorpropy 1. 4,4,4-Trifiuorbutyl oder 3-Oxobutyl; für 1 -(( i-C, -Alkyl )- 1 H-pyrazol-3-yl steht, wobei der (C i-C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, or R is 3.3.3 trifluoropropyl 1.,4,4,4-trifluorobutyl or 3-oxobutyl; is 1 - ((iC, -alkyl) -1H-pyrazol-3-yl, wherein the (Ci-C6-alkyl) substituent optionally with cyclopropyl, one to five times with fluorine atoms and optionally simply with a hydroxy group may be substituted
oder or
für 2-Cyclopropyl- 1 ,3-thiazol-4-yl oder 2-(Ci-C6-Alkyl)-l ,3-thiazol-4-yl steht, wobei der (Ci-C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis funfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder represents 2-cyclopropyl-1, 3-thiazol-4-yl or 2- (Ci-C6-alkyl) -l, 3-thiazol-4-yl, wherein the (Ci-C6-alkyl) substituent optionally with Cyclopropyl, one to five times with fluorine atoms and optionally simply substituted with a hydroxy group, or
für 4-(C i -Ce-Alkyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl steht, wobei der (Ci-C6 -Alkyl) -Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, represents 4- (C 1 -C 6 -alkyl) -1,3-thiazol-2-yl, where the (C 1 -C 6 -alkyl) substituent is optionally monosubstituted by cyclopropyl, one to five times by fluorine atoms and optionally simply by a hydroxy group may be substituted,
oder or
für 2 -Cyclopropyl- 1 ,3-oxazol-4-yl oder 2-<C >-Q- Alk l )- 1 ,3-oxazol-4-yl steht, wobei der (Ci-C«-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder represents 2-cyclopropyl-1, 3-oxazol-4-yl or 2- <C> -Q- Alk l) - 1, 3-oxazol-4-yl, wherein the (Ci-C "alkyl) substituent optionally with cyclopropyl, one to five times with fluorine atoms and optionally simply with a hydroxy group may be substituted, or
für 2-(Ci-C6-Alkyl)-l ,3-oxazol-5-yl steht, wobei der (Ci-C6 -Alkyl) -Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, is 2- (C 1 -C 6 -alkyl) -1,3-oxazol-5-yl, where the (C 1 -C 6 -alkyl) substituent is optionally monosubstituted with cyclopropyl, one to five times with fluorine atoms and optionally simply with one Hydroxy group may be substituted,
oder or
für 6-(Ci-C6-Alkyl)pyridin-2-yl steht, wobei der (C i -C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, is 6- (C 1 -C 6 -alkyl) pyridin-2-yl, where the (C 1 -C 6 -alkyl) substituent may optionally be monosubstituted by cyclopropyl, one to five times by fluorine atoms and optionally simply by a hydroxy group,
oder für 6-Aminopyridin-2-yl, 6-((Ci-C4-Aikyl)amino)pyridin-2-yl, 6-(Di-(Ci-C4- Alkyl)amino)pyridin-2-yl, 6-(Pyrrolidin- 1 -yl)pyridin-2-yl, 6-(Piperidin- 1 -yl)pyridin-2-yl, 6-(Morpholin-4-yl)pyridin-2-yl, 6-(4-M ethylpiperazin- 1 -yl)pyridin-2-yl steht, oder or for 6-aminopyridin-2-yl, 6 - ((C 1 -C 4 -acyl) amino) pyridin-2-yl, 6- (di (C 1 -C 4 -alkyl) amino) pyridin-2-yl, 6 (Pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-yl, 6- (piperidin-1-yl) pyridin-2-yl, 6- (morpholin-4-yl) pyridin-2-yl, 6- (4-methylpiperazine - 1 -yl) pyridin-2-yl, or
für 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l -c] [1 ,4]oxazin-2-yl, 5-Methyi-4,5,6,7- tetrahydropyrazolo [ 1 ,5-a]pyrazin-2-yl oder 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrazin-2-yi steht, for 6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5,1-c] [1,4] oxazin-2-yl, 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine 2-yl or 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [l, 5-a] pyrazine-2-yl,
oder für or for
Pyrazolo[l , 5 -a] pyrimidin-3 -y 1 Pyrrolo [2, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-bjpyridazin-7- yl, Thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl, 5 - Aminopyrazolo [ 1 ,5 -a]pyrimidin-3 -yl, 2- Aminopyrrolo[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, 2-Aminopyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, 2- Aminothieno [2,3 -b]pyrazin-7 -yl steht; für C1-C4- Alkyl oder für Oxetan-3-yl, Tetrahydrofuran-3-yl oder Tetrahydro-2H-pyran-4-yl oder für Pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-3-yl pyrrolo [2, 1-fj [l, 2,4] triazin-7-yl, pyrrolo [1,2-bpyridazine-7-yl, thieno [2, 3-b] pyrazine-7-yl, 5-aminopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl, 2-aminopyrrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-yl, 2 -Aminopyrrolo [1,2-b] pyridazin-7-yl, 2-aminothieno [2,3-b] pyrazine-7-yl; for C 1 -C 4 -alkyl or for oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl or tetrahydro-2H-pyran-4-yl or for
2- Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl oder für 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl or for
CH2C(=0)OMe, CH2C(=0)OEt, CH2C(=0)OH, CH2CH2SMe, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 3- (Methylsulfonyl)propyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, CH2CH2N(CH3)2, CH 2 C (= O) OMe, CH 2 C (= O) OEt, CH 2 C (= O) OH, CH 2 CH 2 SMe, 2- (methylsulfonyl) ethyl, 3- (methylsulfonyl) propyl, 2-methoxyethyl , 2-ethoxyethyl, CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 ,
Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, O et an -3 -y 11 nei ii y I ,  Cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, O et to 3-y 11 nei ii y I,
Tetrahydrofuran-3-ylmethyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yimethyl oder für  Tetrahydrofuran-3-ylmethyl, tetrahydro-2H-pyran-4-yimethyl or for
Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyi oder 2,2-Difiuorethyl steht; Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 2,2-difluoroethyl;
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht; sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze. R 5 is hydrogen or fluorine; as well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
Besonders bevorzugt sind außerdem Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 für Chlor oder Ο-ΙΓ steht; Particular preference is furthermore given to compounds of the general formula (I) in which R 1 is chlorine or Ο-ΙΓ;
R für 3-Hydroxypropyl, 3-Hydroxybutyl, 2-Hydroxyethyl, 3 -Hydroxy-3 -methylbutyl, 4- Hydroxybutyl, 4-Hydroxypentyl, 2,3-Dihydroxypropyi, 2,3-Dihydroxy-2-methylpropyl, 2- Hydroxypropyl, R is 3-hydroxypropyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-3-methylbutyl, 4-hydroxybutyl, 4-hydroxypentyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2,3-dihydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxypropyl,
Oxetan-3 -ylmethyl, Oxetan-3 -ylethyl,  Oxetan-3-ylmethyl, oxetan-3-ylethyl,
Tetrahydrofuran-3-ylmethyl, Tetrahydrofuran-3-ylethyl  Tetrahydrofuran-3-ylmethyl, tetrahydrofuran-3-yl-ethyl
3- Oxobutyl,  3-oxobutyl,
3 -Methoxy-3 -methylbutyl, 3 - M ethoxy propy 1, 2-Methoxyethyl,  3-methoxy-3-methylbutyl, 3-methoxypropy 1, 2-methoxyethyl,
4,4,4-Trifluorbutyl, 3.3.3 -Tri tluorpropy I .  4,4,4-trifluorobutyl, 3.3.3 -trifluoropropyl I.
2-(2 -Hydro xyethoxy)ethyl,  2- (2-hydroxyethoxy) ethyl,
CH2CH2OCH2C(=0)OH, CH2CH2OCH2C(=0)OEt steht; CH 2 CH 2 OCH 2 C (= O) OH, CH 2 CH 2 OCH 2 C (= O) OEt;
R für 1 -( Ditliiormelhyl )- 1 H-pyrazol-3-yl. 1 -Methyl- iH-pyrazol-3-yl, 1 -Eihyl- l H-pyrazol-3- yl, l -(2,2,2-Trifluorethyl)-lH-pyrazol-3-yl, I -Isopropyl- 1 H-pyra/ol-3-yl. 1 -Propyl-lH- pyrazoi-3 -yl, 1 -tert-Butyl- 1 H-pyrazol-3 -yl, 1 -Isobutyl- 1 H-pyrazol-3 -yl, 2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2-Methyl- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2-Ethyl- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2- Propyl-l,3-thiazol-4-yi, 2-lsopropy!- 1 ,3-thia/o!-4yl, 2-tert-0utyl- ! ,3-thiazoi-4-yl, 2- Cyclopropyi- ! .3-lhiazol-4-yl. R for 1 - (di-methylhexyl) -1 H-pyrazol-3-yl. 1-methyl-1H-pyrazol-3-yl, 1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl, 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-3-yl, 1-isopropyl-1 H-pyra / ol-3-yl. 1 -propyl-1H-pyrazol-3-yl, 1-tert-butyl-1H-pyrazol-3-yl, 1-isobutyl-1H-pyrazol-3-yl, 2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-4-yl, 2-methyl-1,3-thiazol-4-yl, 2-ethyl-1,3-thiazol-4-yl, 2-propyl-1, 3-thiazol-4-yl, 2-isopropyl-1, 3-thia / o! -4yl, 2-tert-butyl-! , 3-thiazol-4-yl, 2-cyclopropyl! .3-lhiazol-4-yl.
4-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 4-Methyl- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 4-Ethyl- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 4-4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-2-yl, 4-methyl-1,3-thiazol-2-yl, 4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl, 4-
Isopropyl-1 ,3-thiazol-2-yi, 4-tert-Butyl-l ,3-thiazol-2-yl, 4-Cyclopropyl-l ,3-thiazol-2-yl, Isopropyl-1, 3-thiazol-2-yl, 4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl, 4-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-yl,
2-Methyl- 1, 3 -oxazol-4-yl, 2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -oxazol-4-yl, 2-Ethyl-l,3-oxazol-4-yl, 2- (1,1 -Difluoroethyl)- 1 ,3 -oxazol-4-yl, 2-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l ,3-oxazol-4-yl, 2-Isopropyl- 1 ,3 -oxazol-4-yi, 2-tert-Butyl- 1 ,3 -oxazol-4-yl, 2-Cyclopropyl- 1 ,3 -oxazol-4-yl, 2- (cyclopropylmethyl)-l,3-oxazol-4-yl, 2-Methyl-1,3-oxazol-4-yl, 2- (trifluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2-ethyl-1,3-oxazol-4-yl, 2- (1,1 -Difluoroethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2-isopropyl-1,3-oxazol-4-yl, 2-tert-butyl-1,3-oxazol-4-yl, 2-cyclopropyl-1,3-oxazol-4-yl, 2- (cyclopropylmethyl) -1,3-oxazol-4-yl,
2-Methyl- 1 ,3 -oxazol-5-yl, 2-Ethyl- 1 ,3 -oxazol-5-yl, 2-Isopropyl-l ,3-oxazol-5-yl, 2-methyl-1,3-oxazol-5-yl, 2-ethyl-1,3-oxazol-5-yl, 2-isopropyl-1,3-oxazol-5-yl,
6-Methylpyridin-2-yl, 6-(Difluormethyi)pyridin-2-yl, 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl, 6- Ethylpyridin-2-yl, 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(Pentafluorethyl)pyridin-2-yl, 6- ( 2,2,2-Tri fluorethyl )pyridin-2-yl, 6-Propylpyridin-2-yl, 6-Isopropylpyridin-2-yl, 6-(2- Hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl, 6-tert-Buty!pyridin-2-yl, 6-Cyclopropylpyridin-2-yl, 6- Aminopyridin-2-yl, 6-(Methylamino)pyridin-2-yl, 6-(Ethylamino)pyridin-2-yl, 6- (Dimethylamino)pyridin-2-yl, 6-Methylpyridin-2-yl, 6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 6-ethylpyridin-2-yl, 6- (1, 1 -difluoroethyl) pyridine-2 -yl, 6- (pentafluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (2,2,2-trifluoroethyl) pyridin-2-yl, 6-propylpyridin-2-yl, 6-isopropylpyridin-2-yl, 6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl, 6-tert-butylpyridin-2-yl, 6-cyclopropylpyridin-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl, 6- (methylamino) pyridine 2-yl, 6- (ethylamino) pyridin-2-yl, 6- (dimethylamino) pyridin-2-yl,
6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l-c][l,4]oxazin-2-yl, 5 -Methyl -4,5,6,7 -tetrahydropyrazolo [1,5- ajpyrazin-2-yl. 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[l,5-a]pyrazin-2-yl, 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo [5,1-c] [1,4] oxazin-2-yl, 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-ajpyrazin-2-yl. 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [l, 5-a] pyrazin-2-yl,
Pyrazolo [ 1 ,5-a]pyrimidin-3-yl Pyrrolo [2, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7- yl, Thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl steht; Pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl pyrrolo [2,1-fj [1,2,4] triazin-7-yl, pyrrolo [1,2-b] pyridazin-7-yl, thieno [2 3-b] pyrazine-7-yl;
R4 für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl. Cyclopropylmethyl, Oxetan-3-yl, Oxetan-3-ylmethyl, Tetrahydrofuran-3 -yl, 2-Hydroxy ethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2- Difluorethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methylsulfanyl)ethyl,R 4 is methyl, ethyl, isopropyl, propyl. Cyclopropylmethyl, oxetan-3-yl, oxetan-3-ylmethyl, tetrahydrofuran-3-yl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl, 3 (Methylsulfonyl) propyl, 2- (methylsulfanyl) ethyl,
CH2C(=0)OEt, CH2C(=0)OH steht; CH 2 C (= O) OEt, CH 2 C (= O) OH;
R5 tiir Wasserstoff steht; sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze. R 5 is hydrogen; as well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen für Chlor oder O-R4 steht; Very particular preference is given to compounds in which is chlorine or OR 4 ;
R2 für 3-1 lydroxypropyl. 3-Hydroxybutyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxy-3-methylbutyl, 2.3- Dihydroxypropyl, R 2 for 3-1 hydroxypropyl. 3-hydroxybutyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-3-methylbutyl, 2,3-dihydroxypropyl,
Oxetan-3-ylmethyi, Tetrahydrofuran-3 -ylmethyl, 3-Oxobutyl.  Oxetan-3-ylmethyl, tetrahydrofuran-3-ylmethyl, 3-oxobutyl.
3 -Methoxy-3 -methylbutyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methoxy ethyl,  3-methoxy-3-methylbutyl, 3-methoxypropyl, 2-methoxyethyl,
4,4,4-Trifluorbutyl,  4,4,4-trifluorobutyl,
2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl,  2- (2-hydroxyethoxy) ethyl,
CH2CH2OCH2C(=0)OH, CH2CH2OCH2C(=0)OEt steht; CH 2 CH 2 OCH 2 C (= O) OH, CH 2 CH 2 OCH 2 C (= O) OEt;
R3 für 1 -( Di fluormethyl )- 1 H-pyra/ol-3-yl. I -Ethyl- 1 H-pyrazo!-3-yl, 1 -Isopropyl- 1 H-pyra/ol- 3 -yl, 2-(Tri fluormethyl)- 1 ,3 -oxazol-4-yl, 2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2- Cyclopropyl- 1 ,3-oxa/ol-4-yl, 2-Methyl- 1 ,3-oxazol-5-yl, 2-Methyl- 1 ,3-thiazol-4-yi. 4- (Tri fluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 6-( 1,1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl, 6-( 2 -Hydroxypropan-2- yl)pyridin-2-yl, 6-(Difluormethyl)pyridin-2-yl, 6-(Pentafluorethyl)pyridin-2-yl, 6- (Trifluormethyl)pyridin-2 -yl, 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l -c] [1 ,4]oxazin-2-yl, 6- Aminopyridin-2-yl, Pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-yl steht; R 3 is 1 - (di-fluoromethyl) -1 H -pyra-ol-3-yl. I-ethyl-1H-pyrazo! -3-yl, 1-isopropyl-1H-pyra-ol-3-yl, 2- (tri-fluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2- (trifluoromethyl ) - 1, 3-thiazol-4-yl, 2-cyclopropyl-1, 3-oxa / ol-4-yl, 2-methyl-1,3-oxazol-5-yl, 2-methyl-1, 3 thiazol-4-yl. 4- (tri fluoromethyl) -1,3-thiazol-2-yl, 6- (1,1-difluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl, 6 - (Difluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (pentafluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5, l-c] [1 4] oxazin-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl, pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-3-yl;
R4 für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropylmethyl, Oxetan-3-yl, Oxetan-3 -ylmethyl, Tetrahydrofuran-3 -yl, 2-Hydroxyethyl, Tri fluormethyl, 3 -(Methylsulfonyl)propyl, 2- (Methylsulfanyl)ethyl, CH2C(=0)OEt, CH2C(=0)OH steht; sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze. R 4 is methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropylmethyl, oxetan-3-yl, oxetan-3-ylmethyl, tetrahydrofuran-3-yl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 3- (methylsulfonyl) propyl, 2- (methylsulfanyl) -ethyl, CH 2 C (= O) OEt, CH 2 C (= O) OH; as well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
Ganz besonders bevorzugt sind außerdem Verbindungen, in denen Very particular preference is also given to compounds in which
R1 für O-R4; R 1 for OR 4 ;
R 3 -Hydroxy-3 -methylbutyl; R 3 is hydroxy-3-methylbutyl;
R3 für 1 -( Ditluormethyl )- 1 H-pyra/ol-3-yl. I -Ethyl- 1 H-pyrazol-3-yl. 2-(Trifluormethyl)-l,3- oxazol-4-yl, 2-(Tri fluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2-Cyclopropyl- 1 ,3 -oxazol-4-yl, 2-Methyl- 1 ,3- oxazol-5-yl, 2-Methyl- 1 .3-thia/ol-4-yl, 4-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 6-(I,l- Difluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(2-Hydroxypropan-2-yi)pyridin-2-yl, 6-(Difluormethyl)pyridin-2-yl, 6- (Trifluormethyl)pyridin-2 -yl, 6-Aminopyridin-2-yl, Pyrazolo [ 1 , 5 -a] pyrimidin- 3 -yl R 3 is 1 - (ditluoromethyl) -1 H -pyra-ol-3-yl. I-ethyl-1H-pyrazol-3-yl. 2- (trifluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-4-yl, 2-cyclopropyl-1,3-oxazol-4-yl, 2-methyl - 1, 3-oxazol-5-yl, 2-methyl-1, 3-thia / ol-4-yl, 4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-2-yl, 6- (I, Difluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl, 6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 6-aminopyridine -2-yl, pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-yl
R4 Methyl, Ethyl, Isopropyl. Cyclopropylmethyl, Oxetan-3-yl, Oxetan-3 -ylmethyl, R 4 is methyl, ethyl, isopropyl. Cyclopropylmethyl, oxetan-3-yl, oxetan-3-ylmethyl,
2-Hydroxyethyl; sowie ihre Diastereo niere. Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Sal/e. ihre Solvate oder die Solvate ihrer Sal/e. 2-hydroxyethyl; and their diastereo kidney. Enantiomers, their metabolites, their salts. their solvates or the solvates of their sal.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die folgenden Verbindungen:  The present invention particularly relates to the following compounds:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
yljethoxyacetat
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
yljethoxyacetat
58 [2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-5-([6-(tri^  58 [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -5 - ([6- (tri ^
6-yl]oxyessigsäure  6-yl] oxyacetic acid
59 2-[6-Methoxy-5-([6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonylamino)-2H- yl]ethoxyessigsäure  59 2- [6-Methoxy-5 - ([6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonylamino) -2H-yl] ethoxyacetic acid
60 N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazo  60 N- [6-Ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazo
61
Figure imgf000030_0001
61
Figure imgf000030_0001
carboxamid  carboxamide
62 N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,l- c] [ 1 ,4]oxazin-2-carboxamid  62 N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5, 1-c] [1, 4] oxazin-2-carboxamide
63 N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-l -ethyl-lH-pyrazol-3- carboxamid  63 N- [6-Ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -1-ethyl-1H-pyrazole-3-carboxamide
64 N-[6-Ethoxy-2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5-yl] - 1 -isopropyl- 1 H-pyrazol-3 - carboxamid  64 N- [6-Ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -1-isopropyl-1H-pyrazole-3-carboxamide
65 N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- carboxamid  65 N- [6-Ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] pyrazolo [l, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide
66 N-[6-Methoxy-2-(tetrahydroflrran-3-ylmethyl^^  66 N- [6-methoxy-2- (tetrahydroflran-3-ylmethyl) ^^
carboxamid  carboxamide
67 N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(pyrrolidin-l-yl)pyridin-2- carboxamid  67 N- [2- (3-Hydroxy-3-methylbutyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] -6- (pyrrolidin-1-yl) pyridine-2-carboxamide
Von den vorstehend genannten Verbindungen sind nochmals die folgenden Verbindungen insbesondere bevorzugt: l-(Difluormethyi)-N-[2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-lH-pyrazoi-3- carboxamid Of the compounds mentioned above, the following compounds are especially preferred: 1- (difluoromethyl) -N- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] -H-pyrazole -3- carboxamide
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazoi-5 -vi] -2 -(trifluormethyi)- 1 ,3 -thiazol-4- carboxamid N- [6-ethoxy-2 - (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazoi-5-vi] -2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-4-carboxamide
1- (Difiuormethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-l H-pyrazol-3- carboxamid  1- (difluoromethyl) -N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -1H-pyrazole-3-carboxamide
N - [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5 -yl] -2 -methyl- 1 ,3 -thiazol-4-carboxamid N - [6-ethoxy-2 - (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxamide
2- Cyclopropyl-N- [6-ethoxy-2- (3 -hydroxy-3 -methy lbutyl)-2H-indazol-5 -yl]-l ,3 -oxazol-4- carboxamid 2-Cyclopropyl-N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2H-indazol-5-yl] -1,3-oxazole-4-carboxamide
6-Amino-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methyibutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2-carboxamid 6-Amino-N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methyibutyl) -2H-indazol-5-yl] pyridine-2-carboxamide
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methy lbutyi)-2H-indazol-5 -yl] -6 -(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid N- [6-ethoxy-2 - (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-5-yi]-6-(trifluormethyi)pyridin-2- carboxamid  N- [2- (3-Hydroxy-3-methylbutyl) -6- (oxetan-3-yloxy) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylburyl)-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-5-yl]-2-(trifluormethyl)-l,3- thiazol-4-carboxamid 1 -(Difluormethyl)-N- [2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-6-(oxetan-3 -ylmethoxy)-2H-indazol-5-yl]- 1 H- pyrazol-3-carboxamid N- [2- (3-Hydroxy-3-methylburyl) -6- (oxetan-3-yloxy) -2H-indazol-5-yl] -2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-4-carboxamide 1- (Difluoromethyl) -N- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- (oxetan-3-ylmethoxy) -2H-indazol-5-yl] -1H-pyrazole-3-carboxamide
6-(Difluormethyl)-N- [2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-6-(oxetan-3 -ylmethoxy)-2H-indazol-5- yl]pyridin-2-carboxamid  6- (Difluoromethyl) -N- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- (oxetan-3-ylmethoxy) -2H-indazol-5-yl] pyridine-2-carboxamide
N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-2H-indazol-5-yi-2-methyi-l ,3- oxazol-5-carboxamid N-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6 - [(3S) -tetrahydrofuran-3-yloxy] -2H-indazol-5-yl-2-methyl-1,3-oxazole-5-carboxamide
N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-2H-indazol-5-yl-6- N-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6 - [(3S) -tetrahydrofuran-3-yloxy] -2H-indazol-5-yl-6-
(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
6-Amino-N-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-2H-indazol-5- ylpyridin-2 - carboxamid  6-Amino-N-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6 - [(3S) -tetrahydrofuran-3-yloxy] -2H-indazol-5-yl-pyridine-2-carboxamide
6-(Difluormethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2- carboxamid  6- (Difluoromethyl) -N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2H-indazol-5-yl] -pyridine-2-carboxamide
N-[2-(3 -Hydroxy-3 -methylbutyl)-6-(oxetan-3 -ylmethoxy)-2H-indazol-5-yl] -6- N- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- (oxetan-3-ylmethoxy) -2H-indazol-5-yl] -6-
(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylburyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2 carboxamid N- [2- (3-hydroxy-3-methylburyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
N-[6-(2-Hydroxyethoxy)-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin- 2-carboxamid  N- [6- (2-Hydroxyethoxy) -2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
6-(l ,l-Difluorethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2- carboxamid  6- (1,1-Difluoroethyl) -N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] pyridine-2-carboxamide
N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-l -ethyl-lH-pyrazol-3 -carboxamid.  N- [6-Ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2H-indazol-5-yl] -l-ethyl-1H-pyrazole-3-carboxamide.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Inhibitoren der I RAK.4 Kinase, und zeigen einüberraschendes, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Daher ist neben den weiter oben genannten ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren. The compounds of the invention act as inhibitors of the I RAK.4 kinase, and show a surprising, valuable spectrum of pharmacological activity. Therefore, in addition to the above-mentioned another object of the present invention, the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Die Behandlung und/oder Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Lungenerkrankungen, Augenerkrankungen, Autoimmun erkrankungen, Schmerzerkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Gicht, Leber erkrankungen, des metabolischen Syndroms, der Insulinresistenz und von Krebs erkrankungen mit den erfindungsgemäßen IRAK4 Inhibitoren ist besonders bevorzugt.  The treatment and / or prophylaxis of gynecological diseases, inflammatory skin diseases, cardiovascular diseases, lung diseases, eye diseases, autoimmune diseases, pain disorders, metabolic diseases, gout, liver diseases, the metabolic syndrome, insulin resistance and cancer diseases with the IRAK4 inhibitors according to the invention is particularly preferred.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behand-lung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere von TLR- (außer TLR3) und/oder IL-l -Rezeptorfamilie-vermittelten Erkrankungen bzw. Erkrankungen, dessen Pathologie direkt durch IRAK4 vermittelt ist. Als IRAK4-assoziierte Erkrankungen sind Multiple Sklerose, Atherosklerose, Herzinfarkt, Alzheimer, viral-induzierte Myokarditis, Gicht, Vogt- Koyanagi-Harada- Syndrom, Lupus erythematodes, Psoriasis, Spondyloarthritiden und Arthritis zu benennen. The compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular of TLR (except TLR3) and / or IL-1 receptor family-mediated diseases or diseases whose pathology is mediated directly by IRAK4 is. As IRAK4-associated diseases are multiple sclerosis, atherosclerosis, myocardial infarction, Alzheimer's disease, viral-induced myocarditis, gout, Vogt- Koyanagi-Harada syndrome, lupus erythematosus, psoriasis, spondyloarthritis and arthritis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner für die Prophylaxe und/oder Behandlung von MyD88- und TLR (außer TLR3 )-vermittelte Erkrankungen eingesetzt werden. Dies umfasst Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritiden (insbesondere Spondylarthritis psoriatica und Morbus Bechterew), Metabolisches Syndrom inklusive Insulinresistenz, Diabetes mellitus, Osteoarthritis, Sjögren-Syndrom, Riesenzellarteriitis, Sepsis, Poly- und Dermatomyositis, Hauterk rankungen wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Alopecia areata, Acne inversa und Acne vulgaris, pulmonale Erkrankungen wie Lungenfibrose, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), akutes Atemnot-Syndrom ( ARDS ). akute Lungenschädigung (ALI), interstitielle Lungenerkrankung (ILD), Sarkoidose und pulmonale Hypertonie.  The compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of MyD88 and TLR (except TLR3) -mediated diseases. This includes multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially spondylarthritis psoriatica and ankylosing spondylitis), metabolic syndrome including insulin resistance, diabetes mellitus, osteoarthritis, Sjögren's syndrome, giant cell arteritis, sepsis, poly- and dermatomyositis, dermatitis like psoriasis, atopic dermatitis, alopecia areata, acne inversa and acne vulgaris, pulmonary diseases such as pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory distress syndrome (ARDS). acute lung injury (ALI), interstitial lung disease (ILD), sarcoidosis and pulmonary hypertension.
Aufgrund des Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sie zur Prophylaxe und/oder Behan lung der TLR-vermittelten Erkrankungen Behfet-Krankheit, Gicht, Endometriose sowie von Endometriose-assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose- assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie geeignet. Des Weiteren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung bei Transplantatabstoßung, von Lupus erythematodes, Adult Morbus Still- . rankheit und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Kolitis ulcerosa und Morbus Crohn geeignet.  Due to the mechanism of action of the compounds of the invention they are suitable for the prophylaxis and / or treatment of the TLR-mediated diseases Behfet's disease, gout, endometriosis and endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhea, dyspareunia, dysuria and dyschez. Furthermore, the compounds of the invention are for the prophylaxis and / or treatment of transplant rejection, lupus erythematosus, adult morbus Still. and chronic inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease.
Neben den bereits aufgeführten Erkrankungen ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention folgender Erkrankungen geeignet: Augenerkrankungen wie Keratitis, allergisch bedingte Konjunktivitis, Keratoconjunctivitis sicca, Makuladegeneration und Uveitis; kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, myokardialer Reperfusionsschaden, Myokardinfarkt, Hypertonie und neurologische Erkrankungen wie Alzheimer, Schlaganfall und Parkinson. In addition to the diseases already mentioned, the use of the compounds according to the invention is also suitable for the treatment and / or prevention of the following diseases: eye diseases such as keratitis, allergic conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, macular degeneration and uveitis; Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, myocardial reperfusion injury, myocardial infarction, hypertension and neurological disorders such as Alzheimer's, stroke and Parkinson's.
Der Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht ferner die Prophylaxe und/oder Behandlung von TLR- und IL-1 Rezeptorfamilie vermittelten Lebererkrankungen, insbesondere NAFLD, NASH, ASH. Leberfibrose und Leber/irrhose. The mechanism of action of the compounds according to the invention also enables the prophylaxis and / or treatment of TLR and IL-1 receptor family-mediated liver diseases, in particular NAFLD, NASH, ASH. Liver fibrosis and liver / irrigation.
Weiterhin ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Juckreiz und Schmerz, insbesondere von akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gegeben.  Furthermore, the prophylaxis and / or treatment of itching and pain, in particular of acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain by the compounds of the invention is given.
Aufgrund des Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von onkologischen Erkrankungen wie Lymphome, chronisch lymphatische Leukämie, Melanoma und Leberzelikarzinom, Brustkrebs. Prostatakrebs und Ras-abhängige Tumore geeignet.  Due to the mechanism of action of the compounds of the invention they are for the prophylaxis and / or treatment of oncological diseases such as lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, melanoma and liver cell carcinoma, breast cancer. Prostate cancer and Ras-dependent tumors.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die über die I L- 1 Rezeptorfamilie vermittelt sind. Diese Erkrankungen umfassen CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome) inklusive FCAS (familiäre Kälteurtikaria), MWS (Muckle-Wells-Syndrom), NOMID- (neonatal-onset multisystem inflammatory disease) und CONCA- (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular) Syndrom, FMF (familiäres Mittelmeerfieber), H I DS (Hyper-IgD-Syndrom), TRAPS (Tumornekrosefaktor- Rezeptor 1 -assoziiertes periodisches Syndrom), juvenile idiopathische Arthritis, Adult Morbus Still-Krankheit, Morbus Adamantiades-Behcet, Rheumatoide Arthritis, Psoriasis Arthritis, Morbus Bechterew, Osteoarthritis, Keratoconjunctivitis sicca und Sjögren Syndrome, Multiple Sklerose. Lupus erythematodes, Alopecia areata, Diabetes mellitus Typ 1 , Diabetes mellitus Typ 2 und die Folgen eines Myokardinfarktes . Pulmonale Erkrankungen wie Asthma, COPD, idiopathische interstitielle Pneumonie und ARDS. gynäkologische Erkrankungen wie Endometriose sowie Endometriose-assoziierte Schmerzen und andere Endometriose-assoziierte Symptome wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie. Dysurie und Dyschezie, chronisch-entzündliche Dan n erk ran k u n ge n wie Morbus Crohn und Kolitis ulcerosa sind mit einer Dysregulation der IL-1 Re/eptorfamilie assoziiert und für den therapeutischen und/oder prophylaktischen Einsatz der erfmdungsgemäßen Verbindungen geeignet. In addition, the compounds of the invention are useful for the treatment and / or prevention of diseases mediated via the I L-1 receptor family. These diseases include CAPS (cryopyrin-associated periodic syndromes) including FCAS (familial cold urticaria), MWS (Muckle-Wells syndrome), NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disease) and CONCA (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular ) Syndrome, FMF (Familial Mediterranean Fever), HI DS (Hyper-IgD Syndrome), TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor 1 -associated Periodic Syndrome), Juvenile Idiopathic Arthritis, Adult Still's Disease, Adamantiades-Behcet's Disease, Rheumatoid Arthritis, Psoriatic Arthritis , Ankylosing spondylitis, osteoarthritis, keratoconjunctivitis sicca and sjögren syndrome, multiple sclerosis. Lupus erythematosus, alopecia areata, diabetes mellitus type 1, diabetes mellitus type 2 and the consequences of myocardial infarction. Pulmonary diseases such as asthma, COPD, idiopathic interstitial pneumonia and ARDS. gynecological disorders such as endometriosis and endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, dyspareunia. Dysuria and dyschezia, chronic inflammatory diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis are associated with a dysregulation of the IL-1 receptor family and are suitable for the therapeutic and / or prophylactic use of the compounds according to the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner für Behandlung und/oder Prävention von I L 1 Rezeptorfamilie- vermittelten neurologischen Erkrankungen wie Hirnschlag. Alzheimer, Schlaganfall. Schädel - I I i rn -T ra u ma und dermatologische Erkrankungen wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Acne inversa, Alopecia areata und allergische Kontaktdermatitis eingesetzt werden.  The compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prevention of I L 1 receptor family-mediated neurological disorders such as stroke. Alzheimer's, stroke. Skull and neck and dermatological disorders such as psoriasis, atopic dermatitis, acne inversa, alopecia areata and allergic contact dermatitis.
Weiterhin sind die erfmdungsgemäßen Verbindungen geeignet für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzerkrankungen, insbesondere von akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmer/. H ierfür seien vorzugsweise Hyperalgesie, Allodynie, Schmer/ bei Arthritis (wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Spondyloarthritis), prämenstrueller Schmerz, Endometriose-assoziierter Schmerz, postoperativer Schmerz, Schiner/ bei interstitieller Zystitis, CR PS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Schmer/ bei Prostatitis, Schmerzen verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsinduzierter Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen. Chemotherapie-assoziierter Schmerz, H I V behandlungsinduzierte Neuropathie, Verbrennungs-induzierter Schmer/ und chronischer Schmerz genannt. Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pain disorders, in particular of acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain. Examples of these are hyperalgesia, allodynia, arthritis (such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis and spondyloarthritis), premenstrual pain, endometriosis-associated pain, postoperative pain, Schiner / interstitial cystitis, CR PS (complex regional pain syndrome), trigeminal neuralgia, pain for prostatitis, spinal cord injury, inflammation-induced pain, low back pain, cancer pain. Chemotherapy-associated pain, H I V treatment-induced neuropathy, burn-induced pain and chronic pain.
Im Weiteren ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern. Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als Synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. Furthermore, the present invention also provides a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention. For the purposes of the present invention, the term "treatment" or "treating" includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restricting, reducing. Suppressing, repressing or curing a disease, condition, illness, injury or disorder, the development, progression or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions. The term "therapy" is hereby understood to be synonymous with the term "treatment".
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. The terms "prevention", "prophylaxis" or "prevention" are used synonymously in the context of the present invention and designate the avoidance or reduction of the risk To get, to experience, to suffer or to have a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.  The treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten E krankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:  The compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned E diseases. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
Allgemein sind Wirkstoffe wie antibakterielle (z.B. Penicilline, Vancomycin, Ciprofloxacin), antivirale (z.B. Aciclovir, Oseltamivir) und antimykotische (z.B. Naftifin, Nystatin) Substanzen und Gammaglobuline, immunomodulatorische und immunosuppressive Verbindungen wie Cyclosporin, Methotrexat®, TNF -Antagonisten (z.B. Humira®,, Etanercept, Infliximab), I L- ! Inhibitoren (z.B. Anakinra, Canakinumab, Rilonacept), Phosphodiesterasehemmer (z.B Apremilast), Jak S TAT Inhibitoren (z.B. Tofacitinib, Baricitinib, GLPG0634), LefSunomid, Cyclophosphamid, Rituximab. Belimumab, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolate mofetil, Interferone, Corticosteroide (z.B. Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone, Hydrocortisone, Betamethason), Cyclophosphamide, Azathioprine und Sulfasalazine; Paracetamol, non-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDS) (z.B. Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Etodolac, Ceiecoxib, Colchicine) zu nennen.  In general, active substances such as antibacterial (eg penicillins, vancomycin, ciprofloxacin), antiviral (eg acyclovir, oseltamivir) and antifungal (eg naftifine, nystatin) substances and gamma globulins, immunomodulatory and immunosuppressive compounds such as cyclosporin, methotrexate®, TNF antagonists (eg Humira® "Etanercept, Infliximab), I L-! Inhibitors (e.g., anakinra, canakinumab, rilonacept), phosphodiesterase inhibitors (e.g., apremilast), Jak S TAT inhibitors (e.g., tofacitinib, baricitinib, GLPG0634), LefSunomide, cyclophosphamide, rituximab. Belimumab, tacrolimus, rapamycin, mycophenolate mofetil, interferons, corticosteroids (e.g., prednisone, prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone, betamethasone), cyclophosphamide, azathioprine and sulfasalazine; Paracetamol, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) (e.g., aspirin, ibuprofen, naproxen, etodolac, cereboxib, colchicine).
Für die Tumortherapie seien zu nennen: Immunotherapie (z.B. Aldesleukin, Alemtuzumab, Basiliximab, Catumaxomab, Celmoleukin, Denileukin-Diftitox, Eculizumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab-Tiuxetan, Imiquimod, Interferon-alpha, Interferon-beta, Interferon- gamma, Ipilimumab. Lenalidomid, Lenograstim, Mifamurtid, Ofatumumab, Oprelvekin, Picibani l, Plerixafor, Polysaccharid-K, Sargramostim, Sipuleucel-T, Tasonermin, Teceleukin, Tocilizumab), antiproliferative Substanzen wie beispielsweise aber nicht ausschließlich Amsacrin, Arglabin. Arsentrioxid, Asparaginase, Bleomycin, Busulfan, Dactinomycin, Docetaxel, Epirubicin, Peplomycin, Trastuzumab, Rituximab, Obinutuzumab, Ofatumumab, Tositumomab, Aromatase Inhibitoren (z.B. Exemestan, Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol, Vorozol), Antiestrogene (z.B. Chlormadinon, Fulvestrant, Mepitiostan, Tamoxifen, Raloxifen, Toremifen), E Strogen e (z.B. Estradiol, Polyestradiolphosphat), Gestagene (z.B. Medroxyprogesteron, Megestrol), Topoisomerase I Inhibitoren (z.B. Irinotecan, Topotecan), Topoisomerasen 11 Inhibitoren (z.B. Amrubicin, Daunorubicin, Elliptiniumacetat, Etoposid, Idarubicin, Mitoxantron, Teniposid), Mikrotubuli-aktive Substanzen (z.B. Cabazitaxei, Eribuiin, Paclitaxel, Vinbiastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin), Telomeraseinhibitoren (z.B. Imetelstat), alkylierende Substanzen und Histon-Deacetylasen Inhibitoren (z.B. Bendamustin, Carmustin, Chlormethin, Dacarbazin, Estramustin, Ifosfamid, Lomustin, Mitobronitol, Mitolactol, Nimustin Prednimustin, Procarbazin, Ranimustin, Streptozotocin, Temozolomid, Thiotepa, Treosulfan, Trofosfamid, Vorinostat, Romidepsin, Panobinostat); Substanzen, die Prozesse der Zelldifferenzierung beeinflussen wie Abarelix, Aminoglutethimid, Bexaroten, MMP Inhibitoren (Peptidmimetika, Nicht-Peptidmimetika und Tetracycline wie z.B. Marimastat, BAY 12-9566, BMS-275291 , Clodronate, Prinomastat, Doxycyciine), mTOR Inhibitoren (z.B. Siroiimus, Everolimus, Temsirolimus, Zotarolimus), Antimetabolite (z.B. Clofarabin, Doxifluridin, Methotrexat, 5-Fluoruracil, Cladribin, Cytarabin, Fludarabin, Mercaptopurin, Methotrexat, Pemetrexed, Raltitrexed, Tegafur, Tioguanin), Platinverbindungen (z.B. Carboplatin, Cisplatin, Cisplatinum, Eptaplatin, Lobaplatin, Miriplatin, Nedaplatin, Oxaliplatin); Antiangiogene Verbindungen (z.B. Bevacizumab), antiandrogene Verbindungen (z.B. Bevacizumab, Enzalutamid, Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteron, Cyproteronacetat), Proteasomeinhibitoren (z.B. Bortezomib, Carfllzomib, Opro/omib. ONYX0914), Gonadoliberin- Agonisten und -Antagonisten (z.B. Abarelix, Buserelin, Desloreiin, Ganirelix, Goserelin, Histrelin, Triptorelin, Degarelix, Leuprorelin), Methionine Aminop eptidas e Inhibitoren (z.B. Bengamid-Derivate, TNP-470, PPI-2458), Heparanaseinhibitoren (z.B. SST0001, PI-88); Inhibitoren gegen genetisch verändertes Ras-Protein (z.B. Farnesyl-Transferase Inhibitoren wie Lonafarnib, Tipifarnib), HSP90 Inhibitoren (z.B. Geldamycin-Derivate wie 17- Allylaminogeldanamycin, 17-demethoxygeldanamycin (17AAG), 1 7- DM AG, Retaspimycin Hydrochloride, IPI-493, AUY922. ΒΠΒ028, STA-9090, KW-2478), Kinesin Spindieprotein Inhibitoren (z.B. SB715992, SB743921 , Pentamidine/Chlorpromazine), MEK (mitogen-activated protein kinase kinase) Inhibitoren (z.B. Trametinib, BAY 86-9766 (Refametinib), AZD6244), Kinase-Inhibitoren (z.B.: Sorafenib, Regorafenib, Lapatinib, Sutent, Dasatinib, Cetuximab, BMS- 908662, GSK21 18436, AMG 706, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Niiotinib, Pazopanib, Roniciciib, Sunitinib, Vandetanib, Vemurafenib), Hedgehog Signalinhibitoren (z.B. Cyclopamin, Vismodegib), BTK (Bruton's Tyrosine Kinase) Inhibitor (z.B. Ibrutinib), JAK/pan-JAK (Janus Kinase) Inhibitor (z.B. SB- 1 78, Baricitinib, Tofacitinib, Pacritinib, Momelotinib, Ruxolitinib, VX-509, AZD-1480, TG-101348), PI3K Inhibitor (z.B. BAY 1082439, BAY 80-6946 (Copanlisib), ATU-027, SF-1 126, DS-7423, GSK-2126458, Buparlisib, PF-4691502, BYL-719, XL- 147, XL-765, Idelalisib), SYK (Spleen Tyrosine Kinase) Inhibitor (z.B. Fostamatinib, Excellair, PRT-062607), p53 -Gentherapie, Bisphosphonate (z.B. Etridonat, Ciodronat, Tiludronat, Pamidronat, Alendronsäure, Ibandronat, Risedronat, Zoledronat). Zur Kombination sind außerdem beispielhaft, aber nicht ausschließlich folgende Wirkstoffe zu nennen: Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Doxorubicin in Kombination mit Estron, Vincristine, Chlorambucil, Fludarabin, Dexamethasone, Cladribin, Prednisone, 1311-chTNT, Abirateron, Aclarubicin, Alitretinoin, Bisantren, Calciumfolinat, Calciumlevofolinat, Capecitabin, Carmofur, Clodronsäure, Romiplostim, Crisantaspase, Darbepoetin-alfa, Decitabin, Denosumab, Dibrospidiumchlorid, Eltrombopag, Endostatin, Epitiostanol, Epoetin-alfa, Filgrastim, Fotemustin, Galliumnitrat, Gemcitabin, Glutoxim, Hi stamindihydro chlorid, Hydro xy Carbamid, Improsulfan, Ixabepiion, Lanreotid, Lentinan, Levamisol, Lisurid, Lonidamin, Masoprocol, Methyltestosteron, Methoxsalen, Methylaminolevulinat, Miltefosin, Mitoguazon, Mitomycin, Mitotan, Nelarabin, Nimotuzumab, Nitracrin, Omeprazol, Palifermin, Panitumumab, Pegaspargase, PEG-epoetin-beta (Methoxy-PEG-epoetin-beta), Pegfilgrastim, Peg-i nterferon-al fa-2b. Pentazocin, Pentostatin, Perfosfamid, Pirarubicin, Plicamycin, Poliglusam, Porfimer-Natrium, Praiatrexat, Quinagolid, Ra/oxan, Sizofiran, Sobuzoxan, Natriumglycididazol, Tamibaroten, die Kombination von Tegafur und Gimeracil und Oteracil, Testosteron, Tetrofosmin, Thalidomid, Thymalfasin, Trabectedin, Tretinoin, Trilostan, Tryptophan, Ubenimex, Vapreotid, Yttrium-90-Glasmikrokugein, Zinostatin, Zinostatin-Stimalamer. For tumor therapy, mention should be made of: immunotherapy (eg aldesleukin, alemtuzumab, basiliximab, catumaxomab, celmoleukin, denileukin-diftitox, eculizumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab-tiuxetan, imiquimod, interferon-alpha, interferon-beta, interferon-gamma, ipilimumab. Lenalidomide, lenograstim, mifamurtide, ofatumumab, oprelvekin, picibane I, plerixafor, polysaccharide-K, sargramostim, sipuleucel-T, tasonermine, teceleukin, tocilizumab), antiproliferative substances such as but not limited to amsacrine, arglabin. Arsenic trioxide, asparaginase, bleomycin, busulfan, dactinomycin, docetaxel, epirubicin, peplomycin, trastuzumab, rituximab, obinutuzumab, ofatumumab, toositumomab, aromatase inhibitors (eg exemestane, fadrozole, formestan, letrozole, anastrozole, vorozole), antiestrogens (eg chlormadinone, fulvestrant, Mepitiostan, tamoxifen, raloxifene, toremifene), E estrogens (eg estradiol, polyestradiol phosphate), progestagens (eg medroxyprogesterone, megestrol), topoisomerase I inhibitors (eg irinotecan, topotecan), topoisomerases 11 inhibitors (eg amrubicin, daunorubicin, elliptinium acetate, etoposide, Idarubicin, mitoxantrone, teniposide), microtubule-active substances (eg cabazitaxi, eribuiin, paclitaxel, vinbastin, vincristine, vindesine, vinorelbine), telomerase inhibitors (eg imetelstat), alkylating agents and histone deacetylases inhibitors (eg bendamustine, carmustine, chlormethine, dacarbazine , Estramustine, ifosfamide, lomustine, mitobronitol, mitolactol, nimustin prednimustine, procarbazine, Ranitustin, streptozotocin, temozolomide, thiotepa, treosulfan, trofosfamide, vorinostat, romidepsin, panobinostat); Substances that influence processes of cell differentiation such as abarelix, aminoglutethimide, bexarotene, MMP inhibitors (peptide mimetics, non-peptide mimetics and tetracyclines such as marimastat, BAY 12-9566, BMS-275291, clodronate, prinomastate, doxycyciine), mTOR inhibitors (eg Siroiimus, Everolimus, temsirolimus, zotarolimus), antimetabolites (eg clofarabine, doxifluridine, methotrexate, 5-fluorouracil, cladribine, cytarabine, fludarabine, mercaptopurine, methotrexate, pemetrexed, raltitrexed, tegafur, tioguanine), platinum compounds (eg carboplatin, cisplatin, cisplatinum, eptaplatin, Lobaplatin, miriplatin, nedaplatin, oxaliplatin); Antiangiogenic compounds (eg bevacizumab), antiandrogenic compounds (eg bevacizumab, enzalutamide, flutamide, nilutamide, bicalutamide, cyproterone, cyproterone acetate), proteasome inhibitors (eg bortezomib, carfllomomib, opro / omib.ONYX0914), gonadoliberin agonists and antagonists (eg abarelix, Buserelin, deslorein, ganirelix, goserelin, histrelin, triptorelin, degelelix, leuprorelin), methionine aminop eptidase e inhibitors (eg bengamide derivatives, TNP-470, PPI-2458), heparanase inhibitors (eg SST0001, PI-88); Inhibitors against genetically modified ras protein (eg farnesyl-transferase inhibitors such as lonafarnib, tipifarnib), HSP90 inhibitors (eg geldamycin derivatives such as 17-allylaminogeldanamycin, 17-demethoxygeldanamycin (17AAG), 1-7-DM AG, retaspimycin hydrochloride, IPI-493 , AUY922, ΒΠΒ028, STA-9090, KW-2478), kinesin spindie protein inhibitors (eg, SB715992, SB743921, pentamidine / chlorpromazine), MEK (mitogen-activated protein kinase kinase) inhibitors (eg, trametinib, BAY 86-9766 (refametinib), AZD6244), kinase inhibitors (eg: sorafenib, regorafenib, lapatinib, sutent, dasatinib, cetuximab, BMS-908662, GSK21 18436, AMG 706, erlotinib, gefitinib, imatinib, niiotinib, pazopanib, roniciciib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib), Hedgehog signal inhibitors (eg cyclopamine, vismodegib), BTK (Bruton's tyrosine kinase) inhibitor (eg ibrutinib), JAK / pan-JAK (Janus kinase) inhibitor (eg SB-1 78, baricitinib, tofacitinib, pacritinib, momelotinib, ruxolitinib, VX- 509, AZD-1480, TG-101348), PI3K inhibitor (eg BAY 1082439, BAY 80-6946 (Copanlisib), ATU-027, SF-1 126, DS-7423, GSK-2126458, Buparlisib, PF-4691502, BYL-719, XL-147, XL-765, Idelalisib), SYK (spleen tyrosine kinase) inhibitor (eg fostamatinib, Excellair, PRT-062607), p53 gene therapy, bisphosphonates (eg, etridonate, ciodronate, tiludronate, pamidronate, alendronic acid, ibandronate, risedronate, zoledronate). Also to be mentioned by way of example, but not exclusively, the following active ingredients: rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, doxorubicin in combination with estrone, vincristine, chlorambucil, fludarabine, dexamethasone, cladribine, prednisone, 1311-chTNT, abiraterone, aclarubicin, alitretinoin, bisantrene, Calcium folinate, calcium levofolinate, capecitabine, carmofur, clodronic acid, romiplostim, crisantaspase, darbepoetin-alfa, decitabine, denosumab, dibrospidium chloride, eltrombopag, endostatin, epitropanol, epoetin-alfa, filgrastim, fotemustine, gallium nitrate, gemcitabine, glutoxime, histaminedihydrochloride, hydroxy Carbamid, Improsulfan, Ixabepion, Lanreotide, Lentinan, Levamisole, Lisuride, Lonidamine, Masoprocol, Methyltestosterone, Methoxsalen, Methylaminolevulinate, Miltefosine, Mitoguazone, Mitomycin, Mitotane, Nelarabine, Nimotuzumab, nitracrine, omeprazole, palifermin, panitumumab, pegaspargase, pegepoetin-beta (methoxy-PEG-epoetin-beta), pegfilgrastim, peginterferon-alfa-2b. Pentazocine, Pentostatin, Perfosfamide, Pirarubicin, Plicamycin, Poliglusam, Porfimer Sodium, Praiatrexat, Quinagolide, Ra / Oxan, Sizofiran, Sobuzoxan, Sodium Glycididazole, Tamibaroten, the combination of Tegafur and Gimeracil and Oteracil, Testosterone, Tetrofosmin, Thalidomide, Thymalfasin, Trabectedin , Tretinoin, Trilostane, Tryptophan, Ubenimex, Vapreotide, Yttrium-90 Glass Microsugar, Zinostatin, Zinostatin Stimalamer.
