WO2016181894A1 - 環状化合物 - Google Patents

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WO2016181894A1
WO2016181894A1 PCT/JP2016/063628 JP2016063628W WO2016181894A1 WO 2016181894 A1 WO2016181894 A1 WO 2016181894A1 JP 2016063628 W JP2016063628 W JP 2016063628W WO 2016181894 A1 WO2016181894 A1 WO 2016181894A1
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group
compound
mixture
ethyl
salt
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PCT/JP2016/063628
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French (fr)
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俊威 小林
盛久 齋▲藤▼
康史 和田
洋 奈良
伸行 根来
山嵜　将司
崇裕 田中
直美 北本
Original Assignee
武田薬品工業株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention has a toll-like receptor 4 (TLR4) signal inhibitory action, and is an autoimmune disease and / or inflammatory disease, or a peripheral neuropathy (CIPN) derived from an anticancer agent,
  • TLR4 toll-like receptor 4
  • CIPN peripheral neuropathy
  • the present invention relates to a novel cyclic compound useful as a preventive and therapeutic drug for diseases such as neuropathic pain (CINP) derived from an anticancer agent, liver injury, ischemia-reperfusion injury (IRI), and use thereof.
  • CINP neuropathic pain
  • IRI ischemia-reperfusion injury
  • TLR4 was first discovered as a receptor that recognizes the lipopolysaccharide of gram-negative bacteria and activates the innate immune system. However, in recent years, in addition to the innate immune response responsible for such infection protection, it also recognizes various endogenous ligands produced in the various diseases described above and activates various cells that play a central role in those diseases. It has been made clear. In addition, it has been reported that the expression of TLR4 is increased in lesions of various diseases, and that onset and progression of disease states in these disease model animals are markedly suppressed in TLR4 gene-deficient mice and mutant mice. It was.
  • TLR4 plays an important role in diseases such as autoimmune disease and / or inflammatory disease, or heart disease, kidney disease, liver disease, central nervous system disease, infectious disease, malignant tumor, sepsis, septic shock and the like. It is suggested to bear.
  • ISR ischemia reperfusion injury
  • HMGB-1 High Mobility Group Box 1
  • HMGB-1 one of the endogenous ligands of TLR4
  • TLR4 signal inhibitors are autoimmune diseases and / or inflammatory diseases, or heart diseases, kidney diseases, liver diseases, central nervous system diseases, infectious diseases, malignant diseases. It is expected to be a preventive and therapeutic drug for diseases such as tumors, sepsis, and septic shock.
  • Patent Document 1 includes the following compounds:
  • Patent Document 2 includes the following compounds:
  • Patent Documents 3 and 4 include the following compounds:
  • the present invention has an excellent TLR4 signal inhibitory action, and is an autoimmune disease and / or inflammatory disease, peripheral neuropathy (CIPN) derived from an anticancer agent, neuropathic pain derived from an anticancer agent (CINP) ), A compound useful as a prophylactic or therapeutic drug for diseases such as liver injury and ischemia-reperfusion injury (IRI).
  • CIPN peripheral neuropathy
  • CINP neuropathic pain derived from an anticancer agent
  • IRI ischemia-reperfusion injury
  • Ring A represents an optionally substituted benzene ring
  • Ring B represents an optionally substituted ring
  • R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 represents a substituent.
  • a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (I)).
  • the ring A is a benzene ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group Or a salt thereof.
  • Ring B is (1) a hydroxy group, (2) a C 1-6 alkoxy group, (3) C 2-6 alkynyloxy group, (4) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group optionally substituted by 1 to 3 amino groups, (5) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group, and (6) 3 to 14-membered non-aromatic group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 7-16 aralkyloxy-carbonylamino group
  • the compound or a salt thereof according to the above [1] which is a heterocyclic ring.
  • Ring A is a benzene ring optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group
  • Ring B is (1) a hydroxy group, (2) a C 1-6 alkoxy group, (3) C 2-6 alkynyloxy group, (4) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group optionally substituted by 1 to 3 amino groups, (5) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group, and (6) 3 to 14-membered non-aromatic group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 7-16 aralkyloxy-carbonylamino group Is a heterocycle; R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; and R 3 is a C 1-6 alkoxy group, The compound of the above-mentioned [1] or a salt
  • CIPN peripheral neuropathy
  • CINP neuropathic pain
  • IRI ischemia-reperfusion injury
  • CIPN anticancer drug-derived peripheral neuropathy
  • CINP anticancer drug-derived neuropathic pain
  • IRI ischemia-reperfusion injury
  • An anticancer agent-derived peripheral neuropathy (CIPN) or an anticancer agent-derived nerve in a mammal comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to the mammal.
  • CIPN neuropathic pain
  • IRI ischemia-reperfusion injury
  • [18] Use of the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for producing an agent for preventing or treating autoimmune disease and / or inflammatory disease.
  • the compound of the present invention has a TLR4 signal inhibitory action, and is an autoimmune disease and / or inflammatory disease, peripheral neuropathy (CIPN) derived from an anticancer agent, neuropathic pain derived from an anticancer agent (CINP) ), Useful for the prevention and treatment of diseases such as liver damage and ischemia-reperfusion injury (IRI).
  • CIPN peripheral neuropathy
  • IRI ischemia-reperfusion injury
  • examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl. , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl group" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkyl group is mentioned.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
  • examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
  • examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
  • the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group.
  • examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned.
  • Examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl.
  • Examples include oxy and hexyloxy.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned.
  • examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
  • examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms.
  • a -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
  • examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned.
  • examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group.
  • An optionally substituted amino group an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
  • examples of the “hydrocarbon group” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
  • substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbony
  • the number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • examples of the “heterocyclic group” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
  • an aromatic heterocyclic group (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
  • the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyri
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, t
  • preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
  • examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
  • the number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl group is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group.
  • the “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
  • the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
  • the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
  • the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
  • a sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
  • the “acyl group” a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered
  • Diallylcarbamoyl mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di cycl
  • examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C 6- And an amino
  • Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
  • examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
  • Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group).
  • Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups eg phenylcarbamoyl
  • mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl)
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group eg, pyridylcarbamoyl
  • pyridylcarbamoyl pyridylcarb
  • examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl
  • thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio).
  • examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
  • C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
  • C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
  • C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group eg benzylcarbonyloxy)
  • 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., nicotinoyl oxy
  • 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., piperidinylcarbonyl oxy
  • examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
  • the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5-
  • examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”
  • a silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
  • Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
  • examples of the “C 1-6 alkylene group” include —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 —, —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, —CH (C 2 H 5 ) —, —CH (C 3 H 7 ) —, —CH (CH (CH 3 ) 2 ) —, — (CH (CH 3 )) 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —CH (CH 3 ) —CH 2 —, —CH 2 —CH 2 -C (CH 3) 2 - , - C (CH 3) 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -C (CH 3) 2 -, - C (CH 3) 2
  • examples of the “C 2-6 alkenylene group” include —CH ⁇ CH—, —CH 2 —CH ⁇ CH—, —CH ⁇ CH—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —.
  • examples of the “C 2-6 alkynylene group” include —C ⁇ C—, —CH 2 —C ⁇ C—, —C ⁇ C—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —.
  • examples of the “hydrocarbon ring” include a C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, a C 3-10 cycloalkane, and a C 3-10 cycloalkene.
  • examples of the “C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” include benzene and naphthalene.
  • examples of “C 3-10 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
  • examples of “C 3-10 cycloalkene” include cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclooctene.
  • examples of the “heterocycle” include aromatic heterocycles each containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. Non-aromatic heterocycles may be mentioned.
  • the “aromatic heterocycle” is, for example, a 5- to 14-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom ( Preferred is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring.
  • aromatic heterocyclic ring examples include thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadi 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycle such as azole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine; Benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, imidazopyridine, thienopyridine, furopyridine, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, oxazolopyridine, oxazolopyridine,
  • non-aromatic heterocycle includes, for example, a 3 to 14 member containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. (Preferably 4 to 10 membered) non-aromatic heterocycle.
  • non-aromatic heterocycle examples include aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazoline.
  • Ring A represents an optionally substituted benzene ring.
  • the “benzene ring” of the “optionally substituted benzene ring” represented by ring A may be further substituted with, for example, a substituent selected from the substituent group A described above, and the number of substituents is For example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Ring A is preferably (1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (3) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • Halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • Ring A is more preferably a benzene ring optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom).
  • halogen atoms eg, fluorine atom, chlorine atom.
  • Ring B represents an optionally substituted ring.
  • Examples of the “ring” of the “optionally substituted ring” represented by ring B include a hydrocarbon ring and a heterocyclic ring.
  • the “ring” of the “optionally substituted ring” represented by ring B may be substituted with a substituent selected from the aforementioned substituent group A, for example, and the number of substituents is, for example, 1 Or three. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • the substituent group A may be substituted with a substituent selected from the substituent group A, and the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • substituent group A may be further substituted with a substituent selected from the substituent group A, and the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • the “ring” of the “optionally substituted ring” represented by ring B is preferably a 3- to 14-membered (preferably 4- to 10-membered) non-aromatic heterocyclic ring, more preferably 3 to 8 A membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, dioxolane).
  • Ring B is preferably an optionally substituted 3- to 14-membered (preferably 4- to 10-membered) non-aromatic heterocycle (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, dioxolane). )).
  • Ring B is more preferably (1) a hydroxy group, (2) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (3) C 2-6 alkynyloxy group (eg, hexynyloxy), (4) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy) optionally substituted with 1 to 3 amino groups, (5) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), and (6) C 7-16 aralkyloxy-carbonylamino group (eg, benzyloxycarbonylamino) 3- to 14-membered (preferably 4- to 10-membered) non-aromatic group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from Heterocycle (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, dioxolane)).
  • Ring B is more preferably 3 to 14 membered (optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups).
  • Preferred is a 4- to 10-membered) non-aromatic heterocyclic ring (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring (eg, dioxolane)).
  • R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a substituent.
  • R 1 and R 2 are preferably independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
  • R 1 and R 2 are more preferably independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
  • R 1 and R 2 are more preferably both hydrogen atoms.
  • R 3 represents a substituent
  • R 3 is preferably an optionally substituted hydroxy group.
  • R 3 is more preferably an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, ethoxy).
  • R 3 is more preferably a C 1-6 alkoxy group (eg, ethoxy).
  • Suitable compounds (I) include the following compounds.
  • Ring A is an optionally substituted benzene ring
  • Ring B is an optionally substituted 3- to 14-membered (preferably 4- to 10-membered) non-aromatic heterocycle (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, dioxolane)).
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
  • R 3 is an optionally substituted C 1-6 alkoxy A group (eg ethoxy), Compound (I).
  • Ring A is (1) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (3) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • Ring B is (1) a hydroxy group, (2) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (3) C 2-6 alkynyloxy group (eg, hexynyloxy), (4) a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy) optionally substituted with 1 to 3 amino groups, (5) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), and (6) C 7-16 aralkyloxy-carbonylamino group (eg, benzyloxycarbonylamino) 3- to 14-membered (preferably 4- to 10-member
  • Ring A is a benzene ring optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom)
  • Ring B may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups (eg, methyl), 3 to 14 members (preferably 4 to A 10-membered) non-aromatic heterocycle (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, dioxolane))
  • R 1 and R 2 are both hydrogen atoms
  • R 3 is a C 1-6 alkoxy group (eg, ethoxy).
  • Specific examples of the compound (I) include the compounds of Examples 1 to 32.
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like.
  • metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salt with organic acid examples include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the raw materials and reagents used in each step in the following production method and the obtained compound may each form a salt.
  • Examples of such salts include those similar to the salts of the aforementioned compound of the present invention.
  • the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se.
  • the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or other types of desired salts by a method known per se.
  • the compound obtained in each step remains in the reaction solution or is obtained as a crude product and can be used in the next reaction.
  • the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method. , Crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractional distillation, chromatography and the like, and can be isolated and / or purified.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but is usually ⁇ 78 ° C. to 300 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., unless otherwise specified.
  • the pressure may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, is usually 1 to 20 atmospheres, preferably 1 to 3 atmospheres.
  • a Microwave synthesizer such as an initiator manufactured by Biotage may be used.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually room temperature to 300 ° C., preferably 50 ° C. to 250 ° C.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours.
  • the reagent is used in an amount of 0.5 equivalent to 20 equivalents, preferably 0.8 equivalent to 5 equivalents, relative to the substrate.
  • the reagent is used in an amount of 0.001 equivalent to 1 equivalent, preferably 0.01 equivalent to 0.2 equivalent, relative to the substrate.
  • the reagent also serves as a reaction solvent, the amount of solvent is used as the reagent.
  • these reactions are performed without solvent or dissolved or suspended in a suitable solvent.
  • the solvent include the solvents described in the examples or the following.
  • Alcohols methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc .
  • Ethers diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc .
  • Aromatic hydrocarbons chlorobenzene, toluene, xylene, etc .
  • Saturated hydrocarbons cyclohexane, hexane, etc .
  • Amides N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc .
  • Halogenated hydrocarbons dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .
  • Nitriles acetonitrile, etc.
  • Sulfoxides dimethyl sulfoxide and the like; Aromatic organic bases: pyridine, etc .; Acid anhydrides: acetic anhydride, etc .; Organic acids: formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc .; Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, etc .; Esters: ethyl acetate and the like; Ketones: acetone, methyl ethyl ketone, etc .; water. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Inorganic bases sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc .
  • Organic bases triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-undecene, imidazole, piperidine and the like;
  • Metal alkoxides sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like;
  • Alkali metal hydrides sodium hydride, etc .;
  • Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc .
  • Organic lithiums n-butyllithium and the like.
  • an acid or an acidic catalyst is used in the reaction in each step, for example, the following acids and acidic catalysts, or acids and acidic catalysts described in the examples are used.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .
  • Lewis acid boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
  • reaction in each step is a method known per se, for example, the 5th edition Experimental Chemistry Course, Volumes 13 to 19 (Edited by The Chemical Society of Japan); New Experimental Chemistry Course, Volumes 14 to 15 (Japan) Chemistry Association); Fine Organic Chemistry Revised 2nd Edition (LF Tietze, Th. Eicher, Nanedo); Revised Organic Name Reaction, its mechanism and points (by Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHES Collective Volume I-VII ( John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Exploratory Procedures (Jie Jack Li, UF by JIE Jack Li) IVERSITY publication); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol.
  • the functional group protection or deprotection reaction is carried out by a method known per se, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. The method described in Thimeme's 2004 “Protecting Groups 3rd Ed.” (By PJ Kocienski) or the like, or the method described in the examples.
  • hydroxyl group such as protected alcohol and phenolic hydroxyl group
  • ether groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether, tetrahydropyranyl ether
  • carboxylic acid ester groups such as acetate ester
  • methanesulfonic acid examples thereof include sulfonic acid ester groups such as esters; carbonate ester groups such as tert-butyl carbonate.
