WO2016150910A1 - Method for measuring a magnetic property of magnetic nanoparticles - Google Patents

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WO2016150910A1
WO2016150910A1 PCT/EP2016/056142 EP2016056142W WO2016150910A1 WO 2016150910 A1 WO2016150910 A1 WO 2016150910A1 EP 2016056142 W EP2016056142 W EP 2016056142W WO 2016150910 A1 WO2016150910 A1 WO 2016150910A1
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Norbert LOEWA
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Bundesrepublik Deutschland, Vertreten Durch Das Bundesministerium Für Wirtschaft Und Energie, Dieses Vertreten Durch Den Präsidenten Der Physikalisch-Technischen Bundesanstalt
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G01N2015/0038—Investigating nanoparticles

Definitions

  • the invention relates to a method for measuring a magnetic property of magnetic nanoparticles having the features of claim 1. According to a second aspect, the invention relates to a nanomagnetic particle analysis device for determining a magnetic property of magnetic nanoparticles having the features of claim 7.
  • Nanoscale particles are used, for example, in medicine and pharmacy. They usually consist of a magnetic core with a magnetic moment, which has a preferred direction and a shell. Depending on the material and size of the nanoparticle, the magnetic moment is stationary or can change direction due to thermal fluctuation.
  • the shell serves to stabilize the magnetic properties of the core material. For example, the shell protects against oxidation and / or agglomeration of the nanoparticles.
  • the nanoparticles must have predetermined magnetic properties.
  • specifications exist on their size, shape, chemical composition and / or crystallographic structure. Since both physiological and physical nanoparticle properties show a significant dependence on the size of the nanoparticles, the precise determination of the size distribution and the distribution of the magnetic properties of the nanoparticles is an important metrological task.
  • DLS dynamic light scattering
  • US 2010/0 033 1 58 A1 discloses a method for measuring agglutination parameters, in which the magnetic particles are processed in an assay.
  • the disadvantage of this is the comparatively long measurement time.
  • the invention has for its object to improve the measurement of magnetic properties of magnetic nanoparticles.
  • the invention solves the problem by a method having the features of claim 1.
  • the invention also solves the problem by a nanomagnet particle analysis apparatus having the features of claim 7.
  • An advantage of the invention is that a sample containing magnetic nanoparticles can be characterized with high accuracy.
  • the fractionated liquid stream is first prepared, which can be done by field-flow fractionation.
  • the nanoparticles are fractionated by a property, for example by their size.
  • the resulting liquid stream is then passed through the tortuous capillary. Due to the small Kapillarinnen tomessers it comes in the capillary to a laminar liquid flow, but not to turbulence. This ensures that the magnetization parameter is always determined only by the particles belonging to the fraction that is going through the capillary flows. Measurement errors due to sedimented or in a dead zone trapped magnetic particles can be at least largely excluded.
  • the method according to the invention thus makes possible a time-saving and precise characterization of dispersed magnetic nanoparticles.
  • the magnetic property of this fraction can be correlated with the property after which it was fractionated.
  • the invention allows characterization of the magnetic particles simultaneously, simultaneously, by means of two independent parameters.
  • the measurement can be carried out quickly.
  • measurement times of less than one minute, in particular less than 10 seconds can be achieved for characterizing a sample.
  • the liquid containing the nanoparticles is understood in particular to mean elution.
  • the elution is preferably designed so that the nanoparticles do not agglomerate during the performance of the method according to the invention or agglomerate only in a negligible amount.
  • the magnetization parameter is understood to be a number, a variable, a vector of numbers and / or variables, or another set of individual parameters, by means of which the magnetic properties of the nanoparticles can be characterized.
  • the magnetization parameters around the spectrum of the signal picked up by a receiver coil or magnetic field sensors.
  • the receiving coil detects the magnetic field in the immediate vicinity of the nanoparticles in the sample receptacle under the action of the alternating magnetic field.
  • the spectrum contains not only the first harmonic, but also the excitation frequency, ie the frequency of the alternating magnetic field, pronounced odd harmonics from which the magnetization of the nanoparticles can be deduced.
  • a coiled capillary is understood in particular to mean a liquid channel whose clear cross-section is at most 4 mm, in particular at most 2 mm.
  • the tortuous capillary is spirally wound.
  • Such a capillary can be produced in a particularly simple and reliable manner.
  • nanoparticles is meant, in particular, particles whose equivalent diameter is smaller than 1000 nanometers, smaller than 500 nanometers and especially at most 300 nanometers. Preferably, the equivalent diameter is greater than 1 nanometer, in particular greater than 10 nanometers. It should be noted that a magnetic nanoparticle always has magnetic material but does not have to be made entirely of it.
  • the capillary is preferably formed of quartz glass or plastic.
  • a plastic hose has the advantage of being disposable after use, ensuring that no contamination between two samples is possible.
  • the use of a glass capillary also offers the advantage of repeated use by resistance to chemical cleaners such as hydrochloric acid.
  • Fractionation is understood to mean, in particular, that a liquid stream is produced from the sample containing nanoparticles, with one, in particular exactly, property of the nanoparticles changing monotonously over time, in particular strictly monotonously.
  • the equivalent diameter is fractionated, which is a preferred embodiment, then the equivalent diameter at a given location where the fractionated liquid stream bypasses decreases or decreases monotonically with time.
  • it is a continuous fractionation, that is, the individual fractions flow smoothly into each other.
  • fractionation is by field-flow fractionation, in particular by asymmetric flow-field-flow fractionation.
  • the property to be fractionated may be, for example, size, shape, anisotropy, density and / or electrical conductivity.
  • the liquid is passed at a flow rate through the capillary, which is chosen so that there is a laminar flow in the capillary. It is advantageous that sedimentation effects and separation processes that could lead to changes in the properties of the fractionated liquid stream be avoided.
  • additional connecting points between the supply line and the liquid sample carrier in the measuring range can be dispensed with, since the supply line itself is also the liquid sample carrier in the measuring range.
  • One of the main causes of band broadening and hence loss of temporal resolution are junctions between tubing and flow cells, as well as flow cells themselves, as they often cause mixing of fluid flow due to their geometry (sharp-edged transitions).
  • the liquid is passed through the capillary such that the Reynolds number, calculated as the quotient of the product of the density of the liquid with the nanoparticles, a flow rate and capillary diameter of the capillary as a numerator and the dynamic viscosity of the liquid with the Nanoparticles is not more than 3000. If one or more of these variables change over time, this condition must always be met.
  • the measurement of the magnetization parameter takes place in an alternating magnetic field which is chosen so strongly that the non-linear region of the magnetization of the nanoparticles is achieved.
  • the field strength is preferably above 1 millitesla, for example in the range between 1 millitesla and 50 millitesla. It is favorable if the flow rate in the capillary is between 0.05, in particular 0.1 milliliter per minute and 3, in particular 1, milliliter per minute. At these flow velocities, the magnetophoretic force is insufficient to enrich the nanoparticles in the measuring chamber.
  • the measurement of the magnetization parameter takes place in a homogeneous alternating magnetic field (B).
  • B homogeneous alternating magnetic field
  • the volume can be increased in the sensitive, homogeneous measuring range of the coil. The influence of the volume in the inhomogeneous measuring range of the coil the measured signal is thereby reduced. Only then can a continuous measurement take place.
  • a nanoparticle measuring device preferably comprises a size distribution measuring device for measuring the size distribution of the nanoparticles in the fractionated liquid stream.
  • the size distribution measuring device is a device for performing a dynamic light scattering and / or for multi-angle light scattering.
  • the magnetization parameter is preferably measured by DC and / or AC susceptometry, by magnetic particle spectroscopy, magnetorelaxometry, nuclear magnetic resonance, electron spin resonance and magneto-optical relaxation measurement.
  • the effective magnetic moment of the particles can be determined from the measured curves which are obtained by means of the abovementioned methods by means of known physical relationships.
  • the effective magnetic and hydrodynamic size and size distribution of the particles, the saturation magnetization and the directional dependence of the magnetization can be derived.
  • the quantities mentioned are magnetization parameters according to the present description.
  • the measurement of the magnetization parameter takes place at least also by nonlinear AC susceptibility measurement, which is described, for example, in B. Gleich, J. Weizenecker, Nature 435 (2005) 1214-1217 or in N. Loewa, F. Wiekhorst, et al., IEEE Trans Magn. 49 (2013) 275-278.
  • the non-linear magnetization response MNP is measured with periodic - preferably sinusoidally oscillating - excitation.
  • the time-dependent measurement signal is recorded in broadband via a receiver coil and usually represented by Fourier transformation in the frequency domain. It contains not only the first harmonic (excitation frequency) but also pronounced odd harmonics (spectral moments).
  • a fixed excitation frequency of, for example, f -25 kHz and variable excitation amplitudes of 0-30 ⁇ s.
  • the measured signal spectrum allows the reconstruction of the size distribution of the magnetic nanoparticles contained in the sample.
  • the nonlinear magnetic particle signal is specifically measured without the influence of the linear diamagnetic background. Depending on the particle property, detection limits for nanoparticulate iron up to the picogram range are possible.
  • the detection limit using a capillary is significantly reduced again (factor of 2), as it does not have to be changed.
  • the moderate excitation amplitude ⁇ 50 mT compared to NMR, ESR, DC susceptometry
  • the dipolar interaction is not dominant for conventional particle sizes, which is why a significant sample change by the measurement is not to be feared.