Für die Tumortherapie geeignet ist auch eine Kombination aus nicht-medikamentöser Therapie wie Chemotherapie (z.B. Azacitidin, Belotecan, Enocitabine, Melphalan, Valrubicin, Vinflunin, Zorubicin), Radiotherapie (z.B. I-125-Seeds, Palladium- 103 -Seed, Radium-223-chlorid) oder Phototherapie (z.B. Temoporfin, Talaporfin), die von einer medikamentösen Behandlung mit den erfindungsgemäßen I RAK.4 Inhibitoren begleitet werden oder die nach Beendigung der nicht- medikamentösen Tumortherapie wie Chemotherapie, Radiotherapie oder Phototherapie durch eine medikamentöse Behandlung mit den erfindungsgemäßen IRAK4 Inhibitoren ergänzt werden. Die erfindungsgemäßen I RA 4 Inhibitoren können außer mit den bereits genannten auch mit folgenden Wirkstoffen kombiniert werden: Also suitable for tumor therapy is a combination of non-drug therapy such as chemotherapy (eg azacitidine, belotecan, enocitabine, melphalan, valrubicin, vinflunine, zorubicin), radiotherapy (eg I-125 seeds, palladium-103-seed, radium-223 chloride) or phototherapy (eg temoporfin, talaporfin), which are accompanied by a drug treatment with the I RAK.4 inhibitors according to the invention or which after the end of the non-drug tumor therapy such as chemotherapy, radiotherapy or phototherapy by a drug treatment with the IRAK4 invention Inhibitors are supplemented. The I RA 4 inhibitors according to the invention can, in addition to those already mentioned, also be combined with the following active substances:
Wirkstoffe für die Alzheimertherapie wie beispielsweise Acetylcholinesterase-Hemmern (z.B. Donepezil, Rivastigmine, Galantamin, Tacrin), NM DA (N-Methyl-D-Aspartat)- Rezeptorantagonisten (z.B. Memantine); L-DOPA/Carbidopa (L-3 ,4-Dihydroxyphenylalanin), COMT (Catechol-O-Methyltransferase)-Hemmer (z.B. Entacapon), Dopaminagonisten (z.B. Ropinrol. Pramipexol, Bromocriptin), MAO-B (Monoaminooxidase-B)-Hemmer (z.B. Selegilin), Anticholinergika (z.B. Trihexyphenidyl) und NMDA- Antagonisten (z.B. Amantadin) zur Behandlung von Parkinson; Beta-Interferon (IFN-beta) (z.B. IFN beta-lb, IFN beta-la Avonex® und Betaferon®), Glatirameracetat, Immunglobuline, Natalizumab, Fingolimod und Immunsuppressiva wie Mitoxantron, Azathioprin und Cyclophosphamid zur Behandlung der Multiplen Sklerose; Substanzen zur Behandlung von pulmonalen Erkrankungen wie beispielsweise Beta-2-Sympathomimetika (z.B. Salbutamol), Anticholinergika (z.B. Glycopyrronium), Methylxanthine (z.B. Theophyllin), Leukotrienrezeptor- Antagonist (z.B. Montelukast), PDE-4 (Phosphodiesterase Typ 4)-Hemmer (z.B. Roflumilast), Methotrexat, IgE Antikörper, Azathioprin und Cyclophosphamid, Kortisolhaitige Präparate; Substanzen zur Behandlung von Osteoarthritis wie non-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDs). Neben den zwei genannten Therapien sind f r rheumatoide Erkrankungen wie beispielsweise rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritiden und juvenile idiopathische Arthritis Methotrexat und Biologika zur B-Zell- und T -Zell-Therapie (z.B. Rituximab, Abatacept) zu nennen. Neurotrophe Substanzen wie Acetylcholinesterase Inhibitoren (z.B. Donepezil), MAO (Monoaminooxidase) Inhibitoren (z.B. Selegilin), Interferone und Antikonvulsivum (z.B. Gabapentin); Wirkstoffe zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beta-Blocker (z.B. Metoprolol), ACE Inhibitoren (z.B. Benazepril), Angiotensin-Rezeptorblocker (z.B. Losartan, Valsartan), Diuretika (z.B. Hydrochlorothiazid), Caiciumkanal-Blocker (z.B. Nifedipin), Statine (z.B. Simvastatin, Fluvastatin); Anti-Diabetika wie z.B. Metformin, Glinide (z.B. Nateglinid), DPP-4 (Dipeptidyl- Peptidase-4)-Inhibitoren (z.B. Linagliptin, Saxagiiptin, Sitagiiptin, Vildagiiptin), SGLT2 (sodium/glucose cotransporter 2)-Inhibitoren/ Gliflozin (z.B. Dapagiiflozin, Empagiiflozin), Inkretinmimetika (Hormone Glukoseabhängiges insulinotropes Peptid (GIP)- und Glucagon-like Peptid 1 (GLP- 1 )-Analoga/Agonisten) (z.B. Exenatid, Liraglutid, Lixisenatide), a-Glucosidase- Hemmer (z.B. Acarbose, Miglitol, Vogiibiose) und Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid), Insulin-Sensitizer (z.B. Pioglitazon) und Insulmtherapie (z.B. NPH-Insulin, Insulin lispro), Substanzen zur Behandlung einer Hypoglykämie zur Behandlung von Diabetes und metabolischem Syndrom. Lipidsenker wie beispielsweise Fibrate (z.B. Bezafibrat, Etofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil), Nikotinsäurederivate (z.B. Nicotinsäure/Laropiprant), Ezetimib, Statine (z.B. Simvastatin, Fluvastatin), Anionenaustaus eher (z.B. Colestyramin, Colestipol, Colesevelam). Wirkstoffe wie Mesalazin, Sulfasalazin, Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat, probiotische Bakterien (Mutaflor, VSL#3®, Lactobacillus GG, Lactobacillus plantarum, L. acidophilus, L. casei, Bifidobacterium infantis 35624, Enterococcus fecium SF68, Bifidobacterium longum, Escherichia coli Nissle 1917), Antibiotika wie beispielsweise Ciprofloxacin und Metronidazol, Antidiarrhoika wie z.B. Loperamid oder Laxativa (Bisacodyl) zur Behandlung von chronisch-entzündlichen Darmerk rankungen. Immunsuppressiva wie Glucocorticoide und non- steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDs), Cortison, Chloroquin, Cyclosporin, Azathioprin, Belimumab, Rituximab, Cyclophosphamid zur Behandlung von Lupus erythematodes. Beispielhaft aber nicht ausschließlich Calcineurinhemmer (z.B. Tacrolimus und Ciclosporin), Zellteilungshemmer (z.B. Azathioprin, Mycophenolat Mofetil, Mycophenolsäure, Everolimus oder Sirolimus), Rapamycin, Basiiiximab, Daclizumab, An! i -C D3 -Antik örper, Anti-T- Lymphozytenglobulin/ Anti-Lymphozytenglobulin bei Organtransplantation. Vitamin D3 -Analoga wie beispielsweise Calcipotriol, Tacalcitol oder Calcitriol; Salicylsäure, Harnstoff, Ciclosporin, Methotrexat, Efalizumab bei dermatologischen Erkrankungen. Active ingredients for Alzheimer's therapy such as acetylcholinesterase inhibitors (eg donepezil, rivastigmine, galantamine, tacrine), NM DA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonists (eg memantine); L-DOPA / carbidopa (L-3, 4-dihydroxyphenylalanine), COMT (catechol-O-methyltransferase) inhibitors (eg entacapone), dopamine agonists (eg, ropinrol, pramipexole, bromocriptine), MAO-B (monoamine oxidase B) inhibitors (eg selegiline), anticholinergics (eg trihexyphenidyl) and NMDA antagonists (eg amantadine) for the treatment of Parkinson's; Beta-interferon (IFN-beta) (eg IFN beta-lb, IFN beta-la Avonex® and Betaferon®), glatiramer acetate, immunoglobulins, natalizumab, fingolimod and immunosuppressants such as mitoxantrone, azathioprine and cyclophosphamide for the treatment of multiple sclerosis; Substances for the treatment of pulmonary diseases such as beta-2-sympathomimetics (eg salbutamol), anticholinergics (eg glycopyrronium), methylxanthines (eg theophylline), leukotriene receptor antagonist (eg montelukast), PDE-4 (phosphodiesterase type 4) inhibitors (eg Roflumilast), methotrexate, IgE antibodies, azathioprine and cyclophosphamide, cortisol-containing preparations; Substances for the treatment of osteoarthritis such as non-steroidal anti-inflammatory substances (NSAIDs). In addition to the two therapies mentioned, rheumatoid diseases such as rheumatoid arthritis, spondyloarthritis and juvenile idiopathic arthritis include methotrexate and biologics for B-cell and T-cell therapy (eg rituximab, abatacept). Neurotrophic substances such as acetylcholinesterase inhibitors (eg donepezil), MAO (monoamine oxidase) inhibitors (eg selegiline), interferons and anticonvulsants (eg gabapentin); Active ingredients for the treatment of cardiovascular diseases such as beta-blockers (eg metoprolol), ACE inhibitors (eg Benazepril), angiotensin receptor blockers (eg losartan, valsartan), diuretics (eg hydrochlorothiazide), calcium channel blockers (eg nifedipine), statins (eg simvastatin, fluvastatin); Anti-diabetics such as metformin, glinides (eg nateglinide), DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) inhibitors (eg linagliptin, saxagiiptin, sitagiiptin, vildagiiptin), SGLT2 (sodium / glucose cotransporter 2) inhibitors / gliflozin (eg Dapagiiflozin, empagiiflozin), incretin mimetics (hormones glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) and glucagon-like peptide 1 (GLP-1) analogs / agonists) (eg exenatide, liraglutide, lixisenatide), a-glucosidase inhibitors (eg acarbose, miglitol , Vogiibiose) and sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide), insulin sensitizers (eg pioglitazone) and insulin therapy (eg NPH insulin, insulin lispro), substances for the treatment of hypoglycaemia for the treatment of diabetes and metabolic syndrome. Lipid-lowering agents such as fibrates (eg bezafibrate, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil), nicotinic acid derivatives (eg nicotinic acid / laropiprant), ezetimibe, statins (eg simvastatin, fluvastatin), anion replacements (eg colestyramine, colestipol, colesevelam). Agents such as mesalazine, sulfasalazine, azathioprine, 6-mercaptopurine or methotrexate, probiotic bacteria (Mutaflor, VSL # 3®, Lactobacillus GG, Lactobacillus plantarum, L. acidophilus, L. casei, Bifidobacterium infantis 35624, Enterococcus fecium SF68, Bifidobacterium longum, Escherichia coli Nissle 1917), antibiotics such as ciprofloxacin and metronidazole, antidiarrheals such as loperamide or laxatives (bisacodyl) for the treatment of inflammatory bowel disease. Immunosuppressants such as glucocorticoids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), cortisone, chloroquine, cyclosporine, azathioprine, belimumab, rituximab, cyclophosphamide for the treatment of lupus erythematosus. Exemplary but not limited to calcineurin inhibitors (eg tacrolimus and ciclosporin), cell division inhibitors (eg azathioprine, mycophenolate mofetil, mycophenolic acid, everolimus or sirolimus), rapamycin, basiiiximab, daclizumab, An! i -C D3 antibody, anti-T lymphocyte globulin / anti-lymphocyte globulin in organ transplantation. Vitamin D3 analogs such as calcipotriol, tacalcitol or calcitriol; Salicylic acid, urea, ciclosporin, methotrexate, efalizumab in dermatological diseases.
Weiterhin seien Arzneimittel genannt, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, insbesondere EP4-Inhibitoren (Prostaglandin E2 Receptor 4 Inhibitoren), P2X3- Inhibitoren (P2X Purinoceptor 3), PTGES-Inhibitoren (Prostaglandin E Synthase Inhibitoren) oder AKR1C3 -Inhibitoren (Aldo-keto reduetase family 1 member C3 Inhibitoren), zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Furthermore, drugs may be mentioned which contain at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular EP4 inhibitors (prostaglandin E2 receptor 4 inhibitors), P2X3 inhibitors (P2X purinoceptor 3), PTGES inhibitors (prostaglandin E synthase inhibitors) or AKR1C3 inhibitors (Aldo-keto reduetase family 1 member C3 inhibitors) for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesemThe compounds according to the invention can act systemically and / or locally. To this
Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunetival, über das Ohr oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. Purpose they can be applied in a suitable manner, such as oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, via the ear or as an implant or stent. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungs- gemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Appl ikations formen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. For the oral administration, according to the state of the art, working forms which release the compounds according to the invention rapidly and / or modified and which contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as e.g. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (e.g. Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal). For the parenteral application, suitable as application forms i.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalations arzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures) lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation. Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non- contain toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Im Allgemeinen ist es vorteilhaft, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg kg Körpergewicht. In general, it is advantageous to administer parenteral application amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg body weight to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg kg body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispieie erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day. The following Ausführungsbeispieie illustrate the invention. The invention is not limited to the examples.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhäitnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Substanzen der Formel (I) wird in den nachfolgendenThe preparation of the substances of the formula (I) according to the invention is described in the following
Syntheseschemata 1 bis 6 verdeutlicht. Wie in Syntheseschema 1 gezeigt, kann 6-Chlor-5-nitro- 1 H-indazol (CAS 101420-98-8) zu Intermediat 1 im Rahmen einer Alkylierungsreaktion oder Mitsunobu-Reaktion umgesetzt werden. Für die Alkylierungsreaktion kommen Reaktionen mit gegebenenfalls substituierten Alkylchloriden, Alkylbromiden, Alkyliodiden oder Alkyl-4-methylbenzolsulfonaten in Betracht. Die verwendeten AI ky Dialogen ide oder Alky 1-4 -methy lb enzol sulfonate sind kommerziell erhältlich oder können analog zu literaturb ekannten Wegen hergestellt werden (für die Herstellung von Alkyl-4-methylbenzolsulfonaten sei zum Beispiel die Umsetzung eines entsprechenden Aikoholes mit 4-Methylbenzolsulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin oder Pyridin genannt, siehe zum Beispiel Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006, 14, 12 4277 - 4294). Gegebenenfalls kann bei der Verwendung von Alkylchloriden oder Alkylbromiden noch ein Alkalimetalliodid zugegeben werden wie Kaliumiodid oder Natriumiodid. Als Basen können beispielsweise Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Natriumhydrid verwendet werden. Bei reaktiven Alkylhalogeniden kann in einigen Fällen auch N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamin zur Verwendung kommen. Als Lösemittel kommen zum Beispiel 1 -Methylpyrrolidin-2-οη, DMF, DM SO oder THF in Betracht. Gegebenenfalls können die verwendeten Alkylhalogenide oder Alkyl-4-methylbenzolsulfonate funktionelle Gruppen aufweisen, die vorher gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe geschützt wurden (vergleiche auch P. G. M. Wuts, T. W. Greene, Greene 's Protective Croups in Organic Synthesis, Fourth Edition, ISBN: 9780471697541). Kommen beispielsweise Alkylhalogenide oder Alkyl-4-methylbenzolsulfonate zum Einsatz, die eine oder mehrere Hydroxygruppen aufweisen, so können diese Hydroxygruppen gegebenenfalls durch eine terf-Buty l(dimethyl) sily 1-Grupp e oder eine ähnliche dem Fachmann geläufige Silicium-haltige Schutzgruppe geschützt vorliegen. Alternativ können die Hydroxygruppen aber auch mit der Tetrahyil ro-2 H -py ran (THP)-Gruppe oder mit der Acetyl oder Benzoylgruppe geschützt vorliegen. Die verwendeten Schutzgruppen können dann nachfolgend der Synthese von Intermediat 1 oder Intermediat 2, aber auch nach der Synthese von (I)-a abgespalten werden. Wird /um Beispiel eine tert-Butyl(dimethylsilyl)gruppe als Schutzgruppe verwendet, so kann diese unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösemittel wie zum Beispiel THF abgespalten werden. Eine THP-Schutzgruppe kann zum Beispiel unter Verwendung von 4-Methylbenzolsulfonsäure (ggf. als Monohydrat) abgespalten werden. Acetylgruppen oder Benzoylgruppen können durch Behandlung mit wässriger Natronlauge abgespalten werden. Synthesis Schemes 1 to 6 illustrated. As shown in Synthetic Scheme 1, 6-chloro-5-nitro-1H-indazole (CAS 101420-98-8) can be converted to intermediate 1 as part of an alkylation reaction or Mitsunobu reaction. Suitable for the alkylation reaction are reactions with optionally substituted alkyl chlorides, alkyl bromides, alkyl iodides or alkyl 4-methylbenzenesulfonates. The AI ky Dialogen ide or Alky 1-4-methyl enyl sulfonates used are commercially available or can be prepared analogously to literaturb known ways (for the preparation of alkyl-4-methylbenzenesulfonates is, for example, the reaction of a corresponding Aikoholes with 4-methylbenzenesulfonyl chloride in the presence of triethylamine or pyridine, see, for example, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006, 14, 12, 4277-4244). Optionally, with the use of alkyl chlorides or alkyl bromides, an alkali metal iodide such as potassium iodide or sodium iodide may be added. As bases, for example, potassium carbonate, cesium carbonate or sodium hydride can be used. For reactive Alkyl halides may also be used in some cases, N-cyclohexyl-N-methylcyclohexanamin. Suitable solvents are, for example, 1-methylpyrrolidin-2-one, DMF, DMSO or THF. Optionally, the alkyl halides or alkyl 4-methylbenzenesulfonates used may have functional groups previously optionally protected with a protecting group (see also PGM Wuts, TW Greene, Greene's Protective Croups in Organic Synthesis, Fourth Edition, ISBN: 9780471697541). If, for example, alkyl halides or alkyl-4-methylbenzenesulfonates are used which have one or more hydroxyl groups, these hydroxy groups may optionally be protected by a terf-butyl (dimethyl) sily 1 group or a similar silicon-containing protective group familiar to the person skilled in the art , Alternatively, however, the hydroxy groups can also be present protected with the Tetrahyil ro-2 H -pyran (THP) group or with the acetyl or benzoyl group. The protecting groups used can then be cleaved subsequently to the synthesis of Intermediate 1 or Intermediate 2, but also after the synthesis of (I) -a. If, for example, a tert-butyl (dimethylsilyl) group is used as protective group, this can be cleaved off using tetrabutylammonium fluoride in a solvent such as THF. For example, a THP protecting group can be cleaved using 4-methylbenzenesulfonic acid (optionally as a monohydrate). Acetyl groups or benzoyl groups can be cleaved off by treatment with aqueous sodium hydroxide solution.
Gegebenenfalls können die verwendeten Alkylhalogenide oder Alkyl-4-methylbenzolsulfonate funktionelle Gruppen enthalten, die durch dem Fachmann bekannte Reaktionen zu alternativen funktionellen Gruppen umgewandel werden können. Beispielshaft seien Oxidations- oder Reduktionsreaktionen oder Verseifungsreaktionen von Carbonsäur ealkylestern genannt (vergleiche zum Beispiel Science of Synthesis, Georg Thieme Verlag).  Optionally, the alkyl halides or alkyl 4-methylbenzenesulfonates used may contain functional groups which may be converted to alternative functional groups by reactions known to those skilled in the art. Examples are oxidation or reduction reactions or saponification reactions of alkyl carboxylic esters called (compare, for example, Science of Synthesis, Georg Thieme Verlag).
Alternativ kann 6-Chlor- -n itro- 1 H-inda/oi im Rahmen einer Mitsunobu Reaktion (siehe zum Beispiel K. C. K. Swamy et. al. Chem. Rev. 2009, 109, 2551 - 2651) mit gegebenenfalls substituierten Alkylalkoholen zu Intermediat 1 umgesetzt werden. Verschiedene Phosphine wie Triphenylphosphin, Tributylphosphin oder 1 ,2-Diphenylphosphinoethan in Kombination mit Azodicarbonsäurediisopropylester (CAS 2446-83-5) oder weiteren in der Literatur genannten Diazenderivaten (K. C. K. Swamy et. al. Chem. Rev. 2009, 109, 2551 - 2651) können benutzt werden. Bevorzugt ist die Verwendung von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediisopropylester. Trägt der Alkylalkohol eine funktionelle Gruppe, so können - wie bei den oben genannten Reaktionen mit Alkylhalogeniden - bekannte Schutzgruppenstrategien verwendet werden (weitere Hinweise sind P. G. M. Wuts, T. W. Greene, Greene's Protective Croups in Organic Synthesis, Fourth Edition, ISBN: 9780471697541 zu entnehmen) sowie - wie bei den oben genannten Reaktionen mit Alkylhalogeniden - Oxidations- oder Reduktions s chritt e nachfolgend der Synthese von Intermediat 1 , aber auch nach der Synthese von Intermediat 2 oder nach der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgen. Intermediat 1 kann durch eine Reduktion der Nitrogruppe zu Intermediat 2 umgesetzt werden. Hierfür kann Eisen und Ammoniumchlorid in Wasser und Ethanol (siehe zum Beispiel auch Journal of the Chemical Society, 1955, 241 2 -2419) verwendet werden. Zur Herstellung einer Teilmenge (I)-a der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) aus Intermediat 2 kann eine Amidsynthese verwendet werden. Verschiedene, in der Literatur bekannte Kupplungsreagenzien können eingesetzt werden (Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry. Vol.3 - Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Andrew B. Hughes, Wiiey, Kapitel 12 - Peptide-Coupling Reagents, 407-442; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606). Beispielsweise können 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid in Kombination mit 1 -Hydroxy-lH- benzotriazol Hydrat (HOBt, WO2012107475; Bioorg. Med. Chem. Leti, 2008 , 18, 2093), ( 1 H- Benzotriazol-1 -yloxy)(dimethylamino)-N,N-dimethylmethaniminiumtetrafluoroborat (TBTU, CAS 125700-67-6), (Dimethylamino)-N,N-dimethyl(3H-[l ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methane- iminiumhexafluorophosphat (HATU, CAS 148893-10-1), Propanphosphonsäureanhydrid (als Lösung in Ethylacetat oder DM F. CAS68957-94-8) oder Di- ! H -imidazol- 1 -yimethanon (CDI) als Kupplungsreagenzien verwendet werden, wobei jeweils zur Reaktionsmischung noch eine Base wie Triethylamin oder N-Ethyl-N-isopropylpropan-2-amin gegeben wird. Bevorzugt ist die Verwendung von HATU und -E thy 1- -i sopropy I propan-2 -a min in DM F. Alternatively, 6-chloro-n-nitro-1H-inda / oi can be converted to intermediate 1 in a Mitsunobu reaction (see, for example, KCK Swamy et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651) with optionally substituted alkyl alcohols be implemented. Various phosphines such as triphenylphosphine, tributylphosphine or 1,2-diphenylphosphinoethane in combination with diisopropyl azodicarboxylate (CAS 2446-83-5) or other diazene derivatives mentioned in the literature (KCK Swamy et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551-2651) can be used. Preference is given to the use of triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate. If the alkyl alcohol bears a functional group, known protection group strategies can be used, as in the abovementioned reactions with alkyl halides (for further information see PGM Wuts, TW Greene, Greene's Protective Croups in Organic Synthesis, Fourth Edition, ISBN: 9780471697541) and - As in the above reactions with alkyl halides - oxidation or Reduktions s chritt e following the synthesis of Intermediate 1, but also after the synthesis of Intermediate 2 or after the synthesis of the compounds of the general formula (I) according to the invention. Intermediate 1 can be converted by a reduction of the nitro group to intermediate 2. For this purpose, iron and ammonium chloride in water and ethanol (see, for example, also Journal of the Chemical Society, 1955, 241-22419). To prepare a subset (I) -a of the compounds of the formula (I) according to the invention from intermediate 2, an amide synthesis can be used. Various coupling reagents known in the literature can be used (Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Vol.3 - Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Andrew B. Hughes, Wiiey, Chapter 12 - Peptide-Coupling Reagents, 407- 442; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606). For example, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride in combination with 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate (HOBt, WO2012107475, Bioorg. Med. Chem. Leti, 2008, 18, 2093), (1H-benzotriazole) 1 -yloxy) (dimethylamino) -N, N-dimethylmethaneiminium tetrafluoroborate (TBTU, CAS 125700-67-6), (dimethylamino) -N, N-dimethyl (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b ] pyridin-3-yloxy) methane-iminium hexafluorophosphate (HATU, CAS 148893-10-1), propanephosphonic anhydride (as a solution in ethyl acetate or DMF. CAS68957-94-8) or di-! H -imidazole-1-yl-methanone (CDI) can be used as coupling reagents, wherein in each case to the reaction mixture, a base such as triethylamine or N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine is added. Preference is given to the use of HATU and -E thy 1- -i-propyl-1-propan-2-amine in DM.
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Intermediat 1 Intermediat 2 (l)-a  Intermediate 1 Intermediate 2 (I) -a
Syntheseschema 1  Synthetic Scheme 1
Herstellung einer Teilmenge (I)-a der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit der Preparation of a subset (I) -a of the compounds of the formula (I) according to the invention with the
Bedeutung R1 = Cl. R2 und R3 haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Definitionen. Meaning R 1 = Cl. R 2 and R 3 have the definitions given in the general formula (I).
Eine weitere Teilmenge (I)-b der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann wie in Syntheseschema 2 angegeben erhalten werden. 6-Chlor- 1 I l-indazol-5-amin (CAS 221681 -75-0) wird dabei mit einer Carbonsäure umgesetzt. Hierfür kommen die bei Syntheseschema 1 beschriebenen Methoden zur Amidsynthese in Betracht. Bevorzugt ist die Verwendung von 1- Hydroxy- 1 H-benzotriazol Hydrat, 1 -(3 -Dimethylaminopropyl)-3 -ethylcarbodiimidhydrochlorid und Triethylamin in THF. Man erhält Intermediat 3 welches dann analog zu Syntheseschema 1 mit inem Alkylhaiogenid zu (I)-b umgesetzt wird. A further subset (I) -b of the compounds of the formula (I) according to the invention can be obtained as indicated in synthesis scheme 2. 6-chloro-1 I-indazole-5-amine (CAS 221681 -75-0) is reacted with a carboxylic acid. For this purpose, the methods described in Synthesis Scheme 1 for amide synthesis into consideration. Preference is given to the use of 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and triethylamine in THF. Intermediate 3 is obtained, which is then reacted analogously to Synthetic Scheme 1 with an alkyl halide to give (I) -b.
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Syntheseschema 2  Synthesis Scheme 2
Herstellung einer Teilmenge (I)-b der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit der Bedeutung R! = Cl. R2 und R3 haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Definitionen. Eine weitere Teilmenge (I)-c der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann wie in Syntheseschema 3 angegeben erhalten werden. 5-Nitro- 1 H-inda/o!-6-ol (CAS 1082041 -56-2) wird dabei zu Intermediat 4 umgesetzt. Die Herstellung einiger Intermediate 4 ist bekannt (vergleiche zum Beispiel WO2013174744, WO201574986, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2004, 12, 21 1 5 - 21 37). Bevorzugt für die Herstellung der Intermediate 4 aus 5-Nitro- lH-indazol-6-ol ist die Mitsunobu-Reaktion (vergleiche Syntheseschema 1). Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat in THF. Preparation of a Subset (I) -b of the compounds of the formula (I) according to the invention with the meaning R ! = Cl. R 2 and R 3 have the definitions given in the general formula (I). A further subset (I) -c of the compounds of the formula (I) according to the invention can be obtained as indicated in synthesis scheme 3. 5-nitro-1H-inda / o! -6-ol (CAS 1082041 -56-2) is thereby converted to intermediate 4. The preparation of some intermediates 4 is known (see for example WO2013174744, WO201574986, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2004, 12, 21 1 5 - 21 37). The Mitsunobu reaction is preferred for the preparation of the intermediates 4 from 5-nitro-1H-indazol-6-ol (cf. synthesis scheme 1). Particularly preferred is the use of triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate in THF.
Ausgehend von Intermediat 4 wird durch eine Reduktionsreaktion Intermediat 5 erhalten (vergleiche Syntheseschema 1 für die Verwendung von Eisen und Ammoniumchlorid in Wasser und Ethanol; es kann aber auch Palladium auf Kohlenstoff in einer Wasserstoffatmosphäre (WO2015/74986) oder Zinn(II)chlorid in Methanol (vergleiche WO2013174744) verwendet werden). Eine Amidsynthese wie bei Syntheseschema 1 beschrieben führt zu Intermediat 6. Analog zu Syntheseschema 1 wird durch eine Alkylierungsreaktion (I)-c erhalten. Starting from Intermediate 4, Intermediate 5 is obtained by a reduction reaction (compare Synthetic Scheme 1 for the use of iron and ammonium chloride in water and ethanol, but also palladium on carbon in a hydrogen atmosphere (WO2015 / 74986) or stannous chloride in methanol (see WO2013174744) can be used). An amide synthesis as described in Synthetic Scheme 1 results in Intermediate 6. Analogous to Synthetic Scheme 1, an alkylation reaction gives (I) -c.
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Syntheseschema 3  Synthesis Scheme 3
Herstellung einer Teilmenge (I)-c der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit der Bedeutung R1 = OR4. R2, R3 und R4 haben haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Preparation of a subset (I) -c of the compounds of the formula (I) according to the invention with the meaning R 1 = OR 4 . R 2 , R 3 and R 4 have the meanings given in the general formula (I)
Definitionen.  Definitions.
Eine weitere Teilmenge (I)-d der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann wie in Syntheseschema 4 angegeben erhalten werden. Intermediat 4 wird wie in Syntheseschema 1 beschrieben im Rahmen einer Alkyiiemngsreaktion zu Intermediat 7 umgesetzt. Die Reduktion der Nitrogruppe (vergleiche Syntheseschema 4) führt zu Intermediat 8, welches dann durch eineA further subset (I) -d of the compounds of the formula (I) according to the invention can be obtained as indicated in synthesis scheme 4. Intermediate 4 is converted into intermediate 7 as described in Synthetic Scheme 1 as part of an alkylation reaction. The reduction of the nitro group (see synthesis scheme 4) leads to intermediate 8, which is then replaced by a
Amidsynthese (vergleiche Syntheseschema 1) zu (I)-d umgesetzt wird. Amide synthesis (see Synthetic Scheme 1) to (I) -d is reacted.
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intermediat 4 Intermediat 7 Intermediat 8 (l)-d  Intermediate 4 Intermediate 7 Intermediate 8 (l) -d
Syntheseschema 4 Herstellung einer Teilmenge (I)-d der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit der Bedeutung R 1 = OR4. R2, R ' und R4 haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Synthesis Scheme 4 Preparation of a Subset (I) -d of the compounds of the formula (I) according to the invention with the meaning R 1 = OR 4 . R 2 , R 'and R 4 have those given in the general formula (I)
Definitionen. Wie in Syntheseschema 5 beschrieben kann Intermediat 8 ausgehend von Intermediat 5 auf alternativem Wege hergestellt werden. Intermediat 5 wird zuerst geschützt mit der tert- Butoxycarbonyl Gruppe (vergleiche hierzu WO2015091426), dann erfolgt die Alkyiierung wie in Syntheseschema 1 beschrieben und die Abspaltung der Schutzgruppe in Gegenwart von Trifluoressigsäure in Dichlormethan.  Definitions. As described in Synthetic Scheme 5, Intermediate 8 can be prepared starting from Intermediate 5 by alternative means. Intermediate 5 is first protected with the tert-butoxycarbonyl group (cf. WO2015091426), then the alkylation is carried out as described in Synthetic Scheme 1 and the deprotection in the presence of trifluoroacetic acid in dichloromethane.
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intermediat 9 intermediat 10  intermediate 9 intermediate 10
Syntheseschema 5  Synthetic Scheme 5
Alternative Herstellung des Intermediates 8. R und R4 haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Definitionen. Der Subsituent R4 kann auch nach Syntheseschema 6 ausgehend von den Intermediaten 1 1, 12 und 13 eingeführt werden durch eine Alkyiierungsreaktion mit Alkylhalogeniden oder Alkyl-4- methylbenzolsulfonaten, wodurch Intermediat 6, eine Teilmenge (I)-e der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sowie Intermediat 10 erhalten werden können. Bevorzugt ist dabei die Verwendung der Alkyiierungsreaktion mit Alkylbromiden und Kaliumcarbonat in DM F. Die verwendeten Alkyihalogenide können gegebenenfalls funktionelle Gruppen aufweisen, die nach der Alkyiierungsreaktion durch dem Fachmann bekannte Transformationen in andere funktionelle Gruppen umgewandelt werden können. Beispielsweise sei die Reduktion einer Carbonsäurealkylester-Gruppe zu einer Alkohol-Gruppe durch Verwendung von Natriumborhydrid oder die Verseifung einer Carbonsäurealkylester-Gruppe zu einer Carbonsäure-Gruppe durch Verwendung von Lithiumhydroxid in Wasser und THF genannt. Alternative Preparation of the Intermediate 8. R and R 4 have the definitions given in the general formula (I). The substituent R 4 can also be introduced according to synthesis scheme 6 starting from the intermediates 1 1, 12 and 13 by an alkylation reaction with alkyl halides or alkyl 4-methylbenzenesulfonates, whereby intermediate 6, a subset (I) -e of the compounds of the formula ( I) and Intermediate 10 can be obtained. The use of the alkylation reaction with alkyl bromides and potassium carbonate in DMF is preferred. The alkyl halides used may optionally have functional groups which, after the alkylation reaction, can be converted into other functional groups by transformations known to those skilled in the art. For example, mention may be made of reducing a carboxylic acid alkyl ester group to an alcohol group by using sodium borohydride or saponifying a carboxylic acid alkyl ester group to a carboxylic acid group by using lithium hydroxide in water and THF.
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Syntheseschema 6  Synthetic Scheme 6
Herstellung einer Teilmenge (I)-e der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit der Bedeutung R ! = OR4 und Herstellung der Intermediate 6 und 10. R , R3 und R4 haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Definitionen. Preparation of a subset (I) -e to the compounds of formula (I) according to the invention with the meaning of R! = OR 4 and preparation of the intermediates 6 and 10. R, R 3 and R 4 have the definitions given in the general formula (I).
Svnthese der Beispielverbindungen Synthesis of sample compounds
Abkürzungen und Erläuterungen Abbreviations and explanations
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Der Begriff gesättigte Kochsalzlösung bedeutet eine gesättigte wässrige Natriumchloridlö sung Die chemische Bezeichnung der Intermediate und Beispiele wurde unter Verwendung der Software von ACD / LABS (Batch Version 12.01.) erstellt. The term saturated saline means a saturated aqueous sodium chloride solution The chemical name of the intermediates and examples was generated using the software from ACD / LABS (batch version 12.01.).
Methoden methods
In einigen Fällen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Vor- und/ oder Zwischenstufen durch LC-MS analysiert:  In some cases, the compounds of the invention and their precursors and / or intermediates were analyzed by LC-MS:
Methode AI : UPLC (MeCN-HCOOH): Method AI: UPLC (MeCN-HCOOH):
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, scan ränge 160-1000 m/z; ELSD. Methode A2: UPLC (MeCN-NFL): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: water + 0.1% by volume formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; MS ESI +, ESI-, scan ranges 160-1000 m / z; ELSD. Method A2: UPLC (MeCN-NFL):
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Vol. Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0- Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: water + 0.2% vol. Ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-
1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, scan ränge 160-1000 m z; ELSD. 1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; MS ESI +, ESI-, scan ranges 160-1000 m z; ELSD.
Methode A3: (LC-MS) Method A3: (LC-MS)
Instrument: Agilem 1290 Infmity I.C: Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.05%> Vol. Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05%o Vol. Ameisensäure; Gradient: 0-1.7 min 2-90% B, 1.7-2.0 min 90% B; Fluss 1.2 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 190-390 nm; MS: Agilent TOF 6230.  Instrument: Agilem 1290 Infmity I.C: Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: water + 0.05%> by volume formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.05% by volume of formic acid; Gradient: 0-1.7 min 2-90% B, 1.7-2.0 min 90% B; Flow 1.2 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 μΐ; DAD scan: 190-390 nm; MS: Agilent TOF 6230.
Methode A4: (LC-MS) Method A4: (LC-MS)
Instrument: Waters Acquity; Säule: Kinetex (Phenomenex), 50x2 mm; Eluent A: Wasser + 0.05% Vol. Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Vol. Ameisensäure; Gradient: 0-1.9 min 1-99% B, 1.9-2.1 min 99% B; Fluss 1.5 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 0.5 μΐ; DAD scan: 200 - 400 nm.  Instrument: Waters Acquity; Column: Kinetex (Phenomenex), 50x2 mm; Eluent A: water + 0.05% by volume of formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.05% by volume of formic acid; Gradient: 0-1.9 min 1-99% B, 1.9-2.1 min 99% B; Flow 1.5 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 0.5 μΐ; DAD scan: 200 - 400 nm.
In einigen Fällen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Vor- und/ oder Zwischenstufen mit folgenden beispielhaften präparativen HPLC -Methoden gereinigt: In some cases, the compounds according to the invention and their precursors and / or intermediates were purified by the following exemplary preparative HPLC methods:
Methode PI : System: Waters Autopurificationsystem : Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, E LSD 2424. SQD; Säule: XBrigde C18 5μιη 100x30 mm; Eluent: A: Wasser + 0.1 % Vol. Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8 min 10-100% B, 8-10 min 100% B; Fluss: 50 mL/min; Temperatur: Raumtemperatur; Lösung: Max. 250 mg / max. 2.5 ml . DM SO o. DMF; Injektion: 1 x 2.5 mL; Detection: DAD scan ränge 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, scan ränge 160- 1000 m/z. Method PI: System: Waters autopurification system: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, E LSD 2424. SQD; Column: XBrigde C18 5μιη 100x30 mm; Eluent: A: water + 0.1% Vol. Formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8 min 10-100% B, 8-10 min 100% B; Flow: 50 mL / min; Temperature: room temperature; Solution: Max. 250 mg / max. 2.5 ml. DM SO or DMF; Injection: 1 x 2.5 mL; Detection: DAD scan range 210-400 nm; MS ESI +, ESI-, scan ranges 160 - 1000 m / z.
Methode P2: System: Waters Autopurificationsystem: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, EL SD 2424, SQD 3100; Säule: XBrigde C18 5μιη 100x30 mm; Eluent: A: Wasser +Method P2: System: Waters autopurification system: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, EL SD 2424, SQD 3100; Column: XBrigde C18 5μιη 100x30 mm; Eluent: A: water +
0.2% Vol. Ammoniak (32%), Eluent B: Methanol; Gradient: 0-8 min 30-70% B; Fluss: 50 mL/min; Temperatur: Raumtemperatur; Detektion: DAD scan ränge 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, scan ränge 160-1000 m/z; EI .SD. 0.2% vol. Ammonia (32%), eluent B: methanol; Gradient: 0-8 min 30-70% B; Flow: 50 mL / min; Temperature: room temperature; Detection: DAD scan range 210-400 nm; MS ESI +, ESI-, scan ranges 160-1000 m / z; EI .SD.
Methode P3: System: Labomatic, Pump: HD-5000, Fraction Collector: LABOCOL Vario-4000, UV-Detektor: Knauer UVD 2. IS; Säule: XBrigde C18 5μπι 100x30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Vol. Ammoniak (25%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1 min 15% B, 1-6,3 min 15-55% B, 6,3- 6,4min 55-100%) B, 6,4-7,4min 100%o B; Flow: 60 mL/min; Temperatur: Raumtemperatur; Lösung: Max. 250 mg / 2 ml. DM SO; Injektion: 2 x 2mL; Detection: UV 218 nm; Software: SC PA PrepConS. Method P3: System: Labomatic, Pump: HD-5000, Fraction Collector: LABOCOL Vario-4000, UV detector: Knauer UVD 2. IS; Column: XBrigde C18 5μπι 100x30 mm; Eluent A: water + 0.2% vol. Ammonia (25%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1 min 15% B, 1-6.3 min 15-55% B, 6.3-6.4 min 55-100%) B, 6.4-7.4 min 100% o B; Flow: 60 mL / min; Temperature: room temperature; Solution: Max. 250 mg / 2 ml. DM SO; Injection: 2 x 2mL; Detection: UV 218 nm; Software: SC PA PrepConS.
Methode P4: System: Labomatic, Pump: HD-5000, Fraction Collector: LABOCOL Vario-4000, UV-Detektor: Knauer UVD 2.1 S; Säule: Chromatorex RP C18 ΙΟμιη 125x30 mm, Eluent: A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 - 15 min 65 - 100% B; Fluss: 60 mL/min; Temperatur: Raumtemperatur; Lösung: Max. 250 mg / 2ml. DMSO; Injektion: 2 x 2mL; Detection: UV 254 nm; Software: SC PA PrepConS. Method P4: System: Labomatic, Pump: HD-5000, Fraction Collector: LABOCOL Vario-4000, UV detector: Knauer UVD 2.1 S; Column: Chromatorex RP C18 ΙΟμιη 125x30 mm, eluent: A: water + 0.1% by volume of formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 - 15 min 65 - 100% B; Flow: 60 mL / min; Temperature: room temperature; Solution: Max. 250 mg / 2ml. DMSO; Injection: 2 x 2mL; Detection: UV 254 nm; Software: SC PA PrepConS.
Methode P5: System: Sepiatec: Prep SFC100, Säule: Chiralpak IA 5μιη 250x20 mm; Eluent A: Kohlendioxid, Eluent B: Ethanol; Gradient: isokratisch 20%o B; Fluss: 80 mL/min; Temperatur: 40°C; Lösung: Max. 250 mg / 2m L DMSO; Injektion: 5 x 0.4 ml. Detektion: UV 254 nm. Method P5: System: Sepiatec: Prep SFC100, Column: Chiralpak IA 5μιη 250x20 mm; Eluent A: carbon dioxide, eluent B: ethanol; Gradient: isocratic 20% o B; Flow: 80 mL / min; Temperature: 40 ° C; Solution: Max. 250 mg / 2m L DMSO; Injection: 5 x 0.4 ml. Detection: UV 254 nm.
Methode P6: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DI A, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; Säule: Chiralcel OJ-H 5μιη 250x20 mm; Eluent A: Hexan, Eluent B: Ethanol; Gradient: isokratisch 30% B; Fluss: 25 mL/min; Temperatur: 25°C; Lösung: 187 mg / 8 mL Ethanol/Methanol; Injektion: 8 x 1.0 mL Detektion: UV 280 nm. Method P6: System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DI A, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; Column: Chiralcel OJ-H 5μιη 250x20 mm; Eluent A: hexane, eluent B: ethanol; Gradient: isocratic 30% B; Flow: 25 mL / min; Temperature: 25 ° C; Solution: 187 mg / 8 mL ethanol / methanol; Injection: 8 x 1.0 mL Detection: UV 280 nm.
