WO2017013726A1 - 酸解離定数の計算方法、及び計算装置、並びにプログラム - Google Patents

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acid dissociation
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佐藤　博之
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富士通株式会社
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    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
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    • G—PHYSICS
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    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/90—Programming languages; Computing architectures; Database systems; Data warehousing

Definitions

  • This case relates to a method for calculating an acid dissociation constant, an apparatus for calculating an acid dissociation constant, and a program for calculating an acid dissociation constant.
  • pKa is a constant representing the equilibrium state (acidity) of acid dissociation, and is used for applications such as an index for determining the presence of protons (H + ), which are important in chemical reactions in biomolecules. Therefore, various prediction methods have been studied for pKa. There are two types of methods. One is a technique based on the theory of thermodynamics (for example, see Non-Patent Document 1). The other is a method of approximating with a function having physical property values as variables (see, for example, Non-Patent Documents 2 and 3).
  • thermodynamics is not only greatly influenced by the number and position of water molecules arranged around the target molecule, but also requires high-precision calculations to obtain good results. As a result, it is still impossible to predict at high speed. Therefore, it is difficult to apply to screening of macromolecules and large amounts of data.
  • the present inventor has proposed a technique that enables application to a macromolecule, screening of a large amount of data, application to a newly constructed molecule, etc., regarding the predicted value of pKa (see, for example, Patent Document 1). ).
  • An object of the present invention is to provide a method for calculating a dissociation constant, an apparatus for calculating an acid dissociation constant, and a program for calculating an acid dissociation constant.
  • the disclosed acid dissociation constant calculation method uses a computer to calculate an acid dissociation constant for calculating an acid dissociation constant in dissociation of a hydrogen atom from a molecule to be calculated.
  • An index value determined based on the electron density between two atoms of the molecule to be calculated;
  • a coefficient value determined based on the types of the two elements of the set of two atoms;
  • the molecule to be calculated has at least one amino group, and the dissociation of the hydrogen atom from one amino group in the at least one amino group is calculated, A second electron density not related to the bond between the nitrogen atom and another atom in the nitrogen atom of the one amino group; A bond distance between the nitrogen atom and the hydrogen atom; Molecular orbital energy of the molecule to be calculated;
  • the acid dissociation constant is calculated using a function further using.
  • the disclosed program is a program for executing calculation of an acid dissociation constant in dissociation of a hydrogen atom from a calculation target molecule, An index value determined based on the electron density between two atoms of the molecule to be calculated; A coefficient value determined based on the types of the two elements of the set of two atoms; And the molecule to be calculated has at least one amino group, and the dissociation of the hydrogen atom from one amino group in the at least one amino group is calculated, A second electron density not related to the bond between the nitrogen atom and another atom in the nitrogen atom of the one amino group; A bond distance between the nitrogen atom and the hydrogen atom; Molecular orbital energy of the molecule to be calculated; The acid dissociation constant is calculated using a function further using
  • the disclosed acid dissociation constant calculation apparatus has a storage unit, and calculates the acid dissociation constant in the dissociation of a hydrogen atom from a molecule to be calculated.
  • the storage unit as data, An index value determined based on the electron density between two atoms of the molecule to be calculated; A coefficient value determined based on the types of the two elements of the set of two atoms; Have When the calculation target molecule has at least one amino group and the dissociation of the hydrogen atom from one amino group in the at least one amino group is calculated, A second electron density not related to the bond between the nitrogen atom and another atom in the nitrogen atom of the one amino group; A bond distance between the nitrogen atom and the hydrogen atom; Molecular orbital energy of the molecule to be calculated; It has further.
  • the above-mentioned problems can be solved and the above-mentioned object can be achieved, and regarding the predicted value of pKa, application to macromolecules, screening of a large amount of data, newly constructed It can be applied to molecules and the like, and even when calculating amines, the predicted value does not decrease.
  • the above-mentioned problems can be solved and the object can be achieved, and the predicted value of pKa can be applied to macromolecules, mass data screening, newly constructed molecules, etc. Further, the predicted value does not decrease even when the amine is calculated.
  • the above-mentioned problems can be solved and the above-mentioned object can be achieved, and regarding the predicted value of pKa, application to macromolecules, screening of a large amount of data, newly constructed It can be applied to molecules and the like, and even when calculating amines, the predicted value does not decrease.
  • FIG. 1 is a diagram for explaining the acid dissociation constant pKa.
  • FIG. 2 is a diagram illustrating an example of the storage unit.
  • FIG. 3 is a diagram for explaining atom pairs.
  • FIG. 4 is a flowchart of an example of a method for calculating the acid dissociation constant.
  • FIG. 5A is an amine to be calculated (protonated amine) in an example of a method for calculating an acid dissociation constant.
  • FIG. 5B is an amine to be calculated (an amine after deprotonation) in an example of a method for calculating an acid dissociation constant.
  • FIG. 6 is a configuration example of the disclosed acid dissociation constant calculation apparatus.
  • FIG. 7 is another configuration example of the disclosed acid dissociation constant calculation apparatus.
  • FIG. 8 is another configuration example of the disclosed acid dissociation constant calculation apparatus.
  • FIG. 9 is a graph showing the results of Example 1.
  • FIG. 10 is a graph showing the results of Comparative Example 1.
  • FIG. 1 is a diagram for explaining the acid dissociation constant pKa.
  • pKa is a constant representing an equilibrium state of acid dissociation, and is represented by the following formula (1) and equilibrium formula (1).
  • AH represents an acid
  • a ⁇ represents a conjugate base of AH
  • H + represents a proton.
  • the pKa is an index that determines the presence of protons (H + ) that are important in chemical reactions within biomolecules.
  • the inventor has previously proposed a technique that enables application to a macromolecule, screening of a large amount of data, a newly constructed molecule, etc., regarding the predicted value of pKa (Japanese Patent Laid-Open No. 2014-157020). See the official gazette).
  • This proposed technique uses an index based on the electron density of the interatomic bond for the acid dissociation constant pKa of the molecule, so that proton dissociation from OH in oxygen acid is fast and accurate regardless of the type of molecule.
  • PKa can be predicted.
  • the present inventor has found that the accuracy of pKa prediction is lowered in the case of proton dissociation of amines in the above-described technique.
  • the present inventor has (1) a change in reactivity due to a change in steric hindrance before and after proton dissociation of amine, and (2) a resonance stabilization of electronic structure before and after proton dissociation of amine. It was found that the pKa prediction accuracy was lowered due to the change in reactivity due to the change.
  • the disclosed method for calculating the acid dissociation constant is performed using a computer.
  • the acid dissociation constant calculation method calculates an acid dissociation constant in dissociation of a hydrogen atom from a calculation target molecule.
  • Examples of the calculation target molecule include oxygen acid and amine.
  • high-speed and high-precision calculation is possible not only for oxygen acids and primary amines but also for secondary amines, tertiary amines and aromatic amines.
  • the disclosed program is a program for executing calculation of an acid dissociation constant in dissociation of a hydrogen atom from a calculation target molecule.
  • the acid dissociation constant is calculated using a function.
  • the acid dissociation constant is calculated using a function.
  • the function uses an index value and a coefficient value. It is determined based on the electron density between two atoms of the calculation target molecule.
  • the coefficient value is determined based on the types of the two elements of the set of two atoms.
  • the electron density may be referred to as a second electron density (hereinafter referred to as “electron density (D Nfree )”) that is not related to the bond between the nitrogen atom and another atom in the nitrogen atom of the one amino group. ].
  • the bond distance is a bond distance between the nitrogen atom and the hydrogen atom.
  • the molecular orbital energy is the molecular orbital energy of the calculation target molecule.
  • a hydrogen atom for which an acid dissociation constant is calculated may be referred to as a “target proton”.
  • the hydrogen atom in the one amino group corresponds to a target proton.
  • the acid dissociation constant calculation apparatus includes a storage unit.
  • the storage unit has the following data.
  • the index value, the coefficient value, and the calculation target molecule has at least one amino group, and the dissociation of the hydrogen atom in one amino group in the at least one amino group is further calculated,
  • the storage unit further includes the following data. ⁇ Electron density (D Nfree ) -Bond distance-Molecular orbital energy
  • the storage unit shown in FIG. 2 has the following data.
  • the data in the storage unit is data used when calculating the acid dissociation constant of the amino group of the amine.
  • ⁇ Molecular structure data ⁇ Molecular electron density ( Dall ) ⁇ Electron density (D Nfree ) ⁇ Binding index content data (BD) ⁇ Combined index group content data (GD) ⁇ Molecular orbital energy ⁇ QSPR coefficient data ⁇ pKa data
  • the binding index content data has the following data.
  • ⁇ Indicator numerical data B
  • Atom pair identification number N
  • Joining index group identification number G
  • Flag F
  • the combined index group content data has the following data. -Joining index group identification number (G) ⁇ Coefficient numerical data (C) ⁇ Indicator numerical data (B)
  • QSPR is an abbreviation for quantitative structural property correlation
  • QSPR coefficient data is a coefficient related to the quantity in order to determine the degree of contribution of the quantity expressing the structure in QSPR. Other individual data will be described below.
