WO2016111433A1 - 부정맥 치료제 효과 평가 시스템 및 방법 - Google Patents

부정맥 치료제 효과 평가 시스템 및 방법 Download PDF

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이영선
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    • A61B5/024—Measuring pulse rate or heart rate
    • A61B5/0245—Measuring pulse rate or heart rate by using sensing means generating electric signals, i.e. ECG signals

Definitions

  • the present invention relates to a system for evaluating arrhythmia treatment effects, and more particularly, to a system for evaluating the effects of arrhythmia treatment determined by identifying ion channel characteristics of individual patients.
  • Arrhythmia is a condition in which the heart beats abnormally fast, late or irregular due to poor electrical stimulation or poor stimulus transmission, resulting in inconsistent regular contractions. Provide the cause of death or stroke.
  • arrhythmia treatment arrhythmic electrode catheter ablation
  • cardiac tissue can be cauterized to block the electrical conduction of the heart to prevent arrhythmia.
  • an excision procedure must be performed on any part of the heart to obtain the optimal effect.
  • antiarrhythmic drugs such as antiarrhythmic drugs in Groups I to IV, and any one of them regulates an ion channel of cardiac cells, and thus there is a problem in that the effect and safety of the individual ion channel vary significantly. . Therefore, if it is possible to determine the characteristics of the individual ion channel in advance, it will be possible to select an arrhythmia treatment that can guarantee the effectiveness and safety for each patient. Furthermore, the effects of selected arrhythmia treatments may be simulated to evaluate their effectiveness.
  • the present invention is to propose a system and method for arrhythmic drug effect evaluation that can determine the characteristics of individual ion channels, and thereby simulate the therapeutic effect of the selected arrhythmia drug.
  • an object of the present invention is to provide an arrhythmia therapeutic effect evaluation system and method that can simulate the therapeutic effect without directly using the selected arrhythmia therapeutic agent to the patient according to the characteristics of the individual ion channel determined.
  • the activity potential measuring unit for measuring cardiac action potential (Cardiac Action Potential) of the patient, the ion channel characteristics of the patient using the measured action potential It characterized in that it comprises an ion channel characteristic determination unit for determining the arrhythmia therapeutic agent effect evaluation unit to simulate the therapeutic effect by reflecting the characteristics of the arrhythmia therapeutic agent in the determined ion channel characteristics of the patient.
  • cardiac action potential Cardiac Action Potential
  • the present invention it is possible to easily determine the characteristics of the ion channel by measuring the myocardial activity potential of the patient, it is possible to prevent the risk of collecting the cardiomyocytes of the patient, whether the effect and safety depending on the characteristics of the individual ion channel It is possible to simulate the effect of treatment without directly using the arrhythmia treatment, which is a difference.
  • the activity potential measurement unit, the myocardial activity potential of the patient can be measured by the electrode ceramics and recorded by the electric tuning protocol
  • the ion channel value storage unit for storing the maximum physiological conductance of all ion channels for the person
  • the physiological conductance maximum values of the n ion channels associated with the ion channel reconstruction are extracted and set as parameters P 1 to P n , and converted to have a uniform distribution. From among the parameter extraction unit and the parameters converted to have the uniform distribution, any P 1 to P n K or more times
  • a parameter set setting unit configured to extract and set the parameter sets S 1 to S k .
  • the method may further include a graph generating unit generating M or more graphs related to action potential duration and tuning interval by simulating an electric tuning protocol with respect to i .
  • the parameter set extracting unit extracts a parameter set S j.
  • the method may further include an ion channel characteristic derivation unit configured to extract physiological conductance values of ion channels represented by n parameters included in the ion channel value storage unit to derive ion channel characteristics of a patient.
  • the parameter set extracting unit after calculating the squared difference between the activity potential length of the graph generated by the graph generator and the myocardial activity potential of the patient measured by the activity potential measurement unit, and calculates the square root as an error, N is 8, and the n ion channels may be I Na , I Ca, L , I K1 , I Kr , I Nak , I Naca , I To , I Kur ion channels, and K and M are 10,000 Can be.
  • the method for evaluating the effect of arrhythmia treatment comprises the steps of (a) the activity potential measuring unit measuring the myocardial activity potential of the patient, (b) the ion channel characteristics determiner using the measured action potential Determining the ion channel characteristics of the patient and (c) simulating the arrhythmia treatment agent by simulating the arrhythmia treatment characteristics in the determined ion channel characteristics of the patient, and the step (b) (b-1)
  • the parameter extractor extracts the maximum physiological conductance values of the n ion channels associated with the ion channel reconstruction from the physiological conductance values stored in the ion channel value storage unit, and sets the parameters P 1 to P n .
  • the parameter set extracting unit calculates an error of the action potential length of the graph generated by the graph generating unit and the myocardial activity potential of the patient measured by the activity potential measuring unit, and the range of the error is a preset value.
  • the characteristics of the ion channel can be easily determined by measuring the myocardial activity potential of the patient, there is an effect that can prevent the risk of collecting the cardiomyocytes of the patient.
  • FIG. 1 is a view showing the overall configuration of the arrhythmia treatment effect evaluation system according to an embodiment of the present invention.
  • Fig. 2 is a diagram showing an electrode conductor of Franz.
  • FIG. 3 is a view showing the electrode conductor described in Republic of Korea Patent Publication No. 10-1443156 (2014.09.16).
  • FIG. 4 is a diagram showing a myocardial action potential waveform of a patient.
  • FIG. 5 is a graph showing one of the myocardial action potential waveforms shown in FIG. 4.
  • FIG. 6 is a graph of a single phase action potential record of a patient calculated from FIG. 5.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating a configuration of an ion channel characteristic determiner according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 8 shows a graph of 10,000 tuning interval associations generated by 10,000 simulations of the electrical tuning protocol.
  • FIG. 9 is a view showing a state in which the activity potential graph of the patient superimposed on the graph of FIG.
  • FIG. 10 is a view showing the maximum values of I Na , I CaL , I K1 , and I Kr ion channels determined according to FIG. 9.
  • FIG. 11 is a flowchart illustrating a method for evaluating the effect of arrhythmia treatment according to another embodiment of the present invention.
  • FIG. 12 is a flowchart illustrating a method of determining an ion channel characteristic of a patient by the ion channel characteristic determining unit.
  • FIG. 1 is a view showing the overall configuration of the arrhythmia treatment effect evaluation system 100 according to an embodiment of the present invention.
  • the arrhythmia drug effect evaluation system 100 includes an activity potential measuring unit 10, an ion channel characteristic determination unit 20, and an arrhythmia drug effect evaluation unit 30.
  • Arrhythmia refers to a condition in which the heartbeat becomes abnormally fast, slowed or irregular due to poor electrical stimulation or poor stimulus transmission, resulting in abnormal contractions. It is essential to measure Cardiac Action Potential, which represents the action potential that appears in cardiomyocytes. Therefore, the action potential measurement unit 10 measures the myocardial action potential of the patient, specifically, the electromyography protocol that can measure the myocardial action potential of the patient through an electrode catheter and electrically stimulate the cardiomyocytes (Protocol) Record as. Electrode ceramics may be used as the electrode ceramic of Franz shown in Figure 2 general electrode ceramics used for the electrode resection for arrhythmia treatment, the Republic of Korea Patent Publication No.
  • Intrinsic electrode ceramics described in Fig. 1 may also be used.
  • the electrode conductor illustrated in FIG. 2 includes a first electrode 11 and a second electrode 12, and the cross-sectional area D of the electrode may be arbitrarily adjusted according to the contact state of the electrode.
  • the electrode ceramic shown in FIG. 3 can measure the myocardial activity potential by adjusting the cross-sectional area of the electrode when the contact state of the electrode is good, generally good, and not good, evaluation of the effect of the present invention arrhythmia treatment The effect of the present invention can be maximized when used with the system.
  • a myocardial action potential waveform as shown in FIG. 4 may be obtained.
  • the waveform denoted by X is periodically repeated, which is a waveform for myocardial action potential
  • FIG. 5 is a graph showing one of the myocardial action potential waveforms shown in FIG. 4.