Methode P7: System: Labomatic, Pump: HD-5000, Fraction Collector: LABOCOL Vario-4000, UV-Detektor: Knauer UVD 2. IS; Säule: XBrigde C18 5μιη 100x30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-3min: 65%>B isokratisch, 3-13min: 65-100%o B; Fluss: 60ml/min; Temperatur: Raumtemperatur; Lösung: Max. 250 mg / 2ml. DMSO: Injektion: 2 x 2mL; Detektion: UV 254 nm. Methode P8: System: Agilenl : Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; Säule: Chiralpak IF μηι 250x20 mm; Eluent A: Ethanol, Eluent B: Methanol; Gradient: isokratisch 50% B; Fluss: 25 mL/min; Temperatur: 25°C; Lösung: 600 mg / 7 l. N,N- Dimethylformamid; Injektion: 10 x 0.7 mL Detektion: UV 254 nm. Method P7: System: Labomatic, Pump: HD-5000, Fraction Collector: LABOCOL Vario-4000, UV detector: Knauer UVD 2. IS; Column: XBrigde C18 5μιη 100x30 mm; Eluent A: water + 0.1% by volume of formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-3min: 65%> B isocratic, 3-13min: 65-100% o B; Flow: 60ml / min; Temperature: room temperature; Solution: Max. 250 mg / 2ml. DMSO: Injection: 2 x 2mL; Detection: UV 254 nm. Method P8: System: Agilenl: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler 215; Column: Chiralpak IF μηι 250x20 mm; Eluent A: ethanol, eluent B: methanol; Gradient: isocratic 50% B; Flow: 25 mL / min; Temperature: 25 ° C; Solution: 600 mg / 7 l. N, N-dimethylformamide; Injection: 10 x 0.7 mL Detection: UV 254 nm.
Zur Herstellung einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Vorstufen und/ oder Zwischenstufen wurde eine säulenchromatographische Reinigung („Flash-Chromatographie") anFor the preparation of some of the compounds according to the invention and their precursors and / or intermediates, a column chromatographic purification ("flash chromatography") was used
Kieselgel durchgeführt unter Verwendung von Geräten Isolera® der Firma Biotage. Hierbei kamen Kartuschen der Finna Biotage wie zum Beispiel die Kartusche „SNAP Cartridge, SI L" unterschiedlicher Größe sowie Kartuschen„Interchim Puriflash Silica HP 15 UM flash column" der Firma Interchim unterschiedlicher Größe zum Einsatz. Silica gel performed using devices Isolera ® Biotage. Here, cartridges of the Finna Biotage such as the cartridge "SNAP Cartridge, SI L" of different sizes and cartridges "Interchim Puriflash Silica HP 15 UM flash column" of the company Interchim different size were used.
Intermediat 1-1 Intermediate 1-1
6-C hlor-2-(3-methoxy-3-nuthylhutyl)-5-nitro-2H-indazol  6-C hlor-2- (3-methoxy-3-nuthyl-butyl) -5-nitro-2H-indazole
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Figure imgf000047_0001
500 mg (2.53 mmol) 6-Chlor-5-nitro- l H-indazol (CAS-Nr: 101420-98-8), 390 μΐ (3.0 mmol) 3- Methoxy-3 -methylbutan- 1 -ol und 996 mg (3.80 mmol) Triphenylphosphin wurden in 5 ml THF vorgelegt, 540 μΐ (2.8 mmol) Diisopropylazodicarboxylat wurden langsam zugetropft und die Mischung wurde bei 25°C für 21.5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Interchim 15μιη Kartusche, KP-Sil, Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 792 g (Rohprodukt) der Titelverbindung. 500 mg (2.53 mmol) of 6-chloro-5-nitro-H-indazole (CAS No: 101420-98-8), 390 μΐ (3.0 mmol) of 3-methoxy-3-methylbutan-1-ol and 996 mg (3.80 mmol) of triphenylphosphine were initially charged in 5 ml of THF, 540 μΐ (2.8 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate were slowly added dropwise and the mixture was stirred at 25 ° C for 21.5 h. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Interchim 15μιη cartridge, KP-Sil, eluent: hexane-ethyl acetate). This gave 792 g (crude product) of the title compound.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.22 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 297.00 Ή-NMR (500MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 2.10 - 2.16 (m, 1H), 3. 1 2 (s, 1H), 4.50 - 4.55 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.82 (d, 1H).  LC-MS (Method AI): R, = 1.22 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 297.00 Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6, selected signals): δ = 2.10-2.16 (m, 1H), 3 1 2 (s, 1H), 4.50 - 4.55 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.82 (d, 1H).
Intermediat 2-1 Intermediate 2-1
6- 'hlor-2-( -nu*thoxy-3-niethylbutyl)-2H-indazol-5-aniin
Figure imgf000048_0001
6- ' hloro-2- (-nu * thoxy-3-niethylbutyl) -2H-indazole-5-aniine
Figure imgf000048_0001
791 mg 6-Chlor-2-( -methoxy-3-met hylbutyl )-5 -n i tro-2 H-i nda/ol (Rohprodukt) wurden in 8 ml791 mg of 6-chloro-2- (-methoxy-3-methylbutyl) -5 -nitro-2H-i-nda / ol (crude product) were dissolved in 8 ml
Ethanol gelöst und mit 2 ml Wasser versetzt. Anschließend wurde 1.48 g (26.6 mmol) Eisenpulver und 71.1 mg (1.33 mmol) Ammoniumchlorid zugegeben und die Mischung für ! .5 Ii bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und über Celite filtriert. Das Fiitrat wurde dreimal mit Ethanol gewaschen und eingeengt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, filtriert (wasserabweisender Filter) und eingeengt. Man erhielt 715 mg der Titelverbindung als Rohprodukt. Dissolved ethanol and treated with 2 ml of water. Subsequently, 1.48 g (26.6 mmol) of iron powder and 71.1 mg (1.33 mmol) of ammonium chloride were added and the mixture for! .5 Ii stirred at 90 ° C. The reaction mixture was cooled and filtered through Celite. The filtrate was washed three times with ethanol and concentrated. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered (water-repellent filter) and concentrated. 715 mg of the title compound were obtained as crude product.
LC-MS (Methode AI): R = 0.92 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 267.00. Intermediat 3-1 LC-MS (method AI): R = 0.92 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 267.00. Intermediate 3-1
N-(6-C'hlor-l H-indazol-5-yl)-6-(dinuorniethyl)pyridin-2-carboxamid N- (6-C 'hlor-l H-indazol-5-yl) -6- (dinuorniethyl) pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000048_0002
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Eine Mischung aus 2.00 g (1 1.9 mmol) 6-C hlor- l H-inda/ol-5 -amin (CAS-Nr: 221681-75-0), 2.48 g (14.3 mmol) 6-(Difluormethyl)pyridin-2-carbonsäure, 1.83 g (1 1.9 mmol) 1 -Hydroxy- 1 H- benzotriazol Hydrat, 4.58 g (23.9 mmol) 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid und 5.0 l (36 mmol) Tri ethy lamin in 40 ml TH F wurde für 20.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und eingeengt. Der Feststoff wurde abgesaugt und dreimal mit Wasser und dreimal mit Diethylether gewaschen. Anschließend wurde mit Diethylether versetzt und gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, dreimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3.45 g der Titelverbindung als Rohprodukt .A mixture of 2.00 g (1.9 mmol) of 6-chloro-H-inda / ol-5-amine (CAS No. 221681-75-0), 2.48 g (14.3 mmol) of 6- (difluoromethyl) pyridine 2-carboxylic acid, 1.83 g (1 1.9 mmol) of 1-hydroxy-1 H-benzotriazole hydrate, 4.58 g (23.9 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 5.0 l (36 mmol) of triethylamine in 40 ml of THF was stirred for 20.5 h at 25 ° C. Dilute the reaction mixture with water and concentrate. The solid was filtered off with suction and washed three times with water and three times with diethyl ether. Subsequently, it was mixed with diethyl ether and stirred. The solid was filtered off, washed three times with diethyl ether and dried in vacuo. This gave 3.45 g of the title compound as a crude product.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.09 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 322.00. Intermedia^ 4-1 LC-MS (method AI): R, = 1.09 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 322.00. Intermedia ^ 4-1
5-Nitro-6-(oxetan-3-yloxy)-1 H-indazol  5-nitro-6- (oxetan-3-yloxy) -1H-indazole
Figure imgf000049_0001
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4.00 g (22.3 mmol) 5-Nitro- l H-indazol-6-υΙ (CAS-Nr: 1082041 -56-2), 1.74 g (23.4 mmol) Oxetan- 3-ol und 8.79 g (33.5 mmol) Triphenyiphosphin wurden in 50 ml THF vorgelegt, 6.5 ml (33 mmol) Diisopropylazodicarboxylat langsam zugetropft und die Mischung wurde bei 25°C für 17.5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (100 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat). Man erhielt 4.58 g der Titelverbindung als Rohprodukt.  4.00 g (22.3 mmol) of 5-nitro-H-indazole-6-υΙ (CAS No: 1082041 -56-2), 1.74 g (23.4 mmol) of oxetan-3-ol and 8.79 g (33.5 mmol) of triphenyiphosphine were in 50 ml of THF, 6.5 ml (33 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate was slowly added dropwise and the mixture was stirred at 25 ° C for 17.5 h. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SNAP cartridge (100 g, KP-Sil), eluent: hexane-ethyl acetate). This gave 4.58 g of the title compound as a crude product.
LI -MS (Methode AI): Rt = 0.78 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 235.00LI-MS (method AI): R t = 0.78 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 235.00
Ή NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 4.59 - 4.64 (m, 2H), 4.95 - 5.02 (m, 2H), 5.50 - 5.56 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 1 3.33 (s, 1H). Ή NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 4.59-4.64 (m, 2H), 4.95-5.02 (m, 2H), 5.50-5.56 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 1 3.33 (s, 1H).
Intermedia! 4-2 Intermedia! 4-2
>-Nitro-6-(oxetan-3-ylmethoxy)- 1 H-indazol  > -Nitro-6- (oxetan-3-ylmethoxy) -1H-indazole
Figure imgf000049_0002
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2.00 g (1 1.2 mmol) 5-Nitro- l H-indazol-6-ol (CAS-Nr: 1082041 -56-2), 1.03 g (1 1.7 mmol) Oxetan- 3-ylmethanol und 4.39 g (16.7 mmol) Triphenyiphosphin wurden in 25 ml THF vorgelegt, 3.2 ml (17 mmol) Diisopropylazodicarboxylat langsam zugetropft und die Mischung wurde bei 25°C für 18.5 Ii gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (100 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) . Man erhielt 1.03 g der Titelverbindung als Rohprodukt. 2.00 g (1.2 mmol) of 5-nitro-1H-indazol-6-ol (CAS No. 1082041 -56-2), 1.03 g (1.7 mmol) of oxetan-3-ylmethanol and 4.39 g (16.7 mmol) Triphenyiphosphine was initially charged in 25 ml of THF, 3.2 ml (17 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate were slowly added dropwise and the mixture was stirred at 25 ° C for 18.5 l. Dilute the reaction mixture with water and extract three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SNAP cartridge (100 g, KP-Sil), eluent: hexane-ethyl acetate). 1.03 g of the title compound were obtained as crude product.
LC-MS (Methode AI): = 0.79 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 249.00LC-MS (Method AI): = 0.79 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 249.00
Ή NMR (500MHz, DMSO-d 6 ): δ = 3.41 - 3.48 (m, 1H), 4.40 (d, 2 Fi ), 4.48 (t, 2 Fi ), 4.70 (dd, 2 Fi ), 7.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 13.38 (s, 1H). Ή NMR (500MHz, DMSO-d 6): δ = 3.41-3.48 (m, 1H), 4.40 (d, 2 Fi), 4.48 (t, 2 Fi), 4.70 (dd, 2 Fi), 7.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 13.38 (s, 1H).
Intermediär 4-3 Intermediate 4-3
5-Nitro-6-|(3S)-tetrahydrofuran-.Vyloxy|- ! H-indazol  5-nitro-6- | (3S) -tetrahydrofuran-.Vyloxy | -! H-indazole
Figure imgf000050_0001
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2.00 g (1 1.2 mmol) 5-Nitro- l H-indazol-6-υΙ (CAS-Nr: 1082041-56-2), 940 μΐ (12 mmol) (3S)- Tetrahydrofuran-3 -ol und 4.39 g (16.7 mmol)Triphenylphosphin wurden in 25 ml TH F vorgelegt, 3.2 ml (17 mmol) Diisopropylazodicarboxylat langsam zugetropft und die Mischung wurde bei 25°C für 67 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mittels Flash-Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (100 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 3.08 g der Titelverbindung.  2.00 g (1: 1.2 mmol) of 5-nitro-1-H-indazole-6-one (CAS No. 1082041-56-2), 940 μΐ (12 mmol) of (3S) -tetrahydrofuran-3-ol and 4.39 g ( 16.7 mmol) of triphenylphosphine were initially charged in 25 ml of THF, 3.2 ml (17 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate were slowly added dropwise and the mixture was stirred at 25 ° C. for 67 h. The reaction mixture was concentrated and purified by flash chromatography (Biotage SNAP cartridge (100 g, KP-Sil), eluent: hexane-ethyl acetate). 3.08 g of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 0.82 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 249.00. Intermedia! 6-1LC-MS (method AI): R t = 0.82 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 249.00. Intermedia! 6-1
-(6-lsopropo\y-l H-indazol-5-yI)-6-(trifluorniethyl)pyridin-2-carboxamid  - (6-isopropoyl-1H-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
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7.02 g (36.73 mmol) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden zusammen mit 13.48 g (41.98 mmol) 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafiuoroborat und 7.31 ml (41.98 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 400 ml TH F vorgelegt. Es wurde für 30 min bei 25°C gerührt und anschließend wurden 6.69 g (34.98 mmol) 6-lsopropoxy- 1 H-inilazol-5-amin (CAS-Nr: 1498329-80-8) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Es wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (340 g; KP-Sil), Laufmittel: H exan-Ethy lac etat) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt, mit Wasser aufgeschlämmt und 20 Minuten kräftig gerührt. Man saugte ab und wusch mit Wasser und Diethylether. Man erhielt 8.56 g der Titelverbindung. 7.02 g (36.73 mmol) of 6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid were used together with 13.48 g (41.98 mmol) of O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and 7.31 ml ( 41.98 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine in 400 ml of TH F. It was for 30 min at 25 ° C and then 6.69 g (34.98 mmol) of 6-isopropoxy-1H-inilazol-5-amine (CAS No: 1498329-80-8) were added. The reaction mixture was stirred for 16 h at 25 ° C. The reaction mixture was concentrated and the residue partitioned between water and ethyl acetate. It was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SNAP cartridge (340 g, KP-Sil), eluent: H exan-ethyl lac etate). The combined product fractions were concentrated, slurried with water and stirred vigorously for 20 minutes. It was sucked off and washed with water and diethyl ether. 8.56 g of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.23 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 364.00LC-MS (method AI): R, = 1.23 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 364.00
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (d, 6 H), 4.85 (spt, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 10.67 (s, 1 H), 12.85 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (d, 6H), 4.85 (spt, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.21 (dd, 1 H), 8.40 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
Intermedia! 6-2 Intermedia! 6-2
6-(Difluorniethyl)-N-(6-ethoxy-lH-indazol-5-yl)pyridin-2-carboxamid  6- (Difluorniethyl) -N- (6-ethoxy-lH-indazol-5-yl) pyridine-2-carboxamide
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Eine Mischung aus 512 mg (2.89 mmol) 6-Ethoxy- 1 H-inda/ol-5-amin. 600 mg (3.47 mmol) 6- (Difluormethyl)pyridin-2-carbonsäure, 442 mg (2.89 mmol) 1 -Hydroxy-lH-benzotriazol Hydrat, 1.1 1 g (5.78 mmol) 1 -(3 -Dimethylaminopropyl)-3 -ethylcarbodiimidhydrochlorid und 1.2 ml (8.7 mmol) Triethylamin in 10 ml THF wurde f r 20.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlö s ung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt, man rührte und saugte den enstandenen Feststoff ab, wusch dreimal mit Diethylether und trocknete. Man erhielt 499 mg der Titelverbindung.  A mixture of 512 mg (2.89 mmol) 6-ethoxy-1H-inda / ol-5-amine. 600 mg (3.47 mmol) of 6- (difluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid, 442 mg (2.89 mmol) of 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate, 1.1 g (5.78 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1.2 ml (8.7 mmol) of triethylamine in 10 ml of THF was stirred for 20.5 h at 25 ° C. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. Diethyl ether was added to the residue, the mixture was stirred and the resulting solid was filtered off with suction, washed three times with diethyl ether and dried. 499 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.10 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 332.00LC-MS (method AI): R t = 1.10 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 332.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.51 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 2H), 8.26 - 8.36 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 12.86 (s, 1H). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.51 (t, 3H), 4.23 (q, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 2H), 8.26-8.36 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 12.86 (s, 1H).
Intermediat 6-3 Intermediate 6-3
N-|6-(Bcnzyloxy)-l H-indazoI-5-yl|-6-(trifluornu,thyl)pyridin-2-carboxaniid
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N- | 6- (Bcnzyloxy) -l H-indazol-5-yl | -6- (trifluornu, thyl) pyridin-2-carboxaniid
Figure imgf000052_0001
5.40 g (22.57 mmol) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäuTe wurden zusammen mit 10.87 g (33.85 mmol) 0-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat und 5.90 ml (33.85 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 150 ml THF vorgelegt. Es wurde für 30 min bei 25°C gerührt und anschließend wurden 5.40 g (22.57 mmol) 6-( Benzyloxy )- ] H-inda/ol-5-amin (CAS- 5.40 g (22.57 mmol) of 6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid were added along with 10.87 g (33.85 mmol) of O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and 5.90 ml ( 33.85 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine in 150 ml of THF. It was stirred for 30 min at 25 ° C and then 5.40 g (22.57 mmol) of 6- (benzyloxy) -] H-inda / ol-5-amine (CAS)
Nr: 1499162-36-5) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Es wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether versetzt, 10 min kräftig gerührt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 6.72 g der Titelverbindung. No: 1499162-36-5) was added. The reaction mixture was stirred for 16 h at 25 ° C. The reaction mixture was concentrated and the residue partitioned between water and ethyl acetate. It was extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Diethyl ether was added to the crude product, which was stirred vigorously for 10 minutes, and the resulting precipitate was filtered off with suction. This gave 6.72 g of the title compound.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.28 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 412.00 LC-MS (method AI): R, = 1.28 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 412.00
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.34 (s, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.41 (d, 3 H), 7.58 (dd, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.45 - 8.53 (m, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 12.97 (s, 1Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.34 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.41 (d, 3H), 7.58 (dd, 2H), 8.04 (s, 1 H), 8.18 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.45-8.53 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 12.97 (s, 1
H). H).
Intermediär 6-4 Intermediate 6-4
N-[6-(Cyc!opropyImethoxy)-lH-indazoI-5-yl]-6-(trifluormethy!)pyridin-2-carboxamid  N- [6- (Cyc! OpropyImethoxy) -lH-indazol-5-yl] -6- (trifluormethy!) Pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0002
1.00 g N-(6-Hydroxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifiuormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 20 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 1.72 g (12.41 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Suspension wurde 30 Minuten bei 25°C gerührt und anschließend wurden 431 (4.65 mmol) 1.00 g of N- (6-hydroxy-1H-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide were dissolved in 20 ml of DMF and, while stirring, 1.72 g (12.41 mmol) of potassium carbonate were added. The suspension was stirred for 30 minutes at 25 ° C and then 431 (4.65 mmol) were added.
(Brommethyl)cyclopropan hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei 25°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, der entstandene Feststoff abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 585 mg der Titelverbindung. (Bromomethyl) cyclopropane added. The reaction mixture was stirred for 16 h at 25 ° C. Subsequently, the reaction mixture was diluted with water, the resulting solid filtered off, washed with diethyl ether and dried in vacuo. 585 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.25 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 376.00 LC-MS (method AI): R, = 1.25 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 376.00
'Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.40 - 0.51 (m, 2 H), 0.59 - 0.71 (m, 2 H), 1.27 - 1.41 (m, 1 H), 4.05 (d, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.16 - 8.25 (m, 1 H), 8.41 (t, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 10.65 (s, 1 H), 12.90 (s, 1 H). ' Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.40-0.51 (m, 2H), 0.59-0.71 (m, 2H), 1.27-1.41 (m, 1H), 4.05 (d, 2H ), 7.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.16 - 8.25 (m, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.82 (s, 1H ), 10.65 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).
Intermediat 6-5Intermediate 6-5
-|6-(Trifluormethoxy)-l H-indazol-5-yl|-6-(trifluorniethyl)pyridin-2-carbo\aniid  - | 6- (trifluoromethoxy) -1H-indazol-5-yl | -6- (trifluoro-niethyl) -pyridine-2-carbohydride
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
600 mg 6-(Trifluormethoxy)-lH-indazol-5-amin (CAS-Nr: 1499162-39-8, als Rohprodukt eingesetzt) und 673 mg (3.52 mmol) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden in 15 ml TH F gelöst und bei 25°C mit 360 mg (2.35 mmol) 1 -Hydroxy- 1 H-benzotriazol Hydrat, 900 mg (4.70 mmol) l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 980 μΐ (7.0 mmol) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei RT gerührt, dann mit Wasser verdünnt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 406 mg der Titelverbindung.600 mg of 6- (trifluoromethoxy) -1H-indazol-5-amine (CAS No: 1499162-39-8, used as crude product) and 673 mg (3.52 mmol) of 6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid were dissolved in 15 Dissolved THF and at 25 ° C with 360 mg (2.35 mmol) of 1-hydroxy-1 H-benzotriazole hydrate, 900 mg (4.70 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 980 μΐ (7.0 mmol). Triethylamine added. The reaction mixture was stirred for 24 h at RT, then diluted with water and the precipitated solid was filtered off. The solid was washed with water and diethyl ether and dried in vacuo. 406 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.26 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 390.00. LC-MS (method AI): R, = 1.26 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 390.00.
Intermediat 6-6 Intermediate 6-6
2-Cyclopropyl- -(6-niethoxy- l H-indazol-5-yl)- l,3-oxazol-4-carboxaniid  2-Cyclopropyl- (6-niethoxy-1H-indazol-5-yl) -1,3-oxazole-4-carboxanilide
Figure imgf000053_0002
586 mg (3.59 mmol) 6-Meihoxy- 1 H-indazol-5-amin (CAS Nr.: 749223-61 -8) und 500 mg (3.27 mmol) 2-Cyclopropyl-l ,3-oxazol-4-earbonsäure (CAS -Nr: 1060816-04-7) wurden in 10 ml THF gelöst und bei 25°C mit 500 mg (3.3 mmol) 1 -Hydro xy-lH-benzotriazol Hydrat, 1.25 g (6.5 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 1.37 l (9.8 mmol) Triethylamin versetzt. Man versetzte mit Wasser, entfernte Anteile der Lösemittel, filtrierte den Feststoff ab, wusch den Feststoff mit Wasser und Diethylether und trocknete. Man erhielt 758 mg der Titelverbindung.
Figure imgf000053_0002
586 mg (3.59 mmol) of 6-meihoxy-1H-indazol-5-amine (CAS No .: 749223-61 -8) and 500 mg (3.27 mmol) of 2-cyclopropyl-1,3-oxazole-4-earbonic acid ( CAS No. 1060816-04-7) were dissolved in 10 ml of THF and treated at 25 ° C. with 500 mg (3.3 mmol) of 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate, 1.25 g (6.5 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl ) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1.37 l (9.8 mmol) of triethylamine. Water was added, solvent removed, the solid filtered off, the solid washed with water and diethyl ether and dried. 758 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.05 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 298.00.  LC-MS (method AI): R, = 1.05 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 298.00.
Intcrmediat 6-7 Intrac. 6-7
N-(6-Methoxy-lH-indazo!-5-y!)-6-(pyrroIidm-l-y!)pyridin-2-carboxamid  N- (6-methoxy-lH-indazo-5-yl) - 6- (pyrroIidm-l-y!) Pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
Ein Mischung aus 248 mg 6-Methoxy-lH-indazol-5-amin, 350 mg 6-(Pyrro lidin- 1 -yl)pyridin-2- carbonsäure und 0.79 ml Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 5.3 ml TH F wurde mit 692 mg HATU versetzt und über Nacht bei Raumtemp eratur gerührt. Man versetzte mit Wasser, saugte ab und trocknete den Feststoff im Vakuumn. Man erhielt 503 mg der Titelverbindung als Rohprodukt .A mixture of 248 mg of 6-methoxy-1H-indazole-5-amine, 350 mg of 6- (pyrrolidinyl-1-yl) pyridine-2-carboxylic acid and 0.79 ml of Ν, Ν-diisopropylethylamine in 5.3 ml of THF was mixed with 692 mg HATU and stirred overnight at room temperature. It was mixed with water, filtered off with suction and dried the solid in vacuo. 503 mg of the title compound were obtained as crude product.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d, ): δ [ppm]= 1.98 - 2.07 (m, 4H), 3.46 - 3.58 (m, 4H), 4.00 (s, 311 ). 6.74 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 12.88 (s, 1H). intermediär 7-1 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d,): δ [ppm] = 1.98 - 2.07 (m, 4H), 3.46 - 3.58 (m, 4H), 4.00 (s, 311). 6.74 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 12.88 (s, 1H). intermediate 7-1
4-(6-Etho\y-5-nitro-2H-indiizol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol
Figure imgf000055_0001
4- (6-Etho \ y-5-nitro-2H-indiizol-2-yl) -2-methyl-butan-2-ol
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10 g (48 mmol) 6-Ethoxy-5-nim>- 1 H-inda/ol (siehe WO2015091426) und 20 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml DMF vorgelegt und die Mischung wurde 1 5 min gerührt. Danach addierte man 8.8 ml (72.3 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-oi und rührte bei 70°C über Nacht. Es wurden weitere 2.9 ml (24 mmol) 4-Brom-2-methyibutan-2-ol und 6.6 g Kaliumcarbonat zugegeben und eine weitere Nacht bei 70°C gerührt. Es wurde abgesaugt, das Filtrat wurde in Toluol aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Waschen mit gesättigter Natriumchloridlö sung und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde eingeengt. Nach Flash- Chromatographie (Biotage, Hexan/Ethylacetat-Gradient) wurden 4.87 g der Titelverbindung erhalten. 10 g (48 mmol) of 6-ethoxy-5-nim-1H-inda / ol (see WO2015091426) and 20 g of potassium carbonate were initially charged in 100 ml of DMF and the mixture was stirred for 1 5 min. Thereafter, 8.8 ml (72.3 mmol) of 4-bromo-2-methylbutan-2-oi were added and the mixture was stirred at 70 ° C. overnight. A further 2.9 ml (24 mmol) of 4-bromo-2-methyl-2-yl and 6.6 g of potassium carbonate were added and the mixture was stirred at 70 ° C. for a further night. It was filtered off, the filtrate was taken up in toluene and washed three times with water. After washing with saturated sodium chloride solution and drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated. After flash chromatography (Biotage, hexane / ethyl acetate gradient) 4.87 g of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 0.99 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 293.00. LC-MS (method AI): R, = 0.99 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 293.00.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6 H) 1.35 (t, 311 ) 1.99 - 2.06 (m, 2 H) 4.14 - 4.2 ! (q, 2 H) 4.45 - 4.53 (m, 2 H) 4.54 (s, 1H) 7.23 (s, 1H) 8.37 ( s, 1 H) 8.60 (s, 1 H) intermediär 7-2 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.15 (s, 6H) 1.35 (t, 311) 1.99 - 2.06 (m, 2H) 4.14 - 4.2! (q, 2H) 4.45 - 4.53 (m, 2H) 4.54 (s, 1H) 7.23 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) intermediate 7-2
2-.\lethyl-4-|5-nitro-6-(oxetan-3-ylo\y)-2il-indazol-2-yl|butan-2-ol 2 - \ lethyl-4 |. 5-nitro-6- (oxetan3-ylo \ y) -2il-indazol-2-yl | butane-2-ol
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0002
4.58 g 5 -Nitro-6-(oxetan-3 -yloxy)- 1 H-indazol (Rohprodukt) wurden in 50 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 6.06 g (43.8 mmol) Kaliumcarbonat und 7.16 g (als Rohprodukt eingesetzt) 3- Hydroxy-3-methylbutyl-4-methylbenzolsulfonat (M. Shimizu et. al., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2006. 14, 4277 - 4294) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h bei 80°C gerührt, mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Biotage SNAP Kartusche, KP-Sil, Laufmittel: Hexan-Ethylacetat). Man erhielt 627 mg der Titelverbindung. 4.58 g of 5-nitro-6- (oxetan-3-oxy) -1H-indazole (crude product) were dissolved in 50 ml of DMF and stirred with 6.06 g (43.8 mmol) of potassium carbonate and 7.16 g (used as crude product). Hydroxy-3-methylbutyl-4-methylbenzenesulfonate (M.Shimizu et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry 2006, 14, 4277-4244). The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 18 h, diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a filter which stood out, and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SNAP cartridge, KP-Sil, eluent: hexane-ethyl acetate). 627 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 0.87 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 321.00LC-MS (method AI): R t = 0.87 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 321.00
Ή NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (s, 6H), 1.99 - 2.04 (m, 2H), 4.47 - 4.51 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.57 (dd, 2H), 4.97 - 5.02 (m, 2H), 5.42 - 5.49 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.63 (d, 1H). Ή NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (s, 6H), 1.99 - 2.04 (m, 2H), 4.47 - 4.51 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.57 (dd, 2H) , 4.97-5.02 (m, 2H), 5.42-5.49 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.63 (d, 1H).
Intermediär 7-3 Intermediate 7-3
2-\1ethyl-4-|5-nitro-6-(oxetan-3-ylniethoxy)-2H-intlazol-2-yl|butan-2-ol  2 \ 1ethyl-4 | 5-nitro-6- (oxetan3-ylniethoxy) -2H-intlazol-2-yl | butane-2-ol
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1.03 g 5-Nitro-6-(oxetan-3-ylmethoxy)-lH-indazol (Rohrprodukt) wurden in 7.5 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 777 mg (4.65 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol und 1.29 g (9.30 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 16.5 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt 287 mg der Titelverbindung.
Figure imgf000056_0001
1.03 g of 5-nitro-6- (oxetan-3-ylmethoxy) -H-indazole (tube product) were dissolved in 7.5 ml of DMF and with stirring with 777 mg (4.65 mmol) of 4-bromo-2-methylbutan-2-ol and 1.29 g (9.30 mmol) of potassium carbonate are added. The reaction mixture was stirred for 16.5 h at 100 ° C. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. This gave 287 mg of the title compound.
LC-MS (Methode AI): = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+ LC-MS (method AI): = 0.84 min; MS (ESIpos): m / z = 335 [M + H] +
Ή NMR (500MHz, DMSOd6): 5 = 1.15 (s, 6H), 2.00 - 2.06 (m, 211 ). 3.40 - 3.47 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.48 - 4.52 (m, 2H), 4.70 (dd, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.39 (s, IH), 8.61 (d, 1H). Ή NMR (500MHz, DMSOd6): 5 = 1.15 (s, 6H), 2.00 - 2.06 (m, 211). 3.40 - 3.47 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.46 (t, 2H), 4.48 - 4.52 (m, 2H), 4.70 (dd, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.39 (s, IH), 8.61 (d, 1H).
Intermediär 7-4 Intermediate 7-4
2-\1ethy!-4-{5-nitro-6-|( S)-tetrahydrofuran-3-yloxy|-2ll-indazol-2-yl! butan-2-ol H3C CH3 2-1-ethyl-4-{5-nitro-6- (S) -tetrahydrofuran-3-yloxy-2-indazol-2-yl! butan-2-ol H 3 C CH 3
3.08 g 5-Nitro-6-[(3S) etrahydroflrrari-3-yloxy]-lH-mdazol (Rohprodukt) wurden in 50 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 3.84 g (27.8 mmol) Kaliumcarbonat und 4.55 g (als Rohprodukt eingesetzt) 3-Hydroxy-3-methylbutyl-4-methylbenzolsulfonat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 22 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Biotage SN AP Kartusche (100 g; KP- Sil, Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) . Man erhielt 618 mg der Titelverbindung als Rohprodukt. LC-MS (Methode AI): = 0.91 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 335.00. Intermedia! 8-1 3.08 g of 5-nitro-6 - [(3S) -etrahydrofibrarn-3-yloxy] -1H-mdazole (crude product) were dissolved in 50 ml of DMF and stirred with 3.84 g (27.8 mmol) of potassium carbonate and 4.55 g (used as crude product). 3-hydroxy-3-methylbutyl-4-methylbenzenesulfonate added. The reaction mixture was stirred for 22 h at 80 ° C. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SN AP cartridge (100 g, KP-Sil, eluent: hexane-ethyl acetate) to give 618 mg of the title compound as a crude product LC-MS (Method AI): = 0.91 min (UV Detector: TIC Smooth), found mass 335.00, Intermedia! 8-1
Ethyl-|5-aniino-6-(cycIopropy!niethoxy)-2H-indazol-2-yl|acetat  Ethyl | 5-aniino-6- (cycIopropy niethoxy!) -2H-indazol-2-yl | acetate
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
2.79 g (7.16 mmol) Ethyl-{5-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-6-(cyclopropylmethoxy)-2H-indazol-2- yijacetat in 50 ml Dichlomiethan wurden mit 5.52 ml (71.6 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und die Mischung wurde 6 h bei 25°C gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, rührte für 10 Minuten, trennte die Phasen und extrahierte zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Man erhielt 2.03 g der Titelverbindung. 2.79 g (7.16 mmol) of ethyl {5 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -6- (cyclopropylmethoxy) -2H-indazol-2-yl acetate in 50 ml of dichloromethane were treated with 5.52 ml (71.6 mmol) of trifluoroacetic acid and the mixture was stirred at 25 ° C for 6 h. It was poured onto saturated sodium bicarbonate solution, stirred for 10 minutes, the phases were separated and extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. This gave 2.03 g of the title compound.
LC-MS (Methode AI): = 0.75 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 289.00  LC-MS (method AI): = 0.75 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 289.00
! H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.32 - 0.43 (m, 2 H), 0.53 - 0.64 (m, 2 H), 1.20 (t, 3 H), 1.29 (s, 1 H), 3.86 (d, 2 H), 4. 14 (q, 2 H), 4.65 (br. s., 2 H), 5.17 (s, 2 H), 6.65 (s, 1 H ). 6.76 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H ). Intermediat 8-2 ! H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.32-0.43 (m, 2H), 0.53-0.64 (m, 2H), 1.20 (t, 3H), 1.29 (s, 1H), 3.86 (d, 2H), 4. 14 (q, 2H), 4.65 (br, s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.65 (s, 1H). 6.76 (s, 1H), 7.84 (d, 1H). Intermediate 8-2
4-|5-Amino-6-(bcnzyloxy)-2H-indazol-2-yl]-2-nH'thylbutan-2-ol  4- | 5-amino-6- (bcnzyloxy) -2H-indazol-2-yl] -2-nH'thylbutan-2-ol
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1.14 g (2.68 mmol) tert-Butyl- [6-(benzyloxy)-2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5- yljcaxbamat in 20 ml Dichlormethan wurden mit 2.06 ml (26.79 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und die Mischung wurde für 3 h bei 25°C gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung. Der entstandene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 840 mg der Titelverbindung. 1.14 g (2.68 mmol) of tert-butyl [6- (benzyloxy) -2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl-cacabamate in 20 ml of dichloromethane were admixed with 2.06 ml (26.79 mmol) of trifluoroacetic acid and the mixture was stirred for 3 h at 25 ° C. It was poured onto saturated sodium bicarbonate solution. The resulting solid was filtered off with suction, washed with water and dried. 840 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 0.82 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 325.00LC-MS (method AI): R, = 0.82 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 325.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (s, 6 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 4.21 - 4.38 ( m. 2 H 1, 4.46 (s, 1 H), 4.76 (br. s., 2 H), 5.17 (s, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H ), 7.85 (s, 1 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (s, 6H), 1.90-2.02 (m, 2H), 4.21-4.38 (m.H 2 H 1, 4.46 (s, 1H), 4.76 (br., 2H), 5.17 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.85 (s, 1H).
Intermediat 8-3 Intermediate 8-3
4-(5-Aniino-6-methoxy-2H-indazol-2-yl)-2-niethy!butan-2-ol 4- (5-Aniino-6-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-niethy! Butan-2-ol
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Figure imgf000058_0002
Eine Mischung aus 610 mg tert-Butyi-[2-(3-hydiOxy-3-methylbutyl)-6-methoxy-2H-indazol-5- yljcarbamat in 10 ml Dichlormethan und 1.3 ml (16 mmol) Trifluoressigsäure wurde für 19.5 h bei 25°C gerührt. Man goss auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, rührte für 10 Minuten, trennte die Phasen und extrahierte zweimal mit Dichlormethan. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Man erhielt 318 mg der Titelverbindung als Rohprodukt.  A mixture of 610 mg of tert-butyl [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] carbamate in 10 ml of dichloromethane and 1.3 ml (16 mmol) of trifluoroacetic acid was added for 19.5 h 25 ° C stirred. It was poured onto saturated sodium bicarbonate solution, stirred for 10 minutes, the phases were separated and extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. 318 mg of the title compound were obtained as crude product.
LC-MS (Methode A2): R, = 0.72 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 249.00. Intermediat 8-4 6-\1ethoxy-2-|3-(tetra ydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl|-2H-indazol-5-amin LC-MS (Method A2): R, = 0.72 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 249.00. Intermediate 8-4 6-1-ethoxy-2- | 3- (tetra-ydro-2H-pyran-2-yloxy) -propyl-2H-indazol-5-amine
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789 mg (0.95 mmol) tert-Butyl- {6-meihoxy-2-[3-(tetrahydi -2H-pyran-2-yloxy)propyl]-2H- indazol-5 -yl } carbamat wurden in 5 l Dichlormethan vorgelegt. Man gab 735 μΐ (9.53 mmol) Trifluoressigsäure hin/u und ließ 22 h bei 25°C rühren. Man gab nochmals 7 5 μΐ (9.53 mmol) Trifluoressigsäure nach und ließ 68 h bei 25°C rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, filtriert (wasserabweisender Filter) und eingeengt. Die wässrige Lösung wurde erneut mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt ( pH ~ 9) und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natrium chlori dlö sung gewaschen, filtriert (wasserabweisender Filter) und eingeengt. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid und Ethylacetat versetzt und 30 Minuten rühren gelassen. Man trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden filtriert (wasserabweisender Filter) und eingeengt. Man erhielt 199 mg der Titelverbindung.  Tert-butyl- {6-meihoxy-2- [3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) -propyl] -2H-indazole-5-yl) -carbamate (789 mg, 0.95 mmol) was initially charged in 5 l of dichloromethane. 735 μΐ (9.53 mmol) of trifluoroacetic acid were added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 22 h. A further 7 5 μΐ (9.53 mmol) of trifluoroacetic acid was added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 68 h. The reaction mixture was extracted with water and three times with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, filtered (water-repellent filter) and concentrated. The aqueous solution was added again with saturated sodium bicarbonate solution (pH ~ 9) and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered (water-repellent filter) and concentrated. The aqueous phase was added with sodium chloride and ethyl acetate and allowed to stir for 30 minutes. The phases were separated and the aqueous phase was extracted twice more with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered (water-repellent filter) and concentrated. 199 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode A2): Rt = 0.55 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 221.00. Intermedia! 8-5 LC-MS (Method A2): R t = 0.55 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 221.00. Intermedia! 8-5
4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol  4- (5-amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methyl-butan-2-ol
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4.87 g (16.6 mmol) 4-(6-Ethoxy-5-nitro-2H-indazol-2-yi)-2-methylbutan-2-ol wurden in 164 ml TH F sowie 70 ml Methanol gelöst und mit 1.46 g (0.1 mmol) Palladium auf Aktivkohle 3 h bei 25°C in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, der Filter mit Essisäureethylester gewaschen und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 4.37 g der 4.87 g (16.6 mmol) of 4- (6-ethoxy-5-nitro-2H-indazol-2-yl) -2-methylbutan-2-ol were dissolved in 164 ml of THF and 70 ml of methanol and treated with 1.46 g (0.1 mmol) palladium on activated carbon for 3 h at 25 ° C hydrogenated in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite, the filter washed with ethyl acetate and the filtrate concentrated. 4.37 g of the product were obtained
Titelverbindung. ! I I - M R (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (s, 6 H), 1.40 (t, 3H), 1.92 - 1.99 (m, 2 H), 4.00 - 4.07 (q, 2 H), 4.26 - 4.34 (m, 2 H), 4.49 (s, 1H), 4.57 (s, 2H ). 6.62 (s, 1H), 6.80 ( s, 1 H), 7.83 (s, 1 H ). Title compound. ! II - MR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (s, 6H), 1.40 (t, 3H), 1.92 - 1.99 (m, 2H), 4.00 - 4.07 (q, 2H), 4.26 - 4.34 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.57 (s, 2H). 6.62 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.83 (s, 1H).
Intermediat 8-6 Intermediate 8-6
4-|5-Amino-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-2-yI|-2-methylbutan-2-ol  4- | 5-amino-6- (oxetan-3-yloxy) -2H-indazol-2-yl | -2-methyl-butan-2-ol
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616 mg 2-Methyl-4-[5-nitro-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-2-yl]butan-2-oi wurden in 12 ml Ethanol gelöst und mit 3 ml Wasser versetzt. Anschließend wurden 963 mg (17.3 mmol) Eisenpulver und 46.1 mg (863 μιηοΐ) Ammoniumchlorid zugegeben und für 17 h bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, eingeengt und der Rückstand in THF aufgenommen, erneut filtriert und eingeengt. Man erhielt 574 mg der Titelverbindung als Rohprodukt.  616 mg of 2-methyl-4- [5-nitro-6- (oxetan-3-yloxy) -2H-indazol-2-yl] butan-2-oi were dissolved in 12 ml of ethanol and 3 ml of water were added. Subsequently, 963 mg (17.3 mmol) of iron powder and 46.1 mg (863 μιηοΐ) ammonium chloride were added and stirred for 17 h at 90 ° C. The reaction mixture was filtered through celite, concentrated and the residue taken up in THF, filtered again and concentrated. 574 mg of the title compound were obtained as crude product.
LC-MS (Methode A2): = 0.68 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 291.00. Intermediat 8-7  LC-MS (Method A2): = 0.68 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 291.00. Intermediate 8-7
4-|5-Amino-6-(oxetan-3-yIniethoxy)-2H-indazol-2-yl|-2-niethylbutan-2-ol  4- | 5-amino-6- (oxetan-3-yIniethoxy) -2H-indazol-2-yl | -2-niethylbutan-2-ol
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281 mg 2-Methyl-4-[5-nitro-6-(oxetan-3-ylmethoxy)-2H-indazol-2-yl]butan-2-oi wurden in 7.5 ml Ethanol gelöst und mit 2.5 ml Wasser versetzt. Anschließend wurde 426 mg (7.62 mmol) Eisenpulver und 20.4 mg (381 μιηοΐ) Ammoniumchlorid zugegeben und für 21 h bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in TH F aufgenommen, erneut filtriert und eingeengt. Man erhielt 227 mg der Titelverbindung als Rohprodukt. 281 mg of 2-methyl-4- [5-nitro-6- (oxetan-3-ylmethoxy) -2H-indazol-2-yl] butan-2-oi were dissolved in 7.5 ml of ethanol and treated with 2.5 ml of water. Subsequently, 426 mg (7.62 mmol) of iron powder and 20.4 mg (381 μιηοΐ) ammonium chloride was added and stirred for 21 h at 90 ° C. The reaction mixture was cooled and filtered. The filtrate was concentrated and the residue taken up in THF, filtered again and concentrated. 227 mg of the title compound were obtained as crude product.
LC-MS (Methode A2): Rt = 0.70 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 303.00. LC-MS (Method A2): R t = 0.70 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 303.00.
Intermediat 8-8 4-{5-Aniino-6-|(3S)-tetrahydrof*uran- -ylo\y|-2H-indazoI-2-y!, (-2-niet ylbutan-2- l Intermediate 8-8 4- {5-Aniino-6 | (3S) -tetrahydrof * uranium -ylo \ y | -2H-indazol-2-y! , ( -2-nietylbutan-2-l
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610 mg 2-Methyl-4-{5-nitro-6-[(3S)-tetrahydrofe  610 mg of 2-methyl-4- {5-nitro-6 - [(3S) -tetrahydrofe
(Rohprodukt) wurden in 10 ml Ethanol gelöst und mit 3 ml Wasser versetzt. Anschließend wurden 843 mg (15.1 mmol) Eisenpulver und 40 mg Ammoniumchlori d zugegeben und für 5 h bei 90°C g rührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in TH F aufgenommen, erneut filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml DMF aufgenommen und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt 348 g der Titelverbindung als Rohprodukt.  (Crude product) were dissolved in 10 ml of ethanol and treated with 3 ml of water. Then 843 mg (15.1 mmol) of iron powder and 40 mg Ammoniumchlori d were added and stirred for 5 h at 90 ° C g. The reaction mixture was cooled and filtered through Celite. The filtrate was concentrated and the residue taken up in THF, filtered again and concentrated. The residue was taken up in 2 ml of DMF and purified by preparative HPLC. This gave 348 g of the title compound as a crude product.
LC-MS (Methode A4): R, = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+. LC-MS (method A4): R, = 0.72 min; MS (ESIpos): m / z = 305 [M + H] + .
Intcrmcdiat 9-1 Intcrmcdiat 9-1
tert-ßutyl-(6-riiethoxy-l H-indazol-5-yl)earbaniat tert-butyl (6-riethoxy-1H-indazol-5-yl) earbaniat
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Die Synthese wurde in WO2015091426 beschrieben. Intermediat 10-1  The synthesis was described in WO2015091426. Intermediate 10-1
tert-Butyl-|2-( -hydroxy- -methyH)utyl)-6-niethoxy-2H-inda/ol-5-yl|carbaniat tert -Butyl 2- (hydroxy-methyH) utyl) -6-niethoxy-2H-inda / ol-5-yl | carbanate
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2.00 g (7.60 mmol) tert-Butyl-(6-methoxy-lH-indazol-5-yl)carbamat wurden in 20 ml 1 -Methyl -2- pyrrolidon gelöst und unter Rühren mit 1.90 g (1 1.4 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol. 3. 1 5 g (22.8 mmol) Kaliumcarbonat und 1.89 g (1 1.4 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 21 h bei 80°C gerührt. Es wurden nochmals 525 mg (3.8 mmol) Kaliumcarbonat und 630 mg (3.8 mmol) Kaliumiodid zugegeben und für weitere 6 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Biotage Interchim 15μπι Kartusche (80 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethyiacetat). Die vereinigten Produkt fraktionen wurden eingeengt und getrocknet. Man erhielt 610 mg der Titelverbindung. 2.00 g (7.60 mmol) of tert-butyl (6-methoxy-1H-indazol-5-yl) carbamate were dissolved in 20 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone and stirred with 1.90 g (1 1.4 mmol) of 4-bromo -2-methyl butane-2-ol. 3. 1 5 g (22.8 mmol) of potassium carbonate and 1.89 g (1 1.4 mmol) of potassium iodide were added. The suspension was stirred for 21 h at 80 ° C. There were again 525 mg (3.8 mmol) of potassium carbonate and 630 mg (3.8 mmol) of potassium iodide and stirred for a further 6 h at 80 ° C. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a filter which stood out, and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage Interchim 15μπι cartridge (80 g, KP-Sil), eluent: hexane-ethyl acetate). The combined product fractions were concentrated and dried. 610 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): RT = 1.16 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 349.00LC-MS (method AI): R T = 1.16 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 349.00
Ή-NMR (500MHZ, DMSO-d 6 ): δ = 1.13 (s, 6H), 1.46 (s), 1.96 - 2.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3 H ). 4.36 - 4.41 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1 H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (br. s., 1H), 8.17 (d, 1H). Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.13 (s, 6H), 1.46 (s), 1.96 - 2.03 (m, 2H), 3.85 (s, 3 H). 4.36 - 4.41 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.89 (br, s, 1H), 8.17 (d, 1H).
