WO2016153023A1 - Novel oxadiazole derivative and pharmaceutical containing same - Google Patents

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WO2016153023A1
WO2016153023A1 PCT/JP2016/059576 JP2016059576W WO2016153023A1 WO 2016153023 A1 WO2016153023 A1 WO 2016153023A1 JP 2016059576 W JP2016059576 W JP 2016059576W WO 2016153023 A1 WO2016153023 A1 WO 2016153023A1
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WO
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compound
oxadiazol
phenyl
trifluoromethoxy
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PCT/JP2016/059576
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French (fr)
Japanese (ja)
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勝彦 柳澤
昭好 河合
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国立研究開発法人国立長寿医療研究センター
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Definitions

  • the present invention relates to an amyloid fibril formation inhibitor.
  • the present invention particularly relates to a therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases by inhibiting amyloid fibril formation.
  • Japan is aging at an unprecedented speed, and the number of patients with dementia centered on Alzheimer's disease is increasing.
  • the number of patients with dementia is estimated to be about 4.5 million, and it is estimated that the number of patients will increase with aging. Since care for these patients with dementia is an economic burden, it is urgent to establish an effective treatment as soon as possible.
  • Alzheimer's disease patients include: (1) neuronal loss, (2) formation of patchy amyloid deposits (senile plaques), and (3) fibrous mass in neurons. There are three accumulations of (neurofibrillary tangles) that cause cognitive impairment (Alzheimer-type dementia), a clinical manifestation of Alzheimer's disease.
  • As treatment for Alzheimer-type dementia symptomatic treatment for temporarily improving symptoms of dementia is performed using a cholinesterase inhibitor, an NMDA inhibitor or the like.
  • the effect is extremely limited, and establishment of a fundamental therapy that suppresses the onset and progression of Alzheimer's disease is strongly desired.
  • Alzheimer's disease In order to establish the basic therapy for Alzheimer's disease, it is necessary to elucidate the pathogenesis of Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's disease is known to be familial (hereditary) Alzheimer's disease caused by genetic factors and sporadic Alzheimer's disease without genetic background. And risk factors are being clarified. Since familial Alzheimer's disease and sporadic Alzheimer's disease share the same pathological findings and clinical symptoms, it is predicted that a common mechanism exists in the onset process. Research on the mechanism is expected to lead to the elucidation of the onset mechanism of sporadic Alzheimer's disease.
  • a ⁇ amyloid precursor protein
  • a ⁇ amyloid Precursor Protein
  • mutant APP increases the expression ratio of A ⁇ 42 and that A ⁇ 42 is more likely to aggregate than A ⁇ 40.
  • a ⁇ 42 aggregates first, and A ⁇ 40 aggregates and accumulates using it as a nucleus, so that amyloid fibril formation proceeds and Alzheimer's disease develops.
  • GM1 GM1 ganglioside
  • GA ⁇ GM1 binding type A ⁇
  • Non-patent Document 4 analysis using an antibody that specifically recognizes GA ⁇ has confirmed that GA ⁇ has a structure different from that of soluble A ⁇ . From these findings, it has been proposed that when A ⁇ binds to the GM1 cluster, it changes to GA ⁇ having a different structure, and this GA ⁇ becomes a “seed” that promotes the aggregation of A ⁇ . Since then, many research results supporting this hypothesis have been obtained (Non-Patent Documents 5 to 9).
  • Patent Documents 2 to 6 Many low molecular weight compounds that inhibit A ⁇ polymerization have also been developed (Patent Documents 2 to 6). These compounds inhibit the elongation of amyloid fibrils or disrupt the fibrils by inhibiting A ⁇ polymerization. However, it is suggested that if the administration of the compound is stopped, the polymerization of A ⁇ is resumed, and the fiber fragmentation itself may give rise to a new seed of polymerization, which is sufficient for the formation of amyloid fibrils. However, it has not been able to obtain a sufficient suppression effect.
  • the present invention has been made for the purpose of solving various problems of the prior art and providing a fundamental prevention / treatment method for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease. Specifically, the polymerization of A ⁇ is specifically performed.
  • An object of the present invention is to provide an amyloid fibril formation inhibitor that can be inhibited and is excellent in clinical application.
  • the present inventors have succeeded in obtaining a low molecular weight compound that inhibits the polymerization of A ⁇ by specifically binding to GA ⁇ .
  • Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group
  • Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl Yes
  • Q is —C ( ⁇ O) —, —CH 2 —, —CH (OH) —, —C ( ⁇ O) —CH 2 —, or —CH (OH) —CH 2 —
  • X is a bond, —C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ O) — (CR xa R xb ) 1 —, —C ( ⁇ O) NR
  • Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group
  • Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl Yes
  • n is an integer from 0 to 3
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, C 1-20 alkyl group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 alkoxyalkyl group, carboxyl group, aminocarbonyl A group, a C 1-20 alkylaminocarbonyl group, a C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-20 al
  • Y represents —C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ O) — (CR ya R yb ) 1 —, —C ( ⁇ O) NR yc —, —SO 2 —, —SO 2 NR yc —, or ,-(CR ya R yb ) l- , R ya , R yb and R yc independently represent a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a C 1-20 An alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a
  • Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group
  • Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl Yes
  • R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a carboxyl group , aminocarbonyl group, a C 1-20 alkylaminocarbonyl group, C 1-20 dialkylamino group C 1-20 alkylamino
  • Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 6-12 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-12 heteroaryl group
  • Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl
  • Q is —C ( ⁇ O) —
  • X is —C ( ⁇ O) —
  • Y is — (CH 2 ) m —, where m is 1 or 2
  • Z is — (CH 2 ) n —, where n is 1 or 2
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a C 1-10 alkoxy group, a C 1-10 hydroxyalkyl group or a C 1-10 alkoxyalkyl group.
  • Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 6-12 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-12 heteroaryl group
  • Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl
  • n is 1 or 2
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, C 1-10 alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 1-10 hydroxyalkyl group, C 1-10 alkoxyalkyl group, carboxyl group, aminocarbonyl A group, a C 1-10 alkylaminocarbonyl group, a C 1-10 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-10 alkylaminoalkyl group, a C 1-10 dialkylaminoalkyl group or a C 1-10 aminoalkyl group
  • X represents —NR x —C ( ⁇
  • Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-12 aryl group or a substituted or unsubstituted indol-3-yl group
  • Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a C 1-10 hydroxyalkyl group, a C 1-10 alkoxyalkyl group, a C 1-10 alkylaminoalkyl group, a C 1-10 dialkylaminoalkyl group or C 1 A -10 aminoalkyl group
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a C 1-10 hydroxyalkyl group, a C 1-10 alkylaminoalkyl group or a C 1-10 dialkylaminoalkyl group
  • R 1 represents
  • the compounds are compound numbers 2, 5 to 7, 9, 11 to 13, 17 to 20, 23 to 28, 32 to 34, 38 to 43, 45, 46, 48 to 50, 52 to 55, 58, 61 to 69, 71-78, 80, 81, 83-85, 87, 89-94, 96, 97, 99-104, 106, 107, 110, 112, 114, 116-119, 121, 125-133, 142- 148, 150-153, 156-158, 161-170, 172, 175-179, 181-212, 214, 215, 217, 218, 220-227, 229-239, 242, and 245-267 Is preferably selected from.
  • the compound has compound numbers 18, 25, 32, 39, 40, 63, 69, 72, 73, 78, 80, 83, 92 to 94, 101, 114, 116, 125, 129, 130, 132, 133, 143, 144, 146, 150, 157, 164, 165, 167, 168, 172, 175 to 177, 183, 188, 192, 195, 196, 198, 199, 201, 203, 207, 209 to 211, Preferably selected from the group consisting of 220-222, 224, 232, 236, 237, 266 and 267 compounds.
  • a therapeutic or prophylactic agent for a neurodegenerative disease containing the amyloid fibril formation inhibitor.
  • the neurodegenerative disease is preferably Alzheimer's disease.
  • the present invention also provides, according to one embodiment, a compound selected from the group consisting of compound numbers 1 to 133 and 142 to 267, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. is there.
  • Said compounds are from compound numbers 1, 3-6, 9, 11-22, 25, 29-41, 45-49, 51-58, 60, 62, 63, 65-76, 78-133 and 142-267. Is preferably selected from the group consisting of
  • the amyloid fibril formation inhibitor according to the present invention like the existing anti-GA ⁇ antibody (4396C antibody), specifically binds to GA ⁇ and blocks the initiation of polymerization of amyloid fibrils, thereby reliably forming amyloid fibrils. Can be suppressed.
  • the active ingredient of the amyloid fibril formation inhibitor according to the present invention is a low-molecular compound, (1) it can be easily synthesized and can be prepared in large quantities at low cost, and (2) it does not exhibit antigenicity. Therefore, it is superior to antibodies in that it is highly safe, (3) has high molecular stability, and can secure a stable GA ⁇ binding ability in various dosage forms.
  • amyloid fibril formation inhibitor according to the present invention, it is possible to provide a fundamental method for preventing and treating neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.
  • the present invention has the general formula (I): [Where: Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group, Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl Yes, Q is —C ( ⁇ O) —, —CH 2 —, —CH (OH) —, —C ( ⁇ O) —CH 2 —, or —CH (OH) —CH 2 —, X is a bond, —C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ O) — (CR xa R xb ) 1 —, —C ( ⁇ O) NR xc
  • Y represents —C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ O) — (CR ya R yb ) 1 —, —C ( ⁇ O) NR yc —, —SO 2 —, —SO 2 NR yc —, or ,-(CR ya R yb ) l- , R ya , R yb and R yc independently represent a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a C 1-20 An alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a
  • Amyloid fibrils are insoluble substances formed by aggregation of A ⁇ in a fibrous form. Amyloid fibrils are formed by first binding A ⁇ to GM1 constituting the nerve cell membrane to form a complex GA ⁇ , and then using A ⁇ as a “seed” to aggregate A ⁇ .
  • the amyloid fibril formation inhibitor according to this embodiment suppresses the formation of amyloid fibrils by inhibiting the aggregation of A ⁇ with respect to GA ⁇ .
  • a ⁇ is a peptide produced by cleaving APP with ⁇ -secretase and ⁇ -secretase, and includes A ⁇ 40, A ⁇ 42, etc., which differ in the number of amino acids due to differences in the cleavage point in APP.
  • APP includes RefSeq accession numbers NP_001129601.1, NP_001129602.1, NP_0011191232.2, NP_9588177.1 in the NCBI RefSeq database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/RefSeq/).
  • human APP consisting of the amino acid sequences registered as NP_0011921231.1, NP_958816.1, NP_0011921230.1, NP_0004755.1, NP_001129488.1, NP_0011299603.1, it is cleaved by ⁇ -secretase and ⁇ -secretase to produce A ⁇ .
  • amino acid sequence is 80% or more, preferably 90% or more, more preferably about 95 Protein comprising the amino acid sequence having an identity of greater than may be included.
  • Amino acid sequence identity can be calculated using sequence analysis software or using programs routine in the art (FASTA, BLAST, etc.).
  • APP includes substitution, deletion, insertion and / or substitution of one to several amino acids in the amino acid sequence, as long as it is cleaved by ⁇ -secretase and ⁇ -secretase to produce A ⁇ .
  • Proteins consisting of added amino acid sequences can be included.
  • “1 to several” is, for example, “1 to 30”, preferably “1 to 10”, and particularly preferably “1 to 5”.
  • the amyloid fibril formation inhibitor of this embodiment comprises compound (I), compound (II) or compound (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • ring A1 and ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group, preferably each independently A substituted or unsubstituted C 6-12 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-12 heteroaryl group.
  • the “aryl group” means an aromatic hydrocarbon ring group.
  • the aryl group in this embodiment may be one in which two or more aromatic hydrocarbon rings are condensed.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, a phenanthryl group, and an anthryl group, and a phenyl group or a naphthyl group is preferable.
  • heteroaryl group means a group in which one or more carbon atoms on the ring of the aryl group are substituted by a heteroatom.
  • Preferred heteroatoms are selected from the group consisting of oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms.
  • heteroaryl group examples include pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, triazinyl group, tetrazolyl group, oxazolyl group, indolizinyl group, indolyl group, isoindolyl group, Azaindolyl, indazolyl, purinyl, quinolidinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, thieno Group, furyl group, thienyl group, etc., preferably pyridyl group, pyridyl
  • the aryl group and heteroaryl group may not be substituted, and one or more hydrogen atoms may be substituted with a substituent. Also good.
  • the substituents in this case are C 1-20 alkyl group, C 1-20 haloalkyl group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 haloalkoxy group, C 1-20 hydroxyalkoxy group, C 1-20 alkoxyalkyl.
  • the substituent is a heteroaryl group
  • the heteroaryl group is preferably not tetrazole, triazole or imidazole.
  • the number of substituents and the substitution position are not particularly limited, but the number of substituents is preferably 0 to 3.
  • ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, It is imidazolyl, tetrazolyl or pyrazolyl, preferably 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl.
  • the ring A2 has two bonds, but any of the bonds may be a bond on the ring A1 side.
  • Q is —C ( ⁇ O) —, —CH 2 —, —CH (OH) —, —C ( ⁇ O) —CH 2 —, or —CH (OH) —CH 2.
  • X represents a bond, —C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ O) — (CR xa R xb ) 1 —, —C ( ⁇ O) NR xc —, —SO 2 —. , —SO 2 NR xc —, or — (CR xa R xb ) 1 —, preferably —C ( ⁇ O) —.
  • the notation of each group of X does not limit the direction of bonding of each group in the compound, and any bond on the left or right side of each group of X is a bond on the ring A3 side. May be.
  • R xa , R xb and R xc independently represent a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1 A -20 alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group;
  • each of R xa and R xb may be the same or different, and R xa and R xb may jointly form a ring.
  • the 1-20 aminoalkyl group is preferably C 1-10 , particularly preferably C 1-6 .
  • the alkyl group and hydroxyalkyl group include both linear and branched forms.
  • Y is — (CH 2 ) m —, —O—, —NH—, — (CH 2 ) m —O—, or — (CH 2 ) m —NH—, preferably Is — (CH 2 ) m —.
  • Z is — (CH 2 ) n —, —O—, —NH—, — (CH 2 ) n —O—, or — (CH 2 ) n —NH—.
  • m and n in the formula are each independently an integer of 0 to 2, but m and n are not 0 at the same time, preferably 1 or 2, respectively.
  • R 1 is a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a hydroxyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a carboxyl group, an aminocarbonyl Group, C 1-20 alkylaminocarbonyl group, C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 dialkylaminoalkyl group or C 1-20 aminoalkyl group, preferably A hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a C 1-10 alkoxy group, a C 1-10 hydroxyalkyl group or a C 1-10 alkoxyalkyl group.
  • ring A1 and ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group, preferably each independently A substituted or unsubstituted C 6-12 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-12 heteroaryl group.
  • the “aryl group” and “heteroaryl group” are as defined above.
  • ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, It is imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl, preferably 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl.
  • the ring A2 has two bonds, but any of the bonds may be a bond on the ring A1 side.
  • n is an integer of 0 to 3, preferably 1 or 2.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group.
  • Carboxyl group aminocarbonyl group, C 1-20 alkylaminocarbonyl group, C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 dialkylaminoalkyl group or C 1-20 aminoalkyl And preferably each independently a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a C 1-10 alkoxy group, a C 1-10 hydroxyalkyl group, a C 1-10 alkoxyalkyl group, a carboxyl group, an aminocarbonyl group, C 1-10 alkylaminocarbonyl group, C 1-10 dialkyl amino Is a carbonyl group, C 1-10 alkylaminoalkyl group, C 1-10 dialkylamino group or C 1-10 aminoalkyl group.
  • X is —NR x —Y— or —Y—NR x — (CH 2 ) 1 —, wherein Y is —C ( ⁇ O) —, —C ( ⁇ O) — (CR ya R yb ) l —, —C ( ⁇ O) NR yc —, —SO 2 —, —SO 2 NR yc —, or — (CR ya R yb ) l —, preferably Is —NR x —C ( ⁇ O) — (CH 2 ) 1 —, —NR x —SO 2 —, —C ( ⁇ O) —NR x — (CH 2 ) 1 —, or —NR x — ( CH 2 ) l- .
  • each group of X and Y does not limit the bonding direction of each group in the compound, and any bond on the left side or right side of each group of X is a bond on the ring A3 side.
  • the bond on either the left side or the right side of each group of Y may be a bond on the R x side.
  • R ya , R yb and R yc are each independently a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1 A -20 alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group;
  • each of R ya and R yb may be the same or different, and R ya and R yb may jointly form a ring.
  • the 1-20 aminoalkyl group is preferably C 1-10 , particularly preferably C 1-6 .
  • the alkyl group and hydroxyalkyl group include both linear and branched forms.
  • each of R 1 , R 2 and R x may be the same or different, and R 1 and R 2 , R 1 and R x , or R 2 and R x are Thus, a 3, 4, 5, 6 or 7 membered ring may be formed.
  • ring A1 and ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group, preferably each independently A substituted or unsubstituted C 5-12 aryl group or a substituted or unsubstituted indol-3-yl group.
  • the “aryl group” and “heteroaryl group” are as defined above.
  • ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, It is imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl, preferably 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl.
  • the ring A2 has two bonds, but any of the bonds may be a bond on the ring A1 side.
  • R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 Alkoxyalkyl group, carboxyl group, aminocarbonyl group, C 1-20 alkylaminocarbonyl group, C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 dialkylaminoalkyl group or C 1- a 20 amino alkyl group, preferably, R 1 is hydrogen atom, C 1-10 alkyl groups, C 1-10 hydroxyalkyl groups, C 1-10 alkoxyalkyl groups, C 1-10 alkylaminoalkyl groups, C 1-10 dialkylamino group or C 1-10 aminoalkyl group, R 2 and 3 are each independently a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, C 1-10 hydroxyalkyl group, C 1-10 alkylamino
  • R 4 is, R 4 is a hydroxyl group, an amino group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 aminoalkyl group, in C 1-20 alkyl amino or C 1-20 dialkylamino group And preferably an amino group, a C 1-10 alkylamino group or a C 1-10 dialkylamino group.
  • the compounds (I) to (III) used in this embodiment include stereoisomers such as tautomers, geometric isomers (for example, E isomer, Z isomer, etc.), enantiomers and the like.
  • the body is also included.
  • the compounds (I) to (III) used in this embodiment are selected from commercially available compounds
  • commercially available compounds may be purchased.
  • Commercially available compounds are, for example, domestically through Namiki Shoji Co., Ltd. or Kishida Chemical Co., Ltd., Amberter, Enamine, Aurora Fine Chemicals LLC, UORSY, Vitas-M Laboratory, Interbios Inc., Interchim Inc., Rync Inc. , ChemDiv etc. can be purchased.
  • the amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment includes pharmaceutically acceptable salts of the above compounds (I) to (III) or solvates thereof, in addition to those comprising the above compounds (I) to (III). What comprises a thing is included.
  • pharmaceutically acceptable means not harmful when using a drug.
  • the pharmaceutically acceptable salt in the present embodiment refers to, for example, a lithium salt, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt and the like when an acidic group is present in the compounds (I) to (III).
  • Alkali metal salt or alkaline earth metal salt ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N, N-bis (hydroxyethyl) piperazine, 2-amino-2-methyl-
  • amine addition salts such as 1-propanol, ethanolamine, N-methylglucamine, and L-glucamine
  • basic amino acid addition salts such as lysine, ⁇ -hydroxylysine, and arginine.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, and phosphate; methanesulfonic acid, Benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, acetic acid, propionate, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, cinnamic acid, lactic acid, glycolic acid, Organic acid salts such as glucuronic acid, ascorbic acid, nicotinic acid and salicylic acid; acidic amino acid addition salts such as aspartic acid and glutamic acid.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, and phosphate
  • methanesulfonic acid Benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, acetic acid
  • the pharmaceutically acceptable “solvate” in the present embodiment includes, for example, hydrate, alcoholate, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, chloroform, dichloroethane, dichloromethane, Diethyl ether, methyl t-butyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, methyl ethyl ketone, isobutyl methyl ketone, toluene, benzene, o-xylene , M-xylene, p-xylene, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, propylene carbonate, diethyl carbonate, dimethyl carbonate, hexane, Pentane
  • the compound represented by compounds (I) to (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof may be used alone or as a mixture of two or more thereof as an active ingredient of an amyloid fibril formation inhibitor. It can be.
  • the amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment may be composed of only an active ingredient, but generally, as an optional ingredient, a known pharmaceutically acceptable diluent, carrier, excipient, etc. May be included.
  • the compounds represented by compounds (I) to (III) or pharmaceutically acceptable salts thereof or solvates thereof are required according to a conventional method. Accordingly, it may be formulated in combination with the above known carrier.
  • the compounds represented by compounds (I) to (III) or pharmaceutically acceptable salts thereof or solvates thereof are suitable as active ingredients in a range corresponding to each form. What is necessary is just to contain so that it may become intake.
  • the compound represented by compounds (I) to (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is usually administered at a dose of 0.001 mg / day per adult.
  • the content in the drug is determined so as to be not less than kg (body weight), preferably not less than 0.01 mg / kg (body weight), but is not limited to such a range. It can be adjusted as appropriate according to gender or the like.
  • the upper limit of the dose is preferably 100 mg / kg (body weight) or less, more preferably 10 mg / kg (body weight) or less per day.
  • the amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment can be formulated into various dosage forms.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, Examples include ointments, creams, gels, patches, inhalants, injections and the like. Therefore, the amyloid fibril formation inhibitor of this embodiment can be administered by various methods such as oral administration, intraperitoneal administration, intradermal administration, intravenous administration, intramuscular administration, and intracerebral administration.
  • the amyloid fibril formation inhibitor when used as an oral preparation, it can be a solid preparation such as a tablet, capsule, powder, granule or the like.
  • suitable additives such as additives such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, and inorganic salts, and if desired, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, fragrances, etc.
  • the solid preparation is a tablet or pill, it may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin or hydroxypropylcellulose, or a film of a gastric or enteric substance, if desired.
  • the oral preparation of an amyloid fibril formation inhibitor can be a liquid such as a syrup, and in this case, sterile water, physiological saline, ethanol, or the like can be used as a carrier.
  • auxiliary agents such as suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, preservatives and the like may be added.
  • the amyloid fibril formation inhibitor when used as a parenteral preparation, it can be a liquid such as an injection or a rectal agent.
  • the active ingredient is dissolved in a diluent such as distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol, etc. by conventional methods.
  • a diluent such as distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.
  • it can be prepared by suspending and adding a disinfectant, a stabilizer, an isotonic agent, a soothing agent, or the like, if necessary.
  • a solid composition can be produced and dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • the parenteral preparation of the amyloid fibril formation inhibitor can be, for example, a sustained release preparation such as a microcapsule and can be directly administered into the brain.
  • Sustained-release preparations can be prepared using a carrier that can prevent immediate release from the body.
  • a carrier for example, a biodegradable / biocompatible polymer such as ethylene vinyl acetate, polyanhydride, polyglycolic acid, collagen, polyorthoester, and polylactic acid can be used. Liposomes can also be used as the carrier.
  • Preferred liposomes may be, but are not limited to, those that have been purified and prepared by the reverse phase evaporation method using a lipid composition comprising phosphatidylcholine, cholesterol and PEG-derivatized phosphatidylethanolamine (PEG-PE).
  • a lipid composition comprising phosphatidylcholine, cholesterol and PEG-derivatized phosphatidylethanolamine (PEG-PE).
  • amyloid fibril formation inhibitor of this embodiment may contain a pharmaceutically acceptable additive such as a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, and a sweetening agent and other therapeutic agents as desired. it can.
  • a stabilizer in the preparation of the amyloid fibril formation inhibitor.
  • the stabilizer include albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol and the like.
  • the amount of the active ingredient contained in the preparation varies depending on various conditions such as the type of extraction solvent and the amount of solvent used. Therefore, the amount of the active ingredient may be sufficient in an amount smaller than the above preferable intake amount or may be necessary beyond the range.
  • the amyloid fibril formation inhibitor of this embodiment can fundamentally and reliably suppress the formation of amyloid fibrils. Therefore, it is useful for uses such as treatment and prevention of diseases associated with amyloid fibril formation.
  • the present invention comprises a compound selected from the group consisting of compounds of compound numbers 1-133 and 142-267, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An amyloid fibril formation inhibitor The compounds of Compound Nos. 1 to 133 and 142 to 267 shown below can inhibit the polymerization of A ⁇ with respect to GA ⁇ and suppress the formation of amyloid fibrils.
  • the compounds used in this embodiment are compound numbers 2, 5 to 7, 9, 11 to 13, 17 to 20, 23 to 28, 32 to 34, 38 to 43, 45, 46, 48 to 50, 52 to 55, 58, 61 to 69, 71 to 78, 80, 81, 83 to 85, 87, 89 to 94, 96, 97, 99 to 104, 106, 107, 110, 112, 114, 116 to 119, 121, 125-133, 142-148, 150-153, 156-158, 161-170, 172, 175-179, 181-212, 214, 215, 217, 218, 220-227, 229-239, Selected from the group consisting of 242 and 245-267 compounds.
  • the above compounds have a strong inhibitory effect on amyloid fibril formation.
  • the compounds used in this embodiment are particularly preferably compound numbers 18, 25, 32, 39, 40, 63, 69, 72, 73, 78, 80, 83, 92 to 94, 101, 114, 116, 125, 129, 130, 132, 133, 143, 144, 146, 150, 157, 164, 165, 167, 168, 172, 175 to 177, 183, 188, 192, 195, 196, 198, 199, 201, 203, 207, 209-211, 220-222, 224, 232, 236, 237, 266 and 267.
  • the above compounds have a particularly strong inhibitory effect on amyloid fibril formation.
  • the compounds of Compound Nos. 1 to 133 and 142 to 267 are appropriately used in the chemical synthesis methods described in the following Examples and the chemical synthesis methods corresponding thereto as in the case of the compounds (I) to (III) in the first embodiment. It can synthesize
  • the amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment includes those comprising the above specific compound, as well as those comprising a pharmaceutically acceptable salt of the above compound or a solvate thereof.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” and “solvate” in the present embodiment are the same as those defined in the first embodiment.
  • Amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment The amyloid fibril formation inhibitor of the first embodiment is prepared in the same manner as the amyloid fibril formation inhibitor of the first embodiment except that the specific compound is used as the compounds (I) to (III) in the first embodiment. It's okay.
  • Compounds 23, 24, 26 to 28, 32, 33, 34, 41 to 45, 47, 48 to 56, 58 to 62, 64 to 67, 72 to 74, 77, 79, 82, 84, 85, 90 , 103, 121 to 124 and 131 are compounds having a structure represented by the general formula (I), and compounds 1 to 17, 19 to 22, 29 to 31, 35 to 36, 39, 46, 57, 63 68-71, 75, 76, 78, 80, 81, 83, 86-88, 91-100, 102, 104-109, 112, 113, 115-120, 125-130, 132, 133 and 142-267 Is a compound having a structure represented by the general formula (II), and the compounds 18, 25, 37, 38, 40, 89, 101, 110, 111 and 114 have the structure represented by the general formula (III) Have Is that compound.
  • the present invention is a therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases containing the amyloid fibril formation inhibitor.
  • the therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases according to this embodiment is a compound represented by compounds (I) to (III), a compound selected from compound numbers 1 to 133 and 142 to 267, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the amyloid fibril formation inhibitor which comprises the salt selected from these, or those solvates individually or in mixture of 2 or more, and an arbitrary component are contained.
  • the arbitrary component referred to here may be a normal pharmaceutical ingredient, and is prepared as various commonly used forms such as tablets, capsules, powders, granules, liquids and the like.
  • the therapeutic agent or preventive agent for neurodegenerative diseases according to this embodiment may further contain other active ingredients for treating or preventing neurodegenerative diseases as optional components.
  • ⁇ treatment '' means to prevent or alleviate the progression and worsening of the disease state in an animal suffering from a neurodegenerative disease, and not only completely cure the disease, It also includes alleviating the symptoms of the disease.
  • prevention means to prevent the disease from occurring in an animal that may suffer from a neurodegenerative disease.
  • the “neurodegenerative disease” means all diseases associated with (or resulting from) neuronal tissue degeneration associated with A ⁇ aggregation and amyloid fibril formation. Although it does not specifically limit as a neurodegenerative disease, For example, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down's syndrome, cerebral amyloid angiopathy, Huntington's disease etc. are mentioned.
  • the neurodegenerative disease that is the target of the therapeutic or prophylactic agent of this embodiment is preferably Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's disease includes familial (hereditary) Alzheimer's disease as well as so-called Alzheimer's disease (spontaneous Alzheimer's disease).
  • the animal that is the target of the therapeutic or prophylactic agent of the present embodiment is, for example, a mammal such as a mouse, rat, rabbit, dog, cow, pig, sheep, non-human primate, human, and preferably a human. .
  • the therapeutic agent or preventive agent for neurodegenerative diseases according to this embodiment is useful for the fundamental treatment or prevention of neurodegenerative diseases associated with the formation of amyloid fibrils.
  • the present invention is a compound selected from the group consisting of compounds Nos. 1 to 133 and 142 to 267, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the compound of this embodiment is preferably compound numbers 1, 3 to 6, 9, 11 to 22, 25, 29 to 41, 45 to 49, 51 to 58, 60, 62, 63, 65 to 76, 78 to 133 and 142-267 are selected.
  • the compound of the present embodiment can be synthesized by appropriately combining various conventionally known methods with the chemical synthesis methods described in the following examples and the chemical synthesis methods corresponding thereto.
  • the compound according to the present embodiment or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof can inhibit the polymerization of A ⁇ with respect to GA ⁇ and suppress the formation of amyloid fibrils. Therefore, it is useful for uses such as treatment and prevention of diseases associated with amyloid fibril formation.
  • the three-dimensional coordinate data and partial charge values of each atom of these optimized structures are incorporated into the ff99 parameter set of the empirical force field used in AMBER, and a molecule of 5 ns in a molecular system in which water molecules are arranged Kinetic calculations were performed.
  • Molecular dynamics calculation was performed on the sugar chain region of GM1, and trajectory poses were sampled.
  • trajectory poses were sampled.
  • docking with the three-dimensional structure of A ⁇ 40 (PDB ID: 1AML) registered in the Protein Data Bank was performed.
  • 2 million docking poses were obtained.
  • a docking pose with the least structural distortion and the most stable energy is extracted and used as an atomic model of GA ⁇ .
  • the inhibitory activity with respect to GA (beta) dependence amyloid fibril formation was evaluated in the in vitro reproduction system mentioned later.
  • the hit compound having the highest priority among those included in the series of hit compound groups is represented by the following general formula (I): General formula (II): General formula (III): It was suggested that the compound represented by these has inhibitory activity with respect to GA ⁇ -dependent amyloid fibril formation. Thereafter, a similarity search for compounds having inhibitory activity was performed, and the inhibitory activity against GA ⁇ -dependent amyloid fibril formation was evaluated. As a result, the compounds represented by the above general formulas (I) to (III) were It has become clear that it has an inhibitory activity against amyloid fibril formation.
  • LC / MS analysis was performed using a quadrupole mass spectrometer LCMS-2010 (Shimadzu Corporation) (column: Shim-pack XR-ODS (3.0 ⁇ 30 mm, 2.2 ⁇ m)) using ESI (+) ions. Mode or APCI (+) ion mode and ( ⁇ ) ion mode. Flow rate conditions: 0.3 to 0.8 mL / min, acquisition time: 3 to 5 minutes, detection wavelength: 220 nm, oven temperature: 40 to 50 ° C.
  • Prep-HPLC was performed under the following conditions.
  • Silica gel column Fuji C18 (300 ⁇ 25), YMC 250 ⁇ 20; wavelength: 220 nm; moving bed A: acetonitrile (0.1% HCl); moving bed B: water; flow rate condition: 25 mL / min, injection amount: 2 mL Run time: 20 minutes; equilibration time: 3 minutes.
  • the melting point was measured using a melting point measuring device SMP-300 (manufactured by Cynics).
  • DIEA Diisopropylethylamine HATU: 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • DCM dichloromethane
  • TFA trifluoroacetic acid
  • THF tetrahydrofuran
  • CDI 1,1′-carbonyldiimidazole
  • TBS tert-butyldimethylsilyl
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • Pd (Ac) 2 palladium acetate
  • BINAP 2,2′-bis (diphenyl) Phosphino) 1,1′-binaphthyl
  • DMP Dess-Martin periodinane
  • DMT-MM 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride
  • DAI Diisopropylethylamine HATU:
  • N′-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzene-1-carboxyimidamide (573 mg, 2.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C. overnight.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate). Further, the obtained crystals were washed with a mixed solution of diethyl ether-hexane (9: 1) to obtain 420 mg (yield 42%) of the title compound.
  • N′-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzene-1-carboxymidamide (1.9 g, 8.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3.5 hours.
  • N-[(tert-butoxy) carbonyl]-(4R) -4-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -L-proline (310 mg, 0.9 mmol) and 1,1′-carbonyldiimidazole (143 mg, 6.6 mmol) was further added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1.5 hours.
  • Compound 128 was synthesized by the same method as above.
  • N′-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzene-1-carboxymidamide (231 mg, 0.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. overnight.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate). Further, the obtained crystals were washed with a mixed solution of diethyl ether-hexane (1: 9) to obtain 48 mg (yield 14%) of the title compound.
  • N′-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzene-1-carboxymidamide (1.65 g, 7.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 3.29 g (yield quant.) Of the title compound.
  • reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 3.5 hours.
  • the reaction solution was cooled to 0 ° C., saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to stop the reaction, and the mixture solution was extracted with dichloromethane. The extracts were mixed, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a crude product.
  • N′-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzene-1-carboxymidamide (1.55 g, 7.1 mmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 2.45 g (yield 83%) of the title compound.
  • Ms m / z (APCI) [M + H] + 417
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate (50 mL) and washed with saturated brine (50 mL ⁇ 2).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-acetone) to give 500 mg (yield 92%) of the title compound.
  • reaction was carried out at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with saturated aqueous ammonium chloride (30 mL ⁇ 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 200 mg of the title compound (yield 35%).
  • the reaction was carried out at room temperature for 4 hours. After the reaction, the reaction solution was diluted with dichloromethane (30 mL), and extracted from this solution with 10% hydrochloric acid (30 mL) three times. The combined aqueous layer was neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted from this solution with dichloromethane (30 mL) three times. The combined organic layers were washed with saturated brine (30 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 45 mg (65%) of the title compound as a crude product. The obtained crude product was used in the next reaction without further purification.
  • the reaction was performed overnight at room temperature. After the reaction, water was added to the reaction solution to stop the reaction. The mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL) followed by saturated brine (30 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 60 mg (yield 90%) of the title compound.
  • Compound 128 was synthesized by the same method as above.
  • Table 2 shows compounds 1-133 and 142-267.
  • a ⁇ solution Human A ⁇ 1-40 (cat. # 4307-v, manufactured by Peptide Laboratories) was dissolved in 0.02% ammonia solution (400 ⁇ M) and centrifuged at 100,000 rpm for 3 hours (S110AT Rotor manufactured by Hitachi). About two thirds of the upper layer of the supernatant was collected and the protein concentration was measured. The A ⁇ solution was aliquoted and stored at ⁇ 80 ° C. until use. Thawed immediately before use and diluted to 75 ⁇ M with phosphate buffer (PBS: cat. # 10010, Life Technologies).
  • PBS phosphate buffer
  • GM1-containing liposome Using a chloroform / methanol mixture (1: 1) as a solvent, a mixed solution of 100 mM cholesterol and sphingomyelin (both manufactured by Sigma-Aldrich) was prepared. In this mixed solution, GM1 (cat. # 1061, manufactured by Matreya) was dissolved to a concentration of 50 mM. This lipid mixture solution was aliquoted into glass test tubes and stored at ⁇ 20 ° C. until use. After melting before use, chloroform / methanol mixture (1: 1) was added and mixed, and then the solvent was removed by applying nitrogen gas to the suspension.
  • chloroform / methanol mixture (1: 1) was added and mixed, and then the solvent was removed by applying nitrogen gas to the suspension.
  • the dried lipid mixture was resuspended in PBS so that the GM1 concentration was 2.5 mM, and freeze-thawed 5 times using liquid nitrogen. This lipid suspension was centrifuged at 15,000 rpm for 10 minutes, and the precipitate was resuspended in PBS so that GM1 was 2.5 mM. Using an ultrasonic crusher equipped with a microchip (XL-2000, manufactured by MISONIX), sonication for 10 seconds was repeated on ice until the suspension became transparent to prepare GM1-containing liposomes. PBS was added immediately before use to dilute the GM1 concentration to 750 ⁇ M.
  • ThT assay ThT (manufactured by Sigma-Aldrich) was prepared to 5 ⁇ M using 50 mM glycine-NaOH buffer (pH 8.5). Immediately before the measurement, 10 ⁇ l from each well in (4) was transferred to a 96-well black plate. Using a multi-plate reader (ARVO-HTS, manufactured by PerkinElmer), 50 ⁇ l of 5 ⁇ M ThT solution was added to each well from an injector, and optimum fluorescence of ThT bound to amyloid fibrils (excitation wavelength: 430 nm, fluorescence wavelength) 490 nm).
  • the fluorescence intensity of ThT indicates the degree of amyloid fibril formation.
  • Table 3 shows the ABC evaluation for the amyloid fibril formation inhibitory activity of compounds 1-133 and 142-267.
  • Compounds 1 to 133 and 142 to 267 were all confirmed to have inhibitory activity against amyloid fibril formation.
  • some of the compounds with an inhibitory activity evaluated as A are anti-GA ⁇ monoclonal antibodies known to specifically recognize GA ⁇ and suppress the formation of amyloid fibrils, 4396C. It was confirmed that the antibody has a high amyloid fibril formation inhibitory activity substantially equivalent to that of an antibody (Japanese Patent No. 4102850).

