WO2016171220A1 - リード化合物の抽出方法、創薬ターゲットの選択方法及び散布図生成装置並びにデータの可視化方法及び可視化装置 - Google Patents

リード化合物の抽出方法、創薬ターゲットの選択方法及び散布図生成装置並びにデータの可視化方法及び可視化装置 Download PDF

Info

Publication number
WO2016171220A1
WO2016171220A1 PCT/JP2016/062659 JP2016062659W WO2016171220A1 WO 2016171220 A1 WO2016171220 A1 WO 2016171220A1 JP 2016062659 W JP2016062659 W JP 2016062659W WO 2016171220 A1 WO2016171220 A1 WO 2016171220A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
scatter diagram
compounds
symbol
drug discovery
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2016/062659
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
昌邦 黒野
啓 江頭
竹内　淳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to GB1717613.2A priority Critical patent/GB2555252A/en
Priority to US15/567,741 priority patent/US20180089363A1/en
Publication of WO2016171220A1 publication Critical patent/WO2016171220A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B15/00—ICT specially adapted for analysing two-dimensional [2D] or three-dimensional [3D] molecular structures, e.g. structural or functional relations or structure alignment
    • G16B15/30—Drug targeting using structural data; Docking or binding prediction
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B15/00—ICT specially adapted for analysing two-dimensional [2D] or three-dimensional [3D] molecular structures, e.g. structural or functional relations or structure alignment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B45/00—ICT specially adapted for bioinformatics-related data visualisation, e.g. displaying of maps or networks
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/48—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase
    • C12Q1/485—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving transferase involving kinase

