WO2016184652A1 - Verfahren zur herstellung von metallierten organischen verbindungen - Google Patents

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WO2016184652A1
WO2016184652A1 PCT/EP2016/059432 EP2016059432W WO2016184652A1 WO 2016184652 A1 WO2016184652 A1 WO 2016184652A1 EP 2016059432 W EP2016059432 W EP 2016059432W WO 2016184652 A1 WO2016184652 A1 WO 2016184652A1
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Paul Knochel
Matthias Becker
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Ludwig Maximilians Universitaet Muenchen LMU
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    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
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    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02—Magnesium compounds

Definitions

  • the present invention relates to processes for preparing metallated organic compounds from compounds having Lewis acidic hydrogen, the metallated compounds obtainable thereby, and their further reaction with electrophiles and the compounds obtainable thereby.
  • TMPLi 2,2,6,6-tetramethylpiperidyl
  • a metal salt such as ZnCl 2 -2LiCI, MgCl 2 or CuCN-2LiCI mixed and treated with TMPLi.
  • the lithiation of Ar-H (or Het-H) was found to be faster than the transmetalation of TMPLi by the metal salt (Met-X, Scheme 1).
  • the object of the present invention is furthermore to develop a process for producing metallated organic compounds having sensitive groups, such as esters, nitriles, nitro or trifluoromethyl groups, and / or which lead to higher yields and / or to products with lead to particular regioselective substitution patterns, and / or lead to more stable products.
  • Another object of the present invention is to improve known batch processes for producing metallated organic compounds so that they can be carried out at lower cost.
  • the object of the present invention is furthermore to stabilize metallated compounds of organic compounds with sensitive groups such as esters, nitriles, nitro groups so that they can be used for many reactions and / or are obtainable in higher yields and / or with particular regioselective substitution patterns, and / or which are more stable to chemical and / or thermal decomposition.
  • sensitive groups such as esters, nitriles, nitro groups
  • Another object of the present invention is to enable the reaction of metalated compounds of organic compounds with electrophiles, especially in decomposing organic compounds such as haloarenes and / or those having sensitive groups such as esters, nitriles, nitro groups.
  • the object of the invention was also to provide organic compounds with special regioselective substitution patterns, which are difficult, expensive or gamicht produced with previously known methods.
  • Another object of the present invention is to provide products which are obtainable in higher yields, even in otherwise decomposing organic compounds such as haloarenes and / or those having sensitive groups such as esters, nitriles, nitro groups , and / or even those with a special regioselective substitution pattern.
  • the present invention in one aspect relates to processes for the preparation of valuable compounds as defined in the claims.
  • the present invention makes it possible to overcome these and other disadvantages of the prior art with a wide variety of bases, metals and reactants used.
  • the present invention includes a
  • R 1 -Met wherein Met is selected from Zn, Mg, Cu, La, Al, Mn, B, Zr, Fe, Ni, Cr, Co, Sn, Ti, In, Ce; wherein R 1 is selected from substituted or unsubstituted aryl; substituted or unsubstituted heteroaryl containing one or more heteroatoms; branched or unbranched and / or cyclic alkyl, alkenyl, alkynyl, substituted or
  • alkyl, alkenyl or alkynyl groups may contain one or more heteroatoms and / or may be substituted with one or more heteroatoms;
  • R 1 can be part of a polymeric structure
  • R 1 at least one compound of the general formula (II): R 1 -H where R 1 is as defined above, with b) at least one cation of Met, where Met is selected from Zn, Mg, Cu, La, Al, Mn, B, Zr, Fe, Ni, Cr, Co, Sn, Ti, In, Ce especially in the form of a metal salt such as MetX n ,
  • n is a decimal between 0.125 and 8, depending on the charges of Met and X,
  • each T is independently selected from -O, -COO, -S, -COS, -CSO, - CSS " , -NR", - NR “R”' “ , - (R” 0) P (0) 0 " , -0 (R” 0) P (0) 0 " , -S0 3 " , -S0 2 S " , -OS0 3 " , ⁇ * ⁇ 9 ⁇ ⁇ ⁇ OO
  • R ' is in each case an organic radical which comprises one or more C atoms, and optionally, one or more heteroatoms, where the organic radical does not comprise any protonated O, N or S,
  • R "and R” are each independently selected from C 1-6 hydrocarbon groups optionally containing one or more heteroatoms wherein the heteroatoms are not protonated, and wherein a plurality of R ', R "and / or R'” may form a substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring, wherein q is a positive integer; and c) at least one compound of the general formula (III):
  • R 2 and R 3 are independently selected from:
  • R 2 and R 3 together may be part of a cyclic or polymeric structure, are reacted in a continuous flow reaction.
  • the present invention furthermore comprises the abovementioned process according to the invention, in which the reaction of R1-Met with d) an electrophile is carried out in a further step.
  • This further step may be continuous, for example also in the form of a flow-through reaction, or discontinuous, e.g. be carried out in a "batch" approach.
  • R 2 and R 3 together may be part of a cyclic or polymeric structure. Preference is given to bases R 2 R 3 N-Li in which R 2 and R 3 are selected independently of one another from:
  • R 2 and R 3 together may be part of a cyclic or polymeric structure. Particular preference is given to the following bases:
  • TMPLi (2,2,6,6-tetramethylpiperidyl) Li
  • bis (cyclohexyl) amide-Li bis (isopropyl) amide-Li, bis (trimethylsilyl) amide-ü, bis (tert-butyl) amide-Li, bis ( adamantyl) amide Li
  • TMPLi 2,2,6,6-tetramethylpiperidyl Li
  • bis (cyclohexyl) amide Li and derivatives thereof are suitable for both continuous and batch processes and provide advantageous results.
  • compounds which are not obtainable in the prior art or only under unfavorable conditions, such as very low temperatures can also be prepared in the corresponding batch process using the bases according to the invention.
  • Particularly advantageous is a process with continuous flow and when using bis (cyclohexyl) amide Li as the base.
  • the abovementioned bases, and in particular TMPLi as the base are particularly suitable for the adjustment of regioselectivity.
  • R 2 R 3 N-Li may optionally additionally with primarily deaggregating acting, inorganic or organic additives, in particular metal salts such as LiCl or tertiary amines of the form R u R v R w N, such as ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethylethylenediamine (TMEDA), wherein R U , R, R W are each independently selected from aliphatic, cyclic or acyclic branched or unbranched alkyl, alkenyl or alkynyl, optionally substituted with at least one heteroatom; aromatic or heteroaromatic radical having at least one heteroatom, especially N, O, S;
  • metal salts such as LiCl or tertiary amines of the form R u R v R w N, such as ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethylethylenediamine (TMEDA)
  • R U , R, R W are each independently selected from alipha
  • the present invention comprises the products R 1 - et obtainable by said processes and the products of the reaction of R 1 -met with an electrophile.
  • the compound R-H is as defined above. It is characterized by the fact that it has a Lewis acid H atom.
  • Alkyl groups are chains made up of C and H, in particular having a chain length of 1 to 20, e.g. 1 to 10, such as 1 to 5 carbon atoms. Alkenyl and alkynyl groups are the corresponding chains with one or more double or triple bonds.
  • Cyclic alkyl groups are groups which have a cyclic moiety of 3 to 10, for example 3 to 6, carbon atoms and optionally carry further alkyl groups on the ring.
  • Alkyl, alkenyl or alkynyl groups may contain one or more heteroatoms and / or be substituted with one or more heteroatoms, i. the alkyl, alkenyl or alkynyl chain may be interrupted by one or more heteroatoms, the group then each having a chain length (of carbon and heteroatoms) of 2 to 20, e.g. May have 2 to 20 atoms.
  • the groups may also be substituted with hetero radicals, i. with groups containing at least one heteroatom, e.g. Amino or amido groups.
  • Aromatic groups or aryl groups are aromatic system cyclic hydrocarbons, which include mononuclear and polynuclear aromatics. Examples are substituted and unsubstituted phenyl and naphthyl compounds.
  • Heteroaromatics or heteroaryl groups are aromatic system cyclic compounds which have at least one heteroatom. All heteroatoms occurring in aromatic systems are suitable. Examples are N, O, S. Heteroaromatics may have one or more identical or different heteroatoms.
  • an “electrophilic organic compound” or an “electrophile” is a compound composed at least in part of C and H atoms, having an electron-deficient site capable of reacting with another molecule having an increased electron density.
  • the electrophile is positively charged or has a positive partial charge.
  • the components R 1 -H, R -Met or R 2 R 3 N-Li may each be part of a polymeric structure. This means that these components are incorporated in a polymer in such a way that the parts R 1 -H, R -Met or R 2 R 3 N-Li are accessible and for a reaction to These parts may for example be bound to the surface of a particulate polymer or arranged in a comb-like manner on a polymer strand.
  • the structure is not critical as long as the desired reaction can take place.
  • solvents are used for the process according to the invention, they can be used in a manner known per se. Particularly suitable are synthesis grade solvents and those which are in dried form, i. essentially or completely anhydrous.
  • Continuous flow means that the reactants are continuously fed, mixed, and allowed to react, and that there are no significant breaks in the reaction.
  • the reactants can all be added together or in sequence This means that the process can be carried out without significant interruption of the reaction sequence and / or the basic structure, and it is also conceivable that small discrete volume segments are delivered continuously. "No significant interruptions” thus means that any interruptions that occur are so small in that the reaction is not disturbed in its course and / or that no significant changes are necessary to the reaction structure.
  • Such "quasi-continuous" delivery of volume segments should also be referred to as continuous flow in the context of the present invention.
  • the continuous flow can be generated in a manner known per se.
  • a peristaltic pump or HPLC pump may be used which operate to prime the solution and then pass it on. Since the work cycles are very fast, the resulting flow is considered continuous.
  • reaction solutions are pumped in suitable concentrations themselves.
  • a continuous solvent stream is established, in each of which defined volumes or amounts of the reactants are added.
  • This variant is also referred to as continuous flow in the context of the present invention. In the approaches carried out here, the last-mentioned variant was usually chosen.
  • the flow reactor may be a per se known reactor as used for continuous reactions.
  • a microreactor is suitable which, owing to its dimensions and the large surface-to-volume ratio, permits thorough mixing of the reactants and removal of the heat of reaction.
  • Microreactor here refers to a small diameter reactor, e.g. a diameter in the range of up to 5 mm, preferably up to 2 mm, e.g. 0.8 to 1 mm.
  • Advantages of continuous flow in the sense of the present invention are i.a. rapid mixing of reagents, immediate homogenization of the reaction solution and rapid heat transfer, and easy scaling. It has been found that up-scaling is possible without further optimization when using a flow reactor, since the relationships of the reactants in the flow reaction remain the same. Suitable is both an arithmetic and a geometric Aufskal ist.
  • the examples show that, for example, relatively high flow rates of 1.80 mL / min can be used.
  • the reaction can be influenced by the type and amount of addition of the reactants and the residence time of the reactants.
  • the inventive method is characterized by its flexibility.
  • At least two continuous streams of reactants are combined or mixed, ie two streams of continuous flow are combined.
  • a continuous flow stream comprising and R1-H and Met-X, with another stream of continuous flow, comprising at least one base combined or mixed.
  • three streams of continuous flow are combined, one comprising Met-X, another R 1 -H, and another at least one R 2 R 3 N-Li base.
  • the electrophile is also supplied to the reaction in a continuous flow stream.
  • electrophile can also be used in a batch approach with R - et for implementation.
  • electrophiles can be used, but are not limited to:
  • the electrophile used may be a Lewis-acidic organic or inorganic reactant which is electron-deficient relative to R 1 -Met.
  • the electrophile may for example be selected from
  • the at least one solvent for the processes of the present invention, as well as for the solution and the reaction according to the present invention, or the carrier medium of the continuous flow reactions can be selected from the group consisting of cyclic, linear or branched mono- or polyethers, thioethers , Amines, phosphines, and derivatives thereof containing one or more additional heteroatoms selected from O, N, S and P, preferably tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran, dibutyl ether, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, dimethoxyethane, dioxanes 1,4-dioxane, triethylamine, ethyldiisopropylamine, dimethylsulfide, dibutylsulfide; cyclic and linear amides, preferably N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), N-ethyl-2-pyrrolidone (NEP),
  • Cyclic, linear or branched mono- or polyethers and any desired combinations thereof with one another and mixtures with further apolar aprotic solvents are particularly suitable.
  • THF also in combination with other apolar aprotic solvents.
  • Reactions with lithium amide bases such as LDA, TMPLi or Cy 2 NLi can be carried out in aprotic polar solvents such as THF, Et 2 0, 2 0 Bu or DMPU, and mixtures thereof, preferably with the optional use of primary deaggregating additives such as TMEDA or PMDETA.
  • aprotic polar solvents such as THF, Et 2 0, 2 0 Bu or DMPU, and mixtures thereof, preferably with the optional use of primary deaggregating additives such as TMEDA or PMDETA.
  • the optionally coordinated Li compound may be a compound LiY in which Y is selected from:
  • a sulfonate preferably posylate (p-toluenesulfonate) or mesylate (methanesulfonate);
  • R y is a substituted or unsubstituierets C -C 24 -aryl or a C 3 -C 24 heteroaryl containing one or more heteroatoms such as B, O, N, S, Se, P or Si; a linear or branched, substituted or unsubstituted CC 20 alkyl; C 2 -C 20 alkenyl; or C 2 -C 20
  • alkynyl or a substituted or unsubstituted cycloalkyl; or their derivatives; or H is.
  • R, R x R ', R ", R'" R y , or R 1 are as defined above and may each be groups which are referred to as substituted, "substituted" means that at the corresponding group at least one hydrogen atom
  • substituted means that at the corresponding group at least one hydrogen atom
  • the number of substituents is given by the group to be substituted, and the upper limit is the number of hydrogen atoms to be meaningfully substituted, and one of ordinary skill in the art can select substituents according to his skill in the art
  • a substituent on a group which is not itself involved in the desired reaction should, if possible, not interact with other substituents present in the same molecule or on other reactants or interact with the solvent should the desired reactions not interfering, especially not reactions described in this application
  • Possible substituents include, but are not limited to, the following:
  • Halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • Aliphatic, alicyclic, aromatic and heteroaromatic hydrocarbons especially alkanes, alkenes, alkynes, aryls, arylidenes, heteroaryls and heteroarylidenes; Carboxylic acids including their salts and their esters, as far as they are suitable as a substituent on a group; acyl halides; aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic carboxylic esters; aldehydes; aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic ketones; Alcohols and alcoholates, including hydroxyl groups; Phenols and phenates; aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic ethers; aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic peroxides or hydroperoxides; aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic amides or amidines; Nitriles, aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic amines
  • the substituents may be bonded to the radicals via a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom or a phosphorus atom.
  • heteroatoms e.g. in heteroaromatics, N, O, S and P are preferably used.
  • Substituents with acid groups are only suitable as substituents if they do not interfere with the reactions of the process according to the invention and the reactivity of the reactants used.
  • Advantages of a continuous flow in the sense of the present invention include rapid mixing of the reagents, immediate homogenization of the reaction solution and rapid heat transfer, and problem-free scalability.
  • connection will be explained in more detail by means of some diagrams and examples, without thereby restricting them in any way.
  • the process according to the invention and / or the use of a continuous flow-through structure permits the "in-situ transmetallation" of a large number of saturated and unsaturated substrates at comparatively moderate temperatures, eg 0 ° C, and / or within comparatively short reaction times or residence times, eg 40 s (instead of -78 ° C, 5 min under batch conditions).
  • the process of the invention allows to work without large excesses of the reactants.
  • the base can be used, for example, with only 1.5 equiv., While in metallings with TMPLi in batch 2-3 equiv. or even more are not uncommon.
  • the metal salt is for example 0.5-1.1 equiv. used.
  • TMP 2 Zn-2LiCl, [8] which would be formed in the absence of ethyl 4-bromobenzoate (1a), does not metalate the aryl bromide (1a) under these conditions.
  • the metallating reagent of 1a is TMPLi.
  • ZnCl 2 -2LiCI the resulting arylzinc reagent reacts with a series of electrophiles.
  • a Pd-catalyzed Negishi cross-coupling 191 with electron-rich or electron-deficient, substituted aryl iodides affords the biphenyls (2b-c) in 77-78% yield (Table 1, entries 1-2).
  • the most acidic hydrogen of the 3-substituted ethyl benzoate (1b-c) is in position 2. This is therefore always deprotonated by standard bases such as TMPMgCl-LiCl or (TMP) 2 Mn-2MgCl 2 -4 LiCl.
  • the strong base TMPLi is capable of abstracting the ring hydrogen at position 6, so that after Negishi cross-coupling or copper-mediated acylation, the trisubstituted aromatics (2d-e) are formed in 70-73% yield (numbers 3 and 4).
  • Such kinetic metallations leading to unique regioselectivities are not limited to benzoate derivatives.
  • 2,4-Dichlorobenzonitrile (1d) is also zincated at position 6, with the cyano-substituted biphenyl (2f) forming in 83% yield after Negishi cross-coupling (entry 5).
  • 2-Bromobenzonitrile (1e) is also readily metal-catalyzed by TMPLi in the presence of ZnCl 2 -2LiCI (0 ° C, 40 s).
  • a copper-mediated reaction with 3-bromocyclohexene (0.8 equiv.) Or benzoyl chloride (0.8 equiv.) Leads to the formation of the trisubstituted nitriles (2g-h) in 73-88% yield (entries 6 and 7).
