WO2017068069A1 - Composition comprenant un melange de molecules particulieres et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique - Google Patents

Composition comprenant un melange de molecules particulieres et utilisation pour agir sur le metabolisme glucidique et/ou lipidique Download PDF

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WO2017068069A1
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Sébastien PELTIER
Florian LE JOUBIOUX
Thierry MAUGARD
Pascal SIRVENT
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Valbiotis
Universite Blaise Pascal Clermont-Ferrand Ii
Universite De La Rochelle
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Definitions

  • the present invention relates to the prevention and treatment of disorders of lipid and / or glycemic metabolism in humans or animals.
  • Type 2 diabetes the most common form of diabetes, is a chronic, progressive metabolic disease. It is characterized by chronic hyperglycemia, that is to say, an abnormally high sugar concentration in the blood, and an intolerance to carbohydrates. The main cause of this chronic hyperglycemic condition is insulin resistance and inadequate secretion in response to a given metabolic state, but other factors may be involved (Ismail-Beigi FN Engl J Med 2012; 366: 1319-27 ). To combat type 2 diabetes, it is mainly necessary to reduce blood glucose levels, to lower glycated hemoglobin (HbA ⁇ c) at a rate of 6.5% or less, and to improve insulin sensitivity.
  • HbA ⁇ c glycated hemoglobin
  • type 2 diabetes The treatment of type 2 diabetes consists first of all in a lifestyle modification or lifestyle and dietary measures (MHD: diet, tobacco, physical and sports activities). If MHDs are not enough, then therapeutic antidiabetic agents, usually metformin, should be used. However, metformin has many medical contraindications, such as chronic renal failure, acidosis, hypoxia, dehydration, and so on. There is therefore an important paradox for metformin since its prescription is not possible in patients with type 2 diabetes who have renal insufficiency, and renal failure is one of the common consequences of type 2 diabetes.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • ZTDs thiazolidinediones
  • sulfonylureas glycosidase inhibitors
  • acarbose miglitol
  • voglibose glucagon-like peptide-1
  • SGLT2 glucose-co-transporter-2
  • the right therapeutic combination is complex because it requires the consideration of a large number of factors such as contraindications and adverse effects, which affect the quality of life of patients and therefore their adherence to medical treatment.
  • some therapeutic combinations increase mortality all causes such as the combination of metformin with sulfonylureas (Prescrire Int 2015; 24: 130-5).
  • MHD is very rarely followed by patients, it requires very quickly to establish a therapeutic treatment with all the adverse effects and contraindications related to these molecules, and there is no solution today adapted to the management of type 2 diabetic patients between HDM and the initiation of a therapeutic treatment.
  • compositions capable of acting simultaneously on several carbohydrate and lipid dysfunctions, which represent both a means of prevention and an advantageous therapeutic means for preventing and treating cardio-metabolic diseases and their complications.
  • the invention is directed to compositions comprising a mixture of molecules comprising at least one monocaffeoylquinic acid, a dicafeoylquinic acid, and oleuropein, and preferentially also C. rysanthellin B.
  • compositions according to the invention prevent the introduction of chronic hyperglycemia and reduce blood glucose, reduce glycated hemoglobin, improve tolerance to ingested carbohydrates, improve insulin sensitivity, but they are also able to act on other cardiovascular risk factors such as dyslipidemia, overweight and obesity, and blood pressure. In addition, they have little or no side effects compared to those observed with existing treatments and those under development.
  • the invention therefore also relates to the use of the compositions as net nutrition products or health products, especially as medicaments, in particular for preventing and / or combating disregulations of carbohydrate and / or lipid metabolism in humans or animals .
  • the subject of the invention is therefore a composition comprising a mixture of several molecules.
  • the said mixture of molecules comprises at least one monocaffeoylquinic acid, a dicaffeoylquinic acid and oleuropein.
  • the mixture of molecules also comprises chrysanthellin B.
  • the mixture of molecules may consist exclusively of these three or four molecules.
  • the mixture of molecules may also contain at least one other molecule, in particular at least one other molecule chosen from a sulpho-monocaffeoylquinic acid, luteolin, luteolin 7-O-glucoside and luteolin-7-O.
  • glucoronide apigenin-7-O-glucoside, cynaropicrin,, apigenin-7-O-glucoronide, chrysanthellin A, caffeic acid, luteolin, maritimetin, eriodictyol, isookanine, apigenin, luteolin-7-O-glucoside, maritimine, marine, eriodictyol-7-O-glucoside, flavomarine, apigenin-6,8-dihexoside (shaftoside), apigenin-6 -pentoside-8-hexoside (vicenin-2), apigenin-7-O-glucoside and hydroxytyrosol.
  • the singular or the plural will be indifferently used to designate the compositions according to the invention.
  • the molecules can be synthetic molecules and / or extracted from natural products such as plants. According to one embodiment, at least one of the molecules is a synthetic molecule.
  • Mixing within the meaning of the invention means the combination of several molecules in any form that can interact or not chemically.
  • the mixture of molecules according to the invention is obtained by any method known to those skilled in the art. It is preferably obtained by simple mixing of the molecules.
  • the targeted molecules according to the invention can be replaced by analogs.
  • analogs within the meaning of the present invention is meant any compounds having a chemical structure similar to another compound, but different from it by a certain component. It can differ from one or more atoms, functional groups, substructures, which are replaced by other atoms, functional groups or substructures. Examples which may be mentioned include apigenin-7-O-glucuronide analogues such as apigenin-7-apioglucoside, apigenin-8-C-glucoside (vitexin), apigenin-6-C-glucoside (isovitexin) ), apigenin-7-O-neohesperidoside, apigenin-7-glucoside, apigenin-7-apioglucoside.
  • composition according to the invention when it is intended for humans, preferably comprises a quantity of molecules allowing the administration of at least 0.00001 g, in particular between 0.00001 g and 0.60 g, of the mixture of molecules. per kg of body weight of the person to whom the composition is administered and per day.
  • composition according to the invention act in synergy on the carbohydrate and lipid metabolism.
  • compositions according to the invention in their different variants may consist exclusively of the molecules described or may also comprise at least one additional element (products, molecules, extracts, active principles, excipients, etc.) added in addition to the mixture of molecules.
  • additional element may preferably be chosen from:
  • obeticholic acid corosolic acid
  • polyunsaturated fatty acids of the omega 6 and / or omega 3 family orotic acid
  • pangamic acid para-aminobenzoic acid
  • amygdalin beta-glucans
  • carnitine dimethylglycine
  • imegiimine isoflavones
  • L-arginine oxytocin
  • pectin pyridoxamine
  • resveratrol viniferine, L-citrulline
  • trace elements and minerals arsenic, boron, calcium, copper, iron, fluorine, iodine, lithium, manganese, magnesium, molybdenum, nickel, phosphorus, selenium, vanadium, zinc;
  • conjugated linolenic acid conjugated linolenic acid, lipoic acid, carotenoids, carnitine, choline, coenzyme Q10, phytosterols, polyphenols of the family of tannins and lignans, taurine;
  • fructo-oligosaccharides galacto-oligosaccharides
  • yeasts for example yeast of red rice (Monascus purpureus);
  • - mushrooms for example ma ⁇ take
  • coating agents for example hypromellose, microcrystalline cellulose, stearic acid, talc, sugar, shellac, povidone, beeswax;
  • Aromas for example natural aroma of blueberry or natural strawberry flavor
  • acidifiers such as malic acid
  • anti-caking agents for example silicon dioxide or magnesium stearate
  • thickeners such as xanthan gum, colloidal silica, mono and diglycerides of fatty acids;
  • stabilizers such as calcium phosphate
  • emulsifiers such as soy lecithin
  • excipients for example microcrystalline cellulose, magnesium stearate or dicalcium phosphate.
  • compositions according to the invention may also comprise one or more extracts of at least one or more plant raw materials and / or one or more molecules contained in at least one of the following plant materials: Abelmoschus escuientus, Abies Alba, Abies balsamea, Abies sibirica, Acacia nilotica, Acacia senegal, Achillea Achyranthes bidentata, Acmella oleracea, Actaea racemosa, Acinella cretilla Allium sativum, Allium cephalosporum, Allium cepa, Allium sativum, Allium cephaloprasum, Allium cepa, Allium sativum, Allium cephalosporum, Allium ursinum, Al nus glutinosa, Aloeferox, Aloe vera, Aloysia citriodora, Alpinia galanga, Alpinia hainanensis, Alpinia ojficinaru, Al
  • plant extract "X” or plant raw material "X” within the meaning of the invention means at least one molecule, preferably a set of molecules obtained from the plant "X” or from a mixture at least two "X” plants by any suitable method.
  • aqueous extracts obtained with the aid of an aqueous solvent
  • alcoholic extracts obtained with the aid of an alcoholic solvent
  • organic solvent or with the aid of a fatty substance.
  • natural or a mixture of natural fats especially a vegetable oil or a mixture of vegetable oils.
  • aqueous solvent is meant any solvent constituted totally or by water.
  • water itself, hydro-alcoholic solvents in any proportion or solvents consisting of water and a compound such as glycerin or propylene glycol in any proportion.
  • alcoholic solvents mention may be made especially of ethanol.
