WO2016097050A1 - Systeme et procede de prediction de croissance tumorale - Google Patents

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WO2016097050A1
WO2016097050A1 PCT/EP2015/080089 EP2015080089W WO2016097050A1 WO 2016097050 A1 WO2016097050 A1 WO 2016097050A1 EP 2015080089 W EP2015080089 W EP 2015080089W WO 2016097050 A1 WO2016097050 A1 WO 2016097050A1
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WO
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tumor
image
model
time
taken
Prior art date
Application number
PCT/EP2015/080089
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry COLIN
Olivier SAUT
Marie Martin
Julien JOUGANOUS
Julie JOIE
Original Assignee
Universite de Bordeaux
Institut Polytechnique De Bordeaux
Centre National De La Recherche Scientifique
Institut National De Recherche En Informatique Et En Automatique (Inria)
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Publication date
Application filed by Universite de Bordeaux, Institut Polytechnique De Bordeaux, Centre National De La Recherche Scientifique, Institut National De Recherche En Informatique Et En Automatique (Inria) filed Critical Universite de Bordeaux
Publication of WO2016097050A1 publication Critical patent/WO2016097050A1/fr

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    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06T—IMAGE DATA PROCESSING OR GENERATION, IN GENERAL
    • G06T7/00—Image analysis
    • G06T7/0002—Inspection of images, e.g. flaw detection
    • G06T7/0012—Biomedical image inspection
    • G06T7/0014—Biomedical image inspection using an image reference approach
    • G06T7/0016—Biomedical image inspection using an image reference approach involving temporal comparison
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06T—IMAGE DATA PROCESSING OR GENERATION, IN GENERAL
    • G06T2207/00—Indexing scheme for image analysis or image enhancement
    • G06T2207/30—Subject of image; Context of image processing
    • G06T2207/30004—Biomedical image processing
    • G06T2207/30096—Tumor; Lesion

Definitions

  • the present invention relates generally to medical prediction systems, and in particular to a system and method for predicting personalized tumor growth.
  • the prediction of tumor growth in cancer patients is a major issue in oncology. In particular, it makes it possible to identify critical tumors and treat them to limit their development.
  • the prediction of the growth of the tumors can make it possible to remove such tumors preventively. More generally, the prediction of tumor growth can be used to improve the diagnosis, or adjust the treatment of cancers for better patient management.
  • One known tumor growth prediction approach is to identify biological factors (e.g., epigenetic biomarkers such as a tumor-triggering or tumor-activating protein in cells) related to the tumor process and measurable.
  • biological factors e.g., epigenetic biomarkers such as a tumor-triggering or tumor-activating protein in cells
  • the analysis of the evolution of these biological factors can make it possible to characterize the growth of the tumor.
  • such an approach is very specific to each type of tumor (for example breast cancer) and requires the identification of characteristic biological factors.
  • Another known approach for predicting tumor growth has been proposed in application WO 03/079004. This approach is based on the estimation of a component administered to the patient by measuring the evolution of the tumor weight and the concentration of the component over time, and calculating, on the basis of these measurements, the kinetic parameters of the tumor growth.
  • this solution is not based on the modeling of a biological system. Moreover, it does not allow to take into account the evolution of knowledge at the biological level.
  • Another solution for predicting tumor growth described in EP 2 407 927, consists in constructing a representation of the changes of a tumor as a function of time between two instants t 1 and t 2 on the basis of medical images of the organs on which the tumor has been identified taken at the moment ti. However, this solution does not predict the evolution of the tumor beyond the time t 2 .
  • a calibration solution of the tumor growth model has been proposed for example in the article "Hongmei Mi, Caroline Petitjean, Bernard Dubray, Pierre Vera, Su Ruan: Prediction of Lung Tumor Evolution During Radiotherapy in Individual Patients With PET. IEEE Trans. Med. Imaging 33 (4): 995-1003 (2014).
