JP2016204376A - リード化合物の抽出方法、創薬ターゲットの選択方法及び散布図生成装置並びにデータの可視化方法及び可視化装置 - Google Patents
リード化合物の抽出方法、創薬ターゲットの選択方法及び散布図生成装置並びにデータの可視化方法及び可視化装置 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】創薬ターゲットに対して複数の化合物の中からリード化合物を抽出する方法であって、複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、散布図上の所定領域5内に配置されたシンボルが示す化合物の中からリード化合物を抽出するステップと、を含む。散布図において、化合物の第1及び第2の特性(例えば、選択性及び活性値)に基づきシンボル3の配置位置が決定され、化合物の第3及び第4の特性(例えば、分子量及びリガンド効率)に基づきシンボル3の属性(例えば、色、大きさ)が決定される。
【選択図】図1
Description
1.四次元散布図
最初に、リード化合物の抽出または創薬ターゲットの選択に使用する四次元散布図について説明する。
創薬ターゲットに対するリード化合物の活性としては、受容体結合活性、受容体制御活性、受容体シグナル伝達活性化活性、受容体シグナル伝達阻害活性、酵素制御活性、酵素活性化活性、酵素阻害活性、チャネル結合活性、チャネル制御活性、チャネル活性化活性、チャネル阻害活性、ポンプ結合活性、ポンプ制御活性、ポンプ活性化活性、ポンプ阻害活性、タンパク‐タンパク相互作用の阻害剤等が挙げられる。
Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10^(HillSlope×(logIC50−log10 (X)))
ここで、Y:阻害率(%)、X:濃度、Top:最大の阻害率(当実験では100)、Bottom:最小の阻害率(当実験では0)、HillSlope:傾き(当実験では1)
IC50= 100×X/Y−X
ここで、Y:阻害率(%)、X:濃度(μM)
リード化合物の選択性とは、対象とする創薬ターゲット以外の分子ターゲットにおけるリード化合物の活性に対する、対象とする創薬ターゲットにおけるリード化合物の活性の比率を意味する。
リガンド効率とは、分子の大きさ当たりの活性の強さを見積もった化合物の評価指標を意味する。
四次元散布図における高活性・高選択性の領域5は、リード化合物としてより好ましい化合物が含まれる領域である。よって、この領域5に含まれる化合物群の中から化合物を抽出する。これによりリード化合物として好ましい化合物を抽出することができる。なお、高活性・高選択性の領域5に含まれる化合物群の中から、さらに、分子量及び/またはリガンド効率が所定の条件を満たす化合物を選択するようにしてもよい。所定の条件として、例えば、分子量については所定値以下であり、リガンド効率について所定値以上としてもよい。例えば、高活性・高選択性の領域5に含まれる化合物のうち、リガンド効率が0.3以上のものをリード化合物として抽出してもよい。または、高活性・高選択性の領域5に含まれる化合物のうち、分子量が350以下でかつリガンド効率が0.3以上のものをリード化合物として抽出してもよい。
図4は、合成展開の可能性を予測するための矢印7をさらに配置した四次元散布図を示した図である。図5は、図4に示す図において、プロットされたシンボルを排除して合成展開の可能性を予測するための矢印7、化合物の分布の重心G1,G2,G3、及び化合物の分布の重心の好ましい領域を示した図である。四次元散布図に配置された矢印7を参照することにより、四次元散布図に示す対象キナーゼ(換言すれば、創薬ターゲット候補である分子ターゲット)についてリード化合物からの合成展開の可能性を予測することができ、その対象キナーゼ(分子ターゲット)が創薬ターゲットとして適切か否かを判断することが可能となる。
Gx=(X1+X2+…+Xn)/ n (1)
ここで、Xn:活性値(Y座標値)または選択性の値(X座標値)、Gx:特性値の重心(x=1〜3)、n:分子量に基づき分類された各グループに属する化合物の数。
Sx=(Xi−Xmin)/(Xmax−Xmin) (2)
ここで、Xi:活性値(Y座標値)または選択性の値(X座標値)(i=1〜n)、Sx:標準化後の特性値の値、Xmin:最小値、Xmax:最大値。
Wz=(Wi−Wmin)/(Wmax−Wmin) (3)
ここで、Wi:リガンド効率の値(i=1〜n)、Wz:標準化後の特性値の値、Wmin:最小値、Wmax:最大値。
G'x={(S1×W1)+(S2×W2)+…+(Sn×Wn)}/ΣWi (4)
ここで、G'x:重み付けした特性値の重心(x=1〜3)。
