WO2016207464A1 - Tensiactivos catiónicos derivados del aminoácido histidina - Google Patents

Tensiactivos catiónicos derivados del aminoácido histidina Download PDF

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Lourdes PÉREZ MUÑOZ
Aurora Pinazo Gassol
Marta BUSTELO PACHO
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Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
    • C11D1/38—Cationic compounds
    • C11D1/58—Heterocyclic compounds

Definitions

  • the present invention relates to compounds derived from the amino acid histidine and its uses as surfactants, with antimicrobial activity.
  • Surfactants constitute the widest range of chemical products used at industrial level as cleaning agents in soaps and detergents, as well as in formulations of cosmetics, drugs, food products and in industrial processes such as petrochemicals, chromatography, analysis of soils, catalysis, etc. They are substances that tend to decrease the surface or interfacial tension of an infer (normally air-water or fat-water), by concentrating on the surface and inferring from an aqueous solution by modifying the surface properties.
  • Amino acid derived surfactants are compounds of high interest due to their muitifunctionality and safety. These characteristics have been responsible for the synthesis and study of properties of a wide variety of surfactants of this type, ionic, cationic, non-ionic and amphoteric character in recent years.
  • the present invention provides new amphiphilic and cationic compounds derived from the amino acid histidine.
  • These compounds having in their structure a protonated amino group and a quaternary ammonium group, have dicathionic character depending on the pH of the medium in which they are dissolved. They have been designed to be used in the food, pharmaceutical and cosmetic industry as surface agents capable of self-aggregation and with physicochemical adsorption and antimicrobial properties. They have activity against Gram positive, Gram negative and fungal bacteria. Because they come from natural products, these compounds have a more adequate profile compared to other commercial cationic amphiphilic compounds due to their biocompatibility, biodegradability, and most importantly, reduced toxicity.
  • a first aspect of the present invention relates to a compound of general formula (I) or (II)
  • n is an integer value of 9 to 15;
  • n is an integer value from 2 to 6;
  • X " is a counterion.
  • the counterion (X " ) is any anion known to a person skilled in the art and can preferably be selected from the list comprising a halide, CF 3 SO 3 " , CIO4 “ , CF 3 COO “ , more preferably the counterion is F “ , CI " , Br “ or and more preferably is CI " .
  • m is 3, 4 or 5, more preferably m is 3.
  • X " is chloride and has the formula (I)
  • the compounds of formula (I) are of linear structure, with a fatty chain and the compounds of formula (II) are of geminal structure, with two fatty chains.
  • the hydrophilic part is formed by the amino acid histidine in which the two nitrogens of the imidazolium ring have been methylated
  • the hydrophobic part is constituted by a fatty amine attached to the carboxyl group of the amino acid via an amide bond.
  • the compounds of formula (I) are formed by a polar group consisting of a histidine with the dimethylated imidazolium group and with the free alpha-amino group in the form of hydrochloride and a non-polar group formed by a fatty chain. These compounds have two cationic charges, one located in the imidazolium ring and the other on the protonated ⁇ -amino group of the amino acid. The presence of the cationic charge on the ⁇ -amino group depends on the pH of the medium in which the compounds dissolve.
  • the compounds of formula (II) are dimers of those of formula (I). These compounds simultaneously combine in the same molecule two polar groups and two non-polar groups linked together through an alkyldiamino type spacer chain. Structurally they are symmetric compounds and contain in the same molecule two saturated hydrocarbon chains.
  • n 9, 1 1, 13 or 15.
  • the compounds of formula (I) or (II) are capable of forming supramolecular aggregates of micelles, vesicles / liposomes, gels, liquid crystals, emulsions and microemulsions in binary, ternary, quaternary systems, the technology of which is applicable to many industrial fields, such as and not limited to bioremediation, agriculture, detergents, cosmetics, pharmaceuticals or food.
  • Another aspect of the present invention relates to the process for obtaining a compound of formula (I) comprising the catalytic hydrogenation of a compound of formula (III):
  • n and X " is defined above.
  • Another aspect of the present invention relates to the process for obtaining compound of formula (II) comprising the condensation reaction of a compound of formula (I) with a diacid of formula (IV) together with a condensing agent:
  • any one known to one skilled in the art can be used for condensation reactions, such as, for example, benzotriazol-N-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorate (BOP) or dicyclohexylcarbodiimide (DCC).
  • BOP benzotriazol-N-oxy-tris
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • compositions comprising at least one compound of general formula (I) or (II).
  • This composition can be cosmetic, detergent, pharmaceutical, food or agri-food.
  • the composition may be in the form of powder, paste, emulsion or aqueous suspension.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of the compounds of formula (I) or (II) as surfactants and / or antimicrobial agents, more preferably these compounds have antimicrobial activity against Gram positive and Great negative bacteria.
  • the compounds of formula (I) have antimicrobial activity against Gram positive and Gram negative bacteria, more preferably against Gran positive and more preferably the compound of formula (I) when n is 13.
  • Compounds of formula (I) when n is 13 have antimicrobial activity against fungi and yeasts and when n is 1 1, 13 and 15 have antimicrobial activity against yeasts, more preferably against Candida albicans.
  • the compounds of formula (II) when n is 9 have antimicrobial activity against Gram positive and Great negative bacteria, when n is 1 1, 13 or 15 have antimicrobial activity against Gram positive bacteria.
  • the compounds of formula (II) when n is 9 have antimicrobial activity against fungi and yeasts, and when n is 1 1, 13 or 15 have antimicrobial activity against yeasts, more preferably against Candida albicans.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of the compounds of formula (I) or (II) as vehicles of molecules, preferably these molecules can be drugs, molecules of biological origin, dyes or any type of molecules that can be encapsulated. within micellar aggregates or liposomes.
  • a preferred embodiment comprises the use of the compounds of formula (I) as drug carriers, molecules of biological origin, dyes or any type of molecules capable of being encapsulated within micellar aggregates or liposomes.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of the compounds of formula (I) or (II) as preservatives, emulsifiers, foaming agents or humectants.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of the compounds of formula (I) or (II) for water treatment.
  • FIG. 1 DMHNHCi 0 / H 2 O binary system. Hexagonal liquid crystal.
  • FIG. 2 DMHNHCi 2 / H 2 binary system 0. Hexagonal liquid crystal in the central part and laminar or nematic liquid crystal in the upper left.
  • FIG. 3 Binary system DMHNHCi 4 / H 2 0. Formation of structured gels.
  • FIG. 4 Binary system DMHNHCi 6 / H 2 0. Nematic liquid crystal in the central part and hexagonal liquid crystal in the right part of the image.