  • This solution uses PET (positron emission tomography) data to construct a tumor growth model and predict tumor progression.
  • This solution includes in particular a step of calibrating the model based on the calculation of an optical flow to pass from one image to another, without taking into account the growth parameters of the tumor.
  • This approach is therefore limited to a single type of imaging, and only slightly accounts for tumor growth since the spatial aspect is not used as such. In addition, it does not easily allow the integration of biological information on tumor growth.
  • the invention improves the situation by proposing a method for predicting the growth of a tumor lesion from a mathematical model of tumor growth generated from tumor-related biological data, the model being represented by a set of partial differential equations giving the temporal variation of at least one tumor injury characteristic as a function of a set of unknown scalar parameters, the unknown scalar parameters having initial values.
  • the method comprises calibrating the model from two images of the tumor lesion taken on a given patient by a medical imaging device, the first image being taken at an initial time ti and the second image being taken at a time t 2 after the initial moment ti.
  • the calibration of the model comprises the steps of:
  • each set of values including a value for each of the unknown scalar parameters of the model
  • the comparison step may comprise, for each simulated image, the determination of a geometric error between at least one characteristic of the simulated image and the same characteristic of the image of the tumor lesion. taken at the subsequent time, while the selection step comprises selecting a simulated image if the geometric error determined for the image is less than a predefined error threshold.
  • the predefined error threshold may correspond to the minimum value of the geometric errors determined for all the simulated images.
  • the comparing step comprises comparing image characteristics, said image characteristics including the norm (L 2 ) of the difference between the indicator of the contoured area of the simulated image of the tumor lesion. at the subsequent time and the tumor cell density calculated at the subsequent time.
  • the solution calculation step can use a probabilistic calculation method.
  • the probabilistic calculation method can be in particular a Monte Carlo type method.
  • the calibration steps may be repeated in response to the receipt of a new image of the tumor lesion taken at a time given, the given instant being greater than the subsequent instant t 2 , using the subsequent image as the initial image and the new image as the subsequent image.
  • the calculation step may use a finite volume discretization method on a Cartesian grid.
  • each image simulated at the subsequent time may be a synthetic image represented in the form of a mask that describes the set of pixels occupied by the tumor at the subsequent time.
  • each simulated image may be stored in memory in association with a set of image characteristics including the trajectory of a pixel between the initial time and the subsequent time.
  • the step of determining the value of a feature relating to the tumor lesion may comprise a statistical analysis of the calibration data, the statistical analysis including the determination of a statistical magnitude from the data of the calibration data. calibrating, determining the set of scalar parameter values corresponding to the statistical magnitude, and simulating the model from the set of scalar parameter values determined to determine the value of a feature relating to the tumor lesion at a future time or determine the future time at which a given characteristic of the tumor will reach a given value.
  • the invention further provides a system for predicting the growth of a tumor lesion from a mathematical model of tumor growth generated from tumor-related biological data, the model being represented by a set of equations to the tumor.
  • the system includes a model calibration device configured to calibrate the model from two images of the tumor lesion taken on a given patient by a medical imaging device connected to the system, the first image being taken at an initial time ti and the second image being taken at a time t 2 after the initial time t i, the calibration device comprising: a selection unit configured to determine a set of sets of values, each set of values comprising a value for each of the unknown scalar parameters of the model,
  • a simulation unit configured to calculate a solution of the system of equations representing the model at the instant corresponding to said subsequent instant, using the data of the image taken at the initial instant ti as initial values of the model, for each set of unknown scalar parameter values of the model, which provides a set of simulated images of the tumor lesion,
  • a comparison unit configured to compare each simulated image with the image of the tumor lesion taken at the subsequent time, and select a subset of the simulated images according to the result of the comparison, the simulated images of the subset and sets of parameter values for which each of the simulated images of the subset has been calculated constituting calibration data
  • the system being further able to determine the value of a characteristic relating to the tumor lesion from the calibration data.
  • FIG. 1 is a general view of the personalized tumor growth prediction system, according to some embodiments.