  • plant or plant raw material in the sense of the invention is meant the whole plant or part of plant, including cell cultures, having not yet undergone specific treatment and intended to enter into the manufacture of a preparation of plant.
  • the plant extracts can be obtained by any suitable method, for example by a process comprising the following steps:
  • compositions according to the invention may be in any form, in particular in the form of a powder, a gel, an emulsion or in liquid form, in particular in the form of tablets, capsules, capsules, sticks, sachets, ampoules, dropper. or in injectable form.
  • compositions according to the invention can be used as nutrition products or health products, in particular as medicaments.
  • nutrition product all products having a nutritional and / or physiological effect, this includes, in particular, food supplements, foods, dietary products, etc. These products are in particular administrable orally, gastric or venous.
  • health product we mean all products having a beneficial effect on health, prevention or treatment, whether this effect is physiological or pharmacological, including drugs, pharmaceuticals. These products are in particular administrable orally, gastric, venous or cutaneous.
  • compositions according to the invention can be used to prevent and / or fight against disorders of carbohydrate and / or lipid metabolism in humans or animals.
  • the specific molecules present in the composition according to the invention act synergistically and this effect can be improved by the presence of apigenin-7-O-glucoside and / or chrysanthellin A and / or chrysanthellin B and / or hydroxytyrosol and / or their analogues. They are particularly adapted to prevent and / or fight against type 2 diabetes in humans or animals. In fact, they prevent the introduction of chronic hyperglycemia, decrease fasting blood glucose and glycated hemoglobin, circulating and hepatic triglycerides, body mass and body fat, increase HDL cholesterol ( "Good cholesterol"), and improve tolerance to ingested carbohydrates and insulin sensitivity.
  • NASH non-alcoholic fatty liver disease
  • compositions according to the invention can also be used in the prevention and / or the fight against type 1 diabetes and / or non-alcoholic fatty liver diseases, in particular non-alcoholic fatty liver disease (NASH), and / or cardiovascular diseases, in particular coronary heart disease, cerebrovascular diseases, peripheral arterial diseases, deep vein thromboses, and / or pathologies related to insulin resistance such as Alzheimer's disease (Bedse G et al., Front Neurosci 2015; 9: 204).
  • non-alcoholic fatty liver disease NASH
  • cardiovascular diseases in particular coronary heart disease, cerebrovascular diseases, peripheral arterial diseases, deep vein thromboses, and / or pathologies related to insulin resistance such as Alzheimer's disease (Bedse G et al., Front Neurosci 2015; 9: 204).
  • compositions according to the invention can be used in combination with at least one antidiabetic therapeutic agent chosen from biguanides including metformin, dipeptidyl peptidase-IV inhibitors (DPP-IV), glucagon-like analogs.
  • biguanides including metformin, dipeptidyl peptidase-IV inhibitors (DPP-IV), glucagon-like analogs.
  • GLP-1 peptide-1
  • ZDs thiazolidinediones
  • sulfonylureas fast and slow insulins
  • lycosidase inhibitors acarbose, miglitol, voglibose
  • sodium glucose-co-transporter-2 inhibitors SGLT2
  • molecules of the fibranor family such as elafibranor, or molecules targeting nuclear receptors and in particular the RORs ( ⁇ , ⁇ , y) and Rev-Erbs ( ⁇ , ⁇ ) receptors.
  • compositions according to the invention can also be used to act on other factors of cardiovascular risk or metabolic syndrome.
  • compositions according to the invention can be used to prevent and / or fight against dyslipidemia.
  • they have a cholesterol-lowering effect and make it possible to reduce the total cholesterol level, the level of LDL cholesterol, the circulating triglycerides and hepatic triglycerides. They further exhibit HMG-CoA reductase inhibitory activity.
  • compositions according to the invention can be used in combination with a lipid-lowering therapeutic agent chosen from: statins, fibrates, nicotinic acid, ion exchange resins, inhibitors of cholesterol absorption , omega 3 polyunsaturated fatty acids, tiadenol, and FXR (Farnesoid X Receptor) nuclear receptor agonists.
  • a lipid-lowering therapeutic agent chosen from: statins, fibrates, nicotinic acid, ion exchange resins, inhibitors of cholesterol absorption , omega 3 polyunsaturated fatty acids, tiadenol, and FXR (Farnesoid X Receptor) nuclear receptor agonists.
  • compositions according to the invention can be used specifically to prevent or combat obesity and overweight and / or the metabolic syndrome and / or the pathological problems of blood pressure.
  • compositions as well as by test results demonstrating the effectiveness of the compositions according to the invention, these examples and tests being nonlimiting.
  • EXAMPLE 1 Example of Composition According to the Invention in the form of Tablets Comprising Synthetic Molecules or Obtained from Vegetable Raw Materials
  • Example 1 is in the form of film-coated tablets that can be administered orally. It comprises as active substances for 1 tablet: 50 mg of dicaffeoylquinic acid, 100 mg of monocaffeoylquinic acid and 250 mg of oleuropein.
  • the other ingredients used as excipients are: pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch (type A), stearic acid, Povidone K90, anhydrous colloidal silica.
  • the active substances can be synthetic or derived from vegetable raw materials or from plant extracts by purification by high performance liquid chromatography.
  • Example 2 Example of Composition According to the Invention in the form of Tablets Comprising Synthetic Molecules or Obtained from Vegetable Raw Materials
  • Example 2 is in the form of tablets that can be administered orally. It comprises as active substances for 1 tablet: 100 mg of dicaffeoylquinic acid, 100 mg of monocaffeoylquinic acid and 300 mg of oleuropein and 100 mg
  • the other ingredients used as excipients are: hypromellose, magnesium stearate, Povidone K30.
  • the active substances can be synthetic or derived from vegetable raw materials or from plant extracts by purification by high performance liquid chromatography.
  • Example 3 Example of Composition According to the Invention in the form of Tablets Comprising Synthetic Molecules or Obtained from Vegetable Raw Materials
  • Example 3 is in the form of breakable tablets that can be administered orally. It comprises as active substances for 1 tablet: 50 mg of dicaffeoylquinic acid, 200 mg of monocaffeoylquinic acid, 200 mg of oleuropein, 150 mg of chrysanthellin B and 20 mg of apigenin-7-O-glucoside.
  • the other ingredients used as excipients are: microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, hypromellose, heavy magnesium oxide, Povidone K30.
  • the active substances can be synthetic or derived from vegetable raw materials or from plant extracts by purification by high performance liquid chromatography.
  • composition Cl monocaffeoylquinic acid + dicafeoylquinic acid + oleuropein (ratio 1/1/1).
  • the objective is to reduce the concentration of serum cholesterol by targeting mainly the inhibition of cholesterol biosynthesis (inhibition of 3-hydroxy-3-methyl-Glutaryl-Coenzyme A or HMG-CoA reductase ).
  • Pravastatin is one of the reference molecules for reducing LDL cholesterol and total cholesterol. It is marketed under the name of ELISOR ® , PRAVASTATIN MYLAN, VASTE N ® , PRAVASTATIN TEVA.
  • Alpha-glucosidase is an enzyme that catalyzes the final stage of the carbohydrate digestion process.
  • Alpha-glucosidase inhibitors (examples of drugs in this category: GLUCOR ® , DIASTABOL ® ) are used to reduce postprandial glucose, considered to be an independent risk factor for macro-vascular complications in diabetes (Kim JS and Biosci Biotechnol Biochem 2000, 64: 2458-61).
  • DPP-IV Inhibitors of DPP-IV are considered one of the most promising type 2 diabetes management strategies (von Geldern TW et al., Drug Development Research 2006; 67: 627-42). DPP-IV rapidly inactivates the GLP-1 (glucagon-like peptide 1) and GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) hormones also known as incretins. Inhibition of DPP-IV makes it possible in particular to increase the action of GLP-1 and GIP, thus allowing physiological stimulation of insulin secretion and inhibition of glucagon secretion by the pancreas, and consequently a decrease in blood sugar. In addition, inhibition of DPP-IV promotes gastric emptying and causes central anorexigenic effect.
  • GLP-1 glucagon-like peptide 1
  • GIP glycose-dependent insulinotropic polypeptide
  • DPP-IV Inhibition of DPP-IV therefore allows better regulation of carbohydrates in people with diabetes.
  • Clinical studies also show that DPP-IV inhibitors show good efficacy with good tolerability in the management of hyperglycemia in people with type 2 diabetes, without weight gain and hypoglycaemia. (Green BD et al., Diabetes Vase Dis Res 2006; 3: 159-65).
  • One of the reference inhibitors is diprotin A.
  • the molecules were diluted either in ultrapure water / DMSO 90/10 (v / v), or in ultrapure water / ethanol 50/50 (v / v).
  • the 5X buffer provided should be diluted to a concentration of IX in ultra pure water; NADPH is solubilized by the addition of buffer IX, then distributed in de ⁇ tube; the enzyme starting solution is distributed in a 25 ⁇ aliquot.
  • the buffer and NADPH were stored at -20 ° C and enzyme aliquots were stored at -80 ° C until use.
  • a decrease in the variation of the absorbance, at ⁇ 405 nm, over time compared to the control reaction without inhibitor (100% activity) indicates an inhibition of the enzyme.