Definitions

  • the present invention relates to a lead compound extraction method, a drug discovery target selection method, and an apparatus for generating a scatter diagram used in those methods.
  • the present invention also relates to a data visualization method and visualization apparatus.
  • the success rate of drug development is very low. Now, it is said that the probability of success of a compound that has been studied as a drug candidate in the world as a new drug is 1 in 3591. In order to increase the success rate and launch a new drug as soon as possible, it is important to acquire a good lead compound.
  • a lead compound is a “drug” like ”compound that shows activity and pharmacological action against a drug discovery target (hereinafter also referred to as“ drug discovery target ”), and can be a starting point for further optimization (Lead Optimization) .
  • a compound having a high expectation value for the possibility of synthetic development can be called a high-quality lead compound.
  • the lead compound is selected from compounds (hit compounds) that exhibit an activity exceeding a certain set standard by compound screening against a drug discovery target.
  • the result obtained by the compound screening is visualized in a format such as a heat map, and can be used for selection of the lead compound.
  • a method of creating a two-dimensional scatter diagram for activity and selectivity and selecting a compound having high activity and high selectivity is also known (Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2).
  • the heat map is a convenient display system for viewing the relationship between the compound and the activity value on a single sheet, but it is difficult to view the data from a bird's-eye view, especially when the number of data points is enormous. Moreover, although a group of compounds having high activity and high selectivity can be selected from a two-dimensional scatter diagram, it has not been possible to determine whether the group can be expected to develop a synthesis.
  • the object of the present invention is to provide a method for extracting / selecting a high-quality lead compound and a drug discovery target that can be expected to develop synthesis. Moreover, an object of this invention is to provide the scatter diagram production
  • the present inventors have prepared high-quality lead compounds by creating a four-dimensional scatter diagram using the values of activity, selectivity, molecular weight and ligand efficiency obtained by screening. I found that I can choose. That is, the present inventors have completed the present invention by finding a visualization method using a four-dimensional scatter diagram of enormous data points for selecting a high-quality lead compound, which allows a comprehensive overview of the possibility of synthesis development.
  • this 4D scatter diagram can the candidate drug target be obtained by synthesizing and developing the target drug discovery target in the future without having to find a good quality lead compound at the time of creating the 4D scatter diagram? It can be determined whether or not.
  • this four-dimensional scatter diagram it is possible to determine whether or not synthesis development should be performed from a compound library for a certain drug discovery target. That is, the suitability of the compound library for a drug discovery target can be determined.
  • a method for extracting lead compounds includes a step of arranging a symbol representing a compound according to a plurality of characteristics of the compound for a plurality of compounds to create a scatter diagram, and a symbol disposed in a predetermined area on the scatter diagram. Extracting a lead compound from the compounds represented by: In the scatter diagram, the arrangement position of the symbol is determined based on the first and second characteristics of the compound, and the attribute of the symbol is determined based on the third and fourth characteristics of the compound.
  • the drug discovery target selection method includes a step of creating a scatter diagram by arranging symbols indicating compounds according to a plurality of characteristics of a compound for a plurality of compounds for a predetermined molecular target, and a method for selecting a drug target. Selecting a predetermined molecular target as a drug discovery target based on the distribution of the symbols. In the scatter diagram, the arrangement position of the symbol is determined based on the first and second characteristics of the compound, and the attribute of the symbol is determined based on the third characteristic of the compound.
  • the compounds are classified into a plurality of groups based on a predetermined condition relating to the third characteristic, and the selecting step creates a predetermined molecular target based on the direction of change in the distribution of symbols of the compounds belonging to each group. Decide whether to select as a drug target.
  • a scatter diagram generating device for generating a scatter diagram showing characteristics of a plurality of compounds with respect to a predetermined drug discovery target.
  • the scatter diagram generation device generates a scatter diagram by arranging, for a plurality of compounds, an acquisition means for acquiring characteristic information regarding various characteristics of the compound, and a symbol indicating each compound according to the acquired property information for the plurality of compounds.
  • a scatter diagram creating means for outputting.
  • the scatter diagram creating means determines, for each compound, the symbol placement position on the scatter diagram based on the first and second feature values of the compound, and determines the symbol attributes based on the third and fourth feature values of the compound.
  • the symbol indicating the compound is arranged on the scatter diagram based on the determined position and attribute.
  • a visualization method for visualizing a tendency of data having at least first to fourth characteristics determines a position where a symbol indicating each data is arranged based on the first and second characteristics, and determines and determines an attribute of the symbol indicating each data based on the third and fourth characteristics. Based on the position and attributes, symbols indicating each data are arranged on the scatter diagram.
  • a visualization device that visualizes a tendency of data having at least first to fourth characteristics.
  • the visualization apparatus includes an acquisition unit that acquires characteristic information regarding the characteristics of each data for a plurality of data, and a scatter diagram generation unit that generates a scatter diagram based on the acquired characteristic information of the data.
  • the scatter diagram generating means determines a position where a symbol indicating each data is arranged based on the first and second characteristics, determines an attribute of the symbol indicating each data based on the third and fourth characteristics, A symbol indicating each data is arranged on the scatter diagram based on the determined position and attribute.
  • a second extraction method for extracting a lead compound from a plurality of compounds with respect to a drug discovery target for a plurality of compounds, a step of creating a scatter diagram by arranging symbols indicating compounds in accordance with a plurality of characteristics of the compound, and symbols arranged in a predetermined region on the scatter diagram include Extracting lead compounds from the indicated compounds.
  • the symbol arrangement position is determined based on the first and second characteristics of the compound. The first characteristic is the selectivity of the compound for a given drug discovery target, and the second characteristic is the activity of the compound for a given drug discovery target.
  • the predetermined region is a region where both the selectivity of the compound and the activity of the compound are equal to or greater than a predetermined value.
  • a compound having a ligand efficiency of 0.3 or more is extracted from the compounds indicated by the symbols arranged in the predetermined region.
  • a second visualization method for visualizing trends of a plurality of data having at least first to third characteristics determines a position where a symbol indicating each data is arranged based on the first and second characteristics, and arranges a symbol indicating each data on the scatter diagram based on the determined position,
  • the data is classified into a plurality of groups under a predetermined condition with respect to the third characteristic, and an arrow connecting the centroids of the distribution of the symbols of the data belonging to the plurality of classified groups is arranged on the scatter diagram.
  • the lead compound extraction method of the present invention by extracting lead compound candidates from a predetermined region on a scatter diagram, it is possible to extract a high-quality lead compound that can be expected to develop a synthesis. Become.
  • the drug discovery target that uses the predetermined target for drug discovery. Select as a drug target. Thereby, it is possible to select a drug discovery target that can be expected to be synthetically developed.
  • the scatter diagram generation apparatus of the present invention can provide a scatter diagram suitable for the extraction of the lead compound or selection of a drug discovery target.
  • the position of the symbol of the compound plotted in the scatter diagram is set based on the first and second characteristics of the compound, and the symbol attributes (color, size, etc.) are the third and fourth characteristics of the compound. It is set based on. This makes it possible to visually grasp the four characteristics of the compound simultaneously. In addition, it is possible to capture data from a bird's-eye view, and it is possible to predict the possibility of composition development.
  • the four characteristics of the analysis target data can be visually recognized simultaneously, and the tendency of the analysis target data can be easily grasped.
  • Diagram showing a four-dimensional scatter plot with arrows to predict the possibility of synthetic expansion Figure with only arrows to predict the possibility of synthetic expansion
  • the figure which showed the aspect where the four-dimensional scatter diagram for each of five kinds of kinases (drug discovery target) was displayed side by side A diagram showing only the arrows for predicting the possibility of synthetic development, generated from each of the four-dimensional scatter plots for five types of kinases (drug discovery targets).
  • FIG. 1 showing the results of evaluating tens of thousands of compounds against target
  • C Diagram showing the hardware configuration of the 4D scatter plot generator Flowchart showing display operation of 4D scatter diagram in 4D scatter diagram generator The figure explaining the frame for distinguishing and showing the 1st priority area and the 2nd priority area in the area of high activity and high selectivity
  • the flowchart which shows the production
  • a molecular target is in vivo and is deeply related to a cause causing a clinical disorder or disease, and the disease is prevented and / or treated by controlling it in some way.
  • a functional polymer that can be produced.
  • receptors for example, cell surface receptors such as ion channel-coupled receptors, tyrosine kinase-coupled receptors, and G protein-coupled receptors, nuclei such as retinoic acid receptors and steroid hormone receptors) Receptors
  • enzymes for example, redox enzymes such as dehydrogenase, reductase, oxidase, oxygenase, hydroperoxidase, methyltransferase, hydroxymethyltransferase, formyltransferase, carboxyltransferase, carbamoyltransferase, amide transferase, acyltransferase, aminoacyltransferase, Glycosyltransfer
  • the drug discovery target means a target for drug discovery among molecular targets.
  • the drug discovery target is preferably an enzyme, more preferably a transferase, and particularly preferably a kinase.
  • drug discovery targets may be receptor or transporter proteins.
  • a lead compound is a compound that has an activity in a drug discovery target and has a weaker activity in a molecular target other than the drug discovery target than the activity in the drug discovery target, and can be converted into a drug by structural transformation. means.
  • the activity in drug discovery targets may not yet be strong enough.
  • a lead compound having activity in two or more drug discovery targets may be desired.
  • a scatter diagram is a diagram in which data is plotted as symbols with the vertical axis and horizontal axis corresponding to two items (characteristics) corresponding to the amount and size. That is, each data has a quantity, a size, etc. for two items (characteristics).
  • FIG. 1 is a diagram showing an example of a four-dimensional scatter diagram in the present embodiment.
  • the four-dimensional scatterplot shown in the figure shows a compound activity value (for example, pIC 50 ), selectivity (for example, entropy core), ligand efficiency, and molecular weight for a target kinase (an example of a drug target or molecular target).
  • It is a scatter diagram which plotted a plurality of compounds based on one parameter.
  • the horizontal axis (X-axis) is selectivity
  • the vertical axis (Y-axis) is the activity value
  • the symbol indicating the compound on the two-dimensional plane of selectivity-activity value 3 (circle mark) is generated by plotting.
  • the color and size of the symbol 3 indicating a compound are determined based on the molecular weight of the compound and the ligand efficiency (details will be described later). According to such a four-dimensional scatter diagram, it is possible to visually grasp the four characteristics of the compound at the same time, and it is possible to grasp the data from a bird's-eye view and predict the possibility of synthesis development. It becomes.
  • the activity of a lead compound against a drug discovery target includes receptor binding activity, receptor control activity, receptor signal transduction activation activity, receptor signal transduction inhibition activity, enzyme control activity, enzyme activation.
  • the notation method of the activity value is not particularly limited. For example, activation rate, inhibition rate, control rate, half activation concentration (EC 50 ), pEC 50 , half inhibition concentration (IC 50 ), pIC 50 , estimated half inhibition Concentration (eIC 50 ), peIC 50 , half lethal concentration (LC 50 ), pLC 50 , activation constant (K a ), pK a , inhibition constant (K i ), pK i , dissociation constant (K d ), pK d , Half effective dose (ED 50 ), pED 50 , half inhibitory dose (ID 50 ), pID 50 , half lethal dose (LD 50 ), pLD 50 , association rate constant (k on ), dissociation rate constant (k off ), Examples include residence time, free energy ( ⁇ G), enthalpy ( ⁇ H), entropy ( ⁇ S), and melting temperature (Tm).
  • the half-inhibitory concentration IC 50 (pIC 50 ) is used as an example of a method for expressing the activity value.
  • IC 50 (pIC 50 ) a method for calculating the half-inhibitory concentration (IC 50 (pIC 50 )) of the enzyme inhibitory activity will be described.
  • Termination Buffer Quality of Service
  • the average signal of control wells containing all reaction components was 0% Inhibition, the average signal of background wells (no enzyme added) was 100% Inhibition, and the inhibition rate (%) was calculated from the signal of each test substance test well.
  • the compound concentration that inhibits phosphorylation of the substrate by 50% was defined as IC 50 .
  • the IC 50 value was calculated by the least square method by putting the obtained inhibition rate into the following logistic equation.
  • Y Bottom + (Top-Bottom) / (1 + 10 ⁇ (HillSlope ⁇ (logIC 50 -log 10 (X)))
  • Y inhibition rate (%)
  • X concentration
  • Top maximum inhibition rate (100 in this experiment)
  • Bottom minimum inhibition rate (0 in this experiment)
  • HillSlope slope (1 in this experiment)
  • the inhibition rate (%) at the maximum evaluation concentration was 20% or less, that is, when the activity was not shown, it was set to a constant value because it was used for calculation of entropy core as an index of selectivity later.
  • the IC 50 values at the maximum rating levels if the current is 10 ⁇ M is 4,000MyuM, an IC 50 value at the maximum rated density 100 ⁇ M was 40,000MyuM.
  • IC 50 values were calculated by the method, into a -log IC 50 values in the pIC 50 values i.e. molar concentrations, which were the active value.
  • the selectivity of the lead compound means the ratio of the activity of the lead compound in the target drug discovery target to the activity of the lead compound in the molecular target other than the target drug discovery target.
  • the index of selectivity of the lead compound for the drug discovery target is not particularly limited.
  • entropy core, selectivity entropy, information entropy, Shannon entropy, selection Examples include sex score (selectivity score), selectivity index (selectivity index), Gini coefficient (Gini coefficient), Gini score (Gini score), and partition coefficient (partition coefficient).
  • the entropy core, the selectivity score, the selectivity index, the Gini coefficient, and the distribution coefficient are preferable, the Gini coefficient and the entropy core are more preferable, and the entropy core is particularly preferable.
  • an entropy score is used as an index of selectivity.
  • the entropy core was calculated according to non-patent literature (BMC Bioinformatics, 2011, 12, 94) from the IC 50 value calculated by the above method.
  • selectivity score (Nature Biotechnology, 2008, 26, 1, 127), Gini coefficient (J. Med. Chem., 2007, 50, 23, 5773), partition coefficient ( J. Med. Chem., 2010, 53, 11, 4502) may be used.
  • Ligand efficiency means an evaluation index of a compound that estimates the strength of activity per molecular size.
  • the ligand efficiency index is not particularly limited.
  • ligand efficiency ligand efficiency
  • percent inhibition efficiency index percentage efficiency index
  • binding efficiency index binding efficiency index
  • surface binding efficiency index surface-binding efficiency index
  • Fit quality score fitting quality score
  • percent inhibition efficiency Percent Ligand Efficiency
  • group efficiency group efficiency, GE
  • ligand lipophilicity efficiency LLE
  • the ligand efficiency, the percent inhibition efficiency index, the binding efficiency index, and the surface binding efficiency index are preferred, the ligand efficiency and the percentage inhibition efficiency index are more preferred, and the ligand efficiency is particularly preferred.
  • the ligand efficiency is calculated in the literature (Drug Discovery Today, 2005, 10, 987) using the IC 50 value calculated by the above method and the number of atoms (heavy atoms) excluding hydrogen of the compound. Calculated according to the method described.
  • FIG. 1 Four-dimensional as shown in FIG. 1 using the four characteristics of activity value (pIC 50 ), selectivity (entropy score), ligand efficiency, and molecular weight calculated by the above method for each drug discovery target.
  • a scatter plot was created. That is, the symbol 3 representing a compound was plotted with the vertical axis (Y axis) of the four-dimensional scatter diagram as the activity value and the horizontal axis (X axis) as the selectivity. Further, the color of the symbol 3 to be plotted was varied depending on the molecular weight.
  • pIC 50 activity value
  • selectivity entropy score
  • ligand efficiency molecular weight calculated by the above method for each drug discovery target.
  • the compounds are classified into three groups: a first group having a molecular weight of less than 300, a second group having a molecular weight of 300 to 350 and a third group having a molecular weight of 350 or more.
  • the color of the symbol 3 indicating the compound (for example, red, yellow, blue) is different.
  • the size of symbol 3 was varied according to the ligand efficiency.
  • the size of the symbol 3 when the value of the ligand efficiency is large, the size of the symbol 3 is set to a larger size, and when the value of the ligand efficiency is small, the size of the symbol 3 is set to a smaller size.
  • the size of the symbol 3 when the value of the ligand efficiency is larger than a certain value, the size of the symbol 3 is represented as a certain size, and when the value of the ligand efficiency is smaller than the certain value, the size of the symbol 3 is represented as a certain small size. Expressed as a sasage.
  • the pIC 50 of lead compound When using the pIC 50 as the active value, the pIC 50 of lead compound, preferably 4 or more, more preferably 5 or more, particularly preferably 6 or more.
  • the entropy core of the lead compound When an entropy core is used as selectivity, the entropy core of the lead compound is preferably 4 or less, more preferably 3 or less, and particularly preferably 2 or less.
  • the molecular weight of the lead compound is preferably 500 or less, more preferably 400 or less, and particularly preferably 350 or less.
  • the ligand efficiency of the lead compound is preferably 0.25 or more, more preferably 0.3 or more, and particularly preferably 0.35 or more.
  • the activity value shown on the vertical axis shows a stronger activity as the value is larger, and the selectivity shown on the horizontal axis shows a compound with better selectivity as the value is smaller.
  • the pIC 50 is preferably 6 or more, and The entropy core is 4 or less, more preferably, the pIC 50 is 7 or more and the entropy core is 3 or less, and particularly preferably, the pIC 50 is 8 or more and the entropy core is 2 or less.
  • a region having an activity of 8 or more and a selectivity of 2 or less indicates a region containing a compound particularly preferable as a lead compound. Therefore, a frame showing the highly active / highly selective region 5 was arranged on the four-dimensional scatter diagram.
  • the highly active / highly selective region 5 is a region containing a compound more preferable as a lead compound. By paying attention to the compound contained in this region 5, a compound preferable as a lead compound can be easily recognized.
  • the lead compound has a lower molecular weight, higher activity and higher selectivity.
  • the activity and selectivity are improved as the molecular weight changes by changing the color of the symbol according to the molecular weight.
  • the ligand efficiency is expressed by the symbol size according to the value. This makes it possible to understand at a glance an efficient compound that exhibits activity even with a compound having a low molecular weight. The larger the symbol ( ⁇ mark), the more efficiently the compound has acquired activity (see FIG. 1).
  • FIGS. 2 (A) and 2 (B) show two-dimensional scatter diagrams using activity and selectivity, which are existing visualization forms, for two types of kinases (drug targets) A and B, respectively.
  • kinases drug targets
  • FIGS. 2 (A) and 2 (B) show two-dimensional scatter diagrams using activity and selectivity, which are existing visualization forms, for two types of kinases (drug targets) A and B, respectively.
  • the compounds are plotted in the highly active and highly selective region 5.
  • the existing visualization form it is unclear whether a highly active and highly selective compound can be a good lead compound.
  • FIG. 3 is a diagram showing a four-dimensional scatter diagram which is an embodiment of the present invention for kinases (drug discovery targets) A and B.
  • the distribution of molecular weight which is an important factor as a good lead compound, can be understood, and the ligand efficiency can be recognized at a glance.
  • FIG. 3 (A) a plurality of compounds having a molecular weight of less than 300 and 300 or more and less than 350 and having high ligand efficiency exist in the region 5 for kinase A.
