WO2017069269A1 - Cyclic peptide, affinity chromatography support, labeled antibody, antibody-drug conjugate, and pharmaceutical preparation - Google Patents

Cyclic peptide, affinity chromatography support, labeled antibody, antibody-drug conjugate, and pharmaceutical preparation Download PDF

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amino
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residue
group
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高一 南
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富士フイルム株式会社
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    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
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    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
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    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link

Definitions

  • the present invention relates to cyclic peptides, affinity chromatography carriers, labeled antibodies, antibody drug conjugates, and pharmaceutical preparations.
  • antibody drugs are attracting attention as the most reliable molecular target drugs, and new drug fields are rapidly expanding.
  • Most antibody drugs currently being developed or used use antibodies belonging to the IgG (Immunoglobulin G) class.
  • protein A or protein G protein derived from Staphylococcus aureus has been used for purification of IgG antibodies. Since these proteins also bind to mouse and rabbit IgG, they have been used extensively for IgG purification at the level of research reagents.
  • antibody drugs centered on human IgG1 have been used in the pharmaceutical field. It is becoming increasingly important for industrial and pharmaceutical applications.
  • protein A columns play a central role in the purification of antibody drugs, and many manufacturers of antibody drugs have introduced purification systems centered on these columns.
  • Protein A column has some problems.
  • Protein A is a protein derived from bacteria, has high immunogenicity after human administration, and is endangered by endotoxin.
  • As an affinity ligand used for such pharmaceutical purification protein A as a ligand is required to have a high degree of purification so that inconvenient contamination does not occur, which reduces the cost of the protein A column used for pharmaceutical purification. It is a factor that has been raised.
  • Patent Document 1 discloses that about 11 to 13 residues having an amino acid sequence of R 1 -X01-X02-X03-X04-X05-X06-X07-X08-X09-X10-X11-X12-X13-R 2 Of immunoglobulin binding polypeptides have been described.
  • Dab may be a diaminobutanoic acid
  • Dpr may be diaminopropionic acid
  • Orn may represent ornithine, and may be a cyclized cyclic peptide ([0017] to [[ 0034]).
  • Patent Document 2 it is represented by (X 1-3 ) -C- (X 2 ) -HRG- (Xaa 1 ) -LVVWC (X 1-3 ).
  • IgG binding polypeptides consisting of 13 to 17 amino acid residues are described. It has been described that this polypeptide may be a cyclic peptide in which a disulfide bond is formed between two cysteine (C) residues ([0042] to [0044]).
  • Patent Document 3 discloses that the formula Xaa 1 -Xaa 2 -Xaa 3 -Xaa 4 -Cys-Xaa 5 -Xaa 6 -Xaa 7 -Xaa 8 -Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Xaa
  • An IgG-Fc binding peptide having 11 to 20 amino acids with 9- Xaa 10 -Xaa 11 -Xaa 12 -Xaa 13 has been described (claim 39).
  • This peptide can be cyclized by formation of a disulfide bond or a lactam bond, and residues that can form a disulfide bond are Cys, Pen, Mpr, Mpp, and the like, and residues that can form a lactam bond are Asp, Glu, Lys, Orn, ⁇ -diaminobutyric acid, diaminoacetic acid, aminobenzoic acid, mercaptobenzoic acid, and the like ([0039]).
  • the inventor examined the binding activity and chemical resistance of the antibody-binding cyclic peptides described in Patent Documents 1 to 3, focusing on improving antibody binding by controlling the three-dimensional structure. It was also found that there is room for improvement in chemical resistance.
  • an object of the present invention is to provide a cyclic peptide, an affinity chromatography carrier, a labeled antibody, an antibody drug conjugate, and a pharmaceutical preparation that have excellent antibody binding properties and improved chemical resistance.
  • the present inventor has found that the amino acid residues in the cross-linking part play an important role in chemical resistance, and completed the present invention.
  • R N represents an N-terminal group
  • R C represents a C-terminal group
  • X 1 Represents an L-leucine residue, an L-isoleucine residue, an L-methionine residue, an L-lysine residue, or an L-arginine residue
  • X 2 Represents an L-valine residue or an L-isoleucine residue
  • X 3 Represents an L-tryptophan residue
  • X a And X b Each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine, and is bonded via a disulfide bond, or one of them is
  • R N , R C , X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X g , X h , X m , X n , X, g, h, m, n, and k are as defined in the above formula (I);
  • X 4 r , X 5 s , X p1 , X p2 , X q1 And X q2 Respectively, r consecutive X 4 S consecutive X's 5 , P1 consecutive X, p2 consecutive X, q1 consecutive X, and q2 consecutive X;
  • X 4 And X 5 Each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain or an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain; 4 Or X 5 If there are multiple, multiple X 4 Or X 5 May be the
  • R N , R C , X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X i , X j , X m , X n , X, i, j, m, n, and k are as defined in the above formula (I);
  • X 6 t , X 7 u , X v1 , X v2 , X w1 And X w2 Respectively, t consecutive X 6 , U consecutive X 7 Represent v1 consecutive X's, v2 consecutive X's, w1 consecutive X's, and w2 consecutive X's;
  • X 6 And X 7 Each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group in the side chain; 6 Or X 7 If there are multiple, multiple X 6 Or X 7 May be the same or different from each other; t and
  • R N , R C , X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X m , X n , X, m, n, and k are as defined in the above formula (I);
  • X p1 , X p2 , X q1 , X p2 , X 4 r , X 5 s , X 6 t , X 7 u , X v1 , X v2 , X w1 And X w2 Respectively, p1 consecutive X, p2 consecutive X, q1 consecutive X, q2 consecutive X, r consecutive X 4 S consecutive X's 5 , T consecutive X 6 , U consecutive X 7 Represents v1 consecutive Xs, v2 consecutive Xs, w1 consecutive Xs, and w2 consecutive Xs;
  • the amino acid having a carboxy group in the side chain is at least selected from the group consisting of L-aspartic acid, D-aspartic acid, L-glutamic acid, D-glutamic acid, L-homoglutamic acid, and D-homoglutamic acid.
  • An amino acid having a hydroxy group in the side chain is L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-tyrosine, D-tyrosine, L-threonine, D-threonine,
  • the cyclic peptide according to [9] wherein the amino acid having a carboxy group in the side chain is L-aspartic acid, and the amino acid having a hydroxy group in the side chain is L-threonine.
  • the amino acid having an immobilized functional group in the side chain is at least one selected from the group consisting of L-lysine, D-lysine, L-cysteine, D-cysteine, L-homocysteine, and D-homocysteine.
  • X above a Is an amino acid residue derived from L-homocysteine or D-homocysteine, X above b (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S)- 2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N- ⁇ -chloroacetyl-L-ornithine , An amino acid having a chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of N- ⁇ -chloroacetyl-D-ornithine, N- ⁇ -chloroacetyl-L-lysine, and N- ⁇ -chloroacetyl-
  • A represents L-alanine residue
  • Y represents L-tyrosine residue
  • H represents L-histidine residue
  • L represents L-leucine residue
  • G represents a glycine residue
  • E represents L-glutamic acid residue
  • V represents L-valine residue
  • W represents L-tryptophan residue.
  • X a , X b , X, R N And R C Is as defined in formula (I) above;
  • X 4 And X 5 Each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain or an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain; 4 Or X 5 If there are multiple, multiple X 4 Or X 5 May be the same or different from each other;
  • X 6 And X 7 Each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group in the side chain; 6 Or X 7 If there are multiple, multiple X 6 Or X 7 May be the same or different from each other;
  • X 8 Represents L-leucine residue, D-leucine residue, L-arginine residue, or D-arginine residue; E0 and f0 are integers satisfying 0 ⁇ e0 ⁇ 10 and 0 ⁇ f0 ⁇ 10, respectively; P0 and q0
  • X above 6 And X above 7 are each independently an amino acid residue derived from an amino acid selected from the group consisting of L-lysine, D-lysine, L-cysteine, D-cysteine, L-homocysteine and D-homocysteine. 17].
  • X above a Is an amino acid residue derived from L-homocysteine or D-homocysteine, X above b (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S)- 2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N- ⁇ -chloroacetyl-L-ornithine , An amino acid having a chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of N- ⁇ -chloroacetyl-D-ornithine, N- ⁇ -chloroacetyl-L-lysine, and N- ⁇ -chloroacetyl-
  • R N Represents an N-terminal group
  • R C Represents a C-terminal group
  • X 1 Represents an L-leucine residue, an L-isoleucine residue, an L-methionine residue, an L-lysine residue, or an L-arginine residue
  • X 2 Represents an L-valine residue or an L-isoleucine residue
  • X 3 Represents an L-tryptophan residue
  • X a And X b Represents one amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, and the other represents an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain, and bonded via a thioether bond.
  • one represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine
  • the other represents an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain, and via a thioether bond Combined
  • X g , X h , X i , X j , X m And X n Each represents g consecutive Xs, h consecutive Xs, i consecutive Xs, j consecutive Xs, m consecutive Xs, and n consecutive Xs;
  • X is X a And X b
  • one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine Represents an amino acid residue X a And X b
  • R N , R C , X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X g , X h , X m , X n , G, h, m, n, and k are as defined in the above formula (I ′);
  • X 4 r , X 5 s , X p1 , X p2 , X q1 And X q2 Respectively, r consecutive X 4 S consecutive X's 5 , P1 consecutive X, p2 consecutive X, q1 consecutive X, and q2 consecutive X;
  • X is X a And X b
  • one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-
  • R N , R C , X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X i , X j , X m , X n , I, j, m, n, and k are as defined in the above formula (I ′);
  • X 6 t , X 7 u , X v1 , X v2 , X w1 And X w2 Respectively, t consecutive X 6 , U consecutive X 7 Represent v1 consecutive X's, v2 consecutive X's, w1 consecutive X's, and w2 consecutive X's;
  • X is X a And X b
  • one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L
  • R N , R C , X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X m , X n , M, n, and k are as defined in the above formula (I ');
  • X p1 , X p2 , X q1 , X p2 , X 4 r , X 5 s , X 6 t , X 7 u , X v1 , X v2 , X w1 And X w2 Respectively, p1 consecutive X, p2 consecutive X, q1 consecutive X, q2 consecutive X, r consecutive X 4 S consecutive X's 5 , T consecutive X 6 , U consecutive X 7 Represents v1 consecutive Xs, v2 consecutive Xs, w1 consecutive Xs, and w2 consecutive Xs;
  • X 6 Or X 7 If there are multiple, multiple X 6 Or X 7 May be the same or different from each other; P1, p2, q1, and q2 are each independently an integer of 0 or more; r and s are integers satisfying 0 ⁇ r ⁇ 5, 0 ⁇ s ⁇ 5, and 1 ⁇ Max (r, s) ⁇ 5, respectively, where Max (r, s) is r ⁇ s.
  • the amino acid having a carboxy group in the side chain is at least selected from the group consisting of L-aspartic acid, D-aspartic acid, L-glutamic acid, D-glutamic acid, L-homoglutamic acid, and D-homoglutamic acid.
  • One amino acid, X a And X b When one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, an amino acid having a hydroxy group in the side chain other than L-serine, D-serine, L-homoserine, and D-homoserine, At least one amino acid selected from the group consisting of L-tyrosine, D-tyrosine, L-threonine, D-threonine, L-allothreonine, and D-allothreonine; X a And X b When one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, an amino acid having a hydroxy group in the side chain other than L-serine and D-serine is L-homoserine, D-homoserine, L -At least one amino acid selected from the group consisting of tyrosine, D-ty
  • the amino acid having a carboxy group in the side chain is L-aspartic acid, Derived from amino acids having a hydroxy group in a side chain other than L-serine, D-serine, L-homoserine, and D-homoserine, and amino acids having a hydroxy group in a side chain other than L-serine and D-serine
  • the amino acid residue is L-threonine;
  • the cyclic peptide according to [23], [24], [27], or [28] above, which is at least one kind of amino acid.
  • X above a Is an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, or an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, X above b (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S)- 2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N- ⁇ -chloroacetyl-L-ornithine , An amino acid having a chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of N- ⁇ -chloroacetyl-D-ornithine, N- ⁇ -chloroacetyl-L
  • A represents L-alanine residue
  • Y represents L-tyrosine residue
  • H represents L-histidine residue
  • L represents L-leucine residue
  • G represents a glycine residue
  • E represents L-glutamic acid residue
  • V represents L-valine residue
  • W represents L-tryptophan residue.
  • X 6 Or X 7 If there are multiple, multiple X 6 Or X 7 May be the same or different from each other;
  • X 8 Is X a And X b
  • L represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, it represents an L-leucine residue or a D-leucine residue;
  • X a And X b One of L represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, it represents an L-leucine residue, a D-leucine residue, an L-arginine residue, or a D-arginine residue;
  • E0 and f0 are integers satisfying 0 ⁇ e0 ⁇ 10 and 0 ⁇ f0 ⁇ 10, respectively;
  • P0 and q0 are integers satisfying 0 ⁇ p0 ⁇ 5 and 0 ⁇ q0 ⁇ 5, respectively;
  • R0 and s0 are integers satisfying 0 ⁇ r0 ⁇
  • X above 6 And X above 7 are each independently an amino acid residue derived from an amino acid selected from the group consisting of L-lysine, D-lysine, L-cysteine, D-cysteine, L-homocysteine and D-homocysteine. 37].
  • X above a Is an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, or an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, X above b (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S)- 2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N- ⁇ -chloroacetyl-L-ornithine , An amino acid having a chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of N- ⁇ -chloroacetyl-D-ornithine, N- ⁇ -chloroacetyl-L
  • the cyclic peptide according to any one of [1] to [40] above which is an antibody-binding ligand.
  • the cyclic peptide according to any one of [1] to [40] above which is a linker for antibody labeling.
  • the cyclic peptide according to any one of [1] to [40] above which is a linker for an antibody drug conjugate.
  • [45] comprising a water-insoluble carrier and the cyclic peptide according to any one of [1] to [40] above, An affinity chromatography carrier in which the water-insoluble carrier and the cyclic peptide are directly or indirectly bound.
  • [47] comprising an antibody, a drug, and the cyclic peptide according to any one of [1] to [40] above, An antibody drug complex in which the antibody and the drug are bound via the cyclic peptide.
  • a cyclic peptide an affinity chromatography carrier, a labeled antibody, an antibody drug conjugate, and a pharmaceutical preparation that have excellent antibody binding properties and improved chemical resistance.
  • Patent Documents 1 to 3 describe cyclic peptides that are cyclized by forming a disulfide bond between two cysteine residues.
  • the cyclic peptide cyclized by the disulfide bond between two cysteine residues is excellent in antibody binding property but has chemical resistance. It is inferior and the desired performance cannot be obtained.
  • Patent Document 1 describes a cyclic peptide formed by cyclization by forming an amide bond between two amino acid residues by a reaction between a side chain amino group and a side chain carboxy group.
  • a cyclic peptide in which a terminal amino group or a side chain amino group and a side chain carboxy group form a lactam bond (amide bond) and is cyclized is described.
  • the cyclic peptide cyclized by the amide bond between the side chain amino group and the side chain carboxy group improves the chemical resistance, Antibody binding properties are poor, and desired performance cannot be obtained.
  • the present invention by adopting the configuration described later, it was possible to obtain a cyclic peptide having excellent antibody binding properties and improved chemical resistance.
  • amino acids are, in principle, a joint naming committee by the International Union of Pure and Applied Chemistry and the International Union of Biochemistry and Molecular Biology. It is expressed using names, abbreviations, etc. adopted by Commission on Biochemical Nomenclature (JCBN)).
  • An amino acid residue is expressed using an abbreviation of the amino acid from which the amino acid residue is derived.
  • the amino acid residue includes an N-terminal amino acid (N-terminal residue) and a C-terminal amino acid (C-terminal residue).
  • the amino acid sequence of a peptide or protein (also referred to as “primary structure”) is represented by arranging amino acid residues in a line from the N-terminus to the C-terminus from the left end to the right end.
  • a number indicating the number of the amino acid residue from the N-terminal side is attached to the right side of the abbreviation of the amino acid residue. May be expressed.
  • the second L-lysine from the N-terminus may be expressed as Lys2.
  • amino acids when expressed using their names and there are isomers in the enantiomeric relationship, that is, L-form and D-form, the distinction between L-form and D-form is explicitly shown. Except for the case, it shall represent L body in principle.
  • isoleucine represents “L-isoleucine”
  • the enantiomer of “isoleucine” represents “D-isoleucine”. The same applies to amino acid residues.
  • Diastereomers are treated as different types of amino acids using the prefix “Allo”. For example, “threonine” and “L-threonine” do not include “L-allthreonine”, and “D-threonine” does not include “D-allthreonine”. The same applies to amino acid residues.
  • Table 1 shows amino acid names and abbreviations (one-letter abbreviation, three-letter abbreviation) in which one-letter abbreviation and three-letter abbreviation are officially recognized.
  • amino acids are not limited to those listed in Table 1, and amino acids called abnormal amino acids can also be used. Examples of abnormal amino acids are listed in Table 2 below, but are not limited thereto.
  • the cyclic peptide of the present invention is a cyclic peptide represented by the following formula (I).
  • Xn intends that n Xs are linked. In other words, it can be said to be-(X) n- .
  • the definitions of X g , X h , X i , X j , and X m are the same as those of X n above.
  • cyclic peptide of the present invention in the polypeptide chain, a ring part closed by crosslinking is called a cyclic part, and a part not contained in the cyclic part is called a linear part.
  • a cross-linked portion the portion forming the intramolecular cross-linked structure of the cyclic peptide of the present invention is referred to as a cross-linked portion, and the portion that strongly contributes to the antibody binding property of the cyclic peptide of the present invention is referred to as an antibody binding portion.
  • the cyclic part of the cyclic peptide represented by the formula (I) is the “X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b ” part, and the linear part is “X g ”, “ X h ”,“ X i ”, and“ X j ”, the cross-linking portions are“ X a ”and“ X b ”, and the antibody binding portion is“ X 1 -X 2 -X 3 ”.
  • [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j ] may be referred to as a repeating part.
  • R N represents an N terminal group.
  • the N-terminal group include an amino group, and the amino group may be subjected to N-terminal modification such as N-acetylation, N-formylation, or N-acylation.
  • R C represents a C-terminal group.
  • the C-terminal group include a carboxy group, and the carboxy group may be C-terminal modified such as amidation.
  • X 1 is an L-leucine residue, an L-isoleucine residue, an L-methionine residue, an L-lysine residue, or an L-arginine residue, preferably an L-leucine residue Or an L-isoleucine residue, more preferably an L-leucine residue.
  • X 2 is an L-valine residue or an L-isoleucine residue, preferably an L-valine residue.
  • X 3 is an L-tryptophan residue.
  • X a and X b are as described in the following first to fourth aspects.
  • X a and X b each independently represent an amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine, and via a disulfide bond Are connected.
  • the amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine is not particularly limited as long as it is an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine.
  • the amino acid represented by these is mentioned.
  • the amino acid represented by the above formula may be L-form or D-form, but is preferably L-form.
  • amino acids having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine include, for example, L-homocysteine, D-homocysteine, L-bishomocysteine, and D-bishomocysteine. However, it is not limited to these.
  • the amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine is preferably L-homocysteine or D-homocysteine, more preferably L-homocysteine.
  • amino acid residues derived from amino acids having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine include amino acid residues represented by the following formulas.
  • the amino acid residue represented by the above formula may be derived from an L-amino acid or may be derived from a D-amino acid, but is preferably derived from an L-amino acid. .
  • amino acid residues derived from amino acids having thiol groups in side chains other than L-cysteine and D-cysteine include, for example, L-homocysteine, D-homocysteine, L-bishomocysteine, Examples thereof include amino acid residues derived from D-bishomocysteine, but are not limited thereto.
  • the amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine is preferably an amino acid residue derived from L-homocysteine or D-homocysteine, An amino acid residue derived from L-homocysteine is preferred.
  • a crosslinked structure is formed between Xa and Xb by a disulfide bond formed between side chain disulfide groups. That is, a side chain thiol group of a first amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in a side chain other than L-cysteine and D-cysteine, and a thiol group in a side chain other than L-cysteine and D-cysteine A disulfide bond is formed between the side chain thiol group of the second amino acid residue derived from the amino acid having the amino acid.
  • one of X a and X b represents an amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine and D-penicillamine;
  • the other represents an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain, and is bonded via a thioether bond.
  • Amino acids having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine, and D-penicillamine are present in side chains other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine, and D-penicillamine.
  • it will not specifically limit if it is an amino acid which has a thiol group,
  • the amino acid represented by a following formula is mentioned.
  • the amino acid represented by the above formula may be L-form or D-form, but is preferably L-form.
  • amino acids having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine, and D-penicillamine include, for example, L-homocysteine, D-homocysteine, L-bis Examples include, but are not limited to, homocysteine and D-bishomocysteine.
  • the amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine, and D-penicillamine is preferably L-homocysteine or D-homocysteine from the viewpoint of economy. More preferably, it is L-homocysteine.
  • amino acid residues derived from amino acids having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine, and D-penicillamine include amino acid residues represented by the following formula: .
  • the amino acid residue represented by the above formula may be derived from an L-amino acid or may be derived from a D-amino acid, but is preferably derived from an L-amino acid. .
  • amino acid residues derived from amino acids having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine, and D-penicillamine include, for example, L-homocysteine, D- Amino acid residues derived from homocysteine, L-bishomocysteine, D-bishomocysteine, etc. can be mentioned, but are not limited thereto.
  • L-homolog is preferable as an amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine, and D-penicillamine.
  • Amino acid residues derived from cysteine or D-homocysteine more preferably amino acid residues derived from L-homocysteine.
  • the amino acid having a haloacetyl group in the side chain is not particularly limited as long as it is an amino acid having a haloacetyl group in the side chain, and examples thereof include amino acids represented by the following formula.
  • X represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a chlorine atom.
  • the amino acid represented by the above formula may be L-form or D-form, but is preferably L-form.
  • the above formula represents N 3 -haloacetyl-2,3-diaminopropanoic acid [2-amino-3-[(2-haloacetyl) amino] propanoic acid];
  • the above formula represents N 4 -haloacetyl-2,4-diaminobutanoic acid [2-amino-4-[(2-haloacetyl) amino] butanoic acid];
  • the amino acid having a haloacetyl group in the side chain is not limited thereto.
  • amino acid residues derived from amino acids having a haloacetyl group in the side chain include amino acid residues represented by the following formula.
  • X represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a chlorine atom; * Represents a bonding point.
  • the amino acid residue represented by the above formula may be derived from an L-amino acid or may be derived from a D-amino acid, but is preferably derived from an L-amino acid. .
  • amino acid residue derived from the amino acid having a haloacetyl group in the side chain examples include (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4 -[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N- ⁇ -chloroacetyl-L-ornithine, N- ⁇ -chloroacetyl-D-ornithine, N- ⁇ -chloroacetyl-L-lysine, and N- ⁇ Examples include amino acid residues derived from -chloroacetyl-D-lysine and the like, but are not limited thereto.
  • the amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain is preferably N- ⁇ -chloroacetyl-L-ornithine, N- ⁇ -chloroacetyl-D-ornithine from the viewpoint of economy.
  • a crosslinked structure is formed between Xa and Xb by a thioether bond formed between a side chain thiol group and a side chain haloacetyl group. That is, the thiol group of the first amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine and D-penicillamine and the amino acid having a haloacetyl group in the side chain A thioether bond is formed with the haloacetyl group of the derived second amino acid residue.
  • the following formula shows the side chain thiol group of an amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine and D-penicillamine and an amino acid having a haloacetyl group in the side chain.
  • This is an example in which a thioether bond is formed with a side chain haloacetyl group of an amino acid residue derived therefrom.
  • X a and X b are X a is an amine acid residue derived from the amino acid having a haloacetyl group on the side chain, X b is L- cysteine, D- cysteine, an amino acid having a thiol group L- penicillamine, and the side chain other than D- penicillamine Or an amino acid residue derived from X a is L- cysteine, D- cysteine, an amino acid residue derived from L- penicillamine, and amino acids having a thiol group in a side chain other than D- penicillamine, the amino acid X b has a haloacetyl group on the side chain
  • the derived amino acid residue may be used.
  • the thioether bond is known to be a more stable bond than the disulfide bond.
  • one of X a and X b represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, and the other represents an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain. And are linked via a thioether bond.
  • amino acid which has a haloacetyl group in the said side chain will not be specifically limited if it is an amino acid which has a haloacetyl group in a side chain,
  • amino acid represented by a following formula is mentioned.
  • one of X a and X b represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, and the other represents an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain. And are linked via a thioether bond.
  • X represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a chlorine atom.
  • the amino acid represented by the above formula may be L-form or D-form, but is preferably L-form.
  • the above formula represents N 3 -haloacetyl-2,3-diaminopropanoic acid [2-amino-3-[(2-haloacetyl) amino] propanoic acid];
  • the above formula represents N 4 -haloacetyl-2,4-diaminobutanoic acid [2-amino-4-[(2-haloacetyl) amino] butanoic acid];
  • the amino acid having a haloacetyl group in the side chain is not limited thereto.
  • amino acid residues derived from amino acids having a haloacetyl group in the side chain include amino acid residues represented by the following formula.
  • X represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a chlorine atom; * Represents a bonding point.
  • the amino acid residue represented by the above formula may be derived from an L-amino acid or may be derived from a D-amino acid, but is preferably derived from an L-amino acid. .
  • amino acid residue derived from the amino acid having a haloacetyl group in the side chain examples include (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4 -[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N- ⁇ -chloroacetyl-L-ornithine, N- ⁇ -chloroacetyl-D-ornithine, N- ⁇ -chloroacetyl-L-lysine, and N- ⁇ Examples include amino acid residues derived from -chloroacetyl-D-lysine and the like, but are not limited thereto.
  • the amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain is preferably N- ⁇ -chloroacetyl-L-ornithine, N- ⁇ -chloroacetyl-D-ornithine from the viewpoint of economy.
  • a crosslinked structure is formed between Xa and Xb by a thioether bond formed between a side chain thiol group and a side chain haloacetyl group. That is, a thioether bond between the thiol group of the first amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine and the haloacetyl group of the second amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain Is formed.
  • a thioether bond is formed between the side chain thiol group of an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine and the side chain haloacetyl group of an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain This is an example.
  • X a and X b are X a is an amine acid residue derived from the amino acid having a haloacetyl group on the side chain, it may be an amino acid residue X b is derived from L- cysteine or D- cysteine; X a may be an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, and X b may be an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain.
  • the thioether bond is known to be a more stable bond than the disulfide bond.
  • amino acid which has a haloacetyl group in the said side chain will not be specifically limited if it is an amino acid which has a haloacetyl group in a side chain,
  • amino acid represented by a following formula is mentioned.
  • X represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a chlorine atom.
  • the amino acid represented by the above formula may be L-form or D-form, but is preferably L-form.
  • the above formula represents N 3 -haloacetyl-2,3-diaminopropanoic acid [2-amino-3-[(2-haloacetyl) amino] propanoic acid];
  • the above formula represents N 4 -haloacetyl-2,4-diaminobutanoic acid [2-amino-4-[(2-haloacetyl) amino] butanoic acid];
  • the amino acid having a haloacetyl group in the side chain is not limited thereto.
  • amino acid residues derived from amino acids having a haloacetyl group in the side chain include amino acid residues represented by the following formula.
  • X represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a chlorine atom; * Represents a bonding point.
  • the amino acid residue represented by the above formula may be derived from an L-amino acid or may be derived from a D-amino acid, but is preferably derived from an L-amino acid. .
  • amino acid residue derived from the amino acid having a haloacetyl group in the side chain examples include (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4 -[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N- ⁇ -chloroacetyl-L-ornithine, N- ⁇ -chloroacetyl-D-ornithine, N- ⁇ -chloroacetyl-L-lysine, and N- ⁇ Examples include amino acid residues derived from -chloroacetyl-D-lysine and the like, but are not limited thereto.
  • the amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain is preferably N- ⁇ -chloroacetyl-L-ornithine, N- ⁇ -chloroacetyl-D-ornithine from the viewpoint of economy.
  • a crosslinked structure is formed between Xa and Xb by a thioether bond formed between a side chain thiol group and a side chain haloacetyl group. That is, a thioether bond between the thiol group of the first amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine and the haloacetyl group of the second amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain Is formed.
  • a thioether bond is formed between the side chain thiol group of an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine and the side chain haloacetyl group of an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain.
  • X a and X b are X a is an amine acid residue derived from the amino acid having a haloacetyl group on the side chain, may be an amino acid residue X b is derived from L- penicillamine or D- penicillamine; X a is an amino acid residue derived from L- penicillamine or D- penicillamine, X b may be an amine acid residue derived from the amino acid having a haloacetyl group on the side chain.
  • the thioether bond is known to be a more stable bond than the disulfide bond.
  • X g, X h, X i, X j, X m, and X n are g continuous X, h consecutive Xs, i consecutive Xs, respectively. Represents j X, m consecutive Xs, and n consecutive Xs.
  • X represents an amino acid residue, and when X is plural, the plural Xs may be the same or different from each other.
  • X may be an amino acid residue and is not particularly limited, but is selected from the group consisting of amino acids shown in Table 1 (excluding B, Z and X) and amino acids shown in Table 2. It is preferably an amino acid residue derived from an amino acid, and more preferably an amino acid residue derived from an amino acid selected from the group consisting of the amino acids shown in Table 1 (excluding B, Z and X). Further, when present, it may be an amino acid residue derived from an enantiomer or diastereomer of these amino acids.
  • g, h, i, and j are each independently an integer of 0 or more.
  • g preferably satisfies 0 ⁇ g ⁇ 20, more preferably satisfies 0 ⁇ g ⁇ 10, and still more preferably satisfies 0 ⁇ g ⁇ 5.
  • h preferably satisfies 0 ⁇ h ⁇ 20, more preferably satisfies 0 ⁇ h ⁇ 10, and still more preferably satisfies 0 ⁇ h ⁇ 5.
  • i preferably satisfies 0 ⁇ i ⁇ 20, more preferably satisfies 0 ⁇ i ⁇ 10, and still more preferably satisfies 0 ⁇ i ⁇ 5.
  • j preferably satisfies 0 ⁇ j ⁇ 20, more preferably satisfies 0 ⁇ j ⁇ 10, and still more preferably satisfies 0 ⁇ j ⁇ 5.
  • m and n are integers satisfying 0 ⁇ m ⁇ 9 and 0 ⁇ n ⁇ 9, further satisfying 3 ⁇ m + n ⁇ 9, preferably satisfying 4 ⁇ m + n ⁇ 8, more preferably Satisfies 5 ⁇ m + n ⁇ 7.
  • the number of amino acid residues [(m + n + 5) residues] in the cyclic part [X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b ] is 8 to 14 acid groups It is preferably 9 to 13 residues, more preferably 10 to 12 residues. If the number of amino acid residues in the cyclic part is within this range, the intramolecular strain of the cyclic peptide does not become too large, and higher-order structures such as ⁇ -helices are stabilized. Excellent.
  • the number of repeating units is not particularly limited, but the larger the number of repeating units, the greater the number of repeating units, so that more cyclic parts can be included. Since the total number of amino acid residues can be reduced as the number of units decreases, the antigenicity of the cyclic peptide may be suppressed. From the viewpoint of the synthesis cost of the cyclic peptide, it is preferable that the number of amino acid residues is small, and it is preferable that the number of repeating units is small.
  • the cyclic peptide represented by the formula (I) is a repeating unit [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j ] or more, X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X i , X j , X m , and X n in the repeating unit are the same among the repeating units. Or may be different.
  • the total number of amino acid residues of the cyclic peptide is preferably 8 to 50 residues, more preferably 9 to 40 residues, still more preferably 10 to 30 residues. More preferably, it is 10 to 20 residues.
  • g, h, j, j, m, n, and k preferably satisfy 8 ⁇ g + h + (i + j + m + n + 5) ⁇ k ⁇ 50, and more preferably 9 ⁇ g + h + (i + j + m + n + 5) ⁇ k ⁇ 40, more preferably 10 ⁇ g + h + (i + j + m + n + 5) ⁇ k ⁇ 30, and more preferably 10 ⁇ g + h + (i + j + m + n + 5) ⁇ k ⁇ 20.
  • the larger the number of amino acid residues the higher the production cost. Therefore, from the economical viewpoint, it is preferable that the total number of amino acid residues is small.
  • the molecular weight of the cyclic peptide represented by the above formula (I) is not particularly limited, but from the viewpoint of antigenicity, the molecular weight of the cyclic peptide of the present invention is preferably about 5000 or less. Preferably it is about 4000 or less, more preferably about 3000 or less, and most preferably about 2000 or less. Here, “about” means including a range of ⁇ 2%.
  • X in the above formula (I) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine.
  • the plurality of Xs may be the same or different.
  • formula (I) may be referred to as formula (I ′).
  • X in the above formula (I) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine and D-serine, and when there are a plurality of X, the plurality of X may be the same or different from each other. Also good.
  • formula (I) may be referred to as formula (I ′).
  • the cyclic peptide of the present invention is preferably a cyclic peptide represented by the following formula (IA).
  • R N , R C , X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X g , X h , X m , X n , X, g, h, m, n, and k is as defined in the above formula (I).
  • X n is intended to connect n X as in the case of X n in Formula (I). The same applies to X m , X p1 , X p2 , X q1 , and X q2 .
  • X 4 r and X 5 s are intended to mean that r is connected to r of X 4 and s are connected to s of X 5 , respectively.
  • Circular part, linear part, cross-linked part, and antibody binding part The linear portion of the cyclic peptide represented by the formula (IA) is “X g ”, “X h ”, “X p2 -X 4 r -X p1 ”, and “X q1 -X 5 s -X q2 ”. is there.
  • bond part are the same as that of the cyclic peptide represented by Formula (I).
  • the repeating unit [X p2 -X 4 r -X p1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X q1 -X 5 s - X q2 ].
  • X 4 r and X 5 s are each, r pieces of X 4 consecutive, and represent the s X 5 consecutive.
  • X 4 and X 5 each independently represent an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain or an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain.
  • X 4 or X 5 is plural, the plurality of X 4 or X 5 may be the same or different from each other.
  • r and s are integers satisfying 0 ⁇ r ⁇ 5, 0 ⁇ s ⁇ 5, and 1 ⁇ Max (r, s) ⁇ 5, respectively, preferably 0 ⁇ r ⁇ 4, 0 ⁇ s ⁇ 4, and 1 ⁇ Max (r, s) ⁇ 4, more preferably 0 ⁇ r ⁇ 3, 0 ⁇ s ⁇ 3, and 1 ⁇ Max (r, s) An integer satisfying ⁇ 3.
  • amino acids having a carboxy group in the side chain examples include L-aspartic acid, D-aspartic acid, L-glutamic acid, D-glutamic acid, L-homoglutamic acid, and D-homoglutamic acid.
  • amino acids having a hydroxy group in the side chain examples include L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-tyrosine, D-tyrosine, L-threonine, D-threonine, and L-allothreonine. , And D-allothreonine.
  • (Preferred amino acid residue) X 4 and X 5 are preferably independently selected from L-serine residue, D-serine residue, L-homoserine residue, D-homoserine residue, L-aspartic acid residue, D-aspartic acid Residue, L-glutamic acid residue, D-glutamic acid residue, L-homoglutamic acid residue, D-homoglutamic acid residue, L-tyrosine residue, D-tyrosine residue, L-homotyrosine residue, D-homotyrosine An amino acid residue selected from the group consisting of a residue, an L-threonine residue, a D-threonine residue, an L-allothreonine residue, and a D-allothreonine residue, more preferably each independently An amino acid residue selected from the group consisting of L-aspartic acid residue, D-aspartic acid residue, L-threonine residue and D-threonine residue, more preferably
  • X 4 and X 5 are each independently an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain or an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain, antibody binding in the cyclic part It is considered that the antibody and the antibody can be more strongly interacted with each other by hydrogen bonding and / or electrostatic interaction, and the antibody binding property is improved.
  • X p1, X p2, X q1, and X q2 are respectively p1 consecutive X, p2 consecutive X, q1 consecutive X, and q2 consecutive X2 respectively.
  • p1, p2, q1, and q2 are each independently an integer of 0 or more.
  • p1 preferably satisfies 0 ⁇ p1 ⁇ 20, more preferably satisfies 0 ⁇ p1 ⁇ 10, further preferably satisfies 0 ⁇ p1 ⁇ 5, and more preferably satisfies 0 ⁇ p1 ⁇ 2.
  • p2 preferably satisfies 0 ⁇ p2 ⁇ 20, more preferably satisfies 0 ⁇ p2 ⁇ 10, further preferably satisfies 0 ⁇ p2 ⁇ 5, and more preferably satisfies 0 ⁇ p2 ⁇ 2.
  • q1 preferably satisfies 0 ⁇ q1 ⁇ 20, more preferably satisfies 0 ⁇ q1 ⁇ 10, further preferably satisfies 0 ⁇ q1 ⁇ 5, and more preferably satisfies 0 ⁇ q1 ⁇ 2.
  • q2 preferably satisfies 0 ⁇ q2 ⁇ 20, more preferably satisfies 0 ⁇ q2 ⁇ 10, further preferably satisfies 0 ⁇ q2 ⁇ 5, and more preferably satisfies 0 ⁇ q2 ⁇ 2.
  • the number of amino acid residues [(m + n + 5) residues] in the cyclic part [X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b ] is defined by the formula (I) Similarly, it is an 8-14 acid group, preferably 9-13 residues, more preferably 10-12 residues. If the number of amino acid residues in the cyclic part is within this range, the intramolecular strain of the cyclic peptide does not become too large, and higher-order structures such as ⁇ -helices are stabilized. Excellent.
  • the total number of amino acid residues of the cyclic peptide is preferably 8 to 50 residues, more preferably 9 to 40 residues, and further preferably 10 to 30 residues. More preferably, it is 10 to 20 residues.
  • g, h, m, n, p1, p2, q1, q2, r, s, and k preferably satisfy 8 ⁇ g + h + (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + r + s + 5) ⁇ k ⁇ 50, more preferably 9 ⁇ g + h + (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + r + s + 5) ⁇ k ⁇ 40 is satisfied, more preferably 10 ⁇ g + h + (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + r + s + 5) ⁇ k ⁇ 30 is satisfied, and more preferably 10 ⁇ g + h + (m + n + p + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q +
  • X in the above formula (IA) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine.
  • X 4 and X 5 in the above formula (IA) each independently represent “an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain” or ““ L-serine, D-serine, L-homoserine, and represents an amino acid residue "from an amino acid having a hydroxy group other than D- homoserine" side chains, when X 4 or X 5 is plural, even the plurality of X 4 or X 5 are identical to each other May be different.
  • formula (IA) may be referred to as formula (I′A).
  • X in the above formula (IA) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine and D-serine, and when there are a plurality of X, the plurality of X may be the same or different from each other.
  • X 4 and X 5 in the above formula (IA) are each independently “amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain” or “side chain other than L-serine and D-serine”. represents an amino acid residue "from an amino acid having a hydroxy group, if X 4 or X 5 is plural, X 4 or X 5 may be the same or different from each other.
  • formula (IA) may be referred to as formula (I′A).
  • the cyclic peptide of the present invention is preferably a cyclic peptide represented by the following formula (IB).
  • R N, R C, X 1, X 2, X 3, X a, X b, X i, X j, X m, X n, X, i, j, m, n, and k is as defined in the above formula (I).
  • X n is intended to connect n X in the same manner as X n in Formula (I). The same applies to X m , X v1 , X v2 , X w1 , and X w2 .
  • X 6 t and X 7 u are intended to mean that t 6 of X 6 are connected and u of X 7 are connected, respectively.
  • Circular part, linear part, cross-linked part, and antibody binding part The linear portion of the cyclic peptide represented by formula (IB) is “X i ”, “X j ”, “X v1 -X 6 t -X v2 ”, and “X w2 -X 7 u -X w1 ”. is there.
  • bond part are the same as that of the cyclic peptide represented by Formula (I).
  • the repeating unit is [X i -X a -X m -X 1 -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j ] as in the formula (I). .
  • X 6 t and X 7 u represent t consecutive X 6 and u consecutive X 7 , respectively.
  • X 6 and X 7 each independently represent an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group in the side chain. If X 6 or X 7 is plural, plural X 6 or X 7 may be the being the same or different.
  • t and u are integers satisfying 0 ⁇ t ⁇ 5, 0 ⁇ u ⁇ 5, and 1 ⁇ Max (t, u) ⁇ 5, preferably 0 ⁇ t ⁇ 4. , 0 ⁇ u ⁇ 4, 1 ⁇ Max (t, u) ⁇ 4, more preferably 0 ⁇ t ⁇ 3, 0 ⁇ u ⁇ 3, 1 ⁇ Max (t, u) ⁇ 3 It is an integer.
  • the “immobilized functional group” refers to a functional group that can react with a functional group on a carrier (described later) to form a covalent bond.
  • immobilized functional group include an amino group, a carboxy group, a hydroxy group, a thiol group, an aldehyde group (formyl group), a carbamoyl group, an azide group, and an alkynyl group.
  • Examples of the combination of the immobilized functional group of the cyclic peptide of the present invention and the functional group on the carrier include an amino group and a carboxy group (amide bond forming reaction), an amino group and an aldehyde group (reductive amination reaction), an amino group, Epoxy group, hydroxy group and epoxy group, carboxy group and hydroxy group (ester bond formation reaction), thiol group and thiol group (disulfide bond), thiol group and epoxy group, and azide group and alkynyl group (Husgen cycloaddition reaction) ) And the like.
  • the cyclic peptide of the present invention is immobilized on the carrier by the reaction between the immobilized functional group of the cyclic peptide of the present invention and the functional group on the carrier to form a covalent bond. Note that at least a part of the immobilized functional group of the cyclic peptide of the present invention may react with the functional group on the carrier to form a covalent bond, and all the immobilized functional groups react with the functional group on the carrier. It does not have to be.
  • the immobilized functional group is preferably at least one selected from the group consisting of an amino group, a thiol group and an aldehyde group, more preferably an amino group and a thiol group. At least one selected from the group consisting of:
  • amino acids having an immobilized functional group in the side chain is preferably at least one selected from the group consisting of L-lysine, D-lysine, L-cysteine, D-cysteine, L-homocysteine and D-homocysteine.
  • a kind of amino acid is preferably at least one selected from the group consisting of L-lysine, D-lysine, L-cysteine, D-cysteine, L-homocysteine and D-homocysteine.
  • an amino group as an immobilization functional group, it can be bound to a carboxy group on a carrier via an amide bond, and the cyclic peptide of the present invention as an affinity ligand can be easily immobilized.
  • a thiol group as an immobilization functional group, it can be bonded to an epoxy group on a carrier via a covalent bond, and the cyclic peptide of the present invention as an affinity ligand can be easily immobilized.
  • Amino acids having an amino group in the side chain include L-lysine and D-lysine, and amino acids having a thiol group in the side chain include L-cysteine and D-cysteine, which are relatively inexpensive. From the economical viewpoint, the production cost of the cyclic peptide of the present invention can be suppressed.
  • the “carrier” refers to a substrate on which the cyclic peptide of the present invention can be immobilized.
  • the carrier has a functional group that can react with the immobilized functional group of the cyclic peptide of the present invention to form a covalent bond. This functional group is appropriately selected depending on the immobilized functional group.
  • the carrier is preferably made of one or more of these materials.
  • the carrier is preferably porous, more preferably a porous membrane or a porous particle, and further preferably a porous particle.
  • Xv1 , Xv2 , Xw1 , and Xw2 are v1 consecutive Xs, v2 consecutive Xs, w1 consecutive Xs, and w2 consecutive Xs, respectively.
  • v1, v2, w1, and w2 are each independently an integer of 0 or more.
  • v1 preferably satisfies 0 ⁇ v1 ⁇ 20, more preferably satisfies 0 ⁇ v1 ⁇ 10, further preferably satisfies 0 ⁇ v1 ⁇ 5, and more preferably satisfies 0 ⁇ v1 ⁇ 2.
  • v2 preferably satisfies 0 ⁇ v2 ⁇ 20, more preferably satisfies 0 ⁇ v2 ⁇ 10, further preferably satisfies 0 ⁇ v2 ⁇ 5, and more preferably satisfies 0 ⁇ v2 ⁇ 2.
  • w1 preferably satisfies 0 ⁇ w1 ⁇ 20, more preferably satisfies 0 ⁇ w1 ⁇ 10, further preferably satisfies 0 ⁇ w1 ⁇ 5, and more preferably satisfies 0 ⁇ w1 ⁇ 2.
  • w2 preferably satisfies 0 ⁇ w2 ⁇ 20, more preferably satisfies 0 ⁇ w2 ⁇ 10, further preferably satisfies 0 ⁇ w2 ⁇ 5, and more preferably satisfies 0 ⁇ w2 ⁇ 2.
  • the number of amino acid residues [(m + n + 5) residues] in the cyclic part [X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b ] is defined by the formula (I) Similarly, it is an 8-14 acid group, preferably 9-13 residues, more preferably 10-12 residues. If the number of amino acid residues in the cyclic part is within this range, the intramolecular strain of the cyclic peptide does not become too large, and higher-order structures such as ⁇ -helices are stabilized. Excellent.
  • the cyclic peptide represented by the formula (IB) is represented by the repeating unit [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j ]] or more, X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X m , X n , X i , and X j in the repeating unit are the same among the repeating units. Or may be different.
  • the total number of amino acid residues of the cyclic peptide is preferably 8 to 50 residues, more preferably 9 to 40 residues, still more preferably 10 to 30 residues. More preferably, it is 10 to 20 residues.
  • i, j, m, n, t, u, v1, v2, w1, w2, and k preferably satisfy 8 ⁇ (i + j + m + n + 5) ⁇ k + t + u + v1 + v2 + w1 + w2 ⁇ 50, more preferably ( i + j + m + n + 5) ⁇ k + t + u + v1 + v2 + w1 + w2 ⁇ 40, more preferably 10 ⁇ (i + j + m + n + 5) ⁇ k + t + u + v1 + v2 + w1 + w2 ⁇ 30, and more preferably 10 ⁇ (i + j + m + n + 5) ⁇ k + v + 2 + w + 1
  • the larger the number of amino acid residues the higher the production cost. Therefore, from the economical viewpoint, it is preferable that
  • X in the above formula (IB) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine.
  • multiple Xs may be the same or different from each other;
  • X 6 and X 7 in the above formula (IB) are each independently a side chain “other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine”.
  • formula (IB) may be referred to as formula (I′B).
  • X in the above formula (IB) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine and D-serine, and when there are a plurality of X, the plurality of X may be the same or different from each other.
  • X 6 and X 7 in the above formula (IB) each independently represent “an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on the side chain thereof other than“ L-serine and D-serine ”; If X 6 or X 7 is plural, plural X 6 or X 7 may be the same or different from each other.
  • Formula (IB) may be referred to as Formula (I′B).
  • the cyclic peptide of the present invention is more preferably a cyclic peptide represented by the following formula (IC).
  • IC cyclic peptide represented by the following formula (IC).
  • R N , R C , X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X m , X n , X, m, n, and k are all represented by the above formula (I )
  • X 4 , X 5 , p 1, p 2, q 1, q 2, r, and s are all the same as those in formula (IA)
  • X 6 , X 7 , t, u, v1, v2, w1, and w2 are all synonymous with those in formula (IB).
  • X n like the X n of in the formula (I), X is intended to have the n coupling.
  • X m, X p1, X p2 , X q1, X q2, X v1, X v2, X w1, for and X w2 is the same.
  • X 4 r , X 5 s , X 6 t , and X 7 u are respectively connected to r that X 4 is connected to, s that X 5 is connected to, that X 6 is t pieces connected, and that X 7 is u pieces connected contemplates.
  • Circular part, linear part, cross-linked part, and antibody binding part The linear portion of the cyclic peptide represented by the formula (IC) is “X v1 -X 6 t -X v2 ”, “X w2 -X 7 u -X w1 ”, “X p2 -X 4 r -X p1 ”. , And “X q1 -X 5 s -X q2 ”.
  • bond part are the same as that of the cyclic peptide represented by Formula (I).
  • repeating units are as for formula (IA), [X p2 -X 4 r -X p1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X q1 -X 5 s -X q2 ].
  • the number of amino acid residues [(m + n + 5) residues] in the cyclic part [X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b ] is defined by the formula (I) Similarly, it is an 8-14 acid group, preferably 9-13 residues, more preferably 10-12 residues. If the number of amino acid residues in the cyclic part is within this range, the intramolecular strain of the cyclic peptide does not become too large, and higher-order structures such as ⁇ -helices are stabilized. Excellent.
  • the total number of amino acid residues of the cyclic peptide is preferably 8 to 50 residues, more preferably 9 to 40 residues, still more preferably 10 to 30 residues. More preferably, it is 10 to 20 residues.
  • m, n, p1, p2, q1, q2, r, s, t, u, v1, v2, w1, w2, and k are preferably 8 ⁇ (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + r + s + 5) ⁇ k + t + u + v1 + v2 + w1 + w2 ⁇ met 50, more preferably satisfies the 9 ⁇ (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + r + s + 5) ⁇ k + t + u + v1 + v2 + w1 + w2 ⁇ 40, more preferably satisfies 10 ⁇ (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + r + s + 5) ⁇ k + t + u + v1 + v2 + w2 + w2 + w
  • X in the above formula (IC) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine.
  • X 4 and X 5 in the above formula (IC) are each independently “an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in a side chain” or “L-serine, D-serine, L-homoserine, and represents an amino acid residue "from an amino acid having a hydroxy group other than D- homoserine" side chains, when X 4 or X 5 is plural, even the plurality of X 4 or X 5 are identical to each other May be different;
  • X 6 and X 7 in the above formula (IC) are each independently in the side chain “other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine”.
  • X in the above formula (IC) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine and D-serine.
  • the plurality of Xs may be the same or different from each other.
  • X 4 and X 5 in the above formula (IC) are each independently “amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain” or “side chain other than L-serine and D-serine”.
  • X 6 and X 7 in the above formula (IC) each independently represent “an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on its side chain other than“ L-serine and D-serine ”; If X 6 or X 7 is plural, plural X 6 or X 7 may be the same or different from each other.
  • the formula (IC) may be referred to as the formula (I′C).
  • amino acid partial sequence X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n in the above formula (I), (IA), (IB), or (IC) is represented by the following formula (1).