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Abstract

Provided is an amyloid fiber formation inhibitor comprising a compound represented by general formulas (I)-(III): (in the formulas, Q represents -C(=O)- or the like; X represents -C(=O)-, -NH-C(=O)-, or the like; Y represents -(CH2)m-, or the like; Z represents -(CH2)n-; R1, R2, and R3 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkylaminoalkyl group, or the like; and R4 represents an amino group, an alkylamino group, or the like), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvate of these.

Description

新規オキサジアゾール誘導体及びこれを含有する医薬Novel oxadiazole derivative and pharmaceutical containing the same
　本発明は、アミロイド線維形成抑制剤に関する。本発明は、特には、アミロイド線維形成抑制による神経変性疾患の治療薬または予防薬に関する。 The present invention relates to an amyloid fibril formation inhibitor. The present invention particularly relates to a therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases by inhibiting amyloid fibril formation.
　現在、日本はかつて無いスピードで人口の高齢化が進展しており、それと共にアルツハイマー病を中心とする認知症患者の数も増えつつある。現時点での認知症患者数は約４５０万人と推定され、今後高齢化とともに患者数は増加すると見積もられている。これらの認知症の患者の介護は、経済的にも大きな負担となることから、一日も早い有効な治療法の確立が急務である。 Currently, Japan is aging at an unprecedented speed, and the number of patients with dementia centered on Alzheimer's disease is increasing. At present, the number of patients with dementia is estimated to be about 4.5 million, and it is estimated that the number of patients will increase with aging. Since care for these patients with dementia is an economic burden, it is urgent to establish an effective treatment as soon as possible.
　アルツハイマー病患者に共通してみられる病理学的特徴としては、（１）神経細胞の脱落、（２）斑状のアミロイド蓄積物（老人斑）の形成、（３）神経細胞内における繊維状の塊（神経原繊維変化）の蓄積の３つがあり、これらがアルツハイマー病の臨床症状である認知障害（アルツハイマー型認知症）を引き起こす。アルツハイマー型認知症の治療としては、コリンエステラーゼ阻害薬やＮＭＤＡ阻害薬などを用いて、一時的に認知症の症状を改善する対症療法が行われている。しかし、その効果は極めて限定的であり、アルツハイマー病の発症および進行を抑制する根本療法の確立が強く望まれている。 Pathological features commonly seen in Alzheimer's disease patients include: (1) neuronal loss, (2) formation of patchy amyloid deposits (senile plaques), and (3) fibrous mass in neurons. There are three accumulations of (neurofibrillary tangles) that cause cognitive impairment (Alzheimer-type dementia), a clinical manifestation of Alzheimer's disease. As treatment for Alzheimer-type dementia, symptomatic treatment for temporarily improving symptoms of dementia is performed using a cholinesterase inhibitor, an NMDA inhibitor or the like. However, the effect is extremely limited, and establishment of a fundamental therapy that suppresses the onset and progression of Alzheimer's disease is strongly desired.
　アルツハイマー病の根本療法が確立されるためには、アルツハイマー病の発症機序が解明されることが必要である。アルツハイマー病には、遺伝的要因によって引き起こされる家族性（遺伝性）アルツハイマー病と、遺伝的背景を持たない孤発性アルツハイマー病が知られており、現在、家族性アルツハイマー病については、その原因遺伝子や危険因子が明らかにされつつある。家族性アルツハイマー病と孤発性アルツハイマー病は、その病理所見と臨床症状が共通していることから、その発症過程においても共通のメカニズムが存在することが予測されており、家族性アルツハイマー病の発症機序の研究が、孤発性アルツハイマー病の発症メカニズムの解明につながることが期待されている。 In order to establish the basic therapy for Alzheimer's disease, it is necessary to elucidate the pathogenesis of Alzheimer's disease. Alzheimer's disease is known to be familial (hereditary) Alzheimer's disease caused by genetic factors and sporadic Alzheimer's disease without genetic background. And risk factors are being clarified. Since familial Alzheimer's disease and sporadic Alzheimer's disease share the same pathological findings and clinical symptoms, it is predicted that a common mechanism exists in the onset process. Research on the mechanism is expected to lead to the elucidation of the onset mechanism of sporadic Alzheimer's disease.
　家族性アルツハイマー病の原因遺伝子の一つに、アミロイド前駆体タンパク質（Ａｍｙｌｏｉｄ　Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　Ｐｒｏｔｅｉｎ：以降、本明細書ではＡＰＰと記載する）をコードする遺伝子がある。ＡＰＰは、βセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断され、アミロイドβ（以降、本明細書ではＡβと記載する）を生成する。Ａβには、ＡＰＰにおける切断点の違いにより、４０アミノ酸からなるＡβ４０と、Ａβ４０のＣ末端に２アミノ酸が付加されたＡβ４２とが存在するが、生理的な生産量ではＡβ４０が優位であるのに対し、老人斑にはＡβ４２が多く含まれる。さらに、変異ＡＰＰはＡβ４２の発現比率を増大させることや、Ａβ４２はＡβ４０に比べて凝集しやすいことが明らかになっている。これらの事実から、Ａβ４２が最初に凝集し、それを核としてＡβ４０が凝集・蓄積していくことにより、アミロイド線維の形成が進行し、アルツハイマー病が発症するという説が提唱されている。 One of the causative genes of familial Alzheimer's disease is a gene encoding an amyloid precursor protein (Amyloid Precursor Protein: hereinafter referred to as APP). APP is cleaved by β-secretase and γ-secretase to produce amyloid β (hereinafter referred to as Aβ). Aβ has Aβ40 consisting of 40 amino acids and Aβ42 with 2 amino acids added to the C-terminus of Aβ40 due to differences in the cleavage point in APP, but Aβ40 is superior in physiological production. In contrast, senile plaques contain a large amount of Aβ42. Furthermore, it has been clarified that mutant APP increases the expression ratio of Aβ42 and that Aβ42 is more likely to aggregate than Aβ40. Based on these facts, it has been proposed that Aβ42 aggregates first, and Aβ40 aggregates and accumulates using it as a nucleus, so that amyloid fibril formation proceeds and Alzheimer's disease develops.
　脳内におけるＡβの凝集は、神経細胞膜を構成するＧＭ１ガングリオシド（以降、本明細書ではＧＭ１と記載する）に対してＡβが結合して複合体（ＧＭ１結合型Ａβ：以降、本明細書ではＧＡβと記載する）が形成されることから開始されるとの知見が得られている（非特許文献１、２）。また、ＧＭ１は神経細胞膜中でコレステロール濃度依存的に集合してクラスターを形成すること、および、ＡβはこのＧＭ１クラスターに対して特異的に結合することによりＧＡβを形成することが、人工脂質膜小胞を用いた解析等により確認されている（非特許文献３）。さらに、ＧＡβを特異的に認識する抗体を用いた解析により、ＧＡβは可溶性Ａβとは異なる構造を有するものであることが確認されている（非特許文献４）。これらの知見から、ＡβがＧＭ１クラスターに結合すると、異なる構造を有するＧＡβへと変化し、このＧＡβが「種（シード）」となってＡβの凝集が促進されるとする仮説が提唱されており、その後、この仮説を支持する多数の研究結果が得られている（非特許文献５～９）。 Aggregation of Aβ in the brain is caused by the binding of GM1 ganglioside (hereinafter referred to as GM1 in the present specification) constituting the nerve cell membrane to a complex (GM1 binding type Aβ: hereinafter referred to as GAβ in this specification). It has been found that the process starts from the formation of (non-patent documents 1 and 2). In addition, GM1 aggregates in a nerve cell membrane depending on cholesterol concentration to form a cluster, and that Aβ specifically binds to this GM1 cluster to form GAβ. It has been confirmed by analysis using vesicles (Non-patent Document 3). Furthermore, analysis using an antibody that specifically recognizes GAβ has confirmed that GAβ has a structure different from that of soluble Aβ (Non-patent Document 4). From these findings, it has been proposed that when Aβ binds to the GM1 cluster, it changes to GAβ having a different structure, and this GAβ becomes a “seed” that promotes the aggregation of Aβ. Since then, many research results supporting this hypothesis have been obtained (Non-Patent Documents 5 to 9).
　これまで、アルツハイマー病の根本的治療・予防方法の開発を目的として、種々の化合物が開発され、臨床試験に供されてきた。従来よく知られたものでは、例えば、Ａβを生成する際にＡβのＮ末端側を切断するβセクレターゼに対する阻害剤、および、ＡβのＣ末端側を切断するγセクレターゼに対する阻害剤が挙げられる（特許文献１、非特許文献１０）。これらの阻害剤は、Ａβの産生を阻害することによってアミロイド線維の形成を抑制できることが期待された。しかし、βセクレターゼとγセクレターゼは、いずれもＡＰＰのみを特異的な基質とする酵素ではなく、その結果、特にγセクレターゼは、発生・分化に深く関与するＮｏｔｃｈシグナルを阻害してしまうことにより、またＡＰＰの生理的代謝を阻害すること自体による重篤な副作用が生じることが問題となる。また、Ａβの重合を阻害する低分子化合物も、多数開発されている（特許文献２～６）。これらの化合物は、Ａβの重合を阻害することにより、アミロイド線維の伸長を阻止または線維を分断する。しかし、化合物の投与を停止すれば、Ａβの重合が再開されることが示唆されており、また線維の分断自体が新たな重合のシードを生む可能性も考えられ、アミロイド線維の形成に対し十分な抑制効果を得るには至っていない。 Until now, various compounds have been developed and used in clinical trials for the purpose of developing fundamental treatment and prevention methods for Alzheimer's disease. Well-known ones include, for example, inhibitors for β-secretase that cleaves the N-terminal side of Aβ when Aβ is generated, and inhibitors for γ-secretase that cleaves the C-terminal side of Aβ (patent) Document 1, Non-Patent Document 10). These inhibitors were expected to be able to suppress amyloid fibril formation by inhibiting Aβ production. However, both β-secretase and γ-secretase are not enzymes using only APP as a specific substrate, and as a result, γ-secretase particularly inhibits Notch signals that are deeply involved in development and differentiation. The problem is that serious side effects are caused by inhibiting the physiological metabolism of APP itself. Many low molecular weight compounds that inhibit Aβ polymerization have also been developed (Patent Documents 2 to 6). These compounds inhibit the elongation of amyloid fibrils or disrupt the fibrils by inhibiting Aβ polymerization. However, it is suggested that if the administration of the compound is stopped, the polymerization of Aβ is resumed, and the fiber fragmentation itself may give rise to a new seed of polymerization, which is sufficient for the formation of amyloid fibrils. However, it has not been able to obtain a sufficient suppression effect.
　一方、ＧＡβに対して特異的に結合する抗体（４３９６Ｃ抗体）を用いてアミロイド線維形成を抑制する方法が報告された（特許文献７）。４３９６Ｃ抗体は、ＧＡβを特異的に認識して結合し、ＧＡβによるＡβ重合を阻害することにより、アミロイド線維の形成を根本的に抑制する。しかし、抗体の作製には多大な時間的・経済的コストがかかるという問題があり、また、抗体を用いた薬剤は、その投与方法が限定され、脳への送達性の問題があるため、臨床における使用が困難であるという問題がある。 On the other hand, a method of suppressing amyloid fibril formation using an antibody (4396C antibody) that specifically binds to GAβ has been reported (Patent Document 7). The 4396C antibody specifically inhibits the formation of amyloid fibrils by specifically recognizing and binding to GAβ and inhibiting Aβ polymerization by GAβ. However, there is a problem that it takes a great amount of time and money to produce the antibody, and the administration method of the drug using the antibody is limited, and there is a problem of delivery to the brain. There is a problem that it is difficult to use.
米国特許出願公開第２０１００２３３１５６号US Patent Application Publication No. 201200233156 国際公開第２００９／１０３６５２号International Publication No. 2009/103652 国際公開第２００３／０４５９２３号International Publication No. 2003/045923 米国特許第７６８７５１２号US Pat. No. 7,687,512 米国特許出願公開第２０１０００６３０７７号US Patent Application Publication No. 201000063077 米国特許出願公開第２００６０２２３８１２号US Patent Application Publication No. 20060223812 特許第４１０２８５０号公報Japanese Patent No. 4102850
　本発明は、従来技術の諸問題を解消し、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の根本的な予防・治療方法を提供することを目的としてなされたものであり、Ａβの重合を特異的に阻害でき、かつ、臨床応用に優れたアミロイド線維形成抑制剤を提供することを目的とする。 The present invention has been made for the purpose of solving various problems of the prior art and providing a fundamental prevention / treatment method for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease. Specifically, the polymerization of Aβ is specifically performed. An object of the present invention is to provide an amyloid fibril formation inhibitor that can be inhibited and is excellent in clinical application.
　本発明者らは、鋭意研究の結果、ＧＡβに対して特異的に結合することによりＡβの重合を阻害する低分子化合物を得ることに成功した。 As a result of intensive studies, the present inventors have succeeded in obtaining a low molecular weight compound that inhibits the polymerization of Aβ by specifically binding to GAβ.
　すなわち、本発明は、一実施形態によれば、一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、
　環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、
　環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、
　Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、または、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－であり、
　Ｘは、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲｘａＲｘｂ）ｌ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘｃ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲｘｃ－、または、－（ＣＲｘａＲｘｂ）ｌ－であり
（式中、ｌは１～３の整数であり、Ｒｘａ、ＲｘｂおよびＲｘｃは独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、ここで、ＲｘａおよびＲｘｂは、共同して環を形成してもよい）、
　Ｙは、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、または、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－であり、
　Ｚは、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、または、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－であり
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０～２の整数であり、ただし、ｍおよびｎが同時に０ではない）、
　Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、水酸基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基である］
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤を提供するものである。 That is, the present invention, according to one embodiment, is represented by the general formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 [Where:
Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group,
Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl Yes,
Q is —C (═O) —, —CH 2 —, —CH (OH) —, —C (═O) —CH 2 —, or —CH (OH) —CH 2 —,
X is a bond, —C (═O) —, —C (═O) — (CR xa R xb ) 1 —, —C (═O) NR xc —, —SO 2 —, —SO 2 NR xc -Or- (CR xa R xb ) l- (wherein l is an integer of 1 to 3 and R xa , R xb and R xc are independently a hydrogen atom, C 1-20 alkyl Group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 dialkylaminoalkyl group or C 1-20 aminoalkyl group Where R xa and R xb may together form a ring),
Y is — (CH 2 ) m —, —O—, —NH—, — (CH 2 ) m —O—, or — (CH 2 ) m —NH—,
Z is — (CH 2 ) n —, —O—, —NH—, — (CH 2 ) n —O—, or — (CH 2 ) n —NH—, wherein m and n are Each independently an integer of 0-2, where m and n are not 0 at the same time),
R 1 is a hydrogen atom, C 1-20 alkyl group, hydroxyl group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 alkoxyalkyl group, carboxyl group, aminocarbonyl group, C 1-20 An alkylaminocarbonyl group, a C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-20 alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, to provide an amyloid fibril formation inhibitor.
　また、本発明は、一実施形態によれば、一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、
　環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、
　環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、
　ｎは０～３の整数であり、
　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、
　Ｘは、－ＮＲｘ－Ｙ－、または、－Ｙ－ＮＲｘ－（ＣＨ２）ｌ－であり
（式中、ｌは０～３の整数であり、
　Ｒｘは、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、
　Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲｙａＲｙｂ）ｌ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙｃ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲｙｃ－、または、－（ＣＲｙａＲｙｂ）ｌ－であり、
　Ｒｙａ、ＲｙｂおよびＲｙｃは独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、ここで、ＲｙａおよびＲｙｂは、共同して環を形成してもよい）、
　ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ１およびＲｘ、または、Ｒ２およびＲｘは、共同して３～７員環を形成してもよい］
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤を提供するものである。 The present invention also provides, according to one embodiment, the general formula (II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 [Where:
Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group,
Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl Yes,
n is an integer from 0 to 3,
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, C 1-20 alkyl group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 alkoxyalkyl group, carboxyl group, aminocarbonyl A group, a C 1-20 alkylaminocarbonyl group, a C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-20 alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group,
X is —NR x —Y— or —Y—NR x — (CH 2 ) l — (wherein l is an integer of 0 to 3,
R x represents a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a carboxyl group, an aminocarbonyl group, or a C 1-20 alkylamino. A carbonyl group, a C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-20 alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group,
Y represents —C (═O) —, —C (═O) — (CR ya R yb ) 1 —, —C (═O) NR yc —, —SO 2 —, —SO 2 NR yc —, or ,-(CR ya R yb ) l- ,
R ya , R yb and R yc independently represent a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a C 1-20 An alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group, wherein R ya and R yb may together form a ring),
Here, R 1 and R 2 , R 1 and R x , or R 2 and R x may jointly form a 3- to 7-membered ring.]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, to provide an amyloid fibril formation inhibitor.
　また、本発明は、一実施形態によれば、一般式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、
　環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、
　環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、
　Ｒ４は、水酸基、アミノ基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノ基またはＣ１－２０ジアルキルアミノ基である］
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤を提供するものである。 Moreover, according to one embodiment of the present invention, the general formula (III):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 [Where:
Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group,
Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl Yes,
R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a carboxyl group , aminocarbonyl group, a C 1-20 alkylaminocarbonyl group, C 1-20 dialkylamino group C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 dialkylamino group or C 1-20 aminoalkyl group,
R 4 is a hydroxyl group, an amino group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 aminoalkyl group, a C 1-20 alkylamino group or a C 1-20 dialkylamino group]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, to provide an amyloid fibril formation inhibitor.
　前記一般式（Ｉ）において、
　環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ６－１２アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１２ヘテロアリール基であり、
　環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリルまたは１，３，４－チアジアゾリルであり、
　Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
　Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
　Ｙは、－（ＣＨ２）ｍ－であり、ここで、ｍは、１または２であり、
　Ｚは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、ｎは、１または２であり、
　Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０ヒドロキシアルキル基またはＣ１－１０アルコキシアルキル基である
ことが好ましい。 In the general formula (I),
Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 6-12 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-12 heteroaryl group,
Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl,
Q is —C (═O) —,
X is —C (═O) —,
Y is — (CH 2 ) m —, where m is 1 or 2;
Z is — (CH 2 ) n —, where n is 1 or 2;
R 1 is preferably a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a C 1-10 alkoxy group, a C 1-10 hydroxyalkyl group or a C 1-10 alkoxyalkyl group.
　前記一般式（ＩＩ）において、
　環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ６－１２アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１２ヘテロアリール基であり、
　環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリルまたは１，３，４－チアジアゾリルであり、
　ｎは、１または２であり、
　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－１０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－１０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－１０アミノアルキル基であり、
　Ｘは、－ＮＲｘ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｌ－、－ＮＲｘ－ＳＯ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘ－（ＣＨ２）ｌ－、または－ＮＲｘ－（ＣＨ２）ｌ－である
（式中、ｌは、１または２であり、
　Ｒｘは、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－１０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－１０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－１０アミノアルキル基である
ことが好ましい。 In the general formula (II),
Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 6-12 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-12 heteroaryl group,
Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl,
n is 1 or 2,
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, C 1-10 alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 1-10 hydroxyalkyl group, C 1-10 alkoxyalkyl group, carboxyl group, aminocarbonyl A group, a C 1-10 alkylaminocarbonyl group, a C 1-10 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-10 alkylaminoalkyl group, a C 1-10 dialkylaminoalkyl group or a C 1-10 aminoalkyl group,
X represents —NR x —C (═O) — (CH 2 ) 1 —, —NR x —SO 2 —, —C (═O) —NR x — (CH 2 ) 1 —, or —NR x —. (CH 2 ) l- (wherein l is 1 or 2;
R x is a hydrogen atom, C 1-10 alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 1-10 hydroxyalkyl group, C 1-10 alkoxyalkyl group, carboxyl group, aminocarbonyl group, C 1-10 alkylamino A carbonyl group, a C 1-10 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-10 alkylaminoalkyl group, a C 1-10 dialkylaminoalkyl group or a C 1-10 aminoalkyl group is preferred.
　前記一般式（ＩＩＩ）において、
　環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５－１２アリール基または置換もしくは非置換のインドール－３－イル基であり、
　環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリルまたは１，３，４－チアジアゾリルであり、
　Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシアルキル基、Ｃ１－１０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－１０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－１０アミノアルキル基であり、
　Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－１０アルキルアミノアルキル基またはＣ１－１０ジアルキルアミノアルキル基であり、
　Ｒ４は、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基またはＣ１－１０ジアルキルアミノ基である
ことが好ましい。 In the general formula (III),
Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-12 aryl group or a substituted or unsubstituted indol-3-yl group,
Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl,
R 1 represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a C 1-10 hydroxyalkyl group, a C 1-10 alkoxyalkyl group, a C 1-10 alkylaminoalkyl group, a C 1-10 dialkylaminoalkyl group or C 1 A -10 aminoalkyl group,
R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a C 1-10 hydroxyalkyl group, a C 1-10 alkylaminoalkyl group or a C 1-10 dialkylaminoalkyl group,
R 4 is preferably an amino group, a C 1-10 alkylamino group or a C 1-10 dialkylamino group.
　また、本発明は、一実施形態によれば、表１Ａ～表１Ｑに記載の化合物番号１～１３３および１４２～２６７の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤を提供するものである。 According to one embodiment of the present invention, a compound selected from the group consisting of compounds Nos. 1-133 and 142-267 listed in Tables 1A to 1Q, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or The present invention provides an amyloid fibril formation inhibitor comprising these solvates.
　前記化合物は、化合物番号２、５～７、９、１１～１３、１７～２０、２３～２８、３２～３４、３８～４３、４５、４６、４８～５０、５２～５５、５８、６１～６９、７１～７８、８０、８１、８３～８５、８７、８９～９４、９６、９７、９９～１０４、１０６、１０７、１１０、１１２、１１４、１１６～１１９、１２１、１２５～１３３、１４２～１４８、１５０～１５３、１５６～１５８、１６１～１７０、１７２、１７５～１７９、１８１～２１２、２１４、２１５、２１７、２１８、２２０～２２７、２２９～２３９、２４２および２４５～２６７の化合物からなる群から選択されることが好ましい。 The compounds are compound numbers 2, 5 to 7, 9, 11 to 13, 17 to 20, 23 to 28, 32 to 34, 38 to 43, 45, 46, 48 to 50, 52 to 55, 58, 61 to 69, 71-78, 80, 81, 83-85, 87, 89-94, 96, 97, 99-104, 106, 107, 110, 112, 114, 116-119, 121, 125-133, 142- 148, 150-153, 156-158, 161-170, 172, 175-179, 181-212, 214, 215, 217, 218, 220-227, 229-239, 242, and 245-267 Is preferably selected from.
　または、前記化合物は、化合物番号１８、２５、３２、３９、４０、６３、６９、７２、７３、７８、８０、８３、９２～９４、１０１、１１４、１１６、１２５、１２９、１３０、１３２、１３３、１４３、１４４、１４６、１５０、１５７、１６４、１６５、１６７、１６８、１７２、１７５～１７７、１８３、１８８、１９２、１９５、１９６、１９８、１９９、２０１、２０３、２０７、２０９～２１１、２２０～２２２、２２４、２３２、２３６、２３７、２６６および２６７の化合物からなる群から選択されることが好ましい。 Alternatively, the compound has compound numbers 18, 25, 32, 39, 40, 63, 69, 72, 73, 78, 80, 83, 92 to 94, 101, 114, 116, 125, 129, 130, 132, 133, 143, 144, 146, 150, 157, 164, 165, 167, 168, 172, 175 to 177, 183, 188, 192, 195, 196, 198, 199, 201, 203, 207, 209 to 211, Preferably selected from the group consisting of 220-222, 224, 232, 236, 237, 266 and 267 compounds.
　また、本発明は、一実施形態によれば、上記アミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬を提供するものである。 In addition, according to one embodiment of the present invention, there is provided a therapeutic or prophylactic agent for a neurodegenerative disease containing the amyloid fibril formation inhibitor.
　前記神経変性疾患は、アルツハイマー病であることが好ましい。 The neurodegenerative disease is preferably Alzheimer's disease.
　また、本発明は、一実施形態によれば、化合物番号１～１３３および１４２～２６７からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供するものである。 The present invention also provides, according to one embodiment, a compound selected from the group consisting of compound numbers 1 to 133 and 142 to 267, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. is there.
　前記化合物は、化合物番号１、３～６、９、１１～２２、２５、２９～４１、４５～４９、５１～５８、６０、６２、６３、６５～７６、７８～１３３および１４２～２６７からなる群から選択されることが好ましい。 Said compounds are from compound numbers 1, 3-6, 9, 11-22, 25, 29-41, 45-49, 51-58, 60, 62, 63, 65-76, 78-133 and 142-267. Is preferably selected from the group consisting of
　本発明に係るアミロイド線維形成抑制剤は、既存の抗ＧＡβ抗体（４３９６Ｃ抗体）と同様に、ＧＡβに特異的に結合し、アミロイド線維の重合開始を遮断することにより、アミロイド線維の形成を確実に抑制することができる。また、本発明に係るアミロイド線維形成抑制剤の有効成分は低分子化合物であることから、（１）合成が容易であり、安価に大量に調製することができる、（２）抗原性を示さないため、安全性が高い、（３）分子の安定性が高く、種々の剤型において安定したＧＡβ結合能を確保できる、といった点で抗体よりも優れている。 The amyloid fibril formation inhibitor according to the present invention, like the existing anti-GAβ antibody (4396C antibody), specifically binds to GAβ and blocks the initiation of polymerization of amyloid fibrils, thereby reliably forming amyloid fibrils. Can be suppressed. Moreover, since the active ingredient of the amyloid fibril formation inhibitor according to the present invention is a low-molecular compound, (1) it can be easily synthesized and can be prepared in large quantities at low cost, and (2) it does not exhibit antigenicity. Therefore, it is superior to antibodies in that it is highly safe, (3) has high molecular stability, and can secure a stable GAβ binding ability in various dosage forms.
　また、本発明に係るアミロイド線維形成抑制剤を用いることにより、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の根本的な予防・治療方法を提供することが可能となる。 Further, by using the amyloid fibril formation inhibitor according to the present invention, it is possible to provide a fundamental method for preventing and treating neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.
　以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は本明細書中に説明した実施形態に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail, but the present invention is not limited to the embodiments described in the present specification.
　本発明は、第一の実施形態によれば、一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、
　環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、
　環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、
　Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、または、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－であり、
　Ｘは、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲｘａＲｘｂ）ｌ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘｃ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲｘｃ－、または、－（ＣＲｘａＲｘｂ）ｌ－であり
（式中、ｌは１～３の整数であり、Ｒｘａ、ＲｘｂおよびＲｘｃは独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、ここで、ＲｘａおよびＲｘｂは、共同して環を形成してもよい）、
　Ｙは、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、または、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－であり、
　Ｚは、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、または、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－であり
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０～２の整数であり、ただし、ｍおよびｎが同時に０ではない）、
　Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、水酸基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基である］
で表される化合物（以降、本明細書では、「化合物（Ｉ）」と記載する）、もしくは、
　一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、
　環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、
　環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、
　ｎは０～３の整数であり、
　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、
　Ｘは、－ＮＲｘ－Ｙ－、または、－Ｙ－ＮＲｘ－（ＣＨ２）ｌ－であり
（式中、ｌは０～３の整数であり、
　Ｒｘは、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、
　Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲｙａＲｙｂ）ｌ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙｃ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲｙｃ－、または、－（ＣＲｙａＲｙｂ）ｌ－であり、
　Ｒｙａ、ＲｙｂおよびＲｙｃは独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、ここで、ＲｙａおよびＲｙｂは、共同して環を形成してもよい）、
　ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ１およびＲｘ、または、Ｒ２およびＲｘは、共同して３～７員環を形成してもよい］
で表される化合物（以降、本明細書では、「化合物（ＩＩ）」と記載する）、もしくは、
　一般式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、
　環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、
　環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、
　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、
　Ｒ４は、水酸基、アミノ基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノ基またはＣ１－２０ジアルキルアミノ基である］
で表される化合物（以降、本明細書では、「化合物（ＩＩＩ）」と記載する）、もしくはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤である。 The present invention, according to a first embodiment, has the general formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 [Where:
Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group,
Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl Yes,
Q is —C (═O) —, —CH 2 —, —CH (OH) —, —C (═O) —CH 2 —, or —CH (OH) —CH 2 —,
X is a bond, —C (═O) —, —C (═O) — (CR xa R xb ) 1 —, —C (═O) NR xc —, —SO 2 —, —SO 2 NR xc -Or- (CR xa R xb ) l- (wherein l is an integer of 1 to 3 and R xa , R xb and R xc are independently a hydrogen atom, C 1-20 alkyl Group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 dialkylaminoalkyl group or C 1-20 aminoalkyl group Where R xa and R xb may together form a ring),
Y is — (CH 2 ) m —, —O—, —NH—, — (CH 2 ) m —O—, or — (CH 2 ) m —NH—,
Z is — (CH 2 ) n —, —O—, —NH—, — (CH 2 ) n —O—, or — (CH 2 ) n —NH—, wherein m and n are Each independently an integer of 0-2, where m and n are not 0 at the same time),
R 1 is a hydrogen atom, C 1-20 alkyl group, hydroxyl group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 alkoxyalkyl group, carboxyl group, aminocarbonyl group, C 1-20 An alkylaminocarbonyl group, a C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-20 alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group]
(Hereinafter referred to as “compound (I)”), or
General formula (II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 [Where:
Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group,
Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl Yes,
n is an integer from 0 to 3,
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, C 1-20 alkyl group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 alkoxyalkyl group, carboxyl group, aminocarbonyl A group, a C 1-20 alkylaminocarbonyl group, a C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-20 alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group,
X is —NR x —Y— or —Y—NR x — (CH 2 ) l — (wherein l is an integer of 0 to 3,
R x represents a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a carboxyl group, an aminocarbonyl group, or a C 1-20 alkylamino. A carbonyl group, a C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-20 alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group,
Y represents —C (═O) —, —C (═O) — (CR ya R yb ) 1 —, —C (═O) NR yc —, —SO 2 —, —SO 2 NR yc —, or ,-(CR ya R yb ) l- ,
R ya , R yb and R yc independently represent a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a C 1-20 An alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group, wherein R ya and R yb may together form a ring),
Here, R 1 and R 2 , R 1 and R x , or R 2 and R x may jointly form a 3- to 7-membered ring.]
(Hereinafter referred to as “compound (II)”), or
General formula (III):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 [Where:
Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group,
Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl Yes,
R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a carboxyl group , aminocarbonyl group, a C 1-20 alkylaminocarbonyl group, C 1-20 dialkylamino group C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 dialkylamino group or C 1-20 aminoalkyl group,
R 4 is a hydroxyl group, an amino group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 aminoalkyl group, a C 1-20 alkylamino group or a C 1-20 dialkylamino group]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, or an amyloid fibril formation inhibitor, comprising: It is.
　「アミロイド線維」とは、Ａβが繊維状に凝集して形成される不溶性物質である。アミロイド線維は、最初に神経細胞膜を構成するＧＭ１に対してＡβが結合して複合体ＧＡβが形成され、ＧＡβを「種（シード）」としてＡβが凝集することにより形成される。本実施形態によるアミロイド線維形成抑制剤は、ＧＡβに対するＡβの凝集を阻害することにより、アミロイド線維の形成を抑制するものである。 “Amyloid fibrils” are insoluble substances formed by aggregation of Aβ in a fibrous form. Amyloid fibrils are formed by first binding Aβ to GM1 constituting the nerve cell membrane to form a complex GAβ, and then using Aβ as a “seed” to aggregate Aβ. The amyloid fibril formation inhibitor according to this embodiment suppresses the formation of amyloid fibrils by inhibiting the aggregation of Aβ with respect to GAβ.
　「Ａβ」とは、ＡＰＰがβセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断されて生成されるペプチドであり、ＡＰＰにおける切断点の相違により、アミノ酸数の異なるＡβ４０やＡβ４２などが含まれる。 “Aβ” is a peptide produced by cleaving APP with β-secretase and γ-secretase, and includes Aβ40, Aβ42, etc., which differ in the number of amino acids due to differences in the cleavage point in APP.
　「ＡＰＰ」には、ＮＣＢＩのＲｅｆＳｅｑデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＲｅｆＳｅｑ／）において、ＲｅｆＳｅｑアクセッション番号ＮＰ＿００１１２９６０１．１、ＮＰ＿００１１２９６０２．１、ＮＰ＿００１１９１２３２．２、ＮＰ＿９５８８１７．１、ＮＰ＿００１１９１２３１．１、ＮＰ＿９５８８１６．１、ＮＰ＿００１１９１２３０．１、ＮＰ＿０００４７５．１、ＮＰ＿００１１２９４８８．１、ＮＰ＿００１１２９６０３．１として登録されているアミノ酸配列からなるヒトＡＰＰの他、βセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断されてＡβを生成するものであることを限度として、上記アミノ酸配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは約９５％以上の同一性を有するアミノ酸配列からなるタンパク質が包含され得る。アミノ酸配列の同一性は、配列解析ソフトウェアを用いて、または、当分野で慣用のプログラム（ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴなど）を用いて算出することができる。 “APP” includes RefSeq accession numbers NP_001129601.1, NP_001129602.1, NP_0011191232.2, NP_9588177.1 in the NCBI RefSeq database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/RefSeq/). In addition to human APP consisting of the amino acid sequences registered as NP_0011921231.1, NP_958816.1, NP_0011921230.1, NP_0004755.1, NP_001129488.1, NP_0011299603.1, it is cleaved by β-secretase and γ-secretase to produce Aβ. The amino acid sequence is 80% or more, preferably 90% or more, more preferably about 95 Protein comprising the amino acid sequence having an identity of greater than may be included. Amino acid sequence identity can be calculated using sequence analysis software or using programs routine in the art (FASTA, BLAST, etc.).
　また、「ＡＰＰ」には、βセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断されてＡβを生成するものであることを限度として、上記アミノ酸配列において、１～数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入および／または付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質が包含され得る。ここで、「１～数個」とは、例えば「１～３０個」、好ましくは「１～１０個」、特に好ましくは「１～５個」である。 In addition, “APP” includes substitution, deletion, insertion and / or substitution of one to several amino acids in the amino acid sequence, as long as it is cleaved by β-secretase and γ-secretase to produce Aβ. Proteins consisting of added amino acid sequences can be included. Here, “1 to several” is, for example, “1 to 30”, preferably “1 to 10”, and particularly preferably “1 to 5”.
　本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）もしくは化合物（ＩＩＩ）、もしくはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる。 The amyloid fibril formation inhibitor of this embodiment comprises compound (I), compound (II) or compound (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
　化合物（Ｉ）において、環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、好ましくは、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ６－１２アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１２ヘテロアリール基である。 In compound (I), ring A1 and ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group, preferably each independently A substituted or unsubstituted C 6-12 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-12 heteroaryl group.
　化合物（Ｉ）ならびに以下に記載する化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、「アリール基」とは、芳香族炭化水素環基を意味する。本実施形態におけるアリール基は、２以上の芳香族炭化水素環が縮合したものであってもよい。アリール基としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基などが挙げられ、好ましくは、フェニル基またはナフチル基である。 In the compound (I) and the compounds (II) and (III) described below, the “aryl group” means an aromatic hydrocarbon ring group. The aryl group in this embodiment may be one in which two or more aromatic hydrocarbon rings are condensed. Examples of the aryl group include a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, a phenanthryl group, and an anthryl group, and a phenyl group or a naphthyl group is preferable.
　化合物（Ｉ）ならびに以下に記載する化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、「ヘテロアリール基」とは、アリール基の環上の１以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている基を意味する。好ましいヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される。ヘテロアリール基としては、例えば、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンソトリアゾリル基、チエノ基、フリル基、チエニル基などが挙げられ、好ましくは、ピリジル基、ピリジル基、キノリル基、インドリル基、アザインドリル基、チエノ基、フリル基またはオキサゾリル基である。 In the compound (I) and the compounds (II) and (III) described below, the “heteroaryl group” means a group in which one or more carbon atoms on the ring of the aryl group are substituted by a heteroatom. . Preferred heteroatoms are selected from the group consisting of oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms. Examples of the heteroaryl group include pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, triazinyl group, tetrazolyl group, oxazolyl group, indolizinyl group, indolyl group, isoindolyl group, Azaindolyl, indazolyl, purinyl, quinolidinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, thieno Group, furyl group, thienyl group, etc., preferably pyridyl group, pyridyl group, quinolyl group, indolyl group, azaindolyl group, thieno group, furyl group or oxazolyl. A group.
　化合物（Ｉ）ならびに以下に記載する化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、上記アリール基およびヘテロアリール基は、置換されていなくてもよいし、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。この場合における置換基は、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０ハロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ハロアルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルコキシ基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０ハロアルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルコキシ基、Ｃ１－２０ハロアルコキシアルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノ基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基、Ｃ１－２０ハロアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、アミノスルホニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１－２０アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群から選択され、好ましくは、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０ハロアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ハロアルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルコキシ基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１－２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１－２０アシル基、Ｃ１－２０アシルアルキル基、Ｃ１－２０アルキルチオ基、Ｃ１－２０アルキレンジオキシ基、Ｃ１－２０ハロアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、アミノスルホニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１－２０アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、チオール基および水酸基である。また、置換基がヘテロアリール基である場合には、当該ヘテロアリール基は、テトラゾール、トリアゾールまたはイミダゾールではないことが好ましい。置換基の数および置換位置は特に限定されないが、置換基の数としては、０～３個が好ましい。 In the compound (I) and the compounds (II) and (III) described below, the aryl group and heteroaryl group may not be substituted, and one or more hydrogen atoms may be substituted with a substituent. Also good. The substituents in this case are C 1-20 alkyl group, C 1-20 haloalkyl group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 haloalkoxy group, C 1-20 hydroxyalkoxy group, C 1-20 alkoxyalkyl. Group, C 1-20 haloalkoxyalkyl group, C 1-20 alkoxyalkoxy group, C 1-20 haloalkoxyalkoxy group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 aminoalkyl group, C 1-20 alkylamino Alkyl group, C 1-20 dialkylaminoalkyl group, C 1-20 alkylamino group, C 1-20 alkylaminocarbonyl group, C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, C 1-20 alkoxycarbonyl group, C 1-20 alkoxycarbonylalkyl group, C 1-20 acyl groups, C 1-20 acyl Alkyl group, C 1-20 alkylthio group, C 1-20 alkylenedioxy group, C 1-20 halo alkylenedioxy group, a halogen atom, an amino group, a nitro group, aminosulfonyl group, C 1-20 alkylaminosulfonyl group , A C 1-20 alkylsulfonylamino group, an aryl group, a heteroaryl group, a cyano group, a thiol group, and a hydroxyl group, preferably a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 haloalkyl group, C 1 -20 alkoxy group, C 1-20 haloalkoxy group, C 1-20 hydroxyalkoxy group, C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1-20 alkoxyalkoxy group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 amino alkyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 dialkylamino Alkyl group, C 1-20 alkylaminocarbonyl group, C 1-20 dialkylamino group, C 1-20 alkoxycarbonyl group, C 1-20 alkoxycarbonyl group, C 1-20 acyl groups, C 1-20 acyl Alkyl group, C 1-20 alkylthio group, C 1-20 alkylenedioxy group, C 1-20 haloalkylene dioxy group, halogen atom, amino group, nitro group, aminosulfonyl group, C 1-20 alkylaminosulfonyl group C 1-20 alkylsulfonylamino group, aryl group, heteroaryl group, cyano group, thiol group and hydroxyl group. In addition, when the substituent is a heteroaryl group, the heteroaryl group is preferably not tetrazole, triazole or imidazole. The number of substituents and the substitution position are not particularly limited, but the number of substituents is preferably 0 to 3.
　化合物（Ｉ）において、環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリルまたはピラゾリルであり、好ましくは、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリルまたは１，３，４－チアジアゾリルである。ここで、環Ａ２は、２つの結合手を有するが、そのいずれの結合手が環Ａ１側の結合手であってもよい。 In compound (I), ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, It is imidazolyl, tetrazolyl or pyrazolyl, preferably 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl. Here, the ring A2 has two bonds, but any of the bonds may be a bond on the ring A1 side.
　化合物（Ｉ）において、Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、または、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－であり、好ましくは、－Ｃ（＝Ｏ）－である。 In the compound (I), Q is —C (═O) —, —CH 2 —, —CH (OH) —, —C (═O) —CH 2 —, or —CH (OH) —CH 2. -, Preferably -C (= O)-.
　化合物（Ｉ）において、Ｘは、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲｘａＲｘｂ）ｌ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘｃ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲｘｃ－、または、－（ＣＲｘａＲｘｂ）ｌ－であり、好ましくは、－Ｃ（＝Ｏ）－である。ここで、上記Ｘの各基の表記は、化合物における各基の結合の向きを制限するものではなく、上記Ｘの各基の左側および右側のいずれの結合手が環Ａ３側の結合手であってもよい。 In the compound (I), X represents a bond, —C (═O) —, —C (═O) — (CR xa R xb ) 1 —, —C (═O) NR xc —, —SO 2 —. , —SO 2 NR xc —, or — (CR xa R xb ) 1 —, preferably —C (═O) —. Here, the notation of each group of X does not limit the direction of bonding of each group in the compound, and any bond on the left or right side of each group of X is a bond on the ring A3 side. May be.
　上記式中のｌは１～３の整数であり、好ましくは、１または２である。また、Ｒｘａ、ＲｘｂおよびＲｘｃは独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基である。ここで、ＲｘａおよびＲｘｂの各々は同じであっても異なっていてもよく、ＲｘａおよびＲｘｂが共同して環を形成してもよい。上記Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基は、好ましくはＣ１－１０であり、特に好ましくはＣ１－６である。また、アルキル基およびヒドロキシアルキル基には、直鎖状および分枝鎖状のいずれの形態のものも含まれる。 In the above formula, l is an integer of 1 to 3, preferably 1 or 2. R xa , R xb and R xc independently represent a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1 A -20 alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group; Here, each of R xa and R xb may be the same or different, and R xa and R xb may jointly form a ring. C 1-20 alkyl group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 dialkylaminoalkyl group or C The 1-20 aminoalkyl group is preferably C 1-10 , particularly preferably C 1-6 . The alkyl group and hydroxyalkyl group include both linear and branched forms.
　化合物（Ｉ）において、Ｙは、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、または、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－であり、好ましくは、－（ＣＨ２）ｍ－である。また、化合物（Ｉ）において、Ｚは、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、または、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－であり、好ましくは、－（ＣＨ２）ｎ－である。ここで、式中のｍおよびｎは、それぞれ独立して０～２の整数であるが、ｍおよびｎが同時に０ではなく、好ましくは、それぞれ１または２である。 In the compound (I), Y is — (CH 2 ) m —, —O—, —NH—, — (CH 2 ) m —O—, or — (CH 2 ) m —NH—, preferably Is — (CH 2 ) m —. In the compound (I), Z is — (CH 2 ) n —, —O—, —NH—, — (CH 2 ) n —O—, or — (CH 2 ) n —NH—. , Preferably — (CH 2 ) n —. Here, m and n in the formula are each independently an integer of 0 to 2, but m and n are not 0 at the same time, preferably 1 or 2, respectively.
　化合物（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、水酸基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、好ましくは、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０ヒドロキシアルキル基またはＣ１－１０アルコキシアルキル基である。 In the compound (I), R 1 is a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a hydroxyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a carboxyl group, an aminocarbonyl Group, C 1-20 alkylaminocarbonyl group, C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 dialkylaminoalkyl group or C 1-20 aminoalkyl group, preferably A hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a C 1-10 alkoxy group, a C 1-10 hydroxyalkyl group or a C 1-10 alkoxyalkyl group.
　化合物（ＩＩ）において、環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、好ましくは、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ６－１２アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１２ヘテロアリール基である。「アリール基」および「ヘテロアリール基」は、上で定義した通りである。 In compound (II), ring A1 and ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group, preferably each independently A substituted or unsubstituted C 6-12 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-12 heteroaryl group. The “aryl group” and “heteroaryl group” are as defined above.
　化合物（ＩＩ）において、環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、好ましくは、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリルまたは１，３，４－チアジアゾリルである。ここで、環Ａ２は、２つの結合手を有するが、そのいずれの結合手が環Ａ１側の結合手であってもよい。 In compound (II), ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, It is imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl, preferably 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl. Here, the ring A2 has two bonds, but any of the bonds may be a bond on the ring A1 side.
　化合物（ＩＩ）において、ｎは０～３の整数であり、好ましくは、１または２である。 In the compound (II), n is an integer of 0 to 3, preferably 1 or 2.
　化合物（ＩＩ）において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－１０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－１０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－１０アミノアルキル基である。 In the compound (II), R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group. , Carboxyl group, aminocarbonyl group, C 1-20 alkylaminocarbonyl group, C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 dialkylaminoalkyl group or C 1-20 aminoalkyl And preferably each independently a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a C 1-10 alkoxy group, a C 1-10 hydroxyalkyl group, a C 1-10 alkoxyalkyl group, a carboxyl group, an aminocarbonyl group, C 1-10 alkylaminocarbonyl group, C 1-10 dialkyl amino Is a carbonyl group, C 1-10 alkylaminoalkyl group, C 1-10 dialkylamino group or C 1-10 aminoalkyl group.
　化合物（ＩＩ）において、Ｘは、－ＮＲｘ－Ｙ－、または、－Ｙ－ＮＲｘ－（ＣＨ２）ｌ－であり、式中、Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲｙａＲｙｂ）ｌ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙｃ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲｙｃ－、または、－（ＣＲｙａＲｙｂ）ｌ－であり、好ましくは、－ＮＲｘ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｌ－、－ＮＲｘ－ＳＯ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘ－（ＣＨ２）ｌ－、または－ＮＲｘ－（ＣＨ２）ｌ－である。ここで、上記ＸおよびＹの各基の表記は、化合物における各基の結合の向きを制限するものではなく、上記Ｘの各基の左側および右側のいずれの結合手が環Ａ３側の結合手であってもよいし、上記Ｙの各基の左側および右側のいずれの結合手がＲｘ側の結合手であってもよい。 In the compound (II), X is —NR x —Y— or —Y—NR x — (CH 2 ) 1 —, wherein Y is —C (═O) —, —C ( ═O) — (CR ya R yb ) l —, —C (═O) NR yc —, —SO 2 —, —SO 2 NR yc —, or — (CR ya R yb ) l —, preferably Is —NR x —C (═O) — (CH 2 ) 1 —, —NR x —SO 2 —, —C (═O) —NR x — (CH 2 ) 1 —, or —NR x — ( CH 2 ) l- . Here, the notation of each group of X and Y does not limit the bonding direction of each group in the compound, and any bond on the left side or right side of each group of X is a bond on the ring A3 side. The bond on either the left side or the right side of each group of Y may be a bond on the R x side.
　上記式中、ｌは０～３の整数であり、好ましくは、０～２の整数である。また、Ｒｙａ、ＲｙｂおよびＲｙｃは独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基である。ここで、ＲｙａおよびＲｙｂの各々は同じであっても異なっていてもよく、ＲｙａおよびＲｙｂが共同して環を形成してもよい。上記Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基は、好ましくはＣ１－１０であり、特に好ましくはＣ１－６である。また、アルキル基およびヒドロキシアルキル基には、直鎖状および分枝鎖状のいずれの形態のものも含まれる。 In the above formula, l is an integer of 0 to 3, preferably an integer of 0 to 2. R ya , R yb and R yc are each independently a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1 A -20 alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group; Here, each of R ya and R yb may be the same or different, and R ya and R yb may jointly form a ring. C 1-20 alkyl group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 dialkylaminoalkyl group or C The 1-20 aminoalkyl group is preferably C 1-10 , particularly preferably C 1-6 . The alkyl group and hydroxyalkyl group include both linear and branched forms.
　化合物（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲｘの各々は同じであっても異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２、Ｒ１およびＲｘ、または、Ｒ２およびＲｘが、共同して３、４、５、６または７員環を形成してもよい。 In compound (II), each of R 1 , R 2 and R x may be the same or different, and R 1 and R 2 , R 1 and R x , or R 2 and R x are Thus, a 3, 4, 5, 6 or 7 membered ring may be formed.
　化合物（ＩＩＩ）において、環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、好ましくは、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５－１２アリール基または置換もしくは非置換のインドール－３－イル基である。「アリール基」および「ヘテロアリール基」は、上で定義した通りである。 In compound (III), ring A1 and ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group, preferably each independently A substituted or unsubstituted C 5-12 aryl group or a substituted or unsubstituted indol-3-yl group. The “aryl group” and “heteroaryl group” are as defined above.
　化合物（ＩＩＩ）において、環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、好ましくは、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリルまたは１，３，４－チアジアゾリルである。ここで、環Ａ２は、２つの結合手を有するが、そのいずれの結合手が環Ａ１側の結合手であってもよい。 In compound (III), ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, It is imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl, preferably 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl. Here, the ring A2 has two bonds, but any of the bonds may be a bond on the ring A1 side.
　化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、好ましくは、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシアルキル基、Ｃ１－１０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－１０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－１０アミノアルキル基であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－１０アルキルアミノアルキル基またはＣ１－１０ジアルキルアミノアルキル基である。 In the compound (III), R 1 , R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 Alkoxyalkyl group, carboxyl group, aminocarbonyl group, C 1-20 alkylaminocarbonyl group, C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 dialkylaminoalkyl group or C 1- a 20 amino alkyl group, preferably, R 1 is hydrogen atom, C 1-10 alkyl groups, C 1-10 hydroxyalkyl groups, C 1-10 alkoxyalkyl groups, C 1-10 alkylaminoalkyl groups, C 1-10 dialkylamino group or C 1-10 aminoalkyl group, R 2 and 3 are each independently a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, C 1-10 hydroxyalkyl group, C 1-10 alkylaminoalkyl group, or a C 1-10 dialkylamino group.
　化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ４は、Ｒ４は、水酸基、アミノ基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノ基またはＣ１－２０ジアルキルアミノ基であり、好ましくは、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基またはＣ１－１０ジアルキルアミノ基である。 In the compound (III), R 4 is, R 4 is a hydroxyl group, an amino group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 aminoalkyl group, in C 1-20 alkyl amino or C 1-20 dialkylamino group And preferably an amino group, a C 1-10 alkylamino group or a C 1-10 dialkylamino group.