  • FIG. 3 (A) a plurality of compounds having a molecular weight of less than 300 and 300 or more and less than 350 and having high ligand efficiency exist in the region 5 for kinase A.
  • FIG. 3 (A) a plurality of compounds having a molecular weight of less than 300 and 300 or more and less than 350 and having high ligand efficiency exist in the region 5 for kinase A.
  • FIG. 3 (A) a plurality of compounds having a mo
  • kinase A can obtain a better quality lead compound than kinase B.
  • the highly active and highly selective region 5 in the four-dimensional scatter diagram is a region containing compounds more preferable as lead compounds. Therefore, a compound is extracted from the compound group included in this region 5. Thereby, a compound preferable as a lead compound can be extracted.
  • a compound satisfying a predetermined condition in terms of molecular weight and / or ligand efficiency may be further selected from the compound group included in the highly active / highly selective region 5.
  • the predetermined condition for example, the molecular weight may be a predetermined value or less, and the ligand efficiency may be a predetermined value or more.
  • compounds having a ligand efficiency of 0.3 or more among compounds contained in the highly active / highly selective region 5 may be extracted as lead compounds.
  • a compound having a molecular weight of 350 or less and a ligand efficiency of 0.3 or more among the compounds contained in the highly active / highly selective region 5 may be extracted as a lead compound.
  • FIG. 4 is a diagram showing a four-dimensional scatter diagram in which arrows 7 for predicting the possibility of synthetic development are further arranged.
  • FIG. 5 shows an arrow 7 for predicting the possibility of synthesis development by eliminating the plotted symbols in the diagram shown in FIG. 4, centroids G1, G2, G3 of the compound distribution, and centroids of the compound distribution. It is the figure which showed the preferable area
  • the possibility of synthesizing the target kinase shown in the four-dimensional scatter diagram (in other words, the molecular target that is a drug discovery target candidate) from the lead compound is predicted. It is possible to determine whether the target kinase (molecular target) is appropriate as a drug discovery target.
  • the centroids G1, G2, G3 of the distribution of the compound in the two-dimensional plane of selectivity-activity value are calculated in each of the three classification groups of molecular weight, and as shown in FIG. 4 and FIG.
  • the centers of gravity G1, G2, and G3 are connected by arrows 7 between groups having adjacent ranges. That is, the arrows 7 connect the center of gravity G1-G2 and the center of gravity G2-G3.
  • This arrow 7 indicates the direction of change in the center of gravity of the distribution when the molecular weight changes from the smaller one to the larger one (that is, the distribution change direction).
  • the center of gravity G1 indicates the starting point of the distribution change
  • the center of gravity G3 indicates the end point of the distribution change.
  • the centroids G1, G2, and G3 are the centroids of the distribution of the selectivity-activity values on the two-dimensional plane in the first to third groups classified by molecular weight, respectively.
  • Each characteristic value is obtained by the following formula.
  • Gx (X1 + X2 + ... + Xn) / n (1)
  • Xn activity value (Y coordinate value) or selectivity value (X coordinate value)
  • n compounds belonging to each group classified based on molecular weight Number of.
  • the activity value and selectivity data are weighted with the ligand efficiency data, and then each centroid of activity value and selectivity for each molecular weight classification in each kinase. And a weighted arrow 7 may be obtained from the calculated center of gravity.
  • Wz (Wi-Wmin) / (Wmax-Wmin) (3)
  • Wz characteristic value after standardization
  • Wmin minimum value
  • Wmax maximum value.
  • G'x ⁇ (S1 ⁇ W1) + (S2 ⁇ W2) + ... + (Sn ⁇ Wn) ⁇ / ⁇ Wi (4)
  • Drug discovery target selection method Based on the position of the center of gravity G1, G2, G3 and the direction of the arrows between the centers of gravity G1-G2 and G2-G3 as determined for a molecular target as described above. Determine whether is suitable as a drug discovery target. Specifically, when the condition A shown below is satisfied and at least one of the conditions B1, B2, and B3 is satisfied, it is determined that the molecular target is suitable as a drug discovery target.
  • An arrow between the centroids G1 and G2 an arrow heading from the centroid G1 to the centroid G2 points in a region direction (upper left direction in the scatter diagram, hereinafter also referred to as “highly active / highly selective region 5”).
  • Condition B1 The center of gravity G2 is included in the high activity / high selectivity region 5.
  • Condition B2) An arrow between the centroids G2 and G3 (an arrow heading from the centroid G2 to the centroid G3) points in a region direction (upper left direction in the scatter diagram).
  • the center of gravity G3 indicated as the end point of the distribution change is included in the high activity / high selectivity region 5.
  • Condition B3) The arrow between the centroids G2-G3 points in the direction of the region (upper left direction in the scatter diagram).
  • the center of gravity G3 indicated as the end point of the change in distribution is included in the range of the predetermined activity value (pIC 50 is 5 or more).
  • FIG. 6 shows an example of a four-dimensional scatter diagram for five types of molecular targets (kinases) A to E.
  • FIG. 7 shows the arrows 7 for predicting the possibility of synthesis development, the centroids G1, G2, G3 of the compound distribution, and the centroids of the compound distribution generated from the four-dimensional scatter diagrams of the molecular targets A to E. It is the figure which showed the area
  • the highly active / highly selective region 5 is a region where activity (pIC 50 )> 7.0 and selectivity (entropy core) ⁇ 2.5
  • a predetermined activity value range is a region where pIC 50 is 5 or more. .
  • Molecular target A The centroid G2 of the compound group having a molecular weight of 300 to 350 is plotted on the upper left with respect to the centroid G1 of the compound group having a molecular weight of less than 300 (Condition A), and the centroid G3 is the highly active / highly selective region 5 (Activity (pIC 50 )> 7.0, selectivity (entropy core) ⁇ 2.5) (Condition B1). That is, since the condition A and the condition B1 are satisfied, the molecular target A can be determined as a promising drug discovery target.
  • Molecular target B centroid G2 with respect to centroid G1 and centroid G3 of a compound group having a molecular weight of 350 or more are plotted on the upper left (Condition A), and centroid G2 is included in highly active / highly selective region 5 (Condition B2). That is, since the conditions A and B2 are satisfied, the molecular target B can be determined as a promising drug discovery target.
  • Molecular target C The centroid G2 and the centroid G3 are plotted on the upper left with respect to the centroid G1 (condition A), but the centroid G2 and the centroid G3 are not included in the high activity / high selectivity region 5. That is, the condition A is satisfied, but the condition B1 is not satisfied. However, as the molecular weight increases, the arrow p 7 from the center of gravity G2 to the center of gravity G3 points in the direction of the highly active / highly selective region 5, and the activity pIC 50 determined to be necessary for the center of gravity G3 to develop the synthesis p> 50 > 5.0 (Condition B3) is satisfied. That is, since the conditions A and B3 are satisfied, it can be determined that the molecular target C is a promising drug target.
  • Molecular target D The center of gravity G2 is plotted on the upper left side with respect to the center of gravity G1, but the center of gravity G3 is not on the upper left side, but is plotted on the lower left side where the activity decreases (conditions B2 and B3 are not satisfied). That is, the activity does not increase despite the increase in molecular weight.
  • the center of gravity G3 is not included in the high activity / high selectivity region 5 (does not satisfy the condition B1). That is, although the condition A is satisfied but none of the conditions B1 to B3 is satisfied, it can be determined that the molecular target D is not preferable as a promising drug discovery target.
  • Molecular target E The center of gravity G2 and the center of gravity G3 are plotted on the upper left with respect to the center of gravity G1, but the center of gravity G3 is not included in the high activity / high selectivity region 5 (conditions B1 and B2 are not satisfied)
  • the active pIC 50 > 5.0 determined to be necessary for the synthesis development is not satisfied (the condition B3 is not satisfied). That is, since the condition A is satisfied but none of the conditions B1 to B3 is satisfied, it can be determined that the molecular target E is not preferable as a promising drug discovery target.
  • a certain molecular target is a promising drug discovery target can be determined by the arrow 7 for predicting the possibility of synthesis development. That is, by referring to the arrow 7 and the center of gravity, a promising drug discovery target can be selected from a plurality of molecular targets.
  • the molecular target C has no compound in the highly active / highly selective region 5, so that a good lead compound could not be obtained at that time.
  • the molecular target C can be determined as a promising drug discovery target.
  • the molecular target C can be predicted to be a molecular target capable of obtaining a high-quality lead compound by screening and synthesizing more compounds (for example, tens of thousands of compounds).
  • IC 50 value 100 x X / Y-X Where Y: inhibition rate (%), X: concentration ( ⁇ M)
  • the IC 50 value is set to a constant value for use in calculating the entropy core as an index of selectivity later. did. Further, IC 50 values when the maximum evaluation concentration of 0.1 ⁇ M are 40 [mu] M, IC 50 value when the maximum evaluation concentration 1 ⁇ M was 400 [mu] M. The IC 50 value was also set to a constant value when the inhibition rate (%) at the minimum evaluation concentration was 99% or more. In this case, the IC 50 value was 0.001 ⁇ M when the minimum evaluation concentration was 0.1 ⁇ M, and the IC 50 value was 0.01 ⁇ M when the minimum evaluation concentration was 1 ⁇ M.
  • the activity value (pIC 50 ), selectivity (entropy core), and ligand efficiency were calculated.
  • symbols ( ⁇ marks) indicating several tens of compounds are plotted on the four-dimensional scatter diagram of the target C shown in FIG.
  • a plurality of compounds were arranged in the highly active / highly selective region 5. That is, it was shown that target C is a drug discovery target from which a compound having high activity and high selectivity can be obtained by synthetic development.
  • Four-dimensional scatter diagram generation device The configuration and operation of a four-dimensional scatter diagram generation device (an example of a visualization device) that generates and displays the above-described four-dimensional scatter diagram will be described below.
  • FIG. 9 is a diagram showing a hardware configuration of a four-dimensional scatter diagram generation device that generates and displays a four-dimensional scatter diagram.
  • the four-dimensional scatter diagram generation apparatus 100 is configured by an information processing apparatus such as a personal computer.
  • the four-dimensional scatter diagram generation apparatus 100 includes a control unit 11 that controls the overall operation, a display unit 17 that performs screen display, an operation unit 19 that is operated by a user, and a data storage unit 21 that stores data and programs. Is provided.
  • the display unit 17 is composed of, for example, a liquid crystal display or an organic EL display.
  • the operation unit 19 includes a keyboard, a mouse, a touch panel, and the like.
  • the four-dimensional scatter diagram generation apparatus 100 includes an interface unit 25 for connecting to an external device or a network.
  • the interface unit 25 can connect various devices (printers, communication devices, input devices, etc.) conforming to interfaces such as USB and HDMI (registered trademark), and between the connected devices and the four-dimensional scatter diagram generation device 100. Enables communication of data and control commands.
  • the control unit 11 controls the overall operation of the four-dimensional scatter diagram generation apparatus 100, and includes a CPU and an MPU that realize a predetermined function by executing a program.
  • the program executed by the control unit 11 may be provided via a communication line or a recording medium such as a CD, DVD, or memory card.
  • the control unit 11 may be configured by a dedicated hardware circuit (FPGA, ASIC, etc.) designed to realize a predetermined function.
  • the data storage unit 21 is a device that stores data and programs, and can be configured by, for example, a hard disk (HDD), an SSD, a semiconductor memory device, or an optical disk.
  • the data storage unit 21 includes a control program 31 for generating and displaying a four-dimensional scatter diagram, a compound library database (hereinafter referred to as “compound library DB”) 32 for storing compound data, and a generated four-dimensional scatter diagram. Etc. are stored.
  • the compound library DB 32 is a database that manages information related to the characteristics of each compound for a plurality of compounds. Specifically, the compound library DB 32 stores, for each compound, at least characteristic values relating to activity values and selectivity for a plurality of kinases, molecular weight of the compound, and ligand efficiency of the compound.
  • the compound library DB32 has the following format, for example.
  • the compound library DB 32 stores, for each of a plurality of compounds, activity values and selectivities with respect to a plurality of kinases, molecular weights of the compounds, and characteristic values regarding the ligand efficiency of the compounds.
  • the compound library DB 32 may be provided from an external server through a recording medium such as a CD, a DVD, a memory card, or a communication line.
  • FIG. 10 is a flowchart showing the display operation of the four-dimensional scatter diagram in the four-dimensional scatter diagram generation apparatus 100. With reference to FIG. 10, the display operation of the four-dimensional scatter diagram in the four-dimensional scatter diagram generation apparatus 100 will be described.
  • the control unit 11 acquires information on the characteristic values of various compounds from the compound library DB 32 for the molecular target from which the lead compound is to be extracted (S11). Specifically, the control unit 11 acquires at least information on the activity value and selectivity with respect to the molecular target, molecular weight, and ligand efficiency for each compound from the compound library DB 32. At this time, the control unit 11 may select and acquire only compounds that satisfy a predetermined condition (for example, the inhibition rate of the maximum evaluation concentration is 20% or more) from the compounds included in the compound library DB32. Good.
  • a predetermined condition for example, the inhibition rate of the maximum evaluation concentration is 20% or more
  • control unit 11 determines the position on the four-dimensional scatter diagram for plotting a symbol indicating the compound based on the activity and selectivity of the compound with respect to the molecular target for one compound in the acquired compound group. (S12).
  • control unit 11 determines the color of the symbol indicating the compound based on the molecular weight of the compound (S13). Specifically, if the molecular weight is less than 300, the symbol color is set to red, if the molecular weight is 300 or more and less than 350, the symbol color is set to yellow, and if the molecular weight is 350 or more, the symbol Set the color of to blue.
  • the control unit 11 determines the size of the symbol indicating the compound based on the ligand efficiency of the compound (S14). Specifically, the symbol size is determined according to the value of the ligand efficiency. That is, when the ligand efficiency value is large, the symbol size is set to a larger size, and when the ligand efficiency value is small, the symbol size is set to a smaller size. When the ligand efficiency value is larger than a certain value, the symbol size is expressed as a certain size. When the ligand efficiency value is smaller than the certain value, the symbol size is defined as a certain small size. May be represented.
  • the symbol arrangement position and attributes are determined for one compound (S12 to S14). Thereafter, the control unit 11 determines the positions and attributes (colors and sizes) of symbols to be arranged in the four-dimensional scatter diagram for all the compounds acquired from the compound library DB 32 (S15).
  • the control unit 11 determines the positions and attributes of the determined symbols.
  • a symbol indicating each compound based on (color, size) is arranged on a two-dimensional plane of selectivity-activity value to generate a four-dimensional scatter diagram (that is, image data indicating a four-dimensional scatter diagram), This is displayed on the display unit 17 (S16).
  • a four-dimensional scatter diagram as shown in FIG. 1 is displayed on the display unit 17.
  • the control unit 11 displays the generated four-dimensional scatter diagram instead of or on the display unit 17, stores the image data indicating the four-dimensional scatter diagram in the data storage unit 21, or the interface unit Or may be output to an external device via 25.
  • the control unit 11 displays a frame indicating the highly active / highly selective region 5 on the four-dimensional scatter diagram.
  • the highly active / highly selective region 5 is a region containing a compound more preferable as a lead compound, for example, a region where activity (pIC 50 )> 8.0 and selectivity (entropy core) ⁇ 2.0, or It is set in a region where activity (pIC 50 )> 7.0 and selectivity (entropy core) ⁇ 3.0.
  • the control unit 11 extracts compounds included in the highly active / highly selective region 5, extracts them as lead compound candidates, and associates information (such as compound names) on the extracted compounds with molecular targets.
  • the data may be stored in the data storage unit 21 or displayed on the display unit 17.
  • the control unit 11 may extract only compounds that satisfy a predetermined condition in terms of molecular weight and / or ligand efficiency from among the compounds included in the highly active / highly selective region 5.
  • a compound more preferable as a lead compound can be easily recognized.
  • the control unit 11 includes a region (second priority region) 5B containing a promising compound and a region (first) containing a more promising compound in a highly active / highly selective region.
  • (Priority area) 5A may be further displayed.
  • the first priority region 5A has an activity (pIC 50 ) of 8 or more and a selectivity (entrope core) of 2 or less
  • the second priority region 5B has an activity (pIC 50 ) of 7 or more and less than 8
  • the selectivity (entrope core) is set to be greater than 2 and 3 or less.
  • the flowchart of FIG. 10 demonstrated the display process of the four-dimensional scatter diagram with respect to one molecular target. As shown in FIGS. 3 and 6, when a plurality of four-dimensional scatter diagrams for a plurality of molecular targets are displayed simultaneously, the processing of the flowchart of FIG. 10 may be executed a plurality of times for each molecular target.
  • FIG. 12 is a flowchart showing the generation processing of the arrow 7 for predicting the possibility of synthetic expansion shown in FIGS. .
  • the generation process of the arrow 7 for predicting the possibility of composition development in the four-dimensional scatter diagram generation apparatus 100 will be described.
  • the control unit 11 divides the compound into three groups with respect to the molecular weight: a first group having a molecular weight of less than 300, a second group having a molecular weight of 300 or more and less than 350, and a third group having a molecular weight of 350 or more. They are classified and managed. Then, the control unit 11 calculates the centroids G1, G2, and G3 of the distribution of each symbol in the two-dimensional plane of selectivity-activity value (the distribution of the selectivity-activity value in the two-dimensional plane) for each group of molecular weights. (S21).
  • control unit 11 calculates an average value for each of the activity value and the selectivity for each compound belonging to the first group using the formula (1), so that in the distribution of the compounds belonging to the first group.
  • the center of gravity G1 is calculated.
  • control unit 11 calculates the center of gravity G2 in the distribution of the compounds belonging to the second group by calculating an average value for each of the activity value and the selectivity for the compounds belonging to the second group using the formula (1).
  • the center of gravity G3 in the distribution of the compounds belonging to the third group is calculated by calculating an average value for each of the activity value and selectivity for the compounds belonging to the third group.
  • the centroids G1, G2, and G3 may be calculated using the weighted expression (3).
  • the controller 11 connects the centroids G1-G2 and the centroids G2-G3 between the groups having adjacent molecular weight ranges with arrows, and displays them on the four-dimensional scatter diagram (S22). Thereby, for example, as shown in FIGS. 4A and 4B, an arrow 7 indicating a change in distribution is displayed on the four-dimensional scatter diagram.
  • the control unit 11 may display only the arrow 7 without showing the plotted symbols as shown in FIGS. 5 (a) and 5 (b).
  • arrows for a plurality of molecular targets may be displayed side by side. In this case, the process of the flowchart in FIG. 12 may be executed for each of a plurality of molecular targets.
  • control unit 11 determines whether or not the molecular target is a promising drug discovery target according to the calculated position of the center of gravity G1 to G3 and the direction (inclination) of the arrow 7, and the determination result is stored in the data storage unit. It may be stored in 21 or displayed on the display unit 17. Thereby, it can be shown to the user of an apparatus whether the molecular target shown by the four-dimensional scatter diagram is a promising drug discovery target.
  • FIG. 13 is a flowchart of the determination operation of the control unit 11.
  • the control unit 11 determines whether or not the arrow between the centroids G1 and G2 (an arrow from the centroid G1 to the centroid G2) is directed toward the high activity / high selectivity region 5 (condition A) (S31). . Specifically, the control unit 11 determines whether or not the arrow between the centroids G1 and G2 is directed in the upper left direction on the two-dimensional plane of selectivity-activity value. When the arrow between the centers of gravity G1 and G2 is not directed toward the high activity / high selectivity region 5 (NO in S31), the control unit 11 determines that the molecular target is not a promising drug target (S37). .
  • the control unit 11 determines whether the centroid G2 is included in the high activity / high selectivity region 5 It is determined whether or not (condition B1) (S32). When the center of gravity G2 is included in the high activity / high selectivity region 5 (YES in S32), the control unit 11 determines that the molecular target is a promising drug target (S36).