  • the calculation method of the acid dissociation constant uses the electron density (D Nfree ), the bond distance, and the molecular orbital energy as variables of the function, so that it can be compared with the technique of Japanese Patent Application Laid-Open No. 2014-157020.
  • the calculation accuracy of the acid dissociation constant of oxygen acid can be maintained while maintaining the calculation accuracy of the acid dissociation constant of oxygen acid.
  • the index value is determined based on the electron density between two atoms of the calculation target molecule.
  • the index value (B ab ) is determined from, for example, an electron density matrix (D ij ) between the two atoms (a, b).
  • the mathematical formula is represented by the following mathematical formula (2), for example.
  • index value data (B) In the following, the set of two atoms may be referred to as an “atom pair”.
  • index value data (B) In describing the data structure, the index value may be referred to as “index value data (B)”.
  • the electron density matrix (D ij ) can be obtained by obtaining the electron density of the entire calculation target molecule.
  • the index value may be set for all two arbitrarily selected pairs of atoms (atom pair) of the molecule to be calculated, from the viewpoint of increasing the calculation speed without reducing the calculation accuracy, It is preferable to set for the following atom pairs.
  • a set of a target proton ⁇ H> and an atom ⁇ X> directly bonded to the target proton ⁇ H> That is, a pair of target proton ⁇ H> and atom ⁇ X> (pair type PT1).
  • the atom ⁇ X> (first atom) is an atom directly bonded to the target proton ⁇ H>.
  • X is an oxygen atom (O)
  • amine is an amine
  • X is a nitrogen atom (N).
  • the atom ⁇ Y> (second atom) is an atom directly bonded to the atom ⁇ X> and is an atom other than the target proton ⁇ H>.
  • the electron density of the calculation target molecule can be obtained by, for example, molecular orbital calculation.
  • molecular orbital calculation there is no restriction
  • the molecular orbital calculation by a molecular orbital method is mentioned.
  • the molecular orbital calculation include non-empirical molecular orbital calculation (ab initio molecular orbital calculation) and semi-empirical molecular orbital calculation.
  • the ab initio molecular orbital calculation method include the Hartley-Fock method and the electron correlation method.
  • the semi-empirical molecular orbital calculation methodology include CNDO, INDO, AM1, and PM3.
  • Examples of the ab initio molecular orbital calculation program include Gaussian 03, GAMESS, ABINIT-MP, and Protein DF.
  • the semi-empirical molecular orbital calculation program include MOPAC.
  • the coefficient value is determined based on the types of the two elements of the set of two atoms.
  • the coefficient numerical value is a numerical value used for weighting the index numerical value.
  • the coefficient value is determined based on, for example, preliminary pKa calculation.
  • the coefficient numerical value may be referred to as coefficient numerical data (C)
  • the index numerical value may be referred to as index numerical data (B).
  • the acid dissociation constant calculation apparatus further includes a calculation unit that calculates an acid dissociation constant using the data of the storage unit, and the calculation unit calculates a product of the index value and the coefficient value. It is preferable.
  • the coefficient numerical values are preferably set to the following groups, respectively. -One set of the hydrogen atom and the first atom-a set of the first atom and the second atom, the set having the number of element types of the second atom-the hydrogen atom And a pair with the second atom, the number of which is the same as the number of element types of the second atom
  • the group of two atoms is grouped based on the type of element constituting the atom pair.
  • Each coefficient value is set for each group.
  • the grouping is performed as follows, for example.
  • a set of target protons and atoms directly bonded to the target protons form a single group. That is, the pair type PT1 alone constitutes one group.
  • the pair type PT2 is grouped by the type of the Y element.
  • the pair type PT3 is grouped by the Y element type.
  • a group of atoms in one group when setting coefficient values may be referred to as an “element pair”.
  • storage part has bond index containing data (BD) with respect to each atom pair used for calculation, for example.
  • Each of the bond index content data (BD) has the following data corresponding to the atom pair.
  • Numerical index data set for each atom pair B
  • Atom pair identification number N
  • a bond index group identification number G
  • F Flag for distinguishing atom pairs
  • the storage unit has, for example, combined index group content data (GD) for each group.
  • Each of the said combined index group containing data (GD) has the following data according to a group.
  • -Joining index group identification number (G) (the number will be different for each group)
  • -Coefficient numerical data (C) set for each element pair ⁇ Numerical index data corresponding to atom pairs belonging to a group (B)
  • binding index content data (BD) and the binding index group content data (GD) are as the data structure, faster calculation is possible.
  • the weighting of the index value by the coefficient value is, for example, as follows.
  • the combined index group content data (GD) belonging to the combined index group identification number (G) is expressed as follows.
  • GD [G] ⁇ B The bond index content data (BD) belonging to the atom pair identification number (N) is expressed as follows.
  • BD [N] The index numerical data (B) for BD [N] is expressed as follows: BD [N] ⁇ B
  • the BD [N] flag (F) is expressed as follows.
  • BD [N] ⁇ F The combination index group identification number (G) to which BD [N] belongs is expressed as follows.
  • BD [N] ⁇ G The coefficient numerical data (C) belonging to the combined index group identification number (G) is expressed as follows.
  • GD [G] ⁇ C The index numerical data (B) of
  • the weighting of the index numerical data (B) by the coefficient numerical data (C) is expressed as follows. GD [G] ⁇ C * GD [G] ⁇ B
  • the molecule to be calculated has at least one amino group, and the dissociation of the hydrogen atom in one amino group in the at least one amino group is calculated, the following second electron density [electron density (D Nfree )], bond distance, and molecular orbital energy are used in the function.
  • the second electron density, the bond distance, and the molecular orbital energy are linearly coupled.
  • the calculation unit preferably linearly bonds the second electron density, the bond distance, and the molecular orbital energy.
  • the second electron density is an electron density (D Nfree ) that is not related to the bond between the nitrogen atom and another atom in the nitrogen atom of the one amino group.
  • the electron density (D Nfree ) is obtained as follows, for example.
  • the electron density (D all ) of the whole calculation target molecule is obtained.
  • an element related to a nitrogen atom directly bonded to the target proton is extracted.
  • an element related to the bond between the nitrogen atom and another atom is removed from the extracted element. By doing so, the electron density (D Nfree ) is obtained.
  • D Nfree can be obtained using, for example, the following formula (3).
  • D ij represents an element (electron density matrix) related to a nitrogen atom directly bonded to the target proton in the electron density (D all ).
  • i and j represent a row component and a column component in the electron density matrix, respectively.
  • B represents an index value, and
  • X represents another atom that is bonded to the nitrogen atom (N).
  • the bond distance is a bond distance (R) between the nitrogen atom and the hydrogen atom (target proton).
  • the bond distance can be obtained, for example, by molecular orbital calculation.
  • the molecular orbital in the molecular orbital energy (E mo ) is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. However, the highest occupied orbital (Highest) is highly related to the reactivity of the amine. Occupied Molecular Orbital) and the lowest unoccupied molecular orbital are preferred.
  • the molecular orbital energy calculation method is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include quantum mechanics (QM) calculation. Examples of the quantum mechanics calculation include molecular orbital calculation by a molecular orbital method. Examples of the molecular orbital calculation include ab initio molecular orbital calculation (ab initio molecular orbital calculation) and semi-empirical molecular orbital calculation. Examples of the methodology and program of each calculation method include the methodologies and programs described above.
  • QM quantum mechanics
  • the heat of formation of the calculation target molecule and the molecule formed by desorption of the target proton from the calculation target molecule (hereinafter sometimes referred to as “proton desorption molecule”). It is preferable to use at least one of the heat of formation, the electron density (D Nfree ) of the proton desorption molecule, and the molecular orbital energy of the proton desorption molecule in terms of higher calculation accuracy. These parameters are preferably weighted with appropriately set coefficients.
  • Examples of the function for calculating the acid dissociation constant include the following functions.
  • the bond distance (R), the molecular orbital energy (E mo ), and the electron density (D Nfree ) weighted by respective coefficients are linearly coupled.
  • a represents a coefficient value
  • FIG. 4 shows a flowchart of an example of a method for calculating the acid dissociation constant.
  • a calculation method according to this flowchart will be described below.
  • a protonated amine is used as a molecule to be calculated.
  • the QSPR coefficient is set.
  • the initial structure of the protonated amine is set.
  • the structure of the protonated amine is optimized.
  • the structure is optimized according to a general structure optimization calculation method.
  • the bond length, bond angle, dihedral angle, etc. are often chemically unnatural. Therefore, structural optimization calculation is performed to eliminate molecular structural distortion.
  • the structure optimization calculation can be performed using, for example, a general molecular orbital calculation program.
  • molecular orbital calculation is performed, the electronic state of the molecule is evaluated, and the following items are calculated.
  • ⁇ Index value for each atom pair B
  • E MO Electron density (D Nfree ) -Molecular orbital energy (E MO ) (eg LUMO) ⁇ Bonding distance (R)
  • the index value (B) is weighted using the coefficient value (C).