  • FIG. 5 Binary systems C 3 (DMHNHCi 0 ) 2 / H 2 O (30-80 ° C) (right) and C 3 (DMHNHCi 2 ) 2 / H 2 0 (30-85 ° C) (left).
  • FIG. 6 Binary systems C 3 (DMHNHCi 4 ) 2 / H 2 0 (30-90 ° C) (right) and C 3 (DMHNHCi 6 ) 2 / H 2 0 (30-80 ° C) (left).
  • the histidine gemstone surfactants have been prepared from the corresponding single chain dimethylHistidine alkyl amide.
  • the reaction consists in the condensation of a single stranded dimethyl Histidine alkyl amide surfactant molecule to each of the carboxylic groups of glutaric acid.
  • the method followed to synthesize the 16 methylene group chain geminal compound is as follows. 0.6 mmol of D ⁇ iHNHCu are dissolved; in 20 mL of CH 2 CI 2 and 1, 8 mmol of base 1, 4-Diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) and 0.3 mmol of glutaric acid are added. The solution is stirred until the reagents are completely solubilized, at which time 0.6 mmol of benzotriazol-N-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorate (BOP) are added. The mixture is allowed to react at room temperature and under stirring for 2 hours.
  • reaction volume is then reduced by half and ethyl ether (15-20 mL) is added, with a white solid appearing that precipitates. It is left in a refrigerator for eight hours and the solid is filtered, washed successively with ethyl ether and dried in a desiccator with P 2 0 5 .
  • the critical micellar concentration (CMC) is the minimum concentration of surfactant for the self-aggregation in solution to occur. From the CMC the value of the voltage between interfaces remains constant. The CMC value is characteristic for each compound.
  • the CMC was determined using three different techniques: surface tension, conductivity and aggregation of the CI counterion. " The values obtained are shown in Tables 1 and 2. The values obtained with the three techniques are of the same order of magnitude for all the products studied. These results show that the values obtained are a true critical micellar concentration and measurement devices can be discarded. The CMC values decrease as the length of the hydrophobic chain increases. The order of magnitude of the CMC is the same as that of commercial cationic surfactants of equal length of hydrocarbon chain. Table 1. Values of pKa and CMC of linear surfactants derived from the amino acid histidine.
  • the phasic behavior was studied using the method known as "penetration method", a qualitative method that is used for the detection of liquid crystals.
  • the method consists of depositing a small amount of the compound to be studied on a slide and adding a small amount of water at one end of the sample in such a way that a concentration gradient occurs in situ. The concentration gradient is observed with a polarized light microscope. (FIGs. 1-6).
  • Table 3 Type of liquid crystal observed and temperature range studied
  • MIC minimum inhibitory concentration
  • Histidine-derived single stranded surfactants are more active against Gram positive bacteria than against Gram negative bacteria and among them the most active is the DMHNHC 4 compound.
  • the results obtained demonstrate that the activity of the products is the result of the hydrophilic-hydrophobic balance of the molecule thus, as the length of the fatty chain increases, the activity increases, reaching a maximum for the compound DMHNHC 4 .
  • the antimicrobial activity of the new developed compounds is comparable to that of commercial cationic surfactants not derived from amino acids of the same length of hydrophobic chain.
  • Staphylococcus 8 32 64> 256 aureus ATCC 29213
  • Compound C 3 (DMHNHC 10 ) 2 is active for both Gram positive bacteria and Gram negative bacteria.
  • Compounds C 3 (DMHNHC 12 ) 2 , C 3 (DMHNHC 14 ) 2 and C 3 (DMHNHC 16 ) 2 in the same way that linear surfactants are more active against Gram positive bacteria than against Gram negative bacteria.
  • the activity of these compounds is similar to that described for quaternary ammonium-derived gem surfactants known as bisQuats.
  • the antifungal activity is determined in the same way as the antimicrobial activity.
  • Tables 6 and 7 show the values obtained from CM I.
  • the acidity constants were determined by titration with NaOH of surfactant solutions of known concentration. Once the titration was completed, the pKa value was determined at the semi-valuation point where the pH value is equal to pKa. The pKa values obtained are shown in Table 1. All products have a pKa value of around 6, so they have a weak acidic character and it will depend on whether they are protonated or not on the pH of the medium in which they are dissolved.

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Abstract

La presente invención se refiere a unos compuestos derivados del aminoácido histidina, además de sus composiciones farmacéuticas, cosméticas, detergentes, alimentarias o agroalimentarias y sus usos como tensioactivos.

Description

TENSIACTIVOS CATIÓNICOS DERIVADOS DEL AMINOÁCIDO HISTIDINA
DESCRIPCIÓN La presente invención se refiere a unos compuestos derivados del aminoácido histidina y sus usos como tensioactivos, con actividad antimicrobiana.
ESTADO DE LA TÉCNICA Los tensioactivos constituyen la más amplia gama de productos químicos utilizados a nivel industrial como agentes de limpieza en jabones y detergentes, así como en formulaciones de cosméticos, fármacos, productos alimentarios y en procesos industriales como la petroquímica, cromatografía, análisis de suelos, catálisis, etc. Son sustancias que tienden a disminuir la tensión superficial o interfacial de una inferíase (normalmente aire-agua o grasa-agua), al concentrarse en la superficie e inferíase de una solución acuosa modificando las propiedades de la superficie.
Los tensioactivos derivados de aminoácido son compuestos de elevado interés debido a su muitifuncionalidad e inocuidad. Estas características han sido las responsables de que en los últimos años se haya llevado a cabo la síntesis y estudio de propiedades de una gran variedad de tensioactivos de este tipo, de carácter iónico, catiónico, no iónico y anfótero.
La combinación de péptidos o aminoácidos polares en la región hidrofílica y de cadenas hidrocarbonadas de longitud variable (de 8 a 16 átomos de carbono) para formar compuestos con estructuras anfifílicas ha dado lugar a moléculas con elevada capacidad tensioactiva (Gizzi, P., et al., 2009 Eur. J. Org. Chem. 3953-3963). La amplia diversidad de estructuras con aminoácidos o péptidos y la variedad de residuos grasos presentes en su estructura explican su multiplicidad estructural y sus diferentes propiedades fisicoquímicas y biológicas.
Por tanto, es de interés la búsqueda de tensioactivos derivados de aminoácido útiles para aplicaciones cosméticas, farmacéuticas o alimentarias. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevos compuestos con carácter anfifílico y catiónico derivados del aminoácido histidina.