  • FIG. 2A is a flowchart showing the personalized prediction method, according to some embodiments
  • FIG. 2B is a geometric representation of the computational domain for a meningioma growth model, according to some embodiments
  • FIG. 3 is a flowchart showing the step of generating a model of FIG. 2A, according to some embodiments;
  • FIG. 4 is a flowchart showing the calibration step of FIG. 2A, according to some embodiments;
  • Fig. 5 is a flowchart showing the custom growth prediction according to the calibration data, according to some embodiments.
  • FIG. 6 is an example of hardware implementation of the custom tumor growth prediction system.
  • the method and the system for customary prediction of tumor growth make it possible to calibrate any type of mathematical model of tumor growth to adapt it to the patient treated from at least two medical images of a tumor lesion. (such as a primary tumor or a metastasis) taken on the same patient at two successive instants by means of the same medical imaging device, which makes it possible to make a personalized prediction of the evolution of the tumor lesion, to a time after the last imaging of the tumor area by the medical imaging device.
  • a tumor lesion such as a primary tumor or a metastasis
  • Figure 1 is a block diagram of the personalized tumor growth prediction system 1, according to some embodiments.
  • the system 1 is connected to a medical imaging device 2.
  • the medical imaging device 2 is configured to provide images of an anatomical portion of a given patient to the personalized tumor growth prediction system 1.
  • the imaging device can be of any type of scanning technology such as for example a device of the MRI, CT-scan or PET type (or more generally of anatomical or functional imaging modalities).
  • the personalized tumor growth prediction system 1 is capable of providing a personalized prediction of the evolution of a tumor detected on an anatomical zone of a given patient from two images of the anatomical zone taken at 2 instants t i and t 2 (with ti ⁇ t 2 ) by the medical imaging device 2.
  • the instants (or "time") t 1 and t 2 are chosen so that the tumor has evolved significantly between times t 1 and t 2 .
  • the prediction system 1 receives two images 141 and 142 of the patient's tumor zone taken by the medical imaging device 2 at an initial time ti and at a later time t 2 (t 2 > ti).
  • the prediction system 1 further comprises a model generation unit configured to generate a mathematical model of tumor growth comprising a system of partial differential equations for modeling tumor growth from model data 145.
  • Model data 145 include biological and / or mechanical model data of the tumor.
  • the partial differential equation system is unique to each tumor type and includes a set of unknown scalar parameters. These parameters represent the tumor vascularization as well as its growth rate. They control the evolution of the growth rate. For models with several populations of tumor cells, they describe the rates of passage from one population to another.
  • the model may comprise a first unknown corresponding to a population of tumor cells that move at a rate v created by the volume increase due to cell proliferation.
  • the personalized growth prediction system 1 further comprises a model calibration device 10 configured to adapt the mathematical model of tumor growth to the examined patient from the two images of the lesion taken at the initial time t 1 and at the instant later t 2 , which allows a personalized prediction of tumor growth.
  • the calibration device 10 comprises a selection unit 101 for selecting N sets of values for the unknown scalar parameters of the model.
  • the selection unit 101 interacts with a simulation unit 16 of the prediction system 1 configured to calculate a plurality of simulations of the tumor lesion at the instant t 2 from the initial image (141) taken at the instant ti and sets of selected parameter values 143 by the selection unit 102, which provides a set of N simulated images 144.
  • the set of simulated images 144 corresponds more precisely to the resolution of the equation system of the model prediction of tumor growth for different sets of parameter values 143 (for unknown scalar parameters of the model) taking as initial data the data of the initial image at time ti.
  • the number N of sets of values is equal to at least 2.
  • the calibration device 10 of the model further comprises a comparison unit 102 configured to compare each simulated image of the set of simulated images. corresponding to the prediction of the model at time t 2 (144) with the real image taken at time t 2 (142) and to select a subset of Q simulated images based on the result of the comparison, the Q simulated images of the subset and the Q sets of scalar parameter values of the model for which each of the simulated images of the subset has been calculated constituting calibration data 146.