  • pKa is calculated using the QSPR method.
  • the pKa of the amine shown in FIG. 5A is calculated. When there are a plurality of the same elements in the amine, each atom is numbered. This amine is a protonated amine.
  • coefficient values are set for the following objects.
  • binding index group content data (GD) and binding index content data (BD) are generated. Specifically, the following ⁇ II-1 >> to ⁇ II-5 >> are performed.
  • the atom pair identification number (N) of the bond index containing data (BD) is set so as to be different for each pair of the target proton ⁇ H1> and another atom.
  • a pair of a nitrogen atom ⁇ N1> directly bonded to the target proton ⁇ H1> and another atom is set to have a different number for each pair.
  • the bond index containing data (BD) can be distinguished for each atom pair by the atom pair identification number (N).
  • the atomic bear identification number (N) of the amine is set as follows.
  • N1-C 1 ⁇ N1-H1: 2 ⁇ N1-H2: 3 ⁇ N1-H3: 4 ⁇ N1-N2: 5 ⁇ H1-C: 6 ⁇ H1-H2: 7 ⁇ H1-H3: 8 ⁇ H1-N2: 9
  • the bond index group identification number (G) of the bond index group content data (GD) and the bond index group identification number (G) of the bond index content data (BD) are atom pairs distinguished by the atom pair identification number (N). Set as a group. At this time, in a plurality of atom pairs distinguished by the atom pair identification number (N), the atom pairs are compared, and if the elements constituting the atom pair are the same element, they are set to the same group. However, the atom pair of the target proton ⁇ H1> and the nitrogen atom ⁇ N1> directly bonded to the target proton ⁇ H1> is set to an independent group different from other nitrogen atom or hydrogen atom pairs.
  • this bond index group identification number (G) the bond index group content data (GD) can be distinguished for each group of atom pairs. Further, this binding index group identification number (G) is set as BD [N] ⁇ G in the data structure of the binding index containing data (BD), and BD and GD [G] can be associated with each other. This increases the calculation speed.
  • the binding index group identification number (G) of the amine is set as follows. ⁇ N1-H1: 1 ⁇ N1-H: 2 ⁇ N1-C: 3 ⁇ N1-N: 4 ⁇ H1-H: 5 ⁇ H1-C: 6 ⁇ H1-N: 7
  • BD [N] ⁇ B B N1-C ⁇ BD [2]
  • ⁇ B B N1-H1 ⁇ BD [3]
  • ⁇ B B N1-H2 ⁇ BD [4]
  • ⁇ B B N1-H3 ⁇ BD [5]
  • ⁇ B B N1-N2 ⁇ BD [6]
  • ⁇ B B H1-C ⁇ BD [7]
  • ⁇ B B H1-H2 ⁇ BD [8]
  • ⁇ B B H1-H3 ⁇ BD [9]
  • BD [N] ⁇ G is as follows.
  • ⁇ II-4 For BD [N] ⁇ B, the sum is calculated for each group of atom pairs, and GD [G] ⁇ B is set.
  • C 0 represents the constant term in the equation of QSPR.
  • FIG. 6 shows a configuration example of the disclosed acid dissociation constant calculation apparatus.
  • the acid dissociation constant calculation apparatus 10 includes, for example, a CPU 11 (calculation unit), a memory 12, a storage unit 13, a display unit 14, an input unit 15, an output unit 16, an I / O interface unit 17, and the like via a system bus 18. Connected and configured.
  • a CPU (Central Processing Unit) 11 performs operations (four arithmetic operations, comparison operations, etc.), hardware and software operation control, and the like.
  • the memory 12 is a memory such as a RAM (Random Access Memory) and a ROM (Read Only Memory).
  • the RAM stores an OS (Operating System) and application programs read from the ROM and the storage unit 13, and functions as a main memory and work area of the CPU 11.
  • the storage unit 13 is a device that stores various programs and data, and is, for example, a hard disk.
  • the storage unit 13 stores a program executed by the CPU 11, data necessary for program execution, an OS, and the like.
  • the program is stored in the storage unit 13, loaded into the RAM (main memory) of the memory 12, and executed by the CPU 11.
  • the display unit 14 is a display device, for example, a display device such as a CRT monitor or a liquid crystal panel.
  • the input unit 15 is an input device for various data, such as a keyboard and a pointing device (for example, a mouse).
  • the output unit 16 is an output device for various data, and is, for example, a printer.
  • the I / O interface unit 17 is an interface for connecting various external devices. For example, input / output of data such as a CD-ROM, a DVD-ROM, an MO disk, and a USB memory is enabled.
  • FIG. 7 shows another configuration example of the disclosed acid dissociation constant calculation apparatus.
  • the configuration example in FIG. 7 is a cloud-type configuration example, and the CPU 11 is independent of the storage unit 13 and the like.
  • a computer 30 that stores the storage unit 13 and the like and a computer 40 that stores the CPU 11 are connected via the network interface units 19 and 20.
  • the network interface units 19 and 20 are hardware that performs communication using the Internet.
  • FIG. 8 shows another configuration example of the disclosed acid dissociation constant calculation apparatus.
  • the configuration example in FIG. 8 is a cloud-type configuration example, and the storage unit 13 is independent of the CPU 11 and the like.
  • a computer 30 that stores the CPU 11 and the like and a computer 40 that stores the storage unit 13 are connected via the network interface units 19 and 20.
  • Example 1 Comparative Example 1, Comparative Example 2
  • Example 2 predicted pKa values were obtained for 133 types of molecules with known pKa measurement values. Then, the correlation between the actually measured value and the predicted value was confirmed.
  • Example 1 Using the disclosed technique, the predicted pKa value was determined. Then, the correlation between the actually measured value and the predicted value was confirmed. The results are shown in Table 2 and FIG. In addition, the calculation value calculated by RM1 method (semi-empirical molecular orbital method) was used for calculation of a predicted value using FUJITSU Technical Computing Solution SCIGRESS made by Fujitsu Limited. For the calculation of the predicted value, the formula (4) was used.
  • Table 1-1 to Table 1-23 show 133 types of molecules used in the pKa prediction calculation of Example 1, Comparative Example 1, and Comparative Example 2.
  • Example 1 was able to predict with higher accuracy also in amine than Comparative Examples 1 and 2.
  • the disclosed technique can predict with high accuracy equivalent to that of Comparative Example 2 even in the case of oxygen acid.