  • the recombinant human enzyme produced in Saccharomyces cerevisiae (maltase) (Sigma Aldrich ⁇ , G0660) was diluted in phosphate buffer (0.1 M, pH 6.8) to a theoretical stock solution of 120 U / mL, to a solution with an activity of 1.6 U / mL, used for the tests.
  • ⁇ -glucosidase inhibition assays the manipulations were performed directly in 96-well microplates (NUNC96 or SARSTEDT96). Buffers, substrates, inhibitors and the enzyme are added in a specific order (see below). For each microplate prepared, a blank, a control and various tests are carried out. Each element is made in duplicate (see in triplicate):
  • the DPP-IV inhibition tests are carried out by spectrophotometrically, at 385 nm, the formation of the product p-nitroaniline from the synthetic substrate: Gly-L-Pro-p-Nitroanilide, according to the reaction of following hydrolysis catalyzed by DPP-IV:
  • ⁇ Cl 50 concentration of inhibitor for which the enzyme has only 50% of its activity. Sample concentration set at 250 ⁇ g / mL Sample concentration set at 60 ⁇ g / mL. It is found that in contrast to the reference inhibitory molecules of each enzyme [acarbose (drug) . , diprotin A (reference inhibitor), pravastatin (drug) respectively], the composition C1 according to the invention is surprisingly the only one to inhibit the 3 enzymes.
  • compositions according to the invention represent a means of prevention and an advantageous therapeutic means for preventing and treating diabetes, dyslipidemias and their complications.
  • Current therapeutic strategies involve combining multiple drugs to reduce individual risk factors. Nevertheless, the combination of drugs can sometimes lead to serious side reactions such as, for example, the simultaneous administration of fibrates and statins which increases the risk of myopathy (Denke MA J Manag Care Pharm 2003; 9: 17-9).
  • the compositions according to the invention make it possible to reduce the risk of cardiovascular diseases and to prevent and treat each dysfunction and / or its consequences taken independently.

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Abstract

L'objet de l'invention est une composition comprenant un mélange d'au moins trois molécules à savoir un acide monocaféoylquinique, un acide dicaféoylquinique et l'oleuropéine. Cette composition est particulièrement utile comme médicament ou produit de nutrition pour prévenir et/ou lutter contre les dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique chez l'Homme ou l'animal.

Description

COMPOSITION COMPRENANT UN MELANGE DE MOLECULES PARTICULIERES ET UTILISATION POUR AGIR SUR LE METABOLISME GLUCIDIQUE ET/OU LIPIDIQUE
La présente invention concerne la prévention et le traitement des dérèglements du métabolisme lipidique et/ou giucîdique chez l'Homme ou l'animal.
Le diabète de type 2, la forme la plus fréquente de diabète, est une maladie métabolique chronique, progressive. Elle est caractérisée par une hyperglycémie chronique, c'est-à-dire une concentration en sucre dans le sang anormalement élevée, et une intolérance aux glucides. La principale cause de cet état hyperglycémique chronique est une résistance à l'insuline ainsi que sa sécrétion inadéquate en réponse à un état métabolique donné, mais d'autres facteurs peuvent intervenir (Ismail-Beigi F N Engl J Med 2012; 366:1319-27). Pour lutter contre le diabète de type 2, il convient principalement de réduire les niveaux de glycémie, de diminuer l'hémoglobine glyquée (HbAïc) à un taux inférieur ou égal à 6.5%, et d'améliorer la sensibilité à l'insuline.
Le traitement du diabète de type 2 consiste tout d'abord en une modification du mode de vie ou mesures hygiéno-diététiques (MHD : alimentation, tabac, activités physiques et sportives). Si les MHD ne suffisent pas, il convient alors d'avoir recours à des agents thérapeutiques antidiabétiques, généralement de la metformine. Or, la metformine présente de nombreuses contre-indications médicales, telles que l'insuffisance rénale chronique, l'acidose, l'hypoxie, la déshydratation, etc. Il existe donc un paradoxe important pour la metformine puisque sa prescription n'est pas possible chez les patients diabétiques de type 2 qui présentent une insuffisance rénale, or l'insuffisance rénale est une des conséquences fréquentes du diabète de type 2. D'autres agents thérapeutiques ont été développés comme les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), des analogues au glucagon-like peptide-1 (GLP-1), des thiazolidinediones (TZDs), des sulfonylurées, des inhibiteurs des glycosidases (acarbose, miglitol, voglibose), ou encore des inhibiteurs du sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2). Toutefois, la bonne combinaison thérapeutique est complexe car elle nécessite la prise en considération d'un nombre important de facteurs comme les contre-indications et les effets indésirables, qui affectent la qualité de vie des patients et donc leur adhérence au traitement médical. De plus, certaines combinaisons thérapeutiques augmentent la mortalité toutes causes comme l'association de la metformine aux sulfonylurees (Prescrire Int 2015; 24:130- 5).
Les MHD n'étant que très rarement suivies par les patients, cela nécessite très rapidement d'instaurer un traitement thérapeutique avec tous les effets indésirables et contre-indications liées à ces molécules, et il n'existe pas aujourd'hui de solution adaptée à la prise en charge des patients diabétiques de type 2 entre les MHD et l'instauration d'un traitement thérapeutique.
Par ailleurs, les patients diabétiques de type 2 ont un risque élevé de morbi-mortalité cardiovasculaire. (1 est donc également nécessaire de prendre en charge les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels comme notamment le contrôle des lipides circulants, du poids et de la pression artérielle. Cette nécessité induit actuellement Sa prise de plusieurs médicaments de différentes classes thérapeutiques simultanément. Or, la combinaison de drogues peut parfois engendrer des réactions secondaires graves comme par exemple, l'administration simultanée de fibrates et de statînes qui augmente le risque de myopathie (Denke MA J Manag Care Pharm 2003; 9:17-9).
Il existe donc un besoin réel de produits pouvant être utilisés à la fois lors de l'instauration sourde des pathologies cardio-métaboliques, caractérisée par une élévation de certains facteurs de risque (troubles glucidiques, troubles lipidiques, surpoids, inflammation, stress oxydant, hypertension artérielle), et lors du déclenchement de ces pathologies, diabète de type 2 notamment.
Par ailleurs, il existe un besoin urgent de solutions de traitement, en particulier de médicaments, dont le mécanisme d'action « multicibles » présente des avantages en termes de compliance, de tolérance et d'efficacité. De tels produits permettraient de diminuer le risque global de maladies cardio-métaboliques et de prévenir et traiter chaque dysfonctionnement et/ou ses conséquences pris indépendamment.
L'objectif de l'invention est de répondre à ces différents besoins en proposant des compositions capables d'agir de manière simultanée sur plusieurs dysfonctionnements glucidiques et lipidiques, qui représentent à la fois un moyen de prévention et un moyen thérapeutique avantageux pour prévenir et traiter les maladies cardio-métaboliques et leurs complications. Pour répondre à son objectif, l'invention vise des compositions comprenant un mélange de molécules comprenant au moins un acide monocaféoylquinique, un acide dicaféoylquinique, et l'oleuropéine, et préférentiellement également la c rysanthelline B.
De façon inattendue la combinaison de ces molécules spécifiques conduit à des résultats surprenants à la fois sur le métabolisme glucidique et sur le métabolisme lipidique chez l'Homme ou l'animal, ces molécules agissant en synergie.
Avantageusement, les compositions selon l'invention empêchent l'instauration d'une hyperglycémie chronique et diminuent la glycémie, diminuent l'hémoglobine glyquée, permettent d'améliorer la tolérance aux glucides ingérés, améliorent la sensibilité à l'insuline, mais elles sont également capables d'agir sur d'autres facteurs de risque cardiovasculaire comme la dyslipidémie, le surpoids et l'obésité, et la tension artérielle. En outre, elles ne présentent pas ou peu d'effets secondaires en regard de ceux observés avec les traitements existants et ceux en cours de développement.
L'invention vise donc également l'utilisation des compositions comme produits nutrition nets ou produits de santé, notamment comme médicaments, en particulier pour prévenir et/ou lutter contre les dérèglements du métabolisme glucidique et/ou lipidique chez l'Homme ou l'animal.
La présente invention est à présent décrite en détail.
L'invention a donc pour objet une composition comprenant un mélange de plusieurs molécules. Ledit mélange de molécule comprend au moins spécifiquement un acide monocaféoylquinique, un acide dicaféoylquinique et l'oleuropéine. Préférentiellement, le mélange de molécules comprend également la chrysanthelline B.
Selon une variante, le mélange de molécules peut être constitué exclusivement par ces trois ou quatre molécules.
Selon une autre variante, le mélange de molécules peut également contenir au moins une autre molécule, en particulier au moins une autre molécule choisie parmi un acide sulfo- monocaféoylquinique, la lutéoline, la lutéoline 7-0-glucoside, la lutéoline-7-O-glucoronide, l'apigenine-7-O-glucoside, la cynaropicrine, , l'apigenine-7-O-glucoronide, la chrysanthelline A, l'acide caféique, la lutéoline, la maritimétine, l'ériodictyol, l'isookanine, l'apigénine, la lutéoline-7-O-glucoside, la maritiméine, la maréine, l'ériodictyol-7-O-glucoside, la flavomaréine, l'apigénine-6,8-dihexoside (shaftoside), l'apigénine-6-pentoside-8-hexoside (vicénine-2), l'apigenine-7-O-glucoside et l'hydroxytyrosol. Dans la présente demande, le singulier ou le pluriel seront indifféremment utilisés pour désigner les compositions selon l'invention.