  • the selected images of the subset are those which satisfy a similarity criterion with respect to the real image taken at time t 2 (142).
  • the likeness criterion may comprise comparing an error relating to an image characteristic between each image simulated at time t 2 and the actual image taken at time t 2 with a predefined error threshold.
  • the error threshold may in particular depend on the type of tumor and / or the type of organ on which the tumor is located as well as the shape of the tumor.
  • the prediction system 1 may further comprise a prediction unit 17 configured to perform an analysis of the set of selected simulated images 146 and / or an analysis of the simulated images at a future time t 3 (t 3 > t 2 ) for Q sets of values selected and to predict the value of a characteristic relating to the tumor lesion from the calibration data.
  • the prediction unit 17 may comprise, for example, a statistical analyzer capable of determining one or more probability laws relating to the growth of the tumor lesion proper to the patient.
  • the laws of probability relating to tumor growth may especially relate to one or more morphological or functional parameters, characteristic of the tumor lesion, such as the volume, the location, the size or the shape of the tumor.
  • the probability laws relating to growth may include a probability law relating to the time at which a given size will be reached.
  • the probability relative to the tumor growth thus determined can then be used to determine a or several predictions of tumor growth at different future times t 3 ⁇ > t 2 ).
  • Each prediction may furthermore comprise image data representing the state of the lesion at time t 2 and / or an image representing the tumor zone at time t 3 .
  • Embodiments of the invention thus permit calibration of the tumor growth model specifically for the treated patient, which avoids prior empirical analysis by the medical teams, and provides more reliable predictions.
  • FIG. 2A is a flowchart of the custom tumor growth prediction method (hereinafter also referred to as a "parametrized" tumor growth prediction method).
  • a mathematical model of the tumor is generated from biological data in the form of a system of partial differential equations comprising one or more unknown scalar parameters.
  • step 201 an initial image 11 of the tumor lesion taken at the initial time t 1 by the medical imaging device and a subsequent image 12 of the tumor lesion taken at a later time t 2 by the imaging device are received.
  • the images can be received simultaneously, or in a time-shifted manner (for example in real time).
  • step 202 the digital model is calibrated to adapt it to the examined patient, from two images taken at two times t 1 and t 2 (t 2 > t i) received at step 201 and from a selection of N sets of values for unknown parameters of the initial numerical model.
  • the images taken at the two successive instants t 1 and t 2 may correspond to two consecutive examinations of the same patient whose pathology has been established (for example by biopsy). Images taken at times t 1 and t 2 by the medical imaging device may have been taken before the implementation of the prediction method.
  • a significant cutting plane of the tumor lesion is chosen for each image of the tumor lesion taken by the medical imaging device 2.
  • the image of the lesion (2D) is then segmented in this sectional plane, on the different imaging modalities available.
  • the selected cut is retained for each examination performed on the patient including an image taken at a given time by the medical imaging device.
  • the contours as well as the contents and the anatomical elements of the lesion can also be exported to the prediction system 1.
  • the calibration step comprises N model simulations for the N sets of values and the determination of Q images corresponding to the most probable behaviors compared with the image obtained at t 2 by the medical imaging device.
  • the calibration data comprising the data of the Q simulation images of the model at the selected instant t 2 and the Q sets of corresponding parameter values are stored.
  • a prediction of the growth at any future time can be carried out by simulation of the model for the Q sets of parameters included in the stored calibration data and of an analysis (for example statistic) of the simulation results thus obtained.
  • a new calibration can be performed in step 205 in response to a new image at a later time t 3 ⁇ > t 2 ) using the image data taken at time t 2 as initial data of the model or by using data of time t 2 to refine the selection of Q sets of parameters (keeping the data of the image at ti as initial data).
  • the mathematical model of tumor growth generated in step 200 integrates the main tumor mechanisms involved at the tissue and molecular levels.