  • a nanomagnetic particle analyzing apparatus preferably has a liquid supplying device configured to supply the liquid to be laminar in the capillary.
  • the nanomagnetic particle analysis device preferably comprises a size distribution measuring device for measuring the size distribution of the nanoparticles in the fractionated liquid flow and / or a measuring device for determining the concentration in the form of a UV or refractive index (RI) detector.
  • the size distribution measuring device is preferably a DLS or multi-angle light scattering (MALLS) measuring device.
  • the particle fractionating device is preferably arranged upstream of a fraction characterizing device in the flow direction of the liquid, the term fraction characterizing device being the general term for the size distribution measuring device, the MALLS detector and the DLS or multi-angle light scattering device. (MALLS) measuring device and magnetic property measuring device.
  • the magnetic property measuring device comprises the measuring coil and the device for evaluating the measuring signals of the measuring coil.
  • the nanomagnet particle analyzer device comprises a fraction collector for volume-resolved enrichment of the eluting liquid stream.
  • FIG. 2 shows a capillary of the analysis device according to FIG. 1 and FIG.
  • FIG. 3 shows a measurement curve which was obtained in the context of a method according to the invention.
  • FIG. 1 shows a nanomagnetic particle analysis device 10 according to the invention which has a liquid sample carrier 12 and an alternating field generator 14.
  • the alternating field generator 14 comprises a coil 16, which can be acted upon by a schematically drawn control unit 20 with an alternating current I.
  • the nanomagnet particle analysis device 10 has a liquid supply device 24, which is schematically drawn.
  • the sample 26 When the sample 26 is supplied to the liquid supply device, it generates a liquid flow of liquid 29 (see FIG. 2) by means of a particle fractionating device 28, which is passed into the liquid sample carrier 12.
  • the nanomagnet particle analysis apparatus 10 additionally comprises a measuring coil 18, by means of which the magnetic field B is measured, which is set up by the alternating field generator 14 and the magnetization of the material in the sample receiver 22 becomes .
  • a measuring coil 18 by means of which the magnetic field B is measured, which is set up by the alternating field generator 14 and the magnetization of the material in the sample receiver 22 becomes .
  • the construction of the measuring coil 18 and its position relative to the capillaries 30 are shown in detail.
  • the liquid keitsprobenarme 1 2 has a capillary 30, ie in the present case consists of quartz glass and is spirally wound.
  • the liquid feed device 24 comprises a schematically drawn pump 32 which is designed to supply a liquid containing the sample 26 at a flow rate v which is at least substantially constant over time.
  • d is the capillary internal diameter of the capillary (see FIG.
  • a size distribution measuring device 34 is arranged, which in the present case comprises a MALLS detector 42 and a DLS detector 43 and by means of which a measurement by means of light scattering can be carried out.
  • an additional concentration measuring device 40 in the form of a UV detector and / or a Rl detector is arranged in front of the alternating field generator.
  • the size distribution measuring device 34 provides the distribution function F indicating, for each equivalent diameter of the nanoparticles, what proportion of nanoparticles that can be given, for example, in mass percent or volume percent, at most equals this equivalent diameter.
  • the equivalent diameter is understood in particular to mean the hydrodynamic equivalent diameter.
  • FIG. 2 shows a partial view of the capillary 30. It can be seen that it has a measuring section 36. In this measuring section 36, the capillary 30 is spirally wound, as can be seen in the lower part of the image. In the operating state, the measuring section 36 is located in the measuring coil 18.
  • the measuring section 36 is formed in the preceding case so that an envelope cuboid has a side length of less than 1 2 mm, in particular less than 1 0 mm.
  • the Hüllquader has a side length of 8 mm.
  • the envelope cuboid is the imaginary cuboid minimum page length that completely surrounds the measuring section.
  • the choice of the corresponding measurement volume depends on the required resolution for a given volume flow. The smaller the volume at the same volume flow, the higher the temporal resolution. In addition, the corresponding measurement volume is determined by the required detection limit (minimum particle concentration to be detected). The larger the volume, the lower concentrations can be detected.
  • a capillary diameter D of the capillary 30 in the present case is 0.5 + 0.15 millimeters.
  • the outer diameter D out is approximately 2 + 0.5 millimeters.
  • first of all liquid is dispensed from the liquid feed device 24 (FIG. 1) into the liquid sample carrier.
  • the discharged liquid amount V (t) is determined and stored as a function of time.
  • the control unit 20 energizes the outer coil 16 so that it generates the alternating magnetic field B.
  • the measuring coil 18 comprises a receiving coil 17, in which the measuring section 36 of the liquid sample carrier 12 is arranged, and a reference coil 19, which form a gradiometer arrangement. This suppresses the excitation frequency and increases the measurement accuracy. It is possible, and represents a preferred embodiment, that the measuring coil 18 is arranged spatially within the coil 16.
  • an induced voltage Uind (t) is measured as a function of the time t.
  • the liquid Before passing through the sample holder 22, the liquid flows into the size measuring device 34, which also distributes the size as a function of the time t measures. Since the time offset for each liquid fraction of the fractionated liquid flow between two meters is known, it can be determined at which time this liquid fraction has flowed through the sample holder 22 and when through the size distribution measuring apparatus 34. This time offset is determined, for example, in a preliminary experiment by bolus injection.
  • the aforementioned measurement results are fed to an evaluation unit 38, which may be part of the control unit 20 and liquid supply means 24, but this is not necessary.
  • FIG. 3 shows a measurement result that was determined with the nanomagnetic particle analysis device 10 according to the invention.
  • the abscissa shows the elution volume virus in milliliters.
  • the curve DLS indicates the particle diameter d of the particles as measured by DLS. It can be seen that the particle diameter increases approximately linearly with the elution volume, since in this case the asymmetric flow-field-flow fractionation was used, which causes a separation of the applied sample according to hydrodynamic size.
  • the curve marked MPS shows the amplitude of the third harmonic ⁇ 3 in the square of the ammeter normalized to the iron content CFe in moles of iron. It can be seen that this curve passes through a maximum for particles with a diameter between 50 and 60 nanometers and does not correlate linearly with the hydrodynamic size of the particles, whereby the added value of the magnetic measuring device is detected.
  • the magnetic particle analysis device 10 may have a concentration measuring device 40 which is designed to measure a concentration CF 2 of nanoparticles in the fractionated liquid flow. Such a measurement result is shown in the curve marked CFeuv. It can be seen that the measured sample has a large proportion of very small nanoparticles, but they have a very small magnetic moment.
  • the particle fractionating device 28 is in the flow direction of the liquid 29 upstream of the fraction characterizing devices, namely, the size distribution measuring device 34, the MALLS detector 42, and the DLS or multi-angle light scattering (MALLS) measuring device 43.
  • the fraction characterizing devices namely, the size distribution measuring device 34, the MALLS detector 42, and the DLS or multi-angle light scattering (MALLS) measuring device 43.

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Abstract

The invention relates to a method for measuring a magnetic property of magnetic nanoparticles, comprising the following steps: conducting a liquid (29), which contains the nanoparticles (31), through an alternating magnetic field (B), measuring a magnetization parameter, which describes a dependence of a magnetization of the nanoparticles (31) on the alternating field (B), and conducting the liquid (29) through a wound capillary (30) through the alternating magnetic field (B). According to the invention, before the liquid (29) is conducted through the wound capillary, the magnetic nanoparticles (31) are fractionated in the liquid (29) such that a fractionated liquid flow arises, wherein the measurement of the magnetization parameter is a time-resolved measurement of the magnetization parameter performed on the fractionated liquid flow.

Description

Verfahren zum Messen einer magnetischen Eigenschaft von magnetischen Nanopartikeln  Method for measuring a magnetic property of magnetic nanoparticles
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Messen einer magnetischen Eigenschaft von magnetischen Nanopartikeln mit den Merkmalen von Anspruch 1 . Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung eine Nanomagnetpartikel-Analysevorrich- tung zum Bestimmen einer magnetischen Eigenschaft von magnetischen Nanopartikeln mit den Merkmalen von Anspruch 7. The invention relates to a method for measuring a magnetic property of magnetic nanoparticles having the features of claim 1. According to a second aspect, the invention relates to a nanomagnetic particle analysis device for determining a magnetic property of magnetic nanoparticles having the features of claim 7.
Nanoskalige Partikel werden beispielsweise in Medizin und Pharmazie eingesetzt. Sie bestehen meistens aus einem magnetischen Kern mit einem magnetischen Moment, welches eine Vorzugsrichtung und eine Hülle, aufweist. Abhängig vom Material und von der Größe des Nanopartikels ist das magnetische Moment stationär oder kann durch thermische Fluktuation die Richtung ändern. Zur Stabilisierung der magnetischen Eigenschaften des Kernmaterials dient die Hülle. Die Hülle schützt beispielsweise vor Oxidation und/oder Agglomeration der Nanopartikel. Nanoscale particles are used, for example, in medicine and pharmacy. They usually consist of a magnetic core with a magnetic moment, which has a preferred direction and a shell. Depending on the material and size of the nanoparticle, the magnetic moment is stationary or can change direction due to thermal fluctuation. The shell serves to stabilize the magnetic properties of the core material. For example, the shell protects against oxidation and / or agglomeration of the nanoparticles.