  • the carbonyl group of the protected aldehyde include an acetal group such as dimethylacetal; and a cyclic acetal group such as 1,3-dioxane.
  • Examples of the carbonyl group of the protected ketone include a ketal group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal group such as 1,3-dioxane; an oxime group such as O-methyl oxime; and a hydrazone group such as N, N-dimethylhydrazone.
  • Examples of the protected carboxyl group include ester groups such as methyl ester; amide groups such as N, N-dimethylamide.
  • Examples of the protected thiol include ether groups such as benzylthioether; ester groups such as thioacetate ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
  • Examples of protected amino groups and aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole, and indole include carbamate groups such as benzyl carbamate; amide groups such as acetamide; alkylamine groups such as N-triphenylmethylamine, methanesulfone Examples thereof include sulfonamide groups such as amide.
  • the protecting group can be removed by a method known per se, for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • the reducing agent used is lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium borohydride
  • Metal hydrides such as hydrogenated triacetoxy boron tetramethylammonium; boranes such as borane tetrahydrofuran complex; Raney nickel; Raney cobalt; hydrogen; formic acid and the like.
  • a catalyst such as palladium-carbon or a Lindlar catalyst.
  • the oxidizing agent used includes peracids such as m-chloroperbenzoic acid (MCPBA), hydrogen peroxide, tert-butyl hydroperoxide; tetrabutylammonium perchlorate, etc.
  • MCPBA m-chloroperbenzoic acid
  • hydrogen peroxide hydrogen peroxide
  • tert-butyl hydroperoxide hydrogen peroxide
  • tetrabutylammonium perchlorate etc.
  • Perchlorates such as sodium chlorate; Chlorites such as sodium chlorite; Periodic acids such as sodium periodate; High-valent iodine reagents such as iodosylbenzene; Manganese dioxide; Reagents having manganese such as potassium manganate; Leads such as lead tetraacetate; Reagents having chromium such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagent; N-bromosuccinimide (NBS) Halogen compounds such as oxygen; ozone; sulfur trioxide / pyridine complex; male tetroxide Selenium dioxide; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the like.
  • PCC pyridinium chlorochromate
  • PDC pyridinium dichromate
  • NBS N-bromosuccinimide
  • the radical initiator used is an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA) Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • ACPA 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid
  • Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide.
  • the radical reaction reagent used include tributylstannane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
  • Examples of Wittig reagents used include alkylidene phosphoranes.
  • the alkylidene phosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
  • the reagents used include phosphonoacetate esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organolithiums Can be mentioned.
  • the reagent used is a combination of Lewis acid and acid chloride, or a combination of Lewis acid and alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.). Is mentioned.
  • Lewis acid and alkylating agent eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.
  • an organic acid or an inorganic acid can be used in place of the Lewis acid, and an acid anhydride such as acetic anhydride can be used in place of the acid chloride.
  • a nucleophile eg, amines, imidazole, etc.
  • a base eg, organic bases, etc.
  • a nucleophilic addition reaction with a carbanion In each step, a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a nucleophilic 1,4-addition reaction with a carbanion (Michael addition reaction), or a nucleophilic substitution reaction with a carbanion, a base used to generate a carbanion Examples thereof include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
  • examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide.
  • the Grignard reagent can be prepared by a method known per se, for example, by reacting alkyl halide or aryl halide with metal magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
  • reagents include an active methylene compound (eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.) sandwiched between two electron-withdrawing groups and a base (eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases) are used.
  • active methylene compound eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.
  • a base eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases
  • phosphoryl chloride and an amide derivative eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • examples of the azidation agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • examples of the reducing agent used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen, formic acid and the like.
  • examples of the carbonyl compound used include paraformaldehyde, aldehydes such as acetaldehyde, and ketones such as cyclohexanone.
  • examples of amines used include primary amines such as ammonia and methylamine; secondary amines such as dimethylamine and the like.
  • azodicarboxylic acid esters eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), etc.
  • triphenylphosphine eg, triphenylphosphine
  • the reagents used include acyl halides such as acid chloride and acid bromide; acid anhydrides, active ester compounds, and sulfate ester compounds. And activated carboxylic acids.
  • carboxylic acid activators include carbodiimide condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazine condensing agents such as triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); carbonate condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenyl Azide phosphate (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukayama reagent); thionyl chloride; haloformates such as ethyl chloroformate Lower alkyl; O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • the metal catalyst used is palladium acetate (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethyl).
  • Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride, palladium (II) acetate; tetrakis (tri Nickel compounds such as phenylphosphine) nickel (0); rhodium compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper iodide (I); platinum compounds and the like It is done. Furthermore, a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases.
  • diphosphorus pentasulfide is typically used as the thiocarbonylating agent.
  • 2,4-bis (4-methoxyphenyl) is used.
  • a reagent having a 1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide structure such as -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawesson reagent) It may be used.
  • halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride, etc. Is mentioned.
  • the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
  • the halogenating agent used is an acid halide of hydrohalic acid and an inorganic acid.
  • bromination such as phosphorus chloride include 48% hydrobromic acid.
  • a method of obtaining an alkyl halide from alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used.
  • a method of synthesizing an alkyl halide through a two-step reaction in which an alcohol is converted into a sulfonate ester and then reacted with lithium bromide, lithium chloride, or sodium iodide may be used.
  • examples of the reagent used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
  • examples of the sulfonyl agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic anhydride, and the like.
  • each step when a hydrolysis reaction is performed, an acid or a base is used as a reagent.
  • acid hydrolysis reaction of tert-butyl ester is performed, formic acid or triethylsilane may be added in order to reductively trap the tert-butyl cation produced as a by-product.
  • examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, and polyphosphoric acid.
  • Compound (I) can be produced from compound (2) by the following method.
  • Compound (2) can be synthesized according to a method known per se.
  • compound (2a) can be produced from compound (3) by the following method.
  • LG represents a leaving group
  • LG represents a methylene chain which may have a substituent, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the leaving group represented by LG include a halogen atom (a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), a substituted sulfonyloxy group (a C 1-6 alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc.); benzene C 6-14 arylsulfonyloxy groups such as sulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy; C 7-16 aralkylsulfonyloxy groups such as benzylsulfonyloxy group) and the like.
  • a halogen atom a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.
  • a substituted sulfonyloxy group a
  • Compound (3) may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (4) can be produced by a carbonylation reaction of compound (3) with a carbonylating reagent in the presence of a base.
  • the carbonylation reagent include diethyl carbonate, ethyl chloroformate, acetyl chloride, acetic anhydride, N, N-dimethylformamide and the like.
  • Compound (6) can be produced by a substitution reaction of compound (5) with thioacetic acid or thioacetate in the presence of a base. Examples of thioacetic acid salts include potassium salts and sodium salts.
  • Compound (10) can be produced by an acetal exchange reaction of compound (8) with compound (9) in the presence of an acid.
  • Compound (2a) can be produced by an alkylation reaction of compound (11) with compound (12) in the presence of a base.
  • Compound (12) may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (2a) can also be produced from compound (5) by the following method.
  • Compound (14) can be produced by a substitution reaction of compound (5) with compound (13) in the presence of a base.
  • Compound (16) can be produced by olefin isomerization reaction of compound (15) in the presence of a base.
  • Compound (2a) can be produced by an acetal exchange reaction of compound (17) with compound (9) in the presence of an acid.
  • Compound (13) may be commercially available product, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (9) can be synthesized according to a method known per se.
  • compound (9a) can be produced from compound (18) by the following method.
  • Compound (18) may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and synthetic methods and separation methods known per se (for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), each can be obtained as a single product.
  • synthetic methods and separation methods known per se for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • a method known per se for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to a column for optical isomer separation (chiral column).
  • a column for optical isomer separation chiral column
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries), and water, various buffer solutions (eg, phosphorus
  • the optical isomers are separated by developing the solution as an acid buffer or the like and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, 2-propanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) alone or as a mixed solution.
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, 2-propanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.
  • separation is performed using a chiral column such as
  • Diastereomer method A racemic mixture is converted into a diastereomer mixture by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography, etc.). And then obtaining an optical isomer by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction.
  • the compound (I) when the compound (I) has hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( -)-Menthoxyacetic acid etc.) are subjected to a condensation reaction to obtain ester or amide diastereomers, respectively.
  • an amide or ester diastereomer can be obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • Compound (I) may be a crystal. Crystals of compound (I) can be produced by applying crystallization methods known per se to compound (I) for crystallization.
  • the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, a crystallization method from a melt, and the like.
  • the “crystallization from solution” includes a state in which the compound is not saturated by changing factors relating to the solubility of the compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent.
  • a method of shifting from a supersaturated state to a supersaturated state is exemplified, and specific examples include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, and a flux method.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane).
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, hexane, heptane, cyclohexane.
  • Etc. ethers
  • ethers eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • ketones eg, acetone, etc.
  • sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide, etc.
  • acid amides Eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, 2-propanol, etc.
  • water and the like eg, water and the like.
  • solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)).
  • a seed crystal can also be used as needed.
  • Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • crystallization from the melt examples include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method). , Liquid phase epitaxy method) and the like.
  • compound (I) is dissolved in an appropriate solvent (eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.) at a temperature of 20 to 120 ° C., and the resulting solution is dissolved.
  • an appropriate solvent eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.
  • Examples thereof include a method of cooling to a temperature below (for example, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.).
  • the crystals of the present invention thus obtained can be isolated by, for example, filtration.
  • a method for analyzing the obtained crystal a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used. Further, examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
  • the crystals of compound (I) obtained by the above production method have high purity and high quality, low hygroscopicity, do not change even when stored for a long time under normal conditions, and are extremely excellent in stability. In addition, it has excellent biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), expression of drug efficacy, etc.) and is extremely useful as a medicine.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated [eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated.
  • prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • compound (I) and prodrugs of compound (I) may be collectively abbreviated as “the compound of the present invention”.
  • Compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate.
  • Compounds labeled with isotopes eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.
  • a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • Tautomers are also encompassed in compound (I).
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability).
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) may be used as a PET tracer.
  • the TLR4 signal inhibitory substance in the present invention is used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.), for example, autoimmune diseases and / or inflammation.
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.
  • Diseases or diseases such as infectious diseases, heart diseases, central nervous system diseases, hypoimmune diseases, such as sepsis including severe sepsis, septic shock, sepsis, endotoxin shock, exotoxin shock, systemic inflammatory response syndrome ( SIRS), compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS), burns, trauma, postoperative complications, heart failure, shock, hypotension, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gastritis, ulcerative colitis, peptic ulcer, stress gastric ulcer, Crohn's disease, autoimmune disease, rejection after organ transplantation, ischemia-reperfusion injury (IRI), liver injury (acute liver injury (ALI) ACLF), acute coronary microvascular embolism, shock vascular embolism (such as disseminated intravascular coagulation (DIC)), ischemic brain damage, arteriosclerosis, pernicious anemia, Fancony anemia, sickle cell anemia, pancreatitis, Nephrotic syndrome, acute and chronic nephropathy
  • prevention of the disease refers to, for example, a patient who has not developed the disease, which is expected to have a high risk of onset due to some factor related to the disease, or who has developed the subjective symptom. This means that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is not, or that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is concerned about recurrence of the disease after treatment of the disease.
  • the medicament containing the compound of the present invention is a pharmacologically acceptable compound of the present compound alone or with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier to be prepared.
  • a method for producing a pharmaceutical preparation eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia
  • It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier to be prepared.
  • examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules).
  • oral or parenteral eg, intravenous, In meat, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, instillation, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal, tumor interior, proximal tumors, can be safely administered into a lesion, etc
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention is about 0.01% to about 100% by weight of the whole medicament.
  • the dose varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like, and includes, for example, peripheral neuropathy (CIPN) derived from an anticancer agent, neuropathic pain (CINP) derived from an anticancer agent, liver injury and / or Or for patients with ischemia-reperfusion injury (IRI) (body weight: about 60 kg), as an oral agent, about 0.01 mg / kg body weight to about 500 mg / kg body weight as an active ingredient (compound (I)) per day, preferably About 0.1 mg / kg body weight to about 50 mg / kg body weight, more preferably about 1 mg / kg body weight to about 30 mg / kg body weight may be administered once to several times a day.
  • CIPN peripheral neuropathy
  • CINP neuropathic pain
  • IRI ischemia-reperfusion injury
  • IRI ischemia-reperfusion injury
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients and lubricants in solid preparations Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents.
  • additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • the dosage is the type and content of compound (I), the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (for example, mouse, rat, hamster, guinea pig) Mammals such as rabbits, cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.), depending on the purpose of administration, for example, about 0.1 per week when applied by parenteral administration About 100 mg of compound (I) may be released from the dosage formulation.
  • the animal to be administered for example, mouse, rat, hamster, guinea pig
  • Mammals such as rabbits, cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.
  • about 100 mg of compound (I) may be released from the dosage formulation.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
  • Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the compound of the present invention can be used together with other drugs.
  • the pharmaceutical used when the compound of the present invention is used in combination with another drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
  • the TLR4 signal inhibitor can be used in combination with other drugs.
  • concomitant drugs include, for example, antibacterial drugs, antifungal drugs, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroid drugs, anticoagulants, antiplatelet drugs, thrombolytic drugs, immunomodulators, antiprotozoal drugs, antitussives / exclusions Drugs, sedatives, anesthetics, narcotic antagonists, antiulcer drugs, hyperlipidemia drugs, arteriosclerosis drugs, HDL-increasing drugs, unstable plaque stabilizers, myocardial protective drugs, hypothyroidism treatment Drug, nephrotic syndrome drug, chronic renal failure drug, diuretic, hypertension drug, heart failure drug, muscle relaxant, antiepileptic drug, cardiotonic drug, vasodilator, vasoconstrictor, arrhythmia drug, diabetes drug , Pressor, tranquilizer, antipsychotic, Alzheimer's, antiparkinson, amyotrophic spinal sclerosis, neurotrophic factor, antide
  • Antibacterial drugs sulfa drugs sulfamethizole, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, sulfamethizole, salazosulfapyridine, silver sulfadiazine and the like.
  • Quinoline antibacterial agents Nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin and the like.
  • Antituberculosis drugs Isoniazid, ethambutol (ethambutol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine and the like.
  • Mycobacterial drugs Diaminodiphenyl sulfone, rifampicillin and the like.
  • Antiviral drugs idoxuridine, acyclovir, vitarabine, ganciclovir, etc.
  • Anti-HIV drugs zidovudine, didanosine, zalcitabine, indinavir sulfate ethanol adduct, ritonavir and the like.