  • a model is represented by a system of partial differential equations (PDEs) of reaction-convection governing the spatio-temporal evolution of tumor cell densities, as well as that of tissue concentrations in growth factors. Endothelial cell populations as well as vascular growth factor concentrations and all known factors of tumor metabolism may be included if functional imaging data are available.
  • the model further includes initial conditions and boundary conditions.
  • the PDEs used to describe changes in the concentration of chemical substances or cell density subjected to convection and reaction transformation processes are the so-called reaction-convection equations, of the form: dN
  • N represents the cell density or concentration of chemical molecules
  • v represents the velocity field describing the tumor expansion and due to the increase in volume
  • M describes the concentration. in growth factor whether of angiogenic origin or other.
  • reaction describes cell proliferation, apoptosis or necrosis.
  • Models of avascular tumor growth are simpler and refer to the avascular phase of tumor growth.
  • the tumor does not have its own vascularization, which corresponds to the avascular phase.
  • the proliferation of tumor cells requires sufficient space, as well as the presence of oxygen and nutrients in the surrounding environment.
  • the cells use oxygen and nutrients that have diffused through the tissue from existing blood vessels.
  • the tumor mass grows, the tumor cells that have multiplied have less and less room to proliferate, while their oxygen and nutrient requirements are increasingly important.
  • the cells located in the center of the tumor then stop proliferating (ie they become quiescent) and eventually eventually die by necrosis.
  • vascular phase of tumor growth is characterized by the existence of a tumor vascular network that supplies the tumor with oxygen and nutrients necessary for its growth.
  • the tumor can then move into a dynamic phase of growth, where it can invade the surrounding tissue.
  • the tumor cells can then enter the bloodstream of these vessels to form metastases in other parts of the patient's body.
  • the vascularization of a tumor is therefore a characteristic feature of tumor growth.
  • the vascular phase is thus characterized not only by interactions between the tumor and its environment (as in the avascular growth phase) but also by interactions between the tumor and its own vascular network.
  • vascular growth models result from the coupling of an angiogenesis model and an avascular tumor growth model. This coupling takes place via the concentration of oxygen and / or nutrients supplied by the vascular network, and consumed by the tumor cells, as well as by the concentration of pro-angiogenic and anti-angiogenic factors secreted by the tumor for the development of the vascular network.
  • the tumor growth model can furthermore:
  • Such a model can be formalized by two equations giving respectively the rate of growth of the number of proliferating cells and of the number of quiescent cells as a function of parameters such as the cell birth rate by cell division, the death rate of proliferating cells and quiescent, the entry into the cell cycle of previously quiescent cells, and the exit of the cell cycle of previously proliferating cells becoming quiescent; and or
  • GIF inhibitory growth factor
  • tumor cells distinguish tumor cells according to their proliferative, quiescent or dead nature, and / or
  • Figure 3 depicts the step of generating the mathematical model representing the tumor lesion, according to some embodiments (step 200 of Figure 2A).
  • a tumor growth model adapted to the target organ and tumor is initially constructed.
  • a growth model can use tools of continuous media mechanics and is built from biological data. It may be specific to the type of tumor observed. So, for example, the model generated for bronchial carcinoma will be different from the model generated for a metastasis to the lung of a distant tumor, although both bronchial carcinoma and lung metastasis are lung tumors.
  • a set of longitudinal and / or multimodal imaging data relating to the patient may be received.
  • the tumor growth model of step 300 can then be adapted based on the data of step 302, if available, so that all data can be used and sufficient data is available. to set the template.
  • the tumor growth model thus constructed therefore comprises a system of partial differential equations depending on parameters relating to the lesion and unknown scalar parameters. Different values of the scalar parameters can be chosen to implement simulations.
  • step 306 a data assimilation step is implemented to make the link between the model and the data taken into account in step 304. Simulations of the model thus parameterized can be generated in step 307. to make a prediction at time t 2 , for different values of the parameters of the model (step 204).