  • the single phase activity potential record of the patient can be extracted from the graph shown in FIG. 5, specifically, the length from the lowest point of the graph to the peak is calculated, and the time from 90% of the length to the point is measured. Repeatedly, the average value is calculated. By concatenating the calculated mean values, a single-phase action potential record of the patient shown in FIG. 6 can be generated.
  • the ion channel characteristic determination unit 20 determines the ion channel characteristics of the patient using the activity potential of the patient measured by the activity potential measuring unit 10. .
  • the ion channel characteristic determiner 20 determines the ion channel characteristic of the patient through a reverse engineering theory, which will be described in detail.
  • the arrhythmia drug effect evaluation unit 30 reflects the characteristics of the arrhythmia drug and simulates the treatment effect. That is, the arrhythmia treatment effect evaluation unit 30 may be regarded as a kind of virtual simulation unit for the treatment effect, and virtually apply various arrhythmia treatment agents to the determined ion channel characteristics of the patient to evaluate the treatment effect.
  • the arrhythmia drug effect evaluation unit 30 may use a commercially available commercial program or device.
  • the activity potential measuring unit 10 measures the myocardial activity potential of the patient with an electrode catheter, records the electrical tuning protocol, and ion channel characteristics.
  • the arrhythmia treatment effect evaluation unit may finally evaluate the treatment effect by virtually applying various arrhythmia treatments to the ion channel characteristics of the determined patient. Therefore, it is possible to prevent the risk of collecting the patient's cardiomyocytes in order to determine the ion channel characteristics of the patient, and try to use the arrhythmia treatment directly on the patient, which is clearly different in effectiveness and safety depending on the characteristics of the individual ion channel. There is an effect that can simulate the effect of treatment without it.
  • technical features for determining the ion channel characteristics of the patient through the reverse engineering theory of the ion channel characteristic determination unit 20 will be described in detail.
  • FIG. 7 is a view showing the configuration of the ion channel characteristic determination unit 20 according to an embodiment of the present invention.
  • the ion channel characteristic determination unit 20 includes an ion channel value storage unit 21, a parameter extraction unit 22, a parameter set setting unit 23, a parameter set selection unit 24, a graph generator 25, and a parameter set. And an extraction unit 26 and an ion channel characteristic derivation unit 27.
  • the ion channel value storage unit 21 stores maximum physiological conductance values (hereinafter, referred to as ion channel maximum values) of all ion channels on the basis of a healthy person. For example, maximum values of ion channels such as I Na , I CaL , I K1 , I Kr , I Nak , I Naca , I To and I Kur ion channels are stored. The maximum stored ion channel value can be changed by the user and can be periodically updated through wired / wireless communication networks.
  • the parameter extractor 22 extracts the ion channel maximum values of the n ion channels associated with the ion channel reconstruction from the ion channel maximum values stored in the ion channel value storage unit 21 and sets them as parameters P 1 to P n .
  • the ion channel associated with the ion channel reconstruction is generally I Na , I CaL , I K1 , I Kr , I Nak , I Naca , I To , and I Kur ion channels, n is preferably 8.
  • I Na The maximum value of the ion channel is P 1
  • I CaL The maximum value of the ion channel is P 2
  • I K1 The maximum value of the ion channel is P 3
  • I Kr The maximum value of the ion channel is P 4
  • I Nak The maximum value of the ion channel is P 5
  • I Naca The maximum value of ion channel is P 6
  • I To The maximum value of the ion channel is P 7
  • I Kur The maximum value of the ion channel may be set to P 8 , but this is only one embodiment and may be freely set by the user.
  • the parameter extraction unit 22 arbitrarily changes the set parameters P 1 to P n from 0 to 2 times so as to have a uniform distribution.
  • 0 to 2 times is only one embodiment, and the user can freely set it, but if it is more than 2 times, since the range can be considerably wider, it is preferable to change it to 2 times.
  • the parameters P 1 to P n extracted and set by the parameter extraction unit 22 are uniform. Since it is converted to a distribution, when extracting any one parameter, it will be extracted with the same probability regardless of the interval (0 to 2 times).
  • the parameter set setting unit 23 selects any of P 1 to P n among parameters that the parameter extraction unit converts into a uniform distribution. K or more times Extraction is set to the parameter sets S 1 to S k . That is, as in the above-described embodiment, when n is 8, the parameters P 1 to P 8 , which are converted to 0 to 2 times and distributed, are randomly extracted K times. This allows parameter set S 1 (P 1 to P 8 ), S 2 (P 1 to P 8 ) ,, S k (P 1 to P 8 ) may be set.
  • K is preferably at least 10,000 to improve the reliability of the extraction, and if K is 10,000, the parameter set may be set to 10,000 S.
  • the parameter set selection unit 24 sets one parameter set in the parameter sets S 1 to S k set by the parameter set setting unit 23.
  • M is also preferably at least 10,000 or more to improve the reliability of the selection. If M is 10,000, 10,000 parameter sets will be selected. Then, repeatedly targeting the selected M or more set of parameters S i and executes simulation of electrical tuning protocol.
  • the electric tuning protocol is to electrically stimulate the cardiomyocytes to obtain the action potential duration of the cardiomyocytes through stimulation, whereby the graph generator 25 graphs the tuning intervals. Can be generated.
  • the parameter set S i is a type of parameter
  • a parameter comprising P 1 to P n , parameter Since P 1 to P n are parameters representing the ion channel maximums of the n ion channels, it can be seen that the electrical tuning protocol is simulated for the cardiomyocytes that exhibit the ion channel maximums of the n ion channels.
  • the electric tuning protocol is executed once, one tuning interval association graph can be generated. Therefore, it is preferable to simulate 100 times or more times as if the parameter set Si is selected.
  • the selected parameter set S i is selected at random, the selected parameter set is S 1 to S k. Any one may be selected repeatedly, or may be selected only once.
  • the number of simulation runs of the electrical tuning protocol would require the sum of the simulation runs of the entire selected parameter set to be 10,000 or more.
  • FIG. 8 a graph of 10,000 tuning interval correlations generated by 10,000 simulations of the electric tuning protocol can be seen.
  • the horizontal axis BCL of the graph represents the cycle length of each ion channel, and the vertical axis APD90 represents the action potential length.
  • the reason for calculating the error is that when comparing any one graph with a single phase action potential of a patient in a graph generated at least 10,000 as shown in Figure 5, the graph similar to the single phase action potential of the patient is always compared It will not be.
  • the error is calculated using the variance, and in particular, the difference between the action potential lengths of all graphs generated by the graph generator 25 and the single-phase action potential of the patient measured and recorded by the action potential measurement unit 10. After summing all the squares, the square root can be calculated as an error. All parameter sets S j whose calculated ranges of errors are smaller than the preset values may be considered to have ion channel characteristics substantially similar to those of the patient's ion channels. The range of errors can be arbitrarily set by the user.
  • the parameter set S j may be extracted by extracting the parameter set included in the tuning interval association graph whose error range is smaller than the preset value.
  • the ion channel characteristic derivation unit 27 is then included in the extracted parameter set S j .
  • the ion channel maximum value represented by the n parameters is extracted from the ion channel value storage unit to derive the ion channel characteristics of the patient.
  • Parameter set S j contains parameters P 1 to P n , and parameters Since P 1 to P n are parameters representing the maximum value of the ion channel, it can be concluded that the ion channel characteristics of the patient are similar to the parameters P 1 to P n . Referring to FIG. 10, the maximum value of I Na , I CaL , I K1 , and I Kr ion channels determined in FIG. 9 may be confirmed.
  • the ion channel characteristic determination unit 20 which is one component of the present invention for arrhythmia treatment effect evaluation system 100, compares an activity potential graph of a patient to a tuning interval correlation graph generated based on an ion channel maximum value of a healthy person.
  • the reverse channel theory was used because the ion channel characteristics could be reversed, and although it corresponds to the estimation of the ion channel characteristics of the patient, it was clinically confirmed that the estimation was very accurate.
  • the arrhythmia drug effect evaluation system 100 although the category is different, it can be implemented by an arrhythmic drug effect evaluation method including substantially the same characteristics as the arrhythmia drug effect evaluation system 100 according to an embodiment of the present invention. .
  • a description will be given with reference to FIGS. 11 to 12.
  • FIG. 11 is a flowchart illustrating a method for evaluating the effect of arrhythmia treatment according to an embodiment of the present invention.