Intermediat 10-2 Intermediate 10-2
tert-Buiyl-{6-methoxy-2-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-y!oxy)propyl]-2H-indazol-5-y!}carbaniat tert-Buiyl- {6-methoxy-2- [3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propyl] -2H-indazol-5-yl} carbaniat
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1.00 g tert-Butyl-(6-methoxy-lH-indazol-5-yl)carbamat wurde in 15 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 967 μΐ (5.7 mmol) 2-(3-Brompropoxy)tetrahydro-2H-pyran, 1.58 g (1 1.4 mmol) Kaliumcarbonat und 757 mg (4.6 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 h bei 100°C gerührt. Es wurden nochmal 484 μΐ (2.9 mmol) 2-(3-Brompropoxy)tetrahydiO-2H-pyran hinzugegeben und 24 h bei 100°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchlor idlö sung gewaschen, die Phasen getrennt und über einen wasserabweisenden Filter filtriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und unter Einengen auf Isolute adsorbiert. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Biotage SNAP Kartusche (100 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat). Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt und getrocknet. Man erhielt 790 mg der Titelverbindung.  1.00 g of tert-butyl (6-methoxy-1H-indazol-5-yl) carbamate was dissolved in 15 ml of DMF and stirred with 967 μΐ (5.7 mmol) of 2- (3-bromopropoxy) tetrahydro-2H-pyran, 1.58 g (1.4 mmol) of potassium carbonate and 757 mg (4.6 mmol) of potassium iodide. The reaction mixture was stirred at 100 ° C for 20 h. A further 484 μΐ (2.9 mmol) of 2- (3-bromopropoxy) tetrahydro-2H-pyran were added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 h. Subsequently, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, the phases were separated and filtered through a water-repellent filter. The residue was taken up in dichloromethane and adsorbed on Isolute under concentration. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SNAP cartridge (100 g, KP-Sil), eluent: hexane-ethyl acetate). The combined product fractions were concentrated and dried. 790 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.33 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 405.00. Intermediat 10-3 LC-MS (method AI): R, = 1.33 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 405.00. Intermediate 10-3
tert-ButyI-[6-(benzyloxy)-2-(3-hydroxy-3-methylbuty!)-2H-indazoI-5-y!jcarbamat
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tert-ButyI- [6- (benzyloxy) -2- (3-hydroxy-3-methylbuty!) - 2H-indazol-5-y jcarbamat!
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3.50 (10.3 mmol) tert-Butyl-[6-(benzyloxy)-lH-indazol-5-yl]carbamat (CAS-Nr: 1799835-17-8) wurden in 30 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 4.28 g (30.94 mmol) Kaliumcarbonat und 1.71 g (10.31 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde 30 Minuten bei 25°C gerührt und anschließend wurden 2.58 g (15.47 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei 100°C gerührt. Es wurden nochmals 1.72 g (10.31 mmol) 4- Brom-2-methylbutan-2-ol und 1.42 g (10.31 mmol) Kaliumcarbonat hinzugegeben und für weitere 24 h bei 100°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Biotage SN AP Kartusche (340 g; KP- Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) . Man erhielt 1.14 g der Titelverbindung.  Tert-Butyl- [6- (benzyloxy) -lH-indazol-5-yl] carbamate (CAS No. 1799835-17-8) was dissolved in 30 ml of DMF and stirred with 4.28 g (30.94 g) of tert-butyl [6- (benzene)] mmol) potassium carbonate and 1.71 g (10.31 mmol) of potassium iodide. The suspension was stirred for 30 minutes at 25 ° C and then 2.58 g (15.47 mmol) of 4-bromo-2-methylbutan-2-ol were added. The reaction mixture was stirred for 16 h at 100 ° C. A further 1.72 g (10.31 mmol) of 4-bromo-2-methylbutan-2-ol and 1.42 g (10.31 mmol) of potassium carbonate were added and the mixture was stirred at 100 ° C. for a further 24 h. Subsequently, the reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SN AP cartridge (340 g, KP-Sil), eluent: hexane-ethyl acetate). 1.14 g of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R. = 1 .35 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 425.00 LC-MS (method AI): R. = 1 .35 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 425.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (s, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 4.34 - 4.42 (m, 2 H), 4.47 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.81 - 7.87 (in, 2 H), 8.18 (s, 1 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 4.34 - 4.42 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.53 (d, 2H) , 7.81 - 7.87 (in, 2H), 8.18 (s, 1H).
Intermediat 10-4 Intermediate 10-4
Ethyl-{5-[(tert-butoxycarbonyI)aniino|-6-(cyclopropylmt'tho\y)-2H-indazol-2-yl}acetat  Ethyl {5 - [(tert-butoxycarbonyl) aniino | -6- (cyclopropylmt'tho \ y) -2H-indazol-2-yl} acetate
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3.00 g (8.95 mmol) Ethyl- { 5 - [(tert-butoxy carbonyl)amino] -6-hydroxy-2H-indazol-2-yl } acetat wurden in 45 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 3.71 g (26.84 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Suspension wurde 10 Minuten bei 25°C gerülirt und anschließend wurden 995 (10.73 mmol) (Brommethyl)cyclopropan hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei 25°C und 4 h bei 80°C gerülirt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (340 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 2.79 g der Titelverbindung.3.00 g (8.95 mmol) of ethyl {5 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -6-hydroxy-2H-indazol-2-yl} acetate were dissolved in 45 ml of DMF and stirred with 3.71 g (26.84 mmol) Potassium carbonate added. The suspension was stirred for 10 minutes at 25 ° C and then 995 (10.73 mmol) (bromomethyl) cyclopropane were added. The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 16 h and at 80 ° C for 4 h. The reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate and the phases separated. The aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The The combined organic phases were washed twice with saturated sodium chloride solution and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SNAP cartridge (340 g, KP-Sil), eluent: hexane-ethyl acetate). This gave 2.79 g of the title compound.
LC-M S (Methode AI): R, = 1.37 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 389.00 1 1 ! NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ = 0.36 - 0.44 (m, 2 H), 0.66 - 0.74 (m, 2 H), 1.28 (t, 3 H), 1 .32 - 1.42 (m, 1 Ff), 1.57 (s, 9 H), 3.91 (d, 2 H), 4.25 (q, 2 Fl ). 5.10 (s, 2 H), 6.92 (s, 1 Fl ). 7.30 (s, 1 Fl ). 7.81 (s, 1 Fl ), 8.28 (br. s., 1 Fl ). LC-M S (method AI): R, = 1.37 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 389.00 1 1! NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ = 0.36-0.44 (m, 2H), 0.66-0.74 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.32- 1.42 (m, 1Ff ), 1.57 (s, 9H), 3.91 (d, 2H), 4.25 (q, 2F). 5.10 (s, 2H), 6.92 (s, 1F). 7.30 (s, 1 fl). 7.81 (s, 1 fl), 8.28 (brs., 1 fl).
Intermediat 11-1Intermediate 11-1
-(6-Hydroxy-l H-indazol-5->1)-6-(triflunrniethyl)pyridin-2-carbo\aniid  - (6-hydroxy-1H-indazole-5-> 1) -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carbohydride
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7.20 g (17.5 mmol) N-[6-(Benzyloxy)-lH-indazol-5-yl]-6-(trifiuormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 400 ml Methanol gelöst und der Kolben evakuiert und anschließend mit Stickstoff gespült (Vorgang noch zweimal wiederholt). 9.29 g (8.73 mmol) Palladium auf Kohle wurden zugegeben und der Kolben wurde evakuiert und mit Wasserstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei 25°C unter Normaldruck Wasserstoff hydriert. Der Kolben wurde anschließend evakuiert und mit Stickstoff geflutet. Es wurden 5.50 g Ammoniumformiat zugegeben und lh bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 499 mg der Titelverbindung.  7.20 g (17.5 mmol) of N- [6- (benzyloxy) -1H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide were dissolved in 400 ml of methanol and the flask was evacuated and then purged with nitrogen ( Process repeated twice). 9.29 g (8.73 mmol) of palladium on carbon was added and the flask was evacuated and purged with hydrogen. The reaction mixture was hydrogenated for 3 h at 25 ° C under atmospheric pressure hydrogen. The flask was then evacuated and flooded with nitrogen. There were added 5.50 g of ammonium formate and stirred at 25 ° C for lh. The reaction mixture was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. 499 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 0.95 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 322.00LC-MS (method AI): R, = 0.95 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 322.00
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.98 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.17 - 8.23 (m, 1 H), 8.40 (t, 1 Fl ), 8.47 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.76 (br. s., 1 H), 12.63 (s, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.17 - 8.23 (m, 1H), 8.40 (t, 1F), 8.47 ( d, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.76 (br, s, 1H), 12.63 (s, 1H).
Intermediat 12-1 Intermediate 12-1
N-[6-Hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carhnxamid  N- [6-hydroxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carhnamide
Stufe A:
Figure imgf000065_0001
Level A:
Figure imgf000065_0001
840 mg (2.58 mmol) 4-[5-Amino-6-(benzyloxy)-2H-indazol-2-yi]-2-meihyibutan-2-ol und 542 mg (2.84 mmol) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden in 50 ml TH F gelöst und mit 395 mg (2.58 mmol) ! -Hydroxy- 1 H-ben/otria/ol Hydrat, 990 mg (5.16 mmol) l-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 1.1 ml Triethylamin versetzt und die Mischung wurde für 2 h bei 25°C gerührt. Nach Einengen der Lösung wurde der entstandene Niederschlag mit Wasser versetzt, abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1.02 g N-[6-(Benzyloxy)-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H- indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid.  840 mg (2.58 mmol) of 4- [5-amino-6- (benzyloxy) -2H-indazol-2-yl] -2-methylihutan-2-ol and 542 mg (2.84 mmol) of 6- (trifluoromethyl) pyridine-2 -carboxylic acid were dissolved in 50 ml of THF and 395 mg (2.58 mmol)! -Hydroxy-1H-benzotriol hydrate, 990 mg (5.16 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1.1 ml of triethylamine were added and the mixture was stirred for 2 h at 25 ° C. After concentrating the solution, the resulting precipitate was mixed with water, filtered off, washed with water and diethyl ether and dried in vacuo. 1.02 g of N- [6- (benzyloxy) -2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide was obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.37 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 498.00LC-MS (method AI): R t = 1.37 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 498.00
1 I I NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.99 - 2.06 (m, 2H), 4.40 - 4.46 (m, 2H), 4.5 1 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 3 I i ). 7.54 - 7.60 (m, 2H), 8.18 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.46 (s, 1H). 1 II NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.99-2.06 (m, 2H), 4.40-4.46 (m, 2H), 4.5 l (s, 1H), 5.30 (s , 2H), 7.32 (s, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 3 I i). 7.54-7.60 (m, 2H), 8.18 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.46 (s, 1H) ,
Stufe B:  Level B:
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
940 mg (1.89 mmol) N-[6-(Benz> oxy)-2-(3-hydroxy-3-methylbutyI)-2H-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 94 ml Methanol gelöst und der Kolben evakuiert und anschließend mit Stickstoff gespült (Vorgang noch zweimal wiederholt). 201 mg (0.20 mmol) Palladium auf Kohle wurde zugegeben und der Kolben wurde evakuiert und mit Wasserstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Ii bei 25°C unter Normaldruck Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 731 mg N-[6-Hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid.  940 mg (1.89 mmol) of N- [6- (benzooxy) -2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide were added in Dissolved 94 ml of methanol and the flask was evacuated and then flushed with nitrogen (process repeated twice more). 201 mg (0.20 mmol) of palladium on carbon was added and the flask was evacuated and purged with hydrogen. The reaction mixture was hydrogenated for 3 li at 25 ° C under atmospheric pressure hydrogen. The reaction mixture was filtered through Celite, washed with methanol, and the filtrate was concentrated. 731 mg of N- [6-hydroxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.03 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 408.00LC-MS (Method AI): R t = 1:03 min (UV detector: TIC Smooth) Mass 408.00, found
1 I I NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.15 (s, 6 H ). 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 4.28 - 4.44 (m, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.66 (s, 1 II ). 10.53 (s, 1 H), 10.61 (s, 1 H). Intermedia^ 13-1 1 II NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 1.15 (s, 6H). 1.93 - 2.04 (m, 2H), 4.28 - 4.44 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.26 (s, 1 H ), 8.40 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.66 (s, 1 II). 10.53 (s, 1H), 10.61 (s, 1H). Intermedia ^ 13-1
Ethyl-{5-|(tert-butoxycarhonyl)amino|-6- ydroxy-2 H-indazol-2-yl! acetat  Ethyl {5- | (tert-butoxycarbonyl) amino | -6-ydroxy-2H-indazol-2-yl! acetate
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
4.50 g (10.6 mmol) Ethyl-{6-(benzyloxy)-5-[(tert-butoxycaxbonyl)amino]-2H-indazol-2-yl}acetat (CAS-Nr.: 1799835-24-7) wurden in 225 ml Ethanol gelöst und der Kolben evakuiert und anschließend mit Stickstoff gespült (Vorgang noch zweimal wiederholt). 1.13 g (1.06 mmol) Palladium auf Kohle wurde zugegeben und der Kolben wurde evakuiert und mit Wasserstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 Ii bei 25°C unter Normaldruck Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 3.44 g Titelverbindung. 4.50 g (10.6 mmol) of ethyl {6- (benzyloxy) -5 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -2H-indazol-2-yl} acetate (CAS No .: 1799835-24-7) were added to 225 Dissolved ethanol and the flask evacuated and then flushed with nitrogen (process repeated twice). 1.13 g (1.06 mmol) of palladium on carbon was added and the flask was evacuated and purged with hydrogen. The reaction mixture was hydrogenated for 4 li at 25 ° C under atmospheric pressure hydrogen. The reaction mixture was filtered through Celite and the filtrate was concentrated. This gave 3.44 g of the title compound.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.05 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 335.00LC-MS (method AI): R t = 1.05 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 335.00
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 4. 1 5 (q, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.10 - 8.16 (m, 1 H), 10.26 (s, 1 H ). Beispiel 1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 4.15 (q, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.82 ( s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 1H), 10.26 (s, 1H). example 1
l-(Difluormethyl)-N-[2-(3-hydroxy-3-met^ l- (difluoromethyl) -N- [2- (3-hydroxy-3-met ^
3-carboYamid 3-carboYamid
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0002
158 mg (66 % Reinheit, 418 μητοΐ) 4-(5-Amino-6-methoxy-2H-indazol-2-yi)-2-methyibutan-2-ol (CAS-Nr: 1799835-12-3) wurde mit 81.4 mg (502 μιηοΐ) 1 -( ifluormethyl )- 1 H-pyrazol-3- carbonsäure, 191 mg (502 μιηοΐ) HATU und 87 μΐ (500 μιηοί) N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml TH F gelöst. Es wurde für 23 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 95.2 mg der Titelverbindung. 158 mg (66% purity, 418 μητοΐ) of 4- (5-amino-6-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylibutan-2-ol (CAS No: 1799835-12-3) was with Dissolved 81.4 mg (502 μιηοΐ) of 1 - (ifluoromethyl) - 1 H-pyrazole-3-carboxylic acid, 191 mg (502 μιηοΐ) HATU and 87 μΐ (500 μιηοί) N, N-diisopropylethylamine in 2 ml THF. It was stirred for 23 h at 25 ° C. Dilute the reaction mixture with water and extract twice with ethyl acetate. The combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. Of the The residue was purified by preparative HPLC. The combined product fractions were lyophilized. 95.2 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode A2): Rt = 1.01 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 393.00LC-MS (Method A2): R t = 1.01 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 393.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.96 - 2.07 (m, 2H), 3.34 (s, 3 H), 4.38 - 4.47 (m, 2H ). 4.53 (s, IH), 7.04 (d, IH), 7.12 (s, IH), 7.98 (t, IH), 8.30 (s, IH), 8.46 (d, IH), 8.50 (s, IH), 9.39 (s, IH). Ή NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.96 - 2.07 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.38 - 4.47 (m, 2H). 4.53 (s, IH), 7.04 (d, IH), 7.12 (s, IH), 7.98 (t, IH), 8.30 (s, IH), 8.46 (d, IH), 8.50 (s, IH), 9.39 (s, IH).
Beispiel 2 Example 2
N-|2-( -Hydroxy-3-nH'thy!butyl^  N- | 2- (-hydroxy-3-nH'thy! Butyl ^
carhoxamid carhoxamid
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0001
158 mg (66 % Reinheit, 418 μιηοΐ) 4-(5-Amino-6-methoxy-2H-indazoi-2-yl)-2-methylbutan-2- olwurde mit 90.9 mg (502 μιηοΐ) 2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -oxazol-4-carbonsäure, 191 mg (502 μιηοΐ) HATU und 87 μΐ (500 μmol) N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml THF gelöst. Es wurde für 23 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 133 mg der Titelverbindung.  158 mg (66% purity, 418 μιηοΐ) of 4- (5-amino-6-methoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylbutan-2-ol was treated with 90.9 mg (502 μιηοΐ) of 2- (trifluoromethyl) - 1, 3 -oxazole-4-carboxylic acid, 191 mg (502 μιηοΐ) HATU and 87 μΐ (500 .mu.mol) of N, N-diisopropylethylamine dissolved in 2 ml of THF. It was stirred for 23 h at 25 ° C. Dilute the reaction mixture with water and extract twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a filter which is visible, and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The combined product fractions were lyophilized. 133 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode A3): Rt = 1.12 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 412.00 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.15 (s, 6H), 1.99 - 2.05 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.39 - 4.47 (m, 2H), 4.52 (s, IH), 7.13 (s, IH), 8.32 (s, IH), 8.44 (s, I H), 9.23 (s, IH), 9.41 (s, IH). LC-MS (Method A3): R t = 1.12 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 412.00 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.15 (s, 6H), 1.99 - 2.05 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.39-4.47 (m, 2H), 4.52 (s, IH), 7.13 (s, IH), 8.32 (s, IH), 8.44 (s, IH), 9.23 (s , IH), 9.41 (s, IH).
Beispiel 3 Example 3
6-(Difluormethyl)-N-[2-(3-hydroxypropy!)-6-methoxy-2H-mdazol-5-yl]pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000068_0001
6- (difluoromethyl) -N- [2- (3-hydroxypropyl!) - 6-methoxy-2H-mdazol-5-yl] pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000068_0001
100 mg (0.45 mmol) 3-( 5-Amino-6-methoxy-2H-inda/ol-2-yl )propan- 1 -ol und 94 mg (0.54 mmol) 6-(Difluormethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden in 3.0 ml DMF gelöst, mit 69 mg (0.45 mmol) 1- Hydroxy- 1 H-benzotriazol Hydrat, 173 mg (0.90 mmol) 1 -(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid und 189 μΐ (1.36 mmol) Triethylamin versetzt und 27 Ii bei 25°C gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC (Säule: Y MC-Triart 5μιη 100x30 mm) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 18 mg der Titelverbindung. LC-MS (Methode AI): R, = 1.02 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 376.00 100 mg (0.45 mmol) of 3- (5-amino-6-methoxy-2H-inda-ol-2-yl) -propane-1-ol and 94 mg (0.54 mmol) of 6- (difluoromethyl) -pyridine-2-carboxylic acid dissolved in 3.0 ml of DMF, treated with 69 mg (0.45 mmol) of 1-hydroxy-1 H-benzotriazole hydrate, 173 mg (0.90 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimidhydrochlorid and 189 μΐ (1.36 mmol) of triethylamine and 27 Ii stirred at 25 ° C. It was mixed with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (column: Y MC-Triart 5μιη 100x30 mm). The product-containing fractions were freeze-dried. 18 mg of the title compound were obtained. LC-MS (method AI): R, = 1.02 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 376.00
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04 (quin, 2 H), 3.37 - 3.43 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 I i ). 4.40 (t, 2 H), 4.62 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.95 - 8.02 (m, 1 H), 8.26 - 8.36 (m, 3 H), 8.69 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.04 (quin, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 4.00 (s, 3Ii). 4.40 (t, 2H), 4.62 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.95 - 8.02 (m, 1H), 8.26 - 8.36 (m, 3H ), 8.69 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).
Beispie! 4 Step Example! 4
N-|6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-nicthylbuty^^ N- | 6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-nicthylbuty ^^
carhoxamid carhoxamid
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000068_0002
80 mg (0.3 mmol) 4-( 5-Amino-6-ethoxy-2H-inilazo!-2-yl )-2-methylbutan-2-ol , 90 mg (0.45 mmol) 4-(Trifluormethyl)-l ,3-thiazol-2-carbonsäure , 63 μΐ ( 0.45 mmol) Triethylamin und 174 mg ( 0.45 mmol) HATU wurden in 2 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Rein igung durch präparative HPLC wurden 95 mg (70%) der Zielverbindung erhalten.  80 mg (0.3 mmol) of 4- (5-amino-6-ethoxy-2H-inilazo-2-yl) -2-methylbutan-2-ol, 90 mg (0.45 mmol) of 4- (trifluoromethyl) -1, 3 -thiazole-2-carboxylic acid, 63 μΐ (0.45 mmol) of triethylamine and 174 mg (0.45 mmol) of HATU were stirred in 2 ml of DMF overnight at RT. Purification by preparative HPLC gave 95 mg (70%) of the title compound.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.29 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 442.00 ! I I - M R (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.15 (s, 6 H ) 1.45 (t, 3H) 1.98 - 2.06 (m, 2 H ) 4.16 - 4.25 (q, 2 H) 4.38 - 4.48 (m, 2 H) 4.52 (s, IH) 7.14 (s, IH) 8.33 ( s, 1 H) 8.46 (s, 1 H ) 8.90 (s, IH) 9.92 (s, IH). LC-MS (method AI): R t = 1.29 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 442.00 ! II - MR (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.15 (s, 6H) 1.45 (t, 3H) 1.98 - 2.06 (m, 2H) 4.16 - 4.25 (q, 2H) 4.38 - 4.48 (m, 2 H) 4.52 (s, IH) 7.14 (s, IH) 8.33 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 8.90 (s, IH) 9.92 (s, IH).
Beispiel 5 Example 5
N-|6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-niethyibutyl)-2HHndazol-5-yl|-2-(trifl N- | 6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-niethyibutyl) -2HHndazol-5-yl | -2- (trifl
carhoxamid carhoxamid
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
80 mg (0.3 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol , 90 g (0.45 mmol) 2-(Trifluormethyl)-l ,3-thiazol-4-carbonsäure, 63 μΐ ( 0.45 mmol) Triethylamin und 174 mg (0.45 mmol) HATU wurden in 2 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 90 mg (67%) der Zielverbindung erhalten.  80 mg (0.3 mmol) of 4- (5-amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylbutan-2-ol, 90 g (0.45 mmol) of 2- (trifluoromethyl) -1, 3 thiazole-4-carboxylic acid, 63 μΐ (0.45 mmol) triethylamine and 174 mg (0.45 mmol) HATU were stirred in 2 ml DMF overnight at RT. After purification by preparative HPLC, 90 mg (67%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.27 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 442.00 LC-MS (method AI): R, = 1.27 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 442.00
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.15 (s, 6 H) 1.47 (t, 31 1 ) 1.98 - 2.05 (m, 2 H ) 4. 1 5 - 4.24 (q, 2 I I ) 4.38 - 4.46 (m, 2 H) 4.53 (s, IH) 7.1 1 (s, IH) 8.31 ( s, 1 H) 8.57 (s, 1 I i ) 8.87 (s, IH) 9.98 (s, IH). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.15 (s, 6H) 1.47 (t, 31 1) 1.98 - 2.05 (m, 2H) 4. 1 5 - 4.24 (q, 2 II) 4.38 - 4.46 (m, 2 H) 4.53 (s, IH) 7.1 1 (s, IH) 8.31 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 I i) 8.87 (s, IH) 9.98 (s, IH).
Beispie! 6 Step Example! 6
N-|6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-nuthylbutyl)-2il-indazo!-5-yl|-2-nuthyl- l ,3-oxazol-5- carhnxamid  N- | 6-Ethoxy-2- (3-hydroxy-3-nuthylbutyl) -2il-indazo-5-yl-2-nuthyl-1,3-oxazol-5-carhnamide
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0002
80 mg (0.3 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yi)-2-methylbutan-2-ol , 58 mg (0.45 mmol) 2-Meihyl- 1 .3-oxa/ol-5-carbonsäure. 63 μΐ ( 0.45 mmol) Triethylamin und 174 mg ( 0.45 mmol) HATU wurden in 2 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 80 mg (70%) der Zielverbindung erhalten. 80 mg (0.3 mmol) of 4- (5-amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylbutan-2-ol, 58 mg (0.45 mmol) of 2-methyl-1, 3-oxa / ol-5-carboxylic acid. 63 μΐ (0.45 mmol) triethylamine and 174 mg (0.45 mmol) HATU were stirred in 2 ml of DMF overnight at RT. After purification by preparative HPLC, 80 mg (70%) of the title compound was obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 0.91 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 372.00LC-MS (method AI): R t = 0.91 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 372.00
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (s, 6H), 1 .43 (t, 3H), 1.98 - 2.05 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.1 1 - 4.29 (q, 2H), 4.38 - 4.45 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.82 ( s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.21 (s, 1H). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (s, 6H), 1 .43 (t, 3H), 1.98 - 2.05 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.1 1 - 4.29 ( q, 2H), 4.38-4.45 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).
Beispie! 7 Step Example! 7
l -(Difluornu'thyl)-N-|6-cthoxy-2-(3-hydro^ l - (difluoromethyl) -N- | 6-cthoxy-2- (3-hydroxy)
carboxamid carboxamide
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001
80 mg (0.3 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methyibutan-2-ol , 74 mg (0.45 mmol) l-(Difluormethyl)-lH-pyrazol-3 -carbonsäure, 63 μΐ (0.45 mmol) Triethylamin und 174 mg ( 0.45 mmol) HATU wurden in 2 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 20 mg (16%) der Zielverbindung erhalten.  80 mg (0.3 mmol) of 4- (5-amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylibutan-2-ol, 74 mg (0.45 mmol) of 1- (difluoromethyl) -1H-pyrazole 3-Carboxylic acid, 63 μΐ (0.45 mmol) of triethylamine and 174 mg (0.45 mmol) of HATU were stirred in 2 ml of DMF overnight at RT. After purification by preparative HPLC, 20 mg (16%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.05 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 407.00LC-MS (method AI): R, = 1.05 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 407.00
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H) 1.46 (t, 3H), 1.97 - 2.05 (m, 2 H), 4.16 - 4.25 (q, 2H), 4.37 - 4.45 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.10 ( s, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.29 (s, 1 H), 8.48 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.53 (s, 1H). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H) 1.46 (t, 3H), 1.97-2.05 (m, 2H), 4.16-4.25 (q, 2H), 4.37-4.45 ( m, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.52 ( s, 1H), 9.53 (s, 1H).
Beispiel 8 Example 8
N-[6-Ethoxy-2-(3-hydrox -3~methyibutj4)-2H-indazoI-5-yi]-2-niethyl-l,3-thiazoi-5- carboxamid
Figure imgf000071_0001
N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2H-indazol-5-yl] -2-niethyl-1,3-thiazole-5-carboxamide
Figure imgf000071_0001
80 mg (0.3 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H ndazoi-2-yi)-2-methylbutan-2-ol , 65 mg (0.45 mmol) 2-Methyl-I ,3-thiazol-5-carbonsäure, 63 μΐ ( 0.45 mmol) Triethylamin und 174 mg ( 0.45 mmol) HATU wurden in 2 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 70 mg (59%) der Zielverbindung erhalten.  80 mg (0.3 mmol) of 4- (5-amino-6-ethoxy-2H-naphtho-2-yl) -2-methylbutan-2-ol, 65 mg (0.45 mmol) of 2-methyl-1,3-thiazole-5 -carboxylic acid, 63 μΐ (0.45 mmol) of triethylamine and 174 mg (0.45 mmol) of HATU were stirred in 2 ml of DMF overnight at RT. After purification by preparative HPLC, 70 mg (59%) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.12 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 388.00LC-MS (Method AI): R t = 1.12 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 388.00
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (s, 6 H), 1.49 (t, 3 H), 1.96 - 2.06 (m, 2 H ). 2.75 (s, 3 H), 4.16 - 4.25 (q, 2 H), 4.36 - 4.45 (m, 2 H), 4.52 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 8.29 (m, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 10.03 (s, 1 H). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (s, 6H), 1.49 (t, 3H), 1.96 - 2.06 (m, 2H). 2.75 (s, 3H), 4.16 - 4.25 (q, 2H), 4.36 - 4.45 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 8.29 (m, 2H ), 8.61 (s, 1H), 10.03 (s, 1H).
Beispiel 9 Example 9
2-Cyclopropyl- -|6-etho\y-2-(3-hydroxy-3-niethylhutyl)-2H-indazol-5-yl|-l ,3-oxazol-4- carboxamid  2-Cyclopropyl- | 6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-niethyl-butyl) -2H-indazol-5-yl-1,3-oxazole-4-carboxamide
Figure imgf000071_0002
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80 mg (0.3 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol , 70 mg (0.45 mmol) 2-Cyclopropyi-l ,3-oxazol-4-carbonsäure, 63 μΐ ( 0.45 mmol) Triethylamin und 174 mg ( 0.45 mmol) HATU wurden in 2 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 65 mg (53%) der Zielverbindung erhalten. 80 mg (0.3 mmol) of 4- (5-amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylbutan-2-ol, 70 mg (0.45 mmol) of 2-cyclopropyl-1,3-oxazole 4-carboxylic acid, 63 μΐ (0.45 mmol) of triethylamine and 174 mg (0.45 mmol) of HATU were stirred in 2 ml of DMF at RT overnight. Purification by preparative HPLC gave 65 mg (53%) of the title compound.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.15 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 398.00 1 H-NM R (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 1.06 (m, 2 H), 1.1 1 - 1.18 (m, 8 H), 1.48 (t, 3 H), 1.96LC-MS (method AI): R t = 1.15 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 398.00 1 H-NM R (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 1.06 (m, 2 H), 1.1 1 - 1.18 (m, 8H), 1.48 (t, 3H), 1.96
- 2.04 (m, 2 H), 2.17 - 2.26 (in, 1 H), 4. 1 5 - 4.23 (q, 2 H), 4.36 - 4.44 (m, 2 H ). 4.52 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.55 (s, 1 H). Beispiel 10 - 2.04 (m, 2H), 2.17 - 2.26 (in, 1H), 4. 1 5 - 4.23 (q, 2H), 4.36 - 4.44 (m, 2H). 4.52 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.55 (s, 1H). Example 10
6-Amino-N-|6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2  6-amino-N- | 6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0001
160 mg (0.6 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yi)-2-methyibuian-2-oi, 126 mg (0.91 mmol) 6-Aminopyridin-2-carbonsäure, 127 μΐ (0.91 mmol) Triethylamin und 347 mg (0.91 mmol) HATU wurden in 4 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 100 mg (43%) der Zielverbindung erhalten.  160 mg (0.6 mmol) of 4- (5-amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylibuian-2-ol, 126 mg (0.91 mmol) of 6-aminopyridine-2-carboxylic acid, 127 μΐ (0.91 mmol) triethylamine and 347 mg (0.91 mmol) HATU were stirred in 4 ml DMF overnight at RT. Purification by preparative HPLC gave 100 mg (43%) of the title compound.
LC-MS (Methode AI): Rt = 0.94 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 383.00LC-MS (method AI): R t = 0.94 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 383.00
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.53 (t, 3 H), 1.96 - 2.06 (m, 2 H), 4.16 - 4.27 (q, 2 H), 4.35 - 4.4 (m, 2 H), 4.5 1 (s br, 1 H), 6.22 (s br, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.53 (t, 3H), 1.96 - 2.06 (m, 2H), 4.16 - 4.27 (q, 2H), 4.35 - 4.4 (m, 2 H), 4.5 1 (s br, 1 H), 6.22 (s br, 2 H), 6.72 (d, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H ), 7.62 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
Beispiel 11 Example 11
N-|6-Efhoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-m^  N- | 6-Efhoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-m ^
carhoxamid carhoxamid
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0002
80 mg (0.3 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol , 87 mg (0.45 mmol) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure, 63 μΐ (0.45 mmol) Triethylamin und 174 mg ( 0.45 mmol) HATU wurden in 1.5 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 100 mg (75%) der Zielverbindung erhalten.  80 mg (0.3 mmol) of 4- (5-amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylbutan-2-ol, 87 mg (0.45 mmol) of 6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid , 63 μΐ (0.45 mmol) of triethylamine and 174 mg (0.45 mmol) of HATU were stirred in 1.5 ml of DMF overnight at RT. Purification by preparative HPLC gave 100 mg (75%) of the title compound.
LC-MS (Methode AI): R, = 1 .25 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 436.00 LC-MS (method AI): R, = 1 .25 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 436.00
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.51 (t, 3 H) 1.98 - 2.06 (m, 2 H) 4. 1 6 4.25 (q, 2 H), 4.38 - 4.46 (m, 2 I I ). 4.53 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.37 - 8.49 (m, 2 H), 8.70 (s, 1 H), 10.74 (s, 1 H). Beispie! 12 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.51 (t, 3H) 1.98 - 2.06 (m, 2H) 4. 1 6 4.25 (q, 2 H), 4.38 - 4.46 (m, 2 II). 4.53 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.22 (d, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.37 - 8.49 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 10.74 ( s, 1 H). Step Example! 12
N-[2-(3-Hydroxy-3-meth lbuiyi)-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-5-ylj-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid  N- [2- (3-hydroxy-3-meth-l-butyl) -6- (oxetan-3-yloxy) -2H-indazol-5-ylj-6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001
150 m ( 5 ! 5 μηιοΐ) 4-[5-Amino-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-2-yl]-2-methylbutan-2-ol wurde mit 118 mg (618 μιηοί) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure, 198 mg (618 μιηοΐ) 2-(1Η- Benzotriazole-1 -yl)-l ,1 ,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborat und 1 10 μΐ (620 μιηοί) N V- Diisopropylethylaminin 3 ml THF gelöst. Es wurde für 16 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemiseh mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktt aktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 1 17 mg der Titelverbindung. 150 m (5: 5 μηιοΐ) of 4- [5-amino-6- (oxetan-3-yloxy) -2H-indazol-2-yl] -2-methylbutan-2-ol was with 118 mg (618 μιηοί) 6 - (Trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid, 198 mg (618 μιηοΐ) of 2- (1Η-benzotriazole-1-yl) -1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate and 1 10 μΐ (620 μιηοί) N V-diisopropylethylamine 3 ml of THF dissolved. It was stirred for 16 h at 25 ° C. Dilute the reaction mixture with water and extract twice with ethyl acetate. The combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The combined product actions were lyophilized. This gave 17 mg of the title compound.
LC-MS (Methode AI): R, = 0.90 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 464.00 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.97- 2.06 (m, 2H), 4.38 - 4.46 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.66 (dd, 2H), 5.10 (t, 211 ). 5.50 (quin, 1H), 6.82 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.39 - 8.45 (m, 1H), 8.46 - 8.50 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).  LC-MS (method AI): R, = 0.90 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 464.00 Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.97- 2.06 (m, 2H), 4.38 - 4.46 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.66 (dd, 2H), 5.10 (t, 211). 5.50 (quin, 1H), 6.82 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.39 - 8.45 (m, 1H), 8.46 - 8.50 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
Beispiel 13 Example 13
N-|2-(3-Hydroxy-3-nuthyl»)utyl)-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-5-yl|-2-(trifl  N- | 2- (3-hydroxy-3-nuthyl ") utyl) -6- (oxetan-3-yloxy) -2H-indazol-5-yl | -2- (trifl
thiazol-4-carboxamid
Figure imgf000074_0001
thiazole-4-carboxamide
Figure imgf000074_0001
80.0 mg (275 μmol) 4-[5-Amino-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazoi-2-yl]-2-methylbutan-2-ol wurden mit 65.0 mg (329 μιηοΐ) 2-(Trifluormethyl)-l ,3-thiazol-4-carbonsäure, 125 mg (329 μιηοΐ) HATU und 57 μΐ (330 μmol) N^V-Diisopropylethylamin in 2 ml THF gelöst. Es wurde für 16.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer gereinigt. Die vereinigten Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 64.1 mg der Titelverbindung.  80.0 mg (275 μmol) of 4- [5-amino-6- (oxetan-3-yloxy) -2H-indazol-2-yl] -2-methylbutan-2-ol were reacted with 65.0 mg (329 μιηοΐ) 2- ( Trifluoromethyl) -l, 3-thiazole-4-carboxylic acid, 125 mg (329 μιηοΐ) HATU and 57 μΐ (330 .mu.mol) N ^ V-diisopropylethylamine dissolved in 2 ml of THF. It was stirred for 16.5 h at 25 ° C. Dilute the reaction mixture with water and extract twice with ethyl acetate. The combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative. The combined product fractions were lyophilized. 64.1 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode A3): R, = 0.90 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 470.00 LC-MS (method A3): R, = 0.90 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 470.00
Ή-NMR (500MHz, DM SO-1I6): δ = 1.14 (s, 6H), 1.97 - 2.04 (m, 211 ). 4.37 - 4.46 (m, 2H), 4. 1 (s, 1H), 4.61 (dd, 2H), 5.07 (t, 2H), 5.44 - 5.5 ! (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.96 (s, 1H). Ή NMR (500MHz, DM SO-1I6): δ = 1.14 (s, 6H), 1.97 - 2.04 (m, 211). 4.37 - 4.46 (m, 2H), 4. 1 (s, 1H), 4.61 (dd, 2H), 5.07 (t, 2H), 5.44 - 5.5! (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.96 (s, 1H).
Beispiel 14 Example 14
N-|2-(3-Hydroxy-3-niethylhutyl)-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-5-yl|-4-(trifl N- | 2- (3-hydroxy-3-niethylhutyl) -6- (oxetan-3-yloxy) -2H-indazol-5-yl | -4- (trifl
thiazol-2-carboxaniid thiazol-2-carboxaniid
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0002
80.0 mg (275 μπιοί) 4-[5-Amino-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazoi-2-yl]-2-methylbutan-2-ol wurden mit 65.0 mg (329 μιηοΐ) 4-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-carbonsäure, 125 mg (329 μιηοΐ) HATU und 57 μΐ (330 μmol) N-Diisopropylethylamin in 2 ml TH F gelöst. Es wurde für 16.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlö sun g gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer H PI.C gereinigt. Die vereinigten Produlctfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 61 mg der Titelverbindung. 80.0 mg (275 μπιοί) of 4- [5-amino-6- (oxetan-3-yloxy) -2H-indazoi-2-yl] -2-methylbutan-2-ol were with 65.0 mg (329 μιηοΐ) 4- ( Trifluoromethyl) - 1, 3-thiazole-2-carboxylic acid, 125 mg (329 μιηοΐ) HATU and 57 μΐ (330 .mu.mol) N-diisopropylethylamine dissolved in 2 ml THF. It was for 16.5 h at 25 ° C touched. Dilute the reaction mixture with water and extract twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a filter which is visible, and concentrated. The residue was purified by preparative H PI.C. The combined product fractions were lyophilized. This gave 61 mg of the title compound.
LC-MS (Methode A3): Rt = 0.95 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 470.00LC-MS (method A3): R t = 0.95 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 470.00
Ή-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (s, 6H), 1.97 - 2.04 (m, 2H ). 4.38 - 4.45 (m, 2H), 4.5 ! (s, 1H), 4.60 (dd, 2H), 5.06 (t, 2H), 5.46 (quin, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.96 (s, 1H). Beispiel 15 Ή-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (s, 6H), 1.97 - 2.04 (m, 2H). 4.38 - 4.45 (m, 2H), 4.5! (s, 1H), 4.60 (dd, 2H), 5.06 (t, 2H), 5.46 (quin, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.89 ( s, 1H), 9.96 (s, 1H). Example 15
l-(Difluormethy!)-N-[2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-(oxetan-3-ylmethoxy)-2H-indazoI-5-y!]- lH-pyrazol-3-carboxamid 1- (Difluoromethyl) -N- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- (oxetan-3-ylmethoxy) -2H-indazol-5-yl] -1H-pyrazole-3-carboxamide
Figure imgf000075_0001
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113 mg (63 % Reinheit, 233 μιηοΐ) 4-[5-Amino-6-(oxetan-3-ylmethoxy)-2H-indazol-2-yl]-2- methylbutan-2-οί wurde mit 45.3 mg (280 μιηοί) 1 -( Di fluormethyl )- 1 H-pyra/ol-3-carbonsäure.113 mg (63% pure, 233 μιηοΐ) of 4- [5-amino-6- (oxetan-3-ylmethoxy) -2H-indazol-2-yl] -2-methylbutan-2-o was with 45.3 mg (280 μιηοί ) 1 - (di-fluoromethyl) -1 H -pyra-ol-3-carboxylic acid.
89.8 mg (280 μπιοί) 2-(lH-Benzotriazole-l-yl)-l ,l ,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborat und 49 μΐ (280 μmol) NN-Diisopropylethylaminin 2 ml THF gelöst. Es wurde für 67.5 Ii bei 25°C gerührt.89.8 mg (280 μπιοί) of 2- (1H-benzotriazole-1-yl) -l, l, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate and 49 μΐ (280 .mu.mol) of NN-diisopropylethylamine dissolved in 2 ml of THF. It was stirred for 67.5 L at 25 ° C.
Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 66.5 mg derDilute the reaction mixture with water and extract three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a filter which showed activity, and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The combined product fractions were lyophilized. This gave 66.5 mg of
Titelverbindung. Title compound.
LC-MS (Methode A3): R, = 0.95 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 449.00 LC-MS (method A3): R, = 0.95 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 449.00
] H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.97 - 2.07 (m, 2H), 3.46 - 3.66 (m, 1H), 4.33 - 4.47 (m, 4M ). 4.53 (s, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.78 (dd, 2H), 7.02 (d, 1 H), 7.17 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.58 (s, 1H). ] H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.97 - 2.07 (m, 2H), 3.46 - 3.66 (m, 1H), 4.33 - 4.47 (m, 4M). 4.53 (s, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.78 (dd, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).
Beispiel 16 6-(Difluormetby!)-N-[2-(3-hydroxy-3-methylbutj4)-6-(oxetan-3-ylmethoxy)-2H-indazol-5- yl]pyridin-2-carbo\aniid Example 16 6- (Difluoromethyl!) - N - [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- (oxetan-3-ylmethoxy) -2H-indazol-5-yl] pyridine-2-carbohydride
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1 13 mg (63 % Reinheit, 233 μιηοΐ) 4-[5-Amino-6-(oxetan-3-yimethoxy)-2H-indazol-2-yl]-2- methylbutan-2-ol wurde mit 48.4 mg (280 μιηοΐ) 6-(Difluormethyi)pyridin-2-carbonsäure, 89.8 mg (280 μιηοΐ) 2-( 1 H-Benzotriazole- 1 -yl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetramethyluronium tetrafluoroborat und 49 μΐ (280 μητοΐ) iV,i¥-Diisopropylethylaminin 2 ml THF gelöst. Es wurde für 67.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 66.0 mg der Titelverbindung. 1 13 mg (63% pure, 233 μιηοΐ) of 4- [5-amino-6- (oxetan-3-ylmethoxy) -2H-indazol-2-yl] -2-methylbutan-2-ol was mixed with 48.4 mg (280 μιηοΐ) 6- (difluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid, 89.8 mg (280 μιηοΐ) of 2- (1 H-benzotriazole-1-yl) - 1, 1, 3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate and 49 μΐ (280 μητοΐ) IV , i-diisopropylethylamine dissolved in 2 ml of THF. It was stirred for 67.5 h at 25 ° C. Dilute the reaction mixture with water and extract three times with ethyl acetate. The combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The combined product fractions were lyophilized. 66.0 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode A3): R, = 1.07 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 460.00 LC-MS (method A3): R, = 1.07 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 460.00
Ή NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.98 - 2.07 (m, 2H), 3.53 - 3.66 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.39 - 4.48 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.82 (dd, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.26 - 8.40 (m, 3H), 8.76 (s, 1H), 10.65 (s, 1H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.98 - 2.07 (m, 2H), 3.53 - 3.66 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.39 - 4.48 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.82 (dd, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.26 - 8.40 (m , 3H), 8.76 (s, 1H), 10.65 (s, 1H).
Beispiel 17 Example 17
N-{2-(3-Hydroxy-3-methyibuty!)-6-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yioxy]-2H-indazol-5-yl}-2- niethyl-l ,3-oxazol-5-carboxamid  N- {2- (3-Hydroxy-3-methylibuty!) - 6 - [(3S) -tetrahydrofuran-3-yioxy] -2H-indazol-5-yl} -2-niethyl-1,3-oxazole-5 -carboxamide
Figure imgf000076_0002
116 mg (379 μιηοΐ) 4 5-Amino-6^(3S) etrahydTofuran-3-yloxy]-2H-indazol-2-yl}-2- methy lbutan-2 -ol wurde mit 57.8 mg (455 μητοΐ) 2-Methyl-l,3-oxazol-5-carbonsäure, 173 mg (455 μmol) HATU und 79 μΐ (460 μπιοί) N,N-Diisopropyle1hylamin in 2 ml gelöst. Es wurde für 16.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml DMF aufgenommen und mittels präparative H I C gereinigt. Die vereinigten Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 96.9 mg der Titelverbindung.
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116 mg (379 μιηοΐ) of 4-amino-6 ^ (3S) -tetrahydotofuran-3-yloxy] -2H-indazol-2-yl} -2-methylbutan-2-ol was mixed with 57.8 mg (455 μητοΐ) of 2- Methyl-l, 3-oxazole-5-carboxylic acid, 173 mg (455 .mu.mol) HATU and 79 .mu.ΐ (460 μπιοί) N, N-Diisopropyle1hylamin dissolved in 2 ml. It was stirred for 16.5 h at 25 ° C. Dilute the reaction mixture with water and extract twice with ethyl acetate. The combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was taken up in 2 ml DMF and purified by preparative HIC. The combined product fractions were lyophilized. 96.9 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode A3): R, = 0.93 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 414.00 LC-MS (Method A3): R, = 0.93 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 414.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.98 - 2.05 (m, 2H), 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.29 2.4 ! (m, 1H), 3.34 (s, 3 H), 3.79 - 3.92 (m, 2H ). 3.95 - 4.04 (m, 211 ), 4.38 - 4.46 (m, 2H), 4.52 (s 1H), 5.23 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.47 (s, 1H). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.98 - 2.05 (m, 2H), 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.29 2.4! (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.79 - 3.92 (m, 2H). 3.95 - 4.04 (m, 211), 4.38 - 4.46 (m, 2H), 4.52 (s 1H), 5.23 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H ), 8.68 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).