  • the determination of the model in step 304 may comprise the writing of a system of partial differential equations corresponding to the chosen model that may be specific to each organ and / or to each type of tumor, such as the model described.
  • a system of partial differential equations corresponding to the chosen model that may be specific to each organ and / or to each type of tumor, such as the model described.
  • F. Billy, B. Ribba, O. Saut, H. Morre-Trouilhet, Th. Colin, D. Bresch, J.-Q. Boissel, E. Grenier, J.-Q. Flandrois A pharmacologically-based multiscale mathematical model of angiogenesis, and its use in the analysis of the efficacy of a new anti-cancer treatment strategy. Journal of Theoretical Biology, vol. 260, Issue 4, 21 October 2009, Pages 545-562.
  • the model described in this article describes the evolution of the densities of several cell populations as a function of time and space. These densities verify convection-reaction equations.
  • the reaction part describes cell proliferation (due to mitosis) and cell death. These two quantities are related to the oxygenation of the tissue and / or one or more growth factors.
  • the speed of the convection part is obtained by imposing a hypothesis of saturation of the medium (the sum of the cellular densities is one), which leads to the divergence of the velocity field being equal to the sum of the reaction terms. In order to close the system, it is possible to impose that the velocity field is equal to the gradient of a scalar that can be considered as a pressure.
  • This type of model is based on the fact that it is the proliferation (or cell death in case of treatment) that modifies the pressure locally and that creates the movement. In the case of a treated tumor, several populations of proliferating cells some of which are resistant to certain treatments can be introduced.
  • the model can furthermore take into account elements adapted to the type of imaging available, such as the change in oxygenation time of the angiogenesis or the growth factors considered.
  • the invention is not limited to any particular type of tumor growth mathematical model to represent a tumor lesion.
  • the invention may utilize a tumor-specific model of lung metastasis type using CT-scan or a specific model for a meningioma tumor using T1 MRI sequence and injecting gadolinium-type contrast material.
  • the mathematical model of tumor growth thus makes it possible to predict the evolution of parameters characteristic of tumor growth from a system of partial differential equations to be solved, comprising a set of unknown parameters and initial data.
  • Example 1 Growth model of pulmonary metastases:
  • Equation (4) ⁇ is the pressure.
  • M must satisfy a law such as for example the Gompertz type law (5) or the following law (6):
  • the initial data of the model includes the initial shape parameter P 0 and the parameter M 0 for the model.
  • the initial data of the model include the initial shape parameter P 0 , and the parameters M 0 and Mi.
  • these equations are solved on a rectangular computational domain strictly containing the tumor measured at the subsequent time t 2 considered for the calibration of the model and sufficiently large for simulations at a future time t 3 at which a prediction not touching the edge is desired.
  • Equations (3) and (4) can be written:
  • the tumor growth model is adapted to the patient by using at least two images of the patient's tumor lesion taken at two successive times by the medical imaging device 2 at an initial time t 1 and at a time. later instant t 2 (tK t 2 ).
  • the geometric situation of the computational domain is summarized in the diagram of FIG. 2B. Meningioma occupies the domain ⁇ .
  • the bone domain is the healthy domain.
  • the geometry of the OD domain is imported from the images.
  • FIG. 4 is a flowchart of the personalized tumor growth prediction method (hereinafter also referred to as the "parameterized" tumor growth prediction method), from the two images of the tumor lesion taken successively at the initial instant ti and at the subsequent time t 2 by the medical imaging device 2 (step 201 of FIG. 2A) and the tumor growth model generated from biological data relating to the tumor lesion, the model being represented by a set of equations partial derivative method comprising a set of unknown scalar parameters (step 200 of FIG. 2A).
  • the personalized tumor growth prediction method hereinafter also referred to as the "parameterized” tumor growth prediction method
  • step 400 a range of scalar parameter values unknown to the digital tumor growth model to be explored from tumor lesion surfaces on each image taken by the imaging device and from of a set of inequalities peculiar to the model. For example, it can be imposed that the growth remains included in a Gompertz type growth and an exponential growth, which induces bounds on the values of the parameters of the model.