  • the 2-substituted pyridines (3a-b) react under flow conditions in the presence of MgCl 2 or ZnCl 2 -2LiCl to the corresponding pyridylmagnesium and zinc intermediates.
  • the 4-functionalized pyridines (3c-d) are mildly metallated in position 3 under continuous flow conditions with TMPLi and ZnCl 2 -2LiCI or CuCN-2LiCl, and subsequent Negishi cross-coupling or copper-mediated allylation yields the 3,4-disubstituted ones Pyridines (4d-f) in 79-90% yield (entries 4-6). Furthermore, in the flow the production of the nitrile (4f) in a 8 mmol batch size is possible and the desired biaryl (4f) is isolated in 83% yield. Under our standard conditions, the 2,3-disubstituted pyridines (3e-f) are mildly metalated at position 4.
  • Figure X shows the in situ capture metallation and subsequent allylation of 2-chloronicotinic acid ethyl ester with 3-bromocyclohexene by the method described above
  • a particular advantage of the base bis (cyclohexyl) amide Li and its derivatives is their comparatively low purchase price, so that their use reduces the costs of the process, regardless of whether it is a batch process or a continuous flow process can.
  • Flow metallizations can be carried out without elaborate optimization, for example without optimization, e.g. only by lengthening the dwell time, to be scaled. Compared to the batch method, the utility of these capture metals has been significantly increased. Applications for more complex N-heterocycles and other unsaturated and saturated substrates are also possible.
  • the invention enables a successful chemo- and regioselective functionalization of particularly sensitive and / or unreactive substrates such as nitriles, nitro compounds and / or 2-substituted pyridines and, moreover, access to novel regioselectivities are not accessible with less reactive bases such as TMPMgCi-LiCl.
  • substrates such as 2-fluoropyridine (3a), 2-chloro-6-methoxypyridine (3g), 6-nitrobenzothiazole (3h) or 2-bromobenzonitrile (1e) can be successfully metallated with the invention, which have hitherto neither via flow magnesations nor over In-situ capture metals were accessible in batch (not even with Li bases).
  • Solvents were dried by standard methods by distilling off drying reagents and stored under argon. THF was continuously boiled under reflux and freshly distilled from Natriumbenzophenonketyl under nitrogen.
  • the flow-through apparatus (FlowSyn, Uniqsis) was dried by rinsing with dry THF (flow rate of all pumps: 1.00 ml / min, running time: 30 min).
  • Injection loop A (4.0 mL) was filled with the substrate solution (0.40 - 0.42 M in dry THF containing 0.5 - 1.1 equiv of metal salt additive, 5.0 mL) and injection loop B (4.0 mL) was filled with TMPLi (0.59 - 0.64 M in dry THF, 1.5 equiv, 5.0 mL).
  • the solutions were injected simultaneously into separate THF streams (flow rates of pump A and pump B: 1.80 mlJmin), each passing through a pre-cooling loop (1.0 mL, residence time: 33 s, 0 ° C.) before being transferred into two flow reactors (total volume: 2.4 mL, residence time: 40 s, 0 ° C) were mixed.
  • the combined streams were collected in a heated, argon-purged 25 mL round bottom flask with magnetic stirrer and septum containing the electrophile (0.7 - 2.0 equiv.) Dissolved in THF (2 mL).
  • reaction mixture was further stirred at the respective temperature (0 ° C - 25 ° C) for the respective time (10 min - 4 h).
  • the end of the reaction was determined by GC analysis of reaction aliquots quenched with aqueous NH 4 Cl or Na 2 S 2 O 3 solution using undecane as the internal standard.
  • the flow-through apparatus (FlowSyn, Uniqsis) was dried by rinsing with dry THF (flow rate of all pumps: 1.00 mL / min, running time: 30 min).
  • Injection loop A (6.0 mL) was filled with the substrate solution (0.40 - 0.43 M in dry THF containing 0.5 - 1.1 equiv of metal salt additive, 7.0 mL) and injection loop B (6.0 mL) was filled with TMPLi (0.61 - 0.64 M in dry THF, 1.5 equiv, 7.0 mL).
  • the solutions were simultaneously injected into separate THF streams (flow rates of pump A and pump B: 1.80 mUmin), each passing through a pre-cooling loop (1.0 mL, residence time: 33 s, 0 ° C) before being transferred into two flow reactors (total volume: 2.4 mL, residence time: 40 s, 0 ° C) were mixed.
  • the combined streams were collected in a heated, argon-purged 250 mL or 500 mL round bottom flask with magnetic stirrer and septum containing the electrophile (0.8 - 1.5 equiv.) Dissolved in THF (20 mL).
  • the injection loops were refilled with substrate solution and TMPLi, re-injected simultaneously into the separate THF streams and also collected in the same flask. The number of refills resulted from the desired size of the reaction mixture. Thereafter, the reaction mixture was further stirred at the respective temperature (0 ° C - 25 ° C) for the respective time (30 min - 2 h). The end of the reaction was determined by GC analysis of reaction aliquots quenched with aqueous NH 4 Cl or Na 2 S 2 O 3 solution using undecane as the internal standard.
  • Exemplary embodiment of a structure for carrying out continuous flow reactions for in-situ scavenging with bases R 2 R 3 NLi, here for example for TMPLi, here in the presence of metal salts (for example Met-X ZnCl 2 -2LiCl, MgCl 2 , CuCN- 2LiCI, LaCI 3 -2LiCI) and exemplary further reaction: iodination of ethyl 4-bromobenzoate (1a) under flow and batch conditions for in situ capture metallation.
  • in situ trapping metalations with Cy 2 NLi can be simply scaled up without further optimization just by running the reaction for a longer time.
  • diethyl 4-bromoisophthalate (1 d) is smoothly flow-zincated in position 6 and a Negishi cross-coupling with ethyl 4-iodobenzoate (0.8 equiv) produces the expected triester (3g) in 72% yield (entry 6).
  • nitriles substituted as 1 e and 1f are in situ metalated in the presence of ZnCl 2 -2LiCl (0.5 equiv) within 40 s at 0 ° C followed by quenching reactions with aryl iodides (0.8 equiv) having either electron donating or ectron-withdrawing substituents lead to the cyano-substituted biphenyls (3h-j) in 70-97% yield (entries 7-9).
  • This in situ trapping methodology with Cy 2 NLi in a flow reactor is not limited to functionalized arenes. In fact, it can be extended to a broad range of sensitive, electron-deficient heteroarenes (Table 2).
  • 2-fluoropyridine (4a) which is notoriously difficult to metalate, 14 undergoes a smooth zincation or magnesiation in position 3 in the presence of ZnCl 2 -2LiCl or MgCl 2 and quenching with ethyl 4- iodobenzoate (0.8 equiv) or S Methyl methaneethiosulphonate (0.8 equiv) produces the disubstituted pyridines (5a, b) in 75-94% yield (entries 1 and 2).
  • the sensitive 2,3-dichloropyrazine (4d) is smoothly flow-metalated (0 ° C, 40 s) in the presence of ZnCl 2 -2LiCl (0.5 equiv) and quenching with 3-iodoanisole (0.8 equiv) leads to the pyrazine ( 5e) in 77% yield (entry 5).
  • the in situ trapping metalations with Cy 2 can also be used for the functionalization of a broad range of substituted 5-membered ring heterocycles.
  • (£) -ethyl 3- (dimethylamino) acrylate (9) is in situ metalated (0 ° C, 40 s) in the presence of MgCl 2 or ZnCl 2 -2LiCl (Scheme 4).
  • the corresponding magnesium (10) and zinc (12) organometallic intermediates undergo various quenching reactions as well as addition to 4- (trifluoromethyl) benzaldehyde (0.8 equiv) and a Negishi cross-coupling with 4-iodobehotrifluoride (0.8 equiv) providing the corresponding lactone (11) and the ester 13 in 62-70% yield.
  • TMPH from Sigma-Aldrich is about $ 630 / mole for the largest package.
  • the Cy 2 NH from Sigma-Aldrich is about $ 6.40 / mole for the largest package.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung offenbart Verfahren zur Herstellung metallierter organischer Verbindungen R1-Met unter kontinuierlichen Flussbedingungen. Die Anmeldung offenbart auch die dadurch erhältlichen metallierten Verbindungen, sowie deren weitere Umsetzung mit Elektrophilen und die dadurch erhältlichen Verbindungen. Daneben werden Verfahren zur Herstellung metallierter organischer Verbindungen mit Lewis-acidem Wasserstoff R1-Met unter Verwendung der Base Cy2NLi offenbart.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON METALLIERTEN ORGANISCHEN VERBINDUNGEN
Fachgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung metallierter organischer Verbindungen aus Verbindungen mit Lewis-acidem Wasserstoff, die dadurch erhältlichen metallierten Verbindungen, sowie deren weitere Umsetzung mit Elektrophilen und die dadurch erhältlichen Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Die Ortho-Lithiierung von Aromaten und Heteroaromaten ist ein wichtiges Werkzeug für die Funktionalisierung ungesättigter Moleküle.'11 TMPLi (TMP = 2,2,6,6-Tetramethylpiperidyl) ist eine besonders wirkungsvolle Base für solche Lithiierungen, [Z1 jedoch verhindert der ausgeprägte ionische Charakter der Kohlenstoff-Lithium Bindung in Aryllithium-Verbindungen oft die Anwesenheit empfindlicher Funktionalitäten wie Ester-, Cyano- oder Nitro-Gruppen. Die Verwendung sterisch anspruchsvoller Silylester hat vor kurzem zur Lösung dieses Problems beigetragen.131 Darüber hinaus hat die Durchführung von Lithiierungen unter kontinuierlichen Durchflussbedingungen ebenfalls die Toleranz funktioneller Gruppen erhöht.141 Kürzlich wurde berichtet, dass in-situ Abfang-Transmetallierungen mit verschiedenen aromatischen und heteroaromatischen Substraten (Ar-H oder Het-H) durchgeführt werden können.151
Ar-H
Ar-Li Ar-Met
schneller
TMPLi E+
Met-X
schnell Ar-E
Schema 1. In-situ Abfang-Metallierungen aromatischer Substrate.
Bei dieser Methode wird das ungesättigte Substrat bei -78 °C mit einem Metallsalz (Met-X) wie ZnCI2-2LiCI, MgCI2 oder CuCN-2LiCI vermischt und mit TMPLi behandelt. Es wurde festgestellt, dass die Lithiierung von Ar-H (oder Het-H) schneller stattfindet als die Transmetallierung von TMPLi durch das Metallsalz (Met-X; Schema 1).
Obwohl es diese Methode erlaubt, eine Reihe neuer, regioselektiver Lithiierungen durchzuführen, verringert die Notwendigkeit tiefkalter Temperaturen den synthetischen Nutzen solcher Metallierungen. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Skalierbarkeit solcher in-situ Abfang-Reaktionen schwierig ist und viel Optimierung benötigt. Vorteilhaft wäre es weiterhin, die Reaktionszeiten zu optimieren und den Einsatz von Edukten bzw. Reaktanden möglichst gering zu halten. Besonders vorteilhaft ist es, Verfahren zur Verfügung zu haben, die Metallierungen, insbesondere auch neue, und/oder regioselektive Metallierungen, auch in Gegenwart empfindlicher Gruppen, wie beispielsweise Ester, Nitrilen, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, erlauben, und/oder die zu höheren Ausbeuten führen und/oder die zu Produkten mit besonderen regioselektiven Substitutionsmustern und/oder umfassend empfindliche Gruppen führen, und/oder die zu stabileren Produkten führen, insbesondere stabiler gegen chemische oder thermische Zersetzung.
Die für bekannte Verfahren verwendeten Basen sind teuer. Vorteilhaft wäre es daher, eine preisgünstigere Base auch für die entsprechenden bekannten Batch-Verfahren zur Verfügung zu haben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es folglich, Verfahren zur Herstellung metallierter organischer Verbindungen bereitzustellen, die bei verglichen mit dem Stand der Technik höheren Temperaturen, beispielsweise bei Temperaturen von -30°C bis +100°C oder bis zum Zersetzungspunkt der eingesetzten Base bzw. des Eduktes, bevorzugt bei Temperaturen von -20°C bis +25°C oder bis zum Zersetzungspunkt der eingesetzten Base bzw. des Eduktes, besonders bevorzugt bei Temperaturen von -5°C bis +5°C oder bis zum Zersetzungspunkt der eingesetzten Base bzw. des Eduktes, besonders bevorzugt bei Temperaturen um 0°C durchgeführt werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es weiterhin, Verfahren zur Herstellung metallierter organischer Verbindungen bereitzustellen, die eine leichtere Skalierbarkeit erlauben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es weiterhin, Verfahren zur Herstellung metallierter organischer Verbindungen bereitzustellen, die eine raschere Reaktionsführung erlauben, beispielsweise innerhalb eines zeitlichen Bereiches weniger Sekunden, z.B. in 40 Sekunden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es weiterhin, Verfahren zur Herstellung metallierter organischer Verbindungen bereitzustellen, die es erlauben, ohne große Überschüsse von Reaktanden zu arbeiten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es des Weiteren, Verfahren zur Herstellung metallierter organischer Verbindungen bereitzustellen, die neue, und/oder insbesondere auch regioselektive Metallierungen erlauben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es des Weiteren, ein Verfahren zu entwickeln, um metallierte organische Verbindungen mit empfindlichen Gruppen, wie beispielsweise Ester, Nitrilen, Nitro- oder Trifluormethylgruppen, herzustellen, und/oder die zu höheren Ausbeuten führen und/oder die zu Produkten mit besonderen regioselektiven Substitutionsmustern führen, und/oder die zu stabileren Produkten führen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, bekannte Batch-Verfahren zur Herstellung metallierter organischer Verbindungen so zu verbessern, dass sie preisgünstiger durchgeführt werden können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es weiterhin, metallierte Verbindungen organischer Verbindungen mit empfindlichen Gruppen wie beispielsweise Ester, Nitrilen, Nitrogruppen, so zu stabilisieren, dass sie für viele Reaktionen einsetzbar sind und/oder in höheren Ausbeuten und/oder mit besonderen regioselektiven Substitutionsmustern erhältlich sind und/oder die gegenüber chemischer und/oder thermischer Zersetzung stabiler sind.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Umsetzung von metallierten Verbindungen organischer Verbindungen mit Elektrophilen zu ermöglichen, insbesondere bei zur Zersetzung neigenden organischen Verbindungen, wie beispielsweise Haloarenen, und/oder solchen mit empfindlichen Gruppen, wie beispielsweise Ester, Nitrile, Nitrogruppen. Aufgabe der Erfindung war es auch organische Verbindungen mit besonderen regioselektiven Substitutionsmustern bereitzustellen, die mit bisher bekannten Verfahren schwierig, aufwändig oder gamicht herstellbar sind.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Produkte zur Verfügung zu stellen, die in höheren Ausbeuten erhältlich sind, sogar bei ansonsten zur Zersetzung neigenden organischer Verbindungen, wie beispielsweise Haloarenen, und/oder solchen mit empfindlichen Gruppen, wie beispielsweise Ester, Nitrile, Nitrogruppen, und/oder auch solche mit besonderem regioselektivem Substitutionsmuster.
Die genannten Aufgaben werden durch die vorliegende Erfindung gelöst. Die Erfindung ist in ihren verschiedenen Ausführungsformen in den Ansprüchen beschrieben.
Zusammenfassende Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft in einem Aspekt Verfahren zur Herstellung von wertvollen Verbindungen, wie in den Ansprüchen definiert. Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, mit einer großen Vielfalt von eingesetzten Basen, Metallen und Reaktionspartnern diese und weitere Nachteile des Standes der Technik zu überwinden.
Die vorliegende Erfindung umfasst ein
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):
R1-Met wobei Met ausgewählt ist aus Zn, Mg, Cu, La, AI, Mn, B, Zr, Fe, Ni, Cr, Co, Sn, Ti, In, Ce; wobei R1 ausgewählt ist aus substituiertem oder unsubstituiertem Aryl; substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome; verzweigtem oder unverzweigtem und/oder cyclischem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, das substituiert oder
unsubstituiert sein kann, wobei die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgrupppen ein oder mehrere Heteroatome enthalten können und/oder mit einem oder mehreren Heteroatomen substituiert sein können;
wobei R1 Teil einer polymeren Struktur sein kann,
optional koordiniert mit einer Li-Verbindung,
umfassend dass a) mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (II): R1-H wobei R1wie oben definiert ist, mit b) mindestens einem Kation von Met, wobei Met ausgewählt ist aus Zn, Mg, Cu, La, AI, Mn, B, Zr, Fe, Ni, Cr, Co, Sn, Ti, In, Ce insbesondere in Form eines Metallsalzes wie MetXn,
wobei n in Abhängigkeit von den Ladungen von Met und X eine Dezimalzahl zwischen 0,125 und 8 ist,
optional koordiniert mit einem oder mehreren Einheiten einer Li-Verbindung, wobei X unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, F , Cl , Br , I , SCN , CN , NCO , HalOm , wobei m=3 oder 4 und Hai ausgewählt ist aus Cl, Br, I; NOp , wobei p= 2 oder 3 ist; BF4 ; PF6 ;
'T«
wobei jedes T unabhängig voneinander ausgewählt ist aus -O , -COO , -S , -COS , -CSO , - CSS", -NR",-NR"R"'" , -(R"0)P(0)0", -0(R"0)P(0)0", -S03 ", -S02S", -OS03 " ,
Figure imgf000006_0001
π* Θ 9 Θ © θ O O
R'-N R'-P-O R'O-P-O R'-S-O R'-S-S R'O-S-0
OR" OR" ö O Ö wobei R' jeweils einen organischen Rest darstellt, welcher ein oder mehrere C-Atome umfasst, und optional, ein oder mehrere Heteroatome, wobei der organische Rest kein protoniertes O, N oder S umfasst,
wobei R" und R" jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-6 C-Atomen, welche optional ein oder mehrere Heteroatome umfassen, wobei die Heteroatome nicht protoniert sind, und wobei mehrere Reste R',R" und/oder R'" einen substituierten oder unsubstituierten carbocyclischen oder heterocycioschen Ring bilden können, wobei q eine positive ganze Zahl ist; und c) mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
R2R3N-Li
wobei R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
geradkettigem oder verzweigtem oder cyclischem, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, das jeweils substituiert oder unsubstituiert sein kann,
deren Silylderivaten,
sowie Mischformen aus Alkyl und Silyl,
substituiertem oder unsubstituiertem Aryl oder Heteroaryl mit ein oder mehreren Heteroatomen,
wobei R2 und R3 zusammen Teil einer cyclischen oder polymeren Struktur sein können, in einer kontinuierlichen Flussreaktion umgesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst des Weiteren das genannte erfindungsgemäße Verfahren, wobei in einem weiteren Schritt die Umsetzung von R1-Met mit d) einem Elektrophil erfolgt. Dieser weitere Schritt kann kontinuierlich, zum Beispiel ebenfalls in Form einer Durchflussreaktion, oder diskontinuierlich, z.B. im Rahmen eines „Batch'-Ansatzes durchgeführt werden.