Je nach gewünschter Funktionalität müssen die Nanopartikel vorgegebene magnetische Eigenschaften aufweisen. Zudem existieren Vorgaben an ihre Größe, Form, chemische Zusammensetzung und/oder kristallografische Struktur. Da sowohl physiologische als auch physikalische Nanopartikeleigenschaften eine signifikante Abhängigkeit von der Größe der Nanopartikel zeigen, ist die genaue Bestimmung der Größenverteilung und der Verteilung der magnetischen Eigenschaften der Nanopartikel eine wichtige messtechnische Aufgabe. Depending on the desired functionality, the nanoparticles must have predetermined magnetic properties. In addition, specifications exist on their size, shape, chemical composition and / or crystallographic structure. Since both physiological and physical nanoparticle properties show a significant dependence on the size of the nanoparticles, the precise determination of the size distribution and the distribution of the magnetic properties of the nanoparticles is an important metrological task.
Es ist bekannt, die dynamische Lichtstreuung (DLS) zur Analyse von Nanopartikeln einzusetzen, da sie als integrales Messverfahren ein repräsentatives Bild der Probe liefert. Sofern die Nanopartikel lediglich aus einer einzigen Domäne bestehen, kann zudem aus der hydrodynamischen Größe unter Berücksichtigung der Hüllschichtdicke, sowie unter Annahme sphärischer Geometrie auf das magnetische Moment der Partikel geschlossen werden. It is known to use dynamic light scattering (DLS) for the analysis of nanoparticles, as it provides a representative image of the sample as an integral measuring method. If the nanoparticles only consist of a single domain, it is also possible to deduce the magnetic moment of the particles from the hydrodynamic size, taking into account the envelope layer thickness and assuming spherical geometry.
Aus der US 2009/0 085 557 A1 ist eine Detektionsmethode bekannt, bei der ein Flüssigkeitsstrom durch eine Kapillare geleitet und einem Wechsel-Magnetfeld ausgesetzt wird. Auf diese Weise wird die Brownsche Relaxationszeit mittels der dynamischen magnetischen Suszeptibilität und der magnetischen Relaxation vermessen. Ein derartiges Verfahren ist zum vollständigen Charakterisieren der Magnetpartikel nur bedingt geeignet. From US 2009/0 085 557 A1 a detection method is known in which a Liquid flow is passed through a capillary and exposed to an alternating magnetic field. In this way, Brownian relaxation time is measured by dynamic magnetic susceptibility and magnetic relaxation. Such a method is only partially suitable for the complete characterization of the magnetic particles.
Aus der US 2010/0 033 1 58 A1 ist ein Verfahren zu Messen von Aggluniationspa- rametern bekannt, bei dem die magnetischen Partikel in einem Assay verarbeitet werden. Nachteilig hieran ist die vergleichsweise lange Messzeit. US 2010/0 033 1 58 A1 discloses a method for measuring agglutination parameters, in which the magnetic particles are processed in an assay. The disadvantage of this is the comparatively long measurement time.
Die US 2010/0 243 574 A1 beschreibt eine Fraktioniervorrichtung zum Fraktionieren von Fluiden mit Magnetpartikeln. An den diskreten Portionen an einzelnen Fraktionen, die so gewonnen werden, können danach Untersuchungen vorgenommen werden. Besonders hohe Messgenauigkeiten lassen sich damit jedoch nicht erreichen. US 2010/0 243 574 A1 describes a fractionating device for fractionating fluids with magnetic particles. Investigations can then be made on the discrete portions of individual fractions thus obtained. However, it is not possible to achieve particularly high measuring accuracies.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Messung von magnetischen Eigenschaften von magnetischen Nanopartikeln zu verbessern. The invention has for its object to improve the measurement of magnetic properties of magnetic nanoparticles.
Die Erfindung löst das Problem durch ein Verfahren mit den Merkmalen von Anspruch 1 Die Erfindung löst das Problem zudem durch eine Nanomagnetpartikel- Analysevorrichtung mit den Merkmalen von Anspruch 7. The invention solves the problem by a method having the features of claim 1. The invention also solves the problem by a nanomagnet particle analysis apparatus having the features of claim 7.
Vorteilhaft an der Erfindung ist, dass eine Probe, die magnetische Nanopartikel enthält, mit hoher Genauigkeit charakterisiert werden kann. So wird zunächst der fraktionierte Flüssigkeitsstrom hergestellt, was durch Feld-Fluss-Fraktionierung erfolgen kann. Dabei werden die Nanopartikel anhand einer Eigenschaft fraktioniert, beispielsweise anhand ihrer Größe. Der so erhaltene Flüssigkeitsstrom wird dann durch die gewundene Kapillare geführt. Aufgrund des kleinen Kapillarinnendurchmessers kommt es in der Kapillare zu einem laminaren Flüssigkeitsstrom, nicht aber zu Turbulenzen. Das stellt sicher, dass der Magnetisierungsparameter stets nur von den Partikeln bestimmt wird, die zu der Fraktion gehören, die gerade durch die Kapillare strömt. Messfehler durch sedimentierte oder in einem Totbereich gefangene Magnetpartikel können zumindest weitgehend ausgeschlossen werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht damit eine zeitsparende und präzisierende Charakterisierung von dispergierten magnetischen Nanopartikeln. An advantage of the invention is that a sample containing magnetic nanoparticles can be characterized with high accuracy. Thus, the fractionated liquid stream is first prepared, which can be done by field-flow fractionation. The nanoparticles are fractionated by a property, for example by their size. The resulting liquid stream is then passed through the tortuous capillary. Due to the small Kapillarinnendurchmessers it comes in the capillary to a laminar liquid flow, but not to turbulence. This ensures that the magnetization parameter is always determined only by the particles belonging to the fraction that is going through the capillary flows. Measurement errors due to sedimented or in a dead zone trapped magnetic particles can be at least largely excluded. The method according to the invention thus makes possible a time-saving and precise characterization of dispersed magnetic nanoparticles.
Da zu jedem Zeitpunkt bekannt ist, welche Fraktion gerade durch die Kapillare strömt, kann die magnetische Eigenschaft dieser Fraktion mit derjenigen Eigenschaft korreliert werden, nach der fraktioniert wurde. In anderen Worten erlaubt die Erfindung eine Charakterisierung der Magnetpartikel anhand von zwei voneinander unabhängigen Parametern gleichzeitig, gleichzeitig. Since it is known at any time which fraction flows straight through the capillary, the magnetic property of this fraction can be correlated with the property after which it was fractionated. In other words, the invention allows characterization of the magnetic particles simultaneously, simultaneously, by means of two independent parameters.
Es ist ein weiterer Vorteil, dass durch die Verwendung einer gewundenen Kapillare stets eine hinreichend große Menge an Magnetpartikeln in der Probenaufnahme vorliegt, sodass ein günstiges Signal-zu-Rausch-Verhältnis erreicht werden kann. It is a further advantage that the use of a coiled capillary always provides a sufficiently large amount of magnetic particles in the sample holder, so that a favorable signal-to-noise ratio can be achieved.
Vorteilhaft ist auch, dass die Messung schnell durchgeführt werden kann. So sind Messzeiten von weniger als eine Minute, insbesondere weniger als 10 Sekunden, zum Charakterisieren einer Probe erreichbar. It is also advantageous that the measurement can be carried out quickly. Thus, measurement times of less than one minute, in particular less than 10 seconds, can be achieved for characterizing a sample.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung wird unter der Flüssigkeit, die die Na- nopartikel enthält, insbesondere eine Elution verstanden. Die Elution ist vorzugsweise so ausgebildet, dass die Nanopartikel während der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht oder nur in vernachlässigbar geringem Anteil agglomerieren. In the context of the present description, the liquid containing the nanoparticles is understood in particular to mean elution. The elution is preferably designed so that the nanoparticles do not agglomerate during the performance of the method according to the invention or agglomerate only in a negligible amount.
Unter den magnetischen Nanopartikeln werden insbesondere ferromagnetische und/oder superparamagnetische Nanopartikel verstanden. Magnetic nanoparticles are understood in particular to be ferromagnetic and / or superparamagnetic nanoparticles.
Unter dem Magnetisierungs-Parameter wird insbesondere eine Zahl, eine Größe, ein Vektor aus Zahlen und/oder Größen oder ein sonstiger Satz an Einzelparametern verstanden, anhand dessen die magnetischen Eigenschaften der Nanopartikel charakterisiert werden können. Beispielsweise handelt es sich bei dem Magnetisie- rungs-Parameter um das Spektrum desjenigen Signals, das von einer Empfangsspule oder Magnetfeldsensoren aufgenommen wird. Die Empfangsspule erfasst das Magnetfeld in unmittelbarer Nähe der Nanopartikel in der Probenaufnahme unter Einwirken des magnetischen Wechselfelds. Das Spektrum enthält neben der ersten Harmonischen, die der Anregungsfrequenz, also der Frequenz des magnetischen Wechselfelds, ausgeprägte ungerade Harmonische, aus denen auf die Magnetisierung der Nanopartikel geschlossen werden kann. In particular, the magnetization parameter is understood to be a number, a variable, a vector of numbers and / or variables, or another set of individual parameters, by means of which the magnetic properties of the nanoparticles can be characterized. For example, the magnetization parameters around the spectrum of the signal picked up by a receiver coil or magnetic field sensors. The receiving coil detects the magnetic field in the immediate vicinity of the nanoparticles in the sample receptacle under the action of the alternating magnetic field. The spectrum contains not only the first harmonic, but also the excitation frequency, ie the frequency of the alternating magnetic field, pronounced odd harmonics from which the magnetization of the nanoparticles can be deduced.