  • This range of values of the unknown parameter space of the model is defined as including sets of values of the unknown parameters of the numerical model for which any simulation of the model with these parameters makes it possible, starting from the tumor extracted from the image at the time t- ⁇ , to arrive in a predefined neighborhood of the tumor measured at time t 2 .
  • the tumor growth model is used to calculate N simulations of the tumor lesion at time t 2 (t 2 > t 1), corresponding to the moment when the subsequent image of the lesion was taken.
  • tumor for different sets of values selected scalar parameters unknown from the model, which provides N solutions corresponding to N simulated images of the tumor lesion.
  • the range of values of the parameter space selected in step 400 can be scanned according to a probabilistic calculation method such as, for example, a Monte-Carlo method for determining a set of solutions of the system of equations forming the numerical model representing the tumor lesion, at time t 2 (t 2 > t- ⁇ ) from the initial data of the image of the lesion taken at time ti.
  • a probabilistic calculation method such as, for example, a Monte-Carlo method for determining a set of solutions of the system of equations forming the numerical model representing the tumor lesion, at time t 2 (t 2 > t- ⁇ ) from the initial data of the image of the lesion taken at time ti.
  • the simulation can use as initial data for the parameter representing the population of cells what is observed for the first image taken at time t i (the function that is 1 inside the tumor, zero outside).
  • the initial data of the growth rate M is part of the scalar parameters to be determined.
  • the parameters governing its evolution are also part of it
  • the solution at time t 2 of the system of partial differential equations representing the model can be calculated (ie result of the simulation) by a finite volume method on a Cartesian grid whose mesh size is fixed according to the precision to be achieved.
  • a splitting scheme may be used in time to calculate the temporal evolution.
  • the velocity provided by the pressure gradient can then be used to determine the stability condition on the convection equation.
  • a synthetic image of the tumor at time t 2 can then be obtained. This image is represented in the form of a mask that describes the set of pixels occupied by the tumor at time t 2 .
  • Each of the N simulation results of the model thus provides a set of image characteristics such as the trajectory of a pixel between instants t 1 and t 2 , anatomical and / or functional characteristics given at time t 2 .
  • each of the N simulated images obtained in step 401 is compared with the observed image 12 taken at time t 2 by the medical imaging device and if it is determined that the simulated image satisfies a criterion of resemblance with the image real I2 (405), the simulated image is selected (406) as the calibration data. Otherwise, the next simulated image is processed until the N simulation results have been evaluated (408).
  • the resemblance criterion may depend on a predefined error threshold, the steps 404 and 405 then comprising, for each image simulated at time t 2 , the comparison between at least one image characteristic of the simulated image at time t 2 and the corresponding characteristic of the actual image taken at time t 2 , and, for each image characteristic, the determination of the geometric error between the image characteristic of the simulated image at time t 2 and the corresponding characteristic of the real image taken at time t 2 .
  • the error thus determined on the image characteristic can then be compared to the allowable error threshold defined for this characteristic.
  • the acceptable threshold of error may further depend on the type of tumor and / or the type of organ on which the tumor is located.
  • the acceptable error threshold for a given image characteristic can be defined as the minimum value of the error determined for this characteristic over all N simulations of the tumor growth model for the instant t 2 calculated on the selected parameter area.
  • This threshold can be in addition increased by a tolerance factor, for example by 15%, which provides the permissible threshold for the simulation at time t 2 . All the simulations among the N simulated images whose image characteristic has a geometric error with respect to that of the real image taken at time t 2 which are in the acceptable error threshold can thus be selected as data of calibration (ie the geometric error is less than the allowable threshold).
  • the compared image characteristics may comprise, for example, the norm L 2 of the difference between the indicator of the zone contoured on the simulated image at time t 2 and the calculated tumor cell density. at time t 2 , when the imaging device is of the morphological imaging device type.