Für diesen weiteren Schritt ist die Verwendung einer Vielzahl von verschiedenen Basen denkbar. Geeignete Beispiele sind:
R2R3N-Li wobei R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus:
geradkettigem oder verzweigtem oder cyclischem, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl,
Alkenyl, Alkinyl,
deren Silylderivaten,
sowie Mischformen aus Alkyl und Silyl,
substituiertem oder unsubstituiertem Aryl oder Heteroaryl mit ein oder mehreren Heteroatomen,
wobei R2 und R3 zusammen Teil einer cyclischen oder polymeren Struktur sein können. Bevorzugt sind Basen R2R3N-Li, bei denen R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
geradkettigem oder verzweigtem oder cyclischem, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, deren Silylderivaten,
sowie Mischformen aus Alkyl und Silyl,
wobei R2 und R3 zusammen Teil einer cyclischen oder polymeren Struktur sein können. Besonders bevorzugt sind dabei folgende Basen:
(2,2,6,6-Tetramethylpiperidyl)Li (TMPLi), Bis(cyclohexyl)amid-Li, Bis(isopropyl)amid-Li, Bis(trimethylsilyl)amid-ü, Bis(tertbutyl)amid-Li, Bis(adamantyl)amid-Li,
(Isopropylcyclohexyl)amid-Li, (Tertbutylisopropyl)amid-Li, (Cyclohexylethyl)amid-Li, (Tertbutyltertoctyl)amid-Li
Es wurde gefunden, das Bis(cyclohexyl)amid-Li und Derivate davon sowohl für kontinuierliche als auch diskontinuierliche Verfahren geeignet sind und vorteilhafte Ergebnisse liefern. So können Verbindungen, die im Stand der Technik nicht oder nur unter ungünstigen Bedingungen, wie sehr tiefen Temperaturen, erhältlich sind, unter Anwendung der erfindungsgemäßen Basen auch im entsprechenden Batch-Verfahren hergestellt werden. Besonders vorteilhaft ist ein Verfahren mit kontinuierlichem Fluss und bei Verwendung von Bis(cyclohexyl)amid-Li als Base. Weiterhin wurde gefunden, dass die oben genannten Basen, und insbesondere TMPLi als Base besonders gut für die Einstellung von Regioselektivität geeignet sind.
R2R3N-Li kann optional zusätzlich mit primär deaggregierend wirkenden, anorganischen oder organischen Additiven, insbesondere Metallsalzen wie LiCI oder tertiären Aminen der Form RuRvRwN,wie z.B. Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylethylendiamin (TMEDA), versetzt werden, wobei RU,R ,RW jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus aliphatischem, cyclischem oder acyclischem verzweigtem oder unverzweigtem Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, optional substituiert mit mindestens einem Heteroatom; aromatischem oder heteroaromatischem Rest mit mindestens einem Heteroatom, besonders N, O, S;
Zudem umfasst die vorliegende Erfindung die durch die genannten Verfahren erhältlichen Produkte R1- et und die Produkte der Umsetzung von R1-Met mit einem Elektrophil.
Weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in der Beschreibung und den Beispielen dargestellt und in den Ansprüchen beansprucht. Definitionen und Erläuterungen
Die Verbindung R -H ist wie oben definiert. Sie zeichnet sich dadurch aus, dass sei ein lewissaures H-Atom aufweist.
„Alkyl'-gruppen sind aus C und H aufgebaute Ketten, insbesondere mit einer Kettenlänge von 1 bis 20, z.B. 1 bis 10, wie 1 bis 5 C-Atomen. Alkenyl- und Alkinylgruppen sind die entsprechenden Ketten mit ein oder mehr Doppel- bzw. Dreifachbindungen.
„Cyclische" Alkylgruppen sind Gruppen, die einen cyclischen Anteil mit 3 bis 10, z.B. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen und ggf. am Ring weitere Alkylgruppen tragen.
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgrupppen können ein oder mehrere Heteroatome enthalten und/oder mit einem oder mehreren Heteroatomen substituiert sein, d.h. die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylkette kann durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen sein, wobei die Gruppe dann jeweils eine Kettenlänge (von Kohlenstoff- und Heteroatomen) von 2 bis 20, z.B. 2 bis 20 Atomen aufweisen kann. Die Gruppen können auch mit Heteroresten substituiert sein, d.h. mit Gruppen, die mindestens ein Heteroatom enthalten, z.B. Amino- oder Amidogruppen.
Aromatische Gruppen oder Arylgruppen sind cyclische Kohlenwasserstoffe mit aromatischem System, was einkernige und mehrkernige Aromaten einschließt. Beispiele sind substituierte und unsubstituierte Phenyl- und Naphthylverbindungen.
Heteroaromaten oder Heteroarylgruppen sind cyclische Verbindungen mit aromatischem System, die mindestens ein Heteroatom aufweisen. Alle in aromatischen Systemen vorkommende Heteroatome sind geeignet. Beispiele sind N, O, S. Heteroaromaten können ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome aufweisen.
Eine „elektrophile organische Verbindung" oder ein „Elektrophil" ist eine Verbindung die mindestens teilweise aus C- und H-Atomen aufgebaut ist, eine elektronenarme Stelle aufweist, die mit einem einem anderen Molekül, das eine erhöhte Elektronendichte aufweist, reagieren kann. Das Elektrophil ist positiv geladen oder besitzt eine positive Partialladung.
Wenn eine Gruppe„substituiert" sein kann, so bedeutet dies, dass sie einen oder mehrere der unten näher erläuterten Substituenten aufweisen kann. Art und Anzahl der geeigneten Substituenten ergeben sich für den Fachmann aus dieser Beschreibung und den Beispielen.
Die Komponenten R1-H, R -Met oder R2R3N-Li können jeweils Teil einer polymeren Struktur sein. Dies bedeutet, dass diese Komponenten in ein Polymer eingebunden sind in solcher Weise, dass die Teile R1-H, R -Met bzw. R2R3N-Li zugänglich sind und für eine Reaktion zur Verfügung stehen, diese Teile können beispielsweise an der Oberfläche eines teilchenförmigen Polymers gebunden sein oder kammartig an einem Polymerstrang angeordnet sein. Die Struktur ist unkritisch solange die gewünschte Reaktion stattfinden kann.
Wenn für das erfindungsgemäße Verfahren Lösemittel verwendet werden, so können diese in an sich bekannter Weise eingesetzt werden. Geeignet sind vor allem Lösemittel mit Synthesequalität und solche, die in getrockneter Form vorliegen, d.h. im wesentlichen oder vollständig wasserfrei.
„Kontinuierlicher Fluss" bedeutet, dass die Reaktanden kontinuierlich zugeführt werden, gemischt werden und reagieren können, und dass hierbei keine wesentlichen Unterbrechungen stattfinden. Die Reaktanden können alle zusammen oder nacheinander zugeführt werden. Wie unten ausgeführt, können weitere Reaktanden im Verlauf zugegeben werden. Dies bedeutet, dass das Verfahren ohne wesentliche Unterbrechung des Reaktionsablaufes und/oder des grundlegenden Aufbaus durchgeführt werden kann. Dabei ist auch denkbar, dass kleine diskrete Volumensegmente kontinuierlich geliefert werden. „Keine wesentlichen Unterbrechungen" bedeutet folglich, dass die ggf. auftretenden Unterbrechungen so gering sind, dass die Reaktion in ihrem Ablauf nicht gestört wird und/oder dass am Reaktionsaufbau keine wesentlichen Änderungen notwendig sind. Eine derartige„quasikontinuierliche" Lieferung von Volumensegmenten soll in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ebenfalls als kontinuierlicher Fluss bezeichnet werden.
Der kontinuierliche Fluss kann in an sich bekannter Weise erzeugt werden. Beispielsweise kann eine Peristaltikpumpe oder HPLC-Pumpe verwendet werden, die derart arbeiten, dass die Lösung erst angesaugt und dann weitergeleitet wird. Da die Arbeitszyklen sehr schnell sind, ist der resultierende Fluss als kontinuierlich anzusehen.
Auch rasche Zugaben kleiner diskreter Volumensegmente, wie sie etwa bei der CBIA (capillary batch injection analysis) üblich sind, sind denkbar und werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung als kontinuierlicher Fluss bezeichnet.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Reaktionslösungen in geeigneten Konzentrationen selbst gepumpt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein kontinuierlicher Lösemittelstrom etabliert, in den jeweils definierte Volumina bzw. Mengen der Reaktanden zugegeben werden. Auch diese Variante wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung als kontinuierlicher Fluss bezeichnet. Bei den hier durchgeführten Ansätzen wurde üblicherweise die zuletzt erwähnte Variante gewählt.
Der Flussreaktor kann ein an sich bekannter Reaktor sein, wie er für kontinuierliche Reaktionen verwendet wird. Geeignet ist zum Beispiel ein Mikroreaktor, der aufgrund seiner Dimensionen und des großen Verhältnisses von Oberfläche zu Volumen eine gute Durchmischung der Reaktanden und Abführung von Reaktionswärme zulässt. Mikroreaktor bezeichnet hier einen Reaktor mit kleinem Durchmesser, z.B. einem Durchmesser im Bereich von bis zu 5 mm, bevorzugt bis zu 2 mm, z.B. 0,8 bis 1 mm.
Vorteile eines kontinuierlichen Flusses im Sinne der vorliegenden Erfindung sind u.a. schnelles Mischen der Reagenzien, sofortige Homogenisierung der Reaktionslösung und schneller Wärmetransfer sowie problemlose Skalierung. Es wurde gefunden, dass bei Verwendung eines Flussreaktors ein Up-Scaling ohne weitere Optimierung möglich ist, da die Beziehungen der Reaktanden in der Flussreaktion gleich bleiben. Geeignet ist sowohl eine arithmetische als auch eine geometrische Aufskalierung.
Die Beispiele zeigen, dass beispielsweise relativ hohe Flussraten von 1.80 mL/min verwendet werden können.
Es können jedoch, je nach den Gegebenheiten, z.B. der Größe des Ansatzes und der Auswahl der Reaktanden, der Temperatur, auch größere oder kleinere Flussraten verwendet werden. Der Fachmann kann durch einfaches Ausprobieren geeignete Flussraten ermitteln. Bevorzugte Flussraten sind derart, dass die Reaktionsgeschwindigkeit der zugrunde liegenden Reaktion bei den gewählten Gegebenheiten groß genug ist, dass die Reaktanden möglichst zeitnah und in möglichst großem Ausmaß miteinander umgesetzt werden können. „Zeitnah" bedeutet dabei, dass die pro Zeiteinheit zugegebene Portion Reaktand abreagieren kann, bevor die nächste Portion Reaktand eintrifft, so dass keine Kumulation von unreagierten Reaktanden stattfinden kann. Die geeignete Flussrate ist somit eine Funktion der Gegebenheiten und der zugrunde liegenden Reaktionsgeschwindigkeiten.
Die Reaktion kann durch die Art und Menge der Zudosierung der Reaktanden und die Verweilzeit der Reaktanden beeinflusst werden. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch seine Flexibilität aus.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden mindestens zwei kontinuierliche Ströme von Reaktanden vereinigt bzw. gemischt, d.h. zwei Stoffströme mit kontinuierlichem Fluss werden vereinigt. Beispielsweise wird ein Strom mit kontinuierlichem Fluss, umfassend und R1-H und Met-X, mit einem weiteren Strom mit kontinuierlichem Fluss, umfassend mindestens eine Base vereinigt bzw. gemischt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden drei Stoffströme kontinuierlichen Flusses vereinigt, wobei einer Met-X umfasst, ein weiterer R1-H, und ein weiterer mindestens eine Base R2R3N-Li.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird auch das Elektrophil in einem Strom mit kontinuierlichem Fluss zur Reaktion zugeführt.
Das Elektrophil kann jedoch auch im Rahmen eines Batch-Ansatzes mit R - et zur Umsetzung kommen.
Prinzipiell können viele verschiedene Arten von Elektrophilen eingesetzt werden, z.B. können die in den folgenden Werken erwähnten Elektrophile eingesetzt werden, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein:
- Handbook of Grignard reagents, edited by Gary S. Silverman and Philip E. Rakita (Chemical indurstries; v.64)
- Grignard reagents New Developments; edited by Herman g. Richey, Jr., 2000, John Wiley & Sons Ltd
- Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, Band Xlll/2a, Metallorganische Verbindungen Be, Mg, Ca, Sr, Ba, Zn, Cd, 1973
- The chemistry of the metal-carbon bond, vol. 4, edited by Frank R. Hartley, 1987, John Wiley & Sons
Als Elektrophil kann ein relativ zu R1-Met elektronenarmer, Lewis-acider organischer oder anorganischer Reaktand eingesetzt werden.
Das Elektrophil kann beispielsweise ausgewählt sein aus
jeweils substituierten oder nicht substituierten Aryl- oder Heteroarylhalogeniden oder -triflaten, insbesondere -iodiden oder -bromiden; substituierten oder nichtsubstituierten aromatischen, heteroaromatischen oder nichtaromatischen Carbonsäurehalogeniden, insbesondere -Chloriden; substituierten oder nichtsubstituierten cyclischen oder acyclischen Allylhalogeniden, insbesondere -bromiden; substituierten oder nichtsubstituierten, aliphatischen oder aromatischen oder heteroaromatischen, Aldehyden oder Ketonen; X- C02R mit X = F, Cl, Br, I, CN, ORx; R-S02-SRx mit R = Alkyl oder Aryl oder Heteroaryl und Rx = Alkyl oder Aryl oder Heteroaryl; Hal2 mit Hai = I oder Br; R1R2N-E mit E = F, Cl, Br, I mit R1 und R2 = acyclisch und/oder cyclisch und/oder aromatisch und/oder nichtaromatisch, wobei R1 und R2 zusammen Teil einer cyclischen oder polymeren Struktur sein können. Üblicherweise wird in den Verfahren der vorliegenden Erfindung ein Lösemittel oder Lösungsmittel eingesetzt, das sowohl als Trägermedium als auch zur Lösung und Umsetzung von Reaktanden gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Als als Trägermedium der kontinuierlichen Flussreaktionen werden bevorzugt polare, aprotische Lösemittel verwendet, als Lösemittel solche, die zur Lösung mindestens eines Reaktanden geeignet sind. Es kann ein Lösungsmittel oder eine Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln, je nach Bedarf, verwendet werden.
Das mindestens eine Lösungsmittel für die Verfahren der vorliegenden Erfindung, sowie für die Lösung und die Umsetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, bzw. das Trägermedium der kontinuierlichen Flussreaktionen kann aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus cyclischen, linearen oder verzweigten Mono- oder Polyethern, Thioethern, Aminen, Phosphinen, und deren Derivaten, die ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, N, S und P enthalten, bevorzugt Tetrahydrofuran (THF), 2- Methyltetrahydrofuran, Dibutylether, Diethylether, tert-Butylmethylether, Dimethoxyethan, Dioxanen, bevorzugt 1 ,4-Dioxan, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Dimethylsulfid, Dibutylsulfid; cyclischen und linearen Amiden, bevorzugt N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), N- Ethyl-2-pyrrolidon (NEP), N-Butyl-2-pyrrolidon (NBP), Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF), N,N- Dimethylacetamid (DMAC); cyclischen, linearen oder verzweigten Alkanen und/oder Alkenen, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt sein können, bevorzugt Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, CCU; Harnstoffderivaten, bevorzugt Ν,Ν'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N.N.NTSf-Tetramethylharnstoff; aromatischen, heteroaromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen, bevorzugt Benzen, Toluen, Xylen, Pyridin, Pentan, Cyclohexan, Hexan, Heptan; Hexamethylphosphortriamid (HMPA), CS2; oder Kombinationen davon.
Geeignet sind insbesondere cyclische, lineare oder verzweigte Mono- oder Polyether sowie deren beliebige Kombinationen untereinander sowie Mischungen mit weiteren apolaren aprotischen Lösungsmitteln verwendet.