Estos compuestos, por poseer en su estructura un grupo amino protonado y un grupo de amonio cuaternario, tienen carácter dicatiónico dependiendo del pH del medio en el que se encuentren disueltos. Han sido diseñados para ser utilizados en la industria alimentaria, farmacéutica y cosmética como agentes de superficie con capacidad para autoagregarse y con propiedades fisicoquímicas de adsorción y antimicrobianas. Presentan actividad frente a bacterias Gram positivas, Gram negativas y hongos. Debido a que proceden de productos naturales estos compuestos presentan un perfil más adecuado en comparación con otros compuestos anfifílicos catiónicos comerciales debido a su biocompatibilidad, biodegradabilidad, y lo más importante, reducida toxicidad.
Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) o (II)
Figure imgf000003_0001
(I)
Figure imgf000003_0002
donde: n es un valor entero de 9 a 15;
m es un valor entero de 2 a 6; y
X" es un contraión. El contraión (X") es cualquier anión conocido por un experto en la materia y preferiblemente se puede seleccionar de la lista que comprende un halogenuro, CF3SO3 ", CIO4", CF3COO", más preferiblemente el contraión es F", CI", Br" o y más preferiblemente es CI". En una realización preferida de los compuestos de fórmula (II) m es 3, 4 o 5, más preferiblemente m es 3.
En una realización más preferida de los compuestos de fórmula (I), X" es cloruro y tienen la fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
(l)
y de los compuestos de fórmula (II), X" es cloruro y m es 3, y los compuestos tienen la siguiente fórmula (II)
Figure imgf000004_0002
(II)
Los compuestos de fórmula (I) son de estructura lineal, con una cadena grasa y los compuestos de fórmula (II) son de estructura geminal, con dos cadenas grasas. En ambos la parte hidrófila está formada por el aminoácido histidina en la que los dos nitrógenos del anillo imidazolio han sido metilados, y la parte hidrófoba está constituida por una amina grasa unida al grupo carboxilo del aminoácido mediante un enlace amida.
Los compuestos de fórmula (I) están formados por un grupo polar consistente en una histidina con el grupo imidazolio dimetilado y con el grupo alfa-amino libre en forma de clorhidrato y un grupo no polar formado por una cadena grasa. Estos compuestos poseen dos cargas catiónicas una situada en el anillo imidazolio y otra sobre el grupo α-amino protonado del amino acido. La presencia de la carga catiónica sobre el grupo α-amino depende del pH del medio en el que se disuelvan los compuestos.
Los compuestos de fórmula (II) son dímeros de los de fórmula (I). Estos compuestos reúnen simultáneamente en la misma molécula dos grupos polares y dos grupos no polares unidos entre sí a través de una cadena espadadora del tipo alquildiamino. Estructuralmente son compuestos simétricos y contienen en la misma molécula dos cadenas hidrocarbonadas saturadas.
En una realización preferida de los compuestos de fórmula (I) o (II), n es 9, 1 1 , 13 o 15.
Todos los compuestos pertenecientes a ambas familias, fórmula (I) o (II), forman cristales líquidos a altas concentraciones dependiendo de la temperatura el tipo de cristal. A más bajas concentraciones estos compuestos se agregan formando micelas, vesículas/liposomas y geles estructurados.
Por tanto, los compuestos de fórmula (I) o (II) son capaces de formar agregados supramoleculares de tipo micelas, vesículas/liposomas, geles, cristales líquidos, emulsiones y microemulsiones en sistemas binarios, ternarios, cuaternarios, cuya tecnología es aplicable a muchos campos industriales, como por ejemplo y sin limitarse a la biorremediación, agricultura, detergentes, cosmética, farmacéutica o alimentación. Otro aspecto de la presente invención se refiere al procedimiento de obtención de compuesto de fórmula (I) que comprende la hidrogenación catalítica de un compuesto de fórmula (III):
Figure imgf000006_0001
(III) (I)
Donde n y X" está definido anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al procedimiento de obtención de compuesto de fórmula (II) que comprende la reacción de condensación de un compuesto de fórmula (I) con un diácido de fórmula (IV) junto con un agente de condensación:
Figure imgf000006_0002
Cómo agente de condensación se puede utilizar cualquier conocido por un experto en la materia para las reacciones de condensación, como por ejemplo el hexafluorato de benzotriazol-N-oxi-tris(dimetilamino) fosfonio (BOP) o la diciclohexilcarbodiimida (DCC).
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) o (II). Esta composición puede ser cosmética, detergente, farmacéutica, alimentaria o agroalimentaria. Dependiendo de la aplicación, la composición puede estar en forma de polvo, pasta, emulsión o suspensión acuosa.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) o (II) como agentes tensioactivos y/o antimicrobianos, más preferiblemente estos compuestos presentan actividad antimicrobiana frente a bacterias Gram positiva y Gran negativa.
En una realización más preferida, los compuestos de fórmula (I) presentan actividad antimicrobiana frente a bacterias Gram positiva y Gram negativas, más preferiblemente frente a Gran positivas y más preferiblemente el compuesto de fórmula (I) cuando n es 13. Además, preferiblemente los compuestos de fórmula (I) cuando n es 13 presentan actividad antimicrobiana frente a hongos y levaduras y cuando n es 1 1 , 13 y 15 presentan actividad antimicrobiana frente a levaduras, más preferiblemente frente a Candida albicans.
En otra realización más preferida, los compuestos de fórmula (II) cuando n es 9 presentan actividad antimicrobiana frente a bacterias Gram positiva y Gran negativa, cuando n es 1 1 , 13 o 15 presentan actividad antimicrobiana frente a bacterias Gram positiva. Además, preferiblemente los compuestos de fórmula (II) cuando n es 9 presentan actividad antimicrobiana frente a hongos y levaduras, y cuando n es 1 1 , 13 o 15 presentan actividad antimicrobiana frente levaduras, más preferiblemente frente a Candida albicans. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) o (II) como vehículos de moléculas, preferiblemente estás moléculas pueden ser fármacos, moléculas de origen biológico, colorantes o cualquier tipo de moléculas susceptibles de poder ser encapsuladas dentro de agregados micelares o liposomas. Los compuestos monocatenarios son sensibles al pH y son estables bajo condiciones fisiológicas por lo que son posibles candidatos a ser utilizados como vehículos de fármacos en diferentes terapias medicinales. Por tanto, una realización preferida comprende el uso de los compuestos de fórmula (I) como vehículos de fármacos, moléculas de origen biológico, colorantes o cualquier tipo de moléculas susceptibles de poder ser encapsuladas dentro de agregados micelares o liposomas. Otro aspecto más de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) o (II) como conservantes, emulsionantes, espumantes o humectantes. Otro aspecto más de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) o (II) para el tratamiento de aguas.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
FIG. 1 Sistema binario DMHNHCi0/H2O. Cristal líquido hexagonal.