  • Antispiro carte drugs (viii) Antibiotics Tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, cannendomycin, ribidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline, oxytetracycline, loritetracycline, doxycycline, ampicillin, piperacillin, ticacylin, ticaricin Cefapirin, cephaloridine, cefaclor, cephalexin, cefloxazine, cefadroxyl, cefamandol, cefuroxime, cefothium, cefothiam hexetyl, cefuroxime axetyl, cefdini
  • Antifungal drugs Polyene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin) (ii) Griseofulvin, pyrrolnitrin, etc. (iii) cytosine antimetabolite (eg, flucytosine) (iv) Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole) (v) Triazole derivatives (eg, fluconazole, itraconazole, azole compounds [2-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1 , 2,4-Triazol-1-yl) propyl] -4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] -3 (2H, 4H) -1,2,4-triazolone] (vi) Polyen
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs Acetaminophen, phenacetin, etenzamide, sulpyrine, antipyrine, migrenin, aspirin, mefenamic acid, flufenamic acid, diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin , Flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, fructophenine, epirisol, tiaramid hydrochloride, zaltoprofen, gabexate mesylate, camostat mesilate, urinastatin, colchicine, probenade, sulfinpyrazone, benzbromarone, allopurinol, gold sodium thiomalate, Sodium hyaluronate, sodium salicylate, morphine hydrochloride, salicylic acid,
  • Steroid drugs Dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, estriol propionate, etc.
  • Antiplatelet drug Ozacrel sodium, ethyl icosapentarate, beraprost sodium, alprostadil, ticlopidine hydrochloride, pentoxifylline, dipyridamole and the like.
  • Thrombolytic drugs Tisokinase, urokinase, streptokinase and the like.
  • Immunomodulators Cyclosporine, tacrolimus, gusperimus, azathioprine, anti-lymph serum, dry sulfonated immunoglobulin, erythropoietin, colony stimulating factor, interleukin, interferon and the like.
  • Ephedrine hydrochloride noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, aloclamide, chlorfedianol, picoperidamine, cloperastine, protochlorol , Isoproterenol, salbutamol, terbutaline, oxypetebanol, morphine hydrochloride, dextropetrphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimorphan phosphate, tipipedin hibenzate, pentoxyberine citrate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenesin, Bromhexine hydrochloride, ambroxol hydrochloride, acetylcysteine,
  • (12-2) General anesthetic
  • Inhalation anesthetics eg, ether, halothane, nitrous oxide, influrane, enflurane
  • Intravenous anesthetics eg, ketamine hydrochloride, droperidol, thiopental sodium, thiamylal sodium, pentobarbital
  • narcotic antagonists such as levalorphan, nalorphine, naloxone or a salt thereof.
  • Anti-ulcer drugs Mecloclopromide, histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastrin, oxesasein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, cetraxate, gefarnate, aldioxa, teprane .
  • HMG-CoA reductase inhibitors eg, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, etc.
  • fibrate drugs eg, symfibrate, clofibrate aluminum, clinofibrate, fenofibrate, etc.
  • bile Acid adsorbents eg, cholestyramine
  • nicotinic acid preparations eg, nicomol, niceritrol, tocopherol nicotinate
  • probucol and its derivatives polyunsaturated fatty acid derivatives (eg, ethyl icosapentate, polyenphosphatidyl) Choline, melinamide, etc.), plant sterols (eg, gamma-oryzanol, soysterol, etc.), elastase, sodium dextran sulfate, squalene synthetase inhibitor, squal
  • LDL receptor increasing drug LDL receptor increasing drug
  • Drugs such as Ezetimibe
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • ileal bile acid transporter inhibitors SCAP ligands
  • FXR ligands etc.
  • Arteriosclerosis therapeutic agent MMP inhibitor, chymase inhibitor, ACAT inhibitor (Avasimibe, Eflucimibe etc.), apoAI Milano and its analogs, scavenger receptor inhibitor, 15-lipoxygenase inhibitor, phospholipase A2 inhibitor, ABCA1 activator, LXR ligand, sphingomyelinase inhibitor, paraoxonase activator, estrogen receptor agonist, etc.
  • hypothyroidism therapeutic agent Dry thyroid (thyreoid), levothyroxine sodium (tyrazin S), liothyronine sodium (thyronine, thyromine) and the like.
  • Antihypertensive drug i) Sympathetic nerve inhibitors ⁇ 2 stimulants (eg, clonidine, guanabenz, guanfacine, methyldopa, etc.), ganglion blockers (eg, hexamethonium, trimetaphan, etc.), presynaptic blockers (eg, Alser) Oxylone, dimethylaminoreserpinate, resinamine, reserpine, silosingopine, etc., neuron blockers (eg, betanidine, guanethidine, etc.), ⁇ 1 blockers (eg, bunazosin, doxazosin, prazosin, terazosin, urapidil, etc.), ⁇ -blocker Drugs (e.g., purpranolol, nadolol, timolol, nipradilol, bunitrolol, indenolol, penbutolol, carte
  • Vasodilators Calcium channel antagonists eg, manidipine, nicardipine, nilvadipine, nisoldipine, nitrendipine, benidipine, amlodipine, alanidipine
  • phthalazine derivatives eg, budralazine, cadralazine, ecarazine, hydralazine, todralazine.
  • ACE inhibitors Alacepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, lisinopril, temocapril, trandolapril, quinapril, imidapril, benazepril, belindopril and the like.
  • AII antagonist Losartan, candesartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, folasartan, etc.
  • Diuretics such as the aforementioned diuretics
  • Cardiotonic drugs eg, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, prossilaridin, etc.
  • ⁇ , ⁇ stimulants eg, epinephrine, norepinephrine, isoproterenol, dopamine, docarpamine, dobutamine, denopamine
  • Phosphodiesterase inhibitors eg, amrinone, milrinone, olprinone hydrochloride
  • calcium channel sensitivity enhancers eg, pimobentan
  • nitrate drugs eg, nitroglycerin, isosorbide nitrate
  • ACE inhibitors eg, the aforementioned ACE) Inhibitors, etc.
  • diuretics such as the aforementioned diuretics
  • carperitide ubidecarenone, vesnarinone, aminophylline and the like.
  • Muscle relaxants Pridinol, tubocurarine, pancuronium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mephenesin, cloxoxazone, eperisone, tizanidine and the like.
  • Antiepileptic drugs Phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, trimethadione, carbamazepine, phenobarbital, primidone, sultiam, sodium parproate, clonazepam, diazepam, nitrazepam and the like.
  • Cardiotonic drugs Aminophylline, ethylephrine, dopamine, dobutamine, denopamine, aminophylline, amrinone, pimobendan, ubidecalenone, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, G-strophanthin and the like.
  • Vasodilators Oxyfedrine, diltiazem, tolazoline, hexobenzine, bamethane, clonidine, methyldopa, guanabenz and the like.
  • Vasoconstricting drugs Dopamine, dobutamine denopamine and the like.
  • Arrhythmia drug (i) sodium channel blockers (eg, quinidine, procainamide, disopyramide, ajmarin, cybenzoline, lidocaine, diphenylhydantoin, mexiletine, propaphenone, flecainide, pilsicainide, phenytoin), (ii) ⁇ -blockers (eg, propranolol, alprenolol, bufetrol, oxprenolol, atenols, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotinolol, etc.), (iii) potassium channel blockers (eg, amiodarone), (iv) calcium channel blockers (eg, verapamil, diltiazem).
  • sodium channel blockers eg, quinidine, procainamide, disopyramide, ajmarin,
  • Antidiabetic drugs Sulfonylurea agents (eg, tolbutamide, chlorpropamide, glyclopyramide, acetohexamide, tolazamide, glibenclamide, glibutol, etc.), biguanides (eg, metformin hydrochloride, buformin hydrochloride, etc.), ⁇ -glucosidase Inhibitors (eg, voglibose, acarbose, etc.), insulin sensitizers (eg, pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone), insulin, glucagon, diabetic complications (eg, epalrestat), DPP4 inhibitors (eg, , Sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, linagliptin, etc.).
  • Sulfonylurea agents eg, tolbutamide, chlorpropamide, glyclopyramide, acetohexamide
  • Alzheimer's disease treatment (i) cholinesterase inhibitors such as donepezil, rivastigmine, galantamine, (ii) Brain function stimulators such as idebenone, memantine, and vinpocetine.
  • Antiparkinson drugs L-dopa, deprenyl, carbidopa + levodopa, pergolide, ropinirole, cabergoline, pramipexole, entacapone, lazabemide and the like.
  • Antidepressants imipramine, clomipramine, noxiptylline, phenelzine, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, amoxapine, mianserin hydrochloride, maprotiline hydrochloride, sulpiride, fluvoxamine maleate, trazodone hydrochloride, and the like.
  • Vitamin medicine i) Vitamin A: Vitamin A 1 , Vitamin A 2 and retinol palmitate (ii) Vitamin D: Vitamin D 1 , D 2 , D 3 , D 4 and D 5 (iii) Vitamin E: ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol nicotinate (iv) Vitamin K: Vitamin K 1 , K 2 , K 3 and K 4 (v) Folic acid (vitamin M) (vi) Vitamin B: Vitamin B 1 , Vitamin B 2 , Vitamin B 3 , Vitamin B 5 , Vitamin B 6 and Vitamin B 12 (vii) Biotin (vitamin H) and the like.
  • Vitamin derivatives Various vitamin derivatives such as vitamin D 3 derivatives such as ascorbic acid, 5,6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1- ⁇ -hydroxycholecalciferol, 5 , 6-trans-ergocalciferol and other vitamin D 2 derivatives.
  • Antiallergic drugs diphenhydramine, chlorpheniramine, tripelenamine, clemizole, diphenylpyralin, methoxyphenamine, sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride Strike hydrate, seratrodast, etc.
  • Anti-asthma drugs Isoprenaline hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethquinol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, ipratropium bromide, oxitropium bromide, bromide Flutropium, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone, hydrocortisone, propionate
  • Atopic dermatitis therapeutic agent such as sodium cromoglycate.
  • Allergic rhinitis therapeutic agent Sodium cromoglycate, chlorpheniramine maleate, alimemazine tartrate, clemastine fumarate, homochlorcyclidine hydrochloride, terfenadine, mequitazine and the like.
  • Anti-sepsis drug rBPI-21 (bacterial permeability increasing protein), BI-51017 (antithrombin III), SC-59735 (rTFPI), r-PAF acetylhydrase, LY-203638 (r- Peptide compounds such as activated protein C), anti-TNF- ⁇ antibody, anti-CD14 antibody, CytoFab, alkaline phosphatase (LPS inactivator), JTE-607, eritoran, S-5920, FR-167653, ONO-1714 , ONO-5046 (sivelestat), GW-273629, RWJ-67657, GR-270773, NOX-100, GR-270773, NOX-100, INO-1001, and other non-peptidic compounds.
  • Methemoglobin elevation inhibitor Methylene blue, ascorbic acid and the like.
  • Anti-cytokine drug protein preparation
  • TNF inhibitor etanercept TNF inhibitor etanercept, infliximab, adalimumab, sertolizumab pegol, golimumab, PASSTNF- ⁇ , soluble TNF- ⁇ receptor, TNF- ⁇ binding protein, anti-TNF- ⁇ antibody etc.
  • Interleukin-1 inhibitor Anakinra interleukin-1 receptor antagonist
  • soluble interleukin-1 receptor and the like.
  • Interleukin-6 inhibitor Tocilizumab anti-interleukin-6 receptor antibody
  • anti-interleukin-6 antibody anti-interleukin-6 antibody and the like.
  • V Interleukin-12 / 23 inhibitor Ustekinumab, briakinumab (anti-interleukin-12 / 23 antibody) and the like.
  • Vi interleukin-17 inhibitor secukinumab, ixekizumab, brodalumab and the like
  • II non-protein preparation
  • MAPK inhibitor BMS-582949 and the like MAPK inhibitor BMS-582949 and the like.
  • Gene regulators such as NF- ⁇ , NF- ⁇ B, IKK-1, IKK-2, AP-1, and other molecular inhibitors related to signal transduction.
  • Cytokine production inhibitor iguratimod Cytokine production inhibitor iguratimod, tetomilast and the like.
  • TNF- ⁇ converting enzyme inhibitor (v) interleukin-1 ⁇ converting enzyme inhibitor VX-765 and the like. (Vi) Interleukin-6 antagonist HMPL-004 and the like. (Vii) Interleukin-8 inhibitor IL-8 antagonist, CXCR1 & CXCR2 antagonist, cephalexin and the like. (Viii) Chemokine antagonist CCR9 antagonist (CCX-282, CCX-025), MCP-1 antagonist and the like. (Ix) Interleukin-2 receptor antagonist Denileukine, Diftitox, etc. (X) Therapeutic vaccines TNF- ⁇ vaccine etc.
  • Xi Gene therapy drug Gene therapy drug for enhancing expression of genes having anti-inflammatory activity such as interleukin-4, interleukin-10, soluble interleukin-1 receptor, soluble TNF- ⁇ receptor .
  • Xii antisense compound ISIS-104838 and the like.
  • Integrin inhibitors Natalizumab, vedolizumab, AJM300, TRK-170, E-6007 and the like.
  • Antidepressants eg, amitriptyline, imipramine, clomipramine, desipramine, doxepin, nortriptyline, duloxetine, milnacipran, fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram
  • Anticonvulsants eg, carbamazepine, pregabalin, gabapentin, lamotrigine, phenytoin, valproic acid, etc.
  • Narcotics eg, morphine, oxycodone, fentanyl, methadone, codeine, tramadol, etc.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the combination is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. . The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • the dose varies depending on the type of the compound of the present invention, administration route, symptoms, age of the patient, etc., for example, peripheral neuropathy (CIPN) derived from an anticancer agent, neuropathic pain derived from an anticancer agent (CINP), when administered orally to patients with hepatic and / or ischemia-reperfusion injury (IRI) (body weight about 60 kg) about 0.1 mg / kg body weight to about 0.1 mg / kg body weight per kg body weight per day 30 mg / kg body weight, preferably about 1 mg / kg body weight to 20 mg / kg body weight may be administered once to several times a day.
  • CIPN peripheral neuropathy
  • IRI ischemia-reperfusion injury
  • the dosage is the type and content of compound (I), the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (for example, mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit) Mammals such as cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.), depending on the purpose of administration, for example, when applied by parenteral administration, about 0.1 to about 0.1 per week 100 mg of compound (I) may be released from the administration preparation.
  • the animal to be administered for example, mouse, rat, hamster, guinea pig, rabbit
  • Mammals such as cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.
  • about 0.1 to about 0.1 per week 100 mg of compound (I) may be released from the administration preparation.
  • the amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc.
  • the amount of the drug is usually about 0.001 to 2000 mg per kg body weight of the mammal by oral administration, preferably about 0.01 to 500 mg, more preferably about 0.1 to 100 mg. This is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or may be administered with a time difference.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered.
  • the concomitant drug when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound of the present invention. Is mentioned.
  • room temperature usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. Unless otherwise indicated, “%” indicates “% by weight”.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • octadecyl-bonded silica gel was used.
  • the ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
  • a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion.
  • a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
  • the unit of sample concentration (c) in optical rotation ([ ⁇ ] D ) is g / 100 mL.