Les molécules peuvent être des molécules de synthèse et/ou extraites de produits naturels comme des végétaux. Selon un mode de réalisation, au moins une des molécules est une molécule de synthèse.
Par mélange au sens de l'invention on entend l'association de plusieurs molécules sous toute forme qui peuvent interagir ou non chimiquement. Le mélange de molécules selon l'invention est obtenu par tout procédé connu de l'homme du métier. Il est préférentiellement obtenu par simple mélange des molécules.
Les molécules visées selon l'invention peuvent être remplacées par des analogues. Par analogues au sens de la présente invention on entend tous composés ayant une structure chimique similaire à un autre composé, mais différent de celui-ci par un certain composant. Il peut différer de un ou plusieurs atomes, groupes fonctionnels, sous-structures, qui sont remplacés par d'autres atomes, groupes fonctionnels ou sous-structures. On peut citer par exemple les analogues de l'apigenine-7-O-glucuronide comme l'apigénine-7-apioglucoside, l'apigénine-8-C-glucoside (vitexine), l'apigénine-6-C-glucoside (isovitexine), l'apigénine-7-O- néohespéridoside, l'apigénine-7-glucoside, l'apigénine-7-apioglucoside.
La composition selon l'invention, lorsqu'elle est destinée à l'Homme, comprend préférentiellement une quantité de molécules permettant l'administration d'au moins 0,00001g, en particulier entre 0,00001g et 0,60g, du mélange de molécules par kg de poids corporel de la personne à laquelle la composition est administrée et par jour.
Les molécules particulières présentes dans la composition selon l'invention agissent en synergie sur le métabolisme glucidique et lipidique.
Les compositions selon l'invention sous leurs différentes variantes, peuvent être exclusivement constituées des molécules décrites ou bien peuvent comprendre également au moins un élément supplémentaire (produits, molécules, extraits, principes actifs, excipients, etc.) ajouté en plus du mélange de molécules, ledit élément supplémentaire pouvant préférentiellement être choisi parmi :
- les vitamines suivantes : Bl, B2, B3, B5, B6, B8, B9, B12 C, A, D, E, Kl et K2 ;
- les composés suivants : acide obeticholique, acide corosolique, acides gras polyinsaturés de la famille des oméga 6 et/ou oméga 3, acide orotique, acide pangamique, acide para-amino-benzoïque, amygdaline, béta-glucanes, carnitine, diméthylglycine, imegiimine, isoflavones, L-arginine, oxytocine, pectine, pyridoxamine, resvératrol, viniférine, L-citrulline ;
- les oligo-éléments et minéraux suivants : arsenic, bore, calcium, cuivre, fer, fluor, iode, lithium, manganèse, magnésium, molybdène, nickel, phosphore, sélénium, vanadium, zinc ;
- les microconstituants à caractère non indispensable suivants : acide linolénique conjugué, acide lipoïque, caroténoïdes, carnitine, choline, coenzyme Q10, phytostérols, polyphénols de la famille des tannins et des lignanes, taurine ;
- des fructo-oligosaccharides, des galacto-oligosaccharides ;
- des ferments lactiques ;
- des levures, par exemple de la levure de riz rouge {Monascus purpureus) ;
- des champignons, par exemple le maïtaké ;
- les produits dérivés d'insectes compatibles avec le secteur alimentaire et pharmaceutique ;
- la marijuana et le haschisch ;
- des agents d'enrobage : par exemple l'hypromellose, la cellulose microcristalline, l'acide stéarique, du talc, du sucre, de la gomme laque, du povidone, de la cire d'abeille ;
- des arômes : par exemple d'arôme naturel de myrtille ou d'arôme naturel de fraise ;
- des acidifiants comme l'acide malique ;
- des antiagglomérants : par exemple le dioxyde de silicium ou le stéarate de magnésium ;
- des épaississants comme la gomme de xanthane, la silice colloïdale, les mono et diglycérides d'acides gras ;
- des stabilisants comme le phosphate de calcium ;
- des émulsifiants comme la lécithine de soja ;
- des agents de charge comme l'amidon de maïs ;
- des excipients : par exemple de la cellulose microcristalline, du stéarate de magnésium ou du phosphate dicalcique.
Les compositions selon l'invention peuvent également comprendre un ou plusieurs extraits d'au moins une ou plusieurs matières premières végétales suivantes et/ou une ou plusieurs molécules contenues dans au moins une des matières végétales suivantes : Abelmoschus escuientus, Abies Alba, Abies balsamea, Abies sibirica, Acacia nilotica, Acacia senegal, Achillea millefollium, Achyranthes bidentata, Acmella oleracea, Actaea racemosa, Actinidia chinensis, Actinidia deliciosa, Adansonia digitata, Adiantum capillus-veneris, Aesculus hippocastanum, Afromomum melegueta, Agathosma betulina, Agathosma crenulata, Agathosma serratifoiia, Agrimonia eupatoria, Ajuga reptans, Albizia julibrissin, Alchemilla vulgaris, Alliara petiolata, Allium ampeloprasum, Allium cepa, Allium sativum, Allium schoenoprasum, Allium ursinum, Al nus glutinosa, Aloeferox, Aloe vera, Aloysia citriodora, Alpinia galanga, Alpinia hainanensis, Alpinia ojficinaru , Alpinia oxyphylla, Althaea officinaiis, Ammi visnaga, Amorphophallus konjac, Ananas comosus, Andographis paniculata, Anemarrhena asphodeloides, Anethum graveolens, Angelica archangelica, Angelica dahurica, Angelica pubescens, Angelica sinensis, Antennaria diocia, Anthriscus cerefolium, Anthyllis vulneraria, Aphanizomenon flos-aquae Ralfs, Apium graveolens, Arachis hypogaea, Aralia eiata, Arctium lappa, Arctium minus, Argania spinosa, Armorica rustanica, Artemisia dracunculus, Artemesia vulgaris, Ascophyllum nodosum, Aspalathus linearis, Asparagus officinalis, Astragalus membranaceus, Atractylodes lancea, Atractylodes macrocephala, Auracaria columnaris, Avena staiva, Ayahuasca, Baccharis genistelloides, Bacopa monnierri, Ballota nigra, Bambusa bambos, Bellis perennis, Berberis vulgaris, Beta vulgaris, Betuia alleghaniensis, Betula pendula, Betula pubescens, Bixa orellana, Borago officnalis, Boswellia serrata, Brassica napus, Brassica nigra, Brassica oleracea, Brassica rapa, Bupleurum chinense, Calendula officinalis, Calluna vulgaris, Camellia sinsensis, Capsella bursa-pastoris, Capsicum annuum, Carex arenaria, Carica papaya, Carlina acaulis, Carphephorus odoratissmus, Carpinus betulus, Carthamus tinctorius, Carum carvi, Cassia fistula, Castanea sativa, Centaurea centaurium, Centaurea cyanus, Centaurium erythraea, Ce n te Ha asiatica, Cerasus vulgaris, Ceratonia silliqua, Chaenomelum nobile, Chlorella vulgaris, Chondrus crispus, Chrysanthellum indicum, Cichorium intybus, Cinchona officinalis, cinchona pubescens, Cinnamomum camphora, Cinnamomum cassia, Cinnamomum verum, Cistanche salsa, Cistus incanus, Citrus aurantium, Citrus limon, Citrus maxima, Citrus medica, Citrus myrtifolia, Citrus reticulata blanco, Citrus sinsensis, Citrus paradisi, Clinopodium vulgare, Cnicus benedictus, Cochlearia officinalis, Cocos nucifera, Codonopsis pilosula, Coffea canephora, Coix lacryma-jobi var. mayyuen Stap Cola acuminata, Cola ballayi cornu, Cola nitida, Combretum micranthum, Commiphora mukul, Conyza canadensis, Coriandrum sativum, Cornus officinalis, Corylus avellana, Corymbia citriodora, Crataegus laevigata, Craetegus monogyna, Crithmum maritimum, Crocus sativus, Cucumis melo, Cucurbita pepo, Cuminum cyminum, Cupressus sempervirens, Cuscuta chinensis, Cyamopsis tetragonoloba, Cyathula officinalis, Cyclanthera pedata, Cydonia oblonga, Cymbopogon martini, Cymbopogon nardus, Cymbopogon winterianus, Cynara