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Abstract

コンピュータを用いた、計算対象分子からの水素原子の解離における酸解離定数を計算する酸解離定数の計算方法であって、　前記計算対象分子の２つの原子の間の電子密度に基づいて決定される指標数値と、　前記２つの原子の組の２つの元素の種類に基づいて決定される係数数値と、 を用いた関数であり、かつ　前記計算対象分子が少なくとも１つのアミノ基を有し、前記少なくとも１つのアミノ基中の１つのアミノ基からの前記水素原子の解離を計算する場合、　前記１つのアミノ基の窒素原子における、前記窒素原子と他の原子との結合に関係しない第２電子密度と、　前記窒素原子と前記水素原子との結合距離と、　前記計算対象分子の分子軌道エネルギーと、 を更に用いた関数を用いて、前記酸解離定数を計算する酸解離定数の計算方法である。

Description

酸解離定数の計算方法、及び計算装置、並びにプログラム
　本件は、酸解離定数を計算する方法、酸解離定数を計算する装置、及び酸解離定数を計算するプログラムに関する。
　ｐＫａは酸解離の平衡状態（酸性度）を表す定数であり、生体分子内の化学反応で重要な、プロトン（Ｈ＋）の存在を決める指標などの用途に用いられる。そのため、ｐＫａについて、様々な予測手法が検討されてきた。その手法は大きく分けて２種類ある。１つは、熱力学の理論に基づく手法（例えば、非特許文献１参照）である。もう一つは、物性値を変数とした関数で近似する手法である（例えば、非特許文献２及び３参照）。
　前者の手法では、理論に則って計算することが可能になった。後者の手法では、基本的に高速な予測が可能となった。
　しかし、熱力学の理論に基づく手法では、対象分子の周囲に配置する水分子の数や位置により大きく影響を受けるだけでなく、良い結果を得るためには、高精度な計算が必要である。その結果として、高速に予測することは未だ不可能である。そのため巨大分子や、大量データのスクリーニングへの適用は困難である。
　また、物性値を変数とした関数で近似する手法では、高精度な予測を可能にするために、様々な物性値が検討されている。例えば、プロトンとして解離する水素原子（Ｈ）と、Ｈと直接結合する酸素原子（Ｏ）について、電荷やＯＨ間の距離などを変数に用いる手法などがある。しかし、これらの変数では、対象分子の酸の種類等によって別の関数式が必要であり、しかも全ての関数式で高精度な結果を得ることはできていない。
　そのため、新規に構築した分子などへの適用は困難である。
　そこで、本発明者は、ｐＫａの予測値に関し、巨大分子への適用、大量データのスクリーニング、新規に構築した分子などへの適用を可能とする技術を提案している（例えば、特許文献１参照）。
特開２０１４－１５７０２０号公報
Ｊｕｎｍｉｎｇ　Ｈｏ，　Ｍｉｃｈｅｌｌｅ　Ｌ．　Ｃｏｏｔｅ，　"Ａ　ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　ａｐｐｒｏａｃｈ　ｆｏｒ　ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ　ｓｏｌｖｅｎｔ　ｐＫａ　ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ：　ａｒｅ　ｗｅ　ｔｈｅｒｅ　ｙｅｔ？"，　Ｔｈｅｏｒ　Ｃｈｅｍ　Ａｃｃ，　２０１０，　ｐｐ．３－２１ Ｊａｈａｎｂａｋｈｓｈ　Ｇｈａｓｅｍｉ，　Ｓａａｄｉ　Ｓａａｉｄｐｏｕｒ，　Ｓｔｅｖｅｎ　Ｄ．　Ｂｒｏｗｎ，　"ＱＳＰＲ　ｓｔｕｄｙ　ｆｏｒ　ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｃｉｄｉｔｙ　ｃｏｎｓｔａｎｔｓ　ｏｆ　ｓｏｍｅ　ａｒｏｍａｔｉｃ　ａｃｉｄｓ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｕｓｉｎｇ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｌｉｎｅａｒ　ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　（ＭＬＲ）　ａｎａｌｙｓｉｓ"，　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，　ＴＨＥＯＣＨＥＭ，　２００７，　ｐｐ．２７－３２ Ｍａｒｉｏ　Ｊ．　Ｃｉｔｒａ，　"ＥＳＴＩＭＡＴＩＮＧ　ＴＨＥ　ｐＫａ　ＯＦ　ＰＨＥＮＯＬＳ，　ＣＡＲＢＯＸＹＬＩＣ　ＡＣＩＤＳ　ＡＮＤ　ＡＬＣＯＨＯＬＳ　ＦＲＯＭ　ＳＥＭＩ－ＥＭＰＩＲＩＣＡＬ　ＱＵＡＮＴＵＭ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＭＥＴＨＯＤＳ"，　Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ，　１９９９，　Ｖｏｌ．３８，　Ｎｏ．１，　ｐｐ．１９１－２０６
　特許文献１の技術では、ＯＨからのプロトン解離については、分子の種類に関わらず高精度な結果が得られる。しかし、アミンのプロトン解離の場合、ｐＫａ予測精度が低下する。
　本件は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本件は、ｐＫａの予測値に関し、巨大分子への適用、大量データのスクリーニング、新規に構築した分子などへの適用を可能し、更にはアミンの計算でも予測値の低下が生じない、酸解離定数の計算方法、酸解離定数の計算装置、及び酸解離定数を計算するプログラムを提供することを目的とする。
　前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
　開示の酸解離定数の計算方法は、コンピュータを用いた、計算対象分子からの水素原子の解離における酸解離定数を計算する酸解離定数の計算方法であって、
　前記計算対象分子の２つの原子の間の電子密度に基づいて決定される指標数値と、
　前記２つの原子の組の２つの元素の種類に基づいて決定される係数数値と、
を用いた関数であり、かつ
　前記計算対象分子が少なくとも１つのアミノ基を有し、前記少なくとも１つのアミノ基中の１つのアミノ基からの前記水素原子の解離を計算する場合、
　前記１つのアミノ基の窒素原子における、前記窒素原子と他の原子との結合に関係しない第２電子密度と、
　前記窒素原子と前記水素原子との結合距離と、
　前記計算対象分子の分子軌道エネルギーと、
を更に用いた関数を用いて、前記酸解離定数を計算する。
　開示のプログラムは、計算対象分子からの水素原子の解離における酸解離定数の計算を実行させるプログラムであって、
　前記計算対象分子の２つの原子の間の電子密度に基づいて決定される指標数値と、
　前記２つの原子の組の２つの元素の種類に基づいて決定される係数数値と、
を用いた関数であり、かつ
　前記計算対象分子が少なくとも１つのアミノ基を有し、前記少なくとも１つのアミノ基中の１つのアミノ基からの前記水素原子の解離を計算する場合、
　前記１つのアミノ基の窒素原子における、前記窒素原子と他の原子との結合に関係しない第２電子密度と、
　前記窒素原子と前記水素原子との結合距離と、
　前記計算対象分子の分子軌道エネルギーと、
を更に用いた関数を用いて、前記酸解離定数の計算を実行させる。
　開示の酸解離定数の計算装置は、記憶部を有し、計算対象分子からの水素原子の解離における酸解離定数を計算する酸解離定数の計算装置であって、
　前記記憶部が、データとして、
　前記計算対象分子の２つの原子の間の電子密度に基づいて決定される指標数値と、
　前記２つの原子の組の２つの元素の種類に基づいて決定される係数数値と、
を有し、
　前記計算対象分子が少なくとも１つのアミノ基を有し、前記少なくとも１つのアミノ基中の１つのアミノ基からの前記水素原子の解離を計算する場合、
　前記１つのアミノ基の窒素原子における、前記窒素原子と他の原子との結合に関係しない第２電子密度と、
　前記窒素原子と前記水素原子との結合距離と、
　前記計算対象分子の分子軌道エネルギーと、
を更に有する。
　開示の酸解離定数の計算方法によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、ｐＫａの予測値に関し、巨大分子への適用、大量データのスクリーニング、新規に構築した分子などへの適用を可能し、更にはアミンの計算でも予測値の低下が生じない。
　開示のプログラムによると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、ｐＫａの予測値に関し、巨大分子への適用、大量データのスクリーニング、新規に構築した分子などへの適用を可能し、更にはアミンの計算でも予測値の低下が生じない。
　開示の酸解離定数の計算装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、ｐＫａの予測値に関し、巨大分子への適用、大量データのスクリーニング、新規に構築した分子などへの適用を可能し、更にはアミンの計算でも予測値の低下が生じない。