Unter einer gewundenen Kapillare wird insbesondere ein Flüssigkeitskanal verstanden, dessen lichter Querschnitt höchstens 4 mm, insbesondere höchstens 2 mm, beträgt. Vorzugsweise ist die gewundene Kapillare spiralförmig gewunden. Eine derartige Kapillare lässt sich besonders einfach und prozesssicher herstellen. A coiled capillary is understood in particular to mean a liquid channel whose clear cross-section is at most 4 mm, in particular at most 2 mm. Preferably, the tortuous capillary is spirally wound. Such a capillary can be produced in a particularly simple and reliable manner.
Unter Nanopartikeln werden insbesondere Partikel verstanden, deren Äquivalentdurchmesser kleiner ist als 1000 Nanometer, kleiner als 500 Nanometer und insbesondere höchstens 300 Nanometer. Vorzugsweise ist der Äquivalentdurchmesser größer als 1 Nanometer, insbesondere größer als 10 Nanometer. Es sei darauf hingewiesen, dass ein magnetischer Nanopartikel stets magnetisches Material aufweist, aber nicht vollständig daraus bestehen muss. By nanoparticles is meant, in particular, particles whose equivalent diameter is smaller than 1000 nanometers, smaller than 500 nanometers and especially at most 300 nanometers. Preferably, the equivalent diameter is greater than 1 nanometer, in particular greater than 10 nanometers. It should be noted that a magnetic nanoparticle always has magnetic material but does not have to be made entirely of it.
Die Kapillare ist vorzugsweise aus Quarzglas oder Kunststoff gebildet. Ein Kunststoffschlauch hat den Vorteil, nach Benutzung entsorgt werden zu können, sodass sichergestellt ist, dass keine Kontamination zwischen zwei Proben möglich ist. Die Verwendung einer Glaskapillare bietet zudem den Vorteil mehrmaliger Verwendung durch Resistenz gegenüber chemischen Reinigern wie beispielsweise Salzsäure. The capillary is preferably formed of quartz glass or plastic. A plastic hose has the advantage of being disposable after use, ensuring that no contamination between two samples is possible. The use of a glass capillary also offers the advantage of repeated use by resistance to chemical cleaners such as hydrochloric acid.
Unter dem Fraktionieren wird insbesondere verstanden, dass aus der Probe, die Nanopartikel enthält, ein Flüssigkeitsstrom produziert wird, wobei sich eine, insbesondere genau eine, Eigenschaft der Nanopartikel mit der Zeit monoton, insbesondere streng monoton, ändert. Wird beispielsweise nach dem Äquivalentdurchmesser fraktioniert, was eine bevorzugte Ausführungsform darstellt, so nimmt der Äquivalentdurchmesser an einem vorgegebenen Ort, an dem der fraktionierte Flüssigkeitsstrom vorbeiströmt, mit der Zeit streng monoton ab oder zu. Vorzugsweise handelt es sich um ein kontinuierliches Fraktionieren, das heißt, dass die einzelnen Fraktionen fließend ineinander übergehen. Beispielsweise erfolgt das Fraktionieren mittels Feld-Fluss-Fraktionierung, insbesondere mittels Asymmetrischer-Fluss-Feld-Fluss-Fraktionierung. Die Eigenschaft, nach der fraktioniert wird, kann beispielsweise die Größe, die Form, die Anisotropie, die Dichte und/oder die elektrische Leitfähigkeit sein. Fractionation is understood to mean, in particular, that a liquid stream is produced from the sample containing nanoparticles, with one, in particular exactly, property of the nanoparticles changing monotonously over time, in particular strictly monotonously. For example, if the equivalent diameter is fractionated, which is a preferred embodiment, then the equivalent diameter at a given location where the fractionated liquid stream bypasses decreases or decreases monotonically with time. Preferably, it is a continuous fractionation, that is, the individual fractions flow smoothly into each other. For example, fractionation is by field-flow fractionation, in particular by asymmetric flow-field-flow fractionation. The property to be fractionated may be, for example, size, shape, anisotropy, density and / or electrical conductivity.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Flüssigkeit mit einer Durchflussgeschwindigkeit durch die Kapillare geleitet, die so gewählt ist, dass in der Kapillare eine laminare Strömung vorliegt. Daran ist vorteilhaft, dass Sedimentationseffekte und Trennungsvorgänge, die dazu führen könnten, dass sich die Eigenschaften des fraktionierten Flüssigkeitsstroms ändern, vermieden werden. Zudem können mit einer gewundenen Kapillare zusätzliche Verbindungsstellen zwischen Zuleitung und Flüssigkeitsprobenträger im Messbereich entfallen, da die Zuleitung selbst auch der Flüssigkeitsprobenträger im Messbereich ist. Eine der Hauptursachen für eine Bandenverbreiterung und somit den Verlust an zeitlicher Auflösung sind Verbindungsstellen zwischen Schläuchen und Flusszellen sowie Flusszellen selbst, da sie häufig aufgrund ihrer Geometrie (scharfkantige Übergänge) eine Durchmischung des Flüssigkeitsstroms verursachen. According to a preferred embodiment, the liquid is passed at a flow rate through the capillary, which is chosen so that there is a laminar flow in the capillary. It is advantageous that sedimentation effects and separation processes that could lead to changes in the properties of the fractionated liquid stream be avoided. In addition, with a coiled capillary, additional connecting points between the supply line and the liquid sample carrier in the measuring range can be dispensed with, since the supply line itself is also the liquid sample carrier in the measuring range. One of the main causes of band broadening and hence loss of temporal resolution are junctions between tubing and flow cells, as well as flow cells themselves, as they often cause mixing of fluid flow due to their geometry (sharp-edged transitions).
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Flüssigkeit so durch die Kapillare geleitet, dass die Reynoldszahl, die berechnet ist als Quotient aus dem Produkt der Dichte der Flüssigkeit mit den Nanopartikeln, einer Durchflussgeschwindigkeit und einem Kapillardurchmesser der Kapillare als Zähler und der dynamischen Viskosität der Flüssigkeit mit den Nanopartikeln höchstens 3000 beträgt. Wenn sich eine oder mehrere der genannten Größen über die Zeit ändert, ist diese Bedingung stets einzuhalten. According to a preferred embodiment, the liquid is passed through the capillary such that the Reynolds number, calculated as the quotient of the product of the density of the liquid with the nanoparticles, a flow rate and capillary diameter of the capillary as a numerator and the dynamic viscosity of the liquid with the Nanoparticles is not more than 3000. If one or more of these variables change over time, this condition must always be met.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren den Schritt eines zeitaufgelösten Messens einer Größenverteilung der Nanopartikel im fraktionierten Flüssigkeitsstrom. Unter der Größe, deren Verteilung gemessen wird, wird insbesondere der Äquivalentdurchmesser im Stokesbereich oder derjenige Durchmesser verstanden, der DLS (dynamic light scattering, englisch für dynamische Lichtstreuung) oder MALLS (multiangle laser light scattering) gemessen wird. Vorzugsweise wird zumindest auch der Guinier-Radius der Nanopartikel gemessen. According to a preferred embodiment, the method comprises the step of time-resolved measurement of a size distribution of the nanoparticles in the fractionated liquid stream. Below the size whose distribution is measured becomes in particular the equivalent diameter in the Stokes range or the diameter which is measured by DLS (dynamic light scattering) or MALLS (multiangle laser light scattering). Preferably, at least the Guinier radius of the nanoparticles is also measured.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Messen des Magnetisierungs-Parameters in einem magnetischen Wechselfeld, das so stark gewählt ist, dass der nicht-lineare Bereich der Magnetisierung der Nanopartikel erreicht wird . Vorzugsweise liegt die Feldstärke oberhalb von 1 Millitesla, beispielsweise im Bereich zwischen 1 Millitesla und 50 Millitesla. Günstig ist es, wenn die Strömungsgeschwindigkeit in der Kapillare zwischen 0,05, insbesondere 0,1 Milliliter pro Minute und 3, insbesondere 1 , Milliliter pro Minute liegt. Bei diesen Strömungsgeschwindigkeiten reicht die magnetophoretische Kraft nicht aus, um die Nanopartikel in der Messkammer anzureichern. According to a preferred embodiment, the measurement of the magnetization parameter takes place in an alternating magnetic field which is chosen so strongly that the non-linear region of the magnetization of the nanoparticles is achieved. The field strength is preferably above 1 millitesla, for example in the range between 1 millitesla and 50 millitesla. It is favorable if the flow rate in the capillary is between 0.05, in particular 0.1 milliliter per minute and 3, in particular 1, milliliter per minute. At these flow velocities, the magnetophoretic force is insufficient to enrich the nanoparticles in the measuring chamber.