  • the amino acid sequence (SEQ ID NO: 1) preferably has a sequence homology of 70% or more, more preferably 75% or more, still more preferably 85% or more, and still more preferably 90% or more.
  • A represents an L-alanine residue
  • Y represents an L-tyrosine residue
  • H represents an L-histidine residue
  • L represents an L-leucine residue
  • G represents a glycine residue
  • E represents an L-glutamic acid residue
  • V represents an L-valine residue
  • W represents an L-tryptophan residue.
  • amino acid partial sequence X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n in the above formula (I), (IA), (IB), or (IC) is represented by the following formula (2). It has a sequence homology with the amino acid sequence (SEQ ID NO: 2) of preferably 70% or more, more preferably 75% or more, even more preferably 85% or more, and even more preferably 90% or more.
  • A represents an L-alanine residue
  • Y represents an L-tyrosine residue
  • H represents an L-histidine residue
  • R represents an L-arginine residue
  • G represents a glycine residue
  • E represents an L-glutamic acid residue
  • L represents an L-leucine residue
  • V represents an L-valine residue
  • W represents an L-tryptophan residue.
  • sequence homology between two amino acid sequences is determined as follows.
  • (Ii) Calculate sequence homology Based on the obtained alignment, sequence homology is calculated by the following equation. Sequence homology [%] (number of matching positions / number of all positions) ⁇ 100 [%] The total number of positions is the length of the alignment, and the number of matching positions is the number of positions where the amino acid types match.
  • sequence homology For example, consider the following amino acid sequence. Sequence A AYHRGELVW Sequence B AWHGELVW When this is aligned under the above-mentioned conditions, it is as follows. Here, a homology string “
  • the number of the parts including the cyclic part is one, the total length of the cyclic peptide can be shortened, and the synthesis becomes easy. Moreover, it is possible to avoid the formation of a cross-link at an unintended location by the Huisgen reaction during cyclization.
  • the cyclic peptide of the present invention is particularly preferably a cyclic peptide represented by the following formula (II).
  • X a , X b , R N , and R C have the same meanings as in the above formula (I).
  • Annular portion of the cyclic peptide represented by formula (II) is "X a -A-Y-H- X 8 -G-E-L-V-W-X b ", linear portion of the "X v0 -X 6 t0 -X e0 -X 4 r0 -X p0 - "and” an X q0 -X 5 s0 -X f0 -X 7 u0 -X w0 "bridge section” X a "and” X b " And the antibody binding site is “LVW”.
  • X 4 r0 and X 5 s0 respectively represent a r0 amino X 4 and s0 four X 5 consecutive consecutive.
  • X 4 and X 5 are the same as those in the formula (IA).
  • r0 and s0 are integers satisfying 0 ⁇ r0 ⁇ 5 and 0 ⁇ s0 ⁇ 5, respectively.
  • r0 preferably satisfies 0 ⁇ r0 ⁇ 3, and more preferably satisfies 0 ⁇ r0 ⁇ 2.
  • s0 preferably satisfies 0 ⁇ s0 ⁇ 3, and more preferably satisfies 0 ⁇ s0 ⁇ 2.
  • ⁇ X 6 t0 and X 7 u0 each represent t0 amino X 6 and u0 amino X 7 consecutive consecutive.
  • X 6 and X 7 have the same meanings as in the above formula (IB).
  • t0 and u0 are integers that satisfy 0 ⁇ t0 ⁇ 5 and 0 ⁇ u0 ⁇ 5, respectively.
  • t0 preferably satisfies 0 ⁇ t0 ⁇ 3, and more preferably satisfies 0 ⁇ t0 ⁇ 2.
  • u0 preferably satisfies 0 ⁇ u0 ⁇ 3, and more preferably satisfies 0 ⁇ u0 ⁇ 2.
  • X e0, X f0, X p0, X q0, X v0, and X w0 are respectively continuous e0 X, consecutive f0 X, consecutive p0 X, consecutive q0 X, V0 consecutive X's and w0 consecutive X's are represented.
  • X is as defined in formula (I) above.
  • the e0 and the f0 are integers that satisfy 0 ⁇ e0 ⁇ 10 and 0 ⁇ f0 ⁇ 10, respectively.
  • e0 preferably satisfies 0 ⁇ e0 ⁇ 5, more preferably satisfies 0 ⁇ e0 ⁇ 3, and more preferably satisfies 0 ⁇ e0 ⁇ 2.
  • f0 preferably satisfies 0 ⁇ f0 ⁇ 5, more preferably satisfies 0 ⁇ f0 ⁇ 3, and more preferably satisfies 0 ⁇ f0 ⁇ 2.
  • the p0 and the q0 are integers that satisfy 0 ⁇ p0 ⁇ 5 and 0 ⁇ q0 ⁇ 5, respectively.
  • p0 preferably satisfies 0 ⁇ p0 ⁇ 3, and more preferably satisfies 0 ⁇ p0 ⁇ 2.
  • q0 preferably satisfies 0 ⁇ q0 ⁇ 3, and more preferably satisfies 0 ⁇ q0 ⁇ 2.
  • the v0 and the w0 are integers that satisfy 0 ⁇ v0 ⁇ 5 and 3 ⁇ w0 ⁇ 5, respectively.
  • v0 preferably satisfies 0 ⁇ v0 ⁇ 3, and more preferably satisfies 0 ⁇ v0 ⁇ 2.
  • w0 preferably satisfies 0 ⁇ w0 ⁇ 3, and more preferably satisfies 0 ⁇ w0 ⁇ 2.
  • X 8 represents an L-leucine residue, a D-leucine residue, an L-arginine residue, or a D-arginine residue.
  • A represents an L-alanine residue or a D-alanine residue
  • Y represents an L-tyrosine residue or a D-tyrosine residue
  • H represents an L-histidine residue or a D-histidine residue
  • G represents a glycine residue
  • E represents an L-glutamic acid residue or a D-glutamic acid residue
  • L represents an L-leucine residue
  • V represents an L-valine residue
  • W represents an L-tryptophan residue.
  • the total number of amino acid residues of the cyclic peptide is 11 to 50 residues, preferably 11 to 40 residues, more preferably 11 to 30 residues, still more preferably. Is 11-20 residues.
  • e0, f0, p0, q0, r0, s0, t0, u0, v0, and w0 satisfy 0 ⁇ e0 + f0 + p0 + q0 + r0 + s0 + t0 + u0 + v0 + w0 ⁇ 39, preferably satisfy 0 ⁇ e0 + f0 + p0 + q0 + 0 + 0 + w0 Satisfies 0 ⁇ e0 + f0 + p0 + q0 + r0 + s0 + t0 + u0 + v0 + w0 ⁇ 19, and more preferably satisfies 0 ⁇ e0 + f0 + p0 + q0 + r0 + s0 + t0 + u0 + v0 + w0 ⁇ 9.
  • the cyclic peptide of the present invention is excellent in antibody binding.
  • Antibody binding refers to the binding activity with an antibody and / or antibody derivative. The higher the binding activity, the greater the amount of antibody adsorbed when used as an affinity ligand for affinity chromatography for antibody purification, and a larger amount of antibody can be purified at once.
  • An antibody refers to an immunoglobulin or an analog, fragment or fusion thereof.
  • an analog refers to a natural or artificially produced protein or protein conjugate in which the structure or function of an immunoglobulin is at least partially retained.
  • a fragment refers to a protein having a partial structure of an immunoglobulin produced by enzymatic treatment or genetic engineering design.
  • a fusion refers to a protein produced by genetically fusing a functional part of a protein having biological activity, such as various cytokines and cytokine receptors, with all or part of an immunoglobulin.
  • the antibody is preferably a monoclonal antibody or a fusion having an Fc region of an immunoglobulin, more preferably a monoclonal antibody.
  • immunoglobulins include IgG (Immunoglobulin G; Immunoglobulin G), IgM (Immunoglobulin M; Immunoglobulin M), IgA (Immunoglobulin A; Immunoglobulin A), IgD (Immunoglobulin D; Immunoglobulin D) and Any of the five classes (isotypes) of IgE (Immunoglobulin E) may be used, but IgG or IgM is preferred, and IgG is more preferred.
  • the cyclic peptide of the present invention is excellent in stability over time and chemical resistance, particularly alkali resistance.
  • excellent chemical resistance for example, when an affinity chromatography carrier using the cyclic peptide of the present invention as an affinity ligand is used for antibody purification, antibody binding is maintained even after repeated washing with chemicals, particularly alkali. Thus, the cost for antibody purification can be further reduced.
  • X in the above formula (II) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine.
  • X 4 and X 5 in the above formula (II) are each independently “an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain” or “L-serine, D-serine, L-homoserine, and represents an amino acid residue "from an amino acid having a hydroxy group other than D- homoserine" side chains, when X 4 or X 5 is plural, even the plurality of X 4 or X 5 are identical to each other May be different;
  • X 6 and X 7 in the above formula (II) are each independently in the side chain “other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine”.
  • formula (II) represents an amino acid residue "from an amino acid with immobilized functional groups, if X 6 or X 7 is plural, X 6 or X 7 may be the same or different from each other; X 8 in the above formula (II) represents an L-leucine residue or a D-leucine residue.
  • formula (II) may be referred to as formula (II ′).
  • X in the formula (II) is an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine and D-serine, and when there are a plurality of X, the plurality of X may be the same or different from each other.
  • X 4 and X 5 in the formula (II) are each independently “amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain” or “side chain other than L-serine and D-serine”.
  • formula (II) represents an amino acid residue "from an amino acid having a hydroxy group, if X 4 or X 5 is plural, the plurality of X 4 or X 5 may be the same or different from each other;
  • X 6 and X 7 in the above formula (II) each independently represent “an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on the side chain thereof other than“ L-serine and D-serine ”; If X 6 or X 7 is plural, plural X 6 or X 7 may be the same or different from each other.
  • formula (II) may be referred to as formula (II ′).
  • the method for synthesizing the cyclic peptide of the present invention is not particularly limited. For example, it can be synthesized by an organic synthetic chemical peptide synthesis method or a genetic engineering peptide synthesis method.
  • an organic synthetic chemical peptide synthesis method either a liquid phase synthesis method or a solid phase synthesis method can be used.
  • a method for synthesizing the polypeptide of the present invention a solid phase synthesis method using an automatic peptide synthesizer is simple and preferable.
  • the genetic engineering peptide synthesis method is a method of synthesizing a peptide by introducing a gene into a cell.
  • bacteria, nematode cells, insect cells, mammalian cells, animal cells and the like are used.
  • it can be synthesized by introducing an unnatural amino acid using a 4-base codon method.
  • the peptide can be synthesized by cyclization by synthesizing a chain peptide and reacting with a crosslinkable functional group on the side chain of the amino acid residue introduced into the cyclic part.
  • a disulfide bond for example, a disulfide bond can be formed by reacting side chain thiol groups of two amino acid residues derived from an amino acid having a thiol group in the side chain under oxidizing conditions.
  • a linear polypeptide can be cyclized by forming a disulfide bond between side chain thiol groups of two L-homocysteine residues.
  • a thioether bond for example, the side chain thiol group of an amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain and the side chain chloro of an amino acid residue derived from an amino acid having a chloroacetyl group in the side chain
  • a thiol bond can be formed by reacting with an acetyl group.
  • a thiol bond is formed between the side chain thiol group of the L-homocysteine residue and the side chain chloroacetyl group of the N- ⁇ -chloroacetyl-L-lysine residue.
  • Chain polypeptides can be cyclized.
  • an amino acid having a haloacetyl group such as a chloroacetyl group in the side chain
  • an amino acid having a haloalkanoyl group having more methylene units than the haloacetyl group, such as a chloropropionyl group can be used in the side chain.
  • the smaller the number of methylene units the higher the cyclization efficiency.
  • halopropionyl group (—C ( ⁇ O) — (CH 2 ) 2 —X; X is a halogen atom, the number of methylene units 2) rather than an acetyl group (—C ( ⁇ O) —CH 2 —X; X Since the cyclization efficiency is higher, the halogen atom and the number of methylene units 1) are preferable.
  • the cyclic peptide of the present invention can be used as an antibody-binding ligand, an antibody labeling linker, an antibody drug conjugate linker, a drug carrier (pharmaceutical agent linker), and the like. However, it is not limited to these.
  • the use of the cyclic peptide of the present invention has application as an antibody-binding ligand in the technical field of affinity chromatography.
  • Examples of the application of the cyclic peptide of the present invention as an antibody-binding ligand include, for example, an antibody or antibody derivative adsorbing material, and an affinity chromatography carrier, in which the cyclic peptide of the present invention is immobilized on a water-insoluble carrier. .
  • Water-insoluble carrier refers to a carrier that is substantially insoluble in water.
  • Such carriers include, for example, crystalline cellulose, crosslinked cellulose, crosslinked agarose, crosslinked dextran, and polysaccharides such as crosslinked pullulan, organic carriers such as acrylate polymers, and styrene polymers, glass beads, And inorganic carriers such as silica gel, and organic-organic, organic-inorganic and other composite carriers obtained by a combination thereof.
  • the water-insoluble carrier is more preferably a polysaccharide or an acrylate polymer, more preferably a polysaccharide such as agarose or cellulose, from the viewpoint of alkali resistance.
  • Examples of commercially available products that can be used as a water-insoluble carrier include Cellufine GCL2000 (manufactured by JNC) (CELLUFINE is a registered trademark) and Cellufine MAX (manufactured by JNC) which are porous cellulose gels.
  • the water-insoluble carrier in the present invention is not limited to these carriers or activated carriers.
  • the water-insoluble carrier used in the present invention preferably has a large surface area and is preferably a porous material having a large number of pores of an appropriate size in view of the purpose and method of use of the adsorbing material.
  • the form of the carrier is not particularly limited, but any form such as beads, fibers, membranes, and hollow fibers is possible, and any form can be selected.
  • a method for immobilizing the cyclic peptide of the present invention on a water-insoluble carrier is not particularly limited, but a method generally employed when immobilizing a protein or polypeptide on a carrier is exemplified.
  • the carrier is reacted with cyanogen bromide, epichlorohydrin, diglycidyl ether, tosyl chloride, tresyl chloride, hydrazine, etc.
  • a method of reacting and immobilizing with a compound to be immobilized, and a reagent having a plurality of functional groups in the molecule such as glyceraldehyde or a condensation reagent such as carbodiimide in a system in which a compound to be immobilized as a carrier and a ligand exists.
  • immobilization by condensation and crosslinking can be mentioned.
  • ligand refers to a molecule that binds to a specific substance with a certain affinity.
  • the specific substance is not particularly limited, but is preferably an antibody or antibody derivative.
  • the binding site between the ligand and the antibody or antibody derivative is not particularly limited, but is preferably a constant region of the antibody or antibody derivative from the viewpoint of versatility.
  • the constant region is not particularly limited, but is preferably an Fc (fragment crystallizable) region, a CL region (constant regions of a light chain), or a CH region (constant regions of a heavy chain).
  • the constant region of the heavy chain is sometimes referred to as “antibody-binding ligand”.
  • the ligand When the ligand is immobilized on the carrier, the ligand is preferably dissolved (dispersed) in an aqueous solvent (aqueous dispersion medium) or an organic solvent (organic dispersion medium).
  • aqueous solvent aqueous dispersion medium
  • the aqueous solvent (aqueous dispersion medium) is not particularly limited.
  • HEPES 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid; Hepes
  • buffer solution acetate buffer solution, phosphate buffer solution
  • citrate buffer Tris-HCl buffer, and the like.
  • the organic solvent is not particularly limited, but is preferably a polar organic solvent, particularly DMSO (dimethyl sulfoxide), DMF (N, N-dimethylformamide; N, N-dimethyl).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF N, N-dimethylformamide; N, N-dimethyl
  • Formamide or alcohol, for example, methanol, ethanol, IPA (isopropyl alcohol), TFE (2,2,2-trifluoroethanol; 2,2,2-trifluoroethanol), and HFIP (1 1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol) and the like.
  • the pH conditions for immobilizing the ligand are not particularly limited and may be any of acidic, neutral, and alkaline, and can be appropriately set according to the solvent (dispersion medium) to be used, for example.
  • a base such as DBU (diazabicycloundecene) may be added to DMSO (dimethyl sulfoxide) or alcohol.
  • the antibody-binding ligand density when the adsorbent material is used as a filler for affinity chromatography is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 1000 mmol / filler 1 L, more preferably 0.1 to 100 mmol / filler 1 L, 0.5-20 mmol / filler 1 L is more preferred. Within this range, the balance between the amount of antibody-binding ligand used and the antibody purification performance is good, and the antibody can be purified efficiently at a lower cost.
  • the cyclic peptide of the present invention is used as a linker for antibody labeling in the technical field of immunoassay.
  • Applications of the use of the cyclic peptide of the present invention as a linker for antibody labeling include an antibody, a labeling compound and the cyclic peptide of the present invention, wherein the antibody and the labeling compound are bound via the cyclic peptide of the present invention.
  • the immunoassay is an analytical method for detecting and quantifying a trace amount substance using an immune reaction (antigen-antibody reaction), and has a feature of high specificity and high sensitivity.
  • an immunoassay to detect an antibody (primary antibody) bound to a trace substance (antigen), there are a method of directly labeling the primary antibody and a method of labeling an antibody (secondary antibody) bound to the primary antibody.
  • the cyclic peptide of the present invention can be used as a linker for binding a labeling substance to a primary antibody, or can be used as a linker for binding a labeling substance to a secondary antibody. Since the cyclic peptide of the present invention has antibody binding property (IgG (Immunoglobulin G) binding property), the labeled cyclic peptide of the present invention can be used in place of the labeled secondary antibody. In addition, there are various types of labels.
  • a system using a radioisotope as a label is a radioimmunoassay (RIA; radio immunoassay), a system using an enzyme such as peroxidase as a label is EIA (enzyme immunoassay), luminol, etc.
  • a system using a chemiluminescent substance as a label is a system using a fluorescent substance (fluorescent dye) such as CLIA (chemiluminescent immunoassay) or FITC (fluorescein isothiocyanate) as a labeling substance.
  • immunoassay fluorescent immunoassay
  • the cyclic peptide of the present invention can be used as a linker for antibody labeling in any system.
  • the conventional linker for antibody labeling causes a decrease in the binding activity of the antibody when a large number of labels are bound.
  • the cyclic peptide of the present invention can retain the structural integrity of the antibody even when bound to a large number of antibodies, and does not reduce the binding activity of the antibody. It is expected to increase the detection sensitivity without impairing the specificity and sensitivity, which are advantages of the present invention. Further, since the binding is performed by an antigen-antibody reaction, separation after labeling, which has been difficult in the past, is possible, and reversible operation of the label can be realized.
  • the cyclic peptide of the present invention is used as a linker for antibody drug conjugates in the technical field of antibody drug conjugates.
  • Applications of the use of the cyclic peptide of the present invention as a linker for antibody drug conjugates include, for example, antibodies, drugs, and cyclic peptides of the present invention, and the antibody and drug are bound via the cyclic peptide of the present invention.
  • ADC Antibody Drug Conjugate
  • armed antibody is an antibody that recognizes cells and a drug that is the active body (low molecular weight drug) combined with an appropriate linker. It is a medicine.
  • the mechanism of action of the antibody-drug conjugate is generally as follows.
  • the antibody part of the antibody drug complex binds to the target molecule on the target cell surface.
  • the antibody drug complex is taken up into the cell.
  • the linker of the antibody drug complex is cleaved in the cell.
  • the drug low molecular weight drug
  • Antibody drug conjugates are effective only in cells where the target molecule of the antibody is expressed, which reduces systemic side effects and concentrates on the target cells to exert the drug effect. It works well and has few side effects.
  • an anticancer drug developed for the purpose of attacking cancer cells with high cell division is also responsible for immunity, specifically cells that maintain their functions in active cell division.
  • Linkers for antibody drug conjugates are not only required to connect the antibody part and drug part of the antibody drug conjugate, are stable in the blood, and cleave and release the antibody and drug in the cell. It is also required not to impair the binding activity.
  • the conventional linker for antibody-drug conjugates causes a decrease in the binding activity of the antibody when a large number of bonds are formed, On the contrary, the selectivity, which is an advantage of the antibody-drug conjugate, is impaired, and the drug delivery efficiency to the target cells may be reduced.
  • the cyclic peptide of the present invention can retain the structural integrity of the antibody even when a large number of antibodies are bound to the antibody, and does not reduce the binding activity of the antibody. It is expected to increase the efficiency of drug delivery to target cells without impairing the selectivity that is an advantage of the drug conjugate. In addition, since stability over time is higher than that of conventional cyclic peptides, it is expected to improve stability in blood. Furthermore, it is expected that drug release properties in cells are controlled by changing the side chain portion of the disulfide bond that is a cyclic portion.
  • the drug may be a drug made into a liposome, a drug made into a polymer micelle, or a drug made into PEG (polyethylene glycol).
  • Drugs can be made into liposomes, polymer micelles, or PEGs to improve the in vivo stability of active ingredients, pharmacokinetics including tissue migration profile, and intracellular kinetics in many cases. Figured.
  • the use of the cyclic peptide of the present invention includes use as a drug carrier in a drug delivery system.
  • a drug carrier for example, a pharmaceutical preparation containing the drug and the cyclic peptide of the present invention, in which the drug and the cyclic peptide of the present invention are directly or indirectly bound.
  • a pharmaceutical preparation containing the drug and the cyclic peptide of the present invention, in which the drug and the cyclic peptide of the present invention are directly or indirectly bound.
  • the cyclic peptide of the present invention By binding the cyclic peptide of the present invention to IgG present in the living body, the same effect as the antibody drug conjugate described above can be expected.
  • the drug may be bound to the cyclic peptide as it is, or may be bound to the cyclic peptide as a drug in the form of liposome, polymer micelle, or PEG (polyethylene glycol). Moreover, you may couple
  • cyclic peptide 1 A cyclic peptide represented by the following formula (3) (SEQ ID NO: 3; hereinafter, this cyclic peptide may be referred to as “cyclic peptide 1”) is converted into a fully automatic peptide synthesizer (PSSM- 8, manufactured by Shimadzu Corporation).
  • PSSM- 8 manufactured by Shimadzu Corporation
  • X a is an amino acid residue derived from N- ⁇ -chloroacetyl-L-lysine
  • X b is an amino acid residue derived from L-homocysteine
  • a thioether bond is formed by the reaction between the side chain chloroacetyl group of - ⁇ -chloroacetyl-L-lysine and the side chain thiol group of L-homocysteine.
  • CM5 carboxymethyldextran introduced type, manufactured by GE Healthcare
  • Biacore 3000 Biacoa is a registered trademark
  • SPR HEPES 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid; Hepes) buffer solution (20 mM HEPES-HCl, 150 mM NaCl, pH 7.4) for (surface plasmon resonance) is stable at a flow rate of 10 ⁇ L / min.
  • EDC (1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide; 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide) and 0.04M NHS (N-Hydroxysuccinimide; N-hydroxysuccinimide) 70 ⁇ L of an acid imide) mixed aqueous solution was added.
  • immobilized sensor chip A cyclic peptide 1 sample solution treated with a 0.20 ⁇ m diameter PTFE (polytetrafluoroethylene) filter (ADVANTEC) was supplied to the sensor chip, and then A blocking treatment was performed with an ethanolamine solution, and the mixture was washed with an aqueous sodium hydroxide solution to be immobilized.
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • a Relative binding activity is more than 4 times and less than 8 times ...
  • B Relative binding activity is more than 2 times and less than 4 times ....
  • C Relative binding activity more than 1 time, 2 times or less D Relative binding activity is less than 1 times ...
  • Evaluations A, B and C indicate that the improvement effect by the present immobilization is sufficient, and evaluations D and E indicate that sufficient binding activity is not observed.
  • the evaluation S represents that the improvement effect was particularly excellent among the evaluations A, and is indicated as “A (S)”.
  • Immobilization of ligand HiTrap NHS-activated HP Columns (coupling column for ligand immobilization, manufactured by GE Healthcare) (HITRAP is a registered trademark) 1 mL of cyclic peptide 1 is immobilized buffer (200 mM NaHCO 3 , 500 mM NaCl) 1 mL of a 10 mg / mL cyclic peptide solution prepared by dissolving in pH 8.3) is reacted at 25 ° C. for 1 hour. This was blocked and washed with an ethanolamine aqueous solution to obtain a carrier for immobilizing cyclic peptide 1. The obtained immobilization carrier is hereinafter referred to as “immobilization carrier A”.
  • Bond amount change rate exceeds 90% ...
  • a Bond amount change rate is over 80%, 90% or less ...
  • B Bond amount change rate is over 70%, 80% or less ...
  • C Bond amount change rate is more than 50% and less than 70% ...
  • D Bond amount change rate is 50% or less ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ E Evaluations A, B and C indicate that chemical resistance is sufficient, and evaluations D and E indicate that sufficient chemical resistance is not observed.
  • a cyclic peptide that exhibits sufficient chemical resistance it can be specifically and repeatedly bound to the antibody even after washing, making it possible to purify the antibody for a long period of time and further reduce the cost of antibody purification. it can.
  • Table 3 shows the structure of the cyclic peptide of Example 1, and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
  • Example 2 and 6 According to Example 1, cyclic peptide 2 and cyclic peptide 6 were synthesized, and their relative binding activity and chemical resistance were evaluated. In Table 3, the following abbreviations mean those described below. Hcy: Amino acid residue derived from L-homocysteine The cross-linked amino acid residue is cross-linked with a disulfide bond formed by reaction between side chain thiol groups. Table 3 shows the structures of the cyclic peptides of Example 2 and Example 6, and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
  • Example 3 According to Example 1, cyclic peptides 3 to 5 were synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
  • Table 3 the following abbreviations mean those described below.
  • Hcy amino acid residue derived from L-homocysteine Orn (acetyl): amino acid residue derived from N- ⁇ -chloroacetyl-L-ornithine Lys (acetyl): derived from N- ⁇ -chloroacetyl-L-lysine
  • Amino acid residues to be cross-linked The amino acid residues of the cross-linked part are cross-linked by forming a thioether bond by the reaction of the chloroacetyl group and the thiol group.
  • Table 3 shows the structures of the cyclic peptides of Examples 3 to 5, and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
  • Example 7 to 12 According to Example 1, cyclic peptides 7 to 12 were synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
  • Table 3 the following abbreviations mean those described below.
  • Dap acetyl: an amino acid residue derived from N 3 -haloacetyl-L-2,3-diaminopropanoic acid [(2S) -2-amino-3-[(2-haloacetyl) amino] propanoic acid]
  • Lys acetyl: N- ⁇ -chloroacetyl-L-lysine derived amino
  • Example 13 to 22 According to Example 1, cyclic peptides 13 to 22 were synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
  • Table 4 the following abbreviations mean those described below. Lys (acetyl): amino acid residue derived from N- ⁇ -chloroacetyl-L-lysine Hcy: amino acid residue derived from L-homocysteine HmS: amino acid residue derived from L-homoserine HmY: to L-homotyrosine Derived amino acid residue
  • the cross-linked amino acid residue is cross-linked with a thioether bond formed by a reaction between a chloroacetyl group and a thiol group.
  • Table 4 shows the structures of the cyclic peptides of Examples 13 to 22 and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
  • Example 23 to 53 According to Example 1, cyclic peptides 23 to 53 were synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
  • Table 5 the following abbreviations mean those described below. Lys (acetyl): amino acid residue derived from N- ⁇ -chloroacetyl-L-lysine Hcy: amino acid residue derived from L-homocysteine
  • Hcy amino acid residue derived from L-homocysteine
  • the cross-linked amino acid residue is obtained by the reaction of chloroacetyl group and thiol group. A thioether bond is formed and crosslinked.
  • Table 5 shows the structures of the cyclic peptides of Examples 23 to 53, and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
  • Example 54 to 71 According to Example 1, cyclic peptides 54 to 71 were synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance. In Table 6, the following abbreviations mean those described below. Hcy: Amino acid residue derived from L-homocysteine The cross-linked amino acid residue is cross-linked with a disulfide bond formed by reaction between side chain thiol groups. Table 6 shows the structures of the cyclic peptides of Examples 54 to 71 and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
  • cyclic peptide 91 was synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
  • Table 6 the following abbreviations mean those described below.
  • Glu Amino acid residue derived from L-glutamic acid
  • Lys Amino acid residue derived from L-lysine The amino acid residue of the bridging part is crosslinked by the reaction of a carboxy group and an amino group to form an amide bond .
  • Table 6 shows the structure of the cyclic peptide of Comparative Example 1, and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
  • Example 2 According to Example 1, a cyclic peptide 92 was synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
  • Table 6 the following abbreviations mean those described below.
  • Cys Amino acid residue derived from L-cysteine The cross-linked amino acid residue is cross-linked with a disulfide bond formed by a reaction between side chain thiol groups.
  • Table 6 shows the structure of the cyclic peptide of Comparative Example 2 and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
  • Example 72 to 75 and Comparative Example 3 In accordance with Example 1, cyclic peptides 72 to 75 and cyclic peptide 93 were synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
  • Table 7 the following abbreviations represent those described below. Lys (acetyl): amino acid residue derived from N- ⁇ -chloroacetyl-L-lysine Pen: amino acid residue derived from L-penicillamine HmS: amino acid residue derived from L-homoserine
  • a thioether bond is formed by the reaction between the chloroacetyl group and the thiol group, and is crosslinked. Table 7 shows the structures of the cyclic peptides of Examples 72 to 75 and Comparative Example 3, and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
  • Example 76 to 83 and Comparative Examples 4 to 6 In accordance with Example 1, cyclic peptides 78 to 91 were synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance. In Table 7, the following abbreviations represent those described below.
  • Dap an amino acid residue derived from N 3 -haloacetyl-L-2,3-diaminopropanoic acid [(2S) -2-amino-3-[(2-haloacetyl) amino] propanoic acid] ): Amino acid residue Orn (acetyl) derived from N 4 -haloacetyl-L-2,4-diaminobutanoic acid [(2S) -2-amino-4-[(2-haloacetyl) amino] butanoic acid]: N - ⁇ -Chloroacetyl-L-ornithine-derived amino acid residue Lys (acetyl): N- ⁇ -chloroacetyl-L-lysine-derived amino acid residue HmS: L-homoserine-derived amino acid residue Cross-linked amino acid The residue is crosslinked by forming a thioether bond by the reaction of the chloroacetyl group and
  • Examples 1 to 6 were all excellent in that the relative binding activity was A. Also, among the cyclic peptides 1 to 6 of Examples 1 to 6, except for the cyclic peptide 2 of Example 2, the chemical resistance was also evaluated as A, and was excellent.
  • the cyclic peptide 2 of Example 2 and the cyclic peptide 6 of Example 6 both have cross-linked structures due to disulfide bonds, but the evaluation of chemical resistance is different from B for the former and A for the latter. . This is thought to be due to the fact that the amino acid sequence in the cyclic part is AYHRGELVW in the former, whereas AYHLGELVW in the latter, but the mechanism with different chemical resistance cannot be clearly explained at present.
  • Examples 7 to 9 and Examples 10 to 12 are obtained by changing the types of amino acid residues derived from amino acids having a chloroacetyl group in the side chain, respectively.
  • Examples 7 to 9 and Examples 10 to 12 Is a relationship in which the positions of amino acid residues derived from amino acids having a chloroacetyl group in the side chain and amino acid residues derived from amino acids having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine are interchanged. Is.
  • the cyclic peptides 7 to 12 of Examples 7 to 12 were all excellent in both the relative binding activity and the chemical resistance as A.
  • cyclic peptides 13 to 22 of Examples 13 to 22 amino acid residues derived from amino acids having a carboxy group on the outer side chain of the cyclic part or amino acid residues derived from amino acids having a hydroxy group on the side chain were changed. It is an example.
  • Cyclic peptide 13 (Example 13) having an amino acid residue derived from L-serine (amino acid having a hydroxy group in the side chain) on the C-terminal side of the cyclic part and cyclic peptide 19 (Example 19) having an N-terminal side Except that the chemical resistance of each of the cyclic peptides 14 to 18 (Examples 14 to 18) and the cyclic peptides 20 to 22 (Examples 20 to 22) was A, the relative binding activity and the chemical resistance were both A. It was evaluation and was excellent.
  • Cyclic peptides 23 to 53 of Examples 23 to 53 are examples in which the type of amino acid residue inside the cyclic part was changed when the crosslinked structure was a thioether bond.
  • Cyclic peptides 54 to 71 of Examples 54 to 71 are examples in which the type of amino acid residue inside the cyclic part was changed when the crosslinked structure was a disulfide bond.
  • the cyclic peptides 72 to 75 of Examples 72 to 75 and the cyclic peptide 93 of Comparative Example 3 are examples in which the crosslinked structure is a thioether bond, but the amino acid having a thiol group in the side chain is L-penicillamine It is.
  • the cyclic peptide 93 of Comparative Example 3 containing L-serine in the cyclic part had a relative binding activity of A evaluation, but its chemical resistance was D evaluation.
  • cyclic peptides 76 to 83 of Examples 76 to 83 and the cyclic peptides 94 to 96 of Comparative Examples 4 to 6 are examples in which the cross-linked structure is a thioether bond, but the amino acid having a thiol group in the side chain is L- One that is cysteine.
  • Comparative Example 4 containing L-serine in the cyclic part, Comparative Example 5 containing L-aspartic acid in the cyclic part, and Comparative Example 6 containing L-homoserine outside the N-terminal side of the cyclic part all have chemical resistance E It was evaluation and it was inferior.
  • Example A ⁇ Experimental results with human plasma> ⁇ Evaluation of plasma stability >> The stability of the cyclic peptide 5 produced in Example 5 in human plasma (ProMedDx) was evaluated. Each peptide was adjusted to a 5 ⁇ M aqueous solution, 2 ⁇ L each was added to 20 ⁇ L human plasma, and allowed to stand at room temperature for 20 minutes. After 20 minutes, 100 ⁇ L of methanol (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to stop the reaction. After stirring, the mixture was centrifuged and the supernatant was collected and used as a 20-minute sample.
  • methanol manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Bond amount change rate exceeds 90% ...
  • a Bond amount change rate is over 80%, 90% or less ...
  • B Bond amount change rate is over 70%, 80% or less ...
  • C Bond amount change rate is more than 50% and less than 70% ...
  • D Bond amount change rate is 50% or less ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ E
  • the structure of the cyclic peptide and the evaluation results are shown in the corresponding column of Table 5.
  • Example B The stability of the cyclic peptide 6 produced in Example 6 in human plasma was evaluated in the same manner as in Example A. The structure of the cyclic peptide and the evaluation results are shown in the corresponding column of Table 5.
  • the cyclic peptide 5 (Example A) and the cyclic peptide 6 (Example B) had a binding rate change rate (residual rate) in human plasma of more than 90%, and were excellent in stability in human plasma.
  • the binding amount change rate (residual rate) of cyclic peptide 91 (Comparative Example C) was 50% or less, and the stability in human plasma was poor. Stability in human plasma is an important characteristic when the cyclic peptide of the present invention is used as an antibody-drug conjugate or pharmaceutical preparation. The greater the binding rate change rate (residual rate), Since it becomes difficult to dissociate, it is advantageous for accurate drug transport to a target and suppression of side effects.

Abstract

Provided is a cyclic peptide that is represented by formula (I) or formula (I'), has excellent antibody-binding characteristics, and also has improved drug stability. Also provided are an affinity chromatography support, a labeled antibody, an antibody-drug conjugate, and a pharmaceutical preparation. RN-Xg-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xh-RC...(I) In formula (I): Xa and Xb each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid that has a thiol group in a side chain thereof other than L-cysteine and D-cysteine, Xa and Xb each being bonded via a disulfide bond; or one of Xa and Xb represents an amino acid residue derived from an amino acid that has a thiol group in a side chain thereof other than L-cysteine and D-cysteine and the other represents an amino acid residue derived from an amino acid that has a haloacetyl group in a side chain thereof, Xa and Xb each being bonded via a thioether bond. RN-Xg-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xh-RC...(I') In formula (I'): one of Xa and Xb represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine and the other represents an amino acid residue derived from an amino acid that has a haloacetyl group in a side chain thereof, Xa and Xb each being bonded via a thioether bond; or one of Xa and Xb represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine and the other represents an amino acid residue derived from an amino acid that has a haloacetyl group in a side chain thereof, Xa and Xb each being bonded via a thioether bond.

Description

環状ペプチド、アフィニティクロマトグラフィー担体、標識化抗体、抗体薬物複合体、および医薬製剤Cyclic peptides, affinity chromatography carriers, labeled antibodies, antibody drug conjugates, and pharmaceutical formulations
　本発明は、環状ペプチド、アフィニティクロマトグラフィー担体、標識化抗体、抗体薬物複合体、および医薬製剤に関する。 The present invention relates to cyclic peptides, affinity chromatography carriers, labeled antibodies, antibody drug conjugates, and pharmaceutical preparations.
　現在、抗体医薬は、最も確実性の高い分子標的医薬として注目されており、新しい医薬品分野を急速に拡大している。現在開発中または使用されている抗体医薬のほとんどはＩｇＧ（Immunoglobulin G；免疫グロブリンＧ）クラスに属する抗体を用いるものである。 Currently, antibody drugs are attracting attention as the most reliable molecular target drugs, and new drug fields are rapidly expanding. Most antibody drugs currently being developed or used use antibodies belonging to the IgG (Immunoglobulin G) class.
　従来、ＩｇＧ抗体の精製には、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus；スタフィロコッカス・アウレウス）由来のプロテインＡまたはプロテインＧタンパク質が用いられている。これらのタンパク質は、マウス、ウサギのＩｇＧにも結合するため、研究試薬のレベルでのＩｇＧ精製に多用されてきたが、近年ヒトＩｇＧ１を中心とした抗体医薬が、医薬分野に利用されるようになり、工業的、製薬的な利用における重要性がますます高まっている。特に、プロテインＡカラムは、抗体医薬の精製においても中心的な役割を果たしており、多くの抗体医薬の製造メーカは、このカラムを中心とした精製システムを導入している。 Conventionally, protein A or protein G protein derived from Staphylococcus aureus has been used for purification of IgG antibodies. Since these proteins also bind to mouse and rabbit IgG, they have been used extensively for IgG purification at the level of research reagents. In recent years, antibody drugs centered on human IgG1 have been used in the pharmaceutical field. It is becoming increasingly important for industrial and pharmaceutical applications. In particular, protein A columns play a central role in the purification of antibody drugs, and many manufacturers of antibody drugs have introduced purification systems centered on these columns.
　しかしながら、このプロテインＡカラムは、いくつかの問題点が指摘されている。１つには、精製抗体中へのプロテインＡの混入の問題である。プロテインＡはバクテリア由来のタンパク質であり、人体投与後の免疫原性が高く、またエンドトキシンの混入が危惧される。このような医薬品精製に用いるアフィニティリガンドとしては、不都合な物質の混入が起こらないよう、リガンドとしてのプロテインＡには高い精製度が求められており、これが医薬品精製に利用するプロテインＡカラムのコストを上げている要因になっている。 However, this Protein A column has some problems. One is the problem of protein A contamination in the purified antibody. Protein A is a protein derived from bacteria, has high immunogenicity after human administration, and is endangered by endotoxin. As an affinity ligand used for such pharmaceutical purification, protein A as a ligand is required to have a high degree of purification so that inconvenient contamination does not occur, which reduces the cost of the protein A column used for pharmaceutical purification. It is a factor that has been raised.
　このような問題を解決すべく、新たなＩｇＧ抗体の精製システムの開発が行われている。 In order to solve such problems, a new IgG antibody purification system has been developed.
　例えば、特許文献１には、Ｒ１－Ｘ０１－Ｘ０２－Ｘ０３－Ｘ０４－Ｘ０５－Ｘ０６－Ｘ０７－Ｘ０８－Ｘ０９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｒ２のアミノ酸配列を持つ１１～１３残基程度のイムノグロブリン結合性ポリペプチドが記載されている。このポリペプチドは、Ｘ０２とＸ１２との間でジスルフィド結合（Ｘ０２＝Ｘ１２＝Ｃである場合）またはアミド結合（Ｘ０２およびＸ１２の一方がＤｐｒ、Ｄａｂ、Ｋ、またはＯｒｎであり、他方がＤまたはＥである場合；ただし、Ｄａｂはジアミノブタン酸、Ｄｐｒはジアミノプロピオン酸、Ｏｒｎはオルニチンを表す）を形成して環化した環状ペプチドであってもよいことが記載されている（［００１７］～［００３４］）。 For example, Patent Document 1 discloses that about 11 to 13 residues having an amino acid sequence of R 1 -X01-X02-X03-X04-X05-X06-X07-X08-X09-X10-X11-X12-X13-R 2 Of immunoglobulin binding polypeptides have been described. This polypeptide has a disulfide bond between X02 and X12 (when X02 = X12 = C) or an amide bond (X02 and X12 are one of Dpr, Dab, K, or Orn and the other is D or E However, it is described that Dab may be a diaminobutanoic acid, Dpr may be diaminopropionic acid, and Orn may represent ornithine, and may be a cyclized cyclic peptide ([0017] to [[ 0034]).
　また、例えば、特許文献２には、（Ｘ１－３）－Ｃ－（Ｘ２）－Ｈ－Ｒ－Ｇ－（Ｘａａ１）－Ｌ－Ｖ－Ｗ－Ｃ－（Ｘ１－３）で表される１３～１７アミノ酸残基からなるＩｇＧ結合性ポリペプチドが記載されている。このポリペプチドは、２つのシステイン（Ｃ）残基間でジスルフィド結合を形成した環状ペプチドであってもよいことが記載されている（［００４２］～［００４４］）。 Further, for example, in Patent Document 2, it is represented by (X 1-3 ) -C- (X 2 ) -HRG- (Xaa 1 ) -LVVWC (X 1-3 ). IgG binding polypeptides consisting of 13 to 17 amino acid residues are described. It has been described that this polypeptide may be a cyclic peptide in which a disulfide bond is formed between two cysteine (C) residues ([0042] to [0044]).
　さらに、例えば、特許文献３には、式Ｘａａ１－Ｘａａ２－Ｘａａ３－Ｘａａ４－Ｃｙｓ－Ｘａａ５－Ｘａａ６－Ｘａａ７－Ｘａａ８－Ｇｌｙ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｔｒｐ－Ｃｙｓ－Ｘａａ９－Ｘａａ１０－Ｘａａ１１－Ｘａａ１２－Ｘａａ１３を有する１１から２０のアミノ酸を有するＩｇＧ－Ｆｃ結合性のペプチドが記載されている（請求項３９）。このペプチドはジスルフィド結合またはラクタム結合の形成により環化できること、ジスルフィド結合を形成することのできる残基は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、Ｍｐｒ、およびＭｐｐ等であり、ラクタム結合を形成することのできる残基は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、αβ－ジアミノブチル酸、ジアミノ酢酸、アミノ安息香酸、およびメルカプト安息香酸等であることが記載されている（［００３９］）。 Further, for example, Patent Document 3 discloses that the formula Xaa 1 -Xaa 2 -Xaa 3 -Xaa 4 -Cys-Xaa 5 -Xaa 6 -Xaa 7 -Xaa 8 -Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Xaa An IgG-Fc binding peptide having 11 to 20 amino acids with 9- Xaa 10 -Xaa 11 -Xaa 12 -Xaa 13 has been described (claim 39). This peptide can be cyclized by formation of a disulfide bond or a lactam bond, and residues that can form a disulfide bond are Cys, Pen, Mpr, Mpp, and the like, and residues that can form a lactam bond are Asp, Glu, Lys, Orn, αβ-diaminobutyric acid, diaminoacetic acid, aminobenzoic acid, mercaptobenzoic acid, and the like ([0039]).
米国特許出願公開第２００４／００８７７６５号明細書US Patent Application Publication No. 2004/0087765 国際公開第２０１３／０２７７９６号International Publication No. 2013/027796 特開２００７－２８９２００号公報JP 2007-289200 A
　本発明者が、立体構造を制御して抗体結合性を改善することに着目して、特許文献１～３に記載された抗体結合性環状ペプチドの結合活性および薬品耐性を検討したところ、結合活性または薬品耐性に改善の余地があることを知見した。 The inventor examined the binding activity and chemical resistance of the antibody-binding cyclic peptides described in Patent Documents 1 to 3, focusing on improving antibody binding by controlling the three-dimensional structure. It was also found that there is room for improvement in chemical resistance.
　そこで、本発明は、抗体結合性に優れ、しかも薬品耐性が改善された環状ペプチド、アフィニティクロマトグラフィー担体、標識化抗体、抗体薬物複合体、および医薬製剤を提供すること目的とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide a cyclic peptide, an affinity chromatography carrier, a labeled antibody, an antibody drug conjugate, and a pharmaceutical preparation that have excellent antibody binding properties and improved chemical resistance.
　本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、架橋部アミノ酸残基が薬品耐性に重要な役割を果たすことを知見し、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies to achieve the above-mentioned object, the present inventor has found that the amino acid residues in the cross-linking part play an important role in chemical resistance, and completed the present invention.