cardunculus, Cyperus rotundus, Daucus carota, Dendranthema grandiflorum, Desmodium adscendens, Dimocarpus longan, Dioscorea oppostifolia, Dioscorea villosa, Diospyros kaki Thunb., Dunaliella saliena, Echinacea augustifolia, Echinacea pallida, Echinacea purpurea, Elaegnus rhamnoides, Alettaria cardamomum, Eleutherococcus senticosus, Elymus repens, Epiobium augustifolium, Epilobium parviflorum, Equisetum arvense, Erica cinerea, Erica tetralix, Eriobotrya japonica, Eriodictyon californicum, Erodium cicutarium, Eryngium campestre, Eschscholzia californica, Eucalyptus dives Schauer, Eucalyptus globulus, Eucalyptus radia ta, Eucalyptus smithii F. Muell, Eucommia ulmoides, Eugenia uniflora, Eugenia jambolana, Euphrasia stricta D. Wolff, Euterpe oleracea, Fagopyrum esculentum Moench, Follopia japonica, Ferula assa-foetida, Ficus carica, Filipendula ulmaria, Foeniculum vulgare Mil!., Forsythia suspensa, Fragaria dodonei Ard., Frangula purshiana Cooper, Fraxinus excelsior, Fraxinus ortus, Fucus serratus, Fucus vesiculosus, Fumaria officinalis, Galeopsis segetum Neck., Galium odotarum, Galium verum, Gardénia jasminoides J. Etlis, Gastrodia elata Blume, Gelidium corn eu m J. V. Lamouroux, Gentiana lutea, Géranium robertianum, Geum urbanum, Ginkgo biloba, Glycine max, Glycyrrhiza glabra, Glycyrrhiza uralensis, Gracilaria gracilis, Grindelia camporum Greene, Grindelia robusta Nutt, Grindelia squarrosa Dunal, Gymnema sylvestris, Haematococcus pluvialis, Hamamemis virginiana, Harpagophytum procumbens, Harpagophytum zeyheri Decne., Hedeoma pluegioides Pers., Helianthus annuus, Helienthus tuberosus, Helichrysum arenarium, Helichrysum stoechas, Herniara glabra, Hibiscus sabdariffa, Hieracium pilosella, Himanthalia elongata, Hordeum vulgare, Houttuynia cordata Thunb., Huperzia serrata, Hyssopus officinalis, llex paraguariensis A. St.-Hill, lllicum verum, Impatients balsamina, Inula britannica, Inula helenium, Jasminum grandiflorum, Jasmium officinale, Juniperus communis, Justicia adhatoda, Kavatama urens, Krameria lappacea, Lagerstroemia speciosa, Laminaria digitata, Laminaria hyperborea, Lamium album, Larix decidua, Larix occidentalis, Laurus nobilis, Lavandula augustofolia, Lavandula latifolia, Ledum palustre, Leonurus cardiaca, Lepidium meyenii Walp., Lepidium sativum, Lespedeza ca pi ta ta, Levisticum officinale, Lindera aggregata, Linus usitatissimum, Liquidambar styraciflua, Lotus corniculatus, Lycium chinense, Lycopersicon esculentum, Lycopodium clavatum, Lycopus europaeus, Lycium barbarum, Lythrum salicaria, Macadamia ternifolia F. muell, Macrocystis pyrifera, Magnolia officinalis, Malpighia glabra, Malus pumila, Malus domestica, Malus sylvestris, Malva sylvestris, Mangifera indien, Maranta arundinacea, Marrubium vulgare, Marsdenia cundurango, Marsdenia sylvestris, Mastocarpus stellatus, Matricaria chamomilla, Medicago sativa, Melaleuca alternifolia, Melaleuca cajuputi Powell, Melaleuca leucadendra, Melaleuco quinquenrvia, Melaleuca viridiflora, Melilotus altissimus Thuill., Melilotus ofpcinalis, Mentha arvensis, Mentha x piperita, Menyanthes trifoliata, Mesembryanthemum crystallinum, Monarda didyma, Morinda citrifolia, Morinda officinalis, Morus alba, Morus nigra, Murraya koenigii, Musa x paradisiaca, Myrciaria dubia, Myristica flagrans Houtt., Myroxylon balsamum, Myrtus commuais, Nardostachys jatamansi, Nasturtium officinale R. Br., Nelumbo nucifera Gaertn., Nepeta cataria, Nepeta tenuifolia Benth., Nigella sativa, Ocimum basilicum, Oenothera biennis, Ononis spinosa, ophiopogon japonicus, Opuntia ficus-indica, Origanum compactum Benth., Origanum majorana, Origanum vulgare, Orthosiphon aristatus, Oryza sativa, Paeonia lactiflora, Paeonia x suffruticosa Andrews, Palmaria palmata, Panax ginseng, Panax quinquefolius, Panicum miliacium, Papayer rhoeas, Parietaria officinalis, Passiflore edulis Sims, Pastinaca sativa, Paullinia cupana Kunth, Pelargonium graveolens, Perilla frutescens, Persea americana, Persicaria bistorta, Persicaria maculosa Gray, Petroselinum crispum, Peucadanum ostruthium, Peumus boldus Molina, Phaseolus vulgaris, Phellodendron amurense, Photinia melancarpa, Phyllanthus emblica, Physalis alkekengi, Phymatolithon calcareum, Picea abies, Pimenta dioca, Pimenta racemosa, Pimpinella anisum, Pimpinella major, Pimpinella saxfraga, Pinus mugo Turra, Pinus pinaster Aiton, Pinus sylvestris, Piper aduncum, Piper Ion g u m, Piper nigrum, Pistacia lentiscus, Plantago arenaria, Plan ta go lanceolata, Plantago major, Plantago o ata, Platycodon grandiflorus, Plectranthus barbatus Andrews, Pogostemom cablin, Polygala senega, Polygala sibirica, Polygala tenuifolia Witld., Polygonum aviculare, Populus nigra, Populus tremula, Populus tremuloides, Porphyra umbilicalis, Portulaca oleracea, Potentilla erecta, Primula veris, Prunella vulgaris, Prunus africana, Prunus armeniaca, Ribes nigrum, Ribes uva-crispa, Rosa canina, Rosa gallica, Rosa moschata, Rosa rubiginosa, Rosmarinus officinalis, Rubus caesius, Rubus fruticosus, Rubus idaeus, Rumex actetosa, Rumex acetosella, Rumex crispus, Rumex patienta, Ruscus aculeatus, Sachharina japonica, Saccharina latissima, Salix alba, Salix fragilis, Salix pentandra, Salix purpurea, Salvia officinalis L, Salvia officinalis subsp. lavandulifolia Gams, Salvia sclarea, Sambucus nigra, Sanguisorba officinalis, Sanicuia elata Buch.-Ham. Ex D. Don, Santalum album, Santolina chamaecyparissus, Saposhnikovia divaricata, Sargassum fusiforme, Satureja hortensis, Satureja montana, Saussurea costus, Scrophularia ningpoensis Helmsl., Scutellaria baicalensis Georgi, Secale céréale, Sedum acre, Sedum roseum, Senna alexandrina Mill., Senna obustifolia, Smilax cordifolia Humb. & Bonpl., Smilax glabra Roxb., Smilax officinalis Kunth, Smilax purhampuy Ruiz, Smilax purhampuy Ruiz, Smilax regelli Killip et C. V. Morton, Smilax vanillidora Apt, Solanum melongena, Solarium tuberosum, Solidago virgaurea, Sorbus aucuparia, Spatholobus suberctus Dunn., Spinacia oleracea, Spirulina major Kutzing, Spirulina maxima Geitler, Spirulina platensis Geitler, Stavhys officinalis, Stemmacantha carthamoides Dittrich, Stypholobium japonicum, Syzgium aromaticum, Tagetes erecta, Tamarindus indica, Tanacetum parthemium, Terminalia chebula Retz., Theobroma cacao, Thymus saturejoides Coss., Thymus serpyllum, Thymus vulgaris, Thymus zygis, Tilia cordata Mill., Tilia platyphyllos Scop., Tilia tomentosa Moench, Tilia euopaea, Tribulus terrestris, Trichosanthes kirilowii Maxim., Trifolium arvense, Trifolium campestre Schreb., Trifolium pratense, Trifolium repens, Trigonella caerulea, Trigonella foenum-graecum, Tricitum aestivum, Tricitum durum Desf, Tricitum spelta L, Tricitum turgidum, Tropaeolum majus, Turnera diffusa Willd., Ulmus glabra Huds., Ulmus glabra Huds., Ulmus pumila, Ulmus rubra Muhl., Ulva lactuca, Uncaria gambir Roxb., Uncaria rhynchophylla Miq., Uncaria tomentosa DC, Undaria pinnatifida Suringar, Urtica dioca, Urtica urens, Vaccinium macrocarpon, Vaccin u m myrtillus, Vaccinium oxycoccos, Vaccinium vitis-idae, Valeriana jatamansi Jones, Valeriana officinalis, Vanilla planifolia Jacks, Verbascum densiflorum Bertol., Verbascum thapsus, Verbena officinalis, Veronica officinalis, Viburnum opulus, Vigna angularis Ohwi & H. Ohashi, Vinca major, Vinca minor, Viola palustris, Viola tricolor, Vitex agnus-castus, Vitex trifolia, Vitis vinifera, Zea mays, Zingiber officinale Roscoe, Ziziphus jujuba Mill.