Bevorzugt werden THF, Dioxan, Diethylether, Tertbutylmethylether und Dibutylether und deren Derivate, sowie deren Kombinationen untereinander sowie mit weiteren apolaren aprotischen Lösungsmitteln verwendet.
Besonders bevorzugt ist THF, auch in Kombinationen mit weiteren apolaren aprotischen Lösungsmitteln.
Umsetzungen mit Lithiumamid-Basen wie LDA, TMPLi oder Cy2NLi können in aprotischen polaren Lösemitteln wie THF, Et20, Bu20 oder DMPU sowie deren Gemischen erfolgen, bevorzugt unter optionaler Verwendung primär deaggregierend wirkender Additive wie TMEDA oder PMDETA.
Bei der optional koordinierten Li-Verbindung kann es sich um eine Verbindung LiY handeln, bei der Y ausgewählt ist aus:
F, Cl, Br, I, CN, SCN, NCO, HalOk, wobei k=3 oder 4 und Hai' ausgewählt ist CI.Br, I, N03, ' BF4,PF6, H, ein Carboxylat der allgemeinen Formel RyC02, ein Disilazid der allgemeinen Formel (Ry3SI)2N, ein Thiolat der allgemeinen Formel SRy, ein Alkoholat der allgemeinen Formel ORy, RyP(0)02, oder SCORy, ein Amin der allgemeinen Formel RyNH, ein Dialkyl- oder Diarylamin der allgemeinen Formel Ry 2N, wobei Ry wie unten definiert ist oder Ry 2N ein cyclisches Alkylamin darstellt; ein Phosphin der allgemeinen Formel PRy 2, wobei Ry wie unten definiert ist oder PRy 2 ein cyclisches Phosphin darstellt; OjSRy, wobei j= oder 3 ist; oder NOr, wobei r=2 oder 3 ist; und deren Derivate;
ein Sulfonat, bevorzugt Posylat (p-Toluolsulfonat) oder Mesylat (Methansulfonat);
wobei Ry einsubstituiertes oder unsubstituierets C -C24-Aryl oder ein C3-C24 Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome wie B, O, N, S, Se, P oder Si enthält; ein lineares oder verzweigtes, substituiertes oder unsubstituiertes C C20 Alkyl; C2-C 20 Alkenyl; oder C2-C20
Alkinyl; oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl; oder deren Derivate; oder H ist.
Die Reste R, Rx R', R", R'" Ry,oder R1 sind wie oben definiert und können jeweils Gruppen sein die als substituiert bezeichnet werden, „substituiert" bedeutet, dass an der entsprechenden Gruppe mindestens ein Wasserstoffatom durch einen Substituenten ersetzt ist, der aus dem Fachmann bekannten Substituenten ausgewählt werden kann. Die Zahl der Substituenten ergibt sich aus der zu substituierenden Gruppe und die obere Grenze ist die Zahl der sinnvoll zu ersetzenden Wasserstoffatome. Ein Fachmann kann mögliche Substituenten gemäß seines Fachwissens auswählen und ist in der Lage, einen Substituenten zu wählen. Ein Substituent an einer Gruppe, der nicht selbst an der gewünschten Reaktion beteiligt ist, sollte möglichst nicht mit anderen Substituenten , die in demselben Molekül oder an anderen Reaktanden vorliegen oder dem Lösungsmittel wechselwirken, sollte die gewünschten Reaktionen nicht stören, insbesondere nicht Reaktionen, die in dieser Anmeldung beschrieben sind. Mögliche Substituenten schließen folgende ein, ohne darauf beschränkt zu sein:
Halogene, wie Fluor, Chlor, Brom und lod;
Aliphatische, alicyclische, aromatische und heteroaromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Alkane, Alkene, Alkine, Aryle, Arylidene, Heteroaryle und Heteroarylidene; Carbonsäuren einschließlich deren Salze und deren Ester, soweit sie an einer Gruppe als Substituent geeignet sind; Carbonsäurehalogenide; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Carbonsäureester; Aldehyde; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Ketone; Alkohole und Alkoholate, einschließlich Hydroxylgruppen; Phenole und Phenolate; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Ether; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Peroxide oder Hydroperoxide; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Amide oder Amidine; Nitrile, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Amine; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Imine; liphatische, alicyclische, aromatische oder heteroaromatische Sulfide einschließlich einer Thiolgruppe; Sulfonsäuren, einschließlich deren Salze und deren Ester; Thiole and Thiolate; Phosphonsäuren. einschließlich deren Salze und deren Ester; Phosphinsäuren, einschließlich deren Salze und deren Ester; Phosphorigsäuren, einschließlich deren Salze und deren Ester; Phosphinigsäuren, einschließlich deren Salze und deren Ester;
CN, N02, OR, C02R', NRR', SR', S02R'. COSR', CSOR', CS2R'
Die Substituenten können über ein Kohlenstoffatom, ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom, ein Schwefelatom oder ein Phosphoratom an die Reste gebunden sein. Als Heteroatome, z.B. in Heteroaromaten, werden bevorzugt N, O, S und P verwendet.
Substituenten mit Säuregruppen sind nur dann als Substituenten geeignet, wenn sie die Reaktionen des erfindungsgemäßen Verfahrens und die Reaktivität der eingesetzten Reaktanden nicht stören.
Beschreibung der Erfindung mit Beispielen
Die weiter oben genannten Aufgaben können durch die vorliegende Erfindung, beispielsweise das erfindungsgemäße Verfahren unter kontinuierlichen Durchflussbedingungen, [6] gelöst werden.
Ohne an eine Erklärung gebunden zu sein, wird davon ausgegangen, dass diese kontinuierlichen Flussbedingungen ein sehr schnelles Vermischen der Reaktionspartner erlauben und die Vermeidung von „Hot Spots" ermöglichen. Des Weiteren führt das erfindungsgemäße Verfahren zur Bildung einer stabileren metallierten Spezies.
Vorteile eines kontinuierlichen Flusses im Sinne der vorliegenden Erfindung sind u.a. schnelles Mischen der Reagenzien, sofortige Homogenisierung der Reaktionslösung und schneller Wärmetransfer sowie die problemlose Skalierbarkeit. Im folgenden wird die Verbindung anhand einiger Schemata und Beispiele näher erläutert, ohne sie dadurch in irgendeiner Weise zu beschränken.
Ar-H
oder + et-X
Het-H trockenes
THF Ar-Met- LiCI
1.80 mL/min oder
Het-Met LiCI Ar-E
Auf-
Batch-Reaktor *- oder
. arbeitung . . . _ (beinhaltet das Elektrophil E+) Het-E trockenes
THF
1.80 mL/min
TMPLi (1.5 Äquiv.)
Durchflussbedingungen Batch-Bedingungen
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Schema 2. Beispielhafte Ausführungsform eines Aufbaus für die Durchführung kontinuierlicher Durchflussreaktionen für in-situ Abfang-Metallierungen mit Basen R2R3NLi, hier beispielsweise für TMPLi, hier in Anwesenheit von Metallsalzen (beispielsweise Met-X = ZnCI2-2LiCI, MgCI2, CuCN-2LiCI, LaCI3-2LiCI) und beispielhafte Weiterreaktion: lodierung von 4-Brombenzoesäureethylester (1a) unter Durchfluss- und Batch-Bedingungen für die in-situ Abfang-Metallierung.
Daher kann das erfindungsgemäße Verfahren bei verglichen mit dem Stand der Technik höheren Temperaturen durchgeführt werden, beispielsweise bei Temperaturen von -30°C bis +100°C oder bis zum Zersetzungspunkt der eingesetzten Base bzw. des Eduktes, bevorzugt bei Temperaturen von -20°C bis +25°C oder bis zum Zersetzungspunkt der eingesetzten Base bzw. des Eduktes, besonders bevorzugt bei Temperaturen von -5°C bis +5°C oder bis zum Zersetzungspunkt der eingesetzten Base bzw. des Eduktes, besonders bevorzugt bei Temperaturen um 0°C (an Stelle von -78 °C).
Ferner erhöhen diese neuen Reaktionsbedingungen die Anwendbarkeit beträchtlich und erlauben eine problemlose Skalierbarkeit solcher Metallierungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren und/oder die Verwendung eines kontinuierlichen Durchflussaufbaus, wie er beispielhaft in einer Ausführungsform in Schema 2 beschrieben ist, erlaubt die "in-situ Transmetallierung" einer Vielzahlgesättigter und ungesättigter Substrate bei vergleichsweise moderaten Temperaturen, z.B. 0 °C, und/oder innerhalb von vergleichsweise kurzen Reaktionszeiten bzw. Verweilzeiten, z.B. 40 s (an Stelle von -78 °C, 5 min unter Batch-Bedingungen). Auch ermöglicht es das erfindungsgemäße Verfahren, ohne große Überschüsse der Reaktanden zu arbeiten. Die Base kann beispielsweise mit nur 1.5 Aquiv. eingesetzt werden, während bei Metailierungen mit TMPLi in Batch 2-3 Äquiv. oder gar mehr nicht unüblich sind. Das Metallsalz wird beispielsweise mit 0.5-1.1 Äquiv. eingesetzt.
Entsprechend führt beispielsweise die Reaktion eines 1 :2 Gemisches des gut löslichen ZnCI2-2LiCI und 4-Brombenzoesäureethylester (1a) in THF mit TMPLi (1.5 Äquiv.) in einer Durchflussapparatur171 für 40 s bei 0 °C und anschließender "Batch-Iodolyse" zur Bildung des Aryliodids (2a) in 95% isolierter Ausbeute. Im Gegensatz dazu liefert die Durchführung dieser Reaktion bei -78 °C in einem normalen Schlenk-Kolben (Batch-Bedingungen) das gewünschte lodid (2a) trotz zahlreicher Optimierungsversuche nur in 53% Ausbeute. Es sollte erwähnt werden, dass TMP2Zn-2LiCI,[8] welches bei Abwesenheit von 4- Brombenzoesäureethylester (1a) gebildet würde, unter diesen Bedingungen nicht das Arylbromid (1a) metalliert. Dies zeigt, dass es sich bei dem Metallierungsreagenz von 1a um TMPLi handelt. Nach Transmetallierung mit ZnCI2-2LiCI reagiert das entstehende Arylzinkreagenz mit einer Reihe von Elektrophilen. Entsprechend führt eine Pd-katalysierte Negishi Kreuzkupplung191 mit elektronenreichen oder elektronenarmen, substituierten Aryliodiden zu den Biphenylen (2b-c) in 77-78% Ausbeute (Tabelle 1 , Nr. 1-2).
Tabelle 1. Kontinuierliche Durchfluss- Abfangmetallierungen von Aromaten 1 gefolgt von Reaktionen mit Elektrophilen zu den Produkten 2.
Nr. Substrat Elektrophil Produkt"1
Figure imgf000018_0001
1a R = m-OMe 2b: 78%l I 1a R= p-C02Et 2c: 77%|Ml
Figure imgf000018_0002
1b 2d: 73%M
Figure imgf000018_0003
1c 2e: 70%| 'e<
Figure imgf000018_0004
1d 2f: 83%M
Figure imgf000018_0005
1e 2g: 88%M (87%)lfll
Figure imgf000018_0006
Figure imgf000018_0007
1f 2i: 84%w
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
[a] Ausbeute des isolierten Produkts, [b] ZnCI2-2LiCI
(0.5 Äquiv.) wurde verwendet, [c] MgCI2 (0.5 Äquiv.)
wurde verwendet, [d] Erhalten durch 2% [Pd(dba)2]
und 4% P(2-furyl)3. [e] Erhalten durch eine Cu- vermittelte Acylierung. [f] Erhalten durch eine Cu- katalysierte Allylierung. [g] Ausbeute erhalten bei einer
10 mmol Ansatzgröße.
Bei solchen in-situ Transmetaiiierungen werden zudem bemerkenswerte Regioselektivitäten erhalten. Als Beispiele seien genannt:
Der acideste Wasserstoff der 3-substituierten Ethylbenzoate (1b-c) befindet sich in Position 2. Diese wird folglich immer von Standardbasen wie TMPMgCI-LiCI oder (TMP)2Mn-2MgCI2-4LiCI deprotoniert.1101 Unter den hier beschriebenen, kinetisch kontrollierten Reaktionsbedingungen ist die starke Base TMPLi jedoch in der Lage den Ringwasserstoff in Position 6 zu abstrahieren, sodass nach Negishi Kreuzkupplung oder Kupfer-vermittelter Acylierung die trisubstituierten Aromaten (2d-e) in 70-73% Ausbeute gebildet werden (Nr. 3 und 4). Solche kinetischen Metallierungen, die zu einzigartigen Regioselektivitäten führen, sind nicht auf Benzoatderivate beschränkt. 2,4-Dichlorbenzonitril (1d) wird ebenfalls in Position 6 zinkiert, wobei sich das cyano-subsituierte Biphenyl (2f) in 83% Ausbeute nach einer Negishi Kreuzkupplung bildet (Nr. 5). 2-Brombenzonitril (1e) wird durch TMPLi in Anwesenheit von ZnCI2-2LiCI ebenfalls problemlos durchflussmetalliert (0 °C, 40 s). Eine Kupfer-vermittelte Reaktion mit 3-Bromcyclohexen (0.8 Äquiv.) oder Benzoylchlorid (0.8 Äquiv.) führt zur Bildung der trisubstituierten Nitrile (2g-h) in 73-88% Ausbeute (Nr. 6 und 7).
Die meisten Beispiele aus Tabelle 1 basieren auf einem 1.7 mmol Reaktionsansatz. Jedoch kann die Skalierbarkeit einfach durch längere Laufzeiten der Reaktionen erreicht werden. Exemplarisch werden im Folgenden Reaktionen beschrieben. Entsprechend ist die Herstellung des trisubstituierten Nitrils (2g) in einem 10 mmol Maßstab ohne weitere Optimierung in 87% Ausbeute möglich, was die beachtlichen Vorteile kontinuierlich prozessierter Reaktionen verdeutlicht. Darüber hinaus werden Haloaromaten wie 1f und 1g unter Standardbedingungen (0 °C, 40 s) mit TMPLi in Anwesenheit von MgCI2 (0.5 Äquiv.) ortho-lithiiert, die bekanntlich über Arinbiidung zu Zersetzung neigen.[11] Folgereaktionen mit Ethylcyanoformiat (1.5 Äquiv.) oder 4-Chlorbenzaldehyd (1.5 Äquiv.) ergeben die o- funktionaiisierten Haloaromaten (2i-k) in 69-84% Ausbeute (Nr. 8-10). Diese in-situ Abfang- Durchflussmetallierungen lassen sich bereitwillig auf eine Reihe hochempfindlicher, elektronenarmer Verbindungen, beispielsweise Pyridine und Benzothiazole (3a-h) übertragen, die mit verschiedenen elektronenziehenden Funktionalitäten wie beispielsweise einem Chlorid, einem Fluorid oder einer Cyano-, Ester- oder Nitro-Gruppe substituiert sind (Tabelle 2). Folglich reagieren beispielsweise die 2-substituieren Pyridine (3a-b) unter Durchflussbedingungen in Anwesenheit von MgCI2 oder ZnCl2-2LiCI zu den entsprechenden Pyridyl-magnesium- und -zinkintermediaten. Diese bilden nach verschiedenen Abfangreaktionen wie einer Addition an 4-Chlorbenzaldehyd, einer Pd-katalysierten Negishi Kreuzkupplung oder einer Kupfer-kataiysierten Allylierung die entsprechenden 2,3- disubstituierten Pyridine (4a-c) in 80-98% Ausbeute (Nr. 1-3).
Tabelle 2. Beispiele kontinuierlicher Durchfluss- Abfangmetallierungen, hier von N-Heterozyklen 3
gefolgt von Reaktionen mit Elektrophilen zu den
Produkten 4.