FIG. 2 Sistema binario DMHNHCi2/H20. Cristal líquido hexagonal en la parte central y cristal líquido laminar o nemático en la parte superior izquierda.
FIG. 3 Sistema binario DMHNHCi4/H20. Formación de geles estructurados.
FIG. 4 Sistema binario DMHNHCi6/H20. Cristal líquido nemático en la parte central y cristal líquido hexagonal en la parte derecha de la imagen.
FIG. 5 Sistemas binarios C3(DMHNHCi0)2/H2O (30-80 °C) (dcha.) y C3(DMHNHCi2)2/H20 (30-85 °C) (izda.). FIG. 6 Sistemas binarios C3(DMHNHCi4)2/H20 (30-90 °C) (dcha,) y C3(DMHNHCi6)2/H20 (30-80 °C) (izda.).
EJEMPLOS La síntesis de los tensioactivos monocatenarios y gemínales derivados de histidina se ha llevado a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el esquema 1.
Figure imgf000009_0001
DMH HCj
C3(DMH HCX)2
Esquema 1. Procedimiento para la síntesis de tensioactivos monocatenarios y gemínales derivados de histidina. Tensioactivos monocatenarios DMHNHCX , n=9 DMHNHC10, n=11 DMHNHC12, n=13 DMHNHC14, n=15 DMHNHCi6. Tensioactivos gemínales C3(DMHNHCX)2, n=9 C3(DMHNHCio)2, n=11 C3(DMHNHCi2)2, n=13 C3(DMHNHCi4)2, n=15 C3(DMHNHCi6)2
Procedimiento general para la obtención de N-a-carbobenciloxi-L- dimetilHistidina metil éster (ZDMHOMe) Se disuelven 3 g de NT- carbobenciloxi -Histidina (Na-Z-His(OH)) (10,37 mmoles) en 270 ml_ de metanol (MeOH) y se lleva a pH 10-11 con K2C03 (pH inicial 5,9). A continuación, se enfría la disolución en un baño de hielo a 0 °C y se añaden gota a gota 1 ,5 ml_ de (CH3)2S04 (15,8 mmoles). Se mantiene la disolución bajo agitación en frió primero durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 4 horas. Durante todo el proceso se mantiene el pH en torno a 10-1 1 con K2C03. Finalmente, la disolución se lleva a pH 6 con HCI y se guarda en congelador. El seguimiento de la reacción se monitoriza mediante HPLC. El disolvente y el ácido H2C03 formado durante la reacción se eliminan por sucesivas evaporaciones al vacío. A continuación se disuelve el producto en etanol seco y se filtra para eliminar las sales producidas durante la reacción. El producto obtenido se disuelve en agua y se liofiliza obteniéndose un sólido de color blanco. • Datos analíticos y señales espectrales de Na-Z-L-dimetilHistidina metil éster (ZDMHOMe).
Rto.: 95,39%. HPLC, tr = 7.163 min. PM : 443,47 g mol"1 / 332,38 g mol"1 (sin contraión). ESI-MS, m/z = 332 (M+H)+. 1HNMR: 5H(CD3OD), 3.08-3.15 [m, 2H, 1 -CHr, de la histidina], 3.67 [s, 3H, -COO-CH3], 3.77-3.81 [2s, 6H, 2 -CH3, unidos a ambos N de la histidina], 4.56-4.60 [m, 1 H, -CH-, de la histidina], 5.03-5.11 [, 2H, -CHr, grupo Z], 7.31 [s, 1 H, -CH-, anillo aromático: histidina], 7.33-7.38 [m, 5H, -CH-, anillo aromático: benceno], 8.76 [s, 1 H, -CH-, anillo aromático histidina]. 13CNMR: 5c(CD3OD), 26.71 [-CH2-, de la histidina], 34.17, 36.51 [-CH3-, unidos a ambos N de la histidina], 53.32 [-COO-CH3], 55.17 [-CH-, de la histidina], 67.87 [-CH2-, grupo Z], 123.11 [-C-, de la histidina], 129.01 , 129.23, 129.57, 133.31 [-CH-, anillo aromático], 138.1 1 , 138.42 [-CH-, del anillo aromático de la histidina], 158.34 [-COO-, grupo Z],
Figure imgf000010_0001
Procedimiento general para la obtención de N°-carbobenciloxi-L-dimetilHistidina alquil amida ZDMHNHC (número de grupos CH2 en la cadena alquílica = 10 (ZDMHNHCm), 12 (ZDMHNHC17), 14 (ZDMHNHCA 16 (ZDMHNHC1fi).
En un matraz de corazón se colocan 5 mmoles de Na-carbobenciloxi-L-dimetilHistidina metil éster y se añade sobre ella un exceso de 25 mmoles de la correspondiente amina. Se lleva la temperatura hasta el punto de fusión de la amina. Después de 30 min de agitación, a la misma temperatura, el porcentaje de conversión del reactivo inicial es superior al 99%. Se deja enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. El exceso de amina se elimina mediante cristalizaciones en metanol/ACN (acetonitrilo) y el producto se purifica mediante cromatografía líquida preparativa o cromatografía de intercambio iónico. La identificación de estos compuestos se lleva a cabo mediante HPLC, espectroscopia de masas y resonancia magnética nuclear de protón y carbono 13.
Datos analíticos y señales espectrales de ZDMHNHC 6 (n = 16)
A modo de ejemplo se describen los resultados obtenidos para el compuesto con una cadena alquílica de 16 grupos metileno. Rto.: 100%. HPLC, HPLCtr= 13,450 min. PM : 479,58 g mol"1 (contraión TFA). ESI-MS, m/z = 407 (M-H)+. 1HNMR: 5H(CD3OD), 0.88-0.92 [t, 3H, -CH , cadena alquílica], 1.03-1.65 [m, 28H, -CHr, cadena alquílica], 2.96-3.03 [2H, -CHr], 3.12-3.25 [m, 4H, - CH2 unido a la histidina, CONH-CH?!, 3.78-3.82 [2s, 6H, 2 -CH3, unidos a ambos N de la histidina], 4.42-4.45 [m, 1 H, -CH-, de la histidina], 5.00-5.12 [dd, 2H, -CHr, grupo Z], 7.27-7.28 [d, 6H, -CH-, anillo aromático benceno y de la histidina], 8.75 [s, 1 H, -CH- , anillo aromático: de la histidina]. 13CNMR: 5c(CD3OD), 14.44 [-CH3-, cadena alquílica], 23.73, 27.25, 27.96, 30.32, 30.43, 30.47, 30.70, 30.73, 30.76, 30.78, 33.07, [-CH2-, cadena alquílica], 34.00, 36.32 [-CH3-, unidos a ambos N de la histidina], 40.65 [-CH2-CONH-], 54.51 [-CH-, de la histidina], 67.85 [-CH2-, grupo Z], 123.08 [-CH-, anillo aromático: de la histidina], 129.05, 129.21 , 129.53 [-CH-, anillo aromático del grupo Z], 133.47 [-C-, del anillo aromático de la histidina], 138.07 [-C-, anillo aromático del grupo Z], , 138.28 [-CH-, del anillo aromático de la histidina], 158.15 [-COO-, grupo Z], 171.94 [-CO-NH-].