図１は、酸解離定数ｐＫａを説明するための図である。 図２は、記憶部の一例を示す図である。 図３は、原子ペアを説明するための図である。 図４は、酸解離定数の計算方法の一例のフローチャートである。 図５Ａは、酸解離定数の計算方法の一例における計算対象のアミン（プロトン化したアミン）である。 図５Ｂは、酸解離定数の計算方法の一例における計算対象のアミン（脱プロトン後のアミン）である。 図６は、開示の酸解離定数の計算装置の構成例である。 図７は、開示の酸解離定数の計算装置の他の構成例である。 図８は、開示の酸解離定数の計算装置の他の構成例である。 図９は、実施例１の結果を示すグラフである。 図１０は、比較例１の結果を示すグラフである。 図１１は、比較例２の結果を示すグラフである。
　先ず、関連技術としての、酸解離定数ｐＫａの予測方法について説明する。
　図１は、酸解離定数ｐＫａを説明するための図である。図１に示すように、ｐＫａは、酸解離の平衡状態を表す定数であり、下記数式（１）、及び平衡式（１）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　ここで、前記数式（１）、及び前記平衡式（１）中、ＡＨは酸を表し、Ａ－はＡＨの共役塩基を表し、Ｈ＋はプロトンを表す。
　ｐＫａは、生体分子内の化学反応で重要なプロトン（Ｈ＋）の存在を決める指標となる。
　本発明者は、以前、ｐＫａの予測値に関し、巨大分子への適用、大量データのスクリーニング、新規に構築した分子などへの適用を可能とする技術を提案している（特開２０１４－１５７０２０号公報参照）。この提案の技術では、分子の酸解離定数ｐＫａについて、原子間結合の電子密度に基づく指標を用いることで、酸素酸におけるＯＨからのプロトン解離については、分子の種類に関わらず、高速かつ高精度にｐＫａを予測可能としている。
　しかし、本発明者は、更に検討を重ねた結果、前述の技術では、アミンのプロトン解離の場合、ｐＫａ予測精度が低下することを見出した。
　本発明者は、その原因について検討を行った結果、（１）アミンのプロトン解離前後における立体障害の変化による反応性の変化、及び（２）アミンのプロトン解離前後における電子構造の共鳴安定化の変化による反応性の変化、が影響して、ｐＫａ予測精度が低下していることを見出した。
　以上を踏まえ、本発明者は検討を重ねて、以下の開示の技術に至った。
（酸解離定数の計算方法、酸解離定数の計算装置、及びプログラム）
　開示の酸解離定数の計算方法は、コンピュータを用いて行われる。
　前記酸解離定数の計算方法は、計算対象分子からの水素原子の解離における酸解離定数を計算する。
　前記計算対象分子としては、例えば、酸素酸、アミンなどが挙げられる。
　前記酸解離定数の計算方法では、酸素酸、１級アミンのみならず、２級アミン、３級アミン、芳香族アミンなどでも、高速かつ高精度の計算が可能である。
　開示のプログラムは、計算対象分子からの水素原子の解離における酸解離定数の計算を実行させるプログラムである。
　前記酸解離定数の計算方法においては、関数を用いて、前記酸解離定数を計算する。
　前記プログラムにおいては、関数を用いて、前記酸解離定数の計算を実行させる。
　前記関数は、指標数値と、係数数値とを用いる。
　前記計算対象分子の２つの原子の間の電子密度に基づいて決定される。
　前記係数数値は、前記２つの原子の組の２つの元素の種類に基づいて決定される。
　前記酸解離定数の計算方法が、前記計算対象分子が少なくとも１つのアミノ基を有し、前記少なくとも１つのアミノ基中の１つのアミノ基における前記水素原子の解離を計算する場合、前記関数は、更に、電子密度と、結合距離と、分子軌道エネルギーとを用いる。
　前記電子密度は、前記１つのアミノ基の窒素原子における、前記窒素原子と他の原子との結合に関係しない第２電子密度〔以下、「電子密度（ＤＮｆｒｅｅ）」と称することがある。〕である。
　前記結合距離は、前記窒素原子と前記水素原子との結合距離である。
　前記分子軌道エネルギーは、前記計算対象分子の分子軌道エネルギーである。
　ここで、本明細書において、酸解離定数の計算対象となる水素原子を「ターゲットプロトン」と称することがある。前記１つのアミノ基における前記水素原子は、ターゲットプロトンに該当する。
　前記酸解離定数の計算装置は、記憶部を有する。
　前記記憶部は、以下のデータを有する。
　・前記指標数値
　・前記係数数値
　また、前記計算対象分子が少なくとも１つのアミノ基を有し、前記少なくとも１つのアミノ基中の１つのアミノ基における前記水素原子の解離を計算する場合、更に、前記記憶部は、更に以下のデータを有する。
　・前記電子密度（ＤＮｆｒｅｅ）
　・前記結合距離
　・前記分子軌道エネルギー
　ここで、前記記憶部の一例を図２に示す。
　図２に示す記憶部は、以下のデータを有する。この記憶部のデータは、アミンのアミノ基の酸解離定数を計算する際のデータである。
　・分子構造データ
　・分子の電子密度（Ｄａｌｌ）
　・電子密度（ＤＮｆｒｅｅ）
　・結合指標含有データ（ＢＤ）
　・結合指標グループ含有データ（ＧＤ）
　・分子軌道エネルギー
　・ＱＳＰＲ係数データ
　・ｐＫａデータ
　結合指標含有データ（ＢＤ）は、以下のデータを有する。
　・指標数値データ（Ｂ）
　・原子ペア識別番号（Ｎ）
　・結合指標グループ識別番号（Ｇ）
　・フラグ（Ｆ）
　結合指標グループ含有データ（ＧＤ）は、以下のデータを有する。
　・結合指標グループ識別番号（Ｇ）
　・係数数値データ（Ｃ）
　・指標数値データ（Ｂ）
　なお、ＱＳＰＲとは、定量的構造物性相関の略号であり、ＱＳＰＲ係数データとは、ＱＳＰＲにおいて構造を表現する数量の寄与する度合いを決めるために、該数量にかかる係数である。
　その他の個々のデータについては、以下において説明する。
　前記酸解離定数の計算方法が、前記関数の変数として、前記電子密度（ＤＮｆｒｅｅ）と、前記結合距離と、前記分子軌道エネルギーとを用いることで、特開２０１４－１５７０２０号公報の技術と比べて、酸素酸の酸解離定数の計算精度は維持したままで、アミンの酸解離定数の計算精度を高くすることができる。
＜指標数値＞
　前記指標数値は、前記計算対象分子の２つの原子の間の電子密度に基づいて決定される。
　前記指標数値（Ｂａｂ）は、例えば、前記２つの原子（ａ，ｂ）の間の電子密度行列（Ｄｉｊ）から決定される。その数式は、例えば、以下の数式（２）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　なお、以下において、前記２つの原子の組を、「原子ペア」と称することがある。
　また、データ構造を説明する際には、指標数値を「指標数値データ（Ｂ）」と称することがある。
　前記電子密度行列（Ｄｉｊ）は、前記計算対象分子全体の電子密度を求めることで得られる。
　前記指標数値は、前記計算対象分子の任意に選択した２つの原子の組（原子ペア）全てに対して設定されてもよいが、計算精度を低下させずに、計算速度を早くする点から、以下の原子ペアに対して設定されることが好ましい。
　・前記水素原子と、前記水素原子と直接結合する第１原子との組
　・前記第１原子と、前記第１原子と直接結合する第２原子（ただし、前記水素原子を除く。）との組
　・前記水素原子と、前記第２原子との組
　ここで、図３を用いて、上記原子ペアについて説明する。
　・ターゲットプロトン＜Ｈ＞と、前記ターゲットプロトン＜Ｈ＞と直接結合する原子＜Ｘ＞との組。即ち、ターゲットプロトン＜Ｈ＞と、原子＜Ｘ＞との組（ペア種別ＰＴ１）。
　・前記ターゲットプロトン＜Ｈ＞と直接結合する原子＜Ｘ＞と、前記原子＜Ｘ＞と直接結合する、前記ターゲットプロトン＜Ｈ＞以外の原子＜Ｙ＞との組。即ち、原子＜Ｘ＞と、原子＜Ｙ＞との組（ペア種別ＰＴ２）。
　・前記ターゲットプロトン＜Ｈ＞と、前記原子＜Ｘ＞と直接結合する、前記ターゲットプロトン＜Ｈ＞以外の原子＜Ｙ＞との組。即ち、ターゲットプロトン＜Ｈ＞と、原子＜Ｙ＞との組（ペア種別ＰＴ３）。
　なお、原子＜Ｘ＞（第１原子）は、ターゲットプロトン＜Ｈ＞と直接結合する原子である。例えば、前記計算対象分子が、酸素酸の場合、Ｘは、酸素原子（Ｏ）となり、アミンの場合、Ｘは、窒素原子（Ｎ）となる。
　また、原子＜Ｙ＞（第２原子）は、前記原子＜Ｘ＞と直接結合する原子であり、かつ、ターゲットプロトン＜Ｈ＞以外の原子である。
　以上のように、前記指標数値を決定する際には、ターゲットプロトン、前記ターゲットプロトンに直接結合する原子（第１原子）、前記原子に直接結合する原子（第２原子）に着目して、これらの中から２つの原子の組（原子ペア）を選択して、計算に用いることにより、より高速な計算が可能となる。
　前記計算対象分子の電子密度は、例えば、分子軌道計算により求めることができる。前記分子軌道計算としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、分子軌道法による分子軌道計算が挙げられる。前記分子軌道計算としては、例えば、非経験的分子軌道計算（ａｂ　ｉｎｉｔｉｏ分子軌道計算）、半経験的分子軌道計算などが挙げられる。
　前記非経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ハートリー－フォック法、電子相関法などが挙げられる。
　前記半経験的分子軌道計算の方法論としては、例えば、ＣＮＤＯ、ＩＮＤＯ、ＡＭ１、ＰＭ３などが挙げられる。