  • Example 6 Ethyl (2S, 3S) -8-((2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-6-en-7-carboxy Lat (single diastereomer, first peak)
  • Example 7 Ethyl (2S, 3S) -8-((2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-6-en-7-carboxy Lat (single diastereomer, second peak)
  • the compound of Example 7 can also be synthesized by the method shown in the following steps A to C.
  • Acetic acid (22.48 mL) was added to the reaction mixture, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 8 Ethyl (2R) -8-((2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl) -2- (hydroxymethyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-6-ene-7-carboxylate (two dia Stereomer mixture, low polarity)
  • Example 9 Ethyl (2R) -8-((2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl) -2- (hydroxymethyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-6-ene-7-carboxylate (two dia Stereomer mixture, high polarity)
  • reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane), ethyl (2R, 3R) -2,3-bis (acetoxymethyl) -8-((2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfanyl)- 1,4-Dioxaspiro [4.5] dec-6-ene-7-carboxylate (mixture of two diastereomers) (140 mg) was obtained as a colorless oil. MS, found: 553.1.
  • Example 14 Ethyl (2R, 3R) -8-((2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-6-en-7-carboxy Rat (single diastereomer, first peak)
  • Example 15 Ethyl (2R, 3R) -8-((2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-6-en-7-carboxy Rat (single diastereomer, second peak) Ethyl (2R, 3R) -8-((2-chloro-4-fluorobenzyl) sulfonyl) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-6-en-7-carboxy Lat (a
  • Example 19 Ethyl (2R, 3R) -8-((1- (2-chloro-4-fluorophenyl) ethyl) sulfonyl) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-6- En-7-carboxylate (single diastereomer, first peak)
  • Example 20 Ethyl (2R, 3R) -8-((1- (2-chloro-4-fluorophenyl) ethyl) sulfonyl) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-6- En-7-carboxylate (single diastereomer, 4th peak)
  • Methyl magnesium bromide (3M diethyl ether solution, 12.69 mL) was added dropwise to a THF solution (40 mL) of 2-chloro-4-fluorobenzaldehyde (5.03 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Triphenylphosphine (10.31 g) was added to a mixture of 1- (2-chloro-4-fluorophenyl) ethanol (5.28 g), carbon tetrabromide (15.04 g), and ethyl acetate (50 mL) under ice-cooling, The mixture was stirred overnight while warming to room temperature. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give 1- (1-bromoethyl) -2-chloro-4-fluorobenzene (3.5 g) as a colorless oil.
  • the first peak fraction was concentrated and ethyl (2R, 3R) -8-((1- (2-chloro-4-fluorophenyl) ethyl) sulfonyl) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,4 -Dioxaspiro [4.5] dec-6-ene-7-carboxylate (single diastereomer) was obtained.
  • the fourth peak fraction was concentrated, purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane), crystallized from ethyl acetate / hexane, and ethyl (2R, 3R) -8-((1- (2- Chloro-4-fluorophenyl) ethyl) sulfonyl) -2,3-bis (hydroxymethyl) -1,4-dioxaspiro [4.5] dec-6-ene-7-carboxylate (single diastereomer) white Obtained as a solid.
  • the extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (twice) and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane), and further purified by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)).
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane). To a mixture of the obtained residue, triethylamine (6.1 mL) and THF (100 mL), benzyl chloroformate (3.75 g) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • dec-6-ene-7-carboxylate (206 mg) was obtained as a white solid.
  • Test Example 1 Inhibitory effect on NO production
  • the activity of inhibiting TLR4 was measured by the inhibition rate of the test compound against NO produced by addition of lipopolysaccharide (LPS) using mouse macrophage cell line RAW264.7. .
  • LPS lipopolysaccharide
  • a test compound dissolved in DMSO was diluted 200-fold with RPMI-1640 medium to prepare a compound concentration of 500 nM.
  • the concentration of nitrite ion was 10 ⁇ L of 20 ⁇ g / mL 2,3-diaminonaphthalene (DAN) dissolved in 0.2 N HCl in 20 ⁇ L of the culture supernatant, incubated at room temperature for 10 minutes, and then 10 ⁇ L of 0.5 N NaOH was added.
  • the fluorescence value at 460 nm (excitation wavelength: 355 nm) was quantified by measuring with a plate reader EnVision (Perkin Elmer).
  • the NO production inhibition rate (%) was calculated as a control for 100% inhibition using the value for the condition where no stimulant was added and a value for the condition for no addition of the compound as a control for 0% inhibition. The results are shown in Table 2.
  • Test Example 2 Effect on increase in blood TNF- ⁇ concentration by LPS stimulation Various cytokines are produced in vivo with inflammatory reactions and immune abnormalities. Therefore, the effect of the test compound on the increase in blood TNF ⁇ concentration was examined using experimental animals.
  • Female BALB / c mice (6 weeks old) were purchased, and after preliminary breeding for about 1 week, they were divided into 4 groups per group.
  • the test compound was suspended in 0.5% methylcellulose aqueous solution and orally administered.
  • the control group was similarly administered with the solvent.
  • LPS 5 mg / kg
  • Serum was collected from the obtained blood, and the TNF ⁇ concentration in the serum was measured using a quantification kit manufactured by R & D Systems.
  • Table 3 shows the inhibition rate of the test group relative to the control group.
  • Formulation Example 1 (Manufacture of capsules) 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Fine powder cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg 60 mg total 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 Manufacture of tablets
  • the compound of the present invention has a TLR4 signal inhibitory action, and is an autoimmune disease and / or inflammatory disease, peripheral neuropathy (CIPN) derived from an anticancer agent, neuropathic pain derived from an anticancer agent (CINP) ), Useful for the prevention and treatment of diseases such as liver damage and ischemia-reperfusion injury (IRI).
  • CIPN peripheral neuropathy
  • IRI ischemia-reperfusion injury

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Abstract

本発明は、優れたＴＬＲ４シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害、虚血再灌流障害（IRI）などの疾患の予防、治療薬として有用な化合物を提供する。　本発明は、式（Ｉ）：〔式中、各記号は明細書に記載のとおりである。〕 で表される化合物またはその塩に関する。

Description

環状化合物
　本発明は、トール様受容体４（Toll-like receptor 4（ＴＬＲ４））シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害、虚血再灌流障害（IRI）などの疾患の予防、治療薬として有用な新規な環状化合物およびその用途に関するものである。
（発明の背景）
　TLR4は当初、グラム陰性菌のリポ多糖（lipopolysaccharide）を認識し自然免疫系を活性化する受容体として発見された。しかし近年、このような感染防御を担う自然免疫反応のみならず、上述の様々な疾患において産生される各種内因性のリガンドをも認識し、それら疾患において中心的な役割を担う各種細胞を活性化することが明らかにされている。また、各種疾患の病変部においてＴＬＲ４の発現が亢進していることや、ＴＬＲ４遺伝子欠損マウスや変異マウスにおいて、それら疾患モデル動物での病態の発症や進行が著明に抑制されることが報告された。従って、ＴＬＲ４は、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは心疾患、腎疾患、肝疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、悪性腫瘍、セプシス、セプティックショックなどの疾患において重要な役割を担うことが示唆される。
　こうした疾患に加えて、臓器移植時など、虚血状態にある臓器・組織に血流が再開することで生じる虚血再灌流障害（ischemia reperfusion injury: IRI）との関連性についても報告されている。TLR4の内因性リガンドの一つであるHigh Mobility Group Box 1（HMGB-1）が移植臓器において増加しており、さらに、遺伝的にTLR4が機能低下しているドナー由来の移植臓器はIRIに伴った機能障害に対して抵抗性を示す。こうした公知の知見から、HMGB-1に起因したTLR4シグナルがIRIにおいて重要な役割を担うことが示唆される（非特許文献１、非特許文献２）。
　これらのことから、ＴＬＲ４シグナル阻害薬（「ＴＬＲ４阻害薬」ともいう）は、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは心疾患、腎疾患、肝疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、悪性腫瘍、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防、治療薬となりうることが期待される。
　特許文献１には、以下の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中の各記号は、当該文献に記載の通りである。］
がＴＬＲ４シグナル阻害剤として報告されている。
　特許文献２には、以下の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中の各記号は、当該文献に記載の通りである。］
がＴＬＲ４シグナル阻害剤として報告されている。
　特許文献３および４には、以下の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中の各記号は、当該文献に記載の通りである。］
がＴＬＲ４シグナル阻害剤として報告されている。
ＷＯ９９／４６２４２号 ＷＯ２００１／０１０８２６号 ＷＯ２００７／０３２３６２号 特開２００８－２６０７６０号
Liver Transpl. 2008 Oct, 14(10), 1517-25 J. Hepatol. 2010 Jul 53(1), 67-72
　本発明は、優れたＴＬＲ４シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害、虚血再灌流障害（IRI）などの疾患の予防、治療薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたＴＬＲ４シグナル阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示し、
環Ｂは、置換されていてもよい環を示し、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子または置換基を示し、
Ｒ３は、置換基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略称する）。
［２］　環Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］　環Ｂが、
(1)ヒドロキシ基、
(2)Ｃ１－６アルコキシ基、
(3)Ｃ２－６アルキニルオキシ基、
(4)１ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基、
(5)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、および
(6)Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［４］　Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基である上記［１］記載の化合物またはその塩。
［５］　Ｒ３が、Ｃ１－６アルコキシ基である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［６］　環Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
環Ｂが、
(1)ヒドロキシ基、
(2)Ｃ１－６アルコキシ基、
(3)Ｃ２－６アルキニルオキシ基、
(4)１ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基、
(5)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、および
(6)Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；かつ
Ｒ３が、Ｃ１－６アルコキシ基である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［７］　エチル (2S,3S)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート。
［８］　エチル (2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート。
［９］　上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１０］　トール様受容体４阻害剤である、上記［９］記載の医薬。
［１１］　自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤である、上記［９］記載の医薬。
［１２］　抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の予防または治療剤である、上記［９］記載の医薬。
［１３］　自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１４］　抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再潅流障害（IRI）の予防または治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１５］　上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるトール様受容体４阻害方法。
［１６］　上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療方法。
［１７］　上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の予防または治療方法。
［１８］　自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
［１９］　抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
　本発明の化合物は、ＴＬＲ４シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害、虚血再灌流障害（IRI）などの疾患の予防、治療薬として有用である。
（発明の詳細な説明）
　以下に、本発明について詳細に説明する。
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
　また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
　ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
　置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキレン基」としては、例えば、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）６－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－、－ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３））２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニレン基」としては、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニレン基」としては、例えば、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、Ｃ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
　本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド－ル、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」の「ベンゼン環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　環Ａは、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(3)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
　環Ａは、より好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいベンゼン環である。
　環Ｂは、置換されていてもよい環を示す。
　環Ｂで示される「置換されていてもよい環」の「環」としては、炭化水素環および複素環が挙げられる。
　環Ｂで示される「置換されていてもよい環」の「環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、当該置換基群Ａは、置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、当該置換基群Ａは、置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　環Ｂで示される「置換されていてもよい環」の「環」は、好ましくは、３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）非芳香族複素環であり、より好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ジオキソラン）である。
　環Ｂは、好ましくは、置換されていてもよい３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ジオキソラン））である。
　環Ｂは、より好ましくは、
(1)ヒドロキシ基、
(2)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(3)Ｃ２－６アルキニルオキシ基（例、ヘキシニルオキシ）、
(4)１ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
(5)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
(6)Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ジオキソラン））である。
　環Ｂは、さらに好ましくは、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ジオキソラン））である。
　Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子または置換基を示す。
　Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。
　Ｒ１およびＲ２は、より好ましくは、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）である。
　Ｒ１およびＲ２は、さらに好ましくは、共に水素原子である。
　Ｒ３は、置換基を示す。
　Ｒ３は、好ましくは、置換されていてもよいヒドロキシ基である。
　Ｒ３は、より好ましくは、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、エトキシ）である。
　Ｒ３は、さらに好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基（例、エトキシ）である。
　好適な化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
　環Ａが、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり、
　環Ｂが、置換されていてもよい３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ジオキソラン））であり、
　Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり、かつ
　Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、エトキシ）である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ］
　環Ａが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、および
(3)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
　環Ｂが、
(1)ヒドロキシ基、
(2)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(3)Ｃ２－６アルキニルオキシ基（例、ヘキシニルオキシ）、
(4)１ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、
(5)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、および
(6)Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ジオキソラン））であり、
　Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり、かつ
　Ｒ３が、Ｃ１－６アルコキシ基（例、エトキシ）である、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
　環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいベンゼン環であり、
　環Ｂが、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）非芳香族複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、ジオキソラン））であり、
　Ｒ１およびＲ２が、共に水素原子であり、かつ
　Ｒ３が、Ｃ１－６アルコキシ基（例、エトキシ）である、
化合物（Ｉ）。
　上記化合物（Ｉ）の具体例としては、実施例１～３２の化合物が挙げられる。
　化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
［製造方法］
　本発明化合物の製造法について以下に説明する。
　以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
　各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
　各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
　各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
　各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。
　各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃～３００℃、好ましくは－７８℃～１５０℃である。
　各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。
　各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００℃、好ましくは５０℃～２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。
　各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、好ましくは０．８当量～５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、好ましくは０．０１当量～０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
　各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
　上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。
　各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
　各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学　改訂第２版（Ｌ．　Ｆ．　Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．　Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂　有機人名反応　そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ　Ｊａｃｋ　Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　４ｔｈ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　保護されたアルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基；tert－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル基などが挙げられる。
　保護されたアルデヒドのカルボニル基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール基；１，３－ジオキサンなどの環状アセタール基などが挙げられる。
　保護されたケトンのカルボニル基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール基；１，３－ジオキサンなどの環状ケタール基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン基などが挙げられる。
　保護されたカルボキシル基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド基などが挙げられる。
　保護されたチオールとしては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル基などが挙げられる。
　保護されたアミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート基；アセトアミドなどのアミド基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド基などが挙げられる。
　保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
　各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
　各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、tert－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
　各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
　各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
　各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
　各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
　各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、使用される試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。
　各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
　各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
　各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
　各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
　各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
　各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
　各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
　各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
　各工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
　各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
　各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
　各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
　各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、tert－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するtert－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
　各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
　化合物（Ｉ）は化合物（２）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中の各記号は前記と同義である。）
　化合物（２）はそれ自体公知の方法に準じて合成できるが、例えば化合物（２ａ）は化合物（３）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、ＬＧは脱離基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
は置換基を有していても良いメチレン鎖を示し、その他の各記号は前記と同義である。）
　ＬＧで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシなどのＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシ基などのＣ７－１６アラルキルスルホニルオキシ基など）などが用いられる。