Nr. Substrat Elektrophil Produkt"
Figure imgf000020_0001
3a : 96%lc| (84%)l |
Figure imgf000020_0002
2 3a 4b: 98%M
Figure imgf000020_0003
3 3b 4c: 80%M
Figure imgf000020_0004
4 3c 4d: 90%l°-
Figure imgf000021_0001
4e: 79%""
Figure imgf000021_0002
3d 4f: 88%l"''!| (83%)"
Figure imgf000021_0003
3e 4g: 89%'
Figure imgf000021_0004
3f 4h: 85%ll>'e|
Figure imgf000021_0005
3g R = OMe 4i: 99%10'e,
3g R = CN 4j: 89%|0'el (85%)l l
Figure imgf000021_0006
11 3h 4k: 63%|Β·ΒΙ
[a] Ausbeute des isolierten Produkts, [b] ZnCI2-2LiCI (0.5-1.1 Äquiv.) wurde verwendet, [c] gCI2 (0.5 Äquiv.) wurde verwendet, [d] CuCN-2LiCI (1.1 Äquiv.) wurde verwendet, fe] Erhalten durch 2% [Pd(dba)2] und 4% P(2-fur l)3. [f] Erhalten durch eine Cu- katalysierte Allylierung. [g] Erhalten durch 5% Pd(PPh3) . [h] Ausbeute erhalten bei einer 8-12 mmol Ansatzgröße. Im Folgenden werden weitere exemplarische Reaktionen beschrieben. Während die Metaliierung von 2-Fluorpyridin (3a) nach dem Standard Batch-in-situ Abfangprotokoll (TMPLi, ZnCI2-2LiCI, -78 °C, 5 min)[5'121 scheiterte, ergibt die gleiche Metaliierung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren im Durchfluss den Alkohol (4a) bei einer Ansatzgröße von 12 mmol in 84% Ausbeute. Bereits bekannte Magnesierungen von 4-funktionaIisierten Pyridinen wie 3c-d mit TMPMgCI-LiCI in Anwesenheit von BF3 Et2 führen zur selektiven Metaliierung in Position 3.[13] Jedoch benötigen diese tiefe Temperaturen sowie stöchiometrische Mengen Lewis-Säure. Im Gegensatz dazu werden die 4-funktionalisierten Pyridine (3c-d) unter kontinuierlichen Durchflussbedingungen mit TMPLi und ZnCI2-2LiCI oder CuCN-2LiCI mild in Position 3 metalliert und nachfolgende Negishi Kreuzkupplungen oder eine Kupfer-vermittelte Allylierung ergeben die 3,4-disubstituierten Pyridine (4d-f) in 79-90% Ausbeute (Nr. 4-6). Des Weiteren ist im Durchfluss die Herstellung des Nitrils (4f) in einer 8 mmol Ansatzgröße möglich und das gewünschte Biaryl (4f) wird in 83% Ausbeute isoliert. Unter unseren Standardbedingungen werden die 2,3-disubstituierten Pyridine (3e-f) mild in Position 4 durchflussmetalliert. Reaktionen mit 3-Bromcyclohexen (1.0 Äquiv.) oder 4-lodbenzotrifluorid (0.8 Äquiv.) ergeben die trisubstituierten Pyridine (4g-h) in 85-89% Ausbeute (Nr. 7 und 8). Unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens, insbesondere Durchflussmetallierungsbedingungen, wird 2-Chlor-6-methoxypyridin (3g) in Position 5 zinkiert und Negishi Kreuzkupplungen mit elektronenreichen oder elektronenarmen, substituierten Aryliodiden liefern die entsprechenden Biaryle (4i-j) in 89-99% Ausbeute (Nr. 9 und 10). Interessanterweise scheiterte die Metaliierung von 2-Chlor-6-methoxypyridin (3g) mit TMPLi und ZnCI2-2LiCI in einem Batch-Reaktor, aber die Durchflussmetallierung von 3g in einer Ansatzgröße von 10 mmol liefert das gewünschte Produkt (4j) in 85% Ausbeute. Zudem scheiterte die in-situ Abfang-Metallierung des empfindlichen 6-Nitrobenzothiazol (3h) bei -78 °C in Batch wegen Nebenreaktionen, die durch die Nitro-Gruppe verursacht wurden. Jedoch führt die in-situ Zinkierung in einem Durchflussreaktor bei 0 °C innerhalb von 40 s und anschließende Negishi Kreuzkupplung mit 4-lodanisol (0.8 Äquiv.) zu dem 2,6- disubstituierten Benzothiazol (4k) in 63% Ausbeute (Nr. 11).
Die Metaliierung von Ethyl-2-furoat (5) mit TMPMgCI-LiCI erfolgt in Position 3 und 5 in einem Verhältnis von 4:1 , 11 1 aber die Verwendung von at-Basen[15] oder in-situ Abfangen155 in Batch liefert das 3-metallierte Furan. Die Durchflussbedingungen führen zu einer zweckmäßigen Metaliierung (0 °C, 40 s) von 5 in Position 3, wobei sich die Furylzinkspezies (6) bildet (Schema 3). Eine Negishi Kreuzkupplung mit 4-lodanisol ergibt das 2,3-disubstituierte Furan (7) in 72% Ausbeute. In gleicher Weise erfolgt die Metaliierung von Ethyl-5-brom-2-furoat (8) unter Durchflussbedingungen in 40 s bei 0 °C, wobei sich die Zinkspezies (9) bildet. Noch kürzlich benötigte eine solche Metaliierung 30 min bei -50 °C.[14] Pd-katalysierte Kreuzkupplung des zinkierten Furans (9) mit 1-lod-3-nitrobenzol ergibt das trisubstituierte Furan (10) in 86% Ausbeute (Schema 3).
Obwohl alle vorherigen exemplarischen Metallierungen durch Behandlung eines Gemisches des zu metallierenden Substrats und MgCI2, ZnCI2-2LiCI oder CuCN-2LiCI mit TMPLi durchgeführt wurden, können auch weitere wertvolle Salze an Stelle der genannten Mg, Zn oder Cu Halogenide verwendet werden. Von besonderem Interesse sind hierbei Lanthanhalogenide wie LaCI3-2LiCI,t16] da Lanthanorganyle verglichen mit Grignard- Reagenzien eine höhere Reaktivität bezüglich der Carbonyladdition aufweisen. Dementsprechend haben wir ein Gemisch von 2,3-Dibromthiophen (11) und LaCI3-2LiCI (0.5 Aquiv.) mit TMPLi durchflussmetalliert (0 °C, 40 s). Das Lanthanintermediat (12) wurde in hoher Umsetzung erhalten und reagierte mit Diethylketon (1.5 Aquiv.), wobei sich der tertiäre Alkohol (13) in 64% Ausbeute bildet (Schema 3). Des Weiteren können auch Kationen von AI, Mn, B, Zr, Fe, Ni, Cr, Co, Sn, Ti, In, Ce eingesetzt werden.
Figure imgf000023_0001
Schema 3. Exemplarische ln-situ Abfang-Zinkierung oder -Lanthanierung funktionalisierter Furane oder Thiophene mit TMPLi und ZnCI2-2LiCI oder LaCI3-2LiCI im Durchfluss.
Im Folgenden werden als weitere Beispiele Umsetzungen mit Bis(cyclohexyl)amid-Li (Cy2NLi) beschrieben, die in analoger Weise wie TMPLi eine Funktionalisierung sensibler organischer Verbindungen mit Lewis-acidem Wasserstoff wie beispielsweise Haloarenen, Nitrilen oder Estern ermöglichen. Hierbei erfolgen die in-situ Abfangmetallierungen exemplarisch in einer Ansatzgröße von 1.8 mmol ebenfalls mit 1.5 Aquiv. Base innerhalb von 40 s bei 0 °C unter Verwendung von 0.5 Aquiv. eines Metallsalzes (Met-Xn), wie beispielsweise MgCI2 oder ZnCI2-2LiCI. Die entstehenden (Hetero)arylmagnesium oder -zinkintermediate reagieren anschließend mit einer Vielzahl unterschiedlicher Elektrophile in einem Batch-Reaktor unter Ausbildung einer C-C oder C-Het-Bindung und die gewünschten Produkte werden in moderaten bis exzellenten Ausbeuten isoliert. Des Weiteren hat sich gezeigt, dass entsprechende Umsetzungen mit Cy2NLi ebenfalls ohne weitere Optimierung nur durch längere Verweilzeiten skaliert werden können.
Die erhältlichen Produkte und Ausbeuten der exemplarischen Umsetzungen sind auch in Abbildung X dargestellt.
Ar-H
oder + Met-X
Figure imgf000024_0001
Cy?NLi
(1.5 Äquiv.)
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
Experimentelle Ergebnisse haben darüber hinaus gezeigt, dass in-situ Abfangmetallierungen mit Bis(cyelohexyl)amid Li (Cy2NLi) in Anwesenheit eines Metallsalzes (MetXn) wie beispielsweise ZnCI2-2LiCI analog der Methode mit TMPLi[5] in einem reinen Batch-Verfahren möglich sind. Hierbei wird das substituierte Substrat mit Lewis-acidem Wasserstoff in THF (0.25 M) gelöst und auf -78 °C gekühlt. Das Metallsalz (1.1 Äquiv.; Lösung in THF) wird zugegeben und anschließend wird dem Reaktionsgemisch unter Rühren Cy2NLi (ca. 0.68 M in THF; 1.5 Äquiv.) zugesetzt. Nach 5 Minuten bei -78 °C wird das Elektrophil zugegeben und der weitere Reaktionsverlauf durch Gas-und/oder Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch durch Standard-Verfahren wie Extraktion und Säulenchromatographie aufgereinigt und die gewünschten Produkte werden in moderaten bis exzellenten Ausbeuten isoliert. Exemplarisch ist in Abbildung X die in-situ Abfangmetallierung und anschließende Allylierung von 2-Chlornicotinsäureethylester mit 3- Bromcyclohexen durch die oben beschriebene Methode dargestellt
Figure imgf000025_0001
+ 10 mol% CuCN-2üCI
Besonderer Vorteil der Base Bis(cyclohexyl)amid Li und ihrer Derivate ist ihr vergleichsweise geringer Anschaffungspreis, so dass durch deren Verwendung die Kosten des Verfahrens, unabhängig davon, ob es sich um ein Batch-Verfahren oder ein Verfahren mit kontinuierlichem Fluss handelt, reduziert werden können.
Auch hier gilt, dass durch das Verfahren mit kontinuierlichem Fluss höhere Ausbeuten bei milderen Reaktionsbedingungen erreicht werden können. Auch die weiteren genannten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens mit kontinuierlichen Flussbedingungen gegenüber dem Batch-Verfahren bleiben auch hier erhalten.
Zusammenfassend haben wir berichtet, dass die Durchflussmetallierung von organischen Verbindungen mit Lewis-acidem Wasserstoff mit Hilfe eines in-situ Abfangens durch verschiedene Metallsalze, z.B. durch Salze von Zn, Mg, Cu, La, AI, Mn, B, Zr, Fe, Ni, Cr, Co, Sn, Ti, In, Ce (beispielsweise ZnCI2-2LiCI, MgCI2, CuCN-2LiCI, LaCI3-2LiCI) unter sehr zweckmäßigen, milden Bedingungen (beispielsweise 0 °C, 40 s) verläuft. Verschiedene Basen können dabei verwendet werden. Die entstehenden metallierten Verbindungen, beispielsweise Mg-, Zn-, Cu- oder La-Organyle, werden mit verschiedenen Elektrophilen in hohen Ausbeuten abgefangen. In mehreren Fällen werden ungewöhnliche, kinetisch kontrollierte Regioselektivitäten beobachtet. Die erfindungsgemäßen
Durchflussmetallierungen können ohne aufwändige Optimierung, beispielsweise ganz ohne Optimierung, z.B. nur durch Verlängerung der Verweilzeit, skaliert werden. Verglichen mit der Batch-Methode wurde die Anwendbarkeit dieser Abfangmetallierungen beträchtlich erhöht. Anwendungen bei komplexeren N-Heterozyklen und anderen ungesättigten sowie gesättigten Substraten sind gleichfalls möglich.
Im Vergleich zu bisherigen Durchflussmetallierungen mit TMPMgCI-LiCI[6e] ermöglicht die Erfindung eine erfolgreiche chemo- und regioselektive Funktionalisierung besonders sensitiver und/oder unreaktiver Substrate wie Nitrilen, Nitroverbindungen und/oder 2- substituierten Pyridinen und darüber hinaus den Zugang zu neuartigen Regioselektivitäten, die mit weniger reaktiven Basen wie TMPMgCi-LiCI nicht zugänglich sind. Des Weiteren können mit der Erfindung Substrate wie 2-Fluorpyridin (3a), 2-Chlor-6-methoxypyridin (3g), 6- Nitrobenzothiazol (3h) oder 2-Brombenzonitril (1e) erfolgreich metalliert werden, die bisher weder über Durchflussmagnesierungen noch über in-situ Abfangmetallierungen in Batch (auch nicht mit Li-Basen) zugänglich waren.
Weitere Beispiele für R1-H mit R1 =substituiertes Alkyl, wie z.B. CHBr3, oder = substituiertes Alkenyl, wie z.B.:
Figure imgf000026_0001
Informationen zur Durchführung der Experimente
Lösungsmittel wurden nach Standardmethoden getrocknet, indem sie von Trocknungsreagenzien abdestilliert wurden, und wurden unter Argon aufbewahrt. THF wurde kontinuierlich unter Rückfluss gekocht und frisch von Natriumbenzophenonketyl unter Stickstoff abdestilliert.
Standardaufbau (SA)
Standardaufbau für die in-situ Abfangmetallierung in kontinuierlichem Durchfluss gefolgt von der Reaktion mit einem Elektrophil in Batch (SA1):
Injektionsschleife A
Kolben, der das Elektrophil beinhaltet
Figure imgf000027_0001
Injektionsschleife B
4.0 mL
Die Durchflussapparatur (FlowSyn, Uniqsis) wurde durch Spülen mit trockenem THF getrocknet (Flussgeschwindigkeit aller Pumpen: 1.00 mlJmin; Laufzeit: 30 min). Injektionsschleife A (4.0 mL) wurde mit der Substratlösung befüllt (0.40 - 0.42 M in trockenem THF beinhaltend 0.5 - 1.1 Äquiv. Metallsalz-Additiv; 5.0 mL) und Injektionsschleife B (4.0 mL) wurde mit TMPLi befüllt (0.59 - 0.64 M in trockenem THF; 1.5 Äquiv.; 5.0 mL). Die Lösungen wurden gleichzeitig in getrennte THF-Ströme injiziert (Flussgeschwindigkeiten von Pumpe A und Pumpe B: 1.80 mlJmin), die jeweils eine Vorkühlschleife (1.0 mL; Aufenthaltszeit: 33 s; 0 °C) durchliefen, bevor sie in zwei Durchflussreaktoren (Gesamtvolumen: 2.4 mL; Aufenthaltszeit: 40 s; 0 °C) gemischt wurden. Die kombinierten Ströme wurden in einem ausgeheizten, Argon-gespülten 25 mL Rundkolben mit magnetischem Rührstäbchen und Septum gesammelt, der das in THF (2 mL) gelöste Elektrophil (0.7 - 2.0 Äquiv.) beinhaltete. Danach wurde das Reaktionsgemisch weiter bei der jeweiligen Temperatur (0 °C - 25 °C) für die jeweilige Zeit (10 min - 4 h) gerührt. Das Reaktionsende wurde durch GC-Analyse von Reaktionsaliquots bestimmt, die mit wässriger NH4CI oder Na2S203 Lösung gequencht wurden, wobei Undecan als interner Standard verwendet wurde. Standardaufbau für die skalierte in-situ Abfangmetallierung in kontinuierlichem Durchfluss gefolgt von der Reaktion mit einem Elektrophil in Batch (SA2):
Injektionsschleife A
Kolben, der das
Elektrophil beinhaltet
Figure imgf000028_0001
Injektionsschleife B
6.0 mL
Die Durchflussapparatur (FlowSyn, Uniqsis) wurde durch Spülen mit trockenem THF getrocknet (Flussgeschwindigkeit aller Pumpen: 1.00 mL/min; Laufzeit: 30 min). Injektionsschleife A (6.0 mL) wurde mit der Substratiösung befüllt (0.40 - 0.43 M in trockenem THF beinhaltend 0.5 - 1.1 Äquiv. Metallsalz-Additiv; 7.0 mL) und Injektionsschleife B (6.0 mL) wurde mit TMPLi befüllt (0.61 - 0.64 M in trockenem THF; 1.5 Äquiv.; 7.0 mL). Die Lösungen wurden gleichzeitig in getrennte THF-Ströme injiziert (Flussgeschwindigkeiten von Pumpe A und Pumpe B: 1.80 mUmin), die jeweils eine Vorkühlschleife (1.0 mL; Aufenthaltszeit: 33 s; 0 °C) durchliefen, bevor sie in zwei Durchflussreaktoren (Gesamtvolumen: 2.4 mL; Aufenthaltszeit: 40 s; 0 °C) gemischt wurden. Die kombinierten Ströme wurden in einem ausgeheizten, Argon-gespülten 250 mL oder 500 mL Rundkolben mit magnetischem Rührstäbchen und Septum gesammelt, der das in THF (20 mL) gelöste Elektrophil (0.8 - 1.5 Äquiv.) beinhaltete. Nach 4.5 min wurden die Injektionsschleifen erneut mit Substratlösung und TMPLi befüllt, wieder gleichzeitig in die getrennten THF-Ströme injiziert und ebenfalls in dem gleichen Kolben gesammelt. Die Zahl der Neubefüllungen ergab sich aus der gewünschten Größe des Reaktionsansatzes. Danach wurde das Reaktionsgemisch weiter bei der jeweiligen Temperatur (0 °C - 25 °C) für die jeweilige Zeit (30 min - 2 h) gerührt. Das Reaktionsende wurde durch GC-Analyse von Reaktionsaliquots bestimmt, die mit wässriger NH4CI oder Na2S203 Lösung gequencht wurden, wobei Undecan als interner Standard verwendet wurde.
Beschreibung der Abbildungen Abbildung 1
Beispielhafte Ausführungsform eines Aufbaus für die Durchführung kontinuierlicher Durchflussreaktionen für in-situ Abfang- etallierungen mit Basen R2R3NLi, hier beispielsweise für TMPLi, hier in Anwesenheit von Metallsalzen (beispielsweise Met-X = ZnCI2-2LiCI, MgCI2, CuCN-2LiCI, LaCI3-2LiCI) und beispielhafte Weiterreaktion: lodierung von 4-Brombenzoesäureethylester (1a) unter Durchfluss- und Batch-Bedingungen für die in-situ Abfang-Metallierung.
Abbildung 2
Beispielhafte Ausführungsform eines Aufbaus für die Durchführung kontinuierlicher
Durchflussreaktionen für in-situ Abfang-Metallierungen mit Basen R2R3NLi, hier beispielsweise für TMPLi.