Beispiel 18 Example 18
N 2-(3-Hydroxy-3-methy!butyi)-6-[(3S) etrahydrofuran-3-y!oxy]-2H-indazol-5-yl}-6- (trifluorniethyl)pyridin-2-carboxaniid  N 2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6 - [(3S) -ethrahydrofuran-3-yloxy] -2H-indazol-5-yl} -6- (trifluoro-niethyl) -pyridine-2-carboxanilide
Figure imgf000077_0001
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116 mg (379 μητοΐ) 4 5-Amino-6-[(3S) etrahydrofuran-3-yloxy]-2H-indazol-2-yl}-2- methy lbutan-2 -ol wurde mit 87.0 mg (455 μητοΐ) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure, 173 mg (455 μιηοΐ) HATU und 79 μΐ (460 μιηοΐ) NN-Diisopropylethylamin in 2 ml gelöst. Es wurde für 16.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml DMF aufgenommen und mittels präparative HPLC gereinigt. Die vereinigten Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 105 mg der Titelverbindung.  116 mg (379 μητοΐ) of 4-amino-6 - [(3S) -ethrahydrofuran-3-yloxy] -2H-indazol-2-yl} -2-methylbutan-2-ol was mixed with 87.0 mg (455 μητοΐ) 6 - (Trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid, 173 mg (455 μιηοΐ) HATU and 79 μΐ (460 μιηοΐ) NN-diisopropylethylamine dissolved in 2 ml. It was stirred for 16.5 h at 25 ° C. Dilute the reaction mixture with water and extract three times with ethyl acetate. The combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was taken up in 2 ml of DMF and purified by preparative HPLC. The combined product fractions were lyophilized. 105 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode A3): Rt = 1.14 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 478.00 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (s, 6H), 1.97 - 2.06 (m, 2H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.31 - 2.43 (m, 1H), 3.83 - 3.98 (m, 3H), 4.06 (dd, 1H), 4.39 - 4.46 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.38 - 8.49 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). LC-MS (method A3): R t = 1.14 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 478.00 Ή NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (s, 6H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.31-2.43 (m, 1H), 3.83-3.98 (m, 3H), 4.06 (dd, 1H), 4.39-4.46 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.38-8.49 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).
Beispiel 19 Example 19
6-Amino-N-{2-(3-hydroxy-3-methylbut l)^ 6-amino-N- {2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) ^
yl}pyridm-2-carboxamid yl} pyridm-2-carboxamide
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0001
116 mg (379 μιηοΐ) 4 5-Amino-6-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-2H-indazol-2-yl}-2- metfaylbutan-2-οί wurde mit 62.9 mg (455 μιηοΐ) 6-Aminopyridin-2-carbonsäure, 173 mg (455 μιηοΐ) HATU und 79 μΐ (460 μιηοΐ) N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml gelöst. Es wurde für 16.5 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 18.9 mg der Titelverbindung.  116 mg (379 μιηοΐ) of 4 5-amino-6 - [(3S) -tetrahydrofuran-3-yloxy] -2H-indazol-2-yl} -2-metfaylbutan-2-o was with 62.9 mg (455 μιηοΐ) 6 Amino-pyridine-2-carboxylic acid, 173 mg (455 μιηοΐ) HATU and 79 μΐ (460 μιηοΐ) of N, N-diisopropylethylamine dissolved in 2 ml. It was stirred for 16.5 h at 25 ° C. Dilute the reaction mixture with water and extract three times with ethyl acetate. The combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The combined product fractions were lyophilized. 18.9 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode A3): Rt = 0.89 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 425.00LC-MS (method A3): R t = 0.89 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 425.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.97 - 2.05 (m, 2H), 2.18 - 2.40 (m, 2H), 3.83 (td, 1H), 3.96 - 4.07 (m, 3H), 4.36 - 4.47 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 5.25 (br d, 1H), 6.17 (s, 2H), 6.73 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.61 (s, 1H). Beispiel 20 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.18-2.40 (m, 2H), 3.83 (td, 1H), 3.96-4.07 (m , 3H), 4.36 - 4.47 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 5.25 (br d, 1H), 6.17 (s, 2H), 6.73 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.61 (s, 1H). Example 20
N-[6-Chior-2-(3-methoxy-3-methyibuty1)-2H-indazoI-5-yij-6-(2-hydroxypropan-2-yi)pyridin- 2-carboxamid
Figure imgf000079_0001
N- [6-chloro-2- (3-methoxy-3-methylibutyl) -2H-indazol-5-yl-6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000079_0001
150 mg (20 % Reinheit, 112 μητοΐ) 6-Chlor-2-(3-methoxy-3-methyibutyi)-2H-indazol-5- aminwurde mit 36.9 mg (168 μmol)
Figure imgf000079_0002
(siehe WO2015091426), 46.9 mg (123 μιηοΐ) HATU und 21 μΐ (120 μmol) N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml DMF gelöst. Es wurde für 17.5 Ii bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 33.5 mg der Titelverbindung. 150 mg (20% pure, 112 μητοΐ) of 6-chloro-2- (3-methoxy-3-methylibutyl) -2H-indazole-5-amine was treated with 36.9 mg (168 μmol).
Figure imgf000079_0002
(see WO2015091426), 46.9 mg (123 μιηοΐ) of HATU and 21 μΐ (120 .mu.mol) of N, N-diisopropylethylamine dissolved in 2 ml of DMF. The mixture was stirred for 17.5 l at 25 ° C. Dilute the reaction mixture with water and extract twice with ethyl acetate. The combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The combined product fractions were lyophilized. 33.5 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode A3): Rt = 1.22 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 430.00 LC-MS (method A3): R t = 1.22 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 430.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (s, 6H), 1.57 (s, 6H), 2.09 - 2.17 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 4.41 - 4.50 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 7.92 - 7.98 (m, 2H), 8.01 - 8.12 (m, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).  Ή NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (s, 6H), 1.57 (s, 6H), 2.09-2.17 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 4.41-4.50 (m, 2H ), 5.49 (s, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.01-8.12 (m, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
Beispiel 21 Example 21
N-|6-C hlor-2-(3-nut hoxy- -nH hyll)utyl)-2H-indazol-5-yl |-6-(trifluornHthy N- | 6-C hlor-2- (3-nut hoxy-nH-hylyl) -2H-indazol-5-yl | -6- (trifluoromethyl)
carhoxamid carhoxamid
Figure imgf000079_0003
Figure imgf000079_0003
150 mg (20 % Reinheit, 112 μητοΐ) 6-Chlor-2-(3-methoxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5- aminwurde mit 32.1 mg (168 μιηοΐ) 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure, 46.9 mg (123 μιηοί) HATU und 21 μΐ (120 μητοΐ) 7V,Ar-Diisopropylethylamin in 2 ml DMF gelöst. Es wurde für 17.5 Ii bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 48 mg der Titelverbindung. 150 mg (20% pure, 112 μητοΐ) of 6-chloro-2- (3-methoxy-3-methylbutyl) -2H-indazole-5-amine was treated with 32.1 mg (168 μιηοΐ) of 6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylic acid , 46.9 mg (123 μιηοί) HATU and 21 μΐ (120 μητοΐ) 7V, A r -Diisopropylethylamin dissolved in 2 ml of DMF. The mixture was stirred for 17.5 l at 25 ° C. Dilute the reaction mixture with water and extract twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a filter which showed activity, and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The combined product fractions were lyophilized. 48 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode A3): Rt = 1.43 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 440.00 I I I - M R (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.17 (s, 6H), 2.10 - 2.17 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 4.43 - 4.50 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.39 - 8.45 (m, 1H), 8.45 - 8.50 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.52 (s, 1H). LC-MS (method A3): R t = 1.43 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 440.00 III-MR (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.17 (s, 6H), 2.10-2.17 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 4.43-4.50 (m, 2H), 7.93 (s, 1H ), 8.24 (dd, 1H), 8.39-8.45 (m, 1H), 8.45-8.50 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
Beispiel 22 Example 22
N-|6-Isopropoxy-2-(2-niethoxyethyl)-2H-indazol-5-yI|-6-(trHluorniethyI)pyndin-2- earboxamid N- | 6-isopropoxy-2- (2-niethoxyethyl) -2H-indazol-5-yl | -6- (trHluorniethyI) pyndin-2-earboxamide
Figure imgf000080_0001
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150 mg (0.41 mmol) N-(6-Isopropoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde zusammen mit 171 mg (1.24 mmol) Kaliumcarbonat und 34 mg (0.21 mmol) Kaliumiodid in 2.0 ml DMF suspendiert und 30 Minuten bei 25°C gerührt. Anschließend wurden 58 μΐ (0.62 mmol) 2-Bromethyl-methylether zugegeben und für 16 h bei 25°C und 48 h bei 80°C gerührt. Die Realttionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organsiche Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produldfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 41 mg der Titelverbindung. 150 mg (0.41 mmol) of N- (6-isopropoxy-1H-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide was added along with 171 mg (1.24 mmol) of potassium carbonate and 34 mg (0.21 mmol) of potassium iodide suspended in 2.0 ml of DMF and stirred at 25 ° C for 30 minutes. Subsequently, 58 .mu.l (0.62 mmol) of 2-bromoethyl methyl ether were added and the mixture was stirred at 25.degree. C. for 16 h and at 80.degree. C. for 48 h. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The phases were separated. The organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The product fractions were lyophilized. 41 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.31 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 422.00LC-MS (method AI): R t = 1.31 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 422.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (d, 6 H), 3.31 (s, 3 H), 3.81 (t, 2 H), 4.50 (t, 2 H), 4.84 (dt, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.37 - 8.43 (m, 1 H), 8.43 - 8.48 (m, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (d, 6H), 3.31 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 4.50 (t, 2H), 4.84 (dt, 1 H), 7.19 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.37 - 8.43 (m, 1H), 8.43 - 8.48 (m, 1H), 8.72 (s , 1H), 10.73 (s, 1H).
Beispiel 23 Example 23
N-[6-Isopropoxy-2-(3-niethoxypropyl)-2il-indazol-5-yl|-6-(trifluorniethyl)pyridin-2- carhoxamid  N- [6-Isopropoxy-2- (3-niethoxypropyl) -2il-indazol-5-yl] -6- (trifluoro-niethyl) -pyridine-2-carbooxamide
Figure imgf000080_0002
150 mg (0.41 mmol) N-(6-Isopropoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde zusammen mit 170 mg (1.24 mmol) Kaliumcarbonat und 34 mg (0.21 mmol) Kaliumiodid in 2.0 ml DMF suspendiert und 30min bei 25°C gerührt. Anschließend wurden 69 μΐ (0.62 mmol) 1- Brom-3-methoxypropan zugegeben und für 16 h bei 25°C und 24 Ii bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organsiche Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produkt fraktionell wurden lyophilisiert. Man erhielt 45 mg der Titelverbindung.
Figure imgf000080_0002
150 mg (0.41 mmol) of N- (6-isopropoxy-1H-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide was added along with 170 mg (1.24 mmol) of potassium carbonate and 34 mg (0.21 mmol) of potassium iodide suspended in 2.0 ml of DMF and stirred at 25 ° C for 30 min. Then 69 .mu.l (0.62 mmol) of 1-bromo-3-methoxypropane were added and the mixture was stirred for 16 h at 25.degree. C. and 24 li at 80.degree. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The phases were separated. The organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, filtered through a washable filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The products were fractionally lyophilized. 45 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1 .35 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 436.00 I I I N R (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (d, 6 H), 2.12 (quin, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.32 - 3.35 (m, 2 H), 4.39 (t, 2 H), 4.84 (quin, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 Fi ), 10.73 (s, 1 H). LC-MS (method AI): R t = 1 .35 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 436.00 IIINR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (d, 6 H), 2.12 (quin, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.32 - 3.35 (m, 2 H), 4.39 (t, 2 H), 4.84 (quin, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.72 (s, 1 Fi), 10.73 (s, 1H).
Beispiel 24 Example 24
0-(Difluornuthy!)-N-|0-cthoxy-2-( -hydro  0- (Difluornuthy!) - N- | 0-cthoxy-2 (-hydro
carhoxamid carhoxamid
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150 mg (89 % Reinheit, 402 μιηοΐ) 6-(Difluormethyl)-N-(6-ethoxy- 1 H-indazol-5-yl)pyridin-2- carboxamid wurde in 4 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 101 mg (603 μιηοί) 4-Brom-2- methylbutan-2 -ol, 167 mg (1.21 mmol) Kaliumcarbonat und 100 mg (603 μιηοΐ) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 6 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 36.6 mg der Titelverbindung.  150 mg (89% pure, 402 μιηοΐ) of 6- (difluoromethyl) -N- (6-ethoxy-1H-indazol-5-yl) pyridine-2-carboxamide was dissolved in 4 ml of DMF and stirred with 101 mg ( 603 μιηοί) 4-bromo-2-methylbutan-2-ol, 167 mg (1.21 mmol) of potassium carbonate and 100 mg (603 μιηοΐ) of potassium iodide. The suspension was stirred for 6 h at 120 ° C. Dilute the reaction mixture with water and extract three times with ethyl acetate. The combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The combined product fractions were lyophilized. 36.6 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): = 1.19 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 418.00LC-MS (Method AI): = 1.19 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 418.00
!H-NMR(400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.15 (s, 6H), 1 .52 (t, 3H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 4.21 (q, 2 Fi ), 4.38 - 4.46 (m, 2 Fi ). 4.50 (s, 1H), 6.93 - 7.27 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 8.27 - 8.36 (m, 3 Fi ). 8.69 (s, 1H), 10.78 (s, 1H). ! H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ = 1.15 (s, 6H), 1 .52 (t, 3H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 4.21 (q, 2 Fi), 4.38 - 4.46 (m, 2 Fi). 4.50 (s, 1H), 6.93 - 7.27 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 8.27 - 8.36 (m, 3 Fi). 8.69 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
Beispiel 25 -|0-(CyclopropylnH'thoxy)-2-( -nH*th^ Example 25 - | 0- (CyclopropylnH'thoxy) -2- (-nH * th ^
2-carhoxaniid 2-carhoxaniid
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200 mg (0.53 mmol) N- [6-(Cy clopropylmethoxy)- 1 H-indazol-5 -yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid wurde zusammen mit 220 mg (1.59 mmol) Kaliumcarbonat und einer Spatelspitze Kaliumiodid in 3.0 ml DM F suspendiert und 30 min bei 25°C gerührt. Anschließend wurden 89 μΐ (0.80 mmol) l-Brom-3-methoxypropan zugegeben und für 72 Ii bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 25 mg der Titelverbindung.200 mg (0.53 mmol) of N- [6- (cyclopropylmethoxy) -1H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide was combined with 220 mg (1.59 mmol) of potassium carbonate and a spatula tip of potassium iodide suspended in 3.0 ml of DMF and stirred at 25 ° C for 30 min. Subsequently, 89 .mu.l (0.80 mmol) of 1-bromo-3-methoxypropane were added and stirred for 72 li at 25.degree. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The phases were separated. The organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, filtered through a washable filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The product fractions were lyophilized. 25 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.37 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 448.00LC-MS (method AI): R, = 1.37 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 448.00
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.41 - 0.47 (m, 2 H), 0.60 - 0.69 (m, 2 H), 1.30 - 1.40 (m, 1 H), 2.12 (quin, 2 H), 3.24 (s, 3 Fi ), 3.30 (t, 2 Fl ). 4.02 (d, 2 FI ), 4.38 (t, 2 FI ), 7.09 (s, 1 FI ). 8.21 (dd, 1 FI ). 8.28 (s, 1 FI ), 8.41 (t, 1 FI ). 8.47 (d, 1 FI ). 8.74 (s, 1 FI ). 10.69 (s, 1 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.41-0.47 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 1H), 2.12 (quin, 2H ), 3.24 (s, 3 Fi), 3.30 (t, 2 Fl). 4.02 (d, 2 FI), 4.38 (t, 2 FI), 7.09 (s, 1 FI). 8.21 (dd, 1 FI). 8.28 (s, 1 FI), 8.41 (t, 1 FI). 8.47 (d, 1 FI). 8.74 (s, 1 FI). 10.69 (s, 1H).
Beispiel 26 Example 26
N-|6-(Cyclopropylnu hoxy)-2-(2-nH'thoxyethyl)-2H-indazol-5-yl|-6-(tri  N- | 6- (Cyclopropylnoxy) -2- (2-n-H'thoxyethyl) -2H-indazol-5-yl | -6- (tri
carhoxamid carhoxamid
Figure imgf000082_0002
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280 mg (0.74 mmol) N- [6-(Cy clopropylmethoxy)- 1 H-indazol-5 -yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid wurde zusammen mit 308 mg (2.23 mmol) Kaliumcarbonat und 148 mg (0.89 mmol) Kaliumiodid in 5.0 ml DMF suspendiert und 30 min bei 25°C gerührt. Anschließend wurden 105 μΐ (1.12 mmol) 2-Bromethyl-methylether zugegeben und für 72h bei 25°C gerührt. Die 280 mg (0.74 mmol) of N- [6- (cyclopropylmethoxy) -1H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide was added along with 308 mg (2.23 mmol) of potassium carbonate and 148 mg of 0.89 mmol) potassium iodide in 5.0 ml of DMF and stirred for 30 min at 25 ° C. Subsequently, 105 .mu.l (1.12 mmol) of 2-bromoethyl methyl ether were added and stirred for 72 h at 25.degree. The
Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organsiche Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparaliver HPLC gereinigt. Die Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 50 mg der Titelverbindung.Reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The phases were separated. The organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, filtered through a washable filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The product fractions were lyophilized. 50 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.33 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 434.00LC-MS (method AI): R, = 1.33 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 434.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39 - 0.47 (m, 2 H), 0.63 - 0.69 (m, 2 H), 1.29 - 1.40 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.80 (t, 2 H), 4.02 (d, 2 H), 4.49 (t, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.26 - 8.29 (m, 1 H), 8.38 - 8.44 (m, 1 H), 8.45 - 8.50 (m, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 10.70 (s, 1 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39-0.47 (m, 2H), 0.63-0.69 (m, 2H), 1.29-1.40 (m, 1H), 3.23 (s, 3H) , 3.80 (t, 2H), 4.02 (d, 2H), 4.49 (t, 2H), 7.08 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.26 - 8.29 (m, 1H) , 8.38 - 8.44 (m, 1H), 8.45 - 8.50 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
Beispie! 27Step Example! 27
-|6-(C yclopropylnu*thoxy)-2-(oxetan-3-ylniethyl)-2H-indazol-5-yl|-6- (trilluorniethyl)pyridin-2-carboxamid  - | 6- (C yclopropylnutoxy) -2- (oxetan-3-yl-ethyl) -2H-indazol-5-yl | -6- (trifluorooethyl) pyridine-2-carboxamide
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200 mg (0.53 mmol) N- [6-(Cy clopropylmethoxy)- 1 H-indazol-5 -yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid wurde zusammen mit 220 mg (1.59 mmol) Kaliumcarbonat und einer Spatelspitze Kaliumiodid in 3.0 ml DMF suspendiert und 30min bei 25°C gerührt. Anschließend wurden 120 mg (0.80 mmol) 3 - (Brommethyl)oxetan zugegeben und für 72 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organsiche Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels p reparativer H LC nach der Methode P4 gereinigt. Die Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Das Lyophilisat wurde nochmals mittels präparative H PLC nach der Methode P2 (Säule: YMC Triart C18 5μιη 100x30 mm, Gradient: 0-0.5 min 25 mL/min auf 70 mL/min 52% B; 0.5-5.5 min 52-61% B; Flow: 70 mL/min) gereinigt. Die Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 14 mg der Titelverbindung. 200 mg (0.53 mmol) of N- [6- (cyclopropylmethoxy) -1H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide was combined with 220 mg (1.59 mmol) of potassium carbonate and a spatula tip of potassium iodide suspended in 3.0 ml of DMF and stirred at 25 ° C for 30 min. Subsequently, 120 mg (0.80 mmol) of 3- (bromomethyl) oxetane were added and the mixture was stirred at 25.degree. C. for 72 h. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The phases were separated. The organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by p reparative H LC by the method P4. The product fractions were lyophilized. The lyophilizate was again purified by preparative H PLC by method P2 (column: YMC Triart C18 5μιη 100x30 mm, gradient: 0-0.5 min 25 mL / min to 70 mL / min 52% B; 0.5-5.5 min 52-61% B Flow: 70 mL / min). The product fractions were lyophilized. 14 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt =1.28 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 446.00LC-MS (method AI): R t = 1.28 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 446.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 0.38 - 0.47 (m, 2 H), 0.59 - 0.70 (m, 2 H), 1.29 - 1.40 (m, 1 H), 3.44 - 3.58 (m, 1 H), 4.02 (d, 2 H), 4.47 (t, 2 H), 4.62 - 4.70 (m, 4 H), 7.08 (s, 1 H), 8.18 - 8.24 (m, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.37 - 8.45 (m, 1 H), 8.45 - 8.50 (m, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 10.69 (s, 1 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 0.38-0.47 (m, 2H), 0.59-0.70 (m, 2H), 1.29-1.40 (m, 1H), 3.44- 3.58 (m, 1 H), 4.02 (d, 2H), 4.47 (t, 2H), 4.62 - 4.70 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 8.18 - 8.24 (m, 1H), 8.33 (s , 1H), 8.37 - 8.45 (m, 1H), 8.45 - 8.50 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.69 (s, 1H).
Beispiel 28 N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutj4)-6-(trifluormethoxy)-2H-indazol-5-ylj-6- (trifluornu*thyl)pyridin-2-carboxamid Example 28 N- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- (trifluoromethoxy) -2H-indazol-5-ylj-6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
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406 mg (94 % Reinheit, 978 μιηοΐ) N-[6-(Trifluormethoxy)-lH-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-eaxboxamid wurde in 5 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 245 mg (1.47 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol, 405 mg (2.93 mmol) Kaliumcarbonat und 244 mg (1.47 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 19 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 19 mg der Titelverbindung.  406 mg (94% purity, 978 μιηοΐ) of N- [6- (trifluoromethoxy) -1H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-eaxboxamid was dissolved in 5 ml of DMF and stirred with 245 mg (1.47 mmol) of 4-bromo-2-methylbutan-2-ol, 405 mg (2.93 mmol) of potassium carbonate and 244 mg (1.47 mmol) of potassium iodide were added. The suspension was stirred for 19 h at 120 ° C. Dilute the reaction mixture with water and extract three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a filter which showed activity, and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The combined product fractions were lyophilized. 19 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R; = 1.33 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 476.00LC-MS (method AI): R ; = 1.33 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 476.00
Ή-NMR (400MHz, DM SO-d6): δ = 1.16 (s, 6H), 2.01 - 2.10 (m, 2H), 4.48 - 4.58 (m, 3H ). 7.77 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.39 - 8.43 (m, 1H), 8.46 (t, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.38 (s, 1H). Ή NMR (400MHz, DM SO-d6): δ = 1.16 (s, 6H), 2.01-2.10 (m, 2H), 4.48-4.58 (m, 3H). 7.77 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.39 - 8.43 (m, 1H), 8.46 (t, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.38 (s, 1H) ,
Beispiel 29 Example 29
2-Cyclopropyl- -|6-nu,thoxy-2-( -niethoxypropyl)-2H-indazol-5-yl|- l ,3-oxazol-4-carhoxaniid 2-cyclopropyl - | 6-nu, thoxy-2- (-niethoxypropyl) -2H-indazol-5-yl | - l, 3-oxazol-4-carhoxaniid
Figure imgf000084_0002
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378 mg (0.63 mmol) 2-Cyclopropyl-N-(6-methoxy-lH-indazol-5-yl)-l ,3-oxazol-4-carboxamid wurden in 4 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 108 μΐ (0.95 mmol) l-Brom-3-methoxypropan, 263 mg (1.90 mmol) Kaliumcarbonat und 158 mg (0.95 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 23 h bei 100°C gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative H I gereinigt. Die produkthaitigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 36 mg der Titelverbindung. 378 mg (0.63 mmol) of 2-cyclopropyl-N- (6-methoxy-1H-indazol-5-yl) -1,3-oxazole-4-carboxamide were dissolved in 4 ml of DMF and stirred with 108 μl (0.95 mmol ) 1-Bromo-3-methoxypropane, 263 mg (1.90 mmol) of potassium carbonate and 158 mg (0.95 mmol) of potassium iodide were added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C for 23 h. It was then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases became more saturated Washed sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HI. The product-containing fractions were freeze-dried. 36 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode A4): R, = 1 . 1 2 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 370.00 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 - 1.07 (m, 2H), 1.09 - 1.16 (m, 2H), 2.06 - 2.16 (m, 2H), 2.18 - 2.27 (m, 1H), 3.23 (s, 311 ). 3.27 - 3.30 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.38 (t, 2H), 7.1 1 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.34 (s, 1H).  LC-MS (method A4): R, = 1. 1 2 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 370.00 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 - 1.07 (m, 2H), 1.09 - 1.16 (m, 2H), 2.06 - 2.16 (m , 2H), 2.18 - 2.27 (m, 1H), 3.23 (s, 311). 3.27-3.30 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.38 (t, 2H), 7.1 1 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.60 (s, 1H ), 9.34 (s, 1H).
Beispie! 30 Step Example! 30
N-[6-CMor-2-(3-hydroxy-3-methy!butyl)-2H  N- [6-CMOR-2- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2H
carhoxamid carhoxamid
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
3.1 5 g (51 % Reinheit, 4.98 mmol) N-(6-Chlor-lH-indazol-5-yl)-6-(difluormethyl)pyridin-2- carboxamid wurde in 20 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 1 .25 g (7.47 mmol) 4-Brom-2- methyibutan-2-ol, 2.06 g (14.9 mmol) Kaliumcarbonat und 1 .24 g (7.47 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 16.5 h bei 120°C gerührt. Es wurde nochmals 1.03 mg (7.5 mmol) Kaliumcarbonat und 620 mg (3.8 mmol) Kaliumiodid zugegeben und für weitere 24 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (Biotage Interchim 15 μιη Kartusche (80 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan- Ethylacetat ) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt. Der Feststoff wurde abgesaugt und dreimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer gereinigt. Die vereinigten Pi duktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt insgesamt 314 mg der Titelverbindung.  3.1 5 g (51% purity, 4.98 mmol) of N- (6-chloro-1H-indazol-5-yl) -6- (difluoromethyl) pyridine-2-carboxamide was dissolved in 20 ml of DMF and stirred with 1 .25 g (7.47 mmol) of 4-bromo-2-methyl-2-yl-ol, 2.06 g (14.9 mmol) of potassium carbonate and 1.24 g (7.47 mmol) of potassium iodide were added. The suspension was stirred for 16.5 h at 120 ° C. Another 1.03 mg (7.5 mmol) of potassium carbonate and 620 mg (3.8 mmol) of potassium iodide were added and the mixture was stirred at 120 ° C. for a further 24 h. Dilute the reaction mixture with water and extract three times with ethyl acetate. The combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage Interchim 15 μιη cartridge (80 g, KP-Sil), eluent: hexane-ethyl acetate). The combined product fractions were concentrated. The solid was filtered off with suction and washed three times with diethyl ether and dried. The filtrate was concentrated and the residue was purified by preparative. The pooled Pi fuct fractions were lyophilized. A total of 314 mg of the title compound was obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.17 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 408.00LC-MS (Method AI): R t = 1.17 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 408.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (s, 6H), 1.99 - 2.13 (m, 2H), 4.45 - 4.58 (m, 3H), 7.14 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.29 - 8.40 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.59 (s, 1H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (s, 6H), 1.99-2.13 (m, 2H), 4.45-4.58 (m, 3H), 7.14 (t, 1H), 7.92 (s, 1H ), 8.03 (dd, 1H), 8.29-8.40 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.59 (s, 1H).
Beispiel 31Example 31
-|2-(2-Hydroxyethy!)-6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl|-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carhoxamid Stufe A: - | 2- (2-hydroxyethyl) -6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl | -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carbooxamide Level A:
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200 mg (0.55 mmol) N-(6-Isopropoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluonnethyi)pyridin-2-carboxamid wurden in 2 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 228 mg (1.65 mmol) Kaliumcarbonat und 46 mg (0.27 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde 30 min bei 25°C gerührt und anschließend wurden 177 μϋ, (0.82 mmol) (2-Bromethoxy)(tert-butyl)dimethylsilan hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei 25°C und 4 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (50 g; KP-Sii), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 56 mg N-[2-(2-{ [tert- Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid.  200 mg (0.55 mmol) of N- (6-isopropoxy-1H-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide were dissolved in 2 ml of DMF and stirred with 228 mg (1.65 mmol) of potassium carbonate and 46 mg (0.27 mmol) of potassium iodide are added. The suspension was stirred for 30 min at 25 ° C and then 177 μϋ, (0.82 mmol) were added (2-bromoethoxy) (tert-butyl) dimethylsilane. The reaction mixture was stirred for 16 h at 25 ° C and 4 h at 80 ° C. Subsequently, the reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SNAP cartridge (50 g, KP-Sii), eluent: hexane-ethyl acetate). 56 mg of N- [2- (2- {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} ethyl) -6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide were obtained ,
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.71 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 522.00 LC-MS (method AI): R t = 1.71 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 522.00
1 H NMR (400 MHz, DMS 16): δ = -0.13 - -0.10 (m, 6 H), 0.76 - 0.79 (m, 9 H), 1.41 (d, 6 H), 4.03 (t, 2 H), 4.42 (t, 2 H), 4.84 (dt, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMS 16): δ = -0.13 - -0.10 (m, 6H), 0.76-0.79 (m, 9H), 1.41 (d, 6H), 4.03 (t, 2H) , 4.42 (t, 2H), 4.84 (dt, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
Stufe B:  Level B:
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0002
5 mg (0.10 mmol) N-[2-(2- {[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl]- 6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 0.5 ml THF gelöst und mit 304 μΐ (0.30 mmol) einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in TH F versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei 25°C gerührt, auf 10 ml Wasser gegeben, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 29 mg N-[2-(2- Hydroxy ethyi)-6-isopropoxy-2H-indazol-5 -yl]-6 -(trifluormethyl)pyridin-2 -carboxamid. LC-MS (Methode AI): R, = 1 . 1 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 408.005 mg (0.10 mmol) of N- [2- (2- {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} ethyl) -6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2 -carboxamide was dissolved in 0.5 ml of THF and treated with 304 μΐ (0.30 mmol) of a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25 ° C, added to 10 ml of water, the resulting precipitate was filtered off, washed with water and diethyl ether and dried in vacuo. 29 mg of N- [2- (2-hydroxyethyl) -6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide were obtained. LC-MS (method AI): R, = 1. 1 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 408.00
I H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (d, 6 H), 3.85 (q, 2 H), 4.38 (t, 2 H), 4.84 (dt, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.27 (s, 1 H ). 8.40 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H ). Beispiel 32 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (d, 6H), 3.85 (q, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.84 (dt, 1H), 4.94 (t, 1 H), 7.18 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H). 8.40 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.73 (s, 1H). Example 32
N-[2-(3-Hydrox propyl)-6-isopropoxy-2H-indazo!-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carhoxamid  N- [2- (3-Hydroxpropyl) -6-isopropoxy-2H-indazo-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carbooxamide
Stufe A:  Level A:
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
200 mg (0.55 mmol) N-(6-Isopropoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 2 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 228 m (1.65 mmol) Kaliumcarbonat und 46 mg (0.27 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde 30 Minuten bei 25°C gerührt und anschließend wurden 191 μΕ (0.82 mmol) (3-Brompropoxy)(tert-butyl)dimethylsilan hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei 25°C und 48 Ii bei 80°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (50 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer H PLC gereinigt. Man erhielt 59 mg N-[2-(3-{[tert- Butyi(dimethyl)silyi]oxy}propyl)-6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid. 200 mg (0.55 mmol) of N- (6-isopropoxy-1H-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide were dissolved in 2 ml of DMF and stirred with 228 m (1.65 mmol) of potassium carbonate and 46 mg (0.27 mmol) of potassium iodide are added. The suspension was stirred for 30 minutes at 25 ° C and then 191 .mu.Ε (0.82 mmol) of (3-bromopropoxy) (tert-butyl) dimethylsilane were added. The reaction mixture was stirred for 16 h at 25 ° C and 48 li at 80 ° C. Subsequently, the reaction mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SNAP cartridge (50 g, KP-Sil), eluent: hexane-ethyl acetate). The crude product obtained was purified by preparative H PLC. This gave 59 mg of N- [2- (3 - {[tert-butyl (dimethyl) silyi] oxy} propyl) -6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide ,
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.75 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 536.00LC-MS (method AI): R t = 1.75 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 536.00
I I I NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.03 (s, 6 H), 0.87 (s, 9 H), 1.41 (d, 6 H), 2.09 (quin, 2 H), 3.60 (t, 2 H), 4.40 (t, 2 H), 4.84 (quin, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H). III NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.03 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.41 (d, 6H), 2.09 (quin, 2H), 3.60 (t, 2 H), 4.40 (t, 2H), 4.84 (quin, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.40 (t, 1H) , 8.46 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
Stufe Ii:
Figure imgf000088_0001
Stage Ii:
Figure imgf000088_0001
59 mg (0.1 1 mmol) N-[2-(3-{[tert-Butyl(dimethyl)siiyl]oxy}propyl)-6-isopropoxy-2H-mdazol-5- yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-caxboxamid wurden in 0.5 ml THF gelöst und mit 330 μΐ (0.33 mmol) einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 90 Minuten bei 25°C gerührt, auf 10 ml Wasser gegeben, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 15 mg N-[2-(3-Hydroxypropyl)-6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid. 59 mg (0.1 1 mmol) of N- [2- (3 - {[tert-butyl (dimethyl) siiyl] oxy} propyl) -6-isopropoxy-2H-mdazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine. 2-caxboxamide were dissolved in 0.5 ml of THF and mixed with 330 μΐ (0.33 mmol) of a 1 M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF. The reaction mixture was stirred for 90 minutes at 25 ° C, added to 10 ml of water, the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with water and diethyl ether and dried in vacuo. This gave 15 mg of N- [2- (3-hydroxypropyl) -6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (d, 6 H), 1.99 - 2.09 (m, 2 H), 3.41 (q, 2 H), 4.40 (t, 2 H), 4.62 (t, 1 H), 4.79 - 4.88 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.73 (s, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.41 (d, 6H), 1.99 - 2.09 (m, 2H), 3.41 (q, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.62 ( t, 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.46 ( d, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
Beispie! 33 Step Example! 33
N-{2-(3-Hydroxy-3-methylbuty!)-6-[3-(methy!suifony!)propoxy]-2H-indazoi-5-y!}-6- (trilluoriiiethyl)pyridin-2-carboxaniid  N- {2- (3-hydroxy-3-methylbuty!) - 6- [3- (methylsulfony!) -Propoxy] -2H-indazo-5-yl} -6- (trifluoroureaiethyl) -pyridine-2-carboxanilide
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0002
50 mg (0.12 mmol) N-[6-Hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methyibutyi)-2H-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 735 μΐ DMF gelöst und unter Rühren mit 3 mg (0.24 mmol) Kaliumcarbonat und 29 mg (0.15 mmol) 1 -Brom-3 -(methylsulfonyl)propan versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 60 min bei 100°C in der Mikrowelle gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Acetonitril gelöst und mittels präparativer H IC gereinigt. Die Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 46 mg der Titelverbindung. 50 mg (0.12 mmol) of N- [6-hydroxy-2- (3-hydroxy-3-methylibutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide was dissolved in 735 μM DMF and 3 mg (0.24 mmol) of potassium carbonate and 29 mg (0.15 mmol) of 1-bromo-3 - (methylsulfonyl) propane were added while stirring. The reaction mixture was stirred for 60 min at 100 ° C in the microwave. It was mixed with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was dissolved in 2 ml of acetonitrile and purified by preparative HIC. The product fractions were lyophilized. 46 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.04 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 528.00 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = -1.15 (s, 6 H), 1.95 - 2.07 (m, 2 H), 2.23 - 2.37 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 4.30 (t, 2 H), 4.37 - 4.46 (m, 2 H), 4. 1 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.41 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H ). 8.71 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H). LC-MS (method AI): R t = 1.04 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 528.00 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = -1.15 (s, 6H), 1.95-2.07 (m, 2H), 2.23-2.37 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.37 - 4.46 (m, 2H), 4. 1 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.47 (d, 1H). 8.71 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).
Beispie! 34 Step Example! 34
N-{2-(3-Hydroxy-3-methyibut i)-6-[2-(methylsu!fanyi)ethoxy]-2H-indazoi-5-yi}-6- (trifluorniethyl)pyridin-2-carboxamid N- {2- (3-Hydroxy-3-methylibutyl) -6- [2- (methylsulfamoyl) ethoxy] -2H-indazol-5-yl} -6- (trifluoro-niethyl) -pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0001
50 mg (0.12 mmol) N-[6-Hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methyibutyl)-2H-indazoi-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 1 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 33 mg (0.24 mmol) Kaliumcarbonat und 23 mg (0.15 mmol) 2-Bromethyl-methylsulfid versetzt. Die Reaktionsmis chung wurde für 60 min bei 100°C in der Mikrowelle gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 32 mg der Titelverbindung.  50 mg (0.12 mmol) of N- [6-hydroxy-2- (3-hydroxy-3-methylibutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide was dissolved in 1 ml of DMF With stirring, 33 mg (0.24 mmol) of potassium carbonate and 23 mg (0.15 mmol) of 2-bromoethyl-methyl sulfide were added. The reaction mixture was stirred in the microwave at 100 ° C for 60 minutes. It was mixed with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The product fractions were lyophilized. 32 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.26 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 482.00LC-MS (method AI): R t = 1.26 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 482.00
I H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.97 - 2.06 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.98 (t, 2 H), 4.35 (t, 2 I I ), 4.39 - 4.46 (m, 2 H), 4.5 1 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 8.22 (dd, 1 I I ). 8.32 (s, 1 II ). 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 II ), 8.71 (s, 1 II ). 10.60 (s, 1 H). IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 4.35 (t , 2 II), 4.39 - 4.46 (m, 2 H), 4.5 1 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 8.22 (dd, 1 II). 8.32 (s, 1 II). 8.40 (t, 1H), 8.47 (d, 1 II), 8.71 (s, 1 II). 10.60 (s, 1H).
Beispiel 35 Example 35
Ethyl-{|2-(3-hydroxy-3-nH't hyIbuty^  Ethyl {2- (3-hydroxy-3-n-butylhydrate)
2H-indazol-6-yI] oxy' acetat
Figure imgf000090_0001
2H-indazol-6-yl] oxy 'acetate
Figure imgf000090_0001
170 mg (0.42 mmol) N-[6-Hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methyIbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 2.5 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 115 mg (0.83 mmol) Kaliumcarbonat und 56 μΐ (0.50 mmol) Ethyl-bromacetat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 60 min bei 100°C in der Mikrowelle gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 143 mg der Titelverbindung.  170 mg (0.42 mmol) of N- [6-hydroxy-2- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide was dissolved in 2.5 ml of DMF With stirring, 115 mg (0.83 mmol) of potassium carbonate and 56 .mu.l (0.50 mmol) of ethyl bromoacetate were added. The reaction mixture was stirred for 60 min at 100 ° C in the microwave. It was mixed with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The product fractions were lyophilized. 143 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.19 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 494.00LC-MS (method AI): R t = 1.19 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 494.00
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.21 (t, 3 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 4.20 (q, 2 H), 4.39 - 4.46 (in, 2 H), 4.50 (s, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.21 (t, 3H), 1.95 - 2.05 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.39 - 4.46 (in, 2H), 4.50 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.40 ( t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.54 (s, 1H).
Beispiel 36 Example 36
N-[2-(3-Hydroxy-3-methyibutyl)-6-(oxetan-3-yimethoxy)-2H-indazol-5-yij-6- (trifluorniethyl)pyridin-2-carboxainid N- [2- (3-Hydroxy-3-methyl-butyl) -6- (oxetan-3-ylmethoxy) -2H-indazol-5-yl-6 (trifluoro-niethyl) -pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0002
75 mg (0.18 mmol) N-[6-Hydroxy-2-(3-hydi xy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 1.1 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 50 mg (0.37 mmol) Kaliumcarbonat und 42 mg (0.28 mmol) 3 -(Brommethyl)oxetan versetzt. Die Reaktionsmis chung wurde für 60 min bei 100°C in der Mikrowelle gerührt. Es wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 50 mg der Titelverbindung. 75 mg (0.18 mmol) of N- [6-hydroxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide was dissolved in 1.1 ml of DMF dissolved and added with stirring with 50 mg (0.37 mmol) of potassium carbonate and 42 mg (0.28 mmol) of 3- (bromomethyl) oxetane. The reaction mixture was stirred in the microwave at 100 ° C for 60 minutes. It was mixed with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. Of the The residue was purified by preparative HPLC. The product fractions were lyophilized. 50 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1 . 1 2 min (UV Detektor: TI Smooth), gefundene Masse 478.00 LC-MS (method AI): R, = 1. 1 2 min (UV detector: TI Smooth), found mass 478.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.98 - 2.06 (m, 2 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 4.33 - 4.56 (m), 4.79 (dd, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.36 - 8.44 (m, 1 H), 8.44 - 8.48 (m, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.98 - 2.06 (m, 2H), 3.43 - 3.54 (m, 1H), 4.33 - 4.56 (m), 4.79 ( dd, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.36-8.44 (m, 1H), 8.44-8.48 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
Beispiel 37 Example 37
N-[6-(C ciopropylmethoxy)-2-(3-h droxy-3-methyibutj'i)-2H-indazoi-5-yi]-6- (trifluorniethyl)pyridin-2-carboxaniid  N- [6- (C 1 -propylmethoxy) -2- (3-h droxy-3-methylibutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxanilide
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
68 mg (0.17 mmol) N-[6-Hydroxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 1 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 46 mg (0.33 mmol) Kaliumcarbonat und 19 μΐ (0.20 mmol) (Brommethyl)cyclopropan versetzt. Die Suspension wurde 60 min bei 100°C in der Mikrowelle gerührt, und anschließend wurden 431 μΐ, (4.65 mmol) (Brommethyl)cyclopropan hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organsiche Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 45 mg der Titelverbindung.  68 mg (0.17 mmol) of N- [6-hydroxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide was dissolved in 1 ml of DMF and while stirring with 46 mg (0.33 mmol) of potassium carbonate and 19 .mu.ΐ (0.20 mmol) (bromomethyl) cyclopropane. The suspension was stirred in the microwave at 100 ° C. for 60 minutes, and then 431 μl, (4.65 mmol) (bromomethyl) cyclopropane were added. The reaction mixture was stirred for 16 h at 25 ° C. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The phases were separated. The organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The product fractions were lyophilized. 45 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.33 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 462.00 LC-MS (method AI): R, = 1.33 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 462.00
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39 - 0.47 (m, 2 H), 0.62 - 0.69 (m, 2 H), 1.15 (s, 6 H), 1.29 - 1.39 (m, 1 H), 1.98 - 2.04 (m, 2 H), 4.02 (d, 2 H), 4.38 - 4.45 (m, 2 H), 4.49 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 10.69 (s, 1 H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39-0.47 (m, 2H), 0.62-0.69 (m, 2H), 1.15 (s, 6H), 1.29-1.39 (m, 1H ), 1.98 - 2.04 (m, 2H), 4.02 (d, 2H), 4.38 - 4.45 (m, 2H), 4.49 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.69 (s, 1H).
Beispie! 38 Step Example! 38
N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(3-hydroxypropyl)-2H-indazoi-5-yi]-6-(trifluormethyi)pyridin- 2-carboxamid  N- [6- (Cyclopropylmethoxy) -2- (3-hydroxypropyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
Stufe A:
Figure imgf000092_0001
Level A:
Figure imgf000092_0001
280 mg (0.74 mmol) N- [6-(Cy clopropylmethoxy)- 1 H-indazol-5 -yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2- caxboxamid wurden zusammen mit 308 mg (2.23 mmol) Kaliumcarbonat und einer Spatelspitze Kaliumiodid in 4.2 ml DMF 30 min bei 25 "C gerührt. Anschließend wurden 25 μΐ (1.49 mmol) 2- ( 3 - ürompropoxy )teirahydro-2 H -pyran zugegeben und die Mischung wurde für 72 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt 91 mg N-{6-(Cyclopropylmethoxy)-2-[3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl]-2H-indazol-5-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carbox 280 mg (0.74 mmol) of N- [6- (cyclopropylmethoxy) -1H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-coxboxamide were added along with 308 mg (2.23 mmol) of potassium carbonate and a spatula tip of potassium iodide in 4.2 ml of DMF for 30 min at 25 ° C. Subsequently, 25 μΐ (1.49 mmol) of 2- (3-urromopropoxy) teirahydro-2 H -pyran were added and the mixture was stirred for 72 h at 25 ° C. The reaction mixture was The organic phase was washed twice with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated, and the residue was purified by preparative HPLC to give 91 mg of N- {6- (cyclopropylmethoxy). -2- [3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propyl] -2H-indazol-5-yl} -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxy
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.47 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 518.00 LC-MS (method AI): R t = 1.47 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 518.00
! H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 0.40 - 0.48 (m, 2 H), 0.61 - 0.69 (m, 2 H), 1.30 - 1.39 (m, 1 H), 1.39 - 1.54 (m, 4 H), 1 .56 - 1.67 (m, 1 H), 1.67 - 1.79 (m, 1 H), 2.15 (quin, 2 H), 3.36 - 3.44 (m, 1 H), 3.63 (dt, 1 H), 3.73 (ddd, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 2 H), 4.42 (t, 2 H), 4.53 (t, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 8.17 - 8.24 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.41 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 10.69 (s, 1 H). Stufe B:  ! H NMR (400 MHz, DMSO-d6, selected signals): δ = 0.40-0.48 (m, 2H), 0.61-0.69 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.39-1.54 ( m, 4H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.67 - 1.79 (m, 1H), 2.15 (quin, 2H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 3.63 (dt, 1 H), 3.73 (ddd, 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 2 H), 4.42 (t, 2 H), 4.53 (t, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 8.17 - 8.24 ( m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.69 (s, 1H). Level B:
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000092_0002
88 mg (0.17 mmol) N-{6-(Cyclopropylmethoxy)-2-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl]-2H- indazol-5-yl}-6-(trifiuormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 1.1 ml Dichlormethan gelöst und mit 96 mg (0.51 mmol) p-Toluoisulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch rührte für 16 h bei 25°C. Es wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen was s erab weis enden Filter gegeben und eingeengt. Man erhielt 46 mg N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(3-hydroxypropyl)-2H- indazol-5-yl]-6-(triiluormethyl)pyridin-2-carboxamid. 88 mg (0.17 mmol) of N- {6- (cyclopropylmethoxy) -2- [3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propyl] -2H-indazol-5-yl} -6- (trifluoromethyl) pyridine. 2-carboxamide was dissolved in 1.1 ml of dichloromethane and admixed with 96 mg (0.51 mmol) of p-toluoisulfonic acid. The reaction mixture was stirred for 16 h at 25 ° C. Saturated sodium bicarbonate solution was added and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were passed through a filter which showed evidence given and concentrated. There was thus obtained 46 mg of N- [6- (cyclopropylmethoxy) -2- (3-hydroxypropyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (tri-silo-methyl) -pyridine-2-carboxamide.