　化合物（３）は市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
　化合物（４）は塩基存在下、カルボニル化試薬による化合物（３）のカルボニル化反応で製造できる。カルボニル化試薬としては、炭酸ジエチル、クロロギ酸エチル、塩化アセチル、無水酢酸、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　化合物（６）は塩基存在下におけるチオ酢酸またはチオ酢酸塩による化合物（５）の置換反応により製造できる。チオ酢酸の塩としては、カリウム塩、ナトリウム塩等が挙げられる。
　化合物（１０）は酸存在下における化合物（９）による化合物（８）のアセタール交換反応により製造できる。
　化合物（２ａ）は塩基存在下における化合物（１２）による化合物（１１）のアルキル化反応により製造できる。
　化合物（１２）は市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
　化合物（２ａ）は化合物（５）から以下の方法で製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中の各記号は前記と同義である。）
　化合物（１４）は、塩基存在下における化合物（１３）による化合物（５）の置換反応により製造できる。
　化合物（１６）は塩基存在下における化合物（１５）のオレフィン異性化反応により製造できる。
　化合物（２ａ）は酸存在下における化合物（９）による化合物（１７）のアセタール交換反応により製造できる。
　化合物（１３）は市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
　化合物（９）はそれ自体公知の方法に準じて合成できるが、例えば化合物（９ａ）は化合物（１８）より以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、ＰＧは保護基を示し、その各記号は前記と同義である。）
　化合物（１８）は市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
　1）分別再結晶法
　ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－1－フェネチルアミン、（－）－1－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
　2）キラルカラム法
　ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、２－プロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸ　ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
　3）ジアステレオマー法
　ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは1，2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
　化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
　該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、pH、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、２－プロパノール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１:１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
　該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
　該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
　結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０～１２０℃の温度下において、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０～５０℃、好ましくは０～２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
　このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
　得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
　上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物[例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等]；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等]等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本明細書中、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）のプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。
　化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
　同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
　さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　互変異性体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、ＰＥＴトレーサーとして用いてもよい。
　本発明化合物は、優れたＴＬＲ４シグナル阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
　したがって、本発明におけるＴＬＲ4シグナル阻害物質は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、例えば、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは感染性疾患、心疾患、中枢神経系疾患、免疫機能低下症などの疾患、例えば重症セプシスを含むセプシス、セプティックショック、敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群（SIRS）、代償性抗炎症反応症候群（CARS）、熱傷、外傷、手術後合併症、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応、虚血再灌流障害（IRI）、肝障害（急性肝障害（ALI）、ACLF）、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、急性および慢性腎障害、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、視神経脊髄炎、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘－帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーデス、脊髄損傷、不眠症、統合失調症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症または低血圧症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、抗癌剤や免疫抑制剤投与による副作用、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、肺線維症、自己免疫性溶血性貧血、髄膜炎、炎症性肺疾患（例、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核）、子宮内膜症、悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、後天性免疫不全症候群による悪液質）、癌性疼痛、アジソン病、炎症による急性痛、慢性炎症に伴う痛み、術後痛（切開創の痛み、深部痛、内臓痛、術後慢性痛など）、筋肉痛（慢性痛疾患に伴う筋肉痛、肩こりなど）、関節痛、歯痛、顎関節痛、頭痛（偏頭痛、緊張型頭痛、発熱に伴う頭痛、高血圧に伴う頭痛）、内臓痛（心臓痛、狭心痛、腹痛、腎臓の痛み、尿管の痛み、膀胱の痛み）、産婦人科領域の痛み（中間痛、月経困難、陣痛）、神経因性疼痛（椎間板ヘルニア、神経根痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、腰痛など）、抗癌剤（タキサン系抗癌剤（例、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド系抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、白金製剤（例、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、分子標的薬(例、ボルテゾミブ) など）由来の末梢神経障害（CIPN）とそれに伴う神経症状（抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）（痺れおよび／または疼痛（例、筋肉痛、神経痛）などの感覚異常））、反射性交感神経性萎縮症、複雑局所痛症候群、下垂体膿瘍、甲状腺炎、腹膜炎、結節性紅斑）、アレルギー性結膜炎、花粉症、金属アレルギー、滲出性中耳炎、メニエール病、接触皮膚炎、アナフィラキシー、蕁麻疹、重症筋無力症、シェーグレン症候群、バセドー病、白血球異常、腎尿細管間質障害（繊維化した病態を含む）、急性冠状動脈症候群、粥状硬化性大動脈瘤、心臓アナフィラキシー、深部静脈血栓症、眼科疾患（例、翼状片、春期カタル、ドライアイなど）、食物アレルギー、NUD（Non Ulcer Dyspepsia）、胃MALTリンパ腫、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍、胃酸過多、手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍、肥満症、浮腫、肉芽種、アトピー性脊髄炎、神経線維腫、鼻粘膜過敏症、変形性関節症、強皮症などの予防・治療剤としても使用することができる。また、本発明のＴＬＲ4シグナル阻害物質は、体外受精の効率化に使用することもできる。
　ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。
　本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤（臓器保存用液・灌流液を含む）、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
　本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％～約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重～約３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回～数回に分けて投与すればよい。
　本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
　本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。
　各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
　ＴＬＲ４シグナル阻害物質は他の薬物と併用して使用することができる。そのような併用薬としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、免疫調節薬、抗原虫薬、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、麻薬拮抗薬、抗潰瘍薬、高脂血症治療薬、動脈硬化症治療薬、HDL増加薬、不安定プラーク安定化薬、心筋保護薬、甲状腺機能低下症治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、慢性腎不全治療薬、利尿薬、高血圧治療薬、心不全治療薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、強心薬、血管拡張薬、血管収縮薬、不整脈治療薬、糖尿病治療薬、昇圧薬、精神安定薬、抗精神病薬、アルツハイマー病治療薬、抗パーキンソン薬、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬、神経栄養因子、抗うつ薬、統合失調症治療薬、抗がん剤、ビタミン薬、ビタミン誘導体、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗アレルギー薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、頻尿・尿失禁治療薬、タンパク質分解薬、タンパク質分解酵素阻害薬、抗ＳＩＤＳ薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、炎症性メディエーター産生抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター産生抑制薬、α１アドレナリン作動薬、制吐剤、メトヘモグロビン上昇防止剤などが挙げられ、なかでも抗がん剤、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、制吐剤、メトヘモグロビン上昇防止剤などが好ましい。具体的には以下のものが挙げられる。
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
　スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀など。
(ii)キノリン系抗菌薬
　ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。
(iii)抗結核薬
　イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。
(iv)抗酸菌薬
　ジアミノジフェニルスルホン、リファンピシリンなど。
(v)抗ウイルス薬
　イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルなど。
(vi)抗ＨＩＶ薬
　ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
　塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セフォゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズトレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７－８８５（１９８５）〕など。
（２）抗真菌薬
(i)ポリエン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリンなど
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物〔２－〔（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル〕－４－〔４－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕－３（２Ｈ，４Ｈ）－１，２，４－トリアゾロン〕
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トルナフタート）
(vii)エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンジン、ミカファンジン、アニデュラファンジン）など。
（３）非ステロイド性抗炎症薬
　アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブまたはその塩など。
（４）ステロイド薬
　デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど。
（５）抗凝血薬
　ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウムなど。
（６）抗血小板薬
　オザクレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモールなど。
（７）血栓溶解薬
　チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど。
（８）免疫調節薬
　シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど。
（９）抗原虫薬
　メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど。
（１０）鎮咳・去たん薬
　塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステインなど。
（１１）鎮静薬
　塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど。
（１２）麻酔薬
（１２－１）局所麻酔薬
　塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン）など。
（１２－２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など。
（１３）麻薬拮抗薬
　レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など。
（１４）抗潰瘍薬
　メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。
（１５）高脂血症治療薬
　HMG-CoA還元酵素阻害薬(例、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチンなど)、フィブラート系薬剤（例、シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラートなど）、胆汁酸吸着薬（例、コレスチラミンなど）、ニコチン酸製剤（例、ニコモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフェロールなど）、プロブコール及びその誘導体、多価不飽和脂肪酸誘導体（例、イコサペント酸エチル、ポリエンフォスファチジルコリン、メリナミドなど）、植物ステロール（例、ガンマ－オリザノール、ソイステロールなど）、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵素阻害薬、スクワレンエポキシダーゼ阻害薬、CETP阻害薬、２－クロロ－３－〔４－（２－メチル－２－フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem.　Pharm. Bull），３８，２７９２－２７９６（１９９０）〕、LDL受容体増加薬、コレステロール吸収阻害薬（Ezetimibeなど）、MTP阻害薬、回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬、SCAPリガンド、FXRリガンドなど。
（１６）動脈硬化症治療薬
　ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬、ACAT阻害薬（Avasimibe, Eflucimibeなど）、apoAI Milanoとその類似物質、スカベンジャー受容体阻害薬、15-リポキシゲナーゼ阻害薬、ホスホリパーゼA2阻害薬、ABCA1活性化薬、LXRリガンド、スフィンゴミエリナーゼ阻害薬、パラオキソナーゼ活性化薬、エストロジェン受容体作動薬など。
（１７）HDL増加薬
　スクワレン合成酵素阻害薬、CETP阻害薬、LPL活性化薬など。
（１８）不安定プラーク安定化薬
　ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬、ACAT阻害薬、リピド・リッチ・プラーク退縮剤など。
（１９）心筋保護薬
　心臓ＡＴＰ－Ｋ用口薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬など。
（２０）甲状腺機能低下症治療薬
　乾燥甲状腺（チレオイド）、レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ）、リオチロニンナトリウム（サイロニン、チロミン）など。
（２１）ネフローゼ症候群治療薬
　プレドニゾロン（プレドニン）、コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール）、ベタメタゾン（リンデロン）など。
（２２）慢性腎不全治療薬
　利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス）、ブメタニド（ルネトロン）、アゾセミド（ダイアート）〕、降圧薬〔例、ＡＣＥ阻害薬、マレイン酸エナラプリル（レニベース）、カルシウム 拮抗薬（マニジピン）、α受容体遮断薬、ＡＩＩ拮抗薬（カンデサルタン）〕など。
（２３）利尿薬
　サイアザイド系利尿薬（ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドなど）、ループ利尿薬（クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミドなど）、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレンなど）。
（２４）高血圧治療薬
(i)交感神経抑制薬
　α２刺激薬（例、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパなど）、神経節遮断薬（例、ヘキサメトニウム、トリメタファンなど）、シナプス前遮断剤（例、アルサーオキシロン、ジメチルアミノレセルピナート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピンなど）、ニューロン遮断薬（例、ベタニジン、グアネチジンなど）、α１遮断薬（例、ブナゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジルなど）、β遮断薬（例、プルプラノロール、ナドロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロールなど）など。
(ii)血管拡張薬
　カルシウムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど）、フタラジン誘導体（例、ブドララジン、カドララジン、エカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど）など。
(iii)ACE阻害薬
　アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベリンドプリルなど。
(iv)AII拮抗薬
　ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタンなど。
(v)利尿薬（例えば前述の利尿薬など）
（２５）心不全治療薬
　強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジンなど）、α、β刺激薬（例、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブタミン、デノパミンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど）カルシウムチャンネル感受性増強薬（例、ピモベンタンなど）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビドなど）、ACE阻害薬（例えば前述のACE阻害薬など）、利尿薬（例えば前述の利尿薬など）、カルペリチド、ユビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリンなど。
（２６）筋弛緩薬
　プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど。
（２７）抗てんかん薬
　フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、パルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパムなど。
（２８）強心薬
　アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ－ストロファンチンなど。
（２９）血管拡張薬
　オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズなど。
（３０）血管収縮薬
　ドパミン、ドブタミンデノパミンなど。
（３１）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトインなど）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチノロールなど）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロンなど）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼムなど）など。
（３２）昇圧薬
　ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ－ストロファンチンなど。
（３３）糖尿病治療薬
　スルホニル尿素剤（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾールなど）、ビグアナイド剤（例、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミンなど）、α－グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボースなど）、インスリン抵抗性改善薬（例、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、トログリタゾンなど）、インスリン、グルカゴン、糖尿病性合併症治療薬（例、エパルレスタットなど）、DPP4阻害薬（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンなど）など。
（３４）精神安定薬
　ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジンなど。
（３５）抗精神病薬
　塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。
（３６）アルツハイマー病治療薬
(i)ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等のコリンエステラーゼ阻害剤、
(ii)イデベノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬など。
（３７）抗パーキンソン薬
　Ｌ－ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカポン、ラザベミドなど。
（３８）筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬
　リルゾール、メカセルミン、ガバペンチンなど。
（３９）抗うつ薬
　イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンなど。
（４０）統合失調症治療薬
　オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドンなど。
（４１）抗がん剤
　６－Ｏ－（Ｎ－クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル－５－フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン、パクリタキセル、ドセタキセル、オキサリプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ボルテゾミブなど。
（４２）ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ1、ビタミンＡ2およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ1、Ｄ2、Ｄ3、Ｄ4およびＤ5
(iii)ビタミンＥ類：α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、ニコチン酸dl－α－トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ1、Ｋ2、Ｋ3およびＫ4
(v)葉酸（ビタミンＭ）
(vi)ビタミンＢ類：ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ3、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6およびビタミンＢ12
(vii)ビオチン（ビタミンＨ）など。
（４３）ビタミン誘導体
　ビタミンの各種誘導体、例えば、アスコルビン酸、５，６－トランス－コレカルシフェロール、２，５－ヒドロキシコレカルシフェロール、１－α－ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ3誘導体、５，６－トランス－エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体など。
（４４）抗アレルギー薬
　ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダストなど。
（４５）抗喘息薬
　塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ベクロメタゾンなど。
（４６）アトピー性皮膚炎治療薬
　クロモグリク酸ナトリウムなど。
（４７）アレルギー性鼻炎治療薬
　クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンなど。
（４８）頻尿・尿失禁治療薬
　塩酸フラボキサートなど。
（４９）抗セプシス薬
　ｒBPI-21（バクテリシダルパーミアビリティ　インクリージング　プロテイン）、BI-51017（アンチトロンビンIII）、SC-59735（ｒTFPI）、r-ＰＡＦアセチルヒドラーゼ、LY-203638（r-活性化プロテインＣ）、抗ＴＮＦ－α抗体、抗ＣＤ１４抗体、CytoFab、アルカリフォスファターゼ（LPS不活性化剤）等のペプチド性化合物、JTE-607、エリトラン、S-5920、FR-167653、ONO-1714、ONO-5046(sivelestat)、GW-273629、RWJ-67657、GR-270773、NOX-100、GR-270773、NOX-100、INO-1001等の非ペプチド性化合物など。
（５０）冠動脈バイパス術後の予後改善薬
　エリトランなど。
（５１）制吐剤
　フェノチアジン誘導体、5-HT3受容体アンタゴニストなど。
（５２）メトヘモグロビン上昇防止剤
　メチレンブルー、アスコルビン酸など。
（５３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
　エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ　ペゴル、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン－１阻害薬
　アナキンラ(インターロイキン－１受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン－１受容体等。
（iii）インターロイキン－６阻害薬
　トシリズマブ (抗インターロイキン－６受容体抗体)、抗インターロイキン－６抗体等。
（iv）インターロイキン－１０薬
　インターロイキン－１０等。
（v）インターロイキン－１２/２３阻害薬
　ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン－１２/２３抗体）等。
（vi）インターロイキン－１７阻害薬
　セクキヌマブ、イクセキツマブ、ブロダルマブなど
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
　BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
　NF-κ、 NF-κB、 IKK-1、 IKK-2、 AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
　イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ－α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン－１β変換酵素阻害薬
　VX-765等。
（vi）インターロイキン－６拮抗薬
　HMPL-004等。
（vii）インターロイキン－８阻害薬
　IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、セファレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
　CCR9拮抗薬（CCX-282, CCX-025）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン－２受容体拮抗薬
　デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｖａｃｃｉｎｅｓ
　TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
　インターロイキン－４、インターロイキン－１０、可溶性インターロイキン－１受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
　ISIS-104838等。
（５４）インテグリン阻害薬
　ナタリズマブ、ベドリズマブ、 AJM300、 TRK-170、E-6007等。
　抗鬱薬（例、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、デュロキセチン、ミルナシプラン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムなど）
　抗痙攣薬（例、カルバマゼピン、プレガバリン、ガバペンチン、ラモトリジン、フェニトイン、バルプロ酸など）
　麻薬（例、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、メタドン、コデイン、トラマドールなど）
（５５）その他
　ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。
　併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
　本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％、好ましくは約１０～９０重量％程度である。
　また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回～数回に分けて投与すればよい。
　本発明の医薬が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
　併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１～２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１～５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１～１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１～４回に分けて投与する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分～１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
　本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-: 分子イオンピーク
M: モル濃度
N: 規定
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴　
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計　
ESI: ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI: Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF: テトラヒドロフラン
IPE: ジイソピロピルエーテル
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
NMP: N-メチル-2-ピロリドン
DMSO: ジメチルスルホキシド
WSC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
mCPBA: m-クロロ過安息香酸
TMSOTf: トリメチルシリル トリフラート
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
　1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
　旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
　元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
実施例1
エチル(2S,3S)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）
（工程A）
　((4S,5S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4,5-ジイル)ジメタノール(30.0 g)、メタノール(28 mL)、水(280 mL)の混合物に室温でAmberlyst 15 hydrogen form(1.0 g、SIGMA-ALDRICHより購入)を加え、60 ℃で終夜撹拌した。固体をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、(2S,3S)-ブタン-1,2,3,4-テトラオール(22.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.32-3.48 (6H, m), 4.21 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.37-4.44 (2H, m).