Beispiele weiterer erhaltener Produkte und Ausbeuten. Abbildung 3
Beispielhafte Ausführungsform eines Aufbaus für die Durchführung kontinuierlicher
Durchflussreaktionen für in-situ Abfang-Metallierungen mit Basen R2R3NLi, hier beispielsweise für Cy2NLi.
Beispiele erhaltener Produkte und Ausbeuten. Im folgenden werden beschrieben:
Practical and Economic Lithiations of Functionalized Arenes and Heteroarenes Using Cy2NLi in the Presence of Mg, Zn or La Halides in a Continuous Flowb
The economic amide base lithium dicyclohexylamide (Cy2NLi) allows fast and convenient (40 s, 0 °C) in situ trapping flow metalations of a broad ränge of functionalized arenes, heteroarenes and acrylate derivatives in the presence of various metal salts (ZnCI2-2LiCI, MgCI2, LaCI3-2LiCI). The resulting Zn-, Mg- or La- organometallic intermediates are trapped with various electrophiles in high yields. These flow metalations are easiiy scaled-up without further optimization. Introduction
The lithiation of arenes and heteroarenes is a common method for the functionalization of unsaturated molecules.1 Pioneering work of Snieckus2 and others3 have demonstrated the Utility of aromatic lithiations for the preparation of pharmaceutical and agrochemical targets. Nevertheless, the use of powerful lithium bases has some drawbacks such as low metalation temperatures and a moderate functional group tolerance. Also, it requires a careful choice of the lithium base used for the metalation step.
Figure imgf000030_0001
Scheme 1 Continuous flow set-up for in situ trapping metalations using TMPLi in the presence of metal salts (Met-X = ZnCI2-2LiCI, gCI2, CuCN-2LiCI, LaCI3-2LiCI) and subsequent batch quenching with electrophiles (E+).
Recently, we have shown that an in situ trapping metalation sequence using TMPLi (TMP = 2,2,6,6-tetramethylpiperidyl) allows the Performance of selective lithiations of various arenes and heteroarenes at 0 °C within 40 s if conducted in a continuous flow System (Scheme 1).4,5 Despite the convenient reaction conditions, the use of stoichiometric amounts of TMPLi makes this lithiation still expensive (TMPH = ca. 630 $/mol).6 The steric hindrance of the TMP-moiety was required in order to avoid side-reactions. Due to the fast mixing of the reaction components and the prevention of hot spot formation,7 such highly sterically hindered bases may no more be mandatory when using the flow methodology.8 Preliminary experiments attempting to perform metalations of various aromatics using cheaper readily available lithium or other metallic amides R2NMet (R = /Pr (isopropyl), Cy (cyclohexyl), TMS (trimethylsilyl); Met = Li, MgHal, ZnHal) were disappointing either due to insufficient reactivity or unwanted side-reactions. The in situ trapping methodology developed in our laboratory, in which we mix the aromatic Substrate with a metallic salt and add TMPLi proves to be compatible with the replacement of TMPLi with much cheaper bases since this Barbier-type lithiation minimizes the contact time of the lithium base with the aromatic Substrate. The replacement of TMPLi by Cy2NLi is of special importance since the price of the corresponding amine Cy2NH (ca. 6.40 $/mol) is only ca. 1% of TMPH.6'9
Herein we wish to report the use of the economic amide base lithium dicyclohexylamide (Cy2NLi) instead of TMPLi for in situ trapping metalations under continuous flow conditions. Cy2NLi has - to the best of our knowledge - not yet been used for extensive lithiations of functionalized arenes and heteroarenes.10 Results and discussion
Figure imgf000031_0001
Scheme 2 Continuous flow in situ trapping zincation of 1-bromo-4-fluorobenzene (1a) using TMPLi and Cy2NLi and subsequent Pd-catalyzed Negishi cross-coupling with ethyi 4-iodobenzoate in a baten reactor.
In a first experiment, we have metalated 1-bromo-4-fluorobenzene (1a) under flow conditions (Scheme 2). Thus, 1 a (1.0 equiv) was mixed with ZnCI2-2LiCI (0.5 equiv) and submitted to flow metalation11 (0 °C, 40 s) using respectively TMPLi and Cy2NLi. The corresponding arylzinc intermediate (2) was quenched via a Pd-catalyzed Negishi cross-coupling12 in a batch reactor containing ethyl 4-iodobenzoate (0.8 equiv) and a Standard Pd-catalytic System (2 mol% Pd(dba)2; dba = dibenzylideneacetone and 4 mol% P(2-furyl)3)13 providing the expected biphenyl (3a) in 93% (using TMPLi) and 97% (using Cy2NLi) yield. Like for reactions with TMPLi, in situ trapping metalations with Cy2NLi can be simply scaled up without further optimization just by running the reaction for a longer time. Therefore, the reaction of 2 with 3-iodoanisole (0.8 equiv) affords after a Negishi cross-coupling the expected produet 3b in 97% yield on a 1.7 mmol scale and in 95% yield on a 1 1 mmol scale (Table 1 , entry 1). Using Cy2NLi for the ori/?o-lithiation of 1 ,3-dihaloarenes (1 b,c) abstracts under our Standard reaction conditions (0 °C, 40 s) the most acidic hydrogen at position 2. In situ transmetalations with ZnCI2-2LiCI or MgCI2 (0.5 equiv, respectively) generate the corresponding arylzinc and -magnesium species, which are quenched in subsequent batch reactions with aryl iodides (0.8 equiv), S-phenyl benzenethiosulfonate (0.8 equiv) and ethyl eyanoformate (0.8 equiv) leading to the trisubstituted arenes (3c-f) in 67-98% yield (entries 2-5). The in situ metalations with Cy2NLi are not limited to haloarenes and sensitive functionalities like esters and nitriles are tolerated as well. Thus, diethyl 4- bromoisophthalate (1 d) is smoothly flow-zincated in position 6 and a Negishi cross- coupling with ethyl 4-iodobenzoate (0.8 equiv) produces the expected triester (3g) in 72% yield (entry 6). Simiiarly, substituted nitriles such as 1 e and 1f are in situ metalated in the presence of ZnCI2-2LiCI (0.5 equiv) within 40 s at 0 °C and subsequent quenching reactions with aryl iodides (0.8 equiv) having either electron- donating or eiectron-withdrawing substituents lead to the cyano-substituted biphenyls (3h-j) in 70-97% yield (entries 7-9).
Table 1 Continuous flow trapping-metalation of
arenes 1 followed by reaction with electrophiles
leading to products of type 3.
Figure imgf000032_0001
1a 97%M (95%)w
Figure imgf000032_0002
1b 3c: 98%'MI
Figure imgf000032_0003
1b 3d: 75%'
Figure imgf000032_0004
1c 3e: 94%IMJ
Figure imgf000032_0005
1c 3f: 67%lc
Figure imgf000032_0006
1d 3g: 72%'°
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
8 1f R = m-OMe 3i: gy/o10'01
Entry Substrate Electrophile Productlal
9 tf R = p-CN 3j: 73%ι°'αι
[a] Yield of isolated product. [b] ZnCI2-2LiCI (0.5
equiv) was used. fc] MgCI2 (0.5 equiv) was used. [d]
Obtained using 2% TPd(dba)2] and 4% P(2-furyl)3. [ej
Yield obtained on a 11 mmol scale.
This in situ trapping methodology with Cy2NLi in a flow reactor is not limited to functionalized arenes. In fact, it can be readily extended to a broad ränge of sensitive, electron-deficient heteroarenes (Table 2). Thus, 2-fluoropyridine (4a), which is notoriously difficult to metalate,14 undergoes a smooth zincation or magnesiation in Position 3 in the presence of ZnCI2-2LiCI or MgCI2 and quenching with ethyl 4- iodobenzoate (0.8 equiv) or S-methyl methanethiosulfonate (0.8 equiv) produces the disubstituted pyridines (5a, b) in 75-94% yield (entries 1 and 2). However, using our Standard conditions 2,6-dibromopyridine (4b) is in situ metalated in position 4 and a subsequent Negishi cross-coupling with ethyl 4-iodobenzoate (0.8 equiv) affords the desired pyridine (5c) in 67% yield (entry 3). Similarly, ethyl 2-chloronicotinate (4c) is flow-zincated within 40 s at 0 °C in position 4 affording the trisubstituted Pyridine (5d) in 88% yield after a Cu-mediated allylation with 3-bromocyclohexene (0.8 equiv; entry 4). The sensitive 2,3-dichloropyrazine (4d) is smoothly flow-metalated (0 °C, 40 s) in the presence of ZnCI2-2LiCI (0.5 equiv) and quenching with 3-iodoanisole (0.8 equiv) leads to the pyrazine (5e) in 77% yield (entry 5). The in situ trapping metalations with Cy2NLi can also be used for the functionalization of a broad ränge of substituted 5- membered ring heterocycles. Thus, the lanthanation of 1-methylpyrazoie (4e) in the presence of LaCI3-2LiCI (0.5 equiv) under Standard conditions (0 °C, 40 s) produces the desired alcohol (5f) in 62% yield after addition to p-chlorobenzaldehyde (0.8 equiv; entry 6). Ethyl 5-bromo-2-furoate (4f) is regioselectively flow metalated in position 3 and a subsequent Cu-catalyzed reaction with 3-bromocyclohexene (0.8 equiv) leads to the trisubstituted furan (5g) in 76% yield (entry 7). The in situ trapping zincation of 2- bromothiophene (4g) within 40 s at 0 °C abstracts the most acidic hydrogen at position 5 affording the 2,5-disubstituted thiophenes (5h, i) in 89-91 % yield after Negishi cross- couplings with 4-iodobenzotrifluoride (0.8 equiv) and 1 -iodo-3-nitrobenzene (0.8 equiv; entries 8 and 9).
Table 2 Continuous flow trapping-metaiation of
heterocycles 4 followed by reaction with electrophiles
leading to products of type 5.
Figure imgf000034_0001
1 4a 5a: 94%l°'e|
Substrate Electrophile Product[a!
Figure imgf000034_0002
4a 5b: 75%'
Figure imgf000034_0003
4b 5c: 67%M
Figure imgf000034_0004
4c 5d: 68%M
Figure imgf000034_0005
Figure imgf000034_0006
Figure imgf000034_0007
7 4f 5g: 76%M
Figure imgf000035_0001
8 R = p-CF3 5h: 91%lMJ
9 R = m-N02 5i: 89%M
[a] Yieid of isolated product. [b] ZnCI2-2LiCI (0.5
equiv) was used. [c] MgCI2 (0.5 equiv) was used. [d]
LaCI3-2LiCi (0.5 equiv) was used. [e] Obtained using
2% [Pd(dba)2] and 4% P(2-furyl)3. [f] Obtained by a
Cu-catalyzed allylation.
To demonstrate the broad practicability of the in situ trapping metalations with Cy2NLi, we investigated the functionalization of acyciic acrylate derivatives, which are prone to polymerize. However, submitting a mixture of (£)-methyl 3-methoxyacrylate (6) with MgCI2 (0.5 equiv) to the flow metalation with Cy2Nü (1.5 equiv) for 40 s at 0 °C leads to the formation of the magnesium intermediate 7 in high conversion (Scheme 3). Subsequent reaction of 7 with 2,6-dichlorobenzaldehyde (0.8 equiv) produces the lactone 8 in 65% yield. Similarly, (£)-ethyl 3-(dimethy!amino)acrylate (9) is in situ metalated (0 °C, 40 s) in the presence of MgCI2 or ZnCI2-2LiCI (Scheme 4). The corresponding magnesium (10) and zinc (12) organometallic intermediates undergo various quenching reactions such as an addition to 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde (0.8 equiv) and a Negishi cross-coupling with 4-iodobehzotrifluoride (0.8 equiv) providing the corresponding lactone (11) and the ester 13 in 62-70% yield.
Figure imgf000035_0002
Scheme 3 In situ trapping magnesiation of (£)-methyl 3-methoxyacrylate (6) using Cy2NLi in a flow reactor.
Figure imgf000036_0001
Scheme 4 In situ trapping magnesiation and zincation of (£)-ethyl 3-(dimethylamino)acrylate (9) using Cy2NLi in a flow reactor.
Conclusions
In summary, the economic amide base lithium dicyclohexylamide (Cy2NLi) undergoes fast and convenient (40 s, 0 °C) in situ trapping flow metalations of a broad ränge of functionalized arenes, heteroarenes and acrylate derivatives in the presence of various metal salts (ZnCi2-2LiCI, MgCI2, LaCI3-2LiCI). The resulting Zn-, Mg- or La- organometallic intermediates are trapped with numerous electrophiles in high yields. These flow-metalations are easily scaled-up without further optimization simply by running the reaction for a longer time. Further applications and extensions of this method are currently underway.
Notes and references
1 (a) J. Clayden, Organolithiums: Selectivity for Synthesis, Elsevier, Oxford, 2002; (b) J. Clayden, F. E. Knowles, I. R. Baldwin, J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 2412; (c) J. Clayden, J. Dufour, D. M. Grainger, M. Helliwell, J. Am. Chem. Soc, 2007, 129, 7488; (d) Z. Rappoport, I. Marek, The Chemistry of Organolithium Compounds, Wiley-VCH, Chichester, 2004; (e) P. Garcia-Älvarez, R. E. Mulvey, J. A. Parkinson, Angew. Chem. Int. Ed., 201 1 , 50, 9668; (f) R. E. Mulvey, S. D. Robertson, Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 11470; (g) D. R. Armstrong, E. Crosbie, E. Hevia, R. E. Mulvey, D. L. Ramsay, S. D. Robertson, Chem. Sei., 2014, 5, 3031 ; (h) C. Unkelbach, D. F. O'Shea, C. Strohmann, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 553; (i) A. Salomone, F. M. Perna, A. Falcicchio, S. O. N. Uli, A. Moliterni, R. Michel, S. Florio, D. Stalke, V. Capriati, Chem. Sei., 2014, 5, 528; 0) V. Capriati, F. M. Perna, A. Salomone, Dalton Trans., 2014, 43, 14204. (a) P. Beak, V. Snieckus, Acc. Chem. Res. , 1982, 15, 306; (b) V. Snieckus, Chem. Rev., 1990, 90, 879; (c) M. C. Whis!er, S. acNeil, V. Snieckus, P. Beak, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 2206. (a) M. Schlosser, Angew. Chem. Int Ed., 2005, 44, 376; (b) R. Chinchilla, C. Näjera, M. Yus, Chem. Rev. , 2004, 104, 2667; (c) F. Foubelo, M. Yus, Chem. Soc. Rev., 2008, 37, 2620; (d) R. E. Mulvey, F. ongin, M. Uchiyama, Y. Kondo, Angew. Chem. Int Ed., 2007, 46, 3802. In situ trapping metalations in batch: A. Frischmuth, M. Fernändez, N. M. Barl, F. Achrainer, H. Zipse, G. Berionni, H. Mayr, K. Karaghiosoff, P. Knöchel, Angew. Chem. Int Ed., 2014, 53, 7928; In situ trapping metalations in a continuous flow system: M. R. Becker, P. Knöchel, Angew. Chem. Int Ed., 2015 DOI: 10.1002/anie.201502393. For lithiations in flow mode, see: (a) A. Nagaki, Y. Takahashi, J.-i. Yoshida, Chem. Eur. J., 2014, 20, 7931 ; (b) A. Nagaki, D. Ichinari, J.-i. Yoshida, J. Am. Chem. Soc, 2014, 136, 12245; (c) A. Nagaki, K. Imai, S. Ishiuchi, J.-i. Yoshida, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 1914; (d) L. Kupracz, A. Kirschning, Adv. Synth. Catal., 2013, 355, 3375; (e) J. Wu, X. Yang, Z. He, X. Mao, T. A. Hatton, T. F. Jamison, Angew. Chem. Int Ed., 2014, 53, 8416; (f) T. Fukuyama, T. Totoki, I. Ryu, Org. Lett., 2014, 16, 5632; (g) H. Kim, H.-J. Lee, D.-P. Kim, Angew. Chem. Int Ed., 2015, 54, 1877. The price of the corresponding amine TMPH from Sigma-Aldrich is ca. 630 $/mol for the largest package. J.-i. Yoshida, Flash Chemistry: Fast Organic Synthesis in Microsystems, John Wiley & Sons Ltd, West Sussex, 2008. For recent advances in flow chemistry, see: (a) T. Noel, S. L. Buchwald, Chem. Soc. Rev., 2011 , 40, 5010; (b) M. Chen, S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int Ed. , 2013, 52, 4247; (c) M. Chen, S. Ichikawa, S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int Ed., 2015, 54, 263; (d) Y. Zhang, S. C. Born, K. F. Jensen, Org. Process Res. Dev., 2014, 18, 1476;
(e) T. P. Petersen, M. R. Becker, P. Knöchel, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 7933;
(f) R. J. Ingham, C. Battilocchio, D. E. Fitzpatrick, E. Sliwinski, J. M. Hawkins, S. V. Ley, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 144; (g) D. N. Tran, C. Battilocchio, S.-B. Lou, J. M. Hawkins, S. V. Ley, Chem. Sei., 2015, 6, 1120; (h) S. V. Ley, D. E. Fitzpatrick, R. J. Ingham, R. M. Myers, Angew. Chem. Int Ed., 2015, 54, 3449; (i) J. M. Sauks, D. Mallik, Y. Lawryshyn, T. Bender, M. G. Organ, Org. Process Res. Dev., 2014, 18, 1310; (j) K. S. Nalivela, M. Tilley, M. A. McGuire, M. G. Organ, Chem. Eur. J., 2014, 20, 6603; (k) K. Somervilie, M. Tilley, G. Li, D. Mallik, M. G. Organ, Org. Process Res. Dev., 2014, 18, 1315; (I) K. Gilmore, D. Kopetzki, J. W. Lee, Z. Horväth, D. T. McQuade, A. Seidel-Morgenstern, P. H. Seeberger, Chem. Commun. , 2014, 50, 12652; (m) D. B. Ushakov, K. Gilmore, D. Kopetzki, D. T. McQuade, P. H. Seeberger, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 557; (n) D. Ghislieri, K. Gilmore, P. H. Seeberger, Angew. Chem. Int. Ed. , 2015, 54, 678.