Bei so hohen Magnetfeldern tragen auch kleine magnetische Nanopartikel, die aufgrund der Neel-Rotation (Drehen des Magnetisierungsvektors im Kern; u.a. abhängig von der Anisotropie und dem Kernvolumen) dem Wechselfeld folgen, zum Messsignal bei. Der erfassbare Bereich an Partikelgrößen ist damit wesentlich größer als bei Verfahren mit kleineren Magnetfeldern. Vorteilhaft ist zudem, dass das Verfahren besonders schnell ist, da weder Frequenz noch Anregungsamplitude variiert werden müssen. Dennoch können Strukturinformationen wie beispielsweise die Größenverteilung, Anisotropie und Sättigungsmagnetisierung aus dem Messsignal berechnet werden. Durch die vorangegangene Fraktionierung der Partikel nach der hydrodynamischen Größe und die Kenntnis dieser verringert sich außerdem die Unsicherheit der Modellanpassung an die magnetischen Messdaten, wodurch sich der Vorteil der Kombination von Fraktionierung und magnetischer Charakterisierung ergibt. At such high magnetic fields, even small magnetic nanoparticles, which follow the alternating field due to the Neel rotation (rotation of the magnetization vector in the core, inter alia, depending on the anisotropy and the core volume), contribute to the measurement signal. The detectable range of particle sizes is thus much larger than in processes with smaller magnetic fields. It is also advantageous that the method is particularly fast, since neither frequency nor excitation amplitude must be varied. Nevertheless, structural information such as size distribution, anisotropy and saturation magnetization can be calculated from the measurement signal. The prior fractionation of the particles by hydrodynamic size and the knowledge of them also reduces the uncertainty of the model adaptation to the magnetic measurement data, resulting in the advantage of the combination of fractionation and magnetic characterization.
Vorzugsweise erfolgt das Messen des Magnetisierungs-Parameters in einem homogenen magnetischen Wechselfeld (B). Durch den erfindungsgemäßen Aufbau kann das Volumen im empfindlichen, homogenen Messbereich der Spule erhöht werden. Der Einfluss des Volumens im inhomogenen Messbereich der Spule auf das gemessene Signal wird dadurch verringert. Erst so kann eine kontinuierliche Messung erfolgen. Preferably, the measurement of the magnetization parameter takes place in a homogeneous alternating magnetic field (B). The inventive structure, the volume can be increased in the sensitive, homogeneous measuring range of the coil. The influence of the volume in the inhomogeneous measuring range of the coil the measured signal is thereby reduced. Only then can a continuous measurement take place.
Eine erfindungsgemäße Nanopartikel-Messvorrichtung umfasst vorzugsweise eine Größenverteilungs-Messvorrichtung zum Messen der Größenverteilung der Nano- partikel im fraktionierten Flüssigkeitsstrom. Beispielsweise ist die Größenvertei- lungs-Messvorrichtung eine Vorrichtung zur Durchführung einer dynamischen Lichtstreuung und/oder zur Mehrwinkel-Lichtstreuung. A nanoparticle measuring device according to the invention preferably comprises a size distribution measuring device for measuring the size distribution of the nanoparticles in the fractionated liquid stream. For example, the size distribution measuring device is a device for performing a dynamic light scattering and / or for multi-angle light scattering.
Das Messen des Magnetisierungs-Parameters erfolgt vorzugsweise durch DC- und/oder AC-Suszeptometrie, durch Magnetpartikelspektroskopie, Magnetorelaxo- metrie, kernmagnetische Resonanz, Elektronenspinresonanz und magneto-opti- sche Relaxionsmessung. Aus den Messkurven, die mittels der genannten Verfahren erhalten werden, kann durch bekannte physikalische Zusammenhänge das effektive magnetische Moment der Partikel bestimmt werden. Zusätzlich können unter besonderen Annahmen auch die effektive magnetische sowie hydrodynamische Größe und Größenverteilung der Partikel, die Sättigungsmagnetisierung sowie die Richtungsabhängigkeit der Magnetisierung abgeleitet werden. Bei den genannten Größen handelt es sich um Magnetisierungsparameter gemäß der vorliegenden Beschreibung. The magnetization parameter is preferably measured by DC and / or AC susceptometry, by magnetic particle spectroscopy, magnetorelaxometry, nuclear magnetic resonance, electron spin resonance and magneto-optical relaxation measurement. The effective magnetic moment of the particles can be determined from the measured curves which are obtained by means of the abovementioned methods by means of known physical relationships. In addition, under special assumptions, the effective magnetic and hydrodynamic size and size distribution of the particles, the saturation magnetization and the directional dependence of the magnetization can be derived. The quantities mentioned are magnetization parameters according to the present description.
Besonders bevorzugt erfolgt das Messen des Magnetisierungsparameters zumindest auch durch nichtlineare AC-Suszeptibilitätsmessung, die beispielsweise in B. Gleich, J . Weizenecker, Nature 435 (2005) 1214-1217 oder in N. Loewa, F. Wiekhorst, et al., IEEE Trans Magn. 49 (2013) 275 - 278 beschrieben ist. Dazu wird die nichtlineare Magnetisierungsantwort MNP bei periodischer - vorzugsweise sinusförmig oszillierender - Anregung gemessen. Das zeitabhängige Messsignal wird breitbandig über eine Empfangsspule aufgenommen und in der Regel durch Fourier-Transformation im Frequenzraum dargestellt. Es enthält neben der ersten Harmonischen (Anregungsfrequenz) noch ausgeprägte ungerade Harmonische (spektrale Momente). Particularly preferably, the measurement of the magnetization parameter takes place at least also by nonlinear AC susceptibility measurement, which is described, for example, in B. Gleich, J. Weizenecker, Nature 435 (2005) 1214-1217 or in N. Loewa, F. Wiekhorst, et al., IEEE Trans Magn. 49 (2013) 275-278. For this purpose, the non-linear magnetization response MNP is measured with periodic - preferably sinusoidally oscillating - excitation. The time-dependent measurement signal is recorded in broadband via a receiver coil and usually represented by Fourier transformation in the frequency domain. It contains not only the first harmonic (excitation frequency) but also pronounced odd harmonics (spectral moments).
Vorzugsweise wird eine feste Anregungsfrequenz von beispielsweise f -25 kHz und variablen Anregungsamplituden von 0 - 30 Millitesla. Das gemessene Signalspektrum erlaubt bei Anwendung der Langevin-Theorie die Rekonstruktion der Größenverteilung der in der Probe enthaltenen magnetischen Nanopartikel. Der Vorteil der MPS liegt vor allem in der höhen Messgeschwindigkeit (bei 25 kHz entspricht eine halbe Periode tmess=20 s) und der hohen Sensitivität. Das nichtlineare magnetische Partikelsignal wird ohne Einfluss des linearen diamagnetischen Hintergrundes spezifisch gemessen. Je nach Partikeleigenschaft sind Nachweisgrenzen für nanopartikuläres Eisen bis in den Pikogrammbereich möglich. Im Vergleich zu den bisher üblichen Batch-Messungen verringert sich die Nachweisgrenze bei Verwendung einer Kapillare nochmals deutlich (Faktor von 2), da diese nicht gewechselt werden muss. Zudem ist durch die moderate Anregungsamplitude <50 mT (im Vergleich zur NMR, ESR, DC-Suszeptometrie) die dipolare Wechselwirkung bei üblichen Partikelgrößen nicht dominierend, weshalb eine signifikante Probenveränderung durch die Messung nicht zu befürchten ist. Preferably, a fixed excitation frequency of, for example, f -25 kHz and variable excitation amplitudes of 0-30 μs. Using the Langevin theory, the measured signal spectrum allows the reconstruction of the size distribution of the magnetic nanoparticles contained in the sample. The advantage of the MPS lies above all in the high measuring speed (at 25 kHz corresponds to half a period t m ess = 20 s) and the high sensitivity. The nonlinear magnetic particle signal is specifically measured without the influence of the linear diamagnetic background. Depending on the particle property, detection limits for nanoparticulate iron up to the picogram range are possible. Compared with the usual batch measurements, the detection limit using a capillary is significantly reduced again (factor of 2), as it does not have to be changed. In addition, the moderate excitation amplitude <50 mT (compared to NMR, ESR, DC susceptometry), the dipolar interaction is not dominant for conventional particle sizes, which is why a significant sample change by the measurement is not to be feared.
Eine erfindungsgemäße Nanomagnetpartikel-Analysevorrichtung besitzt vorzugsweise eine Flüssigkeits-Zuführvorrichtung, die eingerichtet ist zum Zuführen der Flüssigkeit so, dass diese in der Kapillare laminar strömt. A nanomagnetic particle analyzing apparatus according to the present invention preferably has a liquid supplying device configured to supply the liquid to be laminar in the capillary.
Vorzugsweise umfasst die Nanomagnetpartikel-Analysevorrichtung eine Größen- verteilungs-Messvorrichtung zum Messen der Größenverteilung der Nanopartikel im fraktionierten Flüssigkeitsstrom und/oder eine Messvorrichtung zur Bestimmung der Konzentration in Form eines UV- oder Brechungsindex (Rl)-Detektors. Die Grö- ßenverteilungs-Messvorrichtung ist vorzugsweise eine DLS- oder Mehrwinkel-Licht- streuungs-(MALLS-)Messvorrichtung. The nanomagnetic particle analysis device preferably comprises a size distribution measuring device for measuring the size distribution of the nanoparticles in the fractionated liquid flow and / or a measuring device for determining the concentration in the form of a UV or refractive index (RI) detector. The size distribution measuring device is preferably a DLS or multi-angle light scattering (MALLS) measuring device.