  • the activity potential measuring unit 10 measures the myocardial activity potential of the patient (S210). Thereafter, the ion channel characteristic determination unit 20 determines the ion channel characteristic of the patient using the activity potential measured by the activity potential measuring unit 10 (S220), and finally, the arrhythmia therapeutic product simulation evaluation unit 30 The treatment effect is simulated by reflecting the characteristics of the arrhythmia therapeutic agent in the determined ion channel characteristics of the patient (S230).
  • the overall sequence is in accordance with the steps S210 to S230, the method of determining the ion channel characteristics of the patient through the reverse engineering theory, the main technical features of the present invention will be described with reference to FIG.
  • FIG. 12 is a flowchart illustrating a method of determining an ion channel characteristic of a patient by the ion channel characteristic determining unit. It is assumed that the ion channel value storage unit 21 stores the maximum ion channel values of all ion channels for the healthy person.
  • the parameter extractor 22 extracts the maximum physiological conductance values of the n ion channels associated with the ion channel reconstruction from the physiological conductance values stored in the ion channel value storage unit 21 to the parameters P 1 to P n . It sets and converts it to have a uniform distribution (S221).
  • the ion channel associated with the ion channel reconstruction is generally I Na , I CaL , I K1 , I Kr , I Nak , I Naca , I To , and I Kur ion channels, n is preferably 8.
  • I Na The maximum value of the ion channel is P 1
  • I CaL The maximum value of the ion channel is P 2
  • I K1 The maximum value of the ion channel is P 3
  • I Kr The maximum value of the ion channel is P 4
  • I Nak The maximum value of the ion channel is P 5
  • I Naca The maximum value of the ion channel is P 6
  • I To The maximum value of the ion channel
  • I Kur The maximum value of the ion channel may be set to P 8 , but this is only one embodiment and may be freely set by the user.
  • the parameter extraction unit 22 converts the set parameters P 1 to P n to have a uniform distribution by arbitrarily changing their values from 0 to 2 times, and 0 to 2 times are one embodiment. It is only possible for the user to set freely, but if it is more than twice, the range may be considerably wider.
  • any of P 1 to P n is converted from the parameters converted by the parameter set setting unit 23 to have the uniform distribution.
  • K or more times Extraction is set to the parameter sets S 1 to S k (S222).
  • the parameter P 1 to P 8 which is converted to 0 to 2 times and distributed, is randomly extracted K times.
  • This allows parameter set S 1 (P 1 to P 8 ), S 2 (P 1 to P 8 ) ,, S k (P 1 to P 8 ) may be set.
  • K is preferably at least 10,000 to improve the reliability of the extraction, and if K is 10,000, the parameter set may be set to 10,000 S.
  • the parameter set S i is a type of parameter
  • a parameter comprising P 1 to P n , parameter Since P 1 to P n are parameters representing the ion channel maximums of the n ion channels, it can be seen that the electrical tuning protocol is simulated for the cardiomyocytes that exhibit the ion channel maximums of the n ion channels.
  • the electric tuning protocol is executed once, one tuning interval association graph can be generated. Therefore, it is preferable to simulate 100 times or more times as if the parameter set Si is selected.
  • the parameter set extractor 26 measures the action potential length and the action potential measurement unit 10 of the graph generated by the graph generator 25.
  • the error is calculated using variance. Specifically, the difference between the action potential lengths of all graphs generated by the graph generator 25 and the single phase action potentials of the patient measured and recorded by the action potential measurement unit 10 is measured. After adding all the squares, the square root can be calculated as an error.
  • All parameter sets S j whose calculated ranges of errors are smaller than the preset values may be considered to have ion channel characteristics substantially similar to those of the patient's ion channels.
  • the range of errors can be arbitrarily set by the user. It may be set to about 95% of the average of the 10,000 tuning interval correlation graph shown in FIG. Referring to FIG. 9, it can be seen that all graphs having a calculated error smaller than a constant value have a shape substantially similar to that of a single phase action potential graph of a patient.
  • the parameter set S j may be extracted by extracting the parameter set included in the tuning interval association graph whose error range is smaller than the preset value.
  • Parameter set S j contains parameters P 1 to P n , and parameters Since P 1 to P n are parameters representing the maximum value of the ion channel, it can be concluded that the ion channel characteristics of the patient are similar to the parameters P 1 to P n .
  • the above-described features related to the arrhythmia drug effect evaluation system 100 may be naturally inferred and applied to the arrhythmia drug effect evaluation method.
  • the method for assessing the effect of arrhythmia treatment may also have a K and N of 10,000.
  • the method for evaluating arrhythmia therapeutic effect may be implemented in the form of a program, and in such a state, a program for executing on a computer may be stored in a computer-readable recording medium on which a computer is recorded or distributed through a program providing server.

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Abstract

본 발명은 부정맥 치료제 효과 평가 시스템 및 방법에 관한 것으로서, 환자의 심근 활동전위(Cardiac Action Potential)를 측정하는 활동전위 측정부, 상기 측정한 활동전위를 이용하여 환자의 이온 채널 특성을 결정하는 이온채널 특성 결정부 및 상기 결정된 환자의 이온 채널 특성에 부정맥 치료제의 특성을 반영하여 치료 효과를 모의 평가하는 부정맥 치료제 효과 평가부 를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 환자의 심근 활동전위를 측정하여 간편하게 이온채널의 특성을 결정할 수 있으므로, 환자의 심근 세포를 채취해야 하는 위험을 방지할 수 있으며, 개인별 이온채널의 특성에 따라 효과와 안전성 여부가 확연히 차이가 나는 부정맥 치료제를 직접 환자에게 사용해보지 않고도 치료 효과를 모의 평가할 수 있는 효과가 있다.

Description

부정맥 치료제 효과 평가 시스템 및 방법
본 발명은 부정맥 치료제 효과 평가 시스템에 관한 것으로서, 구체적으로 환자 개개인의 이온 채널 특성을 파악하여 결정한 부정맥 치료제의 효과를 평가할 수 있는 시스템에 관한 것이다.
부정맥(Arrhythmia)이란 심장에서 전기 자극이 잘 만들어지지 못하거나 자극의 전달이 제대로 이루어지지 않음으로 인해 규칙적인 수축이 계속되지 못하여 심장 박동이 비정상적으로 빨라지거나 늦어지거나 혹은 불규칙해지는 증상을 의미하며, 급사나 뇌졸중의 원인을 제공한다.
부정맥의 치료방법으로는 부정맥 전극도자 절제 시술과 같이 심장조직을 소작함으로써 심장의 전기적 전도를 차단하여 부정맥을 막을 수 있는 수술요법이 있으나, 심장의 어느 부위에 절제 시술을 진행해야 최적의 효과를 도출할 수 있는지 사전에 파악하기 어려운 문제점이 있다. 따라서 최근에는 약물로 부정맥을 치료할 수 있는 부정맥 치료제가 많이 사용되고 있다.
이러한 부정맥 치료제는 Ⅰ내지 Ⅳ군 항부정맥제 등과 같이 여러 종류가 있으며, 어느 것이나 심장세포의 이온채널을 조절하므로, 개인의 이온채널의 양상에 따라 그 효과와 안전성 여부가 확연히 차이가 난다는 문제점이 있다. 따라서 개인별 이온채널의 특성을 사전에 결정 가능하다면, 각 환자에게 효과와 안전성이 보장될 수 있는 부정맥 치료제를 선택할 수 있을 것이다. 더 나아가, 선택한 부정맥 치료제의 특성을 반영하여 치료 효과를 모의 평가해볼 수도 있을 것이다.
본 발명은 개인별 이온채널의 특성을 결정하고, 그에 따라 선택한 부정맥 치료제의 치료 효과를 모의 평가할 수 있는 부정맥 치료제 효과 평가 시스템 및 방법을 제안하기로 한다.