LC-MS (Methode AI ): R, = 1.22 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 434.00 LC-MS (method AI): R, = 1.22 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 434.00
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39 - 0.47 (m, 2 H), 0.62 - 0.70 (m, 2 H), 1.29 - 1.41 (m, 1 H), 2.03 (quin, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 4.02 (d, 2 H ). 4.39 (t, 2 H), 4.63 (t, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.41 (t, 1 H ). 8.48 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 10.70 (s, 1 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39-0.47 (m, 2H), 0.62-0.70 (m, 2H), 1.29-1.41 (m, 1H), 2.03 (quin, 2H) , 3.36 - 3.42 (m, 2 H), 4.02 (d, 2 H). 4.39 (t, 2H), 4.63 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.41 (t, 1H). 8.48 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
Beispiel 39 Example 39
N-[6-Methoxy-2-(3-oxobut>1)-2H-indazol-5-yi]-6-(trifluormethy!)pyridin-2-carboxamid N- [6-methoxy-2- (3-oxobut> 1) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluormethy!) Pyridine-2-carboxamide
Stufe A: Level A:
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0001
2.50 g (7.4 mmol) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (CAS- Nr: 1799836-45-5) wurden in 15 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 1.63 ml (1 1.9 mmol) 2-(2- Bromethyl)-2-methyl-l ,3-dioxolan, 3.08 g (22.3 mmol) Kaliumcarbonat und 1.85 g (11.2 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 1 h bei 100°C gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen, die Phasen getrennt, über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels Flash- Chromatographie (Biotage SNAP Kartusche (100 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan-Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 860 mg N-{6-Methoxy-2-[2-(2-methyl-l ,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-2H-indazol- 5-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid.  2.50 g (7.4 mmol) of N- (6-methoxy-1H-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide (CAS No. 1799836-45-5) were dissolved in 15 ml of DMF and While stirring, 1.63 ml (1.9 mmol) of 2- (2-bromoethyl) -2-methyl-1,3-dioxolane, 3.08 g (22.3 mmol) of potassium carbonate and 1.85 g (11.2 mmol) of potassium iodide were added. The reaction mixture was stirred for 2 h at 100 ° C. It was then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, the phases were separated, filtered through a washable filter and concentrated. The residue was treated with ethyl acetate and the resulting solid was filtered off. The filtrate was concentrated and purified by flash chromatography (Biotage SNAP cartridge (100 g, KP-Sil), eluent: hexane-ethyl acetate). 860 mg of N- {6-methoxy-2- [2- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] -2H-indazol-5-yl} -6- (trifluoromethyl) pyridine were obtained. 2-carboxamide.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.20 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 450.00. LC-MS (method AI): R t = 1.20 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 450.00.
Stufe B:
Figure imgf000094_0001
Level B:
Figure imgf000094_0001
855 mg (1.37 mmol) N- {6-Methoxy-2-[2-(2-methyl- 1 ,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-2H-indazol-5-yl} -6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 520 mg (2.73 mmol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat versetzt und 67 Ii bei 25°C gerührt. Man gab nochmals 260 mg (1.36 mmol) p-Toluolsuifonsäure Monohydrat hinzu und ließ 24 Ii bei 25°C rühren. Der entstandene Feststoff wurde abfütriert und dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und kurz rühren gelassen. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchloridlö sung gewaschen, filtriert (was s erab weis ender Filter) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt und kurz rühren gelassen. Der Feststoff wurde abgesaugt, dreimal mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhielt 392 mg N-[6-Methoxy-2-(3-oxobutyl)-2H- indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid. 855 mg (1.37 mmol) of N- {6-methoxy-2- [2- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] -2H-indazol-5-yl} -6- (trifluoromethyl) Pyridine-2-carboxamide were dissolved in 20 ml of dichloromethane, admixed with 520 mg (2.73 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate and stirred at 25 ° C 67 Ii. 260 mg (1.36 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate were again added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 24 l. The resulting solid was filtered off and washed three times with dichloromethane. The reaction mixture was treated with saturated sodium bicarbonate solution and left to stir briefly. The phases were separated, and the aqueous phase extracted twice more with dichloromethane. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered (resulting in an end filter) and concentrated. The residue was added with ethyl acetate and allowed to stir briefly. The solid was filtered off with suction, washed three times with ethyl acetate and dried. 392 mg of N- [6-methoxy-2- (3-oxobutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1 . 1 3 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 406.00 Ή NMR (400 MHz, DM SO-d6): 0 = 2. 14 (s, 3 H), 3. 1 5 (t, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 4.54 (t, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 Fi ), 8.46 (d, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H).  LC-MS (method AI): R, = 1. 1 3 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 406.00 Ή NMR (400 MHz, DM SO-d6): 0 = 2. 14 (s, 3 H), 3. 1 5 (t, 2 H), 3.98 (s, 3H), 4.54 (t, 2H), 7.13 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.40 (t, 1F), 8.46 (i.e. , 1H), 8.67 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
Beispie! 40Step Example! 40
-|2-(2-Hydroxyethyl)-0-niethoxy-2H-indazo!-5-yH  - |! 2- (2-hydroxyethyl) -0-niethoxy-2H-indazo -5-yH
Stufe A:  Level A:
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000094_0002
Eine Mischung aus 7.00 g (20.8 mmol) N-(6-Methoxy- 1 H-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin- 2-carboxamid, 6.60 ml (41.6 mmol) Bromessigsäurebenzylester und 8.83 ml (41.6 mmol) N.N- Dicyclohexylmethylamin in 100 ml THF wurde 5 h bei 70°C erhitzt. Es wurden nochmals 3.30 ml A mixture of 7.00 g (20.8 mmol) of N- (6-methoxy-1H-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide, 6.60 ml (41.6 mmol) of bromoacetic acid benzyl ester and 8.83 ml (41.6 mmol ) N, N-dicyclohexylmethylamine in 100 ml of THF was heated at 70 ° C for 5 h. It was again 3.30 ml
(20.8 mmol) Bromessigsäurebenzylester und 4.42 ml (20.8 mmol) N,N-Dicyclohexylmethylamin hinzugegeben und 20 Ii bei 65°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Ethyiacetat, dreimal mit Wasser und dreimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Das Filtrat der Reaktionsmischung wurde eingeengt und mit Ethyiacetat versetzt und 15 Minuten rühren gelassen. Der Feststoff wurde abgesaugt, zweimal mit Ethyiacetat gewaschen und getrocknet. Die beiden Feststoffe wurden vereint. Man erhielt 7.08 g Benzyl- [6-methoxy-5-( { [6- (trifiuormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H-indazol-2-yl]acetat als Feststoff. (20.8 mmol) benzyl bromoacetate and 4.42 ml (20.8 mmol) of N, N-dicyclohexylmethylamine added and stirred at 65 ° C for 20 l. The precipitated solid was filtered off, washed twice with Ethyiacetat, washed three times with water and three times with diethyl ether and dried. The filtrate of the reaction mixture was concentrated and treated with ethyl acetate and allowed to stir for 15 minutes. The solid was filtered off with suction, washed twice with ethyl acetate and dried. The two solids were combined. This gave 7.8 g of benzyl [6-methoxy-5- ({[6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -2H-indazol-2-yl] acetate as a solid.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.37 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 484.00LC-MS (method AI): R t = 1.37 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 484.00
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99 (s, 3 H), 5.21 (s, 2 H ). 5.41 (s, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.31 - 7.42 (m, 5 H), 8.22 (dd, 1 H ). 8.35 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99 (s, 3H), 5.21 (s, 2H). 5.41 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.31 - 7.42 (m, 5H), 8.22 (dd, 1H). 8.35 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
Stufe B: Level B:
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0001
7.08 g (14.6 mmol) Benzyl-[6-methoxy-5-( {[6-(trifiuormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H- indazol-2-yl]acetat wurden in 1 10 ml THF/Ethanol (10: 1) gelöst und portionsweise mit insgesamt 553 mg (14.6 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man ließ 48 h bei 25°C rühren. Die Reaktionsmis chung wurde mit Wasser versetzt und die wässrige Phase einmal mit Ethyiacetat extrahiert. Der Feststoff wurde abgesaugt und zweimal mit Ethyiacetat gewaschen. Die Phasen des Filtrates wurden getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Ethyiacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt. Dieses Rohprodukt und der abfütrierte Feststoff wurden vereint und mit 60ml Diethylether versetzt und die Mischung wurde 20 min lang gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, dreimal mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4.56 g N-[2-(2-Hydroxyethyl)-6- methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid.  7.08 g (14.6 mmol) of benzyl [6-methoxy-5- ({[6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -2H-indazol-2-yl] acetate were dissolved in 1 × 10 ml THF / Dissolved ethanol (10: 1) and treated portionwise with a total of 553 mg (14.6 mmol) of sodium borohydride. The mixture was allowed to stir at 25 ° C. for 48 h. The reaction mixture was added with water and the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate. The solid was filtered off with suction and washed twice with ethyl acetate. The phases of the filtrate were separated and the aqueous phase was extracted twice more with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and concentrated. This crude product and the spent solid were combined and added with 60 ml of diethyl ether and the mixture was stirred for 20 minutes. The solid was filtered off with suction, washed three times with diethyl ether and dried. This gave 4.56 g of N- [2- (2-hydroxyethyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.07 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 380.00LC-MS (method AI): R t = 1.07 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 380.00
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (q, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 4.38 (t, 2 H ). 4.99 (t, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 8.19 - 8.23 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.38 (t, 2H). 4.99 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 8.19 - 8.23 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
Beispiel 41 Example 41
N-|2-(3-Hydroxypropyl)-6-mcthoxy-2H-in^  N | 2- (3-hydroxypropyl) -6-mcthoxy-2H-in ^
Stufe A:
Figure imgf000096_0001
Level A:
Figure imgf000096_0001
200 mg (0.60 mmol) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trinuormethyl)pyridin-2-carboxamid (CAS-Nr: 1799836-45-5) wurden in 4 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 151 μΐ (0.89 mmol) 2- (3-Brompropoxy)tetrahydro-2H-pyran, 247 mg (1.78 mmol) Kaliumcarbonat und 1 18 mg (0.71 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 19 Ii bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Dimethylsulfoxid gelöst und durch präparativc HPLC gereinigt. Man erhielt 50 mg N-{6-Methoxy-2-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl]-2H- indazol-5-yl}-6-(trifluormethyl)pyridm-2-carboxamid.  200 mg (0.60 mmol) of N- (6-methoxy-1H-indazol-5-yl) -6- (tri-normethyl) pyridine-2-carboxamide (CAS No: 1799836-45-5) were dissolved in 4 ml of DMF and While stirring, mixed with 151 μΐ (0.89 mmol) of 2- (3-bromopropoxy) tetrahydro-2H-pyran, 247 mg (1.78 mmol) of potassium carbonate and 1 18 mg (0.71 mmol) of potassium iodide. The reaction mixture was stirred at 100 ° C for 19 μl. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was dissolved in 2 ml of dimethyl sulfoxide and purified by preparative HPLC. This gave 50 mg of N- {6-methoxy-2- [3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propyl] -2H-indazol-5-yl} -6- (trifluoromethyl) pyridm-2-carboxamide.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.46 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 478.00.  LC-MS (method AI): R, = 1.46 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 478.00.
Stufe B: Level B:
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000096_0002
50 mg (0.10 mmol) N-{6-Methoxy-2-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl]-2H-indazol-5-yl}- 6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 4 ml Dichlormethan gelöst, mit 10 mg (0.05 mmol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat versetzt und 72 h bei 25°C gerührt. Man gab nochmals 50 mg (0.25 mmol) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat hin/u und ließ 72 Ii bei 25°C rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden filtriert (was s erab weis ender Filter) und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2.5 ml Dimethylsulfoxid gelöst und durch präparativc HPLC gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 30 mg N- [2-(3-Hydroxypropyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid. 50 mg (0.10 mmol) of N- {6-methoxy-2- [3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propyl] -2H-indazol-5-yl} -6- (trifluoromethyl) -pyridine-2 carboxamide were dissolved in 4 ml of dichloromethane, treated with 10 mg (0.05 mmol) of p-toluenesulfonic monohydrate and stirred at 25 ° C for 72 h. 50 mg (0.25 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate were again added, and 72 l of it were stirred at 25.degree. The reaction mixture was treated with saturated sodium bicarbonate solution and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered (resulting in an empty filter) and concentrated. The residue was dissolved in 2.5 ml of dimethyl sulfoxide and purified by preparative HPLC. The product-containing fractions were freeze-dried. This gave 30 mg of N- [2- (3-hydroxypropyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide.
LC-M S (Methode AI): R, = 1.19 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 394.00 Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ = 2.04 (quin, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.41 (t, 2H), 4.62 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.37 - 8.43 (m, 1H), 8.44 - 8.49 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.50 (s, 1H). LC-M S (method AI): R, = 1.19 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 394.00 Ή NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.04 (quin, 2H), 3.41 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.41 (t, 2H), 4.62 (t, 1H), 7.14 ( s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.37 - 8.43 (m, 1H), 8.44 - 8.49 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.50 (s, 1H) ,
Beispiel 42 Example 42
N-i2-|(2S)-2, )ihydroxypropyI|-0-mcthoYy^ N-i2- | (2S) -2,) ihydroxypropyl | -O-mcthoYy ^
carhnxamid carhnxamid
Stufe A:  Level A:
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0001
200 mg (595 μιηοΐ) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 5 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 120 μΐ (890 μιτιοϊ) (4R)-4-(Chlormethyl)-2,2- dimethyl- 1 ,3 -dioxolan, 247 mg (0.89 mmol) Kaliumcarbonat und 148 mg (892 μιηοΐ) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 21 h bei 120°C gerührt. Es wurden nochmals 124 mg (4.85 mmol) Kaliumcarbonat und 74 mg (446 μπιοΐ) Kaliumiodid zugegeben und für weitere 23 Ii bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und mittels präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 81 mg N- (2- {[(4S)-2,2-Dimethyl- 1 ,3-dioxolan-4-yl]methyl} -6-methoxy-2H-indazol-5 -yl)-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid. 200 mg (595 μιηοΐ) of N- (6-methoxy-lH-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide were dissolved in 5 ml of DMF and stirred with 120 μΐ (890 μιτιοϊ) (4R ) -4- (chloromethyl) -2,2-dimethyl-1, 3 -dioxolan, 247 mg (0.89 mmol) of potassium carbonate and 148 mg (892 μιηοΐ) potassium iodide. The suspension was stirred for 21 h at 120 ° C. There were again added 124 mg (4.85 mmol) of potassium carbonate and 74 mg (446 μπιοΐ) of potassium iodide and stirred for a further 23 li at 120 ° C. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was taken up in 3 ml of dimethyl sulfoxide and purified by preparative HPLC. 81 mg of N- (2- {[(4S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl] methyl} -6-methoxy-2H-indazol-5-yl) -6- were obtained ( trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.27 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 450.00. LC-MS (method AI): R t = 1.27 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 450.00.
Stufe B: Level B:
Figure imgf000097_0002
81.3 mg (180 μιηοΐ) N-(2- { [(4S)-2,2-Dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yl]methyl} -6-methoxy-2H-indazol-
Figure imgf000097_0002
81.3 mg (180 μιηοΐ) of N- (2- {[(4S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl] methyl} -6-methoxy-2H-indazole
5- yl)-6-(trifluonnethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in einen in 4 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gab 51.5 mg (271 μιτιοί) para-Toluolsulfonsäuremonohydrat hinzu und rührte für 19 h bei 25°C. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, der entstandene Feststoff abgesaugt und dreimal mit Wasser und dreimal mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet. Man erhielt 66.3 mg N-{2-[(2S)-2,3- Dihydroxypropyl]-6-methoxy-2H-indazol-5-yl}-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid. 5-yl) -6- (trifluoro-ethyl) -pyridine-2-carboxamide were placed in a 4 ml dichloromethane. 51.5 mg (271 μιτιοί) of para-toluenesulfonic acid monohydrate were added and the mixture was stirred at 25 ° C. for 19 h. The reaction mixture was treated with saturated sodium bicarbonate solution, the resulting solid was filtered off with suction and washed three times with water and three times with diethyl ether. The solid was dried in vacuo. 66.3 mg of N- {2 - [(2S) -2,3-dihydroxypropyl] -6-methoxy-2H-indazol-5-yl} -6- (trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.02 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 410.00 LC-MS (method AI): R t = 1.02 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 410.00
Ή-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 3.34 - 3.43 (m, 2H), 3.89 - 4.01 (m, 4H), 4.21 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.36 - 8.43 (m, 1H), 8.44 - 8.48 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).  Ή-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 3.34-3.43 (m, 2H), 3.89-4.01 (m, 4H), 4.21 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.36-8.43 (m, 1H), 8.44-8.48 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
Beispiel 43 Example 43
6- (Difluormethy!)-N-[2-(2-hydroxyethy!)-6-methoxy-2H-mdazoi-5-y!]pyridin-2-carboxamid  6- (difluoromethyl) -N- [2- (2-hydroxyethyl) -6-methoxy-2H-mdazol-5-yl] pyridine-2-carboxamide
Stufe A: Level A:
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
400 mg (1.29 mmol) Benzyl-(5-amino-6-methoxy-2H-indazol-2-yl)acetat (CAS-Nr: 1799835-89- 4) und 245 mg (1.41 mmol) 6-(Difluormethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden in 10 ml THF gelöst und bei 25°C mit 197 mg (1.29 mmol) 1 -Hydroxy-lH-benzotriazol Hydrat, 493 mg (2.57 mmol) 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 537 μΐ (3.85 mmol) Triethylamin versetzt. Nach wässriger Aufarbeitung, Filtration und Einengen wurde der Rückstand in Diethylether und etwas Wasser aufgenommen und 30 min rühren gelassen. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 401 mg Benzyl-[5-({[6- (difluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-6-methoxy-2H-indazol-2-yl]acetat.  400 mg (1.29 mmol) of benzyl- (5-amino-6-methoxy-2H-indazol-2-yl) -acetate (CAS-No: 1799835-89- 4) and 245 mg (1.41 mmol) of 6- (difluoromethyl) pyridine 2-carboxylic acid were dissolved in 10 ml THF and at 25 ° C with 197 mg (1.29 mmol) 1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate, 493 mg (2.57 mmol) 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 537 added μΐ (3.85 mmol) of triethylamine. After aqueous work-up, filtration and concentration, the residue was taken up in diethyl ether and a little water and allowed to stir for 30 min. The solid was filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried. 401 mg of benzyl [5 - ({[6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -6-methoxy-2H-indazol-2-yl] acetate were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.29 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 466.00.  LC-MS (method AI): R, = 1.29 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 466.00.
Stufe B:
Figure imgf000099_0001
Level B:
Figure imgf000099_0001
128 mg (0.27 mmol) Benzyi-[5-({[6-(difluormethyi)pyridin-2-yl]carbonyi}amino)-6-methoxy-2H- indazol-2-yl]acetat wurden in 4.2 ml TH F Methanol (10: 1) gelöst und mit 10 mg (0.27 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man ließ 21 h bei 25°C rühren. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff abgesaugt und dreimal mit Wasser und dreimal mit Diethylether gewaschen. Das Rohprodukt wurde in 2.5 ml Dimethylsulfoxid gelöst und durch präparative HPLC gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 37 mg 6-(Difluormethyl)-N-[2-(2-hydroxyethyi)-6-methoxy-2H-indazol-5-yi]pyiidin-2- carboxamid.  Benzyl- [5 - ({[6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl] -carbonyl} amino) -6-methoxy-2H-indazol-2-yl] -acetate (128 mg, 0.27 mmol) was dissolved in 4.2 ml THF methanol (10: 1) and treated with 10 mg (0.27 mmol) of sodium borohydride. The mixture was stirred for 21 h at 25 ° C. Water was added to the reaction mixture and the resulting solid was filtered off with suction and washed three times with water and three times with diethyl ether. The crude product was dissolved in 2.5 ml of dimethyl sulfoxide and purified by preparative HPLC. The product-containing fractions were freeze-dried. 37 mg of 6- (difluoromethyl) -N- [2- (2-hydroxyethyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] pyidin-2-carboxamide were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 0.98 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 362.00LC-MS (method AI): R t = 0.98 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 362.00
Ή NM R (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (q, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 4.38 (t, 2 H), 4.95 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 1 H), 8.25 - 8.37 (m, 3 I I ). 8.69 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H). ΉNM R (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.38 (t, 2H), 4.95 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 1H), 8.25 - 8.37 (m, 3 II). 8.69 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).
Beispie! 44 Step Example! 44
N-|6-€hlor-2-(2-hydroxyethyl)-2H-nidazol-5-yl|-6-(trifluorniethyl)pyridin-2  N- | 6 € hlor-2- (2-hydroxyethyl) -2 H nidazol-5-yl | -6- (trifluorniethyl) pyridine-2
Stufe A: Level A:
Figure imgf000099_0002
Figure imgf000099_0002
Eine Mischung aus 2.50 g (7.4 mmol) N-( 6-Chlor- i H-inila/ol-5-yl )-6-( tri tluormetliyl )pyriilin-2- carboxamid, 75 ml THF, 2.33 ml (14.7 mmol) Bromessigsäurebenzylester und 3.1 1 ml (14.7 mmol) Ν,Ν-Dicyclohexylmethylamin wurde 27 h bei 65°C gerührt. Es wurden 2.33 ml (14.7 mmol) Bromessigsäurebenzylester und 3.1 1 ml (14.7 mmol) N,N-Dicyclohexylmethylamin addiert und die Mischung wurde 67 h bei 65°C gerührt. Der ausgefallenden Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit IM wässriger Salzsäurelösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie gereinigt (Biotage SNAP Kartusche (100 g; KP-Sil), Laufmittel: Hexan- Ethylacetat). Das Rohprodukt wurde dann durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 1.08 g Benzyl-[6-chlor-5-( {[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H-indazol-2-yl]acetat. LC-MS (Methode AI): R- = 1.46 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 488.00A mixture of 2.50 g (7.4 mmol) of N- (6-chloro-1H-inila / ol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) pyrilin-2-carboxamide, 75 ml of THF, 2.33 ml (14.7 mmol) Bromoacetic acid benzyl ester and 3.1 1 ml (14.7 mmol) of Ν, Ν-dicyclohexylmethylamine was stirred at 65 ° C for 27 h. There were added 2.33 ml (14.7 mmol) of bromoacetic acid benzyl ester and 3.1 1 ml (14.7 mmol) of N, N-dicyclohexylmethylamine and the mixture was stirred at 65 ° C. for 67 h. The precipitated solid was filtered off and the filtrate was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with 1M aqueous hydrochloric acid solution, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (Biotage SNAP cartridge (100 g, KP-Sil), eluent: hexane-ethyl acetate). The crude product was then purified by preparative HPLC. 1.08 g of benzyl [6-chloro-5- ({[6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -2H-indazol-2-yl] acetate were obtained. LC-MS (method AI): R = 1.46 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 488.00
!H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.22 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 5 H), 7.95 (s, 1 8.24 (dd, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 8.45 - 8.49 (m, 1 H), 8.53 - 8.55 (m, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 10.53 ( ! H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.22 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 7.33-7.41 (m, 5H), 7.95 (s, 1 8.24 (dd, 1H ), 8.42 (d, 1H), 8.45-8.49 (m, 1H), 8.53-8.55 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.53 (
H). H).
Stufe B: Level B:
Figure imgf000100_0001
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185 mg (0.38 mmol) Benzyl-[6-chlor-5-( {[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H- indazol-2-yl]acetat wurden in 5 ml TH F gelöst und mit 14 mg (0.38 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man ließ 21.5 Ii bei 25°C rühren. Dann wurden 500 μΐ Methanoi zupipettiert und 5 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt. Der Feststoff wurde abgesaugt, zweimal mit Wasser und dreimal mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 144 mg N- [6-Chlor-2-(2-hydroxyethyl)-2H-indazol-5 -yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid.  Benzyl [6-chloro-5- ({[6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -2H-indazol-2-yl] acetate was dissolved in 5 ml of THF (185 mg, 0.38 mmol) and added with 14 mg (0.38 mmol) of sodium borohydride. 21.5 L was stirred at 25 ° C. Then 500 .mu.M Methanoi were pipetted in and stirred at 25.degree. C. for 5 h. The reaction mixture was added with water. The solid was filtered off, washed twice with water and three times with diethyl ether and dried in vacuo. This gave 144 mg of N- [6-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.16 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 384.00LC-MS (method AI): R t = 1.16 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 384.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (q, 2H), 4.47 (t, 21 1 ), 4.99 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 1H), 8.45 - 8.50 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 10.52 (s, 1H). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.88 (q, 2H), 4.47 (t, 21 1), 4.99 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 1H), 8.45 - 8.50 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
Beispiel 45 Example 45
N-{6-Chlor-2-|(2R)-2,3-dihydroxyprop>1|-2Hnn^  N- {6-chloro-2 | (2R) -2,3-dihydroxyprop> 1 | -2Hnn ^
carhoxamid carhoxamid
Stufe A:  Level A:
Figure imgf000100_0002
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300 mg (881 μιηοΐ) N-(6-Chlor-lH-mdazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 4 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 180 μΐ (1.3 mmol) (4S)-4-(Chlormethyl)-2,2-dimethyl-l ,3- dioxolan, 365 mg (2.64 mmol) Kaliumcarbonat und 219 mg (1.32 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 17 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 67.3 mg N-(6-Chlor-2- ! [(4R )- 2,2-dimethyl-l ,3-dioxolan-4-yi]methyl}-2H-indazoi-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carbo300 mg (881 μmol) of N- (6-chloro-1H-mdazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide was dissolved in 4 ml of DMF and stirred with 180 μl (1.3 mmol) (4S ) -4- (chloromethyl) -2,2-dimethyl-1,3 dioxolane, 365 mg (2.64 mmol) potassium carbonate and 219 mg (1.32 mmol) potassium iodide. The suspension was stirred for 17 h at 120 ° C. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. 67.3 mg of N- (6-chloro-2-! [(4R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl] methyl} -2H-indazol-5-yl) -6- were obtained ( trifluoromethyl) pyridin-2-carbo
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.37 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 454.00. LC-MS (method AI): R t = 1.37 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 454.00.
Stufe B: Level B:
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Figure imgf000101_0001
67.3 mg (148 μιηοΐ) N-(6-Chlor-2-{[(4R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yi]methyi} -2H-indazol-5- yl)-6-(rrifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 3 ml Dichlormethan gelöst, mit 42.2 mg (222 μηιοΐ) p-Toluolsulfonsäure Monohydrat versetzt und 24 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und kurz rühren gelassen. Der Feststoff wurde abgesaugt, dreimal mit Wasser und dreimal mit Diethylether gewaschen und über Nacht im Tro ckens chrank getrocknet. Man erhielt 57 mg N-{6-Chlor-2-[(2R)- 2,3-dihydroxypropyi]-2H-indazol-5-yl} -6-(trifluoiTnethyl)pyridin-2-carboxamid.  67.3 mg (148 μιηοΐ) of N- (6-chloro-2 - {[(4R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl] methyl} -2H-indazol-5-yl) -6 - (Rrifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide were dissolved in 3 ml of dichloromethane, 42.2 mg (222 μηιοΐ) p-toluenesulfonic monohydrate and stirred at 25 ° C for 24 h. The reaction mixture was treated with saturated sodium bicarbonate solution and left to stir briefly. The solid was filtered off with suction, washed three times with water and three times with diethyl ether and dried overnight in a dry oven. 57 mg of N- {6-chloro-2 - [(2R) -2,3-dihydroxypropyl] -2H-indazol-5-yl} -6- (trifluoro-ethyl) pyridine-2-carboxamide were obtained.
LC-M S (Methode AI): Rt = 1.07 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 414.00LC-M S (method AI): R t = 1.07 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 414.00
5 I I -NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 3.35 - 3.47 (m), 3.89 - 4.02 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.85 (br s, 1H), 5.10 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.36 - 8.51 (m, 3H ). 8.62 (s, 1H), 10.51 (s, 1H). 5 II NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 3.35-3.47 (m), 3.89-4.02 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.85 (br s, 1H ), 5.10 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.36 - 8.51 (m, 3H). 8.62 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
Beispiel 46 Example 46
N-|2-(3-Hydroxy-3-nuthyIhutyl)-6-nHthoxy-2H-indiizol-5-yl|-6-(trifluorniethy  N- | 2- (3-hydroxy-3-nuthyIhutyl) -6-nHthoxy-2H-indiizol-5-yl | -6- (trifluorniethy
carboxamid carboxamide
Figure imgf000101_0002
150 mg (446 μιηοΐ) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 4 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 1 12 mg (669 μιηοΐ) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol, 185 mg (1.34 mmol) Kaliumcarbonat und 11 1 mg (669 μιηοΐ) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 5.5 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter nitriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Dimethylsulfoxid aufgenommen und mittels präparative HPLC gereinigt. Die vereinigten Produkt fraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 41.4 mg der Titelverbindung.
Figure imgf000101_0002
150 mg (446 μιηοΐ) of N- (6-methoxy-lH-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide was dissolved in 4 ml of DMF and with stirring with 1 12 mg (669 μιηοΐ) 4th -Brom-2-methylbutan-2-ol, 185 mg (1.34 mmol) of potassium carbonate and 11 1 mg (669 μιηοΐ) of potassium iodide. The suspension was stirred for 5.5 h at 120 ° C. Dilute the reaction mixture with water and extract three times with ethyl acetate. The combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution, nitrated over a water-repellent filter and concentrated. The residue was taken up in 2 ml of dimethyl sulfoxide and purified by preparative HPLC. The combined product fractions were lyophilized. 41.4 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.19 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 422.00 LC-MS (method AI): R, = 1.19 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 422.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.16 (s, 6H), 1.97 - 2.08 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.39 - 4.48 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.37 - 8.51 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 10.50 (s, 1H). Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.16 (s, 6H), 1.97 - 2.08 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.39-4.48 (m, 2H), 4.52 (s, 1H ), 7.15 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.37 - 8.51 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
Beispiel 47 Example 47
N-|2-(3-Hydroxybutyl)-6-methoxy-2HHndazol-5-y^  N- | 2- (3-hydroxybutyl) -6-methoxy-5-y ^ 2HHndazol-
(Enantiomer 1) (Enantiomer 1)
Beispiel 48 Example 48
N-[2-(3-Hydroxybutyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-^  N- [2- (3-hydroxybutyl) -6-methoxy-2H-indazol-5- ^
(Enantiomer 2) (Enantiomer 2)
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Figure imgf000102_0001
192 mg (0.47 mmol) N-[6-Methoxy-2-(3 -oxobutyl)-2H-indazol-5 -yl] -6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid wurden in 5.5 ml THF/Methanol (10: 1) gelöst und mit 18 mg (0.47 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde 20 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchloridlö sung gewaschen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 8 ml einer Mischung aus Ethanol und Methanol gelöst und durch präparative durale HPLC nach der Methode P6 gereinigt und in die Enantiomeren getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 72 mg der Titelverbindung (Enantiomer 1) und 75 mg Enantiomer 2 (Beispiel 48). LC-MS (Methode AI): R- = 1.16 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 408.00192 mg (0.47 mmol) of N- [6-methoxy-2- (3-oxobutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide were dissolved in 5.5 ml of THF / methanol (10: 1). 1) and treated with 18 mg (0.47 mmol) of sodium borohydride. It was stirred for 20 h at 25 ° C. The reaction mixture was added with water and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered and concentrated. The residue was dissolved in 8 ml of a mixture of ethanol and methanol and purified by preparative dural HPLC by Method P6 and separated into the enantiomers. The product-containing fractions were freeze-dried. 72 mg of the title compound (enantiomer 1) and 75 mg of enantiomer 2 (example 48) were obtained. LC-MS (method AI): R = 1.16 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 408.00
!H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 - 1.11 (m, 3 H), 1.80 - 2.07 (m, 2 H), 3.48 - 3.63 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.41 (t, 2 H), 4.68 (d, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 8.22 (dd, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.37 - 8.44 (m, 1 H), 8.44 - 8.50 (in, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H). ! H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02-1.11 (m, 3H), 1.80-2.07 (m, 2H), 3.48-3.63 (m, 1H), 3.98 (s, 3H) , 4.41 (t, 2H), 4.68 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.37 - 8.44 (m, 1H) , 8.44 - 8.50 (in, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
Beispiel 49 Example 49
N-|6-\1ethoxy-2-(3-nu'thoxypropyl)-2H-indazol-5-y^ ^  N- | 6 \ 1ethoxy-2- (3-nu'thoxypropyl) -2H-indazol-5-y ^ ^
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Figure imgf000103_0001
300 mg (0.60 mmol) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 4 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 121 μΐ (1.07 mmol) l-Brom-3-methoxypropan, 370 mg (2.68 mmol) Kaliumcarbonat und 178 mg (1.07 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 17 h bei 100°C gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlori dlö sung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Die produkthaitigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 81 mg der Titelverbindung.  300 mg (0.60 mmol) of N- (6-methoxy-1H-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide were dissolved in 4 ml of DMF and stirred with 121 μl (1.07 mmol) of 1,1-dichloromethane. Bromo-3-methoxypropane, 370 mg (2.68 mmol) of potassium carbonate and 178 mg (1.07 mmol) of potassium iodide were added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C for 17 h, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The product-containing fractions were freeze-dried. 81 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.28 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 408.00LC-MS (Method AI): R t = 1.28 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 408.00
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (quin, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.27 (t, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 4.42 (t, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.17 - 8.25 (m, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (quin, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.42 (t, 2 H), 7.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.17 - 8.25 (m, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.72 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H).
Beispiel 50 Example 50
N-[6-(2-Hydroxyethoxy)-2-(3-bydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-y!]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxaniid
Figure imgf000104_0001
N- [6- (2-Hydroxyethoxy) -2- (3-bydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] - 6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxanide
Figure imgf000104_0001
40 mg (0.08 mmol) Ethyl- { [2-(3-hydroxy-3 -methylbutyl)-5 -( { [6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl] carbonyl} amino)-2H-indazol-6-yl]oxy} acetat wurde in 1.1 ml TH F Methanol (10: 1) gelöst und mit 6 mg (0.16 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Ethyiacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Man erhielt 28 mg der Titelverbindung.  40 mg (0.08 mmol) of ethyl {[2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -5 - ({[6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -2H-indazol-6-yl ] oxy} acetate was dissolved in 1.1 ml of THF methanol (10: 1) and admixed with 6 mg (0.16 mmol) of sodium borohydride. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25 ° C. The reaction mixture was added with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered through a water-repellent filter and concentrated. 28 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R. = 1.02 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 452.00 LC-MS (method AI): R. = 1.02 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 452.00
1 Fl NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.96 - 2.04 (m, 2 H), 3.88 (q, 2 H), 4.19 (t, 2 H), 4.38 - 4.45 (m, 2 Ff ). 4.5 ! (s, 1 Fl ), 4.87 (t, 1 Fl ), 7.14 (s, 1 Fl ). 8.21 (dd, 1 Fl ). 8.31 (s, 1 Fl ). 8.40 (t, 1 Fl ). 8.46 (d, 1 Fl ). 8.70 (s, 1 Fl ). 10.65 (s, 1 H). 1 FI NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.96 - 2.04 (m, 2H), 3.88 (q, 2H), 4.19 (t, 2H), 4.38 - 4.45 (m, 2 ff). 4.5! (s, 1 fl), 4.87 (t, 1 fl), 7.14 (s, 1 fl). 8.21 (dd, 1fl). 8.31 (s, 1 fl). 8.40 (t, 1 fl). 8.46 (d, 1fl). 8.70 (s, 1 fl). 10.65 (s, 1H).
Beispiel 51 Example 51
N-[6-(Cyciopropy!methoxy)-2-(2-hydroxyethyi)-2H-indazoI-5-yl]-6-(trifluorniethy!)pyridin-2- carhoxamid  N- [6- (Cyclopropylmethoxy) -2- (2-hydroxyethyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carbooxamide
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000104_0002
3.00 g (6.49 mmol) Ethyl-[6-(cyclopropylmethoxy)-5-( { [6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl] carbonyl} amino)-2H-indazol-2-yl]acetat wurde in 33 ml THF/Methanol (10: 1) gelöst und mit 245 mg (6.49 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei 25°C gerührt. Es wurden nochmals 245 mg (6.49 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und für weitere 2 h bei 25°Cgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit Ethyiacetat extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlö sung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Diethylether ausgerührt und der Feststoff abgesaugt. Man erhielt 1.91 g der Titelverbindung . LC-MS (Methode AI): R, = 1.20 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 420.00 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.40 - 0.47 (m, 2 H), 0.61 - 0.71 (m, 2 H), 1.35 (br. s., 1 H), 3.85 (q, 2 H), 3.99 - 4.05 (m, 2 H), 4.37 (t, 2 H ). 4.94 (t, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.40 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H ). 10.69 (s, 1 H). 3.00 g (6.49 mmol) of ethyl [6- (cyclopropylmethoxy) -5- ({[6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -2H-indazol-2-yl] acetate was dissolved in 33 ml of THF / Methanol (10: 1) and treated with 245 mg (6.49 mmol) of sodium borohydride. The reaction mixture was stirred for 3 h at 25 ° C. A further 245 mg (6.49 mmol) of sodium borohydride was added and stirred for a further 2 h at 25 ° C. The reaction mixture was added with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The crude product was stirred with diethyl ether and the solid was filtered off with suction. This gave 1.91 g of the title compound. LC-MS (method AI): R, = 1.20 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 420.00 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.40-0.47 (m, 2H), 0.61-0.71 (m, 2H), 1.35 (br, s, 1H), 3.85 (q, 2H ), 3.99 - 4.05 (m, 2H), 4.37 (t, 2H). 4.94 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.74 ( s, 1 H). 10.69 (s, 1H).
Beispie! 52 Step Example! 52
N-|6-Methoxy-2-(oxetan-3-ylnuthyl)-2H-indazo!-5-yl|-6-(trifluorniethy N- | 6-Methoxy-2- (oxetane-3-ylnuthyl) -2H-indazo-5-yl |! -6- (trifluorniethy
carhnxamid carhnxamid
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0001
1 .00 g (2.97 mmol) N-(6-Methoxy-lH-indazoi-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 10 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 539 mg (3.57 mmol) 3-(Brommethyl)oxetan, 1 .23 g (8.92 mmol) Kaliumcarbonat und 592 mg (3.57 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 22.5 h bei 100°C gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Diethylether ausgerührt, erneut filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 158 mg der Titelverbindung.  1 .00 g (2.97 mmol) of N- (6-methoxy-1H-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide were dissolved in 10 ml of DMF and stirred with 539 mg (3.57 mmol). Added 3- (bromomethyl) oxetane, 1 .23 g (8.92 mmol) of potassium carbonate and 592 mg (3.57 mmol) of potassium iodide. The reaction mixture was stirred at 100 ° C for 22.5 h. It was then diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was stirred in diethyl ether, filtered again, washed with diethyl ether and dried in vacuo. 158 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.19 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 406.00LC-MS (method AI): R t = 1.19 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 406.00
Ή-NMR (500MHZ, DMSO-d6): δ = 3.48 - 3.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.48 (t, 2 I i ), 4.64 - 4.70 (m, 4H), 7.15 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.33 (d, 1H), 8.38 - 8.43 (m, 1 H), 8.45 - 8.48 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.50 (s, 1H). Beispiel 53 Ή-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 3.48- 3.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.48 (t, 2I i), 4.64-4.70 (m, 4H), 7.15 (s , 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.38-8.43 (m, 1H), 8.45-8.48 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.50 (s, 1H). Example 53
N-|6-.\1etho\y-2-(4,4,4-trinuorhutyl)-2il-indazol-5-yl|-6-(trifluorniethyl)pyrid  . N- | 6 - \ 1etho \ y-2- (4,4,4-trinuorhutyl) -2il-indazol-5-yl | pyrid -6- (trifluorniethyl)
earhoxamid earhoxamid
Figure imgf000105_0002
120 mg (357 μιτιοΐ) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 2 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 68 μΐ (540 μιτιοΐ) 3-(Brommethyi)oxetan und 148 mg (1.07 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4.5 h bei 50°C und 16 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden lyophilisiert. Man erhielt 3 mg der Titelverbindung.
Figure imgf000105_0002
120 mg (357 μιτιοΐ) of N- (6-methoxy-1H-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide were dissolved in 2 ml of DMF and stirred with 68 μΐ (540 μιτιοΐ) 3- (Brommethyi) oxetane and 148 mg (1.07 mmol) of potassium carbonate. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 4.5 h and at 80 ° C. for 16 h. It was then diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The combined product fractions were lyophilized. 3 mg of the title compound were obtained.
LC -MS (Methode A3): R, = 1.36 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 446.00 LC-MS (Method A3): R, = 1.36 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 446.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.08 - 2.38 (m, 4H), 3.99 (s, 31 i ). 4.45 (t, 2H), 7.19 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 1H), 8.45 - 8.49 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.51 (s, 1H). Ή NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.08-2.38 (m, 4H), 3.99 (s, 31i). 4.45 (t, 2H), 7.19 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 1H), 8.45 - 8.49 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
Beispie! 54 Step Example! 54
N^6-( hlor-2-(3-hydroxy-3-niethylbutyl)-2H-indazo!-5-yl|-6-(trifluorniethyl)pyn  N, 6- (chloro-2- (3-hydroxy-3-niethylbutyl) -2H-indazo-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyn
carhoxamid carhoxamid
Figure imgf000106_0001
1.10 g (3.23 mmol N-(6-Chlor- 1 H-indazol-5-yl)-6-(trifiuormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 10 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 809 mg (4.84 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol, 1 .34 g (9.69 mmol) Kaliumcarbonat und 804 mg (4.84 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 23 h bei 120°C gerührt. Es wurde nochmals 670 mg (4.85 mmol) Kaliumcarbonat und 402 mg (2.42 mmol) Kaliumiodid zugegeben und für weitere 24 h bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Hexan-Ethylacetat, Biotage Interchim 15μιη Kartusche (40 g; KP-Sii)). Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt, mit Diethylether versetzt und 15min rühren gelassen. Der Feststoff wurde abgesaugt, dreimal mit Diethylether gewaschen und über Nacht im Trockenschrank getrocknet. Man erhielt 342 mg der Titelverbindung.
Figure imgf000106_0001
1.10 g (3.23 mmol of N- (6-chloro-1H-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide were dissolved in 10 ml of DMF and, with stirring, 809 mg (4.84 mmol) of 4- Bromine-2-methylbutan-2-ol, 1.34 g (9.69 mmol) potassium carbonate and 804 mg (4.84 mmol) potassium iodide were added and the suspension was stirred for 23 h at 120 ° C. A further 670 mg (4.85 mmol) were added. Potassium carbonate and 402 mg (2.42 mmol) of potassium iodide were added and stirred for a further 24 h at 120 ° C. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated The residue was purified by flash chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate, Biotage Interchim 15μιη cartridge (40 g, KP-Sii).) The combined product fractions were concentrated, treated with diethyl ether and allowed to stir for 15 min .. The solid was filtered off with suction, three times with diethyl ether washed and dried overnight in a drying oven. 342 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.17 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 408.00 LC-MS (method AI): R, = 1.17 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 408.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.16 (s, 6H), 1.98 - 2.13 (m, 2H), 4.46 - 4.58 (m, 311 ). 7.14 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.28 - 8.39 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.59 (s, 1H). Beispie! 55 N-[6-Methoxy-2-(2-methoxyethyl)-2H-indazo Ή NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 = 1.16 (s, 6H), 1.98 - 2.13 (m, 2H), 4.46 - 4.58 (m, 311). 7.14 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.28 - 8.39 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.59 (s, 1H) , Step Example! 55 N- [6-methoxy-2- (2-methoxyethyl) -2H-indazo
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0001
200 mg (0.60 mmol) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurden in 4 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 84 μΐ (0.89 mmol) 2-Bromethyl-methylether, 247 mg (1.78 mmol) Kaliumcarbonat und 1 18 mg (0.71 mmol) Kaliumiodid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 19 h bei 100°C gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen was s erab weis enden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 52 mg der Titelverbindung. LC-MS (Methode AI): Rt = 1.28 min (UV Detektor: TI Smooth), gefundene Masse 394.00200 mg (0.60 mmol) of N- (6-methoxy-1H-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide were dissolved in 4 ml of DMF and stirred with 84 μl (0.89 mmol) of 2- Bromoethyl methyl ether, 247 mg (1.78 mmol) of potassium carbonate and 1 18 mg (0.71 mmol) of potassium iodide. The reaction mixture was stirred at 100 ° C for 19 h, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were filtered through a washable filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The product-containing fractions were freeze-dried. 52 mg of the title compound were obtained. LC-MS (method AI): R t = 1.28 min (UV detector: TI Smooth), found mass 394.00
Ή-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 3.24 (s, 3H), 3.81 (t, 211 k 3.99 (s, 3 H ). 4. 1 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.38 - 8.43 (m, 1H), 8.45 - 8.48 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.50 (s,Ή-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 3.24 (s, 3H), 3.81 (t, 211k 3.99 (s, 3H), 4. 1 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.38 - 8.43 (m, 1H), 8.45 - 8.48 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.50 (s,
1H). 1H).