Procedimiento general para la obtención de dimetilHistidina alquil amida, DMHNHCx, (número de grupos CH2 en la cadena alquílica = 10 (DMHNHCm), 12 (DMHNHCi?), 14 (DMHNHC14), 16 (DMHNHCifi) como sales clorhidratadas Los tensiactivos monocatenarios DMHNHC10, DMHNHC12, DMHNHC14 y DMHNHC16 se obtienen mediante hidrogenación catalítica del correspondiente N-a-carbobenciloxi- L-dimetilHistidina alquil amida. Para cada compuesto, se disuelve 1 g de producto en 50 mL de MeOH y se añade como catalizador Pd/C al 12 % (p/p). Se deja reaccionar a Patm (presión atmosférica) de H2 durante 1 h, bajo agitación magnética y a una temperatura de 30 °C. Después de dos horas de reacción, se filtra la solución sobre un lecho de Celite® con el objetivo de eliminar el catalizador y la fracción líquida se acidifica con HCI (3 mol) obteniéndose los productos finales como sales clorohidratadas. Finalmente se rotavaporan todos los tensioactivos, tras lo cual se disuelven en agua y se liofilizan. Se obtienen polvos blancos higroscópicos. Datos analíticos y señales espectrales de los compuestos tipo DimetilHistidina alquil amida
DimetilHistidina palmitoil amida (DMHNHC16).
Rto.: 96,72%. HPLC, tr = 16,5min. PM : 479,58 g mol"1 (contraiones cloruro). ESI-MS, m/z = 407 (M-H)+. 1HNMR: 5H(CD3OD), 0.88-0.92 [t, 3H, -CH3-, cadena alquílica], 1.04-1.67 [m, 28H, -CHr, cadena alquílica], 3.26-3.29 [m, 4H, -CH2 de la histidina y - CH2-CONH- ], 3.89-3.90 [2s, 6H, 2 -CH3, unidos a ambos N de la histidina], 4.17-4.21 [m, 1 H, -CH-, de la histidina], 7.51 [s, H, -CH-, anillo aromático: de la histidina], 8.92 [s, 1 H, -CH-, anillo aromático: de la histidina]. 13CNMR: 5c(CD3OD), 14.4 [-CH3-, cadena alquílica], 23.7 a 33.6 [grupos -CH2- de la cadena alquílica], 34.3, 36.5 [-CH3-, unidos a ambos N de la histidina], 40.8 -CONH-[-CH2], 52.6 [-CH-, de la histidina], 124.4 [- CH-, anillo aromático: de la histidina], 130.3 [-C-, del anillo aromático: de la histidina], 139.2 [-CH-, del anillo aromático de la histidina], 168.2 [-CO-NH-]. DimetilHistidina miristoil amida (DMHNHC14).
Rto.: 94,62%. HPLC, tr = 15,2 min. PM : 451 ,52g mol"1 (contraiones cloruro). ESI-MS, m/z = 379 (M-H)+. 1HNMR: 5H(CD3OD), 0.88-0.90 [t, 3H, -CH3-, cadena alquílica], 1.04-1.67 [m, 24H, -CH2-, cadena alquílica], 3.13-3.22 [m, 4H, -CH2 de la histidina y - CHrCONH- ], 3.89-3.85 [2s, 6H, 2 -CH3, unidos a ambos N de la histidina], 4.17-4.21 [m, 1 H, -CH-, de la histidina], 7.55 [s, H, -CH-, anillo aromático: de la histidina], 8.89 [s, 1 H, -CH-, anillo aromático: de la histidina]. 13CNMR: 5c(CD3OD), 14.44 [-CH3-, cadena alquílica], 23.7 a 34.6 [grupos -CH2- de la cadena alquílica], 34.4, 36.5 [-CH3-, unidos a ambos N de la histidina], 40.7 -CONH-[-CH2], 52.6 [-CH-, de la histidina], 124.4 [- CH-, anillo aromático: de la histidina], 130.3 [-C-, del anillo aromático: de la histidina], 139.2 [-CH-, del anillo aromático de la histidina], 168.2 [-CO-NH-].
DimetilHistidina lauroil amida (DMHNHC12).
Rto.: 95,3%. HPLC, tr =13,2 min. PM : 423,47 g mol"1 (contraiones cloruro). ESI-MS, m/z = 351 (M-H)+. 1HNMR: 5H(CD3OD), 0.75-0.90 [t, 3H, -CH3-, cadena alquílica], 1.04-1.59 [m, 20H, -CH2-, cadena alquílica], 3.15-3.32 [m, 4H, -CH2 de la histidina y - CH2-CONH- ], 3.85-3.80 [2s, 6H, 2 -CH3, unidos a ambos N de la histidina], 4.20-4.24 [m, 1 H, -CH-, de la histidina], 7.55 [s, H, -CH-, anillo aromático: de la histidina], 8.91 [s, 1 H, -CH-, anillo aromático: de la histidina]. 13CNMR: 5c(CD3OD), 14.4 [-CH3-, cadena alquílica], 23.5 a 34.7 [grupos -CH2- de la cadena alquílica], 34.4, 36.5 [-CH3-, unidos a ambos N de la histidina], 40.7 [-CONH-CH2], 52.6 [-CH-, de la histidina], 124.7 [-CH- , anillo aromático: de la histidina], 130.1 [-C-, del anillo aromático: de la histidina], 139.2 [-CH-, del anillo aromático de la histidina], 168.9 [-CO-NH-].
DimetilHistidina decanoil amida (DMHNHC10)
Rto.: 95,3%. HPLC, tr =11 ,2 min. PM : 395,41g mol"1 (contraiones cloruro). ESI-MS, m/z = 323 (M-H)+. 1HNMR: 5H(CD3OD), 0.75-0.90 [t, 3H, -CH3-, cadena alquílica], 1.04-1.59 [m, 20H, -CH2-, cadena alquílica], 3.15-3.32 [m, 4H, -CH2 de la histidina y - CH2-CONH- ], 3.85-3.80 [2s, 6H, 2 -CH3, unidos a ambos N de la histidina], 4.20-4.24 [m, 1 H, -CH-, de la histidina], 7.55 [s, H, -CH-, anillo aromático: de la histidina], 8.91 [s, 1 H, -CH-, anillo aromático: de la histidina]. 13CNMR: 5c(CD3OD), 14.4 [-CH3-, cadena alquílica], 23.5 a 34.7 [grupos -CH2- de la cadena alquílica], 34.4, 36.5 [-CH3-, unidos a ambos N de la histidina], 40.7 [-CONH-CH2], 52.6 [-CH-, de la histidina], 124.7 [-CH- , anillo aromático: de la histidina], 130.1 [-C-, del anillo aromático: de la histidina], 139.2 [-CH-, del anillo aromático de la histidina], 168.9 [-CO-NH-].