以上のようにして、ある分子ターゲットに対して求めた重心G1,G2,G3の位置及び重心G1-G2間、G2-G3間の矢印の方向に基づいて、その分子ターゲットが創薬ターゲットとして適しているか否かを判断する。具体的には、以下に示す条件Aを満たすとともに、条件B1、B2及びB3の少なくともいずれか一方を満たす場合に、その分子ターゲットが創薬ターゲットとして適していると判断する。
条件A)重心G1-G2間の矢印(重心G1から重心G2へ向かう矢印)が領域の方向(散布図における左上方向、以下「高活性・高選択性領域5」ともいう)を向いている。
条件B1)重心G2が高活性・高選択性領域5内に含まれる。
条件B2)重心G2-G3間の矢印(重心G2から重心G3へ向かう矢印)が領域の方向(散布図における左上方向)を向いている。かつ、分布の変化の終点として示される重心G3が、高活性・高選択性領域5内に含まれる。
条件B3)重心G2-G3間の矢印が領域の方向(散布図における左上方向)を向いている。かつ、分布の変化の終点として示される重心G3が所定の活性値(pIC50が5以上)の範囲に含まれる。
IC50= 100×X/Y−X
ここで、Y:阻害率(%)、X:濃度(μM)
上述した四次元散布図を生成して表示する四次元散布図生成装置(可視化装置の一例)の構成、動作について以下に説明する。
図9は、四次元散布図を生成して表示する四次元散布図生成装置のハードウェア構成を示した図である。四次元散布図生成装置100は、パーソナルコンピュータのような情報処理装置で構成される。四次元散布図生成装置100は、その全体動作を制御する制御部11と、画面表示を行う表示部17と、ユーザが操作を行う操作部19と、データやプログラムを記憶するデータ格納部21とを備える。
5.2.1 四次元散布図の表示
四次元散布図生成装置100の動作を説明する。図10は、四次元散布図生成装置100における、四次元散布図の表示動作を示すフローチャートである。図10を参照して、四次元散布図生成装置100における四次元散布図の表示動作を説明する。
図12は、図4、図5等に示す合成展開の可能性を予測するための矢印7の生成処理を示すフローチャートである。図12を参照して、四次元散布図生成装置100における合成展開の可能性を予測するための矢印7の生成処理を説明する。
以上説明した四次元散布図は、分子ターゲットに対する化合物の選択性(第1の特性の一例)及び活性値(第2の特性)に基づきシンボルの配置位置が決定され、化合物の分子量(第3の特性の一例)及びリガンド効率(第4の特性の一例)に基づきシンボルの属性(色、大きさ)が決定される。この四次元散布図によれば、データを俯瞰的に捉えることが可能となり、合成展開の可能性の予測が可能となる。また、四次元散布図により、良質なリード化合物として重要な因子である分子量の分布が理解でき、さらにリガンド効率も一目で認識できる。また、四次元散布図における所定の領域(高活性・高選択性の領域5)に着目することにより、リード化合物としてより好ましい化合物を容易に認識することができる。
上記の実施の形態は本発明の一実施形態を開示したものであり、本発明の思想は上記の実施の形態に限定されるものではない。開示した技術に対して、適宜、変更、修正、置換、付加、省略等を行うことも可能である。以下、それらの変形例をいくつか説明する。
−医療(例えば、診療データ分析、投薬情報分析、検査結果分析、バイタルデータ分析、罹患リスク分析、感染予測分析、地域情報分析等)
−金融や保険(例えば、不正解析、取引分析、リスク分析、位置情報分析等)、
−通信や放送(例えば、通信ログ分析、ネットワーク解析、視聴率分析、コンテンツ分析等)
−流通や小売(例えば、POSデータ分析、購買ログ分析、ロイヤリティ分析、プロモーション分析、コールセンター分析、アイトラッキング分析、リピート率分析、サービス利用状況分析、ポイント活用状況分析、クリックストリーム分析等)、
−製造(例えば、品質分析、需要分析、トレーサビリティ、故障事前検知、故障時期予測等)
−WEB等のメディア(例えば、アクセス分析、コンテンツ分析、ソーシャルメディア分析等)、
−公共や公益(例えば、気象データ分析、地震データ分析、エネルギー消費分析、リスク分析(防衛、犯罪等)、橋脚異常検知、社会インフラの効率的運用等)、
−交通(例えば、自動車走行データ分析、渋滞予測、事故原因分析、CO2排出量分析等)、
−観光(例えば、観光客のニーズ分析等)、
−農業や水産業(例えば、動態分析、生育状況分析、漁場予測等)
上記の実施の形態において下記の思想が開示されている。
その抽出する方法は、
複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、
散布図上の所定領域内に配置されたシンボルが示す化合物の中からリード化合物を抽出するステップと、を含む。