Beispiel 56 Example 56
N-{2-|2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl|-6-nuthoxy-2H-indazol-5-yli-6-(tri N- {2- | 2- (2-hydroxyethoxy) ethyl | -6-nuthoxy-2H-indazol-5-yli-6- (tri
carboxamid carboxamide
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000107_0002
150 mg (446 μιηοΐ) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid wurde in 2 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 71 μΐ (670 μmol) 2-(2-Chlorethoxy)ethanol, 185 mg (1.34 mmol) Kaliumcarbonat und 1 11 mg (669 μιηοί) Kaliumiodid versetzt. Die Suspension wurde für 26 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flasfa-Chromatoraphie (Interchim 15 μπι Kartusche (4 g; KP-Sil); Laufmittel: Hexan- Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 38.9 mg der Titelverbindung. 150 mg (446 μιηοΐ) of N- (6-methoxy-1H-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide was dissolved in 2 ml of DMF and stirred with 71 μΐ (670 μmol) 2- Added (2-chloroethoxy) ethanol, 185 mg (1.34 mmol) of potassium carbonate and 1 11 mg (669 μιηοί) of potassium iodide. The suspension was stirred for 26 h at 100 ° C. Dilute the reaction mixture with water and extract three times with ethyl acetate. The combined organic phases washed with saturated sodium chloride solution, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue became by means of flasfic chromatoraphy (Interchim 15 μl cartridge (4 g, KP-Sil), mobile phase: hexane-ethyl acetate). 38.9 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.08 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 424.00  LC-MS (method AI): R, = 1.08 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 424.00
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.40 - 3.50 (m, 4H), 3.90 (t, 2H), 3.99 (s, 3H ). 4.5 1 (t, 2H), 4.62 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 - 8.45 (m, 1H), 8.45 - 8.50 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).  Ή NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.40-3.50 (m, 4H), 3.90 (t, 2H), 3.99 (s, 3H). 4.5 1 (t, 2H), 4.62 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 - 8.45 (m, 1H), 8.45 - 8.50 (m , 1H), 8.70 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
Beispiel 57 Example 57
Ethyl-{2-[6-methoxy-5-({[6-(trifluormethyl)pyrid^  Ethyl {2- [6-methoxy-5 - ({[6- (trifluoromethyl) pyrid ^
yl| ethoxy}acetat yl | ethoxy} acetate
Figure imgf000108_0001
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300 mg (0.89 mmol) N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-methylpyridin-2-carboxamid wurden in 5 ml DMF gelöst und unter Rühren mit 377 mg (1.78 mmol) Ethyl-(2-bromethoxy)acetat und 4 3 mg (3.57 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 25°C und 21 h bei 65°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättiger Natriumchloridlö sung gewaschen, die Phasen getrennt, über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 96 mg der Titelverbindung.  300 mg (0.89 mmol) of N- (6-methoxy-1H-indazol-5-yl) -6-methylpyridine-2-carboxamide were dissolved in 5 ml of DMF and, with stirring, 377 mg (1.78 mmol) of ethyl (2) Bromethoxy) acetate and 4 3 mg (3.57 mmol) of potassium carbonate. The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 2 h and at 65 ° C for 21 h. The reaction mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, the phases were separated, filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. The product-containing fractions were freeze-dried. 96 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.26 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 466.00  LC-MS (method AI): R, = 1.26 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 466.00
Ή-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (t, 311 ). 3.93 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.05 - 4.11 (m, 4H ). 4.57 (t, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.38 - 8.43 (m, 1H), 8.45 - 8.49 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.43 (s, 1H). Ή NMR (500MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (t, 311). 3.93 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.05 - 4.11 (m, 4H). 4.57 (t, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.38 - 8.43 (m, 1H), 8.45 - 8.49 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
Beispiel 58 Example 58
{[2-(3-Hydroxy-3-methyibuty!)-5-({[6-(trifluo™  {[2- (3-hydroxy-3-methyibuty!) - 5 - ({[6- (Trifluo ™
indazol-6-yl]oxy} essigsaure
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indazol-6-yl] oxy} acetic acid
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50 mg (0.10 mmol) Ethyl- { [2-(3-hydroxy-3 -methylbutyl)-5 -( { [6-(trifluormethyl)pyridin-2- yl]carbonyl}amino)-2H-indazol-6-yl]oxy}acetat wurde in 1 .5 ml Ti l l- gelöst, mit 12 mg (0.51 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat und 150 μΐ Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch rührte für 60 Minuten bei 25 °C. Es wurde mit 1 M Salzsäure auf pH = 3 angesäuert, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen. Man erhielt 35 mg der Titelverbindung.  50 mg (0.10 mmol) of ethyl {[2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -5 - ({[6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -2H-indazol-6-yl ] oxy} acetate was dissolved in 1 .5 ml of Ti l l, with 12 mg (0.51 mmol) of lithium hydroxide monohydrate and 150 .mu.l of water. The reaction mixture stirred for 60 minutes at 25 ° C. It was acidified to pH = 3 with 1 M hydrochloric acid, and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with water and diethyl ether. 35 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): R, = 1.00 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 466.00 LC-MS (method AI): R, = 1.00 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 466.00
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.96 - 2.06 (m, 2 H), 4.38 - 4.47 (m, 2 H), 4.51 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 8.14 - 8.24 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.36 - 8.45 (m, 1 H), 8.45 - 8.50 (m, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H ). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.96 - 2.06 (m, 2H), 4.38-4.47 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 8.14 - 8.24 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.36 - 8.45 (m, 1H), 8.45 - 8.50 (m, 1 H), 8.73 (s, 1H), 10.57 (s, 1H).
Beispie! 59 Step Example! 59
{2-[6-Methoxy-5-({[6-(trifluormethyi)pyridin-2-yi]carbon i}£imino)-2H-indazoi-2- yl| ethoxy} essigsaure  {2- [6-Methoxy-5 - ({[6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} imino) -2H-indazol-2-yl ethoxy} acetic acid
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82 mg (0.18 mmol) Ethyl- {2-[6-methoxy-5-( {[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H- indazol-2-yl] ethoxy } acetat wurden in 2 ml THF und 300 μΐ Ethanol gelöst und mit einer Lösung aus 73 mg (1.76 mmol) Lithiumhydroxid Monohydrat in 300 μΐ Wasser versetzt und die Mischung wurde 17 h bei 50°C gerührt. Man verdünnte mit Wasser und säuerte mit zehnprozentiger Zitronensäurelösung auf pH 3 an. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether versetzt, 10 Minuten rühren gelassen, erneut filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde durch präparative H l.C gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 49 mg der Titelverbindung. 82 mg (0.18 mmol) of ethyl {2- [6-methoxy-5- ({[6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonyl} amino) -2H-indazol-2-yl] ethoxy} acetate were added in Dissolved 2 ml of THF and 300 .mu.l of ethanol and treated with a solution of 73 mg (1.76 mmol) of lithium hydroxide monohydrate in 300 .mu.l of water and the mixture was stirred at 50 ° C for 17 h. It was diluted with water and acidified to pH 3 with ten percent citric acid solution. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic phases were filtered through a water-repellent filter and concentrated. The residue was treated with diethyl ether, allowed to stir for 10 minutes, filtered again, washed with diethyl ether and dried in vacuo. The residue was purified by preparative H lC cleaned. The product-containing fractions were freeze-dried. 49 mg of the title compound were obtained.
I.C-M S (Methode AI): R, = 1.09 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 438.00 I.C-M S (method AI): R, = 1.09 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 438.00
] l i NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.94 - 4.02 (m, 7 H), 4.53 (t, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.36 - 8.44 (m, 1 H), 8.44 - 8.49 (in, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H ). ] NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.94-4.02 (m, 7H), 4.53 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.33 ( s, 1H), 8.36-8.44 (m, 1H), 8.44-8.49 (in, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
Beispiel 60 Example 60
N-|6-F.thoxy-2-(3-hydro\y-3-nuthylbufyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(pen  N- | 6-F.thoxy-2- (3-hydro \ y-3-nuthylbufyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (pen
carboxamid carboxamide
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Eine Mischung aus 100 mg (0.38 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yi)-2-methyibutan-2- ol, 137 mg (0.57 mmol) 6-(Pentafluorethyl)pyridin-2-carbonsäure (CAS 1283717-85-0), 80 μΐ (0.57 mmol) Triethylamin und 217 mg (0.57 mmol) HATU in 2 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung der Mischung durch präparative H PLC wurden 150 mg der Titelverbindung erhalten.  A mixture of 100 mg (0.38 mmol) of 4- (5-amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylibutan-2-ol, 137 mg (0.57 mmol) of 6- (pentafluoroethyl) pyridine 2-carboxylic acid (CAS 1283717-85-0), 80 μΐ (0.57 mmol) triethylamine and 217 mg (0.57 mmol) HATU in 2 ml DMF was stirred at RT overnight. After purifying the mixture by preparative HLC, 150 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode A2): Rt = 1.32 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 486.17 Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 1.14 (s, 6H), 1.47 (t, 311 ). 1.97 - 2.05 (m, 2H), 4.15 - 4.24 (q, 2H), 4.37 - 4.48 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.1 1 (s, 1H), 8.23 - 8.27 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 - 8.51 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 10.60 (s, 1H). LC-MS (Method A2): R t = 1.32 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 486.17 Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.14 (s, 6H), 1.47 (t, 311) , 1.97 - 2.05 (m, 2H), 4.15 - 4.24 (q, 2H), 4.37 - 4.48 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.1 1 (s, 1H), 8.23 - 8.27 (m, 1H) , 8.31 (s, 1H), 8.39-8.51 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
Beispiel 61 Example 61
6-( l J -Difluorethyi)-N^6-ethoxy-2-(3-hydroxy- -niethylbutyl)-21l-indazol-5  6- (1-Di-difluoroethyl) -N ^ 6-ethoxy-2- (3-hydroxy-niethylbutyl) -21-indazole-5
carboxamid carboxamide
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Eine Mischung aus 100 mg (0.38 mmol) 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazoi-2-yl)-2-methylbutan-2- ol, 106 mg (0.57 mmol) 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-carbonsäure, 80 μΐ (0.57 mmol) Triethylamin und 217 mg (0.57 mmol) HATU in 2 ml DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Reinigung der Mischung durch präparative HPLC wurden 75 mg der Titelverbindung erhalten. A mixture of 100 mg (0.38 mmol) of 4- (5-amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylbutan-2-ol, 106 mg (0.57 mmol) of 6- (1, 1 Difluoroethyl) pyridine-2-carboxylic acid, 80 μΐ (0.57 mmol) Triethylamine and 217 mg (0.57 mmol) of HATU in 2 ml of DMF were stirred at RT overnight. Purification of the mixture by preparative HPLC gave 75 mg of the title compound.
LC-MS (Methode A2): R, = 1.23 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 432.20. Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6 H), 1.51 (t, 3H ). 1.96 - 2.05 (m, 2H), 2.15 (t, 3H),LC-MS (Method A2): R, = 1.23 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 432.20. Ή NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.15 (s, 6H), 1.51 (t, 3H). 1.96 - 2.05 (m, 2H), 2.15 (t, 3H),
4.15 - 4.26 (m, 2 H ). 4.37 - 4.45 (in, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.97 - 8.04 (m, 1H), 8.244.15 - 4.26 (m, 2 H). 4.37 - 4.45 (in, 2H), 4.52 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.97 - 8.04 (m, 1H), 8.24
8.37 (m, 3H ). 8.72 (s, 1H), 10.70 (s, 1H). 8.37 (m, 3H). 8.72 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
Beispie! 62 Step Example! 62
N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methyibutyl)-2H ndazol-5-yi]-6,7-dih dro-4H-pyrazolo[5,l- c|| l,4| oxazin-2-carboxamid N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-naphthol-5-yl] -6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5, l-c || l, 4 | oxazin-2-carboxamide
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0001
Eine Mischung aus 100 mg 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol, 67 mg 6,7- Dihydro-4H-pyrazolo[5, 1 -c] [ 1 ,4]oxazin-2-carbonsäure, 0.19 ml - E t liy 1 - - i sopropy 1 propan-2 - amin und 165 mg HATU in 2 ml THF wurde 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Nach Reinigung der Mischung durch präparative HPLC wurden 124 mg der Titelverbindung erhalten.  A mixture of 100 mg of 4- (5-amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylbutan-2-ol, 67 mg of 6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5, 1-c ] [1,4] oxazine-2-carboxylic acid, 0.19 ml of ethyl-1-propyl-1-propan-2-amine and 165 mg of HATU in 2 ml of THF were stirred at RT for 18 h. The reaction mixture was diluted with water, extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic phases were concentrated. Purification of the mixture by preparative HPLC gave 124 mg of the title compound.
LC-MS (Methode AI): R, = 0.93 min (UV Detektor: TI Smooth), gefundene Masse 413.21. Ή- M R (400M Hz, DMSO-de): δ = 1.14 (s, 6H), 1.46 (t, 3H), 1.96 - 2.04 (m, 2H ), 4.07 - 4. 1 4 (m, 2H ). 4. 1 6 - 4.28 (m, 41 1 ), 4.36 - 4.44 (m, 2H ). 4.51 (br s, 1 H ), 4.84 (s, 21 1 ). 6.59 (s, 1H), 7.08 (s, 1 ( 1 ), 8.25 (s, I I I ), 8.55 (s, 1H), 9.46 (s, 1H).  LC-MS (method AI): R, = 0.93 min (UV detector: TI Smooth), found mass 413.21. Ή- M R (400M Hz, DMSO-de): δ = 1.14 (s, 6H), 1.46 (t, 3H), 1.96 - 2.04 (m, 2H), 4.07 - 4. 1 4 (m, 2H). 4. 1 6 - 4.28 (m, 41 1), 4.36 - 4.44 (m, 2H). 4.51 (br s, 1 H), 4.84 (s, 21 1). 6.59 (s, 1H), 7.08 (s, 1 (1), 8.25 (s, I I I), 8.55 (s, 1H), 9.46 (s, 1H).
Beispiel 63 Example 63
N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methyibutyi)-2H ndazoI-5-yi]-l-ethyi-lH-pyrazol-3-carboxamid
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N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyric) -2H-Naphthoyl-5-yl] -1-ethyl-1H-pyrazole-3-carboxamide
Figure imgf000112_0001
Eine Mischung aus 100 mg 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol, 56 mg 1- Ethyl-lH-pyrazol-3 -carbonsäure, 0.19 ml N-Ethyl-N-isopropyipropan-2-amin und 165 mg HATIJ in 2 ml TH F wurde 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Nach Reinigung der Mischung durch präparative HPLC wurden 1 14 mg der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode AI): R, = 1.02 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 385.21. Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): = 1 . 14 (s, 6H), 1 .42 - 1.51 (m, 6H), 1.97 - 2.03 (m, 2H), 4.15 - 4.28 (m, 4H ). 4.36 - 4.43 ( m. 2H), 4.51 (s, I II ), 6.75 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.57 (s, 1 H ).  A mixture of 100 mg of 4- (5-amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylbutan-2-ol, 56 mg of 1-ethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid, 0.19 ml of N Ethyl N-isopropyipropan-2-amine and 165 mg HATIJ in 2 ml THF was stirred at RT for 18 h. The reaction mixture was diluted with water, extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic phases were concentrated. After purification of the mixture by preparative HPLC, 1 14 mg of the title compound was obtained. LC-MS (Method AI): R, = 1.02 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 385.21. Ή-NMR (400MHz, DMSO-de): = 1. 14 (s, 6H), 1 .42 - 1.51 (m, 6H), 1.97 - 2.03 (m, 2H), 4.15 - 4.28 (m, 4H). 4.36 - 4.43 (m.2H), 4.51 (s, I II), 6.75 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H ), 9.57 (s, 1 H).
Beispie! 64Step Example! 64
-|6-Ethoxy-2-( -hydroxy-3-niethy!butyl)-2H-indazol-5-yI|-l -isopropyl-l H-pyrazoI-3- carboxamid  - | 6-Ethoxy-2- (-hydroxy-3-niethylbutyl) -2H-indazol-5-yl-1-isopropyl-1H-pyrazol-3-carboxamide
Figure imgf000112_0002
Figure imgf000112_0002
Eine Mischung aus 100 mg 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol, 61 mg 1- Isopropyl-lH-pyrazol-3 -carbonsäure, 0.19 ml N-Ethyl-N-isopropylpropan-2-amin und 165 mg HATIJ in 2 ml TH F wurde 18 h bei RT geröhrt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Nach Reinigung der Mischung durch präparative HPLC wurden 127 mg der Titelverbindung erhalten.  A mixture of 100 mg of 4- (5-amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylbutan-2-ol, 61 mg of 1-isopropyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid, 0.19 ml of N Ethyl N-isopropylpropan-2-amine and 165 mg HATIJ in 2 ml THF were roasted at RT for 18 h. The reaction mixture was diluted with water, extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic phases were concentrated. After purification of the mixture by preparative HPLC, 127 mg of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode AI): Rt = 1.10 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 399.23. Ή-NMR ( 400M Hz. DMSO-d6): δ [ppm]= 1 . 14 (s, 6H), 1 .44 - 1.53 (m, 9H), 1.97 - 2.03 (m, 211 ), 4.18 (q, 211 ), 4.36 - 4.44 (m, 211 ), 4.51 (s, 1H), 4.62 (spt, 1H), 6.74 (d, 1 11 ), 7.07 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.65 (s, 1 H ). Beispiel 65 LC-MS (method AI): R t = 1.10 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 399.23. Ή-NMR (400M Hz. DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1. 14 (s, 6H), 1 .44 - 1.53 (m, 9H), 1.97 - 2.03 (m, 211), 4.18 (q, 211), 4.36 - 4.44 (m, 211), 4.51 (s, 1H), 4.62 (spt, 1H), 6.74 (d, 11), 7.07 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.65 (s, 1H) , Example 65
N-|6-Ethoxy-2-(3-hydroxy- -nicthyl^  N- | 6-ethoxy-2- (3-hydroxy-nicotyl)
carboxamid carboxamide
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Figure imgf000113_0001
Eine Mischung aus 100 mg 4-(5-Amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl)-2-methylbutan-2-ol, 65 mg 1- Pyrazolo [ 1 ,5-a]pyrimidin-3 -carbonsäure, 0.19 ml N-Ethyi-N-isopropyipropan-2-amin und 165 mg HATU in 2 ml THF wurde 18 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Nach Reinigung der Mischung durch präparative I I PI wurden 57 mg der Titelverbindung erhalten.  A mixture of 100 mg of 4- (5-amino-6-ethoxy-2H-indazol-2-yl) -2-methylbutan-2-ol, 65 mg of 1-pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-3-carboxylic acid 0.19 ml of N-ethyl-N-isopropyipropan-2-amine and 165 mg of HATU in 2 ml of THF were stirred at RT for 18 h. The reaction mixture was diluted with water, extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic phases were concentrated. Purification of the mixture by preparative I I PI gave 57 mg of the title compound.
LC-MS (Methode AI): Rt = 0.89 min (UV Detektor: TIC Smooth), gefundene Masse 408.19LC-MS (method AI): R t = 0.89 min (UV detector: TIC Smooth), found mass 408.19
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.60 (t, 3H), 1.97 - 2.05 (m, 211 ). 4.20 (q, 2H), 4.35 - 4.45 (m, 211 ), 4.5 I (br s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.71 (s, 211 ). 8.86 (dd, 1H), 9.38 (dd, 1H), 10.64 (s, 1H). Beispiel 66 Ή NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 6H), 1.60 (t, 3H), 1.97 - 2.05 (m, 211). 4.20 (q, 2H), 4.35 - 4.45 (m, 211), 4.5 I (br s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.71 (s, 211). 8.86 (dd, 1H), 9.38 (dd, 1H), 10.64 (s, 1H). Example 66
N-[6-Methoxy-2-(tetrahydrofuran-3-ylmethyl ^  N- [6-Methoxy-2- (tetrahydrofuran-3-ylmethyl)
carboxamid carboxamide
Figure imgf000113_0002
Eine Mischung aus 400 mg N-(6-Methoxy-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid (CAS-Nr: 1799836-45-5, als Rohprodukt eingesetzt), 310 mg 3- (Brommethyl)tetrahydrofuran und 519 mg Kaliumcarbonat in 5.0 ml DMF wurde 5 Ii bei 100°C und 21 h bei 80°C gerührt. Danach wurde Wasser zugegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, durch einen wasserabweisenden Filter filtriert und eingeengt. Nach Reinigung durch präparative HPLC wurden 120 mg der Titelverbindung erhalten.
Figure imgf000113_0002
A mixture of 400 mg of N- (6-methoxy-1H-indazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide (CAS No. 1799836-45-5, used as crude product), 310 mg of 3 - (Bromomethyl) tetrahydrofuran and 519 mg of potassium carbonate in 5.0 ml of DMF was stirred 5 Ii at 100 ° C and 21 h at 80 ° C. Thereafter, water was added and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with brine, filtered through a water-repellent filter and concentrated. After purification by preparative HPLC, 120 mg of the title compound were obtained.
Ή-NM R (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.59 - 1.72 (m, 1H), 1.88 - 2.00 (m, 1 H ), 2.79 - 2.92 (m, 1H), 3.49 - 3.57 (m, 1H), 3.60 - 3.73 (m, 2 H ). 3.79 (td, I I ), 3.99 (s, 3H), 4.35 (d, 211 ), 7. 1 7 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.34 - 8.49 ( m, H ), 8.69 (s, 1H), 1 0.5 1 (s, I i ). Ή-NM R (400MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.59 - 1.72 (m, 1H), 1.88 - 2.00 (m, 1H), 2.79 - 2.92 (m, 1H), 3.49 - 3.57 (m, 1H ), 3.60 - 3.73 (m, 2 H). 3.79 (td, II), 3.99 (s, 3H), 4.35 (d, 211), 7. 1 7 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.34 - 8.49 (m, H), 8.69 (s , 1H), 1 0.5 1 (s, I i).
Beispiel 67 Example 67
-|2^3-H droxy-3-meth lbutyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl|-6-(pyrrolidin-l - yl)pyridin-2-carboxamid  - | 2 ^ 3-hydroxy-3-methylbutyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl | -6- (pyrrolidin-1-yl) -pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0001
Eine Mischung aus 169 mg N-(6-Methoxy- 1 H-indazol-5-yl)-6-(pyrrolidin- 1 -yl)pyridin-2- carboxamid und 126 mg 4-Brom-2-methylbutan-2-ol in 2.7 ml DMF wurde mit 277 mg Kaliumcarbonat und 125 mg Kaliumiodid versetzt und man erhitzte 22 h auf 100°C. Man addierte 42 mg 4-Brom-2-methylbutan-2-ol und 327 mg Cäsiumcarbonat und rührte 6 h bei 100°C. Man saugte ab, wusch den Rückstand mit DMF, engte das Filtrat ein und reinigte den Rückstand durch präparative HPLC. Man erhielt 4 mg der Titelverbindung. A mixture of 169 mg of N- (6-methoxy-1H-indazol-5-yl) -6- (pyrrolidin-1-yl) pyridine-2-carboxamide and 126 mg of 4-bromo-2-methylbutan-2-ol in 2.7 ml of DMF was added 277 mg of potassium carbonate and 125 mg of potassium iodide and heated to 100 ° C for 22 h. 42 mg of 4-bromo-2-methylbutan-2-ol and 327 mg of cesium carbonate were added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 h. It was filtered off with suction, the residue was washed with DMF, the filtrate was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC. 4 mg of the title compound were obtained.
Ή- MR (500MHz, DMSO-d6): DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 611 ). 1.98 - 2.06 (m, 611 ). 3.5 1 (br s, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.37 - 4.45 (m, 211 ). 4.52 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.92 (s, 1H).  Ή-MR (500MHz, DMSO-d6): DMSO-d6): δ = 1.15 (s, 611). 1.98 - 2.06 (m, 611). 3.5 1 (br s, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.37 - 4.45 (m, 211). 4.52 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.65 (s, 1H) , 10.92 (s, 1H).
Bewertung der physiologischen Wirksamkeit I RAK4-Kinaseassay Evaluation of physiological activity I RAK4 kinase assay
Die I R A 4- i n hi bito ri sehe Aktivität der erfindimgsgemäßen Substanzen wurde in dem nachfolgend beschriebenen 1rak4-TR-FRET - Assay gemessen (TR-FRET = Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer).  The activity of the substances according to the invention was measured in the 1rak4-TR-FRET assay described below (TR-FRET = time-resolved fluorescence resonance energy transfer).
Rekombinantes Fusionsprotein aus N-terminalem ST (Glutathion- S -Trans feras e) und humanemRecombinant fusion protein from N-terminal ST (glutathione-S -transferase) and human
I ak 4. exprimiert in Bakuiovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5, BTI-TN-5B1-4, Zelllinie gekauft von Invitrogen, Katalog-Nr. B855-02) und gereinigt via Affinitätschromatographie, wurde als Enzym verwendet. Als Substrat für die Kinasereaktion wurde das biotinylierte Peptid Biotin-Ahx- KKARFSRFAGSSPSQASFAEPG (C-Terminus in Amid-Form) verwendet, das z.B. bei der Firma Biosyntan GmbH (Berlin-Buch) gekauft werden kann. I ak 4. expressed in Bakuiovirus-infected insect cells (Hi5, BTI-TN-5B1-4, cell line purchased from Invitrogen, Catalog No. B855-02) and purified via affinity chromatography was used as the enzyme. As a substrate for the kinase reaction, the biotinylated peptide biotin-Ahx-KKARFSRFAGSSPSQASFAEPG (C-terminus in amide form) was used, e.g. can be bought at the company Biosyntan GmbH (Berlin-Buch).
Für den Assay wurden 1 1 verschiedene Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 0,073 nM aus einer 2 mM Lösung der Testsubstanz in DM SO hergestellt. 50 nl der jeweiligen Lösung wurden in eine schwarze low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Grein er Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, 2 μΐ einer Lösung von Irak 4 in Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgC12, 1.0 mM Dithiothreitol, 30 μΜ aktiviertes Natriumorthovanadat, 0,1 % (w/v) bovines gamma-Globulin (BGG) 0,04% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Kinasereaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Kinasereaktion gestartet durch Zugabe von 3 μΐ einer Lösung von Adenosine-tri-phosphat (ATP, 1,67 mM =Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 1 mM) und Peptidsubstrat (0,83 μΜ =Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 0,5 μΜ) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die Reaktionszeit von 45 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des I rak 4 wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen in der Größenordnung von etwa 0,2 nM. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 5 μΐ einer Lösung von TR-FRET- Detektionsreagentien [0,1 μΜ Streptavidin-XL665 (Cisbio Bioassays; Frankreich, Katalog-Nr. 610SAXLG) und 1 ,5 nM Anti-phosho-Serin Antikörper [Merck Miilipore,„STK Antibody", Katalog-Nr. 35-002] und 0,6 nM LANCE EU-W1024-markierter anti-Maus-IgG- Antikörper (Perkin-Elmer, Produkt-Nr. AD 0077, alternativ kann ein T erb ium-Kryptat -markierter anti-Maus - IgG-Antikörper von Cisbio Bioassays verwendet werden) in wässriger EDTA-Lösung (100 mM EDTA, 0.4 % [w/v] bovines Serumalbumin [BSA] in 25 mM HEPES pH 7,5].  For the assay, 1 1 different concentrations in the range of 20 μΜ to 0.073 nM were prepared from a 2 mM solution of the test substance in DMSO. 50 μl of each solution were pipetted into a black low-volume 384 well microtiter plate (Grein er Bio-One, Frickenhausen, Germany), 2 μl of a solution of Iraq 4 in assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl 2, 1.0 mM Dithiothreitol, 30 μΜ activated sodium orthovanadate, 0.1% (w / v) bovine gamma-globulin (BGG) 0.04% (v / v) Nonidet-P40 (Sigma)] was added and the mixture incubated for 15 min Pre-binding of the substances to allow the enzyme before the kinase reaction. Then, the kinase reaction was started by adding 3 μΐ of a solution of adenosine tri-phosphate (ATP, 1.67 mM = final concentration in 5 μΐ assay volume is 1 mM) and peptide substrate (0.83 μΜ = final concentration in 5 μΐ assay volume is 0 , 5 μΜ) in assay buffer and the resulting mixture for the reaction time of 45 min at 22 ° C incubated. The concentration of I rak 4 was adapted to the respective activity of the enzyme and adjusted so that the assay worked in the linear range. Typical concentrations were on the order of about 0.2 nM. The reaction was stopped by addition of 5 μΐ of a solution of TR-FRET detection reagents [0.1 μΜ streptavidin-XL665 (Cisbio Bioassays, France, catalog No. 610SAXLG) and 1.5 nM anti-phosho-serine antibodies [Merck Miilipore, "STK Antibody", Catalog No. 35-002] and 0.6 nM LANCE EU-W1024-labeled anti-mouse IgG antibody (Perkin-Elmer, Product No. AD 0077, alternatively, a T ium-cryptate-labeled anti-mouse IgG antibody from Cisbio bioassays) in aqueous EDTA solution (100 mM EDTA, 0.4% [w / v] bovine serum albumin [BSA] in 25 mM HEPES pH 7.5].
Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bildung eines Komplexes aus dem biotinylierten phosphorylierten Substrat und den Detektionsreagentien zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des phosphorylierten Substrates ausgewertet durch eine Messung des Resonanz-Energietransfers vom Europium-Chelat markierten an ti-Maus-IgG- Antikörper zum Streptavidin-XL665. Hierzu wurden in einem TR-FRET-Meßgerät, z.B. einem Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) oder einem Viewlux (Perkin-Elmer), die Fluoreszenz- Emissionen bei 620 nm and 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und 622 nm wurde als Maß für die Menge des phosphorylierten Substrates genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Testsubstanz = 0 % Inhibition, alle anderen Assaykomponenten aber kein Enzym = 100 % Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanzen auf derselben Mikrotiterplatten bei 11 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 0,073 nM getestet (20 μΜ, 5.7 μΜ, 1 ,6 μΜ, 0,47 μΜ, 0,13 μΜ, 38 nM, 11 nM, 3,1 nM, 0,89 nM, 0,25 nM und 0,073 nM). Die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt (2 mM bis 7,3 nM in 100 % DM SO) durch serielle Verdünnungen. Die IC 50- Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit. The resulting mixture was incubated for 1 h at 22 ° C to allow the formation of a complex of the biotinylated phosphorylated substrate and the detection reagents. Subsequently, the amount of the phosphorylated substrate was evaluated by measuring the resonance energy transfer from europium chelate labeled ti mouse IgG antibody to streptavidin XL665. For this purpose, the fluorescence emissions at 620 nm and 665 nm were measured after excitation at 350 nm in a TR-FRET measuring instrument, eg a Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer). The ratio of Emissions at 665 nm and 622 nm were taken as a measure of the amount of phosphorylated substrate. The data were normalized (enzyme reaction without test substance = 0% inhibition, all other assay components but no enzyme = 100% inhibition). Usually, the test substances were tested on the same microtiter plates at 11 different concentrations in the range of 20 μΜ to 0.073 nM (20 μΜ, 5.7 μΜ, 1, 6 μΜ, 0.47 μΜ, 0.13 μΜ, 38 nM, 11 nM, 3, 1 nM, 0.89 nM, 0.25 nM and 0.073 nM). Serial dilutions were prepared prior to assay (2 mM to 7.3 nM in 100% DM SO) through serial dilutions. The IC 50 values were calculated with a 4-parameter fit.
Tabelle 1 : IC50- Werte der Beispielverbindungen im IRAK4 Kinase Assay Table 1: IC 50 values of the example compounds in the IRAK4 kinase assay
ICso ICso ICsoICso ICso ICso
Beispiel Beispiel Beispiel Example Example Example
[n ] [nM] [nM] [n] [nM] [nM]
1 2.7 24 2.0 47 2.61 2.7 24 2.0 47 2.6
2 40.7 25 4.1 48 2.42 40.7 25 4.1 48 2.4
3 1.5 26 5.4 49 2.73 1.5 26 5.4 49 2.7
4 10.4 27 36.4 50 2.74 10.4 27 36.4 50 2.7
5 4.1 28 21.9 51 8.15 4.1 28 21.9 51 8.1
6 126.2 29 16.5 52 12.96 126.2 29 16.5 52 12.9
7 0.9 30 8.0 53 13.57 0.9 30 8.0 53 13.5
8 4.0 31 13.0 54 17.48 4.0 31 13.0 54 17.4
9 1.2 32 6.3 55 19.09 1.2 32 6.3 55 19.0
10 1.2 33 1.9 56 23.610 1.2 33 1.9 56 23.6
11 7.9 34 2.6 57 43.811 7.9 34 2.6 57 43.8
12 1.6 35 2.7 58 118.712 1.6 35 2.7 58 118.7
13 3.5 36 2.7 59 161.313 3.5 36 2.7 59 161.3
14 13.0 37 14.3 60 13.114 13.0 37 14.3 60 13.1
15 1.0 38 2.0 61 1.015 1.0 38 2.0 61 1.0
16 1.2 39 15.3 62 196.516 1.2 39 15.3 62 196.5
17 1.9 40 29.1 63 2.417 1.9 40 29.1 63 2.4
18 2.1 41 8.6 64 6.118 2.1 41 8.6 64 6.1
19 1.0 42 21.2 65 1.219 1.0 42 21.2 65 1.2
20 28.6 43 15.9 66 2.020 28.6 43 15.9 66 2.0
21 56.4 44 113.1 67 21.421 56.4 44 113.1 67 21.4
22 6.1 45 221.2 22 6.1 45 221.2
23 10.0 46 2.3 23 10.0 46 2.3
TNF- Ausschüttung in TH P-1 Zellen TNF release in TH P-1 cells
Mithilfe dieses Tests können Substanzen auf ihre Fähigkeit hin getestet werden, TNF-a (Tumornekrosefaktor-alpha) Ausschüttung in THP-1 Zellen (humane monozytische akute Leulcämie-Zellinie) zu inhibieren. TNF-α ist ein Zytokin, welches in inflammatorischen Prozessen beteiligt ist. Die TNF-α Ausschüttung wird in diesem Test ausgelöst durch Inkubation mit bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS). Using this assay, compounds can be tested for their ability to inhibit TNF-a (tumor necrosis factor-alpha) release in THP-1 cells (human monocytic acute leukemia cell line). TNF-α is a cytokine involved in inflammatory processes. The TNF-α release is triggered in this assay by incubation with bacterial lipopolysaccharide (LPS).
THP-1 Zellen werden in kontinuierlicher Suspensions-Zellkultur [RPMI 1460 Medium ohne L- Glutamax (GE Healthcare, Kat.-Nr. Ei 5-039) supplementiert mit foetalem Kälberserum (FCS) 10% (Invitrogen, Kat-Nr. 10082-147), 1% L-Glutamine (Sigma, Kat.-Nr. G7513), 1% Penicillin/Streptomycin (PAA, Kat.-Nr. Pl l -010) und 50 μΜ 2-Mercaptoethanol (Gibco, Kat.-Nr. 31350-010)] gehalten und sollten eine Zellkonzentration von IxlO6 Zellen/ml nicht überschreiten. Der Assay erfolgte im Zeilkulturmedium (RPMI 1460 Medium supplementiert mit L-Glutamine, Penicillin, Streptomycin und 2-Mercaptoethanol). THP-1 cells are supplemented in continuous suspension cell culture [RPMI 1460 medium without L-glutamax (GE Healthcare, cat. # Ei 5-039) supplemented with fetal calf serum (FCS) 10% (Invitrogen, Cat # 10082- 147), 1% L-glutamine (Sigma, cat # G7513), 1% penicillin / streptomycin (PAA, cat.-No. P1 -010) and 50μl 2-mercaptoethanol (Gibco, Cat 31350-010)] and should not exceed a cell concentration of Ix10 6 cells / ml. The assay was carried out in cell culture medium (RPMI 1460 medium supplemented with L-glutamine, penicillin, streptomycin and 2-mercaptoethanol).
Die THP-1 Zellen wurden in 96-weli Platten mit einer Zelldichte von 2.5xl05 Zellen/well ausgesät. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einem konstanten Volumen von 100% DMSO seriell verdünnt und in dem Assay mit 8 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 10 μΜ bis 3 nM so eingesetzt, so dass die finale DMSO Konzentration 0.4% DMSO betrug. Die Zellen wurden damit für 30 min vor der eigentlichen Stimulation vorinkubiert. Zur Induktion der Zytokinsekretion erfolgte eine Stimulation mit 1 μg ml LPS (Sigma, Escherichia coli 0127:B8, Kat.-Nr. L4516) für 6 Stunden. Als Neutralkontrolle wurden Zellen mit 1 μg/mϊ L PS und 0.04 % DMSO und als Inhibitorkontrolie nur mit 0.04 % DMSO behandelt. Die Bestimmung der Zellviabilität erfolgte unter Verwendung des CellTiter-Glo Luminescent Assay (Promega, Kat.-Nr. G7571 (G755/G756A)) nach Anweisung des Herstellers. Die Bestimmung der Menge an sekretiertem TNF-α im Zellkulturüberstand erfolgte mittels Human Prolnflammatory 9-Plex Tissue Culture Kit (MSD, Kat.-Nr. K15007B) nach Anweisung des Herstellers. The THP-1 cells were seeded in 96-well plates with a cell density of 2.5 × 10 5 cells / well. The compounds of the invention were serially diluted in a constant volume of 100% DMSO and used in the assay at 8 different concentrations ranging from 10 μΜ to 3 nM so that the final DMSO concentration was 0.4% DMSO. The cells were preincubated for 30 min before the actual stimulation. For the induction of cytokine secretion, stimulation was carried out with 1 μg ml of LPS (Sigma, Escherichia coli 0127: B8, Cat. No. L4516) for 6 hours. As a neutral control, cells were treated with 1 μg / ml L PS and 0.04% DMSO and as inhibitor control only with 0.04% DMSO. Determination of cell viability was performed using the CellTiter-Glo Luminescent Assay (Promega, Cat # G7571 (G755 / G756A)) as directed by the manufacturer. The determination of the amount of secreted TNF-α in the cell culture supernatant was carried out by means of the Human Prolnflammatory 9-Plex Tissue Culture Kit (MSD, Cat. No. K15007B) according to the manufacturer's instructions.
Die Wirkung der Substanzen wird als Verhältnis zwischen Neutral- und Inhibitorkontrolie in Prozent ausgedrückt. Die ICso-Werte wurden mit einem 4-Parameter-Fit kalkuliert. The effect of the substances is expressed as the ratio between neutral and inhibitor control in percent. The IC 50 values were calculated using a 4-parameter fit.
Tabelle 2: ICso-Werte der Beispielverbindungen bezüglich der TNF-α Ausschüttung in THP-1Table 2: IC 50 values of the example compounds for TNF-α release in THP-1
Zellen, die die Zellviabilität nicht beeinflusst habenCells that did not affect cell viability
Figure imgf000119_0001
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Figure imgf000119_0003
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Figure imgf000119_0003
Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Exemplary embodiments of pharmaceutical compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden: The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette: Tablet:
Zusammensetzung:  Composition:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1 1 oder der Verbindung von Beispiel 12, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF. Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesium stearat.  100 mg of the compound of Example 11 or the compound of Example 12, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate ,
Tabl ettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
HersteUung: HersteUung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 k verwendet.  The mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 k is used.
Oral applizierbare Suspension Orally administrable suspension
Zusammensetzung:  Composition:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1 1 oder der Verbindung von Beispiel 12, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale 1000 mg of the compound of Example 11 or the compound of Example 12, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel® (xanthan gum from FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water. A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral
Suspension. Suspension.
Herstellung: production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Queilung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.  The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the quenching of Rhodigels is stirred for about 6h.
Oral appiizierbare Lösung: Orally appealing solution:
Zusammensetzung composition
500 mg der Verbindung von Beispiel 11 oder der Verbindung von Beispiel 12, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung 500 mg of the compound of Example 11 or the compound of Example 12, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound of the invention correspond to 20 g of oral solution. manufacturing
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rülirvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.  The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The rinsing process is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.

Claims

Patentansprüche claims
I . Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000122_0001
I. Compounds of the general formula (I)
Figure imgf000122_0001
worin wherein
\V für Chlor oder Ο-ΙΓ steht;  \ V is chlorine or Ο-ΙΓ;
R2 für d-Cg-Alkyl steht, R 2 is d-Cg-alkyl,
welches gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit ein bis fünf Fluoratomen, ein bis drei Hydroxy gruppen, Oxetanyl, T etrahydrofuranyl, Pyranyl, einer Oxogruppe oder einer C ·, -C, - AI kox ygruppe substituiert sein kann,  which, where appropriate, independently of one another, may be monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, with one to five fluorine atoms, one to three hydroxyl groups, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, pyranyl, an oxo group or a C 1 -C 8 -alkoxy group,
wobei die Ci-Ce-Alkoxygruppe  where the Ci-Ce-alkoxy group
ein- bis dreifach mit Fluor oder  one to three times with fluorine or
mit Hydroxyl oder  with hydroxyl or
mit C(=0)OH, C(=0)Me, C(=0)Et, C(=0)NH2 with C (= 0) OH, C (= 0) Me, C (= 0) Et, C (= 0) NH 2
substituiert sein kann;  may be substituted;
R3 für eine Gru e steht ausgewählt aus R 3 for one reason is selected
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0002
wobei R5 für Wasserstoff, C3-C6-Cycloaikyl oder Ci-Ce-Alkyi steht, wobei C i-Ce-Aikyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen; R' für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, wherein R 5 is hydrogen, C3-C6-cycloalkyl or Ci-Ce-Alkyi, wherein C i -Ce-Aikyl may be optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, wherein each substituent may occur only once or - up to five times with fluorine atoms; R 'is hydrogen, fluorine or methyl,
steht für eine Gru e ausgewählt aus is selected for a reason
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0001
(Vlll) (ix)  (VIII) (ix)
wobei R für Wasserstoff, C3-C6-Cycloalkyl, Cyano, NH2, NH(G-C6-Alkyl), N(Ci-C6- Alkyl)2, Pyrrolidin- 1 -yl, Piperidin- 1 -yl. Morpholin-4-yl. 4-Methylpiperazin-l -yi wherein R is hydrogen, C 3 -C 6 cycloalkyl, cyano, NH 2, NH (GC-C6 alkyl), N (Ci-C 6 - alkyl) 2, pyrrolidine-1-yl, piperidine-1-yl. Morpholin-4-yl. 4-methylpiperazine-1-yl
oder für Ci-Ce-Alkyi steht, wobei Ci-Ce-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen;  or is C 1 -C 6 -alkyl, where C 1 -C 6 -alkyl may be optionally substituted once to three times by cyclopropyl, cyano and hydroxy, where each substituent may only occur once or one to five times with fluorine atoms;
R8, R9, R10 für Wasserstoff, Methyl oder Fluor stehen, R 8 , R 9 , R 10 are hydrogen, methyl or fluorine,
oder or
R3 steht für R 3 stands for
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0002
wobei R11 für where R 11 is for
C3-C6-Cycioalkyl oder VC -Alky! steht, wobei CVCVAlkyl. gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen; und R12 für Wasserstoff, Fluor oder CVC-A!kyl steht; oder C3-C6-Cycioalkyl or VC-Alky! stands, wherein CVCV alkyl. optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, wherein each substituent may occur only once or one to five times with fluorine atoms; and R 12 is hydrogen, fluorine or CVC-alkyl! or
R3 steht für R 3 stands for
6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l -c] [1 ,4]oxazin-2-yl, 5 -Methy 1-4 , 5,6,7 -tetrahydropyrazolo [1 ,5- ajpyra/in-2-yl oder 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[l ,5-a]pyrazin-2-yi  6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5, l -c] [1,4] oxazin-2-yl, 5-methyl-1-4, 5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-ajpyra / in 2-yl or 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [l, 5-a] pyrazine-2-yl
oder für Pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-3-yl Pyrrolo [2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, Thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl, 5 - Aminopyrazolo [ 1 ,5-a]pyrimidin-3-yl, 2-Aminopyrrolo[2, 1 - fj [1 ,2,4]triazin-7-yl, 2-Aminopyrrolo[ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, 2-Aminothieno[2,3-b]pyrazin-7-yl; or for Pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-3-yl pyrrolo [2, 1-f] [1, 2,4] triazine-7-yl, pyrrolo [1,2-b] pyridazin-7-yl, thieno [ 2,3-b] pyrazine-7-yl, 5-aminopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl, 2-aminopyrrolo [2, 1-fj [1,2,4] triazin-7-yl, 2-aminopyrrolo [1,2-b] pyridazin-7-yl, 2-aminothieno [2,3-b] pyrazine-7-yl;
R4 für gesättigtes 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder C3-C7-Cycloaikyl steht, wobei der gesättigte Heterocyclylrest und der Cs -C7-Cycloalkylrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit ( VG -Aikyl, Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, Cylclopropyl, C(=0)OH, ( i-C. -Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trif!uorethoxy, Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, NH2, NU R", N(Ra)Rb, oder für R 4 is saturated 4- to 7-membered heterocyclyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl, where the saturated heterocyclyl radical and the C 7 -C 7 -cycloalkyl radical may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents (VG-acyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl, C (= O) OH, (iC -alkoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, NH 2 , NU R ", N (R a ) R b , or for
C V t -Alkyl steht, wobei Ci-Ce-Alkyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, C ( =0 X' ι -C. - A I k y I ,CV t alkyl, wherein Ci-Ce alkyl optionally may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents selected from fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, C (= 0 X 'ι -C -. AI ky I,
C(=0)OH,
Figure imgf000124_0001
C (= 0) OH,
Figure imgf000124_0001
S(=0)2NH2, Ci-Ce-Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C3- C7-Cycloalkyl, Tetrazol oder 4- bis 7-gliedrigem gesättigten Heterocyclyl, wobei C;-C -Cvcloalkyl, Heteroaryl und 4- bis 7-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl gegebenenfalls ein- bis vierfach, gleich oder verschieden mit Fluor, CVC i-A!kyl, Hydroxy, C(=0)OH, Trifluormethyl, 2,2,2 -Trifluorethyl, Methoxy, Ethoxy, S (= O) 2 NH 2 , C 1 -C 6 -alkoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, NH 2 , NHR a , N (R a ) R b , C 3 -C 7 -cycloalkyl, tetrazole or 4- to 7-membered saturated heterocyclyl, where C 1 -C 4 -cycloalkyl, heteroaryl and 4- to 7-membered saturated heterocyclyl optionally one to four times, identical or different with fluorine, CVC iA! kyl, hydroxy, C (= 0) OH , Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, methoxy, ethoxy,
Trifluormethoxy, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Methylsulfonyl, NH2, NHRa, N(Ra)Rb substituiert sein können; Trifluoromethoxy, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, methylsulfonyl, NH 2 , NHR a , N (R a ) R b may be substituted;
Ra für C i -Ce-Aikyl oder C3-C7-Cycloaikyl steht, R a is C i -Ce-Aikyl or C 3 -C 7 -cycloacyl,
worin G-CVAlkyl und C3-C7-Cycloaikyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Hydroxy, Cyano, V i-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy oder C3-C7-Cycloalkyl; wherein G-CVAlkyl and C3-C7-cycloalkyl may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with fluorine, hydroxy, cyano, V i-alkyl, Ci-C4-alkoxy or C3-C 7 -cycloalkyl;
Rb für C i -Ce-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl steht; R b is C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl;
und ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrerand their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or their solvates
Salze. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 , worin für Chlor oder O-R4 steht, Salts. Compounds of formula (I) according to claim 1, wherein is chlorine or OR 4 ,
für Ci-Ce-Alkyi steht, is Ci-Ce-Alkyi,
welches gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit ein bis drei Fluoratomen, ein bis zwei Hydroxygruppen, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl oder einer ( -(' ,-Alkoxygruppe substituiert sein kann. which may optionally be monosubstituted or polysubstituted, independently or differently, by one to three fluorine atoms, one to two hydroxy groups, oxetanyl, tetrahydrofuranyl or a (- ( ' , - alkoxy group.