본 발명은 환자의 심근 세포를 채취하는 위험을 감수하지 않고도 개인별 이온채널의 특성을 결정할 수 있는 부정맥 치료제 효과 평가 시스템 및 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 결정된 개인별 이온채널의 특성에 따라 선택한 부정맥 치료제를 직접 환자에게 사용해보지 않고 치료 효과를 모의 평가할 수 있는 부정맥 치료제 효과 평가 시스템 및 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
한편, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 이하에서 설명할 내용으로부터 통상의 기술자에게 자명한 범위 내에서 다양한 기술적 과제가 도출될 수 있다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 부정맥 치료제 효과 평가 시스템 및 방법에 관한 것으로서, 환자의 심근 활동전위(Cardiac Action Potential)를 측정하는 활동전위 측정부, 상기 측정한 활동전위를 이용하여 환자의 이온 채널 특성을 결정하는 이온채널 특성 결정부 및 상기 결정된 환자의 이온 채널 특성에 부정맥 치료제의 특성을 반영하여 치료 효과를 모의 평가하는 부정맥 치료제 효과 평가부를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 환자의 심근 활동전위를 측정하여 간편하게 이온채널의 특성을 결정할 수 있으므로, 환자의 심근 세포를 채취해야 하는 위험을 방지할 수 있으며, 개인별 이온채널의 특성에 따라 효과와 안전성 여부가 확연히 차이가 나는 부정맥 치료제를 직접 환자에게 사용해보지 않고도 치료 효과를 모의 평가할 수 있는 효과가 있다.
또한, 상기 활동전위 측정부는, 환자의 심근 활동전위를 전극도자로 측정하여 전기 조율 프로토콜로 기록할 수 있으며, 사람에 대한 모든 이온채널의 생리학적 컨덕턴스 최대값이 저장된 이온채널 값 저장부, 상기 이온채널 값 저장부에 저장된 생리학적 컨덕턴스 값 중에서 이온채널 재구도와 연관된 n개의 이온채널의 생리학적 컨덕턴스 최대값을 추출하여 파라미터 P1 내지 Pn으로 설정하고, 이를 균일 분포(Uniform Distribution)를 갖도록 변환하는 파라미터 추출부 및 상기 균일 분포를 갖도록 변환한 파라미터 중에서 임의의 P1 내지 Pn을 K번 이상 추출하여 파라미터 집합 S1 내지 Sk로 설정하는 파라미터 집합 설정부를 포함할 수 있다.
아울러, 상기 이온채널 특성 결정부는, 상기 파라미터 집합 S1 내지 Sk에서 하나의 파라미터 집합 Si(i=K)를 랜덤으로 M회 이상 선택하는 파라미터 집합 선택부 및 상기 선택한 M개 이상의 파라미터 집합 Si를 대상으로 전기 조율 프로토콜을 모의 실행하여 활동전위 길이(Action Potential Duration)와 조율 간격 연관 그래프를 M개 이상 생성하는 그래프 생성부를 더 포함할 수 있으며, 추가적으로 상기 파라미터 집합 추출부가 추출한 파라미터 집합 Sj에 포함되는 n개의 파라미터가 나타내는 이온채널의 생리학적 컨덕턴스 값을 상기 이온채널 값 저장부에서 추출하여 환자의 이온채널 특성을 도출하는 이온채널 특성 도출부를 더 포함할 수도 있다.
한편, 상기 파라미터 집합 추출부는, 상기 그래프 생성부가 생성한 그래프의 활동전위 길이와 활동전위 측정부가 측정한 환자의 심근 활동전위의 차이를 제곱하여 합산한 후, 그 제곱근을 오차로 산출할 수 있으며, 상기 n은 8이며, 상기 n개의 이온채널은, INa, ICa,L, IK1, IKr, INak, INaca, ITo, IKur 이온채널일 수 있고, 상기 K와 M은 10,000일 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 실시 예에 따른 부정맥 치료제 효과 평가 방법은 (a) 활동전위 측정부가 환자의 심근 활동전위를 측정하는 단계, (b) 이온채널 특성 결정부가 상기 측정한 활동전위를 이용하여 환자의 이온채널 특성을 결정하는 단계 및 (c) 부정맥 치료제 모의 평가부가 상기 결정된 환자의 이온채널 특성에 부정맥 치료제의 특성을 반영하여 치료 효과를 모의 평가하는 단계를 포함하고, 상기 (b)단계는 (b-1) 파라미터 추출부가 상기 이온채널 값 저장부에 저장된 생리학적 컨덕턴스 값 중에서 이온채널 재구도와 연관된 n개의 이온채널의 생리학적 컨덕턴스 최대값을 추출하여 파라미터 P1 내지 Pn으로 설정하고, 이를 균일 분포(Uniform Distribution)를 갖도록 변환하는 단계 및 (b-2) 파라미터 집합 설정부가 상기 균일 분포를 갖도록 변환한 파라미터 중에서 임의의 P1 내지 Pn을 K번 이상 추출하여 파라미터 집합 S1 내지 Sk로 설정하는 단계, (b-3) 파라미터 집합 선택부가 상기 파라미터 집합 S1 내지 Sk에서 하나의 파라미터 집합 Si(i=K)를 랜덤으로 M회 이상 선택하는 단계,(b-4) 그래프 생성부가 상기 선택한 파라미터 집합 Si(i=K)를 대상으로 전기 조율 프로토콜을 모의 실행하여 활동전위 길이(Action Potential Duration)와 조율 간격 연관 그래프를 M개 이상 생성하는 단계, (b-5) 파라미터 집합 추출부가 상기 그래프 생성부가 생성한 그래프의 활동전위 길이와 활동전위 측정부가 측정한 환자의 심근 활동전위의 오차를 산출하고, 상기 오차의 범위가 기 설정한 값보다 작은 파라미터 집합 Sj(j=K)를 추출하는 단계, (b-6) 이온채널 특성 도출부가 상기 파라미터 집합 추출부가 추출한 파라미터 집합 Sj(j=K)에 포함되는 n개의 파라미터가 나타내는 이온채널의 생리학적 컨덕턴스 값을 상기 이온채널 값 저장부에서 추출하여 환자의 이온 채널 특성을 도출하는 단계를 포함하여, 상기 부정맥 치료제 효과 평가 시스템과 동일한 효과를 도출할 수 있다.
본 발명에 따르면, 환자의 심근 활동전위를 측정하여 간편하게 이온채널의 특성을 결정할 수 있으므로, 환자의 심근 세포를 채취해야 하는 위험을 방지할 수 있는 효과가 있다.
또한, 개인별 이온채널의 특성에 따라 효과와 안전성 여부가 확연히 차이가 나는 부정맥 치료제를 직접 환자에게 사용해보지 않고도 치료 효과를 모의 평가할 수 있는 효과가 있다.
한편, 본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 이하에서 설명할 내용으로부터 통상의 기술자에게 자명한 범위 내에서 다양한 효과들이 포함될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시 예에 따른 부정맥 치료제 효과 평가 시스템의 전체 구성을 나타내는 도면이다.
도 2는 Franz의 전극도자를 나타낸 도면이다.
도 3은 대한민국 등록특허공보 제10-1443156호(2014.09.16)에 기재된 전극도자를 나타낸 도면이다.
도 4는 환자의 심근 활동전위 파형을 나타낸 도면이다.
도 5는 도 4에 도시된 심근 활동전위 파형 중 하나를 나타낸 그래프이다.
도 6은 도 5로부터 산출한 환자의 단상 활동전위 기록에 대한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시 예에 따른 이온채널 특성 결정부의 구성을 나타내는 도면이다.
도 8은 전기 조율 프로토콜을 10,000회 모의 실행하여 생성한 10,000개의 조율 간격 연관 그래프를 나타낸 도면이다.
도 9는 도 8의 그래프에 환자의 활동전위 그래프를 겹쳐놓은 모습을 나타낸 도면이다.
도 10은 도 9에 따라 결정된 환자의 INa, ICaL, IK1, IKr 이온채널의 최대값을 나타낸 도면이다.
도 11은 본 발명의 또 다른 실시 예에 따른 부정맥 치료제 효과 평가 방법에 대한 순서도를 나타낸 도면이다.
도 12는 이온채널 특성 결정부가 환자의 이온채널 특성을 결정하는 방법에 대한 순서도를 나타낸 도면이다.
한편, 본 명세서의 도면에서 사용된 부호는 다음과 같다.