　本実施形態において使用される化合物（Ｉ）～（ＩＩＩ）には、特に断らない限り、その互変異性体、幾何異性体（例えば、Ｅ体、Ｚ体など）、鏡像異性体などの立体異性体も含まれる。 Unless otherwise specified, the compounds (I) to (III) used in this embodiment include stereoisomers such as tautomers, geometric isomers (for example, E isomer, Z isomer, etc.), enantiomers and the like. The body is also included.
　本実施形態において使用される化合物（Ｉ）～（ＩＩＩ）は、以下の実施例において記載する化学合成方法およびそれに準ずる化学合成方法に、適宜従来公知の種々の方法を組み合わせて行うことにより合成することができる。 Compounds (I) to (III) used in the present embodiment are synthesized by appropriately combining various conventionally known methods with the chemical synthesis methods described in the following examples and the chemical synthesis methods corresponding thereto. be able to.
　または、本実施形態において使用される化合物（Ｉ）～（ＩＩＩ）が市販化合物から選択される場合には、市販化合物を購入してもよい。市販化合物は、例えば、国内では、ナミキ商事株式会社もしくはキシダ化学株式会社を通して、Ａｍｂｉｎｔｅｒ社、Ｅｎａｍｉｎｅ社、Ａｕｒｏｒａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　ＬＬＣ社、ＵＯＲＳＹ社、Ｖｉｔａｓ－Ｍ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社、Ｉｎｔｅｒｂｉｏｓｃｒｅｅｎ社、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ社、Ｒｙａｎ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ＣｈｅｍＤｉｖ社などから購入することができる。 Alternatively, when the compounds (I) to (III) used in this embodiment are selected from commercially available compounds, commercially available compounds may be purchased. Commercially available compounds are, for example, domestically through Namiki Shoji Co., Ltd. or Kishida Chemical Co., Ltd., Amberter, Enamine, Aurora Fine Chemicals LLC, UORSY, Vitas-M Laboratory, Interbios Inc., Interchim Inc., Rync Inc. , ChemDiv etc. can be purchased.
　本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤には、上記化合物（Ｉ）～（ＩＩＩ）を含んでなるものの他、上記化合物（Ｉ）～（ＩＩＩ）の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなるものが包含される。 The amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment includes pharmaceutically acceptable salts of the above compounds (I) to (III) or solvates thereof, in addition to those comprising the above compounds (I) to (III). What comprises a thing is included.
　本実施形態において、「薬学的に許容される」とは、薬剤の使用に際して有害ではないことを意味する。本実施形態における薬学的に許容される塩とは、例えば、化合物（Ｉ）～（ＩＩＩ）に酸性基が存在する場合には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｌ－グルカミンなどのアミン付加塩；またはリジン、δ－ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸付加塩などが挙げられる。また、例えば、化合物（Ｉ）～（ＩＩＩ）に塩基性基が存在する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸などの有機酸塩；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸付加塩などが挙げられる。 In this embodiment, “pharmaceutically acceptable” means not harmful when using a drug. The pharmaceutically acceptable salt in the present embodiment refers to, for example, a lithium salt, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt and the like when an acidic group is present in the compounds (I) to (III). Alkali metal salt or alkaline earth metal salt; ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N, N-bis (hydroxyethyl) piperazine, 2-amino-2-methyl- Examples thereof include amine addition salts such as 1-propanol, ethanolamine, N-methylglucamine, and L-glucamine; or basic amino acid addition salts such as lysine, δ-hydroxylysine, and arginine. Further, for example, when a basic group is present in the compounds (I) to (III), inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, and phosphate; methanesulfonic acid, Benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, acetic acid, propionate, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, cinnamic acid, lactic acid, glycolic acid, Organic acid salts such as glucuronic acid, ascorbic acid, nicotinic acid and salicylic acid; acidic amino acid addition salts such as aspartic acid and glutamic acid.
　本実施形態における薬学的に許容される「溶媒和物」とは、例えば、水和物、アルコール和物の他、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、イソブチルメチルケトン、トルエン、ベンゼン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸プロピレン、炭酸ジエチル、炭酸ジメチル、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オクタンおよびシクロヘキサンからなる群より選択される薬学的に許容される溶媒との溶媒和物などが挙げられ、好ましくは水和物である。 The pharmaceutically acceptable “solvate” in the present embodiment includes, for example, hydrate, alcoholate, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, chloroform, dichloroethane, dichloromethane, Diethyl ether, methyl t-butyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, methyl ethyl ketone, isobutyl methyl ketone, toluene, benzene, o-xylene , M-xylene, p-xylene, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, propylene carbonate, diethyl carbonate, dimethyl carbonate, hexane, Pentane, heptane, etc. solvates with pharmaceutically acceptable solvents selected from the group consisting of octane and cyclohexane and the like, preferably hydrates.
　化合物（Ｉ）～（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、これらから選ばれる単独または２以上の混合物を、アミロイド線維形成抑制剤の有効成分とすることができる。本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、有効成分のみから構成されてもよいが、一般的には、さらに任意の成分として、薬学的に許容される公知の希釈液、担体、賦形剤などを含んでもよい。 The compound represented by compounds (I) to (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof may be used alone or as a mixture of two or more thereof as an active ingredient of an amyloid fibril formation inhibitor. It can be. The amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment may be composed of only an active ingredient, but generally, as an optional ingredient, a known pharmaceutically acceptable diluent, carrier, excipient, etc. May be included.
　本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤を製造するには、定法に従って、化合物（Ｉ）～（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、必要に応じて上記公知の担体と組み合わせて製剤化すればよい。アミロイド線維形成抑制剤において、化合物（Ｉ）～（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、有効成分として、各形態に応じた範囲で適切な摂取量となるように含有されればよい。アミロイド線維形成抑制剤において、化合物（Ｉ）～（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、その投与量が、通常成人１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ（体重）以上、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）以上となるように、薬剤中の含有量が決定されることが好ましいが、かかる範囲には限定されず、患者の症状、年齢、性別などにより適宜調整されることが可能である。投与量の上限は、１日当たり、１００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下が好ましく、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）以下がより好ましい。 In order to produce the amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment, the compounds represented by compounds (I) to (III) or pharmaceutically acceptable salts thereof or solvates thereof are required according to a conventional method. Accordingly, it may be formulated in combination with the above known carrier. In the amyloid fibril formation inhibitor, the compounds represented by compounds (I) to (III) or pharmaceutically acceptable salts thereof or solvates thereof are suitable as active ingredients in a range corresponding to each form. What is necessary is just to contain so that it may become intake. In the amyloid fibril formation inhibitor, the compound represented by compounds (I) to (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is usually administered at a dose of 0.001 mg / day per adult. It is preferable that the content in the drug is determined so as to be not less than kg (body weight), preferably not less than 0.01 mg / kg (body weight), but is not limited to such a range. It can be adjusted as appropriate according to gender or the like. The upper limit of the dose is preferably 100 mg / kg (body weight) or less, more preferably 10 mg / kg (body weight) or less per day.
　本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、種々の剤型に製剤化することができ、剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤などが挙げられる。したがって、本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、経口投与、腹腔内投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、脳内投与など、種々の方法により投与することができる。 The amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment can be formulated into various dosage forms. Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, Examples include ointments, creams, gels, patches, inhalants, injections and the like. Therefore, the amyloid fibril formation inhibitor of this embodiment can be administered by various methods such as oral administration, intraperitoneal administration, intradermal administration, intravenous administration, intramuscular administration, and intracerebral administration.
　アミロイド線維形成抑制剤を経口用製剤とする場合は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤などの固形剤とすることができる。この場合には、適切な添加物、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩などの添加剤や、さらに所望により結合剤、崩壊剤、潤沢剤、着色剤、香料などを配合することができる。固形剤を錠剤または丸剤とする場合は、所望によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの糖衣または胃溶性もしくは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい。または、アミロイド線維形成抑制剤の経口用製剤は、例えばシロップ剤などの液剤とすることができ、この場合には、滅菌水、生理食塩水、エタノールなどを担体として使用し得る。さらに所望により、懸濁剤などの補助剤、甘味剤、風味剤、防腐剤などを添加してもよい。 When the amyloid fibril formation inhibitor is used as an oral preparation, it can be a solid preparation such as a tablet, capsule, powder, granule or the like. In this case, suitable additives such as additives such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, and inorganic salts, and if desired, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, fragrances, etc. Can be blended. When the solid preparation is a tablet or pill, it may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin or hydroxypropylcellulose, or a film of a gastric or enteric substance, if desired. Alternatively, the oral preparation of an amyloid fibril formation inhibitor can be a liquid such as a syrup, and in this case, sterile water, physiological saline, ethanol, or the like can be used as a carrier. If desired, auxiliary agents such as suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, preservatives and the like may be added.
　アミロイド線維形成抑制剤を非経口用製剤とする場合は、例えば、注射剤や直腸投与剤などの液剤とすることができる。この場合には、常法により、有効成分を注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、落花生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの希釈剤に溶解ないし懸濁させ、必要に応じ、殺菌剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加えることにより調製することができる。また、固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 When the amyloid fibril formation inhibitor is used as a parenteral preparation, it can be a liquid such as an injection or a rectal agent. In this case, the active ingredient is dissolved in a diluent such as distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol, etc. by conventional methods. Alternatively, it can be prepared by suspending and adding a disinfectant, a stabilizer, an isotonic agent, a soothing agent, or the like, if necessary. In addition, a solid composition can be produced and dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
　また、アミロイド線維形成抑制剤の非経口用製剤は、例えば、マイクロカプセルなどの徐放性製剤することができ、脳内に直接投与することもできる。徐放性製剤は、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。好ましい担体としては、例えば、エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの、生物分解性／生物適合性ポリマーを用いることができる。また、担体としてリポソームを用いることもできる。好ましいリポソームは、特に限定されないが、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いる逆相蒸発法によって精製され調製されたものであってよい。 Further, the parenteral preparation of the amyloid fibril formation inhibitor can be, for example, a sustained release preparation such as a microcapsule and can be directly administered into the brain. Sustained-release preparations can be prepared using a carrier that can prevent immediate release from the body. As a preferable carrier, for example, a biodegradable / biocompatible polymer such as ethylene vinyl acetate, polyanhydride, polyglycolic acid, collagen, polyorthoester, and polylactic acid can be used. Liposomes can also be used as the carrier. Preferred liposomes may be, but are not limited to, those that have been purified and prepared by the reverse phase evaporation method using a lipid composition comprising phosphatidylcholine, cholesterol and PEG-derivatized phosphatidylethanolamine (PEG-PE).
　さらに、本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤には、所望により、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などの薬学的に許容される添加物や他の治療薬を含有させることができる。 Furthermore, the amyloid fibril formation inhibitor of this embodiment may contain a pharmaceutically acceptable additive such as a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, and a sweetening agent and other therapeutic agents as desired. it can.
　また、アミロイド線維形成抑制剤の製剤化に際しては、安定化剤を配合することが好ましい。安定化剤としては、例えば、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコールなどが挙げられる。 In addition, it is preferable to add a stabilizer in the preparation of the amyloid fibril formation inhibitor. Examples of the stabilizer include albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol and the like.
　製剤中に含有される有効成分の量は、種々の条件、例えば抽出溶媒の種類、使用した溶媒の使用量等によっても変動する。そのため、有効成分の量は、上記好ましい摂取量より少ない量で十分な場合もあるし、あるいは範囲を超えて必要な場合もある。 The amount of the active ingredient contained in the preparation varies depending on various conditions such as the type of extraction solvent and the amount of solvent used. Therefore, the amount of the active ingredient may be sufficient in an amount smaller than the above preferable intake amount or may be necessary beyond the range.
　本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、アミロイド線維の形成を根本的かつ確実に抑制することができる。そのため、アミロイド線維形成と関連する疾患の治療や予防などの用途に有用である。 The amyloid fibril formation inhibitor of this embodiment can fundamentally and reliably suppress the formation of amyloid fibrils. Therefore, it is useful for uses such as treatment and prevention of diseases associated with amyloid fibril formation.
　本発明は、第二の実施形態によれば、化合物番号１～１３３および１４２～２６７の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤である。以下に示す化合物番号１～１３３および１４２～２６７の化合物は、ＧＡβに対するＡβの重合を阻害し、アミロイド線維の形成を抑制することができる。 The present invention, according to a second embodiment, comprises a compound selected from the group consisting of compounds of compound numbers 1-133 and 142-267, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. An amyloid fibril formation inhibitor. The compounds of Compound Nos. 1 to 133 and 142 to 267 shown below can inhibit the polymerization of Aβ with respect to GAβ and suppress the formation of amyloid fibrils.
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　［１］Ｎ－（３－クロロフェニル）－２－｛３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－Ｎ－プロピルアセトアミド（化合物番号１）、
　［２］Ｎ－（３－クロロフェニル）－３－｛３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－Ｎ－プロピルプロパンアミド（化合物番号２）、
　［３］Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－｛３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパンアミド（化合物番号３）、
　［４］Ｎ－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－｛３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパンアミド（化合物番号４）、
　［５］Ｎ－（５－クロロピリジン－３－イル）－３－｛３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－Ｎ－プロピルプロパンアミド（化合物番号５）、
　［６］Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－３－｛３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパンアミド（化合物番号６）、
　［７］Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－エチル－３－｛３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパンアミド（化合物番号７）、
　［８］Ｎ－（３－クロロフェニル）－３－｛３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパンアミド（化合物番号８）、
　［９］Ｎ－（３－クロロベンジル）－３－｛３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－Ｎ－プロピルプロパンアミド（化合物番号９）、
　［１０］Ｎ－（３－クロロフェニル）－３－｛３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパンアミド（化合物番号１０）、
　［１１］Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－メチル－３－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパンアミド（化合物番号１１）、
　［１２］１－｛３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル｝－３－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－１－オン（化合物番号１２）、
　［１３］Ｎ－（３－クロロフェニル）－３－｛３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－Ｎ－メチルプロパンアミド（化合物番号１３）、
　［１４］Ｎ－（３－フルオロベンジル）－３－｛３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－Ｎ－メチルプロパンアミド（化合物番号１４）、
　［１５］Ｎ－（３－フルオロベンジル）－３－｛３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパンアミド（化合物番号１５）、
　［１６］Ｎ－ベンジル－３－｛３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－Ｎ－メチルプロパンアミド（化合物番号１６）、
　［１７］３－｛３－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－１－｛３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル｝プロパン－１－オン（化合物番号１７）、
　［１８］（Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－｛３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エタン－１－アミン（化合物番号１８）、
　［１９］Ｎ－（３－クロロフェニル）－３－｛３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－Ｎ－プロピルプロパンアミド（化合物番号１９）、
　［２０］４－クロロ－Ｎ－（２－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物番号２０）、
　［２１］４－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物番号２１）、
　［２２］４－クロロ－Ｎ－［２－｛３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン－２－イル］－Ｎ－メチルベンズアミド（化合物番号２２）、
　［２３］１－（４－クロロフェニル）－４－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号２３）、
　［２４］１－（４－クロロフェニル）－４－｛３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物番号２４）、
　［２５］（Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタン－１－アミン（化合物番号２５）、
　［２６］１－（４－フルオロフェニル）－４－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号２６）、
　［２７］１－（３－クロロフェニル）－４－｛３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号２７）、
　［２８］１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－４－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号２８）、
　［２９］４－クロロ－Ｎ－（１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロペンチル）ベンズアミド（化合物番号２９）、
　［３０］４－フルオロ－Ｎ－（１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロペンチル）ベンズアミド（化合物番号３０）、
　［３１］６－クロロ－Ｎ－（１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロペンチル）ニコチンアミド（化合物番号３１）、
　［３２］１－（４－クロロフェニル）－４－｛３－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物番号３２）、
　［３３］１－（４－クロロフェニル）－４－［３－｛３－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号３３）、
　［３４］（４－クロロフェニル）（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－１－イル）メタノン（化合物番号３４）、
　［３５］３－クロロ－Ｎ－（１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロペンチル）ベンズアミド（化合物番号３５）、
　［３６］１－（４－クロロフェニル）－３－（１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］シクロペンチル）尿素（化合物番号３６）、
　［３７］２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタン－１－アミン（化合物番号３７）、
　［３８］４－（２－アミノ－２－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル）フェノール（化合物番号３８）、
　［３９］（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号３９）、
　［４０］１－｛３－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エタン－１－アミン（化合物番号４０）、
　［４１］１－（４－クロロフェニル）－４－｛３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物番号４１）、
　［４２］１－（４－クロロフェニル）－４－｛３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物番号４２）、
　［４３］１－（４－クロロフェニル）－４－（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピロリジン－２－オン（化合物番号４３）、
　［４４］１－（４－クロロフェニル）－４－｛３－（ピリジン－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物番号４４）、
　［４５］１－（４－クロロフェニル）－４－［５－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号４５）、
　［４６］Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（化合物番号４６）、
　［４７］（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－１－イル）（１Ｈ－インドール－３－イル）メタノン（化合物番号４７）、
　［４８］１－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号４８）、
　［４９］１－（５－クロロピリジン－２－イル）－４－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号４９）、
　［５０］１－（４－メトキシベンジル）－４－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号５０）、
　［５１］１－（５－クロロピリジン－３－イル）－４－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号５１）、
　［５２］１－（４－クロロフェニル）－４－［３－｛４－（ジフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号５２）、
　［５３］１－（４－クロロフェニル）－４－［３－｛４－（フルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号５３）、
　［５４］１－（４－クロロフェニル）－４－｛３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物番号５４）、
　［５５］（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（２－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－１－イル）メタノン（化合物番号５５）、
　［５６］（４－クロロフェニル）（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－１－イル）メタノン（化合物番号５６）、
　［５７］（Ｓ）－１－（４－クロロベンゾイル）－５－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－３－オン（化合物番号５７）、
　［５８］（３－クロロフェニル）（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－１－イル）メタノン（化合物番号５８）、
　［５９］１－（４－クロロフェニル）－４－｛３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物番号５９）、
　［６０］（５－クロロピリジン－２－イル）（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－１－イル）メタノン（化合物番号６０）、
　［６１］１－（４－クロロフェニル）－４－｛３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物番号６１）、
　［６２］１－（５－クロロピリジン－２－イル）－４－［３－｛４－（ジフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号６２）、
　［６３］（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号６３）、
　［６４］１－（４－クロロベンジル）－４－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号６４）、
　［６５］Ｎ－（４－［５－｛１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］フェニル）メタンスルホンアミド（化合物番号６５）、
　［６６］１－（４－クロロフェニル）－４－［３－｛３－（ジフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号６６）、
　［６７］１－（４－クロロフェニル）－４－［３－｛２－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号６７）、
　［６８］（４－クロロフェニル）（３－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］アゼチジン－１－イル）メタノン（化合物番号６８）、
　［６９］（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号６９）、
　［７０］Ｎ－［２－｛３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－２－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトアミド（化合物番号７０）、
　［７１］Ｎ－［２－｛３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－４－クロロベンズアミド（化合物番号７１）、
　［７２］１－（４－クロロフェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－４－｛３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物番号７２）、
　［７３］１－（４－クロロフェニル）－４－｛３－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（化合物番号７３）、
　［７４］１－（４－クロロフェニル）－４－｛３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物番号７４）、
　［７５］（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロピル）ベンズアミド（化合物番号７５）、
　［７６］（Ｓ）－６－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（化合物番号７６）、
　［７７］（３Ｒ，５Ｓ）－１－（４－クロロベンジル）－５－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－３－オール（化合物番号７７）、
　［７８］４－クロロ－Ｎ－［２－ヒドロキシ－１－｛３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号７８）、
　［７９］４－［４－｛３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－オキソピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル（化合物番号７９）、
　［８０］４－クロロ－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロピル）ベンズアミド（化合物番号８０）、
　［８１］（Ｓ）－３－（４－クロロベンズアミド）－３－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパノイックアシッド（化合物番号８１）、
　［８２］（４－クロロフェニル）（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－１－イル）メタノン（化合物番号８２）、
　［８３］（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号８３）、
　［８４］（Ｓ）－１－（４－クロロベンゾイル）－５－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物番号８４）、
　［８５］（４－クロロフェニル）（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－１－イル）メタノン（化合物番号８５）、
　［８６］（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－３－オキソ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロピル）－４－クロロベンズアミド（化合物番号８６）、
　［８７］（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロピル）ベンズアミド（化合物番号８７）、
　［８８］（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（３－（メチルアミノ）－３－オキソ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロピル）ベンズアミド（化合物番号８８）、
　［８９］４－［５－｛１－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル｝－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］フェノール（化合物番号８９）、
　［９０］１－（４－クロロフェニル）－４－｛３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－４－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（化合物番号９０）、
　［９１］（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物番号９１）、
　［９２］（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号９２）、
　［９３］（Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号９３）、
　［９４］（Ｓ）－３－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号９４）、
　［９５］（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル）尿素（化合物番号９５）、
　［９６］（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物番号９６）、
　［９７］（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－３－（２－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル）チオ尿素（化合物番号９７）、
　［９８］（Ｓ）－３－クロロ－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号９８）、
　［９９］（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（１－（３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物番号９９）、
　［１００］（Ｓ）－４－シアノ－Ｎ－（１－（３－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物番号１００）、
　［１０１］２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エタン－１－オール（化合物番号１０１）、
　［１０２］４－クロロ－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシ－２－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物番号１０２）、
　［１０３］１－（４－クロロフェニル）－４－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピロリジン－２－オン（化合物番号１０３）、
　［１０４］（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１０４）、
　［１０５］（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（５－（４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１０５）、
　［１０６］（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物番号１０６）、
　［１０７］（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１０７）、
　［１０８］（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（５－（４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１０８）、
　［１０９］（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－シアノフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物番号１０９）、
　［１１０］（Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（化合物番号１１０）、
　［１１１］（Ｓ）－Ｎ－（４－（５－（１－アミノ－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号１１１）、
　［１１２］（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１１２）、
　［１１３］（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物番号１１３）、
　［１１４］（Ｒ）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタン－１－アミン（化合物番号１１４）、
　［１１５］４－クロロ－Ｎ－（１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ビニル）ベンズアミド（化合物番号１１５）、
　［１１６］Ｎ－（２－アミノ－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）－４－クロロベンズアミド（化合物番号１１６）、
　［１１７］４－クロロ－Ｎ－（２－モルホリノ－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１１７）、
　［１１８］４－クロロ－Ｎ－（２－（メチルアミノ）－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１１８）、
　［１１９］４－クロロ－Ｎ－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１１９）、
　［１２０］（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（１－（５－（３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物番号１２０）、
　［１２１］１－（４－クロロフェニル）－４－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）ピロリジン－２－オン（化合物番号１２１）、
　［１２２］１－（４－クロロフェニル）－４－（２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－２－オン（化合物番号１２２）、
　［１２３］１－（４－クロロフェニル）－４－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピロリジン－２－オン（化合物番号１２３）、
　［１２４］１－（４－クロロフェニル）－４－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピロリジン－２－オン（化合物番号１２４）、
　［１２５］（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１２５）、
　［１２６］（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１２６）、
　［１２７］４－クロロ－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロピル）ベンズアミド（化合物番号１２７）、
　［１２８］（Ｒ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１２８）、
　［１２９］（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１２９）、
　［１３０］（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１３０）、
　［１３１］（４－クロロフェニル）（（２Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ピロリジン－１－イル）メタノン（化合物番号１３１）、
　［１３２］４－クロロ－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－（３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロピル）ベンズアミド（化合物番号１３２）、
　［１３３］（Ｓ）－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１３３）、
　［１４２］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１４２）、
　［１４３］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（４－メチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号１４３）、
　［１４４］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１４４）、
　［１４５］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（プロパン－２－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１４５）、
　［１４６］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号１４６）、
　［１４７］４－｛５－［（１Ｓ）－１－［（４－フルオロフェニル）ホルムアミド］－２－ヒドロキシエチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－Ｎ－（３－メトキシプロピル）ベンズアミド（化合物番号１４７）、
　［１４８］４－｛５－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（フェニルホルムアミド）エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝－Ｎ－（３－メトキシプロピル）ベンズアミド（化合物番号１４８）、
　［１４９］Ｎ－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１４９）、
　［１５０］Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛３－［４－（ジメチルアミノ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１５０）、
　［１５１］４－フルオロ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロピル）ベンズアミド（化合物番号１５１）、
　［１５２］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１５２）、
　［１５３］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（４－アセチルフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１５３）、
　［１５４］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（１－ヒドロキシエチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１５４）、
　［１５５］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１５５）、
　［１５６］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１５６）、
　［１５７］６－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物番号１５７）、
　［１５８］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（３－｛４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル］ベンズアミド（化合物番号１５８）、
　［１５９］Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバミン酸４－｛５－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（フェニルホルムアミド）エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝フェニル（化合物番号１５９）、
　［１６０］４－フルオロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン－２－イル］ベンズアミド（化合物番号１６０）、
　［１６１］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛３－［４－（フルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１６１）、
　［１６２］Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛３－［４－（フルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１６２）、
　［１６３］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（４－ブロモフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号１６３）、
　［１６４］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１６４）、
　［１６５］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１６５）、
　［１６６］Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛３－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号１６６）、
　［１６７］４－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛３－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１６７）、
　［１６８］Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛３－［４－（ジフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１６８）、
　［１６９］４－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１６９）、
　［１７０］４－（２－エトキシエトキシ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１７０）、
　［１７１］４－［２－（ジエチルアミノ）エトキシ］－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１７１）、
　［１７２］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１７２）、
　［１７３］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（キノリン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号１７３）、
　［１７４］Ｎ－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ベンズアミド（化合物番号１７４）、
　［１７５］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号１７５）、
　［１７６］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１７６）、
　［１７７］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１７７）、
　［１７８］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（チオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号１７８）、
　［１７９］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１７９）、
　［１８０］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１８０）、
　［１８１］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１８１）、
　［１８２］Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物番号１８２）、
　［１８３］Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル）－１Ｈ－インドール－５－カルボキサミド（化合物番号１８３）、
　［１８４］Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル）－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド（化合物番号１８４）、
　［１８５］Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）アセトアミド（化合物番号１８５）、
　［１８６］Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物番号１８６）、
　［１８７］２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル）アセトアミド（化合物番号１８７）、
　［１８８］Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物番号１８８）、
　［１８９］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１８９）、
　［１９０］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛３－［４－（３－フルオロオキセタン－３－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１９０）、
　［１９１］（２Ｅ）－３－（３，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル）プロパ－２－エンアミド（化合物番号１９１）、
　［１９２］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－カルボキサミド（化合物番号１９２）、
　［１９３］１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（化合物番号１９３）、
　［１９４］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（３－フルオロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１９４）、
　［１９５］３－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１９５）、
　［１９６］３，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１９６）、
　［１９７］２，６－ジフルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１９７）、
　［１９８］５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物番号１９８）、
　［１９９］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物番号１９９）、
　［２００］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－４－（モルホリン－４－イル）ベンズアミド（化合物番号２００）、
　［２０１］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－４－フェノキシベンズアミド（化合物番号２０１）、
　［２０２］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ナフタレン－２－カルボキサミド（化合物番号２０２）、
　［２０３］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアミド（化合物番号２０３）、
　［２０４］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２０４）、
　［２０５］４－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２０５）、
　［２０６］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド塩酸塩（化合物番号２０６）、
　［２０７］４－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド塩酸塩（化合物番号２０７）、
　［２０８］（２Ｅ）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］プロパ－２－エンアミド（化合物番号２０８）、
　［２０９］４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２０９）、
　［２１０］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２１０）、
　［２１１］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２１１）、
　［２１２］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２１２）、
　［２１３］Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２１３）、
　［２１４］４－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２１４）、
　［２１５］Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛３－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２１５）、
　［２１６］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２１６）、
　［２１７］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛３－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号２１７）、
　［２１８］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（３，５－ジフルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２１８）、
　［２１９］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２１９）、
　［２２０］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－４－（モルホリン－４－イル）ベンズアミド（化合物番号２２０）、
　［２２１］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアミド（化合物番号２２１）、
　［２２２］３－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２２２）、
　［２２３］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物番号２２３）、
　［２２４］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリメチルシリル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２２４）、
　［２２５］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（キノリン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２２５）、
　［２２６］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（イソキノリン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２２６）、
　［２２７］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（５－クロロチオフェン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２２７）、
　［２２８］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（５－クロロフラン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２２８）、
　［２２９］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）エチル］ベンズアミド（化合物番号２２９）、
　［２３０］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（１－ベンゾチオフェン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２３０）、
　［２３１］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２，５－ジクロロチオフェン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２３１）、
　［２３２］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（１－ベンゾチオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２３２）、
　［２３３］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２３３）、
　［２３４］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号２３４）、
　［２３５］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（６－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２３５）、
　［２３６］４－クロロ－２－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２３６）、
　［２３７］３－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２３７）、
　［２３８］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－カルボキサミド（化合物番号２３８）、
　［２３９］５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物番号２３９）、
　［２４０］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物番号２４０）、
　［２４１］（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパンアミド（化合物番号２４１）、
　［２４２］３－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２４２）、
　［２４３］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（化合物番号２４３）、
　［２４４］Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物番号２４４）、
　［２４５］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２４５）、
　［２４６］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（ピリミジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２４６）、
　［２４７］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２４７）、
　［２４８］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（５－フェニルチオフェン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２４８）、
　［２４９］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２４９）、
　［２５０］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（１Ｈ－インドール－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２５０）、
　［２５１］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２５１）、
　［２５２］４－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－２－フルオロベンズアミド（化合物番号２５２）、
　［２５３］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－（ピロリジン－１－イル）ベンズアミド（化合物番号２５３）、
　［２５４］５－クロロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物番号２５４）、
　［２５５］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－クロロフラン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２５５）、
　［２５６］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［３－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１Ｈ－インドール－６－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２５６）、
　［２５７］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２５７）、
　［２５８］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（５－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２５８）、
　［２５９］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（６－ヒドロキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２５９）、
　［２６０］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号２６０）、
　［２６１］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２６１）、
　［２６２］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２６２）、
　［２６３］Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］－４－フルオロベンズアミド（化合物番号２６３）、
　［２６４］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－｛３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２６４）、
　［２６５］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２６５）、
　［２６６］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２６６）、および
　［２６７］４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号２６７）。 [1] N- (3-chlorophenyl) -2- {3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -N-propylacetamide (Compound No. 1),
[2] N- (3-chlorophenyl) -3- {3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -N-propylpropanamide (Compound No. 2),
[3] N- (3-chlorophenyl) -N- (2-hydroxyethyl) -3- {3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propanamide (compound Number 3),
[4] N- (4-chloropyridin-2-yl) -3- {3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propanamide (Compound No. 4),
[5] N- (5-chloropyridin-3-yl) -3- {3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -N-propylpropanamide (compound Number 5),
[6] N- (3-chlorophenyl) -N- (3-hydroxypropyl) -3- {3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propanamide (compound Number 6),
[7] N- (3-chlorophenyl) -N-ethyl-3- {3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propanamide (Compound No. 7),
[8] N- (3-chlorophenyl) -3- {3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propanamide (Compound No. 8),
[9] N- (3-chlorobenzyl) -3- {3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -N-propylpropanamide (Compound No. 9),
[10] N- (3-chlorophenyl) -3- {3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propanamide (Compound No. 10),
[11] N- (3-Chlorophenyl) -N-methyl-3- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] propanamide (Compound No. 11),
[12] 1- {3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl} -3- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl ] Propan-1-one (Compound No. 12),
[13] N- (3-chlorophenyl) -3- {3- (4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -N-methylpropanamide (Compound No. 13),
[14] N- (3-fluorobenzyl) -3- {3- (4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -N-methylpropanamide (Compound No. 14),
[15] N- (3-fluorobenzyl) -3- {3- (4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propanamide (Compound No. 15),
[16] N-Benzyl-3- {3- (2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -N -Methylpropanamide (Compound No. 16),
[17] 3- {3- (2,3-Dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -1- {3 4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl} propan-1-one (Compound No. 17),
[18] (S) -2- (1H-Indol-3-yl) -1- {3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethane-1-amine (Compound No. 18),
[19] N- (3-chlorophenyl) -3- {3- (4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -N-propylpropanamide (Compound No. 19),
[20] 4-Chloro-N- (2- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] propan-2-yl) benzamide (Compound No. 20),
[21] 4-Chloro-N-methyl-N- (2- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] propan-2-yl) Benzamide (Compound No. 21),
[22] 4-Chloro-N- [2- {3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propan-2-yl] -N-methylbenzamide (Compound No. 22),
[23] 1- (4-Chlorophenyl) -4- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2-one (Compound No. 23 ),
[24] 1- (4-Chlorophenyl) -4- {3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound No. 24),
[25] (S) -2- (1H-Indol-3-yl) -1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethane -1-amine (Compound No. 25),
[26] 1- (4-Fluorophenyl) -4- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2-one (Compound No. 26),
[27] 1- (3-Chlorophenyl) -4- {3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2-one (Compound No. 27 ),
[28] 1- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -4- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2- ON (Compound No. 28),
[29] 4-chloro-N- (1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopentyl) benzamide (Compound No. 29),
[30] 4-Fluoro-N- (1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopentyl) benzamide (Compound No. 30),
[31] 6-chloro-N- (1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopentyl) nicotinamide (Compound No. 31),
[32] 1- (4-Chlorophenyl) -4- {3- (2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -1,2,4-oxadiazole-5 Yl} pyrrolidin-2-one (Compound No. 32),
[33] 1- (4-Chlorophenyl) -4- [3- {3- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2-one (Compound No. 33) ),
[34] (4-Chlorophenyl) ((2S, 4R) -4-hydroxy-2- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidine -1-yl) methanone (Compound No. 34),
[35] 3-chloro-N- (1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopentyl) benzamide (Compound No. 35),
[36] 1- (4-Chlorophenyl) -3- (1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] cyclopentyl) urea (Compound No. 36),
[37] 2- (1H-imidazol-4-yl) -1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethane-1-amine (Compound No. 37),
[38] 4- (2-amino-2- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl) phenol (Compound No. 38),
[39] (S) -4-Chloro-N- (2-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl) Benzamide (Compound No. 39),
[40] 1- {3- (2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2- (1H- Indol-3-yl) ethane-1-amine (Compound No. 40),
[41] 1- (4-Chlorophenyl) -4- {3- (4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound No. 41),
[42] 1- (4-Chlorophenyl) -4- {3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound No. 42) ),
[43] 1- (4-Chlorophenyl) -4- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) pyrrolidin-2-one (Compound No. 43),
[44] 1- (4-Chlorophenyl) -4- {3- (pyridin-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound No. 44),
[45] 1- (4-Chlorophenyl) -4- [5- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl] pyrrolidin-2-one (Compound No. 45 ),
[46] N- (2-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl) -1H-indole-3-carboxamide (Compound No. 46),
[47] ((2S, 4R) -4-hydroxy-2- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-1-yl) (1H-Indol-3-yl) methanone (Compound No. 47),
[48] 1- (6-Chloropyridin-3-yl) -4- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2- ON (compound number 48),
[49] 1- (5-Chloropyridin-2-yl) -4- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2- ON (Compound No. 49),
[50] 1- (4-Methoxybenzyl) -4- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2-one (Compound No. 50),
[51] 1- (5-Chloropyridin-3-yl) -4- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2- ON (Compound No. 51),
[52] 1- (4-Chlorophenyl) -4- [3- {4- (difluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2-one (Compound No. 52) ,
[53] 1- (4-Chlorophenyl) -4- [3- {4- (fluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2-one (Compound No. 53) ,
[54] 1- (4-Chlorophenyl) -4- {3- (6-methoxypyridin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound No. 54) ),
[55] (S)-(4-Chlorophenyl) (2- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-1-yl) methanone (Compound No. 55),
[56] (4-Chlorophenyl) ((2S, 4S) -4-hydroxy-2- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidine -1-yl) methanone (Compound No. 56),
[57] (S) -1- (4-Chlorobenzoyl) -5- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidine-3- ON (Compound No. 57),
[58] (3-Chlorophenyl) ((2S, 4R) -4-hydroxy-2- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidine -1-yl) methanone (Compound No. 58),
[59] 1- (4-chlorophenyl) -4- {3- (4-chlorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound No. 59),
[60] (5-Chloropyridin-2-yl) ((2S, 4R) -4-hydroxy-2- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazole- 5-yl] pyrrolidin-1-yl) methanone (Compound No. 60),
[61] 1- (4-Chlorophenyl) -4- {3- (4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound No. 61),
[62] 1- (5-chloropyridin-2-yl) -4- [3- {4- (difluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2-one (Compound No. 62),
[63] (S) -3-Chloro-N- (2-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl) Benzamide (Compound No. 63),
[64] 1- (4-Chlorobenzyl) -4- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2-one (Compound No. 64),
[65] N- (4- [5- {1- (4-Chlorophenyl) -5-oxopyrrolidin-3-yl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl] phenyl) methanesulfonamide ( Compound No. 65),
[66] 1- (4-Chlorophenyl) -4- [3- {3- (difluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2-one (Compound No. 66) ,
[67] 1- (4-Chlorophenyl) -4- [3- {2- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2-one (Compound No. 67 ),
[68] (4-Chlorophenyl) (3- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] azetidin-1-yl) methanone (Compound No. 68 ),
[69] (S) -4-fluoro-N- (2-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl) Benzamide (Compound No. 69),
[70] N- [2- {3- (1H-Indol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] -2- (7-methoxy-1H-indole-3 -Yl) acetamide (compound no. 70),
[71] N- [2- {3- (1H-indol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] -4-chlorobenzamide (Compound No. 71),
[72] 1- (4-Chlorophenyl) -4- (hydroxymethyl) -4- {3- (4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one ( Compound No. 72),
[73] 1- (4-Chlorophenyl) -4- {3- (2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -1,2,4-oxadiazole-5 Yl} -4- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-one (Compound No. 73),
[74] 1- (4-Chlorophenyl) -4- {3- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound No. 74) ),
[75] (S) -4-Chloro-N- (3-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] propyl) Benzamide (Compound No. 75),
[76] (S) -6-chloro-N- (2-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl) -1H-indole-3-carboxamide (Compound No. 76),
[77] (3R, 5S) -1- (4-Chlorobenzyl) -5- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidine- 3-ol (Compound No. 77),
[78] 4-chloro-N- [2-hydroxy-1- {3- (4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] benzamide (Compound No. 78),
[79] 4- [4- {3- (4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2-oxopyrrolidin-1-yl] benzonitrile (Compound No. 79),
[80] 4-Chloro-N-((1S, 2R) -2-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] Propyl) benzamide (Compound No. 80),
[81] (S) -3- (4-Chlorobenzamido) -3- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] propanoic acid (Compound No. 81),
[82] (4-Chlorophenyl) ((2S, 4R) -4-hydroxy-2- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidine -1-yl) methanone (Compound No. 82),
[83] (R) -4-chloro-N- (2-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl) Benzamide (Compound No. 83),
[84] (S) -1- (4-Chlorobenzoyl) -5- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2- ON (compound number 84),
[85] (4-Chlorophenyl) ((2S, 4S) -4-hydroxy-2- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidine -1-yl) methanone (Compound No. 85),
[86] (S) -N- (3-amino-3-oxo-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] propyl) -4-chlorobenzamide (Compound No. 86),
[87] (S) -4-Chloro-N- (3- (dimethylamino) -3-oxo-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazole -5-yl] propyl) benzamide (Compound No. 87),
[88] (S) -4-Chloro-N- (3- (methylamino) -3-oxo-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazole -5-yl] propyl) benzamide (Compound No. 88),
[89] 4- [5- {1-hydroxy-2- (1H-indol-3-yl) ethyl} -1,2,4-oxadiazol-3-yl] phenol (Compound No. 89),
[90] 1- (4-Chlorophenyl) -4- {3- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -4- (hydroxymethyl) pyrrolidine- 2-one (Compound No. 90),
[91] (S) -3-Chloro-N- (2-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl) Benzenesulfonamide (Compound No. 91),
[92] (S) -N- (2-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl) benzamide (Compound No. 92),
[93] (S) -2-Fluoro-N- (2-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl) Benzamide (Compound No. 93),
[94] (S) -3-Fluoro-N- (2-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl) Benzamide (Compound No. 94),
[95] (S) -1- (4-Chlorophenyl) -3- (2-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazole-5 Yl] ethyl) urea (Compound No. 95),
[96] (S) -4-Chloro-N- (2-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl) -N- (2-hydroxyethyl) benzamide (Compound No. 96),
[97] (S) -1- (4-Chlorophenyl) -3- (2-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazole-5 Yl] ethyl) thiourea (Compound No. 97),
[98] (S) -3-Chloro-4-hydroxy-N- (2-hydroxy-1- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazole-5 Yl] ethyl) benzamide (Compound No. 98),
[99] (S) -4-chloro-N- (1- (3- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2-hydroxyethyl) Benzamide (Compound No. 99),
[100] (S) -4-cyano-N- (1- (3- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2-hydroxyethyl) Benzamide (Compound No. 100),
[101] 2- (1H-Indol-3-yl) -1- (3- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) ethane-1-ol (Compound No. 101),
[102] 4-Chloro-N- (1,3-dihydroxy-2- (3- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) propane-2- Yl) benzamide (Compound No. 102),
[103] 1- (4-Chlorophenyl) -4- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) pyrrolidin-2-one (Compound No. 103 ),