Die Partikel-Fraktioniervorrichtung ist vorzugsweise in Strömungsrichtung der Flüssigkeit vor einer Fraktions-Charakterisiervorrichtung angeordnet, wobei der Begriff der Fraktions-Charakterisiervorrichtung der Oberbegriff ist für die Größenvertei- lungs-Messvorrichtung, den MALLS-Detektor und die DLS- oder Mehrwinkel-Licht- streuungs-(MALLS-)Messvorrichtung sowie Magneteigenschaften-Messvorrichtung. Die Magneteigenschaften-Messvorrichtung umfasst die Messspule sowie die Vorrichtung zum Auswerten der Messsignale der Messspule. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Nanomagnetpartikel-Ana- lysevorrichtung einen Fraktionssammler zum volumenaufgelösten Anreichern des eluierenden Flüssigkeitsstroms. The particle fractionating device is preferably arranged upstream of a fraction characterizing device in the flow direction of the liquid, the term fraction characterizing device being the general term for the size distribution measuring device, the MALLS detector and the DLS or multi-angle light scattering device. (MALLS) measuring device and magnetic property measuring device. The magnetic property measuring device comprises the measuring coil and the device for evaluating the measuring signals of the measuring coil. According to a preferred embodiment, the nanomagnet particle analyzer device comprises a fraction collector for volume-resolved enrichment of the eluting liquid stream.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand der beigefügten Zeichnungen näher erläutert. Dabei zeigt In the following the invention will be explained in more detail with reference to the accompanying drawings. It shows
Figur 1 eine schematische Ansicht einer erfindungsgemäßen Nanomagnetpar- tikel-Analysevorrichtung, FIG. 1 shows a schematic view of a nanomagnet particle analysis device according to the invention,
Figur 2 eine Kapillare der Analysevorrichtung gemäß Figur 1 und FIG. 2 shows a capillary of the analysis device according to FIG. 1 and FIG
Figur 3 eine Messkurve, die im Rahmen eines erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten wurde. FIG. 3 shows a measurement curve which was obtained in the context of a method according to the invention.
Figur 1 zeigt eine erfindungsgemäße Nanomagnetpartikel-Analysevorrichtung 10, die einen Flüssigkeitsprobenträger 12 und einen Wechselfelderzeuger 14 aufweist. Der Wechselfelderzeuger 14 umfasst eine Spule 16, die von einer schematisch eingezeichneten Steuereinheit 20 mit einem Wechselstrom I beaufschlagt werden kann. Der Wechselstrom I hat eine Frequenz f von beispielsweise f = 25 kHz. Die Spule 16 erzeugt in einer Probenaufnahme 22 ein magnetisches Wechselfeld B mit einer Amplitude B22 von beispielsweise B22 =30 Millitesla. FIG. 1 shows a nanomagnetic particle analysis device 10 according to the invention which has a liquid sample carrier 12 and an alternating field generator 14. The alternating field generator 14 comprises a coil 16, which can be acted upon by a schematically drawn control unit 20 with an alternating current I. The alternating current I has a frequency f of, for example, f = 25 kHz. The coil 16 generates in a sample receptacle 22 an alternating magnetic field B having an amplitude B22 of, for example, B22 = 30 millitesla.
Es ist zu erkennen, dass die Nanomagnetpartikel-Analysevorrichtung 10 eine Flüssigkeitszuführvorrichtung 24 aufweist, die schematisch eingezeichnet ist. Wird die Probe 26 der Flüssigkeits-Zuführvorrichtung zugeführt, so erzeugt diese mittels einer Partikelfraktionier-Vorrichtung 28 einen Flüssigkeitsstrom an Flüssigkeit 29 (vgl . Figur 2), der in den Flüssigkeitsprobenträger 12 geleitet wird . It can be seen that the nanomagnet particle analysis device 10 has a liquid supply device 24, which is schematically drawn. When the sample 26 is supplied to the liquid supply device, it generates a liquid flow of liquid 29 (see FIG. 2) by means of a particle fractionating device 28, which is passed into the liquid sample carrier 12.
Die Nanomagnetpartikel-Analysevorrichtung 10 umfasst zudem eine Messspule 18, mittels der das Magnetfeld B gemessen wird, das durch den Wechselfelderzeuger 14 und die Magnetisierung des Materials in der Probenaufnahme 22 aufgebaut wird . In der Ansicht unten l inks ist der Aufbau der Messspule 1 8 und deren Lage relativ zur Kapillaren 30 im Detail gezeigt. The nanomagnet particle analysis apparatus 10 additionally comprises a measuring coil 18, by means of which the magnetic field B is measured, which is set up by the alternating field generator 14 and the magnetization of the material in the sample receiver 22 becomes . In the bottom view, the construction of the measuring coil 18 and its position relative to the capillaries 30 are shown in detail.
Der Flüssig keitsprobenträger 1 2 besitzt eine Kapillare 30, d ie im vorliegenden Fall aus Quarzglas besteht und spiralförmig gewunden ist. Die Flüssigkeits-Zuführvor- richtung 24 umfasst eine schematisch eingezeichnete Pumpe 32, die ausgebildet ist zum Zuführen einer Flüssigkeit, die die Probe 26 enthält, mit einer Durchflussgeschwindigkeit v, die zeitlich zumindest im Wesentlichen konstant ist. Die Durchflussgeschwindigkeit v ist so gewählt, dass die Reynoldszahl R = ^ höchstens The liquid keitsprobenträger 1 2 has a capillary 30, ie in the present case consists of quartz glass and is spirally wound. The liquid feed device 24 comprises a schematically drawn pump 32 which is designed to supply a liquid containing the sample 26 at a flow rate v which is at least substantially constant over time. The flow rate v is chosen so that the Reynolds number R = ^ at most
3000 beträgt. In dieser Formel ist d der Kapillarinnendurchmesser der Kapillare (vgl . Figur 2). 3000. In this formula, d is the capillary internal diameter of the capillary (see FIG.
Bezüglich einer Strömungsrichtung S vor dem Wechselfelderzeuger 14 ist eine Größenverteilungs-Messvorrichtung 34 angeordnet, die im vorliegenden Fall einen MALLS-Detektor 42 und einen DLS-Detektor 43 umfasst und mittels der eine Messung mittels Lichtstreuung durchgeführt werden kann . Darüber hinaus ist eine zusätzliche Konzentrationsmessvorrichtung 40 in Form eines UV-Detektors und/oder eines Rl-Detektors vor dem Wechselfelderzeuger angeordnet. Die Größenvertei- lungs-Messvorrichtung 34 liefert die Verteilungsfunktion F, die für jeden Äquivalentdurchmesser däqui der Nanopartikel angibt, welcher Anteil an Nanopartikel , der beispielsweise in Massenprozenten oder Volumenprozenten angegeben werden kann, höchstens diesen Äquivalentdurchmesser däqui hat. Unter dem Äquivalentdurchmesser wird insbesondere der hydrodynamische Äquivalentdurchmesser verstanden . With regard to a flow direction S in front of the alternating field generator 14, a size distribution measuring device 34 is arranged, which in the present case comprises a MALLS detector 42 and a DLS detector 43 and by means of which a measurement by means of light scattering can be carried out. In addition, an additional concentration measuring device 40 in the form of a UV detector and / or a Rl detector is arranged in front of the alternating field generator. The size distribution measuring device 34 provides the distribution function F indicating, for each equivalent diameter of the nanoparticles, what proportion of nanoparticles that can be given, for example, in mass percent or volume percent, at most equals this equivalent diameter. The equivalent diameter is understood in particular to mean the hydrodynamic equivalent diameter.
Figur 2 zeigt eine Teilansicht der Kapillare 30. Es ist zu erkennen, dass diese einen Messabschnitt 36 aufweist. In diesem Messabschnitt 36 ist die Kapillare 30 spiralförmig gewunden, wie im unteren Teilbild zu sehen ist. Im Betriebszustand befindet sich der Messabschnitt 36 in der Messspule 1 8. FIG. 2 shows a partial view of the capillary 30. It can be seen that it has a measuring section 36. In this measuring section 36, the capillary 30 is spirally wound, as can be seen in the lower part of the image. In the operating state, the measuring section 36 is located in the measuring coil 18.
Der Messabschnitt 36 ist im vorl iegenden Fall so ausgebildet, dass ein Hüllquader eine Seitenlänge von weniger als 1 2 mm, insbesondere weniger als 1 0 mm, hat. Im vorl iegenden Fall hat der Hüllquader eine Seitenlänge von 8 mm . Der Hüllquader ist derjenige gedachte Quader minimaler Seitenlänge, der den Messabschnitt vollständig umgibt. Das Volumen an Flüssigkeit, das im Messabschnitt in der Kapillare vorliegt, ist vorzugsweise kleiner als 100 Mikroliter, vorzugsweise kleiner als 20 Mikroliter. Im vorliegenden Fall beträgt das entsprechende Volumen Vf = 8,9 Mikroliter. The measuring section 36 is formed in the preceding case so that an envelope cuboid has a side length of less than 1 2 mm, in particular less than 1 0 mm. In the present case, the Hüllquader has a side length of 8 mm. The envelope cuboid is the imaginary cuboid minimum page length that completely surrounds the measuring section. The volume of liquid present in the measuring section in the capillary is preferably less than 100 microliters, preferably less than 20 microliters. In the present case, the corresponding volume Vf = 8.9 microliters.