100: 부정맥 치료제 효과 평가 시스템
10: 활동전위 측정부
20: 이온채널 특성 결정부
21: 이온채널 값 저장부 22: 파라미터 추출부
23: 파라미터 집합 설정부 24: 파라미터 집합 선택부
25: 그래프 생성부 26: 파라미터 집합 추출부
27: 이온채널 특성 도출부
30: 부정맥 치료제 효과 평가부
이하, 본 발명의 일부 실시 예들을 예시적인 도면을 통해 상세하게 설명한다. 설명하는 실시 예들은 본 발명의 기술 사상을 당업자가 용이하게 이해할 수 있도록 제공되는 것으로 이에 의해 본 발명이 한정되지 않으며, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략한다.
또한, 첨부된 도면에 표현된 사항들은 본 발명의 실시 예들을 쉽게 설명하기 위해 도식화된 도면으로 실제로 구현되는 형태와 상이할 수 있으며, 각 도면의 구성요소들에 참조부호를 부가함에 있어서, 동일한 구성요소들에 대해서는 비록 다른 도면상에 표시되더라도 가능한 한 동일한 부호를 가지도록 하고 있음에 유의해야 한다.
또한, 어떤 구성요소들을 '포함'한다는 표현은, '개방형의 표현'으로서 해당 구성요소들이 존재하는 것을 단순히 지칭하는 표현이며, 추가적인 구성요소들을 배제하는 것으로 이해되어서는 안 될 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시 예에 따른 부정맥 치료제 효과 평가 시스템(100)의 전체 구성을 나타내는 도면이다.
부정맥 치료제 효과 평가 시스템(100)은 활동전위 측정부(10), 이온채널 특성 결정부(20) 및 부정맥 치료제 효과 평가부(30)를 포함한다.
부정맥은 심장에서 전기 자극이 잘 만들어지지 못하거나 자극의 전달이 제대로 이루어지지 않음으로 인해 규칙적인 수축이 계속되지 못하여 심장 박동이 비정상적으로 빨라지거나 늦어지거나 혹은 불규칙해지는 증상을 의미하므로, 부정맥 진단을 위해서는 심근 세포에 나타나는 활동전위를 나타내는 심근 활동전위(Cardiac Action Potential)의 측정이 필수적이다. 따라서 활동 전위 측정부(10)가 환자의 심근 활동전위를 측정하며, 구체적으로 전극도자를 통해 환자의 심근 활동전위를 측정하고, 이를 심근 세포를 전기적으로 자극할 수 있는 다양한 전기 조율 프로토콜(Protocol)로 기록한다. 전극도자는 도 2에 도시된 Franz의 전극도자와 같이 부정맥 치료를 위한 전극도자 절제술에 이용되는 일반적인 전극도자를 사용할 수 있으며, 도 3에 도시된 대한민국 등록특허공보 제10-1443156호(2014.09.16)에 기재된 고유의 전극도자를 사용할 수도 있다. 도 2에 도시된 전극도자는 제1 전극(11) 및 제2 전극(12)를 포함하며, 전극의 단면적(D)은 전극의 접촉 상태에 따라 임의로 조절될 수 있다. 또한, 상기 도 3에 도시된 전극도자는 전극의 접촉상태가 양호한 경우, 대체적으로 양호한 경우, 양호하지 않은 경우 모두 전극의 단면적을 조절하여 심근 활동전위를 측정할 수 있으므로, 본 발명인 부정맥 치료제 효과 평가 시스템과 함께 사용될 때 본 발명의 효과가 극대화될 수 있다. 활동전위 측정부(10)가 환자의 심근 활동 전위를 측정하여 전기 조율 프로토콜로 기록하면 도 4에 도시된 것과 같은 심근 활동전위 파형을 얻을 수 있다. 도 4에 도시된 파형을 참조하면 X로 표시된 파형이 주기적으로 반복되는 것을 확인할 수 있는데 이것이 심근 활동전위에 대한 파형이며, 도 5는 도 4에 도시된 심근 활동전위 파형 중 하나를 나타낸 그래프이다. 도 5에 도시된 그래프에서 환자의 단상 활동전위 기록을 추출할 수 있는바, 구체적으로 그래프의 최저점에서 Peak까지 길이를 계산하고, 그 길이의 90%가 되는 지점까지의 시간을 측정하며, 이를 수차례 반복하여 평균값을 산출한다. 산출된 평균값을 연결하면 도 6에 도시된 환자의 단상 활동전위 기록을 생성할 수 있다.
한편, 부정맥 치료제는 어느 것이나 심근 세포의 이온채널을 조절하므로, 개인의 이온채널 양상에 따라 그 효과와 안정성 여부가 확연히 차이가 난다는 문제점이 있다. 따라서 개인별 이온채널의 특성을 사전에 결정해야 할 필요성이 있으며, 이온채널 특성 결정부(20)는 활동전위 측정부(10)가 측정한 환자의 활동전위를 이용하여 환자의 이온 채널 특성을 결정한다. 이온채널 특성 결정부(20)는 리버스 엔지니어링(Reverse Engineering) 이론을 통해 환자의 이온 채널 특성을 결정하며, 이에 대한 자세한 설명은 해당 부분에서 기술하기로 한다.
이온채널 특성 결정부(20)를 통해 환자의 이온 채널 특성이 결정되면, 부정맥 치료제 효과 평가부(30)가 부정맥 치료제의 특성을 반영하여 치료 효과를 모의 평가한다. 즉, 부정맥 치료제 효과 평가부(30)는 치료 효과에 대한 일종의 가상 시뮬레이션부로 볼 수 있으며, 결정된 환자의 이온채널 특성에 다양한 부정맥 치료제를 가상으로 적용하여 치료효과를 평가해볼 수 있다. 이러한 부정맥 치료제 효과 평가부(30)는 시중에 시판되어 있는 상용 프로그램이나 장치를 이용할 수 있다.
상기 설명한 바와 같이 본 발명의 일 실시 예에 따른 부정맥 치료제 효과 평가 시스템(100)은 활동전위 측정부(10)가 환자의 심근 활동전위를 전극도자로 측정하여 전기 조율 프로토콜로 기록하고, 이온채널 특성 결정부(20)가 이를 이용하여 환자의 이온채널 특성을 결정한 후, 마지막으로 부정맥 치료제 효과 평가부가 결정된 환자의 이온채널 특성에 다양한 부정맥 치료제를 가상으로 적용하여 치료효과를 평가할 수 있다. 따라서, 환자의 이온채널 특성을 결정하기 위해 환자의 심근 세포를 채취해야 하는 위험을 방지할 수 있으며, 개인별 이온채널의 특성에 따라 효과와 안전성 여부가 확연히 차이가 나는 부정맥 치료제를 직접 환자에게 사용해보지 않고도 치료 효과를 모의 평가할 수 있는 효과가 있다. 이하, 이온채널 특성 결정부(20)가 리버스 엔지니어링 이론을 통해 환자의 이온채널 특성을 결정하는 기술적 특징에 대하여 자세히 설명하기로 한다.
도 7은 본 발명의 일 실시 예에 따른 이온채널 특성 결정부(20)의 구성을 나타내는 도면이다.
이온채널 특성 결정부(20)는 이온채널 값 저장부(21), 파라미터 추출부(22), 파라미터 집합 설정부(23), 파라미터 집합 선택부(24), 그래프 생성부(25), 파라미터 집합 추출부(26) 및 이온채널 특성 도출부(27)를 포함한다.
이온채널 값 저장부(21)에는 건강한 사람 기준으로 모든 이온채널의 생리학적 컨덕턴스 최대값(이하, 이온채널 최대값이라 하겠다)이 저장되어 있다. 예를 들어, INa, ICaL, IK1, IKr, INak, INaca, ITo, IKur 이온채널 등과 같은 이온채널의 최대값이 저장되어 있다. 여기서 저장되어 있는 이온채널 최대값은 사용자가 변경 가능하며, 유/무선 통신망을 통해 주기적으로 업데이트도 가능하다.