Par extrait de plante « X » ou de matière première végétale « X » au sens de l'invention, on entend au moins une molécule, préférentiellement un ensemble de molécules obtenu à partir de la plante « X » ou à partir d'un mélange d'au moins deux plantes « X » par tout procédé adapté. On peut en particulier citer les extraits aqueux (obtenus à l'aide d'un solvant aqueux), alcooliques (obtenus à l'aide d'un solvant alcoolique) ou utilisant un solvant organique, ou à l'aide d'un corps gras naturel ou un mélange de corps gras naturels, notamment une huile végétale ou un mélange d'huiles végétales. Par solvant aqueux on entend tout solvant constitué totalement ou pour part d'eau. On peut citer ainsi l'eau elle-même, les solvants hydro-alcooliques en toute proportion ou encore les solvants constitués d'eau et d'un composé comme la glycérine ou le propylène glycol en toute proportion. Parmi les solvants alcooliques on peut citer notamment l'éthanol. Par plante ou matière première végétale au sens de l'invention, on entend la plante entière ou la partie de plante, incluant les cultures de cellules, n'ayant pas encore subi de traitement spécifique et destinée à entrer dans la fabrication d'une préparation de plante.
Les extraits de plantes peuvent être obtenus par tout procédé adapté, par exemple par un procédé comprenant les étapes suivantes :
extraction solide / liquide
séparation / pressage
filtration
évaporation
- séchage
éventuellement incorporation d'additifs
homogénéisation
conditionnement.
Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous toutes formes, notamment sous forme de poudre, de gel, d'émulsion ou sous forme liquide, en particulier sous forme de comprimés, capsules, gélules, sticks, sachets, ampoules, compte-goutte ou sous forme injectable.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées comme produits de nutrition ou produit de santé en particulier comme médicament.
Par produit de nutrition, on entend tous les produits ayant un effet nutritionnel et/ou physiologique, cela comprend notamment, les compléments alimentaires, les aliments, les produits diététiques, etc. Ces produits sont en particulier administrables par voie orale, gastrique ou veineuse.
Par produit de santé, on entend tous les produits ayant un effet bénéfique pour la santé, en prévention ou en traitement, que cet effet soit physiologique ou pharmacologique, notamment les médicaments, les produits pharmaceutiques. Ces produits sont en particulier administrables par voie orale, gastrique, veineuse ou cutanée.
Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées pour prévenir et/ou lutter contre les dérèglements du métabolisme glucidique et/ou lipidique chez l'Homme ou l'animal.
Les molécules spécifiques présentes dans la composition selon l'invention agissent en synergie et cet effet peut être amélioré par la présence de l'apigenine-7-O-glucoside et/ou la chrysanthelline A et/ou la chrysanthelline B et/ou l'hydroxytyrosol et/ou ou leurs analogues. Elles sont particulièrement adaptées pour prévenir et/ou lutter contre le diabète de type 2 chez l'Homme ou l'animal. En effet, elles permettent d'empêcher l'instauration d'une hyperglycémie chronique, de diminuer la glycémie à jeun et l'hémoglobine glyquée, les triglycérides circulants et hépatiques, la masse corporelle et la masse grasse, d'augmenter le HDL cholestérol (« bon cholestérol »), et d'améliorer la tolérance aux glucides ingérés et la sensibilité à l'insuline. Elles peuvent être utilisées en prévention du traitement du diabète de type 2 et en première intention, lors de l'instauration des MHD, permettant ainsi de reculer l'instauration des molécules antidiabétiques orales usuelles. Elles sont également particulièrement adaptées pour le traitement du diabète de type 2 et de ses complications, stéatose hépatique non-alcoolique (NASH) notamment, seules ou en association avec d'autres traitements pharmacologiques.
Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisées dans la prévention et/ou la lutte contre le diabète de type 1 et/ou des maladies du foie gras non alcoolique, en particulier la stéatose hépatique non alcoolique (NASH), et/ou des pathologies cardiovasculaires, en particulier les cardiopathies coronariennes, les maladies cérébro- vasculaires, les artériopathies périphériques, les thromboses veineuses profondes, et/ou des pathologies liées à une insulino-résistance comme par exemple la maladie d'Alzheimer (Bedse G et al. Front Neurosci 2015; 9:204).
Pour de telles utilisations, les compositions selon l'invention peuvent être utilisées en combinaison avec au moins un agent thérapeutique antidiabétique choisi parmi les biguanides dont la metformine, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), les analogues au glucagon-like peptide-1 (GLP-1), les thiazolidinediones (TZDs), les sulfonylurées, les insulines rapides et lentes, les inhibiteurs des lycosidases (acarbose, miglitol, voglibose), les inhibiteurs du sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2), les molécules de la famille du fibranor comme l'elafibranor, ou les molécules ciblant les récepteurs nucléaires et notamment les récepteurs RORs (α, β, y) et Rev-Erbs (a, β).
Les compositions selon l'invention peuvent également être utilisées pour agir sur d'autres facteurs du risque cardiovasculaîre ou du syndrome métabolique.
En particulier, les compositions selon l'invention peuvent être utilisées pour prévenir et/ou lutter contre la dyslipidémie. Elles présentent notamment un effet hypocholestérolémiant et permettent de diminuer le taux de cholestérol total, le taux de LDL cholestérol, les triglycérides circulants et les triglycérides hépatiques. Elles présentent en outre une activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase.
Pour de telles utilisations, les compositions selon l'invention peuvent être utilisées en combinaison avec un agent thérapeutique hypolipémiant choisi parmi : les statines, les fibrates, l'acide nicotinique, les résines échangeuses d'ions, les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol, les acides gras polyinsaturés oméga 3, le tiadénol, et les agonistes du récepteur nucléaire FXR (Farnesoid X Receptor).
Enfin, les compositions selon l'invention peuvent être utilisées spécifiquement pour prévenir ou lutter contre l'obésité et le surpoids et/ou le syndrome métabolique et/ou les problèmes pathologiques de tension artérielle.
L'invention est à présent illustrée par des exemples de compositions, ainsi que par des résultats d'essais démontrant l'efficacité des compositions selon l'invention, ces exemples et essais n'étant pas limitatifs.
I. EXEMPLES
Exemple 1 : exemple de composition selon l'invention sous forme de comprimés comprenant des molécules de synthèse ou obtenues à partir de matières premières végétales
La composition de l'exemple 1 se présente sous forme de comprimés pelliculés administrables par voie orale. Elle comprend comme substances actives pour 1 comprimé : 50 mg d'acide acide dicaféoylquinique, 100 mg d'acide monocaféoylquinique et 250 mg d'oleuropéine. Les autres composants utilisés comme excipients sont : amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), acide stéarique, Povidone K90, silice colloïdale anhydre.
Les substances actives peuvent être de synthèse ou issues de matières premières végétales ou issues d'extraits végétaux par purification par chromatographie en phase liquide à haute performance.
Exemple 2 : exemple de composition selon l'invention sous forme de comprimés comprenant des molécules de synthèse ou obtenues à partir de matières premières végétales
La composition de l'exemple 2 se présente sous forme de comprimés administrables par voie orale. Elle comprend comme substances actives pour 1 comprimé : 100 mg d'acide acide dicaféoylquinique, 100 mg d'acide monocaféoylquinique et 300 mg d'oleuropéine et 100 mg de chrysanthelline B. Les autres composants utilisés comme excipients sont : hypromellose, stéarate de magnésium, Povidone K30.
Les substances actives peuvent être de synthèse ou issues de matières premières végétales ou issues d'extraits végétaux par purification par chromatographie en phase liquide à haute performance.
Exemple 3 : exemple de composition selon l'invention sous forme de comprimés comprenant des molécules de synthèse ou obtenues à partir de matières premières végétales
La composition de l'exemple 3 se présente sous forme de comprimés sécables administrables par voie orale. Elle comprend comme substances actives pour 1 comprimé : 50 mg d'acide acide dicaféoylquinique, 200 mg d'acide monocaféoylquinique, 200 mg d'oleuropéine, 150 mg de chrysanthelline B et 20 mg d'apigenine-7-O-glucoside. Les autres composants utilisés comme excipients sont : cellulose microcristalline, lactose monohydrate, hypromellose, oxyde de magnésium lourd, Povidone K30.
Les substances actives peuvent être de synthèse ou issues de matières premières végétales ou issues d'extraits végétaux par purification par chromatographie en phase liquide à haute performance.
II. EVALUATION DE ^EFFICACITE DE LA COMPOSITION
Des expérimentations in vitro ont été réalisées pour démontrer l'effet de l'association suivante de molécules selon l'invention (composition Cl) : acide monocaféoylquinique + acide dicaféoylquinique + oleuropéine (ratio 1 / 1 / 1).
Différents tests d'activité enzymatique ont été effectués afin de déterminer si la composition selon l'invention inhibait des enzymes stratégiques du métabolisme des glucides et des lipides : l'alpha-glucosidase, DDP-IV et l'HMG-CoA réductase. Une action sur l'ensemble de ces cibles stratégiques permet une prise en charge globale du diabète de type 2 et de ses complications (pied diabétique, rétinopathie, perte de la vision, néphropathie, événements cardiovasculaires, stéatose hépatique non-alcoolique ou NASH). HMG-CoA réductase
Pour le contrôle des lipides circulants, l'objectif est de réduire la concentration de cholestérol sérique en ciblant principalement l'inhibition de la biosynthèse du cholestérol (inhibition de la 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-Coenzyme A ou HMG-CoA réductase). La pravastatine est l'une des molécules référentes pour Sa diminution du LDL cholestérol et du cholestérol total. Elle est notamment commercialisée sous le nom d'ELISOR®, PRAVASTATINE MYLAN, VASTE N®, PRAVASTATINE TEVA.