散布図において、化合物の第1及び第2の特性に基づきシンボルの配置位置が決定され、化合物の第3及び第4の特性に基づきシンボルの属性が決定されている。
その抽出する方法は、
複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、
散布図上の所定領域内に配置されたシンボルが示す化合物の中からリード化合物を抽出するステップと、を含む。
散布図において、化合物の第1及び第2の特性に基づきシンボルの配置位置が決定される。第1の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の選択性であり、第2の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の活性である。所定領域は、化合物の選択性及び化合物の活性の双方が所定値以上となる領域であり、所定領域に配置されたシンボルが示す化合物のうちリガンド効率が0.3以上である化合物を抽出する。
その選択方法は、所定の分子ターゲットについて、複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、
散布図上に配置されたシンボルの分布に基づいて、前記所定の分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択するステップと、を含む。
散布図において、化合物の第1及び第2の特性に基づきシンボルの配置位置が決定され、化合物の第3及び第4の特性に基づきシンボルの属性が決定される。化合物は、第3の特性に関して所定の条件で複数のグループに分類されている。選択するステップは、各グループに属する化合物のシンボルの分布の変化の方向及び変化の終点に基づいて、所定の分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択するか否かを決定する。
複数の化合物について、化合物の種々の特性に関する特性情報を取得する取得手段と、
複数の化合物について、取得した特性情報にしたがい各化合物を示すシンボルを配置して散布図を生成して出力する散布図作成手段と、を備える。
散布図作成手段は、化合物毎に、化合物の第1及び第2の特性に基づき散布図上のシンボルの配置位置を決定し、化合物の第3及び第4の特性に基づきシンボルの属性を決定して、決定した位置及び属性に基づき化合物を示すシンボルを散布図上に配置する。
そのプログラムはコンピュータを、
複数の化合物について、化合物の種々の特性に関する特性情報を取得する取得手段、及び複数の化合物について、取得した特性情報にしたがい各化合物を示すシンボルを配置して散布図を生成する散布図作成手段として動作させる。
散布図作成手段は、化合物毎に、化合物の第1及び第2の特性に基づき散布図上のシンボルの配置位置を決定し、化合物の第3及び第4の特性に基づき、シンボルの属性を決定し、決定した配置位置及び属性に基づき化合物を示すシンボルを散布図上に配置する。
第1及び第2の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定し、
第3及び第4の特性に基づき、各データを示すシンボルの属性を決定し、
決定した位置及び属性に基づいて、各データを示すシンボルを散布図上に配置する。
第1及び第2の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定し、
決定した位置に基づいて、各データを示すシンボルを散布図上に配置し、
第3の特性に関して所定の条件でデータを複数のグループに分類し、分類した複数のグループに属するデータのシンボルの分布の重心を結ぶ矢印を前記散布図上に配置する。
その可視化する装置は、
複数のデータについて、データ毎の特性に関する特性情報を取得する取得手段と、
取得したデータの特性情報に基づいて散布図を生成する散布図生成手段と、を備える。
散布図生成手段は、第1及び第2の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定し、第3及び第4の特性に基づき、各データを示すシンボルの属性を決定し、決定した位置及び属性に基づき各データを示すシンボルを散布図上に配置する。
5、5A、5B 高活性・高選択性の領域
7 分子量に基づき分類された化合物群の分布の変化の方向を示す矢印
11 制御部
17 表示部
19 操作部
21 データ格納部
25 インタフェース部
31 制御プログラム
32 化合物ライブラリデータベース
100 四次元散布図生成装置
Claims (26)
- 創薬ターゲットに対して複数の化合物の中からリード化合物を抽出する方法であって、