  • the control unit 11 When the center of gravity G2 is not included in the high activity / high selectivity region 5 (NO in S32), the control unit 11 indicates that the arrow between the centers of gravity G2 and G3 (the arrow from the center of gravity G2 to the center of gravity G3) is highly active and high. It is determined whether or not the direction is toward the selectivity region 5 (S33). When the arrow between the centers of gravity G2-G3 is not directed toward the highly active / highly selective region 5 (NO in S33), the control unit 11 determines that the molecular target is not a promising drug target (S37). .
  • the control unit 11 determines whether the centroid G3 is included in the high activity / high selectivity region 5 It is determined whether or not (condition B2) (S34).
  • condition B2 the control unit 11 determines that the molecular target is a promising drug discovery target (S36).
  • the control unit 11 When the center of gravity G3 is not included in the high activity / high selectivity region 5 (NO in S34), the control unit 11 includes the center of gravity G3 in a region where the center of gravity G3 is equal to or higher than a predetermined activity value (for example, pIC 50 is 5 or higher). Whether or not (condition B3) is determined (S35). When the center of gravity G3 is included in a region having a predetermined activity value or more (YES in S35), the control unit 11 determines that the molecular target is a promising drug target (S36). When the center of gravity G3 is not included in the region having the predetermined activity value or more (NO in S35), the control unit 11 determines that the molecular target is not a promising drug target (S37).
  • a predetermined activity value for example, pIC 50 is 5 or higher.
  • control unit 11 determines whether or not the molecular target is a promising drug target based on the position of the center of gravity and the direction of the arrow, and the determination result is stored in the data storage unit 21 or displayed. Or display on part 17 (S38).
  • the highly active / highly selective region 5 is a more preferable region where the center of gravity is arranged, for example, a region where activity (pIC 50 )> 5.0 and selectivity (entropy core) ⁇ 4.0, activity Region where (pIC 50 )> 6.0 and selectivity (entropy core) ⁇ 3.0, activity (pIC 50 )> 7.0 and region where selectivity (entropy core) ⁇ 2.5, or activity (pIC 50 ) It may be set in a region where> 7.0 and selectivity (entropy core) ⁇ 2.0.
  • the display mode when displaying the arrows for predicting the possibility of synthesis development for each of a plurality of molecular targets is not limited to the mode of displaying side by side as shown in FIG. Absent.
  • the images may be displayed side by side in the horizontal direction as shown in FIG. 14, or may be displayed in the vertical direction as shown in FIG.
  • the tendency of the arrow of each molecular target can be grasped, and it can be determined whether or not each molecular target is a promising drug target based on the position and orientation of the arrow.
  • the arrangement position of the symbol is determined based on the selectivity of the compound with respect to the molecular target (an example of the first characteristic) and the activity value (second characteristic), and the molecular weight of the compound ( Based on the third characteristic) and the ligand efficiency (fourth characteristic), the symbol attributes (color, size) are determined.
  • the symbol attributes color, size
  • the lead compound extraction method disclosed in the present embodiment extracts a lead compound from compounds indicated by symbols arranged in a predetermined region (highly active / highly selective region) 5 on a four-dimensional scatter diagram. Thereby, it is possible to extract a high-quality lead compound that can be expected to develop a synthesis.
  • an arrow indicating a change in the distribution of the symbol of the compound classified based on the molecular weight may be displayed on the four-dimensional scatter diagram.
  • the drug discovery target selection method disclosed in the present embodiment creates a predetermined target based on the direction of change in the distribution of the symbol of the compound classified based on the molecular weight on such a four-dimensional scatter diagram. Decide whether or not to select as a drug discovery target for use in medicine. In this way, the target drug discovery target can be synthesized and developed in the future by determining whether or not it is a drug discovery target based on the direction of change in the distribution of the symbol of the compound distinguished by molecular weight. It can be determined whether or not a drug candidate compound is obtained.
  • a four-dimensional scatter diagram generation apparatus 100 that generates a four-dimensional scatter diagram showing characteristics of a plurality of compounds with respect to a predetermined drug discovery target and / or molecular target.
  • the four-dimensional scatter diagram generation apparatus 100 includes a control unit 11.
  • the control unit 11 obtains characteristic information regarding various characteristics of the compound for a plurality of compounds (S11), and arranges symbols indicating the respective compounds according to the acquired characteristic information for the plurality of compounds. It functions as a scatter diagram creation means (S12-S16) for generating and outputting a dimensional scatter diagram.
  • This four-dimensional scatter diagram generation apparatus 100 can generate a four-dimensional scatter diagram.
  • activity an example of the first characteristic
  • selectivity an example of the second characteristic
  • molecular weight the third characteristic
  • ligand efficiency an example of the fourth characteristic
  • activity for example, activity, selectivity, molecular weight, ligand efficiency, lipophilicity (logP, logD, clogP, AlogP, MlogP, etc.), number of heavy atoms, hydrogen bonding Donor number, hydrogen bond acceptor number, rotatable bond number, polar surface area (PSA, TPSA, etc.), aromatic ring number, repellent structure number, acid dissociation constant, QED (quantitative estimate of drug-likeness), CNS MPO ( central nervous system multiparameter optimization), solubility, heat stability, humidity stability, light stability, membrane permeability, oral absorption, human intestinal absorption (HIA), blood-brain barrier (BBB) transferability, cytochrome P450 ( CYP3A4, CYP2D6, etc.) Metabolic stability, cytochrome P450 inhibition (CYP3A4, etc.) activity, carcinogenicity, mutagenicity (Ames test, etc.), skin sensitization, accumulation, hERG inhibition, chromosomal abnormal
  • the characteristic for example, the ligand fat solubility efficiency etc. which are the characteristics shown combining activity and fat solubility etc.
  • a combination of activity, selectivity, molecular weight and ligand efficiency is a preferred combination.
  • the symbol color is set based on the molecular weight of the compound and the symbol size is set based on the ligand efficiency.
  • the symbol size is set based on the molecular weight of the compound, and based on the ligand efficiency.
  • the color of the symbol may be set.
  • the symbol shape is not limited to that shape.
  • the symbol can be represented by an arbitrary shape such as a triangle, square, star, or x.
  • colors and sizes were used as symbol attributes, and they were changed according to the characteristics of the compound (molecular weight, ligand efficiency).
  • shape and three-dimensional coordinates are shown as symbol attributes.
  • a coordinate on the Z axis perpendicular to a plane defined by the X axis and the Y axis indicating activity) may be added. That is, two attributes selected from the color, size, shape, and three-dimensional coordinates may be changed according to the characteristics of the compound (molecular weight, ligand efficiency).
  • the four-dimensional scatter diagram is expressed three-dimensionally.
  • one attribute of the symbol is changed based on one characteristic of the compound
  • a plurality of attributes of the symbol may be changed based on one characteristic of the compound.
  • the color and shape of the symbol may be combined and changed according to the molecular weight of the compound.
  • a four-dimensional scatter diagram is created in which each of the four characteristics of the target data is reflected in attributes such as symbol positions and colors.
  • the scatter diagram is not limited to this.
  • the scatter diagram may be generated by changing the attribute of the symbol to be plotted so that five or more characteristics can be visually recognized simultaneously.
  • a scatter diagram may be generated by determining the symbol position (X-axis, Y-axis), symbol color, size, and shape according to each of the five characteristics.
  • the data visualization method using the four-dimensional scatter diagram disclosed in the above embodiment is not limited to visualization of characteristic data of compound candidates used for lead compound extraction and drug discovery target selection.
  • the data visualization method disclosed in the above embodiment can also be applied to a visualization method for visualizing data having general four-dimensional or more characteristics. Such a visualization method can be effectively applied to analysis of big data and policy determination based on the result.
  • the present invention can be applied to visualization of various data in the following fields.
  • -Medical care for example, medical data analysis, medication information analysis, test result analysis, vital data analysis, morbidity risk analysis, infection prediction analysis, regional information analysis, etc.
  • -Finance and insurance eg fraud analysis, transaction analysis, risk analysis, location information analysis
  • -Communication and broadcasting for example, communication log analysis, network analysis, audience rating analysis, content analysis, etc.
  • -Distribution and retail for example, POS data analysis, purchase log analysis, royalty analysis, promotion analysis, call center analysis, eye tracking analysis, repeat rate analysis, service usage status analysis, point usage status analysis, click stream analysis, etc.
  • -Manufacturing eg quality analysis, demand analysis, traceability, pre-failure detection, failure time prediction, etc.
  • -Media such as the web (eg access analysis, content analysis, social media analysis, etc.)
  • -Public and public interest eg weather data analysis, earthquake data analysis, energy consumption analysis, risk analysis (defense
  • a position where a symbol indicating each data is arranged is determined based on the first and second characteristics. Further, the attribute of the symbol indicating each data is determined based on the third and fourth characteristics. Then, a four-dimensional scatter diagram is generated by arranging symbols indicating each data based on the determined position and attribute.
  • a four-dimensional scatter diagram as shown in FIG. 16 can be obtained based on four characteristics of weather data, such as temperature, humidity, observation year, and precipitation.
  • weather data we used Japanese meteorological data, and we used average temperature, humidity, and precipitation data from 1900 to 2015 for Kyoto, Sapporo, Tokyo, and Okinawa.
  • “temperature” is assigned to the horizontal axis
  • “humidity” to the vertical axis “observation year” (newer as the brightness is lower) to the symbol color
  • precipitation” to the symbol size.
  • FIG. 16 it can be seen that in each city, the temperature rises as it approaches in recent years. That is, the tendency of global warming can be read. Furthermore, it can be understood that the humidity is decreasing as the temperature rises.
  • the four-dimensional scatter diagram related to the weather it is possible to easily and intuitively grasp the tendency of the environmental change.
  • a four-dimensional scatter diagram as shown in FIG. 17 can be obtained based on the four characteristics of medical data such as cancer mortality, smoking rate, survey year, and population.
  • the data is medical data of Japan.
  • cancer-specific mortality rates from 2001 to 2013 every 3 years (age-adjusted mortality, malignant neoplasm under 75 years old, population 100,000 pairs), smoking rates by population, and population data.
  • the horizontal axis is “smoking rate”
  • the vertical axis is “cancer mortality”
  • the symbol color is “survey year” (lower the brightness)
  • the symbol size is “population”. Assigned. Referring to FIG. 17, first, there is a correlation between the smoking rate and the death rate from cancer.
  • control unit 11 of the four-dimensional scatter diagram generation apparatus 100 may be configured to realize the following functions. That is, the control unit 11 determines the positions where the symbols indicating the respective data are arranged based on the first and second characteristics for the plurality of analysis target data having the first to fourth characteristics of the analysis target data. That's fine. Furthermore, the control unit 11 may determine the attribute of the symbol indicating each data based on the third and fourth characteristics. And the control part 11 should just produce
  • control unit 11 classifies the data into a plurality of groups under a predetermined condition with respect to the third characteristic, and arranges an arrow connecting the centroids of the distribution of the symbols of the data belonging to the plurality of classified groups on the scatter diagram. Also good. By referring to the direction of the arrow and the position of the center of gravity, it is possible to easily visually recognize the change tendency of the distribution of data to be analyzed classified with respect to the third characteristic.
  • a method of extracting a lead compound from a plurality of compounds for a drug discovery target is For a plurality of compounds, creating a scatter plot by arranging symbols indicating compounds according to a plurality of characteristics of the compound; Extracting a lead compound from compounds indicated by symbols arranged in a predetermined area on the scatter diagram. In the scatter diagram, the arrangement position of the symbol is determined based on the first and second characteristics of the compound, and the attribute of the symbol is determined based on the third and fourth characteristics of the compound.
  • the attribute of the symbol is a three-dimensional coordinate indicating the position of the symbol in the direction perpendicular to the plane on which the symbol is arranged based on the color, shape, size, and the first and second characteristics. At least two of them.
  • the first characteristic is the selectivity of the compound with respect to the predetermined drug discovery target
  • the second characteristic is the activity of the compound with respect to the predetermined drug discovery target
  • the third characteristic is The molecular weight of the compound and the fourth property may be the ligand efficiency of the compound.
  • the predetermined region may be a region where both the selectivity of the compound and the activity of the compound are equal to or greater than a predetermined value.
  • a compound having a ligand efficiency of 0.3 or more may be extracted from the compounds indicated by the symbols arranged in the predetermined region.
  • the drug discovery target may be an enzyme, a receptor, or a transporter protein.
  • a method of extracting a lead compound from a plurality of compounds for a drug discovery target is For a plurality of compounds, creating a scatter plot by arranging symbols indicating compounds according to a plurality of characteristics of the compound; Extracting a lead compound from compounds indicated by symbols arranged in a predetermined area on the scatter diagram.
  • the symbol arrangement position is determined based on the first and second characteristics of the compound.
  • the first characteristic is the selectivity of the compound for a given drug discovery target
  • the second characteristic is the activity of the compound for a given drug discovery target.
  • the predetermined region is a region where both the selectivity of the compound and the activity of the compound are equal to or higher than a predetermined value, and a compound having a ligand efficiency of 0.3 or higher is extracted from the compounds indicated by the symbols arranged in the predetermined region.
  • the selection method includes a step of arranging a symbol indicating a compound according to a plurality of characteristics of the compound for a plurality of compounds for a predetermined molecular target to create a scatter diagram, Selecting the predetermined molecular target as a drug discovery target based on a distribution of symbols arranged on a scatter diagram.
  • the arrangement position of the symbol is determined based on the first and second characteristics of the compound, and the attribute of the symbol is determined based on the third and fourth characteristics of the compound.
  • the compounds are classified into a plurality of groups under a predetermined condition with respect to the third characteristic.
  • the selecting step determines whether or not to select a predetermined molecular target as a drug discovery target based on the direction of change in the distribution of the symbols of the compounds belonging to each group and the end point of the change.
  • the attribute of the symbol is a three-dimensional coordinate indicating the position of the symbol in the direction perpendicular to the plane on which the symbol is arranged based on the color, shape, size, and the first and second characteristics. At least two of them.
  • the first characteristic is the selectivity of the compound with respect to the predetermined molecular target
  • the second characteristic is the activity of the compound with respect to the predetermined molecular target
  • the third characteristic is the compound's activity.
  • Molecular weight and the fourth property is the ligand efficiency of the compound.
  • a plurality of compounds may be classified into a plurality of groups based on the molecular weight.
  • An arrow connecting the centroids of the symbol distributions of the compounds belonging to each group may be arranged on the scatter diagram.
  • the molecular target when the arrow connecting the centroids of the distribution of the symbols of the compounds belonging to each group goes to a predetermined region on the scatter diagram, the molecular target may be selected as a drug discovery target.
  • a molecular target may be selected as a drug discovery target.
  • the drug discovery target and / or molecular target may be an enzyme, a receptor, or a transporter protein.
  • a scatter diagram generating device for generating a scatter diagram showing characteristics of a plurality of compounds with respect to a predetermined drug discovery target.
  • Scatter plot generator Obtaining means for obtaining characteristic information on various characteristics of the compound for a plurality of compounds; Scatter diagram creating means for generating and outputting a scatter diagram by arranging symbols indicating the respective compounds according to the acquired characteristic information for a plurality of compounds. For each compound, the scatter diagram creation means determines the symbol placement position on the scatter diagram based on the first and second characteristics of the compound, and determines the symbol attributes based on the third and fourth characteristics of the compound. Then, a symbol indicating a compound is arranged on the scatter diagram based on the determined position and attribute.
  • the attribute of the symbol is a three-dimensional coordinate indicating the position of the symbol in the direction perpendicular to the plane on which the symbol is arranged based on the color, shape, size, and first and second characteristics. At least two of them may be included.
  • the first characteristic may be selectivity of a compound with respect to a predetermined drug discovery target.
  • the second property may be the activity of the compound against a given drug discovery target.
  • the third property may be the molecular weight of the compound.
  • the fourth property may be the ligand efficiency of the compound.
  • the scatter diagram creating means may arrange information indicating a region where the compound selectivity is a predetermined value or more and the compound activity is a predetermined value or more on the scatter diagram.
  • an extracting means for extracting at least one of compounds having symbols arranged in the region as a lead compound.
  • the scatter diagram creating means classifies the plurality of compounds into a plurality of groups based on the molecular weight, and arranges arrows on the scatter diagram connecting the centroids of the symbol distributions of the compounds belonging to each group. Also good.
  • the drug discovery target may be an enzyme, a receptor, or a transporter protein.
  • the program is a computer, As acquisition means for acquiring characteristic information regarding various properties of a compound for a plurality of compounds, and as a scatter diagram creation means for generating a scatter diagram by arranging symbols indicating the respective compounds according to the acquired characteristic information for a plurality of compounds Make it work. For each compound, the scatter diagram creation means determines the symbol placement position on the scatter diagram based on the first and second characteristics of the compound, and determines the symbol attributes based on the third and fourth characteristics of the compound. Then, a symbol indicating the compound is arranged on the scatter diagram based on the determined arrangement position and attribute.
  • a first method for visualizing a tendency of a plurality of data having at least first to fourth characteristics is Based on the first and second characteristics, determine a position where a symbol indicating each data is arranged, Based on the third and fourth characteristics, determine the attribute of the symbol indicating each data, Based on the determined position and attribute, symbols indicating each data are arranged on the scatter diagram.
  • the data is classified under a predetermined condition with respect to the third characteristic, and an arrow connecting the centroids of the distribution of the symbols of the data belonging to the plurality of classified groups is arranged on the scatter diagram. Also good.
  • a second method for visualizing a tendency of a plurality of data having at least first to third characteristics is Based on the first and second characteristics, determine a position where a symbol indicating each data is arranged, Based on the determined position, place a symbol indicating each data on the scatter plot, The data is classified into a plurality of groups under a predetermined condition with respect to the third characteristic, and an arrow connecting the centroids of the distribution of the symbols of the data belonging to the plurality of classified groups is arranged on the scatter diagram.
  • the visualization device is For a plurality of data, an acquisition means for acquiring characteristic information related to characteristics for each data, Scatter diagram generation means for generating a scatter diagram based on the characteristic information of the acquired data.
  • the scatter diagram generating means determines a position where a symbol indicating each data is arranged based on the first and second characteristics, determines an attribute of the symbol indicating each data based on the third and fourth characteristics, A symbol indicating each data is arranged on the scatter diagram based on the determined position and attribute.