[104] (S) -4-chloro-N- (2-hydroxy-1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl) Benzamide (Compound No. 104),
[105] (S) -4-Chloro-N- (2-hydroxy-1- (5- (4- (methylsulfonamido) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl) Benzamide (Compound No. 105),
[106] (S) -4-Chloro-N- (1- (5- (3-cyanophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-hydroxyethyl) benzamide (Compound No. 106),
[107] (R) -4-chloro-N- (2-hydroxy-1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl) Benzamide (Compound No. 107),
[108] (R) -4-chloro-N- (2-hydroxy-1- (5- (4- (methylsulfonamido) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl) Benzamide (Compound No. 108),
[109] (R) -4-Chloro-N- (1- (5- (3-cyanophenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-hydroxyethyl) benzamide (Compound No. 109),
[110] (S) -2- (1H-Indol-3-yl) -1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethane -1-amine hydrochloride (Compound No. 110),
[111] (S) -N- (4- (5- (1-amino-2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl) Methanesulfonamide hydrochloride (Compound No. 111),
[112] (S) -4-fluoro-N- (2-hydroxy-1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl) Benzamide (Compound No. 112),
[113] (S) -4-chloro-N- (1- (5- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-hydroxyethyl) Benzamide (Compound No. 113),
[114] (R) -2- (1H-Indol-3-yl) -1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethane -1-amine (Compound No. 114),
[115] 4-chloro-N- (1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) vinyl) benzamide (Compound No. 115),
[116] N- (2-amino-1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl) -4-chlorobenzamide (Compound No. 116),
[117] 4-Chloro-N- (2-morpholino-1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl) benzamide (Compound No. 117),
[118] 4-Chloro-N- (2- (methylamino) -1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl) benzamide (Compound No. 118),
[119] 4-Chloro-N- (2-((2-hydroxyethyl) amino) -1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,3,4-oxadiazole-2- Yl) ethyl) benzamide (Compound No. 119),
[120] (S) -4-chloro-N- (1- (5- (3-fluoro-4-hydroxyphenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) -2-hydroxyethyl) Benzamide (Compound No. 120),
[121] 1- (4-chlorophenyl) -4- (3- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,2,4-thiadiazol-5-yl) pyrrolidin-2-one (Compound No. 121),
[122] 1- (4-chlorophenyl) -4- (2- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2H-tetrazol-5-yl) pyrrolidin-2-one (Compound No. 122),
[123] 1- (4-Chlorophenyl) -4- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl) pyrrolidin-2-one (Compound No. 123 ),
[124] 1- (4-chlorophenyl) -4- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1H-imidazol-2-yl) pyrrolidin-2-one (Compound No. 124)
[125] (S) -4-Chloro-N- (2-hydroxy-1- (3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) ethyl) benzamide (Compound No. 125),
[126] (R) -4-chloro-N- (2-hydroxy-1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) ethyl) Benzamide (Compound No. 126),
[127] 4-chloro-N-((1S, 2S) -2-hydroxy-1- (3- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) Propyl) benzamide (Compound No. 127),
[128] (R) -N- (2-hydroxy-1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) ethyl) benzamide (Compound No. 128),
[129] (S) -4-chloro-N- (2-hydroxy-1- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) ethyl) Benzamide (Compound No. 129),
[130] (S) -N- (2-hydroxy-1- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) ethyl) benzamide (Compound No. 130),
[131] (4-Chlorophenyl) ((2S, 3S) -3-hydroxy-2- (3- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) pyrrolidine -1-yl) methanone (Compound No. 131),
[132] 4-Chloro-N-((1S, 2R) -2-hydroxy-1- (3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) propyl) benzamide ( Compound No. 132),
[133] (S) -4-Fluoro-N- (2-hydroxy-1- (3- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl) ethyl) Benzamide (Compound No. 133),
[142] N-[(1S) -1- [3- (2-Fluoro-4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl] benzamide (Compound No. 142),
[143] N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (4-methylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl] benzamide (Compound No. 143),
[144] N-[(1S) -1- [3- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl] benzamide (Compound No. 144),
[145] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (propan-2-yl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] benzamide ( Compound No. 145),
[146] N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl] benzamide (Compound No. 146),
[147] 4- {5-[(1S) -1-[(4-Fluorophenyl) formamide] -2-hydroxyethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N- (3 -Methoxypropyl) benzamide (Compound No. 147),
[148] 4- {5-[(1S) -2-hydroxy-1- (phenylformamido) ethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -N- (3-methoxypropyl) benzamide (Compound No. 148),
[149] N-[(1S) -2-Amino-1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] benzamide (Compound No. 149),
[150] N-[(1S) -1- {3- [4- (dimethylamino) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2-hydroxyethyl] benzamide (Compound No. 150 ),
[151] 4-Fluoro-N- (3-hydroxy-2- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propyl) benzamide (Compound No. 151),
[152] 4-Fluoro-N-[(1R) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] Benzamide (Compound No. 152),
[153] N-[(1S) -1- [3- (4-acetylphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl] benzamide (Compound No. 153),
[154] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (1-hydroxyethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] benzamide (compound Number 154),
[155] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (2-hydroxypropan-2-yl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl Benzamide (Compound No. 155),
[156] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] benzamide (compound Number 156),
[157] 6-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] Pyridine-3-carboxamide (Compound No. 157),
[158] N-[(1S) -2-hydroxy-1- (3- {4- [2- (morpholin-4-yl) ethoxy] phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl ) Ethyl] benzamide (Compound No. 158),
[159] N-ethyl-N-methylcarbamic acid 4- {5-[(1S) -2-hydroxy-1- (phenylformamido) ethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} phenyl ( Compound No. 159),
[160] 4-Fluoro-N-[(2S) -1-hydroxy-3- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propane- 2-yl] benzamide (Compound No. 160),
[161] 4-Fluoro-N-[(1S) -1- {3- [4- (fluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2-hydroxyethyl] benzamide (Compound No. 161),
[162] N-[(1S) -1- {3- [4- (Fluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2-hydroxyethyl] benzamide (Compound No. 162 ),
[163] N-[(1S) -1- [3- (4-Bromophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl] -4-fluorobenzamide (Compound No. 163),
[164] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole- 5-yl} ethyl] benzamide (Compound No. 164),
[165] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} Ethyl] benzamide (Compound No. 165),
[166] N-[(1S) -1- {3- [4- (Difluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2-hydroxyethyl] -4-fluorobenzamide (Compound No. 166),
[167] 4-Chloro-N-[(1S) -1- {3- [4- (difluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2-hydroxyethyl] benzamide (Compound No. 167),
[168] N-[(1S) -1- {3- [4- (Difluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2-hydroxyethyl] benzamide (Compound No. 168) ),
[169] 4- (2-Ethoxyethoxy) -N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazole-5 -Yl} ethyl] benzamide (Compound No. 169),
[170] 4- (2-Ethoxyethoxy) -N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole-5 -Yl} ethyl] benzamide (Compound No. 170),
[171] 4- [2- (Diethylamino) ethoxy] -N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazole -5-yl} ethyl] benzamide (Compound No. 171),
[172] 4-Fluoro-N-[(1S) -1- [3- (4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl] benzamide (Compound No. 172),
[173] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (quinolin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl] benzamide (compound Number 173),
[174] N- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} benzamide (Compound No. 174),
[175] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (1H-indol-5-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl] benzamide (Compound No. 175),
[176] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] Benzamide (Compound No. 176),
[177] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] benzamide (Compound No. 177),
[178] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (thiophen-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl] benzamide (compound Number 178),
[179] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole-5 Yl} ethyl] benzamide (Compound No. 179),
[180] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] Benzamide (Compound No. 180),
[181] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] Benzamide (Compound No. 181),
[182] N- (2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl) -1H-indole-2-carboxamide (Compound No. 182),
[183] N- (2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl) -1H-indole-5-carboxamide (Compound No. 183),
[184] N- (2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl) -1H-indole-7-carboxamide (Compound No. 184),
[185] N- (2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl) -2- (1H-indole- 3-yl) acetamide (Compound No. 185),
[186] N- (2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl) -1H-indazole-3-carboxamide (Compound No. 186),
[187] 2- (4-Fluorophenyl) -N- (2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl ) Acetamide (Compound No. 187),
[188] N- (2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl) -4- (trifluoromethyl) Benzamide (Compound No. 188),
[189] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] benzamide (Compound No. 189),
[190] 4-Fluoro-N-[(1S) -1- {3- [4- (3-fluorooxetane-3-yl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl}- 2-hydroxyethyl] benzamide (Compound No. 190),
[191] (2E) -3- (3,5-dichlorophenyl) -N- (2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole- 5-yl} ethyl) prop-2-enamide (Compound No. 191),
[192] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] -3,4 -Dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide (Compound No. 192),
[193] 1- (4-Chlorophenyl) -N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole-5 Yl} ethyl] -5-oxopyrrolidine-3-carboxamide (Compound No. 193),
[194] 4-Fluoro-N-[(1S) -1- [3- (3-fluoro-1H-indol-5-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2- Hydroxyethyl] benzamide (Compound No. 194),
[195] 3-chloro-4-fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole-5 Yl} ethyl] benzamide (Compound No. 195),
[196] 3,5-Difluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} Ethyl] benzamide (Compound No. 196),
[197] 2,6-Difluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} Ethyl] benzamide (Compound No. 197),
[198] 5-Chloro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] Thiophene-2-carboxamide (Compound No. 198),
[199] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] -4- ( Trifluoromethoxy) benzamide (Compound No. 199),
[200] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] -4- ( Morpholin-4-yl) benzamide (Compound No. 200),
[201] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] -4-phenoxy Benzamide (Compound No. 201),
[202] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] naphthalene-2- Carboxamide (Compound No. 202),
[203] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] -4- ( Pyrrolidin-1-yl) benzamide (Compound No. 203),
[204] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1,2,4-oxadiazole-5 Yl} ethyl] benzamide (Compound No. 204),
[205] 4-Chloro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1,2,4-oxadiazole-5 Yl} ethyl] benzamide (Compound No. 205),
[206] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1,2,4-oxadiazole-5 Yl} ethyl] benzamide hydrochloride (Compound No. 206),
[207] 4-Chloro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1,2,4-oxadiazole-5 Il} ethyl] benzamide hydrochloride (Compound No. 207),
[208] (2E) -3- (4-Fluorophenyl) -N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxa Diazol-5-yl} ethyl] prop-2-enamide (Compound No. 208),
[209] 4- (Dimethylamino) -N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl } Ethyl] benzamide (Compound No. 209),
[210] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [5- (trifluoromethyl) thiophen-2-yl] -1,2,4-oxadiazole-5- Yl} ethyl] benzamide (Compound No. 210),
[211] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (1H-indol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl] benzamide (Compound No. 211),
[212] 4-Fluoro-N-[(1R) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] Benzamide (Compound No. 212),
[213] N-[(1R) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] benzamide (Compound No. 213),
[214] 4-Chloro-N-[(1R) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] Benzamide (Compound No. 214),
[215] N-[(1S) -1- {3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2-hydroxyethyl]- 4-fluorobenzamide (Compound No. 215),
[216] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazole- 5-yl} ethyl] benzamide (Compound No. 216),
[217] 4-Fluoro-N-[(1S) -1- {3- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -2 -Hydroxyethyl] benzamide (Compound No. 217),
[218] N-[(1S) -1- [3- (3,5-difluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl] -4-fluorobenzamide ( Compound No. 218),
[219] N-[(1S) -1- [3- (2-Chloro-4-fluorophenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl] -4-fluoro Benzamide (Compound No. 219),
[220] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] -4- ( Morpholin-4-yl) benzamide (Compound No. 220),
[221] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] -4- ( Pyrrolidin-1-yl) benzamide (Compound No. 221),
[222] 3-Chloro-5-fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole-5 Yl} ethyl] benzamide (Compound No. 222),
[223] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] -1H-indole -2-carboxamide (Compound No. 223),
[224] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trimethylsilyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] benzamide ( Compound No. 224),
[225] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (quinolin-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl] benzamide (compound Number 225),
[226] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (isoquinolin-1-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl] benzamide (compound Number 226),
[227] N-[(1S) -1- [3- (5-chlorothiophen-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl] -4-fluoro Benzamide (Compound No. 227),
[228] N-[(1S) -1- [3- (5-chlorofuran-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl] -4-fluoro Benzamide (Compound No. 228),
[229] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- (3- {1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl} -1,2,4-oxadiazole -5-yl) ethyl] benzamide (Compound No. 229),
[230] N-[(1S) -1- [3- (1-benzothiophen-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl] -4-fluoro Benzamide (Compound No. 230),
[231] N-[(1S) -1- [3- (2,5-dichlorothiophen-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl] -4 -Fluorobenzamide (Compound No. 231),
[232] N-[(1S) -1- [3- (1-benzothiophen-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl] -4-fluoro Benzamide (Compound No. 232),
[233] N-[(1S) -1- [3- (5-Chloro-1H-indol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl]- 4-fluorobenzamide (Compound No. 233),
[234] 4-Fluoro-N-[(1S) -1- [3- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2- Hydroxyethyl] benzamide (Compound No. 234),
[235] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl) -1,2,4-oxadiazole- 5-yl] ethyl] benzamide (Compound No. 235),
[236] 4-Chloro-2-fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole-5 Yl} ethyl] benzamide (Compound No. 236),
[237] 3-Chloro-4-fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole-5 Yl} ethyl] benzamide (Compound No. 237),
[238] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] -1H-1 , 2,3-benzotriazole-5-carboxamide (Compound No. 238),
[239] 5-Chloro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] Pyridine-2-carboxamide (Compound No. 239),
[240] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] imidazo [1, 2-a] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 240),
[241] (2S) -2-Amino-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole-5 Yl} ethyl] -3- (1H-indol-3-yl) propanamide (Compound No. 241),
[242] 3-Chloro-4-fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazole-5 Yl} ethyl] benzamide (Compound No. 242),
[243] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] -1H-indole -3-carboxamide (Compound No. 243),
[244] N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] imidazo [1, 2-a] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 244),
[245] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl Ethyl] benzamide (Compound No. 245),
[246] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (pyrimidin-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl] benzamide (compound Number 246),
[247] N-[(1S) -1- [3- (5-Bromo-1H-indol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl]- 4-fluorobenzamide (Compound No. 247),
[248] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (5-phenylthiophen-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl] Benzamide (Compound No. 248),
[249] N-[(1S) -1- [3- (4,5-dichloro-1H-pyrrol-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl -4-fluorobenzamide (Compound No. 249),
[250] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (1H-indol-6-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl] benzamide (Compound No. 250),
[251] N-[(1S) -1- [3- (5-Chloro-1H-pyrrol-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl]- 4-fluorobenzamide (Compound No. 251),
[252] 4-Chloro-N-[(1S) -1- [3- (5-chloro-1H-indol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2- Hydroxyethyl] -2-fluorobenzamide (Compound No. 252),
[253] N-[(1S) -1- [3- (5-Chloro-1H-indol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl]- 4- (pyrrolidin-1-yl) benzamide (Compound No. 253),
[254] 5-Chloro-N-[(1S) -1- [3- (5-chloro-1H-indol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2- Hydroxyethyl] pyridine-2-carboxamide (Compound No. 254),
[255] N-[(1S) -1- [3- (2-Chlorofuran-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl] -4-fluoro Benzamide (Compound No. 255),
[256] 4-fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [3- (2,2,2-trifluoroacetyl) -1H-indol-6-yl] -1,2 , 4-oxadiazol-5-yl} ethyl] benzamide (Compound No. 256),
[257] N-[(1S) -1- [3- (3-Amino-1H-pyrazol-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl]- 4-fluorobenzamide (Compound No. 257),
[258] N-[(1S) -1- [3- (5-amino-1H-imidazol-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl]- 4-fluorobenzamide (Compound No. 258),
[259] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (6-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-yl) -1,2,4-oxadiazole- 5-yl] ethyl] benzamide (Compound No. 259),
[260] 4-Fluoro-N-[(1S) -1- [3- (6-fluoro-1H-indol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2- Hydroxyethyl] benzamide (Compound No. 260),
[261] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl Ethyl] benzamide (Compound No. 261),
[262] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [5- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl] -1,2,4-oxadiazole -5-yl} ethyl] benzamide (Compound No. 262),
[263] N-[(1S) -1- [3- (6-Chloro-1H-indol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2-hydroxyethyl]- 4-fluorobenzamide (Compound No. 263),
[264] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- {3- [1- (2-hydroxyethyl) -1H-indol-3-yl] -1,2,4-oxadi Azol-5-yl} ethyl] benzamide (Compound No. 264),
[265] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (1H-indazol-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl] benzamide (Compound No. 265),
[266] 4-Fluoro-N-[(1S) -2-hydroxy-1- [3- (1H-indol-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl] benzamide (Compound No. 266), and
[267] 4-Fluoro-N-[(1S) -1- [3- (5-fluoro-1H-indol-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -2- Hydroxyethyl] benzamide (Compound No. 267).
　本実施形態において使用される化合物は、より好ましくは、化合物番号２、５～７、９、１１～１３、１７～２０、２３～２８、３２～３４、３８～４３、４５、４６、４８～５０、５２～５５、５８、６１～６９、７１～７８、８０、８１、８３～８５、８７、８９～９４、９６、９７、９９～１０４、１０６、１０７、１１０、１１２、１１４、１１６～１１９、１２１、１２５～１３３、１４２～１４８、１５０～１５３、１５６～１５８、１６１～１７０、１７２、１７５～１７９、１８１～２１２、２１４、２１５、２１７、２１８、２２０～２２７、２２９～２３９、２４２および２４５～２６７の化合物からなる群から選択される。上記化合物は、アミロイド線維形成に対して強い抑制効果を有する。 More preferably, the compounds used in this embodiment are compound numbers 2, 5 to 7, 9, 11 to 13, 17 to 20, 23 to 28, 32 to 34, 38 to 43, 45, 46, 48 to 50, 52 to 55, 58, 61 to 69, 71 to 78, 80, 81, 83 to 85, 87, 89 to 94, 96, 97, 99 to 104, 106, 107, 110, 112, 114, 116 to 119, 121, 125-133, 142-148, 150-153, 156-158, 161-170, 172, 175-179, 181-212, 214, 215, 217, 218, 220-227, 229-239, Selected from the group consisting of 242 and 245-267 compounds. The above compounds have a strong inhibitory effect on amyloid fibril formation.
　本実施形態において使用される化合物は、特に好ましくは、化合物番号１８、２５、３２、３９、４０、６３、６９、７２、７３、７８、８０、８３、９２～９４、１０１、１１４、１１６、１２５、１２９、１３０、１３２、１３３、１４３、１４４、１４６、１５０、１５７、１６４、１６５、１６７、１６８、１７２、１７５～１７７、１８３、１８８、１９２、１９５、１９６、１９８、１９９、２０１、２０３、２０７、２０９～２１１、２２０～２２２、２２４、２３２、２３６、２３７、２６６および２６７の化合物からなる群から選択される。上記化合物は、アミロイド線維形成に対して特に強い抑制効果を有する。 The compounds used in this embodiment are particularly preferably compound numbers 18, 25, 32, 39, 40, 63, 69, 72, 73, 78, 80, 83, 92 to 94, 101, 114, 116, 125, 129, 130, 132, 133, 143, 144, 146, 150, 157, 164, 165, 167, 168, 172, 175 to 177, 183, 188, 192, 195, 196, 198, 199, 201, 203, 207, 209-211, 220-222, 224, 232, 236, 237, 266 and 267. The above compounds have a particularly strong inhibitory effect on amyloid fibril formation.
　化合物番号１～１３３および１４２～２６７の化合物は、第一の実施形態における化合物（Ｉ）～（ＩＩＩ）と同様に、以下の実施例において記載する化学合成方法およびそれに準ずる化学合成方法に、適宜従来公知の種々の方法を組み合わせて行うことにより合成することができる。または、市販化合物から選択される場合には、市販化合物を購入してもよい。 The compounds of Compound Nos. 1 to 133 and 142 to 267 are appropriately used in the chemical synthesis methods described in the following Examples and the chemical synthesis methods corresponding thereto as in the case of the compounds (I) to (III) in the first embodiment. It can synthesize | combine by performing combining a conventionally well-known various method. Or when selecting from a commercially available compound, you may purchase a commercially available compound.
　本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤には、上記特定の化合物を含んでなるものの他、上記化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなるものが包含される。本実施形態における「薬学的に許容される塩」および「溶媒和物」は、第一の実施形態において定義したものと同様である。 The amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment includes those comprising the above specific compound, as well as those comprising a pharmaceutically acceptable salt of the above compound or a solvate thereof. The “pharmaceutically acceptable salt” and “solvate” in the present embodiment are the same as those defined in the first embodiment.
　本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤第一の実施形態における化合物（Ｉ）～（ＩＩＩ）として上記特定の化合物を用いる以外は、第一の実施形態のアミロイド線維形成抑制剤と同様にして調製されてよい。なお、化合物２３、２４、２６～２８、３２、３３、３４、４１～４５、４７、４８～５６、５８～６２、６４～６７、７２～７４、７７、７９、８２、８４、８５、９０、１０３、１２１～１２４および１３１は、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物であり、化合物１～１７、１９～２２、２９～３１、３５～３６、３９、４６、５７、６３、６８～７１、７５、７６、７８、８０、８１、８３、８６～８８、９１～１００、１０２、１０４～１０９、１１２、１１３、１１５～１２０、１２５～１３０、１３２、１３３および１４２～２６７は、一般式（ＩＩ）で表される構造を有する化合物であり、化合物１８、２５、３７、３８、４０、８９、１０１、１１０、１１１および１１４は、一般式（ＩＩＩ）で表される構造を有する化合物である。 Amyloid fibril formation inhibitor of the present embodiment The amyloid fibril formation inhibitor of the first embodiment is prepared in the same manner as the amyloid fibril formation inhibitor of the first embodiment except that the specific compound is used as the compounds (I) to (III) in the first embodiment. It's okay. Compounds 23, 24, 26 to 28, 32, 33, 34, 41 to 45, 47, 48 to 56, 58 to 62, 64 to 67, 72 to 74, 77, 79, 82, 84, 85, 90 , 103, 121 to 124 and 131 are compounds having a structure represented by the general formula (I), and compounds 1 to 17, 19 to 22, 29 to 31, 35 to 36, 39, 46, 57, 63 68-71, 75, 76, 78, 80, 81, 83, 86-88, 91-100, 102, 104-109, 112, 113, 115-120, 125-130, 132, 133 and 142-267 Is a compound having a structure represented by the general formula (II), and the compounds 18, 25, 37, 38, 40, 89, 101, 110, 111 and 114 have the structure represented by the general formula (III) Have Is that compound.
　本発明は、第三の実施形態によれば、上記アミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬である。本実施形態による神経変性疾患の治療薬または予防薬は、化合物（Ｉ）～（ＩＩＩ）で表される化合物もしくは化合物番号１～１３３および１４２～２６７から選択される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物から選ばれる、単独または２以上の混合物を含んでなるアミロイド線維形成抑制剤と、任意の成分とを含有する。ここでいう任意の成分は、通常の医薬品成分であってよく、通常用いられている各種形態、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤などとして調製される。また、本実施形態による神経変性疾患の治療薬または予防薬は、任意の成分として、神経変性疾患の治療または予防のための他の有効成分をさらに含有してもよい。 According to the third embodiment, the present invention is a therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases containing the amyloid fibril formation inhibitor. The therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases according to this embodiment is a compound represented by compounds (I) to (III), a compound selected from compound numbers 1 to 133 and 142 to 267, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The amyloid fibril formation inhibitor which comprises the salt selected from these, or those solvates individually or in mixture of 2 or more, and an arbitrary component are contained. The arbitrary component referred to here may be a normal pharmaceutical ingredient, and is prepared as various commonly used forms such as tablets, capsules, powders, granules, liquids and the like. In addition, the therapeutic agent or preventive agent for neurodegenerative diseases according to this embodiment may further contain other active ingredients for treating or preventing neurodegenerative diseases as optional components.
　本実施形態において、「治療」とは、神経変性疾患に罹患した動物において、その疾患の病態の進行および悪化を阻止または緩和することを意味し、その疾患を完全に治癒することのみならず、その疾患の諸症状を緩和することをも含む。また、「予防」とは、神経変性疾患に罹患するおそれのある動物において、その疾患の罹患を未然に防ぐことを意味する。 In this embodiment, `` treatment '' means to prevent or alleviate the progression and worsening of the disease state in an animal suffering from a neurodegenerative disease, and not only completely cure the disease, It also includes alleviating the symptoms of the disease. In addition, “prevention” means to prevent the disease from occurring in an animal that may suffer from a neurodegenerative disease.
　本実施形態において、「神経変性疾患」とは、Ａβの凝集およびアミロイド線維の形成と関連する（もしくはそれに起因する）神経組織の変性を伴う疾患全般を意味する。神経変性疾患としては、特に限定されるものではないが、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、脳アミロイド血管症、ハンチントン病などが挙げられる。 In the present embodiment, the “neurodegenerative disease” means all diseases associated with (or resulting from) neuronal tissue degeneration associated with Aβ aggregation and amyloid fibril formation. Although it does not specifically limit as a neurodegenerative disease, For example, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down's syndrome, cerebral amyloid angiopathy, Huntington's disease etc. are mentioned.
　本実施形態の治療薬または予防薬の対象となる神経変性疾患は、好ましくはアルツハイマー病である。「アルツハイマー病」には、いわゆるアルツハイマー病（孤発性アルツハイマー病）の他、家族性（遺伝性）アルツハイマー病も包含される。 The neurodegenerative disease that is the target of the therapeutic or prophylactic agent of this embodiment is preferably Alzheimer's disease. “Alzheimer's disease” includes familial (hereditary) Alzheimer's disease as well as so-called Alzheimer's disease (spontaneous Alzheimer's disease).
　本実施形態の治療薬または予防薬の対象となる動物は、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、非ヒト霊長類、ヒトなどの哺乳動物であり、好ましくはヒトである。 The animal that is the target of the therapeutic or prophylactic agent of the present embodiment is, for example, a mammal such as a mouse, rat, rabbit, dog, cow, pig, sheep, non-human primate, human, and preferably a human. .
　本実施形態による神経変性疾患の治療薬または予防薬は、アミロイド線維の形成と関連する神経変性疾患の根本的な治療または予防のために有用である。 The therapeutic agent or preventive agent for neurodegenerative diseases according to this embodiment is useful for the fundamental treatment or prevention of neurodegenerative diseases associated with the formation of amyloid fibrils.
　本発明は、第四の実施形態によれば、化合物番号１～１３３および１４２～２６７の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。 According to the fourth embodiment, the present invention is a compound selected from the group consisting of compounds Nos. 1 to 133 and 142 to 267, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
　本実施形態の化合物は、好ましくは、化合物番号１、３～６、９、１１～２２、２５、２９～４１、４５～４９、５１～５８、６０、６２、６３、６５～７６、７８～１３３および１４２～２６７からなる群から選択される。 The compound of this embodiment is preferably compound numbers 1, 3 to 6, 9, 11 to 22, 25, 29 to 41, 45 to 49, 51 to 58, 60, 62, 63, 65 to 76, 78 to 133 and 142-267 are selected.
　本実施形態の化合物は、以下の実施例において記載する化学合成方法およびそれに準ずる化学合成方法に、適宜従来公知の種々の方法を組み合わせて行うことにより合成することができる。 The compound of the present embodiment can be synthesized by appropriately combining various conventionally known methods with the chemical synthesis methods described in the following examples and the chemical synthesis methods corresponding thereto.
　本実施形態における「薬学的に許容される塩」および「溶媒和物」は、第一の実施形態において定義したものと同様である。 The “pharmaceutically acceptable salt” and “solvate” in the present embodiment are the same as those defined in the first embodiment.
　本実施形態による化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、ＧＡβに対するＡβの重合を阻害し、アミロイド線維の形成を抑制することができる。そのため、アミロイド線維形成と関連する疾患の治療や予防などの用途に有用である。 The compound according to the present embodiment or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof can inhibit the polymerization of Aβ with respect to GAβ and suppress the formation of amyloid fibrils. Therefore, it is useful for uses such as treatment and prevention of diseases associated with amyloid fibril formation.
　以下に実施例を挙げ、本発明についてさらに説明する。なお、これらは本発明を何ら限定するものではない。 Hereinafter, the present invention will be further described with reference to examples. In addition, these do not limit this invention at all.
＜１．アミロイド線維の形成を抑制する化合物のスクリーニング＞
　ＧＡβを特異的に認識し、アミロイド線維の形成を抑制する化合物を見出すために、分子ドッキングシミュレーションプログラムＤＯＣＫ４（ｈｔｔｐ：／／ｄｏｃｋ．ｃｏｍｐｂｉｏ．ｕｃｓｆ．ｅｄｕ／）によるバーチャルスクリーニングを行った。バーチャルスクリーニングを行うにあたり、最初に分子動力学シミュレーションによるＧＡβ複合体モデルの構築を行った。ＧＭ１分子の中で、Ａβとの結合に関与すると考えられる糖鎖領域について分子軌道計算に基づいた構造最適化を施し、各原子に対して部分電荷を割り当てた。これらの最適化構造の各原子の３次元座標データおよび部分電荷の値を、ＡＭＢＥＲで用いられる経験的力場のｆｆ９９パラメータセットの中に取り込み、水分子を配置した分子系の中で５ｎｓの分子動力学計算を実施した。ＧＭ１の糖鎖領域についての分子動力学計算を行い、トラジェクトリポーズをサンプリングした。得られたトラジェクトリポーズを用いて、Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｄａｔａ　Ｂａｎｋに登録されたＡβ４０の立体構造（ＰＤＢ　ＩＤ：１ＡＭＬ）とのドッキングを行った。ドッキングの結果、２００万個のドッキングポーズが得られた。この中から、構造的に歪みが少なく最もエネルギー的に安定なドッキングポーズを抽出し、ＧＡβの原子モデルとした。このＧＡβの原子モデルを初期構造として、２０ｎｓの分子動力学計算を実施し、Ａβの主鎖Ｃα原子の位置情報に基づいて構造クラスタリングを実施し、得られた代表構造の中から化合物の結合するポケットに有望なものを抽出した。一方、分子量や物性などの面で好ましくない化合物や、反応性の高い置換基を有するなどの条件に当てはまる化合物については除外するものとして、化合物４０万種からなるデータベースを作成した。このデータベースに対し、上で得られたＧＡβの立体構造を用いてドッキング手法によるバーチャルスクリーニングを実施した。その結果、３２１個の仮想ヒット化合物が得られた。 <1. Screening for compounds that inhibit amyloid fibril formation>
In order to find a compound that specifically recognizes GAβ and suppresses the formation of amyloid fibrils, virtual screening using a molecular docking simulation program DOCK4 (http://dock.compbio.ucsf.edu/) was performed. In conducting virtual screening, we first constructed a GAβ complex model by molecular dynamics simulation. In the GM1 molecule, the structure optimization based on the molecular orbital calculation was applied to the sugar chain region considered to be involved in the binding to Aβ, and a partial charge was assigned to each atom. The three-dimensional coordinate data and partial charge values of each atom of these optimized structures are incorporated into the ff99 parameter set of the empirical force field used in AMBER, and a molecule of 5 ns in a molecular system in which water molecules are arranged Kinetic calculations were performed. Molecular dynamics calculation was performed on the sugar chain region of GM1, and trajectory poses were sampled. Using the obtained trajectory pose, docking with the three-dimensional structure of Aβ40 (PDB ID: 1AML) registered in the Protein Data Bank was performed. As a result of docking, 2 million docking poses were obtained. Among them, a docking pose with the least structural distortion and the most stable energy is extracted and used as an atomic model of GAβ. Using this atomic model of GAβ as an initial structure, molecular dynamics calculation of 20 ns is performed, structure clustering is performed based on positional information of the main chain Cα atom of Aβ, and compounds are bonded from the obtained representative structures. Extracted promising things in the pocket. On the other hand, a database consisting of 400,000 kinds of compounds was prepared as an exclusion for compounds that are not preferable in terms of molecular weight or physical properties, or compounds that meet conditions such as having highly reactive substituents. This database was subjected to virtual screening by docking technique using the three-dimensional structure of GAβ obtained above. As a result, 321 virtual hit compounds were obtained.
　上記により市販化合物から絞り込まれた化合物について、後述するインビトロの再現系において、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対する阻害活性を評価した。その結果、一連のヒット化合物群に含まれるものの中で最も優先度の高いヒット化合物として、下記の一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 一般式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 で表される化合物が、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対して阻害活性を有することが示唆された。その後、阻害活性を有した化合物の類似（ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ）検索を行い、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対する阻害活性を評価した結果、上記一般式（Ｉ）～（ＩＩＩ）で表される化合物が、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対して阻害活性を有することが明らかになった。 About the compound narrowed down from the commercial compound by the above, the inhibitory activity with respect to GA (beta) dependence amyloid fibril formation was evaluated in the in vitro reproduction system mentioned later. As a result, the hit compound having the highest priority among those included in the series of hit compound groups is represented by the following general formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 General formula (II):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 General formula (III):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 It was suggested that the compound represented by these has inhibitory activity with respect to GAβ-dependent amyloid fibril formation. Thereafter, a similarity search for compounds having inhibitory activity was performed, and the inhibitory activity against GAβ-dependent amyloid fibril formation was evaluated. As a result, the compounds represented by the above general formulas (I) to (III) were It has become clear that it has an inhibitory activity against amyloid fibril formation.
＜２．市販化合物の選択（化合物２、７、８、１０、２３、２４、２６～２８、４２～４４、５０、５９、６１、６４および７７）＞
　一般式（Ｉ）～（ＩＩＩ）で表される構造を有する市販化合物は、Ｅｎａｍｉｎｅ社、ＵＯＲＳＹ社、Ａｍｂｉｎｔｅｒ社などより購入した。 <2. Selection of commercially available compounds (compounds 2, 7, 8, 10, 23, 24, 26-28, 42-44, 50, 59, 61, 64 and 77)>
Commercial compounds having structures represented by the general formulas (I) to (III) were purchased from Enamine, UORSY, Ambinter, and the like.
＜３．新規化合物の合成（化合物１、３～６、９、１１～２２、２５、２９～４１、４５～４９、５１～５８、６０、６２、６３、６５～７６、７８～１３３および１４２～２６７）＞
　次いで、上記一般式（Ｉ）～（ＩＩＩ）で表される構造を有する新規化合物の合成を行った。使用機器および測定条件などは下記のものを採用した。 <3. Synthesis of new compounds (compounds 1, 3-6, 9, 11-22, 25, 29-41, 45-49, 51-58, 60, 62, 63, 65-76, 78-133 and 142-267) >
Next, novel compounds having structures represented by the above general formulas (I) to (III) were synthesized. The followings were used as equipment used and measurement conditions.
　１Ｈ　ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡｖａｎｃｅまたはＢｒｕｋｅｒ　Ｖａｒｉａｎ（４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ）を使用して測定した。ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準として使用した。 1 H NMR spectra were measured using a Bruker Avance or Bruker Varian (400 MHz or 500 MHz). TMS (tetramethylsilane) was used as an internal standard.
　ＬＣ／ＭＳ分析は、四重極型質量分析計ＬＣＭＳ－２０１０（島津製作所）（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ（３．０×３０ｍｍ，２．２μｍ））を用いて、ＥＳＩ（＋）イオンモードまたはＡＰＣＩ（＋）イオンモードおよび（－）イオンモードにて行った。流速条件：０．３～０．８ｍＬ／分、取得時間：３～５分、検出波長：２２０ｎｍ、オーブン温度：４０～５０℃。 LC / MS analysis was performed using a quadrupole mass spectrometer LCMS-2010 (Shimadzu Corporation) (column: Shim-pack XR-ODS (3.0 × 30 mm, 2.2 μm)) using ESI (+) ions. Mode or APCI (+) ion mode and (−) ion mode. Flow rate conditions: 0.3 to 0.8 mL / min, acquisition time: 3 to 5 minutes, detection wavelength: 220 nm, oven temperature: 40 to 50 ° C.
　Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣは以下の条件にて行った。シリカゲルカラム：Ｆｕｊｉ　Ｃ１８（３００×２５）、ＹＭＣ　２５０×２０；波長：２２０ｎｍ；移動層Ａ：アセトニトリル（０．１％ＨＣｌ）；移動層Ｂ：水；流速条件：２５ｍＬ／分、注入量：２ｍＬ、ランタイム：２０分；平衡化時間：３分。 Prep-HPLC was performed under the following conditions. Silica gel column: Fuji C18 (300 × 25), YMC 250 × 20; wavelength: 220 nm; moving bed A: acetonitrile (0.1% HCl); moving bed B: water; flow rate condition: 25 mL / min, injection amount: 2 mL Run time: 20 minutes; equilibration time: 3 minutes.
　融点は、融点測定器ＳＭＰ－３００（サイニクス社製）を用い測定した。 The melting point was measured using a melting point measuring device SMP-300 (manufactured by Cynics).
　以下の実施例において用いられる略語は以下の通りである。
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＣＤＩ：１，１’－カルボニルジイミダゾール
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
Ｐｄ（Ａｃ）２：酢酸パラジウム
ＢＩＮＡＰ：２，２‘－ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’－ビナフチル
ＤＭＰ：デスマーチンペルヨージナン
ＤＭＴ－ＭＭ：４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド
ＤＡＩＢ：ジアセトキシヨードベンゼン
ＤＭＡＰ：４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール Abbreviations used in the following examples are as follows.
DIEA: Diisopropylethylamine HATU: 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate DCM: dichloromethane DMF: N, N-dimethylformamide TFA: trifluoroacetic acid THF: tetrahydrofuran CDI: 1,1′-carbonyldiimidazole TBS: tert-butyldimethylsilyl TBAF: tetrabutylammonium fluoride Pd (Ac) 2 : palladium acetate BINAP: 2,2′-bis (diphenyl) Phosphino) 1,1′-binaphthyl DMP: Dess-Martin periodinane DMT-MM: 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride DAIB : Diacetoxyiodobenze DMAP: 4- (N, N- dimethylamino) pyridine HOBt: 1-hydroxybenzotriazole
≪Ｎ－（３－クロロフェニル）－２－｛３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－Ｎ－プロピルアセトアミド（化合物１）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 << Synthesis of N- (3-chlorophenyl) -2- {3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -N-propylacetamide (Compound 1) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（１－１）３－クロロ－Ｎ－プロピルアニリン（化合物１－１）の合成
　３－クロロアニリン（１ｍＬ）とブロモプロパン（１ｍＬ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．９ｇ）を加え、８０度にて１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え希釈した反応液を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、３－クロロ－Ｎ－プロピルアニリン５００ｍｇ（収率３２％）を得た。 (1-1) Synthesis of 3-chloro-N-propylaniline (Compound 1-1) To a solution of 3-chloroaniline (1 mL) and bromopropane (1 mL) in DMF (20 mL) was added potassium carbonate (3.9 g). , And stirred at 80 degrees for 12 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, ethyl acetate (20 mL) was added and the diluted reaction solution was washed with saturated brine (20 mL × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 500 mg of 3-chloro-N-propylaniline (yield 32%).
（１－２）Ｎ－ヒドロキシ－４－メトキシベンズイミダミド（化合物１－２）の合成
　４－メトキシベンゾニトリル（１ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３ｇ）を加えた。これに炭酸カリウム（６．２６ｇ）の水溶液（１５ｍＬ）を室温で撹拌しながら加えた。この反応液を１２時間加熱還流下撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え希釈した反応液を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、Ｎ－ヒドロキシ－４－メトキシベンズイミダミド６５０ｍｇ（収率４３％）を得た。 (1-2) Synthesis of N-hydroxy-4-methoxybenzimidamide (Compound 1-2) Hydroxylamine hydrochloride (2.3 g) was added to a solution of 4-methoxybenzonitrile (1 g) in ethanol (20 mL). . To this was added an aqueous solution (15 mL) of potassium carbonate (6.26 g) with stirring at room temperature. The reaction solution was stirred for 12 hours while heating under reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (20 mL), washed with saturated brine (20 mL × 2), and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 650 mg (43% yield) of N-hydroxy-4-methoxybenzimidamide.
（１－３）２－［３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］酢酸エチルエステル（化合物１－３）の合成
　Ｎ－ヒドロキシ－４－メトキシベンズイミダミド（５００ｍｇ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に３－クロロ－３－オキソプロピオン酸エチル（０．７ｍＬ）を室温で撹拌しながら加えた。１０５度で１２時間反応を行った。室温に冷却後、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え希釈した反応液を、飽和塩化アンモニウム水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、２－［３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］酢酸エチルエステル２７０ｍｇ（収率２８％）を得た。 (1-3) Synthesis of 2- [3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] acetic acid ethyl ester (Compound 1-3) N-hydroxy-4-methoxybenz To a solution of imidamide (500 mg) in pyridine (20 mL) was added ethyl 3-chloro-3-oxopropionate (0.7 mL) at room temperature with stirring. The reaction was carried out at 105 degrees for 12 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture diluted with ethyl acetate (40 mL) was washed with saturated aqueous ammonium chloride (20 mL × 3) and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 2- [3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazole-5- Yl] acetic acid ethyl ester (270 mg, yield 28%) was obtained.
（１－４）２－［３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］酢酸（化合物１－４）の合成
　２－［３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］酢酸エチルエステル（２７０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、これに水酸化リチウム（８２０ｍｇ）の水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応は室温で一晩行った。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を１０％塩酸でｐＨ２以下にした後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより２－［３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］酢酸１３０ｍｇ（収率５４％）を得た。 (1-4) Synthesis of 2- [3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] acetic acid (Compound 1-4) 2- [3- (4-Methoxyphenyl) ) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] acetic acid ethyl ester (270 mg) was dissolved in THF (5 mL), and an aqueous solution (2 mL) of lithium hydroxide (820 mg) was added thereto. The reaction was performed overnight at room temperature. After removing the precipitate by filtration, a 10% aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added to the filtrate, and the mixture was washed with ethyl acetate (20 mL × 2). The aqueous layer was adjusted to pH 2 or lower with 10% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (20 mL × 3). The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 130 mg of 2- [3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] acetic acid (yield) 54%).
（１－５）Ｎ－（３－クロロフェニル）－２－［３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－Ｎ－プロピルアセトアミド（化合物１）の合成
　２－［３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］酢酸（６６ｍｇ）、３－クロロ－Ｎ－プロピルアニリン（４０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．１２　ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、これに室温で撹拌しながらＨＡＴＵ（１３４ｍｇ）を加えた。反応は室温で一晩行った。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した後、この溶液を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、Ｎ－（３－クロロフェニル）－２－［３－（４－メトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－Ｎ－プロピルアセトアミド３０ｍｇ（収率３３％）を得た。 (1-5) Synthesis of N- (3-chlorophenyl) -2- [3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -N-propylacetamide (Compound 1) 2- [3- (4-Methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] acetic acid (66 mg), 3-chloro-N-propylaniline (40 mg) and DIEA (0.12 mL) Was dissolved in dichloromethane (3 mL) and to this was added HATU (134 mg) with stirring at room temperature. The reaction was performed overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (20 mL), and this solution was washed with saturated brine (20 mL × 3). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give N- (3-chlorophenyl) -2- [3 30 mg (yield 33%) of-(4-methoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -N-propylacetamide was obtained.
　上記と同様の方法により、化合物３～６、９、１１～１７、１９、７０および７１を合成した。 Compounds 3 to 6, 9, 11 to 17, 19, 70 and 71 were synthesized by the same method as above.
≪４－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物２１）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 «4-Chloro-N-methyl-N- (2- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propan-2-yl) benzamide ( Synthesis of Compound 21) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（２１－１）Ｎ’－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズイミダミド（化合物２１－１）の合成
　４－トリフルオロメトキシベンゾニトリル（５ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながら炭酸カリウム（３．４ｇ）を加え、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０４ｇ）を加えた。反応は加熱還流下１８時間行った。室温に冷却後、メタノールを減圧留去し得られた残渣に、水（５０ｍＬ）を加えることにより生じる結晶をろ過により取り出し、よく乾燥させＮ’－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズイミダミド６．２ｇ（収率９９％）を得た。 (21-1) Synthesis of N′-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzimidamide (Compound 21-1) Potassium carbonate with stirring in a solution of 4-trifluoromethoxybenzonitrile (5 g) in methanol (50 mL) at room temperature (3.4 g) was added, followed by hydroxylamine hydrochloride (2.04 g). The reaction was carried out for 18 hours with heating under reflux. After cooling to room temperature, methanol was distilled off under reduced pressure, and the resulting crystals were removed by adding water (50 mL), filtered off, dried well, and N′-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzimidamide. 2 g (99% yield) was obtained.
（２１－２）ｔｅｒｔ－ブチル（２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパン－２－イル｝カルバメート（化合物２１－２）の合成
　Ｎ’－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズイミダミド（１ｇ）および２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－メチルプロピオン酸（０．９２ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ）を加えた。反応は８０度で３０分、続いて１１０度で３時間行った。室温に冷却後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン－２－イル）カルバメート１．３ｇ（収率７４％）を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ－Ｈ］－　＝　３８６ (21-2) tert-butyl (2- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] propan-2-yl} carbamate (Compound 21- 2) Synthesis of N′-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzimidamide (1 g) and 2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-methylpropionic acid (0.92 g) in a DMF (20 mL) solution 1,1′-carbonyldiimidazole (0.81 g) was added with stirring at room temperature, and the reaction was carried out at 80 ° C. for 30 minutes, followed by 110 ° C. for 3 hours. (50 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL × 3) The organic layer was washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) and tert-butyl (2- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl } Propan-2-yl) carbamate 1.3 g (yield 74%) was obtained.
Ms m / z (APCI) [M−H] − = 386
（２１－３）２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン－２－アミントリフルオロ酢酸塩（化合物２１－３）の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル（２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン－２－イル）カルバメート（４ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。反応は室温で１８時間行った。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残渣は精製することなく次の反応に用いた。 (21-3) 2- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propan-2-amine trifluoroacetate (Compound 21-3) Synthesis of tert-butyl (2- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propan-2-yl) carbamate (4 g) in dichloromethane (40 mL ) To the solution was added trifluoroacetic acid (4 mL) with stirring at room temperature. The reaction was carried out at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was used in the next reaction without purification.
（２１－４）４－クロロ－Ｎ－（２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物２１－４）の合成
　２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン－２－アミントリフルオロ酢酸塩（４ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下撹拌しながらトリエチルアミン（５．７ｍＬ）を加え、続いて４－クロロベンゾイルクロライド（１．４４ｍＬ）を加えた。反応は室温で４時間行った。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）を加え分液した。得られた水層からジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、これを先のジクロロメタン層と合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、４－クロロ－Ｎ－（２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド２ｇ（収率４６％）を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　３４６ (21-4) 4-Chloro-N- (2- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propan-2-yl) benzamide ( Synthesis of Compound 21-4) 2- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propan-2-amine trifluoroacetate (4 g) Triethylamine (5.7 mL) was added to a dichloromethane (30 mL) solution with stirring under ice cooling, followed by 4-chlorobenzoyl chloride (1.44 mL). The reaction was carried out at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL) was added to the reaction solution to separate it. The resulting aqueous layer was extracted with dichloromethane (30 mL × 2), and this was combined with the previous dichloromethane layer and washed with saturated brine (50 mL). Subsequently, it was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 4-chloro-N- (2- {3- [4- 2 g (yield 46%) of (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl) propan-2-yl) benzamide were obtained.
Ms m / z (APCI) [M + H] + = 346
（２１－５）４－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物２１）の合成
　水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、６４３ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながら４－クロロ－Ｎ－（２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン－２－イル）ベンズアミド（３．８ｇ）の脱水ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を滴下した。反応は室温で１８時間行った。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させた。この溶液から酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、４－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン－２－イル）ベンズアミド３．２８ｇ（収率８４％）で得た。 (21-5) 4-Chloro-N-methyl-N- (2- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propane-2- Ill) Synthesis of benzamide (Compound 21) Sodium hydride (60% mineral oil dispersion, 643 mg) in 4-chloro-N- (2- {3- [4- ( A solution of (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propan-2-yl) benzamide (3.8 g) in dehydrated DMF (40 mL) was added dropwise. The reaction was carried out at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, water (100 mL) was added to the reaction solution to stop the reaction. The solution was extracted with ethyl acetate (50 mL × 3), and the combined ethyl acetate layer was washed with saturated brine (30 mL × 2). Subsequently, it was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by recrystallization (ethyl acetate / hexane) to give 4-chloro-N-methyl-N- (2- {3- [ Obtained in 3.28 g (84% yield) of 4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propan-2-yl) benzamide.