　すなわち、本発明は、以下の［１］～［５０］を提供する。
［１］　下記式（Ｉ）によって表される環状ペプチド。
　ＲＮ－Ｘｇ－［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］ｋ－Ｘｈ－ＲＣ　　・・・（Ｉ）
　式（Ｉ）中、
　ＲＮは、Ｎ末端基を表し；
　ＲＣは、Ｃ末端基を表し；
　Ｘ１は、Ｌ－ロイシン残基、Ｌ－イソロイシン残基、Ｌ－メチオニン残基、Ｌ－リシン残基、またはＬ－アルギニン残基を表し；
　Ｘ２は、Ｌ－バリン残基またはＬ－イソロイシン残基を表し；
　Ｘ３は、Ｌ－トリプトファン残基を表し；
　ＸａおよびＸｂは、それぞれ独立に、Ｌ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、かつ、ジスルフィド結合を介して結合している、または、一方が、Ｌ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、他方が、側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、かつ、チオエーテル結合を介して結合している；
　Ｘｇ、Ｘｈ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、およびＸｎは、それぞれ、連続するｇ個のＸ、連続するｈ個のＸ、連続するｉ個のＸ、連続するｊ個のＸ、連続するｍ個のＸ、および連続するｎ個のＸを表し；
　Ｘは、アミノ酸残基を表し、Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
　ｇ、ｈ、ｉ、およびｊは、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
　ｍおよびｎは、０≦ｍ≦９、０≦ｎ≦９、および３≦ｍ＋ｎ≦９を同時に満たす整数であり；
　ｋは、１以上の整数であり、ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、およびＸｎは、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。
［２］　下記式（ＩＡ）によって表される、上記［１］に記載の環状ペプチド。
　ＲＮ－Ｘｇ－［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］ｋ－Ｘｈ－ＲＣ　　・・・（ＩＡ）
　式（ＩＡ）中、
　ＲＮ、ＲＣ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｇ、Ｘｈ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘ、ｇ、ｈ、ｍ、ｎ、およびｋは、上記式（Ｉ）中におけるものと同義であり；
　Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘｐ１、Ｘｐ２、Ｘｑ１、およびＸｑ２は、それぞれ、連続するｒ個のＸ４、連続するｓ個のＸ５、連続するｐ１個のＸ、連続するｐ２個のＸ、連続するｑ１個のＸ、および連続するｑ２個のＸを表し；
　Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基または側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なっていてもよく；
　ｐ１、ｐ２、ｑ１、およびｑ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
　ｒおよびｓは、それぞれ、０≦ｒ≦５、０≦ｓ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｒ，ｓ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｒ，ｓ）は、ｒ≠ｓであるとき、ｒとｓの２数のうち大きい方を表し、ｒ＝ｓであるとき、ｒまたはｓを表し；
　ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘｐ２、Ｘｐ１、Ｘｑ１、およびＸｑ２は、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。
［３］　下記式（ＩＢ）によって表される、上記［１］に記載の環状ペプチド。
　ＲＮ－Ｘｖ１－Ｘ６ ｔ－Ｘｖ２－［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］ｋ－Ｘｗ２－Ｘ７ ｕ－Ｘｗ１－ＲＣ　　・・・（ＩＢ）
　式（ＩＢ）中、
　ＲＮ、ＲＣ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘ、ｉ、ｊ、ｍ、ｎ、およびｋは、上記式（Ｉ）中におけるものと同義であり；
　Ｘ６ ｔ、Ｘ７ ｕ、Ｘｖ１、Ｘｖ２、Ｘｗ１、およびＸｗ２は、それぞれ、連続するｔ個のＸ６、連続するｕ個のＸ７、連続するｖ１個のＸ、連続するｖ２個のＸ、連続するｗ１個のＸ、および連続するｗ２個のＸを表し；
　Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立に、側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なっていてもよく；
　ｔおよびｕは、それぞれ、０≦ｔ≦５、０≦ｕ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｔ，ｕ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｔ，ｕ）は、ｔ≠ｕであるとき、ｔとｕの２数のうち大きい方を表し、ｔ＝ｕであるとき、ｔまたはｕを表し；
　ｖ１、ｖ２、ｗ１、およびｗ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
　ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、およびＸｎは、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。
［４］　下記式（ＩＣ）によって表される、上記［１］～［３］のいずれか１つに記載の環状ペプチド。
　ＲＮ－Ｘｖ１－Ｘ６ ｔ－Ｘｖ２－［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］ｋ－Ｘｗ２－Ｘ７ ｕ－Ｘｗ１－ＲＣ　　・・・（ＩＣ）
　式（ＩＣ）中、
　ＲＮ、ＲＣ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびｋは、上記式（Ｉ）中におけるものと同義であり；
　Ｘｐ１、Ｘｐ２、Ｘｑ１、Ｘｐ２、Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘ６ ｔ、Ｘ７ ｕ、Ｘｖ１、Ｘｖ２、Ｘｗ１、およびＸｗ２は、それぞれ、連続するｐ１個のＸ，連続するｐ２個のＸ、連続するｑ１個のＸ、連続するｑ２個のＸ、連続するｒ個のＸ４、連続するｓ個のＸ５、連続するｔ個のＸ６、連続するｕ個のＸ７、連続するｖ１個のＸ，連続するｖ２個のＸ、連続するｗ１個のＸ、および連続するｗ２個のＸを表し；
　Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基または側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なっていてもよく；
　Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立に、側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なっていてもよく；
　ｐ１、ｐ２、ｑ１、およびｑ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
　ｒおよびｓは、それぞれ、０≦ｒ≦５、０≦ｓ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｒ，ｓ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｒ，ｓ）は、ｒ≠ｓであるとき、ｒとｓの２数のうち大きい方を表し、ｒ＝ｓであるとき、ｒまたはｓを表し；
　ｔおよびｕは、それぞれ、０≦ｔ≦５、０≦ｕ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｔ，ｕ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｔ，ｕ）は、ｔ≠ｕであるとき、ｔとｕの２数のうち大きい方を表し、ｔ＝ｕであるとき、ｔまたはｕを表し；
　ｖ１、ｖ２、ｗ１、およびｗ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
　ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘｐ２、Ｘｐ１、Ｘｑ１、およびＸｑ２は、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。
［５］　８≦ｇ＋ｈ＋ｋ×（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）≦５０である、上記［１］に記載の環状ペプチド。
［６］　８≦ｇ＋ｈ＋ｋ×（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋５）≦５０である、上記［２］に記載の環状ペプチド。
［７］　８≦ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２＋ｔ＋ｕ＋ｋ×（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）≦５０である、上記［３］に記載の環状ペプチド。
［８］　８≦ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２＋ｔ＋ｕ＋ｋ×（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋５）≦５０である、上記［４］に記載の環状ペプチド。
［９］　上記側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸が、Ｌ－アスパラギン酸、Ｄ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｄ－グルタミン酸、Ｌ－ホモグルタミン酸、およびＤ－ホモグルタミン酸からなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸であり、上記側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸が、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－チロシン、Ｄ－チロシン、Ｌ－トレオニン、Ｄ－トレオニン、Ｌ－アロトレオニン、およびＤ－アロトレオニンからなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸である、上記［２］、［４］、［６］、または［８］に記載の環状ペプチド。
［１０］　上記側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸がＬ－アスパラギン酸であり、上記側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸がＬ－トレオニンである、上記［９］に記載の環状ペプチド。
［１１］　上記固定化官能基がアミノ基またはチオール基である、上記［３］、［４］、［７］、または［８］に記載の環状ペプチド。
［１２］　上記側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸が、Ｌ－リシン、Ｄ－リシン、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ホモシステインおよびＤ－ホモシステインからなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸である、上記［３］、［４］、［７］、または［８］に記載の環状ペプチド。
［１３］　上記Ｘａが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
　上記Ｘｂが、Ｌ－ホモシステインまたはＤ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基であり、
　上記Ｘａおよび上記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、上記［１］～［１２］のいずれか１つに記載の環状ペプチド。
［１４］　上記Ｘａが、Ｌ－ホモシステインまたはＤ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基であり、
　上記Ｘｂが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
　上記Ｘａおよび上記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、上記［１］～［１２］のいずれか１つに記載の環状ペプチド。
［１５］　上記式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）中のアミノ酸部分配列Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎが、下記式（１）で表されるアミノ酸配列（配列番号１）と、７０％以上の配列相同性を有する、上記［１］～［１４］のいずれか１つに記載の環状ペプチド。
　Ａ－Ｙ－Ｈ－Ｌ－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｖ－Ｗ　・・・（１）
　式（１）中、
　ＡはＬ－アラニン残基を表し；
　ＹはＬ－チロシン残基を表し；
　ＨはＬ－ヒスチジン残基を表し；
　ＬはＬ－ロイシン残基を表し；
　Ｇはグリシン残基を表し；
　ＥはＬ－グルタミン酸残基を表し；
　ＶはＬ－バリン残基を表し；
　ＷはＬ－トリプトファン残基を表す。
［１６］　上記式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）において、ｋ＝１である、上記［１］～［１５］のいずれか１つに記載の環状ペプチド。
［１７］　下記式（ＩＩ）によって表される、上記［１］に記載の環状ペプチド。
　ＲＮ－Ｘｖ０－Ｘ６ ｔ０－Ｘｅ０－Ｘ４ ｒ０－Ｘｐ０－Ｘａ－Ａ－Ｙ－Ｈ－Ｘ８－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｖ－Ｗ－Ｘｂ－Ｘｑ０－Ｘ５ ｓ０－Ｘｆ０－Ｘ７ ｕ０－Ｘｗ０－ＲＣ　　・・・（ＩＩ）
　式（ＩＩ）中、
　Ｘａ、Ｘｂ、Ｘ、ＲＮ、およびＲＣは、上記式（Ｉ）中におけるものと同義であり；
　Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基または側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なっていてもよく；
　Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立に、側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なっていてもよく；
　Ｘ８はＬ－ロイシン残基、Ｄ－ロイシン残基、Ｌ－アルギニン残基、またはＤ－アルギニン残基を表し；
　ｅ０およびｆ０は、それぞれ、０≦ｅ０≦１０、および、０≦ｆ０≦１０を満たす整数であり；
　ｐ０およびｑ０は、それぞれ、０≦ｐ０≦５、および、０≦ｑ０≦５を満たす整数であり；
　ｒ０およびｓ０は、それぞれ、０≦ｒ０≦５、および、０≦ｓ０≦５を満たす整数であり；
　ｔ０およびｕ０は、それぞれ、０≦ｔ０≦５、および、０≦ｕ０≦５を満たす整数であり；
　ｖ０およびｗ０は、それぞれ、０≦ｖ０≦５、および、３≦ｗ０≦５を満たす整数であり；
　さらに、ｐ０、ｑ０、ｒ０、ｓ０、ｔ０、ｕ０、ｖ０、およびｗ０は、０≦ｐ０＋ｑ０＋ｒ０＋ｓ０＋ｔ０＋ｕ０＋ｖ０＋ｗ０≦３９を満たし；
　ＡはＬ－アラニン残基またはＤ－アラニン残基を表し；
　ＹはＬ－チロシン残基またはＤ－チロシン残基を表し；
　ＨはＬ－ヒスチジン残基またはＤ－ヒスチジン残基を表し；
　Ｇはグリシン残基を表し；
　ＥはＬ－グルタミン酸残基またはＤ－グルタミン酸残基を表し；
　ＬはＬ－ロイシン残基を表し；
　ＶはＬ－バリン残基を表し；
　ＷはＬ－トリプトファン残基を表す。
［１８］　上記Ｘ６および上記Ｘ７が、それぞれ独立に、Ｌ－リシン、Ｄ－リシン、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ホモシステインおよびＤ－ホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸に由来するアミノ酸残基である、上記［１７］に記載の環状ペプチド。
［１９］　上記Ｘａが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
　上記Ｘｂが、Ｌ－ホモシステインまたはＤ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基であり、
　上記Ｘａおよび上記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、上記［１７］または［１８］に記載の環状ペプチド。
［２０］　上記Ｘａが、Ｌ－ホモシステインまたはＤ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基であり、
　上記Ｘｂが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
　上記Ｘａおよび上記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、上記［１７］または［１８］に記載の環状ペプチド。
［２１］　下記式（Ｉ’）によって表される環状ペプチド。
　ＲＮ－Ｘｇ－［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］ｋ－Ｘｈ－ＲＣ　　・・・（Ｉ’）
　式（Ｉ’）中、
　ＲＮは、Ｎ末端基を表し；
　ＲＣは、Ｃ末端基を表し；
　Ｘ１は、Ｌ－ロイシン残基、Ｌ－イソロイシン残基、Ｌ－メチオニン残基、Ｌ－リシン残基、またはＬ－アルギニン残基を表し；
　Ｘ２は、Ｌ－バリン残基またはＬ－イソロイシン残基を表し；
　Ｘ３は、Ｌ－トリプトファン残基を表し；
　ＸａおよびＸｂは、一方が、Ｌ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表し、他方が、側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、かつ、チオエーテル結合を介して結合している、または、一方が、Ｌ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表し、他方が、側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、かつ、チオエーテル結合を介して結合している；
　Ｘｇ、Ｘｈ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、およびＸｎは、それぞれ、連続するｇ個のＸ、連続するｈ個のＸ、連続するｉ個のＸ、連続するｊ個のＸ、連続するｍ個のＸ、および連続するｎ個のＸを表し；
　Ｘは、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
　ｇ、ｈ、ｉ、およびｊは、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
　ｍおよびｎは、０≦ｍ≦９、０≦ｎ≦９、および３≦ｍ＋ｎ≦９を同時に満たす整数であり；
　ｋは、１以上の整数であり、ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、およびＸｎは、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。
［２２］　下記式（Ｉ’Ａ）によって表される、上記［２１］に記載の環状ペプチド。
　ＲＮ－Ｘｇ－［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］ｋ－Ｘｈ－ＲＣ　　・・・（Ｉ’Ａ）
　式（Ｉ’Ａ）中、
　ＲＮ、ＲＣ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｇ、Ｘｈ、Ｘｍ、Ｘｎ、ｇ、ｈ、ｍ、ｎ、およびｋは、上記式（Ｉ’）中におけるものと同義であり；
　Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘｐ１、Ｘｐ２、Ｘｑ１、およびＸｑ２は、それぞれ、連続するｒ個のＸ４、連続するｓ個のＸ５、連続するｐ１個のＸ、連続するｐ２個のＸ、連続するｑ１個のＸ、および連続するｑ２個のＸを表し；
　Ｘは、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
　Ｘ４およびＸ５は、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基、またはＬ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、およびＤ－ホモセリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基、またはＬ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なっていてもよく；
　ｐ１、ｐ２、ｑ１、およびｑ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
　ｒおよびｓは、それぞれ、０≦ｒ≦５、０≦ｓ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｒ，ｓ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｒ，ｓ）は、ｒ≠ｓであるとき、ｒとｓの２数のうち大きい方を表し、ｒ＝ｓであるとき、ｒまたはｓを表し；
　ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘｐ２、Ｘｐ１、Ｘｑ１、およびＸｑ２は、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。
［２３］　下記式（Ｉ’Ｂ）によって表される、上記［２１］に記載の環状ペプチド。
　ＲＮ－Ｘｖ１－Ｘ６ ｔ－Ｘｖ２－［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］ｋ－Ｘｗ２－Ｘ７ ｕ－Ｘｗ１－ＲＣ　　・・・（Ｉ’Ｂ）
　式（Ｉ’Ｂ）中、
　ＲＮ、ＲＣ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、Ｘｎ、ｉ、ｊ、ｍ、ｎ、およびｋは、上記式（Ｉ’）中におけるものと同義であり；
　Ｘ６ ｔ、Ｘ７ ｕ、Ｘｖ１、Ｘｖ２、Ｘｗ１、およびＸｗ２は、それぞれ、連続するｔ個のＸ６、連続するｕ個のＸ７、連続するｖ１個のＸ、連続するｖ２個のＸ、連続するｗ１個のＸ、および連続するｗ２個のＸを表し；
　Ｘは、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
　Ｘ６およびＸ７は、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、それぞれ独立に、側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なっていてもよく；
　ｔおよびｕは、それぞれ、０≦ｔ≦５、０≦ｕ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｔ，ｕ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｔ，ｕ）は、ｔ≠ｕであるとき、ｔとｕの２数のうち大きい方を表し、ｔ＝ｕであるとき、ｔまたはｕを表し；
　ｖ１、ｖ２、ｗ１、およびｗ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
　ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、およびＸｎは、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。
［２４］　下記式（Ｉ’Ｃ）によって表される、上記［２１］～［２３］のいずれか１つに記載の環状ペプチド。
　ＲＮ－Ｘｖ１－Ｘ６ ｔ－Ｘｖ２－［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］ｋ－Ｘｗ２－Ｘ７ ｕ－Ｘｗ１－ＲＣ　　・・・（Ｉ’Ｃ）
　式（Ｉ’Ｃ）中、
　ＲＮ、ＲＣ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｍ、Ｘｎ、ｍ、ｎ、およびｋは、上記式（Ｉ’）中におけるものと同義であり；
　Ｘｐ１、Ｘｐ２、Ｘｑ１、Ｘｐ２、Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘ６ ｔ、Ｘ７ ｕ、Ｘｖ１、Ｘｖ２、Ｘｗ１、およびＸｗ２は、それぞれ、連続するｐ１個のＸ，連続するｐ２個のＸ、連続するｑ１個のＸ、連続するｑ２個のＸ、連続するｒ個のＸ４、連続するｓ個のＸ５、連続するｔ個のＸ６、連続するｕ個のＸ７、連続するｖ１個のＸ，連続するｖ２個のＸ、連続するｗ１個のＸ、および連続するｗ２個のＸを表し；
　Ｘは、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
　Ｘ４およびＸ５は、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基、またはＬ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、およびＤ－ホモセリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基、またはＬ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なっていてもよく；
　Ｘ６およびＸ７は、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、それぞれ独立に、側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」を表し、
　Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なっていてもよく；
　ｐ１、ｐ２、ｑ１、およびｑ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
　ｒおよびｓは、それぞれ、０≦ｒ≦５、０≦ｓ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｒ，ｓ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｒ，ｓ）は、ｒ≠ｓであるとき、ｒとｓの２数のうち大きい方を表し、ｒ＝ｓであるとき、ｒまたはｓを表し；
　ｔおよびｕは、それぞれ、０≦ｔ≦５、０≦ｕ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｔ，ｕ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｔ，ｕ）は、ｔ≠ｕであるとき、ｔとｕの２数のうち大きい方を表し、ｔ＝ｕであるとき、ｔまたはｕを表し；
　ｖ１、ｖ２、ｗ１、およびｗ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
　ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘｐ２、Ｘｐ１、Ｘｑ１、およびＸｑ２は、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。
［２５］　８≦ｇ＋ｈ＋ｋ×（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）≦５０である、上記［２１］に記載の環状ペプチド。
［２６］　８≦ｇ＋ｈ＋ｋ×（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋５）≦５０である、上記［２２］に記載の環状ペプチド。
［２７］　８≦ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２＋ｔ＋ｕ＋ｋ×（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）≦５０である、上記［２３］に記載の環状ペプチド。
［２８］　８≦ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２＋ｔ＋ｕ＋ｋ×（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋５）≦５０である、上記［２４］に記載の環状ペプチド。
［２９］　上記側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸が、Ｌ－アスパラギン酸、Ｄ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｄ－グルタミン酸、Ｌ－ホモグルタミン酸、およびＤ－ホモグルタミン酸からなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸であり、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、上記Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、およびＤ－ホモセリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸が、Ｌ－チロシン、Ｄ－チロシン、Ｌ－トレオニン、Ｄ－トレオニン、Ｌ－アロトレオニン、およびＤ－アロトレオニンからなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸であり、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、上記Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸が、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－チロシン、Ｄ－チロシン、Ｌ－トレオニン、Ｄ－トレオニン、Ｌ－アロトレオニン、およびＤ－アロトレオニンからなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸である、
　上記［２２］、［２４］、［２６］、または［２８］に記載の環状ペプチド。
［３０］　上記側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸がＬ－アスパラギン酸であり、
　上記Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、およびＤ－ホモセリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸、ならびに上記Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基が、Ｌ－トレオニンである、
上記［２２］、［２４］、［２６］、または［２８］に記載の環状ペプチド。
［３１］　上記固定化官能基がアミノ基またはチオール基である、上記［２３］、［２４］、［２７］、または［２８］に記載の環状ペプチド。
［３２］　上記Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸、ならびに上記Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基が、Ｌ－リシン、Ｄ－リシン、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ホモシステインおよびＤ－ホモシステインからなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸である、上記［２３］、［２４］、［２７］、または［２８］に記載の環状ペプチド。
［３３］　上記Ｘａが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
　上記Ｘｂが、Ｌ－システインもしくはＤ－システインに由来するアミノ酸残基、またはＬ－ペニシラミンもしくはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基であり、
　上記Ｘａおよび上記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、上記［２１］～［３２］のいずれか１つに記載の環状ペプチド。
［３４］　上記Ｘａが、Ｌ－システインもしくはＤ－システインに由来するアミノ酸残基、またはＬ－ペニシラミンもしくはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基であり、
　上記Ｘｂが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
　上記Ｘａおよび上記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、上記［２１］～［３２］のいずれか１つに記載の環状ペプチド。
［３５］　上記式（Ｉ’）、（Ｉ’Ａ）、（Ｉ’Ｂ）、または（Ｉ’Ｃ）中のアミノ酸部分配列Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎが、下記式（１）で表されるアミノ酸配列（配列番号１）と、７０％以上の配列相同性を有する、上記［２１］～［３４］のいずれか１つに記載の環状ペプチド。
　Ａ－Ｙ－Ｈ－Ｌ－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｖ－Ｗ　・・・（１）
　式（１）および式（２）中、
　ＡはＬ－アラニン残基を表し；
　ＹはＬ－チロシン残基を表し；
　ＨはＬ－ヒスチジン残基を表し；
　ＬはＬ－ロイシン残基を表し；
　Ｇはグリシン残基を表し；
　ＥはＬ－グルタミン酸残基を表し；
　ＶはＬ－バリン残基を表し；
　ＷはＬ－トリプトファン残基を表す。
［３６］　上記式（Ｉ’）、（Ｉ’Ａ）、（Ｉ’Ｂ）、または（Ｉ’Ｃ）において、ｋ＝１である、上記［２１］～［３５］のいずれか１つに記載の環状ペプチド。
［３７］　下記式（ＩＩ’）によって表される、上記［２１］に記載の環状ペプチド。
　ＲＮ－Ｘｖ０－Ｘ６ ｔ０－Ｘｅ０－Ｘ４ ｒ０－Ｘｐ０－Ｘａ－Ａ－Ｙ－Ｈ－Ｘ８－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｖ－Ｗ－Ｘｂ－Ｘｑ０－Ｘ５ ｓ０－Ｘｆ０－Ｘ７ ｕ０－Ｘｗ０－ＲＣ　　・・・（ＩＩ’）
　式（ＩＩ’）中、
　Ｘａ、Ｘｂ、Ｘ、ＲＮ、およびＲＣは、上記式（Ｉ’）中におけるものと同義であり；
　Ｘ４およびＸ５は、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基、またはＬ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、およびＤ－ホモセリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基、またはＬ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なっていてもよく；
　Ｘ６およびＸ７は、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、それぞれ独立に、側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
　Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なっていてもよく；
　Ｘ８は、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－ロイシン残基またはＤ－ロイシン残基を表し、
　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－ロイシン残基、Ｄ－ロイシン残基、Ｌ－アルギニン残基、またはＤ－アルギニン残基を表し；
　ｅ０およびｆ０は、それぞれ、０≦ｅ０≦１０、および、０≦ｆ０≦１０を満たす整数であり；
　ｐ０およびｑ０は、それぞれ、０≦ｐ０≦５、および、０≦ｑ０≦５を満たす整数であり；
　ｒ０およびｓ０は、それぞれ、０≦ｒ０≦５、および、０≦ｓ０≦５を満たす整数であり；
　ｔ０およびｕ０は、それぞれ、０≦ｔ０≦５、および、０≦ｕ０≦５を満たす整数であり；
　ｖ０およびｗ０は、それぞれ、０≦ｖ０≦５、および、３≦ｗ０≦５を満たす整数であり；
　さらに、ｐ０、ｑ０、ｒ０、ｓ０、ｔ０、ｕ０、ｖ０、およびｗ０は、０≦ｐ０＋ｑ０＋ｒ０＋ｓ０＋ｔ０＋ｕ０＋ｖ０＋ｗ０≦３９を満たし；
　ＡはＬ－アラニン残基またはＤ－アラニン残基を表し；
　ＹはＬ－チロシン残基またはＤ－チロシン残基を表し；
　ＨはＬ－ヒスチジン残基またはＤ－ヒスチジン残基を表し；
　Ｇはグリシン残基を表し；
　ＥはＬ－グルタミン酸残基またはＤ－グルタミン酸残基を表し；
　ＬはＬ－ロイシン残基を表し；
　ＶはＬ－バリン残基を表し；
　ＷはＬ－トリプトファン残基を表す。
［３８］　上記Ｘ６および上記Ｘ７が、それぞれ独立に、Ｌ－リシン、Ｄ－リシン、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ホモシステインおよびＤ－ホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸に由来するアミノ酸残基である、上記［３７］に記載の環状ペプチド。
［３９］　上記Ｘａが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
　上記Ｘｂが、Ｌ－システインもしくはＤ－システインに由来するアミノ酸残基、またはＬ－ペニシラミンもしくはＤ－ペニシラミンに由来するアミノン酸残基であり、
　上記Ｘａおよび上記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、上記［３７］または［３８］に記載の環状ペプチド。
［４０］　上記Ｘａが、Ｌ－システインもしくはＤ－システインに由来するアミノ酸残基、またはＬ－ペニシラミンもしくはＤ－ペニシラミンに由来するアミノン酸残基であり、
　上記Ｘｂが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
　上記Ｘａおよび上記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、上記［３７］または［３８］に記載の環状ペプチド。
［４１］　抗体結合性リガンドである、上記［１］～［４０］のいずれか１つに記載の環状ペプチド。
［４２］　抗体標識用リンカーである、上記［１］～［４０］のいずれか１つに記載の環状ペプチド。
［４３］　抗体薬物複合体用リンカーである、上記［１］～［４０］のいずれか１つに記載の環状ペプチド。
［４４］　薬物運搬体である、上記［１］～［４０］のいずれか１つに記載の環状ペプチド。
［４５］　水不溶性担体および上記［１］～［４０］のいずれか１つに記載の環状ペプチドを含み、
　上記水不溶性担体と上記環状ペプチドとが直接的または間接的に結合している、アフィニティクロマトグラフィー担体。
［４６］　抗体、標識化合物および上記［１］～［４０］のいずれか１つに記載の環状ペプチドを含み、
　上記抗体と上記標識化合物とが上記環状ペプチドを介して結合している、標識化抗体。
［４７］　抗体、薬物、および上記［１］～［４０］のいずれか１つに記載の環状ペプチドを含み、
　上記抗体と上記薬物とが上記環状ペプチドを介して結合している、抗体薬物複合体。
［４８］　上記薬物が、リポソーム化、高分子ミセル化、またはＰＥＧ化された薬物である、上記［４７］に記載の抗体薬物複合体。
［４９］　薬物および上記［１］～［４０］のいずれか１つに記載の環状ペプチドを含み、
　上記薬物と上記環状ペプチドとが直接または間接的に結合している、医薬製剤。
［５０］　上記薬物が、リポソーム化、高分子ミセル化、またはＰＥＧ化された薬物である、上記［４９］に記載の医薬製剤。 That is, the present invention provides the following [1] to [50].
[1] A cyclic peptide represented by the following formula (I).
RN-Xg-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xh-RC... (I)
In formula (I),
RNRepresents an N-terminal group;
RCRepresents a C-terminal group;
X1Represents an L-leucine residue, an L-isoleucine residue, an L-methionine residue, an L-lysine residue, or an L-arginine residue;
X2Represents an L-valine residue or an L-isoleucine residue;
X3Represents an L-tryptophan residue;
XaAnd XbEach independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine, and is bonded via a disulfide bond, or one of them is L -Represents an amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than cysteine and D-cysteine, the other represents an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain, and has a thioether bond Linked through;
Xg, Xh, Xi, Xj, Xm, And XnEach represents g consecutive Xs, h consecutive Xs, i consecutive Xs, j consecutive Xs, m consecutive Xs, and n consecutive Xs;
X represents an amino acid residue, and when X is plural, the plural Xs may be the same or different from each other;
G, h, i, and j are each independently an integer of 0 or more;
M and n are integers that simultaneously satisfy 0 ≦ m ≦ 9, 0 ≦ n ≦ 9, and 3 ≦ m + n ≦ 9;
K is an integer of 1 or more, and when k ≧ 2, the repeating unit [Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj] X1, X2, X3, Xa, Xb, Xi, Xj, Xm, And XnMay be the same or different between the respective repeating units.
[2] The cyclic peptide according to the above [1], represented by the following formula (IA).
RN-Xg-[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]k-Xh-RC... (IA)
In formula (IA),
RN, RC, X1, X2, X3, Xa, Xb, Xg, Xh, Xm, Xn, X, g, h, m, n, and k are as defined in the above formula (I);
X4 r, X5 s, Xp1, Xp2, Xq1And Xq2Respectively, r consecutive X4S consecutive X's5, P1 consecutive X, p2 consecutive X, q1 consecutive X, and q2 consecutive X;
X4And X5Each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain or an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain;4Or X5If there are multiple, multiple X4Or X5May be the same or different from each other;
P1, p2, q1, and q2 are each independently an integer of 0 or more;
r and s are integers satisfying 0 ≦ r ≦ 5, 0 ≦ s ≦ 5, and 1 ≦ Max (r, s) ≦ 5, respectively, where Max (r, s) is r ≠ s. Represents the larger of the two numbers r and s, and r or s when r = s;
If k ≧ 2, repeat unit [Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2] X1, X2, X3, Xa, Xb, X4 r, X5 s, Xm, Xn, Xp2, Xp1, Xq1And Xq2May be the same or different between the respective repeating units.
[3] The cyclic peptide according to the above [1], represented by the following formula (IB).
RN-Xv1-X6 t-Xv2-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xw2-X7 u-Xw1-RC... (IB)
In formula (IB),
RN, RC, X1, X2, X3, Xa, Xb, Xi, Xj, Xm, Xn, X, i, j, m, n, and k are as defined in the above formula (I);
X6 t, X7 u, Xv1, Xv2, Xw1And Xw2Respectively, t consecutive X6, U consecutive X7Represent v1 consecutive X's, v2 consecutive X's, w1 consecutive X's, and w2 consecutive X's;
X6And X7Each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group in the side chain;6Or X7If there are multiple, multiple X6Or X7May be the same or different from each other;
t and u are integers satisfying 0 ≦ t ≦ 5, 0 ≦ u ≦ 5, and 1 ≦ Max (t, u) ≦ 5, respectively, where Max (t, u) is t ≠ u Represents the larger of t and u, and represents t or u when t = u;
V1, v2, w1, and w2 are each independently an integer of 0 or more;
If k ≧ 2, repeat unit [Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj] X1, X2, X3, Xa, Xb, Xi, Xj, XmAnd XnMay be the same or different between the respective repeating units.
[4] The cyclic peptide according to any one of [1] to [3], which is represented by the following formula (IC).
RN-Xv1-X6 t-Xv2-[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]k-Xw2-X7 u-Xw1-RC... (IC)
During the formula (IC),
RN, RC, X1, X2, X3, Xa, Xb, Xm, Xn, X, m, n, and k are as defined in the above formula (I);
Xp1, Xp2, Xq1, Xp2, X4 r, X5 s, X6 t, X7 u, Xv1, Xv2, Xw1And Xw2Respectively, p1 consecutive X, p2 consecutive X, q1 consecutive X, q2 consecutive X, r consecutive X4S consecutive X's5, T consecutive X6, U consecutive X7Represents v1 consecutive Xs, v2 consecutive Xs, w1 consecutive Xs, and w2 consecutive Xs;
X4And X5Each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain or an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain;4Or X5If there are multiple, multiple X4Or X5May be the same or different from each other;
X6And X7Each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group in the side chain;6Or X7If there are multiple, multiple X6Or X7May be the same or different from each other;
P1, p2, q1, and q2 are each independently an integer of 0 or more;
r and s are integers satisfying 0 ≦ r ≦ 5, 0 ≦ s ≦ 5, and 1 ≦ Max (r, s) ≦ 5, respectively, where Max (r, s) is r ≠ s. Represents the larger of the two numbers r and s, and r or s when r = s;
t and u are integers satisfying 0 ≦ t ≦ 5, 0 ≦ u ≦ 5, and 1 ≦ Max (t, u) ≦ 5, respectively, where Max (t, u) is t ≠ u Represents the larger of t and u, and represents t or u when t = u;
V1, v2, w1, and w2 are each independently an integer of 0 or more;
If k ≧ 2, repeat unit [Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2] X1, X2, X3, Xa, Xb, X4 r, X5 s, Xm, Xn, Xp2, Xp1, Xq1And Xq2May be the same or different between the respective repeating units.
[5] The cyclic peptide according to [1], wherein 8 ≦ g + h + k × (i + j + m + n + 5) ≦ 50.
[6] The cyclic peptide according to the above [2], wherein 8 ≦ g + h + k × (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + 5) ≦ 50.
[7] The cyclic peptide according to [3], wherein 8 ≦ v1 + v2 + w1 + w2 + t + u + k × (i + j + m + n + 5) ≦ 50.
[8] The cyclic peptide according to the above [4], wherein 8 ≦ v1 + v2 + w1 + w2 + t + u + k × (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + 5) ≦ 50.
[9] The amino acid having a carboxy group in the side chain is at least selected from the group consisting of L-aspartic acid, D-aspartic acid, L-glutamic acid, D-glutamic acid, L-homoglutamic acid, and D-homoglutamic acid. An amino acid having a hydroxy group in the side chain is L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-tyrosine, D-tyrosine, L-threonine, D-threonine, The cyclic peptide according to [2], [4], [6], or [8] above, which is at least one amino acid selected from the group consisting of L-allothreonine and D-allothreonine.
[10] The cyclic peptide according to [9], wherein the amino acid having a carboxy group in the side chain is L-aspartic acid, and the amino acid having a hydroxy group in the side chain is L-threonine.
[11] The cyclic peptide according to [3], [4], [7], or [8] above, wherein the immobilized functional group is an amino group or a thiol group.
[12] The amino acid having an immobilized functional group in the side chain is at least one selected from the group consisting of L-lysine, D-lysine, L-cysteine, D-cysteine, L-homocysteine, and D-homocysteine. The cyclic peptide according to [3], [4], [7], or [8] above, which is a seed amino acid.
[13] X abovea(2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S)- 2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl-L-ornithine , An amino acid having a chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine Is an amino acid residue derived from
X abovebIs an amino acid residue derived from L-homocysteine or D-homocysteine,
X aboveaAnd X abovebIs a cyclic peptide according to any one of [1] to [12] above, which is bonded via a thioether bond.
[14] X aboveaIs an amino acid residue derived from L-homocysteine or D-homocysteine,
X aboveb(2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S)- 2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl-L-ornithine , An amino acid having a chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine Is an amino acid residue derived from
X aboveaAnd X abovebIs a cyclic peptide according to any one of [1] to [12] above, which is bonded via a thioether bond.
[15] Amino acid partial sequence X in the above formula (I), (IA), (IB), or (IC)m-X1-X2-X3-XnThe cyclic peptide according to any one of [1] to [14] above, which has a sequence homology of 70% or more with the amino acid sequence (SEQ ID NO: 1) represented by the following formula (1).
AYH-L-G-E-L-V-W ... (1)
In formula (1),
A represents L-alanine residue;
Y represents L-tyrosine residue;
H represents L-histidine residue;
L represents L-leucine residue;
G represents a glycine residue;
E represents L-glutamic acid residue;
V represents L-valine residue;
W represents L-tryptophan residue.
[16] The cyclic peptide according to any one of [1] to [15] above, wherein k = 1 in the formula (I), (IA), (IB), or (IC).
[17] The cyclic peptide according to the above [1], represented by the following formula (II).
RN-Xv0-X6 t0-Xe0-X4 r0-Xp0-Xa-AYHX8-GELVVWXb-Xq0-X5 s0-Xf0-X7 u0-Xw0-RC... (II)
In formula (II),
Xa, Xb, X, RNAnd RCIs as defined in formula (I) above;
X4And X5Each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain or an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain;4Or X5If there are multiple, multiple X4Or X5May be the same or different from each other;
X6And X7Each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group in the side chain;6Or X7If there are multiple, multiple X6Or X7May be the same or different from each other;
X8Represents L-leucine residue, D-leucine residue, L-arginine residue, or D-arginine residue;
E0 and f0 are integers satisfying 0 ≦ e0 ≦ 10 and 0 ≦ f0 ≦ 10, respectively;
P0 and q0 are integers satisfying 0 ≦ p0 ≦ 5 and 0 ≦ q0 ≦ 5, respectively;
R0 and s0 are integers satisfying 0 ≦ r0 ≦ 5 and 0 ≦ s0 ≦ 5, respectively;
T0 and u0 are integers satisfying 0 ≦ t0 ≦ 5 and 0 ≦ u0 ≦ 5, respectively;
V0 and w0 are integers satisfying 0 ≦ v0 ≦ 5 and 3 ≦ w0 ≦ 5, respectively;
Furthermore, p0, q0, r0, s0, t0, u0, v0, and w0 satisfy 0 ≦ p0 + q0 + r0 + s0 + t0 + u0 + v0 + w0 ≦ 39;
A represents L-alanine residue or D-alanine residue;
Y represents L-tyrosine residue or D-tyrosine residue;
H represents L-histidine residue or D-histidine residue;
G represents a glycine residue;
E represents L-glutamic acid residue or D-glutamic acid residue;
L represents L-leucine residue;
V represents L-valine residue;
W represents L-tryptophan residue.
[18] X above6And X above7Are each independently an amino acid residue derived from an amino acid selected from the group consisting of L-lysine, D-lysine, L-cysteine, D-cysteine, L-homocysteine and D-homocysteine. 17].
[19] X abovea(2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S)- 2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl-L-ornithine , An amino acid having a chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine Is an amino acid residue derived from
X abovebIs an amino acid residue derived from L-homocysteine or D-homocysteine,
X aboveaAnd X abovebIs a cyclic peptide according to the above [17] or [18], which is bonded via a thioether bond.
[20] X aboveaIs an amino acid residue derived from L-homocysteine or D-homocysteine,
X aboveb(2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S)- 2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl-L-ornithine , An amino acid having a chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine Is an amino acid residue derived from
X aboveaAnd X abovebIs a cyclic peptide according to the above [17] or [18], which is bonded via a thioether bond.
[21] A cyclic peptide represented by the following formula (I ′).
RN-Xg-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xh-RC... (I ')
In formula (I '),
RNRepresents an N-terminal group;
RCRepresents a C-terminal group;
X1Represents an L-leucine residue, an L-isoleucine residue, an L-methionine residue, an L-lysine residue, or an L-arginine residue;
X2Represents an L-valine residue or an L-isoleucine residue;
X3Represents an L-tryptophan residue;
XaAnd XbRepresents one amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, and the other represents an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain, and bonded via a thioether bond. Or one represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, the other represents an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain, and via a thioether bond Combined;
Xg, Xh, Xi, Xj, XmAnd XnEach represents g consecutive Xs, h consecutive Xs, i consecutive Xs, j consecutive Xs, m consecutive Xs, and n consecutive Xs;
X is
XaAnd XbWhen one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine Represents an amino acid residue
XaAnd XbOne of these represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, it represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine and D-serine;
If there are multiple Xs, the multiple Xs may be the same or different from each other;
G, h, i, and j are each independently an integer of 0 or more;
M and n are integers that simultaneously satisfy 0 ≦ m ≦ 9, 0 ≦ n ≦ 9, and 3 ≦ m + n ≦ 9;
K is an integer of 1 or more, and when k ≧ 2, the repeating unit [Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj] X1, X2, X3, Xa, Xb, Xi, Xj, XmAnd XnMay be the same or different between the respective repeating units.
[22] The cyclic peptide according to [21], which is represented by the following formula (I′A).
RN-Xg-[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]k-Xh-RC... (I'A)
In the formula (I’A),
RN, RC, X1, X2, X3, Xa, Xb, Xg, Xh, Xm, Xn, G, h, m, n, and k are as defined in the above formula (I ′);
X4 r, X5 s, Xp1, Xp2, Xq1And Xq2Respectively, r consecutive X4S consecutive X's5, P1 consecutive X, p2 consecutive X, q1 consecutive X, and q2 consecutive X;
X is
XaAnd XbWhen one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine Represents an amino acid residue
XaAnd XbOne of these represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, it represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine and D-serine;
If there are multiple Xs, the multiple Xs may be the same or different from each other;
X4And X5Is
XaAnd XbEach of which represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, is independently an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain, or L-serine, D-serine, L -Represents amino acid residues derived from amino acids having a hydroxy group in the side chain other than homoserine and D-homoserine,
XaAnd XbEach of which represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, each independently an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain, or other than L-serine and D-serine Represents an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain;
X4Or X5If there are multiple, multiple X4Or X5May be the same or different from each other;
P1, p2, q1, and q2 are each independently an integer of 0 or more;
r and s are integers satisfying 0 ≦ r ≦ 5, 0 ≦ s ≦ 5, and 1 ≦ Max (r, s) ≦ 5, respectively, where Max (r, s) is r ≠ s. Represents the larger of the two numbers r and s, and r or s when r = s;
If k ≧ 2, repeat unit [Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2] X1, X2, X3, Xa, Xb, X4 r, X5 s, Xm, Xn, Xp2, Xp1, Xq1And Xq2May be the same or different between the respective repeating units.
[23] The cyclic peptide according to the above [21], which is represented by the following formula (I′B).
RN-Xv1-X6 t-Xv2-[Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj]k-Xw2-X7 u-Xw1-RC... (I'B)
In the formula (I’B),
RN, RC, X1, X2, X3, Xa, Xb, Xi, Xj, Xm, Xn, I, j, m, n, and k are as defined in the above formula (I ′);
X6 t, X7 u, Xv1, Xv2, Xw1And Xw2Respectively, t consecutive X6, U consecutive X7Represent v1 consecutive X's, v2 consecutive X's, w1 consecutive X's, and w2 consecutive X's;
X is
XaAnd XbWhen one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine Represents an amino acid residue
XaAnd XbOne of these represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, it represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine and D-serine;
If there are multiple Xs, the multiple Xs may be the same or different from each other;
X6And X7Is
XaAnd XbWhen one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, each independently other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine Represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on its side chain, and independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on its side chain,
XaAnd XbWhen one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group in a side chain other than L-serine and D-serine. Represents
X6Or X7If there are multiple, multiple X6Or X7May be the same or different from each other;
t and u are integers satisfying 0 ≦ t ≦ 5, 0 ≦ u ≦ 5, and 1 ≦ Max (t, u) ≦ 5, respectively, where Max (t, u) is t ≠ u Represents the larger of t and u, and represents t or u when t = u;
V1, v2, w1, and w2 are each independently an integer of 0 or more;
If k ≧ 2, repeat unit [Xi-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xj] X1, X2, X3, Xa, Xb, Xi, Xj, XmAnd XnMay be the same or different between the respective repeating units.
[24] The cyclic peptide according to any one of [21] to [23], which is represented by the following formula (I′C).
RN-Xv1-X6 t-Xv2-[Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2]k-Xw2-X7 u-Xw1-RC... (I'C)
In the formula (I’C),
RN, RC, X1, X2, X3, Xa, Xb, Xm, Xn, M, n, and k are as defined in the above formula (I ');
Xp1, Xp2, Xq1, Xp2, X4 r, X5 s, X6 t, X7 u, Xv1, Xv2, Xw1And Xw2Respectively, p1 consecutive X, p2 consecutive X, q1 consecutive X, q2 consecutive X, r consecutive X4S consecutive X's5, T consecutive X6, U consecutive X7Represents v1 consecutive Xs, v2 consecutive Xs, w1 consecutive Xs, and w2 consecutive Xs;
X is
XaAnd XbWhen one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine Represents an amino acid residue
XaAnd XbOne of these represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, it represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine and D-serine;
If there are multiple Xs, the multiple Xs may be the same or different from each other;
X4And X5Is
XaAnd XbEach of which represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, is independently an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain, or L-serine, D-serine, L -Represents amino acid residues derived from amino acids having a hydroxy group in the side chain other than homoserine and D-homoserine,
XaAnd XbEach of which represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, each independently an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain, or other than L-serine and D-serine Represents an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain;
X4Or X5If there are multiple, multiple X4Or X5May be the same or different from each other;
X6And X7Is
XaAnd XbWhen one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, each independently other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine Represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on its side chain, and independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on its side chain,
XaAnd XbWhen one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group in a side chain other than L-serine and D-serine. "
X6Or X7If there are multiple, multiple X6Or X7May be the same or different from each other;
P1, p2, q1, and q2 are each independently an integer of 0 or more;
r and s are integers satisfying 0 ≦ r ≦ 5, 0 ≦ s ≦ 5, and 1 ≦ Max (r, s) ≦ 5, respectively, where Max (r, s) is r ≠ s. Represents the larger of the two numbers r and s, and r or s when r = s;
t and u are integers satisfying 0 ≦ t ≦ 5, 0 ≦ u ≦ 5, and 1 ≦ Max (t, u) ≦ 5, respectively, where Max (t, u) is t ≠ u Represents the larger of t and u, and represents t or u when t = u;
V1, v2, w1, and w2 are each independently an integer of 0 or more;
If k ≧ 2, repeat unit [Xp2-X4 r-Xp1-Xa-Xm-X1-X2-X3-Xn-Xb-Xq1-X5 s-Xq2] X1, X2, X3, Xa, Xb, X4 r, X5 s, Xm, Xn, Xp2, Xp1, Xq1And Xq2May be the same or different between the respective repeating units.
[25] The cyclic peptide according to [21], wherein 8 ≦ g + h + k × (i + j + m + n + 5) ≦ 50.
[26] The cyclic peptide according to [22] above, wherein 8 ≦ g + h + k × (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + 5) ≦ 50.
[27] The cyclic peptide according to [23] above, wherein 8 ≦ v1 + v2 + w1 + w2 + t + u + k × (i + j + m + n + 5) ≦ 50.
[28] The cyclic peptide according to [24], wherein 8 ≦ v1 + v2 + w1 + w2 + t + u + k × (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + 5) ≦ 50.
[29] The amino acid having a carboxy group in the side chain is at least selected from the group consisting of L-aspartic acid, D-aspartic acid, L-glutamic acid, D-glutamic acid, L-homoglutamic acid, and D-homoglutamic acid. One amino acid,
XaAnd XbWhen one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, an amino acid having a hydroxy group in the side chain other than L-serine, D-serine, L-homoserine, and D-homoserine, At least one amino acid selected from the group consisting of L-tyrosine, D-tyrosine, L-threonine, D-threonine, L-allothreonine, and D-allothreonine;
XaAnd XbWhen one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, an amino acid having a hydroxy group in the side chain other than L-serine and D-serine is L-homoserine, D-homoserine, L -At least one amino acid selected from the group consisting of tyrosine, D-tyrosine, L-threonine, D-threonine, L-allothreonine, and D-allothreonine;
The cyclic peptide according to [22], [24], [26], or [28] above.
[30] The amino acid having a carboxy group in the side chain is L-aspartic acid,
Derived from amino acids having a hydroxy group in a side chain other than L-serine, D-serine, L-homoserine, and D-homoserine, and amino acids having a hydroxy group in a side chain other than L-serine and D-serine The amino acid residue is L-threonine;
The cyclic peptide according to [22], [24], [26], or [28] above.
[31] The cyclic peptide according to [23], [24], [27], or [28] above, wherein the immobilized functional group is an amino group or a thiol group.
[32] L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, an amino acid having an immobilized functional group on a side chain other than D-arginine, and the L-serine and D-serine Amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group in the side chain other than is selected from the group consisting of L-lysine, D-lysine, L-cysteine, D-cysteine, L-homocysteine and D-homocysteine The cyclic peptide according to [23], [24], [27], or [28] above, which is at least one kind of amino acid.
[33] X abovea(2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S)- 2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl-L-ornithine , An amino acid having a chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine Is an amino acid residue derived from
X abovebIs an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, or an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine,
X aboveaAnd X abovebIs a cyclic peptide according to any one of the above [21] to [32], which is bonded via a thioether bond.
[34] X aboveaIs an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, or an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine,
X aboveb(2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S)- 2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl-L-ornithine , An amino acid having a chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine Is an amino acid residue derived from
X aboveaAnd X abovebIs a cyclic peptide according to any one of the above [21] to [32], which is bonded via a thioether bond.
[35] Amino acid partial sequence X in the above formula (I ′), (I′A), (I′B), or (I′C)m-X1-X2-X3-XnThe cyclic peptide according to any one of [21] to [34] above, which has a sequence homology of 70% or more with the amino acid sequence represented by the following formula (1) (SEQ ID NO: 1).
AYH-L-G-E-L-V-W ... (1)
In formula (1) and formula (2),
A represents L-alanine residue;
Y represents L-tyrosine residue;
H represents L-histidine residue;
L represents L-leucine residue;
G represents a glycine residue;
E represents L-glutamic acid residue;
V represents L-valine residue;
W represents L-tryptophan residue.
[36] In any one of the above [21] to [35], in the above formula (I ′), (I′A), (I′B), or (I′C), k = 1 The described cyclic peptide.
[37] The cyclic peptide according to [21], which is represented by the following formula (II ′).
RN-Xv0-X6 t0-Xe0-X4 r0-Xp0-Xa-AYHX8-GELVVWXb-Xq0-X5 s0-Xf0-X7 u0-Xw0-RC... (II ')
In formula (II '),
Xa, Xb, X, RNAnd RCIs as defined in formula (I ') above;
X4And X5Is
XaAnd XbEach of which represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, is independently an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain, or L-serine, D-serine, L -Represents amino acid residues derived from amino acids having a hydroxy group in the side chain other than homoserine and D-homoserine,
XaAnd XbEach of which represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, each independently an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain, or other than L-serine and D-serine Represents an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain;
X4Or X5If there are multiple, multiple X4Or X5May be the same or different from each other;
X6And X7Is
XaAnd XbWhen one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, each independently other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine Represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on its side chain, and independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on its side chain,
XaAnd XbWhen one of the amino acid residues represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group in a side chain other than L-serine and D-serine. Represents
X6Or X7If there are multiple, multiple X6Or X7May be the same or different from each other;
X8Is
XaAnd XbWhen one of L represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, it represents an L-leucine residue or a D-leucine residue;
XaAnd XbOne of L represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, it represents an L-leucine residue, a D-leucine residue, an L-arginine residue, or a D-arginine residue;
E0 and f0 are integers satisfying 0 ≦ e0 ≦ 10 and 0 ≦ f0 ≦ 10, respectively;
P0 and q0 are integers satisfying 0 ≦ p0 ≦ 5 and 0 ≦ q0 ≦ 5, respectively;
R0 and s0 are integers satisfying 0 ≦ r0 ≦ 5 and 0 ≦ s0 ≦ 5, respectively;
T0 and u0 are integers satisfying 0 ≦ t0 ≦ 5 and 0 ≦ u0 ≦ 5, respectively;
V0 and w0 are integers satisfying 0 ≦ v0 ≦ 5 and 3 ≦ w0 ≦ 5, respectively;
Furthermore, p0, q0, r0, s0, t0, u0, v0, and w0 satisfy 0 ≦ p0 + q0 + r0 + s0 + t0 + u0 + v0 + w0 ≦ 39;
A represents L-alanine residue or D-alanine residue;
Y represents L-tyrosine residue or D-tyrosine residue;
H represents L-histidine residue or D-histidine residue;
G represents a glycine residue;
E represents L-glutamic acid residue or D-glutamic acid residue;
L represents L-leucine residue;
V represents L-valine residue;
W represents L-tryptophan residue.
[38] X above6And X above7Are each independently an amino acid residue derived from an amino acid selected from the group consisting of L-lysine, D-lysine, L-cysteine, D-cysteine, L-homocysteine and D-homocysteine. 37].
[39] Above Xa(2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S)- 2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl-L-ornithine , An amino acid having a chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine Is an amino acid residue derived from
X abovebIs an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, or an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine,
X aboveaAnd X abovebIs a cyclic peptide according to the above [37] or [38], which is bonded via a thioether bond.
[40] X aboveaIs an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, or an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine,
X aboveb(2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S)- 2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl-L-ornithine , An amino acid having a chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine Is an amino acid residue derived from
X aboveaAnd X abovebIs a cyclic peptide according to the above [37] or [38], which is bonded via a thioether bond.
[41] The cyclic peptide according to any one of [1] to [40] above, which is an antibody-binding ligand.
[42] The cyclic peptide according to any one of [1] to [40] above, which is a linker for antibody labeling.
[43] The cyclic peptide according to any one of [1] to [40] above, which is a linker for an antibody drug conjugate.
[44] The cyclic peptide according to any one of [1] to [40] above, which is a drug carrier.
[45] comprising a water-insoluble carrier and the cyclic peptide according to any one of [1] to [40] above,
An affinity chromatography carrier in which the water-insoluble carrier and the cyclic peptide are directly or indirectly bound.
[46] An antibody, a labeled compound, and the cyclic peptide according to any one of [1] to [40] above,
A labeled antibody in which the antibody and the labeled compound are bound via the cyclic peptide.
[47] comprising an antibody, a drug, and the cyclic peptide according to any one of [1] to [40] above,
An antibody drug complex in which the antibody and the drug are bound via the cyclic peptide.
[48] The antibody drug conjugate according to [47] above, wherein the drug is a drug that has been made into a liposome, polymer micelle, or PEG.
[49] A drug and the cyclic peptide according to any one of [1] to [40] above,
A pharmaceutical preparation in which the drug and the cyclic peptide are bound directly or indirectly.
[50] The pharmaceutical preparation according to [49], wherein the drug is a drug made into a liposome, polymer micelle, or PEG.
　本発明によれば、抗体結合性に優れ、しかも薬品耐性が改善された環状ペプチド、アフィニティクロマトグラフィー担体、標識化抗体、抗体薬物複合体、および医薬製剤が提供される。 According to the present invention, there are provided a cyclic peptide, an affinity chromatography carrier, a labeled antibody, an antibody drug conjugate, and a pharmaceutical preparation that have excellent antibody binding properties and improved chemical resistance.
［本発明の環状ペプチド］
　まず、本発明の従来技術に無い特徴を記載する。
　特許文献１～３には、２つのシステイン残基間でジスルフィド結合を形成して環化した環状ペプチドが記載されている。しかし、後述する比較例２の相対結合活性および耐薬品性の評価結果によれば、２つのシステイン残基間のジスルフィド結合により環化した環状ペプチドは、抗体結合性は優れるものの、耐薬品性が劣り、所望の性能を得ることができない。
　また、特許文献１には、２つのアミノ酸残基間で側鎖アミノ基と側鎖カルボキシ基との反応によりアミド結合を形成して環化した環状ペプチドが記載され、特許文献３には、Ｎ末端アミノ基または側鎖アミノ基と側鎖カルボキシ基とがラクタム結合（アミド結合）を形成して環化した環状ペプチドが記載されている。しかし、後述する比較例１の相対結合活性および耐薬品性の評価結果によれば、側鎖アミノ基および側鎖カルボキシ基間のアミド結合により環化した環状ペプチドは、薬品耐性は改善するものの、抗体結合性が劣り、所望の性能を得ることができない。
　これに対して、本発明では、後述する構成を採用したことによって、抗体結合性に優れ、しかも薬品耐性が改善された環状ペプチドを得ることができた。 [Cyclic peptide of the present invention]
First, features of the present invention that are not found in the prior art will be described.