파라미터 추출부(22)는 이온채널 값 저장부(21)에 저장된 이온채널 최대값 중에서 이온채널 재구도와 연관된 n개의 이온채널의 이온채널 최대값을 추출하여 파라미터 P1 내지 Pn으로 설정한다. 여기서 이온채널 재구도와 연관된 이온채널은 일반적으로 INa, ICaL, IK1, IKr, INak, INaca, ITo, IKur 이온채널이므로, 상기 n은 8이 되는 것이 바람직하다. 그에 따라 이온채널 값 저장부(21)에 저장된 INa, ICaL, IK1, IKr, INak, INaca, ITo, IKur 이온채널의 이온채널 최대값을 나타내는 8개 값을 추출하고 이를 파라미터 P1 내지 P8으로 설정한다. 예를 들어, INa 이온채널의 최대값을 P1, ICaL 이온채널의 최대값을 P2, IK1 이온채널의 최대값을 P3, IKr 이온채널의 최대값을 P4, INak 이온채널의 최대값을 P5, INaca 이온채널의 최대값을 P6, ITo 이온채널의 최대값을 P7, IKur 이온채널의 최대값을 P8로 설정할 수 있을 것이나, 이는 하나의 실시 예일 뿐이며, 사용자 임의로 자유롭게 설정 가능할 것이다. 또한, 파라미터 추출부(22)는 설정한 파라미터 P1 내지 Pn을 0 내지 2배까지 그 값을 임의로 변화시켜 균일한 분포(Uniform Distribution)를 갖도록 변환한다. 여기서 0 내지 2배는 하나의 실시 예일 뿐이며, 사용자가 자유롭게 설정 가능하나, 2배 이상이 되는 경우 그 범위가 상당히 광범위해질 수 있으므로, 2배까지 변화시키는 것이 바람직하다. 파라미터 추출부(22)에 의해 추출되어 설정된 파라미터 P1 내지 Pn이 균일 분포로 변환되었으므로, 어느 하나의 파라미터를 추출하는 경우, 구간(0 내지 2배)에 상관없이 같은 확률로 추출될 것이다.
파라미터 집합 설정부(23)는 파라미터 추출부가 균일 분포로 변환한 파라미터 중에서 임의의 P1 내지 Pn을 K번 이상 추출하여 파라미터 집합 S1 내지 Sk로 설정한다. 즉, 상기 설명한 실시 예와 같이 n이 8인 경우, 0 내지 2배로 변환되어 분포된 파라미터 P1 내지 P8을 무작위로 K번 추출한다는 것이다. 이를 통해 파라미터 집합 S1(P1 내지 P8), S2(P1 내지 P8),,,Sk(P1 내지 P8)가 설정될 수 있다. 여기서 K는 추출의 신뢰도 향상을 위해 최소한 10,000이상이 되는 것이 바람직하며, K가 10,000인 경우, 파라미터 집합은 S는 10,000개 설정될 수 있을 것이다.
파라미터 집합 선택부(24)는 파라미터 집합 설정부(23)가 설정한 파라미터 집합 S1 내지 Sk에서 하나의 파라미터 집합 Si(i=K)를 랜덤으로 M회 이상 선택한다. 여기서 M 역시 선택의 신뢰도 향상을 위해 최소한 10,000이상이 되는 것이 바람직하며, M이 10,000인 경우, 파라미터 집합은 10,000개 선택될 것이다. 이후, 선택한 M개 이상의 파라미터 집합 Si를 대상으로 반복적으로 전기 조율 프로토콜을 모의 실행한다. 앞서 간단히 설명하였지만, 전기 조율 프로토콜은 심근 세포를 전기적으로 자극하는 것으로써 자극을 통해 심근 세포의 활동전위 기간(Action Potential Duration)을 얻을 수 있으며, 이를 통해 그래프 생성부(25)가 조율 간격 연관 그래프를 생성할 수 있다. 여기서 파라미터 집합 Si는 비록 파라미터의 일종이나, 파라미터 P1 내지 Pn을 포함하는 파라미터이고, 파라미터 P1 내지 Pn은 n개의 이온채널의 이온채널 최대값을 나타내는 파라미터이기 때문에, 결국 n개의 이온채널의 이온채널 최대값을 나타내는 심근 세포에 대하여 전기 조율 프로토콜을 모의 실행하는 것으로 볼 수 있다. 한편, 전기 조율 프로토콜을 1회 실행하면 조율 간격 연관 그래프를 1개 생성할 수 있으므로, 파라미터 집합 Si를 선택하는 것과 같이 10,000회 이상 반복하여 모의 실행하는 것이 바람직하다. 또한, 선택한 파라미터 집합 Si는 랜덤으로 선택하기 때문에 선택된 파라미터 집합이 S1 내지 Sk 중에서 어느 하나가 반복되어 선택될 수도 있으며, 한 번만 선택될 수도 있다. 하지만, 어느 경우에나 전기 조율 프로토콜의 모의 실행 횟수는 선택된 파라미터 집합 전체의 모의 실행 횟수의 총합이 10,000회 이상 되어야 할 것이다. 도 8을 참조하면 전기 조율 프로토콜을 10,000회 모의 실행하여 생성한 10,000개의 조율 간격 연관 그래프를 확인할 수 있다. 그래프의 가로축(BCL)은 각 이온채널의 Cycle Length이며, 세로축(APD90)은 활동전위 길이를 나타낸다.
파라미터 집합 추출부(26)는 그래프 생성부(25)가 생성한 그래프의 세로축에서 활동전위 길이를 확인하고 이를, 활동전위 측정부(10)가 측정하여 기록한 환자의 단상 활동전위와 비교하여 오차를 산출하고, 상기 오차의 범위가 기 설정한 값보다 작은 모든 파라미터 집합 Sj(j=K)를 추출한다. 여기서 오차를 산출하는 이유는 도 5에 도시된 바와 같이 최소 10,000개 이상 생성된 그래프에서 어느 하나의 그래프와 환자의 단상 활동전위를 비교하는 경우, 언제나 환자의 단상 활동전위와 유사한 그래프가 비교 대상으로 되지는 않을 것이기 때문이다. 즉, 오차를 산출하여 오차의 범위가 기 설정한 값보다 작은 모든 파라미터 집합 Sj(j=K)를 추출한다면, 환자의 이온채널 특성을 결정함에 있어서 보다 신뢰성 있는 결과를 얻을 수 있기 때문이다. 한편, 오차의 산출은 분산(Variance)을 이용하며, 구체적으로 그래프 생성부(25)가 생성한 모든 그래프의 활동전위 길이와 활동전위 측정부(10)가 측정하여 기록한 환자의 단상 활동전위의 차이를 제곱하여 전부 합산한 후, 그 제곱근을 오차로 산출할 수 있다. 산출된 오차의 범위가 기 설정한 값보다 작은 모든 파라미터 집합 Sj는 환자의 이온채널 특성과 상당히 유사한 이온채널 특성을 갖는다고 볼 수 있을 것이며, 오차의 범위는 사용자가 임의로 설정할 수 있으나, 일반적으로 도 8에 도시된 10,000개의 조율 간격 연관 그래프의 평균의 95%정도로 설정할 수 있을 것이다. 도 9를 참조하면, 산출된 오차가 일정한 값보다 작은 모든 그래프들은 환자의 단상 활동전위 그래프와 상당히 유사한 형상을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 한편, 파라미터 집합 Sj의 추출은 오차의 범위가 기 설정한 값보다 작은 조율 간격 연관 그래프가 포함하는 파라미터 집합을 추출하면 될 것이다.
파라미터 집합 추출부(26)에 의해 환자의 단상 활동전위 그래프와 유사한 조율 간격 연관 그래프가 포함하는 파라미터 집합 Sj가 추출되었다면, 이후 이온채널 특성 도출부(27)가 추출된 파라미터 집합 Sj에 포함되는 n개의 파라미터가 나타내는 이온채널 최대값을 이온채널 값 저장부에서 추출하여 환자의 이온채널 특성을 도출한다. 파라미터 집합 Sj에는 파라미터 P1 내지 Pn이 포함되어 있으며, 파라미터 P1 내지 Pn은 이온채널의 최대값을 나타내는 파라미터이기 때문에 이를 통해 환자의 이온채널 특성이 파라미터 P1 내지 Pn과 유사하다는 결론을 도출할 수 있다. 도 10을 참조하면, 도 9에 따라 결정된 환자의 INa, ICaL, IK1, IKr 이온채널의 최대값을 확인할 수 있다.
본 발명인 부정맥 치료제 효과 평가 시스템(100)의 일 구성인 이온채널 특성 결정부(20)는 건강한 사람의 이온채널 최대값을 기준으로 생성된 조율 간격 연관 그래프에 환자의 활동전위 그래프를 대비하여 환자의 이온채널 특성을 역으로 도출할 수 있으므로, 리버스 엔지니어링 이론을 사용했다고 볼 수 있으며, 비록 환자의 이온채널 특성에 대한 추정에 해당하지만, 추정은 정확도가 매우 높음을 임상에 의해 확인하였다.