　前記非経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、Ｇａｕｓｓｉａｎ０３、ＧＡＭＥＳＳ、ＡＢＩＮＩＴ－ＭＰ、Ｐｒｏｔｅｉｎ　ＤＦなどが挙げられる。
　前記半経験的分子軌道計算のプログラムとしては、例えば、ＭＯＰＡＣなどが挙げられる。
＜係数数値＞
　前記係数数値は、前記２つの原子の組の２つの元素の種類に基づいて決定される。
　前記係数数値は、前記指標数値の重み付けに使用される数値である。
　前記係数数値は、例えば、予備的なｐＫａの計算に基づいて決定される。
　以下では、係数数値を係数数値データ（Ｃ）と称し、指標数値を指標数値データ（Ｂ）と称することがある。
　前記関数においては、前記指標数値と前記係数数値との積が用いられることが好ましい。即ち、前記指標数値は、前記係数数値を用いて重み付けされることが好ましい。
　前記酸解離定数の計算装置は、前記記憶部の前記データを用いて酸解離定数を計算する計算部を更に有し、前記計算部において、前記指標数値と前記係数数値との積が計算されることが好ましい。
　前記係数数値は、以下の組にそれぞれ設定されることが好ましい。
　・前記水素原子と、前記第１原子との１つの組
　・前記第１原子と、前記第２原子との組であって、前記第２原子の元素の種類の数だけある組
　・前記水素原子と、前記第２原子との組であって、前記第２原子の元素の種類の数だけある組
　例えば、前記２つの原子の組（原子ペア）を、前記原子ペアを構成する元素の種類に基づいてグループ化する。そして、各グループに対してそれぞれの係数数値を設定する。
　前記グループ化は、例えば、以下のように行われる。
　ターゲットプロトンと、前記ターゲットプロトンに直接結合する原子との組は、単独で１つのグループを構成する。即ち、前記ペア種別ＰＴ１は、それ単独で、１つのグループを構成する。
　前記ペア種別ＰＴ２は、Ｙの元素の種類の分だけグループ化する。
　前記ペア種別ＰＴ３は、Ｙの元素の種類の分だけグループ化する。
　なお、以下において、係数数値を設定する際の１つのグループにおける原子の組を「元素ペア」と称することがある。
　前記記憶部は、例えば、計算に使用される原子ペアそれぞれに対して、結合指標含有データ（ＢＤ）を有する。
　前記結合指標含有データ（ＢＤ）のぞれぞれは、原子ペアに応じた以下のデータを有する。
　・原子ペア毎に設定される指標数値データ（Ｂ）
　・原子ペアを識別するために原子ペア毎に付与される原子ペア識別番号（Ｎ）（原子ペア毎に異なる番号となる）
　・原子ペアを構成する元素の種類に基づいてまとめられたグループを識別するために、グループ毎に付与される結合指標グループ識別番号（Ｇ）（グループ毎に異なる番号となる）
　・原子ペアを区別するためのフラグ（Ｆ）
　前記記憶部は、例えば、前記グループ毎に結合指標グループ含有データ（ＧＤ）を有する。
　前記結合指標グループ含有データ（ＧＤ）のそれぞれは、グループに応じた以下のデータを有する。
　・結合指標グループ識別番号（Ｇ）（グループ毎に異なる番号となる）
　・元素ペア毎に設定される係数数値データ（Ｃ）
　・グループに属する原子ペアに対応する指標数値データ（Ｂ）
　結合指標含有データ（ＢＤ）及び結合指標グループ含有データ（ＧＤ）をデータ構造として有することにより、より高速な計算が可能となる。
　前記係数数値による前記指標数値の重み付けは、例えば、以下のとおりである。
　・結合指標グループ識別番号（Ｇ）に属する結合指標グループ含有データ（ＧＤ）を、以下のように表す。
　　ＧＤ［Ｇ］
　・結合指標グループ識別番号（Ｇ）に属する結合指標グループ含有データ（ＧＤ）の指標数値データ（Ｂ）を、以下のように表す。
　　ＧＤ［Ｇ］→Ｂ
　・原子ペア識別番号（Ｎ）に属する結合指標含有データ（ＢＤ）を、以下のように表す。
　　ＢＤ［Ｎ］
　・ＢＤ［Ｎ］の指標数値データ（Ｂ）を、以下のように表す。
　　ＢＤ［Ｎ］→Ｂ
　・ＢＤ［Ｎ］のフラグ（Ｆ）を、以下のように表す。
　　ＢＤ［Ｎ］→Ｆ
　・ＢＤ［Ｎ］が属する結合指標グループ識別番号（Ｇ）を、以下のように表す。
　　ＢＤ［Ｎ］→Ｇ
　・結合指標グループ識別番号（Ｇ）に属する係数数値データ（Ｃ）を、以下のように表す。
　　ＧＤ［Ｇ］→Ｃ
　・結合指標グループ含有データ（ＧＤ）の指標数値データ（Ｂ）は、以下のように決定される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
 　そして、係数数値データ（Ｃ）による指標数値データ（Ｂ）の重み付けは、以下のように表される。
　　ＧＤ［Ｇ］→Ｃ＊ＧＤ［Ｇ］→Ｂ
　前記計算対象分子が少なくとも１つのアミノ基を有し、前記少なくとも１つのアミノ基中の１つのアミノ基における前記水素原子の解離を計算する場合、更に、以下の第２電子密度〔電子密度（ＤＮｆｒｅｅ）〕と、結合距離と、分子軌道エネルギーとが、前記関数に用いられる。
　前記関数においては、前記第２電子密度と、前記結合距離と、前記分子軌道エネルギーとが、線型結合されることが好ましい。
　前記酸解離定数の計算装置においては、前記計算部において、前記第２電子密度と、前記結合距離と、前記分子軌道エネルギーとが、線型結合されることが好ましい。
＜第２電子密度〔電子密度（ＤＮｆｒｅｅ）〕＞
　前記第２電子密度は、前記１つのアミノ基の窒素原子における、前記窒素原子と他の原子との結合に関係しない電子密度（ＤＮｆｒｅｅ）である。
　前記電子密度（ＤＮｆｒｅｅ）は、例えば、以下のようにして得られる。
　前記計算対象分子全体の電子密度（Ｄａｌｌ）を求める。次に、得られた電子密度（Ｄａｌｌ）から、ターゲットプロトンと直接結合する窒素原子が関わる要素を抽出する。次に、抽出された前記要素から、前記窒素原子と他の原子との結合に関連する要素を除去する。そうすることにより、前記電子密度（ＤＮｆｒｅｅ）が得られる。
　ここで、ＤＮｆｒｅｅは、例えば、以下の数式（３）を用いて求めることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　ここで、前記数式（３）中、Ｄｉｊは、電子密度（Ｄａｌｌ）のうち、ターゲットプロトンと直接結合する窒素原子が関わる要素（電子密度行列）を表す。ｉ、及びｊは、それぞれ電子密度行列における行成分、及び列成分を表す。Ｂは、指標数値を表し、Ｘは、窒素原子（Ｎ）と結合する他の原子を表す。
＜結合距離＞
　前記結合距離は、前記窒素原子と前記水素原子（ターゲットプロトン）との結合距離（Ｒ）である。
　前記結合距離は、例えば、分子軌道計算により、求めることができる。
＜分子軌道エネルギー＞
　前記分子軌道エネルギー（Ｅｍｏ）における分子軌道としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記アミンの反応性との関係が大きい点で、最高被占軌道（Ｈｉｇｈｅｓｔ　Ｏｃｃｕｐｉｅｄ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｏｒｂｉｔａｌ）、最低空軌道（Ｌｏｗｅｓｔ　Ｕｎｏｃｃｕｐｉｅｄ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｏｒｂｉｔａｌ）が好ましい。
　前記分子軌道エネルギーの計算方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、量子力学（ＱＭ）計算などが挙げられる。前記量子力学計算としては、例えば、分子軌道法による分子軌道計算が挙げられる。前記分子軌道計算としては、例えば、非経験的分子軌道計算（ａｂ　ｉｎｉｔｉｏ分子軌道計算）、半経験的分子軌道計算などが挙げられる。各計算方法の方法論、プログラムとしては、例えば、前述した方法論、プログラムなどが挙げられる。
＜その他＞
　前記酸解離定数の計算方法においては、更に、前記計算対象分子の生成熱、前記計算対象分子からターゲットプロトンが脱離してなる分子（以下、「プロトン脱離分子」と称することがある。）の生成熱、前記プロトン脱離分子の電子密度（ＤＮｆｒｅｅ）、及び前記プロトン脱離分子の分子軌道エネルギーの少なくともいずれかを用いることが、計算精度がより高くなる点で好ましい。
　これらのパラメータにおいては、適宜設定した係数で重み付けすることが好ましい。
　前記酸解離定数を計算する際の前記関数としては、例えば、以下の関数が挙げられる。
　以下の関数においては、それぞれの係数で重み付けした前記結合距離（Ｒ）、前記分子軌道エネルギー（Ｅｍｏ）、及び前記電子密度（ＤＮｆｒｅｅ）が、線型結合されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
　ここで、ａは、係数数値を表す。
　図４に、酸解離定数の計算方法の一例のフローチャートを示す。
　このフローチャートに従った計算方法について以下に説明する。このフローチャートでは、計算対象分子としてプロトン化したアミンを用いている。
　まず、ＱＳＰＲ係数をセットする。
　次に、プロトン化したアミンの初期構造をセットする。
　次に、前記プロトン化したアミンの構造の最適化を行う。構造の最適化は、一般的な構造最適化計算方法に従って行う。前記初期構造では、結合長、結合角、二面角などが化学的に不自然な場合が多い。そこで、構造最適化計算を行って、分子の構造歪みを解消する。前記構造最適化計算は、例えば、一般的な分子軌道計算プログラムを用いて行うことができる。