Patent Documents 1 to 3 describe cyclic peptides that are cyclized by forming a disulfide bond between two cysteine residues. However, according to the evaluation results of the relative binding activity and chemical resistance of Comparative Example 2 described later, the cyclic peptide cyclized by the disulfide bond between two cysteine residues is excellent in antibody binding property but has chemical resistance. It is inferior and the desired performance cannot be obtained.
Patent Document 1 describes a cyclic peptide formed by cyclization by forming an amide bond between two amino acid residues by a reaction between a side chain amino group and a side chain carboxy group. A cyclic peptide in which a terminal amino group or a side chain amino group and a side chain carboxy group form a lactam bond (amide bond) and is cyclized is described. However, according to the evaluation results of the relative binding activity and chemical resistance of Comparative Example 1 described later, although the cyclic peptide cyclized by the amide bond between the side chain amino group and the side chain carboxy group improves the chemical resistance, Antibody binding properties are poor, and desired performance cannot be obtained.
On the other hand, in the present invention, by adopting the configuration described later, it was possible to obtain a cyclic peptide having excellent antibody binding properties and improved chemical resistance.
　なお、本明細書において、数値範囲について「～」を使用する場合、「～」の左右の数値をその数値範囲に含むものとする。 In this specification, when “˜” is used for a numerical range, the numerical values on the left and right of “˜” are included in the numerical range.
〈アミノ酸およびアミノ酸残基〉
　本発明において、アミノ酸は、原則として、国際純正・応用化学連合と国際生化学・分子生物学連合による共同命名委員会（ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＵＮＩＯＮ　ＯＦ　ＰＵＲＥ　ＡＮＤ　ＡＰＰＬＩＥＤ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ａｎｄ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＵＮＩＯＮ　ＯＦ　ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＡＮＤ　ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ　ＢＩＯＬＯＧＹ　ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ　Ｊｏｉｎｔ　Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ　（ＪＣＢＮ））で採用された名称、略号等を用いて表す。また、アミノ酸残基は、そのアミノ酸残基が由来するアミノ酸の略号を用いて表す。なお、アミノ酸残基には、Ｎ末端アミノ酸（Ｎ末端残基）およびＣ末端アミノ酸（Ｃ末端残基）を含む。 <Amino acids and amino acid residues>
In the present invention, amino acids are, in principle, a joint naming committee by the International Union of Pure and Applied Chemistry and the International Union of Biochemistry and Molecular Biology. It is expressed using names, abbreviations, etc. adopted by Commission on Biochemical Nomenclature (JCBN)). An amino acid residue is expressed using an abbreviation of the amino acid from which the amino acid residue is derived. The amino acid residue includes an N-terminal amino acid (N-terminal residue) and a C-terminal amino acid (C-terminal residue).
　特に明示しない限り、ペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列（「１次構造」ともいう。）は、左端から右端にかけてＮ末端からＣ末端となるようにアミノ酸残基を１列に並べて表す。ペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列中のアミノ酸残基を位置も含めて特定する場合には、アミノ酸残基の略号の右側にＮ末端側からの何番目のアミノ酸残基であるかを示す数字を付して表す場合がある。例えば、Ｎ末端から２番目のＬ－リシンをＬｙｓ２と表す場合がある。 Unless otherwise specified, the amino acid sequence of a peptide or protein (also referred to as “primary structure”) is represented by arranging amino acid residues in a line from the N-terminus to the C-terminus from the left end to the right end. When specifying an amino acid residue in the amino acid sequence of a peptide or protein including its position, a number indicating the number of the amino acid residue from the N-terminal side is attached to the right side of the abbreviation of the amino acid residue. May be expressed. For example, the second L-lysine from the N-terminus may be expressed as Lys2.
　また、アミノ酸をその名称を用いて表した場合であって、エナンチオマーの関係にある異性体、すなわち、Ｌ体およびＤ体が存在するときは、Ｌ体およびＤ体の別を明示的に示した場合を除いて、原則としてＬ体を表すものとする。例えば、「イソロイシン」は「Ｌ－イソロイシン」を表すものとし、「イソロイシン」のエナンチオマーは「Ｄ－イソロイシン」と表すものとする。アミノ酸残基についても同様である。 In addition, when the amino acids are expressed using their names and there are isomers in the enantiomeric relationship, that is, L-form and D-form, the distinction between L-form and D-form is explicitly shown. Except for the case, it shall represent L body in principle. For example, “isoleucine” represents “L-isoleucine”, and the enantiomer of “isoleucine” represents “D-isoleucine”. The same applies to amino acid residues.
　また、アミノ酸をその略号（３文字略号または１文字略号）を用いて表した場合であって、エナンチオマーの関係にある異性体、すなわち、Ｌ体およびＤ体が存在するときは、Ｌ体およびＤ体の別を明示的に示した場合を除いて、原則としてＬ体を表すものとする。ただし、任意のアミノ酸を表す「Ｘ」はこの限りではない。例えば、「Ｌｙｓ」および「Ｌ－Ｌｙｓ」はいずれも「Ｌ－リシン」を表すものとし、「Ｄ－Ｌｙｓ」は「Ｄ－リシン」を表すものとする。アミノ酸残基についても同様である。 In addition, when amino acids are represented by using their abbreviations (3-letter abbreviations or 1-letter abbreviations) and there are enantiomer-related isomers, that is, L-form and D-form, L-form and D-form Except for the case where the distinction of the body is explicitly indicated, in principle, the L body shall be represented. However, “X” representing any amino acid is not limited to this. For example, “Lys” and “L-Lys” both represent “L-lysine”, and “D-Lys” represents “D-lysine”. The same applies to amino acid residues.
　また、アミノ酸をその名称を用いて表した場合であって、ジアステレオマーの関係にある異性体が存在する場合は、その名称により特定されるアミノ酸には含まれないものとする。ジアステレオマーは接頭辞「アロ」を用いて異なる種類のアミノ酸として扱う。例えば、「トレオニン」および「Ｌ－トレオニン」は「Ｌ－アロトレオニン」を含まず、「Ｄ－トレオニン」は「Ｄ－アロトレオニン」を含まないものとする。アミノ酸残基についても同様である。 In addition, when an amino acid is expressed using its name and there is an isomer having a diastereomeric relationship, it is not included in the amino acid specified by the name. Diastereomers are treated as different types of amino acids using the prefix “Allo”. For example, “threonine” and “L-threonine” do not include “L-allthreonine”, and “D-threonine” does not include “D-allthreonine”. The same applies to amino acid residues.
　１文字略号および３文字略号が公式に認められたアミノ酸の名称および略号（１文字略号、３文字略号）を表１に示す。 Table 1 shows amino acid names and abbreviations (one-letter abbreviation, three-letter abbreviation) in which one-letter abbreviation and three-letter abbreviation are officially recognized.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　アミノ酸は、表１に挙げるものに限定されず、異常アミノ酸と称されるアミノ酸を使用することもできる。異常アミノ酸の例は以下の表２に挙げられるが、これらに限定されるものではない。 The amino acids are not limited to those listed in Table 1, and amino acids called abnormal amino acids can also be used. Examples of abnormal amino acids are listed in Table 2 below, but are not limited thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
〈本発明の環状ペプチド（Ｉ）の構造〉
　以下、本発明の環状ペプチドについて詳細に説明する。
　本発明の環状ペプチドは、下記式（Ｉ）によって表される環状ペプチドである。
　ＲＮ－Ｘｇ－［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］ｋ－Ｘｈ－ＲＣ　　・・・（Ｉ） <Structure of the cyclic peptide (I) of the present invention>
Hereinafter, the cyclic peptide of the present invention will be described in detail.
The cyclic peptide of the present invention is a cyclic peptide represented by the following formula (I).
R N -X g - [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j] k -X h -R C ··· (I)
　式（Ｉ）中、例えば、Ｘｎは、ｎ個のＸが連結していることを意図する。言い換えれば、－（Ｘ）ｎ－ともいえる。なお、Ｘｇ、Ｘｈ、Ｘｉ、Ｘｊ、およびＸｍの定義も、上記Ｘｎと同様である。 In the formula (I), for example, Xn intends that n Xs are linked. In other words, it can be said to be-(X) n- . The definitions of X g , X h , X i , X j , and X m are the same as those of X n above.
《環状部、直鎖部、架橋部、および抗体結合部》
　本発明の環状ペプチドにおいて、ポリペプチド鎖のうち、架橋によって閉じた環の部分を環状部、環状部に含まれない部分を直鎖部という。また、環状部のうち、本発明の環状ペプチドの分子内架橋構造を形成している部分を架橋部といい、本発明の環状ペプチドの抗体結合性に強く寄与する分を抗体結合部という。
　式（Ｉ）によって表される環状ペプチドの環状部は「Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ」部分であり、直鎖部は「Ｘｇ」、「Ｘｈ」、「Ｘｉ」、および「Ｘｊ」であり、架橋部は「Ｘａ」および「Ｘｂ」であり、抗体結合部は「Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３」である。
　また、式（１）中、［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］を繰返し部という場合がある。 << Circular part, linear part, cross-linked part, and antibody binding part >>
In the cyclic peptide of the present invention, in the polypeptide chain, a ring part closed by crosslinking is called a cyclic part, and a part not contained in the cyclic part is called a linear part. Of the cyclic portion, the portion forming the intramolecular cross-linked structure of the cyclic peptide of the present invention is referred to as a cross-linked portion, and the portion that strongly contributes to the antibody binding property of the cyclic peptide of the present invention is referred to as an antibody binding portion.
The cyclic part of the cyclic peptide represented by the formula (I) is the “X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b ” part, and the linear part is “X g ”, “ X h ”,“ X i ”, and“ X j ”, the cross-linking portions are“ X a ”and“ X b ”, and the antibody binding portion is“ X 1 -X 2 -X 3 ”.
In the formula (1), [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j ] may be referred to as a repeating part.
《Ｎ末端基》
　式（Ｉ）中、ＲＮは、Ｎ末端基を表す。
　上記Ｎ末端基としては、例えば、アミノ基が挙げられ、当該アミノ基は、Ｎ－アセチル化、Ｎ－ホルミル化、またはＮ－アシル化等のＮ末端修飾がされていてもよい。 << N-terminal group >>
In formula (I), R N represents an N terminal group.
Examples of the N-terminal group include an amino group, and the amino group may be subjected to N-terminal modification such as N-acetylation, N-formylation, or N-acylation.
《Ｃ末端基》
　式（Ｉ）中、ＲＣは、Ｃ末端基を表す。
　上記Ｃ末端基としては、例えば、カルボキシ基が挙げられ、当該カルボキシ基は、アミド化等のＣ末端修飾がされていてもよい。 << C-terminal group >>
In formula (I), R C represents a C-terminal group.
Examples of the C-terminal group include a carboxy group, and the carboxy group may be C-terminal modified such as amidation.
《Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３》
　式（Ｉ）において、Ｘ１は、Ｌ－ロイシン残基、Ｌ－イソロイシン残基、Ｌ－メチオニン残基、Ｌ－リジン残基、またはＬ－アルギニン残基であり、好ましくはＬ－ロイシン残基またはＬ－イソロイシン残基であり、より好ましくはＬ－ロイシン残基である。
　また、式（Ｉ）において、Ｘ２は、Ｌ－バリン残基またはＬ－イソロイシン残基であり、好ましくはＬ－バリン残基である。
　また、式（Ｉ）において、Ｘ３は、Ｌ－トリプトファン残基である。 "X 1, X 2, and X 3"
In the formula (I), X 1 is an L-leucine residue, an L-isoleucine residue, an L-methionine residue, an L-lysine residue, or an L-arginine residue, preferably an L-leucine residue Or an L-isoleucine residue, more preferably an L-leucine residue.
In Formula (I), X 2 is an L-valine residue or an L-isoleucine residue, preferably an L-valine residue.
In Formula (I), X 3 is an L-tryptophan residue.
《ＸａおよびＸｂ》
　式（Ｉ）において、ＸａおよびＸｂは、以下の第１～第４の態様に記載するとおりである。 << Xa and Xb >>
In the formula (I), X a and X b are as described in the following first to fourth aspects.
（第１の態様）
　式（Ｉ）において、ＸａおよびＸｂは、それぞれ独立に、Ｌ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、かつ、ジスルフィド結合を介して結合している。 (First aspect)
In the formula (I), X a and X b each independently represent an amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine, and via a disulfide bond Are connected.
((アミノ酸およびアミノ酸残基の種類))
　上記Ｌ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸は、Ｌ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸であれば、特に限定されないが、例えば、下記式で表されるアミノ酸が挙げられる。 ((Types of amino acids and amino acid residues))
The amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine is not particularly limited as long as it is an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine. The amino acid represented by these is mentioned.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　ただし、上記式において、
　ｎは、２以上の整数であり、好ましくは２≦ｎ≦４を満たす整数であり、より好ましくは２≦ｎ≦３を満たす整数であり、さらに好ましくはｎ＝２である。
　上記式で表されるアミノ酸は、Ｌ体であってもよいし、Ｄ体であってもよいが、好ましくはＬ体である。 However, in the above formula,
n is an integer of 2 or more, preferably an integer satisfying 2 ≦ n ≦ 4, more preferably an integer satisfying 2 ≦ n ≦ 3, and further preferably n = 2.
The amino acid represented by the above formula may be L-form or D-form, but is preferably L-form.
　上記Ｌ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸としては、具体的には、例えば、Ｌ－ホモシステイン、Ｄ－ホモシステイン、Ｌ－ビスホモシステイン、およびＤ－ビスホモシステインなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　また、上記Ｌ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸としては、好ましくはＬ－ホモシステインまたはＤ－ホモシステインであり、より好ましくはＬ－ホモシステインである。 Specific examples of amino acids having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine include, for example, L-homocysteine, D-homocysteine, L-bishomocysteine, and D-bishomocysteine. However, it is not limited to these.
The amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine is preferably L-homocysteine or D-homocysteine, more preferably L-homocysteine.
　上記Ｌ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基としては、例えば、下記式で表されるアミノ酸残基が挙げられる。 Examples of amino acid residues derived from amino acids having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine include amino acid residues represented by the following formulas.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　ただし、上記式において、
　ｎは、２以上の整数であり、好ましくは２≦ｎ≦４を満たす整数であり、より好ましくは２≦ｎ≦３を満たす整数であり、さらに好ましくはｎ＝２であり；
　＊は結合点を表す。
　上記式で表されるアミノ酸残基は、Ｌ－アミノ酸に由来するものであってもよいし、Ｄ－アミノ酸に由来するものであってもよいが、好ましくはＬ－アミノ酸に由来するものである。 However, in the above formula,
n is an integer of 2 or more, preferably an integer satisfying 2 ≦ n ≦ 4, more preferably an integer satisfying 2 ≦ n ≦ 3, and further preferably n = 2;
* Represents a bonding point.
The amino acid residue represented by the above formula may be derived from an L-amino acid or may be derived from a D-amino acid, but is preferably derived from an L-amino acid. .
　上記Ｌ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基としては、具体的には、例えば、Ｌ－ホモシステイン、Ｄ－ホモシステイン、Ｌ－ビスホモシステイン、またはＤ－ビスホモシステインなどに由来するアミノ酸残基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　また、上記Ｌ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基としては、好ましくはＬ－ホモシステインまたはＤ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基であり、より好ましくはＬ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基である。 Specific examples of amino acid residues derived from amino acids having thiol groups in side chains other than L-cysteine and D-cysteine include, for example, L-homocysteine, D-homocysteine, L-bishomocysteine, Examples thereof include amino acid residues derived from D-bishomocysteine, but are not limited thereto.
The amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine is preferably an amino acid residue derived from L-homocysteine or D-homocysteine, An amino acid residue derived from L-homocysteine is preferred.
((ジスルフィド結合))
　本発明の環状ペプチドの第１の態様において、ＸａとＸｂとの間には、側鎖ジスルフィド基間で形成されたジスルフィド結合により架橋構造が形成されている。すなわち、Ｌ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来する第１のアミノ酸残基の側鎖チオール基と、Ｌ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来する第２のアミノ酸残基の側鎖チオール基との間で、ジスルフィド結合が形成されている。 ((Disulfide bond))
In the first embodiment of the cyclic peptide of the present invention, a crosslinked structure is formed between Xa and Xb by a disulfide bond formed between side chain disulfide groups. That is, a side chain thiol group of a first amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in a side chain other than L-cysteine and D-cysteine, and a thiol group in a side chain other than L-cysteine and D-cysteine A disulfide bond is formed between the side chain thiol group of the second amino acid residue derived from the amino acid having the amino acid.
　下記式は、Ｌ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来する２つのアミノ酸残基の側鎖チオール基間でジスルフィド結合が形成され、架橋構造が形成されている例である。 The following formula is an example in which a disulfide bond is formed between the side chain thiol groups of two amino acid residues derived from amino acids having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine to form a crosslinked structure It is.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　ただし、上記式において、
　ｍは、２以上の整数であり、好ましくは２≦ｍ≦４を満たす整数であり、より好ましくは２≦ｍ≦３を満たす整数であり、さらに好ましくはｍ＝２であり；
　ｎは、２以上の整数であり、好ましくは２≦ｎ≦４を満たす整数であり、より好ましくは２≦ｎ≦３を満たす整数であり、さらに好ましくはｎ＝２であり；
　特に好ましくはｍ＝ｎ＝２であり；
　＊は結合点を表す。 However, in the above formula,
m is an integer of 2 or more, preferably an integer satisfying 2 ≦ m ≦ 4, more preferably an integer satisfying 2 ≦ m ≦ 3, and further preferably m = 2;
n is an integer of 2 or more, preferably an integer satisfying 2 ≦ n ≦ 4, more preferably an integer satisfying 2 ≦ n ≦ 3, and further preferably n = 2;
Particularly preferably m = n = 2;
* Represents a bonding point.
（第２の態様）
　式（Ｉ）において、ＸａおよびＸｂは、一方が、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ペニシラミンおよびＤ－ペニシラミン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、他方が、側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、かつ、チオエーテル結合を介して結合している。 (Second aspect)
In the formula (I), one of X a and X b represents an amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine and D-penicillamine; The other represents an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain, and is bonded via a thioether bond.
((アミノ酸およびアミノ酸残基の種類))
　上記Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ペニシラミン、およびＤ－ペニシラミン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸は、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ペニシラミン、およびＤ－ペニシラミン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸であれば、特に限定されないが、例えば、下記式で表されるアミノ酸が挙げられる。 ((Types of amino acids and amino acid residues))
Amino acids having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine, and D-penicillamine are present in side chains other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine, and D-penicillamine. Although it will not specifically limit if it is an amino acid which has a thiol group, For example, the amino acid represented by a following formula is mentioned.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　ただし、上記式において、
　ｎは、２以上の整数であり、好ましくは２≦ｎ≦４を満たす整数であり、より好ましくは２≦ｎ≦３を満たす整数であり、さらに好ましくはｎ＝２である。
　上記式で表されるアミノ酸は、Ｌ体であってもよいし、Ｄ体であってもよいが、好ましくはＬ体である。 However, in the above formula,
n is an integer of 2 or more, preferably an integer satisfying 2 ≦ n ≦ 4, more preferably an integer satisfying 2 ≦ n ≦ 3, and further preferably n = 2.
The amino acid represented by the above formula may be L-form or D-form, but is preferably L-form.
　上記Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ペニシラミン、およびＤ－ペニシラミン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸としては、具体的には、例えば、Ｌ－ホモシステイン、Ｄ－ホモシステイン、Ｌ－ビスホモシステイン、およびＤ－ビスホモシステインなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　上記Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ペニシラミン、およびＤ－ペニシラミン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸としては、経済性の観点からは、好ましくはＬ－ホモシステインまたはＤ－ホモシステインであり、より好ましくはＬ－ホモシステインである。 Specific examples of amino acids having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine, and D-penicillamine include, for example, L-homocysteine, D-homocysteine, L-bis Examples include, but are not limited to, homocysteine and D-bishomocysteine.
The amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine, and D-penicillamine is preferably L-homocysteine or D-homocysteine from the viewpoint of economy. More preferably, it is L-homocysteine.
　上記Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ペニシラミン、およびＤ－ペニシラミン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基としては、例えば、下記式で表されるアミノ酸残基が挙げられる。 Examples of amino acid residues derived from amino acids having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine, and D-penicillamine include amino acid residues represented by the following formula: .
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　ただし、上記式において、
　ｎは、２以上の整数であり、好ましくは２≦ｎ≦４を満たす整数であり、より好ましくは２≦ｎ≦３を満たす整数であり、さらに好ましくはｎ＝２であり；
　＊は結合点を表す。
　上記式で表されるアミノ酸残基は、Ｌ－アミノ酸に由来するものであってもよいし、Ｄ－アミノ酸に由来するものであってもよいが、好ましくはＬ－アミノ酸に由来するものである。 However, in the above formula,
n is an integer of 2 or more, preferably an integer satisfying 2 ≦ n ≦ 4, more preferably an integer satisfying 2 ≦ n ≦ 3, and further preferably n = 2;
* Represents a bonding point.
The amino acid residue represented by the above formula may be derived from an L-amino acid or may be derived from a D-amino acid, but is preferably derived from an L-amino acid. .
　上記Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ペニシラミン、およびＤ－ペニシラミン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基としては、具体的には、例えば、Ｌ－ホモシステイン、Ｄ－ホモシステイン、Ｌ－ビスホモシステイン、またはＤ－ビスホモシステインなどに由来するアミノ酸残基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　また、上記Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ペニシラミン、およびＤ－ペニシラミン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基としては、経済性の観点からは、好ましくはＬ－ホモシステインまたはＤ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基であり、より好ましくはＬ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基である。 Specific examples of amino acid residues derived from amino acids having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine, and D-penicillamine include, for example, L-homocysteine, D- Amino acid residues derived from homocysteine, L-bishomocysteine, D-bishomocysteine, etc. can be mentioned, but are not limited thereto.
In addition, as an amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine, and D-penicillamine, from the viewpoint of economy, L-homolog is preferable. Amino acid residues derived from cysteine or D-homocysteine, more preferably amino acid residues derived from L-homocysteine.
　上記側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸は、側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸であれば、特に限定されないが、例えば、下記式で表されるアミノ酸が挙げられる。 The amino acid having a haloacetyl group in the side chain is not particularly limited as long as it is an amino acid having a haloacetyl group in the side chain, and examples thereof include amino acids represented by the following formula.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　ただし、上記式において、
　ｍは、１以上の整数であり、好ましくは１≦ｍ≦４を満たす整数であり、より好ましくは３≦ｍ≦４を満たす整数であり、さらに好ましくはｍ＝４であり；
　Ｘはハロゲン原子を表し、好ましくは塩素原子または臭素原子を表し、より好ましくは塩素原子を表す。
　上記式で表されるアミノ酸は、Ｌ体であってもよいし、Ｄ体であってもよいが、好ましくはＬ体である。 However, in the above formula,
m is an integer of 1 or more, preferably an integer satisfying 1 ≦ m ≦ 4, more preferably an integer satisfying 3 ≦ m ≦ 4, and further preferably m = 4;
X represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a chlorine atom.
The amino acid represented by the above formula may be L-form or D-form, but is preferably L-form.
　ｎ＝１であるとき、上記式は、Ｎ３－ハロアセチル－２，３－ジアミノプロパン酸〔２－アミノ－３－［（２－ハロアセチル）アミノ］プロパン酸〕を表し；
　ｎ＝２であるとき、上記式は、Ｎ４－ハロアセチル－２，４－ジアミノブタン酸〔２－アミノ－４－［（２－ハロアセチル）アミノ］ブタン酸〕を表し；
　ｎ＝３であるとき、上記式は、Ｎ－δ－ハロアセチルオルニチンを表し；
　ｎ＝４であるとき、上記式は、Ｎ－ε－ハロアセチルリシンを表す。
　ただし、上記側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸は、これらに限定されるものではない。 when n = 1, the above formula represents N 3 -haloacetyl-2,3-diaminopropanoic acid [2-amino-3-[(2-haloacetyl) amino] propanoic acid];
When n = 2, the above formula represents N 4 -haloacetyl-2,4-diaminobutanoic acid [2-amino-4-[(2-haloacetyl) amino] butanoic acid];
When n = 3, the above formula represents N-δ-haloacetylornithine;
When n = 4, the above formula represents N-ε-haloacetyl lysine.
However, the amino acid having a haloacetyl group in the side chain is not limited thereto.
　上記側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基としては、例えば、下記式で表されるアミノ酸残基が挙げられる。 Examples of amino acid residues derived from amino acids having a haloacetyl group in the side chain include amino acid residues represented by the following formula.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　ただし、上記式において、
　ｍは、１以上の整数であり、好ましくは１≦ｍ≦４を満たす整数であり、より好ましくは３≦ｍ≦４を満たす整数であり、さらに好ましくはｍ＝４であり；
　Ｘはハロゲン原子を表し、好ましくは塩素原子または臭素原子を表し、より好ましくは塩素原子を表し；
　＊は結合点を表す。
　上記式で表されるアミノ酸残基は、Ｌ－アミノ酸に由来するものであってもよいし、Ｄ－アミノ酸に由来するものであってもよいが、好ましくはＬ－アミノ酸に由来するものである。 However, in the above formula,
m is an integer of 1 or more, preferably an integer satisfying 1 ≦ m ≦ 4, more preferably an integer satisfying 3 ≦ m ≦ 4, and further preferably m = 4;
X represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a chlorine atom;
* Represents a bonding point.
The amino acid residue represented by the above formula may be derived from an L-amino acid or may be derived from a D-amino acid, but is preferably derived from an L-amino acid. .
　上記側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基としては、具体的には、例えば、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンなどに由来するアミノ酸残基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　また、上記側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基としては、経済性の観点からは、好ましくはＮ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、またはＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンに由来するアミノ酸残基であり、より好ましくはＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンに由来するアミノ酸残基である。 Specific examples of the amino acid residue derived from the amino acid having a haloacetyl group in the side chain include (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4 -[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl-L-ornithine, N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε Examples include amino acid residues derived from -chloroacetyl-D-lysine and the like, but are not limited thereto.
The amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain is preferably N-δ-chloroacetyl-L-ornithine, N-δ-chloroacetyl-D-ornithine from the viewpoint of economy. , N-ε-chloroacetyl-L-lysine, or an amino acid residue derived from N-ε-chloroacetyl-D-lysine, more preferably an amino acid residue derived from N-ε-chloroacetyl-D-lysine It is a group.
((チオエーテル結合))
　本発明の環状ペプチドの第２の態様において、ＸａとＸｂとの間には、側鎖チオール基と側鎖ハロアセチル基との間で形成されたチオエーテル結合により架橋構造が形成されている。すなわち、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ペニシラミンおよびＤ－ペニシラミン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来する第１のアミノ酸残基のチオール基と、側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来する第２のアミノ酸残基のハロアセチル基との間で、チオエーテル結合が形成されている。 ((Thioether bond))
In the second embodiment of the cyclic peptide of the present invention, a crosslinked structure is formed between Xa and Xb by a thioether bond formed between a side chain thiol group and a side chain haloacetyl group. That is, the thiol group of the first amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine and D-penicillamine and the amino acid having a haloacetyl group in the side chain A thioether bond is formed with the haloacetyl group of the derived second amino acid residue.
　下記式は、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ペニシラミンおよびＤ－ペニシラミン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基の側鎖チオール基と側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基の側鎖ハロアセチル基との間でチオエーテル結合が形成されている例である。 The following formula shows the side chain thiol group of an amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine, D-cysteine, L-penicillamine and D-penicillamine and an amino acid having a haloacetyl group in the side chain. This is an example in which a thioether bond is formed with a side chain haloacetyl group of an amino acid residue derived therefrom.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　ただし、上記式において、
　ｍは、１以上の整数であり、好ましくは１≦ｍ≦４を満たす整数であり、より好ましくは３≦ｍ≦４を満たす整数であり、さらに好ましくはｍ＝４であり；
　ｎは、２以上の整数であり、好ましくは２≦ｎ≦４を満たす整数であり、より好ましくは２≦ｎ≦３を満たす整数であり、さらに好ましくはｎ＝２であり；
　特に好ましくはｍ＝４かつｎ＝２であり；
　＊は結合点を表す。 However, in the above formula,
m is an integer of 1 or more, preferably an integer satisfying 1 ≦ m ≦ 4, more preferably an integer satisfying 3 ≦ m ≦ 4, and further preferably m = 4;
n is an integer of 2 or more, preferably an integer satisfying 2 ≦ n ≦ 4, more preferably an integer satisfying 2 ≦ n ≦ 3, and further preferably n = 2;
Particularly preferably m = 4 and n = 2;
* Represents a bonding point.
　上記ＸａおよびＸｂは、
　Ｘａが側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミン酸残基であり、ＸｂがＬ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ペニシラミン、およびＤ－ペニシラミン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であってもよいし；
　ＸａがＬ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ペニシラミン、およびＤ－ペニシラミン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、Ｘｂが側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミン酸残基であってもよい。 X a and X b are
X a is an amine acid residue derived from the amino acid having a haloacetyl group on the side chain, X b is L- cysteine, D- cysteine, an amino acid having a thiol group L- penicillamine, and the side chain other than D- penicillamine Or an amino acid residue derived from
X a is L- cysteine, D- cysteine, an amino acid residue derived from L- penicillamine, and amino acids having a thiol group in a side chain other than D- penicillamine, the amino acid X b has a haloacetyl group on the side chain The derived amino acid residue may be used.
　チオエーテル結合は、ジスルフィド結合に比べて、より安定な結合であることが知られている。 The thioether bond is known to be a more stable bond than the disulfide bond.
（第３の態様）
　式（Ｉ）において、ＸａおよびＸｂは、一方が、Ｌ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表し、他方が、側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、かつ、チオエーテル結合を介して結合している。 (Third aspect)
In formula (I), one of X a and X b represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, and the other represents an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain. And are linked via a thioether bond.
((アミノ酸およびアミノ酸残基の種類))
　上記側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸は、側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸であれば、特に限定されないが、例えば、下記式で表されるアミノ酸が挙げられる。 ((Types of amino acids and amino acid residues))
Although the amino acid which has a haloacetyl group in the said side chain will not be specifically limited if it is an amino acid which has a haloacetyl group in a side chain, For example, the amino acid represented by a following formula is mentioned.
（第４の態様）
　式（Ｉ）において、ＸａおよびＸｂは、一方が、Ｌ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表し、他方が、側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、かつ、チオエーテル結合を介して結合している。 (Fourth aspect)
In formula (I), one of X a and X b represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, and the other represents an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain. And are linked via a thioether bond.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　ただし、上記式において、
　ｍは、１以上の整数であり、好ましくは１≦ｍ≦４を満たす整数であり、より好ましくは３≦ｍ≦４を満たす整数であり、さらに好ましくはｍ＝４であり；
　Ｘはハロゲン原子を表し、好ましくは塩素原子または臭素原子を表し、より好ましくは塩素原子を表す。
　上記式で表されるアミノ酸は、Ｌ体であってもよいし、Ｄ体であってもよいが、好ましくはＬ体である。 However, in the above formula,
m is an integer of 1 or more, preferably an integer satisfying 1 ≦ m ≦ 4, more preferably an integer satisfying 3 ≦ m ≦ 4, and further preferably m = 4;
X represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a chlorine atom.
The amino acid represented by the above formula may be L-form or D-form, but is preferably L-form.
　ｎ＝１であるとき、上記式は、Ｎ３－ハロアセチル－２，３－ジアミノプロパン酸〔２－アミノ－３－［（２－ハロアセチル）アミノ］プロパン酸〕を表し；
　ｎ＝２であるとき、上記式は、Ｎ４－ハロアセチル－２，４－ジアミノブタン酸〔２－アミノ－４－［（２－ハロアセチル）アミノ］ブタン酸〕を表し；
　ｎ＝３であるとき、上記式は、Ｎ－δ－ハロアセチルオルニチンを表し；
　ｎ＝４であるとき、上記式は、Ｎ－ε－ハロアセチルリシンを表す。
　ただし、上記側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸は、これらに限定されるものではない。 when n = 1, the above formula represents N 3 -haloacetyl-2,3-diaminopropanoic acid [2-amino-3-[(2-haloacetyl) amino] propanoic acid];
When n = 2, the above formula represents N 4 -haloacetyl-2,4-diaminobutanoic acid [2-amino-4-[(2-haloacetyl) amino] butanoic acid];
When n = 3, the above formula represents N-δ-haloacetylornithine;
When n = 4, the above formula represents N-ε-haloacetyl lysine.
However, the amino acid having a haloacetyl group in the side chain is not limited thereto.
　上記側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基としては、例えば、下記式で表されるアミノ酸残基が挙げられる。 Examples of amino acid residues derived from amino acids having a haloacetyl group in the side chain include amino acid residues represented by the following formula.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　ただし、上記式において、
　ｍは、１以上の整数であり、好ましくは１≦ｍ≦４を満たす整数であり、より好ましくは３≦ｍ≦４を満たす整数であり、さらに好ましくはｍ＝４であり；
　Ｘはハロゲン原子を表し、好ましくは塩素原子または臭素原子を表し、より好ましくは塩素原子を表し；
　＊は結合点を表す。
　上記式で表されるアミノ酸残基は、Ｌ－アミノ酸に由来するものであってもよいし、Ｄ－アミノ酸に由来するものであってもよいが、好ましくはＬ－アミノ酸に由来するものである。 However, in the above formula,
m is an integer of 1 or more, preferably an integer satisfying 1 ≦ m ≦ 4, more preferably an integer satisfying 3 ≦ m ≦ 4, and further preferably m = 4;
X represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a chlorine atom;
* Represents a bonding point.
The amino acid residue represented by the above formula may be derived from an L-amino acid or may be derived from a D-amino acid, but is preferably derived from an L-amino acid. .
　上記側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基としては、具体的には、例えば、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンなどに由来するアミノ酸残基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　また、上記側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基としては、経済性の観点からは、好ましくはＮ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、またはＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンに由来するアミノ酸残基であり、より好ましくはＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンに由来するアミノ酸残基である。 Specific examples of the amino acid residue derived from the amino acid having a haloacetyl group in the side chain include (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4 -[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl-L-ornithine, N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε Examples include amino acid residues derived from -chloroacetyl-D-lysine and the like, but are not limited thereto.
The amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain is preferably N-δ-chloroacetyl-L-ornithine, N-δ-chloroacetyl-D-ornithine from the viewpoint of economy. , N-ε-chloroacetyl-L-lysine, or an amino acid residue derived from N-ε-chloroacetyl-D-lysine, more preferably an amino acid residue derived from N-ε-chloroacetyl-D-lysine It is a group.
((チオエーテル結合))
　本発明の環状ペプチドの第３の態様において、ＸａとＸｂとの間には、側鎖チオール基と側鎖ハロアセチル基との間で形成されたチオエーテル結合により架橋構造が形成されている。すなわち、Ｌ－システインまたはＤ－システインに由来する第１のアミノ酸残基のチオール基と、側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来する第２のアミノ酸残基のハロアセチル基との間で、チオエーテル結合が形成されている。 ((Thioether bond))
In the third embodiment of the cyclic peptide of the present invention, a crosslinked structure is formed between Xa and Xb by a thioether bond formed between a side chain thiol group and a side chain haloacetyl group. That is, a thioether bond between the thiol group of the first amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine and the haloacetyl group of the second amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain Is formed.
　下記式は、Ｌ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基の側鎖チオール基と側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基の側鎖ハロアセチル基との間でチオエーテル結合が形成されている例である。 In the following formula, a thioether bond is formed between the side chain thiol group of an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine and the side chain haloacetyl group of an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain This is an example.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　ただし、上記式において、
　ｍは、１以上の整数であり、好ましくは１≦ｍ≦４を満たす整数であり、より好ましくは３≦ｍ≦４を満たす整数であり、さらに好ましくはｍ＝４であり；
　＊は結合点を表す。 However, in the above formula,
m is an integer of 1 or more, preferably an integer satisfying 1 ≦ m ≦ 4, more preferably an integer satisfying 3 ≦ m ≦ 4, and further preferably m = 4;
* Represents a bonding point.
　上記ＸａおよびＸｂは、
　Ｘａが側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミン酸残基であり、ＸｂがＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基であってもよいし；
　ＸａがＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基であり、Ｘｂが側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミン酸残基であってもよい。 X a and X b are
X a is an amine acid residue derived from the amino acid having a haloacetyl group on the side chain, it may be an amino acid residue X b is derived from L- cysteine or D- cysteine;
X a may be an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, and X b may be an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain.
　チオエーテル結合は、ジスルフィド結合に比べて、より安定な結合であることが知られている。 The thioether bond is known to be a more stable bond than the disulfide bond.
 ((アミノ酸およびアミノ酸残基の種類))
　上記側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸は、側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸であれば、特に限定されないが、例えば、下記式で表されるアミノ酸が挙げられる。 ((Types of amino acids and amino acid residues))
Although the amino acid which has a haloacetyl group in the said side chain will not be specifically limited if it is an amino acid which has a haloacetyl group in a side chain, For example, the amino acid represented by a following formula is mentioned.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　ただし、上記式において、
　ｍは、１以上の整数であり、好ましくは１≦ｍ≦４を満たす整数であり、より好ましくは３≦ｍ≦４を満たす整数であり、さらに好ましくはｍ＝４であり；
　Ｘはハロゲン原子を表し、好ましくは塩素原子または臭素原子を表し、より好ましくは塩素原子を表す。
　上記式で表されるアミノ酸は、Ｌ体であってもよいし、Ｄ体であってもよいが、好ましくはＬ体である。 However, in the above formula,
m is an integer of 1 or more, preferably an integer satisfying 1 ≦ m ≦ 4, more preferably an integer satisfying 3 ≦ m ≦ 4, and further preferably m = 4;
X represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a chlorine atom.
The amino acid represented by the above formula may be L-form or D-form, but is preferably L-form.
　ｎ＝１であるとき、上記式は、Ｎ３－ハロアセチル－２，３－ジアミノプロパン酸〔２－アミノ－３－［（２－ハロアセチル）アミノ］プロパン酸〕を表し；
　ｎ＝２であるとき、上記式は、Ｎ４－ハロアセチル－２，４－ジアミノブタン酸〔２－アミノ－４－［（２－ハロアセチル）アミノ］ブタン酸〕を表し；
　ｎ＝３であるとき、上記式は、Ｎ－δ－ハロアセチルオルニチンを表し；
　ｎ＝４であるとき、上記式は、Ｎ－ε－ハロアセチルリシンを表す。
　ただし、上記側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸は、これらに限定されるものではない。 when n = 1, the above formula represents N 3 -haloacetyl-2,3-diaminopropanoic acid [2-amino-3-[(2-haloacetyl) amino] propanoic acid];
When n = 2, the above formula represents N 4 -haloacetyl-2,4-diaminobutanoic acid [2-amino-4-[(2-haloacetyl) amino] butanoic acid];
When n = 3, the above formula represents N-δ-haloacetylornithine;
When n = 4, the above formula represents N-ε-haloacetyl lysine.
However, the amino acid having a haloacetyl group in the side chain is not limited thereto.
　上記側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基としては、例えば、下記式で表されるアミノ酸残基が挙げられる。 Examples of amino acid residues derived from amino acids having a haloacetyl group in the side chain include amino acid residues represented by the following formula.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　ただし、上記式において、
　ｍは、１以上の整数であり、好ましくは１≦ｍ≦４を満たす整数であり、より好ましくは３≦ｍ≦４を満たす整数であり、さらに好ましくはｍ＝４であり；
　Ｘはハロゲン原子を表し、好ましくは塩素原子または臭素原子を表し、より好ましくは塩素原子を表し；
　＊は結合点を表す。
　上記式で表されるアミノ酸残基は、Ｌ－アミノ酸に由来するものであってもよいし、Ｄ－アミノ酸に由来するものであってもよいが、好ましくはＬ－アミノ酸に由来するものである。 However, in the above formula,
m is an integer of 1 or more, preferably an integer satisfying 1 ≦ m ≦ 4, more preferably an integer satisfying 3 ≦ m ≦ 4, and further preferably m = 4;
X represents a halogen atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, more preferably a chlorine atom;
* Represents a bonding point.
The amino acid residue represented by the above formula may be derived from an L-amino acid or may be derived from a D-amino acid, but is preferably derived from an L-amino acid. .
　上記側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基としては、具体的には、例えば、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンなどに由来するアミノ酸残基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　また、上記側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基としては、経済性の観点からは、好ましくはＮ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、またはＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンに由来するアミノ酸残基であり、より好ましくはＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンに由来するアミノ酸残基である。 Specific examples of the amino acid residue derived from the amino acid having a haloacetyl group in the side chain include (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2S) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4 -[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl-L-ornithine, N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε Examples include amino acid residues derived from -chloroacetyl-D-lysine and the like, but are not limited thereto.
The amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain is preferably N-δ-chloroacetyl-L-ornithine, N-δ-chloroacetyl-D-ornithine from the viewpoint of economy. , N-ε-chloroacetyl-L-lysine, or an amino acid residue derived from N-ε-chloroacetyl-D-lysine, more preferably an amino acid residue derived from N-ε-chloroacetyl-D-lysine It is a group.
((チオエーテル結合))
　本発明の環状ペプチドの第４の態様において、ＸａとＸｂとの間には、側鎖チオール基と側鎖ハロアセチル基との間で形成されたチオエーテル結合により架橋構造が形成されている。すなわち、Ｌ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来する第１のアミノ酸残基のチオール基と、側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来する第２のアミノ酸残基のハロアセチル基との間で、チオエーテル結合が形成されている。 ((Thioether bond))
In the fourth embodiment of the cyclic peptide of the present invention, a crosslinked structure is formed between Xa and Xb by a thioether bond formed between a side chain thiol group and a side chain haloacetyl group. That is, a thioether bond between the thiol group of the first amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine and the haloacetyl group of the second amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain Is formed.
　下記式は、Ｌ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基の側鎖チオール基と側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基の側鎖ハロアセチル基との間でチオエーテル結合が形成されている例である。 In the following formula, a thioether bond is formed between the side chain thiol group of an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine and the side chain haloacetyl group of an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain This is an example.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
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Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
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　ただし、上記式において、
　ｍは、１以上の整数であり、好ましくは１≦ｍ≦４を満たす整数であり、より好ましくは３≦ｍ≦４を満たす整数であり、さらに好ましくはｍ＝４であり；
　＊は結合点を表す。 However, in the above formula,
m is an integer of 1 or more, preferably an integer satisfying 1 ≦ m ≦ 4, more preferably an integer satisfying 3 ≦ m ≦ 4, and further preferably m = 4;
* Represents a bonding point.
　上記ＸａおよびＸｂは、
　Ｘａが側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミン酸残基であり、ＸｂがＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基であってもよいし；
　ＸａがＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基であり、Ｘｂが側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミン酸残基であってもよい。 X a and X b are
X a is an amine acid residue derived from the amino acid having a haloacetyl group on the side chain, may be an amino acid residue X b is derived from L- penicillamine or D- penicillamine;
X a is an amino acid residue derived from L- penicillamine or D- penicillamine, X b may be an amine acid residue derived from the amino acid having a haloacetyl group on the side chain.
　チオエーテル結合は、ジスルフィド結合に比べて、より安定な結合であることが知られている。 The thioether bond is known to be a more stable bond than the disulfide bond.
《Ｘｇ、Ｘｈ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、およびＸｎ》
　式（Ｉ）において、Ｘｇ、Ｘｈ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、およびＸｎは、それぞれ、連続するｇ個のＸ、連続するｈ個のＸ、連続するｉ個のＸ、連続するｊ個のＸ、連続するｍ個のＸ、および連続するｎ個のＸを表す。 "X g, X h, X i, X j, X m, and X n"
In the formula (I), X g , X h , X i , X j , X m , and X n are g continuous X, h consecutive Xs, i consecutive Xs, respectively. Represents j X, m consecutive Xs, and n consecutive Xs.
　式（Ｉ）において、Ｘは、アミノ酸残基を表し、Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよい。
　式（Ｉ）において、Ｘは、アミノ酸残基であればよく、特に限定されないが、表１に示すアミノ酸（Ｂ、ＺおよびＸを除く。）および表２に示すアミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸に由来するアミノ酸残基であることが好ましく、表１に示すアミノ酸（Ｂ、ＺおよびＸを除く。）からなる群から選択されるアミノ酸に由来するアミノ酸残基であることがより好ましい。また、存在する場合には、これらのアミノ酸のエナンチオマーまたはジアステレオマーに由来するアミノ酸残基であってもよい。 In formula (I), X represents an amino acid residue, and when X is plural, the plural Xs may be the same or different from each other.
In the formula (I), X may be an amino acid residue and is not particularly limited, but is selected from the group consisting of amino acids shown in Table 1 (excluding B, Z and X) and amino acids shown in Table 2. It is preferably an amino acid residue derived from an amino acid, and more preferably an amino acid residue derived from an amino acid selected from the group consisting of the amino acids shown in Table 1 (excluding B, Z and X). Further, when present, it may be an amino acid residue derived from an enantiomer or diastereomer of these amino acids.
　式（Ｉ）において、ｇ、ｈ、ｉ、およびｊは、それぞれ独立に、０以上の整数である。
　ｇは、好ましくは０≦ｇ≦２０を満たし、より好ましくは０≦ｇ≦１０を満たし、さらに好ましくは０≦ｇ≦５を満たす。
　ｈは、好ましくは０≦ｈ≦２０を満たし、より好ましくは０≦ｈ≦１０を満たし、さらに好ましくは０≦ｈ≦５を満たす。
　ｉは、好ましくは０≦ｉ≦２０を満たし、より好ましくは０≦ｉ≦１０を満たし、さらに好ましくは０≦ｉ≦５を満たす。
　ｊは、好ましくは０≦ｊ≦２０を満たし、より好ましくは０≦ｊ≦１０を満たし、さらに好ましくは０≦ｊ≦５を満たす。 In the formula (I), g, h, i, and j are each independently an integer of 0 or more.
g preferably satisfies 0 ≦ g ≦ 20, more preferably satisfies 0 ≦ g ≦ 10, and still more preferably satisfies 0 ≦ g ≦ 5.
h preferably satisfies 0 ≦ h ≦ 20, more preferably satisfies 0 ≦ h ≦ 10, and still more preferably satisfies 0 ≦ h ≦ 5.
i preferably satisfies 0 ≦ i ≦ 20, more preferably satisfies 0 ≦ i ≦ 10, and still more preferably satisfies 0 ≦ i ≦ 5.
j preferably satisfies 0 ≦ j ≦ 20, more preferably satisfies 0 ≦ j ≦ 10, and still more preferably satisfies 0 ≦ j ≦ 5.
　式（Ｉ）において、ｍおよびｎは、０≦ｍ≦９および０≦ｎ≦９を満たす整数であり、さらに、３≦ｍ＋ｎ≦９を満たし、好ましくは４≦ｍ＋ｎ≦８を満たし、より好ましくは５≦ｍ＋ｎ≦７を満たす。 In the formula (I), m and n are integers satisfying 0 ≦ m ≦ 9 and 0 ≦ n ≦ 9, further satisfying 3 ≦ m + n ≦ 9, preferably satisfying 4 ≦ m + n ≦ 8, more preferably Satisfies 5 ≦ m + n ≦ 7.
《環状部のアミノ酸残基数》
　上記式（Ｉ）において、環状部［Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ］のアミノ酸残基数［（ｍ＋ｎ＋５）残基］は、８～１４酸基であり、好ましくは９～１３残基であり、より好ましくは１０～１２残基である。
　環状部のアミノ酸残基数がこの範囲内であると、環状ペプチドの分子内ひずみが大きくなり過ぎず、αヘリックス等の高次構造が安定化するため、本発明の環状ペプチドの抗体結合性が優れる。 <Number of amino acid residues in the cyclic part>
In the above formula (I), the number of amino acid residues [(m + n + 5) residues] in the cyclic part [X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b ] is 8 to 14 acid groups It is preferably 9 to 13 residues, more preferably 10 to 12 residues.
If the number of amino acid residues in the cyclic part is within this range, the intramolecular strain of the cyclic peptide does not become too large, and higher-order structures such as α-helices are stabilized. Excellent.
《繰り返し単位の数》
　ｋは、ｋ≧１を満たす整数であり、好ましくは１≦ｋ≦３であり、より好ましくは１≦ｋ≦２であり、さらに好ましくはｋ＝１である。
　繰返し単位の数は、特に限定されるものではないが、繰返し単位の数が多いほど環状部を多く含むことができるため、環状ペプチドの抗体結合性を向上させることができる可能性があり、繰返し単位の数が少ないほど総アミノ酸残基数を少なくできるため、環状ペプチドの抗原性を抑制することができる可能性がある。環状ペプチドの合成コストの観点からは、アミノ酸残基数が少ない方が好ましく、繰返し単位の数の少ないことが好ましい。 《Number of repeating units》
k is an integer satisfying k ≧ 1, preferably 1 ≦ k ≦ 3, more preferably 1 ≦ k ≦ 2, and further preferably k = 1.
The number of repeating units is not particularly limited, but the larger the number of repeating units, the greater the number of repeating units, so that more cyclic parts can be included. Since the total number of amino acid residues can be reduced as the number of units decreases, the antigenicity of the cyclic peptide may be suppressed. From the viewpoint of the synthesis cost of the cyclic peptide, it is preferable that the number of amino acid residues is small, and it is preferable that the number of repeating units is small.
　また、ｋ≧２である場合、すなわち、式（Ｉ）によって表される環状ペプチドが繰返し単位［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］を２個以上含む場合は、繰返し単位中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、およびＸｎは、それぞれ、繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。 In addition, when k ≧ 2, that is, the cyclic peptide represented by the formula (I) is a repeating unit [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j ] or more, X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X i , X j , X m , and X n in the repeating unit are the same among the repeating units. Or may be different.
《環状ペプチドの総アミノ酸残基数》
　さらに、上記式（Ｉ）において、環状ペプチドの総アミノ酸残基数は、好ましくは８～５０残基であり、より好ましくは９～４０残基であり、さらに好ましくは１０～３０残基であり、いっそう好ましくは１０～２０残基である。
　すなわち式（Ｉ）中、ｇ、ｈ、ｊ、ｊ、ｍ、ｎ、およびｋは、好ましくは８≦ｇ＋ｈ＋（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）×ｋ≦５０を満たし、より好ましくは９≦ｇ＋ｈ＋（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）×ｋ≦４０を満たし、さらに好ましくは１０≦ｇ＋ｈ＋（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）×ｋ≦３０を満たし、いっそう好ましくは１０≦ｇ＋ｈ＋（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）×ｋ≦２０を満たす。
　通常、アミノ酸残基数が多くなるほど製造コストが高くなるため、経済的な観点からは、アミノ酸残基の総数は少ない方が好ましい。 <Total number of amino acid residues of cyclic peptide>
Further, in the above formula (I), the total number of amino acid residues of the cyclic peptide is preferably 8 to 50 residues, more preferably 9 to 40 residues, still more preferably 10 to 30 residues. More preferably, it is 10 to 20 residues.