（工程B）
　(2S,3S)-ブタン-1,2,3,4-テトラオール(19.0 g)のNMP溶液(200 mL)に室温で塩化ベンゾイル(39.8 mL)を加え、50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水(800 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。固体をろ取し、酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン混合液で洗浄し、(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタン-1,4-ジイル ジベンゾアート(31.6 g)を得た。
MS, found: 353.1.
（工程C）
　(2S,3S)-2,3-ジヒドロキシブタン-1,4-ジイル ジベンゾアート(20.0 g)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.74 g)、トリエチルアミン(18.6 mL)、 DMF(300 mL)の混合物に氷冷下でクロロトリメチルシラン(16.3 mL)を加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して(2S,3S)-2,3-ビス((トリメチルシリル)オキシ)ブタン-1,4-ジイル ジベンゾアート(22.5 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.15-0.19 (18H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 4.34-4.43 (2H, m), 4.47-4.57 (2H, m), 7.42-7.51 (4H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 8.03-8.08 (4H, m).
（工程D）
　炭酸ジエチル(189 g)、カリウム tert-ブトキシド(216 g)、THF(900 mL)の混合物を加熱還流しながら、 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(100 g)のTHF溶液(300 mL)を加え、同温で5時間撹拌した。固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を水(100 mL)に溶解し、氷冷下で水(50 mL)と酢酸(50 mL)の混合液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を併せ、水(2回)、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、エチル 8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(101 g)を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.21 (3H, m), 1.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.33-2.42 (4H, m), 3.86-3.99 (6H, m), 12.14 (1H, s).
（工程E）
　エチル 8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(115 g)、N-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(106 mL)、トルエン(1008 mL)の混合物に－78 ℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(124 mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し室温で30分撹拌した後、有機溶媒のおよそ半分の量を減圧下で留去し、得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を併せ、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去してエチル 8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(181 g)を得た。
MS: [M+H]+361.0.
（工程F）
　エチル 8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(144 g)のDMSO(500 mL)溶液にチオ酢酸カリウム(91 g)を室温で加え、同温で6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル 8-(アセチルスルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(71.8 g)を淡黄色油状物として得た。
MS, found: 309.0.
（工程G）
　エチル 8-(アセチルスルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート（79.1 g）のTHF(500 mL)溶液に氷冷下で4N 塩酸(酢酸エチル溶液、345ｍL)を加え、室温で6時間撹拌した後、さらに4N 塩酸(酢酸エチル溶液、1036 ｍL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をおよそ500 mLの容量まで減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル 6-(アセチルスルファニル)-3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(59.1 g)を淡黄色油状物として得た。
MS: [M-H]-241.0.
（工程H）
　エチル 6-(アセチルスルファニル)-3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(18.5 g)、トリメトキシメタン(40.5 g)、メタノール(382 mL)の混合物に氷冷下でp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(20.2 g)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、有機溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルで2回抽出し、抽出液を併せ、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエンを加え、減圧下留去する操作を数回繰り返し、エチル 6-(アセチルスルファニル)-3,3-ジメトキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(22.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.70-1.83 (1H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.12-2.28 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.15-4.26 (2H, m), 4.63-4.70 (1H, m), 6.81-7.03 (1H, m).
（工程I）
　エチル 6-(アセチルスルファニル)-3,3-ジメトキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(5.61 g)、(2S,3S)-2,3-ビス((トリメチルシリル)オキシ)ブタン-1,4-ジイル ジベンゾアート(12.0 g)、アセトニトリル(100 mL)の混合物に氷冷下でTMSOTf(176 μL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶してエチル (2S,3S)-8-(アセチルスルファニル)-2,3-ビス((ベンゾイルオキシ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(10.1 g)を得た。
MS, found: 577.1.
（工程J）
　エチル (2S,3S)-8-(アセチルスルファニル)-2,3-ビス((ベンゾイルオキシ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(500 mg)、1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼン(201 mg)、メタノール(8 mL)の混合物に氷冷下で炭酸カリウム(374 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を1N 塩酸で希釈し、酢酸エチル/THF混合液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル (2S,3S)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(237 mg)を無色油状物として得た。
MS, found: 469.1.
　エチル (2S,3S)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）は以下の工程Kから工程Qに示す方法によっても合成できる。
（工程K）
　1-(ブロモメチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼン(16.3 g)のアセトニトリル溶液(150 mL)に室温でチオ酢酸カリウム(8.35 g)を加え、同温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去してS-(2-クロロ-4-フルオロベンジル) エタンチオアート(15.6 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.20 (1H, td, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.7, 6.2 Hz).
（工程L）
　エチル 8-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(10.0 g)、S-(2-クロロ-4-フルオロベンジル) エタンチオアート(6.68 g)、メタノール(100 mL)の混合物に窒素雰囲気下、氷冷下で炭酸カリウム(2.69 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水(400 mL)を加え、生じた固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン=1/4の混合溶媒で洗浄し、エチル 8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(7.76 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.60 (2H, s), 2.67-2.83 (2H, m), 3.93-4.08 (4H, m), 4.12 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.95 (1H, td, J = 8.1, 2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz).
（工程M）
　エチル 8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-7-カルボキシラート(34.9 g)のTHF溶液(180 mL)に氷冷下で6N 塩酸(180 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水(400 mL)を加え、室温で4時間撹拌し、生じた固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、エチル 2-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-5-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(30.9 g)を得た。
MS: [M-H]-340.9.
（工程N）
　エチル 2-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-5-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート (30.0 g)とトルエン(300 mL)の混合物に氷冷下でDBU(1.31 mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を0.1N 塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(25.9 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08-2.20 (1H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.38-2.51 (1H, m), 2.91 (1H, ddd, J = 17.4, 13.8, 5.1 Hz), 3.99 (2H, s), 4.03 (1H, t, J = 3.2 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.99 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.5, 5.9 Hz).
（工程O）
　エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(14.8 g) 、トリメトキシメタン(23.6 mL)、メタノール(150 mL)の混合物に、氷冷下でp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(10.8 g)を順に加え、40 ℃で6時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン(6.01 mL)を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3,3-ジメトキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート（16.0 g）を淡黄色油状物として得た。 
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.34 (3H, m), 1.77-2.14 (4H, m), 3.23 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.75-3.83 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.15-4.30 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.95 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz).
（工程P）
　エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3,3-ジメトキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(9.73 g)、(2S,3S)-2,3-ビス((トリメチルシリル)オキシ)ブタン-1,4-ジイル ジベンゾアート(11.88 g)、アセトニトリル(100 mL)の混合物に氷冷下でTMSOTf(227 μL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物にさらにTMSOTf(227 μL)を加え、同温で30分撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル (2S,3S)-2,3-ビス((ベンゾイルオキシ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(15.8 g)を白色固体として得た。
MS: [M+H]+655.2.
（工程Q）
　エチル (2S,3S)-2,3-ビス((ベンゾイルオキシ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(6.91 g)、メタノール(70 mL)、THF(70 mL)の混合物に－10 ℃で炭酸カリウム(2.19 g)を加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸(32 mL)を加え、減圧下濃縮した。残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル (2S,3S)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(3.30 g)を無色油状物として得た。
MS, found: 469.1.
（工程R）
　エチル (2S,3S)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(3.36 g)、アセトニトリル(20 mL)、DMF(10 mL)の混合物に氷冷下でmCPBA(4.14 g, 72%)を加え、同温で1時間、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水(2回)、水(2回)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、エチル (2S,3S)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(2.27 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.81-2.21 (4H, m), 2.30-2.52 (2H, m), 3.62-3.77 (2H, m), 3.78-3.96 (2H, m), 3.98-4.15 (1H, m), 4.15-4.35 (3H, m), 4.35-4.43 (1H, m), 4.51-4.68 (2H, m), 6.93 (0.5H, s), 6.99-7.10 (1.5H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz).
実施例2
エチル(2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）
（工程A）
　ジメチル (4S,5S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4,5-ジカルボキシラート(87 mL)のメタノール溶液(1000 mL)に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(52.5 g)を加え、同温で1時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和食塩水で希釈し、室温で1時間撹拌した後、酢酸エチルで8回抽出した。抽出液を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して((4R,5R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4,5-ジイル)ジメタノール(64.8 g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (6H, s), 3.40-3.58 (4H, m), 3.67-3.82 (2H, m), 4.81 (2H, t, J = 5.7 Hz).
（工程B）
　((4R,5R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4,5-ジイル)ジメタノール(86 g)、メタノール(121 mL)、水(1205 mL)の混合物に室温でAmberlyst 15 hydrogen form(4.8 g、SIGMA-ALDRICHより購入)を加え、60 ℃で終夜撹拌した。固体をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え濃縮乾固した後、得られた固体を乳鉢ですりつぶし、ヘキサン/IPE=1/1の混合液で洗浄し、(2R,3R)-ブタン-1,2,3,4-テトラオール(51.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.48-2.53 (2H, m), 3.28-3.43 (4H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.35-4.48 (2H, m).
（工程C）
　(2R,3R)-ブタン-1,2,3,4-テトラオール(51.7 g)のNMP溶液(1000 mL)に室温で塩化ベンゾイル(103 mL)を加え、50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に水(1500 mL)を加え、生じた固体をろ取し水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタン-1,4-ジイル ジベンゾアート(77.3 g)を得た。
MS, found: 353.0.
（工程D）
　(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタン-1,4-ジイル ジベンゾアート(77.3 g)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(2.86 g)、トリエチルアミン(71.8 mL)、 DMF(780 mL)の混合物に氷冷下でクロロトリメチルシラン(62.8 mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、(2R,3R)-2,3-ビス((トリメチルシリル)オキシ)ブタン-1,4-ジイル ジベンゾアート(105 g)を得た。
MS, found: 475.2.
（工程E）
　エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3,3-ジメトキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(2.01 g)、(2R,3R)-2,3-ビス((トリメチルシリル)オキシ)ブタン-1,4-ジイル ジベンゾアート(2.91 g)、アセトニトリル(20 mL)の混合物に氷冷下でTMSOTf(47 μL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製してエチル (2R,3R)-2,3-ビス((ベンゾイルオキシ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(3.42 g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.17-1.25 (3H, m), 1.75-1.96 (2H, m), 2.07-2.22 (1H, m), 2.23-2.44 (1H, m), 3.80 (1H, brs), 3.92 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.03-4.70 (8H, m), 6.58 (0.5H, s), 6.61 (0.5H, s), 6.94 (1H, tt, J = 8.3, 2.5 Hz), 7.11 (1H, dt, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.34-7.49 (5H, m), 7.52-7.66 (2H, m), 7.96-8.12 (4H, m).
（工程F）
　エチル (2R,3R)-2,3-ビス((ベンゾイルオキシ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(1005 mg)、メタノール(5 mL)、THF(5 mL)の混合物に－78 ℃で炭酸カリウム(233 mg)を加え、同温で1時間、氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷した1N塩酸(3.68 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル (2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）（640 mg）を無色油状物として得た。
MS, found: 469.3.
（工程G）
　エチル (2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(640 mg)とアセトニトリル(6 mL)の混合物に氷冷下でmCPBA(755 mg, 72%)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル (2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(453 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-2.23 (4H, m), 2.30-2.54 (2H, m), 3.65-3.77 (2H, m), 3.79-3.95 (2H, m), 3.97-4.14 (1H, m), 4.16-4.41 (4H, m), 4.54-4.64 (2H, m), 6.93 (0.5H, s), 6.98-7.08 (1.5H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 6.0Hz).
実施例3
エチル(2R,3R)-8-((3-クロロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート(2つのジアステレオマー混合物)
（工程A）
　エチル 6-(アセチルスルファニル)-3,3-ジメトキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(24 g)、(2R,3R)-2,3-ビス((トリメチルシリル)オキシ)ブタン-1,4-ジイル ジベンゾアート(39.5 g)、アセトニトリル(550 mL)の混合物に氷冷下でTMSOTf(755 μL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、エチル (2R,3R)-8-(アセチルスルファニル)-2,3-ビス((ベンゾイルオキシ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(41.5 g)を得た。
MS, found: 577.1.
（工程B）
　エチル (2R,3R)-8-(アセチルスルファニル)-2,3-ビス((ベンゾイルオキシ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(200 mg)、1-(ブロモメチル)-3-クロロベンゼン(74.1 mg)、メタノール(8 mL)の混合物に氷冷下で炭酸カリウム(150 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を1N 塩酸で希釈し、酢酸エチル/THF混合液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル (2R,3R)-8-((3-クロロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(100 mg)を無色油状物として得た。
MS, found: 451.3.