　次に、分子軌道計算（ＭＯ）を行い、分子の電子状態を評価し、以下の項目を算出する。
　・原子ペア毎の指標数値（Ｂ）
　・電子密度（ＤＮｆｒｅｅ）
　・分子軌道エネルギー（ＥＭＯ）（例えば、ＬＵＭＯ）
　・結合距離（Ｒ）
　次に、係数数値（Ｃ）を用いて、指標数値（Ｂ）の重み付けを行う。
　・（ＧＤ［Ｇ］→Ｃ＊ＧＤ［Ｇ］→Ｂ）
　次に、ＱＳＰＲ法を用いてｐＫａを計算する。
　以下に、前記酸解離定数の計算方法の一例について、説明する。
　この一例では、図５Ａに示すアミンのｐＫａを計算する。アミン中に同じ元素が複数ある場合、各原子には、番号を付した。このアミンはプロトン化したアミンである。
＜Ｏ＞
　準備段階として、以下の対象について、係数数値を設定する。
　・元素ペア
　・ターゲットプロトン＜Ｈ１＞と窒素原子＜Ｎ１＞との結合距離（Ｒ）
　・窒素原子＜Ｎ１＞における、窒素原子＜Ｎ１＞と他の原子との結合に関係しない電子密度（Ｑ）
　・前記アミンの分子軌道エネルギー
　・プロトン解離前後の生成熱
＜Ｉ＞
　前記アミンの分子軌道計算を実施する。
＜ＩＩ＞
　前記アミンについて、結合指標グループ含有データ（ＧＤ）、及び結合指標含有データ（ＢＤ）を生成する。具体的には以下の＜＜ＩＩ－１＞＞～＜＜ＩＩ－５＞＞の処理を行う。
＜＜ＩＩ－１＞＞
　結合指標含有データ（ＢＤ）の原子ペア識別番号（Ｎ）は、ターゲットプロトン＜Ｈ１＞と他の原子とのペア毎に異なる番号となるように設定される。同様に、ターゲットプロトン＜Ｈ１＞に直接結合する窒素原子＜Ｎ１＞と、他の原子とのペアについても、ペア毎に異なる番号になるように設定する。原子ペア識別番号（Ｎ）により結合指標含有データ（ＢＤ）は、原子ペア毎に区別できる。
　前記アミンの原子ベア識別番号（Ｎ）は、以下のように設定される。
　・Ｎ１－Ｃ：１
　・Ｎ１－Ｈ１：２
　・Ｎ１－Ｈ２：３
　・Ｎ１－Ｈ３：４
　・Ｎ１－Ｎ２：５
　・Ｈ１－Ｃ：６
　・Ｈ１－Ｈ２：７
　・Ｈ１－Ｈ３：８
　・Ｈ１－Ｎ２：９
＜＜ＩＩ－２＞＞
　結合指標グループ含有データ（ＧＤ）の結合指標グループ識別番号（Ｇ）、及び結合指標含有データ（ＢＤ）の結合指標グループ識別番号（Ｇ）は、原子ペア識別番号（Ｎ）で区別された原子ペアをグループとして設定する。その際、原子ペア識別番号（Ｎ）で区別された複数の原子ペアにおいて、原子ペア間を対比して、原子ペアを構成する元素が同じ元素であれば、同じグループに設定する。ただし、ターゲットプロトン＜Ｈ１＞と、それに直接結合する窒素原子＜Ｎ１＞との原子ペアについては、他の窒素原子や水素原子のペアとは異なる、独立したグループに設定する。
　この結合指標グループ識別番号（Ｇ）により、結合指標グループ含有データ（ＧＤ）は原子ペアのグループ毎に区別できる。また、この結合指標グループ識別番号（Ｇ）は、結合指標含有データ（ＢＤ）のデータ構造体の中でＢＤ［Ｎ］→Ｇと設定され、ＢＤとＧＤ［Ｇ］とを関連づけることができる。これにより計算速度が向上する。
　前記アミンの結合指標グループ識別番号（Ｇ）は、以下のように設定される。
　・Ｎ１－Ｈ１：１
　・Ｎ１－Ｈ：２
　・Ｎ１－Ｃ：３
　・Ｎ１－Ｎ：４
　・Ｈ１－Ｈ：５
　・Ｈ１－Ｃ：６
　・Ｈ１－Ｎ：７
＜＜ＩＩ－３＞＞
　前記アミンの分子軌道計算結果の電子密度に基づいて指標数値データ（Ｂ）を得る。そして、得られた各指標数値データ（Ｂ）を各ＢＤ［Ｎ］に設定する（ＢＤ［Ｎ］→Ｂ）。
　・ＢＤ［１］→Ｂ＝ＢＮ１－Ｃ
　・ＢＤ［２］→Ｂ＝ＢＮ１－Ｈ１
　・ＢＤ［３］→Ｂ＝ＢＮ１－Ｈ２
　・ＢＤ［４］→Ｂ＝ＢＮ１－Ｈ３
　・ＢＤ［５］→Ｂ＝ＢＮ１－Ｎ２
　・ＢＤ［６］→Ｂ＝ＢＨ１－Ｃ
　・ＢＤ［７］→Ｂ＝ＢＨ１－Ｈ２
　・ＢＤ［８］→Ｂ＝ＢＨ１－Ｈ３
　・ＢＤ［９］→Ｂ＝ＢＨ１－Ｎ２
　ここで、ＢＤ［Ｎ］→Ｇは、以下のようになる。
　・ＢＤ［１］→Ｇ＝３
　・ＢＤ［２］→Ｇ＝１
　・ＢＤ［３，４］→Ｇ＝２
　・ＢＤ［５］→Ｇ＝４
　・ＢＤ［６］→Ｇ＝６
　・ＢＤ［７，８］→Ｇ＝５
　・ＢＤ［９］→Ｇ＝７
　また、原子ペアのフラグ（Ｆ）を、各ＢＤ［Ｎ］に設定する（ＢＤ［Ｎ］→Ｆ）。フラグにより、ターゲットプロトン＜Ｈ１＞及び窒素原子＜Ｎ１＞の原子ペアと、その他の原子ペアとを区別できる。
　・ＢＤ［１，３，４，５，６，７，８，９］→Ｆ＝２
　・ＢＤ［２］→Ｆ＝１
＜＜ＩＩ－４＞＞
　ＢＤ［Ｎ］→Ｂについて、原子ペアのグループ毎に和を取り、ＧＤ［Ｇ］→Ｂを設定する。
　・ＧＤ［１］→Ｂ＝ＢＤ［２］→Ｂ
　・ＧＤ［２］→Ｂ＝ＢＤ［３］→Ｂ　＋　ＢＤ［４］→Ｂ
　・ＧＤ［３］→Ｂ＝ＢＤ［１］→Ｂ
　・ＧＤ［４］→Ｂ＝ＢＤ［５］→Ｂ
　・ＧＤ［５］→Ｂ＝ＢＤ［７］→Ｂ　＋　ＢＤ［８］→Ｂ
　・ＧＤ［６］→Ｂ＝ＢＤ［６］→Ｂ
　・ＧＤ［７］→Ｂ＝ＢＤ［９］→Ｂ
＜＜ＩＩ－５＞＞
　設定済の元素ペアに対する係数数値データ（Ｃ）を、原子ペアのＧＤ［Ｇ］→Ｃに設定する。
＜ＩＩＩ＞
　指標数値データ（Ｂ）について、係数数値データ（Ｃ）による重み付けを行う。
　・ＧＤ［Ｇ］→Ｂ＊ＧＤ［Ｇ］→Ｃ
＜ＩＶ＞
　ターゲットプロトン＜Ｈ１＞と窒素原子＜Ｎ１＞との結合距離（Ｒ）を、結合距離（Ｒ）に対する係数ＣＲで重み付けする。
　・Ｒ＊ＣＲ
＜Ｖ＞
　窒素原子と他の原子との結合に関係しない電子密度（Ｑ１Ｎ１）を、前記電子密度に対する係数（Ｃ１Ｎ１）で重み付けする。
　・Ｑ１Ｎ１＊Ｃ１Ｎ１
＜ＶＩ＞
　最低空軌道の分子軌道エネルギー（ＥＬＵＭＯ１）を、分子軌道エネルギーに対する係数（ＣＬＵＭＯ１）で重み付けする。
　・ＥＬＵＭＯ１＊ＣＬＵＭＯ１
＜ＶＩＩ＞
　必要に応じて、他のデータにも重み付けを行う。
　前記アミンの生成熱（ＥＨｏＦ１）を、生成熱に対する係数（ＣＨｏＦ１）で重み付けする。
　・ＥＨｏＦ１＊ＣＨｏＦ１
　前記アミンの脱プロトン後の分子（図５Ｂ、分子２）について、窒素原子＜Ｎ１＞における、窒素原子＜Ｎ１＞と、他の原子との結合に関係しない電子密度（Ｑ２Ｎ１）を、電子密度に対する係数（Ｃ２Ｎ１）で重み付けする。
　・Ｑ２Ｎ１＊Ｃ２Ｎ１
　前記分子２について、最高被占軌道の分子軌道エネルギー（ＥＨＯＭＯ２）を、分子軌道エネルギーに対する係数（ＣＨＯＭＯ２）で重み付けする。
　・ＥＨＯＭＯ２＊ＣＨＯＭＯ２
　前記分子２の生成熱（ＥＨｏＦ２）を、生成熱に対する係数（ＣＨｏＦ２）で重み付けする。
　・ＥＨｏＦ２＊ＣＨｏＦ２
＜ＶＩＩＩ＞
　上記のデータを用いて、ｐＫａ値を計算する。
　ここで、＜Ｉ＞～＜ＶＩ＞のデータを用いる場合の数式を、下記数式（４）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
　また、更に＜ＶＩＩ＞のデータを追加した数式を以下に示す。以下の数式（５）では、プロトン解離後の分子の電子密度（Ｑ２Ｎ１）、及び分子軌道エネルギー、並びにプロトン解離前後の分子の生成熱を考慮しているため、計算精度が更に高くなる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
　ここで、両式において、Ｃ０は、ＱＳＰＲの式における定数項を表す。
　図６に、開示の酸解離定数の計算装置の構成例を示す。
　酸解離定数の計算装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１（計算部）、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
　ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。
　メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
　記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
　前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
　表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
　入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
　出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
　Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
　図７に、開示の酸解離定数の計算装置の他の構成例を示す。
　図７の構成例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
　ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウエアである。
　図８に、開示の酸解離定数の計算装置の他の構成例を示す。
　図８の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納するコンピュータ３０と、記憶部１３を格納するコンピュータ４０とが接続される。
　以下、開示の技術について説明するが、開示の技術は下記実施例に何ら限定されるものではない。