　上記と同様の方法により、化合物２０、２２、２９～３１、３５および３６を合成した。 Compounds 20, 22, 29-31, 35 and 36 were synthesized by the same method as above.
≪（Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－［３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタン－１－アミン（化合物２５）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ≪ (S) -2- (1H-Indol-3-yl) -1- [3- (4-trifluoromethoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethane-1-amine Synthesis of (Compound 25) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（２５－１）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル｝カルバメート（化合物２５－１）の合成
　Ｎ’－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズイミダミド（４４０ｍｇ）およびＢｏｃ－Ｌ－トリプトファン（６０８ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら１，１’－カルボニルジイミダゾール（３５７ｍｇ）を加えた。反応は５０度で３０分、８０度で３０分、続いて１１０度で３時間行った。室温に冷却後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、標題化合物９１６ｍｇ（収率９２％）を得た。 (25-1) tert-butyl (S) -2- (1H-indol-3-yl) -1- {3- [4- (trifluoromethoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazole-5 Synthesis of -yl] ethyl} carbamate (Compound 25-1) A solution of N′-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzimidamide (440 mg) and Boc-L-tryptophan (608 mg) in DMF (6 mL) was stirred at room temperature. While adding 1,1′-carbonyldiimidazole (357 mg). The reaction was carried out at 50 degrees for 30 minutes, at 80 degrees for 30 minutes, and then at 110 degrees for 3 hours. After cooling to room temperature, water (50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (40 mL × 3). The organic layer was washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 916 mg of the title compound ( Yield 92%) was obtained.
（２５－２）（Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－［３－（４－トリフルオロメトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エタン－１－アミン（化合物２５）の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル｝カルバメート（９１６ｍｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。反応は室温で５時間行った。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルから再結晶することにより標題化合物５１９ｍｇ（７３％）を得た。 (25-2) (S) -2- (1H-Indol-3-yl) -1- [3- (4-trifluoromethoxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethane Synthesis of -1-amine (Compound 25) tert-Butyl (S) -2- (1H-indol-3-yl) -1- {3- [4- (trifluoromethoxyphenyl) -1,2,4- To a solution of oxadiazol-5-yl] ethyl} carbamate (916 mg) in dichloromethane (7 mL) was added trifluoroacetic acid (1.5 mL) at room temperature with stirring. The reaction was carried out at room temperature for 5 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 519 mg (73%) of the title compound.
　上記と同様の方法により、化合物３７、３８および４０を合成した。 Compounds 37, 38 and 40 were synthesized by the same method as above.
≪１－（３－クロロフェニル）－４－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物２７）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 Synthesis of «1- (3-chlorophenyl) -4- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound 27) ≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（２７－１）１－（３－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（化合物２７－１）の合成
　イタコン酸（５２０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）と３－クロロアニリン（４１８μｌ，４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で終夜撹拌した。その後溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、標題化合物８７７ｍｇ（収率９２％）を得た。 (27-1) Synthesis of 1- (3-chlorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid (Compound 27-1) A mixture of itaconic acid (520 mg, 4 mmol) and 3-chloroaniline (418 μl, 4 mmol) was prepared. And stirred at 120 ° C. overnight. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 877 mg (yield 92%) of the title compound.
（２７－２）１－（３－クロロフェニル）－４－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物２７）の合成
　１－（３－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（５６６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．１ｍＬ）溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（４２３ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。その後Ｎ’－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１－カルボキシイミダミド（５７３ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。さらに、得られた結晶をジエチルエーテル－ヘキサン（９：１）の混合液にて洗浄し、標題化合物４２０ｍｇ（収率４２％）を得た。 (27-2) 1- (3-Chlorophenyl) -4- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (compound) 27) Synthesis of 1- (3-chlorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid (566 mg, 2.4 mmol) in a solution of N, N-dimethylformamide (7.1 mL) Imidazole (423 mg, 2.6 mmol) was added and stirred at 50 ° C. for 30 minutes. Thereafter, N′-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzene-1-carboxyimidamide (573 mg, 2.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate). Further, the obtained crystals were washed with a mixed solution of diethyl ether-hexane (9: 1) to obtain 420 mg (yield 42%) of the title compound.
　上記と同様の方法により、化合物３２、３３、４５、４８、４９、５１、５２、５４、６５～６７、７４および７９を合成した。 Compounds 32, 33, 45, 48, 49, 51, 52, 54, 65 to 67, 74 and 79 were synthesized by the same method as described above.
≪（４－クロロフェニル）（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［３－｛４－（トリフルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－１－イル）メタノン（化合物３４）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 << (4-Chlorophenyl) ((2S, 4R) -4-hydroxy-2- [3- {4- (trifluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidine-1 -Synthesis of yl) methanone (compound 34) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（３４－１）Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－（４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－Ｌ－プロリン（化合物３４－１）の合成
　Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（１５．２ｍｍｏｌ以下）を含む混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させて得られた溶液に、イミダゾール（２．０ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．９ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。 (34-1) Synthesis of N-[(tert-butoxy) carbonyl]-(4R) -4-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -L-proline (Compound 34-1) N-[(tert- Butoxy) carbonyl]-(4R) -4-hydroxy-L-proline (15.2 mmol or less) was dissolved in N, N-dimethylformamide (10 mL), and imidazole (2.0 g) was added. , 29.4 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (2.9 g, 19.2 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Thereafter, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a crude product.
（３４－２）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物３４－２）の合成
　先に粗生成物として得たＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－（４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－Ｌ－プロリンのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．１ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。その後Ｎ’－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１－カルボキシミダミド（１．９ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３．５時間撹拌した。その後ここにＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－（４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－Ｌ－プロリン（３１０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（１４３ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）を追加で加え、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、標題化合物１．９ｇ（収率４２％）を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　５３０，　Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ－Ｈ］－　＝　５２８ (34-2) tert-butyl (2S, 4R) -4-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxa Synthesis of diazol-5-yl} pyrrolidine-1-carboxylate (compound 34-2) N-[(tert-butoxy) carbonyl]-(4R) -4-[(tert- 1,1′-carbonyldiimidazole (1.1 g, 6.6 mmol) was added to a solution of (butyldimethylsilyl) oxy] -L-proline in N, N-dimethylformamide (50 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. . Thereafter, N′-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzene-1-carboxymidamide (1.9 g, 8.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3.5 hours. Then N-[(tert-butoxy) carbonyl]-(4R) -4-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -L-proline (310 mg, 0.9 mmol) and 1,1′-carbonyldiimidazole (143 mg, 6.6 mmol) was further added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 1.9 g (yield 42%) of the title compound.
Ms m / z (APCI) [M + H] + = 530, Ms m / z (APCI) [M−H] − = 528
（３４－３）５－｛（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン－２－イル｝－３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール（化合物３４－３）の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ，３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を氷冷下で滴下し、そのまま１時間撹拌した。その後反応液を室温へと昇温し、４時間撹拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、混合液をジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下留去することで、標題化合物を１．４５ｇ（収率ｑｕａｎｔ．）得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　４３０，　Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ－Ｈ］－　＝　４２８ (34-3) 5-{(2S, 4R) -4-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] pyrrolidin-2-yl} -3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2, Synthesis of 4-oxadiazole (compound 34-3) tert-butyl (2S, 4R) -4-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -2- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] Trifluoroacetic acid (4 ml) was added dropwise to a solution of -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidine-1-carboxylate (1.8 g, 3.4 mmol) in dichloromethane (36 mL) under ice cooling. And stirred for 1 hour. The reaction mixture was then warmed to room temperature and stirred for 4 hours. Thereafter, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extracts were mixed, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 1.45 g (yield quant.) Of the title compound.
Ms m / z (APCI) [M + H] + = 430, Ms m / z (APCI) [M−H] − = 428
（３４－４）５－｛（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（４－クロロベンゾイル）ピロリジン－２－イル｝－３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール（化合物３４－４）の合成
　先に粗生成物として得た５－｛（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン－２－イル｝－３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾールをテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かし、得られた溶液にトリエチルアミン（１６７μｌ，１．２ｍｍｏｌ）、４－クロロベンゾイルクロリド（１２８μｌ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、標題化合物を粗生成物として得た。 (34-4) 5-{(2S, 4R) -4-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -1- (4-chlorobenzoyl) pyrrolidin-2-yl} -3- [4- (trifluoro Synthesis of Methoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazole (Compound 34-4) 5-{(2S, 4R) -4-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy previously obtained as a crude product ] Pyrrolidin-2-yl} -3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazole was dissolved in tetrahydrofuran (8 mL), and triethylamine (167 μl, 1.2 mmol) was dissolved in the resulting solution. ), 4-chlorobenzoyl chloride (128 μl, 1 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. Thereafter, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound as a crude product.
（３４－５）（３Ｒ，５Ｓ）－１－（４－クロロベンゾイル）－５－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－３－オール（化合物３４）の合成
　先に粗生成物として得た５－｛（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（４－クロロベンゾイル）ピロリジン－２－イル｝－３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾールを１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（２．４ｍｌ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。その後水を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）および再結晶により精製し、標題化合物１００ｍｇ（収率２８％（２工程））を得た。 (34-5) (3R, 5S) -1- (4-Chlorobenzoyl) -5- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} Synthesis of pyrrolidin-3-ol (compound 34) 5-{(2S, 4R) -4-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -1- (4-chlorobenzoyl) pyrrolidine previously obtained as a crude product -2-yl} -3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazole was dissolved in a tetrahydrofuran solution (2.4 ml) of 1 mol / L tetrabutylammonium fluoride, and For 2 hours. Thereafter, water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) and recrystallization to give 100 mg (yield 28% (2 steps)) of the title compound.
　上記と同様の方法により、化合物４７、５５、５６、５８、６０、８２、８４、８５および１３１を合成した。 Compounds 47, 55, 56, 58, 60, 82, 84, 85 and 131 were synthesized by the same method as above.
≪（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル）ベンズアミド（化合物３９）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 ≪ (S) -4-chloro-N- (2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl) benzamide ( Synthesis of Compound 39) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（３９－１）（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピオン酸（化合物３９－１）の合成
　Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｌ－セリン（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２．１ｇ，３０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（３．６ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ－Ｈ］－　＝　３１８ Synthesis of (39-1) (2S) -2-{[(tert-butoxy) carbonyl] amino} -3-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] propionic acid (Compound 39-1) N-[(tert -Butoxy) carbonyl] -L-serine (2.1 g, 10 mmol) in N, N-dimethylformamide (25 mL), imidazole (2.1 g, 30 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (3.6 g, 24 mmol). ) And stirred at room temperature overnight. Thereafter, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a crude product.
Ms m / z (APCI) [M−H] − = 318
（３９－２）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］カルバメート（化合物３９－２）の合成
　先に粗生成物として得た（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピオン酸のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。その後Ｎ’－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１－カルボキシミダミド（１．８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、標題化合物２．７ｇ（収率６６％）を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ－Ｈ］－　＝　５０２ (39-2) tert-butyl N-[(1S) -2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4- Synthesis of oxadiazol-5-yl} ethyl] carbamate (compound 39-2) (2S) -2-{[(tert-butoxy) carbonyl] amino} -3-[(tert -Butyldimethylsilyl) oxy] propionic acid in N, N-dimethylformamide (40 ml) was added with carbonyldiimidazole (1.1 g, 10 mmol) and stirred at 50 ° C. for 30 minutes. Thereafter, N′-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzene-1-carboxymidamide (1.8 g, 8.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 2.7 g (yield 66%) of the title compound.
Ms m / z (APCI) [M−H] − = 502
（３９－３）５－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール（化合物３９－３）の合成
　ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］カルバメート（２．７ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を氷冷下で滴下し、そのまま１．５時間撹拌した。その後反応液を室温へと昇温し、２時間撹拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、混合液をジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下留去することで、標題化合物を１．８２ｇ（収率８５％）を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　４０４，　Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ－Ｈ］－　＝　４０２ (39-3) 5-[(1S) -1-Amino-2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] ethyl] -3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4- Synthesis of Oxadiazole (Compound 39-3) tert-Butyl N-[(1S) -2-[(tert-Butyldimethylsilyl) oxy] -1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl]- To a solution of 1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl] carbamate (2.7 g, 5.3 mmol) in dichloromethane (36 mL), trifluoroacetic acid (4 ml) was added dropwise under ice cooling, and 1 Stir for 5 hours. Thereafter, the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Thereafter, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extracts were mixed, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.82 g (yield 85%) of the title compound.
Ms m / z (APCI) [M + H] + = 404, Ms m / z (APCI) [M−H] − = 402
（３９－４）Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－４－クロロベンズアミド（化合物３９－４）の合成
　５－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール　（２４２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶かし、得られた溶液にトリエチルアミン（１２５μｌ，０．９ｍｍｏｌ）、４－クロロベンゾイルクロリド（９６μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、標題化合物１６３ｍｇ（収率５０％）を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　５４２，　Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ－Ｈ］－　＝　５４０ (39-4) N-[(1S) -2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazole Synthesis of -5-yl} ethyl] -4-chlorobenzamide (Compound 39-4) 5-[(1S) -1-amino-2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] ethyl] -3- [4 -(Trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazole (242 mg, 0.6 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (6 mL), and triethylamine (125 μl, 0.9 mmol), 4-chloro was dissolved in the resulting solution. Benzoyl chloride (96 μl, 0.75 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours. Thereafter, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 163 mg (yield 50%) of the title compound.
Ms m / z (APCI) [M + H] + = 542, Ms m / z (APCI) [M−H] − = 540
（３９－５）（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル）ベンズアミド（化合物３９）の合成
　Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル］－４－クロロベンズアミド（１０９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．４ｍｌ）に溶解させて得られた溶液に、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（６００μｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。その後水を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）および再結晶により精製し、標題化合物３２ｍｇ（収率３８％）を得た。 (39-5) (S) -4-Chloro-N- (2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} Synthesis of ethyl) benzamide (compound 39) N-[(1S) -2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4 -Oxadiazol-5-yl} ethyl] -4-chlorobenzamide (109 mg, 0.2 mmol) in tetrahydrofuran (3.4 ml) was dissolved in 1 mol / L tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. The solution (600 μl) was added and stirred at room temperature for 3 hours. Thereafter, water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) and recrystallization to obtain 32 mg (yield 38%) of the title compound.
　上記と同様の方法により、化合物４６、６３、６９、７５、７６、９２～９５、９７～１００、１２９、１３０、１３１および１４２～２６７を合成した。 Compounds 46, 63, 69, 75, 76, 92 to 95, 97 to 100, 129, 130, 131, and 142 to 267 were synthesized by the same method as described above.
≪１－（４－クロロフェニル）－４－｛３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物４１）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 << Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -4- {3- (4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound 41) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（４１－１）Ｎ，４－ジヒドロキシベンゼン－１－カルボキシイミダミド（化合物４１－１）の合成
　４－ヒドロキシベンゾニトリル（５．９５ｇ，５０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（５．２１ｇ，７５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（６．３０ｇ，７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）混合溶液を加熱還流下２２時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に水（６０ｍＬ）を加えて濾過し、水で洗うことで標題化合物７．５ｇ（収率９９％）を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　１５３ (41-1) Synthesis of N, 4-dihydroxybenzene-1-carboxyimidamide (Compound 41-1) 4-hydroxybenzonitrile (5.95 g, 50 mmol), hydroxyamine hydrochloride (5.21 g, 75 mmol), A mixed solution of sodium hydrogen carbonate (6.30 g, 75 mmol) in methanol (100 mL) was stirred with heating under reflux for 22 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and water (60 mL) was added to the resulting residue, followed by filtration and washing with water to obtain 7.5 g of the title compound (yield 99%).
Ms m / z (APCI) [M + H] + = 153
（４１－２）１－（４－クロロフェニル）－４－｛３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物４１）の合成
　１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１３２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合溶液を５０℃で１５分間撹拌した後、Ｎ，４－ジヒドロキシベンゼン－１－カルボキシイミダミド（７７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標題化合物１４８ｍｇ（収率８３％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。 (41-2) Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -4- {3- (4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound 41) A mixed solution of 1- (4-chlorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid (132 mg, 0.55 mmol) and carbonyldiimidazole (89 mg, 0.55 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 50 ° C. for 15 minutes. Thereafter, N, 4-dihydroxybenzene-1-carboxyimidamide (77 mg, 0.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain 148 mg (yield 83%) of the title compound. The obtained compound was recrystallized with ethanol.
≪１－（４－クロロフェニル）－４－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物４５）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 Synthesis of «1- (4-chlorophenyl) -4- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} pyrrolidin-2-one (Compound 45) ≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（４５－１）１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボニトリル（化合物４５－１）の合成
　１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらバージェス試薬（２６０ｍｇ）を加えた。反応は室温で１８時間行った。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加え反応を停止させた。この混合物から酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、標題化合物２００ｍｇ（収率９９％）を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　２２１ Synthesis of (45-1) 1- (4-chlorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carbonitrile (Compound 45-1) Burgess reagent (260 mg) was added to a solution of dehydrated dichloromethane (10 mL) at room temperature with stirring. The reaction was carried out at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, water (30 mL) was added to the reaction solution to stop the reaction. The mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL × 2). The combined organic layers were washed with saturated brine (30 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 200 mg (yield 99%) of the title compound.
Ms m / z (APCI) [M + H] + = 221
（４５－２）１－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシ－５－オキソピロリジン－３－カルボキシミダミド（化合物４５－２）の合成
　１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながら炭酸水素ナトリウム（１１４ｍｇ）を加えた。反応は加熱還流下１８時間行った。室温に冷却後、メタノールを減圧留去した後、得られた残渣を水に懸濁させることにより結晶を析出させた。この結晶をろ過により取り出し、よく乾燥させることで、標題化合物１５０ｍｇ（収率６５％）を得た。 (45-2) Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -N′-hydroxy-5-oxopyrrolidine-3-carboxymidamide (Compound 45-2) 1- (4-Chlorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3 -Sodium bicarbonate (114 mg) was added to a solution of carbonitrile (200 mg) and hydroxylamine hydrochloride (70 mg) in methanol (20 mL) at room temperature with stirring. The reaction was carried out for 18 hours with heating under reflux. After cooling to room temperature, methanol was distilled off under reduced pressure, and then the resulting residue was suspended in water to precipitate crystals. The crystals were removed by filtration and dried well to give 150 mg (yield 65%) of the title compound.
（４５－３）１－（４－クロロフェニル）－４－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物４５）の合成
　４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（８９ｍｇ）および１，１’－カルボニル　ジイミダゾール（１０４ｍｇ）のＤＭＦ　５ｍＬ）溶液を５０度で３０分間撹拌した。この溶液に１－（４－クロロフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシ－５－オキソピロリジン－３－カルボキシミダミド（１００ｍｇ）を加えた。反応は８０度で３０分間、続いて１１０度で３時間行った。反応液を室温へ冷却後、水（３０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。この混合物から酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、標題化合物３５ｍｇ（収率２１％）を得た。 (45-3) 1- (4-Chlorophenyl) -4- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} pyrrolidin-2-one (compound) 45) Synthesis A solution of 4- (trifluoromethoxy) benzoic acid (89 mg) and 1,1′-carbonyldiimidazole (104 mg) in DMF (5 mL) was stirred at 50 degrees for 30 minutes. To this solution was added 1- (4-chlorophenyl) -N′-hydroxy-5-oxopyrrolidine-3-carboxymidamide (100 mg). The reaction was carried out at 80 degrees for 30 minutes followed by 110 degrees for 3 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, water (30 mL) was added to stop the reaction. The mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL × 2). The combined organic layers were washed with saturated brine (30 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 35 mg (yield 21%) of the title compound.
　上記と同様の方法により、化合物１２８を合成した。 Compound 128 was synthesized by the same method as above.
≪１－（４－クロロフェニル）－４－［３－｛４－（フルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物５３）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 << Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -4- [3- {4- (fluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2-one (Compound 53) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（５３－１）４－（フルオロメトキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンゼン－１－カルボキシイミダミド（化合物５３－１）の合成
　４－フルオロメトキシベンゾニトリル（１．５１ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．７６ｇ，１１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．２６ｇ，１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）混合溶液を加熱還流下４時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に水（３０ｍＬ）を加えて濾過し、水で洗うことで標題化合物１．４８ｇ（収率８２％）を得た。 (53-1) Synthesis of 4- (fluoromethoxy) -N-hydroxybenzene-1-carboxyimidamide (Compound 53-1) 4-Fluoromethoxybenzonitrile (1.51 g, 10 mmol), hydroxyamine hydrochloride (0 .76 g, 11 mmol) and a mixed solution of sodium hydrogen carbonate (1.26 g, 15 mmol) in methanol (20 mL) were stirred with heating under reflux for 4 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and water (30 mL) was added to the resulting residue, followed by filtration and washing with water to obtain 1.48 g (yield 82%) of the title compound.
（５３－２）１－（４－クロロフェニル）－４－［３－｛４－（フルオロメトキシ）フェニル｝－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピロリジン－２－オン（化合物５３）の合成
　１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１３２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合溶液を５０℃で１５分間撹拌した後、４－（フルオロメトキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンゼン－１－カルボキシイミダミド（９２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標題化合物１５１ｍｇ（収率７８％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。 (53-2) 1- (4-Chlorophenyl) -4- [3- {4- (fluoromethoxy) phenyl} -1,2,4-oxadiazol-5-yl] pyrrolidin-2-one (Compound 53) ) 1- (4-chlorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid (132 mg, 0.55 mmol), carbonyldiimidazole (89 mg, 0.55 mmol) in DMF (10 mL) mixed solution at 50 ° C. After stirring for 4 minutes, 4- (fluoromethoxy) -N-hydroxybenzene-1-carboxyimidamide (92 mg, 0.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain 151 mg (yield 78%) of the title compound. The obtained compound was recrystallized with ethanol.
≪（Ｓ）－１－（４－クロロベンゾイル）－５－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－３－オン（化合物５７）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 ≪ (S) -1- (4-chlorobenzoyl) -5- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-3-one ( Synthesis of Compound 57) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（５７－１）（Ｓ）－１－（４－クロロベンゾイル）－５－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－３－オン（化合物５７）の合成
　（３Ｒ，５Ｓ）－１－（４－クロロベンゾイル）－５－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－３－オール（６５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、デスマーチンペルヨージナン（１５１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、標題化合物６３ｍｇ（収率９８％）を得た。 (57-1) (S) -1- (4-Chlorobenzoyl) -5- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidine- Synthesis of 3-one (compound 57) (3R, 5S) -1- (4-chlorobenzoyl) -5- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazole- To a solution of 5-yl} pyrrolidin-3-ol (65 mg, 0.14 mmol) in dichloromethane (3 mL) was added desmartin periodinane (151 mg, 0.35 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Thereafter, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, water was added to the mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extracts were mixed and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 63 mg (yield 98%) of the title compound.
≪１－（５－クロロピリジン－２－イル）－４－｛３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物６２）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ≪1- (5-Chloropyridin-2-yl) -4- {3- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (compound 62) Synthesis >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（６２－１）１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（化合物６２－１）の合成
　イタコン酸（２．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メタナミン（２．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合溶液を１００℃で２２時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に水（３０ｍＬ）を加えて２０分間撹拌して結晶化させ濾過し、水で洗うことで標題化合物４．５ｇ（収率８９％）を得た。 (62-1) Synthesis of 1-[(4-methoxyphenyl) methyl] -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid (Compound 62-1) Itaconic acid (2.6 g, 20 mmol), (4-methoxyphenyl) A mixed solution of methanamine (2.7 g, 20 mmol) in DMF (3 mL) was stirred at 100 ° C. for 22 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. Water (30 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was stirred for 20 minutes for crystallization, filtered, and washed with water to give 4.5 g of the title compound (yield 89 %).
（６２－２）４－｛３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－２－オン（化合物６２－２）の合成
　１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（５４８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（３５７ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合溶液を５０℃で１５分間撹拌した後、４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－ヒドロキシベンゼン－１－カルボキシイミダミド（４０４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋　＝　４５７ (62-2) 4- {3- [4- (Difluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -1-[(4-methoxyphenyl) methyl] pyrrolidine-2- Synthesis of ON (Compound 62-2) DMF of 1-[(4-methoxyphenyl) methyl] -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid (548 mg, 2.2 mmol), carbonyldiimidazole (357 mg, 2.2 mmol) After stirring the mixed solution (20 mL) at 50 ° C. for 15 minutes, 4- (difluoromethoxy) -N-hydroxybenzene-1-carboxyimidamide (404 mg, 2.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 20 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a crude product.
Ms m / z (APCI) [M + H + MeCN] + = 457
（６２－３）４－｛３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物６２－３）の合成
　先に粗生成物として得た４－｛３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピロリジン－２－オンのアセトニトリル（４ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）の混合溶液に、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（４．４ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１７時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール）を用いて精製し、標題化合物４６５ｍｇ（収率７９％（２工程））を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］－　＝　２９４ (62-3) Synthesis of 4- {3- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound 62-3) 4- {3- [4- (Difluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -1-[(4-methoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2- obtained as a product To a mixed solution of ON acetonitrile (4 mL) and water (0.1 mL) was added cerium (IV) ammonium nitrate (4.4 g, 8.0 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (dichloromethane / ethanol) to obtain 465 mg (yield 79% (2 steps)) of the title compound.
Ms m / z (APCI) [M + H] − = 294
（６２－４）１－（５－クロロピリジン－２－イル）－４－｛３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物６２）の合成
　４－｛３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（１４８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－クロロピリジン（９６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下トルエン（５ｍＬ）を加え１２０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、セライト濾過し、酢酸エチルで洗った後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標題化合物１６０ｍｇ（収率８１％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。 (62-4) 1- (5-chloropyridin-2-yl) -4- {3- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidine-2 Synthesis of —one (compound 62) 4- {3- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (148 mg, 0.50 mmol), 2-Bromo-5-chloropyridine (96 mg, 0.50 mmol), palladium (II) acetate (11 mg, 0.05 mmol), BINAP (47 mg, 0.08 mmol), cesium carbonate (244 mg, 0.75 mmol), nitrogen Toluene (5 mL) was added under an atmosphere, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 20 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered through celite and washed with ethyl acetate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give 160 mg (yield of the title compound). 81%). The obtained compound was recrystallized with ethanol.
≪１－（４－クロロベンジル）－４－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物６４）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 «1- (4-Chlorobenzyl) -4- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound 64) Synthesis >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（６４－１）１－［（４－クロロフェニル）メチル］－５－ピロリジン－３－カルボン酸（化合物６４－１）の合成
　イタコン酸（１．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）とパラクロロベンジルアミン（１．２８ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。その後溶媒を減圧下留去し、得られた結晶を酢酸－ヘキサン（１：９）の混合液にて洗浄し、標題化合物２．３ｇ（収率９２％）を得た。 Synthesis of (64-1) 1-[(4-chlorophenyl) methyl] -5-pyrrolidine-3-carboxylic acid (Compound 64-1) Itaconic acid (1.3 g, 10 mmol) and parachlorobenzylamine (1.28 ml) , 11 mmol) was stirred at 120 ° C. for 4 hours. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with a mixed solution of acetic acid-hexane (1: 9) to obtain 2.3 g (yield 92%) of the title compound.
（６４－２）１－（４－クロロベンジル）－４－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物６４）の合成
　１－［（４－クロロフェニル）メチル］－５－オキソピロリジン－３－カルボキン酸（１７７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１６０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。その後Ｎ’－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１－カルボキシミダミド（２３１ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製した。さらに、得られた結晶をジエチルエーテル－ヘキサン（１：９）の混合液にて洗浄し、標題化合物４８ｍｇ（収率１４％）を得た。 (64-2) 1- (4-Chlorobenzyl) -4- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one ( Synthesis of Compound 64) To a solution of 1-[(4-chlorophenyl) methyl] -5-oxopyrrolidine-3-carboquinic acid (177 mg, 0.8 mmol) in N, N-dimethylformamide (8 mL), carbonyldiimidazole (160 mg , 0.9 mmol) and stirred at 50 ° C. for 30 minutes. Thereafter, N′-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzene-1-carboxymidamide (231 mg, 0.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate). Further, the obtained crystals were washed with a mixed solution of diethyl ether-hexane (1: 9) to obtain 48 mg (yield 14%) of the title compound.
≪１－（４－クロロフェニル）－４－［３－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－４－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（化合物７３）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
   << 1- (4-chlorophenyl) -4- [3- (2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] Synthesis of -4- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-one (Compound 73) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（７３－１）１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル（化合物７３－１）の合成
　アセチルクロライド（０．２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１２ｇ，５０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸メチル（５．３ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加え６４℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノールにより再結晶することで、標題化合物８．２ｇ（収率６５％）を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　２５４ Synthesis of (73-1) 1- (4-chlorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester (Compound 73-1) To a solution of acetyl chloride (0.2 g, 2.5 mmol) in methanol (30 mL) 1- (4-Chlorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid (12 g, 50 mmol) and methyl orthoformate (5.3 g, 50 mmol) were added, and the mixture was stirred at 64 ° C. for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from ethanol to obtain 8.2 g (yield 65%) of the title compound.
Ms m / z (APCI) [M + H] + = 254
（７３－２）１－（４－クロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル（化合物７３－２）の合成
　１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸メチルエステル（１．３ｇ，５．１ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（０．３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）混合溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（０．２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加え室温で２日間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　２８４ (73-2) Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -3- (hydroxymethyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester (Compound 73-2) 1- (4-Chlorophenyl) -5-oxo To a mixed solution of pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester (1.3 g, 5.1 mmol) and paraformaldehyde (0.3 g, 10.2 mmol) in DMF (15 mL) was added sodium hydride (60%) (0.2 g, 5.1 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a crude product.
Ms m / z (APCI) [M + H] + = 284
（７３－３）１－（４－クロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（化合物７３－３）の合成
　先に粗生成物として得たメチル１－（４－クロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキシレートのメタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム１水和物（１．３ｇ，３１ｍｍｏｌ）を加え７５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ－Ｈ］－　＝　２６８ (73-3) Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -3- (hydroxymethyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid (Compound 73-3) Methyl 1- (4) previously obtained as a crude product To a mixed solution of -chlorophenyl) -3- (hydroxymethyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylate in methanol (10 mL) and water (10 mL), lithium hydroxide monohydrate (1.3 g, 31 mmol) was added. The mixture was further stirred at 75 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, 2N hydrochloric acid was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a crude product.
Ms m / z (APCI) [M−H] − = 268
（７３－４）３－［（ベンゾイルオキシ）メチル］－１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（化合物７３－４）の合成
　先に粗生成物として得た１－（４－クロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にベンゾイルクロライド（３．０ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）を加え室温で時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノールエタノール）を用いて精製し、標題化合物３７３ｍｇ（収率２０％（３工程））を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ－Ｈ］－　＝　３７２ (73-4) Synthesis of 3-[(benzoyloxy) methyl] -1- (4-chlorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid (Compound 73-4) Benzoyl chloride (3.0 mL, 26 mmol) and pyridine (5 mL) were added to a solution of (4-chlorophenyl) -3- (hydroxymethyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid in dichloromethane (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for an hour. . 2N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (dichloromethane / ethanol ethanol) to obtain 373 mg (yield 20% (3 steps)) of the title compound.
Ms m / z (APCI) [M−H] − = 372
（７３－５）｛１－（４－クロロフェニル）－３－［３－（２，２－ジフルオロ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル｝メチルベンゾエート（化合物７３－５）の合成
　３－［（ベンゾイルオキシ）メチル］－１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボン酸（１１２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（４９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）混合溶液を５０℃で１５分間撹拌した後、２，２－ジフルオロ－Ｎ－ヒドロキシ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシイミダミド（６５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１９時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標題化合物５１ｍｇ（収率３１％）を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ－Ｈ］－　＝　５５２ (73-5) {1- (4-Chlorophenyl) -3- [3- (2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-yl) -1,2,4-oxadi Synthesis of Azol-5-yl] -5-oxopyrrolidin-3-yl} methylbenzoate (Compound 73-5) 3-[(Benzoyloxy) methyl] -1- (4-chlorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3 -A mixed solution of carboxylic acid (112 mg, 0.3 mmol) and carbonyldiimidazole (49 mg, 0.3 mmol) in DMF (6 mL) was stirred at 50 ° C for 15 minutes, and then 2,2-difluoro-N-hydroxy-2H- 1,3-Benzodioxol-5-carboxyimidamide (65 mg, 0.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 19 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain 51 mg (yield 31%) of the title compound.
Ms m / z (APCI) [M−H] − = 552
（７３－６）１－（４－クロロフェニル）－４－［３－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－４－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（化合物７３）の合成
　［１－（４－クロロフェニル）－３－［３－（２，２－ジフルオロ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－５－オキソピロリジン－３－イル］メチルベンゾエート（５１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム１水和物（２３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）混合溶液を室温で１８時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標題化合物３４ｍｇ（収率８４％）を得た。 (73-6) 1- (4-Chlorophenyl) -4- [3- (2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxo-5-yl) -1,2,4-oxadiazole- Synthesis of 5-yl] -4- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-one (Compound 73) [1- (4-Chlorophenyl) -3- [3- (2,2-difluoro-2H-1,3-benzo Dioxole-5-yl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -5-oxopyrrolidin-3-yl] methylbenzoate (51 mg, 0.09 mmol), lithium hydroxide monohydrate A mixed solution of (23 mg, 0.56 mmol) in methanol (2.5 mL) and water (2.5 mL) was stirred at room temperature for 18 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain 34 mg (yield 84%) of the title compound.
　上記と同様の方法により、化合物７２および９０を合成した。 Compounds 72 and 90 were synthesized by the same method as above.
≪４－クロロ－Ｎ－｛２－ヒドロキシ－１－［３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル｝ベンズアミド（化合物７８）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 << Synthesis of 4-chloro-N- {2-hydroxy-1- [3- (4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl} benzamide (Compound 78) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（７８－１）２－［（４－クロロフェニル）ホルムアミド］－３－ヒドロキシプロピオン酸（化合物７８－１）の合成
　ＤＬ－セリン（１０ｇ，９５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３．２ｇ，９５ｍｍｏｌ）に水（１００ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した後、４－クロロベンゾイルクロライド（１２．２ｍＬ，９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水層を濃塩酸を用いて酸性とし、０℃で撹拌し結晶を析出させ、得られた結晶を濾過し、水で洗うことで標題化合物１５．４ｇ（収率６７％）を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　２４４ (78-1) Synthesis of 2-[(4-chlorophenyl) formamide] -3-hydroxypropionic acid (Compound 78-1) DL-serine (10 g, 95 mmol) and potassium carbonate (13.2 g, 95 mmol) in water ( 100 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour, and then a solution of 4-chlorobenzoyl chloride (12.2 mL, 95 mmol) in THF (20 mL) was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid, stirred at 0 ° C. to precipitate crystals, the obtained crystals were filtered and washed with water to obtain 15.4 g (yield) of the title compound. Rate 67%).
Ms m / z (APCI) [M + H] + = 244
（７８－２）４－クロロ－Ｎ－｛２－ヒドロキシ－１－［３－（４－ヒドロキシフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］エチル｝ベンズアミド（化合物７８）の合成
　２－［（４－クロロフェニル）ホルムアミド］－３－ヒドロキシプロピオン酸（８４０ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（６１５ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）混合溶液を５０℃で１５分間撹拌した後、Ｎ，４－ジヒドロキシベンゼン－１－カルボキシイミダミド（５２５ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶し、標題化合物１２０ｍｇ（収率１０％）を得た。 (78-2) 4-chloro-N- {2-hydroxy-1- [3- (4-hydroxyphenyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] ethyl} benzamide (Compound 78) Synthesis A mixed solution of 2-[(4-chlorophenyl) formamide] -3-hydroxypropionic acid (840 mg, 3.45 mmol) and carbonyldiimidazole (615 mg, 3.80 mmol) in DMF (30 mL) was stirred at 50 ° C. for 15 minutes. Thereafter, N, 4-dihydroxybenzene-1-carboxyimidamide (525 mg, 3.45 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) and recrystallized using hexane / ethyl acetate to give 120 mg (yield 10%) of the title compound. Obtained.
≪（Ｓ）－３－（４－クロロベンズアミド）－３－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパノイックアシッド（化合物８１）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 ≪ (S) -3- (4-Chlorobenzamide) -3- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propanoic acid (compound 81) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（８１－１）３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロピオン酸メチルエステル（化合物８１－１）の合成
　Ｎ－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－Ｌ－アスパラギン酸メチルエステル（２．０４ｇ，８．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．４６ｇ，９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。その後Ｎ’－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１－カルボキシミダミド（１．６５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、標題化合物３．２９ｇ（収率ｑｕａｎｔ．）を得た。 (81-1) 3-{[(tert-Butoxy) carbonyl] amino} -3- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propion Synthesis of acid methyl ester (compound 81-1) N, {-((tert-butoxy) carbonyl] amino} -L-aspartic acid methyl ester (2.04 g, 8.3 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL) To the solution, carbonyldiimidazole (1.46 g, 9 mmol) was added and stirred at 50 ° C. for 30 minutes. Thereafter, N′-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzene-1-carboxymidamide (1.65 g, 7.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 3.29 g (yield quant.) Of the title compound.
（８１－２）３－アミノ－３－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロピオン酸メチルエステル（化合物８１－２）の合成
　３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロピオン酸メチルエステル（１．２９ｇ，３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を氷冷下で滴下し、そのまま３０分撹拌した。その後反応液を室温へと昇温し、３．５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液をジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下留去することで、標題化合物を粗生成物として得た。 (81-2) 3-amino-3- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propionic acid methyl ester (Compound 81-2) Synthesis 3-{[(tert-butoxy) carbonyl] amino} -3- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propionic acid methyl ester ( To a solution of 1.29 g, 3 mmol) in dichloromethane (8.5 mL), trifluoroacetic acid (1.5 ml) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred as it was for 30 minutes. Thereafter, the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 3.5 hours. The reaction solution was cooled to 0 ° C., saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to stop the reaction, and the mixture solution was extracted with dichloromethane. The extracts were mixed, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a crude product.
（８１－３）３－［（４－クロロフェニル）ホルムアミド］－３－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロピオン酸メチルエステル（化合物８１－３）の合成
　先に粗生成物として得た３－アミノ－３－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロピオン酸メチルエステルをジクロロメタン（１４．５ｍＬ）に溶かし、得られた溶液にパラクロロ安息香酸（５１１ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　モノヒドロクロライド（６８１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（６９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液をジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、標題化合物１．２８ｇ（収率９６％）を得た。 (81-3) 3-[(4-Chlorophenyl) formamide] -3- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propionic acid methyl ester Synthesis of (Compound 81-3) 3-amino-3- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} previously obtained as a crude product Propionic acid methyl ester was dissolved in dichloromethane (14.5 mL), and parachlorobenzoic acid (511 mg, 3.3 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride (681 g, 3.6 mmol) and dimethylaminopyridine (69 mg, 0.57 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extracts were mixed and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 1.28 g (yield 96%) of the title compound.
（８１－４）（Ｓ）－３－（４－クロロベンズアミド）－３－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロピオン酸（化合物８１）の合成
　３－［（４－クロロフェニル）ホルムアミド］－３－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロピオン酸メチルエステル（６７１ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン－水（２：１，９ｍＬ）の混合液に溶解させ、得られた溶液に水酸化リチウム１水和物（１５０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。その後１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止させた後、混合液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物６４３ｍｇ（収率９９％）を得た。 (81-4) (S) -3- (4-Chlorobenzamido) -3- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propionic acid Synthesis of (Compound 81) Methyl 3-[(4-chlorophenyl) formamide] -3- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propionate Ester (671 mg, 1.4 mmol) was dissolved in a mixed solution of tetrahydrofuran-water (2: 1, 9 mL), and lithium hydroxide monohydrate (150 mg, 3.6 mmol) was added to the resulting solution. Stir for 2.5 hours. Thereafter, 1 mol / L hydrochloric acid was added to stop the reaction, water was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 643 mg (yield 99%) of the title compound.
≪（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－３－オキソ－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロピル）－４－クロロベンズアミド（化合物８６）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 << (S) -N- (3-amino-3-oxo-1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propyl) -4 -Synthesis of chlorobenzamide (Compound 86) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（８６－１）（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－３－オキソ－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロピル）－４－クロロベンズアミド（化合物８６）の合成
　３－［（４－クロロフェニル）ホルムアミド］－３－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロピオン酸メチルエステル（１３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水溶液（６００μｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後２８％アンモニア水溶液（４００μｌ）を再度加えて室温で１８時間攪拌し、反応液を８０℃まで昇温してそのまま終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、生じた結晶を酢酸エチル－ヘキサン（１：４）の混合液にて洗浄することで、標題化合物２８ｍｇ（収率３７％）を得た。 (86-1) (S) -N- (3-Amino-3-oxo-1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} Synthesis of Propyl) -4-chlorobenzamide (Compound 86) 3-[(4-Chlorophenyl) formamide] -3- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazole- To a solution of 5-yl} propionic acid methyl ester (130 mg, 0.28 mmol) in methanol (6 mL) was added 28% aqueous ammonia (600 μl), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Thereafter, a 28% aqueous ammonia solution (400 μl) was added again, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extracts were mixed and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), and the resulting crystals were washed with a mixed solution of ethyl acetate-hexane (1: 4) to give 28 mg (yield 37) of the title compound. %).
　上記と同様の方法により、化合物８７および８８を合成した。 Compounds 87 and 88 were synthesized by the same method as above.
≪４－｛５－［１－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝フェノール（化合物８９）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 << Synthesis of 4- {5- [1-hydroxy-2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} phenol (Compound 89) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（８９－１）４－｛５－［１－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝フェノール（化合物８９）の合成
　インドール－３－乳酸（１１３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合溶液を５０℃で１５分間撹拌した後、Ｎ，４－ジヒドロキシベンゼン－１－カルボキシイミダミド（７７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標題化合物１６０ｍｇ（収率ｑｕａｎｔ．）を得た。 Synthesis of (89-1) 4- {5- [1-hydroxy-2- (1H-indol-3-yl) ethyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} phenol (Compound 89) A mixed solution of indole-3-lactic acid (113 mg, 0.55 mmol) and carbonyldiimidazole (89 mg, 0.55 mmol) in DMF (10 mL) was stirred at 50 ° C. for 15 minutes, and then N, 4-dihydroxybenzene-1-carboxyl. Imidamide (77 mg, 0.50 mmol) was added and stirred at 100 ° C. for 15 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain 160 mg (yield quant.) Of the title compound.