（工程C）
　エチル (2R,3R)-8-((3-クロロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(100 mg)とアセトニトリル(6 mL)の混合物に氷冷下でmCPBA(140 mg, 72%)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル (2R,3R)-8-((3-クロロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート(2つのジアステレオマー混合物)(15 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, td, J = 7.1, 0.9 Hz), 1.60-1.70 (1H, m), 1.88-2.07 (3H, m), 2.12 (0.5H, d, J=7.2 Hz), 2.21-2.44 (2.5H, m), 3.66-3.74 (2H, m), 3.79-3.90 (2H, m), 3.99-4.11 (1H, m), 4.19-4.32 (4H, m), 4.52 (1H, d, J = 13.6 Hz), 6.94 (0.5H, s), 7.01 (0.5H, s), 7.33-7.43 (3H, m), 7.54 (1H, s).
実施例6　
エチル(2S,3S)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（単一のジアステレオマー、第１ピーク）
実施例7
エチル(2S,3S)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（単一のジアステレオマー、第２ピーク）
　エチル (2S,3S)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(51.8 mg)をHPLC（カラム：CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、移動相：メタノール）にて分取した。第１ピークおよび第2ピークのフラクションをそれぞれ濃縮してエチル (2S,3S)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（単一のジアステレオマー）を得た。
第１ピーク(収量14 mg)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83-1.99 (2H, m), 2.04-2.21 (2H, m), 2.29-2.52 (2H, m), 3.63-3.77 (2H, m), 3.79-3.99 (2H, m), 4.10 (1H, dt, J = 8.1, 3.9 Hz), 4.16-4.35 (3H, m), 4.35-4.44 (1H, m), 4.60 (2H, s), 6.97-7.10 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz).
第2ピーク(収量9.4 mg)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82-1.95 (1H, m), 2.02-2.21 (1H, m), 2.30-2.51 (2H, m), 3.64-3.75 (2H, m), 3.76-3.94 (2H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.17-4.43 (4H, m), 4.54-4.65 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.04 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz).
　実施例7の化合物は以下の工程Aから工程Cに示す方法によっても合成できる。
(工程A) 
　エチル (2S,3S)-2,3-ビス((ベンゾイルオキシ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(13.91 g)の再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)を4回繰り返し、エチル(2S,3S)-2,3-ビス((ベンゾイルオキシ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（単一のジアステレオマー）(2.57 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.77-2.00 (2H, m), 2.06-2.22 (1H, m), 2.24-2.41 (1H, m), 3.80 (1H, brs), 3.92 (2H, s), 4.05-4.24 (2H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.42-4.71 (5H, m), 6.58 (1H, s), 6.87-7.03 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.35-7.50 (5H, m), 7.53-7.65 (2H, m), 7.93-8.13 (4H, m).
（工程B) 
　エチル (2S,3S)-2,3-ビス((ベンゾイルオキシ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（単一のジアステレオマー）(7.35 g)、酢酸エチル(74 mL)、THF(220 mL)、メタノール(147 mL)の混合物に－5 ℃で炭酸カリウム(2.71 g)を加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸(22.48 mL)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エチル (2S,3S)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（単一のジアステレオマー）(3.75 g)を無色油状物として得た。
MS, found: 469.1.
（工程C) 
　エチル (2S,3S)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（単一のジアステレオマー）(4.39 g)、DMF(15 mL)、アセトニトリル(30 mL)の混合物に氷冷下でmCPBA(5.65 g, 72%)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、飽和チオ硫酸ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水(2回)、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた固体を再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)してエチル(2S,3S)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（単一のジアステレオマー）(2.62 g)を得た。
実施例8
エチル(2R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物、低極性）
実施例9
エチル(2R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物、高極性）
（工程A）
　((4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(10.1 g)、トリエチルアミン(21.30 mL)、THF(100 mL)の混合物に氷冷下で塩化ベンゾイル(10.65 mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル ベンゾアート（19.9 g）を無色油状の粗生成物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, s), 1.43-1.51 (3H, m), 3.88 (1H, dd, J = 8.5, 5.9 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 8.5, 6.2 Hz), 4.29-4.41 (2H, m), 4.41-4.54 (1H, m), 7.37-7.48 (2H, m), 7.49-7.63 (1H, m), 8.02-8.10 (2H, m).
（工程B）
　((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル ベンゾアート(18.1 g)のメタノール溶液(200 mL)にAmberlyst 15 hydrogen form（商品名）(15.0 g)を室温で加え、同温で3時間撹拌した。固体をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル ベンゾアート（11.3 g）を白色固体として得た。
MS: [M+H]+197.1.
（工程C）
　(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル ベンゾアート（11.3 g）、イミダゾール(11.8 g)、DMF(50 mL)の混合物に氷冷下でクロロトリメチルシラン(16.0 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水(2回)と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して(2R)-2,3-ビス((トリメチルシリル)オキシ)プロピル ベンゾアート(13.0 g)を無色油状物として得た。
MS: [M+H]+341.3.
（工程D）
　エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3,3-ジメトキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(938 mg)、(2R)-2,3-ビス((トリメチルシリル)オキシ)プロピル ベンゾアート(1.07 g)、アセトニトリル(10 mL)の混合物に氷冷下でTMSOTf(22 μL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製してエチル (2S)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）（1.08 g）を淡黄油状物として得た。
MS, found: 543.3.
（工程E）
　エチル (2S)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）(1.08 g)、メタノール(5 mL)、THF(5 mL)の混合物に氷冷下で炭酸カリウム(0.17 g)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷した1N 塩酸(2.9 ｍL)を加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製してエチル (2R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）(382 mg)を黄色油状物として得た。
MS, found: 439.3.
（工程F）
　エチル (2R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）(382 mg)のアセトニトリル溶液(4 mL)に氷冷下でmCPBA(483 mg, 72%)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、低極性化合物のフラクションと高極性化合物のフラクションを集め、それぞれ濃縮してエチル (2R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2-(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）を得た。
低極性化合物（収量87 mg）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.25-1.41 (3H, m), 1.76-1.95 (2H, m), 2.02-2.20 (1H, m), 2.23-2.60 (2H, m), 3.66 (1H, brs), 3.74-3.95 (2H, m), 3.99-4.14 (1H, m), 4.19-4.50 (4H, m), 4.53-4.65 (2H, m), 6.91 (0.5H, s), 6.97 (0.5H, s), 7.04 (1H, td, J = 8.1, 2.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz).
高極性化合物（収量87 mg）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.64-1.96 (2H, m), 2.00-2.22 (1H, m), 2.25-2.56 (2H, m), 3.54-3.99 (3H, m), 4.10-4.45 (5H, m), 4.50-4.71 (2H, m), 6.89 (0.5H, s), 6.98-7.09 (1.5H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz).
実施例10
エチル(2R,3R)-2,3-ビス(アセトキシメチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（２つのジアステレオマー混合物）
（工程A）
　エチル (2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート(2つのジアステレオマー混合物)(205 mg)のDMA溶液(2 mL)に氷冷下で塩化アセチル(72 μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に室温で塩化アセチル(91 μL)を加え、同温で4時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル (2R,3R)-2,3-ビス(アセトキシメチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(140 mg)を無色油状物として得た。
MS, found: 553.1.
（工程B）
　エチル (2R,3R)-2,3-ビス(アセトキシメチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(140 mg)のアセトニトリル溶液(1.5 mL)に氷冷下でmCPBA(139 mg, 72%)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル (2R,3R)-2,3-ビス(アセトキシメチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（２つのジアステレオマー混合物）(117 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.79-1.96 (1H, m), 2.03-2.23 (7H, m), 2.31-2.55 (2H, m), 3.94-4.43 (9H, m), 4.49-4.68 (2H, m), 6.92 (0.5H, s), 6.99 (0.5H, s), 7.04 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz).
実施例11
エチル(2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(メトキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）
（工程A）
　エチル (2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート(2つのジアステレオマー混合物)(204 mg)とヨードメタン(2 mL)の混合物に室温で酸化銀(360 mg)を加え、遮光し、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エチル (2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(メトキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(130 mg)を淡黄油状物として得た。
MS: [M+H]+475.2.
（工程B）
　エチル (2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(メトキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(130 mg)のアセトニトリル溶液(1.5 mL)に氷冷下でmCPBA(144 mg, 72%)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル (2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(メトキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(79 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76-1.99 (1H, m), 2.07-2.24 (1H, m), 2.30-2.50 (2H, m), 3.36-3.43 (6H, m), 3.44-3.65 (4H, m), 3.93-4.09 (1H, m), 4.12-4.32 (3H, m), 4.35 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.48-4.64 (2H, m), 6.97 (0.5H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.09 (0.5H, s), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz).
実施例14
エチル(2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（単一のジアステレオマー、第1ピーク）
実施例15
エチル(2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（単一のジアステレオマー、第2ピーク）
　エチル (2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(387 mg)をHPLC（カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、移動相：酢酸エチル/ヘキサン = 70/30）にて分取した。第１ピークおよび第2ピークのフラクションをそれぞれ濃縮してエチル (2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（単一のジアステレオマー）を得た。
第１ピーク(収量121 mg)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84-1.99 (2H, m), 2.04-2.22 (2H, m), 2.33-2.56 (2H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 3.78-3.96 (2H, m), 4.04-4.15 (1H, m), 4.16-4.34 (3H, m), 4.35-4.42 (1H, m), 4.60 (2H, s), 6.98-7.09 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz)
第2ピーク(収量134 mg)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83-1.94 (2H, m), 1.98 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.04-2.20 (1H, m), 2.29-2.55 (2H, m), 3.65-3.79 (2H, m), 3.81-3.94 (2H, m), 3.97-4.08 (1H, m), 4.16-4.35 (3H, m), 4.38 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.52-4.66 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.04 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.16-7.23 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz).
実施例16
エチル(2R,3R)-2,3-ビス((2-アミノアセトキシ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート　2トリフルオロ酢酸塩（2つのジアステレオマー混合物）
（工程A）
　エチル (2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート(2つのジアステレオマー混合物)（217 mg）、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(221 mg)、HOBt(144 mg)、DMF(3 mL)の混合物に室温でWSC(242 mg)を加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水(２回)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製しエチル (2R,3R)-2,3-ビス((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセトキシ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート (2つのジアステレオマー混合物) (62 mg)を無色油状物として得た。
MS, found: 605.1.
（工程B）
　エチル (2R,3R)-2,3-ビス((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセトキシ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート (2つのジアステレオマー混合物)(62 mg)のアセトニトリル溶液(1.5 mL)に氷冷下でmCPBA(46.8 mg, 72%)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル (2R,3R)-2,3-ビス((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセトキシ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(47 mg)を無色油状物として得た。
MS, found: 637.0.
（工程C）
　エチル (2R,3R)-2,3-ビス((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセトキシ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(47 mg)の酢酸エチル溶液(3 mL)に氷冷下で4N 塩酸（酢酸エチル溶液、1 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系)で精製した。凍結乾燥し、エチル (2R,3R)-2,3-ビス((2-アミノアセトキシ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート　2トリフルオロ酢酸塩（2つのジアステレオマー混合物）(17 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.30 (3H, m), 1.79-2.33 (4H, m), 3.89 (4H, brs), 4.08-4.64 (9H, m), 4.78 (2H, s), 6.89 (0.5H, s), 6.93 (0.5H, s), 7.33 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.51-7.65 (2H, m), 8.26 (6H, brs).
実施例19
エチル(2R,3R)-8-((1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（単一のジアステレオマー、第1ピーク）
実施例20
エチル(2R,3R)-8-((1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（単一のジアステレオマー、第4ピーク）
（工程A）
　2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド(5.03 g)のTHF溶液(40 mL)にメチルマグネシウムブロミド(3Mジエチルエーテル溶液、12.69 mL)を氷冷下で滴下し、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エタノール（5.28 g）を淡黄油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.93 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.26 (1H, qd, J = 6.4, 3.6 Hz), 7.02 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 6.4 Hz).
（工程B）
　1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エタノール（5.28 g）、四臭化炭素(15.04 g)、酢酸エチル(50 mL)の混合物に氷冷下でトリフェニルホスフィン(10.31 g)を加え、室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、1-(1-ブロモエチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼン（3.5 g）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03 (3H, d, J = 7.2 Hz), 5.59 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.03 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.9, 5.9 Hz).
（工程C）
　1-(1-ブロモエチル)-2-クロロ-4-フルオロベンゼン(377 mg)、エチル (2R,3R)-8-(アセチルスルファニル)-2,3-ビス((ベンゾイルオキシ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）（801 mg）、メタノール(4 mL)の混合物に氷冷下で炭酸カリウム（599 mg）を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で0.1 N塩酸(45 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル (2R,3R)-8-((1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）（303 mg）を無色油状物として得た。
MS, found: 483.1.
（工程D）
　エチル (2R,3R)-8-((1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）（303 mg）、アセトニトリル(2 mL), DMF(1 mL)の混合物に氷冷下でmCPBA(362 mg, 72%)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル (2R,3R)-8-((1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）(234 mg)を得た。
MS: [M-H]-490.9.
（工程E）
　エチル (2R,3R)-8-((1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）(214.2 mg)をHPLC（カラム：CHIRALPAK IC、50 mmID×500 mmL、移動相：ヘキサン/酢酸エチル = 50/50）にて分取した。第１ピークのフラクションを濃縮し、エチル(2R,3R)-8-((1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（単一のジアステレオマー）を得た。また、第4ピークのフラクションを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、エチル (2R,3R)-8-((1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（単一のジアステレオマー）を白色固体として得た。
第１ピーク(収量39 mg)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.81-1.98 (2H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 2.43-2.69 (2H, m), 3.62-3.76 (2H, m), 3.78-3.96 (2H, m), 4.04-4.39 (5H, m), 5.16 (1H, q, J = 7.2 Hz), 6.95 (1H, s), 7.07 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.7, 6.0 Hz).
第4ピーク(収量19 mg)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62-1.80 (5H, m), 1.81-2.03 (3H, m), 2.20-2.42 (1H, m), 3.61-3.75 (2H, m), 3.77-3.91 (2H, m), 3.96 (1H, dt, J = 8.4, 3.9 Hz), 4.08-4.23 (1H, m), 4.25-4.44 (3H, m), 5.10 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.86 (1H, s), 7.05-7.15 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.9, 5.9 Hz).
実施例26
エチル(2S,3S)-8-((2-クロロ-6-メチルベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2種のジアステレオマー混合物）
（工程A）
　2-クロロ-6-メチルベンズアルデヒド(505 mg)のエタノール溶液(5 mL)に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(185 mg)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、(2-クロロ-6-メチルフェニル)メタノール（236 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.47 (3H, s), 4.85 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.07-7.18 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m).
（工程B）
　(2-クロロ-6-メチルフェニル)メタノール（236 mg）、四臭化炭素(750 mg)、酢酸エチル(2.5 mL)の混合物に氷冷下でトリフェニルホスフィン(514 mg)を加え、同温で1 時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を合わせ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、2-(ブロモメチル)-1-クロロ-3-メチルベンゼン(333 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.45 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.06-7.20 (2H, m), 7.21-7.27 (1H, m).