Síntesis química de tensioactivos gemínales derivados de la histidina CsfDMHNHCx) (número de grupos CH2 en la cadena alquílica = 10 C3(DMHNHCio)2, 12 CsfDMHNHCk 14 CafDMHNHCuk 16 C¾(DMHNHCifi)?
Los tensiactivos gemínales de histidina se han preparado a partir del correspondiente monocatenario dimetilHistidina alquil amida. La reacción consiste en la condensación de una molécula de tensioactivo monocatenario dimetilHistidina alquil amida a cada uno de los grupos caboxílicos del ácido glutárico.
El método seguido para sintetizar el compuesto geminal de cadena de 16 grupos metileno es el siguiente. Se disuelven 0,6 mmoles de D^iHNHCu; en 20 mL de CH2CI2 y se añaden 1 ,8 mmoles de la base 1 ,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 0,3 mmoles de ácido glutárico. Se agita la disolución hasta la solubilización total de los reactivos, momento en el que se adicionan 0,6 mmoles de hexafluorato de benzotriazol-N-oxi-tris(dimetilamino) fosfonio (BOP). La mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente y bajo agitación durante 2 horas. A continuación se reduce el volumen de reacción a la mitad y se procede a añadir éter etílico (15-20 mL), apareciendo un sólido blanco que precipita. Se deja en nevera durante ocho horas y se filtra el sólido, se lava sucesivas veces con éter etílico y se seca en desecador con P205.
Mediante estas cristalizaciones se obtiene el compuesto con una pureza del 90%. Con el fin de obtener compuestos con purezas superiores al 99% se lleva a cabo HPLC preparativa. Una vez purificado se disuelve en agua y se liofiliza. Se obtienen polvos blancos muy higroscópicos.
Datos analíticos y señales espectrales de los tensioactivos gemínales derivados de histidina
CsfDMHNHCifi)? Rto.: 85%. HPLC, tr = 16,4 min. PM : 983,33 g mol"1 (contraiones cloruro). ESI-MS, m/z = 455 (M-H)+. 1HNMR: 5H(CD3OD), 0.88-0.92 [t, 6H, -CH3-, cadena alquílica], 1.05-1.64 [m,-CH2-, cadena alquílica], 1.77-1.87 [m, 2H, -CH2-, cadena espadadora posición intermedia], 2.13-2.30 [m, 4H, -CH2-, cadena espadadora posición 1 y 3], 2.93-3.10 [m, 4H, CONH- CH2-], 3.12-3.28 [m, 4H, -CH2 de la histidina], 3.87-3.89 [12H, 4 -CH3, unidos a ambos N de la histidina], 4.59-4.69 [m, 2H, -CH-, de la histidina], 7.34-7.40 [m, 2H, -CH-, anillo aromático: de la histidina], 8.81-8.33 [s, 2H, -CH-,anillo aromático: de la histidina]. 13CNMR: 5c(CD3OD), 14.4 [- CH3-, cadena alquílica], 19.3-34.1 [-CH2-, cadena alquílica y cadena espadadora],
36.3, 36.4 [-CH3-, unidos a ambos N de la histidina], 40.7, 40.7 [CONH-CH2-], 52.6, 52.8 [-CH-, de la histidina], 123.0, 123.1 [-CH-, anillo aromático: de la histidina], 133.3, 133.3 [-C-, del anillo aromático: de la histidina], 138.4, 138.4 [-CH-, del anillo aromático de la histidina], 171.7, 172.3 [CH-CO-NH-], 175.3, 175.4 [CH2-CO-NH-,].
CsfDMHNHCu)? Rto.: 86%. HPLC, tr = 15,2 min. PM : 927,22g mol"1 (contraiones cloruro). ESI-MS, m/z = 427 (M-H)+. 1HNMR: 5H(CD3OD), 0.82-0.88 [t, 6H, -CH3-, cadena alquílica], 1.07-1.67 [m,-CH2-, cadena alquílica], 1.75-1.87 [m, 2H, -CH2-, cadena espadadora posición intermedia], 2.13-2.33 [m, 4H, -CH2-, cadena espadadora posición 1 y 3], 2.93-3.10 [m, 4H, CONH- CH2-], 3.14-3.27 [m, 4H, -ChU de la histidina], 3.83-3.85 [12H, 4 -CH3, unidos a ambos N de la histidina], 4.59-4.69 [m, 2H, -CH-, de la histidina], 7.34-7.41 [m, 2H, -CH-, anillo aromático: de la histidina], 8.81-8.32 [s, 2H, -CH-,anillo aromático: de la histidina]. 13CNMR: 5c(CD3OD), 14.4 [- CH3-, cadena alquílica], 19.1-34.8 [-CH2-, cadena alquílica y cadena espadadora], 36.5, 36.9 [-CH3-, unidos a ambos N de la histidina], 40.6, 40.9 [CONH-CH2-], 52.6, 52.6 [-CH-, de la histidina], 123.3, 123.5 [-CH-, anillo aromático: de la histidina], 133.3, 133.5 [-C-, del anillo aromático: de la histidina], 138.4, 138.4 [-CH-, del anillo aromático de la histidina], 171.8, 172.3 [CH-CO-NH-], 175.4, 175.5 [CH2-CO-NH-,].