（実施例１、比較例１、比較例２）
　以下の実施例、及び比較例では、ｐＫａの実測値が既知の分子１３３種類について、ｐＫａ予測値を求めた。そして、実測値と、予測値との相関を確認した。
＜実施例１＞
　開示の技術を用いて、ｐＫａ予測値を求めた。そして、実測値と、予測値との相関を確認した。結果を表２及び図９に示した。
　なお、予測値の計算には、富士通株式会社製のＦＵＪＩＴＳＵ　Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＳＣＩＧＲＥＳＳを用い、ＲＭ１法（半経験的分子軌道方法）で計算した計算値を使用した。
　予測値の計算は、前記数式（４）を用いた。
＜比較例１＞
　ｐＫａ予測精度が高いと言われているＣｈｅｍＡｘｏｎ社製のｍａｒｖｉｎ　Ｓｋｅｔｃｈを用いて、ｐＫａ予測値を求めた。そして、実測値と、予測値との相関を確認した。結果を表２及び図１０に示した。
＜比較例２＞
　特開２０１４－１５７０２０号公報に開示の技術を用いて、ｐＫａ予測値を求めた。そして、実測値と、予測値との相関を確認した。結果を表２及び図１１に示した。
　なお、予測値の計算には、富士通株式会社製のＦＵＪＩＴＳＵ　Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ　Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ　ＳＣＩＧＲＥＳＳを用い、ＲＭ１法（半経験的分子軌道方法）で計算した計算値を使用した。
　実施例１、比較例１、及び比較例２のｐＫａ予測計算に用いた１３３種類の分子を表１－１～表１－２３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　表２からも確認できるように、実施例１は、比較例１及び２と比べてアミンにおいても高精度の予測が可能であることが確認できた。
　なお、開示の技術は、酸素酸においても比較例２と同等の高精度予測が可能である。
　１０　　酸解離定数の計算装置
　１１　　ＣＰＵ
　１２　　メモリ
　１３　　記憶部
　１４　　表示部
　１５　　入力部
　１６　　出力部
　１７　　Ｉ／Ｏインターフェース部
　１８　　システムバス
　１９　　ネットワークインターフェース部
　２０　　ネットワークインターフェース部
　３０　　コンピュータ
　４０　　コンピュータ

 

Claims (18)

  1. 　コンピュータを用いた、計算対象分子からの水素原子の解離における酸解離定数を計算する酸解離定数の計算方法であって、
    　前記計算対象分子の２つの原子の間の電子密度に基づいて決定される指標数値と、
    　前記２つの原子の組の２つの元素の種類に基づいて決定される係数数値と、
    を用いた関数であり、かつ
    　前記計算対象分子が少なくとも１つのアミノ基を有し、前記少なくとも１つのアミノ基中の１つのアミノ基からの前記水素原子の解離を計算する場合、
    　前記１つのアミノ基の窒素原子における、前記窒素原子と他の原子との結合に関係しない第２電子密度と、
    　前記窒素原子と前記水素原子との結合距離と、
    　前記計算対象分子の分子軌道エネルギーと、
    を更に用いた関数を用いて、前記酸解離定数を計算することを特徴とする酸解離定数の計算方法。
  2. 　前記指標数値が設定される前記２つの原子の組が、
    　前記水素原子と、前記水素原子と直接結合する第１原子との組と、
    　前記第１原子と、前記第１原子と直接結合する第２原子（ただし、前記水素原子を除く。）との組と、
    　前記水素原子と、前記第２原子との組と、
    である請求項１に記載の酸解離定数の計算方法。
  3. 　前記係数数値が、
    　前記水素原子と、前記第１原子との１つの組と、
    　前記第１原子と、前記第２原子との組であって、前記第２原子の元素の種類の数だけある組と、
    　前記水素原子と、前記第２原子との組であって、前記第２原子の元素の種類の数だけある組と、
    にそれぞれ設定される請求項２に記載の酸解離定数の計算方法。
  4. 　前記関数において、前記指標数値と前記係数数値との積が用いられる請求項１から３のいずれかに記載の酸解離定数の計算方法。
  5. 　前記関数において、前記第２電子密度と、前記結合距離と、前記分子軌道エネルギーとが、線型結合されている請求項１から４のいずれかに記載の酸解離定数の計算方法。
  6. 　前記分子軌道エネルギーが、前記計算対象分子の最高被占軌道のエネルギー及び最低空軌道のエネルギーのいずれかである請求項１から５のいずれかに記載の酸解離定数の計算方法。
  7. 　計算対象分子からの水素原子の解離における酸解離定数の計算を実行させるプログラムであって、
    　前記計算対象分子の２つの原子の間の電子密度に基づいて決定される指標数値と、
    　前記２つの原子の組の２つの元素の種類に基づいて決定される係数数値と、
    を用いた関数であり、かつ
    　前記計算対象分子が少なくとも１つのアミノ基を有し、前記少なくとも１つのアミノ基中の１つのアミノ基からの前記水素原子の解離を計算する場合、
    　前記１つのアミノ基の窒素原子における、前記窒素原子と他の原子との結合に関係しない第２電子密度と、
    　前記窒素原子と前記水素原子との結合距離と、
    　前記計算対象分子の分子軌道エネルギーと、
    を更に用いた関数を用いて、前記酸解離定数の計算を実行させることを特徴とするプログラム。
  8. 　前記指標数値が設定される前記２つの原子の組が、
    　前記水素原子と、前記水素原子と直接結合する第１原子との組と、
    　前記第１原子と、前記第１原子と直接結合する第２原子（ただし、前記水素原子を除く。）との組と、
    　前記水素原子と、前記第２原子との組と、
    である請求項７に記載のプログラム。
  9. 　前記係数数値が、
    　前記水素原子と、前記第１原子との１つの組と、
    　前記第１原子と、前記第２原子との組であって、前記第２原子の元素の種類の数だけある組と、
    　前記水素原子と、前記第２原子との組であって、前記第２原子の元素の種類の数だけある組と、
    にそれぞれ設定される請求項８に記載のプログラム。
  10. 　前記関数において、前記指標数値と前記係数数値との積が用いられる請求項７から９のいずれかに記載のプログラム。
  11. 　前記関数において、前記第２電子密度と、前記結合距離と、前記分子軌道エネルギーとが、線型結合されている請求項７から１０のいずれかに記載のプログラム。
  12. 　前記分子軌道エネルギーが、前記計算対象分子の最高被占軌道のエネルギー及び最低空軌道のエネルギーのいずれかである請求項７から１１のいずれかに記載のプログラム。
  13. 　記憶部を有し、計算対象分子からの水素原子の解離における酸解離定数を計算する酸解離定数の計算装置であって、
    　前記記憶部が、データとして、
    　前記計算対象分子の２つの原子の間の電子密度に基づいて決定される指標数値と、
    　前記２つの原子の組の２つの元素の種類に基づいて決定される係数数値と、
    を有し、
    　前記計算対象分子が少なくとも１つのアミノ基を有し、前記少なくとも１つのアミノ基中の１つのアミノ基からの前記水素原子の解離を計算する場合、
    　前記１つのアミノ基の窒素原子における、前記窒素原子と他の原子との結合に関係しない第２電子密度と、
    　前記窒素原子と前記水素原子との結合距離と、
    　前記計算対象分子の分子軌道エネルギーと、
    を更に有することを特徴とする酸解離定数の計算装置。
  14. 　前記指標数値が設定される前記２つの原子の組が、
    　前記水素原子と、前記水素原子と直接結合する第１原子との組と、
    　前記第１原子と、前記第１原子と直接結合する第２原子（ただし、前記水素原子を除く。）との組と、
    　前記水素原子と、前記第２原子との組と、
    である請求項１３に記載の酸解離定数の計算装置。
  15. 　前記係数数値が、
    　前記水素原子と、前記第１原子との１つの組と、
    　前記第１原子と、前記第２原子との組であって、前記第２原子の元素の種類の数だけある組と、
    　前記水素原子と、前記第２原子との組であって、前記第２原子の元素の種類の数だけある組と、
    にそれぞれ設定される請求項１４に記載の酸解離定数の計算装置。
  16. 　前記記憶部の前記データを用いて酸解離定数を計算する計算部を更に有し、
    　前記計算部において、前記指標数値と前記係数数値との積が計算される請求項１３から１５のいずれかに記載の酸解離定数の計算装置。
  17. 　前記計算部において、前記第２電子密度と、前記結合距離と、前記分子軌道エネルギーとが、線型結合される請求項１６に記載の酸解離定数の計算装置。
  18. 　前記分子軌道エネルギーが、前記計算対象分子の最高被占軌道のエネルギー及び最低空軌道のエネルギーのいずれかである請求項１３から１７のいずれかに記載の酸解離定数の計算装置。
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