9 The price of the corresponding amine Cy2NH from Sigma-Aldrich is ca. 6.40 $/mol for the largest package.
10 For the use of Cy2NLi for lithiations, see: (a) R. N. McDonald, H. E. Petty, N. L. Wolfe, J. V. Paukstelis, J. Org. Chem. , 1974, 39, 1877; (b) M. J0rgensen, S. Lee, X. Liu, J. P. Wolkowski, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 12557; (c) A. Renaudat, L. Jean-Gerard, R. Jazzar, C. E. Kefalidis, E. Clot, O. Baudoin, Angew. Chem. Int. Ed. , 2010, 49, 7261.
1 1 Flow reactions were performed with commercially available equipment from Uniqsis Ltd. (FlowSyn; http://www.uniqsis.com).
12 (a) E. Negishi, L. F. Valente, M. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc, 1980, 102, 3298; (b) E. Negishi, Acc. Chem. Res., 1982, 15, 340.
13V. Farina, B. Krishnan, J. Am. Chem. Soc , 1991 , 113, 9585.
14 The metalation of 2-fluoropyridine using LDA (-78 °C, 4 h) and iodolysis afforded 2- fluoro-3-iodopyridine in 85% yield: L. Estel, F. Marsais, G. Queguiner, J. Org. Chem., 1988, 53, 2740.
Referenzen
[1] a) J. Clayden, Organolithiums: Selectivity for Synthesis (Eds.: J. E. Baldwin, R. M. Williams), Pergamon, Oxford, 2002; b) J. Clayden, J. Dufour, D. M. Grainger, M. Helliwell, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7488; c) V. Snieckus, Chem. Rev. 1990, 90, 879; d) P. Beak, V. Snieckus, Acc. Chem. Res. 1982, 15, 306; e) M. C. Whisler, S. MacNeil, V. Snieckus, P. Beak, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2206; f) M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, 3rd ed. (Ed.: M. Schlosser), Wiley, New York, 2013, Chap. 1 ; g) R. E. Mulvey, S. D. Robertson, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11470; h) D. R. Armstrong, E. Crosbie, E. Hevia, R. E. Mulvey, D. L. Ramsay, S. D. Robertson, Chem. Sei. 2014, 5, 3031 ; i) R. Chinchilla, C. Näjera, M. Yus, Chem. Rev. 2004, 104, 2667; j) F. Foubelo, M. Yus, Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 2620; k) C. Unkelbach, D. F. O'Shea, C. Strohmann, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 553; I) A. Salomone, F. M. Perna, A. Falcicchio, S. O. N. Lill, A. Moliterni, R. Michel, S. Florio, D. Stalke, V. Capriati, Chem. Sei. 2014, 5, 528.
[2] R. A. Olofson, C. M. Dougherty, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 582.
[3] a) J. Tan, M. Akakura, H. Yamamoto, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 7198; b) S. Oda, H.
Yamamoto, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 8165; c) S. Oda, H. Yamamoto, Org. Lett. 2014, 15, 6030.
[4] a) A. Nagaki, Y. Takahashi, J.-i. Yoshida, Chem. Eur. J. 2014, 20, 7931 ; b) A. Nagaki, D. Ichinari, J.-i. Yoshida, J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 12245; c) A. Nagaki, K. Imai, S. Ishiuchi, J.-i. Yoshida, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1914; d) L. Kupracz, A. Kirschning, Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 3375; e) J. Wu, X. Yang, Z. He, X. Mao, T. A. Hatton, T. F. Jamison, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 8416; f) T. Fukuyama, T. Totoki, I. Ryu, Org. Lett. 2014, 16, 5632; g) H. Kim, H.-
J. Lee, D.-P. Kim, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1877.
[5] A. Frischmuth, M. Fernändez, N. M. Barl, F. Achrainer, H. Zipse, G. Berionni, H. Mayr, K.
Karaghiosoff, P. Knöchel, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 7928.
[6] Für neueste Fortschritte in der Durchflusschemie, siehe: a) T. Noel, S. L. Buchwald, Chem. Soc.
Rev. 2011 , 40, 5010; b) M. Chen, S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 4247; c) .
Chen, S. Ichikawa, S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 263; d) Y. Zhang, S. C. Born,
K. F. Jensen, Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1476; e) T. P. Petersen, M. R. Becker, P.
Knöchel, Angew. Chem. Int Ed. 2014, 53, 7933; f) R. J. Ingham, C. Battilocchio, D. E. Fitzpatrick,
E. Sliwinski, J. M. Hawkins, S. V. Ley, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 144; g) D. N. Tran, C.
Battilocchio, S.-B. Lou, J. M. Hawkins, S. V. Ley, Chem. Sei. 2015, 6, 1120; h) S. V. Ley, D. E.
Fitzpatrick, R. J. Ingham, R. . Myers, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3449; i) J. M. Sauks, D.
Mallik, Y. Lawryshyn, T. Bender, M. G. Organ, Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1310; j) K. S.
Nalivela, M. Tilley, M. A. McGuire, M. G. Organ, Chem. Eur. J. 2014, 20, 6603; k) K. Somerviile,
M. Tilley, G. Li, D. Mallik, M. G. Organ, Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1315; I) K. Gilmore, D.
Kopetzki, J. W. Lee, Z. Horväth, D. T. McQuade, A. Seidel-Morgenstern, P. H. Seeberger, Chem.
Commun. 2014, 50, 12652; m) D. B. Ushakov, K. Gilmore, D. Kopetzki, D. T. McQuade, P. H.
Seeberger, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 557; n) D. Ghislieri, K. Gilmore, P. H. Seeberger,
Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 678.
[7] Durchflussreaktionen wurden mit kommerziell verfügbarer Ausrüstung von Uniqsis Ltd. (FlowSyn;
http://www. uniqsis.com) durchgeführt.
[8] a) S. H. Wunderlich, P. Knöchel, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7685; b) S. H. Wunderlich, P.
Knöchel, Org. Lett. 2008, 10, 4705.
[9] a) E. Negishi, Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340; b) V. Farina, B. Krishnan, J. Am. Chem. Soc. 1991 ,
113, 9585.
[10] a) W. Lin, O. Baron, P. Knöchel, Org. Lett. 2006, 8, 5673; b) S. H. Wunderlich, M. Kienle, P.
Knöchel, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 7256.
[11] H. Heaney, Chem. Rev. 1962, 62, 81.
[12] Die Metallierung von 2-Fluorpyridin mit LDA (-78 °C, 4 h) und lodolyse ergab 2-Fluor-3-iodpyridin in 85% Ausbeute: L. Estel, F. Marsais, G. Queguiner, J. Org. Chem. 1988, 53, 2740.
[13] a) A. Krasovskiy, V. Krasovskaya, P. Knöchel, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2958; b) M. Jaric, B. A. Haag, A. Unsinn, K. Karaghiosoff, P. Knöchel, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 5451 ; c) B. A. Haag, M. Mosrin, H. IIa, V. Malakhov, P. Knöchel, Angew. Chem. Int Ed. 2011 , 50, 9794.
[14] F. M. Piller, P. Knöchel, Synthesis 201 , 1751.
[15] a) Y. Kondo, M. Shilai, M. Uchiyama, T. Sakamoto, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3539; b) R. E.
Mulvey, F. Mongin, M. Uchiyama, Y. Kondo, Angew. Chem. Int Ed. 2007, 46, 3802; c) S. E.
Baillie, V. L. Blair, D. C. Blakemore, D. Hay, A. R. Kennedy, D. C. Pryde, E. Hevia, Chem.
Commun. 2012, 48, 1985; d) K. Snegaroff, J.-M. L'Helgoual'ch, G. Bentabed-Ababsa, T. T.
Nguyen, F. Chevallier, M. Yonehara, M. Uchiyama, A. Derdour, F. Mongin, Cnem. Eur. J. 2009,
15, 10280; e) G. Dayaker, A. Sreeshailam, F. Chevallier, T. Roisnel, P. R. Krishna, F. Mongin,
Chem. Commun. 2010, 46, 2862.
[16] a) G. A. Molander, Chem. Rev. 1992, 92, 29; b) S. Kobayashi, M. Sugiura, H. Kitagawa, W. W.-L.
Lam, Chem. Rev. 2002, 102, 2227; c) A. Krasovskiy, F. Kopp, P. Knöchel, Angew. Chem. Int. Ed.
2006, 45, 497; d) A. Metzger, A. Gavryushin, P. Knöchel, Synlett 2009, 1433; e) K. C. Nicoiaou, A.
Krasovskiy, V. E. Trepanier, D. Y.-K. Chen, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4217.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):
R - et
wobei Met ausgewählt ist aus Zn, Mg, Cu, La, AI, Mn, B, Zr, Fe, Ni, Cr, Co, Sn, Ti, In, Ce;
wobei R1 ausgewählt ist aus substituiertem oder unsubstituiertem Aryl; substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome;
geradkettigem, verzweigtem und/oder cyclischem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl , das jeweils substituiert oder unsubstituiert sein kann, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und/oder
Alkinylgruppen ein oder mehrere Heteroatome enthalten können und/oder mit mit einem oder mehreren Heteroatomen substituiert sein können;
wobei R1 Teil einer polymeren Struktur sein kann
optional koordiniert mit einer Li-Verbindung,
umfassend dass
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):
R -H,
wobei R1 wie oben definiert ist, mit
b) mindestens einem Kation von Met, wobei Met ausgewählt ist aus Zn, Mg, Cu, La, AI, Mn, B, Zr, Fe, Ni, Cr, Co, Sn, Ti, In, Ce,
oder mindestens einem Metallsalz von Met - MetXn,
wobei n in Abhängigkeit von den Ladungen von Met und X eine Dezimalzahl zwischen 0,125 und 8 ist,
optional koordiniert mit einem oder mehreren Einheiten einer Li-Verbindung, wobei X jeweils unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H; F~; Cl"; Br; I"; SCN"; CN"; NCO"; HalOm ", wobei m=3 oder 4 und Hai ausgewählt sein kann von Cl, Br, I; NOp-, wobei p= 2 oder 3 ist; BF4 "; PF6 "; wobei jedes T unabhängig voneinander ausgewählt ist aus -CT, -COO", -S", -COS", - CSO-, -CSS", -NR"", -NR"R"'-, (R"0)P(0)0-, -0(R'O)P(0)Cr, -S03 ", -S02S-, -OSCV
Figure imgf000041_0001
,R" Θ M* Θ O Θ O Θ © Θ
R- R-P-0 RO-P-0 R-S-O R-S-S RO-S-0
Θ OR" OR" Ö Ö
wobei R' jeweils einen organischen Rest darstellt, welcher ein oder mehrere C-Atome umfasst, und optional ein oder mehrere Heteroatome, wobei der organische Rest kein protoniertes O, N oder S umfasst,
wobei R" und R'" jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-6 C-Atomen, welche optional ein oder mehrere Heteroatome umfassen, wobei die Heteroatome nicht protoniert sind, und mehrere Reste R', R" und/oder R'" ggf. zusammen mit den Atomen an die sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten carbcyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können,
wobei q eine positive ganze Zahl ist
und
c) mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (III): R2R3N-Li
wobei R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
geradkettigem oder verzweigtem oder zyklischem, substituiertem oder unsubstituiertem
Alkyl, Alkenyl, Alkinyl,
deren Silylderivaten,
sowie Mischformen aus Alkyl und Silyl,
substituiertem oder unsubstituiertem Aryl oder Heteroaryl mit ein oder mehreren Heteroatomen,
wobei R2 und R3 zusammen Teil einer zyklischen oder polymeren Struktur sein können, in einer kontinuierlichen Flussreaktion umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei mindestens ein Kation von Met oder mindestens ein Metallsalz Met-Xn mit mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) R -H in Kontakt gebracht wird, bevor mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) R2R3N-Li zugefügt wird.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung R2R3N-Li ausgewählt ist aus:
(2,2,6,6-Tetramethylpiperidyl)Li, Bis(cyclohexyl)amid-Li, Bis(isopropyl)amid-Li,
Bis(trimethylsilyl)amid-Li, Bis(tertbutyl)amid-Li, Bis(adamantyl)amid-Li,
(Isopropylcyclohexyl)amid-Li, (Tertbutylisopropyi)amid-Li, (Cyclohexylethyl)amid-Li, (Tertbutyltertoctyl)amid-Li.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I): R -Met wobei Met ausgewählt sein kann aus Zn, Mg, Cu, La, AI, Mn, B, Zr, Fe, Ni, Cr, Co, Sn, Ti, In, Ce,
wobei R1 ausgewählt sein kann aus substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl, enthaltend ein oder mehrere
Heteroatome,
optional koordiniert mit einer Li-Verbindung,
umfassend dass
a) mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (II): R1-H,
wobei R1 wie oben definiert ist,
b) mit mindestens einem Kation von Met,
wobei Met ausgewählt sein kann aus Zn, Mg, Cu, La, AI, Mn, B, Zr, Fe, Ni, Cr, Co, Sn, Ti, In, Ce ,
und/oder mindestens einem Metallsalz MetXn,
wobei n in Abhängigkeit von den Ladungen von Met und X eine Dezimalzahl zwischen 0,125 und 8 ist
optional koordiniert mit einem oder mehreren Einheiten einer Li-Verbindung, wobei X wie in Anspruch 1 definiert ist, und
c) mindestens einer Base, ausgewählt aus
Bis(cyclohexyl)amid-Li , optional substituiert oder nicht substituiert, oder deren Derivaten kontinuierlich oder diskontiuierlich umgesetzt wird.
5. Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, wobei mindestens ein Kation von Met mit mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) R1-H in Kontakt gebracht wird , bevor Bis(cyclohexyl)amid-Li , optional substituiert oder nicht substituiert, oder einem Derivat davon als Base zugefügt wird
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei die Base R2R3N-Li zusätzlich mit mindestens einem primär deaggregierend wirkenden, anorganischen oder organischen Additiv oder Gemischen davon versetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das primär deaggregierend wirkende, anorganische oder organische Additiv jeweils ausgewählt ist aus:
Metallsalzen oder tertiären Aminen der Form RURVRWN, wobei RU,R ,RW jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus aliphatischem, cyclischem oder acyclischem verzweigtem oder unverzweigtem Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, optional substituiert mit mindestens einem Heteroatom; aromatischem oder heteroaromatischem Rest mit mindestens einem Heteroatom.
8. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das primär deaggregierend wirkende, anorganische oder organische Additiv jeweils ausgewählt ist aus: LiCI oder Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethyl- ethylendiamin (TMEDA).
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Temperatur in einem Bereich von -20X bis +25°C liegt,
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Temperatur in einem Bereich um 0°C, insbesondere von -5°C bis +5°C liegt
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in einem weiteren Schritt 1-Met mit mindestens einem Elektrophil umgesetzt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 6, wobei R1-Met mit einem Elektrophil umgesetzt wird, das ausgewählt ist aus
jeweils substituierten oder nicht substituierten Aryl- oder Heteroarylhalogeniden oder - triflaten, insbesondere - iodiden oder -bromiden; substituierten oder nichtsubstituierten aromatischen, heteroaromatischen oder nichtaromatischen Carbonsäurehalogeniden, insbesondere -Chloriden; substituierten oder nichtsubstituierten cyclischen oder acyclischen Allylhalogeniden, insbesondere -bromiden; substituierten oder
nichtsubstituierten, aliphatischen oder aromatischen oder heteroaromatischen, Aldehyden oder Ketonen; X-C02R mit X = F, Cl, Br, I, CN, OR*; R-S02-SR* mit R = Alkyl oder Aryl oder Heteroaryl und Rx = Alkyl oder Aryl oder Heteroaryl; Hal2 mit Hai = I oder Br; R RZN- E mit E = F, Cl, Br, I mit Rx und R2 = acyclisch und/oder cyclisch und/oder aromatisch und/oder nichtaromatisch, wobei Rx und Rz zusammen Teil einer cyclischen oder polymeren Struktur sein können.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,, wobei die Li-Verbindung eine Verbindung LiY ist,
wobei Y ausgewählt sein kann aus F, Cl, Br, I, CN, SCN, NCO, Hal'Ok, wobei k=3 oder 4 und Hai' ausgewählt ist CI.Br, I, N03, BF4,PF6, H, ein Carboxylat der allgemeinen Formel RyC02, ein Disilazid der allgemeinen Formel (Ry3SI)2N, ein Thiolat der allgemeinen Formel SRy, ein Alkoholat der allgemeinen Formel ORy, RyP(0)02, oder SCORy, ein Amin der allgemeinen Formel RyNH, ein Dialkyl- oder Diarylamin der allgemeinen Formel Ry 2N, wobei Ry wie unten definiert ist oder Ry 2N ein cyciisches Alkylamin darstellt; ein Phosphin der allgemeinen Formel PRy 2, wobei Ry wie unten definiert ist oder PRy 2 ein cyciisches Phosphin darstellt; OjSRy, wobei j= oder 3 ist; oder NOr, wobei r=2 oder 3 ist; und deren Derivate;
ein Sulfonat, bevorzugt Posylat (p-Toluolsulfonat) oder Mesylat (Methansulfonat);
wobei Ry einsubstituiertes oder unsubstituierets C4-C2 -Aryl oder ein C3-C24 Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome wie B, O, N, S, Se, P oder Si enthält; ein lineares oder verzweigtes, substituiertes oder unsubstituiertes C C20 Alkyl; C2-C 20 Alkenyl; oder C2-C20 Alkinyl; oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl; oder deren Derivate; oder H ist.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei als Lösungsmittel ein
aprotisches polares Lösungsmittel verwendet wird
15. Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, wobei das Lösungsmittel ausgewählt wird aus: cyclischen, linearen oder verzweigten Mono- oder Polyethern sowie deren beliebigen Kombinationen untereinander sowie mit weiteren apolaren aprotischen Lösungsmitteln.