CsfDMHNHC,,), Rto.: 83%. HPLC, tr =13,7 min. PM : 871 ,1 1 g mol"1 (contraiones cloruro). ESI-MS, m/z = 399 (M-H)+. 1HNMR: 5H(CD3OD), 0.84-0.87 [t, 6H, -CH3-, cadena alquílica], 1.10-1.69 [m,-CH2-, cadena alquílica], 1.73-1.87 [m, 2H, -CH2-, cadena espadadora posición intermedia], 2.16-2.36 [m, 4H, -CH2-, cadena espadadora posición 1 y 3], 2.93-3.14 [m, 4H, CONH- CH2-], 3.12-3.22 [m, 4H, -CH2 de la histidina], 3.83-3.85 [12H, 4 -CH3, unidos a ambos N de la histidina], 4.59-4.69 [m, 2H, -CH-, de la histidina], 7.34-7.41 [m, 2H, -CH-, anillo aromático: de la histidina], 8.81-8.32 [s, 2H, -CH-,anillo aromático: de la histidina]. 13CNMR: 5c(CD3OD), 14.4 [- CH3-, cadena alquílica], 19.0-34.8 [-CH2-, cadena alquílica y cadena espadadora],
36.4, 36.9 [-CH3-, unidos a ambos N de la histidina], 40.6, 40.9 [CONH-CH2-], 52.6, 52.6 [-CH-, de la histidina], 123.3, 123.5 [-CH-, anillo aromático: de la histidina], 133.4, 133.5 [-C-, del anillo aromático: de la histidina], 138.4, 138.4 [-CH-, del anillo aromático de la histidina], 171.8, 172.3 [CH-CO-NH-], 175.4, 175.4 [CH2-CO-NH-,].
CsfDMHNHCm), Rto.: 87%. HPLC, tr =12,3 min. PM : 815,00 g mol"1 (contraiones cloruro). ESI-MS, m/z = 371 (M-H)+. 1HNMR: 5H(CD3OD), 0.85-0.90 [t, 6H, -CH3-, cadena alquílica], 1.15-1.73 [m,-CH2-, cadena alquílica], 1.75-1.90 [m, 2H, -CH2-, cadena espadadora posición intermedia], 2.16-2.34 [m, 4H, -CH2-, cadena espadadora posición 1 y 3], 2.96-3.20 [m, 4H, CONH- CH2-], 3.12-3.20[m, 4H, -CH2 de la histidina], 3.80-3.85 [12H, 4 -CH3, unidos a ambos N de la histidina], 4.59-4.72 [m, 2H, -CH-, de la histidina], 7.35-7.41 [m, 2H, -CH-, anillo aromático: de la histidina], 8.83-8.32 [s, 2H, -CH-,anillo aromático: de la histidina]. 13CNMR: 5c(CD3OD), 14.4 [- CH3-, cadena alquílica], 19.0-34.6 [-CH2-, cadena alquílica y cadena espadadora], 36.3, 36.8 [-CH3-, unidos a ambos N de la histidina], 40.6, 40.9 [CONH-CH2-], 52.6, 52.6 [-CH-, de la histidina], 123.3, 123.5 [-CH-, anillo aromático: de la histidina], 133.4, 133.5 [-C-, del anillo aromático: de la histidina], 138.4, 138.4 [-CH-, del anillo aromático de la histidina], 171.9, 172.3 [CH-CO-NH-], 175.4, 175.5 [CH2-CO-NH-,].
Propiedades fisicoquímicas de tensioactivos catiónicos derivados de histidina
A continuación se exponen los resultados obtenidos que demuestran que los compuestos sintetizados disminuyen la tensión superficial y se autoagregan en disolución acuosa.
Determinación de la concentración micelar crítica
La concentración micelar crítica (CMC) es la concentración mínima de tensioactivo para que se produzca la autoagregación en disolución. A partir de la CMC el valor de la tensión entre interfaces permanece constante. El valor de CMC es característico para cada compuesto.
La CMC se determinó utilizando tres técnicas diferentes: tensión superficial, conductividad y agregación del contraion CI". Los valores obtenidos se muestran en las Tablas 1 y 2. Los valores obtenidos con las tres técnicas son del mismo orden de magnitud para todos los productos estudiados. Estos resultados demuestran que los valores obtenidos son una verdadera concentración micelar crítica pudiéndose descartar artefactos de medición. Los valores de CMC disminuyen al aumentar la longitud de la cadena hidrófoba. El orden de magnitud de las CMC es el mismo que el de tensioactivos catiónicos comerciales de igual longitud de cadena hidrocarbonada. Tabla 1. Valores de pKa y CMC de tensioactivos lineales derivados del aminoácido histidina.
Figure imgf000016_0001
Tabla 2. Valores de CMC de tensioactivos gemínales derivados del aminoácido histidina.
Figure imgf000016_0002
Comportamiento fásico
Se estudió el comportamiento fásico mediante el método conocido como "método de penetración", un método cualitativo que se utiliza para la detección de cristales líquidos. El método consiste en depositar una pequeña cantidad del compuesto a estudiar sobre un portaobjetos y añadir una pequeña cantidad de agua en uno de los extremos de la muestra de tal manera que se produzca in situ un gradiente de concentraciones. Se observa el gradiente de concentraciones con un microscopio de luz polarizada. (FIGs. 1-6). Tabla 3. Tipo de cristal líquido observado e intervalo de temperaturas estudiados
Compuesto Tipo de Cristal Líquido Temperatura
C3(DMHNHC10)2 Hexagonal 50 - 80 °C
C3(DMHNHC12)2 Hexagonal 50 - 85 °C
C3(DMHNHC14)2 Hexagonal 50 - 90 °C
C3(DMHNHC16)2 Hexagonal 50 - 80 °C
Propiedades biológicas
Actividad antimicrobiana La determinación de la concentración mínima inhibitoria (MIC) se basa en poner en contacto los microorganismos seleccionados con diferentes concentraciones de agente antimicrobiano, en nuestro caso los tensioactivos objeto de estudio. Tras el tiempo de incubación considerado, se observa a que concentraciones se ha producido crecimiento. La concentración a partir de la cual no hay crecimiento de los microorganismos se conoce como MIC.
Tabla 4. Concentraciones mínimas inhibitorias de tensioactivos monocatenarios derivados del aminoácido histidina.
DMHNHCo DMHNHC12 DMHNHC14 DMHNHC,
Gram positivas μg/ml μg/ml μg/ml μg/ml
Micrococcus
luteus ATCC
9341 256 32 16 32
Bacillus subtilis
AtCC 6633 128 16 16 32
Staphylococcus
epidermidis
ATCC 12228 256 32 8 16
Staphylococcus
aureus ATCC
29213 >256* 64 16 32 Gram negativas
Klebsiella
pneumoniae
ATCC 13883 >256* >256* 64 128
Escherichia coli
ATCC 25922 >256* 256 64 128
Pseudomonas
aeruginosa
ATCC 27853 >256* >256* 128 >256*
>256*: Microorganismo resistente a los compuestos a las concentraciones ensayadas.
Los tensioactivos monocatenarios derivados de histidina son más activos frente a las bacterias Gram positivas que frente a las Gram negativas y de entre ellos el más activo es el compuesto DMHNHC 4. Los resultados obtenidos demuestran que la actividad de los productos es fruto del balance hidrófilo-hidrófobo de la molécula así, al aumentar la longitud de la cadena grasa, aumenta la actividad, alcanzándose un máximo para el compuesto DMHNHC 4.