Alpha-glucosidase
L'alpha-glucosidase est une enzyme qui catalyse l'étape finale de processus de digestion des hydrates de carbone. Les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase (exemples de médicaments entrant dans cette catégorie : GLUCOR®, DIASTABOL®) sont utilisés pour diminuer la glycémie postprandiale, considérée comme un facteur de risque indépendant des complications macro- vasculaires dans le diabète (Kim JS et al. Biosci Biotechnol Biochem 2000; 64 :2458-61).
DPP-IV (dipeptidyl peptidase-IV)
Les inhibiteurs de DPP-IV sont considérés comme une des stratégies de prise en charge du diabète de type 2 les plus prometteuses (von Geldern TW et al. Drug Development Research 2006; 67:627-42). DPP-IV inactive rapidement les hormones GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) également connues sous le nom d'incrétines. L'inhibition de DPP-IV permet d'augmenter notamment l'action de GLP-1 et de GIP permettant ainsi une stimulation physiologique de la sécrétion d'insuline et une inhibition de la sécrétion de glucagon par le pancréas, et par voie de conséquence une diminution de la glycémie. Par ailleurs, l'inhibition de DPP-IV favorise la vidange gastrique et provoque un effet anorexigène central. L'inhibition de DPP-IV permet donc une meilleure régulation des glucides chez les personnes diabétiques. Les études cliniques montrent par ailleurs que les inhibiteurs de DPP-IV présentent une bonne efficacité avec une bonne tolérabilité dans la prise en charge de l'hyperglycémie chez les personnes atteintes de diabète de type 2, sans gain de poids et de phénomènes d'hypoglycémie (Green BD et al. Diabètes Vase Dis Res 2006; 3:159-65). Un des inhibiteurs de référence est la diprotine A.
Le protocole expérimental pour évaluer le potentiel inhibiteur de la composition Cl était le suivant : Mélange de molécules pures de synthèse
Les molécules étaient diluées soit en eau ultra pure/DMSO 90/10 (v/v), soit en eau ultra pure/éthanol 50/50 (v/v).
Test d'inhibition de l'HMG-CoA réductase
Ce test permet de mesurer, par une diminution d'absorbance au cours du temps, à =340nm, l'efficacité de l'inhibition de l'activité enzymatique. Le mécanisme de réaction est le suivant :
H G-CoA + 2NADPH + 2ΗΓ - mévalonate + 2NADP+ + CoA-SH La disparition du substrat NADPH (absorbant à 340 nm) est donc suivie au cours du temps. Une diminution de la variation de l'absorbance à 340 nm au cours du temps par rapport à la réaction contrôle sans inhibiteur (100% activité) témoigne d'une inhibition de l'enzyme. Dans un premier temps il faut préparer les solutions à partir du kit Sigma® :
le tampon 5X fourni doit être dilué à une concentration de IX en eau ultra pure ; le NADPH est solubilisé par l'ajout de tampon IX, puis réparti en tube de ΙΟΟμί ; la solution de départ d'enzyme est répartie en aliquote de 25μί.
Le tampon et le NADPH étaient conservés à -20°C et les aliquotes d'enzymes étaient stockés à -80°C jusqu'à utilisation.
Les manipulations étaient réalisées directement en microplaque 96 puits (NUNC96 ou SARSTEDT96). Les tampons, substrats, inhibiteurs et l'enzyme étaient ajoutés dans un ordre spécifique (voir ci-dessous). Pour chaque microplaque il était nécessaire de préparer un blanc, un contrôle et différents essais. Chaque élément était réalisé en double (voir en triple) : réalisation du blanc : 24 pL du solvant utilisé pour les échantillons, 12 μί d'HMG-CoA, 158 μί de tampon IX, 4 ί de NADPH ; incubation à 37°C, 3 à 5 min ;
réalisation du contrôle négatif : 24 μΐ du solvant utilisé pour les échantillons, 12 μί d'HMG-CoA, 158 μί de tampon IX, 4≠. de NADPH ; incubation à 37°C, 3 à 5 min ; ajout 2 μί d'enzyme ;
réalisation de l'essai : 24 ί de l'échantillon potentiellement inhibiteur, 12 μί d'HMG- CoA, 158 pL de tampon IX, 4μί de NADPH ; incubation à 37°C, 3 à 5 min ; ajout 2 μί d'enzyme.
Après préparation de la plaque, le suivi cinétique était effectué dans un lecteur de microplaques (BMG Labtech) sur 16 minutes et 25 secondes, avec des valeurs prises toutes les 25 secondes à X=340nm, soit un total de 40 cycles. A partir de cela les pourcentages d'inhibition pouvaient être calculés. Test d'inhibition des -glucosidases
Les tests d'inhibition des α-glucosidases étaient réalisés en suivant par spectrophotométrie, à λ=405 nm, la formation du produit para-nitrophénol (PNP) de couleur jaune à partir du substrat synthétique : le para--nitrophényl-a-D-glucopyranoside (PNPg), selon la réaction d'hydrolyse suivante, catalysée par les -giucosidases :
PNPg+ H20- PNP + glucose
Une diminution de la variation de l'absorbance, à λ=405 nm, au cours du temps par rapport à la réaction contrôle sans inhibiteur (100% activité) témoigne d'une inhibition de l'enzyme. L'enzyme humaine recombinante produite dans Saccharomyces cerevisiae (maltase) (Sigma Aldrich ·, G0660) était diluée dans du tampon phosphate (0,1 M, pH 6,8) pour passer d'une solution mère théoriquement à 120 U/mL, à une solution avec une activité de 1,6 U/mL, utilisée pour les tests.
Lors des tests d'inhibition des α-glucosidases, les manipulations étaient réalisées directement en microplaque 96 puits (NUNC96 ou SARSTEDT96). Les tampons, substrats, inhibiteurs et l'enzyme sont ajoutés dans un ordre spécifique (voir ci-dessous). Pour chaque microplaque préparée, un blanc, un contrôle et différents essais sont réalisés. Chaque élément est réalisé en double (voir en triple) :
réalisation du blanc : 100 μί de tampon phosphate (0,1 M, pH 6,8), 20 μί du solvant utilisé pour les échantillons, incubation à 37°C, 10 à 15 min, puis ajout de 20 μΐ de PNPg à 2,5 mM (solubilisé dans tampon phosphate) ;
réalisation du contrôle négatif : 100 pL de tampon phosphate (0,1 M, pH 6,8), 20 μί du solvant utilisé pour les échantillons, 20 il d'enzymes à 1,6 U/mL, incubation à 37°C, 10 à 15 min, puis ajout de 20 pL de PNPg à 2,5 mM (solubilisé dans tampon phosphate); réalisation de l'essai : 100 μΐ de tampon phosphate (0,1 M, pH 6,8), 20μί de l'échantillon potentiellement inhibiteur, 20 μΐ d'enzyme à 1,6 U/mL, incubation à 37°C,
10 à 15 min, puis ajout de 20 μί de PNPg à 2,5mM (solubilisé dans tampon phosphate). Après préparation de la plaque, le suivi cinétique était effectué dans un lecteur de microplaques (BMG Labtech) sur 30 minutes, avec des valeurs prises toutes les 2 minutes à λ=405ηηη, soit un total de 16 cycles. A partir de cela les pourcentages d'inhibition pouvaient être calculés. Test d'inhibition de la DPP-IV
Les tests d'inhibition de la DPP-IV sont réalisés en suivant par spectrophotométrie, à 385 nm, la formation du produit p-nîtroaniline à partir du substrat synthétique : le Gly-L-Pro-p- Nitroanilide, selon la réaction d'hydrolyse suivante catalysée par la DPP-IV :
Gly-L-Pro-p-Nitroanilide + H2O p-nitroaniline + Gly-L-pro
Une diminution de la variation de l'absorbance à 385 nm au cours du temps par rapport à la réaction contrôle sans inhibiteur (100% activité) témoigne d'une inhibition de l'enzyme. L'enzyme utilisée était à une concentration de 0,045 U/mL
Figure imgf000018_0001
il fallait donc la diluer. La dilution étant grande, il était nécessaire de réaliser deux dilutions successives. Première dilution (obtention d'une solution à 5.104 U/mL) : Dl = 5 ° 04 *g S°— 5 μΐ (Vfinal :
450 μί ; V(Solution mère d'enzyme)= 5
Seconde dilution (obtention d'une solution à 5.106 U/mL) D2 = _4 = 10 μΖ, (Vfinal : 1000 μΐ ; V(D1)=10 ί)-* la solution D2 était la solution utilisable.