한편, 부정맥 치료제 효과 평가 시스템(100)은, 카테고리는 상이하지만, 본 발명의 일 실시 예에 따른 부정맥 치료제 효과 평가 시스템(100)과 실질적으로 동일한 특징을 포함하는 부정맥 치료제 효과 평가 방법으로 구현할 수 있다. 이하, 도 11 내지 도 12를 참조하여 설명하기로 한다.
도 11은 본 발명의 일 실시 예에 따른 부정맥 치료제 효과 평가 방법에 대한 순서도를 나타낸 도면이다.
우선, 활동전위 측정부(10)가 환자의 심근 활동전위를 측정한다(S210). 이후, 이온채널 특성 결정부(20)가 활동전위 측정부(10)가 측정한 활동전위를 이용하여 환자의 이온채널 특성을 결정(S220)하며, 마지막으로 부정맥 치료제 모의 평가부(30)가 상기 결정된 환자의 이온채널 특성에 부정맥 치료제의 특성을 반영하여 치료 효과를 모의 평가한다(S230). 전체적인 순서는 상기 S210 내지 S230단계에 따르며, 본 발명의 주요 기술적 특징인 리버스 엔지니어링 이론을 통해 환자의 이온통로 특성을 결정하는 방법은 도 8과 함께 설명한다.
도 12는 이온채널 특성 결정부가 환자의 이온채널 특성을 결정하는 방법에 대한 순서도를 나타낸 도면이다. 이온채널 값 저장부(21)에는 건강한 사람에 대한 모든 이온채널의 이온채널 최대값이 저장되어 있는 것을 전제로 한다.
우선, 파라미터 추출부(22)가 상기 이온채널 값 저장부(21)에 저장된 생리학적 컨덕턴스 값 중에서 이온채널 재구도와 연관된 n개의 이온채널의 생리학적 컨덕턴스 최대값을 추출하여 파라미터 P1 내지 Pn으로 설정하고, 이를 균일 분포를 갖도록 변환한다(S221). 여기서 이온채널 재구도와 연관된 이온채널은 일반적으로 INa, ICaL, IK1, IKr, INak, INaca, ITo, IKur 이온채널이므로, 상기 n은 8이 되는 것이 바람직하다. 그에 따라 이온채널 값 저장부(21)에 저장된 INa, ICaL, IK1, IKr, INak, INaca, ITo, IKur 이온채널의 이온채널 최대값을 나타내는 8개 값을 추출하고 이를 파라미터 P1 내지 P8으로 설정한다. 예를 들어, INa 이온채널의 최대값을 P1, ICaL 이온채널의 최대값을 P2, IK1 이온채널의 최대값을 P3, IKr 이온채널의 최대값을 P4, INak 이온채널의 최대값을 P5, INaca 이온채널의 최대값을 P6, ITo 이온채널의 최대값을 P7, IKur 이온채널의 최대값을 P8로 설정할 수 있을 것이나, 이는 하나의 실시 예일 뿐이며, 사용자 임의로 자유롭게 설정 가능할 것이다. 또한, 파라미터 추출부(22)는 설정한 파라미터 P1 내지 Pn을 0 내지 2배까지 그 값을 임의로 변화시켜 균일한 분포(Uniform Distribution)를 갖도록 변환하며, 0 내지 2배는 하나의 실시 예일 뿐이고, 사용자가 자유롭게 설정 가능하나, 2배 이상이 되는 경우 그 범위가 상당히 광범위해질 수 있으므로, 2배까지 변화시키는 것이 바람직하다.
이후, 파라미터 집합 설정부(23)가 상기 균일 분포를 갖도록 변환한 파라미터 중에서 임의의 P1 내지 Pn을 K번 이상 추출하여 파라미터 집합 S1 내지 Sk로 설정한다(S222). 상기 설명한 실시 예와 같이 n이 8인 경우, 0 내지 2배로 변환되어 분포된 파라미터 P1 내지 P8을 무작위로 K번 추출한다는 것이다. 이를 통해 파라미터 집합 S1(P1 내지 P8), S2(P1 내지 P8),,,Sk(P1 내지 P8)가 설정될 수 있다. 여기서 K는 추출의 신뢰도 향상을 위해 최소한 10,000이상이 되는 것이 바람직하며, K가 10,000인 경우, 파라미터 집합은 S는 10,000개 설정될 수 있을 것이다.
파라미터 집합 S1 내지 Sk가 설정되면, 파라미터 집합 선택부(24)가 상기 파라미터 집합 S1 내지 Sk에서 하나의 파라미터 집합 Si(i=K)를 랜덤으로 M회 이상 선택하며(S223), 여기서 M 역시 선택의 신뢰도 향상을 위해 최소한 10,000이상이 되는 것이 바람직하다. 이후, 그래프 생성부(25)가 상기 선택한 파라미터 집합 Si(i=K)를 대상으로 전기 조율 프로토콜을 모의 실행하여 활동전위 길이와 조율 간격 연관 그래프를 M개 이상 생성한다(S224). 여기서 파라미터 집합 Si는 비록 파라미터의 일종이나, 파라미터 P1 내지 Pn을 포함하는 파라미터이고, 파라미터 P1 내지 Pn은 n개의 이온채널의 이온채널 최대값을 나타내는 파라미터이기 때문에, 결국 n개의 이온채널의 이온채널 최대값을 나타내는 심근 세포에 대하여 전기 조율 프로토콜을 모의 실행하는 것으로 볼 수 있다. 한편, 전기 조율 프로토콜을 1회 실행하면 조율 간격 연관 그래프를 1개 생성할 수 있으므로, 파라미터 집합 Si를 선택하는 것과 같이 10,000회 이상 반복하여 모의 실행하는 것이 바람직하다.
그래프 생성부(25)에 의해 조율 간격 연관 그래프가 생성되었으면, 파라미터 집합 추출부(26)가 상기 그래프 생성부(25)가 생성한 그래프의 활동전위 길이와 활동전위 측정부(10)가 측정한 환자의 단상 활동전위의 오차를 산출하고, 상기 오차의 범위가 기 설정한 값보다 작은 파라미터 집합 Sj(j=K)를 추출한다(S225). 여기서 오차의 산출은 분산(Variance)을 이용하며, 구체적으로 그래프 생성부(25)가 생성한 모든 그래프의 활동전위 길이와 활동전위 측정부(10)가 측정하여 기록한 환자의 단상 활동전위의 차이를 제곱하여 전부 합산한 후, 그 제곱근을 오차로 산출할 수 있다. 산출된 오차의 범위가 기 설정한 값보다 작은 모든 파라미터 집합 Sj는 환자의 이온채널 특성과 상당히 유사한 이온채널 특성을 갖는다고 볼 수 있을 것이며, 오차의 범위는 사용자가 임의로 설정할 수 있으나, 일반적으로 도 8에 도시된 10,000개의 조율 간격 연관 그래프의 평균의 95%정도로 설정할 수 있을 것이다. 도 9를 참조하면, 산출된 오차가 일정한 값보다 작은 모든 그래프들은 환자의 단상 활동전위 그래프와 상당히 유사한 형상을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 한편, 파라미터 집합 Sj의 추출은 오차의 범위가 기 설정한 값보다 작은 조율 간격 연관 그래프가 포함하는 파라미터 집합을 추출하면 될 것이다.
마지막으로, 이온채널 특성 도출부(27)가 상기 파라미터 집합 추출부(26)가 추출한 파라미터 집합 Sj(j=K)에 포함되는 n개의 파라미터가 나타내는 이온채널의 이온채널 최대값을 상기 이온채널 값 저장부에서 추출하여 환자의 이온 채널 특성을 도출한다(S226). 파라미터 집합 Sj에는 파라미터 P1 내지 Pn이 포함되어 있으며, 파라미터 P1 내지 Pn은 이온채널의 최대값을 나타내는 파라미터이기 때문에 이를 통해 환자의 이온채널 특성이 파라미터 P1 내지 Pn과 유사하다는 결론을 도출할 수 있다.