16. R1-Met, erhältlich nach einem Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche
17. Produkt, erhältlich nach einem der Ansprüche 12-16
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020118597A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-18 Intervet International B.V. Process for making 1- [ (3r, 4s) -4-cyanotetrahydropyran-3-yl] -3- [ (2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl) amino] pyrazole-4-carboxamide
CN114989052A (zh) * 2022-05-31 2022-09-02 苏州大学 一种愈创奥硫醚化合物及其制备方法
US12479835B2 (en) 2018-12-13 2025-11-25 Intervet Inc. Process for preparing 1-([3R,4S)-4-cyanotetrahydropyran-3-yl]-3-[(2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl)amino]pyrazole-4-carboxamide

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207835B1 (en) * 1998-12-19 2001-03-27 Merck Kgaa Process for the preparation of arylmetal compounds and their reaction with electrophilic reagents
WO2003051801A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Ballard Power Systems Inc. Synthesis of alpha, beta, beta-trifluorostyrene via in-situ formation of trifluorovinyl metal halide
US20120264933A1 (en) * 2008-01-31 2012-10-18 Laurus Labs Private Limited Efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207835B1 (en) * 1998-12-19 2001-03-27 Merck Kgaa Process for the preparation of arylmetal compounds and their reaction with electrophilic reagents
WO2003051801A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Ballard Power Systems Inc. Synthesis of alpha, beta, beta-trifluorostyrene via in-situ formation of trifluorovinyl metal halide
US20120264933A1 (en) * 2008-01-31 2012-10-18 Laurus Labs Private Limited Efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds

Non-Patent Citations (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Grignard reagents New Developments", 2000, JOHN WILEY & SONS LTD
"Handbook of Grignard reagents", vol. 64
"The chemistry of the metal-carbon bond", vol. 4, 1987, JOHN WILEY & SONS
0 K. S. NALIVELA; M. TILLEY; M. A. MCGUIRE; M. G. ORGAN, CHEM. EUR. J., vol. 20, 2014, pages 6603
A. FRISCHMUTH; M. FERNANDEZ; N. M. BARL; F. ACHRAINER; H. ZIPSE; G. BERIONNI; H. MAYR; K. KARAGHIOSOFF; P. KNOCHEL, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 53, 2014, pages 7928
A. FRISCHMUTH; M. FERNÄNDEZ; N. M. BARL; F. ACHRAINER; H. ZIPSE; G. BERIONNI; H. MAYR; K. KARAGHIOSOFF; P. KNÖCHEL, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 53, 2014, pages 7928
A. HAAG; M. MOSRIN; H. HA; V. MALAKHOV; P. KNOCHEL, ANGEW. CHEM. INT. ED, vol. 50, 2011, pages 9794
A. KRASOVSKIY; F. KOPP; P. KNOCHEL, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 45, 2006, pages 497
A. KRASOVSKIY; V. KRASOVSKAYA; P. KNOCHEL, ANGEW. CHEM. INT. ED, vol. 45, 2006, pages 2958
A. METZGER; A. GAVRYUSHIN; P. KNOCHEL, SYNLETT, vol. 2009, pages 1433
A. NAGAKI; D. ICHINARI; J.-I. YOSHIDA, J. AM. CHEM. SOC., vol. 136, 2014, pages 12245
A. NAGAKI; K. IMAI; S. ISHIUCHI; J.-I. YOSHIDA, ANGEW. CHEM. INT. ED, vol. 54, 2015, pages 1914
A. NAGAKI; K. IMAI; S. ISHIUCHI; J.-I. YOSHIDA, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 54, 2015, pages 1914
A. NAGAKI; Y. TAKAHASHI; J.-I. YOSHIDA, CHEM. EUR. J., vol. 20, 2014, pages 7931
A. RENAUDAT; L. JEAN-GERARD; R. JAZZAR; C. E. KEFALIDIS; E. CLOT; O. BAUDOIN, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 49, 2010, pages 7261
A. SALOMONE; F. M. PERNA; A. FALCICCHIO; S. O. N. LILL; A. MOLITERNI; R. MICHEL; S. FLORIO; D. STALKE; V. CAPRIATI, CHEM. SCI., vol. 5, 2014, pages 528
A. SALOMONE; F. M. PERNA; A. FALCICCHIO; S. O. N. LILL; A. MOLITERNI; R. MICHEL; S. FLORIO; D. STALKE; V. CAPRIATI, CHEM. SEI., vol. 5, 2014, pages 528
ANILKUMAR R ET AL: "A remarkable room temperature preparation of the trifluorovinylzinc reagent from HFC-134a. A cost-effective, high yield synthesis of alpha,beta,beta-trifluorostyrenes", TETRAHEDRON LETTERS, PERGAMON, GB, vol. 43, no. 15, 8 April 2002 (2002-04-08), pages 2731 - 2733, XP004345881, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/S0040-4039(02)00397-0 *
ANNETTE FRISCHMUTH ET AL: "New In Situ Trapping Metalations of Functionalized Arenes and Heteroarenes with TMPLi in the Presence of ZnCl 2 and Other Metal Salts", ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION, vol. 53, no. 30, 12 June 2014 (2014-06-12), DE, pages 7928 - 7932, XP055289848, ISSN: 1433-7851, DOI: 10.1002/anie.201403688 *
C. UNKELBACH; D. F. O'SHEA; C. STROHMANN, ANGEW. CHEM. INT. ED, vol. 53, 2014, pages 553
C. UNKELBACH; D. F. O'SHEA; C. STROHMANN, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 53, 2014, pages 553
D. B. USHAKOV; K. GILMORE; D. KOPETZKI; D. T. MCQUADE, P; H. SEEBERGER, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 53, 2014, pages 557
D. B. USHAKOV; K. GILMORE; D. KOPETZKI; D. T. MCQUADE; P. H. SEEBERGER, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 53, 2014, pages 557
D. GHISLIERI; K. GILMORE; P. H. SEEBERGER, ANGEW. CHEM. INT. ED, vol. 54, 2015, pages 678
D. GHISLIERI; K. GILMORE; P. H. SEEBERGER, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 54, 2015, pages 678
D. N. TRAN; C. BATTILOCCHIO; S.-B. LOU; J. M. HAWKINS; S. V. LEY, CHEM. SCI., vol. 6, 2015, pages 1120
D. N. TRAN; C. BATTILOCCHIO; S.-B. LOU; J. M. HAWKINS; S. V. LEY, CHEM. SEI., vol. 6, 2015, pages 1120
D. R. ARMSTRONG; E. CROSBIE; E. HEVIA; R. E. MULVEY; D. L. RAMSAY; S. D. ROBERTSON, CHEM. SEI., vol. 5, 2014, pages 3031
E. NEGISHI, ACC. CHEM. RES, vol. 15, 1982, pages 340
E. NEGISHI, ACC. CHEM. RES., vol. 15, 1982, pages 340
E. NEGISHI; L. F. VALENTE; M. KOBAYASHI, J. AM. CHEM. SOC., vol. 102, 1980, pages 3298
F. FOUBELO; M. YUS, CHEM. SOC. REV, vol. 37, 2008, pages 2620
F. FOUBELO; M. YUS, CHEM. SOC. REV., vol. 37, 2008, pages 2620
F. M. PILLER; P. KNOCHEL, SYNTHESIS, 2011, pages 1751
G. A. MOLANDER, CHEM. REV., vol. 92, 1992, pages 29
G. DAYAKER; A. SREESHAILAM; F. CHEVALLIER; T. ROISNEL; P. R. KRISHNA; F. MONGIN, CHEM. COMMUN., vol. 46, 2010, pages 2862
H. HEANEY, CHEM. REV., vol. 62, 1962, pages 81
H. KIM; H.-J. LEE; D.-P. KIM, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 54, 2015, pages 1877
HOUBEN-WEYL: "Methoden der Organischen Chemie", 1973
J. CLAYDEN: "Organolithiums: Selectivity for Synthesis", 2002, ELSEVIER
J. CLAYDEN: "Organolithiums: Selectivity for Synthesis", 2002, PERGAMON
J. CLAYDEN; F. E. KNOWLES; I. R. BALDWIN, J. AM. CHEM. SOC., vol. 127, 2005, pages 2412
J. CLAYDEN; J. DUFOUR; D. M. GRAINGER; M. HELLIWELL, J. AM. CHEM. SOC., vol. 129, 2007, pages 7488
J. M. SAUKS; D. MALLIK; Y. LAWRYSHYN; T. BENDER; M. G. ORGAN, ORG. PROCESS RES. DEV., vol. 18, 2014, pages 1310
J. TAN; M. AKAKURA; H. YAMAMOTO, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 52, 2013, pages 7198
J. WU; X. YANG; Z. HE; X. MAO; T. A. HATTON; T. F. JAMISON, ANGEW. CHEM. INT. ED, vol. 53, 2014, pages 8416
J. WU; X. YANG; Z. HE; X. MAO; T. A. HATTON; T. F. JAMISON, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 53, 2014, pages 8416
J.-I. YOSHIDA: "Flash Chemistry: Fast Organic Synthesis in Microsystems,", 2008, JOHN WILEY & SONS LTD
K. C. NICOLAOU; A. KRASOVSKIY; V. E. TREPANIER; D. Y.-K. CHEN, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 47, 2008, pages 4217
K. GILMORE; D. KOPETZKI; J. W. LEE; Z. HORVATH; D. T. MCQUADE; A. SEIDEL-MORGENSTERN; P. H. SEEBERGER, CHEM. COMMUN., vol. 50, 2014, pages 12652
K. S. NALIVELA; M. TILLEY; M. A. MCGUIRE; M. G. ORGAN, CHEM. EUR. J., vol. 20, 2014, pages 6603
K. SNEGAROFF; J.-M. L'HELGOUAL'CH; G. BENTABED-ABABSA; T. T. NGUYEN; F. CHEVALLIER; M. YONEHARA; M. UCHIYAMA; A. DERDOUR; F. MONGI, CHEM. EUR. J., vol. 15, 2009, pages 10280
K. SOMERVILLE; M. TILLEY; G. LI; D. MALLIK; M. G. ORGAN, ORG. PROCESS RES. DEV., vol. 18, 2014, pages 1315
L. ESTEL; F. MARSAIS; G. QUEGUINER, J. ORG. CHEM., vol. 53, 1988, pages 2740
L. KUPRACZ; A. KIRSCHNING, ADV. SYNTH. CATAL., vol. 355, 2013, pages 3375
L. KUPRACZ; A. KIRSCHNING, ADV. SYNTH. CATAL.,, vol. 355, 2013, pages 3375
M. C. WHISLER; S. MACNEIL; V. SNIECKUS; P. BEAK, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 43, 2004, pages 2206
M. CHEN; S. ICHIKAWA; S. L. BUCHWALD, ANGEW. CHEM. INT. ED, vol. 54, 2015, pages 263
M. CHEN; S. ICHIKAWA; S. L. BUCHWALD, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 54, 2015, pages 263
M. CHEN; S. L. BUCHWALD, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 52, 2013, pages 4247
M. JARIC; B. A. HAAG; A. UNSINN; K. KARAGHIOSOFF; P. KNOCHEL, ANGEW. CHEM. INT. ED, vol. 49, 2010, pages 5451
M. JORGENSEN; S. LEE; X. LIU; J. P. WOLKOWSKI; J. F. HARTWIG, J. AM. CHEM. SOC., vol. 124, 2002, pages 12557
M. R. BECKER; P. KNOCHEL, ANGEW. CHEM. INT. ED.,, 2015
M. SCHLOSSER, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 44, 2005, pages 376
M. SCHLOSSER: "Organometallics in Synthesis", 2013, WILEY
P. BEAK; V. SNIECKUS, ACC. CHEM. RES, vol. 15, 1982, pages 306
P. BEAK; V. SNIECKUS, ACC. CHEM. RES., vol. 15, 1982, pages 306
P. GARCIA-ÄLVAREZ; R. E. MULVEY; J. A. PARKINSON, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 50, 2011, pages 9668
R. A. OLOFSON; C. M. DOUGHERTY, J. AM. CHEM. SOC., vol. 95, 1973, pages 582
R. CHINCHILLA; C. NÄJERA; M. YUS, CHEM. REV., vol. 104, 2004, pages 2667
R. E. MULVEY; F. MONGIN; M. UCHIYAMA; Y. KONDO, ANGEW. CHEM. INT. ED, vol. 46, 2007, pages 3802
R. E. MULVEY; F. MONGIN; M. UCHIYAMA; Y. KONDO, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 46, 2007, pages 3802
R. E. MULVEY; S. D. ROBERTSON, ANGEW. CHEM. INT. ED, vol. 52, 2013, pages 11470
R. E. MULVEY; S. D. ROBERTSON, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 52, 2013, pages 11470
R. J. INGHAM; C. BATTILOCCHIO; D. E. FITZPATRICK; E. SLIWINSKI; J. M. HAWKIN; S. V. LEY, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 54, 2015, pages 144
R. J. INGHAM; C. BATTILOCCHIO; D. E. FITZPATRICK; E. SLIWINSKI; J. M. HAWKINS; S. V. LEY, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 54, 2015, pages 144
R. N. MCDONALD; H. E. PETTY; N. L. WOLFE; J. V. PAUKSTELIS, J. ORG. CHEM., vol. 39, 1974, pages 1877
S. E. BAILLIE; V. L. BLAIR; D. C. BLAKEMORE; D. HAY; A. R. KENNEDY; D. C. PRYDE; E. HEVIA, CHEM. COMMUN., vol. 48, 2012, pages 1985
S. H. WUNDERLICH; M. KIENLE; P. KNOCHEL, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 48, 2009, pages 7256
S. H. WUNDERLICH; P. KNOCHEL, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 46, 2007, pages 7685
S. H. WUNDERLICH; P. KNOCHEL, ORG. LETT., vol. 10, 2008, pages 4705
S. KOBAYASHI; M. SUGIURA; H. KITAGAWA; W. W.-L. LAM, CHEM. REV., vol. 102, 2002, pages 2227
S. ODA; H. YAMAMOTO, ANGEW. CHEM. INT. ED, vol. 52, 2013, pages 8165
S. ODA; H. YAMAMOTO, ORG. LETT., vol. 15, 2014, pages 6030
S. V. LEY; D. E. FITZPATRICK; R. J. INGHAM; R. M. MYERS, ANGEW. CHEM. INT. ED, vol. 54, 2015, pages 3449
S. V. LEY; D. E. FITZPATRICK; R. J. INGHAM; R. M. MYERS, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 54, 2015, pages 3449
T. FUKUYAMA; T. TOTOKI; I. RYU, ORG. LETT., vol. 16, 2014, pages 5632
T. NOEL; S. L. BUCHWALD, CHEM. SOC. REV., vol. 40, 2011, pages 5010
T. P. PETERSEN; M. R. BECKER; P. KNOCHEL, ANGEW. CHEM. INT. ED, vol. 53, 2014, pages 7933
T. P. PETERSEN; M. R. BECKER; P. KNOCHEL, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 53, 2014, pages 7933
V. CAPRIATI; F. M. PERNA; A. SALOMONE, DALTON TRANS., vol. 43, 2014, pages 14204
V. FARINA; B. KRISHNAN, J. AM. CHEM. SOC., vol. 113, 1991, pages 9585
V. SNIECKUS, CHEM. REV., vol. 90, 1990, pages 879
W. LIN; O. BARON; P. KNOCHEL, ORG. LETT., vol. 8, 2006, pages 5673
Y. KONDO; M. SHILAI; M. UCHIYAMA; T. SAKAMOTO, J. AM. CHEM. SOC., vol. 121, 1999, pages 3539
Y. ZHANG; S. C. BORN; K. F. JENSEN, ORG. PROCESS RES. DEV., vol. 18, 2014, pages 1476
Z. RAPPOPORT; I. MAREK: "The Chemistry of Organolithium Compounds", 2004, WILEY-VCH

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020118597A1 (en) * 2018-12-13 2020-06-18 Intervet International B.V. Process for making 1- [ (3r, 4s) -4-cyanotetrahydropyran-3-yl] -3- [ (2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl) amino] pyrazole-4-carboxamide
US12479835B2 (en) 2018-12-13 2025-11-25 Intervet Inc. Process for preparing 1-([3R,4S)-4-cyanotetrahydropyran-3-yl]-3-[(2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl)amino]pyrazole-4-carboxamide
CN114989052A (zh) * 2022-05-31 2022-09-02 苏州大学 一种愈创奥硫醚化合物及其制备方法

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