≪（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物９１）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 << (S) -3-Chloro-N- (2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl) benzenesulfone Synthesis of Amide (Compound 91) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（９１－１）Ｎ－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル｝－３－クロロベンゼン－１－スルホンアミド（化合物９１－１）の合成
　５－｛１－アミノ－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール（３１４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２５０μｌ，１．８ｍｍｏｌ）と３－クロロベンゼン－１－スルホニルクロライド（２４５ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、標題化合物１１４ｍｇ（収率２５％）を得た。 (91-1) N- {2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl } Ethyl} -3-chlorobenzene-1-sulfonamide (Compound 91-1) 5- {1-amino-2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] ethyl} -3- [4- (trifluoro To a solution of (methoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazole (314 mg, 0.78 mmol) in dichloromethane (8 mL), triethylamine (250 μl, 1.8 mmol) and 3-chlorobenzene-1-sulfonyl chloride (245 mg, 1 .17 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. Thereafter, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to stop the reaction, water was added to the mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extracts were mixed and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 114 mg (yield 25%) of the title compound.
（９１－２）（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物９１）の合成
　Ｎ－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル｝－３－クロロベンゼン－１－スルホンアミド（１１４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（５００μｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後水を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）および再結晶により精製し、標題化合物５１ｍｇ（収率５５％）を得た。 (91-2) (S) -3-Chloro-N- (2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} Synthesis of ethyl) benzenesulfonamide (Compound 91) N- {2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxa To a solution of diazol-5-yl} ethyl} -3-chlorobenzene-1-sulfonamide (114 mg, 0.2 mmol) in tetrahydrofuran (4 mL) was added 1 mol / L tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (500 μl), Stir at room temperature overnight. Thereafter, water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) and recrystallization to obtain 51 mg (yield 55%) of the title compound.
≪（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物９６）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 ≪ (S) -4-Chloro-N- (2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl) -N Synthesis of (2-hydroxyethyl) benzamide (Compound 96) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（９６－１）２－（｛（１Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル｝アミノ）エタン－１－オール（化合物９６－１）の合成
　５－｛１－アミノ－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール（４０８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、２－ヨードエタノール（８７μｌ，１．１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３９１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。その後、混合液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。 (96-1) 2-({(1S) -2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadi Synthesis of Azol-5-yl} ethyl} amino) ethane-1-ol (Compound 96-1) 5- {1-amino-2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] ethyl} -3- [4- To a solution of (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazole (408 mg, 1.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL), 2-iodoethanol (87 μl, 1.1 mmol) and carbonic acid were added. Cesium (391 mg, 1.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. Then, water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a crude product.
（９６－２）Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル｝－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物９６－２）の合成
　先に粗生成物として得た２－（｛（１Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル｝アミノ）エタン－１－オールをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフラン（１：２）の混合溶液（９ｍｌ）に溶解させて得られた溶液に、パラクロロ安息香酸（２４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライドｎ－水和物（４８４ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）および水（２００μｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。その後水を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、標題化合物１７６ｍｇ（収率３０％（２工程））を得た。 (96-2) N-{(1S) -2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazole Synthesis of -5-yl} ethyl} -4-chloro-N- (2-hydroxyethyl) benzamide (Compound 96-2) 2-({(1S) -2-[(tert -Butyldimethylsilyl) oxy] -1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl} amino) ethane-1-ol To a solution obtained by dissolving in a mixed solution (9 ml) of N-dimethylformamide and tetrahydrofuran (1: 2) was added parachlorobenzoic acid (240 mg, 1.5 mmol), 4- (4,6-dimethoxy-1,3 , 5 -Triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n-hydrate (484 mg, 1.75 mmol) and water (200 μl) were added and stirred at room temperature overnight. Water was then added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 176 mg (yield 30% (2 steps)) of the title compound.
（９６－３）（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物９６）の合成
　Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エチル｝－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ベンズアミド（１７６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（９００μｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後水を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、得られた結晶をジエチルエーテル－ヘキサン（１：９）の混合液にて洗浄し、標題化合物２６ｍｇ（収率１８％）を得た。 (96-3) (S) -4-Chloro-N- (2-hydroxy-1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} Synthesis of ethyl) -N- (2-hydroxyethyl) benzamide (Compound 96) N-{(1S) -2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -1- {3- [4- (trifluoromethoxy ) Phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethyl} -4-chloro-N- (2-hydroxyethyl) benzamide (176 mg, 0.3 mmol) in tetrahydrofuran (4 mL) / L Tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (900 μl) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Thereafter, water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography. Further, the obtained crystals were washed with a mixed solution of diethyl ether-hexane (1: 9) to obtain 26 mg (yield 18%) of the title compound.
≪２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エタン－１－オール（化合物１０１）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 «2- (1H-Indol-3-yl) -1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethane-1-ol (compound 101) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（１０１－１）２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝エタン－１－オール（化合物１０１）の合成
　インドール－３－乳酸（１０３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合溶液を５０℃で２０分間撹拌した後、Ｎ－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１－カルボキシイミダミド（１１０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１９時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製した後、ヘキサン／酢酸エチルで結晶化させ、標題化合物３５ｍｇ（収率１８％）を得た。 (101-1) 2- (1H-Indol-3-yl) -1- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} ethane-1 -Synthesis of Ole (Compound 101) A mixed solution of indole-3-lactic acid (103 mg, 0.50 mmol) and carbonyldiimidazole (89 mg, 0.55 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at 50 ° C for 20 minutes, then N- Hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzene-1-carboxyimidamide (110 mg, 0.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 19 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) and crystallized from hexane / ethyl acetate to give 35 mg (yield 18%) of the title compound. It was.
≪４－クロロ－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシ－２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物１０２）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 ≪4-Chloro-N- (1,3-dihydroxy-2- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propan-2-yl) Synthesis of benzamide (Compound 102) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（１０２－１）５，５－ジエチル　２，２－ジメチル１，３－ジオキサン－５，５－ジカルボキシレートの合成
　１，３－ジエチル２，２－ビス（ヒドロキシメチル）プロパンジオエート（４．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に、２，２－ジメトキシプロパン（３．７ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸１水和物（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）および無水硫酸マグネシウム（１．０ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後トリエチルアミンを加えて反応を停止させ、沈殿物をろ過により取り除いた後、混合液を減圧下濃縮した。得られた混合物をジエチルエーテルに溶解させた後、水を加えジエチルエーテルにより抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　２６１．１０ (102-1) Synthesis of 5,5-diethyl 2,2-dimethyl 1,3-dioxane-5,5-dicarboxylate 1,3-diethyl 2,2-bis (hydroxymethyl) propanedioate (4. 4 g, 20 mmol) in acetone (25 mL), 2,2-dimethoxypropane (3.7 ml, 30 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (3.8 g, 20 mmol) and anhydrous magnesium sulfate (1.0 g) And stirred at room temperature overnight. Thereafter, triethylamine was added to stop the reaction, the precipitate was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained mixture was dissolved in diethyl ether, water was added, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extracts were mixed and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a crude product.
Ms m / z (APCI) [M + H] + = 261.10
（１０２－２）５－（エトキシカルボニル）－２，２－ジメチル１，３－ジオキサン－５－カルボン酸（化合物１０２－１）の合成
　先に粗生成物として得た５，５－ジエチル２，２－ジメチル１，３－ジオキサン－５，５－ジカルボキシレートをエタノール（１８ｍｌ）に溶解させて得られた溶液に、水（１８ｍｌ）および水酸化ナトリウム（８３４ｍｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後クエン酸水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。 (102-2) Synthesis of 5- (ethoxycarbonyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylic acid (compound 102-1) 5,5-diethyl 2, previously obtained as a crude product To a solution obtained by dissolving 2-dimethyl-1,3-dioxane-5,5-dicarboxylate in ethanol (18 ml), water (18 ml) and sodium hydroxide (834 mg, 20.9 mmol) were added, and And stirred overnight. Thereafter, an aqueous citric acid solution was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a crude product.
（１０２－３）２，２－ジメチル５－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－１，３－ジオキサン－５－カルボン酸エチルエステル（化合物１０２－２）の合成
　先に粗生成物として得た５－（エトキシカルボニル）－２，２－ジメチル１，３－ジオキサン－５－カルボン酸のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．５１ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２０分撹拌した。その後Ｎ’－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１－カルボキシミダミド（１．５５ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、標題化合物２．４５ｇ（収率８３％）を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　４１７ (102-3) 2,2-Dimethyl 5- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -1,3-dioxane-5-carvone Synthesis of acid ethyl ester (compound 102-2) N, N-dimethylformamide (40 ml) of 5- (ethoxycarbonyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-carboxylic acid obtained as the crude product ) To the solution was added carbonyldiimidazole (1.51 g, 9.2 mmol), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 20 minutes. Thereafter, N′-hydroxy-4- (trifluoromethoxy) benzene-1-carboxymidamide (1.55 g, 7.1 mmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 2.45 g (yield 83%) of the title compound.
Ms m / z (APCI) [M + H] + = 417
（１０２－４）２，２－ジメチル５－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－１，３－ジオキサン－５－カルボキサミド（化合物１０２－３）の合成
　２，２－ジメチル５－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－１，３－ジオキサン－５－カルボン酸エチルエステル（８０１ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水溶液（４ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後２８％アンモニア水溶液（１ｍｌ）を追加で加え、５０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、標題化合物４３９ｍｇ（収率５９％）を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　３８８．０５ (102-4) 2,2-Dimethyl 5- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -1,3-dioxane-5-carboxamide Synthesis of (Compound 102-3) 2,2-Dimethyl 5- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -1,3-dioxane- To a solution of 5-carboxylic acid ethyl ester (801 mg, 1.9 mmol) in ethanol (8 mL) was added 28% aqueous ammonia solution (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Thereafter, 28% ammonia aqueous solution (1 ml) was additionally added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extracts were mixed and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 439 mg (yield 59%) of the title compound.
Ms m / z (APCI) [M + H] + = 388.05
（１０２－５）２－アミノ－２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン－１，３－ジオール塩酸塩（化合物１０２－４）の合成
　２，２－ジメチル５－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－１，３－ジオキサン－５－カルボキサミド（７４．２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶かし、得られた溶液に炭酸水素ナトリウム（３６．５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（６８．２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で４０分撹拌した。その後塩酸を加えて酸性条件とし、８５℃でさらに１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物を粗生成物として得た。 (102-5) 2-Amino-2- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propane-1,3-diol hydrochloride (compound 102-4) Synthesis of 2,2-dimethyl 5- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} -1,3-dioxane-5 Carboxamide (74.2 mg, 0.19 mmol) was dissolved in dioxane (8 mL), and sodium bicarbonate (36.5 mg, 0.42 mmol) and diacetoxyiodobenzene (68.2 mg, 0.21 mmol) were added to the resulting solution. In addition, the mixture was stirred at 85 ° C. for 40 minutes. Thereafter, hydrochloric acid was added to make it acidic, and the mixture was further stirred at 85 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a crude product.
（１０２－６）４－クロロ－Ｎ－（１，３－ジヒドロキシ－２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン－２－イル）ベンズアミド（化合物１０２）の合成
　先に粗生成物として得た２－アミノ－２－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン－１，３－ジオール塩酸塩をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフラン（４：５）の混合溶液（３．６ｍｌ）に溶解させて得られた溶液に、パラクロロ安息香酸（４３．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライドｎ－水和物（７２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および水（２００μｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製し、標題化合物１９ｍｇ（収率２２％（２工程））を得た。 (102-6) 4-Chloro-N- (1,3-dihydroxy-2- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl} propane- Synthesis of 2-yl) benzamide (Compound 102) 2-amino-2- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazole-5 previously obtained as a crude product To a solution obtained by dissolving -yl} propane-1,3-diol hydrochloride in a mixed solution (3.6 ml) of N, N-dimethylformamide and tetrahydrofuran (4: 5), parachlorobenzoic acid (43. 2 mg, 0.28 mmol), 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n-hydrate (72 mg, 0.26 mmol) and Water (200 μl) was added and stirred at room temperature for 4.5 hours. Thereafter, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were mixed, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 19 mg of the title compound (yield 22% (2 steps)).
≪１－（４－クロロフェニル）－４－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物１０３）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 Synthesis of «1- (4-chlorophenyl) -4- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} pyrrolidin-2-one (Compound 103) ≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（１０３－１）１－（４－クロロフェニル）－５－オキソ－Ｎ’－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン－３－カルボヒドラジド（化合物１０３－１）の合成
　１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボヒドラジド（０．２ｇ）と４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（０．１６ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらＤＭＴ－ＭＭ（２６２ｍｇ）を加えた。反応は室温で１８時間行った。反応後、反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、続いて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、標題化合物３５０ｇ（収率９９％）を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　４４２ Synthesis of (103-1) 1- (4-chlorophenyl) -5-oxo-N ′-[4- (trifluoromethoxy) benzoyl] pyrrolidine-3-carbohydrazide (Compound 103-1) 1- (4-Chlorophenyl) ) -5-oxopyrrolidine-3-carbohydrazide (0.2 g) and 4- (trifluoromethoxy) benzoic acid (0.16 g) in ethanol (10 mL) were stirred at room temperature with DMT-MM (262 mg). added. The reaction was carried out at room temperature for 18 hours. After the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate (30 mL), and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), followed by saturated brine (30 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 350 g of the title compound (yield 99%).
Ms m / z (APCI) [M + H] + = 442
（１０３－２）１－（４－クロロフェニル）－４－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物１０３）の合成
　１－（４－クロロフェニル）－５－オキソ－Ｎ’－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン－３－カルボヒドラジド（１００ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらバージェス試薬（７０ｍｇ）を加えた。反応は室温で４時間行った。反応後、反応液に水を加え反応を停止させた。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、標題化合物６０ｇ（収率６３％）を得た。 (103-2) 1- (4-Chlorophenyl) -4- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} pyrrolidin-2-one (compound) 103) Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -5-oxo-N ′-[4- (trifluoromethoxy) benzoyl] pyrrolidine-3-carbohydrazide (100 mg) in dehydrated THF (5 mL) was stirred at room temperature. Burgess reagent (70 mg) was added. The reaction was carried out at room temperature for 4 hours. After the reaction, water was added to the reaction solution to stop the reaction. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL) and washed with saturated brine (30 mL × 2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 60 g of the title compound (yield 63%).
≪（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝エチル）ベンズアミド（化合物１０４）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 ≪ (S) -4-chloro-N- (2-hydroxy-1- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} ethyl) benzamide ( Synthesis of Compound 104) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（１０４－１）ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－１－オキソ－１－｛２－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ヒドラジニル｝プロパン－２－イル）カルバメート（化合物１０４－１）の合成
　Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（５００ｍｇ）および４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド（５３６ｍｇ）のエタノール／水（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液にＤＭＴ－ＭＭ（８０９ｍｇ）を室温で撹拌しながら加えた。反応は室温で１８時間行った。反応終了後、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、標題化合物１ｇ（収率９９％）を得た。 Synthesis of (104-1) tert-butyl (3-hydroxy-1-oxo-1- {2- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] hydrazinyl} propan-2-yl) carbamate (Compound 104-1) Boc To a solution of -L-serine (500 mg) and 4- (trifluoromethoxy) benzohydrazide (536 mg) in ethanol / water (10 mL / 10 mL) was added DMT-MM (809 mg) at room temperature with stirring. The reaction was carried out at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) and washed with saturated brine (30 mL × 2). The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 1 g of the title compound (yield 99%).
（１０４－２）ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－オキソ－１－｛２－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ヒドラジニル｝プロパン－２－イル｝カルバメート（化合物１０４－２）の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシ－１－オキソ－１－｛２－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ヒドラジニル｝プロパン－２－イル）カルバメート（１ｇ）およびイミダゾール（８３６ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロライド（７４０ｍｇ）を加え、１８時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、標題化合物１．２ｇ（収率９４％）を得た。 (104-2) tert-butyl {3-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -1-oxo-1- {2- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] hydrazinyl} propan-2-yl} carbamate Synthesis of (Compound 104-2) tert-Butyl (3-hydroxy-1-oxo-1- {2- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] hydrazinyl} propan-2-yl) carbamate (1 g) and imidazole ( To a solution of 836 mg) in dichloromethane (50 mL) was added tert-butyldimethylsilyl chloride (740 mg) with stirring at room temperature, and the mixture was stirred for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with saturated brine (30 mL × 2), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 1.2 g of the title compound (yield 94%).
（１０４－３）ｔｅｒｔ－ブチル｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝エチル｝カルバメート（化合物１０４－３）の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－オキソ－１－｛２－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ヒドラジニル｝プロパン－２－イル｝カルバメート（１．２ｇ）の脱水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらバージェス試薬（１．１ｇ）を加え、４時間撹拌した。反応後、反応液に水を加え反応を停止させた。反応液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－アセトン）により精製することで、標題化合物７００ｍｇ（収率６０％）を得た。 (104-3) tert-butyl {2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -1- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxadiazole-2- Synthesis of il} ethyl} carbamate (compound 104-3) tert-butyl {3-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -1-oxo-1- {2- [4- (trifluoromethoxy) benzoyl] hydrazinyl } Burgess reagent (1.1 g) was added to a solution of propan-2-yl} carbamate (1.2 g) in dehydrated dichloromethane (15 mL) at room temperature with stirring, and the mixture was stirred for 4 hours. After the reaction, water was added to the reaction solution to stop the reaction. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (30 mL) and washed with saturated brine (30 mL × 2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-acetone) to give 700 mg (yield 60%) of the title compound.
（１０４－４）ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシ－１－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝エチル）カルバメート（化合物１０４－４）の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝エチル｝カルバメート（７００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらＴＢＡＦ（１ｍＬ）を加えた。反応は室温で１時間行った。反応終了後、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－アセトン）により精製することで、標題化合物５００ｍｇ（収率９２％）を得た。 (104-4) tert-butyl (2-hydroxy-1- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} ethyl) carbamate (Compound 104- 4) Synthesis of tert-butyl {2-[(tert-butyldimethylsilyl) oxy] -1- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl To a solution of} ethyl} carbamate (700 mg) in THF (10 mL) was added TBAF (1 mL) with stirring at room temperature. The reaction was carried out at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate (50 mL) and washed with saturated brine (50 mL × 2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-acetone) to give 500 mg (yield 92%) of the title compound.
（１０４－５）２－アミノ－２－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝エタン－１－オール塩酸塩（化合物１０４－５）の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシ－１－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝エチル）カルバメート（０．５ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながら４Ｍ塩酸のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加えた。反応は室温で５時間行った。反応終了後、反応液のジクロロメタンと残存している塩酸を減圧留去した。得られた残渣は精製することなく次の反応に用いた。 (104-5) 2-Amino-2- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} ethane-1-ol hydrochloride (Compound 104- 5) Synthesis of tert-butyl (2-hydroxy-1- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} ethyl) carbamate (0.5 g) To a dichloromethane (5 mL) solution was added 4M hydrochloric acid in dichloromethane (5 mL) with stirring at room temperature. The reaction was carried out at room temperature for 5 hours. After completion of the reaction, dichloromethane and remaining hydrochloric acid in the reaction solution were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was used for the next reaction without purification.
（１０４－６）（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝エチル）ベンズアミド（化合物１０４）の合成
　２－アミノ－２－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝エタン－１－オール塩酸塩（２３０　ｍｇ）と４－クロロ安息香酸（１１１ｍｇ）をエタノール／飽和炭酸水素ナトリウム水（５ｍＬ／２ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液に室温で撹拌しながらＤＭＴ－ＭＭ（２３４ｍｇ）を加えた。反応は室温で一晩行った。反応後、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、続いて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－アセトン）により精製することで、標題化合物１６０ｍｇ（収率５３％）を得た。 (104-6) (S) -4-Chloro-N- (2-hydroxy-1- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} Synthesis of ethyl) benzamide (Compound 104) 2-Amino-2- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} ethane-1-ol hydrochloride (230 mg) and 4-chlorobenzoic acid (111 mg) were dissolved in a mixture of ethanol / saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (5 mL / 2 mL), and DMT-MM (234 mg) was added to this solution with stirring at room temperature. . The reaction was performed overnight at room temperature. After the reaction, the reaction solution was diluted with ethyl acetate (50 mL), and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), followed by saturated brine (30 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-acetone) to give 160 mg (yield 53%) of the title compound.
　上記と同様の方法により、化合物１０５～１１４、１２０、１２５および１２７を合成した。 Compounds 105 to 114, 120, 125 and 127 were synthesized by the same method as described above.
≪４－クロロ－Ｎ－（１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ビニル）ベンズアミド（化合物１１５）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 << Synthesis of 4-chloro-N- (1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) vinyl) benzamide (Compound 115) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（１１５－１）４－クロロ－Ｎ－（１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ビニル）ベンズアミド（化合物１１５）の合成
　（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝エチル）ベンズアミド（６００ｍｇ）およびＤＭＡＰ（５１ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に氷冷下撹拌しながらトリエチルアミン（０．５９ｍＬ）および塩化ｐ－トルエンスルホニル（３４８ｍｇ）を加えた。反応は室温で１８時間行った。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、標題化合物２００ｍｇ（収率３５％）を得た。 (115-1) 4-chloro-N- (1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,3,4-oxadiazol-2-yl) vinyl) benzamide (Compound 115) Synthesis (S) -4-Chloro-N- (2-hydroxy-1- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} ethyl) benzamide ( To a solution of 600 mg) and DMAP (51 mg) in dichloromethane (50 mL), triethylamine (0.59 mL) and p-toluenesulfonyl chloride (348 mg) were added with stirring under ice cooling. The reaction was carried out at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with saturated aqueous ammonium chloride (30 mL × 2) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 200 mg of the title compound (yield 35%).
≪Ｎ－（２－アミノ－１－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝エチル）－４－クロロベンズアミド（化合物１１６）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 «N- (2-amino-1- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} ethyl) -4-chlorobenzamide (Compound 116) Synthesis >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（１１６－１）Ｎ－（２－アミノ－１－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝エチル）－４－クロロベンズアミド（化合物１１６）の合成
　４－クロロ－Ｎ－（１－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ビニル）ベンズアミド（５０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながら２８％アンモニア水（１ｍＬ）を加えた。反応は４０度で１８時間行った。反応終了後、反応液を室温に冷却し、エタノールを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－エタノール）により精製することで、標題化合物２３ｍｇ（収率４４％）を得た。 (116-1) N- (2-amino-1- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} ethyl) -4-chlorobenzamide ( Synthesis of Compound 116) 4-Chloro-N- (1- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxadiazol-2-yl} vinyl) benzamide (50 mg) in ethanol (5 mL) To the solution was added 28% aqueous ammonia (1 mL) with stirring at room temperature. The reaction was carried out at 40 degrees for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and ethanol was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane-ethanol) to give 23 mg (yield 44%) of the title compound.
　上記と同様の方法により、化合物１１７～１１９を合成した。 Compounds 117 to 119 were synthesized by the same method as above.
≪１－（４－クロロフェニル）－４－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物１２１）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 << Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -4- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-thiadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound 121) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（１２１－１）５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン（化合物１２１－１）の合成
　４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（５００ｍｇ）のトルエン（３０ｍＬ）懸濁液にクロロカルボニルスルフェニルクロライド（０．２５ｍＬ）を室温で撹拌しながら加えた。反応は１２０度で１６時間行った。室温に冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）を加え反応を停止させた。この混合物から酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、標題化合物４５０ｍｇ（収率７０％）を得た。 (121-1) Synthesis of 5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxathiazol-2-one (Compound 121-1) 4- (Trifluoromethoxy) benzamide (500 mg) Chlorocarbonylsulfenyl chloride (0.25 mL) was added to a toluene (30 mL) suspension at room temperature with stirring. The reaction was carried out at 120 degrees for 16 hours. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL) was added to the reaction solution to stop the reaction. The mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL × 2). The combined organic layers were washed with saturated brine (50 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 450 mg (yield 70%) of the title compound.
（１２１－１）１－（４－クロロフェニル）－４－｛３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物１２１）の合成
　５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン（２７０ｍｇ）および１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボニトリル（２２６ｍｇ）のｃｉｓ－デカヒドロナフタレン（５ｍＬ）溶液を２００度で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、標題化合物２０ｍｇ（収率４．４％）を得た。 (121-1) 1- (4-Chlorophenyl) -4- {3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-thiadiazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound 121) Synthesis of 5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,3,4-oxathiazol-2-one (270 mg) and 1- (4-chlorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carbonitrile (226 mg) ) In cis-decahydronaphthalene (5 mL) was stirred at 200 degrees for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was directly purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 20 mg (yield 4.4%) of the title compound.
≪１－（４－クロロフェニル）－４－｛２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２Ｈ－テトラゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物１２２）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 << Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -4- {2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -2H-tetrazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound 122) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（１２２－１）１－（４－クロロフェニル）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－２－オン（化合物１２２－１）の合成
　１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ）、塩化アンモニウム（５８ｍｇ）およびアジ化ナトリウム（６５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液を９０度で２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、反応液に５％塩酸（３０ｍＬ）を加え反応を停止させた。この混合液からジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－アセトン）により精製することで、標題化合物１９０ｍｇ（収率８０％）を得た。
Ｍｓ　ｍ／ｚ　（ＡＰＣＩ）　［Ｍ＋Ｈ］＋　＝　２６４ (122-1) Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -4- (1H-tetrazol-5-yl) pyrrolidin-2-one (Compound 122-1) 1- (4-Chlorophenyl) -5-oxopyrrolidine- A suspension of 3-carbonitrile (200 mg), ammonium chloride (58 mg) and sodium azide (65 mg) in DMF (5 mL) was stirred at 90 degrees for 24 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, 5% hydrochloric acid (30 mL) was added to the reaction solution to stop the reaction. The mixture was extracted with dichloromethane (30 mL × 3). The combined organic layers were washed with saturated brine (50 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane-acetone) to give 190 mg (yield 80%) of the title compound.
Ms m / z (APCI) [M + H] + = 264
（１２２－２）１－（４－クロロフェニル）－４－｛２－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－２Ｈ－テトラゾール－５－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物１２２）の合成
　１－（４－クロロフェニル）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－２－オン（１９０ｍｇ）、［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（２３７ｍｇ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ）、塩化リチウム（１５ｍｇ）およびジ－μ－ヒドロキソ－ビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン）カッパー（ＩＩ）］クロライド（４１ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）懸濁液を酸素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。２４時間後、１０％アンモニア水（１５ｍＬ）を加え反応を停止させた。この混合物からジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、標題化合物１３ｍｇ（収率３．４％）を得た。 (122-2) Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -4- {2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -2H-tetrazol-5-yl} pyrrolidin-2-one (Compound 122) 1- (4-Chlorophenyl) -4- (1H-tetrazol-5-yl) pyrrolidin-2-one (190 mg), [4- (trifluoromethoxy) phenyl] boronic acid (237 mg), potassium carbonate (110 mg), lithium chloride A suspension of (15 mg) and di-μ-hydroxo-bis [(N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine) kappa (II)] chloride (41 mg) in dichloromethane (3 mL) at room temperature under an oxygen atmosphere. Stir for 24 hours. After 24 hours, 10% aqueous ammonia (15 mL) was added to stop the reaction. The mixture was extracted with dichloromethane (30 mL × 2), and the combined organic layer was washed with saturated brine (30 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 13 mg (yield 3.4%) of the title compound.
≪１－（４－クロロフェニル）－４－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物１２３）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 Synthesis of «1- (4-chlorophenyl) -4- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -4H-1,2,4-triazol-3-yl} pyrrolidin-2-one (Compound 123) ≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（１２３－１）１－（４－クロロフェニル）－４－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物１２３）の合成
　１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボニトリル（３２７ｍｇ）、４－（トリフルオロメトキシ）ベンジミダミド塩酸塩（２００ｍｇ）、炭酸セシウム（８８６ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ）を脱水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に懸濁させた。反応は１２０度で２４時間行った。室温に冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、続いて５％炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－アセトン）により精製することで、標題化合物４ｍｇ（収率１％）を得た。 (123-1) 1- (4-Chlorophenyl) -4- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -4H-1,2,4-triazol-3-yl} pyrrolidin-2-one (compound 123) 1- (4-Chlorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carbonitrile (327 mg), 4- (trifluoromethoxy) benzimidamide hydrochloride (200 mg), cesium carbonate (886 mg) and copper iodide (I ) (10 mg) was suspended in dehydrated DMSO (5 mL). The reaction was carried out at 120 degrees for 24 hours. After cooling to room temperature, ethyl acetate (50 mL) was added, followed by washing with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL) and saturated brine (50 mL). The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (hexane-acetone) to give 4 mg (yield 1%) of the title compound. Obtained.
≪１－（４－クロロフェニル）－４－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物１２４）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 << Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -4- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1H-imidazol-2-yl} pyrrolidin-2-one (Compound 124) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（１２４－１）１－（４－クロロフェニル）－４－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物１２４－１）の合成
　１－（４－クロロフェニル）－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド（３００ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に氷冷下撹拌しながら水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物，７５ｍｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、４－トリフルオロメトキシフェナシルブロミド（３９１ｍｇ）を加えた。反応は１１０度で３時間、続いて室温で１８時間行った。室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）を加え反応を停止させた。この混合物から酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－アセトン）により精製することで、標題化合物１００ｍｇ（収率１８％）を得た。 Synthesis of (124-1) 1- (4-chlorophenyl) -4- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1H-imidazol-2-yl} pyrrolidin-2-one (Compound 124-1) Sodium hydride (60% mineral oil dispersion, 75 mg) was added to a solution of 1- (4-chlorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxamide (300 mg) in dehydrated DMF (5 mL) with stirring under ice cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, 4-trifluoromethoxyphenacyl bromide (391 mg) was added. The reaction was carried out at 110 degrees for 3 hours, followed by 18 hours at room temperature. After cooling to room temperature, water (30 mL) was added to stop the reaction. The mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL × 3). The combined ethyl acetate layers were washed with saturated brine (50 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane-acetone) to obtain 100 mg (yield 18%) of the title compound.
（１２４－２）１－（４－クロロフェニル）－４－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピロリジン－２－オン（化合物１２４）の合成
　１－（４－クロロフェニル）－４－｛５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピロリジン－２－オン（１００ｍｇ）と酢酸アンモニウム（５２ｍｇ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を１２０度で８時間撹拌した。その後、反応液を室温に冷却させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え希釈した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０　ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、標題化合物２０ｍｇ（収率２０％）を得た。 (124-2) Synthesis of 1- (4-chlorophenyl) -4- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1H-imidazol-2-yl} pyrrolidin-2-one (Compound 124) 1- (4-Chlorophenyl) -4- {5- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1H-imidazol-2-yl} pyrrolidin-2-one (100 mg) and ammonium acetate (52 mg) in acetic acid (5 mL) Was stirred at 120 degrees for 8 hours. Thereafter, the reaction solution was cooled to room temperature, and diluted by adding ethyl acetate (30 mL). This solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL × 3). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 20 mg (yield 20%) of the title compound. .
≪（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）エチル）ベンズアミド（化合物１２６）の合成≫
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 << (R) -4-chloro-N- (2-hydroxy-1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) ethyl) benzamide ( Synthesis of Compound 126) >>
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（１２６－１）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－シアノエチル）カルバメート（化合物１２６－１）の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｓ）－（１－アミノ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－オキシプロパン－２－イル）カルバメート（８００ｍｇ）のドライＴＨＥ（５０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらバージェス試薬（１．２ｇ）を加えた。反応は室温で１８時間行った。反応後、水（１０ｍＬ）を加え反応を停止させた。この混合液に飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、標題化合物６００ｍｇ（収率７９％）を得た。 Synthesis of (126-1) tert-butyl (R)-(2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1-cyanoethyl) carbamate (compound 126-1) tert-butyl (S)-(1-amino Burgess reagent (1.2 g) was added to a solution of 3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1-oxypropan-2-yl) carbamate (800 mg) in dry THE (50 mL) with stirring at room temperature. . The reaction was carried out at room temperature for 18 hours. After the reaction, water (10 mL) was added to stop the reaction. To this mixture was added saturated brine (50 mL), and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (50 mL). The combined ethyl acetate layers were washed with saturated brine (50 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 600 mg (yield 79%) of the title compound.
（１２６－２）ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（１－アミノ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシアミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（化合物１２６－２）の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－シアノエチル）カルバメート（６００ｍｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１６７ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながら炭酸水素ナトリウム（２５２ｍｇ）を加えた。反応は加熱還流下１８時間行った。室温に冷却後、メタノールを減圧留去した後、得られた残渣を水に懸濁させることにより結晶を析出させた。この結晶をろ過により取り出し、よく乾燥させることで、標題化合物１２０ｍｇ（収率１８％）を得た。 Synthesis of (126-2) tert-butyl (R)-(1-amino-3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1-hydroxyamino) propan-2-yl) carbamate (Compound 126-2) tert-Butyl (R)-(2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1-cyanoethyl) carbamate (600 mg) and hydroxylamine hydrochloride (167 mg) in methanol (20 mL) at room temperature with stirring Sodium hydride (252 mg) was added. The reaction was carried out for 18 hours with heating under reflux. After cooling to room temperature, methanol was distilled off under reduced pressure, and then the resulting residue was suspended in water to precipitate crystals. The crystals were removed by filtration and dried well to give 120 mg (yield 18%) of the title compound.
（１２６－３）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）エチル）カルバメート（化合物１２６－３）の合成
　ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－アミノ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシアミノ）プロパン－２－イル）カルバメート（４００ｍｇ）、４－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２４７ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１６２ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）混合溶液を５０℃で２０分間撹拌した後、Ｎ－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン－１－カルボキシイミダミド（１１０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１８時間撹拌した。反応後、反応液を室温まで冷却し、これに飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え反応を停止させた。この混合液から酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した後、合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製することにより標題化合物１２０ｍｇ（収率２０％）を得た。 (126-3) tert-butyl (R)-(2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,2,4-oxadi Synthesis of Azol-3-yl) ethyl) carbamate (Compound 126-3) tert-Butyl (R)-(1-amino-3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1-hydroxyamino) propane-2 A mixed solution of -yl) carbamate (400 mg), 4- (trifluoromethoxy) benzoic acid (247 mg) and HOBt (162 mg) in DMF (15 mL) was stirred at 50 ° C. for 20 minutes, and then N-hydroxy-4- (tri Fluoromethoxy) benzene-1-carboxyimidamide (110 mg, 0.50 mmol) was added and stirred at 110 ° C. for 18 hours. . After the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and saturated brine (50 mL) was added thereto to stop the reaction. The mixture was extracted 3 times with ethyl acetate (30 mL), and the combined ethyl acetate layer was washed with saturated brine (50 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified using silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give 120 mg (yield 20%) of the title compound.
（１２６－４）（Ｒ）－２－アミノ－２－（５－（４－トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）エタン－１－オール（化合物１２６－４）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）エチル）カルバメート（１２０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応は室温で４時間行った。反応後、反応液をジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え希釈し、この溶液から１０％塩酸（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、この溶液からジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより標題化合物４５ｍｇ（６５％）を粗精製物として得た。得られた粗精製物はさらなる精製をせずに次の反応に用いた。 (126-4) (R) -2-Amino-2- (5- (4-trifluoromethoxy) phenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) ethane-1-ol (Compound 126) -4) Synthesis of tert-butyl (R)-(2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,2,4-oxadi To a solution of (azol-3-yl) ethyl) carbamate (120 mg) in dichloromethane (5 mL) was added trifluoroacetic acid (1 mL) with stirring at room temperature. The reaction was carried out at room temperature for 4 hours. After the reaction, the reaction solution was diluted with dichloromethane (30 mL), and extracted from this solution with 10% hydrochloric acid (30 mL) three times. The combined aqueous layer was neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, and extracted from this solution with dichloromethane (30 mL) three times. The combined organic layers were washed with saturated brine (30 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 45 mg (65%) of the title compound as a crude product. The obtained crude product was used in the next reaction without further purification.
（１２６－５）（（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）エチル）ベンズアミド（化合物１２６）の合成
　（Ｒ）－２－アミノ－２－（５－（４－トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）エタン－１－オール（４５ｍｇ）と４－クロロ安息香酸（３２ｍｇ）をＴＨＦ／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液に室温で撹拌しながらＤＭＴ－ＭＭ（８６ｍｇ）を加えた。反応は室温で一晩行った。反応後、反応液に水を加え反応を停止させた。この混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、続いて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することで、標題化合物６０ｍｇ（収率９０％）を得た。 (126-5) ((R) -4-Chloro-N- (2-hydroxy-1- (5- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) ) Synthesis of ethyl) benzamide (Compound 126) (R) -2-Amino-2- (5- (4-trifluoromethoxy) phenyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl) ethane-1 -All (45 mg) and 4-chlorobenzoic acid (32 mg) were dissolved in a mixture of THF / water (10 mL / 2 mL), and DMT-MM (86 mg) was added to this solution with stirring at room temperature. The reaction was performed overnight at room temperature. After the reaction, water was added to the reaction solution to stop the reaction. The mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL) and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL) followed by saturated brine (30 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 60 mg (yield 90%) of the title compound.
　上記と同様の方法により、化合物１２８を合成した。 Compound 128 was synthesized by the same method as above.
　表２に、化合物１～１３３および１４２～２６７を示す。
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 Table 2 shows compounds 1-133 and 142-267.
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＜３．チオフラビンＴ（ＴｈＴ）アッセイによるアミロイド線維形成阻害活性の評価＞
　上記化合物１～１３３および１４２～２６７のＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対する阻害活性を、ＴｈＴアッセイにより評価した。 <3. Evaluation of amyloid fibril formation inhibitory activity by thioflavin T (ThT) assay>
The inhibitory activity of the compounds 1-133 and 142-267 on GAβ-dependent amyloid fibril formation was evaluated by ThT assay.
（１）Ａβ溶液の調製
　ヒトＡβ１－４０（ｃａｔ．＃　４３０７－ｖ、ペプチド研究所製）を０．０２％のアンモニア溶液に溶解し（４００μＭ）、１００，０００ｒｐｍで３時間遠心分離した（Ｓ１１０ＡＴローター、日立社製）。上清の上層約３分の２を回収し、タンパク質濃度を計測した。Ａβ溶液は小分けして、使用時まで－８０℃に保存した。使用直前に融解し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ：ｃａｔ．＃　１００１０、ライフテクノロジーズ社製）を用いて７５μＭに希釈した。 (1) Preparation of Aβ solution Human Aβ1-40 (cat. # 4307-v, manufactured by Peptide Laboratories) was dissolved in 0.02% ammonia solution (400 μM) and centrifuged at 100,000 rpm for 3 hours (S110AT Rotor manufactured by Hitachi). About two thirds of the upper layer of the supernatant was collected and the protein concentration was measured. The Aβ solution was aliquoted and stored at −80 ° C. until use. Thawed immediately before use and diluted to 75 μM with phosphate buffer (PBS: cat. # 10010, Life Technologies).
（２）ＧＭ１含有リポソームの調製
　クロロホルム／メタノール混合液（１：１）を溶媒として、各１００ｍＭのコレステロールおよびスフィンゴミエリン（ともにシグマアルドリッチ社製）の混合溶液を調製した。この混合溶液に、ＧＭ１（ｃａｔ．♯　１０６１、マトレヤ社製）を５０ｍＭ濃度になるように溶解した。この脂質混合溶液をガラス試験管に小分け分注し、使用時まで－２０℃に保存した。使用前に融解し、クロロホルム／メタノール混合液（１：１）を加えて混合した後、懸濁液に窒素ガスを当てることで溶媒を除去した。乾燥した脂質混合物を、ＧＭ１濃度が２．５ｍＭになるようにＰＢＳに再懸濁し、液体窒素を用いて５回凍結融解を行った。この脂質懸濁液を１５，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、沈殿物をＧＭ１が２．５ｍＭになるようにＰＢＳに再懸濁した。マイクロチップを備えた超音波破砕機（ＸＬ－２０００、ＭＩＳＯＮＩＸ社製）を用いて、この懸濁液が透明になるまで氷上で１０秒間の超音波処理を繰り返し、ＧＭ１含有リポソームを調整した。使用直前にＰＢＳを加え、ＧＭ１濃度が７５０μＭになるように希釈した。 (2) Preparation of GM1-containing liposome Using a chloroform / methanol mixture (1: 1) as a solvent, a mixed solution of 100 mM cholesterol and sphingomyelin (both manufactured by Sigma-Aldrich) was prepared. In this mixed solution, GM1 (cat. # 1061, manufactured by Matreya) was dissolved to a concentration of 50 mM. This lipid mixture solution was aliquoted into glass test tubes and stored at −20 ° C. until use. After melting before use, chloroform / methanol mixture (1: 1) was added and mixed, and then the solvent was removed by applying nitrogen gas to the suspension. The dried lipid mixture was resuspended in PBS so that the GM1 concentration was 2.5 mM, and freeze-thawed 5 times using liquid nitrogen. This lipid suspension was centrifuged at 15,000 rpm for 10 minutes, and the precipitate was resuspended in PBS so that GM1 was 2.5 mM. Using an ultrasonic crusher equipped with a microchip (XL-2000, manufactured by MISONIX), sonication for 10 seconds was repeated on ice until the suspension became transparent to prepare GM1-containing liposomes. PBS was added immediately before use to dilute the GM1 concentration to 750 μM.
（３）化合物溶液の調製
　化合物１～１３３および１４２～２６７は、ＤＭＳＯで１０ｍＭおよび２ｍＭ溶液をそれぞれ作製した。使用直前にＰＢＳで７５μＭまたは１５μＭに希釈した。 (3) Preparation of Compound Solution Compounds 1 to 133 and 142 to 267 were prepared as 10 mM and 2 mM solutions in DMSO, respectively. Immediately before use, it was diluted to 75 μM or 15 μM with PBS.
（４）ＧＡβ依存性アミロイド線維形成
　９６ウェルマイクロプレートに、上記（１）で調製された７５μＭのＡβ溶液と、（３）で調製された化合物溶液もしくは０．７５％ＤＭＳＯを５μｌずつ混合し、室温で１０分間インキュベートした。次いで、（２）で調製された７５０μＭのＧＭ１含有リポソームを各ウェルに５μｌずつ加え、３７℃で１８時間インキュベートした。 (4) GAβ-dependent amyloid fibril formation In a 96-well microplate, 75 μM of the Aβ solution prepared in (1) above and 5 μl of the compound solution prepared in (3) or 0.75% DMSO were mixed, Incubated for 10 minutes at room temperature. Next, 5 μl of 750 μM GM1-containing liposome prepared in (2) was added to each well and incubated at 37 ° C. for 18 hours.
（５）ＴｈＴアッセイ
　ＴｈＴ（シグマアルドリッチ社製）を５０ｍＭのグリシン－ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ８．５）を用いて５μＭに調製した。測定直前に（４）の各ウェルから１０μｌを９６ウェルブラックプレートに移した。マルチプレートリーダー（ＡＲＶＯ－ＨＴＳ、パーキンエルマー社製）を用い、インジェクターから５μＭのＴｈＴ溶液を５０μｌずつ、各ウェルに加えた後、アミロイド線維に結合したＴｈＴの至適蛍光（励起波長４３０ｎｍ、蛍光波長４９０ｎｍ）を測定した。 (5) ThT assay ThT (manufactured by Sigma-Aldrich) was prepared to 5 μM using 50 mM glycine-NaOH buffer (pH 8.5). Immediately before the measurement, 10 μl from each well in (4) was transferred to a 96-well black plate. Using a multi-plate reader (ARVO-HTS, manufactured by PerkinElmer), 50 μl of 5 μM ThT solution was added to each well from an injector, and optimum fluorescence of ThT bound to amyloid fibrils (excitation wavelength: 430 nm, fluorescence wavelength) 490 nm).
　ＴｈＴの蛍光強度が、アミロイド線維の形成度合いを示す。化合物を添加しない場合のＴｈＴ蛍光強度に対する、化合物添加時のＴｈＴ蛍光強度の比を求めることにより、当該化合物によるアミロイド線維形成阻害率を算出した。化合物の最終濃度が２５μＭのときの阻害率が４０％未満のものをＣ、４０％以上８０％未満のものをＢ、８０％以上のものをＡと評価した。 The fluorescence intensity of ThT indicates the degree of amyloid fibril formation. By determining the ratio of the ThT fluorescence intensity when the compound was added to the ThT fluorescence intensity when no compound was added, the inhibition rate of amyloid fibril formation by the compound was calculated. When the final concentration of the compound was 25 μM, the inhibition rate was evaluated as C, 40% or more and less than 80% as B, and 80% or more as A.
　表３に、化合物１～１３３および１４２～２６７のアミロイド線維形成阻害活性についてのＡＢＣ評価を示す。化合物１～１３３および１４２～２６７はいずれもアミロイド線維形成に対する阻害活性を有することが確認された。特に、阻害活性がＡ評価の化合物のうちいくつか（例えば３９、１２９、１３２および１３３）は、ＧＡβを特異的に認識しアミロイド線維の形成を抑制することが知られる抗ＧＡβモノクローナル抗体である４３９６Ｃ抗体（特許第４１０２８５０号）とほぼ同等の高いアミロイド線維形成阻害活性を有するものであることが確認された。 Table 3 shows the ABC evaluation for the amyloid fibril formation inhibitory activity of compounds 1-133 and 142-267. Compounds 1 to 133 and 142 to 267 were all confirmed to have inhibitory activity against amyloid fibril formation. In particular, some of the compounds with an inhibitory activity evaluated as A (for example, 39, 129, 132, and 133) are anti-GAβ monoclonal antibodies known to specifically recognize GAβ and suppress the formation of amyloid fibrils, 4396C. It was confirmed that the antibody has a high amyloid fibril formation inhibitory activity substantially equivalent to that of an antibody (Japanese Patent No. 4102850).
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Claims (12)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      
    　
     