複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、
散布図上の所定領域内に配置されたシンボルが示す化合物の中からリード化合物を抽出するステップと、を含み、
前記散布図において、化合物の第1及び第2の特性に基づきシンボルの配置位置が決定され、化合物の第3及び第4の特性に基づきシンボルの属性が決定された、
リード化合物の抽出方法。 - シンボルの属性は、シンボルに関する、色、形状、大きさ及び前記第1及び第2の特性に基づきシンボルが配置される平面に垂直な方向の位置を示す3次元座標のうちの少なくとも2つを含む、請求項1に記載のリード化合物の抽出方法。
- 前記第1の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の選択性であり、前記第2の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の活性であり、前記第3の特性は化合物の分子量であり、前記第4の特性は化合物のリガンド効率である、
請求項1に記載のリード化合物の抽出方法。 - 前記所定領域は、化合物の選択性及び化合物の活性の双方が所定値以上となる領域である、請求項3に記載のリード化合物の抽出方法。
- 前記所定領域に配置されたシンボルが示す化合物のうちリガンド効率が0.3以上である化合物を抽出する、請求項4に記載のリード化合物の抽出方法。
- 前記創薬ターゲットは、酵素、受容体または輸送体タンパク質である、請求項1ないし5のいずれかに記載のリード化合物の抽出方法。
- 創薬ターゲットに対して複数の化合物の中からリード化合物を抽出する方法であって、
複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、
散布図上の所定領域内に配置されたシンボルが示す化合物の中からリード化合物を抽出するステップと、を含み、
前記散布図において、化合物の第1及び第2の特性に基づきシンボルの配置位置が決定され、
前記第1の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の選択性であり、前記第2の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の活性であり、
前記所定領域は、化合物の選択性及び化合物の活性の双方が所定値以上となる領域であり、
前記所定領域に配置されたシンボルが示す化合物のうちリガンド効率が0.3以上である化合物を抽出する、リード化合物の抽出方法。 - 創薬ターゲットの選択方法であって、
所定の分子ターゲットについて、複数の化合物に対して、化合物の複数の特性にしたがい化合物を示すシンボルを配置して散布図を作成するステップと、
散布図上に配置されたシンボルの分布に基づいて、前記所定の分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択するステップと、を含み、
前記散布図において、化合物の第1及び第2の特性に基づきシンボルの配置位置が決定され、化合物の第3及び第4の特性に基づきシンボルの属性が決定され、
化合物は、第3の特性に関して所定の条件で複数のグループに分類されており、
前記選択するステップは、各グループに属する化合物のシンボルの分布の変化の方向及び変化の終点に基づいて、前記所定の分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択するか否かを決定する、
創薬ターゲットの選択方法。 - 前記シンボルの属性は、シンボルに関する、色、形状、大きさ及び前記第1及び第2の特性に基づきシンボルが配置される平面に垂直な方向の位置を示す3次元座標のうちの少なくとも2つを含む、請求項8記載の創薬ターゲットの選択方法。
- 前記第1の特性は、所定の分子ターゲットに対する化合物の選択性であり、前記第2の特性は、所定の分子ターゲットに対する化合物の活性であり、前記第3の特性は化合物の分子量であり、前記第4の特性は化合物のリガンド効率である、
請求項8に記載の創薬ターゲットの選択方法。 - 前記複数の化合物が分子量に基づき複数のグループに分類され、
各グループに属する化合物のシンボルの分布の重心を結ぶ矢印が前記散布図上に配置された、請求項10に記載の創薬ターゲットの選択方法。 - 各グループに属する化合物のシンボルの分布の重心を結ぶ矢印が、散布図上の所定領域に向かう場合に、当該分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択する、請求項11に記載の創薬ターゲットの選択方法。
- 散布図上の変化の終点となる分布についてその分布の重心の位置が、選択性が所定値以上となりかつ活性が所定値以上となる領域に含まれる場合に、当該分子ターゲットを創薬ターゲットとして選択する、請求項12記載の創薬ターゲットの選択方法。