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Evolutionary Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Image Generation (AREA)
  • Medical Treatment And Welfare Office Work (AREA)

Abstract

創薬ターゲットに対して複数の化合物の中からリード化合物を抽出する方法であって、複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、散布図上の所定領域５内に配置されたシンボルが示す化合物の中からリード化合物を抽出するステップと、を含む。散布図において、化合物の第１及び第２の特性（例えば、選択性及び活性値）に基づきシンボル３の配置位置が決定され、化合物の第３及び第４の特性（例えば、分子量及びリガンド効率）に基づきシンボル３の属性（例えば、色、大きさ）が決定される。

Description

リード化合物の抽出方法、創薬ターゲットの選択方法及び散布図生成装置並びにデータの可視化方法及び可視化装置
　本発明は、リード化合物の抽出方法、創薬ターゲットの選択方法及びそれらの方法に用いる散布図を生成する装置に関する。また、本発明はデータの可視化方法及び可視化装置に関する。
　医薬品の開発の成功確率は非常に低い。今や、医薬品の候補として研究を始めた化合物が新薬として世に出る成功確率は３万５９１分の１と言われている。成功率を高め、少しでも早く新薬を世に出すためには、良質なリード化合物を取得することが肝要である。
　リード化合物とは、創薬標的（以下「創薬ターゲット」ともいう）に対する活性と薬理作用を示す"drug like"な化合物で、さらなる最適化（Lead Optimization）の出発点となりうる化合物のことをいう。
　リード化合物がそのまま医薬品になることはまずない。医薬品の候補化合物として認められるためには、活性の強度だけでなく、主活性に対する他の活性との選択性、動物実験における薬理作用、薬物動態、安全性、原薬の安定性、製造コスト、または特許性等、様々な観点から検討し、それらをすべて満足させねばならない。したがって、それら項目を満たすべく、リード化合物を起点として、広範囲にわたる合成展開が通例行われる。
　すなわち、リード化合物のなかでも、合成展開の可能性の期待値が高い化合物を、良質なリード化合物と呼ぶことができる。
　リード化合物は、創薬標的に対する化合物スクリーニングにより、ある設定基準以上の活性を示す化合物（ヒット化合物）から選択される。化合物スクリーニングにより得られた結果は、例えばヒートマップ等の形式で可視化され、リード化合物の選択に利用することができる。また、活性と選択性について二次元散布図を作成し、高活性かつ高選択性を有する化合物を選択する方法も知られている（非特許文献１、非特許文献２）。
　ところで、昨今、コンビナトリアルケミストリーやハイスループットスクリーニングの技術の発展により、多種類の化合物ライブラリに対して、多様なスクリーニングを短期間に行うことができるようになった。また、情報処理技術も進歩し、数百万データポイントといった大量のデータをコンピュータで処理することができるようになった。
　ヒートマップは、化合物と活性値の関係を一枚で見るには便利な表示システムであるが、データを俯瞰的に捉えることが難しく、とりわけデータポイント数が膨大になるとその取扱いは大変である。また、二次元散布図により、高活性かつ高選択性を有する化合物群を選択することはできるものの、その群に合成展開の可能性を期待できるか否かは判断できなかった。
特開２０１５－１９４３号公報
"High-throughput kinase profiling as a platform for drug discovery", David M. Goldstein, et al., Nature Reviews Drug Discovery，2008，7，391-397 "CASE Plots for the Chemotype-Based Activity and Selectivity Analysis: A CASE Study of Cyclooxygenase Inhibitors", Jaime Perez-Villanueva, et al.，Chem Biol Drug Des.，2012，80，752-762 「創造的創薬研究の橋渡しに向けて」独立行政法人医薬基盤研究所パンフレット（http://www.nibio.go.jp/part/promote/fundamental/pdf/link.pdf）
　多種類の化合物ライブラリから得られる膨大なデータから良質なリード化合物を抽出する方法や、合成展開の可能性を期待できる創薬ターゲットを選択する方法が望まれている。
　本発明は、合成展開の可能性を期待できる良質なリード化合物や創薬ターゲットを抽出／選択する方法を提供することを目的とする。また、本発明は、それらの方法に用いる散布図を生成する散布図生成装置を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記の課題に鑑み、鋭意検討した結果、スクリーニングによって得られた活性、選択性、分子量およびリガンド効率の値を用い、四次元散布図を作成することにより、良質なリード化合物を選択できることを見出した。すなわち、合成展開の可能性を俯瞰的に考察することができる、良質なリード化合物を選択するための膨大なデータポイントの四次元散布図を用いた可視化方法を見出し、本発明を完成した。
　この四次元散布図を用いれば、四次元散布図作成時点では良質なリード化合物を見いだせなくても、対象の創薬ターゲットが、将来的に合成展開することによって医薬品の候補化合物が得られるものか否かを判断することができる。
　さらに、この四次元散布図を用いれば、ある創薬ターゲットに対して、その化合物ライブラリから合成展開すべきか否かを判断することもできる。すなわち、ある創薬ターゲットに対するその化合物ライブラリの適性を判断することができる。
　本発明の第１の態様において、創薬ターゲットに対して複数の化合物の中からリード化合物を抽出する方法が提供される。リード化合物を抽出する方法は、複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、散布図上の所定領域内に配置されたシンボルが示す化合物の中からリード化合物を抽出するステップと、を含む。散布図において、化合物の第１及び第２の特性に基づきシンボルの配置位置が決定され、化合物の第３及び第４の特性に基づきシンボルの属性が決定される。
　本発明の第２の態様において、創薬ターゲットの選択方法が提供される。創薬ターゲットの選択方法は、所定の分子ターゲットについて、複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、散布図上に配置されたシンボルの分布に基づいて、所定の分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択するステップと、を含む。散布図において、化合物の第１及び第２の特性に基づきシンボルの配置位置が決定され、化合物の第３の特性に基づきシンボルの属性が決定される。化合物は、第３の特性に関する所定の条件に基づき複数のグループに分類されており、選択するステップは、各グループに属する化合物のシンボルの分布の変化の方向に基づいて、所定の分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択するか否かを決定する。
　本発明の第３の態様において、所定の創薬ターゲットに対する複数の化合物の特性を示す散布図を生成する散布図生成装置が提供される。散布図生成装置は、複数の化合物について、化合物の種々の特性に関する特性情報を取得する取得手段と、複数の化合物について、取得した特性情報にしたがい各化合物を示すシンボルを配置して散布図を生成して出力する散布図作成手段と、を備える。散布図作成手段は、化合物毎に、化合物の第１及び第２の特徴量に基づき散布図上のシンボルの配置位置を決定し、化合物の第３及び第４の特徴量に基づきシンボルの属性を決定して、決定した位置及び属性に基づき化合物を示すシンボルを散布図上に配置する。
　本発明の第４の態様において、少なくとも第１ないし第４の特性を有するデータの傾向を可視化する可視化方法が提供される。可視化方法は、第１及び第２の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定し、第３及び第４の特性に基づき、各データを示すシンボルの属性を決定し、決定した位置並びに属性に基づいて、各データを示すシンボルを散布図上に配置する。
　本発明の第５の態様において、少なくとも第１ないし第４の特性を有するデータの傾向を可視化する可視化装置が提供される。可視化装置は、複数のデータについて、データ毎の特性に関する特性情報を取得する取得手段と、取得したデータの特性情報に基づいて散布図を生成する散布図生成手段と、を備える。散布図生成手段は、第１及び第２の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定し、第３及び第４の特性に基づき、各データを示すシンボルの属性を決定し、決定した位置及び属性に基づき各データを示すシンボルを散布図上に配置する。
　本発明の第６の態様において、創薬ターゲットに対して複数の化合物の中からリード化合物を抽出する第２の抽出方法が提供される。第２の抽出方法は、複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、散布図上の所定領域内に配置されたシンボルが示す化合物の中からリード化合物を抽出するステップと、を含む。散布図において、化合物の第１及び第２の特性に基づきシンボルの配置位置が決定される。第１の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の選択性であり、第２の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の活性である。所定領域は、化合物の選択性及び化合物の活性の双方が所定値以上となる領域である。第２の抽出方法は、所定領域に配置されたシンボルが示す化合物のうちリガンド効率が0.3以上である化合物を抽出する。
　本発明の第７の態様において、少なくとも第１ないし第３の特性を有する複数のデータの傾向を可視化する第２の可視化方法が提供される。第２の可視化方法は、第１及び第２の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定し、決定した位置に基づいて、各データを示すシンボルを散布図上に配置し、第３の特性に関して所定の条件でデータを複数のグループに分類し、分類した複数のグループに属するデータのシンボルの分布の重心を結ぶ矢印を散布図上に配置する。
　本発明のリード化合物の抽出方法によれば、散布図上の所定領域の中からリード化合物の候補を抽出することで、合成展開の可能性を期待できる良質なリード化合物を抽出することが可能となる。
　本発明の創薬ターゲットの選択方法によれば、第３の特性に関して分類された各グループ内における化合物のシンボルの分布の変化の方向と終点に基づいて、所定のターゲットを、創薬に用いる創薬ターゲットとして選択する。これにより、合成展開の可能性を期待できる創薬ターゲットを選択することが可能となる。
　本発明の散布図生成装置は、上記のリード化合物の抽出または創薬ターゲットの選択に好適な散布図を提供することができる。この散布図において、散布図にプロットする化合物のシンボルの位置は化合物の第１及び第２の特性に基づき設定され、シンボルの属性（色、大きさ等）は化合物の第３及び第４の特性に基づき設定される。これにより、化合物の４つの特性を同時に視覚的に把握することが可能となる。また、データを俯瞰的に捉えることが可能となり、合成展開の可能性の予測が可能となる。
　本発明の可視化装置及び可視化方法によれば、解析対象データの４つの特性について同時に視覚的に認識することができ、解析対象データの傾向を容易に把握することができる。
所定の創薬ターゲットに対して複数の化合物を示すシンボルを各化合物の種々の特性に基づいてプロットした四次元散布図の一例を示した図 ２種のキナーゼ（創薬ターゲット）の阻害化合物についての、既存の可視化形態である活性と選択性を用いた二次元散布図を示した図 ２種のキナーゼ（創薬ターゲット）の阻害化合物についての、本実施形態の可視化形態である四次元散布図を示した図 合成展開の可能性を予測する矢印を配置した四次元散布図を示した図 合成展開の可能性を予測する矢印のみを配置した図 ５種のキナーゼ（創薬ターゲット）のそれぞれに対する四次元散布図が並べて表示された態様を示した図 ５種のキナーゼ（創薬ターゲット）について、それぞれの四次元散布図から発生させた、合成展開の可能性を予測する矢印のみを示した図 ターゲットCに対して数万化合物を評価した結果を示した図 四次元散布図生成装置のハードウェア構成を示した図 四次元散布図生成装置における四次元散布図の表示動作を示すフローチャート 高活性・高選択性の領域において第１優先領域と第２優先領域とを区別して示すための枠を説明した図 四次元散布図生成装置における合成展開の可能性を予測する矢印の生成処理を示すフローチャート 有望な創薬ターゲットの判定処理を示すフローチャート 複数の創薬ターゲットに対して合成展開の可能性を予測する矢印を表示する場合の表示態様の他の例を示した図 複数の創薬ターゲットに対して合成展開の可能性を予測する矢印を表示する場合の表示態様のさらに別の例を示した図 気象データに関する四次元散布図の例を示した図 医療データに関する四次元散布図の例を示した図
　以下、添付の図面を参照しながら、本発明の実施形態を説明する。
　以下の開示において、分子ターゲットとは、生体内にあり、臨床的障害や疾患を引き起こす原因と深く関わっており、それを何らかの方法で制御することにより、その疾患を予防および／または治療することができる機能性高分子を意味する。具体的には、受容体（例えば、イオンチャネル共役型受容体、チロシンキナーゼ共役型受容体、Ｇタンパク質共役型受容体等の細胞表面受容体、レチノイン酸受容体、ステロイドホルモン受容体等の核内受容体等）、酵素（例えば、デヒドロゲナーゼ、レダクターゼ、オキシダーゼ、オキシゲナーゼ、ヒドロペルオキシダーゼ等の酸化還元酵素、メチルトランスフェラーゼ、ヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、ホルミルトランスフェラーゼ、カルボキシルトランスフェラーゼ、カルバモイルトランスフェラーゼ、アミドトランスフェラーゼ、アシルトランスフェラーゼ、アミノアシルトランスフェラーゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、アミノトランスフェラーゼ、オキシミノトランスフェラーゼ、ホスホトランスフェラーゼ（例えば、キナーゼ等）、ヌクレオチジルトランスフェラーゼ、スルファートランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼ、ＣｏＡトランスフェラーゼ等の転移酵素、プロテアーゼ、エステラーゼ、グリコシダーゼ、ペプチダーゼ等の加水分解酵素、アルドラーゼ、デカルボキシラーゼ、デヒドラターゼ、カルボキシキナーゼ等のリアーゼ、ラセマーゼ、エピメラーゼ、シス－トランスイソメラーゼ、糖イソメラーゼ、トートメラーゼ、Δ－イソメラーゼ、ムターゼ、シクロイソメラーゼ等の異性化酵素、ＤＮＡリガーゼ等のリガーゼ等）、輸送体タンパク質（例えば、イオンチャネル、イオンポンプ等）、核酸（例えば、ｍｉｃｒｏ‐ＲＮＡ、ＲＮＡ、ＤＮＡ等）等が挙げられる。
　また、創薬ターゲットとは、分子ターゲットのうち、創薬の対象とするターゲットを意味する。創薬ターゲットは、好ましくは酵素であり、より好ましくは、転移酵素であり、特に好ましくは、キナーゼである。創薬ターゲットは、酵素以外に、受容体または輸送体タンパク質であってもよい。
　また、リード化合物とは、創薬ターゲットにおける活性を有し、該創薬ターゲット以外の分子ターゲットにおける活性が該創薬ターゲットにおける活性よりも弱い化合物であって、構造変換によって医薬品になりうる化合物を意味する。創薬ターゲットにおける活性は、まだ十分に強くない場合もある。また、目的とする医薬品によっては、２以上の創薬ターゲットにおける活性を有するリード化合物が望まれることもある。
　散布図とは、縦軸、横軸に２つの項目（特性）について量や大きさ等を対応させてデータをシンボルでプロットした図である。すなわち、各データは２つの項目（特性）について量や大きさ等を有する。
（実施の形態１）
１．四次元散布図
　最初に、リード化合物の抽出または創薬ターゲットの選択に使用する四次元散布図について説明する。
　図１は、本実施形態における四次元散布図の一例を示した図である。同図に示す四次元散布図は、ある対象キナーゼ（創薬ターゲットまたは分子ターゲットの一例）に対する化合物の活性値（例えば、pIC50）、選択性（例えば、エントロピースコア）、リガンド効率、分子量の４つのパラメータに基づいて、複数の化合物をプロットした散布図である。同図に示すように、四次元散布図は、横軸（X軸）を選択性とし、縦軸（Y軸）を活性値とし、選択性－活性値の二次元平面上に化合物を示すシンボル３（○マーク）がプロットされて生成される。化合物を示すシンボル３の色及び大きさは化合物の分子量及びリガンド効率のそれぞれに基づいて決定される（詳細は後述）。このような四次元散布図によれば、化合物の４つの特性を同時に視覚的に把握することが可能となり、また、データを俯瞰的に捉えることが可能となり、合成展開の可能性の予測が可能となる。
　以下、四次元散布図の生成に使用される活性値、選択性およびリガンド効率の算出方法について説明する。
（１）活性値の算出
　創薬ターゲットに対するリード化合物の活性としては、受容体結合活性、受容体制御活性、受容体シグナル伝達活性化活性、受容体シグナル伝達阻害活性、酵素制御活性、酵素活性化活性、酵素阻害活性、チャネル結合活性、チャネル制御活性、チャネル活性化活性、チャネル阻害活性、ポンプ結合活性、ポンプ制御活性、ポンプ活性化活性、ポンプ阻害活性、タンパク‐タンパク相互作用の阻害剤等が挙げられる。
　活性値の表記方法は、特に限定されないが、例えば、活性化率、阻害率、制御率、半数活性化濃度（EC50）、pEC50、半数阻害濃度（IC50）、pIC50、見積り半数阻害濃度（eIC50）、peIC50、半数致死濃度（LC50）、pLC50、活性化定数（Ka）、pKa、阻害定数（Ki）、pKi、解離定数（Kd）、pKd、半数有効用量（ED50）、pED50、半数阻害用量（ID50）、pID50、半数致死用量（LD50）、pLD50、結合速度定数（kon）、解離速度定数（koff）、滞留時間（Residence time）、自由エネルギー（ΔG）、エンタルピー（ΔH）、エントロピー（ΔS）、融解温度（Tm）等が挙げられる。好ましくは、活性化率、阻害率、半数活性化濃度、pEC50、半数阻害濃度、pIC50、活性化定数、pKa、阻害定数、pKi、解離定数、pKdであり、より好ましくは、半数活性化濃度、pEC50、半数阻害濃度、pIC50、活性化定数、pKa、阻害定数、pKi、解離定数、pKdであり、特に好ましくは、半数阻害濃度（IC50）、pIC50である。
　本実施形態では、活性値の表記方法の例として半数阻害濃度IC50（pIC50）を用いた。以下、酵素阻害活性についての半数阻害濃度（IC50（pIC50））の算出方法を説明する。
　アッセイバッファー（20mM HEPES, 0.01% Triton X-100, 2mM DTT, pH7.5）にて調製した5mLの4倍濃度被験物質溶液（数千化合物）、5mLの4倍濃度基質/ATP/金属イオン（マグネシウムイオン、所望によりさらにマンガンイオンを加える（キナーゼによって異なる））溶液および10mLの2倍濃度キナーゼ溶液（数百種類）をポリプロピレン製384ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて1もしくは5時間（キナーゼによって異なる）反応させた。60mLのTermination Buffer（QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences社製）を添加して反応を停止させた。反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドをLabChip3000 system（Caliper LifeScience社製）にて分離、定量した。キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（S）とリン酸化ペプチドピーク高さ（P）から計算される生成物比（P/(P+S)）にて評価した。
　全ての反応コンポーネントを含むコントロールウェルの平均シグナルを0% Inhibition、バックグランドウェル（酵素非添加）の平均シグナルを100% Inhibitionとし、各被験物質試験ウェルのシグナルから阻害率（%）を計算した。
　基質のリン酸化を50％阻害する化合物濃度をIC50と定義した。IC50値は、得られた阻害率を以下のlogistic式に入れて最小二乗法により算出した。
　Y＝Bottom＋(Top－Bottom）／(1＋10^(HillSlope×(logIC50－log10 (X)))
ここで、Y：阻害率（%）、X：濃度、Top：最大の阻害率（当実験では100）、Bottom：最小の阻害率（当実験では0）、HillSlope：傾き（当実験では1）
　上式において、決定係数R2 > 0.5, LogIC50最大誤差 < 1を満たさない場合は、最大評価濃度の阻害率（%）を用いて、下記の式によりIC50値を算出した。
　IC50＝ 100×X/Y－X
ここで、Y：阻害率（%）、X：濃度（μM）
　最大評価濃度での阻害率（%）が20%以下、すなわち活性を示さなかった場合は、後の選択性の指標とするエントロピースコアの算出に用いるため、一定の値とした。今回の場合は最大評価濃度が10μMのときのIC50値は4,000μM、最大評価濃度が100μMの時のIC50値は40,000μMとした。
　上記方法により算出したIC50値を、pIC50値すなわちモル濃度での－logIC50値に変換し、これを活性値とした。
（２）選択性の算出
　リード化合物の選択性とは、対象とする創薬ターゲット以外の分子ターゲットにおけるリード化合物の活性に対する、対象とする創薬ターゲットにおけるリード化合物の活性の比率を意味する。
　リード化合物の創薬ターゲットに対する選択性の指標は、特に限定されないが、例えば、エントロピースコア（Entropy Score）、選択性エントロピー（selectivity entropy）、情報エントロピー（information entropy）、シャノンエントロピー（Shannon entropy）、選択性スコア（selectivity score）、選択性指数（selectivity index）、ジニ係数（Gini coefficient）、ジニスコア（Gini score）、分配係数（partition coefficient）等が挙げられる。好ましくは、エントロピースコア、選択性スコア、選択性指数、ジニ係数、分配係数であり、より好ましくは、ジニ係数、エントロピースコアであり、特に好ましくは、エントロピースコアである。
　本実施形態では、選択性の指標としてエントロピースコア（Entropy Score）を用いた。エントロピースコアは、上記方法で算出したIC50値から非特許文献（BMC Bioinformatics、2011、12、94）にしたがって算出した。選択性の指標として、エントロピースコアに代えて、選択性スコア（Nature Biotechnology, 2008, 26, 1, 127）、ジニ係数（J.Med.Chem., 2007, 50, 23, 5773）、分配係数（J.Med.Chem., 2010, 53, 11, 4502）などを用いてもよい。
（３）リガンド効率の算出
　リガンド効率とは、分子の大きさ当たりの活性の強さを見積もった化合物の評価指標を意味する。
　リガンド効率の指標は、特に限定されないが、例えば、リガンド効率（ligand efficiency）、パーセント阻害効率指数（percentage efficiency index）、結合効率指数（binding efficiency index）、表面結合効率指数（surface-binding efficiency index）、フィットクオリティスコア（fit quality score）、パーセント阻害効率（Percent Ligand Efficiency）、グループ効率（group efficiency、GE）、リガンド脂溶性効率（ligand lipophilicity efficiency、LLE）等が挙げられる。好ましくは、リガンド効率、パーセント阻害効率指数、結合効率指数，表面結合効率指数であり、より好ましくは、リガンド効率，パーセント阻害効率指数であり、特に好ましくは、リガンド効率である。