    ［式中、
    　環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、
    　環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、
    　Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、または、－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－であり、
    　Ｘは、結合手、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲｘａＲｘｂ）ｌ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘｃ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲｘｃ－、または、－（ＣＲｘａＲｘｂ）ｌ－であり
    （式中、ｌは１～３の整数であり、Ｒｘａ、ＲｘｂおよびＲｘｃは独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、ここで、ＲｘａおよびＲｘｂは、共同して環を形成してもよい）、
    　Ｙは、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、または、－（ＣＨ２）ｍ－ＮＨ－であり、
    　Ｚは、－（ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－、または、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－であり
    （式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０～２の整数であり、ただし、ｍおよびｎが同時に０ではない）、
    　Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、水酸基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基である］
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤。     Formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001


    [Where:
    Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group,
    Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl Yes,
    Q is —C (═O) —, —CH 2 —, —CH (OH) —, —C (═O) —CH 2 —, or —CH (OH) —CH 2 —,
    X is a bond, —C (═O) —, —C (═O) — (CR xa R xb ) 1 —, —C (═O) NR xc —, —SO 2 —, —SO 2 NR xc -Or- (CR xa R xb ) l- (wherein l is an integer of 1 to 3 and R xa , R xb and R xc are independently a hydrogen atom, C 1-20 alkyl Group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 alkoxyalkyl group, C 1-20 alkylaminoalkyl group, C 1-20 dialkylaminoalkyl group or C 1-20 aminoalkyl group Where R xa and R xb may together form a ring),
    Y is — (CH 2 ) m —, —O—, —NH—, — (CH 2 ) m —O—, or — (CH 2 ) m —NH—,
    Z is — (CH 2 ) n —, —O—, —NH—, — (CH 2 ) n —O—, or — (CH 2 ) n —NH—, wherein m and n are Each independently an integer of 0-2, where m and n are not 0 at the same time),
    R 1 is a hydrogen atom, C 1-20 alkyl group, hydroxyl group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 alkoxyalkyl group, carboxyl group, aminocarbonyl group, C 1-20 An alkylaminocarbonyl group, a C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-20 alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group]
    Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, an amyloid fibril formation inhibitor.
  2. 　一般式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      
    　
     