Die Wahl des entsprechenden Messvolumens hängt von der erforderlichen Auflösung bei gegebenem Volumenstrom ab. Je kleiner das Volumen bei gleichbleibendem Volumenstrom, desto höher die zeitliche Auflösung. Außerdem wird das entsprechende Messvolumen durch die erforderliche Nachweisgrenze (minimal zu de- tektierende Partikelmengenkonzentration) bestimmt. Je größer das Volumen, desto geringere Konzentrationen können nachgewiesen werden. The choice of the corresponding measurement volume depends on the required resolution for a given volume flow. The smaller the volume at the same volume flow, the higher the temporal resolution. In addition, the corresponding measurement volume is determined by the required detection limit (minimum particle concentration to be detected). The larger the volume, the lower concentrations can be detected.
Ein Kapillardurchmesser D der Kapillare 30 beträgt im vorliegenden Fall 0,5+0,15 Millimeter. Der Außendurchmesser DaUßen beträgt ungefähr 2+0,5 Millimeter. A capillary diameter D of the capillary 30 in the present case is 0.5 + 0.15 millimeters. The outer diameter D out is approximately 2 + 0.5 millimeters.
Zur Durchführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst Flüssigkeit von der Flüssigkeits-Zuführvorrichtung 24 (Figur 1 ) in den Flüssigkeitsprobenträger abgegeben. Die abgegebene Flüssigkeitsmenge V(t) wird in Abhängigkeit von der Zeit bestimmt und gespeichert. Die Steuereinheit 20 bestromt die äußere Spule 16, so dass diese das magnetische Wechselfeld B erzeugt. To carry out a method according to the invention, first of all liquid is dispensed from the liquid feed device 24 (FIG. 1) into the liquid sample carrier. The discharged liquid amount V (t) is determined and stored as a function of time. The control unit 20 energizes the outer coil 16 so that it generates the alternating magnetic field B.
Die Messspule 18 umfasst eine Empfangsspule 17, in der der Messabschnitt 36 des Flüssigkeitsprobenträgers 12 angeordnet ist, und eine Referenzspule 19, die eine Gradiometer-Anordnung bilden. Das unterdrückt die Anregungsfrequenz und erhöht die Messgenauigkeit. Es ist möglich und stellt eine bevorzugte Ausführungsform dar, dass die Messspule 18 räumlich innerhalb der Spule 16 angeordnet ist. The measuring coil 18 comprises a receiving coil 17, in which the measuring section 36 of the liquid sample carrier 12 is arranged, and a reference coil 19, which form a gradiometer arrangement. This suppresses the excitation frequency and increases the measurement accuracy. It is possible, and represents a preferred embodiment, that the measuring coil 18 is arranged spatially within the coil 16.
Mittels der Messspule 18, wird eine induzierte Spannung Uind(t) in Abhängigkeit von der Zeit t gemessen. By means of the measuring coil 18, an induced voltage Uind (t) is measured as a function of the time t.
Vor Durchlaufen der Probenaufnahme 22 fließt die Flüssigkeit in die Größen-Messvorrichtung 34, die die Größenverteilung ebenfalls in Abhängigkeit von der Zeit t misst. Da der Zeitversatz für jeden Flüssigkeitsanteil des fraktionierten Flüssigkeitsstrom zwischen zwei Messgeräten bekannt ist, kann bestimmt werden, zu welchem Zeitpunkt dieser Flüssigkeitsanteil durch die Probenaufnahme 22 und wann durch die Größenverteilungs-Messvorrichtung 34 geflossen ist. Dieser Zeitversatz wird beispielsweise in einem Vorversuch durch Bolus-Injektion bestimmt. Die genannten Messergebnisse werden einer Auswerteeinheit 38 zugeführt, die Teil der Steuereinheit 20 und Flüssigkeits-Zuführeinrichtung 24 sein kann, das ist aber nicht notwendig. Before passing through the sample holder 22, the liquid flows into the size measuring device 34, which also distributes the size as a function of the time t measures. Since the time offset for each liquid fraction of the fractionated liquid flow between two meters is known, it can be determined at which time this liquid fraction has flowed through the sample holder 22 and when through the size distribution measuring apparatus 34. This time offset is determined, for example, in a preliminary experiment by bolus injection. The aforementioned measurement results are fed to an evaluation unit 38, which may be part of the control unit 20 and liquid supply means 24, but this is not necessary.
Figur 3 zeigt ein Messergebnis, dass mit der erfindungsgemäßen Nanomagnetpar- tikel-Analysevorrichtung 10 ermittelt wurde. Die Abszisse zeigt das Elutionsvolu- men Veiution in Millilitern. Die Kurve DLS gibt den Partikeldurchmesser d der Partikel an, wie er mit DLS gemessen wurde. Es ist zu erkennen, dass der Partikeldurchmesser annähernd linear mit dem Elutionsvolumen Veiution steigt, da in diesem Fall die asymmetrische Fluss-Feld-Fluss-Fraktionierung verwendet wurde, welche eine Auftrennung der applizierten Probe nach hydrodynamischer Größe verursacht. FIG. 3 shows a measurement result that was determined with the nanomagnetic particle analysis device 10 according to the invention. The abscissa shows the elution volume virus in milliliters. The curve DLS indicates the particle diameter d of the particles as measured by DLS. It can be seen that the particle diameter increases approximately linearly with the elution volume, since in this case the asymmetric flow-field-flow fractionation was used, which causes a separation of the applied sample according to hydrodynamic size.
Die mit MPS gekennzeichnete Kurve zeigt die Amplitude der dritten Harmonischen μ3 in Amperemeterquadrat normiert auf den Eisengehalt CFe in Mol Eisen. Es ist zu erkennen, dass diese Kurve ein Maximum für Partikel mit einem Durchmesser zwischen 50 und 60 Nanometer durchläuft und nicht linear mit der hydrodynamischen Größe der Partikel korreliert, wodurch der Mehrwert der magnetischen Messvorrichtung nachgewiesen ist. The curve marked MPS shows the amplitude of the third harmonic μ3 in the square of the ammeter normalized to the iron content CFe in moles of iron. It can be seen that this curve passes through a maximum for particles with a diameter between 50 and 60 nanometers and does not correlate linearly with the hydrodynamic size of the particles, whereby the added value of the magnetic measuring device is detected.
Zusätzlich oder alternativ zu der Größenverteilungs-Messvorrichtung kann die Na- nomagnetpartikel-Analysevorrichtung 10 eine Konzentrations-Messvorrichtung 40 besitzen, die ausgebildet ist zum Messen einer Konzentration CFe an Nanopartikeln im fraktionierten Flüssigkeitsstrom. Ein derartiges Messergebnis ist in der mit CFeuv gekennzeichneten Kurve gezeigt. Es ist zu erkennen, dass die vermessene Probe einen großen Anteil an sehr kleinen Nanopartikeln aufweist, die jedoch ein sehr kleines magnetisches Moment besitzen. In addition or as an alternative to the size distribution measuring device, the magnetic particle analysis device 10 may have a concentration measuring device 40 which is designed to measure a concentration CF 2 of nanoparticles in the fractionated liquid flow. Such a measurement result is shown in the curve marked CFeuv. It can be seen that the measured sample has a large proportion of very small nanoparticles, but they have a very small magnetic moment.
Die Partikel-Fraktioniervorrichtung 28 ist in Strömungsrichtung der Flüssigkeit 29 vor den Fraktions-Charakterisiervorrichtungen, nämlich der Größenverteilungs- Messvorrichtung 34, dem MALLS-Detektor 42 und der DLS- oder Mehrwinkel-Licht- streuungs-(MALLS-)Messvorrichtung 43, angeordnet. The particle fractionating device 28 is in the flow direction of the liquid 29 upstream of the fraction characterizing devices, namely, the size distribution measuring device 34, the MALLS detector 42, and the DLS or multi-angle light scattering (MALLS) measuring device 43.
Die Messspule 18 sowie die Auswerteeinheit 38, die mit der Messspule 18 und gegebenenfalls mit der Spule 16 verbunden ist, sind Teil einer Magneteigenschaften- Messvorrichtung. Diese ist in Strömungsrichtung der Flüssigkeit 29 hinter der Partikel-Fraktioniervorrichtung 28 angeordnet ist. The measuring coil 18 and the evaluation unit 38, which is connected to the measuring coil 18 and optionally to the coil 16, are part of a magnetic property measuring device. This is arranged in the flow direction of the liquid 29 behind the particle fractionating device 28.