（工程C）
　エチル (2S,3S)-8-(アセチルスルファニル)-2,3-ビス((ベンゾイルオキシ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート(2つのジアステレオマー混合物)(250 mg)、2-(ブロモメチル)-1-クロロ-3-メチルベンゼン(109 mg)、メタノール(2.5 mL)の混合物に氷冷下で炭酸カリウム(187 mg)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸(1.5 mL)と水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エチル (2S,3S)-8-((2-クロロ-6-メチルベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(137 mg)を無色油状物として得た。
MS, found: 465.1.
（工程D）
　エチル (2S,3S)-8-((2-クロロ-6-メチルベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(133 mg)のDMA溶液(2 mL)に氷冷下でmCPBA(216 mg, 70%)を加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水(2回)と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、さらにHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))で精製した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去してエチル (2S,3S)-8-((2-クロロ-6-メチルベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(26 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.78-2.30 (4H, m), 2.35-2.64 (5H, m), 3.65-3.79 (2H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 3.97-4.15 (1H, m), 4.16-4.40 (3H, m), 4.55 (1H, d, J= 5.7 Hz), 4.72-4.85 (2H, m), 6.89-6.95 (0.5H, m), 6.98 (0.5H, s), 7.10-7.23 (2H, m), 7.27-7.32 (1H, m).
実施例27
エチル(2R)-2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）
（工程A）
　(2R)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール(2.00 g)のエタノール溶液(50 mL)に氷冷下で二炭酸ジ-tert-ブチル(6.12 mL)を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
得られた残渣から2.0 gを取り、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.13 g)、トリエチルアミン(3.1 mL)と共にDMF(30 mL)に溶解した。この混合物に氷冷下でクロロトリメチルシラン(2.39 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、tert-ブチル((2R)-2,3-ビス((トリメチルシリル)オキシ)プロピル)カルバマート(1.60 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.11 (9H, s), 0.14 (9H, s), 1.45 (9H, s), 3.01-3.17 (1H, m), 3.21-3.37 (1H, m), 3.42-3.56 (2H, m), 3.65-3.86 (1H, m), 4.81 (1H, brs).
（工程B）
　エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3,3-ジメトキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート(927 mg)、tert-ブチル ((2R)-2,3-ビス((トリメチルシリル)オキシ)プロピル)カルバマート(800 mg)、アセトニトリル(20 mL)の混合物に氷冷下でTMSOTf（0.13 mL）を加え、アルゴン雰囲気下、同温で30分撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル (2R)-2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）(980 mg)を淡黄油状物として得た。
MS, found: 538.1.
（工程C）
　エチル (2R)-2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）(200 mg)、DMF(5 mL)、アセトニトリル(10 mL)の混合物に氷冷下でmCPBA(220 mg, 70%)を加え、同温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エチル (2R)-2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）(140 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.37 (3H, m), 1.40-1.49 (9H, m), 1.62-2.52 (4H, m), 3.10-3.53 (2H, m), 3.56-3.84 (1H, m), 4.01-4.43 (5H, m), 4.51-4.66 (2H, m), 4.74-5.03 (1H, m), 6.81-6.98 (1H, m), 7.00-7.09 (1H, m), 7.14-7.27 (1H, m), 7.52-7.62 (1H, m).
実施例28
エチル(2R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2-((ヘキサ-5-イン-1-イルオキシ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）
（工程A）
　ヘキサ-5-イン-1-オール(1.00 g)、トリエチルアミン(2.84 mL)、THF(40 mL)の混合物に氷冷下でメタンスルホニルクロリド（0.95 mL）を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して油状残渣を得た。((4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(300 mg)のDMF溶液(20 mL)に氷冷下で水素化ナトリウム(109 mg, 60%)を加え、同温で5分撹拌した。反応混合物に上記残渣のうち400 mgを加え、60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、(4R)-4-((ヘキサ-5-イン-1-イルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(470 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.56-1.77 (4H, m), 1.94 (1H, t, J = 2.6 Hz), 2.22 (2H, td, J = 7.0, 2.6 Hz), 3.37-3.58 (4H, m), 3.73 (1H, dd, J = 7.9, 6.4 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 8.3, 6.4 Hz), 4.26 (1H, quin, J = 5.9 Hz).
（工程B）
　(4R)-4-((ヘキサ-5-イン-1-イルオキシ)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン（470 mg）のメタノール溶液(20 mL)に1N 塩酸(2.2 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をトリエチルアミン(0.66 mL)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(27 mg)と共にDMF(10 mL)に溶解し、氷冷下でクロロトリメチルシラン(529 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、(4R)-4-((ヘキサ-5-イン-1-イルオキシ)メチル)-2,2,7,7-テトラメチル-3,6-ジオキサ-2,7-ジシラオクタン(270 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04-0.20 (18H, m), 1.53-1.75 (4H, m), 1.94 (1H, t, J = 2.6 Hz), 2.22 (2H, td, J = 6.8, 2.6 Hz), 3.28-3.39 (1H, m), 3.39-3.53 (4H, m), 3.53-3.63 (1H, m), 3.81 (1H, quin, J = 5.5 Hz).
（工程C）
　(4R)-4-((ヘキサ-5-イン-1-イルオキシ)メチル)-2,2,7,7-テトラメチル-3,6-ジオキサ-2,7-ジシラオクタン(270 mg)、エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3,3-ジメトキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート（332 mg）、アセトニトリル(20 mL)の混合物に氷冷下でTMSOTf(46 μL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、HPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、エチル (2R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2-((ヘキサ-5-イン-1-イルオキシ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）(312 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS: [M+H]+497.2
（工程D）
　エチル (2R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-2-((ヘキサ-5-イン-1-イルオキシ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）(312 mg)、 DMF(2 mL)、アセトニトリル(4 mL)の混合物に氷冷下でmCPBA(356 mg, 70%)を加え、同温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、HPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、エチル (2R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2-((ヘキサ-5-イン-1-イルオキシ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）(130 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.91 (5H, m), 1.95 (1H, t, J = 2.6 Hz), 2.07-2.51 (5H, m), 3.38-3.62 (4H, m), 3.69-3.95 (1H, m), 4.02-4.46 (5H, m), 4.51-4.65 (2H, m), 6.88-6.99 (1H, m), 6.99-7.09 (1H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.52-7.61 (1H, m).
実施例29
エチル(2S)-2-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）
（工程A）
　(2S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール（2.00 g）、トリエチルアミン(6.5 mL)、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.27 g)、DMF(50 mL)の混合物に、氷冷下でクロロトリメチルシラン(5.25 g)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られた残渣とトリエチルアミン(6.1 mL)、THF(100 mL)の混合物に、氷冷下でクロロギ酸ベンジル(3.75 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、ベンジル ((2S)-2,3-ビス((トリメチルシリル)オキシ)プロピル)カルバマート(2.41 g)を無色油状物として得た。
MS: [M+H]+370.1
（工程B）
　ベンジル ((2S)-2,3-ビス((トリメチルシリル)オキシ)プロピル)カルバマート(2.41 g)、エチル 6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-3,3-ジメトキシシクロヘキサ-1-エン-1-カルボキシラート（2.54 g）、アセトニトリル(20 mL)の混合物に氷冷下でTMSOTf(353 μL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、エチル (2S)-2-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）(2.96 g)を淡黄色油状物として得た。
MS: [M-H]-550.1
（工程C）
　エチル (2S)-2-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）(2.93 g)、DMF(10 mL)、アセトニトリル(20 mL)の混合物に氷冷下でmCPBA(3.02 g, 70%)を加え、同温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エチル (2S)-2-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（4つのジアステレオマー混合物）(1.85 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.36 (3H, m), 1.74-1.94 (1H, m), 2.05-2.52 (3H, m), 3.18-3.86 (3H, m), 4.01-4.44 (5H, m), 4.50-4.66 (2H, m), 4.93-5.25 (3H, m), 6.77-6.98 (1H, m), 6.99-7.09 (1H, m), 7.15-7.24 (1H, m), 7.26-7.44 (5H, m), 7.50-7.69 (1H, m).
実施例30
エチル(2R,3R,8R)-8-((3-クロロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート
（工程A）
　エチル (2R,3R)-8-(アセチルスルファニル)-2,3-ビス((ベンゾイルオキシ)メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(15.6 g)のメタノール溶液(281 mL)に氷冷下で炭酸カリウム(11.9g)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸(215 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エチル (2R,3R)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-8-スルファニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(6.39 g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.81-2.03 (3H, m), 2.07-2.36 (4H, m), 3.66-4.32 (9H, m), 6.47-6.63 (1H, m).
（工程B）
　エチル (2R,3R)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-8-スルファニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（2つのジアステレオマー混合物）(7.50 g)をトルエン(5 mL)から結晶化し、トルエン/IPE=10/1の混合溶媒で粉砕した。固体をろ取して、エチル (2R,3R,8R)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-8-スルファニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート(1.82 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83-2.32 (7H, m), 3.65-4.34 (9H, m), 6.58 (1H, s).
（工程C）
　エチル (2R,3R,8R)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-8-スルファニル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート(200 mg)、1-(ブロモメチル)-3-クロロベンゼン(149 mg)、THF(5 mL)の混合物に氷冷下でDBU(0.11 mL)を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エチル (2R,3R,8R)-8-((3-クロロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート(262 mg)を無色油状物として得た。
MS, found: 451.2
（工程D）
　エチル (2R,3R,8R)-8-((3-クロロベンジル)スルファニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート（262 mg）、DMF(3 mL)、アセトニトリル(3 mL)の混合物に氷冷下でmCPBA(322 mg, 72%)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エチル (2R,3R,8R)-8-((3-クロロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート(206 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.83-2.10 (4H, m), 2.25-2.41 (2H, m), 3.71 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.80-3.94 (2H, m), 4.07-4.13 (1H, m), 4.18-4.33 (5H, m), 4.52 (1H, d, J = 14.0 Hz), 7.00 (1H, s), 7.33-7.45 (1H, m), 7.52-7.55 (1H, m).
　上記の実施例に示した方法、またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例4、5、12、13、17、18、21～25、31、32の化合物を製造した。実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
試験例1　ＮＯ産生に対する抑制効果
　ＴＬＲ４を抑制する活性は、マウスマクロファージ系細胞株ＲＡＷ２６４．７を用いて、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）の添加で産生されるＮＯに対する被検化合物による抑制率で測定した。細胞が２ｘ１０6個／ｍｌになるよう非働化牛胎児血清１０％添加ＲＰＭＩ－１６４０培地（フェノールレッドフリー）で調製し、384穴プレートへ１穴あたりに細胞が６ｘ１０4個／３０μL になるよう播種した。そして、３７℃、５％ＣＯ2／９５％ａｉｒ下で一晩培養した。ＤＭＳＯに溶解した被検化合物を、ＲＰＭＩ－１６４０培地により200倍希釈して500nMの化合物濃度になるように調製した。調製した被検化合物を細胞に10μL（最終濃度 100nM）加え、ＬＰＳ(シグマ)とマウスインターフェロンガンマ（和光純薬）を，それぞれ終濃度で1.25ｎｇ／ｍｌ、0.2 ng／ｍｌとなるように10μL添加した。さらに一晩培養後、培養上清中の亜硝酸イオン（ＮＯの安定代謝物）濃度を測定し、ＮＯ産生の指標とした。亜硝酸イオン濃度は、培養上清20μLに0.2N ＨＣｌに溶解した２０μｇ／ｍL ２、３－ジアミノナフタレン（ＤＡＮ）を10μL添加し、室温で１０分間インキュベーションした後、０．５Ｎ ＮａＯＨを10μL添加し、４６０ｎｍ（励起波長３５５ｎｍ）の蛍光値をプレートリーダーEnVision（パーキンエルマー）で測定することにより定量した。ＮＯ産生阻害率（％）は、刺激剤無添加条件の値を100％阻害のコントロールとし、化合物無添加条件の値を0%阻害のコントロールとして算出した。その結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
試験例2　 LPS刺激による血中ＴＮＦ－α濃度上昇に対する効果
　炎症反応や免疫異常などに伴い生体内では種々のサイトカインが産生される。そこで実験動物を用いて血中TNFα濃度上昇に対する被検化合物の作用を検討した。
　雌性BALB/cマウス（6週齢）を購入し、約1週間の予備飼育の後、1群4匹に群分けした。被検群には被検化合物を0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁し経口投与した。対照群には溶媒を同様に投与した。被検化合物あるいは溶媒投与の１時間後にＬＰＳ（５ mg/kg）を被検群および対照群に腹腔内投与し、その1時間後に採血した。得られた血液から血清を分取し、血清中のTNFα濃度をR&D Systems社製の定量キットを用いて測定した。対照群に対する被検群の抑制率を表3に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
製剤例1（カプセルの製造）　　　　　　　　
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１９　ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　計　　　　　　６０　ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2（錠剤の製造）　　　　　　　　　　　　　　　
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　１５　ｇ
　４）カルボキシメチルセルロースカルシウム　４４　ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０　ｇ
　１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
　本発明の化合物は、ＴＬＲ４シグナル阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患、あるいは抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害、虚血再灌流障害（IRI）などの疾患の予防、治療薬として有用である。
　本出願は、日本で２０１５年５月８日に出願された特願２０１５－０９５８１８号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (19)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示し、
    環Ｂは、置換されていてもよい環を示し、
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子または置換基を示し、
    Ｒ３は、置換基を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　環Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　環Ｂが、
    (1)ヒドロキシ基、
    (2)Ｃ１－６アルコキシ基、
    (3)Ｃ２－６アルキニルオキシ基、
    (4)１ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基、
    (5)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、および
    (6)Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 　Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 　Ｒ３が、Ｃ１－６アルコキシ基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. 　環Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり;
    環Ｂが、
    (1)ヒドロキシ基、
    (2)Ｃ１－６アルコキシ基、
    (3)Ｃ２－６アルキニルオキシ基、
    (4)１ないし３個のアミノ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基、
    (5)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基、および
    (6)Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環であり；
    Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；かつ
    Ｒ３が、Ｃ１－６アルコキシ基である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. 　エチル (2S,3S)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート。
  8. 　エチル (2R,3R)-8-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル)-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-6-エン-7-カルボキシラート。
  9. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  10. 　トール様受容体４阻害剤である、請求項９記載の医薬。
  11. 　自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤である、請求項９記載の医薬。
  12. 　抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の予防または治療剤である、請求項９記載の医薬。
  13. 　自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
  14. 　抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再潅流障害（IRI）の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
  15. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるトール様受容体４阻害方法。
  16. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療方法。
  17. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物における抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の予防または治療方法。
  18. 　自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  19. 　抗がん剤由来の末梢神経障害（CIPN）、抗がん剤由来の神経因性疼痛（CINP）、肝障害および／または虚血再灌流障害（IRI）の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
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