　本実施形態では、リガンド効率は、上記方法で算出したIC50値と、化合物の水素を除外した原子（重原子）の数とを用いて、文献（Drug Discovery Today, 2005, 10, 987）に記載の方法にしたがって算出した。
　各創薬ターゲットに対して上記方法で算出した活性値（pIC50）、選択性（エントロピースコア（Entropy Score））、リガンド効率、そして分子量の４つの特性を用いて図１に示すような四次元散布図を作成した。すなわち、四次元散布図の縦軸（Y軸）を活性値とし、横軸（X軸）を選択性として、化合物を示すシンボル３をプロットした。さらに、プロットするシンボル３の色を分子量に応じて異ならせた。図１の例では、化合物を、分子量が300未満の第１グループ、分子量が300以上かつ350未満の第２グループ、分子量が350以上の第３グループの３つのグループに分類し、それぞれのグループ毎に化合物を示すシンボル３の色（例えば、赤、黄、青）を異ならせている。
　また、シンボル３の大きさを、リガンド効率に応じて異ならせた。図１の例では、リガンド効率の値が大きいときは、シンボル３の大きさをより大きな大きさとし、リガンド効率の値が小さいときは、シンボル３の大きさをより小さい大きさとした。また、リガンド効率の値が一定値よりも大きいときには、シンボル３の大きさをある一定の大きさとして表わし、リガンド効率の値が一定値よりも小さいときには、シンボル３の大きさをある一定の小ささとして表わした。
　活性値としてpIC50を用いた場合、リード化合物のpIC50としては、好ましくは、４以上であり、より好ましくは、５以上であり、特に好ましくは、６以上である。選択性としてエントロピースコアを用いた場合、リード化合物のエントロピースコアとしては、好ましくは、４以下であり、より好ましくは、３以下であり、特に好ましくは、２以下である。リード化合物の分子量としては、500以下が好ましく、400以下がより好ましく、350以下が特に好ましい。リード化合物のリガンド効率としては、0.25以上が好ましく、0.3以上がより好ましく、0.35以上が特に好ましい。
　図１に示す四次元散布図では、縦軸に示した活性値は数値が大きいほど活性が強く、横軸に示した選択性は数値が小さいほど選択性が良い化合物を示す。リード化合物の抽出のための、四次元散布図上の所定領域としては、活性値としてpIC50を用い、選択性の評価方法としてエントロピースコアを用いた場合、好ましくは、pIC50が６以上、かつエントロピースコアが４以下であり、より好ましくは、pIC50が７以上、かつエントロピースコアが３以下であり、特に好ましくは、pIC50が８以上、かつエントロピースコアが２以下である。すなわち、活性が８以上かつ選択性が２以下の領域は、リード化合物として特に好ましい化合物が含まれる領域を示す。このことから、高活性・高選択性の領域５を示す枠を四次元散布図上に配置した。高活性・高選択性の領域５は、リード化合物としてより好ましい化合物が含まれる領域である。この領域５に含まれる化合物に着目することにより、リード化合物として好ましい化合物を容易に認識することができる。
　一般に、リード化合物はより低分子量で高活性と高選択性を持つことが好ましい。四次元散布図では、分子量に応じてシンボルの色を異ならせることにより、分子量の変化に伴って活性や選択性が向上していることが認識し易くなる。さらに、四次元散布図では、リガンド効率をその値に応じてシンボルの大きさで表現した。これにより、分子量の小さい化合物でも活性を示すような効率の良い化合物も一目で理解することができる。シンボル（○マーク）が大きいほどその化合物が効率よく活性を獲得していることを示す（図１参照）。
　図２(A),(B)はそれぞれ、２種のキナーゼ（創薬ターゲット）A,Bに対する、既存の可視化形態である活性と選択性を用いた二次元散布図を示している。キナーゼA,Bの双方とも、高活性・高選択的な領域５に化合物がプロットされている。既存の可視化形態では、高活性・高選択性の化合物が良質なリード化合物に成り得るか否かは不明である。
　図３は、キナーゼ（創薬ターゲット）A,Bに対する、本発明の実施形態である四次元散布図を示した図である。図３に示す四次元散布図においては、良質なリード化合物として重要な因子である分子量の分布が理解でき、さらにリガンド効率も一目で認識できる。例えば、図３(A)を参照すると、キナーゼAについて領域５内には、分子量300未満および300以上350未満であって、且つリガンド効率の良い化合物が複数存在する。これに対し、図３(B)を参照すると、キナーゼBの領域５内の化合物は、ほとんどが分子量350以上であってリガンド効率の悪い化合物である。たとえ高活性・高選択的な化合物であっても、リガンド効率が悪ければ、リード化合物としては適当ではない。すなわち、キナーゼBよりもキナーゼAの方がより良質なリード化合物を取得できることがわかる。
２．リード化合物の抽出方法
　四次元散布図における高活性・高選択性の領域５は、リード化合物としてより好ましい化合物が含まれる領域である。よって、この領域５に含まれる化合物群の中から化合物を抽出する。これによりリード化合物として好ましい化合物を抽出することができる。なお、高活性・高選択性の領域５に含まれる化合物群の中から、さらに、分子量及び／またはリガンド効率が所定の条件を満たす化合物を選択するようにしてもよい。所定の条件として、例えば、分子量については所定値以下であり、リガンド効率について所定値以上としてもよい。例えば、高活性・高選択性の領域５に含まれる化合物のうち、リガンド効率が0.3以上のものをリード化合物として抽出してもよい。または、高活性・高選択性の領域５に含まれる化合物のうち、分子量が350以下でかつリガンド効率が0.3以上のものをリード化合物として抽出してもよい。
３．合成展開の可能性を予測するための矢印の表示
　図４は、合成展開の可能性を予測するための矢印７をさらに配置した四次元散布図を示した図である。図５は、図４に示す図において、プロットされたシンボルを排除して合成展開の可能性を予測するための矢印７、化合物の分布の重心G１,G２,G３、及び化合物の分布の重心の好ましい領域を示した図である。四次元散布図に配置された矢印７を参照することにより、四次元散布図に示す対象キナーゼ（換言すれば、創薬ターゲット候補である分子ターゲット）についてリード化合物からの合成展開の可能性を予測することができ、その対象キナーゼ（分子ターゲット）が創薬ターゲットとして適切か否かを判断することが可能となる。
　矢印７を求めるにあたっては、最大評価濃度の阻害率が20％以下の化合物データを除外した。各キナーゼについて、分子量分類ごとに活性値（pIC50）、選択性、リガンド効率の各データにおいて、平均値よりも良い化合物のデータを採用した。本例では、平均よりも良いデータを採用する作業であるが、上位から任意の数のより良いデータを使用することも可能である。
　各キナーゼにおいて、分子量の３つの分類グループの各々において、選択性－活性値の二次元平面における化合物の分布の重心G１,G２,G３を算出し、図４、図５に示すように、分子量の範囲が隣接するグループ間で重心G１,G２,G３を矢印７で結んだ。すなわち、重心G１-G２間及び重心G２-G３間を矢印７で結んだ。この矢印７は、分子量が小さい方から大きい方へ変化する際の分布の重心の変化の方向（すなわち、分布の変化方向）を示す。重心G１は分布の変化の始点を示し、重心G３は分布の変化の終点を示す。重心G１,G２,G３は、それぞれ分子量について分類された第１ないし第３グループにおける選択性－活性値の二次元平面上での分布の重心であり、具体的には、活性値と選択性のそれぞれの特性値について下記式により求められる。
　　Gx＝（X1＋X2＋…＋Xn）／ n　　　　　　　　　　　　　　　　　(1)
ここで、Xn：活性値（Y座標値）または選択性の値（X座標値）、Gx：特性値の重心（x=1～3）、n：分子量に基づき分類された各グループに属する化合物の数。
　または、標準化した活性、選択性、リガンド効率の値を用いて、活性値と選択性のデータにリガンド効率のデータで重み付けした後に、各キナーゼにおいて、分子量分類ごとに活性値、選択性の各重心を算出し、算出した重心から重み付けした矢印７を求めてもよい。
　　Sx＝（Xi－Xmin）／（Xmax－Xmin）　　　　　　　　　　　　　　(2)
ここで、Xi：活性値（Y座標値）または選択性の値（X座標値）(i=1～n)、Sx：標準化後の特性値の値、Xmin：最小値、Xmax：最大値。
　　Wz＝（Wi－Wmin）／（Wmax－Wmin）　　　　　　　　　　　　　　(3)
ここで、Wi：リガンド効率の値(i=1～n)、Wz：標準化後の特性値の値、Wmin：最小値、Wmax：最大値。
　　G'x＝{（S1×W1）＋（S2×W2）＋…＋（Sn×Wn）}／ΣWi　　　　　(4)
ここで、G'x：重み付けした特性値の重心（x=1～3）。
４．創薬ターゲットの選択方法
　以上のようにして、ある分子ターゲットに対して求めた重心G１,G２,G３の位置及び重心G１-G２間、G２-G３間の矢印の方向に基づいて、その分子ターゲットが創薬ターゲットとして適しているか否かを判断する。具体的には、以下に示す条件Aを満たすとともに、条件B１、B２及びB３の少なくともいずれか一方を満たす場合に、その分子ターゲットが創薬ターゲットとして適していると判断する。
　条件A）重心G１-G２間の矢印（重心G１から重心G２へ向かう矢印）が領域の方向（散布図における左上方向、以下「高活性・高選択性領域５」ともいう）を向いている。
　条件B１）重心G２が高活性・高選択性領域５内に含まれる。
　条件B２）重心G２-G３間の矢印（重心G２から重心G３へ向かう矢印）が領域の方向（散布図における左上方向）を向いている。かつ、分布の変化の終点として示される重心G３が、高活性・高選択性領域５内に含まれる。
　条件B３）重心G２-G３間の矢印が領域の方向（散布図における左上方向）を向いている。かつ、分布の変化の終点として示される重心G３が所定の活性値（pIC50が５以上）の範囲に含まれる。
　図６に、５種の分子ターゲット（キナーゼ）A～Eに対する四次元散布図の例を示す。図７は、分子ターゲットA～Eの四次元散布図から発生させた、合成展開の可能性を予測するための矢印７、化合物の分布の重心G１,G２,G３、化合物の分布の重心の好ましい領域、及び所定の活性値の範囲を示した図である。図７では、高活性・高選択性領域５を、活性（pIC50）＞7.0、選択性（エントロピースコア）＜2.5の領域とし、所定の活性値の範囲をpIC50が５以上の領域としている。
　分子ターゲットA：分子量300未満の化合物群の重心G１に対して、分子量300以上350未満の化合物群の重心G２は左上にプロットされ（条件A）、さらに重心G３が高活性・高選択性領域５（活性（pIC50）＞7.0、選択性（エントロピースコア）＜2.5）に含まれる（条件B１）。すなわち、条件Aと条件B１を満たすことから、分子ターゲットAは有望な創薬ターゲットと判断できる。
　分子ターゲットB：重心G１に対して、重心G２、そして分子量350以上の化合物群の重心G３は左上にプロットされ（条件A）、さらに重心G２が高活性・高選択性領域５に含まれる（条件B２）。すなわち、条件Aと条件B２を満たすことから、分子ターゲットBは有望な創薬ターゲットと判断できる。
　分子ターゲットC：重心G１に対して、重心G２、そして重心G３は左上にプロットされるが（条件A）、重心G２、重心G３は高活性・高選択性領域５に含まれない。すなわち、条件Aは満たすが、条件B１は満たさない。しかし分子量の増加にともない、重心G２から重心G３への矢印７が高活性・高選択性領域５の方向に向いていること、重心G３が合成展開する上で必要と判断した活性pIC50＞5.0を満たす（条件B３）。すなわち、条件Aと条件B３を満たすことから、分子ターゲットCは有望な創薬ターゲットであると判断できる。
　分子ターゲットD：重心G１に対して、重心G２は左上にプロットされるが、重心G３は左上ではなく、活性が減弱する左下にプロットされる（条件B２、B３を満たさない）。すなわち、分子量の増加にも関わらず活性が上がらない。また、重心G３は高活性・高選択性領域５内に含まれない（条件B１を満たさない）。すなわち、条件Aは満たすが、条件B１～B３のいずれも満たさないことから、分子ターゲットDは有望な創薬ターゲットとして好ましくないと判断できる。
　分子ターゲットE：重心G１に対して、重心G２と重心G３は左上にプロットされるが、重心G３は、高活性・高選択性領域５内に含まれないし（条件B１、B２を満たさない）、合成展開する上で必要と判断した活性pIC50＞5.0も満たさない（条件B３を満たさない）。すなわち、条件Aは満たすが、条件B１～B３のいずれも満たさないことから、分子ターゲットEは有望な創薬ターゲットとして好ましくないと判断できる。
　以上のように、合成展開の可能性を予測するための矢印７により、ある分子ターゲットが有望な創薬ターゲットであるか否かを判断することができる。すなわち、矢印７及び重心を参照することにより、複数の分子ターゲットの中から有望な創薬ターゲットを選択することができる。
　このような合成展開の可能性を予測するための矢印７を参照することにより、種々のキナーゼの中から創薬ターゲットとして有望なキナーゼを自動的に選択することが可能となる（詳細は後述）。また、分子ターゲットCは、図６に示すように、高活性・高選択性の領域５に化合物が存在していないため、その時点では良質なリード化合物を得ることができなかった。しかし、図７に示す分子ターゲットCの矢印７を参照した判断結果では、分子ターゲットCは有望な創薬ターゲットとして判断できる。言い換えると、分子ターゲットCは、より多くの化合物（例えば、数万化合物）のスクリーニングや合成展開をすることで良質なリード化合物を得ることができる分子ターゲットであると予測できる。
　以下に示すとおり、実際に分子ターゲットCに対して数万化合物のスクリーニングを実施し、ターゲットCに対して活性を示した数十化合物に対して、数百種のキナーゼに対する活性を評価した。先の方法で得られた阻害率（％）を用いて、下記の式によりIC50値を算出した。
　IC50＝ 100×X/Y－X
ここで、Y：阻害率（%）、X：濃度（μM）
　最大評価濃度での阻害率（%）が20%以下の場合、すなわち活性を示さなかった場合は、後の選択性の指標とするエントロピースコアの算出に用いるため、IC50値を一定の値とした。また、最大評価濃度が0.1μMのときのIC50値は40μM、最大評価濃度が1μMの時のIC50値は400μMとした。また最小評価濃度での阻害率（%）が99％以上の場合もIC50値を一定値とした。今回の場合は最小評価濃度が0.1μMのときのIC50値は0.001μM、最小評価濃度が1μMの時のIC50値は0.01μMとした。
　上記方法により算出したIC50値を用いて、活性値（pIC50）、選択性（エントロピースコア）、リガンド効率を算出した。図８に、図６に示すターゲットCの四次元散布図上にさらに数十化合物を示すシンボル（□マーク）をプロットした。その結果、複数化合物が高活性・高選択性の領域５に配置された。すなわち、ターゲットCは、合成展開によって高活性かつ高選択性を有する化合物が得られる創薬ターゲットであることが示された。
　このように四次元散布図上にプロットされたシンボルからでは良質なリード化合物を得ることができなかったと判断された分子ターゲットであっても、矢印７を参照することにより、有望な創薬ターゲットとして選択される場合もある。
５．四次元散布図生成装置
　上述した四次元散布図を生成して表示する四次元散布図生成装置（可視化装置の一例）の構成、動作について以下に説明する。
　５．１　装置の構成
　図９は、四次元散布図を生成して表示する四次元散布図生成装置のハードウェア構成を示した図である。四次元散布図生成装置100は、パーソナルコンピュータのような情報処理装置で構成される。四次元散布図生成装置100は、その全体動作を制御する制御部11と、画面表示を行う表示部17と、ユーザが操作を行う操作部19と、データやプログラムを記憶するデータ格納部21とを備える。
　表示部17は例えば、液晶ディスプレイや有機ＥＬディスプレイで構成される。操作部19はキーボード、マウス、タッチパネル等を含む。
　さらに、四次元散布図生成装置100は、外部機器やネットワークに接続するためのインタフェース部25を含む。インタフェース部25は、USBやHDMI（登録商標）等のインタフェースに準拠した種々の機器（プリンタ、通信装置、入力装置等）を接続可能であり、接続した機器と四次元散布図生成装置100間のデータや制御コマンドの通信を可能とする。
　制御部11は四次元散布図生成装置100全体の動作を制御するものであり、プログラムを実行することで所定の機能を実現するCPUやMPUで構成される。制御部11で実行されるプログラムは通信回線や、CD、DVD、メモリカード等の記録媒体を介して提供されてもよい。制御部11は、所定の機能を実現するように設計された専用のハードウェア回路（FPGA,ASIC等）で構成されてもよい。
　データ格納部21はデータやプログラムを記憶する装置であり、例えばハードディスク（HDD）、SSD、半導体メモリ素子、光ディスクで構成することができる。データ格納部21は、四次元散布図の生成や表示を行うための制御プログラム31や、化合物のデータを格納する化合物ライブラリデータベース（以下「化合物ライブラリDB」と称する）32、生成した四次元散布図等の情報を格納する。
　化合物ライブラリDB32は、複数の化合物について各化合物の特性に関する情報を管理するデータベースである。具体的には、化合物ライブラリDB32は、各化合物について、少なくとも、複数のキナーゼに対する活性値や選択性、化合物の分子量、化合物のリガンド効率に関する特性値を格納している。化合物ライブラリDB32は例えば下記のフォーマットを有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　すなわち、化合物ライブラリDB32は、複数の化合物のそれぞれについて、複数のキナーゼに対する活性値や選択性、及び化合物の分子量、化合物のリガンド効率に関する特性値を格納している。化合物ライブラリDB32は、CD、DVD、メモリカード等の記録媒体や、通信回線を通じて外部サーバから提供されてもよい。
　５．２　装置の動作
　　５．２．１　四次元散布図の表示
　四次元散布図生成装置100の動作を説明する。図10は、四次元散布図生成装置100における、四次元散布図の表示動作を示すフローチャートである。図10を参照して、四次元散布図生成装置100における四次元散布図の表示動作を説明する。
　制御部11は、リード化合物を抽出したい分子ターゲットに対して種々の化合物の特性値に関する情報を化合物ライブラリDB32から取得する（S11）。具体的には、制御部11は、化合物ライブラリDB32から、各化合物について、少なくとも、分子ターゲットに対する活性値及び選択性、分子量、リガンド効率に関する情報を取得する。このとき、制御部11は、化合物ライブラリDB32に含まれる化合物の中から、所定の条件（例えば、最大評価濃度の阻害率が20％以上）を満たす化合物のみを選択して取得するようにしてもよい。
　次に、制御部11は、取得した化合物群の中の一つの化合物について、分子ターゲットに対するその化合物の活性、選択性に基づき、その化合物を示すシンボルをプロットする四次元散布図上の位置を決定する（S12）。
　さらに、制御部11は、その化合物の分子量に基づき、その化合物を示すシンボルの色を決定する（S13）。具体的には、分子量が300未満である場合は、シンボルの色を赤色に設定し、分子量が300以上かつ350未満の場合、シンボルの色を黄色に設定し、分子量が350以上の場合、シンボルの色を青色に設定する。
　さらに、制御部11は、その化合物のリガンド効率に基づき、その化合物を示すシンボルの大きさを決定する（S14）。具体的には、リガンド効率の値に応じたシンボルの大きさとする。すなわち、リガンド効率の値が大きいときに、シンボルの大きさをより大きな大きさとし、リガンド効率の値が小さいときに、シンボルの大きさをより小さい大きさとする。なお、リガンド効率の値が一定値よりも大きいときには、シンボルの大きさをある一定の大きさとして表わし、リガンド効率の値が一定値よりも小さいときには、シンボルの大きさをある一定の小ささとして表わしてもよい。
　以上のようにして一つの化合物に対して、シンボルの配置位置や属性（色、大きさ）が決定される（S12～S14）。以後、制御部11は、化合物ライブラリDB32から取得した化合物のすべてに対して、四次元散布図に配置するシンボルの位置や属性（色、大きさ）を決定する（S15）。
　取得した化合物のすべてに対して、四次元散布図に配置するシンボルの位置や属性（色、大きさ）が決定されると（S15でYES）、制御部11は、決定したシンボルの位置や属性（色、大きさ）に基づき各化合物を示すシンボルを、選択性－活性値の二次元平面上に配置して四次元散布図（すなわち、四次元散布図を示す画像データ）を生成して、表示部17に表示する（S16）。これにより、表示部17上に例えば図１に示すような四次元散布図が表示される。このとき、制御部11は、生成した四次元散布図を表示部17に表示する代わりに又は表示するとともに、四次元散布図を示す画像データをデータ格納部21に格納したり、または、インタフェース部25を介して外部機器に出力したりしてもよい。
　制御部11は、四次元散布図上において、高活性・高選択性の領域５を示す枠を合わせて表示させる。高活性・高選択性の領域５は、リード化合物としてより好ましい化合物が含まれる領域であり、例えば、活性（pIC50）＞8.0、かつ、選択性（エントロピースコア）＜2.0となる領域、または、活性（pIC50）＞7.0、かつ、選択性（エントロピースコア）＜3.0となる領域に設定される。
　このとき、制御部11は、高活性・高選択性の領域５内に含まれる化合物を抽出し、リード化合物候補として抽出し、抽出した化合物に関する情報（化合物名等）を、分子ターゲットと関連づけて、データ格納部21に格納したり、表示部17に表示させたりしてもよい。また、制御部11は、高活性・高選択性の領域５内に含まれる化合物のうち、分子量及び／またはリガンド効率が所定の条件を満たす化合物のみを抽出するようにしてもよい。データ格納部21に格納された又は表示部17に表示された化合物に関する情報を参照することにより、リード化合物としてより好ましい化合物を容易に認識することができる。
　また、制御部11は、図11に示すように、高活性・高選択性の領域について、有望な化合物が含まれる領域（第２優先領域）５Bと、より有望な化合物が含まれる領域（第１優先領域）５Aをそれぞれ示す枠をさらに表示させてもよい。例えば、第１優先領域５Aは、活性（pIC50）が８以上かつ選択性（エントロピースコア）が２以下に設定し、第２優先領域５Bは、活性(pIC50)が７以上かつ８未満、かつ選択性（エントロピースコア）が２より大きくかつ３以下に設定する。これによって、優先して抽出すべきリード化合物候補を段階的に認識することができる。
　なお、図10のフローチャートは一つの分子ターゲットに対する四次元散布図の表示処理を説明した。図３や図６に示すように、複数の分子ターゲットに対する四次元散布図を複数同時に表示させる場合は、図10のフローチャートの処理を分子ターゲット毎に複数回実行すればよい。
　　５．２．２　合成展開の可能性を予測するための矢印の表示
　図12は、図４、図５等に示す合成展開の可能性を予測するための矢印７の生成処理を示すフローチャートである。図12を参照して、四次元散布図生成装置100における合成展開の可能性を予測するための矢印７の生成処理を説明する。
　制御部11は、化合物を、分子量に関して３つのグループ、すなわち、分子量が300未満の第１グループ、分子量が300以上かつ350未満の第２グループ、分子量が350以上の第３グループの３つのグループに分類して管理している。そして、制御部11は、分子量のグループ毎に、選択性－活性値の二次元平面における各シンボルの分布（選択性－活性値の二次元平面における分布）の重心G１,G２,G３を算出する（S21）。
　具体的には、制御部11は、第１グループに属する化合物について、式(1)を用いて、活性値および選択性それぞれについて平均値を算出することで、第１グループに属する化合物の分布における重心G１を算出する。同様に、制御部11は、式(1)を用いて、第２グループに属する化合物について、活性値および選択性それぞれについて平均値を算出することで第２グループに属する化合物の分布における重心G２を算出し、第３グループに属する化合物について、活性値および選択性それぞれについて平均値を算出することで第３グループに属する化合物の分布における重心G３を算出する。なお、重心G１,G２,G３は、重みづけした式(3)を用いて算出してもよい。
　制御部11は、分子量の範囲が隣接するグループ間の重心G１‐G２間、重心G２‐G３間をそれぞれ矢印で結び、四次元散布図上に表示させる（S22）。これにより、例えば、図４(a)(b)に示すように分布の変化を示す矢印７が四次元散布図上に表示される。