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Bezugszeichenliste LIST OF REFERENCE NUMBERS
10 Nanomagnetpartikel-Analyse- 36 Messabschnitt 10 Nanomagnet particle analysis 36 Measuring section
vorrichtung 38 Auswerteeinheit  Device 38 Evaluation unit
12 Flüssigkeitsprobenträger 40 Konzentrations-Messvorrich- 14 Wechselfelderzeuger tung  12 Liquid sample carrier 40 Concentration measuring device 14 Alternating current generator
16 Spule 41 Fraktionssammler  16 bobbin 41 fraction collector
17 Empfangsspule  17 receiver coil
42 MALLS-Detektor  42 MALLS detector
18 Messspule 43 DLS-Detektor  18 measuring coil 43 DLS detector
20 Steuereinheit CFe Konzentration  20 control unit CFe concentration
22 Probeaufnahme d Partikeldurchmesser  22 sample recording d particle diameter
24 Flüssigkeits-Zuführvorrichtung D Kapillardurchmesser  24 Liquid Dispenser D Capillary Diameter
26 Probe F Verteilungsfunktion  26 sample F distribution function
Rs Strömungsrichtung  Rs flow direction
28 Partikel-Fraktioniervorrichtung  28 Particle fractionator
29 Flüssigkeit I Wechselstrom  29 liquid I alternating current
30 Kapillare t Zeit  30 capillaries t time
31 Nanopartikel Uind induzierte Spannung  31 Nanoparticles Uind induced tension
32 Pumpe v Durchflussgeschwindigkeit  32 pump v flow rate
V(t) Flüssigkeitsmenge  V (t) amount of liquid
34 Größenverteilungs-Messvor- richtung  34 Size distribution measuring device

Claims

Patentansprüche claims
1 . Verfahren zum Messen einer magnetischen Eigenschaft von magnetischen Nanopartikeln, mit den Schritten: 1 . Method for measuring a magnetic property of magnetic nanoparticles, comprising the steps of:
(a) Leiten einer Flüssigkeit (29), die die Nanopartikel (31 ) enthält, durch ein magnetisches Wechselfeld (B),  (a) passing a liquid (29) containing the nanoparticles (31) through an alternating magnetic field (B),
(b) Messen eines Magnetisierungs-Parameters, der eine Abhängigkeit einer Magnetisierung der Nanopartikel (31 ) von dem Wechselfeld (B) beschreibt, und  (b) measuring a magnetization parameter describing a dependence of magnetization of the nanoparticles (31) on the alternating field (B), and
(c) Leiten der Flüssigkeit (29) durch eine gewundene Kapillare (30) durch das magnetische Wechselfeld (B)  (c) passing the liquid (29) through a tortuous capillary (30) through the alternating magnetic field (B)
gekennzeichnet durch den Schritt:  characterized by the step:
(d) vor dem Leiten der Flüssigkeit (29) durch die gewundene Kapillare Fraktionieren der magnetischen Nanopartikel (31 ) in der Flüssigkeit (29), sodass ein fraktionierter Flüssigkeitsstrom entsteht,  (d) fractionating the magnetic nanoparticles (31) in the liquid (29) prior to passing the liquid (29) through the coiled capillary to form a fractionated liquid stream;
(e) wobei das Messen des Magnetisierungs-Parameters ein zeitaufgelöstes Messen des Magnetisierungs-Parameters an dem fraktionierten Flüssigkeitsstrom ist.  (e) wherein measuring the magnetization parameter is a time resolved measurement of the magnetization parameter on the fractionated liquid stream.
2. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit (29) mit einer Durchflussgeschwindigkeit (v) durch die Kapillare (30) geleitet wird, die so gewählt ist, dass in der Kapillare (30) eine laminare Strömung vorliegt. 2. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the liquid (29) at a flow rate (v) through the capillary (30) is passed, which is selected so that in the capillary (30) is a laminar flow.
3. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit (29) so durch die Kapillare (30) geleitet wird, dass die Reynoldszahl (R = ^), die berechnet ist als Quotient aus 3. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the liquid (29) is passed through the capillary (30), that the Reynolds number (R = ^), which is calculated as a quotient of
dem Produkt der Dichte (p) der Flüssigkeit, einer Durchflussgeschwindigkeit (v) und einem Kapillardurchmesser (d) der Kapillare als Zähler und der dynamischen Viskosität (η) als Nenner höchstens 3000 beträgt. the product of the density (p) of the liquid, a flow rate (v) and a capillary diameter (d) of the capillary as a numerator and the dynamic viscosity (η) as the denominator is not more than 3000.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch den Schritt: 4. The method according to any one of the preceding claims, characterized by the step:
zeitaufgelöstes Messen einer Größenverteilung (F) der Nanopartikel (31 ) im fraktionierten Flüssigkeitsstrom.  Time-resolved measurement of a size distribution (F) of the nanoparticles (31) in the fractionated liquid stream.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Messen des Magnetisierungs-Parameters in einem magnetischen Wechselfeld (B) erfolgt, das so stark gewählt ist, dass der nicht-lineare Bereich der Magnetisierung der Nanopartikel (31 ) erreicht wird . 5. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the measurement of the magnetization parameter in an alternating magnetic field (B), which is chosen so strong that the non-linear region of the magnetization of the nanoparticles (31) is achieved.
6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Messen des Magnetisierungs-Parameters in einem homogenen magnetischen Wechselfeld (B) erfolgt. 6. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the measurement of the magnetization parameter takes place in a homogeneous alternating magnetic field (B).
7. Nanomagnetpartikel-Analysevorrichtung zum Bestimmen einer magnetische Eigenschaft von magnetischen Nanopartikeln (31 ), mit 7. Nanomagnet particle analysis device for determining a magnetic property of magnetic nanoparticles (31), with
(a) einem Flüssigkeitsprobenträger (12) zum Aufnehmen einer Flüssigkeit, die die magnetische Nanopartikel enthält, und  (A) a liquid sample carrier (12) for receiving a liquid containing the magnetic nanoparticles, and
(b) einem Wechselfelderzeuger (14) zum Erzeugen eines magnetischen Wechselfelds (B) in einer Probenaufnahme (22), die ausgebildet ist zum Aufnehmen des Flüssigkeitsprobenträgers (12),  (b) an alternating field generator (14) for generating an alternating magnetic field (B) in a sample receptacle (22), which is designed to receive the liquid sample carrier (12),
(c) wobei der Flüssigkeitsprobenträger (12) eine gewundene Kapillare (30) zum Leiten der Flüssigkeit (29) umfasst.  (c) wherein the liquid sample carrier (12) comprises a tortuous capillary (30) for conducting the liquid (29).
gekennzeichnet durch  marked by
(d) eine Flüssigkeits-Zuführvorrichtung (24),  (d) a liquid supply device (24),
- die mit der Kapillare (30) zum Zuführen der Flüssigkeit (29) mit einer Durchflussgeschwindigkeit (v) verbunden ist und  - which is connected to the capillary (30) for supplying the liquid (29) with a flow rate (v) and
- eine Partikelfraktionier-Vorrichtung (28) zum Fraktionieren von Nanopartikeln (31 ) in der Flüssigkeit (29), sodass ein fraktionierter Flüssigkeitsstrom entsteht, aufweist. - A particle fractionating device (28) for fractionating nanoparticles (31) in the liquid (29), so that a fractionated liquid flow arises.
8. Nanomagnetpartikel- Analysevorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass 8. nanomagnet particle analysis apparatus according to claim 7, characterized in that
die Flüssigkeits-Zuführvorrichtung (24) eingerichtet ist zum Zuführen der Flüssigkeit (29), so dass eine Reynoldszahl (R = ^), die berechnet ist als  the liquid supply device (24) is arranged to supply the liquid (29) so that a Reynolds number (R = ^) calculated as
Quotient aus dem Produkt der Dichte (p) der Flüssigkeit, einer Durchflussgeschwindigkeit (v) und einem Kapillarinnendurchmesser (Dinnen) der Kapillare (30) als Zähler und der dynamischen Viskosität (η) als Nenner höchstens 3000 beträgt. Ratio of the product of the density (p) of the liquid, a flow rate (v) and a Kapillarinnenendurchmesser (Dinnen) of the capillary (30) as a counter and the dynamic viscosity (η) as a denominator not more than 3000.
9. Nanomagnetpartikel- Analysevorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis9. nanomagnet particle analysis apparatus according to any one of claims 7 to
8, gekennzeichnet durch eine Größenverteilungs-Messvorrichtung (34) zum Messen der Größenverteilung (F) der Nanopartikel (31 ) aufweist im fraktionierten Flüssigkeitsstrom. 8, characterized by a size distribution measuring device (34) for measuring the size distribution (F) of the nanoparticles (31) in the fractionated liquid stream.
10. Nanomagnetpartikel- Analysevorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis10. Nanomagnetpartikel- analysis device according to one of claims 7 to
9, gekennzeichnet durch eine Konzentrations-Messvorrichtung (40) zum Messen der Konzentration (CFe) der Nanopartikel (31 ) im fraktionierten Flüssigkeitsstrom. 9, characterized by a concentration measuring device (40) for measuring the concentration (CFe) of the nanoparticles (31) in the fractionated liquid stream.
1 1 . Nanomagnetpartikel- Analysevorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis1 1. Nanomagnet particle analysis device according to one of claims 7 to
10, dadurch gekennzeichnet, dass der Wechselfelderzeuger (14) zum Erzeugen eines homogenen magnetischen Wechselfelds (B) mit einer Feldstärke von zumindest 1 Millitesla in der Probenaufnahme (22) ausgebildet ist. 10, characterized in that the alternating field generator (14) for generating a homogeneous alternating magnetic field (B) with a field strength of at least 1 Millitesla in the sample receptacle (22) is formed.
12. Nanomagnetpartikel- Analysevorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis12. Nanomagnetpartikel- analysis device according to one of claims 7 to
1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeits-Zuführvorrichtung (24) eingerichtet ist zum automatischen Zuführen der Flüssigkeit mit einer Strömungsgeschwindigkeit in der Kapillare zwischen 0,1 Milliliter pro Minute und 1 Milliliter pro Minute. 1 1, characterized in that the liquid supply device (24) is adapted to automatically supply the liquid at a flow rate in the capillary between 0.1 milliliter per minute and 1 milliliter per minute.
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