    ［式中、
    　環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、
    　環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、
    　ｎは０～３の整数であり、
    　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、
    　Ｘは、－ＮＲｘ－Ｙ－、または、－Ｙ－ＮＲｘ－（ＣＨ２）ｌ－であり
    （式中、ｌは０～３の整数であり、
    　Ｒｘは、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、
    　Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲｙａＲｙｂ）ｌ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙｃ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２ＮＲｙｃ－、または、－（ＣＲｙａＲｙｂ）ｌ－であり、
    　Ｒｙａ、ＲｙｂおよびＲｙｃは独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、ここで、ＲｙａおよびＲｙｂは、共同して環を形成してもよい）、
    　ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ１およびＲｘ、または、Ｒ２およびＲｘは、共同して３～７員環を形成してもよい］
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤。     General formula (II):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002


    [Where:
    Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group,
    Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl Yes,
    n is an integer from 0 to 3,
    R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, C 1-20 alkyl group, C 1-20 alkoxy group, C 1-20 hydroxyalkyl group, C 1-20 alkoxyalkyl group, carboxyl group, aminocarbonyl A group, a C 1-20 alkylaminocarbonyl group, a C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-20 alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group,
    X is —NR x —Y— or —Y—NR x — (CH 2 ) l — (wherein l is an integer of 0 to 3,
    R x represents a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a carboxyl group, an aminocarbonyl group, or a C 1-20 alkylamino. A carbonyl group, a C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-20 alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group,
    Y represents —C (═O) —, —C (═O) — (CR ya R yb ) 1 —, —C (═O) NR yc —, —SO 2 —, —SO 2 NR yc —, or ,-(CR ya R yb ) l- ,
    R ya , R yb and R yc independently represent a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a C 1-20 An alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group, wherein R ya and R yb may together form a ring),
    Here, R 1 and R 2 , R 1 and R x , or R 2 and R x may jointly form a 3- to 7-membered ring.]
    Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, an amyloid fibril formation inhibitor.
  3. 　一般式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　
    ［式中、
    　環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５－１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１４ヘテロアリール基であり、
    　環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、
    　Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－２０アルキル基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－２０アミノアルキル基であり、
    　Ｒ４は、水酸基、アミノ基、Ｃ１－２０アルコキシ基、Ｃ１－２０アミノアルキル基、Ｃ１－２０アルキルアミノ基またはＣ１－２０ジアルキルアミノ基である］
    で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤。     General formula (III):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    [Where:
    Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-14 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-14 heteroaryl group,
    Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or tetrazolyl Yes,
    R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C 1-20 alkyl group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 hydroxyalkyl group, a C 1-20 alkoxyalkyl group, a carboxyl group An aminocarbonyl group, a C 1-20 alkylaminocarbonyl group, a C 1-20 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-20 alkylaminoalkyl group, a C 1-20 dialkylaminoalkyl group or a C 1-20 aminoalkyl group. ,
    R 4 is a hydroxyl group, an amino group, a C 1-20 alkoxy group, a C 1-20 aminoalkyl group, a C 1-20 alkylamino group or a C 1-20 dialkylamino group]
    Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, an amyloid fibril formation inhibitor.
  4. 　前記一般式（Ｉ）において、
    　環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ６－１２アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１２ヘテロアリール基であり、
    　環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリルまたは１，３，４－チアジアゾリルであり、
    　Ｑは、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    　Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    　Ｙは、－（ＣＨ２）ｍ－であり、ここで、ｍは、１または２であり、
    　Ｚは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、ｎは、１または２であり、
    　Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０ヒドロキシアルキル基またはＣ１－１０アルコキシアルキル基である、
    請求項１に記載のアミロイド線維形成抑制剤。     In the general formula (I),
    Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 6-12 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-12 heteroaryl group,
    Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl,
    Q is —C (═O) —,
    X is —C (═O) —,
    Y is — (CH 2 ) m —, where m is 1 or 2;
    Z is — (CH 2 ) n —, where n is 1 or 2;
    R 1 is a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a C 1-10 alkoxy group, a C 1-10 hydroxyalkyl group or a C 1-10 alkoxyalkyl group.
    The amyloid fibril formation inhibitor according to claim 1.
  5. 　前記一般式（ＩＩ）において、
    　環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ６－１２アリール基または置換もしくは非置換のＣ１－１２ヘテロアリール基であり、
    　環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリルまたは１，３，４－チアジアゾリルであり、
    　ｎは、１または２であり、
    　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－１０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－１０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－１０アミノアルキル基であり、
    　Ｘは、－ＮＲｘ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｌ－、－ＮＲｘ－ＳＯ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘ－（ＣＨ２）ｌ－、または－ＮＲｘ－（ＣＨ２）ｌ－である
    （式中、ｌは、０～２の整数であり、
    　Ｒｘは、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ１－１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－１０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－１０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－１０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－１０アミノアルキル基である）、
    請求項２に記載のアミロイド線維形成抑制剤。     In the general formula (II),
    Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 6-12 aryl group or a substituted or unsubstituted C 1-12 heteroaryl group,
    Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl,
    n is 1 or 2,
    R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, C 1-10 alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 1-10 hydroxyalkyl group, C 1-10 alkoxyalkyl group, carboxyl group, aminocarbonyl A group, a C 1-10 alkylaminocarbonyl group, a C 1-10 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-10 alkylaminoalkyl group, a C 1-10 dialkylaminoalkyl group or a C 1-10 aminoalkyl group,
    X represents —NR x —C (═O) — (CH 2 ) 1 —, —NR x —SO 2 —, —C (═O) —NR x — (CH 2 ) 1 —, or —NR x —. (CH 2 ) l- (wherein l is an integer from 0 to 2;
    R x is a hydrogen atom, C 1-10 alkyl group, C 1-10 alkoxy group, C 1-10 hydroxyalkyl group, C 1-10 alkoxyalkyl group, carboxyl group, aminocarbonyl group, C 1-10 alkylamino A carbonyl group, a C 1-10 dialkylaminocarbonyl group, a C 1-10 alkylaminoalkyl group, a C 1-10 dialkylaminoalkyl group or a C 1-10 aminoalkyl group),
    The amyloid fibril formation inhibitor according to claim 2.
  6. 　前記一般式（ＩＩＩ）において、
    　環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５－１２アリール基または置換もしくは非置換のインドール－３－イル基であり、
    　環Ａ２は、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリルまたは１，３，４－チアジアゾリルであり、
    　Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－１０アルコキシアルキル基、Ｃ１－１０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１－１０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１－１０アミノアルキル基であり、
    　Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１－１０アルキルアミノアルキル基またはＣ１－１０ジアルキルアミノアルキル基であり、
    　Ｒ４は、アミノ基、Ｃ１－１０アルキルアミノ基またはＣ１－１０ジアルキルアミノ基である、
    請求項３に記載のアミロイド線維形成抑制剤。     In the general formula (III),
    Ring A1 and Ring A3 are each independently a substituted or unsubstituted C 5-12 aryl group or a substituted or unsubstituted indol-3-yl group,
    Ring A2 is 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl or 1,3,4-thiadiazolyl,
    R 1 represents a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a C 1-10 hydroxyalkyl group, a C 1-10 alkoxyalkyl group, a C 1-10 alkylaminoalkyl group, a C 1-10 dialkylaminoalkyl group or C 1 A -10 aminoalkyl group,
    R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C 1-10 alkyl group, a C 1-10 hydroxyalkyl group, a C 1-10 alkylaminoalkyl group or a C 1-10 dialkylaminoalkyl group,
    R 4 is an amino group, a C 1-10 alkylamino group or a C 1-10 dialkylamino group,
    The amyloid fibril formation inhibitor according to claim 3.
  7. 　表１Ａ～表１Ｑに記載の化合物番号１～１３３および１４２～２６７の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤。 Amyloid fibril formation comprising a compound selected from the group consisting of compounds Nos. 1-133 and 142-267 listed in Table 1A to Table 1Q, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Inhibitor.
  8. 　前記化合物が、化合物番号２、５～７、９、１１～１３、１７～２０、２３～２８、３２～３４、３８～４３、４５、４６、４８～５０、５２～５５、５８、６１～６９、７１～７８、８０、８１、８３～８５、８７、８９～９４、９６、９７、９９～１０４、１０６、１０７、１１０、１１２、１１４、１１６～１１９、１２１、１２５～１３３、１４２～１４８、１５０～１５３、１５６～１５８、１６１～１７０、１７２、１７５～１７９、１８１～２１２、２１４、２１５、２１７、２１８、２２０～２２７、２２９～２３９、２４２および２４５～２６７の化合物からなる群から選択される、請求項７に記載のアミロイド線維形成抑制剤。 The compound is compound Nos. 2, 5 to 7, 9, 11 to 13, 17 to 20, 23 to 28, 32 to 34, 38 to 43, 45, 46, 48 to 50, 52 to 55, 58, 61 to 69, 71-78, 80, 81, 83-85, 87, 89-94, 96, 97, 99-104, 106, 107, 110, 112, 114, 116-119, 121, 125-133, 142- 148, 150-153, 156-158, 161-170, 172, 175-179, 181-212, 214, 215, 217, 218, 220-227, 229-239, 242, and 245-267 The amyloid fibril formation inhibitor of Claim 7 selected from these.
  9. 　前記化合物が、化合物番号１８、２５、３２、３９、４０、６３、６９、７２、７３、７８、８０、８３、９２～９４、１０１、１１４、１１６、１２５、１２９、１３０、１３２、１３３、１４３、１４４、１４６、１５０、１５７、１６４、１６５、１６７、１６８、１７２、１７５～１７７、１８３、１８８、１９２、１９５、１９６、１９８、１９９、２０１、２０３、２０７、２０９～２１１、２２０～２２２、２２４、２３２、２３６、２３７、２６６および２６７の化合物からなる群から選択される、請求項７に記載のアミロイド線維形成抑制剤。 The compound is compound numbers 18, 25, 32, 39, 40, 63, 69, 72, 73, 78, 80, 83, 92-94, 101, 114, 116, 125, 129, 130, 132, 133, 143, 144, 146, 150, 157, 164, 165, 167, 168, 172, 175 to 177, 183, 188, 192, 195, 196, 198, 199, 201, 203, 207, 209 to 211, 220 to The amyloid fibril formation inhibitor according to claim 7, which is selected from the group consisting of compounds of 222, 224, 232, 236, 237, 266 and 267.
  10. 　請求項１～９のいずれか１項に記載のアミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬。 A therapeutic or prophylactic agent for neurodegenerative diseases, comprising the amyloid fibril formation inhibitor according to any one of claims 1 to 9.
  11. 　前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１０に記載の治療薬または予防薬。 The therapeutic or prophylactic agent according to claim 10, wherein the neurodegenerative disease is Alzheimer's disease.
  12. 　表１Ａ～表１Ｑに記載の化合物番号１～１３３および１４２～２６７の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。 A compound selected from the group consisting of compounds Nos. 1 to 133 and 142 to 267 described in Tables 1A to 1Q, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11091447B2 (en) 2020-01-03 2021-08-17 Berg Llc UBE2K modulators and methods for their use
US11884682B2 (en) * 2020-06-23 2024-01-30 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd. Compounds and their uses as MIF inhibitors

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11447482B1 (en) 2019-02-14 2022-09-20 KUDA Therapeutics, Inc. Imidazopyridine and oxazolopyridine derivatives and analogs thereof, methods of preparation thereof, methods of HIF-2A pathway inhibition, and induction of ferroptosis
JP2022531388A (en) * 2019-05-03 2022-07-06 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド KCNT1 inhibitor and method of use
CN111018807B (en) * 2019-11-26 2023-04-25 南京工业大学 Method for synthesizing 1,2, 4-thiadiazole derivative
US20230167102A1 (en) * 2020-02-28 2023-06-01 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors and methods of use
JP2021191197A (en) 2020-06-04 2021-12-13 株式会社ニコン Vibrating body and vibrating wave motor
EP4210824A1 (en) * 2020-09-09 2023-07-19 University of Virginia Patent Foundation Inhibitors of spinster homolog 2 (spns2) for use in therapy
CN112125912B (en) * 2020-09-30 2022-06-28 南通大学 Sulfonamide derivative containing 3-aryl oxadiazole structure and preparation method and application thereof
US11773088B2 (en) 2020-11-02 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use
CN116194451A (en) * 2020-11-27 2023-05-30 瑞石生物医药有限公司 Aryl or heteroaryl substituted five-membered aromatic heterocyclic compounds and uses thereof
WO2022231872A1 (en) * 2021-04-29 2022-11-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors and methods of use
WO2023211850A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors comprising an isoxazole or oxadiazole core and methods of use

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007019078A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 Merck & Co., Inc. Tricyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP2007533743A (en) * 2004-04-20 2007-11-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as β-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
JP2008526999A (en) * 2005-01-19 2008-07-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Tertiary carbinamines containing substituted heterocycles active as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2008107677A2 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Senexis Limited Thiadiazole and oxadiazole derivatives for the treatment of neurodegenerative disorders
JP2008540634A (en) * 2005-05-18 2008-11-20 アデックス ファーマ ソシエテ アノニム Novel oxadiazole derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
JP2008540635A (en) * 2005-05-18 2008-11-20 アデックス ファーマ ソシエテ アノニム Substituted oxydiazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
JP2010518083A (en) * 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Piperidine derivatives
WO2011001931A1 (en) * 2009-06-29 2011-01-06 大日本住友製薬株式会社 Novel oxadiazole derivative
JP2012519682A (en) * 2009-03-03 2012-08-30 ファイザー・インク Novel phenylimidazoles and phenyltriazoles as gamma-secretase modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003014162A1 (en) 2001-08-03 2003-02-20 Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. ANTIBODY RECOGNIZING GM1 GANGLIOSIDE-BOUND AMYLOID β-PROTEIN AND DNA ENCODING THE ANTIBODY
HUP0402657A3 (en) 2001-11-28 2010-03-29 Btg Int Ltd Preventives or remedies for alzheimer' s disease or amyloid protein fibrosis inhibitors containing nitrogen-containing heteroaryl compounds
GB0325031D0 (en) 2003-10-27 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
US20060223812A1 (en) 2004-07-17 2006-10-05 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderungder Wissenschaften, E.V. Treating neurodegenerative conditions
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
CN101952275B (en) 2008-02-22 2014-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 Modulators for amyloid protein beta
US20100233156A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Georgetown University Treating Central Nervous System Injury with Beta and Gamma Secretase Inhibitors

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007533743A (en) * 2004-04-20 2007-11-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as β-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
JP2008526999A (en) * 2005-01-19 2008-07-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Tertiary carbinamines containing substituted heterocycles active as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
JP2008540634A (en) * 2005-05-18 2008-11-20 アデックス ファーマ ソシエテ アノニム Novel oxadiazole derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
JP2008540635A (en) * 2005-05-18 2008-11-20 アデックス ファーマ ソシエテ アノニム Substituted oxydiazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2007019078A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-15 Merck & Co., Inc. Tricyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP2010518083A (en) * 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Piperidine derivatives
WO2008107677A2 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Senexis Limited Thiadiazole and oxadiazole derivatives for the treatment of neurodegenerative disorders
JP2012519682A (en) * 2009-03-03 2012-08-30 ファイザー・インク Novel phenylimidazoles and phenyltriazoles as gamma-secretase modulators
WO2011001931A1 (en) * 2009-06-29 2011-01-06 大日本住友製薬株式会社 Novel oxadiazole derivative

Non-Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CRISTELLE CABROL ET AL.: "Small-molecule activators of insulin-degrading enzyme discovered through high-throughput compound screening", PLOS ONE, vol. 4, no. 4, e5274, 2009, pages 1 - 8, XP002657499 *
DATABASE REGISTRY [o] 2004, XP055486961, retrieved from STN Database accession no. 688759-03-7 *
DATABASE REGISTRY [o] 2006, XP055486958, retrieved from STN Database accession no. 901267-80-9 *
DATABASE REGISTRY [o] 2007, XP055486945, retrieved from STN Database accession no. 941997-57-5 *
DATABASE REGISTRY [o] 2009, XP055486952, retrieved from STN Database accession no. 1172305-23-5 *
DATABASE REGISTRY [o] 2010, XP055486955, retrieved from STN Database accession no. 1212695-47-0 *
DATABASE REGISTRY [O] retrieved from STN Database accession no. 1169990-38-8 *
DATABASE REGISTRY [O] retrieved from STN Database accession no. 1170117-23-3 *
DATABASE REGISTRY [O] retrieved from STN Database accession no. 1170828-86-0 *
DATABASE REGISTRY [O] retrieved from STN Database accession no. 1171150-08-5 *
DATABASE REGISTRY [O] retrieved from STN Database accession no. 1171495-97-8 *
DATABASE REGISTRY [O] retrieved from STN Database accession no. 1171561-71-9 *
DATABASE REGISTRY [O] retrieved from STN Database accession no. 1171989-38-0 *
DATABASE REGISTRY [O] retrieved from STN Database accession no. 1172828-31-7 *
DATABASE REGISTRY [O] retrieved from STN Database accession no. 1173028-57-3 *
DATABASE REGISTRY [O] retrieved from stn Database accession no. 901267-74-1 *
DATABASE REGISTRY [O] retrieved from STN Database accession no. RN941960-60-7 *
JOSE L. DOMINGUEZ ET AL.: "Effect of the Protonation State of the Titratable Residues on the Inhibitor Affinity to BACE-1", BIOCHEMISTRY, vol. 49, no. 34, 2010, pages 7255 - 7263, XP055315355, ISSN: 0006-2960 *
MARTIN PETTERSSON ET AL.: "Design and synthesis of dihydrobenzofuran amides as orally bioavailable, centrally active y-secretase modulators", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 22, no. 8, 2012, pages 2906 - 2911, XP055315354, ISSN: 0960-894X *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11091447B2 (en) 2020-01-03 2021-08-17 Berg Llc UBE2K modulators and methods for their use
US11884682B2 (en) * 2020-06-23 2024-01-30 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd. Compounds and their uses as MIF inhibitors

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