중복서술을 방지하기 위하여 자세히 기재하지는 않았지만, 상기 부정맥 치료제 효과 평가 시스템(100)과 관련하여 상술한 특징들은 부정맥 치료제 효과 평가 방법에도 당연히 유추되어서 적용될 수 있다. 예를 들어, 부정맥 치료제 효과 평가 방법 역시 K와 N이 10,000일 수 있다. 또한, 부정맥 치료제 효과 평가 방법은 프로그램의 형태로 구현될 수 있으며, 이러한 상태에서 컴퓨터에 실행시키기 위한 프로그램이 기록된 컴퓨터에서 판독 가능한 기록 매체에 저장되거나, 프로그램 제공 서버를 통해 배포될 수 있다.
위에서 설명된 본 발명의 실시 예들은 예시의 목적을 위해 개시된 것이며, 이들에 의하여 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 대한 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 사상과 범위 안에서 다양한 수정 및 변경을 가할 수 있을 것이며, 이러한 수정 및 변경은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 보아야 할 것이다.

Claims (18)

  1. 환자의 심근 활동전위(Cardiac Action Potential)를 측정하는 활동전위 측정부;
    상기 측정한 활동전위를 이용하여 환자의 이온 채널 특성을 결정하는 이온채널 특성 결정부; 및
    상기 결정된 환자의 이온 채널 특성에 부정맥 치료제의 특성을 반영하여 치료 효과를 모의 평가하는 부정맥 치료제 효과 평가부;
    를 포함하는 부정맥 치료제 효과 평가 시스템
  2. 제1항에 있어서,
    상기 활동전위 측정부는,
    환자의 심근 활동전위를 전극도자로 측정하여 전기 조율 프로토콜로 기록하는 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제 효과 평가 시스템
  3. 제1항에 있어서,
    상기 이온채널 특성 결정부는,
    건강한 사람에 대한 모든 이온채널의 생리학적 컨덕턴스 최대값이 저장된 이온채널 값 저장부;
    상기 이온채널 값 저장부에 저장된 생리학적 컨덕턴스 값 중에서 이온채널 재구도와 연관된 n개의 이온채널의 생리학적 컨덕턴스 최대값을 추출하여 파라미터 P1 내지 Pn으로 설정하고, 이를 균일 분포(Uniform Distribution)를 갖도록 변환하는 파라미터 추출부; 및
    상기 균일 분포를 갖도록 변환한 파라미터 중에서 임의의 P1 내지 Pn을 K번 이상 추출하여 파라미터 집합 S1 내지 Sk로 설정하는 파라미터 집합 설정부;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제 효과 평가 시스템
  4. 제3항에 있어서,
    상기 이온채널 특성 결정부는,
    상기 파라미터 집합 S1 내지 Sk에서 하나의 파라미터 집합 Si(i=K)를 랜덤으로 M회 이상 선택하는 파라미터 집합 선택부; 및
    상기 선택한 M개 이상의 파라미터 집합 Si를 대상으로 전기 조율 프로토콜을 모의 실행하여 활동전위 길이(Action Potential Duration)와 조율 간격 연관 그래프를 M개 이상 생성하는 그래프 생성부;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제 효과 평가 시스템
  5. 제4항에 있어서,
    상기 이온채널 특성 결정부는,
    상기 그래프 생성부가 생성한 그래프의 활동전위 길이와 활동전위 측정부가 측정한 환자의 심근 활동전위의 오차를 산출하고, 상기 오차의 범위가 기 설정한 값보다 작은 파라미터 집합 Sj(j=K)를 추출하는 파라미터 집합 추출부;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제 효과 평가 시스템
  6. 제5항에 있어서,
    상기 이온채널 특성 결정부는,
    상기 파라미터 집합 추출부가 추출한 파라미터 집합 Sj에 포함되는 n개의 파라미터가 나타내는 이온채널의 생리학적 컨덕턴스 값을 상기 이온채널 값 저장부에서 추출하여 환자의 이온채널 특성을 도출하는 이온채널 특성 도출부;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제 효과 평가 시스템
  7. 제5항에 있어서,
    상기 파라미터 집합 추출부는,
    상기 그래프 생성부가 생성한 그래프의 활동전위 길이와 활동전위 측정부가 측정한 환자의 심근 활동전위의 차이를 제곱하여 합산한 후, 그 제곱근을 오차로 산출하는 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제 효과 평가 시스템
  8. 제3항 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 n은 8이며,
    상기 n개의 이온채널은,
    INa, ICaL, IK1, IKr, INak, INaca, ITo, IKur 이온채널인 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제 효과 평가 시스템
  9. 제3항에 있어서,
    상기 K는 10,000인 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제 효과 평가 시스템
  10. 제4항에 있어서,
    상기 M은 10,000인 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제 효과 평가 시스템
  11. (a) 활동전위 측정부가 환자의 심근 활동전위를 측정하는 단계;
    (b) 이온채널 특성 결정부가 상기 측정한 활동전위를 이용하여 환자의 이온채널 특성을 결정하는 단계; 및
    (c) 부정맥 치료제 모의 평가부가 상기 결정된 환자의 이온채널 특성에 부정맥 치료제의 특성을 반영하여 치료 효과를 모의 평가하는 단계;
    를 포함하는 부정맥 치료제 효과 평가 방법
  12. 제11항에 있어서,
    상기 이온채널 특성 결정부는 건강한 사람에 대한 모든 이온채널의 생리학적 컨덕턴스 값이 저장되어 있는 이온채널 값 저장부를 포함하며,
    상기 (b)단계는,
    (b-1) 파라미터 추출부가 상기 이온채널 값 저장부에 저장된 생리학적 컨덕턴스 값 중에서 이온채널 재구도와 연관된 n개의 이온채널의 생리학적 컨덕턴스 최대값을 추출하여 파라미터 P1 내지 Pn으로 설정하고, 이를 균일 분포(Uniform Distribution)를 갖도록 변환하는 단계; 및
    (b-2) 파라미터 집합 설정부가 상기 균일 분포를 갖도록 변환한 파라미터 중에서 임의의 P1 내지 Pn을 K번 이상 추출하여 파라미터 집합 S1 내지 Sk로 설정하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제 효과 평가 방법
  13. 제12항에 있어서,
    상기 (b)단계는,
    (b-3) 파라미터 집합 선택부가 상기 파라미터 집합 S1 내지 Sk에서 하나의 파라미터 집합 Si(i=K)를 랜덤으로 M회 이상 선택하는 단계;
    (b-4) 그래프 생성부가 상기 선택한 파라미터 집합 Si(i=K)를 대상으로 전기 조율 프로토콜을 모의 실행하여 활동전위 길이(Action Potential Duration)와 조율 간격 연관 그래프를 M개 이상 생성하는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제 효과 평가 방법
  14. 제13항에 있어서,
    상기 (b)단계는,
    (b-5) 파라미터 집합 추출부가 상기 그래프 생성부가 생성한 그래프의 활동전위 길이와 활동전위 측정부가 측정한 환자의 심근 활동전위의 오차를 산출하고, 상기 오차의 범위가 기 설정한 값보다 작은 파라미터 집합 Sj(j=K)를 추출하는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제 효과 평가 방법
  15. 제14항에 있어서,
    상기 (b)단계는,
    (b-6) 이온채널 특성 도출부가 상기 파라미터 집합 추출부가 추출한 파라미터 집합 Sj(j=K)에 포함되는 n개의 파라미터가 나타내는 이온채널의 생리학적 컨덕턴스 값을 상기 이온채널 값 저장부에서 추출하여 환자의 이온 채널 특성을 도출하는 단계;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제 효과 평가 방법
  16. 제12항에 있어서,
    상기 n은 8이며,
    상기 n개의 이온채널은,
    INa, ICaL, IK1, IKr, INak, INaca, ITo, IKur 이온채널인 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제 효과 평가 방법
  17. 제15항에 있어서,
    상기 n은 8이며,
    상기 n개의 이온채널은,
    INa, ICaL, IK1, IKr, INak, INaca, ITo, IKur 이온채널인 것을 특징으로 하는 부정맥 치료제 효과 평가 방법
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 부정맥 치료제 효과 평가 방법을 컴퓨터에서 실행시키기 위한 프로그램이 기록된 컴퓨터에서 판독 가능한 기록 매체
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