That is, in the formula (I), g, h, j, j, m, n, and k preferably satisfy 8 ≦ g + h + (i + j + m + n + 5) × k ≦ 50, and more preferably 9 ≦ g + h + (i + j + m + n + 5) × k ≦ 40, more preferably 10 ≦ g + h + (i + j + m + n + 5) × k ≦ 30, and more preferably 10 ≦ g + h + (i + j + m + n + 5) × k ≦ 20.
Usually, the larger the number of amino acid residues, the higher the production cost. Therefore, from the economical viewpoint, it is preferable that the total number of amino acid residues is small.
《環状ペプチドの分子量》
　また、上記式（Ｉ）によって表される環状ペプチドの分子量は、特に限定されるものではないが、抗原性の観点から、本発明の環状ペプチドの分子量は、好ましくは約５０００以下であり、より好ましくは約４０００以下であり、さらに好ましくは約３０００以下であり、最も好ましくは約２０００以下である。ここで、「約」は±２％の範囲を含むことを意味する。 <Molecular weight of cyclic peptide>
Further, the molecular weight of the cyclic peptide represented by the above formula (I) is not particularly limited, but from the viewpoint of antigenicity, the molecular weight of the cyclic peptide of the present invention is preferably about 5000 or less. Preferably it is about 4000 or less, more preferably about 3000 or less, and most preferably about 2000 or less. Here, “about” means including a range of ± 2%.
《第３の態様における例外》
　本発明の第３の態様において：
　上記式（Ｉ）中のＸは、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよい。
　本発明の第３の態様においては、この相違点があるため、式（Ｉ）を式（Ｉ’）と称する場合がある。 << Exception in the third aspect >>
In a third aspect of the invention:
X in the above formula (I) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine. In some cases, the plurality of Xs may be the same or different.
In the third aspect of the present invention, because of this difference, formula (I) may be referred to as formula (I ′).
《第４の態様における例外》
　本発明の第４の態様において：
　上記式（Ｉ）中のＸは、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよい。
　本発明の第４の態様においては、この相違点があるため、式（Ｉ）を式（Ｉ’）と称する場合がある。 << Exception in the fourth aspect >>
In a fourth aspect of the invention:
X in the above formula (I) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine and D-serine, and when there are a plurality of X, the plurality of X may be the same or different from each other. Also good.
In the fourth aspect of the present invention, because of this difference, formula (I) may be referred to as formula (I ′).
〈本発明の環状ペプチド（ＩＡ）の構造〉
　また、本発明の環状ペプチドは、好ましくは、下記式（ＩＡ）によって表される環状ペプチドである。
　ＲＮ－Ｘｇ－［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］ｋ－Ｘｈ－ＲＣ　　・・・（ＩＡ） <Structure of the cyclic peptide (IA) of the present invention>
The cyclic peptide of the present invention is preferably a cyclic peptide represented by the following formula (IA).
R N -X g - [X p2 -X 4 r -X p1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X q1 -X 5 s -X q2] k - X h -R C (IA)
　式（ＩＡ）中、ＲＮ、ＲＣ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｇ、Ｘｈ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘ、ｇ、ｈ、ｍ、ｎ、およびｋは、いずれも、上記式（Ｉ）中におけるものと同義である。
　また、式（ＩＡ）中、Ｘｎは、式（Ｉ）中のＸｎと同様に、Ｘがｎ個連結していることを意図する。Ｘｍ、Ｘｐ１、Ｘｐ２、Ｘｑ１、およびＸｑ２についても同様である。
　さらに、式（ＩＡ）中、Ｘ４ ｒおよびＸ５ ｓは、それぞれ、Ｘ４がｒ個連結していること、および、Ｘ５がｓ個連結していること、を意図する。 In formula (IA), R N , R C , X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X g , X h , X m , X n , X, g, h, m, n, and k is as defined in the above formula (I).
In Formula (IA), X n is intended to connect n X as in the case of X n in Formula (I). The same applies to X m , X p1 , X p2 , X q1 , and X q2 .
Furthermore, in the formula (IA), X 4 r and X 5 s are intended to mean that r is connected to r of X 4 and s are connected to s of X 5 , respectively.
《環状部、直鎖部、架橋部、および抗体結合部》
　式（ＩＡ）によって表される環状ペプチドの直鎖部は「Ｘｇ」、「Ｘｈ」、「Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１」、および「Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２」である。環状部、架橋部、および抗体結合部は式（Ｉ）で表される環状ペプチドと同様である。
　また、式（ＩＡ）中、繰返し単位は［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］である。 << Circular part, linear part, cross-linked part, and antibody binding part >>
The linear portion of the cyclic peptide represented by the formula (IA) is “X g ”, “X h ”, “X p2 -X 4 r -X p1 ”, and “X q1 -X 5 s -X q2 ”. is there. A cyclic part, a bridge | crosslinking part, and an antibody coupling | bond part are the same as that of the cyclic peptide represented by Formula (I).
Further, in compounds represented by formula (IA), the repeating unit [X p2 -X 4 r -X p1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X q1 -X 5 s - X q2 ].
《Ｘ４ ｒおよびＸ５ ｓ》
　式（ＩＡ）において、Ｘ４ ｒおよびＸ５ ｓは、それぞれ、連続するｒ個のＸ４、および、連続するｓ個のＸ５を表す。 "X 4 r and X 5 s"
In formula (IA), X 4 r and X 5 s are each, r pieces of X 4 consecutive, and represent the s X 5 consecutive.
　式（ＩＡ）において、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基または側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表す。
　Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なっていてもよい。 In formula (IA), X 4 and X 5 each independently represent an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain or an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain.
When X 4 or X 5 is plural, the plurality of X 4 or X 5 may be the same or different from each other.
　式（ＩＡ）において、ｒおよびｓは、それぞれ、０≦ｒ≦５、０≦ｓ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｒ，ｓ）≦５を満たす整数であり、好ましくは、０≦ｒ≦４、０≦ｓ≦４、および、１≦Ｍａｘ（ｒ，ｓ）≦４を満たす整数であり、より好ましくは、０≦ｒ≦３、０≦ｓ≦３、および、１≦Ｍａｘ（ｒ，ｓ）≦３を満たす整数である。
　ただし、Ｍａｘ（ｒ，ｓ）は、ｒ≠ｓであるとき、ｒとｓの２数のうち大きい方を表し、ｒ＝ｓであるとき、ｒまたはｓを表す。 In the formula (IA), r and s are integers satisfying 0 ≦ r ≦ 5, 0 ≦ s ≦ 5, and 1 ≦ Max (r, s) ≦ 5, respectively, preferably 0 ≦ r ≦ 4, 0 ≦ s ≦ 4, and 1 ≦ Max (r, s) ≦ 4, more preferably 0 ≦ r ≦ 3, 0 ≦ s ≦ 3, and 1 ≦ Max (r, s) An integer satisfying ≦ 3.
However, Max (r, s) represents the larger of the two numbers r and s when r ≠ s, and represents r or s when r = s.
（側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸）
　上記側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸としては、例えば、Ｌ－アスパラギン酸、Ｄ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｄ－グルタミン酸、Ｌ－ホモグルタミン酸、およびＤ－ホモグルタミン酸等が挙げられる。 (Amino acids having a carboxy group in the side chain)
Examples of the amino acid having a carboxy group in the side chain include L-aspartic acid, D-aspartic acid, L-glutamic acid, D-glutamic acid, L-homoglutamic acid, and D-homoglutamic acid.
（側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸）
　上記側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸としては、例えば、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－チロシン、Ｄ－チロシン、Ｌ－トレオニン、Ｄ－トレオニン、Ｌ－アロトレオニン、およびＤ－アロトレオニン等が挙げられる。 (Amino acids having a hydroxy group in the side chain)
Examples of the amino acid having a hydroxy group in the side chain include L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-tyrosine, D-tyrosine, L-threonine, D-threonine, and L-allothreonine. , And D-allothreonine.
（好ましいアミノ酸残基）
　上記Ｘ４およびＸ５は、好ましくは、それぞれ独立に、Ｌ－セリン残基、Ｄ－セリン残基、Ｌ－ホモセリン残基、Ｄ－ホモセリン残基、Ｌ－アスパラギン酸残基、Ｄ－アスパラギン酸残基、Ｌ－グルタミン酸残基、Ｄ－グルタミン酸残基、Ｌ－ホモグルタミン酸残基、Ｄ－ホモグルタミン酸残基、Ｌ－チロシン残基、Ｄ－チロシン残基、Ｌ－ホモチロシン残基、Ｄ－ホモチロシン残基、Ｌ－トレオニン残基、Ｄ－トレオニン残基、Ｌ－アロトレオニン残基、およびＤ－アロトレオニン残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、より好ましくは、それぞれ独立に、Ｌ－アスパラギン酸残基、Ｄ－アスパラギン酸残基、Ｌ－トレオニン残基およびＤ－トレオニン残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、さらに好ましくは、Ｘ４がＬ－アスパラギン酸残基であり、かつ、Ｘ５がＬ－トレオニン残基である。 (Preferred amino acid residue)
X 4 and X 5 are preferably independently selected from L-serine residue, D-serine residue, L-homoserine residue, D-homoserine residue, L-aspartic acid residue, D-aspartic acid Residue, L-glutamic acid residue, D-glutamic acid residue, L-homoglutamic acid residue, D-homoglutamic acid residue, L-tyrosine residue, D-tyrosine residue, L-homotyrosine residue, D-homotyrosine An amino acid residue selected from the group consisting of a residue, an L-threonine residue, a D-threonine residue, an L-allothreonine residue, and a D-allothreonine residue, more preferably each independently An amino acid residue selected from the group consisting of L-aspartic acid residue, D-aspartic acid residue, L-threonine residue and D-threonine residue, more preferably X 4 is L- aspartic acid residue, and, X 5 is L- threonine residue.
　上記Ｘ４およびＸ５が、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基または側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であると、環状部の抗体結合部と抗体とが水素結合および／または静電相互作用により、さらに強く相互作用することができ、抗体結合性が改善すると考えられる。 When X 4 and X 5 are each independently an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain or an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain, antibody binding in the cyclic part It is considered that the antibody and the antibody can be more strongly interacted with each other by hydrogen bonding and / or electrostatic interaction, and the antibody binding property is improved.
《Ｘｐ１、Ｘｐ２、Ｘｑ１、およびＸｑ２》
　式（ＩＡ）において、Ｘｐ１、Ｘｐ２、Ｘｑ１、およびＸｑ２は、それぞれ、連続するｐ１個のＸ、連続するｐ２個のＸ、連続するｑ１個のＸ、および連続するｑ２個のＸを表す。
　式（ＩＡ）において、ｐ１、ｐ２、ｑ１、およびｑ２は、それぞれ独立に、０以上の整数である。
　ｐ１は、好ましくは０≦ｐ１≦２０を満たし、より好ましくは０≦ｐ１≦１０を満たし、さらに好ましくは０≦ｐ１≦５を満たし、いっそう好ましくは０≦ｐ１≦２を満たす。
　ｐ２は、好ましくは０≦ｐ２≦２０を満たし、より好ましくは０≦ｐ２≦１０を満たし、さらに好ましくは０≦ｐ２≦５を満たし、いっそう好ましくは０≦ｐ２≦２を満たす。
　ｑ１は、好ましくは０≦ｑ１≦２０を満たし、より好ましくは０≦ｑ１≦１０を満たし、さらに好ましくは０≦ｑ１≦５を満たし、いっそう好ましくは０≦ｑ１≦２を満たす。
　ｑ２は、好ましくは０≦ｑ２≦２０を満たし、より好ましくは０≦ｑ２≦１０を満たし、さらに好ましくは０≦ｑ２≦５を満たし、いっそう好ましくは０≦ｑ２≦２を満たす。 "X p1, X p2, X q1, and X q2"
In formula (IA), X p1 , X p2 , X q1 , and X q2 are respectively p1 consecutive X, p2 consecutive X, q1 consecutive X, and q2 consecutive X2 respectively. Represents.
In the formula (IA), p1, p2, q1, and q2 are each independently an integer of 0 or more.
p1 preferably satisfies 0 ≦ p1 ≦ 20, more preferably satisfies 0 ≦ p1 ≦ 10, further preferably satisfies 0 ≦ p1 ≦ 5, and more preferably satisfies 0 ≦ p1 ≦ 2.
p2 preferably satisfies 0 ≦ p2 ≦ 20, more preferably satisfies 0 ≦ p2 ≦ 10, further preferably satisfies 0 ≦ p2 ≦ 5, and more preferably satisfies 0 ≦ p2 ≦ 2.
q1 preferably satisfies 0 ≦ q1 ≦ 20, more preferably satisfies 0 ≦ q1 ≦ 10, further preferably satisfies 0 ≦ q1 ≦ 5, and more preferably satisfies 0 ≦ q1 ≦ 2.
q2 preferably satisfies 0 ≦ q2 ≦ 20, more preferably satisfies 0 ≦ q2 ≦ 10, further preferably satisfies 0 ≦ q2 ≦ 5, and more preferably satisfies 0 ≦ q2 ≦ 2.
《環状部のアミノ酸残基数》
　上記式（ＩＡ）において、環状部［Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ］のアミノ酸残基数［（ｍ＋ｎ＋５）残基］は、上記式（Ｉ）と同様に、８～１４酸基であり、好ましくは９～１３残基であり、より好ましくは１０～１２残基である。
　環状部のアミノ酸残基数がこの範囲内であると、環状ペプチドの分子内ひずみが大きくなり過ぎず、αヘリックス等の高次構造が安定化するため、本発明の環状ペプチドの抗体結合性が優れる。 <Number of amino acid residues in the cyclic part>
In the above formula (IA), the number of amino acid residues [(m + n + 5) residues] in the cyclic part [X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b ] is defined by the formula (I) Similarly, it is an 8-14 acid group, preferably 9-13 residues, more preferably 10-12 residues.
If the number of amino acid residues in the cyclic part is within this range, the intramolecular strain of the cyclic peptide does not become too large, and higher-order structures such as α-helices are stabilized. Excellent.
《繰り返し単位の数》
　また、ｋ≧２である場合、すなわち、式（ＩＡ）によって表される環状ペプチドが繰返し単位［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］を２個以上含む場合は、繰返し単位中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘｐ２、Ｘｐ１、Ｘｑ１、およびＸｑ２は、それぞれ、繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。 《Number of repeating units》
Further, when k ≧ 2, that is, the cyclic peptide represented by the formula (IA) is represented by the repeating unit [X p2 -X 4 r -X p 1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3- X n -X b -X q1 -X 5 s -X q2 ] is included, X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X 4 r , X 5 s in the repeating unit , X m , X n , X p2 , X p1 , X q1 , and X q2 may be the same or different between the repeating units.
《環状ペプチドの総アミノ酸残基数》
　さらに、上記式（ＩＡ）において、環状ペプチドの総アミノ酸残基数は、好ましくは８～５０残基であり、より好ましくは９～４０残基であり、さらに好ましくは１０～３０残基であり、いっそう好ましくは１０～２０残基である。
　すなわち、式（ＩＡ）中、ｇ、ｈ、ｍ、ｎ、ｐ１、ｐ２、ｑ１、ｑ２、ｒ、ｓ、およびｋは、好ましくは８≦ｇ＋ｈ＋（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋ｒ＋ｓ＋５）×ｋ≦５０を満たし、より好ましくは９≦ｇ＋ｈ＋（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋ｒ＋ｓ＋５）×ｋ≦４０を満たし、さらに好ましくは１０≦ｇ＋ｈ＋（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋ｒ＋ｓ＋５）×ｋ≦３０を満たし、いっそう好ましくは１０≦ｇ＋ｈ＋（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋ｒ＋ｓ＋５）×ｋ≦２０を満たす。
　通常、アミノ酸残基数が多くなるほど製造コストが高くなるため、経済的な観点からは、アミノ酸残基の総数は少ない方が好ましい。 <Total number of amino acid residues of cyclic peptide>
Further, in the above formula (IA), the total number of amino acid residues of the cyclic peptide is preferably 8 to 50 residues, more preferably 9 to 40 residues, and further preferably 10 to 30 residues. More preferably, it is 10 to 20 residues.
That is, in the formula (IA), g, h, m, n, p1, p2, q1, q2, r, s, and k preferably satisfy 8 ≦ g + h + (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + r + s + 5) × k ≦ 50, more preferably 9 ≦ g + h + (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + r + s + 5) × k ≦ 40 is satisfied, more preferably 10 ≦ g + h + (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + r + s + 5) × k ≦ 30 is satisfied, and more preferably 10 ≦ g + h + (m + n + p + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q + q.
Usually, the larger the number of amino acid residues, the higher the production cost. Therefore, from the economical viewpoint, it is preferable that the total number of amino acid residues is small.
《第３の態様における例外》
　本発明の第３の態様において：
　上記式（ＩＡ）中のＸは、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
　上記式（ＩＡ）中のＸ４およびＸ５は、それぞれ独立に、「側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」または「『Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、およびＤ－ホモセリン以外の』側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」を表し、Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なってもよい。
　本発明の第３の態様においては、これらの相違点があるため、式（ＩＡ）を式（Ｉ’Ａ）と称する場合がある。 << Exception in the third aspect >>
In a third aspect of the invention:
X in the above formula (IA) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine. In some cases, multiple Xs may be the same or different from each other;
X 4 and X 5 in the above formula (IA) each independently represent “an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain” or ““ L-serine, D-serine, L-homoserine, and represents an amino acid residue "from an amino acid having a hydroxy group other than D- homoserine" side chains, when X 4 or X 5 is plural, even the plurality of X 4 or X 5 are identical to each other May be different.
In the third aspect of the present invention, because of these differences, formula (IA) may be referred to as formula (I′A).
《第４の態様における例外》
　本発明の第４の態様において：
　上記式（ＩＡ）中のＸは、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
　上記式（ＩＡ）中のＸ４およびＸ５は、それぞれ独立に、「側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」または「『Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の』側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」を表し、Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なってもよい。
　本発明の第４の態様においては、これらの相違点があるため、式（ＩＡ）を式（Ｉ’Ａ）と称する場合がある。 << Exception in the fourth aspect >>
In a fourth aspect of the invention:
X in the above formula (IA) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine and D-serine, and when there are a plurality of X, the plurality of X may be the same or different from each other. Well;
X 4 and X 5 in the above formula (IA) are each independently “amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain” or “side chain other than L-serine and D-serine”. represents an amino acid residue "from an amino acid having a hydroxy group, if X 4 or X 5 is plural, X 4 or X 5 may be the same or different from each other.
In the fourth aspect of the present invention, because of these differences, formula (IA) may be referred to as formula (I′A).
〈本発明の環状ペプチド（ＩＢ）の構造〉
　また、本発明の環状ペプチドは、好ましくは下記式（ＩＢ）によって表される環状ペプチドである。
　ＲＮ－Ｘｖ１－Ｘ６ ｔ－Ｘｖ２－［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］ｋ－Ｘｗ２－Ｘ７ ｕ－Ｘｗ１－ＲＣ　　・・・（ＩＢ） <Structure of the cyclic peptide (IB) of the present invention>
In addition, the cyclic peptide of the present invention is preferably a cyclic peptide represented by the following formula (IB).
R N -X v1 -X 6 t -X v2 - [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j] k -X w2 -X 7 u - X w1 -R C ··· (IB)
　式（ＩＢ）中、ＲＮ、ＲＣ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘ、ｉ、ｊ、ｍ、ｎ、およびｋは、いずれも、上記式（Ｉ）中におけるものと同義である。
　また、式（ＩＢ）中、Ｘｎは、式（Ｉ）中のＸｎと同様に、Ｘがｎ個連結していることを意図する。Ｘｍ、Ｘｖ１、Ｘｖ２、Ｘｗ１、およびＸｗ２についても同様である。
　さらに、式（ＩＢ）中、Ｘ６ ｔおよびＸ７ ｕは、それぞれ、Ｘ６がｔ個連結していること、および、Ｘ７がｕ個連結していること、を意図する。 Wherein (IB), R N, R C, X 1, X 2, X 3, X a, X b, X i, X j, X m, X n, X, i, j, m, n, and k is as defined in the above formula (I).
In Formula (IB), X n is intended to connect n X in the same manner as X n in Formula (I). The same applies to X m , X v1 , X v2 , X w1 , and X w2 .
Furthermore, in the formula (IB), X 6 t and X 7 u are intended to mean that t 6 of X 6 are connected and u of X 7 are connected, respectively.
《環状部、直鎖部、架橋部、および抗体結合部》
　式（ＩＢ）によって表される環状ペプチドの直鎖部は「Ｘｉ」、「Ｘｊ」、「Ｘｖ１－Ｘ６ ｔ－Ｘｖ２」、および「Ｘｗ２－Ｘ７ ｕ－Ｘｗ１」である。環状部、架橋部、および抗体結合部は式（Ｉ）で表される環状ペプチドと同様である。
　また、式（ＩＢ）中、繰返し単位は、式（Ｉ）と同様に、［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］である。 << Circular part, linear part, cross-linked part, and antibody binding part >>
The linear portion of the cyclic peptide represented by formula (IB) is “X i ”, “X j ”, “X v1 -X 6 t -X v2 ”, and “X w2 -X 7 u -X w1 ”. is there. A cyclic part, a bridge | crosslinking part, and an antibody coupling | bond part are the same as that of the cyclic peptide represented by Formula (I).
In the formula (IB), the repeating unit is [X i -X a -X m -X 1 -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j ] as in the formula (I). .
《Ｘ６ ｔおよびＸ７ ｕ》
　式（ＩＢ）において、Ｘ６ ｔおよびＸ７ ｕは、それぞれ、連続するｔ個のＸ６、および、連続するｕ個のＸ７を表す。 "X 6 t and X 7 u"
In the formula (IB), X 6 t and X 7 u represent t consecutive X 6 and u consecutive X 7 , respectively.
　式（ＩＢ）において、Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立に、側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表す。
　Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なっていてもよい。 In formula (IB), X 6 and X 7 each independently represent an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group in the side chain.
If X 6 or X 7 is plural, plural X 6 or X 7 may be the being the same or different.
　式（ＩＢ）において、ｔおよびｕは、それぞれ、０≦ｔ≦５、０≦ｕ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｔ，ｕ）≦５を満たす整数であり、好ましくは０≦ｔ≦４、０≦ｕ≦４、１≦Ｍａｘ（ｔ，ｕ）≦４を満たす整数であり、より好ましくは０≦ｔ≦３、０≦ｕ≦３、１≦Ｍａｘ（ｔ，ｕ）≦３を満たす整数である。
　ただし、Ｍａｘ（ｔ，ｕ）は、ｔ≠ｕであるとき、ｔとｕの２数のうち大きい方を表し、ｔ＝ｕであるとき、ｔまたはｕを表す。 In the formula (IB), t and u are integers satisfying 0 ≦ t ≦ 5, 0 ≦ u ≦ 5, and 1 ≦ Max (t, u) ≦ 5, preferably 0 ≦ t ≦ 4. , 0 ≦ u ≦ 4, 1 ≦ Max (t, u) ≦ 4, more preferably 0 ≦ t ≦ 3, 0 ≦ u ≦ 3, 1 ≦ Max (t, u) ≦ 3 It is an integer.
However, Max (t, u) represents the larger of the two numbers t and u when t ≠ u, and represents t or u when t = u.
（固定化官能基）
　上記「固定化官能基」とは、担体（後述する）上の官能基と反応して共有結合を形成することができる官能基をいう。
　このような固定化官能基としては、例えば、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、チオール基、アルデヒド基（ホルミル基）、カルバモイル基、アジド基、および、アルキニル基等が挙げられる。
　本発明の環状ペプチドが有する固定化官能基と担体上の官能基の組合せとしては、アミノ基とカルボキシ基（アミド結合形成反応）、アミノ基とアルデヒド基（還元的アミノ化反応）、アミノ基とエポキシ基、ヒドロキシ基とエポキシ基、カルボキシ基とヒドロキシ基（エステル結合形成反応）、チオール基とチオール基（ジスルフィド結合）、チオール基とエポキシ基、および、アジド基とアルキニル基（ヒュスゲン環化付加反応）等が挙げられる。
　本発明の環状ペプチドが有する固定化官能基と担体上の官能基とが反応して共有結合を形成することにより、本発明の環状ペプチドが担体に固定化される。なお、本発明の環状ペプチドが有する固定化官能基の少なくとも一部が担体上の官能基と反応して共有結合を形成すればよく、すべての固定化官能基が担体上の官能基と反応しなくてもよい。 (Immobilized functional group)
The “immobilized functional group” refers to a functional group that can react with a functional group on a carrier (described later) to form a covalent bond.
Examples of such an immobilized functional group include an amino group, a carboxy group, a hydroxy group, a thiol group, an aldehyde group (formyl group), a carbamoyl group, an azide group, and an alkynyl group.
Examples of the combination of the immobilized functional group of the cyclic peptide of the present invention and the functional group on the carrier include an amino group and a carboxy group (amide bond forming reaction), an amino group and an aldehyde group (reductive amination reaction), an amino group, Epoxy group, hydroxy group and epoxy group, carboxy group and hydroxy group (ester bond formation reaction), thiol group and thiol group (disulfide bond), thiol group and epoxy group, and azide group and alkynyl group (Husgen cycloaddition reaction) ) And the like.
The cyclic peptide of the present invention is immobilized on the carrier by the reaction between the immobilized functional group of the cyclic peptide of the present invention and the functional group on the carrier to form a covalent bond. Note that at least a part of the immobilized functional group of the cyclic peptide of the present invention may react with the functional group on the carrier to form a covalent bond, and all the immobilized functional groups react with the functional group on the carrier. It does not have to be.
　上記側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸において、固定化官能基は、好ましくはアミノ基、チオール基およびアルデヒド基からなる群から選択される少なくとも１つであり、より好ましくはアミノ基およびチオール基からなる群から選択される少なくとも１つである。 In the amino acid having an immobilized functional group in the side chain, the immobilized functional group is preferably at least one selected from the group consisting of an amino group, a thiol group and an aldehyde group, more preferably an amino group and a thiol group. At least one selected from the group consisting of:
（側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸）
　上記側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸は、好ましくは、Ｌ－リシン、Ｄ－リシン、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ホモシステインおよびＤ－ホモシステインからなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸である。 (Amino acids having an immobilized functional group in the side chain)
The amino acid having an immobilized functional group in the side chain is preferably at least one selected from the group consisting of L-lysine, D-lysine, L-cysteine, D-cysteine, L-homocysteine and D-homocysteine. A kind of amino acid.
　アミノ基を固定化官能基として用いることによって、担体上のカルボキシ基とアミド結合を介して結合することができ、容易にアフィニティリガンドとしての本発明の環状ペプチドを固定化することができる。 By using an amino group as an immobilization functional group, it can be bound to a carboxy group on a carrier via an amide bond, and the cyclic peptide of the present invention as an affinity ligand can be easily immobilized.
　また、チオール基を固定化官能基として使用することによって、担体上のエポキシ基と共有結合を介して結合することができ、容易にアフィニティリガンドとしての本発明の環状ペプチドを固定化することができる。 Further, by using a thiol group as an immobilization functional group, it can be bonded to an epoxy group on a carrier via a covalent bond, and the cyclic peptide of the present invention as an affinity ligand can be easily immobilized. .
　側鎖にアミノ基を有するアミノ酸として、Ｌ－リシン、およびＤ－リシン等があり、側鎖にチオール基を有するアミノ酸として、Ｌ－システイン、Ｄ－システインがあり、これらは比較的安価であることから、本発明の環状ペプチドの製造コストを抑制することができるため、経済的な観点から好ましい。 Amino acids having an amino group in the side chain include L-lysine and D-lysine, and amino acids having a thiol group in the side chain include L-cysteine and D-cysteine, which are relatively inexpensive. From the economical viewpoint, the production cost of the cyclic peptide of the present invention can be suppressed.
（担体）
　なお、本発明において「担体」とは、本発明の環状ペプチドを固定化することができる基材をいう。担体は本発明の環状ペプチドが有する固定化官能基と反応して共有結合を形成することができる官能基を有する。この官能基は固定化官能基によって適宜選択される。 (Carrier)
In the present invention, the “carrier” refers to a substrate on which the cyclic peptide of the present invention can be immobilized. The carrier has a functional group that can react with the immobilized functional group of the cyclic peptide of the present invention to form a covalent bond. This functional group is appropriately selected depending on the immobilized functional group.
（担体を構成する材料）
　担体を構成する材料としては、例えば、アガロース、デキストラン、デンプン、セルロース、プルラン、キチン、キトサン、三酢酸セルロース、および、二酢酸セルロース等の多糖類およびその誘導体、ならびに、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアルキルビニルエーテル、および、ポリビニルアルコール等のビニル系重合体等が挙げられる。これらの材料は、機械的強度を確保できることから、架橋構造を形成していてもよい。担体はこれらのうち１種類または２種類以上の材料からなることが好ましい。
　また、担体は好ましくは多孔質であり、より好ましくは多孔質膜または多孔質粒子であり、さらに好ましくは多孔質粒子である。 (Material constituting the carrier)
Examples of the material constituting the carrier include agarose, dextran, starch, cellulose, pullulan, chitin, chitosan, cellulose triacetate, and polysaccharides such as cellulose diacetate and derivatives thereof, and polyacrylamide, polymethacrylamide, Examples thereof include vinyl polymers such as polyacrylate, polymethacrylate, polyalkyl vinyl ether, and polyvinyl alcohol. Since these materials can ensure mechanical strength, they may form a crosslinked structure. The carrier is preferably made of one or more of these materials.
The carrier is preferably porous, more preferably a porous membrane or a porous particle, and further preferably a porous particle.
《Ｘｖ１、Ｘｖ２、Ｘｗ１、およびＸｗ２》
　式（ＩＢ）において、Ｘｖ１、Ｘｖ２、Ｘｗ１、およびＸｗ２は、それぞれ、連続するｖ１個のＸ、連続するｖ２個のＸ、連続するｗ１個のＸ、および連続するｗ２個のＸを表す。
　式（ＩＢ）において、ｖ１、ｖ２、ｗ１、およびｗ２は、それぞれ独立に、０以上の整数である。
　ｖ１は、好ましくは０≦ｖ１≦２０を満たし、より好ましくは０≦ｖ１≦１０を満たし、さらに好ましくは０≦ｖ１≦５を満たし、いっそう好ましくは０≦ｖ１≦２を満たす。
　ｖ２は、好ましくは０≦ｖ２≦２０を満たし、より好ましくは０≦ｖ２≦１０を満たし、さらに好ましくは０≦ｖ２≦５を満たし、いっそう好ましくは０≦ｖ２≦２を満たす。
　ｗ１は、好ましくは０≦ｗ１≦２０を満たし、より好ましくは０≦ｗ１≦１０を満たし、さらに好ましくは０≦ｗ１≦５を満たし、いっそう好ましくは０≦ｗ１≦２を満たす。
　ｗ２は、好ましくは０≦ｗ２≦２０を満たし、より好ましくは０≦ｗ２≦１０を満たし、さらに好ましくは０≦ｗ２≦５を満たし、いっそう好ましくは０≦ｗ２≦２を満たす。 << Xv1 , Xv2 , Xw1 , and Xw2 >>
In the formula (IB), X v1 , X v2 , X w1 , and X w2 are v1 consecutive Xs, v2 consecutive Xs, w1 consecutive Xs, and w2 consecutive Xs, respectively. Represents.
In Formula (IB), v1, v2, w1, and w2 are each independently an integer of 0 or more.
v1 preferably satisfies 0 ≦ v1 ≦ 20, more preferably satisfies 0 ≦ v1 ≦ 10, further preferably satisfies 0 ≦ v1 ≦ 5, and more preferably satisfies 0 ≦ v1 ≦ 2.
v2 preferably satisfies 0 ≦ v2 ≦ 20, more preferably satisfies 0 ≦ v2 ≦ 10, further preferably satisfies 0 ≦ v2 ≦ 5, and more preferably satisfies 0 ≦ v2 ≦ 2.
w1 preferably satisfies 0 ≦ w1 ≦ 20, more preferably satisfies 0 ≦ w1 ≦ 10, further preferably satisfies 0 ≦ w1 ≦ 5, and more preferably satisfies 0 ≦ w1 ≦ 2.
w2 preferably satisfies 0 ≦ w2 ≦ 20, more preferably satisfies 0 ≦ w2 ≦ 10, further preferably satisfies 0 ≦ w2 ≦ 5, and more preferably satisfies 0 ≦ w2 ≦ 2.
《環状部のアミノ酸残基数》
　上記式（ＩＢ）において、環状部［Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ］のアミノ酸残基数［（ｍ＋ｎ＋５）残基］は、上記式（Ｉ）と同様に、８～１４酸基であり、好ましくは９～１３残基であり、より好ましくは１０～１２残基である。
　環状部のアミノ酸残基数がこの範囲内であると、環状ペプチドの分子内ひずみが大きくなり過ぎず、αヘリックス等の高次構造が安定化するため、本発明の環状ペプチドの抗体結合性が優れる。 <Number of amino acid residues in the cyclic part>
In the above formula (IB), the number of amino acid residues [(m + n + 5) residues] in the cyclic part [X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b ] is defined by the formula (I) Similarly, it is an 8-14 acid group, preferably 9-13 residues, more preferably 10-12 residues.
If the number of amino acid residues in the cyclic part is within this range, the intramolecular strain of the cyclic peptide does not become too large, and higher-order structures such as α-helices are stabilized. Excellent.
《繰り返し単位の数》
　また、ｋ≧２である場合、すなわち、式（ＩＢ）によって表される環状ペプチドが繰返し単位［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］を２個以上含む場合は、繰返し単位中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘｉ、およびＸｊは、それぞれ、繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。 《Number of repeating units》
Further, when k ≧ 2, that is, the cyclic peptide represented by the formula (IB) is represented by the repeating unit [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j ]] or more, X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X m , X n , X i , and X j in the repeating unit are the same among the repeating units. Or may be different.
《環状ペプチドの総アミノ酸残基数》
　さらに、上記式（ＩＢ）において、環状ペプチドの総アミノ酸残基数は、好ましくは８～５０残基であり、より好ましくは９～４０残基であり、さらに好ましくは１０～３０残基であり、いっそう好ましくは１０～２０残基である。
　すなわち、式（ＩＢ）中、ｉ、ｊ、ｍ、ｎ、ｔ、ｕ、ｖ１、ｖ２、ｗ１、ｗ２、およびｋは、好ましくは８≦（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）×ｋ＋ｔ＋ｕ＋ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２≦５０を満たし、より好ましくは（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）×ｋ＋ｔ＋ｕ＋ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２≦４０を満たし、さらに好ましくは１０≦（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）×ｋ＋ｔ＋ｕ＋ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２≦３０を満たし、いっそう好ましくは１０≦（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）×ｋ＋ｔ＋ｕ＋ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２≦２０を満たす。
　通常、アミノ酸残基数が多くなるほど製造コストが高くなるため、経済的な観点からは、アミノ酸残基の総数は少ない方が好ましい。 <Total number of amino acid residues of cyclic peptide>
Further, in the above formula (IB), the total number of amino acid residues of the cyclic peptide is preferably 8 to 50 residues, more preferably 9 to 40 residues, still more preferably 10 to 30 residues. More preferably, it is 10 to 20 residues.
That is, in formula (IB), i, j, m, n, t, u, v1, v2, w1, w2, and k preferably satisfy 8 ≦ (i + j + m + n + 5) × k + t + u + v1 + v2 + w1 + w2 ≦ 50, more preferably ( i + j + m + n + 5) × k + t + u + v1 + v2 + w1 + w2 ≦ 40, more preferably 10 ≦ (i + j + m + n + 5) × k + t + u + v1 + v2 + w1 + w2 ≦ 30, and more preferably 10 ≦ (i + j + m + n + 5) × k + v + 2 + w + 1
Usually, the larger the number of amino acid residues, the higher the production cost. Therefore, from the economical viewpoint, it is preferable that the total number of amino acid residues is small.
《第３の態様における例外》
　本発明の第３の態様において：
　上記式（ＩＢ）中のＸは、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
　上記式（ＩＢ）中のＸ６およびＸ７は、それぞれ独立に、「『Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外の』側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」を表し、Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なってもよい。
　本発明の第３の態様においては、これらの相違点があるため、式（ＩＢ）を式（Ｉ’Ｂ）と称する場合がある。 << Exception in the third aspect >>
In a third aspect of the invention:
X in the above formula (IB) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine. In some cases, multiple Xs may be the same or different from each other;
X 6 and X 7 in the above formula (IB) are each independently a side chain “other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine”. represents an amino acid residue "from an amino acid with immobilized functional groups, if X 6 or X 7 is plural, X 6 or X 7 may be the same or different from each other.
In the third aspect of the present invention, because of these differences, formula (IB) may be referred to as formula (I′B).
《第４の態様における例外》
　本発明の第４の態様において：
　上記式（ＩＢ）中のＸは、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
　上記式（ＩＢ）中のＸ６およびＸ７は、それぞれ独立に、「『Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の』側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」を表し、Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なってもよい。
　本発明の第４の態様においては、これらの相違点があるため、式（ＩＢ）を式（Ｉ’Ｂ）と称する場合がある。 << Exception in the fourth aspect >>
In a fourth aspect of the invention:
X in the above formula (IB) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine and D-serine, and when there are a plurality of X, the plurality of X may be the same or different from each other. Well;
X 6 and X 7 in the above formula (IB) each independently represent “an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on the side chain thereof other than“ L-serine and D-serine ”; If X 6 or X 7 is plural, plural X 6 or X 7 may be the same or different from each other.
In the fourth aspect of the present invention, because of these differences, Formula (IB) may be referred to as Formula (I′B).
〈本発明の環状ペプチド（ＩＣ）の構造〉
　さらに、本発明の環状ペプチドは、より好ましくは下記式（ＩＣ）によって表される環状ペプチドである。
　ＲＮ－Ｘｖ１－Ｘ６ ｔ－Ｘｖ２－［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］ｋ－Ｘｗ２－Ｘ７ ｕ－Ｘｗ１－ＲＣ　　・・・（ＩＣ） <Structure of the cyclic peptide (IC) of the present invention>
Furthermore, the cyclic peptide of the present invention is more preferably a cyclic peptide represented by the following formula (IC).
R N -X v1 -X 6 t -X v2 - [X p2 -X 4 r -X p1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X q1 -X 5 s -X q2] k -X w2 -X 7 u -X w1 -R C ··· (IC)
　式（ＩＣ）中、ＲＮ、ＲＣ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびｋは、いずれも、上記式（Ｉ）中におけるものと同義であり、Ｘ４、Ｘ５、ｐ１、ｐ２、ｑ１、ｑ２、ｒ、およびｓは、いずれも、式（ＩＡ）中におけるものと同義であり、Ｘ６、Ｘ７、ｔ、ｕ、ｖ１、ｖ２、ｗ１、およびｗ２は、いずれも、式（ＩＢ）中におけるものと同義である。
　また、式（ＩＣ）中、Ｘｎは、式（Ｉ）中のＸｎと同様に、Ｘがｎ個連結していることを意図する。Ｘｍ、Ｘｐ１、Ｘｐ２、Ｘｑ１、Ｘｑ２、Ｘｖ１、Ｘｖ２、Ｘｗ１、およびＸｗ２についても同様である。
　さらに、式（ＩＣ）中、Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘ６ ｔ、およびＸ７ ｕは、それぞれ、Ｘ４がｒ個連結していること、Ｘ５がｓ個連結していること、Ｘ６がｔ個連結していること、および、Ｘ７がｕ個連結していること、を意図する。 In the formula (IC), R N , R C , X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X m , X n , X, m, n, and k are all represented by the above formula (I ), And X 4 , X 5 , p 1, p 2, q 1, q 2, r, and s are all the same as those in formula (IA), and X 6 , X 7 , t, u, v1, v2, w1, and w2 are all synonymous with those in formula (IB).
In the formula (IC), X n, like the X n of in the formula (I), X is intended to have the n coupling. X m, X p1, X p2 , X q1, X q2, X v1, X v2, X w1, for and X w2 is the same.
Furthermore, in the formula (IC), X 4 r , X 5 s , X 6 t , and X 7 u are respectively connected to r that X 4 is connected to, s that X 5 is connected to, that X 6 is t pieces connected, and that X 7 is u pieces connected contemplates.
《環状部、直鎖部、架橋部、および抗体結合部》
　式（ＩＣ）によって表される環状ペプチドの直鎖部は「Ｘｖ１－Ｘ６ ｔ－Ｘｖ２」、「Ｘｗ２－Ｘ７ ｕ－Ｘｗ１」、「Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１」、および「Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２」である。環状部、架橋部、および抗体結合部は式（Ｉ）で表される環状ペプチドと同様である。
　また、式（ＩＣ）中、繰返し単位は、式（ＩＡ）と同様に、［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］である。 << Circular part, linear part, cross-linked part, and antibody binding part >>
The linear portion of the cyclic peptide represented by the formula (IC) is “X v1 -X 6 t -X v2 ”, “X w2 -X 7 u -X w1 ”, “X p2 -X 4 r -X p1 ”. , And “X q1 -X 5 s -X q2 ”. A cyclic part, a bridge | crosslinking part, and an antibody coupling | bond part are the same as that of the cyclic peptide represented by Formula (I).
In the formula (IC), repeating units are as for formula (IA), [X p2 -X 4 r -X p1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X q1 -X 5 s -X q2 ].
《環状部のアミノ酸残基数》
　上記式（ＩＣ）において、環状部［Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ］のアミノ酸残基数［（ｍ＋ｎ＋５）残基］は、上記式（Ｉ）と同様に、８～１４酸基であり、好ましくは９～１３残基であり、より好ましくは１０～１２残基である。
　環状部のアミノ酸残基数がこの範囲内であると、環状ペプチドの分子内ひずみが大きくなり過ぎず、αヘリックス等の高次構造が安定化するため、本発明の環状ペプチドの抗体結合性が優れる。 <Number of amino acid residues in the cyclic part>
In the above formula (IC), the number of amino acid residues [(m + n + 5) residues] in the cyclic part [X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b ] is defined by the formula (I) Similarly, it is an 8-14 acid group, preferably 9-13 residues, more preferably 10-12 residues.
If the number of amino acid residues in the cyclic part is within this range, the intramolecular strain of the cyclic peptide does not become too large, and higher-order structures such as α-helices are stabilized. Excellent.
《繰り返し単位の数》
　また、ｋ≧２である場合、すなわち、式（ＩＣ）によって表される環状ペプチドが繰返し単位［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］を２個以上含む場合は、繰返し単位中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘｐ２、Ｘｐ１、Ｘｑ１、およびＸｑ２は、それぞれ、繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。 《Number of repeating units》
Further, when a k ≧ 2, i.e., the cyclic peptide repeating units represented by formula (IC) [X p2 -X 4 r -X p1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 - X n -X b -X q1 -X 5 s -X q2 ] is included, X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X 4 r , X 5 s in the repeating unit , X m , X n , X p2 , X p1 , X q1 , and X q2 may be the same or different between the repeating units.
《環状ペプチドの総アミノ酸残基数》
　さらに、上記式（ＩＣ）において、環状ペプチドの総アミノ酸残基数は、好ましくは８～５０残基であり、より好ましくは９～４０残基であり、さらに好ましくは１０～３０残基であり、いっそう好ましくは１０～２０残基である。
　すなわち、式（ＩＣ）中、ｍ、ｎ、ｐ１、ｐ２、ｑ１、ｑ２、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ１、ｖ２、ｗ１、ｗ２、およびｋは、好ましくは８≦（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋ｒ＋ｓ＋５）×ｋ＋ｔ＋ｕ＋ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２≦５０を満たし、より好ましくは９≦（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋ｒ＋ｓ＋５）×ｋ＋ｔ＋ｕ＋ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２≦４０を満たし、さらに好ましくは１０≦（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋ｒ＋ｓ＋５）×ｋ＋ｔ＋ｕ＋ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２≦３０を満たし、いっそう好ましくは１０≦（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋ｒ＋ｓ＋５）×ｋ＋ｔ＋ｕ＋ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２≦２０を満たす。
　通常、アミノ酸残基数が多くなるほど製造コストが高くなるため、経済的な観点からは、アミノ酸残基の総数が少ない方が好ましい。 <Total number of amino acid residues of cyclic peptide>
Furthermore, in the above formula (IC), the total number of amino acid residues of the cyclic peptide is preferably 8 to 50 residues, more preferably 9 to 40 residues, still more preferably 10 to 30 residues. More preferably, it is 10 to 20 residues.
That is, in the formula (IC), m, n, p1, p2, q1, q2, r, s, t, u, v1, v2, w1, w2, and k are preferably 8 ≦ (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + r + s + 5) × k + t + u + v1 + v2 + w1 + w2 ≦ met 50, more preferably satisfies the 9 ≦ (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + r + s + 5) × k + t + u + v1 + v2 + w1 + w2 ≦ 40, more preferably satisfies 10 ≦ (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + r + s + 5) × k + t + u + v1 + v2 + w1 + w2 ≦ 30, more preferably satisfies 10 ≦ (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + r + s + 5) × k + t + u + v1 + v2 + w1 + w2 ≦ 20.
Usually, the larger the number of amino acid residues, the higher the production cost. Therefore, from the economical viewpoint, it is preferable that the total number of amino acid residues is small.
《第３の態様における例外》
　本発明の第３の態様において：
　上記式（ＩＣ）中のＸは、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
　上記式（ＩＣ）中のＸ４およびＸ５は、それぞれ独立に、「側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」または「『Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、およびＤ－ホモセリン以外の』側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」を表し、Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なってもよく；
　上記式（ＩＣ）中のＸ６およびＸ７は、それぞれ独立に、「『Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外の』側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」を表し、Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なってもよい。
　本発明の第３の態様においては、これらの相違点があるため、式（ＩＣ）を式（Ｉ’Ｃ）と称する場合がある。 << Exception in the third aspect >>
In a third aspect of the invention:
X in the above formula (IC) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine. In some cases, multiple Xs may be the same or different from each other;
X 4 and X 5 in the above formula (IC) are each independently “an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in a side chain” or “L-serine, D-serine, L-homoserine, and represents an amino acid residue "from an amino acid having a hydroxy group other than D- homoserine" side chains, when X 4 or X 5 is plural, even the plurality of X 4 or X 5 are identical to each other May be different;
X 6 and X 7 in the above formula (IC) are each independently in the side chain “other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine”. represents an amino acid residue "from an amino acid with immobilized functional groups, if X 6 or X 7 is plural, X 6 or X 7 may be the same or different from each other.
In the third aspect of the present invention, because of these differences, the formula (IC) may be referred to as the formula (I′C).
《第４の態様における例外》
　本発明の第４の態様において：
　上記式（ＩＣ）中のＸは、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
　上記式（ＩＣ）中のＸ４およびＸ５は、それぞれ独立に、「側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」または「『Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の』側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」を表し、Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なってもよく；
　上記式（ＩＣ）中のＸ６およびＸ７は、それぞれ独立に、「『Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の』側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」を表し、Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なってもよい。
　本発明の第４の態様においては、これらの相違点があるため、式（ＩＣ）を式（Ｉ’Ｃ）と称する場合がある。 << Exception in the fourth aspect >>
In a fourth aspect of the invention:
X in the above formula (IC) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine and D-serine. When there are a plurality of Xs, the plurality of Xs may be the same or different from each other. Well;
X 4 and X 5 in the above formula (IC) are each independently “amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain” or “side chain other than L-serine and D-serine”. represents an amino acid residue "from an amino acid having a hydroxy group, if X 4 or X 5 is plural, the plurality of X 4 or X 5 may be the same or different from each other;
X 6 and X 7 in the above formula (IC) each independently represent “an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on its side chain other than“ L-serine and D-serine ”; If X 6 or X 7 is plural, plural X 6 or X 7 may be the same or different from each other.
In the fourth aspect of the present invention, because of these differences, the formula (IC) may be referred to as the formula (I′C).
〈好ましいアミノ酸部分配列〉
　さらには、上記式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）中のアミノ酸部分配列Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎは、下記式（１）で表されるアミノ酸配列（配列番号１）と、好ましくは７０％以上の、より好ましくは７５％以上の、さらに好ましくは８５％以上の、いっそう好ましくは９０％以上の配列相同性を有する。
　Ａ－Ｙ－Ｈ－Ｌ－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｖ－Ｗ　・・・（１）
　式（１）中、
　ＡはＬ－アラニン残基を表し；
　ＹはＬ－チロシン残基を表し；
　ＨはＬ－ヒスチジン残基を表し；
　ＬはＬ－ロイシン残基を表し；
　Ｇはグリシン残基を表し；
　ＥはＬ－グルタミン酸残基を表し；
　ＶはＬ－バリン残基を表し；および、
　ＷはＬ－トリプトファン残基を表す。 <Preferred amino acid partial sequence>
Furthermore, the amino acid partial sequence X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n in the above formula (I), (IA), (IB), or (IC) is represented by the following formula (1). The amino acid sequence (SEQ ID NO: 1) preferably has a sequence homology of 70% or more, more preferably 75% or more, still more preferably 85% or more, and still more preferably 90% or more.
A-Y-H-L-G-E-L-V-W (1)
In formula (1),
A represents an L-alanine residue;
Y represents an L-tyrosine residue;
H represents an L-histidine residue;
L represents an L-leucine residue;
G represents a glycine residue;
E represents an L-glutamic acid residue;
V represents an L-valine residue; and
W represents an L-tryptophan residue.
　また、上記式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）中のアミノ酸部分配列Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎは、下記式（２）で表されるアミノ酸配列（配列番号２）と、好ましくは７０％以上の、より好ましくは７５％以上の、さらに好ましくは８５％以上の、いっそう好ましくは９０％以上の配列相同性を有する。
　Ａ－Ｙ－Ｈ－Ｒ－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｖ－Ｗ　・・・（２）
　式（２）中、
　ＡはＬ－アラニン残基を表し；
　ＹはＬ－チロシン残基を表し；
　ＨはＬ－ヒスチジン残基を表し；
　ＲはＬ－アルギニン残基を表し；
　Ｇはグリシン残基を表し；
　ＥはＬ－グルタミン酸残基を表し；
　ＬはＬ－ロイシン残基を表し；
　ＶはＬ－バリン残基を表し；および、
ＷはＬ－トリプトファン残基を表す。 In addition, the amino acid partial sequence X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n in the above formula (I), (IA), (IB), or (IC) is represented by the following formula (2). It has a sequence homology with the amino acid sequence (SEQ ID NO: 2) of preferably 70% or more, more preferably 75% or more, even more preferably 85% or more, and even more preferably 90% or more.