Les manipulations étaient réalisées directement en microplaque 96 puits (NUNC96 ou SARSTEDT96). Les tampons, substrats, inhibiteurs et l'enzyme étaient ajoutés dans un ordre spécifique (voir ci-dessous). Pour chaque microplaque préparée, un blanc, un contrôle et différents essais étaient réalisés. Chaque élément était réalisé en double (voir en triple) : réalisation du blanc : 25 μί de l'échantillon, 25 μΐ de substrat (Gly-L-pro-p-nitroanilide solubilisé en tampon Tris-HCI (100 mM, pH8,0) à une concentration de 1,6 mM) ; - réalisation du contrôle négatif : 25 μί du diluant utilisé pour l'échantillon, 25 il de substrat, incubation à 37°C 10 min, 50 μί d'enzyme à 5.106 U/mL (préparée en tampon TrisHCI 100 mM, pH8,0) ;
réalisation de l'essai : 25μί d'échantillon potentiellement inhibiteur 25μί de substrat, incubation à 37°C, 10 min, 50 L d'enzyme à 5.10 6 U/mL ;
Après préparation de la plaque, le suivi cinétique était effectué dans un lecteur de microplaques (BMG Labtech) sur 30 minutes, avec des valeurs prises toutes les minutes à λ=385 nm, soit un total de 31 cycles. A partir de cela les pourcentages d'inhibition pouvaient être calculés.
Calculs des pourcentages inhibitions
De manière générale, quel que soit le test, pour une concentration donnée d'un inhibiteur, une courbe d'équation : absorbance=f(temps) (en minutes) était réalisée. De même, des contrôles (sans inhibiteur) et des blancs (sans enzymes) étaient réalisés systématiquement. Au niveau des différentes courbes obtenues, seules les parties linéaires en début de cinétique étaient retenues, car elles correspondaient aux conditions permettant de déterminer les vitesses initiales. Ainsi, la pente en absorbance/minute était proportionnelle à la vitesse d'apparition du produit (glucosidase et DPP-IV) ou de disparition du substrat (HMG-CoA réductase, pente négative).
Selon les types de tests, Ses pourcentages d'inhibition des différentes enzymes ont été calculés par différentes méthodes :
pour les tests d'inhibition de !'HMG-CoA réductase et des α-glucosidases la formule de
, , ^ . . n . . , ., pente contrôle— ente échantillon .,„„
calcul est identique : % inhibition = * 100.
pente contrôle
pour le test d'inhibition du DPP4, la formule est légèrement différente car des blancs sont pris en compte :
°f inhibition (pente contrôle-pente blanc) -(pente échantillon-pente blanc) ^ ^QQ
(pente contrôle— ente blanc)
Au final, une valeur moyenne de pourcentage d'inhibition était calculée pour chaque concentration d'inhibiteur, ainsi que l'écart standard de chaque valeur. Si les valeurs d'écart standard étaient supérieures à 10%, de nouveaux tests en duplicata étaient réalisés, jusqu'à obtenir des valeurs inférieures à 10%.
Les résultats obtenus sur les trois enzymes pour la composition Cl selon l'invention sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Figure imgf000019_0001
■ Cl 50 : concentration d'inhibiteur pour laquelle l'enzyme n'a plus que 50% de son activité. " Concentration d'échantillon fixée à 250 ug/mL. Concentration d'échantillon fixée à 60pg/mL. On constate que contrairement aux molécules inhibitrices référentes de chaque enzyme [acarbose (médicament)., diprotine A (inhibiteur de référence}, pravastatine (médicament) respectivement], la composition Cl selon l'invention est de façon surprenante la seule à inhiber les 3 enzymes.
En agissant de manière simultanée sur plusieurs processus de régulation, les compositions selon l'invention représentent un moyen de prévention et un moyen thérapeutique avantageux pour prévenir et traiter le diabète, les dyslipidémies et leurs complications. Les stratégies thérapeutiques actuelles consistent à associer plusieurs médicaments afin de réduire les différents facteurs de risque individuellement. Néanmoins, la combinaison de drogues peut parfois engendrer des réactions secondaires graves comme par exemple, l'administration simultanée de fibrates et de statînes qui augmente le risque de myopathie (Denke MA J Manag Care Pharm 2003; 9:17-9). Il existe donc aujourd'hui un réel besoin de solutions de prévention et de médicaments dont le mécanisme d'action « multicibles » présente des avantages en termes de compliance, de tolérance et d'efficacité. Ainsi les compositions selon l'invention permettent de diminuer le risque de maladies cardiovasculaires et de prévenir et traiter chaque dysfonctionnement et/ou ses conséquences pris indépendamment.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition comprenant un mélange de molécules comprenant au moins un acide monocaféoylquinique, un acide dicaféoylquînique et l'oleuropéine.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend également la chrysanthelline B.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins une autre molécule choisie parmi un acide sulfo-monocaféoylquinique, la lutéoline, la lutéoline 7-0-glucoside, la lutéoline-7-O-glucoronide, l'apigenine-7-O- glucoside, la cynaropicrine, , l'apigenine-7-O-glucoronide, la chrysanthelline A, l'acide caféique, la lutéoline, la maritimétine, l'ériodictyol, l'isookanine, l'apigénine, la lutéoline-7-O- glucoside, la maritiméine, la maréine, l'ériodictyol-7-O-glucoside, la flavomaréine, l'apigénine- 6,8-dihexoside (shaftoside), l'apigénine-6-pentoside-8-hexoside (vicénine-2), l'apigenine-7-O- glucoside et l'hydroxytyrosol.
4. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'au moins une des molécules du mélange est une molécule de synthèse.
5. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un élément supplémentaire ajouté en plus du mélange de molécules, ledit élément supplémentaire étant choisi parmi :
- les vitamines suivantes : Bl, B2, B3, B5, B6, B8, B9, B12 C, A, D, E, Kl et K2 ;
- les composés suivants : acide obeticholique, acide corosolique, acides gras polyinsaturés de la famille des oméga 6 et/ou oméga 3, acide orotique, acide pangamique, acide para-amino-benzoïque, amygdaline, béta-glucanes, carnitine, diméthylglycine, imeglimine, isoflavones, L-arginine, oxytocine, pectine, pyridoxamine, resvératrol, viniférine, L-citrulline ;
- les oligo-éléments et minéraux suivants : arsenic, bore, calcium, cuivre, fer, fluor, iode, lithium, manganèse, magnésium, molybdène, nickel, phosphore, sélénium, vanadium, zinc ;
- les microconstituants à caractère non indispensable suivants : acide linolénique conjugué, acide lipoïque, caroténoïdes, carnitine, choline, coenzyme Q10, phytostérols, polyphénols de la famille des tannins et des lignanes, taurine ; - les fructo-oligosaccharïdes, les galacto-oligosaccharides ;
- les ferments lactiques ;
- les levures ;
- les champignons ;
- les produits dérivés d'insectes compatibles avec le secteur alimentaire et pharmaceutique ;
- la marijuana et le haschisch ;
- des agents d'enrobage ;
- des arômes ;
- des acidifiants ;
- des antiagglomérants ;
- des épaississants ;
- des stabilisants ;
- des émulsifiants ;
- des agents de charge ;
- des excipients,
6. Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de poudre, de gel, d'émulsion, ou sous forme liquide,
7. Composition selon l'une des précédentes revendications caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés, capsules, gélules, sticks, sachets, ampoules, compte- gouttes ou sous forme injectable,
8. Composition selon l'une des précédentes revendications, pour une utilisation comme médicament.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, pour une utilisation comme médicament ou produit de nutrition dans la prévention et/ou la lutte contre les dérèglements pathologiques du métabolisme lipidique et/ou glucidique chez l'Homme ou l'animal.
10. Composition pour une utilisation selon la revendication 8 ou 9, dans la prévention et/ou la lutte contre les diabètes de type 1 et 2 et/ou des maladies du foie gras non alcoolique et/ou des pathologies cardiovasculaires et/ou des pathologies liées à une insulino-résistance.
11, Composition pour une utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que la maladie du foie gras non alcoolique est la stéatose hépatique non alcoolique.
12. Composition pour une utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que les pathologies cardiovasculaires sont les cardiopathies coronariennes, les maladies cérébro- vasculaires, les artériopathies périphériques, les thromboses veineuses profondes.
13. Composition pour une utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que la pathologie liée à une insulino-résistance est la maladie d'AIzheimer.
14. Composition pour une utilisation selon l'une des revendications 8 à 13, en combinaison avec au moins un agent thérapeutique antidiabétique choisi parmi les biguanides dont la metformine, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), les analogues au glucagon-like peptide-1 (GLP-1), les thiazolidinediones (TZDs), les sulfonylurées, des inhibiteurs des glycosidases (acarbose, miglitol, voglibose, peptides contenant la séquence alanine-proline ou proline-alanine), les insulines rapides et lentes, ou les inhibiteurs du sodium glucose co-transporter-2 (SGLT2), les molécules de la famille du fibranor comme l'elafibranor, ou les molécules ciblant les récepteurs nucléaires et notamment les récepteurs RORs (a, >, y) et Rev-Erbs (a, β).
15. Composition pour une utilisation selon l'une des revendications 8 ou 9, dans la prévention et/ou la lutte contre la dyslipidémie.
16. Composition pour une utilisation selon la précédente revendication, caractérisée en qu'elle est utilisée en combinaison avec un agent thérapeutique hypolipémiant choisi parmi : les statines, les fibrates, l'acide nicotinique, les résines échangeuses d'ions, les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol, les acides gras polyinsaturés oméga 3, le tiadénol, et les agonistes du récepteur nucléaire FXR (Farnesoid X Receptor).
17. Composition pour une utilisation selon la revendication 8 ou 9, dans la prévention et/ou la lutte contre l'obésité et le surpoids et/ou le syndrome métabolique et/ou les problèmes pathologiques de tension artérielle.
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