- 前記創薬ターゲットおよび/または分子ターゲットは、酵素、受容体または輸送体タンパク質である、請求項8ないし13のいずれかに記載の創薬ターゲットの選択方法。
- 所定の創薬ターゲットに対する複数の化合物の特性を示す散布図を生成する散布図生成装置であって、
複数の化合物について、化合物の種々の特性に関する特性情報を取得する取得手段と、
複数の化合物について、取得した特性情報にしたがい各化合物を示すシンボルを配置して散布図を生成して出力する散布図作成手段と、
を備え、
散布図作成手段は、化合物毎に、化合物の第1及び第2の特性に基づき散布図上のシンボルの配置位置を決定し、化合物の第3及び第4の特性に基づきシンボルの属性を決定して、決定した位置及び属性に基づき化合物を示すシンボルを散布図上に配置する、
散布図生成装置。 - 前記シンボルの属性は、前記シンボルに関する、色、形状、大きさ及び前記第1及び第2の特性に基づきシンボルが配置される平面に垂直な方向の位置を示す3次元座標のうちの少なくとも2つを含む、請求項15記載の散布図生成装置。
- 前記第1の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の選択性であり、前記第2の特性は、所定の創薬ターゲットに対する化合物の活性であり、前記第3の特性は化合物の分子量であり、前記第4の特性は化合物のリガンド効率である、
請求項15に記載の散布図生成装置。 - 前記散布図作成手段は、化合物の選択性が所定値以上で、かつ、化合物の活性が所定値以上となる領域を示す情報を散布図上に配置する、請求項17に記載の散布図生成装置。
- 前記領域内にシンボルが配置された化合物の中の少なくとも1つをリード化合物として抽出する抽出手段をさらに備えた、請求項18に記載の散布図生成装置。
- 前記散布図作成手段は、複数の化合物を分子量に基づき複数のグループに分類し、各グループに属する化合物のシンボルの分布の重心を結ぶ矢印を前記散布図上に配置する、請求項17に記載の散布図生成装置。
- 前記創薬ターゲットは、酵素、受容体または輸送体タンパク質である、請求項15ないし20のいずれかに記載の散布図生成装置。
- コンピュータに、所定の創薬ターゲットに対する複数の化合物の特性を示す散布図を生成させるプログラムであって、
コンピュータを、
複数の化合物について、化合物の種々の特性に関する特性情報を取得する取得手段、及び
複数の化合物について、取得した特性情報にしたがい各化合物を示すシンボルを配置して散布図を生成する散布図作成手段として動作させ、
前記散布図作成手段は、化合物毎に、化合物の第1及び第2の特性に基づき散布図上のシンボルの配置位置を決定し、化合物の第3及び第4の特性に基づき、シンボルの属性を決定し、
決定した配置位置及び属性に基づき化合物を示すシンボルを散布図上に配置する、
プログラム。 - 少なくとも第1ないし第4の特性を有する複数のデータの傾向を可視化する方法であって、
第1及び第2の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定し、
第3及び第4の特性に基づき、各データを示すシンボルの属性を決定し、
決定した位置及び属性に基づいて、各データを示すシンボルを散布図上に配置する、
可視化方法。 - 第3の特性に関して所定の条件でデータが分類されており、
分類された複数のグループに属するデータのシンボルの分布の重心を結ぶ矢印が前記散布図上に配置された、請求項23に記載の可視化方法。 - 少なくとも第1ないし第3の特性を有する複数のデータの傾向を可視化する方法であって、
第1及び第2の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定し、
決定した位置に基づいて、各データを示すシンボルを散布図上に配置し、
第3の特性に関して所定の条件でデータを複数のグループに分類し、分類した複数のグループに属するデータのシンボルの分布の重心を結ぶ矢印を前記散布図上に配置する、
可視化方法。 - 少なくとも第1ないし第4の特性を有するデータの傾向を可視化する装置であって、
複数のデータについて、データ毎の特性に関する特性情報を取得する取得手段と、
取得したデータの特性情報に基づいて散布図を生成する散布図生成手段と、
を備え、
散布図生成手段は、第1及び第2の特性に基づき、各データを示すシンボルを配置する位置を決定し、第3及び第4の特性に基づき、各データを示すシンボルの属性を決定し、決定した位置及び属性に基づき各データを示すシンボルを散布図上に配置する、
可視化装置。
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