AYHRRGEEVVW (2)
In formula (2),
A represents an L-alanine residue;
Y represents an L-tyrosine residue;
H represents an L-histidine residue;
R represents an L-arginine residue;
G represents a glycine residue;
E represents an L-glutamic acid residue;
L represents an L-leucine residue;
V represents an L-valine residue; and
W represents an L-tryptophan residue.
　ここで、２つのアミノ酸配列の配列相同性は、次のようにして求める。
（ｉ）２つのアミノ酸配列のアラインメントを行う
　一致（マッチ）は＋１、不一致（ミスマッチ）は－１、ギャップは－１のスコアを与え、アラインメント・スコアが最大となるようにアラインメントを行う。
（ｉｉ）配列相同性を計算する
　得られたアラインメントに基づいて、次式により配列相同性を計算する。
　配列相同性［％］＝（一致ポジション数／全ポジション数）×１００［％］
　全ポジション数はアラインメントの長さであり、一致ポジション数はアミノ酸の種類が一致するポジションの数である。
　ここで、アミノ酸残基の種類が一致するか否かの判断は、そのアミノ酸残基の元になるアミノ酸の側鎖（アミノ酸側鎖）の構造が同一であるか否かによるものとする。なお、エナンチオマーの関係にあるアミノ酸の側鎖の構造は同一ではない。
（ｉｉｉ）配列相同性の計算例
　例えば、次のアミノ酸配列を考える。
　配列Ａ　ＡＹＨＲＧＥＬＶＷ
　配列Ｂ　ＡＷＨＧＥＬＶＷ
　これを、上記した条件の下でアラインメントすると、次のようになる。ここで、配列Ａ、Ｂ間でアミノ酸（残基）の種類が一致する箇所には、見やすくするため、ホモロジー・ストリング「｜」を付けている。また、「－」はギャップである。
　配列Ａ　ＡＹＨＲＧＥＬＶＷ
　　　　　｜　｜　｜｜｜｜｜
　配列Ｂ　ＡＷＨＬＧＥＬＶＷ
　このアラインメントのスコアは、一致（＋１）×７＋不一致（－１）×１＋ギャップ（－１）×１＝５である。
　この例では、全ポジション数は９であり、一致ポジション数は７であるから、上記式に従って算出した配列相同性は、７／９×１００＝７７．８％である。 Here, the sequence homology between two amino acid sequences is determined as follows.
(I) Align two amino acid sequences. Match (match) is +1, mismatch (mismatch) is -1, and gap is -1. Alignment is performed so that the alignment score is maximized.
(Ii) Calculate sequence homology Based on the obtained alignment, sequence homology is calculated by the following equation.
Sequence homology [%] = (number of matching positions / number of all positions) × 100 [%]
The total number of positions is the length of the alignment, and the number of matching positions is the number of positions where the amino acid types match.
Here, the judgment of whether or not the types of amino acid residues are identical is based on whether or not the structures of the side chains (amino acid side chains) of the amino acids that are the basis of the amino acid residues are the same. In addition, the structure of the side chain of the amino acid in an enantiomer relationship is not the same.
(Iii) Calculation example of sequence homology For example, consider the following amino acid sequence.
Sequence A AYHRGELVW
Sequence B AWHGELVW
When this is aligned under the above-mentioned conditions, it is as follows. Here, a homology string “|” is attached to a portion where the types of amino acids (residues) match between the sequences A and B for easy viewing. “−” Is a gap.
Sequence A AYHRGELVW
｜ ｜ ｜｜｜｜｜
Sequence B AWHLGELVW
The score of this alignment is match (+1) × 7 + mismatch (−1) × 1 + gap (−1) × 1 = 5.
In this example, since the total number of positions is 9 and the number of matching positions is 7, the sequence homology calculated according to the above formula is 7/9 × 100 = 77.8%.
〈繰返し単位の好ましい数〉
　本発明においては、上記式（Ｉ）～（ＩＣ）において、好ましくはｋ＝１である。 <Preferred number of repeating units>
In the present invention, in the above formulas (I) to (IC), k = 1 is preferable.
　環状部を含む部分が１つであると、環状ペプチドの全長を短くすることができ、合成が容易となる。また、環化する際のヒュスゲン反応によって、意図しない箇所で架橋を形成することを回避することができる。 When the number of the parts including the cyclic part is one, the total length of the cyclic peptide can be shortened, and the synthesis becomes easy. Moreover, it is possible to avoid the formation of a cross-link at an unintended location by the Huisgen reaction during cyclization.
〈本発明の環状ペプチド（ＩＩ）の構造〉
　本発明の環状ペプチドとして、特に好ましくは、下記式（ＩＩ）によって表される環状ペプチドである。
　ＲＮ－Ｘｖ０－Ｘ６ ｔ０－Ｘｅ０－Ｘ４ ｒ０－Ｘｐ０－Ｘａ－Ａ－Ｙ－Ｈ－Ｘ８－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｖ－Ｗ－Ｘｂ－Ｘｑ０－Ｘ５ ｓ０－Ｘｆ０－Ｘ７ ｕ０－Ｘｗ０－ＲＣ　　・・・（ＩＩ）
　式（ＩＩ）中、Ｘａ、Ｘｂ、ＲＮ、およびＲＣは、上記式（Ｉ）中におけるものと同義である。 <Structure of the cyclic peptide (II) of the present invention>
The cyclic peptide of the present invention is particularly preferably a cyclic peptide represented by the following formula (II).
R N -X v0 -X 6 t0 -X e0 -X 4 r0 -X p0 -X a -AY -H-X 8 -G-E-L- VWX b -X q0 -X 5 s0 -X f0 -X 7 u0 -X w0 -R C (II)
In the formula (II), X a , X b , R N , and R C have the same meanings as in the above formula (I).
《環状部、直鎖部、架橋部、および抗体結合部》
　式（ＩＩ）によって表される環状ペプチドの環状部は「Ｘａ－Ａ－Ｙ－Ｈ－Ｘ８－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｖ－Ｗ－Ｘｂ」であり、直鎖部は「Ｘｖ０－Ｘ６ ｔ０－Ｘｅ０－Ｘ４ ｒ０－Ｘｐ０－」および「Ｘｑ０－Ｘ５ ｓ０－Ｘｆ０－Ｘ７ ｕ０－Ｘｗ０」であり、架橋部は「Ｘａ」および「Ｘｂ」であり、抗体結合部は「Ｌ－Ｖ－Ｗ」である。 << Circular part, linear part, cross-linked part, and antibody binding part >>
Annular portion of the cyclic peptide represented by formula (II) is "X a -A-Y-H- X 8 -G-E-L-V-W-X b ", linear portion of the "X v0 -X 6 t0 -X e0 -X 4 r0 -X p0 - "and" an X q0 -X 5 s0 -X f0 -X 7 u0 -X w0 "bridge section" X a "and" X b " And the antibody binding site is “LVW”.
《Ｘ４ ｒ０およびＸ５ ｓ０》
　式（ＩＩ）において、Ｘ４ ｒ０およびＸ５ ｓ０は、それぞれ、連続するｒ０個のＸ４および連続するｓ０個のＸ５を表す。
　式（ＩＩ）において、Ｘ４およびＸ５は、上記式（ＩＡ）中におけるものと同義である。
　式（ＩＩ）において、ｒ０および上記ｓ０は、それぞれ、０≦ｒ０≦５、および、０≦ｓ０≦５を満たす整数である。
　ｒ０は、好ましくは０≦ｒ０≦３を満たし、より好ましくは０≦ｒ０≦２を満たす。
　ｓ０は、好ましくは０≦ｓ０≦３を満たし、より好ましくは０≦ｓ０≦２を満たす。 "X 4 r0 and X 5 s0"
In formula (II), X 4 r0 and X 5 s0 respectively represent a r0 amino X 4 and s0 four X 5 consecutive consecutive.
In the formula (II), X 4 and X 5 are the same as those in the formula (IA).
In the formula (II), r0 and s0 are integers satisfying 0 ≦ r0 ≦ 5 and 0 ≦ s0 ≦ 5, respectively.
r0 preferably satisfies 0 ≦ r0 ≦ 3, and more preferably satisfies 0 ≦ r0 ≦ 2.
s0 preferably satisfies 0 ≦ s0 ≦ 3, and more preferably satisfies 0 ≦ s0 ≦ 2.
《Ｘ６ ｔ０およびＸ７ ｕ０》
　式（ＩＩ）において、Ｘ６ ｔ０およびＸ７ ｕ０は、それぞれ、連続するｔ０個のＸ６および連続するｕ０個のＸ７を表す。
　式（ＩＩ）において、Ｘ６およびＸ７は、上記式（ＩＢ）中におけるものと同義である。
　式（ＩＩ）において、ｔ０およびｕ０は、それぞれ、０≦ｔ０≦５、および、０≦ｕ０≦５を満たす整数である。
　ｔ０は、好ましくは０≦ｔ０≦３を満たし、より好ましくは０≦ｔ０≦２を満たす。
　ｕ０は、好ましくは０≦ｕ０≦３を満たし、より好ましくは０≦ｕ０≦２を満たす。 << X 6 t0 and X 7 u0 >>
In formula (II), X 6 t0 and X 7 u0 each represent t0 amino X 6 and u0 amino X 7 consecutive consecutive.
In the formula (II), X 6 and X 7 have the same meanings as in the above formula (IB).
In the formula (II), t0 and u0 are integers that satisfy 0 ≦ t0 ≦ 5 and 0 ≦ u0 ≦ 5, respectively.
t0 preferably satisfies 0 ≦ t0 ≦ 3, and more preferably satisfies 0 ≦ t0 ≦ 2.
u0 preferably satisfies 0 ≦ u0 ≦ 3, and more preferably satisfies 0 ≦ u0 ≦ 2.
《Ｘｅ０、Ｘｆ０、Ｘｐ０、Ｘｑ０、Ｘｖ０、およびＸｗ０》
　Ｘｅ０、Ｘｆ０、Ｘｐ０、Ｘｑ０、Ｘｖ０、およびＸｗ０は、それぞれ、連続するｅ０個のＸ、連続するｆ０個のＸ、連続するｐ０個のＸ、連続するｑ０個のＸ、連続するｖ０個のＸ、および連続するｗ０個のＸを表す。
　上記Ｘは、上記式（Ｉ）中におけるものと同義である。
　上記ｅ０および上記ｆ０は、それぞれ、０≦ｅ０≦１０、および、０≦ｆ０≦１０を満たす整数である。
　ｅ０は、好ましくは０≦ｅ０≦５を満たし、より好ましくは０≦ｅ０≦３を満たし、さらに好ましくは０≦ｅ０≦２を満たす。
　ｆ０は、好ましくは０≦ｆ０≦５を満たし、より好ましくは０≦ｆ０≦３を満たし、さらに好ましくは０≦ｆ０≦２を満たす。
　上記ｐ０および上記ｑ０は、それぞれ、０≦ｐ０≦５、および、０≦ｑ０≦５を満たす整数である。
　ｐ０は、好ましくは０≦ｐ０≦３を満たし、より好ましくは０≦ｐ０≦２を満たす。
　ｑ０は、好ましくは０≦ｑ０≦３を満たし、より好ましくは０≦ｑ０≦２を満たす。
　上記ｖ０および上記ｗ０は、それぞれ、０≦ｖ０≦５、および、３≦ｗ０≦５を満たす整数である。
　ｖ０は、好ましくは０≦ｖ０≦３を満たし、より好ましくは０≦ｖ０≦２を満たす。
　ｗ０は、好ましくは０≦ｗ０≦３を満たし、より好ましくは０≦ｗ０≦２を満たす。 "X e0, X f0, X p0, X q0, X v0, and X w0"
X e0 , X f0 , X p0 , X q0 , X v0 , and X w0 are respectively continuous e0 X, consecutive f0 X, consecutive p0 X, consecutive q0 X, V0 consecutive X's and w0 consecutive X's are represented.
X is as defined in formula (I) above.
The e0 and the f0 are integers that satisfy 0 ≦ e0 ≦ 10 and 0 ≦ f0 ≦ 10, respectively.
e0 preferably satisfies 0 ≦ e0 ≦ 5, more preferably satisfies 0 ≦ e0 ≦ 3, and more preferably satisfies 0 ≦ e0 ≦ 2.
f0 preferably satisfies 0 ≦ f0 ≦ 5, more preferably satisfies 0 ≦ f0 ≦ 3, and more preferably satisfies 0 ≦ f0 ≦ 2.
The p0 and the q0 are integers that satisfy 0 ≦ p0 ≦ 5 and 0 ≦ q0 ≦ 5, respectively.
p0 preferably satisfies 0 ≦ p0 ≦ 3, and more preferably satisfies 0 ≦ p0 ≦ 2.
q0 preferably satisfies 0 ≦ q0 ≦ 3, and more preferably satisfies 0 ≦ q0 ≦ 2.
The v0 and the w0 are integers that satisfy 0 ≦ v0 ≦ 5 and 3 ≦ w0 ≦ 5, respectively.
v0 preferably satisfies 0 ≦ v0 ≦ 3, and more preferably satisfies 0 ≦ v0 ≦ 2.
w0 preferably satisfies 0 ≦ w0 ≦ 3, and more preferably satisfies 0 ≦ w0 ≦ 2.
　Ｘ８は、Ｌ－ロイシン残基、Ｄ－ロイシン残基、Ｌ－アルギニン残基、またはＤ－アルギニン残基を表す。 X 8 represents an L-leucine residue, a D-leucine residue, an L-arginine residue, or a D-arginine residue.
　上記（ＩＩ）式中、
　ＡはＬ－アラニン残基またはＤ－アラニン残基を表し；
　ＹはＬ－チロシン残基またはＤ－チロシン残基を表し；
　ＨはＬ－ヒスチジン残基またはＤ－ヒスチジン残基を表し；
　Ｌ－アルギニン残基、またはＤ－アルギニン残基を表し；
　Ｇはグリシン残基を表し；
　ＥはＬ－グルタミン酸残基またはＤ－グルタミン酸残基を表し；
　ＬはＬ－ロイシン残基を表し；
　ＶはＬ－バリン残基を表し；
　ＷはＬ－トリプトファン残基を表す。 In the above formula (II),
A represents an L-alanine residue or a D-alanine residue;
Y represents an L-tyrosine residue or a D-tyrosine residue;
H represents an L-histidine residue or a D-histidine residue;
Represents an L-arginine residue or a D-arginine residue;
G represents a glycine residue;
E represents an L-glutamic acid residue or a D-glutamic acid residue;
L represents an L-leucine residue;
V represents an L-valine residue;
W represents an L-tryptophan residue.
《環状ペプチドの総アミノ酸残基数》
　さらに、上記式（ＩＩ）において、環状ペプチドの総アミノ酸残基数は、１１～５０残基であり、好ましくは１１～４０残基であり、より好ましくは１１～３０残基であり、さらに好ましくは１１～２０残基である。
　すなわち、式（ＩＩ）中、ｅ０、ｆ０、ｐ０、ｑ０、ｒ０、ｓ０、ｔ０、ｕ０、ｖ０、およびｗ０は、０≦ｅ０＋ｆ０＋ｐ０＋ｑ０＋ｒ０＋ｓ０＋ｔ０＋ｕ０＋ｖ０＋ｗ０≦３９を満たし、好ましくは０≦ｅ０＋ｆ０＋ｐ０＋ｑ０＋ｒ０＋ｓ０＋ｔ０＋ｕ０＋ｖ０＋ｗ０≦２９を満たし、より好ましくは０≦ｅ０＋ｆ０＋ｐ０＋ｑ０＋ｒ０＋ｓ０＋ｔ０＋ｕ０＋ｖ０＋ｗ０≦１９を満たし、さらに好ましくは０≦ｅ０＋ｆ０＋ｐ０＋ｑ０＋ｒ０＋ｓ０＋ｔ０＋ｕ０＋ｖ０＋ｗ０≦９を満たす。 <Total number of amino acid residues of cyclic peptide>
Further, in the above formula (II), the total number of amino acid residues of the cyclic peptide is 11 to 50 residues, preferably 11 to 40 residues, more preferably 11 to 30 residues, still more preferably. Is 11-20 residues.
That is, in the formula (II), e0, f0, p0, q0, r0, s0, t0, u0, v0, and w0 satisfy 0 ≦ e0 + f0 + p0 + q0 + r0 + s0 + t0 + u0 + v0 + w0 ≦ 39, preferably satisfy 0 ≦ e0 + f0 + p0 + q0 + 0 + w0 Satisfies 0 ≦ e0 + f0 + p0 + q0 + r0 + s0 + t0 + u0 + v0 + w0 ≦ 19, and more preferably satisfies 0 ≦ e0 + f0 + p0 + q0 + r0 + s0 + t0 + u0 + v0 + w0 ≦ 9.
〈抗体結合性〉
　本発明の環状ペプチドは抗体結合性に優れる。抗体結合性とは、抗体および／または抗体誘導体との結合活性をいう。結合活性が高いほど、抗体精製用アフィニティクロマトグラフィー用のアフィニティリガンドとして使用した際に、抗体の吸着量が多く、一度に多量の抗体を精製できる。抗体とは、免疫グロブリンまたはその類縁体、フラグメントもしくは融合体をいう。ここで、類縁体とは、免疫グロブリンの構造または機能が少なくとも部分的に保持された、天然の、または人工的に作製された、タンパク質またはタンパク質コンジュゲートをいう。また、フラグメントとは、酵素的な処理または遺伝子工学的な設計によって作製された、免疫グロブリンの部分構造を有するタンパク質をいう。また、融合体とは、各種サイトカイン、サイトカイン受容体等の生物活性を有するタンパク質の機能部分を、免疫グロブリンの全体または一部と遺伝子工学的に融合させて作製したタンパク質をいう。また、抗体としては、モノクローナル抗体または免疫グロブリンのＦｃ領域を有する融合体が好ましく、モノクローナル抗体がより好ましい。なお、本発明において、免疫グロブリンは、ＩｇＧ（Immunoglobulin G；免疫グロブリンＧ）、ＩｇＭ（Immunoglobulin M；免疫グロブリンＭ）、ＩｇＡ（Immunoglobulin A；免疫グロブリンＡ）、ＩｇＤ（Immunoglobulin D；免疫グロブリンＤ）およびＩｇＥ（Immunoglobulin E；免疫グロブリンＥ）の５種類のクラス（アイソタイプ）のいずれでもよいが、ＩｇＧまたはＩｇＭが好ましく、ＩｇＧがより好ましい。 <Antibody binding>
The cyclic peptide of the present invention is excellent in antibody binding. Antibody binding refers to the binding activity with an antibody and / or antibody derivative. The higher the binding activity, the greater the amount of antibody adsorbed when used as an affinity ligand for affinity chromatography for antibody purification, and a larger amount of antibody can be purified at once. An antibody refers to an immunoglobulin or an analog, fragment or fusion thereof. As used herein, an analog refers to a natural or artificially produced protein or protein conjugate in which the structure or function of an immunoglobulin is at least partially retained. A fragment refers to a protein having a partial structure of an immunoglobulin produced by enzymatic treatment or genetic engineering design. A fusion refers to a protein produced by genetically fusing a functional part of a protein having biological activity, such as various cytokines and cytokine receptors, with all or part of an immunoglobulin. The antibody is preferably a monoclonal antibody or a fusion having an Fc region of an immunoglobulin, more preferably a monoclonal antibody. In the present invention, immunoglobulins include IgG (Immunoglobulin G; Immunoglobulin G), IgM (Immunoglobulin M; Immunoglobulin M), IgA (Immunoglobulin A; Immunoglobulin A), IgD (Immunoglobulin D; Immunoglobulin D) and Any of the five classes (isotypes) of IgE (Immunoglobulin E) may be used, but IgG or IgM is preferred, and IgG is more preferred.
〈耐アルカリ性〉
　さらに、本発明の環状ペプチドは経時安定性や薬品耐性、特に耐アルカリ性に優れる。耐薬品性に優れることで、例えば、本発明の環状ペプチドをアフィニティリガンドとして用いるアフィニティクロマトグラフィー用担体を抗体精製に使用した際に、薬品、特にアルカリによる洗浄を繰り返し行っても抗体結合性が維持され、抗体精製コストをさらに低減することができる。 <Alkali resistance>
Furthermore, the cyclic peptide of the present invention is excellent in stability over time and chemical resistance, particularly alkali resistance. With excellent chemical resistance, for example, when an affinity chromatography carrier using the cyclic peptide of the present invention as an affinity ligand is used for antibody purification, antibody binding is maintained even after repeated washing with chemicals, particularly alkali. Thus, the cost for antibody purification can be further reduced.
《第３の態様における例外》
　本発明の第３の態様において：
　上記式（ＩＩ）中のＸは、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
　上記式（ＩＩ）中のＸ４およびＸ５は、それぞれ独立に、「側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」または「『Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、およびＤ－ホモセリン以外の』側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」を表し、Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なってもよく；
　上記式（ＩＩ）中のＸ６およびＸ７は、それぞれ独立に、「『Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外の』側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」を表し、Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なってもよく；
　上記式（ＩＩ）中のＸ８は、Ｌ－ロイシン残基またはＤ－ロイシン残基を表す。
　本発明の第３の態様においては、この相違点があるため、式（ＩＩ）を式（ＩＩ’）と称する場合がある。 << Exception in the third aspect >>
In a third aspect of the invention:
X in the above formula (II) represents an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine. In some cases, multiple Xs may be the same or different from each other;
X 4 and X 5 in the above formula (II) are each independently “an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain” or “L-serine, D-serine, L-homoserine, and represents an amino acid residue "from an amino acid having a hydroxy group other than D- homoserine" side chains, when X 4 or X 5 is plural, even the plurality of X 4 or X 5 are identical to each other May be different;
X 6 and X 7 in the above formula (II) are each independently in the side chain “other than L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, and D-arginine”. represents an amino acid residue "from an amino acid with immobilized functional groups, if X 6 or X 7 is plural, X 6 or X 7 may be the same or different from each other;
X 8 in the above formula (II) represents an L-leucine residue or a D-leucine residue.
In the third aspect of the present invention, because of this difference, formula (II) may be referred to as formula (II ′).
《第４の態様における例外》
　本発明の第４の態様において：
　上記式（ＩＩ）中のＸは、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
　上記式（ＩＩ）中のＸ４およびＸ５は、それぞれ独立に、「側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」または「『Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の』側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」を表し、Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なってもよく；
　上記式（ＩＩ）中のＸ６およびＸ７は、それぞれ独立に、「『Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の』側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」を表し、Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なってもよい。
　本発明の第４の態様においては、この相違点があるため、式（ＩＩ）を式（ＩＩ’）と称する場合がある。 << Exception in the fourth aspect >>
In a fourth aspect of the invention:
X in the formula (II) is an amino acid residue derived from an amino acid other than L-serine and D-serine, and when there are a plurality of X, the plurality of X may be the same or different from each other. Well;
X 4 and X 5 in the formula (II) are each independently “amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain” or “side chain other than L-serine and D-serine”. represents an amino acid residue "from an amino acid having a hydroxy group, if X 4 or X 5 is plural, the plurality of X 4 or X 5 may be the same or different from each other;
X 6 and X 7 in the above formula (II) each independently represent “an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on the side chain thereof other than“ L-serine and D-serine ”; If X 6 or X 7 is plural, plural X 6 or X 7 may be the same or different from each other.
In the fourth aspect of the present invention, because of this difference, formula (II) may be referred to as formula (II ′).
［環状ペプチドの合成方法］
　本発明の環状ペプチドの合成方法は特に限定されるものではないが、例えば、有機合成化学的ペプチド合成方法または遺伝子工学的ペプチド合成方法によって合成することができる。
　有機合成化学的ペプチド合成方法としては、液相合成法、固相合成法のいずれも用いることができる。本発明のポリペプチドの合成方法としては、自動ペプチド合成装置を用いた固相合成法が簡便であり好ましい。
　遺伝子工学的ペプチド合成方法は、細胞に遺伝子導入し、ペプチドを合成する方法である。細胞としては、細菌、線虫細胞、昆虫細胞、哺乳類細胞、動物細胞等が用いられる。
　例えば、４塩基コドン法を用いて、非天然アミノ酸を導入して合成することが可能である。また、鎖状ペプチドを合成し、環状部に導入されたアミノ酸残基の側鎖の架橋性官能基を反応させることにより環化し、合成できる。
　ジスルフィド結合を形成する場合は、例えば、側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来する２つのアミノ酸残基の側鎖チオール基を酸化条件下で反応させてジスルフィド結合を形成することができる。具体的には、例えば、２つのＬ－ホモシステイン残基の側鎖チオール基間でジスルフィド結合を形成させることにより、直鎖状ポリペプチドを環化することができる。
　チオエーテル結合を形成する場合は、例えば、側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基の側鎖チオール基と、側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基の側鎖クロロアセチル基とを反応させてチオール結合を形成することができる。具体的には、例えば、Ｌ－ホモシステイン残基の側鎖チオール基とＮ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン残基の側鎖クロロアセチル基との間でチオール結合を形成させることにより、直鎖状ポリペプチドを環化することができる。
　なお、側鎖にクロロアセチル基等のハロアセチル基を有するアミノ酸の代わりに、側鎖にクロロプロピオニル基等の、ハロアセチル基よりもメチレン単位の数が多いハロアルカノイル基を有するアミノ酸を用いることも可能であるが、メチレン単位の数が少ないものほど環化効率が高いため好ましい。例えば、ハロプロピオニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）２－Ｘ；Ｘはハロゲン原子、メチレン単位の数２）よりもアセチル基（－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｘ；Ｘはハロゲン原子、メチレン単位の数１）の方が環化効率が高いため、好ましい。 [Method of synthesizing cyclic peptide]
The method for synthesizing the cyclic peptide of the present invention is not particularly limited. For example, it can be synthesized by an organic synthetic chemical peptide synthesis method or a genetic engineering peptide synthesis method.
As an organic synthetic chemical peptide synthesis method, either a liquid phase synthesis method or a solid phase synthesis method can be used. As a method for synthesizing the polypeptide of the present invention, a solid phase synthesis method using an automatic peptide synthesizer is simple and preferable.
The genetic engineering peptide synthesis method is a method of synthesizing a peptide by introducing a gene into a cell. As the cells, bacteria, nematode cells, insect cells, mammalian cells, animal cells and the like are used.
For example, it can be synthesized by introducing an unnatural amino acid using a 4-base codon method. Alternatively, the peptide can be synthesized by cyclization by synthesizing a chain peptide and reacting with a crosslinkable functional group on the side chain of the amino acid residue introduced into the cyclic part.
When forming a disulfide bond, for example, a disulfide bond can be formed by reacting side chain thiol groups of two amino acid residues derived from an amino acid having a thiol group in the side chain under oxidizing conditions. Specifically, for example, a linear polypeptide can be cyclized by forming a disulfide bond between side chain thiol groups of two L-homocysteine residues.
When forming a thioether bond, for example, the side chain thiol group of an amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain and the side chain chloro of an amino acid residue derived from an amino acid having a chloroacetyl group in the side chain A thiol bond can be formed by reacting with an acetyl group. Specifically, for example, a thiol bond is formed between the side chain thiol group of the L-homocysteine residue and the side chain chloroacetyl group of the N-ε-chloroacetyl-L-lysine residue. Chain polypeptides can be cyclized.
Instead of an amino acid having a haloacetyl group such as a chloroacetyl group in the side chain, an amino acid having a haloalkanoyl group having more methylene units than the haloacetyl group, such as a chloropropionyl group, can be used in the side chain. However, the smaller the number of methylene units, the higher the cyclization efficiency. For example, halopropionyl group (—C (═O) — (CH 2 ) 2 —X; X is a halogen atom, the number of methylene units 2) rather than an acetyl group (—C (═O) —CH 2 —X; X Since the cyclization efficiency is higher, the halogen atom and the number of methylene units 1) are preferable.
［本発明の環状ペプチドの用途］
　本発明の環状ペプチドは、抗体結合性リガンド、抗体標識用リンカー、抗体薬物複合体用リンカー、および薬物運搬体（医薬品用リンカー）等として用いることができる。ただし、これらに限定されるものではない。 [Use of cyclic peptide of the present invention]
The cyclic peptide of the present invention can be used as an antibody-binding ligand, an antibody labeling linker, an antibody drug conjugate linker, a drug carrier (pharmaceutical agent linker), and the like. However, it is not limited to these.
〈抗体結合性リガンドおよびアフィニティクロマトグラフィー担体〉
　本発明の環状ペプチドの用途は、アフィニティクロマトグラフィーの技術領域における抗体結合性リガンドとしての用途がある。
　本発明の環状ペプチドの抗体結合性リガンド用途のアプリケーションとしては、例えば、本発明の環状ペプチドを水不溶性担体に固定化した、抗体または抗体誘導体の吸着材料、およびアフィニティクロマトグラフィー担体を挙げることができる。 <Antibody-binding ligand and affinity chromatography carrier>
The use of the cyclic peptide of the present invention has application as an antibody-binding ligand in the technical field of affinity chromatography.
Examples of the application of the cyclic peptide of the present invention as an antibody-binding ligand include, for example, an antibody or antibody derivative adsorbing material, and an affinity chromatography carrier, in which the cyclic peptide of the present invention is immobilized on a water-insoluble carrier. .
　「水不溶性担体」とは、水に実質的に不溶性である担体をいう。このような担体としては、例えば、結晶性セルロース、架橋セルロース、架橋アガロース、架橋デキストラン、および、架橋プルラン等の多糖類、アクリレート系重合体、および、スチレン系重合体等の有機担体、ガラスビーズ、および、シリカゲル等の無機担体、さらにはこれらの組合せによって得られる、有機－有機、有機－無機等の複合担体等が挙げられる。水不溶性担体としては、アルカリ耐性の観点から、多糖類またはアクリレート系重合体がより好ましく、アガロースまたはセルロース等の多糖類がさらに好ましい。水不溶性担体として用いることができる市販品としては、例えば、多孔質セルロースゲルであるセルファイン（Ｃｅｌｌｕｆｉｎｅ）　ＧＣＬ２０００（ＪＮＣ社製）（ＣＥＬＬＵＦＩＮＥは登録商標）、セルファインＭＡＸ（Ｃｅｌｌｆｉｎｅ　ＭＡＸ）（ＪＮＣ社製）、アリルデキストランとメチレンビスアクリルアミドとを共有結合で架橋したセファクリル（Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ）　Ｓ－１０００　ＳＦ（ＧＥヘルスケア社製）（ＳＥＰＨＡＣＲＹＬは登録商標）、アクリレート系の担体であるトヨパール（ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ）（東ソー社製）（トヨパールおよびＴＯＹＯＰＥＡＲＬは登録商標）、トヨパール（ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ）　ＡＦ－Ｃａｒｂｏｘｙ－６５０　（東ソー社製）、トヨパール（ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ）　ＧｉｇａＣａｐ　ＣＭ－６５０　（東ソー社製）、アガロース系の架橋担体であるセファロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）　ＣＬ４Ｂ（ＧＥヘルスケア社製）（ＳＥＰＨＡＲＯＳＥは登録商標）、および、エポキシ基で活性化されたポリメタクリルアミドであるオイパーギット（Ｅｕｐｅｒｇｉｔ）　Ｃ２５０Ｌ（シグマアルドリッチ社製）（ＥＵＰＥＲＧＩＴは登録商標）等が挙げられる。ただし、本発明における水不溶性担体は、これらの担体または活性化担体にのみ限定されるものではない。また、本発明に用いる水不溶性担体は、本吸着材料の使用目的および方法からみて、表面積が大きいことが好ましく、適当な大きさの細孔を多数有する多孔質であることが好ましい。担体の形態としては、特に限定されるものではないが、ビーズ状、繊維状、膜状、および、中空糸状等、いずれも可能であり、任意の形態を選ぶことができる。 “Water-insoluble carrier” refers to a carrier that is substantially insoluble in water. Such carriers include, for example, crystalline cellulose, crosslinked cellulose, crosslinked agarose, crosslinked dextran, and polysaccharides such as crosslinked pullulan, organic carriers such as acrylate polymers, and styrene polymers, glass beads, And inorganic carriers such as silica gel, and organic-organic, organic-inorganic and other composite carriers obtained by a combination thereof. The water-insoluble carrier is more preferably a polysaccharide or an acrylate polymer, more preferably a polysaccharide such as agarose or cellulose, from the viewpoint of alkali resistance. Examples of commercially available products that can be used as a water-insoluble carrier include Cellufine GCL2000 (manufactured by JNC) (CELLUFINE is a registered trademark) and Cellufine MAX (manufactured by JNC) which are porous cellulose gels. ), Sephacryl S-1000 SF (GE Healthcare) (SEPHACRYL is a registered trademark), TOYOPARRL (TOSO PEARL), which is an acrylate carrier, which is a covalently cross-linked allyl dextran and methylene bisacrylamide (Toyopearl and TOYOPEARL are registered trademarks), Toyopearl AF-Carboxy-650 (Tosoh Corp.), Toyopearl Gig Cap CM-650 (manufactured by Tosoh Corporation), Sepharose CL4B (manufactured by GE Healthcare) (SEPHAROSE is a registered trademark) which is an agarose-based cross-linking carrier, and polymethacrylamide activated by an epoxy group Eupergit C250L (manufactured by Sigma Aldrich) (EUPERGIT is a registered trademark) and the like. However, the water-insoluble carrier in the present invention is not limited to these carriers or activated carriers. Further, the water-insoluble carrier used in the present invention preferably has a large surface area and is preferably a porous material having a large number of pores of an appropriate size in view of the purpose and method of use of the adsorbing material. The form of the carrier is not particularly limited, but any form such as beads, fibers, membranes, and hollow fibers is possible, and any form can be selected.
　本発明の環状ペプチドを水不溶性担体に固定化する方法は特に限定されるものではないが、一般にタンパク質またはポリペプチドを担体に固定化する場合に採用される方法を例示する。
　担体を臭化シアン、エピクロロヒドリン、ジグリシジルエーテル、トシルクロライド、トレシルクロライド、および、ヒドラジン等と反応させて担体を活性化または担体表面に反応性官能基を導入し、リガンドとして固定化する化合物と反応、固定化する方法、また、担体とリガンドとして固定化する化合物が存在する系にカルボジイミドのような縮合試薬、またはグリセルアルデヒドのように分子中に複数の官能基を持つ試薬を加えて縮合、架橋することによる固定化が挙げられる。 A method for immobilizing the cyclic peptide of the present invention on a water-insoluble carrier is not particularly limited, but a method generally employed when immobilizing a protein or polypeptide on a carrier is exemplified.
The carrier is reacted with cyanogen bromide, epichlorohydrin, diglycidyl ether, tosyl chloride, tresyl chloride, hydrazine, etc. to activate the carrier or introduce reactive functional groups on the surface of the carrier and immobilize it as a ligand A method of reacting and immobilizing with a compound to be immobilized, and a reagent having a plurality of functional groups in the molecule such as glyceraldehyde or a condensation reagent such as carbodiimide in a system in which a compound to be immobilized as a carrier and a ligand exists. In addition, immobilization by condensation and crosslinking can be mentioned.
　本発明において、「リガンド」とは、特定の物質に、ある親和性をもって結合する分子をいう。上記特定の物質は、特に限定されるものではないが、好ましくは抗体または抗体誘導体である。リガンドと抗体または抗体誘導体との結合部位は、特に限定されるものではないが、汎用性の観点から好ましくは抗体または抗体誘導体の定常領域である。定常領域は、特に限定されないが、好ましくはＦｃ（fragment crystallizable；結晶化可能断片）領域、ＣＬ領域（constant regions of a light chain；軽鎖の定常領域）、またはＣＨ領域（constant regions of a heavy chain；重鎖の定常領域）である。本発明においては、抗体または抗体誘導体と結合性を有するリガンドを「抗体結合性リガンド」という場合がある。 In the present invention, “ligand” refers to a molecule that binds to a specific substance with a certain affinity. The specific substance is not particularly limited, but is preferably an antibody or antibody derivative. The binding site between the ligand and the antibody or antibody derivative is not particularly limited, but is preferably a constant region of the antibody or antibody derivative from the viewpoint of versatility. The constant region is not particularly limited, but is preferably an Fc (fragment crystallizable) region, a CL region (constant regions of a light chain), or a CH region (constant regions of a heavy chain). The constant region of the heavy chain). In the present invention, a ligand capable of binding to an antibody or antibody derivative is sometimes referred to as “antibody-binding ligand”.
　リガンドを担体に固定化する際には、リガンドを水系溶媒（水系分散媒）または有機系溶媒（有機系分散媒）に溶解（分散）することが好ましい。水系溶媒（水系分散媒）としは、特に限定されるものではないが、例えば、ＨＥＰＥＳ（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid；ヘペス）緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス－塩酸緩衝液等を挙げることができる。有機系溶媒（有機系分散媒）は、特に限定されるものではないが、極性有機溶媒が好ましく、殊にＤＭＳＯ（dimethyl sulfoxide；ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（N,N-dimethylformamide；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、または、アルコールが好ましく、例えば、メタノール、エタノール、ＩＰＡ（isopropyl alcohol；イソプロピルアルコール）、ＴＦＥ（2,2,2-trifluoroethanol；２，２，２－トリフルオロエタノール）、および、ＨＦＩＰ（1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol；１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール）等が挙げられる。
　リガンドを固定化する際のｐＨ条件は特に限定されず、酸性、中性、および、アルカリ性のいずれでもよく、例えば、使用する溶媒（分散媒）に合わせて適宜設定することができる。
　例えば、アルカリ性にする場合は、ＤＢＵ（diazabicycloundecene；ジアザビシクロウンデセン）等の塩基をＤＭＳＯ（dimethyl sulfoxide；ジメチルスルホキシド）やアルコールに添加してもよい。 When the ligand is immobilized on the carrier, the ligand is preferably dissolved (dispersed) in an aqueous solvent (aqueous dispersion medium) or an organic solvent (organic dispersion medium). The aqueous solvent (aqueous dispersion medium) is not particularly limited. For example, HEPES (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid; Hepes) buffer solution, acetate buffer solution, phosphate buffer solution, Examples thereof include citrate buffer, Tris-HCl buffer, and the like. The organic solvent (organic dispersion medium) is not particularly limited, but is preferably a polar organic solvent, particularly DMSO (dimethyl sulfoxide), DMF (N, N-dimethylformamide; N, N-dimethyl). Formamide) or alcohol, for example, methanol, ethanol, IPA (isopropyl alcohol), TFE (2,2,2-trifluoroethanol; 2,2,2-trifluoroethanol), and HFIP (1 1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol) and the like.
The pH conditions for immobilizing the ligand are not particularly limited and may be any of acidic, neutral, and alkaline, and can be appropriately set according to the solvent (dispersion medium) to be used, for example.
For example, when making alkaline, a base such as DBU (diazabicycloundecene) may be added to DMSO (dimethyl sulfoxide) or alcohol.
　上記吸着材料をアフィニティクロマトグラフィー用充填剤とする場合の抗体結合性リガンド密度は特に限定されないが、０．１～１０００ｍｍｏｌ／充填剤１Ｌが好ましく、０．１～１００ｍｍｏｌ／充填剤１Ｌがより好ましく、０．５～２０ｍｍｏｌ／充填剤１Ｌがさらに好ましい。この範囲内であると、抗体結合性リガンドの使用量と抗体精製性能のバランスがよく、より低コストで、効率よく抗体を精製することができる。 The antibody-binding ligand density when the adsorbent material is used as a filler for affinity chromatography is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 1000 mmol / filler 1 L, more preferably 0.1 to 100 mmol / filler 1 L, 0.5-20 mmol / filler 1 L is more preferred. Within this range, the balance between the amount of antibody-binding ligand used and the antibody purification performance is good, and the antibody can be purified efficiently at a lower cost.
〈抗体標識用リンカーおよび標識化抗体〉
　本発明の環状ペプチドの用途は、イムノアッセイの技術領域においては、抗体標識用リンカーとしての用途がある。
　本発明の環状ペプチドの抗体標識用リンカーとしての用途のアプリケーションとしては、抗体、標識化合物および本発明の環状ペプチドを含み、抗体と標識化合物とが本発明の環状ペプチドを介して結合している標識化抗体を挙げることができる。
　イムノアッセイは、免疫反応（抗原抗体反応）を利用して、微量物質の検出および定量を行う分析方法であり、特異性が高く高感度であるという特徴を持つ。
　イムノアッセイにおいて、微量物質（抗原）に結合した抗体（一次抗体）を検出するには、一次抗体に直接標識する方法、および、一次抗体に結合する抗体（二次抗体）に標識する方法等がある。本発明の環状ペプチドは、一次抗体に標識物質を結合させるためのリンカーとして用いることができるし、二次抗体に標識物質を結合させるためのリンカーとして用いることもできる。本発明の環状ペプチドは抗体結合性（ＩｇＧ（Immunoglobulin G；免疫グロブリンＧ）結合性）を有するので、標識した本発明の環状ペプチドを、標識した二次抗体の代わりに用いることも可能である。
　また、標識には多種あり、ラジオアイソトープを標識として用いる系を放射免疫測定法（ＲＩＡ；radio immunoassay）、ペルオキシダーゼ等の酵素を標識として用いる系をＥＩＡ（enzyme immunoassay；酵素免疫測定法）、ルミノール等の化学発光物質を標識として用いる系をＣＬＩＡ（chemiluminescent immunoassay；化学発光免疫測定法）、ＦＩＴＣ（fluorescein isothiocyanate；フルオレセインイソチオシアネート）等の蛍光発光物質（蛍光色素）を標識物質として用いる系をＦＩＡ（fluorescent immunoassay；蛍光免疫測定法）という。本発明の環状ペプチドは、いずれの系においても、抗体標識用リンカーとして使用することができる。
　イムノアッセイの検出感度を上げるためには、抗体１分子に多数の標識を付けることが必要であるが、従来の抗体標識用リンカーでは、多数結合した際に抗体の結合活性の低下を招き、かえってイムノアッセイの利点である特異性および感度を損なう可能性があった。しかし、本発明の環状ペプチドは、抗体に多数結合した場合であっても、抗体の構造的完全性を保持することができ、抗体の結合活性を低下させないので、多数結合した際にも、イムノアッセイの利点である特異性および感度を損なわず、検出感度を上げることが期待される。また、抗原抗体反応による結合であることから、従来困難であった標識後の分離も可能となり、標識の可逆操作が実現できる。 <Linker for antibody labeling and labeled antibody>
The cyclic peptide of the present invention is used as a linker for antibody labeling in the technical field of immunoassay.
Applications of the use of the cyclic peptide of the present invention as a linker for antibody labeling include an antibody, a labeling compound and the cyclic peptide of the present invention, wherein the antibody and the labeling compound are bound via the cyclic peptide of the present invention. Can be mentioned.
The immunoassay is an analytical method for detecting and quantifying a trace amount substance using an immune reaction (antigen-antibody reaction), and has a feature of high specificity and high sensitivity.
In an immunoassay, to detect an antibody (primary antibody) bound to a trace substance (antigen), there are a method of directly labeling the primary antibody and a method of labeling an antibody (secondary antibody) bound to the primary antibody. . The cyclic peptide of the present invention can be used as a linker for binding a labeling substance to a primary antibody, or can be used as a linker for binding a labeling substance to a secondary antibody. Since the cyclic peptide of the present invention has antibody binding property (IgG (Immunoglobulin G) binding property), the labeled cyclic peptide of the present invention can be used in place of the labeled secondary antibody.
In addition, there are various types of labels. A system using a radioisotope as a label is a radioimmunoassay (RIA; radio immunoassay), a system using an enzyme such as peroxidase as a label is EIA (enzyme immunoassay), luminol, etc. A system using a chemiluminescent substance as a label is a system using a fluorescent substance (fluorescent dye) such as CLIA (chemiluminescent immunoassay) or FITC (fluorescein isothiocyanate) as a labeling substance. immunoassay; fluorescent immunoassay). The cyclic peptide of the present invention can be used as a linker for antibody labeling in any system.
In order to increase the detection sensitivity of the immunoassay, it is necessary to attach a large number of labels to one antibody molecule. However, the conventional linker for antibody labeling causes a decrease in the binding activity of the antibody when a large number of labels are bound. There is a possibility of impairing specificity and sensitivity, which are advantages of. However, the cyclic peptide of the present invention can retain the structural integrity of the antibody even when bound to a large number of antibodies, and does not reduce the binding activity of the antibody. It is expected to increase the detection sensitivity without impairing the specificity and sensitivity, which are advantages of the present invention. Further, since the binding is performed by an antigen-antibody reaction, separation after labeling, which has been difficult in the past, is possible, and reversible operation of the label can be realized.
〈抗体薬物複合体用リンカーおよび抗体薬物複合体〉
　本発明の環状ペプチドの用途は、抗体薬物複合体の技術領域においては、抗体薬物複合体用リンカーとしての用途がある。
　本発明の環状ペプチドの抗体薬物複合体用リンカーとしての用途のアプリケーションとしては、例えば、抗体、薬物、および本発明の環状ペプチドを含み、抗体と薬物とが本発明の環状ペプチドを介して結合している抗体薬物複合体を挙げることができる。
　ＡＤＣ（Antibody Drug Conjugate；抗体薬物複合体）は、別名、武装抗体（Armed Antibody）とも呼ばれ、細胞を認識する抗体と活性本体である薬物（低分子薬物）とを、適切なリンカーで結合した医薬である。抗体薬物複合体の作用機序は、概ね、以下のとおりである。
(1)標的細胞表面の標的分子に抗体薬物複合体の抗体部分が結合する。
(2)抗体薬物複合体が細胞内に取り込まれる。
(3)細胞内で抗体薬物複合体のリンカーが切断される。
(4)細胞内で薬物（低分子薬物）の薬効が発揮される。
　抗体薬物複合体では、抗体が標的とする分子が発現している細胞でのみ薬効が発揮されるため、全身の副作用を抑え、標的細胞に集中して薬効を発揮できるため、薬物単体に比べて、よく効き、副作用が少ない。例えば、細胞分裂が盛んながん細胞を攻撃することを目的として開発された抗がん剤は、同様に盛んな細胞分裂で機能を維持している細胞、具体的には、免疫を担当する細胞、消化管の細胞、毛根の細胞等も攻撃してしまうため、副作用として、感染症に弱くなり、下痢を起こし、頭髪が抜け落ちる等の症状が現れることがある。しかし、抗体薬物複合体では、標的のがん細胞に選択的に抗がん剤を運搬することができるので、抗がん剤が標的細胞以外の細胞を攻撃することによる副作用を抑えることができる。 <Linker for antibody drug conjugate and antibody drug conjugate>
The cyclic peptide of the present invention is used as a linker for antibody drug conjugates in the technical field of antibody drug conjugates.
Applications of the use of the cyclic peptide of the present invention as a linker for antibody drug conjugates include, for example, antibodies, drugs, and cyclic peptides of the present invention, and the antibody and drug are bound via the cyclic peptide of the present invention. Antibody drug conjugates.
ADC (Antibody Drug Conjugate), also called armed antibody, is an antibody that recognizes cells and a drug that is the active body (low molecular weight drug) combined with an appropriate linker. It is a medicine. The mechanism of action of the antibody-drug conjugate is generally as follows.
(1) The antibody part of the antibody drug complex binds to the target molecule on the target cell surface.
(2) The antibody drug complex is taken up into the cell.
(3) The linker of the antibody drug complex is cleaved in the cell.
(4) The drug (low molecular weight drug) is effective in the cell.
Antibody drug conjugates are effective only in cells where the target molecule of the antibody is expressed, which reduces systemic side effects and concentrates on the target cells to exert the drug effect. It works well and has few side effects. For example, an anticancer drug developed for the purpose of attacking cancer cells with high cell division is also responsible for immunity, specifically cells that maintain their functions in active cell division. Since cells, gastrointestinal tract cells, hair root cells, and the like are also attacked, adverse effects such as weakness to infection, diarrhea, and hair loss may appear. However, since antibody drug conjugates can selectively deliver anticancer drugs to target cancer cells, side effects caused by anticancer drugs attacking cells other than target cells can be suppressed. .
　抗体薬物複合体用リンカーは、抗体薬物複合体の抗体部分と薬物部分とをつなぎ、血中では安定し、細胞内で抗体と薬物を切断して放出することが要求されるだけではなく、抗体の結合活性を損なわないことも要求される。薬物の運搬効率を上げるためには、抗体１分子に多数の薬物を付けることが必要であるが、従来の抗体薬物複合体用リンカーでは、多数結合した際に抗体の結合活性の低下を招き、かえって抗体薬物複合体の利点である選択性を損ない、標的細胞への薬物運搬効率が低下する可能性があった。しかし、本発明の環状ペプチドは、抗体に多数結合した場合であっても、抗体の構造的完全性を保持することができ、抗体の結合活性を低下させないので、多数結合した際にも、抗体薬物複合体の利点である選択性を損なわず、標的細胞への薬物運搬効率を上げることが期待される。また、従来の環状ペプチドよりも経時安定性が高いことから、血中での安定性も向上することが期待される。さらに、環状部であるジスルフィド結合の側鎖部分を変更することにより、細胞内での薬物放出性を制御することが期待される。 Linkers for antibody drug conjugates are not only required to connect the antibody part and drug part of the antibody drug conjugate, are stable in the blood, and cleave and release the antibody and drug in the cell. It is also required not to impair the binding activity. In order to increase the drug delivery efficiency, it is necessary to attach a large number of drugs to one antibody molecule, but the conventional linker for antibody-drug conjugates causes a decrease in the binding activity of the antibody when a large number of bonds are formed, On the contrary, the selectivity, which is an advantage of the antibody-drug conjugate, is impaired, and the drug delivery efficiency to the target cells may be reduced. However, the cyclic peptide of the present invention can retain the structural integrity of the antibody even when a large number of antibodies are bound to the antibody, and does not reduce the binding activity of the antibody. It is expected to increase the efficiency of drug delivery to target cells without impairing the selectivity that is an advantage of the drug conjugate. In addition, since stability over time is higher than that of conventional cyclic peptides, it is expected to improve stability in blood. Furthermore, it is expected that drug release properties in cells are controlled by changing the side chain portion of the disulfide bond that is a cyclic portion.