　なお、制御部11は、図５(a)(b)に示すように、プロットされたシンボルを示さずに矢印７のみを表示してもよい。または、図７に示すように、複数の分子ターゲットに対する矢印を並べて表示してもよい。この場合、図12のフローチャートの処理を複数の分子ターゲットのそれぞれに対して実行すればよい。
　また、制御部11は、算出した重心G１～G３の位置や矢印７の向き（傾き）に応じて、分子ターゲットが有望な創薬ターゲットであるか否かを判定し、判定結果をデータ格納部21に格納したり、表示部17に表示したりしてもよい。これにより、四次元散布図で示された分子ターゲットが有望な創薬ターゲットであるか否かを装置の利用者に提示することができる。
　以下、重心の位置や矢印の向きに基づき分子ターゲットが有望な創薬ターゲットであるか否かを判定する動作について説明する。図13は、制御部11のその判定動作のフローチャートである。
　制御部11はまず、重心G１-G２間の矢印（重心G１から重心G２へ向かう矢印）が高活性・高選択性領域５の方に向かっているか否か（条件A）を判断する（S31）。具体的には、制御部11は、重心G１-G２間の矢印が選択性－活性値の二次元平面において左上方向を向いているか否かを判断する。重心G１-G２間の矢印が高活性・高選択性領域５の方に向かっていない場合（S31でNO）、制御部11は、当該分子ターゲットを有望な創薬ターゲットでないと判定する（S37）。
　重心G１-G２間の矢印が高活性・高選択性領域５の方に向かっている場合（S31でYES）、制御部11は、重心G２が高活性・高選択性領域５内に含まれるか否か（条件B１）を判断する（S32）。重心G２が高活性・高選択性領域５内に含まれる場合（S32でYES）、制御部11は、当該分子ターゲットを有望な創薬ターゲットであると判定する（S36）。
　重心G２が高活性・高選択性領域５内に含まれない場合（S32でNO）、制御部11は、重心G２-G３間の矢印（重心G２から重心G３へ向かう矢印）が高活性・高選択性領域５の方に向かっているか否かを判断する（S33）。重心G２-G３間の矢印が高活性・高選択性領域５の方に向かっていない場合（S33でNO）、制御部11は、当該分子ターゲットを有望な創薬ターゲットでないと判定する（S37）。重心G２-G３間の矢印が高活性・高選択性領域５の方に向かっている場合（S33でYES）、制御部11は、重心G３が高活性・高選択性領域５内に含まれるか否か（条件B２）を判断する（S34）。重心G３が高活性・高選択性領域５内に含まれる場合（S34でYES）、制御部11は、当該分子ターゲットを有望な創薬ターゲットであると判定する（S36）。
　重心G３が高活性・高選択性領域５内に含まれない場合（S34でNO）、制御部11は、重心G３が所定の活性値以上（例えば、pIC50が５以上）の領域内に含まれるか否か（条件B３）を判断する（S35）。重心G３が所定の活性値以上の領域内に含まれる場合（S35でYES）、制御部11は、当該分子ターゲットを有望な創薬ターゲットであると判定する（S36）。重心G３が所定の活性値以上の領域内に含まれない場合（S35でNO）、制御部11は、当該分子ターゲットを有望な創薬ターゲットでないと判定する（S37）。
　以上のようにして制御部11は、重心の位置や矢印の向きに基づき分子ターゲットが有望な創薬ターゲットであるか否かを判定し、その判定結果をデータ格納部21に格納したり、表示部17に表示したりする（S38）。
　ここでの高活性・高選択性の領域５は、重心が配置されるより好ましい領域であり、例えば、活性（pIC50）＞5.0、かつ、選択性（エントロピースコア）＜4.0となる領域、活性（pIC50）＞6.0、かつ、選択性（エントロピースコア）＜3.0となる領域、活性（pIC50）＞7.0、かつ、選択性（エントロピースコア）＜2.5となる領域、または、活性（pIC50）＞7.0、かつ、選択性（エントロピースコア）＜2.0となる領域に設定してもよい。
　また、複数の分子ターゲットのそれぞれに対して、合成展開の可能性を予測するための矢印を表示する際の表示態様は、図７に示すような縦横に並べて表示する態様に限定されるものではない。例えば、図14に示すように横方向に一例に並べて表示してもよいし、図15に示すように縦方向に一例に並べて表示してもよい。いずれの表示態様であっても、各分子ターゲットの矢印の傾向を把握でき、矢印の位置や向きに基づき各分子ターゲットが有望な創薬ターゲットであるか否かを判断することができる。
６．効果、等
　以上説明した四次元散布図は、分子ターゲットに対する化合物の選択性（第１の特性の一例）及び活性値（第２の特性）に基づきシンボルの配置位置が決定され、化合物の分子量（第３の特性の一例）及びリガンド効率（第４の特性の一例）に基づきシンボルの属性（色、大きさ）が決定される。この四次元散布図によれば、データを俯瞰的に捉えることが可能となり、合成展開の可能性の予測が可能となる。また、四次元散布図により、良質なリード化合物として重要な因子である分子量の分布が理解でき、さらにリガンド効率も一目で認識できる。また、四次元散布図における所定の領域（高活性・高選択性の領域５）に着目することにより、リード化合物としてより好ましい化合物を容易に認識することができる。
　本実施形態で開示したリード化合物の抽出方法は、四次元散布図上の所定領域（高活性・高選択性の領域）５内に配置されたシンボルが示す化合物の中からリード化合物を抽出する。これにより、合成展開の可能性を期待できる良質なリード化合物を抽出することができる。
　また、四次元散布図上に、分子量に基づき分類された化合物のシンボルの分布の変化を示す矢印を表示してもよい。本実施形態で開示した創薬ターゲットの選択方法は、そのような四次元散布図上での、分子量に基づき分類された化合物のシンボルの分布の変化の方向に基づいて、所定のターゲットを、創薬に用いる創薬ターゲットとして選択するか否かを決定する。このように、分子量で区別された化合物のシンボルの分布の変化の方向に基づいて、創薬ターゲットであるか否かを判定することで、対象の創薬ターゲットが、将来的に合成展開することによって医薬品の候補化合物が得られるものか否かを判断することができる。
　また、上記の実施形態によれば、所定の創薬ターゲットおよび／または分子ターゲットに対する複数の化合物の特性を示す四次元散布図を生成する四次元散布図生成装置100が提供される。四次元散布図生成装置100は制御部11を備える。制御部11は、複数の化合物について、化合物の種々の特性に関する特性情報を取得する取得手段（S11）、及び、複数の化合物について、取得した特性情報にしたがい各化合物を示すシンボルを配置して四次元散布図を生成して出力する散布図作成手段（S12-S16）として機能する。この四次元散布図生成装置100により四次元散布図を生成することができる。
（他の実施の形態）
　上記の実施の形態は本発明の一実施形態を開示したものであり、本発明の思想は上記の実施の形態に限定されるものではない。開示した技術に対して、適宜、変更、修正、置換、付加、省略等を行うことも可能である。以下、それらの変形例をいくつか説明する。
（１）上記の説明では、四次元散布図にプロットする際に用いる化合物の特性として、活性（第１の特性の一例）、選択性（第２の特性の一例）、分子量（第３の特性の一例）、リガンド効率（第４の特性の一例）を用いたが、化合物の特性はこれらに限定されない。化合物の特性は、創薬において用いられる評価項目であればよく、例えば、活性、選択性、分子量、リガンド効率、脂溶性（logP、logD、clogP、AlogP、MlogP等）、重原子数、水素結合供与体数、水素結合受容体数、回転可能結合数、極性表面積（PSA、TPSA等）、芳香族環数、忌避構造数、酸解離定数、QED（quantitative estimate of drug-likeness）、CNS MPO（central nervous system multiparameter optimization）、溶解性、熱安定性、湿度安定性、光安定性、膜透過性、経口吸収性、ヒト腸管吸収（HIA）性、血液脳関門（BBB）移行性、シトクロムP450（CYP3A4、CYP2D6等）代謝安定性、シトクロムP450阻害（CYP3A4等）活性、発がん性、変異原性（Ames試験等）、皮膚感作性、蓄積性、hERG阻害、染色体異常発現性等が挙げられる。また、これらのうちの２以上の特性を組み合わせて示される特性（例えば、活性と脂溶性を組み合わせて示される特性であるリガンド脂溶性効率等）を用いてもよい。しかし、活性、選択性、分子量およびリガンド効率の組み合わせが好ましい組み合わせである。
（２）上記の説明では、化合物の分子量に基づきシンボルの色を設定し、リガンド効率に基づきシンボルの大きさを設定したが、化合物の分子量に基づきシンボルの大きさを設定し、リガンド効率に基づきシンボルの色を設定してもよい。
（３）また、シンボルの形状は円形状としたが、シンボルの形状はその形状に限定されるものではない。シンボルは三角、四角、星形、×等任意の形状で表すことができる。
（４）また、シンボルの属性として色と大きさを用い、それらを化合物の特性（分子量、リガンド効率）に応じて変化させたが、シンボルの属性としてさらに形状や３次元座標（選択性を示すX軸及び活性を示すY軸で定まる平面に垂直なZ軸上の座標）を加えても良い。すなわち、色、大きさ、形状、３次元座標の中から選択した２つの属性を、化合物の特性（分子量、リガンド効率）に応じて変化させるようにしてもよい。
　例えば、化合物の分子量及びリガンド効率のいずれか１つに応じてZ軸座標を決定した場合、四次元散布図は３次元的に表現される。
（５）また、化合物の一つの特性に基づきシンボルの一つの属性を変化させたが、化合物一つの特性に基づきシンボルの複数の属性を変化させてもよい。例えば、化合物の分子量に応じてシンボルの色と形状を組み合わせて変化させてもよい。
（６）上記の説明では、対象データの４つの特性のそれぞれをシンボルの位置や色等の属性に反映された四次元散布図を作成したが、散布図はこれに限定されるものではない。散布図を、５つ以上の特性を同時に視認できるように、プロットするシンボルの属性を変化させて生成してもよい。例えば、５つの特性のそれぞれに応じて、シンボルの位置（Ｘ軸、Ｙ軸）、シンボルの色、大きさ、形状を決定して散布図を生成してもよい。
（７）上記の例では、良質なリード化合物の抽出や創薬ターゲットの選択に有効なデータ可視化方法を説明した。しかし、上記の実施の形態で開示した四次元散布図を用いたデータ可視化方法は、リード化合物の抽出や創薬ターゲットの選択に用いる化合物候補の特性データの可視化に限定されるものではない。上記の実施の形態で開示したデータ可視化方法は、一般的な四次元以上の特性を持つデータを可視化する際の可視化方法にも適用することができる。このような可視化方法は、ビッグデータの解析や、その結果に基づく方針決定に有効に適用することができる。
　例えば、下記の分野における様々なデータの可視化にも適用することができる。
　－医療（例えば、診療データ分析、投薬情報分析、検査結果分析、バイタルデータ分析、罹患リスク分析、感染予測分析、地域情報分析等）
　－金融や保険（例えば、不正解析、取引分析、リスク分析、位置情報分析等）、
　－通信や放送（例えば、通信ログ分析、ネットワーク解析、視聴率分析、コンテンツ分析等）
　－流通や小売（例えば、POSデータ分析、購買ログ分析、ロイヤリティ分析、プロモーション分析、コールセンター分析、アイトラッキング分析、リピート率分析、サービス利用状況分析、ポイント活用状況分析、クリックストリーム分析等）、
　－製造（例えば、品質分析、需要分析、トレーサビリティ、故障事前検知、故障時期予測等）
　－Web等のメディア（例えば、アクセス分析、コンテンツ分析、ソーシャルメディア分析等）、
　－公共や公益（例えば、気象データ分析、地震データ分析、エネルギー消費分析、リスク分析（防衛、犯罪等）、橋脚異常検知、社会インフラの効率的運用等）、
　－交通（例えば、自動車走行データ分析、渋滞予測、事故原因分析、CO2排出量分析等）、
　－観光（例えば、観光客のニーズ分析等）、
　－農業や水産業（例えば、動態分析、生育状況分析、漁場予測等）
　すなわち、この可視化方法は、少なくとも第１ないし第４の特性を有する複数の解析対象のデータについて、第１及び第２の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定する。さらに、第３及び第４の特性に基づき、各データを示すシンボルの属性を決定する。そして、決定した位置及び属性に基づいて各データを示すシンボルを配置することにより四次元散布図を生成する。このようにして生成された四次元散布図を参照することで、解析対象データの４つの特性について同時に視覚的に認識することができ、解析対象データの傾向を容易かつ直感的に把握することができる。
　例えば、気象データにおける、気温、湿度、観測年、および降水量の４つの特性に基づき、図16のような四次元散布図を得ることができる。データとして、日本の気象データであり、京都、札幌、東京、沖縄の四都市について1900年から2015年までの平均気温、湿度、降水量のデータを使用した。四次元散布図においては、横軸に「気温」、縦軸に「湿度」、シンボルの色に「観測年」（輝度が低いほど新しい）、シンボルの大きさに「降水量」を割り当てている。図16を参照すると、各都市において近年に近づくほど気温が上昇しているのが見られる。すなわち、地球温暖化の傾向が読み取れる。さらに、気温の上昇に伴い湿度も低下してきていることが把握できる。このように気象に関する四次元散布図を参照することで、環境変化の傾向を容易かつ直感的に把握することができる。
　また、例えば、医療データにおける、がんによる死亡率、喫煙率、調査年、および人口の４つの特性に基づき、図17のような四次元散布図を得ることができる。データとして、日本の医療データであり、日本の各都道府県について、2001年から３年毎に2013年までの、がんによる県別の死亡率（悪性新生物75歳未満年齢調整死亡率、人口10万対）、県別の喫煙率、人口のデータを使用した。四次元散布図においては、横軸に「喫煙率」、縦軸に「がんによる死亡率」、シンボルの色に「調査年」（輝度が低いほど新しい）、シンボルの大きさに「人口」を割り当てている。図17を参照すると、まず、喫煙率とがんによる死亡率には相関が見られる。また、各調査毎の全国平均の喫煙率およびがんによる死亡率をプロットし（図17中の太字丸）、それらを矢印で結ぶと、ほぼ調査毎に、喫煙率とがんによる死亡率が共に低下してきていることが把握できる。このように医療に関する四次元散布図を参照することで、がんによる死亡率変化の傾向を容易かつ直感的に把握することができる。
　この場合、四次元散布図生成装置100の制御部11を下記の機能を実現するように構成すればよい。すなわち、制御部11は、解析対象データの第１ないし第４の特性を有する複数の解析対象のデータについて、第１及び第２の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定すればよい。さらに、制御部11は、第３及び第４の特性に基づき、各データを示すシンボルの属性を決定すればよい。そして、制御部11は、決定した位置及び属性に基づいて各データを示すシンボルを配置することにより四次元散布図を生成すればよい。さらに、制御部11は、第３の特性に関して所定の条件でデータを複数のグループに分類し、分類した複数のグループに属するデータのシンボルの分布の重心を結ぶ矢印を散布図上に配置してもよい。この矢印の方向や重心の位置を参照することで、第３の特性に関して分類した解析対象のデータの分布の変化の傾向を視覚的に容易に認識することができる。
（本開示）
　上記の実施の形態において下記の思想が開示されている。
（１）創薬ターゲットに対して複数の化合物の中からリード化合物を抽出する方法。
　その抽出する方法は、
　　複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、
　　散布図上の所定領域内に配置されたシンボルが示す化合物の中からリード化合物を抽出するステップと、を含む。
　散布図において、化合物の第１及び第２の特性に基づきシンボルの配置位置が決定され、化合物の第３及び第４の特性に基づきシンボルの属性が決定されている。
（２）（１）において、シンボルの属性は、シンボルに関する、色、形状、大きさ及び前記第１及び第２の特性に基づきシンボルが配置される平面に垂直な方向の位置を示す３次元座標のうちの少なくとも２つを含んでもよい。
（３）（１）において、第１の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の選択性であり、第２の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の活性であり、第３の特性は化合物の分子量であり、第４の特性は化合物のリガンド効率であってもよい。
（４）（３）において、所定領域は、化合物の選択性及び化合物の活性の双方が所定値以上となる領域であってもよい。
（５）（４）において、所定領域に配置されたシンボルが示す化合物のうちリガンド効率が0.3以上である化合物を抽出してもよい。
（６）（１）から（５）のいずれかの方法において、創薬ターゲットは、酵素、受容体または輸送体タンパク質であってもよい。
（７）創薬ターゲットに対して複数の化合物の中からリード化合物を抽出する方法。
　その抽出する方法は、
　　複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、
　　散布図上の所定領域内に配置されたシンボルが示す化合物の中からリード化合物を抽出するステップと、を含む。
　散布図において、化合物の第１及び第２の特性に基づきシンボルの配置位置が決定される。第１の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の選択性であり、第２の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の活性である。所定領域は、化合物の選択性及び化合物の活性の双方が所定値以上となる領域であり、所定領域に配置されたシンボルが示す化合物のうちリガンド効率が0.3以上である化合物を抽出する。
（８）創薬ターゲットの選択方法。
　その選択方法は、所定の分子ターゲットについて、複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、
　散布図上に配置されたシンボルの分布に基づいて、前記所定の分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択するステップと、を含む。
　散布図において、化合物の第１及び第２の特性に基づきシンボルの配置位置が決定され、化合物の第３及び第４の特性に基づきシンボルの属性が決定される。化合物は、第３の特性に関して所定の条件で複数のグループに分類されている。選択するステップは、各グループに属する化合物のシンボルの分布の変化の方向及び変化の終点に基づいて、所定の分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択するか否かを決定する。
（９）（８）において、シンボルの属性は、シンボルに関する、色、形状、大きさ及び前記第１及び第２の特性に基づきシンボルが配置される平面に垂直な方向の位置を示す３次元座標のうちの少なくとも２つを含んでもよい。
（１０）（８）において、第１の特性は、所定の分子ターゲットに対する化合物の選択性であり、第２の特性は、所定の分子ターゲットに対する化合物の活性であり、第３の特性は化合物の分子量であり、前記第４の特性は化合物のリガンド効率である。
（１１）（１０）において、複数の化合物が分子量に基づき複数のグループに分類されてもよい。各グループに属する化合物のシンボルの分布の重心を結ぶ矢印が散布図上に配置されてもよい。
（１２）（１１）において、各グループに属する化合物のシンボルの分布の重心を結ぶ矢印が、散布図上の所定領域に向かう場合に、当該分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択してもよい。
（１３）（１２）において、散布図上の変化の終点となる分布についてその分布の重心の位置が、選択性が所定値以上となりかつ活性が所定値以上となる領域に含まれる場合に、当該分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択してもよい。
（１４）（８）ないし（１３）のいずれかにおいて、前記創薬ターゲットおよび／または分子ターゲットは、酵素、受容体または輸送体タンパク質でもよい。
（１５）所定の創薬ターゲットに対する複数の化合物の特性を示す散布図を生成する散布図生成装置。散布図生成装置は、
　複数の化合物について、化合物の種々の特性に関する特性情報を取得する取得手段と、
　複数の化合物について、取得した特性情報にしたがい各化合物を示すシンボルを配置して散布図を生成して出力する散布図作成手段と、を備える。
　散布図作成手段は、化合物毎に、化合物の第１及び第２の特性に基づき散布図上のシンボルの配置位置を決定し、化合物の第３及び第４の特性に基づきシンボルの属性を決定して、決定した位置及び属性に基づき化合物を示すシンボルを散布図上に配置する。
（１６）（１５）において、シンボルの属性は、シンボルに関する、色、形状、大きさ及び第１及び第２の特性に基づきシンボルが配置される平面に垂直な方向の位置を示す３次元座標のうちの少なくとも２つを含んでもよい。
（１７）（１５）において、第１の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の選択性であってもよい。第２の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の活性であってもよい。第３の特性は化合物の分子量であってもよい。第４の特性は化合物のリガンド効率であってもよい。
（１８）（１７）において、散布図作成手段は、化合物の選択性が所定値以上で、かつ、化合物の活性が所定値以上となる領域を示す情報を散布図上に配置してもよい。
（１９）（１８）において、前記領域内にシンボルが配置された化合物の中の少なくとも１つをリード化合物として抽出する抽出手段をさらに備えてもよい。
（２０）（１７）において、散布図作成手段は、複数の化合物を分子量に基づき複数のグループに分類し、各グループに属する化合物のシンボルの分布の重心を結ぶ矢印を散布図上に配置してもよい。
（２１）（１５）ないし（２０）のいずれかにおいて、創薬ターゲットは、酵素、受容体または輸送体タンパク質であってもよい。
（２２）コンピュータに、所定の創薬ターゲットに対する複数の化合物の特性を示す散布図を生成させるプログラム。
　そのプログラムはコンピュータを、
　複数の化合物について、化合物の種々の特性に関する特性情報を取得する取得手段、及び複数の化合物について、取得した特性情報にしたがい各化合物を示すシンボルを配置して散布図を生成する散布図作成手段として動作させる。
　散布図作成手段は、化合物毎に、化合物の第１及び第２の特性に基づき散布図上のシンボルの配置位置を決定し、化合物の第３及び第４の特性に基づき、シンボルの属性を決定し、決定した配置位置及び属性に基づき化合物を示すシンボルを散布図上に配置する。
（２３）少なくとも第１ないし第４の特性を有する複数のデータの傾向を可視化する第１の方法。その可視化する第１の方法は、
　第１及び第２の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定し、
　第３及び第４の特性に基づき、各データを示すシンボルの属性を決定し、
　決定した位置及び属性に基づいて、各データを示すシンボルを散布図上に配置する。
（２４）（２３）の方法において、第３の特性に関して所定の条件でデータが分類され、分類された複数のグループに属するデータのシンボルの分布の重心を結ぶ矢印が散布図上に配置されてもよい。
（２５）少なくとも第１ないし第３の特性を有する複数のデータの傾向を可視化する第２の方法。その可視化する第２の方法は、
　第１及び第２の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定し、
　決定した位置に基づいて、各データを示すシンボルを散布図上に配置し、
　第３の特性に関して所定の条件でデータを複数のグループに分類し、分類した複数のグループに属するデータのシンボルの分布の重心を結ぶ矢印を前記散布図上に配置する。
（２６）少なくとも第１ないし第４の特性を有するデータの傾向を可視化する装置。
　その可視化する装置は、
　複数のデータについて、データ毎の特性に関する特性情報を取得する取得手段と、
　取得したデータの特性情報に基づいて散布図を生成する散布図生成手段と、を備える。
　散布図生成手段は、第１及び第２の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定し、第３及び第４の特性に基づき、各データを示すシンボルの属性を決定し、決定した位置及び属性に基づき各データを示すシンボルを散布図上に配置する。
　以上、本発明の具体的な例として、上述の特定の実施形態を説明したが、当業者にとっては、特許請求の範囲及びその均等の範囲において、他の多くの変形例、修正、置換、付加、省略等を行うことができる。