wobei die C > -C -.- A I kox ygruppe  where the C> -C -.- A I kox ygruppe
mit Hydroxyl oder  with hydroxyl or
mit C(=0)OH, C(=0)Me, C(=0)Et  with C (= 0) OH, C (= 0) Me, C (= 0) Et
substituiert sein kann;  may be substituted;
oder R2 steht für 3-Oxobutyl; für eine Gru e steht ausgewählt aus or R 2 is 3-oxobutyl; for a greeting is selected
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0001
(V) (VI)  (V) (VI)
wobei R3 für Wasserstoff, Cyclopropyl oder Cj -CVAlkyl. steht, wobei G-Ce-Alkyi gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen; und R6 für Wasserstoff steht; oder where R 3 is hydrogen, cyclopropyl or Cj -CVAlkyl. wherein G-Ce-Alkyi may be optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, wherein each substituent may occur only once or one to five times with fluorine atoms; and R 6 is hydrogen; or
steht für eine Gruppe
Figure imgf000126_0001
stands for a group
Figure imgf000126_0001
(VIII)  (VIII)
wobei R für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyano, NH2, NH(G-C6-Alkyl), N(Ci-C6-Alkyl)2, Pyrrolidin- ] -yl, Piperidin-l-yl, Morpholin-4-yl, 4-Methylpiperazin-l -yl where R is hydrogen, cyclopropyl, cyano, NH 2 , NH (GC 6 alkyl), N (C 1 -C 6 -alkyl) 2 , pyrrolidin] -yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, 4 -Methylpiperazin-1-yl
oder für C VC -Alkyl steht, wobei G-Ce-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen und R' R9, Ri0 für Wasserstoff stehen oder or is C 1 -C 4 -alkyl, where G-Ce-alkyl may be optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, where each substituent may only occur once or one to five times with fluorine atoms and R 'R 9 , R i0 are hydrogen or
R3 steht für eine Gruppe R 3 stands for a group
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0002
wobei R11 für where R 11 is for
C3-C6-Cycloalkyl oder CVC-Alkvl steht, wobei C VC -Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann ein- bis dreifach mit Cyclopropyl, Cyano und Hydroxy, wobei jeder Substituent nur einmal vorkommen kann oder ein- bis fünfach mit Fluoratomen; und R12 für Wasserstoff steht oder steht für C3-C6-cycloalkyl or CVC-Alkvl, where C is C-alkyl optionally substituted one to three times with cyclopropyl, cyano and hydroxy, wherein each substituent may occur only once or one to five times with fluorine atoms; and R 12 is hydrogen or stands for
6,7-Dihydro-4H-pyrazoio[5,l -c] [1 ,4]oxazin-2-yl, 5-Methyi-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l ,5- ajpyrazin-2-yl oder 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[l ,5-a]pyrazin-2-yl,  6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5, 1-c] [1,4] oxazin-2-yl, 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-ajpyrazin-2-yl or 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [l, 5-a] pyrazine-2-yl,
oder für  or for
Pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-3-yl Pyrrolo [2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, Thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl, 5 - Aminopyrazolo [ 1 ,5-a]pyrimidin-3-yl, 2-Aminopyrrolo[2, 1 - fj [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, 2-Aminopyrrolo[ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, 2-Aminothieno[2,3-b]pyrazin-7-yi; R4 für Cyclopropyl, Piperidin-4-yl, l-Methylpiperidin-4-yl Pyrrolidin-3-yl, l -Methylpyrrolidin-3- yl, Azetidin-3-yl, 1 -Methylazetidin-3 -yl, Oxetan-3-yl, T etrahydrofuran-3 -yl oder Tetrahydro-2H-pyran-4-yl steht, wobei Oxetan-3-yl, T etrahydrofuran-3 -yl, Tetrahydro-2H- pyran-4-yl gegebenenfalls einfach oder zweifach mit Methyl substituiert sein können oder für Pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-3-yl pyrrolo [2, 1-f] [1, 2,4] triazine-7-yl, pyrrolo [1,2-b] pyridazin-7-yl, thieno [ 2,3-b] pyrazine-7-yl, 5-aminopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl, 2-aminopyrrolo [2, 1-fj [1,2,4] triazin-7-yl, 2-aminopyrrolo [1,2-b] pyridazin-7-yl, 2-aminothieno [2,3-b] pyrazine-7-yl; R 4 is cyclopropyl, piperidin-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl pyrrolidin-3-yl, 1-methylpyrrolidin-3-yl, azetidin-3-yl, 1-methylazetidin-3-yl, oxetan-3 yl, T is etrahydrofuran-3-yl or tetrahydro-2H-pyran-4-yl, wherein oxetan-3-yl, T etrahydrofuran-3-yl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl optionally substituted once or twice with methyl or for
CV -Alkyl steht, wobei CVG.-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Hydroxy, C(=0)OMe, C(=0)OEt, C(=0)OH, C(0)NH2, SMe, SEt, S(=0)2Me, S(=0)2Et, Methoxy, Ethoxy, N(CH3)2, Cyclopropyl, Cyclobutyl Cyclopentyl, Oxetan-3-yl, T etrahydrofuran-3 -yl,C 1 -C 4 -alkyl, where C 1 -C 4 -alkyl may optionally be substituted by hydroxy, C (= O) OMe, C (= O) OEt, C (= O) OH, C (O) NH 2 , SMe, SEt, S (= 0) 2 Me, S (= O) 2 Et, methoxy, ethoxy, N (CH 3 ) 2 , cyclopropyl, cyclobutyl cyclopentyl, oxetan-3-yl, T etrahydrofuran-3-yl,
Tetrahydro-2H-pyran-4-yl oder für Tetrahydro-2H-pyran-4-yl or for
Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 2,Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 2,
2-Difluorethyl steht; 2-difluoroethyl;
sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihreras well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or their solvates
Salze. Salts.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, worin 3. Compounds of general formula (I) according to claim 2, wherein
R1 für Chlor oder O-R4 steht; R 1 is chlorine or OR 4 ;
R für C-CVAlkyl steht, welches substituiert ist R is C-C-C alkyl which is substituted
mit ein bis zwei Hydroxygruppen oder  with one to two hydroxy groups or
mit Oxetan-3-yl oder mit Tetrahydrofuran-3-yl oder  with oxetan-3-yl or with tetrahydrofuran-3-yl or
mit einer Gruppe OCH2C(=0)OH, OCH2C(=0)OMe, OCH2CH2OH oder with a group OCH 2 C (= O) OH, OCH 2 C (= O) OMe, OCH 2 CH 2 OH or
mit einer C ; -( .- Alkoxygruppe substituiert sein kann,  with a C; - (- alkoxy group may be substituted,
wobei die G-C . -Alkoxygruppe  where the G-C. alkoxy
mit Hydroxyl oder  with hydroxyl or
mit C(=0)OH, C(=0)Me, C(=0)Et substituiert sein kann;  with C (= O) OH, C (= O) Me, C (= O) Et may be substituted;
oder R2 steht für 3.3.3-Tritluorpropyl. 4,4,4-Trifluorbutyi oder 3-Oxobutyl; R3 für l -(Ci-C6-Alkyl)-lH-pyrazol-3-yl steht, wobei der (C i -C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, or R 2 is 3.3.3-trifluoropropyl. 4,4,4-trifluorobutyl or 3-oxobutyl; R 3 is 1 - (C 1 -C 6 -alkyl) -1H-pyrazol-3-yl, where the (C 1 -C 6 -alkyl) substituent is optionally monosubstituted by cyclopropyl, one to five times by fluorine atoms and optionally simply may be substituted with a hydroxy group,
oder  or
für 2 -Cyclopropyl- 1 ,3-thiazol-4-yl oder 2-<C < -C, - Alkyl )- 1 ,3-thiazol-4-vl steht, wobei der (Ci- Ce- Alkyl)- Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder  is 2-cyclopropyl-1, 3-thiazol-4-yl or 2- <C <-C, -alkyl) -1,3-thiazol-4-vl, where the (C 1 -C 6 -alkyl) substituent is optionally may be substituted with cyclopropyl, one to five times with fluorine atoms and optionally simply with a hydroxy group, or
für 4-(C i-Ce-Alkyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl steht, wobei der (C i -C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann,  is 4- (C 1 -C 6 -alkyl) -1,3-thiazol-2-yl, where the (C 1 -C 6 -alkyl) substituent is optionally monosubstituted by cyclopropyl, one to five times by fluorine atoms and optionally simply by a hydroxy group may be substituted,
oder  or
für 2 -Cyclopropyl- 1 ,3-oxa/ol-4-yl oder 2-(C i-C-Alkyl )- 1 ,3-oxazol-4-yl steht, wobei der (Ci- C6-Aikyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder  is 2-cyclopropyl-1, 3-oxa / ol-4-yl or 2- (C 1 -C 4 -alkyl) -1,3-oxazol-4-yl, where the (C 1 -C 6 -acyl) substituent is optionally simple with cyclopropyl, one to five times with fluorine atoms and optionally simply with a hydroxy group may be substituted, or
für 2-(C !-C„-A!kyl )- 1
Figure imgf000128_0001
steht, wobei der (C i -C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann, for 2- (C ! -C "alkyl) -1
Figure imgf000128_0001
where the (C 1 -C 6 -alkyl) substituent may optionally be monosubstituted by cyclopropyl, one to five times by fluorine atoms and optionally simply by a hydroxy group,
oder  or
für 6-(Ci-C6-Alkyl)pyridin-2-yl steht, wobei der (C i -C6-Alkyl)-Substituent gegebenenfalls einfach mit Cyclopropyl, ein- bis fünfach mit Fluoratomen und gegebenenfalls einfach mit einer Hydroxygruppe substituiert sein kann,  is 6- (C 1 -C 6 -alkyl) pyridin-2-yl, where the (C 1 -C 6 -alkyl) substituent may optionally be monosubstituted by cyclopropyl, one to five times by fluorine atoms and optionally simply by a hydroxy group,
oder für 6-Aminopyridin-2-yl, 6-((C i -C4- Alkyl)amino)pyridin-2 -yl, 6-(Di-(Ci-C4- Alkyl)amino)pyridin-2-yl, 6-(Pyrrolidin- 1 -yl)pyridin-2-yl, 6-(Piperidin-l -yl)pyridin-2-yl, 6- (Moi*pholin-4-yl)pyiidin-2-yi, 6-( 4- M et hy 1 p i perazi n - 1 -yl)pyridin-2-yl steht, or for 6-aminopyridin-2-yl, 6 - ((C 1 -C 4 alkyl) amino) pyridin-2-yl, 6- (di (C 1 -C 4 alkyl) amino) pyridin-2-yl, 6 - (pyrrolidine-1-yl) pyridin-2-yl, 6- (piperidin-l-yl) pyridin-2-yl, 6- (Moi * pholin-4-yl) pyiidin-2-yl, 6- (4 - M et hy 1 pi perazi n - 1 -yl) pyridin-2-yl,
oder  or
für 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l-c] [l ,4]oxazin-2-yl, 5-Methyl-4,5,6,7- tetrahydropyrazolo [ 1 ,5-a]pyrazin-2-yl oder 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[l ,5-a]pyrazin-2-yl steht,  for 6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5, lc] [l, 4] oxazin-2-yl, 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazine-2-yl yl or 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [l, 5-a] pyrazine-2-yl,
oder für  or for
Pyrazolo[l ,5-a]pyrimidin-3-yl Pyrrolo [2, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, T h i e n o [ 2.3 - b j p y raz i n - 7 - y 1 , 5 - Aminopyrazolo [ 1 ,5-a]pyrimidin-3 -yl, 2-Aminopyrrolo[2, 1 - fj [1 ,2,4]triazin-7-yl, 2-Aminopyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl, 2 - Aminothi eno [2,3 -b] pyrazin-7 -yl steht; für C i -C.;-Alkyl oder für Oxetan-3-yl, Tetrahydrofuran-3-yl oder Tetrahydro-2H-pyran-4-yl oder für Pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-3-yl pyrrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-7-yl, pyrrolo [1,2-b] pyridazin-7-yl, thieno [2.3-bpyroaz in-7-y 1, 5-aminopyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl, 2-aminopyrrolo [2, 1-fj [l, 2,4] triazin-7-yl, 2-aminopyrrolo [1,2-b] pyridazin-7-yl, 2-aminothi eno [2,3-b] pyrazine-7-yl; for C i -C. alkyl or for oxetan-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl or tetrahydro-2H-pyran-4-yl or for
2- Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl oder für 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl or for
CH2C(=0)OMe, CH2C(=0)OEt, CH2C(=0)OH, CH2CH2SMe, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 3- (Methylsulfonyl)propyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, CH2CH2N(CH3)2, CH 2 C (= O) OMe, CH 2 C (= O) OEt, CH 2 C (= O) OH, CH 2 CH 2 SMe, 2- (methylsulfonyl) ethyl, 3- (methylsulfonyl) propyl, 2-methoxyethyl , 2-ethoxyethyl, CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 ,
Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Oxetan-3-ylmethyl,  Cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, oxetan-3-ylmethyl,
Tetrahydrofuran-3 -ylmethyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl oder für  Tetrahydrofuran-3-ylmethyl, tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl or for
Trifluormethyl, 2,2,2-Tritliiorethy! oder 2,2-Difluorethyl steht; Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl! or 2,2-difluoroethyl;
R5 für Wasserstoff oder Fluor steht; R 5 is hydrogen or fluorine;
sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze. as well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 3, in der R1 für Chlor oder O-R4 steht; 4. Compounds of the general formula (I) according to claim 3, in which R 1 is chlorine or OR 4 ;
R2 für 3-Hydroxypropyi, 3-Hydroxybutyl, 2-Hydroxyethyl, 3 -Hydroxy-3 -methylbutyl, 4- Hydroxybutyl, 4-Hydroxypentyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3-Dihydroxy-2-methylpropyl, 2- Hydroxypropyl, R 2 is 3-hydroxypropyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-3-methylbutyl, 4-hydroxybutyl, 4-hydroxypentyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2,3-dihydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxypropyl .
Oxetan-3 -ylmethyl, Oxetan-3 -ylethyl,  Oxetan-3-ylmethyl, oxetan-3-ylethyl,
T etrahydro furan-3 -ylmethyl, Tetrahydro furan- 3 -ylethyl  T etrahydro furan-3-ylmethyl, tetrahydrofuran-3-ylethyl
3- Oxobutyl,  3-oxobutyl,
3 -Methoxy-3 -methylbutyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methoxyethyl,  3-methoxy-3-methylbutyl, 3-methoxypropyl, 2-methoxyethyl,
4,4,4-Trifluorbutyl, 3.3.3-Trifluorpropyl.  4,4,4-trifluorobutyl, 3.3.3-trifluoropropyl.
2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl,  2- (2-hydroxyethoxy) ethyl,
CH2CH2OCH2C(=0)OH, CH2CH2OCH2C(=0)OEt steht; für I -( Dif!iiormeihyl )- I H-pyrazol-3-yl, l -Methyl-lH-pyrazol-3-yl, 1 -Ethyl- lH-pyrazol-3-yl, 1 -(2,2,2-Trifluorethyl)- 1 H-pyrazol-3-yl, 1 -Isopropyl- 1 H-pyrazol-3-yl, 1 -Propyl- 1 H-pyrazol-3 - yl, 1 -tert-Uutyl- 1 H-pyra/ol-3-yl, 1 -Isobutyl- 1 H-pyrazo!-3-yl. CH 2 CH 2 OCH 2 C (= O) OH, CH 2 CH 2 OCH 2 C (= O) OEt; for I- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl, 1-methyl-1H-pyrazol-3-yl, 1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl, 1 - (2,2,2 Trifluoroethyl) -1-H-pyrazol-3-yl, 1-isopropyl-1H-pyrazol-3-yl, 1-propyl-1H-pyrazol-3-yl, 1-tert-urutyl-1H-pyra / ol-3-yl, 1-isobutyl-1H-pyrazo! -3-yl.
2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2-Methyl- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2-Ethyl- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2- Propyl- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2-lsopropyl- 1 ,3-thiazol-4yl, 2-tert-Butyl- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2- Cyclopropyl-1 ,3-thiazol-4-yl, 2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-4-yl, 2-methyl-1,3-thiazol-4-yl, 2-ethyl-1,3-thiazol-4-yl, 2-propyl-1, 3-thiazol-4-yl, 2-isopropyl-1, 3-thiazol-4yl, 2-tert-butyl-1,3-thiazol-4-yl, 2-cyclopropyl-1,3-thiazol-4-yl,
4-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 4-Methyl- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 4-Ethyl- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 4- Isopropyl-1 ,3-thiazol-2-yl, 4-tert-Butyl-l ,3-thiazol-2-yl, 4-Cyclopropyl-l ,3-thiazol-2-yl, 4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-2-yl, 4-methyl-1,3-thiazol-2-yl, 4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl, 4-isopropyl-1, 3-thiazol-2-yl, 4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl, 4-cyclopropyl-1,3-thiazol-2-yl,
2-Methyl- 1 , 3 -oxazol-4-yl, 2-(Trifluormethyl)-l ,3-oxazol-4-yl, 2-Ethyl- l,3-oxazol-4-yl, 2-(l,l - Difluoroethyl)-l,3-oxazol-4-yl, 2-(2,2,2-Trifluoroethyl)-l ,3-oxazol-4-yl, 2-Isopropyl-l ,3- oxazol-4-yl, 2-tert-Butyl-l ,3-oxazoi-4-yl, 2-Cyclopropyl-I ,3-oxazol-4-yl, 2- (cyclopropylmethyl)- 1 ,3 -oxazol-4-yl, 2-Methyl-1,3-oxazol-4-yl, 2- (trifluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2-ethyl-1,3-oxazol-4-yl, 2- (1, l - difluoroethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2-isopropyl-1,3-oxazol-4-yl, 2-tert-butyl-1,3-oxazol-4-yl, 2-cyclopropyl-1,3-oxazol-4-yl, 2- (cyclopropylmethyl) -1,3-oxazol-4-yl,
2-Methyl- 1 ,3 -oxazol-5-yl, 2-Ethyl- 1 ,3 -oxazol-5-yl, 2-lsopropyl- 1 ,3-oxazol-5-yl, 2-methyl-1,3-oxazol-5-yl, 2-ethyl-1,3-oxazol-5-yl, 2-isopropyl-1,3-oxazol-5-yl,
6 -Methy lpyridin-2 -y 1, 6-(Difluormethyi)pyridin-2-yl, 6-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl, 6- Ethylpyridin-2-yl, 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(Pentafluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(2,2,2- Trifluorethyl)pyridin-2-yl, 6 - P ro py I py ri d i n -2 -y 1. 6-Isopropylpyridin-2-yl, 6-(2- Hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl, 6-terl-Butylpyridin-2-yl, 6-Cyclopropylpyridin-2-yl, 6- Aminopyridin-2-yl, 6-(Methylamino)pyridin-2-yl, 6-(Ethylamino)pyridin-2-yl, 6- (Dimethylamino)pyridin-2-yl, 6-Methylpyridin-2-yl, 6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 6-ethylpyridin-2-yl, 6- (1,1-dichloroethyl) pyridine -2-yl, 6- (pentafluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (2,2,2-trifluoroethyl) pyridin-2-yl, 6-pyrazinyl-din-2-yy 1-6; Isopropylpyridin-2-yl, 6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl, 6-tert-butylpyridin-2-yl, 6-cyclopropylpyridin-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl, 6 (Methylamino) pyridin-2-yl, 6- (ethylamino) pyridin-2-yl, 6- (dimethylamino) pyridin-2-yl,
6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[5,l -c] [1 ,4]oxazin-2-yl, 5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[l ,5- a] pyrazin-2 -yl , 4 , 5 ,6 , 7 -T etrahydropyrazolo [1 ,5-a] pyra in-2 -yl, 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo [5,1-c] [1,4] oxazin-2-yl, 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [l, 5-a] pyrazine-2 -yl, 4, 5, 6, 7 -tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyra in-2-yl,
Pyrazolo[ 1 ,5-a]pyrimidin-3-yl Pyrrolo [2, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-7-yl, Pyrrolo [ 1 ,2-b]pyridazin-7-yl,Pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-yl pyrrolo [2, 1-fj [1,2,4] triazin-7-yl, pyrrolo [1,2-b] pyridazin-7-yl,
Thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl steht; Thieno [2,3-b] pyrazine-7-yl;
für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Cyclopropylmethyl, Oxetan-3-yl, Oxetan-3-ylmethyl, Tetrahydrofuran-3 -yl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 3-(Methylsulfonyl)propyl, 2-(Methylsulfanyl)ethyl, CH2C(=0)OEt, CH2C(=0)OH steht; R5 für Wasserstoff steht; for methyl, ethyl, isopropyl, propyl, cyclopropylmethyl, oxetan-3-yl, oxetan-3-ylmethyl, tetrahydrofuran-3-yl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2 - (methylsulfonyl) ethyl, 3- (methylsulfonyl) propyl, 2- (methylsulfanyl) ethyl, CH 2 C (= O) OEt, CH 2 C (= O) OH; R 5 is hydrogen;
sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze. as well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 4, worin 5. Compounds of general formula (I) according to claim 4, wherein
R1 für Chlor oder O-R4 steht; R 1 is chlorine or OR 4 ;
R für 3-Hydroxypropyl, 3-Hydroxybutyl, 2-Hydroxyethyl, 3 - Hydroxy-3 -met h yl buty 1 , 2,3- Dihydroxypropyi, R for 3-hydroxypropyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-3-methyl-1, 2,3-dihydroxypropyl,
Oxetan-3 -ylmethyl, Tetrahydrofuran-3-ylmethyl, 3-Oxobutyl,  Oxetan-3-ylmethyl, tetrahydrofuran-3-ylmethyl, 3-oxobutyl,
3 -Methoxy-3 -methylbutyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methoxyethyl,  3-methoxy-3-methylbutyl, 3-methoxypropyl, 2-methoxyethyl,
4,4,4-Trifluorbutyl,  4,4,4-trifluorobutyl,
2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl,  2- (2-hydroxyethoxy) ethyl,
CH2CH2OCH2C(=0)OH, CH2CH2OCH2C(=0)OEt steht; CH 2 CH 2 OCH 2 C (= O) OH, CH 2 CH 2 OCH 2 C (= O) OEt;
R3 für l-(Difluormethyl)-lH-pyrazol-3-yl, I -Ethyl- 1 H-pyrazol-3-yl. 1 -lsopropyl- 1 H-pyra/ol-3- yl, 2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -oxazol-4-yl, 2-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 2-Cyclopropyl- l,3-oxazol-4-yl, 2-Methyl-l,3-oxazol-5-yi, 2-Methyl-l,3-thiazol-4-yl, 4-(Trifluormethyl)-l,3- thia/ol-2-yl. 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl, 6- (Difluormethyl)pyridin-2 -yl, 6-(Pentafluorethyl)pyridin-2-yl, 6-(Trifiuormethyl)pyridin-2-yl, 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo [5, 1 -c] [ 1 ,4]oxazin-2-yl, 6 - Aminopyridin-2 -y 1, Pyrazolo[l ,5- a]pyrimidin-3-yl steht; R 3 is 1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl, 1-ethyl-1H-pyrazol-3-yl. 1-isopropyl-1H-pyra / ol-3-yl, 2- (trifluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-4-yl, 2-cyclopropyl - l, 3-oxazol-4-yl, 2-methyl-l, 3-oxazol-5-yl, 2-methyl-l, 3-thiazol-4-yl, 4- (trifluoromethyl) -l, 3-thia / ol-2-yl. 6- (1,1-Difluoroethyl) pyridin-2-yl, 6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl, 6- (difluoromethyl) pyridin-2-yl, 6- (pentafluoroethyl) pyridine 2-yl, 6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5, 1-c] [1,4] oxazin-2-yl, 6-aminopyridin-2-y1 , Pyrazolo [l, 5-a] pyrimidin-3-yl;
R4 für Methyl, Ethyl, Isopropyi. Cyclopropylmethyl, Oxetan-3-yl, Oxetan-3-yimethyl, Tetrahydrofuran-3 -yl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, 3 -(Methylsulfonyl)propyl, 2- (Methylsulfanyl)ethyl, CH2C(=0)OEt, CH2C(=0)OH steht; R 4 is methyl, ethyl, isopropyl. Cyclopropylmethyl, oxetan-3-yl, oxetan-3-ylmethyl, tetrahydrofuran-3-yl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 3- (methylsulfonyl) propyl, 2- (methylsulfanyl) ethyl, CH 2 C (= O) OEt, CH 2 C (= 0) OH;
sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze. as well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 5, worin R1 für O-R4; 6. Compounds of general formula (I) according to claim 5, wherein R 1 for OR 4 ;
R' 3 -Hydroxy-3 -inet liyl but yl ; R '3 -hydroxy-3-yl-yl butyl;
R3 für l-(Difluormethyi)-iH-pyrazol-3-yl, 1 -Ethyl- l H-pyra/ol-3-yl. 2-(Trifluormethyl)-l,3- oxazol-4-yl, 2-(Trifluormethyl)-l,3-thiazol-4-yl, 2-Cyclopropyl-l ,3-oxazol-4-yl, 2-Methyl- 1 ,3 -oxazol-R 3 is 1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl, 1-ethyl-1H-pyra / ol-3-yl. 2- (trifluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl, 2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-4-yl, 2-cyclopropyl-1,3-oxazol-4-yl, 2-methyl 1, 3 -oxazole
5- yl, 2-Methyl- 1 ,3 -thiazol-4-yl, 4-(Trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-2-yl, 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl,5-yl, 2-methyl-1,3-thiazol-4-yl, 4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazol-2-yl, 6- (1,1-difluoroethyl) pyridin-2-yl,
6- (2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl, 6-(Difluonnethyl)pyridin-2-yl, 6 - (Trifluormethy l)pyridin-2 -y 1, 6-Aminopyridin-2-yl, Pyrazolo [ 1 ,5 -a]pyrimidin-3 -yl 6- (2-Hydroxypropan-2-yl) pyridin-2-yl, 6- (Difluoro-ethyl) -pyridin-2-yl, 6 - (trifluoromethyl) pyridin-2-yl, 6-aminopyridin-2-yl, pyrazolo [1, 5-a] pyrimidin-3-yl
R4 Methyl, Ethyi, Isopropyi, Cyclopropylmethyl, Oxetan-3-yl, Oxetan-3-ylmethyl, R 4 is methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropylmethyl, oxetan-3-yl, oxetan-3-ylmethyl,
2-Hydroxyethyl;  2-hydroxyethyl;
sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze. as well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 5, nämlich 7. Compounds of general formula (I) according to claim 5, namely
1 -(Difluormethyl)-N- [2-(3-hydi xy-3-methyibutyi)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-lH-pyrazoi-3- carboxamid 1- (Difluoromethyl) -N- [2- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] -H-pyrazole-3-carboxamide
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-2-(trifluormethyl)-l,3-oxazol-4- carboxamid  N- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] -2- (trifluoromethyl) -1,3-oxazole-4-carboxamide
6-(Difluormethyl)-N- [2-(3-hydroxypropyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]pyridin-2-carboxamid N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5 -yl] -4 -(trifluormethy!)- 1 ,3 -thiazol-2- carboxamid  6- (difluoromethyl) -N- [2- (3-hydroxypropyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] pyridine-2-carboxamide N- [6-ethoxy-2 - (3-hydroxy-3 - methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-2-carboxamide
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5 -yl] -2 -(trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol-4- carboxamid  N- [6-ethoxy-2 - (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-4-carboxamide
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5-yl] -2 -methyl- 1 ,3 -oxazol-5 -carboxamid 1 -(Difluormethyl)-N- [6-ethoxy-2-(3 -hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-l H-pyrazol-3 - carboxamid  N- [6-ethoxy-2 - (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -2-methyl-1,3-oxazole-5-carboxamide 1 - (difluoromethyl) -N- [ 6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -1H-pyrazole-3-carboxamide
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5 -yl] -2 -methyl- 1 ,3 -thiazol-4-carboxamid N- [6-ethoxy-2 - (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxamide
2-CyclopiOpyi-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-l,3-oxazol-4-carboxamid2-CyclopiOpyi-N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -l, 3-oxazole-4-carboxamide
6-Amino-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2-carboxamid 6-Amino-N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] pyridine-2-carboxamide
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazoi-5 -vi] -6 -(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid N- [6-ethoxy-2 - (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-vi] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid N-[2-(3 -Hydro xy-3 -methylbutyl)-6-(oxetan-3 -yloxy)-2H-indazol-5 -yl]-2-(trifluormethyl)- 1 ,3 -thiazol- 4-carboxamid N- [2- (3-Hydroxy-3-methylbutyl) -6- (oxetan-3-yloxy) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide N- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- (oxetan-3-ylxy) -2H-indazol-5-yl] -2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-4-carboxamide
N-[2-(3 -Hydro xy-3 -methylbutyl)-6-(oxetan-3 -yloxy)-2H-indazol-5 -yl]-4-(trifluormethyi)- 1 ,3 -thiazol- 2-carboxamid  N- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- (oxetan-3-ylxy) -2H-indazol-5-yl] -4- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-2-carboxamide
1 -(Difluormethyl)-N- [2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-6-(oxetan-3 -ylmethoxy)-2H-indazol-5 -yl] - 1 H- pyrazol-3-carboxamid  1- (Difluoromethyl) -N- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- (oxetan-3-ylmethoxy) -2H-indazol-5-yl] -1H-pyrazole-3-carboxamide
6-(Difluormethyl)-N- [2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-(oxetan-3-ylmethoxy)-2H-indazol-5-yl]pyridin- 2-carboxamid  6- (Difluoromethyl) - N - [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- (oxetan-3-ylmethoxy) -2H-indazol-5-yl] pyridine-2-carboxamide
N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahydroruxan-3-yloxy]-2H-indazol-5-yl-2-methyl-l,3- oxazol-5-carboxamid  N-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6 - [(3S) -tetrahydro-furan-3-yloxy] -2H-indazol-5-yl-2-methyl-1,3-oxazole-5-carboxamide
N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahydrofuTan-3-yloxy]-2H-mdazol-5-yl-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid  N-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6 - [(3S) -tetrahydrofu-tan-3-yloxy] -2H-mdazol-5-yl-6- (trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide
6-Amino-N-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahydrofuTan-3-yloxy]-2H-indazol-5-ylpyri carboxamid  6-Amino-N-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6 - [(3S) -tetrahydrofu-tan-3-yloxy] -2H-indazol-5-yl-pyridinecarboxamide
N-[6-Chlor-2-(3-methoxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2- carboxamid N- [6-chloro-2- (3-methoxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (2-hydroxypropan-2-yl) pyridine-2-carboxamide
-[6-Chlor-2-(3-mothoxy-3-niethyIbiityl )-2H-int.la ol-5-yl]-6-( trifliiormethyl )pyrit.iin-2-carboxamiil - [6-chloro-2- (3-methoxy-3-niethyl-biityl) -2H-int.la-ol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide
N-[6-Isopropoxy-2-(2-methoxyethyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormeihyl)pyridin-2-carboxamidN- [6-isopropoxy-2- (2-methoxyethyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluormeihyl) pyridine-2-carboxamide
N-[6-Isopropoxy-2-(3-methoxypropyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamidN- [6-isopropoxy-2- (3-methoxypropyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
6-(Difluormethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2-carboxam6- (difluoromethyl) -N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] pyridine-2-carboxamide
N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(3-methoxypropyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluomiethyl)pyridm-2- carboxamid N- [6- (Cyclopropylmethoxy) -2- (3-methoxypropyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridm-2-carboxamide
N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(2-methoxyethyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid  N- [6- (Cyclopropylmethoxy) -2- (2-methoxyethyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(oxetan-3-ylmethyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(triiluormethyl)pyridin-2- carboxamid  N- [6- (Cyclopropylmethoxy) -2- (oxetan-3-ylmethyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-(trifluormethoxy)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluomieth^  N- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- (trifluoromethoxy) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluomieth ^
carboxamid carboxamide
2-Cyclopropyl-N-[6-methoxy-2-(3-methoxypropyl)-2H-indazol-5-yl]-l,3-oxazol-4-carboxamid 2-cyclopropyl-N- [6-methoxy-2- (3-methoxypropyl) -2H-indazol-5-yl] -l, 3-oxazole-4-carboxamide
N-[6-Chlor-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yi]-6-(difluormethyl)pyridin-2-carboxamidN- [6-chloro-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (difluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
N-[2-(2-Hydroxyethyl)-6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamidN- [2- (2-hydroxyethyl) -6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
N-[2-(3-Hydroxypropyl)-6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridm-2-carboxamidN- [2- (3-hydroxypropyl) -6-isopropoxy-2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridm-2-carboxamide
N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyi)-6-[3-(methyisulfonyi)propoxy]-2H-indazol-5-yl-6-N-2- (3-hydroxy-3-methylbutyi) -6- [3- (methyisulfonyi) propoxy] -2H-indazol-5-yl-6-
(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-[2-(methylsulfanyl)ethoxy]-2H-indazol-5-yl-6- N-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- [2- (methylsulfanyl) ethoxy] -2H-indazol-5-yl-6-
(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid Ethyl-[2-(3-hydToxy-3-methylbutyl)-5-([6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonylam yljoxyacetat (Trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide Ethyl [2- (3-hydoxy-3-methylbutyl) -5 - ([6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonylamyl} oxyacetate
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-(oxetan-3-ylmeth^  N- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- (oxetan-3-ylmeth ^
2-carboxamid 2-carboxamide
N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(3-hydroxy-3-methylbuty^  N- [6- (cyclopropylmethoxy) -2- (3-hydroxy-3-methylbuty ^
2-carboxamid 2-carboxamide
N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(3-hydroxypropyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyri carboxamid  N- [6- (Cyclopropylmethoxy) -2- (3-hydroxypropyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridinecarboxamide
N-[6-Methoxy-2-(3-oxobutyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(triiluormethyl)pyridin-2-caxboxami  N- [6-methoxy-2- (3-oxobutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (triiluormethyl) pyridin-2-caxboxami
N- [2-(2-Hydroxyeihyl)-6-methoxy-2H-indazol-5 -ylj-6- (trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid N-[2-(3-Hydroxypropyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(tri^  N- [2- (2-hydroxyethyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl-6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide N- [2- (3-hydroxypropyl) -6-methoxy-2H- indazol-5-yl] -6- (tri ^
N-2-[(2S)-2,3-Dihydroxypropyl]-6-methoxy-2H-indazol-5-yi-6-(trifluormethyl)pyridin-2-c  N-2 - [(2S) -2,3-dihydroxypropyl] -6-methoxy-2H-indazol-5-yl-6- (trifluoromethyl) pyridin-2-c
6-(Difluormethyl)-N- [2-(2-hydroxyethyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]pyridiri-2-carboxamid 6- (Difluoromethyl) -N- [2- (2-hydroxyethyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] -pyridiri-2-carboxamide
N-[6-Chlor-2-(2-hydroxyethyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carto N- [6-chloro-2- (2-hydroxyethyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridin-2-carto
N-6-Chlor-2-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]-2H-indazol-5-yl-6-(trifluormethyl)pyridm  N-6-chloro-2 - [(2R) -2,3-dihydroxypropyl] -2H-indazol-5-yl-6- (trifluoromethyl) pyridm
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylburyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridm  N- [2- (3-hydroxy-3-methylburyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridm
carboxamid carboxamide
N-[2-(3-Hydroxybutyi)-6-methoxy-2H-indazol-5-yi]-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid N- [2- (3-Hydroxybutyi) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
N-[2-(3-Hydroxybutyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluonnethyl)pyridin-2-carboxa N- [2- (3-hydroxybutyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] -6- (trifluonnethyl) pyridin-2-CarbOxa
N-[6-Methoxy-2-(3-methoxypropyI)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormeihyl)pyridin- N- [6-methoxy-2- (3-methoxypropyI) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluormeihyl) pyridine
N-[6-(2-Hydroxyethoxy)-2-(3-hydroxy-3-methylbuty^ N- [6- (2-hydroxyethoxy) -2- (3-hydroxy-3-methylbuty ^
carboxamid carboxamide
N-[6-(Cyclopropylmethoxy)-2-(2-hydroxyethyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyiidin-2- carboxamid  N- [6- (Cyclopropylmethoxy) -2- (2-hydroxyethyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyidin-2-carboxamide
N-[6-Methoxy-2-(oxetan-3-ylmethyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin  N- [6-methoxy-2- (oxetane-3-ylmethyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine
N-[6-Methoxy-2-(4,4,4-trifluorbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2 N- [6-methoxy-2- (4,4,4-trifluorobutyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2
N-[6-Chlor-2-(3-hydroxy-3-methyibutyi)-2H-indazoi-5-yl]-6-(trifluormethyi)pyridin N- [6-chloro-2- (3-hydroxy-3-methyibutyi) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluormethyi) pyridine
N-[6-Methoxy-2-(2-methoxyethyl)-2H-inda N- [6-methoxy-2- (2-methoxyethyl) -2H-inda
N-2-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-6-methoxy-2H-indazol-5-yl-6-(trifluormethyl)pyridin  N-2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -6-methoxy-2H-indazol-5-yl-6- (trifluoromethyl) pyridine
Ethyl-2-[6-methoxy-5-([6-(irifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonylamino)-2H-indaz  Ethyl 2- [6-methoxy-5 - ([6- (irifluormethyl) pyridin-2-yl] carbonylamino) -2H-indaz
[2-(3-Hydroxy-3-methylbuiyl)-5-([6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonylamino)-2H- yljoxy essigsaure [2- (3-Hydroxy-3-methyl-buiyl) -5 - ([6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] carbonylamino) -2H-yloxyacetic acid
2-[6-Methoxy-5-([6-(trifluormethyl)pyridm-2-yl]carbonylamino)-2H-indazol-2-yl]eth  2- [6-methoxy-5 - ([6- (trifluoromethyl) pyridm-2-yl] carbonylamino) -2H-indazol-2-yl] eth
N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-in^ N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-in ^
6-(l,l-Difluorethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2-carrx)xami N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-6,7-dihydro-4H-pyrazolo[5,l- c] [ 1 ,4]oxazin-2-earboxamid N-[6-Et!H)xy-2-(3-liyilu)\y-3-nieiliylbiityl )-2H-indazol-5-yl]- 1 -ethyl- 1 H-pyrazol-3-carboxamid6- (1,1-Difluoroethyl) -N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] pyridine-2-carroxy) N- [6-ethoxy -2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -6,7-dihydro-4H-pyrazolo [5, l-c] [1,4] oxazine-2-earboxamide N- [6-Et! H) xy-2- (3-li yilu) y-3-niethyl-1-yl-1-yl] -2H-indazol-5-yl] -1-ethyl-1H-pyrazole-3-carboxamide
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5 -yl] - 1 -isopropyl- 1 H-pyra/ol-3 -carboxamid N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-ind N- [6-ethoxy-2 - (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -1-isopropyl-1H-pyra / ol-3-carboxamide N- [6-ethoxy-2 - (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-ind
N-[6-Methoxy-2-(tetrahydrofiu,an-3-ylmethyl)-2H-indazol-5-yi]-6-(trifluorme N- [6-methoxy-2- (tetrahydrofiu , an-3-ylmethyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethane
carboxamid carboxamide
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylburyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yl]-6-(pyrrolidin-l-yl)pyridin-2- carboxamid.  N- [2- (3-hydroxy-3-methylburyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] -6- (pyrrolidin-1-yl) pyridine-2-carboxamide.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 6, nämlich l-(Difluormethyi)-N-[2-(3-hydroxy-3-methyibuiyl)-6-methoxy-2H-indazol-5-yi]-lH-pyrazol-3- carboxamid 8. Compounds of the general formula (I) according to claim 6, namely 1- (difluoromethyl) -N- [2- (3-hydroxy-3-methylbuiyl) -6-methoxy-2H-indazol-5-yl] -H-OH pyrazole-3-carboxamide
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5-yl] -2 -(trifluorm ethyl)- 1 ,3 -thiazol-4- carboxamid N- [6-ethoxy-2 - (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-4-carboxamide
1- (Difluormethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydi xy-3-methyibutyi)-2H-indazol-5-yi]-lH-pyrazol-3- carboxamid - [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-2H-indazol-5-yl] -2 -methyl- 1 ,3 -thiazol-4-carboxamid 1- (Difluoromethyl) -N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyric) -2H-indazol-5-yl] -1H-pyrazole-3-carboxamide - [6-ethoxy-2 - (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxamide
2- Cyclopropyl-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]-l,3-oxazol-4-carboxamid 6-Amino-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2-carboxamid 2-Cyclopropyl-N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] -1,3-oxazole-4-carboxamide 6-amino-N- [6- ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] pyridine-2-carboxamide
N- [6-Ethoxy-2 -(3 -hydroxy-3 -methyibutyl)-2H-indazoi-5 -yl] -6 -(trifluorm ethyl)pyridin-2-carboxamid N- [6-ethoxy-2 - (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) -pyridine-2-carboxamide
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-(oxeten-3-yloxy)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid N- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- (oxetene-3-yloxy) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylburyl)-6-(oxetan-3-yloxy)-2H-indazol-5-yl]-2-(trifluormethyl)-l,3-thiazol- 4-carboxamid N- [2- (3-Hydroxy-3-methylburyl) -6- (oxetan-3-yloxy) -2H-indazol-5-yl] -2- (trifluoromethyl) -1,3-thiazole-4-carboxamide
1 -(Difluormethyl)-N- [2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-6-(oxetan-3 -ylmethoxy)-2H-indazoi-5-yi]- 1 H- pyrazol-3-carboxamid 1- (Difluoromethyl) -N- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- (oxetan-3-ylmethoxy) -2H-indazol-5-yl] -1H-pyrazole-3-carboxamide
6-(Difluormethyl)-N-[2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-(oxetan-3-ylmethoxy)-2H-indazol-5-yl]pyridin- 2-carboxamid 6- (Difluoromethyl) - N - [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6- (oxetan-3-ylmethoxy) -2H-indazol-5-yl] pyridine-2-carboxamide
N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-2H-indazol-5-yl-2-methyl-l,3- oxazol-5 -carboxamid N-2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S N-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6 - [(3S) -tetrahydrofuran-3-yloxy] -2H-indazol-5-yl-2-methyl-1,3-oxazole-5-carboxamide N-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6 - [(3 S
(trifluormethyl)pyridin-2-caxboxamid (Trifluoromethyl) pyridin-2-caxboxamid
6-Amino-N-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-[(3S)-tetrahy 6-Amino-N-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6 - [(3S) -tetrahy
carboxamid carboxamide
6-(Difluormethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyri 6- (difluoromethyl) -N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] pyri
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylburyl)-6-(oxeten-3-ylmethoxy)-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluom N- [2- (3-hydroxy-3-methylburyl) -6- (oxeten-3-ylmethoxy) -2H-indazol-5-yl] -6- (trifluom
2-carboxamid 2-carboxamide
N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-methoxy-2H-inda N- [2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -6-methoxy-2H-inda
carboxamid carboxamide
N-[6-(2-Hydroxyethoxy)-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-m N- [6- (2-hydroxyethoxy) -2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-m
carboxamid carboxamide
6-(l ,l-Difluorethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2H-indazol-5-yl]pyridin-2-carto 6- (1,1-Difluoroethyl) -N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methylbutyl) -2H-indazol-5-yl] pyridine-2-carto
N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methyibuiyi)-2H-indazol-5-yl]-l -eihyl-lH-pyrazoi-3 -carboxamid N- [6-ethoxy-2- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2H-indazol-5-yl] -l-ethyl-1H-pyrazole-3-carboxamide
9. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. 9. A compound of the general formula (I) as defined in any one of claims 1 to 8, for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
10. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumorerkrankungen, dermatologischen Erkrankungen, gynäkologischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, pulmonalen Erkrankungen, ophthalmologischen Erkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Lebererkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen. Autoimmunerkrankungen und Schmerz. 10. A compound of the general formula (I) as defined in any one of claims 1 to 8 for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of tumor diseases, dermatological diseases, gynecological diseases, cardiovascular diseases, pulmonary diseases, ophthalmological diseases, neurological Diseases, metabolic diseases, liver diseases, inflammatory diseases. Autoimmune diseases and pain.
1 1. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Lymphomen, Makuladegeneration, Psoriasis, Lupus erythematodes, Multipler Sklerosis, COPD, Gicht, NASH, Leberfibrose, Insulinresistenz, des metabolischen Syndroms, von Spondyloarthritiden und rheumatoider Arthritis, Endometriose sowie Endometriose-assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie. A compound of general formula (I) as defined in any one of claims 1 to 8 for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of lymphoma, macular degeneration, psoriasis, lupus erythematosus, multiple sclerosis, COPD, gout, NASH , Liver fibrosis, insulin resistance, the metabolic syndrome, spondyloarthritis and rheumatoid arthritis, endometriosis and endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhea, dyspareunia, dysuria and dyschezia.
12. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz inklusive akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz, vorzugsweise von Hyperalgesie, Allodynie, Schmerz bei Arthritis (wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Spondylarthritis), prämenstmellem Schmerz, Endometriose-assoziiertem Schmerz, postoperativem Schmerz, Schmerz bei interstitieller Zystitis, CR PS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Schmerz bei Prostatitis, Schmerzen verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsinduziertem Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen, Chemotherapie-assoziiertem Schmerz, H IV behandlungsinduzierter Neuropathie, Verbrennungs-induziertem Schmerz und chronischem Schmerz. A compound of general formula (I) as defined in any one of claims 1 to 8 for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of pain, including acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain, preferably hyperalgesia, allodynia, pain in arthritis (such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis and spondylarthritis), premenstrual pain, endometriosis-associated pain, postoperative pain, pain in interstitial cystitis, CR PS (complex regional pain syndrome), trigeminal neuralgia, pain in prostatitis, pain caused by spinal cord injury, inflammation-induced pain, Low back pain, cancer pain, chemotherapy-associated pain, H IV treatment-induced neuropathy, burn-induced pain, and chronic pain.
13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis13. Use of a compound of the general formula (I) as in one of claims 1 to
8 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels. 8, for the manufacture of a medicament.
14. Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei das Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumorerkrankungen, dermatologischen Erkrankungen, gynäkologischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, pulmonalen Erkrankungen, ophthalmologischen Erkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Lebererkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Schmerz verwendet wird. 14. Use according to claim 13, wherein the medicament is used for the treatment and / or prophylaxis of tumor diseases, dermatological diseases, gynecological diseases, cardiovascular diseases, pulmonary diseases, ophthalmological diseases, neurological diseases, metabolic diseases, liver diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases and pain.
15. Verwendung gemäß der Ansprüche 13 oder 14 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Lymphomen, Makuladegeneration, Psoriasis, Lupus erythematodes, Multipler Sklerosis, COPD, Gicht, NASH, Leberfibrose, Insulinresistenz, metabolisches Syndrom, Spondyloarthritiden und rheumatoider Arthritis, Endometriose sowie Endometriose-assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie. 15. Use according to claims 13 or 14 for the treatment and / or prophylaxis of lymphoma, macular degeneration, psoriasis, lupus erythematosus, multiple sclerosis, COPD, gout, NASH, liver fibrosis, insulin resistance, metabolic syndrome, spondyloarthritis and rheumatoid arthritis, endometriosis and endometriosis. associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, dyspareunia, dysuria and dyschezia.
16. Verwendung gemäß der Ansprüche 13 oder 14 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz inklusive akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz, vorzugsweise von Hyperalgesie, Allodynie, Schmerz bei Arthritis (wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Spondylarthritis), prämenstruellem Schmerz, Endometriose-assoziiertem Schmerz, postoperativem Schmerz, Schmerz bei interstitieller Zystitis, CR PS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Schmerz bei Prostatitis, Schmerzen verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsinduziertem Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen, Chemotherapie-assoziiertem Schmerz, HIV behandlungsinduzierter Neuropathie, Verbrennungs- induziertem Schmerz und chronischem Schmerz. Use according to claims 13 or 14 for the treatment and / or prophylaxis of pain including acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain, preferably hyperalgesia, allodynia, pain in arthritis (such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis and spondylarthritis), premenstrual pain, endometriosis associated pain, postoperative pain, pain in interstitial cystitis, CR PS (complex regional pain syndrome), trigeminal neuralgia, pain in prostatitis, spinal cord injury, inflammation-induced pain, low back pain, cancer pain, chemotherapy-associated pain, HIV treatment-induced neuropathy, burn injury induced pain and chronic pain.
17. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. 17. A pharmaceutical composition containing a compound of the formula (I) as defined in any one of claims 1 to 8, in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
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