　なお、薬物は、リポソーム化された薬物、高分子ミセル化された薬物、またはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）化された薬物であってもよい。
　薬物は、リポソーム化、高分子ミセル化、またはＰＥＧ化されることにより、多くの場合において有効成分の生体内安定性、組織移行性プロファイルをはじめとする薬物動態、および細胞内動態等の改善が図られる。 The drug may be a drug made into a liposome, a drug made into a polymer micelle, or a drug made into PEG (polyethylene glycol).
Drugs can be made into liposomes, polymer micelles, or PEGs to improve the in vivo stability of active ingredients, pharmacokinetics including tissue migration profile, and intracellular kinetics in many cases. Figured.
〈薬物運搬体および医薬製剤〉
　本発明の環状ペプチドの用途は、ドラッグデリバリーシステムにおける薬物運搬体としての用途がある。
　本発明の環状ペプチドの薬物運搬体としての用途のアプリケーションとしては、例えば、薬物および本発明の環状ペプチドを含み、薬物と本発明の環状ペプチドとが直接または間接的に結合している医薬製剤を挙げることができる。
　本発明の環状ペプチドが生体内に存在するＩｇＧに結合することにより、上記した抗体医薬複合体と同様の効果を期待することができる。薬物はそのまま環状ペプチドと結合していてもよいし、リポソーム化、高分子ミセル化、またはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）化された薬物として、環状ペプチドと結合していてもよい。また、デキストランのような多糖類や親水性ポリマーを介して環状ペプチドと結合していてもよい。 <Drug carrier and pharmaceutical preparation>
The use of the cyclic peptide of the present invention includes use as a drug carrier in a drug delivery system.
As an application of the use of the cyclic peptide of the present invention as a drug carrier, for example, a pharmaceutical preparation containing the drug and the cyclic peptide of the present invention, in which the drug and the cyclic peptide of the present invention are directly or indirectly bound. Can be mentioned.
By binding the cyclic peptide of the present invention to IgG present in the living body, the same effect as the antibody drug conjugate described above can be expected. The drug may be bound to the cyclic peptide as it is, or may be bound to the cyclic peptide as a drug in the form of liposome, polymer micelle, or PEG (polyethylene glycol). Moreover, you may couple | bond with the cyclic peptide through polysaccharides and hydrophilic polymers like dextran.
　また、本発明の環状ペプチドに薬物を結合する方法としては、架橋部アミノ酸残基間のジスルフィド結合を利用することが考えられる。
　具体的には、ジスルフィド結合（－Ｓ－Ｓ－）を還元して開裂させ（－Ｓ－　Ｓ－－）、２つのイオウを架橋するように化合物を付加する方法である。
　このような方法としては、例えば、ＴｈｉｏＢｒｉｄｇｅ（商標）が知られている。 In addition, as a method for binding a drug to the cyclic peptide of the present invention, it is conceivable to use a disulfide bond between amino acid residues at the cross-linking portion.
Specifically, by reducing the disulfide bonds of (-S-S-) is cleaved (-S - S - -), a method of adding a compound to crosslink two sulfur.
As such a method, for example, ThioBridge (trademark) is known.
　以下に実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
［実施例１］
（１）環状ペプチドの合成
　下記式（３）で表される環状ペプチド（配列番号３；以下、この環状ペプチドを「環状ペプチド１」という場合がある。）を、全自動ペプチド合成装置（ＰＳＳＭ－８、島津製作所社製）を用いて合成した。
　ＤＸａＡＹＨＲＧＥＬＶＷＸｂＴＫＫ　　　・・・（３）
　ただし、ＸａはＮ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシンに由来するアミノ酸残基であり、ＸｂはＬ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基であり、Ｘａ－Ｘｂ間には、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシンの側鎖クロロアセチル基とＬ－ホモシステインの側鎖チオール基との反応によりチオエーテル結合が形成されている。 [Example 1]
(1) Synthesis of cyclic peptide A cyclic peptide represented by the following formula (3) (SEQ ID NO: 3; hereinafter, this cyclic peptide may be referred to as “cyclic peptide 1”) is converted into a fully automatic peptide synthesizer (PSSM- 8, manufactured by Shimadzu Corporation).
DX a AYHRGELVWX b TKK (3)
However, X a is an amino acid residue derived from N-ε-chloroacetyl-L-lysine, X b is an amino acid residue derived from L-homocysteine, and there is N between X a and X b. A thioether bond is formed by the reaction between the side chain chloroacetyl group of -ε-chloroacetyl-L-lysine and the side chain thiol group of L-homocysteine.
（２）リガンドの固定
　ＧＥヘルスケア社製の表面プラズモン共鳴装置であるＢｉａｃｏｒｅ３０００（Ｂｉａｃｏａは登録商標）に市販のＣＭ５（カルボキシメチルデキストラン導入タイプ、ＧＥヘルスケア社製））センサーチップをセットし、ＳＰＲ（surface plasmon resonance；表面プラズモン共鳴）用ＨＥＰＥＳ（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid；ヘペス）緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ－ＨＣｌ、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を１０μＬ／ｍｉｎの流速で安定させ、０．２ＭのＥＤＣ（1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide；１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド）と０．０４ＭのＮＨＳ（N-Hydroxysuccinimide；Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド）混合水溶液を７０μＬ添加した。その後、ＨＥＰＥＳ緩衝液にて０．２ｇ／Ｌに希釈し、０．２０μｍ径のＰＴＦＥ（polytetrafluoroethylene）フィルター（ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製）で処理した環状ペプチド１の試料液１００μＬをセンサーチップに供給し、その後、エタノールアミン溶液によってブロッキング処理を施し、水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄して、固定化を行った。同様に、同センサーチップの別流路に試料を固定化せず、０．２ＭのＥＤＣと０．０４ＭのＮＨＳ混合水溶液を７０μＬ添加した後、ブロッキング処理と洗浄処理を行った。得られた固定化センサーチップを、以下「固定化センサーチップＡ」という。 (2) Immobilization of ligand A commercially available CM5 (carboxymethyldextran introduced type, manufactured by GE Healthcare)) sensor chip is set on Biacore 3000 (Biacoa is a registered trademark), a surface plasmon resonance device manufactured by GE Healthcare, and SPR HEPES (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid; Hepes) buffer solution (20 mM HEPES-HCl, 150 mM NaCl, pH 7.4) for (surface plasmon resonance) is stable at a flow rate of 10 μL / min. 0.2M EDC (1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide; 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide) and 0.04M NHS (N-Hydroxysuccinimide; N-hydroxysuccinimide) 70 μL of an acid imide) mixed aqueous solution was added. Then, diluted to 0.2 g / L with HEPES buffer, 100 μL of cyclic peptide 1 sample solution treated with a 0.20 μm diameter PTFE (polytetrafluoroethylene) filter (ADVANTEC) was supplied to the sensor chip, and then A blocking treatment was performed with an ethanolamine solution, and the mixture was washed with an aqueous sodium hydroxide solution to be immobilized. Similarly, without immobilizing the sample in another flow path of the sensor chip, after adding 70 μL of 0.2M EDC and 0.04M NHS mixed aqueous solution, blocking treatment and washing treatment were performed. The obtained immobilized sensor chip is hereinafter referred to as “immobilized sensor chip A”.
（３）結合活性の評価
　上記（１）で作製した固体化センサーチップＡに、２５℃にて３０００ｎＭのヒトＩｇＧ（Immunoglobulin G；免疫グロブリンＧ）抗体を１０分間添加し、添加直後の抗体結合量を測定し、環状ペプチドを固定化した流路と未固定の流路の差分と環状ペプチドの固定化量から環状ペプチドの活性を算出し、さらに、比較例１の環状ペプチド５の活性を１とした時のヒトIｇＧ抗体との相対結合活性を算出した。
（相対結合活性の評価基準）
　相対結合活性が２０倍超・・・・・・・・・・・・・・Ｓ
　相対結合活性が８倍超・・・・・・・・・・・・・・・Ａ
　相対結合活性が４倍超、８倍以下・・・・・・・・・・Ｂ
　相対結合活性が２倍超、４倍以下・・・・・・・・・・Ｃ
　相対結合活性が１倍超、２倍以下・・・・・・・・・・Ｄ
　相対結合活性が１倍以下・・・・・・・・・・・・・・Ｅ
　評価Ａ、ＢおよびＣは本固定化による改善効果が十分であることを表し、評価ＤおよびＥは十分な結合活性が見られないことを表す。評価Ｓは評価Ａのうちでも特に優れた改善効果を奏したことを表し、「Ａ（Ｓ）」として示す。
　十分な結合活性を示す環状ペプチドを用いることにより、抗体と特異的に結合することが出来、より効率的に抗体を精製することが可能となり、抗体の精製コストをより低減することができる。 (3) Evaluation of binding activity To the solidified sensor chip A prepared in (1) above, 3000 nM human IgG (Immunoglobulin G) antibody was added for 10 minutes at 25 ° C., and the amount of antibody binding immediately after the addition The activity of the cyclic peptide is calculated from the difference between the flow path where the cyclic peptide is immobilized and the flow path where the cyclic peptide is immobilized and the amount of the cyclic peptide immobilized, and the activity of the cyclic peptide 5 of Comparative Example 1 is set to 1. The relative binding activity with the human IgG antibody was calculated.
(Evaluation criteria for relative binding activity)
Relative binding activity is more than 20 times ... S
Relative binding activity more than 8 times ... A
Relative binding activity is more than 4 times and less than 8 times ... B
Relative binding activity is more than 2 times and less than 4 times .... C
Relative binding activity more than 1 time, 2 times or less D
Relative binding activity is less than 1 times ... E
Evaluations A, B and C indicate that the improvement effect by the present immobilization is sufficient, and evaluations D and E indicate that sufficient binding activity is not observed. The evaluation S represents that the improvement effect was particularly excellent among the evaluations A, and is indicated as “A (S)”.
By using a cyclic peptide exhibiting sufficient binding activity, it can be specifically bound to an antibody, the antibody can be purified more efficiently, and the purification cost of the antibody can be further reduced.
（４）リガンドの固定
　HiTrap NHS-activated HP Columns（リガンド固定化用カップリングカラム、ＧＥヘルスケア社製））（ＨＩＴＲＡＰは登録商標）１ｍＬに環状ペプチド１を固定化バッファー（２００ｍＭ　ＮａＨＣＯ３、５００ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ８．３）に溶解して調製した１０ｍｇ／ｍＬ環状ペプチド液１ｍＬを２５℃で１時間反応させる。これをエタノールアミン水溶液でブロッキング、洗浄し、環状ペプチド１の固定化担体を得た。得られた固定化担体を、以下「固定化担体Ａ」という。 (4) Immobilization of ligand HiTrap NHS-activated HP Columns (coupling column for ligand immobilization, manufactured by GE Healthcare) (HITRAP is a registered trademark) 1 mL of cyclic peptide 1 is immobilized buffer (200 mM NaHCO 3 , 500 mM NaCl) 1 mL of a 10 mg / mL cyclic peptide solution prepared by dissolving in pH 8.3) is reacted at 25 ° C. for 1 hour. This was blocked and washed with an ethanolamine aqueous solution to obtain a carrier for immobilizing cyclic peptide 1. The obtained immobilization carrier is hereinafter referred to as “immobilization carrier A”.
（５）薬品耐性の評価
　上記（４）で作製した固体化担体Ａに、クロマトシステムＡＫＴＡ　ａｖａｎｔ　２５（ＧＥヘルスケア社製）（ＡＫＴＡＡＶＡＮＴは登録商標）に接続し、抗体結合容量の測定を行った。カラムを平衡化液（２０ｍＭリン酸バッファー、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）で平衡化した後に、ヒトＩｇＧ抗体を標準バッファー（２０ｍＭリン酸バッファー、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）で５ｍｇ／ｍＬに調整した溶液１５ｍＬを流速０．２１ｍＬ／ｍｉｎにて添加した。その後、負荷後洗浄液（２０ｍＭリン酸バッファー、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を同じ流速で５ｍＬ流して洗浄した後に、溶出前洗浄液（２０ｍＭリン酸バッファー、１Ｍ　ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を同じ流速で５ｍＬ流した。その後、溶出液（１００ｍＭクエン酸バッファー、ｐＨ３．２）を同じ流速で５ｍＬ流した。さらに連続して、ＣＩＰ（cleaning in place；定置洗浄）液（０．１Ｍ水酸化ナトリウム）を同じ流速で５ｍＬを流し、その後再平衡化液（２０ｍＭリン酸バッファー、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）同じ流速で５ｍＬ流した。このとき、２８０ｎｍの吸光度をモニタリングして得られたＩｇＧ（Immunoglobulin G；免疫グロブリンＧ）溶出ピークより、抗体原液の１０％が担体から漏れ出すまでに担体に抗体が結合した量を抗体結合容量として測定した。次に、本固定化担体Ａを０．２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液に２５℃で６時間満たして静置した後、同様に担体の抗体結合容量を測定し、アルカリ処理前後の抗体結合量から結合量変化率を算出した。
（結合量変化率の評価基準）
　結合量変化率が９０％超・・・・・・・・・・・・・・・Ａ
　結合量変化率が８０％超、９０％以下・・・・・・・・・Ｂ
　結合量変化率が７０％超、８０％以下・・・・・・・・・Ｃ
　結合量変化率が５０％超、７０％以下・・・・・・・・・Ｄ
　結合量変化率が５０％以下・・・・・・・・・・・・・・Ｅ
　評価Ａ、ＢおよびＣは薬品耐性が十分であることを表し、評価ＤおよびＥは十分な薬品耐性が見られないことを表す。十分な薬品耐性を示す環状ペプチドを用いることにより、洗浄後も抗体と特異的に繰り返し結合することが出来、長期間、抗体を精製することが可能となり、抗体の精製コストをより低減することができる。 (5) Evaluation of chemical resistance The solidified carrier A prepared in (4) above was connected to a chromatographic system AKTA avant 25 (manufactured by GE Healthcare) (AKTAAVANT is a registered trademark), and the antibody binding capacity was measured. . After equilibrating the column with an equilibration solution (20 mM phosphate buffer, 150 mM NaCl, pH 7.4), the human IgG antibody was adjusted to 5 mg / mL with a standard buffer (20 mM phosphate buffer, 150 mM NaCl, pH 7.4). 15 mL of the solution was added at a flow rate of 0.21 mL / min. Thereafter, after washing by washing 5 mL of post-loading washing solution (20 mM phosphate buffer, 150 mM NaCl, pH 7.4) at the same flow rate, 5 mL of washing solution before elution (20 mM phosphate buffer, 1 M NaCl, pH 7.4) at the same flow rate. Washed away. Thereafter, 5 mL of the eluate (100 mM citrate buffer, pH 3.2) was flowed at the same flow rate. Furthermore, continuously, 5 mL of CIP (cleaning in place) solution (0.1 M sodium hydroxide) is allowed to flow at the same flow rate, and then the re-equilibration solution (20 mM phosphate buffer, 150 mM NaCl, pH 7.4) is the same. 5 mL was flowed at a flow rate. At this time, from the IgG (Immunoglobulin G) elution peak obtained by monitoring absorbance at 280 nm, the amount of antibody bound to the carrier until 10% of the antibody stock solution leaks from the carrier is defined as the antibody binding capacity. It was measured. Next, this immobilized carrier A was filled in a 0.2 M NaOH aqueous solution at 25 ° C. for 6 hours and allowed to stand, and then the antibody binding capacity of the carrier was measured in the same manner. Was calculated.
(Evaluation criteria for rate of change in binding amount)
Bond amount change rate exceeds 90% ... A
Bond amount change rate is over 80%, 90% or less ... B
Bond amount change rate is over 70%, 80% or less ... C
Bond amount change rate is more than 50% and less than 70% ... D
Bond amount change rate is 50% or less ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ E
Evaluations A, B and C indicate that chemical resistance is sufficient, and evaluations D and E indicate that sufficient chemical resistance is not observed. By using a cyclic peptide that exhibits sufficient chemical resistance, it can be specifically and repeatedly bound to the antibody even after washing, making it possible to purify the antibody for a long period of time and further reduce the cost of antibody purification. it can.
　表３に、実施例１の環状ペプチドの構造、ならびに相対結合活性および薬品耐性の評価結果を示す。 Table 3 shows the structure of the cyclic peptide of Example 1, and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
［実施例２、６］
　実施例１に準じて、環状ペプチド２および環状ペプチド６を合成し、相対結合活性および薬品耐性を評価した。
　なお、表３中、以下の略号は、それぞれ、以下に記載するものを意味する。
　Ｈｃｙ：　Ｌ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基
　架橋部アミノ酸残基は、側鎖チオール基どうしの反応により、ジスルフィド結合が形成されて、架橋している。
　表３に、実施例２および実施例６の環状ペプチドの構造、ならびに相対結合活性および薬品耐性の評価結果を示す。 [Examples 2 and 6]
According to Example 1, cyclic peptide 2 and cyclic peptide 6 were synthesized, and their relative binding activity and chemical resistance were evaluated.
In Table 3, the following abbreviations mean those described below.
Hcy: Amino acid residue derived from L-homocysteine The cross-linked amino acid residue is cross-linked with a disulfide bond formed by reaction between side chain thiol groups.
Table 3 shows the structures of the cyclic peptides of Example 2 and Example 6, and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
［実施例３～５］
　実施例１に準じて、環状ペプチド３～５を合成し、相対結合活性および薬品耐性を評価した。
　なお、表３中、以下の略号は、それぞれ、以下に記載するものを意味する。
　Ｈｃｙ：　Ｌ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基
　Ｏｒｎ（ａｃｅｔｙｌ）：　Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチンに由来するアミノ酸残基
　Ｌｙｓ（ａｃｅｔｙｌ）：　Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシンに由来するアミノ酸残基
　架橋部アミノ酸残基は、クロロアセチル基とチオール基との反応により、チオエーテル結合が形成されて、架橋している。
　表３に、実施例３～５の環状ペプチドの構造、ならびに相対結合活性および薬品耐性の評価結果を示す。 [Examples 3 to 5]
According to Example 1, cyclic peptides 3 to 5 were synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
In Table 3, the following abbreviations mean those described below.
Hcy: amino acid residue derived from L-homocysteine Orn (acetyl): amino acid residue derived from N-δ-chloroacetyl-L-ornithine Lys (acetyl): derived from N-ε-chloroacetyl-L-lysine Amino acid residues to be cross-linked The amino acid residues of the cross-linked part are cross-linked by forming a thioether bond by the reaction of the chloroacetyl group and the thiol group.
Table 3 shows the structures of the cyclic peptides of Examples 3 to 5, and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
［実施例７～１２］
　実施例１に準じて、環状ペプチド７～１２を合成し、相対結合活性および薬品耐性を評価した。
　なお、表３中、以下の略号は、それぞれ、以下に記載するものを意味する。
　Ｄａｐ（ａｃｅｔｙｌ）：　Ｎ３－ハロアセチル－Ｌ－２，３－ジアミノプロパン酸〔（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－ハロアセチル）アミノ］プロパン酸〕に由来するアミノ酸残基
　Ｄａｂ（ａｃｅｔｙｌ）：　Ｎ４－ハロアセチル－Ｌ－２，４－ジアミノブタン酸〔（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－ハロアセチル）アミノ］ブタン酸〕に由来するアミノ酸残基
Ｏｒｎ（ａｃｅｔｙｌ）：　Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチンに由来するアミノ酸残基
Ｌｙｓ（ａｃｅｔｙｌ）：　Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシンに由来するアミノ酸残基
　Ｈｃｙ：　Ｌ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基
　架橋部アミノ酸残基は、クロロアセチル基とチオール基との反応により、チオエーテル結合が形成されて、架橋している。
　表３に、実施例７～１２の環状ペプチドの構造、ならびに相対結合活性および薬品耐性の評価結果を示す。 [Examples 7 to 12]
According to Example 1, cyclic peptides 7 to 12 were synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
In Table 3, the following abbreviations mean those described below.
Dap (acetyl): an amino acid residue derived from N 3 -haloacetyl-L-2,3-diaminopropanoic acid [(2S) -2-amino-3-[(2-haloacetyl) amino] propanoic acid] ): Amino acid residue Orn (acetyl) derived from N 4 -haloacetyl-L-2,4-diaminobutanoic acid [(2S) -2-amino-4-[(2-haloacetyl) amino] butanoic acid]: N -Δ-Chloroacetyl-L-ornithine derived amino acid residue Lys (acetyl): N-ε-chloroacetyl-L-lysine derived amino acid residue Hcy: L-homocysteine derived amino acid residue The amino acid residue is crosslinked by forming a thioether bond by the reaction between the chloroacetyl group and the thiol group.
Table 3 shows the structures of the cyclic peptides of Examples 7 to 12, and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
［実施例１３～２２］
　実施例１に準じて、環状ペプチド１３～２２を合成し、相対結合活性および薬品耐性を評価した。
　なお、表４中、以下の略号は、それぞれ、以下に記載するものを意味する。
Ｌｙｓ（ａｃｅｔｙｌ）：　Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシンに由来するアミノ酸残基
　Ｈｃｙ：　Ｌ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基
　ＨｍＳ：　Ｌ－ホモセリンに由来するアミノ酸残基
　ＨｍＹ：　Ｌ－ホモチロシンに由来するアミノ酸残基
　架橋部アミノ酸残基は、クロロアセチル基とチオール基との反応により、チオエーテル結合が形成されて、架橋している。
　表４に、実施例１３～２２の環状ペプチドの構造、ならびに相対結合活性および薬品耐性の評価結果を示す。 [Examples 13 to 22]
According to Example 1, cyclic peptides 13 to 22 were synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
In Table 4, the following abbreviations mean those described below.
Lys (acetyl): amino acid residue derived from N-ε-chloroacetyl-L-lysine Hcy: amino acid residue derived from L-homocysteine HmS: amino acid residue derived from L-homoserine HmY: to L-homotyrosine Derived amino acid residue The cross-linked amino acid residue is cross-linked with a thioether bond formed by a reaction between a chloroacetyl group and a thiol group.
Table 4 shows the structures of the cyclic peptides of Examples 13 to 22 and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
［実施例２３～５３］
　実施例１に準じて、環状ペプチド２３～５３を合成し、相対結合活性および薬品耐性を評価した。
　なお、表５中、以下の略号は、それぞれ、以下に記載するものを意味する。
Ｌｙｓ（ａｃｅｔｙｌ）：　Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシンに由来するアミノ酸残基
　Ｈｃｙ：　Ｌ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基
　架橋部アミノ酸残基は、クロロアセチル基とチオール基との反応により、チオエーテル結合が形成されて、架橋している。
　表５に、実施例２３～５３の環状ペプチドの構造、ならびに相対結合活性および薬品耐性の評価結果を示す。 [Examples 23 to 53]
According to Example 1, cyclic peptides 23 to 53 were synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
In Table 5, the following abbreviations mean those described below.
Lys (acetyl): amino acid residue derived from N-ε-chloroacetyl-L-lysine Hcy: amino acid residue derived from L-homocysteine The cross-linked amino acid residue is obtained by the reaction of chloroacetyl group and thiol group. A thioether bond is formed and crosslinked.
Table 5 shows the structures of the cyclic peptides of Examples 23 to 53, and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
［実施例５４～７１］
　実施例１に準じて、環状ペプチド５４～７１を合成し、相対結合活性および薬品耐性を評価した。
　なお、表６中、以下の略号は、それぞれ、以下に記載するものを意味する。
　Ｈｃｙ：　Ｌ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基
　架橋部アミノ酸残基は、側鎖チオール基どうしの反応により、ジスルフィド結合が形成されて、架橋している。
　表６に、実施例５４～７１の環状ペプチドの構造、ならびに相対結合活性および薬品耐性の評価結果を示す。 [Examples 54 to 71]
According to Example 1, cyclic peptides 54 to 71 were synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
In Table 6, the following abbreviations mean those described below.
Hcy: Amino acid residue derived from L-homocysteine The cross-linked amino acid residue is cross-linked with a disulfide bond formed by reaction between side chain thiol groups.
Table 6 shows the structures of the cyclic peptides of Examples 54 to 71 and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
［比較例１］
　実施例１に準じて、環状ペプチド９１を合成し、相対結合活性および薬品耐性を評価した。
　なお、表６中、以下の略号は、それぞれ、以下に記載するものを意味する。
　Ｇｌｕ：　Ｌ－グルタミン酸に由来するアミノ酸残基
　Ｌｙｓ：　Ｌ－リシンに由来するアミノ酸残基
　架橋部アミノ酸残基は、カルボキシ基とアミノ基との反応により、アミド結合が形成されて、架橋している。
　表６に、比較例１の環状ペプチドの構造、ならびに相対結合活性および薬品耐性の評価結果を示す。 [Comparative Example 1]
According to Example 1, cyclic peptide 91 was synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
In Table 6, the following abbreviations mean those described below.
Glu: Amino acid residue derived from L-glutamic acid Lys: Amino acid residue derived from L-lysine The amino acid residue of the bridging part is crosslinked by the reaction of a carboxy group and an amino group to form an amide bond .
Table 6 shows the structure of the cyclic peptide of Comparative Example 1, and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
［比較例２］
　実施例１に準じて、環状ペプチド９２を合成し、相対結合活性および薬品耐性を評価した。
　なお、表６中、以下の略号は、それぞれ、以下に記載するものを意味する。
　Ｃｙｓ：　Ｌ－システインに由来するアミノ酸残基
　架橋部アミノ酸残基は、側鎖チオール基どうしの反応により、ジスルフィド結合が形成されて、架橋している。
　表６に、比較例２の環状ペプチドの構造、ならびに相対結合活性および薬品耐性の評価結果を示す。 [Comparative Example 2]
According to Example 1, a cyclic peptide 92 was synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
In Table 6, the following abbreviations mean those described below.
Cys: Amino acid residue derived from L-cysteine The cross-linked amino acid residue is cross-linked with a disulfide bond formed by a reaction between side chain thiol groups.
Table 6 shows the structure of the cyclic peptide of Comparative Example 2 and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
［実施例７２～７５および比較例３］
　実施例１に準じて、環状ペプチド７２～７５、および環状ペプチド９３を合成し、相対結合活性および薬品耐性を評価した。
　なお、表７中、以下の略号はそれぞれ、以下に記載するものを表す。
　Ｌｙｓ（ａｃｅｔｙｌ）：　Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシンに由来するアミノ酸残基
　Ｐｅｎ：　Ｌ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基
　ＨｍＳ：　Ｌ－ホモセリンに由来するアミノ酸残基
　架橋部アミノ酸残基は、クロロアセチル基とチオール基との反応によりチオエーテル結合が形成されて、架橋している。
　表７に、実施例７２～７５および比較例３の環状ペプチドの構造、ならびに相対結合活性および薬品耐性の評価結果を示す。 [Examples 72 to 75 and Comparative Example 3]
In accordance with Example 1, cyclic peptides 72 to 75 and cyclic peptide 93 were synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
In Table 7, the following abbreviations represent those described below.
Lys (acetyl): amino acid residue derived from N-ε-chloroacetyl-L-lysine Pen: amino acid residue derived from L-penicillamine HmS: amino acid residue derived from L-homoserine A thioether bond is formed by the reaction between the chloroacetyl group and the thiol group, and is crosslinked.
Table 7 shows the structures of the cyclic peptides of Examples 72 to 75 and Comparative Example 3, and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
［実施例７６～８３および比較例４～６］
　実施例１に準じて、環状ペプチド７８～９１を合成し、相対結合活性および薬品耐性を評価した。
　なお、表７中、以下の略号はそれぞれ、以下に記載するものを表す。
　Ｄａｐ（ａｃｅｔｙｌ）：　Ｎ３－ハロアセチル－Ｌ－２，３－ジアミノプロパン酸〔（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－ハロアセチル）アミノ］プロパン酸〕に由来するアミノ酸残基
　Ｄａｂ（ａｃｅｔｙｌ）：　Ｎ４－ハロアセチル－Ｌ－２，４－ジアミノブタン酸〔（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－ハロアセチル）アミノ］ブタン酸〕に由来するアミノ酸残基
　Ｏｒｎ（ａｃｅｔｙｌ）：　Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチンに由来するアミノ酸残基
　Ｌｙｓ（ａｃｅｔｙｌ）：　Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシンに由来するアミノ酸残基
　ＨｍＳ：　Ｌ－ホモセリンに由来するアミノ酸残基
　架橋部アミノ酸残基は、クロロアセチル基とチオール基との反応によりチオエーテル結合が形成されて、架橋している。
　表７に、実施例７２、７３、７４、７５、および比較例３の環状ペプチドの構造、ならびに相対結合活性および薬品耐性の評価結果を示す。 [Examples 76 to 83 and Comparative Examples 4 to 6]
In accordance with Example 1, cyclic peptides 78 to 91 were synthesized and evaluated for relative binding activity and chemical resistance.
In Table 7, the following abbreviations represent those described below.
Dap (acetyl): an amino acid residue derived from N 3 -haloacetyl-L-2,3-diaminopropanoic acid [(2S) -2-amino-3-[(2-haloacetyl) amino] propanoic acid] ): Amino acid residue Orn (acetyl) derived from N 4 -haloacetyl-L-2,4-diaminobutanoic acid [(2S) -2-amino-4-[(2-haloacetyl) amino] butanoic acid]: N -Δ-Chloroacetyl-L-ornithine-derived amino acid residue Lys (acetyl): N-ε-chloroacetyl-L-lysine-derived amino acid residue HmS: L-homoserine-derived amino acid residue Cross-linked amino acid The residue is crosslinked by forming a thioether bond by the reaction of the chloroacetyl group and the thiol group.
Table 7 shows the structures of the cyclic peptides of Examples 72, 73, 74, and 75 and Comparative Example 3, and the evaluation results of relative binding activity and chemical resistance.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
［実施例・比較例の結果の説明］
〈実施例１～６〉
　実施例１～６の環状ペプチド１～６は、いずれも、相対結合活性がＡ評価であり、優れていた。
　また、実施例１～６の環状ペプチド１～６のうち、実施例２の環状ペプチド２以外は、薬品耐性もＡ評価であり、優れていた。
　実施例２の環状ペプチド２と実施例６の環状ペプチド６は、いずれも、架橋構造がジスルフィド結合によるものであるが、薬品耐性の評価が、前者はＢ、後者はＡと異なるものとなった。これは、環状部アミノ酸配列が、前者はＡＹＨＲＧＥＬＶＷであるのに対し、後者はＡＹＨＬＧＥＬＶＷであることによるものと考えられるが、薬品耐性が異なるメカニズムについては現在のところ明確な説明をすることができない。 [Explanation of results of Examples and Comparative Examples]
<Examples 1 to 6>
The cyclic peptides 1 to 6 of Examples 1 to 6 were all excellent in that the relative binding activity was A.
Also, among the cyclic peptides 1 to 6 of Examples 1 to 6, except for the cyclic peptide 2 of Example 2, the chemical resistance was also evaluated as A, and was excellent.
The cyclic peptide 2 of Example 2 and the cyclic peptide 6 of Example 6 both have cross-linked structures due to disulfide bonds, but the evaluation of chemical resistance is different from B for the former and A for the latter. . This is thought to be due to the fact that the amino acid sequence in the cyclic part is AYHRGELVW in the former, whereas AYHLGELVW in the latter, but the mechanism with different chemical resistance cannot be clearly explained at present.
〈実施例７～１２〉
　実施例７～９および実施例１０～１２は、それぞれ、側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基の種類を変更したものであり、実施例７～９と実施例１０～１２とは、側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基とＬ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基の位置を入れ換えた関係にあるものである。
　実施例７～１２の環状ペプチド７～１２は、いずれも、相対結合活性および薬品耐性がともにＡ評価であり、優れていた。 <Examples 7 to 12>
Examples 7 to 9 and Examples 10 to 12 are obtained by changing the types of amino acid residues derived from amino acids having a chloroacetyl group in the side chain, respectively. Examples 7 to 9 and Examples 10 to 12 Is a relationship in which the positions of amino acid residues derived from amino acids having a chloroacetyl group in the side chain and amino acid residues derived from amino acids having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine are interchanged. Is.
The cyclic peptides 7 to 12 of Examples 7 to 12 were all excellent in both the relative binding activity and the chemical resistance as A.
〈実施例１３～２２〉
　実施例１３～２２の環状ペプチド１３～２２は、環状部の外側の側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基または側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を変更した例である。
　Ｌ－セリン（側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸）に由来するアミノ酸残基を環状部のＣ末端側に有する環状ペプチド１３（実施例１３）およびＮ末端側に有する環状ペプチド１９（実施例１９）の薬品耐性がＢ評価であった以外は、環状ペプチド１４～１８（実施例１４～１８）および環状ペプチド２０～２２（実施例２０～２２）のすべてについて、相対結合活性および薬品耐性がともにＡ評価であり、優れていた。 <Examples 13 to 22>
In cyclic peptides 13 to 22 of Examples 13 to 22, amino acid residues derived from amino acids having a carboxy group on the outer side chain of the cyclic part or amino acid residues derived from amino acids having a hydroxy group on the side chain were changed. It is an example.
Cyclic peptide 13 (Example 13) having an amino acid residue derived from L-serine (amino acid having a hydroxy group in the side chain) on the C-terminal side of the cyclic part and cyclic peptide 19 (Example 19) having an N-terminal side Except that the chemical resistance of each of the cyclic peptides 14 to 18 (Examples 14 to 18) and the cyclic peptides 20 to 22 (Examples 20 to 22) was A, the relative binding activity and the chemical resistance were both A. It was evaluation and was excellent.
〈実施例２３～５３〉
　実施例２３～５３の環状ペプチド２３～５３は、架橋構造がチオエーテル結合である場合に、環状部の内側のアミノ酸残基の種類を変更した実施例である。 <Examples 23 to 53>
Cyclic peptides 23 to 53 of Examples 23 to 53 are examples in which the type of amino acid residue inside the cyclic part was changed when the crosslinked structure was a thioether bond.
〈実施例５４～７１〉
　実施例５４～７１の環状ペプチド５４～７１は、架橋構造がジスルフィド結合である場合に、環状部の内側のアミノ酸残基の種類を変更した実施例である。 <Examples 54 to 71>
Cyclic peptides 54 to 71 of Examples 54 to 71 are examples in which the type of amino acid residue inside the cyclic part was changed when the crosslinked structure was a disulfide bond.
〈実施例７２～７５、比較例３〉
　実施例７２～７５の環状ペプチド７２～７５および比較例３の環状ペプチド９３は、架橋構造がチオエーテル結合である場合の例であるが、側鎖にチオール基を有するアミノ酸がＬ－ペニシラミンであるものである。
　環状部にＬ－セリンを含む比較例３の環状ペプチド９３は、相対結合活性はＡ評価であるが、薬品耐性がＤ評価であった。 <Examples 72 to 75, Comparative Example 3>
The cyclic peptides 72 to 75 of Examples 72 to 75 and the cyclic peptide 93 of Comparative Example 3 are examples in which the crosslinked structure is a thioether bond, but the amino acid having a thiol group in the side chain is L-penicillamine It is.
The cyclic peptide 93 of Comparative Example 3 containing L-serine in the cyclic part had a relative binding activity of A evaluation, but its chemical resistance was D evaluation.
〈実施例７６～８３、比較例４～６〉
　実施例７６～８３の環状ペプチド７６～８３および比較例４～６の環状ペプチド９４～９６は、架橋構造がチオエーテル結合である場合の例であるが、側鎖にチオール基を有するアミノ酸がＬ－システインであるものである。
　環状部にＬ－セリンを含む比較例４、環状部にＬ－アスパラギン酸を含む比較例５、および環状部のＮ末端側の外側にＬ－ホモセリン含む比較例６は、いずれも薬品耐性がＥ評価であり、劣悪であった。
　これらのアミノ酸残基が側鎖に有するヒドロキシ基および／またはカルボキシ基の影響によるものと考えられるが、実施例７６～８３に比べて薬品耐性が大幅に悪化することの明確な説明をすることは現時点ではできない。 <Examples 76 to 83, Comparative Examples 4 to 6>
The cyclic peptides 76 to 83 of Examples 76 to 83 and the cyclic peptides 94 to 96 of Comparative Examples 4 to 6 are examples in which the cross-linked structure is a thioether bond, but the amino acid having a thiol group in the side chain is L- One that is cysteine.
Comparative Example 4 containing L-serine in the cyclic part, Comparative Example 5 containing L-aspartic acid in the cyclic part, and Comparative Example 6 containing L-homoserine outside the N-terminal side of the cyclic part all have chemical resistance E It was evaluation and it was inferior.
Although it is considered that these amino acid residues are due to the influence of the hydroxy group and / or carboxy group in the side chain, it is clear that the chemical resistance is greatly deteriorated as compared with Examples 76 to 83. This is not possible at this time.
〈まとめ〉
　全体的な傾向として、架橋構造として、Ｌ－ホモシステイン残基が関与するチオエーテル結合の安定性が最も高く、次いで、Ｌ－ホモシステイン残基間のジスルフィド結合の安定性が高く、その次がＬ－ペニシラミンが関与するチオエーテル結合の安定性が高く、そのさらに次がＬ－システインが関与するチオエーテル結合の安定性が高い。 <Summary>
As a general tendency, as a cross-linked structure, the stability of the thioether bond involving L-homocysteine residues is the highest, followed by the highest stability of the disulfide bond between L-homocysteine residues, followed by L -Stability of thioether bonds involving penicillamine is high, followed by stability of thioether bonds involving L-cysteine.
［実施例Ａ］
〈ヒト血漿での実験結果〉
《血漿安定性の評価》
　実施例５で製造した環状ペプチド５のヒト血漿（ＰｒｏＭｅｄＤｘ社製）中での安定性を評価した。
　各ペプチドは５μＭの水溶液に調整し、２０μＬのヒト血漿にそれぞれ２μＬ添加し、室温で２０分間放置した。２０分後、メタノール（和光純薬工業社製）を１００μＬ添加させ反応を停止した。撹拌後、遠心分離し上清を採取し、これを２０分サンプルとした。一方、２０μＬのヒト血漿にメタノールを１００μＬ添加した後、ペプチド水溶液を２μＬ添加、撹拌、遠心分離し上清を採取したものを０分サンプルとした。
　それぞれのサンプルは、質量分析装置ＴＲＩＰＬＥ　ＱＵＡＤ　５５００（ＡＢ　ＳＣＩＥＸ社製）を用いて定量した。０分サンプル定量値を１００％としたときの２０分サンプル定量値を残存率として算出した。 [Example A]
<Experimental results with human plasma>
<< Evaluation of plasma stability >>
The stability of the cyclic peptide 5 produced in Example 5 in human plasma (ProMedDx) was evaluated.
Each peptide was adjusted to a 5 μM aqueous solution, 2 μL each was added to 20 μL human plasma, and allowed to stand at room temperature for 20 minutes. After 20 minutes, 100 μL of methanol (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to stop the reaction. After stirring, the mixture was centrifuged and the supernatant was collected and used as a 20-minute sample. On the other hand, 100 μL of methanol was added to 20 μL of human plasma, then 2 μL of peptide aqueous solution was added, stirred and centrifuged, and the supernatant was collected as a 0 minute sample.
Each sample was quantified using a mass spectrometer TRIPLE QUAD 5500 (manufactured by AB SCIEX). The 20-minute sample quantitative value when the 0-minute sample quantitative value was taken as 100% was calculated as the residual rate.
（残存率の評価基準）
　結合量変化率が９０％超・・・・・・・・・・・・・・・Ａ
　結合量変化率が８０％超、９０％以下・・・・・・・・・Ｂ
　結合量変化率が７０％超、８０％以下・・・・・・・・・Ｃ
　結合量変化率が５０％超、７０％以下・・・・・・・・・Ｄ
　結合量変化率が５０％以下・・・・・・・・・・・・・・Ｅ
　環状ペプチドの構造および評価結果を表５の該当欄に示す。 (Evaluation criteria for survival rate)
Bond amount change rate exceeds 90% ... A
Bond amount change rate is over 80%, 90% or less ... B
Bond amount change rate is over 70%, 80% or less ... C
Bond amount change rate is more than 50% and less than 70% ... D
Bond amount change rate is 50% or less ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ E
The structure of the cyclic peptide and the evaluation results are shown in the corresponding column of Table 5.
［実施例Ｂ］
　実施例６で製造した環状ペプチド６のヒト血漿中での安定性を、実施例Ａと同様にして評価した。環状ペプチドの構造および評価結果を表５の該当欄に示す。 [Example B]
The stability of the cyclic peptide 6 produced in Example 6 in human plasma was evaluated in the same manner as in Example A. The structure of the cyclic peptide and the evaluation results are shown in the corresponding column of Table 5.
［比較例Ｃ］
　比較例１で製造した環状ペプチド９１のヒト血漿中での安定性を、実施例Ａと同様にして評価した。環状ペプチドの構造および評価結果を表５の該当欄に示す。 [Comparative Example C]
The stability of the cyclic peptide 91 produced in Comparative Example 1 in human plasma was evaluated in the same manner as in Example A. The structure of the cyclic peptide and the evaluation results are shown in the corresponding column of Table 5.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
《結果の説明》
　環状ペプチド５（実施例Ａ）および環状ペプチド６（実施例Ｂ）は、ヒト血漿中での結合量変化率（残存率）が９０％超であり、ヒト血漿中での安定性が優れていた。
　これに対し、環状ペプチド９１（比較例Ｃ）の結合量変化率（残存率）は５０％以下であり、ヒト血漿中での安定性が劣っていた。
　ヒト血漿中での安定性は、本発明の環状ペプチドを抗体薬物複合体または医薬製剤として利用する場合の重要な特性であり、結合量変化率（残存率）が大きいほど、血液中で薬物と解離しにくくなるため、標的への正確な薬物輸送、および副作用の抑制のために有利である。 <Explanation of results>
The cyclic peptide 5 (Example A) and the cyclic peptide 6 (Example B) had a binding rate change rate (residual rate) in human plasma of more than 90%, and were excellent in stability in human plasma. .
On the other hand, the binding amount change rate (residual rate) of cyclic peptide 91 (Comparative Example C) was 50% or less, and the stability in human plasma was poor.
Stability in human plasma is an important characteristic when the cyclic peptide of the present invention is used as an antibody-drug conjugate or pharmaceutical preparation. The greater the binding rate change rate (residual rate), Since it becomes difficult to dissociate, it is advantageous for accurate drug transport to a target and suppression of side effects.

Claims (50)

  1. 　下記式（Ｉ）によって表される環状ペプチド。
    　ＲＮ－Ｘｇ－［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］ｋ－Ｘｈ－ＲＣ　　・・・（Ｉ）
    　式（Ｉ）中、
    　ＲＮは、Ｎ末端基を表し；
    　ＲＣは、Ｃ末端基を表し；
    　Ｘ１は、Ｌ－ロイシン残基、Ｌ－イソロイシン残基、Ｌ－メチオニン残基、Ｌ－リシン残基、またはＬ－アルギニン残基を表し；
    　Ｘ２は、Ｌ－バリン残基またはＬ－イソロイシン残基を表し；
    　Ｘ３は、Ｌ－トリプトファン残基を表し；
    　ＸａおよびＸｂは、それぞれ独立に、Ｌ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、かつ、ジスルフィド結合を介して結合している、または、一方が、Ｌ－システインおよびＤ－システイン以外の側鎖にチオール基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、他方が、側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、かつ、チオエーテル結合を介して結合している；
    　Ｘｇ、Ｘｈ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、およびＸｎは、それぞれ、連続するｇ個のＸ、連続するｈ個のＸ、連続するｉ個のＸ、連続するｊ個のＸ、連続するｍ個のＸ、および連続するｎ個のＸを表し；
    　Ｘは、アミノ酸残基を表し、Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　ｇ、ｈ、ｉ、およびｊは、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
    　ｍおよびｎは、０≦ｍ≦９、０≦ｎ≦９、および３≦ｍ＋ｎ≦９を同時に満たす整数であり；
    　ｋは、１以上の整数であり、ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、およびＸｎは、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。     The cyclic peptide represented by following formula (I).
    R N -X g - [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j] k -X h -R C ··· (I)
    In formula (I),
    R N represents the N-terminal group;
    R C represents a C-terminal group;
    X 1 represents an L-leucine residue, L-isoleucine residue, L-methionine residue, L-lysine residue, or L-arginine residue;
    X 2 represents an L-valine residue or an L-isoleucine residue;
    X 3 represents an L-tryptophan residue;
    X a and X b each independently represent an amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in a side chain other than L-cysteine and D-cysteine, and are bonded via a disulfide bond, or One represents an amino acid residue derived from an amino acid having a thiol group in the side chain other than L-cysteine and D-cysteine, and the other represents an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain; And linked via a thioether bond;
    X g , X h , X i , X j , X m , and X n are respectively g consecutive Xs, h consecutive Xs, i consecutive Xs, j consecutive Xs, Represents m consecutive X's and n consecutive X's;
    X represents an amino acid residue, and when X is plural, the plural Xs may be the same or different from each other;
    g, h, i, and j are each independently an integer of 0 or more;
    m and n are integers that simultaneously satisfy 0 ≦ m ≦ 9, 0 ≦ n ≦ 9, and 3 ≦ m + n ≦ 9;
    k is an integer of 1 or more, and when k ≧ 2, in the repeating unit [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j ] X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X i , X j , X m , and X n may be the same or different between the respective repeating units. .
  2. 　下記式（ＩＡ）によって表される、請求項１に記載の環状ペプチド。
    　ＲＮ－Ｘｇ－［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］ｋ－Ｘｈ－ＲＣ　　・・・（ＩＡ）
    　式（ＩＡ）中、
    　ＲＮ、ＲＣ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｇ、Ｘｈ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘ、ｇ、ｈ、ｍ、ｎ、およびｋは、前記式（Ｉ）中におけるものと同義であり；
    　Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘｐ１、Ｘｐ２、Ｘｑ１、およびＸｑ２は、それぞれ、連続するｒ個のＸ４、連続するｓ個のＸ５、連続するｐ１個のＸ、連続するｐ２個のＸ、連続するｑ１個のＸ、および連続するｑ２個のＸを表し；
    　Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基または側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　ｐ１、ｐ２、ｑ１、およびｑ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
    　ｒおよびｓは、それぞれ、０≦ｒ≦５、０≦ｓ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｒ，ｓ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｒ，ｓ）は、ｒ≠ｓであるとき、ｒとｓの２数のうち大きい方を表し、ｒ＝ｓであるとき、ｒまたはｓを表し；
    　ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘｐ２、Ｘｐ１、Ｘｑ１、およびＸｑ２は、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。     The cyclic peptide according to claim 1, which is represented by the following formula (IA).
    R N -X g - [X p2 -X 4 r -X p1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X q1 -X 5 s -X q2] k - X h -R C (IA)
    In formula (IA),
    R N , R C , X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X g , X h , X m , X n , X, g, h, m, n, and k are represented by the above formula ( I) synonymous with those in
    X 4 r , X 5 s , X p1 , X p2 , X q1 , and X q2 are, respectively, r consecutive X 4 , consecutive s X 5 , consecutive p1 X, consecutive p2 Represents X, q1 consecutive Xs, and q2 consecutive Xs;
    X 4 and X 5 each independently represent an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain or an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain, and a plurality of X 4 or X 5 The plurality of X 4 or X 5 may be the same or different from each other;
    p1, p2, q1, and q2 are each independently an integer of 0 or more;
    r and s are integers satisfying 0 ≦ r ≦ 5, 0 ≦ s ≦ 5, and 1 ≦ Max (r, s) ≦ 5, respectively, where Max (r, s) is r ≠ s. Represents the larger of the two numbers r and s, and r or s when r = s;
    If a k ≧ 2, the repeating unit [X p2 -X 4 r -X p1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X q1 -X 5 s -X q 2 ], X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X 4 r , X 5 s , X m , X n , X p2 , X p1 , X q1 , and X q2 are each The repeating units may be the same or different.
  3. 　下記式（ＩＢ）によって表される、請求項１に記載の環状ペプチド。
    　ＲＮ－Ｘｖ１－Ｘ６ ｔ－Ｘｖ２－［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］ｋ－Ｘｗ２－Ｘ７ ｕ－Ｘｗ１－ＲＣ　　・・・（ＩＢ）
    　式（ＩＢ）中、
    　ＲＮ、ＲＣ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘ、ｉ、ｊ、ｍ、ｎ、およびｋは、前記式（Ｉ）中におけるものと同義であり；
    　Ｘ６ ｔ、Ｘ７ ｕ、Ｘｖ１、Ｘｖ２、Ｘｗ１、およびＸｗ２は、それぞれ、連続するｔ個のＸ６、連続するｕ個のＸ７、連続するｖ１個のＸ、連続するｖ２個のＸ、連続するｗ１個のＸ、および連続するｗ２個のＸを表し；
    　Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立に、側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　ｔおよびｕは、それぞれ、０≦ｔ≦５、０≦ｕ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｔ，ｕ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｔ，ｕ）は、ｔ≠ｕであるとき、ｔとｕの２数のうち大きい方を表し、ｔ＝ｕであるとき、ｔまたはｕを表し；
    　ｖ１、ｖ２、ｗ１、およびｗ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
    　ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、およびＸｎは、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。     The cyclic peptide according to claim 1, which is represented by the following formula (IB).
    R N -X v1 -X 6 t -X v2 - [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j] k -X w2 -X 7 u - X w1 -R C ··· (IB)
    In formula (IB),
    R N , R C , X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X i , X j , X m , X n , X, i, j, m, n, and k are represented by the above formula ( I) synonymous with those in
    X 6 t , X 7 u , X v1 , X v2 , X w1 , and X w2 are respectively t consecutive X 6 , u consecutive X 7 , consecutive v 1 X, consecutive v 2 Represents X, w1 consecutive Xs, and w2 consecutive Xs;
    X 6 and X 7 each independently represent amino acid residues from an amino acid with immobilized functional groups in the side chain, if X 6 or X 7 is plural, X 6 or X 7 is May be the same or different;
    t and u are integers satisfying 0 ≦ t ≦ 5, 0 ≦ u ≦ 5, and 1 ≦ Max (t, u) ≦ 5, respectively, where Max (t, u) is t ≠ u Represents the larger of t and u, and represents t or u when t = u;
    v1, v2, w1, and w2 are each independently an integer of 0 or more;
    When k ≧ 2, X 1 , X 2 , X 3 , X in the repeating unit [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j ] a 1 , X b , X i , X j , X m , and X n may be the same or different between the respective repeating units.