Claims (26)

  1. 　創薬ターゲットに対して複数の化合物の中からリード化合物を抽出する方法であって、
    　複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、
    　散布図上の所定領域内に配置されたシンボルが示す化合物の中からリード化合物を抽出するステップと、を含み、
    　前記散布図において、化合物の第１及び第２の特性に基づきシンボルの配置位置が決定され、化合物の第３及び第４の特性に基づきシンボルの属性が決定された、
    リード化合物の抽出方法。
  2. 　シンボルの属性は、シンボルに関する、色、形状、大きさ及び前記第１及び第２の特性に基づきシンボルが配置される平面に垂直な方向の位置を示す３次元座標のうちの少なくとも２つを含む、請求項１に記載のリード化合物の抽出方法。
  3. 　前記第１の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の選択性であり、前記第２の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の活性であり、前記第３の特性は化合物の分子量であり、前記第４の特性は化合物のリガンド効率である、
    請求項１に記載のリード化合物の抽出方法。
  4. 　前記所定領域は、化合物の選択性及び化合物の活性の双方が所定値以上となる領域である、請求項３に記載のリード化合物の抽出方法。
  5. 　前記所定領域に配置されたシンボルが示す化合物のうちリガンド効率が0.3以上である化合物を抽出する、請求項４に記載のリード化合物の抽出方法。
  6. 　前記創薬ターゲットは、酵素、受容体または輸送体タンパク質である、請求項１ないし５のいずれかに記載のリード化合物の抽出方法。
  7. 　創薬ターゲットに対して複数の化合物の中からリード化合物を抽出する方法であって、
    　複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、
    　散布図上の所定領域内に配置されたシンボルが示す化合物の中からリード化合物を抽出するステップと、を含み、
    　前記散布図において、化合物の第１及び第２の特性に基づきシンボルの配置位置が決定され、
    　前記第１の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の選択性であり、前記第２の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の活性であり、
    　前記所定領域は、化合物の選択性及び化合物の活性の双方が所定値以上となる領域であり、
    　前記所定領域に配置されたシンボルが示す化合物のうちリガンド効率が0.3以上である化合物を抽出する、リード化合物の抽出方法。
  8. 　創薬ターゲットの選択方法であって、
    　所定の分子ターゲットについて、複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、
    　散布図上に配置されたシンボルの分布に基づいて、前記所定の分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択するステップと、を含み、
    　前記散布図において、化合物の第１及び第２の特性に基づきシンボルの配置位置が決定され、化合物の第３及び第４の特性に基づきシンボルの属性が決定され、
    　化合物は、第３の特性に関して所定の条件で複数のグループに分類されており、
    　前記選択するステップは、各グループに属する化合物のシンボルの分布の変化の方向及び変化の終点に基づいて、前記所定の分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択するか否かを決定する、
    創薬ターゲットの選択方法。
  9. 　前記シンボルの属性は、シンボルに関する、色、形状、大きさ及び前記第１及び第２の特性に基づきシンボルが配置される平面に垂直な方向の位置を示す３次元座標のうちの少なくとも２つを含む、請求項８記載の創薬ターゲットの選択方法。
  10. 　前記第１の特性は、所定の分子ターゲットに対する化合物の選択性であり、前記第２の特性は、所定の分子ターゲットに対する化合物の活性であり、前記第３の特性は化合物の分子量であり、前記第４の特性は化合物のリガンド効率である、
    請求項８に記載の創薬ターゲットの選択方法。
  11. 　前記複数の化合物が分子量に基づき複数のグループに分類され、
    　各グループに属する化合物のシンボルの分布の重心を結ぶ矢印が前記散布図上に配置された、請求項１０に記載の創薬ターゲットの選択方法。
  12. 　各グループに属する化合物のシンボルの分布の重心を結ぶ矢印が、散布図上の所定領域に向かう場合に、当該分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択する、請求項１１に記載の創薬ターゲットの選択方法。
  13. 　散布図上の変化の終点となる分布についてその分布の重心の位置が、選択性が所定値以上となりかつ活性が所定値以上となる領域に含まれる場合に、当該分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択する、請求項１２記載の創薬ターゲットの選択方法。
  14. 　前記創薬ターゲットおよび／または分子ターゲットは、酵素、受容体または輸送体タンパク質である、請求項８ないし１３のいずれかに記載の創薬ターゲットの選択方法。
  15. 　所定の創薬ターゲットに対する複数の化合物の特性を示す散布図を生成する散布図生成装置であって、
    　複数の化合物について、化合物の種々の特性に関する特性情報を取得する取得手段と、
    　複数の化合物について、取得した特性情報にしたがい各化合物を示すシンボルを配置して散布図を生成して出力する散布図作成手段と、
    を備え、
    　散布図作成手段は、化合物毎に、化合物の第１及び第２の特性に基づき散布図上のシンボルの配置位置を決定し、化合物の第３及び第４の特性に基づきシンボルの属性を決定して、決定した位置及び属性に基づき化合物を示すシンボルを散布図上に配置する、
    散布図生成装置。
  16. 　前記シンボルの属性は、前記シンボルに関する、色、形状、大きさ及び前記第１及び第２の特性に基づきシンボルが配置される平面に垂直な方向の位置を示す３次元座標のうちの少なくとも２つを含む、請求項１５記載の散布図生成装置。
  17. 　前記第１の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の選択性であり、前記第２の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の活性であり、前記第３の特性は化合物の分子量であり、前記第４の特性は化合物のリガンド効率である、
    請求項１５に記載の散布図生成装置。
  18. 　前記散布図作成手段は、化合物の選択性が所定値以上で、かつ、化合物の活性が所定値以上となる領域を示す情報を散布図上に配置する、請求項１７に記載の散布図生成装置。
  19. 　前記領域内にシンボルが配置された化合物の中の少なくとも１つをリード化合物として抽出する抽出手段をさらに備えた、請求項１８に記載の散布図生成装置。
  20. 　前記散布図作成手段は、複数の化合物を分子量に基づき複数のグループに分類し、各グループに属する化合物のシンボルの分布の重心を結ぶ矢印を前記散布図上に配置する、請求項１７に記載の散布図生成装置。
  21. 　前記創薬ターゲットは、酵素、受容体または輸送体タンパク質である、請求項１５ないし２０のいずれかに記載の散布図生成装置。
  22. 　コンピュータに、所定の創薬ターゲットに対する複数の化合物の特性を示す散布図を生成させるプログラムであって、
    コンピュータを、
    　複数の化合物について、化合物の種々の特性に関する特性情報を取得する取得手段、及び
    　複数の化合物について、取得した特性情報にしたがい各化合物を示すシンボルを配置して散布図を生成する散布図作成手段として動作させ、
    　前記散布図作成手段は、化合物毎に、化合物の第１及び第２の特性に基づき散布図上のシンボルの配置位置を決定し、化合物の第３及び第４の特性に基づき、シンボルの属性を決定し、
    　決定した配置位置及び属性に基づき化合物を示すシンボルを散布図上に配置する、
    プログラム。
  23. 　少なくとも第１ないし第４の特性を有する複数のデータの傾向を可視化する方法であって、
    　第１及び第２の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定し、
    　第３及び第４の特性に基づき、各データを示すシンボルの属性を決定し、
    　決定した位置及び属性に基づいて、各データを示すシンボルを散布図上に配置する、
    可視化方法。
  24. 　第３の特性に関して所定の条件でデータが分類されており、
    　分類された複数のグループに属するデータのシンボルの分布の重心を結ぶ矢印が前記散布図上に配置された、請求項２３に記載の可視化方法。
  25. 　少なくとも第１ないし第３の特性を有する複数のデータの傾向を可視化する方法であって、
    　第１及び第２の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定し、
    　決定した位置に基づいて、各データを示すシンボルを散布図上に配置し、
    　第３の特性に関して所定の条件でデータを複数のグループに分類し、分類した複数のグループに属するデータのシンボルの分布の重心を結ぶ矢印を前記散布図上に配置する、
    可視化方法。
  26. 　少なくとも第１ないし第４の特性を有するデータの傾向を可視化する装置であって、
    　複数のデータについて、データ毎の特性に関する特性情報を取得する取得手段と、
    　取得したデータの特性情報に基づいて散布図を生成する散布図生成手段と、
    を備え、
    　散布図生成手段は、第１及び第２の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定し、第３及び第４の特性に基づき、各データを示すシンボルの属性を決定し、決定した位置及び属性に基づき各データを示すシンボルを散布図上に配置する、
    可視化装置。
PCT/JP2016/062659 2015-04-22 2016-04-21 リード化合物の抽出方法、創薬ターゲットの選択方法及び散布図生成装置並びにデータの可視化方法及び可視化装置 Ceased WO2016171220A1 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1717613.2A GB2555252A (en) 2015-04-22 2016-04-21 Method for extracting lead compound, method for selecting drug discovery target, device for generating scatter diagram, and data visualization method
US15/567,741 US20180089363A1 (en) 2015-04-22 2016-04-21 Method for extracting lead compound, method for selecting drug discovery target, device for creating scatter diagram, and data visualization method and visualization device

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015087915 2015-04-22
JP2015-087915 2015-04-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016171220A1 true WO2016171220A1 (ja) 2016-10-27

Family

ID=57143978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2016/062659 Ceased WO2016171220A1 (ja) 2015-04-22 2016-04-21 リード化合物の抽出方法、創薬ターゲットの選択方法及び散布図生成装置並びにデータの可視化方法及び可視化装置

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20180089363A1 (ja)
JP (2) JP6135795B2 (ja)
GB (1) GB2555252A (ja)
WO (1) WO2016171220A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20260042054A (ko) 2024-09-19 2026-03-30 가부시키가이샤 프론테오 타겟 탐색 장치 및 타겟 탐색 방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007010677A1 (ja) * 2005-07-22 2007-01-25 Kazusa Dna Research Institute Foundation パスウェイ表示方法、情報処理装置及びパスウェイ表示プログラム
US20090221617A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Hsin-Hsien Wu Lead compound of anti-hypertensive drug and method for screening the same
JP2014534809A (ja) * 2011-10-04 2014-12-25 ミトラ バイオテック プライベート リミテッドＭｉｔｒａ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｅｃｍ組成物、腫瘍微小環境プラットフォームおよびその方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1114320A2 (en) * 1998-09-18 2001-07-11 Cellomics, Inc. A system for cell-based screening
JP2003323454A (ja) * 2001-11-16 2003-11-14 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> メタ情報を有するコンテンツをマッピングする方法、装置、及びコンピュータプログラム

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007010677A1 (ja) * 2005-07-22 2007-01-25 Kazusa Dna Research Institute Foundation パスウェイ表示方法、情報処理装置及びパスウェイ表示プログラム
US20090221617A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Hsin-Hsien Wu Lead compound of anti-hypertensive drug and method for screening the same
JP2014534809A (ja) * 2011-10-04 2014-12-25 ミトラ バイオテック プライベート リミテッドＭｉｔｒａ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｅｃｍ組成物、腫瘍微小環境プラットフォームおよびその方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAJUMDER BISWANATH ET AL.: "Predicting clinical response to anticancer drugs using an ex vivo platform that captures tumour heterogeneity", NATURE COMMUNICATIONS, vol. 6, no. 6169, 27 February 2015 (2015-02-27), pages 1 - 14, XP055178650, ISSN: 2041-1723 *
PEREZ-VILLANUEVA JAIME ET AL.: "CASE Plots for the Chemotype-Based Activity and Selectivity Analysis:A CASE Study of Cyclooxygenase Inhibitors", CHEM BIOL DRUG DES, vol. 80, 2012, pages 752 - 762, XP055324044, ISSN: 1747-0227 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20180089363A1 (en) 2018-03-29
JP2017130207A (ja) 2017-07-27
JP2016204376A (ja) 2016-12-08
JP6135795B2 (ja) 2017-05-31
GB201717613D0 (en) 2017-12-13
JP6191791B2 (ja) 2017-09-06
GB2555252A (en) 2018-04-25
GB2555252A8 (en) 2018-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Porras et al. Towards a unified open access dataset of molecular interactions
Gimeno et al. The light and dark sides of virtual screening: what is there to know?
Abbas et al. Integrating Hi-C and FISH data for modeling of the 3D organization of chromosomes
May et al. Advanced multidimensional separations in mass spectrometry: navigating the big data deluge
Gaulton et al. ChEMBL: a large-scale bioactivity database for drug discovery
Campbell et al. Single-particle EM reveals the higher-order domain architecture of soluble guanylate cyclase
Mortier et al. Truly target-focused pharmacophore modeling: a novel tool for mapping intermolecular surfaces
Uehara et al. AutoDock-GIST: Incorporating thermodynamics of active-site water into scoring function for accurate protein-ligand docking
Stumpfe et al. Computational method for the systematic identification of analog series and key compounds representing series and their biological activity profiles
Hu et al. Exploring compound promiscuity patterns and multi-target activity spaces
Artese et al. Molecular interaction fields in drug discovery: recent advances and future perspectives
US20160210337A1 (en) A data processing system for adaptive visualisation of faceted search results
Kuenemann et al. Imbalance in chemical space: How to facilitate the identification of protein-protein interaction inhibitors
Hou et al. SeRenDIP-CE: sequence-based interface prediction for conformational epitopes
Huang et al. Computational tools for allosteric drug discovery: site identification and focus library design
Astolfi et al. p38α MAPK and type I inhibitors: binding site analysis and use of target ensembles in virtual screening
Rana et al. In silico study probes potential inhibitors of human dihydrofolate reductase for cancer therapeutics
Alov et al. In silico identification of multi-target ligands as promising hit compounds for neurodegenerative diseases drug development
Zhou et al. kinCSM: Using graph‐based signatures to predict small molecule CDK2 inhibitors
JP6191791B2 (ja) 可視化用画像データの生成方法及び可視化装置
Protopopov et al. The freedom space–a new set of commercially available molecules for hit discovery
Wang et al. Predicted networks of protein-protein interactions in Stegodyphus mimosarum by cross-species comparisons
Chen et al. Docking to multiple pockets or ligand fields for screening, activity prediction and scaffold hopping
Wassermann et al. Comprehensive analysis of single‐and multi‐target activity cliffs formed by currently available bioactive compounds
Danuser et al. Probing f-actin flow by tracking shape fluctuations of radial bundles in lamellipodia of motile cells

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16783241

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15567741

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 201717613

Country of ref document: GB

Kind code of ref document: A

Free format text: PCT FILING DATE = 20160421

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16783241

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1