La actividad antimicrobiana que presentan los nuevos compuestos desarrollados es comparable a la que presentan tensioactivos catiónicos comerciales no derivados de aminoácidos de igual longitud de cadena hidrófoba.
Tabla 5. Concentraciones mínimas inhibitorias de tensioactivos gemínales derivados del aminoácido histidina.
C3(DMHNHC10)2 C3(DMHNHC12)2 C3(DMHNHC14)2 C3(DMHNHC16)2
Gram positivas μg/ml μg/ml μg/ml μg/ml
Micrococcus luteus 4 16 32 >256 ATCC 9341
Bacillus subtilis AtCC 8 64 16 32 6633
Staphylococcus 256 32 256 >256 epidermidis ATCC
12228
Staphylococcus 8 32 64 >256 aureus ATCC 29213
Gram negativas
Klebsiella pneumoniae 32 256 >256 >256 ATCC 13883
Escherichia coli ATCC 8 64 >256 >256 25922 Pseudomonas 64 >256 >256 >256 aeruginosa ATCC
27853
El compuesto C3(DMHNHC10)2 es activo tanto para bacterias Gram positivas como para bacterias Gram negativas. Los compuestos C3(DMHNHC12)2, C3(DMHNHC14)2 y C3(DMHNHC16)2, de la misma forma que los tensioactivos lineales son más activos frente a bacterias Gram positivas que frente a bacterias Gram negativas. La actividad de estos compuestos es similar a la descrita para tensioactivos gemínales derivados de amonio cuaternario conocidos como bisQuats.
Actividad antifúngica.
La actividad antifúngica se determina de la misma forma que la actividad antimicrobiana. En las tablas 6 y 7 se muestran los valores obtenidos de CM I .
Tabla 6. Actividad antifúngica de tensioactivos lineales derivados de histidina.
Figure imgf000019_0001
R*: Microorganismo resistente a los compuestos a las concentraciones ensayadas
Los estudios realizados con tres hongos y la levadura Candida albicans muestran que el compuesto DM HN HC presenta cierta actividad frente a la levadura y dos hongos. El compuesto DM HN HC10 no presenta ninguna actividad y los compuestos DM HN HC12 y DMHNHC16 solo presentan actividad frente a la levadura.
Tabla 7. Actividad antifúngica de tensioactivos gemínales derivados de histidi
C3(DMHNHC10)2 C3(DMHNHC12)2 C3(DMHNHC14)2 C3(DMHNHC16)2
Hongos μg/ml μg/ml μg/ml μg/ml
Candida 8 16 R* R* albicans
Aspergillus 90 R* R* R* brasiliensis
381 R* R* R*
Aspergillus fumigatus
Penicillium 381 190 R* R* chrysogenum
R*: Microorganismo resistente a los compuestos a las concentraciones ensayadas
La actividad antifúngica de los tensioactivos gemínales es sensiblemente inferior a la observada para los tensioactivos de estructura lineal (monocatenarios). TENSIOACTIVOS MONOCATENARIOS DERIVADOS DE HISTIDINA Estabilidad de los productos a 50°C
Se preparó una disolución de cada uno de los tensioactivos y se mantuvieron a 50°C durante 144 horas. A intervalos de 24 horas se analizó la disolución mediante cromatografía de alta resolución (HPLC). Los valores de área correspondientes al pico cromatográfico de cada uno de los productos se muestran en la Tabla 8. Se observa que el valor del área se mantiene constante lo que indica que todos los productos son estables a 50°C y a temperaturas inferiores. Tabla 8.
Figure imgf000020_0001
Determinación del pKa
La determinación de las constantes de acidez se realizó mediante valoraciones con NaOH de disoluciones de los tensioactivos de concentración conocida. Una vez finalizada la valoración se determinó el valor del pKa en el punto de semi valoración en el que el valor del pH es igual al pKa. Los valores de pKa obtenidos se muestran en la Tabla 1. Todos los productos poseen un valor de pKa de alrededor de 6 por lo que tienen un carácter ácido débil y dependerá el que estén protonados o no del pH del medio en el que estén disueltos.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula general (I) o (II)
Figure imgf000022_0001
(i)
Figure imgf000022_0002
donde: n es un valor entero de 9 a 15;
m es un valor entero de 2 a 6; y
X" es un contraión.
Compuesto según la reivindicación 1 , donde X" es un halogen
3. Compuesto según la reivindicación 2, donde X" es cloruro.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde m es 3, 4 o 5.
5. Compuesto según la reivindicación 4, donde m es 3.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde X" es cloruro y m es 3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde n es 9, 1 1 , 13 o 15.
Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde dichos compuestos forman micelas, vesículas/liposomas, cristales líquidos y geles estructurados.
Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende la hidrogenación catalítica de un compuesto de fórmul
Figure imgf000023_0001
(III)
donde n está definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 7.
10. Procedimiento de obtención de compuesto de fórmula (II) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende la reacción de condensación de un compuesto de fórmula (I) con un diácido de fórmula (IV) junto con un agente de condensación.
Figure imgf000023_0002
(I) (II)
donde: m, n y X" está definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
1 1. Composición que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) o (II) descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
12. Composición según la reivindicación 11 , donde dicha composición es una composición cosmética, detergente, farmacéutica, alimentaria o agroalimentaria.
13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, donde dicha composición está en forma de polvo, pasta, emulsión o suspensión acuosa.
14. Uso del compuesto de fórmula (I) o (II) descritos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como agentes tensioactivos. 15. Uso del compuesto de fórmula (I) o (II) descritos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como antimicrobianos.
16. Uso según la reivindicación anterior, como antimicrobianos frente a bacterias Gram positivas y Gram negativas.
17. Uso de los compuestos de fórmula (I) o (II) descritos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como vehículos de moléculas.
18. Uso de los compuestos de fórmula (I) o (II) descritos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como conservantes, emulsionantes, espumantes o humectantes.
19. Uso de los compuestos de fórmula (I) o (II) descritos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento de aguas.
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WO2006056636A1 (es) * 2004-11-19 2006-06-01 Consejo Superior De Investigaciones Científicas COMPUESTOS DEL TIPO N-n-ACILOXIPROPIL LISINA METIL ESTER Y N,N-BIS(N-ACILOXIPROPIL)LISINA METIL ESTER Y SU APLICACIÓN COMO TENSIOACTIVOS CON ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

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P GIZZI ET AL.: "Molecular tailored histidine-based complexing surfactants", EUROPEAN JOURNAL ORGANIC CHEMISTRY, vol. 2009, no. 23, 2009, pages 3953 - 3963, XP055340124 *

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