  4. 　下記式（ＩＣ）によって表される、請求項１～３のいずれか１項に記載の環状ペプチド。
    　ＲＮ－Ｘｖ１－Ｘ６ ｔ－Ｘｖ２－［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］ｋ－Ｘｗ２－Ｘ７ ｕ－Ｘｗ１－ＲＣ　　・・・（ＩＣ）
    　式（ＩＣ）中、
    　ＲＮ、ＲＣ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘ、ｍ、ｎ、およびｋは、前記式（Ｉ）中におけるものと同義であり；
    　Ｘｐ１、Ｘｐ２、Ｘｑ１、Ｘｐ２、Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘ６ ｔ、Ｘ７ ｕ、Ｘｖ１、Ｘｖ２、Ｘｗ１、およびＸｗ２は、それぞれ、連続するｐ１個のＸ，連続するｐ２個のＸ、連続するｑ１個のＸ、連続するｑ２個のＸ、連続するｒ個のＸ４、連続するｓ個のＸ５、連続するｔ個のＸ６、連続するｕ個のＸ７、連続するｖ１個のＸ，連続するｖ２個のＸ、連続するｗ１個のＸ、および連続するｗ２個のＸを表し；
    　Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基または側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立に、側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　ｐ１、ｐ２、ｑ１、およびｑ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
    　ｒおよびｓは、それぞれ、０≦ｒ≦５、０≦ｓ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｒ，ｓ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｒ，ｓ）は、ｒ≠ｓであるとき、ｒとｓの２数のうち大きい方を表し、ｒ＝ｓであるとき、ｒまたはｓを表し；
    　ｔおよびｕは、それぞれ、０≦ｔ≦５、０≦ｕ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｔ，ｕ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｔ，ｕ）は、ｔ≠ｕであるとき、ｔとｕの２数のうち大きい方を表し、ｔ＝ｕであるとき、ｔまたはｕを表し；
    　ｖ１、ｖ２、ｗ１、およびｗ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
    　ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘｐ２、Ｘｐ１、Ｘｑ１、およびＸｑ２は、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。     The cyclic peptide according to any one of claims 1 to 3, which is represented by the following formula (IC):
    R N -X v1 -X 6 t -X v2 - [X p2 -X 4 r -X p1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X q1 -X 5 s -X q2] k -X w2 -X 7 u -X w1 -R C ··· (IC)
    In formula (IC),
    R N , R C , X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X m , X n , X, m, n, and k are as defined in the formula (I);
    X p1 , X p2 , X q1 , X p2 , X 4 r , X 5 s , X 6 t , X 7 u , X v1 , X v2 , X w1 , and X w2 are each p1 consecutive X , p2 one X successive, q1 one X successive, q2 one X successive, r pieces of X 4 consecutive, s number of X 5 consecutive, u number t pieces of X 6, successive consecutive X 7 , v1 consecutive Xs, v2 consecutive Xs, w1 consecutive Xs, and w2 consecutive Xs;
    X 4 and X 5 each independently represent an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain or an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain, and a plurality of X 4 or X 5 The plurality of X 4 or X 5 may be the same or different from each other;
    X 6 and X 7 each independently represent amino acid residues from an amino acid with immobilized functional groups in the side chain, if X 6 or X 7 is plural, X 6 or X 7 is May be the same or different;
    p1, p2, q1, and q2 are each independently an integer of 0 or more;
    r and s are integers satisfying 0 ≦ r ≦ 5, 0 ≦ s ≦ 5, and 1 ≦ Max (r, s) ≦ 5, respectively, where Max (r, s) is r ≠ s. Represents the larger of the two numbers r and s, and r or s when r = s;
    t and u are integers satisfying 0 ≦ t ≦ 5, 0 ≦ u ≦ 5, and 1 ≦ Max (t, u) ≦ 5, respectively, where Max (t, u) is t ≠ u Represents the larger of t and u, and represents t or u when t = u;
    v1, v2, w1, and w2 are each independently an integer of 0 or more;
    If a k ≧ 2, the repeating unit [X p2 -X 4 r -X p1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X q1 -X 5 s -X q 2 ], X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X 4 r , X 5 s , X m , X n , X p2 , X p1 , X q1 , and X q2 are each The repeating units may be the same or different.
  5. 　８≦ｇ＋ｈ＋ｋ×（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）≦５０である、請求項１に記載の環状ペプチド。 The cyclic peptide according to claim 1, wherein 8 ≦ g + h + k × (i + j + m + n + 5) ≦ 50.
  6. 　８≦ｇ＋ｈ＋ｋ×（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋５）≦５０である、請求項２に記載の環状ペプチド。 The cyclic peptide according to claim 2, wherein 8 ≦ g + h + k × (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + 5) ≦ 50.
  7. 　８≦ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２＋ｔ＋ｕ＋ｋ×（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）≦５０である、請求項３に記載の環状ペプチド。 The cyclic peptide according to claim 3, wherein 8 ≦ v1 + v2 + w1 + w2 + t + u + k × (i + j + m + n + 5) ≦ 50.
  8. 　８≦ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２＋ｔ＋ｕ＋ｋ×（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋５）≦５０である、請求項４に記載の環状ペプチド。 The cyclic peptide according to claim 4, wherein 8 ≦ v1 + v2 + w1 + w2 + t + u + k × (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + 5) ≦ 50.
  9. 　前記側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸が、Ｌ－アスパラギン酸、Ｄ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｄ－グルタミン酸、Ｌ－ホモグルタミン酸、およびＤ－ホモグルタミン酸からなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸であり、前記側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸が、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－チロシン、Ｄ－チロシン、Ｌ－トレオニン、Ｄ－トレオニン、Ｌ－アロトレオニン、およびＤ－アロトレオニンからなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸である、請求項２、４、６、または８に記載の環状ペプチド。 The amino acid having a carboxy group in the side chain is at least one selected from the group consisting of L-aspartic acid, D-aspartic acid, L-glutamic acid, D-glutamic acid, L-homoglutamic acid, and D-homoglutamic acid. An amino acid having a hydroxy group in its side chain is L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-tyrosine, D-tyrosine, L-threonine, D-threonine, L-allo; The cyclic peptide according to claim 2, 4, 6, or 8, which is at least one amino acid selected from the group consisting of threonine and D-allothreonine.
  10. 　前記側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸がＬ－アスパラギン酸であり、前記側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸がＬ－トレオニンである、請求項９に記載の環状ペプチド。 The cyclic peptide according to claim 9, wherein the amino acid having a carboxy group in the side chain is L-aspartic acid, and the amino acid having a hydroxy group in the side chain is L-threonine.
  11. 　前記固定化官能基がアミノ基またはチオール基である、請求項３、４、７、または８に記載の環状ペプチド。 The cyclic peptide according to claim 3, 4, 7, or 8, wherein the immobilized functional group is an amino group or a thiol group.
  12. 　前記側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸が、Ｌ－リシン、Ｄ－リシン、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ホモシステインおよびＤ－ホモシステインからなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸である、請求項３、４、７、または８に記載の環状ペプチド。 The amino acid having an immobilized functional group in the side chain is at least one amino acid selected from the group consisting of L-lysine, D-lysine, L-cysteine, D-cysteine, L-homocysteine and D-homocysteine The cyclic peptide according to claim 3, 4, 7, or 8.
  13. 　前記Ｘａが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
    　前記Ｘｂが、Ｌ－ホモシステインまたはＤ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基であり、
    　前記Ｘａおよび前記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、請求項１～１２のいずれか１項に記載の環状ペプチド。     X a is (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, ( 2S) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl- A chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of L-ornithine, N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine An amino acid residue derived from an amino acid having
    Xb is an amino acid residue derived from L-homocysteine or D-homocysteine,
    Wherein X a and the X b are linked via a thioether bond, a cyclic peptide according to any one of claims 1 to 12.
  14. 　前記Ｘａが、Ｌ－ホモシステインまたはＤ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基であり、
    　前記Ｘｂが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
    　前記Ｘａおよび前記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、請求項１～１２のいずれか１項に記載の環状ペプチド。     X a is an amino acid residue derived from L-homocysteine or D-homocysteine,
    Xb is (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, ( 2S) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl- A chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of L-ornithine, N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine An amino acid residue derived from an amino acid having
    Wherein X a and the X b are linked via a thioether bond, a cyclic peptide according to any one of claims 1 to 12.
  15. 　前記式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）中のアミノ酸部分配列Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎが、下記式（１）で表されるアミノ酸配列（配列番号１）と、７０％以上の配列相同性を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の環状ペプチド。
    　Ａ－Ｙ－Ｈ－Ｌ－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｖ－Ｗ　・・・（１）
    　式（１）中、
    　ＡはＬ－アラニン残基を表し；
    　ＹはＬ－チロシン残基を表し；
    　ＨはＬ－ヒスチジン残基を表し；
    　ＬはＬ－ロイシン残基を表し；
    　Ｇはグリシン残基を表し；
    　ＥはＬ－グルタミン酸残基を表し；
    　ＶはＬ－バリン残基を表し；
    　ＷはＬ－トリプトファン残基を表す。     The amino acid partial sequence X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n in the formula (I), (IA), (IB), or (IC) is an amino acid sequence represented by the following formula (1) The cyclic peptide according to any one of claims 1 to 14, which has a sequence homology of 70% or more with (SEQ ID NO: 1).
    A-Y-H-L-G-E-L-V-W (1)
    In formula (1),
    A represents an L-alanine residue;
    Y represents an L-tyrosine residue;
    H represents an L-histidine residue;
    L represents an L-leucine residue;
    G represents a glycine residue;
    E represents an L-glutamic acid residue;
    V represents an L-valine residue;
    W represents an L-tryptophan residue.
  16. 　前記式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）において、ｋ＝１である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の環状ペプチド。 The cyclic peptide according to any one of claims 1 to 15, wherein k = 1 in the formula (I), (IA), (IB), or (IC).
  17. 　下記式（ＩＩ）によって表される、請求項１に記載の環状ペプチド。
    　ＲＮ－Ｘｖ０－Ｘ６ ｔ０－Ｘｅ０－Ｘ４ ｒ０－Ｘｐ０－Ｘａ－Ａ－Ｙ－Ｈ－Ｘ８－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｖ－Ｗ－Ｘｂ－Ｘｑ０－Ｘ５ ｓ０－Ｘｆ０－Ｘ７ ｕ０－Ｘｗ０－ＲＣ　　・・・（ＩＩ）
    　式（ＩＩ）中、
    　Ｘａ、Ｘｂ、Ｘ、ＲＮ、およびＲＣは、前記式（Ｉ）中におけるものと同義であり；
    　Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基または側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　Ｘ６およびＸ７は、それぞれ独立に、側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　Ｘ８はＬ－ロイシン残基、Ｄ－ロイシン残基、Ｌ－アルギニン残基、またはＤ－アルギニン残基を表し；
    　ｅ０およびｆ０は、それぞれ、０≦ｅ０≦１０、および、０≦ｆ０≦１０を満たす整数であり；
    　ｐ０およびｑ０は、それぞれ、０≦ｐ０≦５、および、０≦ｑ０≦５を満たす整数であり；
    　ｒ０およびｓ０は、それぞれ、０≦ｒ０≦５、および、０≦ｓ０≦５を満たす整数であり；
    　ｔ０およびｕ０は、それぞれ、０≦ｔ０≦５、および、０≦ｕ０≦５を満たす整数であり；
    　ｖ０およびｗ０は、それぞれ、０≦ｖ０≦５、および、３≦ｗ０≦５を満たす整数であり；
    　さらに、ｐ０、ｑ０、ｒ０、ｓ０、ｔ０、ｕ０、ｖ０、およびｗ０は、０≦ｐ０＋ｑ０＋ｒ０＋ｓ０＋ｔ０＋ｕ０＋ｖ０＋ｗ０≦３９を満たし；
    　ＡはＬ－アラニン残基またはＤ－アラニン残基を表し；
    　ＹはＬ－チロシン残基またはＤ－チロシン残基を表し；
    　ＨはＬ－ヒスチジン残基またはＤ－ヒスチジン残基を表し；
    　Ｇはグリシン残基を表し；
    　ＥはＬ－グルタミン酸残基またはＤ－グルタミン酸残基を表し；
    　ＬはＬ－ロイシン残基を表し；
    　ＶはＬ－バリン残基を表し；
    　ＷはＬ－トリプトファン残基を表す。     The cyclic peptide of Claim 1 represented by following formula (II).
    R N -X v0 -X 6 t0 -X e0 -X 4 r0 -X p0 -X a -AY -H-X 8 -G-E-L- VWX b -X q0 -X 5 s0 -X f0 -X 7 u0 -X w0 -R C (II)
    In formula (II),
    X a , X b , X, R N , and R C are as defined in the above formula (I);
    X 4 and X 5 each independently represent an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain or an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain, and a plurality of X 4 or X 5 The plurality of X 4 or X 5 may be the same or different from each other;
    X 6 and X 7 each independently represent amino acid residues from an amino acid with immobilized functional groups in the side chain, if X 6 or X 7 is plural, X 6 or X 7 is May be the same or different;
    X 8 represents an L-leucine residue, a D-leucine residue, an L-arginine residue, or a D-arginine residue;
    e0 and f0 are integers that satisfy 0 ≦ e0 ≦ 10 and 0 ≦ f0 ≦ 10, respectively;
    p0 and q0 are integers that satisfy 0 ≦ p0 ≦ 5 and 0 ≦ q0 ≦ 5, respectively;
    r0 and s0 are integers satisfying 0 ≦ r0 ≦ 5 and 0 ≦ s0 ≦ 5, respectively;
    t0 and u0 are integers that satisfy 0 ≦ t0 ≦ 5 and 0 ≦ u0 ≦ 5, respectively;
    v0 and w0 are integers that satisfy 0 ≦ v0 ≦ 5 and 3 ≦ w0 ≦ 5, respectively;
    Furthermore, p0, q0, r0, s0, t0, u0, v0, and w0 satisfy 0 ≦ p0 + q0 + r0 + s0 + t0 + u0 + v0 + w0 ≦ 39;
    A represents an L-alanine residue or a D-alanine residue;
    Y represents an L-tyrosine residue or a D-tyrosine residue;
    H represents an L-histidine residue or a D-histidine residue;
    G represents a glycine residue;
    E represents an L-glutamic acid residue or a D-glutamic acid residue;
    L represents an L-leucine residue;
    V represents an L-valine residue;
    W represents an L-tryptophan residue.
  18. 　前記Ｘ６および前記Ｘ７が、それぞれ独立に、Ｌ－リシン、Ｄ－リシン、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ホモシステインおよびＤ－ホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸に由来するアミノ酸残基である、請求項１７に記載の環状ペプチド。 X 6 and X 7 are each independently an amino acid derived from an amino acid selected from the group consisting of L-lysine, D-lysine, L-cysteine, D-cysteine, L-homocysteine, and D-homocysteine The cyclic peptide according to claim 17, which is a residue.
  19. 　前記Ｘａが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
    　前記Ｘｂが、Ｌ－ホモシステインまたはＤ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基であり、
    　前記Ｘａおよび前記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、請求項１７または１８に記載の環状ペプチド。     X a is (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, ( 2S) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl- A chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of L-ornithine, N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine An amino acid residue derived from an amino acid having
    Xb is an amino acid residue derived from L-homocysteine or D-homocysteine,
    Wherein X a and the X b are linked via a thioether bond, a cyclic peptide according to claim 17 or 18.
  20. 　前記Ｘａが、Ｌ－ホモシステインまたはＤ－ホモシステインに由来するアミノ酸残基であり、
    　前記Ｘｂが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
    　前記Ｘａおよび前記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、請求項１７または１８に記載の環状ペプチド。     X a is an amino acid residue derived from L-homocysteine or D-homocysteine,
    Xb is (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, ( 2S) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl- A chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of L-ornithine, N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine An amino acid residue derived from an amino acid having
    Wherein X a and the X b are linked via a thioether bond, a cyclic peptide according to claim 17 or 18.
  21. 　下記式（Ｉ’）によって表される環状ペプチド。
    　ＲＮ－Ｘｇ－［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］ｋ－Ｘｈ－ＲＣ　　・・・（Ｉ’）
    　式（Ｉ’）中、
    　ＲＮは、Ｎ末端基を表し；
    　ＲＣは、Ｃ末端基を表し；
    　Ｘ１は、Ｌ－ロイシン残基、Ｌ－イソロイシン残基、Ｌ－メチオニン残基、Ｌ－リシン残基、またはＬ－アルギニン残基を表し；
    　Ｘ２は、Ｌ－バリン残基またはＬ－イソロイシン残基を表し；
    　Ｘ３は、Ｌ－トリプトファン残基を表し；
    　ＸａおよびＸｂは、一方が、Ｌ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表し、他方が、側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、かつ、チオエーテル結合を介して結合している、または、一方が、Ｌ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表し、他方が、側鎖にハロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、かつ、チオエーテル結合を介して結合している；
    　Ｘｇ、Ｘｈ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、およびＸｎは、それぞれ、連続するｇ個のＸ、連続するｈ個のＸ、連続するｉ個のＸ、連続するｊ個のＸ、連続するｍ個のＸ、および連続するｎ個のＸを表し；
    　Ｘは、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　ｇ、ｈ、ｉ、およびｊは、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
    　ｍおよびｎは、０≦ｍ≦９、０≦ｎ≦９、および３≦ｍ＋ｎ≦９を同時に満たす整数であり；
    　ｋは、１以上の整数であり、ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、およびＸｎは、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。     A cyclic peptide represented by the following formula (I ′).
    R N -X g - [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j] k -X h -R C ··· (I ')
    In formula (I ′),
    R N represents the N-terminal group;
    R C represents a C-terminal group;
    X 1 represents an L-leucine residue, L-isoleucine residue, L-methionine residue, L-lysine residue, or L-arginine residue;
    X 2 represents an L-valine residue or an L-isoleucine residue;
    X 3 represents an L-tryptophan residue;
    X a and X b represent one amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, the other represents an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain, and a thioether bond Or one represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, and the other represents an amino acid residue derived from an amino acid having a haloacetyl group in the side chain, and , Via a thioether bond;
    X g , X h , X i , X j , X m , and X n are respectively g consecutive Xs, h consecutive Xs, i consecutive Xs, j consecutive Xs, Represents m consecutive X's and n consecutive X's;
    X is
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- cysteine or D- cysteine, L- serine, D- serine, L- homoserine, D- homoserine, L- arginine, and D- arginine Represents an amino acid residue derived from an amino acid other than
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- penicillamine or D- penicillamine, it represents an amino acid residues from amino acids other than L- serine and D- serine,
    When X is plural, the plural Xs may be the same or different from each other;
    g, h, i, and j are each independently an integer of 0 or more;
    m and n are integers that simultaneously satisfy 0 ≦ m ≦ 9, 0 ≦ n ≦ 9, and 3 ≦ m + n ≦ 9;
    k is an integer of 1 or more, and when k ≧ 2, in the repeating unit [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j ] X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X i , X j , X m , and X n may be the same or different between the respective repeating units. .
  22. 　下記式（Ｉ’Ａ）によって表される、請求項２１に記載の環状ペプチド。
    　ＲＮ－Ｘｇ－［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］ｋ－Ｘｈ－ＲＣ　　・・・（Ｉ’Ａ）
    　式（Ｉ’Ａ）中、
    　ＲＮ、ＲＣ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｇ、Ｘｈ、Ｘｍ、Ｘｎ、ｇ、ｈ、ｍ、ｎ、およびｋは、前記式（Ｉ’）中におけるものと同義であり；
    　Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘｐ１、Ｘｐ２、Ｘｑ１、およびＸｑ２は、それぞれ、連続するｒ個のＸ４、連続するｓ個のＸ５、連続するｐ１個のＸ、連続するｐ２個のＸ、連続するｑ１個のＸ、および連続するｑ２個のＸを表し；
    　Ｘは、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　Ｘ４およびＸ５は、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基、またはＬ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、およびＤ－ホモセリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基、またはＬ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　ｐ１、ｐ２、ｑ１、およびｑ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
    　ｒおよびｓは、それぞれ、０≦ｒ≦５、０≦ｓ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｒ，ｓ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｒ，ｓ）は、ｒ≠ｓであるとき、ｒとｓの２数のうち大きい方を表し、ｒ＝ｓであるとき、ｒまたはｓを表し；
    　ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘｐ２、Ｘｐ１、Ｘｑ１、およびＸｑ２は、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。     The cyclic peptide according to claim 21, which is represented by the following formula (I'A).
    R N -X g - [X p2 -X 4 r -X p1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X q1 -X 5 s -X q2] k - X h -R C (I'A)
    In formula (I′A),
    R N , R C , X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X g , X h , X m , X n , g, h, m, n, and k are each represented by the formula (I ′ ) Is synonymous with
    X 4 r , X 5 s , X p1 , X p2 , X q1 , and X q2 are, respectively, r consecutive X 4 , consecutive s X 5 , consecutive p1 X, consecutive p2 Represents X, q1 consecutive Xs, and q2 consecutive Xs;
    X is
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- cysteine or D- cysteine, L- serine, D- serine, L- homoserine, D- homoserine, L- arginine, and D- arginine Represents an amino acid residue derived from an amino acid other than
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- penicillamine or D- penicillamine, it represents an amino acid residues from amino acids other than L- serine and D- serine,
    When X is plural, the plural Xs may be the same or different from each other;
    X 4 and X 5 are
    When one of X a and X b represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain, or L-serine, Represents an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in a side chain other than D-serine, L-homoserine, and D-homoserine;
    When one of X a and X b represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain, or L-serine and Represents an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain other than D-serine;
    When X 4 or X 5 is plural, the plurality of X 4 or X 5 may be the being the same or different;
    p1, p2, q1, and q2 are each independently an integer of 0 or more;
    r and s are integers satisfying 0 ≦ r ≦ 5, 0 ≦ s ≦ 5, and 1 ≦ Max (r, s) ≦ 5, respectively, where Max (r, s) is r ≠ s. Represents the larger of the two numbers r and s, and r or s when r = s;
    If a k ≧ 2, the repeating unit [X p2 -X 4 r -X p1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X q1 -X 5 s -X q 2 ], X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X 4 r , X 5 s , X m , X n , X p2 , X p1 , X q1 , and X q2 are each The repeating units may be the same or different.
  23. 　下記式（Ｉ’Ｂ）によって表される、請求項２１に記載の環状ペプチド。
    　ＲＮ－Ｘｖ１－Ｘ６ ｔ－Ｘｖ２－［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］ｋ－Ｘｗ２－Ｘ７ ｕ－Ｘｗ１－ＲＣ　　・・・（Ｉ’Ｂ）
    　式（Ｉ’Ｂ）中、
    　ＲＮ、ＲＣ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、Ｘｎ、ｉ、ｊ、ｍ、ｎ、およびｋは、前記式（Ｉ’）中におけるものと同義であり；
    　Ｘ６ ｔ、Ｘ７ ｕ、Ｘｖ１、Ｘｖ２、Ｘｗ１、およびＸｗ２は、それぞれ、連続するｔ個のＸ６、連続するｕ個のＸ７、連続するｖ１個のＸ、連続するｖ２個のＸ、連続するｗ１個のＸ、および連続するｗ２個のＸを表し；
    　Ｘは、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　Ｘ６およびＸ７は、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、それぞれ独立に、側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　ｔおよびｕは、それぞれ、０≦ｔ≦５、０≦ｕ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｔ，ｕ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｔ，ｕ）は、ｔ≠ｕであるとき、ｔとｕの２数のうち大きい方を表し、ｔ＝ｕであるとき、ｔまたはｕを表し；
    　ｖ１、ｖ２、ｗ１、およびｗ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
    　ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｉ－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｊ］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｉ、Ｘｊ、Ｘｍ、およびＸｎは、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。     The cyclic peptide according to claim 21, which is represented by the following formula (I'B).
    R N -X v1 -X 6 t -X v2 - [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j] k -X w2 -X 7 u - X w1 -R C ··· (I'B)
    In formula (I′B),
    R N, R C, X 1 , X 2, X 3, X a, X b, X i, X j, X m, X n, i, j, m, n, and k are the formula (I ' ) Is synonymous with
    X 6 t , X 7 u , X v1 , X v2 , X w1 , and X w2 are respectively t consecutive X 6 , u consecutive X 7 , consecutive v 1 X, consecutive v 2 Represents X, w1 consecutive Xs, and w2 consecutive Xs;
    X is
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- cysteine or D- cysteine, L- serine, D- serine, L- homoserine, D- homoserine, L- arginine, and D- arginine Represents an amino acid residue derived from an amino acid other than
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- penicillamine or D- penicillamine, it represents an amino acid residues from amino acids other than L- serine and D- serine,
    When X is plural, the plural Xs may be the same or different from each other;
    X 6 and X 7 are
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- cysteine or D- cysteine, independently, L- serine, D- serine, L- homoserine, D- homoserine, L- arginine, And represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on the side chain other than D-arginine, each independently representing an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on the side chain;
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- penicillamine or D- penicillamine are each independently an amino acid having the immobilized functional group in the side chain other than L- serine and D- serine Represents the amino acid residue derived from,
    If X 6 or X 7 is plural, plural X 6 or X 7 may be the being the same or different;
    t and u are integers satisfying 0 ≦ t ≦ 5, 0 ≦ u ≦ 5, and 1 ≦ Max (t, u) ≦ 5, respectively, where Max (t, u) is t ≠ u Represents the larger of t and u, and represents t or u when t = u;
    v1, v2, w1, and w2 are each independently an integer of 0 or more;
    When k ≧ 2, X 1 , X 2 , X 3 , X in the repeating unit [X i -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X j ] a 1 , X b , X i , X j , X m , and X n may be the same or different between the respective repeating units.
  24. 　下記式（Ｉ’Ｃ）によって表される、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の環状ペプチド。
    　ＲＮ－Ｘｖ１－Ｘ６ ｔ－Ｘｖ２－［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］ｋ－Ｘｗ２－Ｘ７ ｕ－Ｘｗ１－ＲＣ　　・・・（Ｉ’Ｃ）
    　式（Ｉ’Ｃ）中、
    　ＲＮ、ＲＣ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｍ、Ｘｎ、ｍ、ｎ、およびｋは、前記式（Ｉ’）中におけるものと同義であり；
    　Ｘｐ１、Ｘｐ２、Ｘｑ１、Ｘｐ２、Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘ６ ｔ、Ｘ７ ｕ、Ｘｖ１、Ｘｖ２、Ｘｗ１、およびＸｗ２は、それぞれ、連続するｐ１個のＸ，連続するｐ２個のＸ、連続するｑ１個のＸ、連続するｑ２個のＸ、連続するｒ個のＸ４、連続するｓ個のＸ５、連続するｔ個のＸ６、連続するｕ個のＸ７、連続するｖ１個のＸ，連続するｖ２個のＸ、連続するｗ１個のＸ、および連続するｗ２個のＸを表し；
    　Ｘは、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外のアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　Ｘが複数である場合は、複数のＸは互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　Ｘ４およびＸ５は、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基、またはＬ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、およびＤ－ホモセリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基、またはＬ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　Ｘ６およびＸ７は、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、それぞれ独立に、側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基」を表し、
    　Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　ｐ１、ｐ２、ｑ１、およびｑ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
    　ｒおよびｓは、それぞれ、０≦ｒ≦５、０≦ｓ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｒ，ｓ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｒ，ｓ）は、ｒ≠ｓであるとき、ｒとｓの２数のうち大きい方を表し、ｒ＝ｓであるとき、ｒまたはｓを表し；
    　ｔおよびｕは、それぞれ、０≦ｔ≦５、０≦ｕ≦５、および、１≦Ｍａｘ（ｔ，ｕ）≦５を満たす整数であり、ただし、Ｍａｘ（ｔ，ｕ）は、ｔ≠ｕであるとき、ｔとｕの２数のうち大きい方を表し、ｔ＝ｕであるとき、ｔまたはｕを表し；
    　ｖ１、ｖ２、ｗ１、およびｗ２は、それぞれ独立に、０以上の整数であり；
    　ｋ≧２である場合は、繰返し単位［Ｘｐ２－Ｘ４ ｒ－Ｘｐ１－Ｘａ－Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎ－Ｘｂ－Ｘｑ１－Ｘ５ ｓ－Ｘｑ２］中のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘ４ ｒ、Ｘ５ ｓ、Ｘｍ、Ｘｎ、Ｘｐ２、Ｘｐ１、Ｘｑ１、およびＸｑ２は、それぞれ、各繰返し単位間で同一であってもよいし、相違していてもよい。     The cyclic peptide according to any one of claims 21 to 23, which is represented by the following formula (I'C).
    R N -X v1 -X 6 t -X v2 - [X p2 -X 4 r -X p1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X q1 -X 5 s -X q2] k -X w2 -X 7 u -X w1 -R C ··· (I'C)
    In formula (I′C),
    R N , R C , X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X m , X n , m, n, and k are as defined in the formula (I ′);
    X p1 , X p2 , X q1 , X p2 , X 4 r , X 5 s , X 6 t , X 7 u , X v1 , X v2 , X w1 , and X w2 are each p1 consecutive X , p2 one X successive, q1 one X successive, q2 one X successive, r pieces of X 4 consecutive, s number of X 5 consecutive, u number t pieces of X 6, successive consecutive X 7 , v1 consecutive Xs, v2 consecutive Xs, w1 consecutive Xs, and w2 consecutive Xs;
    X is
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- cysteine or D- cysteine, L- serine, D- serine, L- homoserine, D- homoserine, L- arginine, and D- arginine Represents an amino acid residue derived from an amino acid other than
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- penicillamine or D- penicillamine, it represents an amino acid residues from amino acids other than L- serine and D- serine,
    When X is plural, the plural Xs may be the same or different from each other;
    X 4 and X 5 are
    When one of X a and X b represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain, or L-serine, Represents an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in a side chain other than D-serine, L-homoserine, and D-homoserine;
    When one of X a and X b represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain, or L-serine and Represents an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain other than D-serine;
    When X 4 or X 5 is plural, the plurality of X 4 or X 5 may be the being the same or different;
    X 6 and X 7 are
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- cysteine or D- cysteine, independently, L- serine, D- serine, L- homoserine, D- homoserine, L- arginine, And represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on the side chain other than D-arginine, each independently representing an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on the side chain;
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- penicillamine or D- penicillamine are each independently an amino acid having the immobilized functional group in the side chain other than L- serine and D- serine Represents `` derived amino acid residue '',
    If X 6 or X 7 is plural, plural X 6 or X 7 may be the being the same or different;
    p1, p2, q1, and q2 are each independently an integer of 0 or more;
    r and s are integers satisfying 0 ≦ r ≦ 5, 0 ≦ s ≦ 5, and 1 ≦ Max (r, s) ≦ 5, respectively, where Max (r, s) is r ≠ s. Represents the larger of the two numbers r and s, and r or s when r = s;
    t and u are integers satisfying 0 ≦ t ≦ 5, 0 ≦ u ≦ 5, and 1 ≦ Max (t, u) ≦ 5, respectively, where Max (t, u) is t ≠ u Represents the larger of t and u, and represents t or u when t = u;
    v1, v2, w1, and w2 are each independently an integer of 0 or more;
    If a k ≧ 2, the repeating unit [X p2 -X 4 r -X p1 -X a -X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n -X b -X q1 -X 5 s -X q 2 ], X 1 , X 2 , X 3 , X a , X b , X 4 r , X 5 s , X m , X n , X p2 , X p1 , X q1 , and X q2 are each The repeating units may be the same or different.
  25. 　８≦ｇ＋ｈ＋ｋ×（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）≦５０である、請求項２１に記載の環状ペプチド。 The cyclic peptide according to claim 21, wherein 8 ≦ g + h + k × (i + j + m + n + 5) ≦ 50.
  26. 　８≦ｇ＋ｈ＋ｋ×（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋５）≦５０である、請求項２２に記載の環状ペプチド。 23. The cyclic peptide according to claim 22, wherein 8 ≦ g + h + k × (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + 5) ≦ 50.
  27. 　８≦ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２＋ｔ＋ｕ＋ｋ×（ｉ＋ｊ＋ｍ＋ｎ＋５）≦５０である、請求項２３に記載の環状ペプチド。 The cyclic peptide according to claim 23, wherein 8 ≦ v1 + v2 + w1 + w2 + t + u + k × (i + j + m + n + 5) ≦ 50.
  28. 　８≦ｖ１＋ｖ２＋ｗ１＋ｗ２＋ｔ＋ｕ＋ｋ×（ｍ＋ｎ＋ｐ１＋ｐ２＋ｑ１＋ｑ２＋５）≦５０である、請求項２４に記載の環状ペプチド。 25. The cyclic peptide according to claim 24, wherein 8 ≦ v1 + v2 + w1 + w2 + t + u + k × (m + n + p1 + p2 + q1 + q2 + 5) ≦ 50.
  29. 　前記側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸が、Ｌ－アスパラギン酸、Ｄ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｄ－グルタミン酸、Ｌ－ホモグルタミン酸、およびＤ－ホモグルタミン酸からなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸であり、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、前記Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、およびＤ－ホモセリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸が、Ｌ－チロシン、Ｄ－チロシン、Ｌ－トレオニン、Ｄ－トレオニン、Ｌ－アロトレオニン、およびＤ－アロトレオニンからなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸であり、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、前記Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸が、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－チロシン、Ｄ－チロシン、Ｌ－トレオニン、Ｄ－トレオニン、Ｌ－アロトレオニン、およびＤ－アロトレオニンからなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸である、
    　請求項２２、２４、２６、または２８に記載の環状ペプチド。     The amino acid having a carboxy group in the side chain is at least one selected from the group consisting of L-aspartic acid, D-aspartic acid, L-glutamic acid, D-glutamic acid, L-homoglutamic acid, and D-homoglutamic acid. An amino acid,
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- cysteine or D- cysteine, the L- serine, D- serine, L- homoserine, and D- hydroxy group in the side chain of the non-homoserine The amino acid having at least one amino acid selected from the group consisting of L-tyrosine, D-tyrosine, L-threonine, D-threonine, L-allothreonine, and D-allothreonine;
    When one of X a and X b represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, the amino acid having a hydroxy group in the side chain other than L-serine and D-serine is L-homoserine, At least one amino acid selected from the group consisting of D-homoserine, L-tyrosine, D-tyrosine, L-threonine, D-threonine, L-allothreonine, and D-allothreonine;
    29. A cyclic peptide according to claim 22, 24, 26 or 28.
  30. 　前記側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸がＬ－アスパラギン酸であり、
    　前記Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、およびＤ－ホモセリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸、ならびに前記Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基が、Ｌ－トレオニンである、
    請求項２２、２４、２６、または２８に記載の環状ペプチド。     The amino acid having a carboxy group in the side chain is L-aspartic acid;
    Derived from amino acids having a hydroxy group in a side chain other than L-serine, D-serine, L-homoserine, and D-homoserine, and amino acids having a hydroxy group in a side chain other than L-serine and D-serine The amino acid residue is L-threonine;
    29. A cyclic peptide according to claim 22, 24, 26 or 28.
  31. 　前記固定化官能基がアミノ基またはチオール基である、請求項２３、２４、２７、または２８に記載の環状ペプチド。 The cyclic peptide according to claim 23, 24, 27, or 28, wherein the immobilized functional group is an amino group or a thiol group.
  32. 　前記Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸、ならびに前記Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基が、Ｌ－リシン、Ｄ－リシン、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ホモシステインおよびＤ－ホモシステインからなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸である、請求項２３、２４、２７、または２８に記載の環状ペプチド。 L-serine, D-serine, L-homoserine, D-homoserine, L-arginine, an amino acid having an immobilized functional group on a side chain other than D-arginine, and a side other than the L-serine and D-serine The amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group in the chain is at least selected from the group consisting of L-lysine, D-lysine, L-cysteine, D-cysteine, L-homocysteine and D-homocysteine 29. The cyclic peptide of claim 23, 24, 27, or 28, which is a single amino acid.
  33. 　前記Ｘａが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
    　前記Ｘｂが、Ｌ－システインもしくはＤ－システインに由来するアミノ酸残基、またはＬ－ペニシラミンもしくはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基であり、
    　前記Ｘａおよび前記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、請求項２１～３２のいずれか１項に記載の環状ペプチド。     X a is (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, ( 2S) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl- A chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of L-ornithine, N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine An amino acid residue derived from an amino acid having
    Xb is an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, or an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine;
    Wherein X a and the X b are linked via a thioether bond, a cyclic peptide according to any one of claims 21-32.
  34. 　前記Ｘａが、Ｌ－システインもしくはＤ－システインに由来するアミノ酸残基、またはＬ－ペニシラミンもしくはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基であり、
    　前記Ｘｂが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
    　前記Ｘａおよび前記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、請求項２１～３２のいずれか１項に記載の環状ペプチド。     X a is an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, or an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine;
    Xb is (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, ( 2S) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl- A chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of L-ornithine, N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine An amino acid residue derived from an amino acid having
    Wherein X a and the X b are linked via a thioether bond, a cyclic peptide according to any one of claims 21-32.
  35. 　前記式（Ｉ’）、（Ｉ’Ａ）、（Ｉ’Ｂ）、または（Ｉ’Ｃ）中のアミノ酸部分配列Ｘｍ－Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘｎが、下記式（１）で表されるアミノ酸配列（配列番号１）と、７０％以上の配列相同性を有する、請求項２１～３４のいずれか１項に記載の環状ペプチド。
    　Ａ－Ｙ－Ｈ－Ｌ－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｖ－Ｗ　・・・（１）
    　式（１）および式（２）中、
    　ＡはＬ－アラニン残基を表し；
    　ＹはＬ－チロシン残基を表し；
    　ＨはＬ－ヒスチジン残基を表し；
    　ＬはＬ－ロイシン残基を表し；
    　Ｇはグリシン残基を表し；
    　ＥはＬ－グルタミン酸残基を表し；
    　ＶはＬ－バリン残基を表し；
    　ＷはＬ－トリプトファン残基を表す。     The amino acid partial sequence X m -X 1 -X 2 -X 3 -X n in the formula (I '), (I'A), (I'B), or (I'C) is represented by the following formula (1 The cyclic peptide according to any one of claims 21 to 34, which has a sequence homology of 70% or more with the amino acid sequence represented by (SEQ ID NO: 1).
    A-Y-H-L-G-E-L-V-W (1)
    In formula (1) and formula (2),
    A represents an L-alanine residue;
    Y represents an L-tyrosine residue;
    H represents an L-histidine residue;
    L represents an L-leucine residue;
    G represents a glycine residue;
    E represents an L-glutamic acid residue;
    V represents an L-valine residue;
    W represents an L-tryptophan residue.
  36. 　前記式（Ｉ’）、（Ｉ’Ａ）、（Ｉ’Ｂ）、または（Ｉ’Ｃ）において、ｋ＝１である、請求項２１～３５のいずれか１項に記載の環状ペプチド。 The cyclic peptide according to any one of claims 21 to 35, wherein in the formula (I '), (I'A), (I'B), or (I'C), k = 1.
  37. 　下記式（ＩＩ’）によって表される、請求項２１に記載の環状ペプチド。
    　ＲＮ－Ｘｖ０－Ｘ６ ｔ０－Ｘｅ０－Ｘ４ ｒ０－Ｘｐ０－Ｘａ－Ａ－Ｙ－Ｈ－Ｘ８－Ｇ－Ｅ－Ｌ－Ｖ－Ｗ－Ｘｂ－Ｘｑ０－Ｘ５ ｓ０－Ｘｆ０－Ｘ７ ｕ０－Ｘｗ０－ＲＣ　　・・・（ＩＩ’）
    　式（ＩＩ’）中、
    　Ｘａ、Ｘｂ、Ｘ、ＲＮ、およびＲＣは、前記式（Ｉ’）中におけるものと同義であり；
    　Ｘ４およびＸ５は、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基、またはＬ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、およびＤ－ホモセリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基、またはＬ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖にヒドロキシ基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　Ｘ４またはＸ５が複数である場合は、複数のＸ４またはＸ５は互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　Ｘ６およびＸ７は、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－ホモセリン、Ｄ－ホモセリン、Ｌ－アルギニン、およびＤ－アルギニン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、それぞれ独立に、側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、それぞれ独立に、Ｌ－セリンおよびＤ－セリン以外の側鎖に固定化官能基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基を表し、
    　Ｘ６またはＸ７が複数である場合は、複数のＸ６またはＸ７は互いに同一であっても異なっていてもよく；
    　Ｘ８は、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－システインまたはＤ－システインに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－ロイシン残基またはＤ－ロイシン残基を表し、
    　ＸａおよびＸｂの一方がＬ－ペニシラミンまたはＤ－ペニシラミンに由来するアミノ酸残基を表すときは、Ｌ－ロイシン残基、Ｄ－ロイシン残基、Ｌ－アルギニン残基、またはＤ－アルギニン残基を表し；
    　ｅ０およびｆ０は、それぞれ、０≦ｅ０≦１０、および、０≦ｆ０≦１０を満たす整数であり；
    　ｐ０およびｑ０は、それぞれ、０≦ｐ０≦５、および、０≦ｑ０≦５を満たす整数であり；
    　ｒ０およびｓ０は、それぞれ、０≦ｒ０≦５、および、０≦ｓ０≦５を満たす整数であり；
    　ｔ０およびｕ０は、それぞれ、０≦ｔ０≦５、および、０≦ｕ０≦５を満たす整数であり；
    　ｖ０およびｗ０は、それぞれ、０≦ｖ０≦５、および、３≦ｗ０≦５を満たす整数であり；
    　さらに、ｐ０、ｑ０、ｒ０、ｓ０、ｔ０、ｕ０、ｖ０、およびｗ０は、０≦ｐ０＋ｑ０＋ｒ０＋ｓ０＋ｔ０＋ｕ０＋ｖ０＋ｗ０≦３９を満たし；
    　ＡはＬ－アラニン残基またはＤ－アラニン残基を表し；
    　ＹはＬ－チロシン残基またはＤ－チロシン残基を表し；
    　ＨはＬ－ヒスチジン残基またはＤ－ヒスチジン残基を表し；
    　Ｇはグリシン残基を表し；
    　ＥはＬ－グルタミン酸残基またはＤ－グルタミン酸残基を表し；
    　ＬはＬ－ロイシン残基を表し；
    　ＶはＬ－バリン残基を表し；
    　ＷはＬ－トリプトファン残基を表す。     The cyclic peptide according to claim 21, which is represented by the following formula (II ').
    R N -X v0 -X 6 t0 -X e0 -X 4 r0 -X p0 -X a -AY -H-X 8 -G-E-L- VWX b -X q0 -X 5 s0 -X f0 -X 7 u0 -X w0 -R C ··· (II ')
    In formula (II ′),
    X a , X b , X, R N , and R C are as defined in the above formula (I ′);
    X 4 and X 5 are
    When one of X a and X b represents an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain, or L-serine, Represents an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in a side chain other than D-serine, L-homoserine, and D-homoserine;
    When one of X a and X b represents an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine, each independently represents an amino acid residue derived from an amino acid having a carboxy group in the side chain, or L-serine and Represents an amino acid residue derived from an amino acid having a hydroxy group in the side chain other than D-serine;
    When X 4 or X 5 is plural, the plurality of X 4 or X 5 may be the being the same or different;
    X 6 and X 7 are
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- cysteine or D- cysteine, independently, L- serine, D- serine, L- homoserine, D- homoserine, L- arginine, And represents an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on the side chain other than D-arginine, each independently representing an amino acid residue derived from an amino acid having an immobilized functional group on the side chain;
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- penicillamine or D- penicillamine are each independently an amino acid having the immobilized functional group in the side chain other than L- serine and D- serine Represents the amino acid residue derived from,
    If X 6 or X 7 is plural, plural X 6 or X 7 may be the being the same or different;
    X 8 is,
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- cysteine or D- cysteine represents L- leucine residue or D- leucine residue,
    When referring to amino acid residues one of X a and X b are derived from L- penicillamine or D- penicillamine, L- leucine residue, D- leucine, L- arginine residues or D- arginine residue, Represents;
    e0 and f0 are integers that satisfy 0 ≦ e0 ≦ 10 and 0 ≦ f0 ≦ 10, respectively;
    p0 and q0 are integers that satisfy 0 ≦ p0 ≦ 5 and 0 ≦ q0 ≦ 5, respectively;
    r0 and s0 are integers satisfying 0 ≦ r0 ≦ 5 and 0 ≦ s0 ≦ 5, respectively;
    t0 and u0 are integers that satisfy 0 ≦ t0 ≦ 5 and 0 ≦ u0 ≦ 5, respectively;
    v0 and w0 are integers that satisfy 0 ≦ v0 ≦ 5 and 3 ≦ w0 ≦ 5, respectively;
    Furthermore, p0, q0, r0, s0, t0, u0, v0, and w0 satisfy 0 ≦ p0 + q0 + r0 + s0 + t0 + u0 + v0 + w0 ≦ 39;
    A represents an L-alanine residue or a D-alanine residue;
    Y represents an L-tyrosine residue or a D-tyrosine residue;
    H represents an L-histidine residue or a D-histidine residue;
    G represents a glycine residue;
    E represents an L-glutamic acid residue or a D-glutamic acid residue;
    L represents an L-leucine residue;
    V represents an L-valine residue;
    W represents an L-tryptophan residue.
  38. 　前記Ｘ６および前記Ｘ７が、それぞれ独立に、Ｌ－リシン、Ｄ－リシン、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、Ｌ－ホモシステインおよびＤ－ホモシステインからなる群から選択されるアミノ酸に由来するアミノ酸残基である、請求項３７に記載の環状ペプチド。 X 6 and X 7 are each independently an amino acid derived from an amino acid selected from the group consisting of L-lysine, D-lysine, L-cysteine, D-cysteine, L-homocysteine, and D-homocysteine 38. The cyclic peptide of claim 37, which is a residue.
  39. 　前記Ｘａが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
    　前記Ｘｂが、Ｌ－システインもしくはＤ－システインに由来するアミノ酸残基、またはＬ－ペニシラミンもしくはＤ－ペニシラミンに由来するアミノン酸残基であり、
    　前記Ｘａおよび前記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、請求項３７または３８に記載の環状ペプチド。     X a is (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, ( 2S) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl- A chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of L-ornithine, N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine An amino acid residue derived from an amino acid having
    Xb is an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, or an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine;
    Wherein X a and the X b are linked via a thioether bond, a cyclic peptide according to claim 37 or 38.
  40. 　前記Ｘａが、Ｌ－システインもしくはＤ－システインに由来するアミノ酸残基、またはＬ－ペニシラミンもしくはＤ－ペニシラミンに由来するアミノン酸残基であり、
    　前記Ｘｂが、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］プロパン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、（２Ｒ）－２－アミノ－４－［（２－クロロアセチル）アミノ］ブタン酸、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｌ－オルニチン、Ｎ－δ－クロロアセチル－Ｄ－オルニチン、Ｎ－ε－クロロアセチル－Ｌ－リシン、およびＮ－ε－クロロアセチル－Ｄ－リシンからなる群から選択される側鎖にクロロアセチル基を有するアミノ酸に由来するアミノ酸残基であり、
    　前記Ｘａおよび前記Ｘｂは、チオエーテル結合を介して結合している、請求項３７または３８に記載の環状ペプチド。     X a is an amino acid residue derived from L-cysteine or D-cysteine, or an amino acid residue derived from L-penicillamine or D-penicillamine;
    Xb is (2S) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, (2R) -2-amino-3-[(2-chloroacetyl) amino] propanoic acid, ( 2S) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, (2R) -2-amino-4-[(2-chloroacetyl) amino] butanoic acid, N-δ-chloroacetyl- A chloroacetyl group in the side chain selected from the group consisting of L-ornithine, N-δ-chloroacetyl-D-ornithine, N-ε-chloroacetyl-L-lysine, and N-ε-chloroacetyl-D-lysine An amino acid residue derived from an amino acid having
    Wherein X a and the X b are linked via a thioether bond, a cyclic peptide according to claim 37 or 38.
  41. 　抗体結合性リガンドである、請求項１～４０のいずれか１項に記載の環状ペプチド。 The cyclic peptide according to any one of claims 1 to 40, which is an antibody-binding ligand.
  42. 　抗体標識用リンカーである、請求項１～４０のいずれか１項に記載の環状ペプチド。 The cyclic peptide according to any one of claims 1 to 40, which is a linker for antibody labeling.
  43. 　抗体薬物複合体用リンカーである、請求項１～４０のいずれか１項に記載の環状ペプチド。 The cyclic peptide according to any one of claims 1 to 40, which is a linker for an antibody drug conjugate.
  44. 　薬物運搬体である、請求項１～４０のいずれか１項に記載の環状ペプチド。 The cyclic peptide according to any one of claims 1 to 40, which is a drug carrier.
  45. 　水不溶性担体および請求項１～４０のいずれか１項に記載の環状ペプチドを含み、
    　前記水不溶性担体と前記環状ペプチドとが直接的または間接的に結合している、アフィニティクロマトグラフィー担体。     Comprising a water-insoluble carrier and the cyclic peptide according to any one of claims 1 to 40,
    An affinity chromatography carrier in which the water-insoluble carrier and the cyclic peptide are bound directly or indirectly.
  46. 　抗体、標識化合物および請求項１～４０のいずれか１項に記載の環状ペプチドを含み、
    　前記抗体と前記標識化合物とが前記環状ペプチドを介して結合している、標識化抗体。     Comprising an antibody, a labeled compound and a cyclic peptide according to any one of claims 1 to 40,
    A labeled antibody, wherein the antibody and the labeling compound are bound via the cyclic peptide.
  47. 　抗体、薬物、および請求項１～４０のいずれか１項に記載の環状ペプチドを含み、
    　前記抗体と前記薬物とが前記環状ペプチドを介して結合している、抗体薬物複合体。     Comprising an antibody, a drug, and a cyclic peptide according to any one of claims 1-40,
    An antibody-drug conjugate in which the antibody and the drug are bound via the cyclic peptide.
  48. 　前記薬物が、リポソーム化、高分子ミセル化、またはＰＥＧ化された薬物である、請求項４７に記載の抗体薬物複合体。 48. The antibody-drug conjugate according to claim 47, wherein the drug is a drug made into a liposome, a polymer micelle, or a PEG.
  49. 　薬物および請求項１～４０のいずれか１項に記載の環状ペプチドを含み、
    　前記薬物と前記環状ペプチドとが直接または間接的に結合している、医薬製剤。     Comprising a drug and the cyclic peptide of any one of claims 1 to 40,
    A pharmaceutical preparation, wherein the drug and the cyclic peptide are bound directly or indirectly.
  50. 　前記薬物が、リポソーム化、高分子ミセル化、またはＰＥＧ化された薬物である、請求項４９に記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to claim 49, wherein the drug is a drug made into a liposome, a polymer micelle, or a PEG.
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