  • the contoured area indicator denotes the function of 1 within the contoured area and 0 outside, the contoured area being the portion of the image corresponding to the tumor.
  • the calibration data comprising the selected Q solutions may further comprise the sets of corresponding parameter values (i.e., for which the result of the simulation of the model has been obtained), morphological data (eg shape, position , volume), functional data (if the medical imaging device is of a functional type), etc.
  • FIG. 5 is a flowchart illustrating the step of predicting the evolution of a characteristic relating to the tumor lesion at a future time t f after the last examination of the patient at time t 2 (last image taken by the imaging device at time t 2 ), according to one embodiment.
  • simulations of the tumor growth model are carried out at the time t f for the set of parameters corresponding to the Q solutions selected in step 406 of FIG. 4, which provides a set of Q model simulation results at time t f .
  • An analysis of the results can then be implemented to predict the evolution of the characteristic relating to the tumor, such as for example a statistical analysis.
  • step 502 one or more statistical quantities are determined from the set of Q simulation results carried out at time t f (at step 501) and from the number Q of calibration data obtained at the time.
  • step 406 of FIG. magnitude can be for example an average, a maximum of likelihood, a standard deviation determined from a histogram of the results).
  • a set of tumor growth model parameter values is determined from the calculated statistical magnitudes (e.g., the set of values that gives the exact magnitude if a single statistical magnitude is calculated at step 502 ).
  • the set of parameter values selected in step 503 can be used to predict the value of the tumor-related feature at any future time by solving the equations of the model.
  • the characteristic relating to the tumor may be the area occupied by the tumor lesion at the instant t f (area of the tumor lesion in dimension 2 or volume of the tumor lesion in dimension 3).
  • the Q simulation results obtained at step 501 may then each comprise an estimated value of the area occupied by the tumor lesion at time t f from the result of the simulation of the model for one of the Q sets of parameter values.
  • the statistical magnitude (s) (average value, median value, maximum likelihood, etc.) can be determined in step 502 from the histogram of these Q estimated values of the area occupied by the tumor lesion at time t f , which makes it possible to determine the spatial distribution of the tumor over time.
  • the Q results of the simulation forming the calibration data can be directly used to determine probability laws relating to the probability of evolution of a tumor characteristic (step 506). For example, for each image pixel reached by the simulation (ie pixel included in a simulation result of step 406), the probability that each pixel of image is reached by the simulation is determined by dividing the number of times where the pixel is reached by one of the simulation solutions performed at time t 2 at step 501 by the total number Q of solutions selected in step 406.
  • the Q results of the simulation forming the calibration data can be directly used to estimate the time after which a given characteristic of the tumor will reach a certain size. as for example the moment at which the digital solution will reach a given volume of the tumor when the tumor characteristic is the volume of the tumor.
  • a histogram of the times at which the given volume is reached can be constructed from the set of simulation results at time t 2 at step 507, and then one or more statistical quantities such as the mean value, the median value, the maximum likelihood can be determined in step 508 from the histogram data. For each statistical quantity, the set of unknown parameter values of the model that provides the statistical magnitude is determined (509).
  • the invention is not limited to particular statistical quantities and that other statistical quantities can be taken into account such as a standard deviation and any other statistical information on the histogram. More generally, the invention is not limited to analysis and statistical quantities. Indeed, the invention generates a set of possible solutions of the model, in the sense of the chosen tolerance thresholds. Any interpretation of this set of possible solutions may provide quantitative information on tumor progression.
  • the method and prediction system thus makes it possible to predict the subsequent growth of a tumor lesion or to monitor the patient's response to treatment from two images of the tumor taken at the site of the tumor. two successive moments.
  • the time t 2 is preferably chosen so as to observe a significant evolution of the tumor between t 1 and t 2 , in the clinical sense of the term, for example using the so-called "RECIST" criterion.
  • the custom tumor growth prediction method according to the embodiments of the invention is particularly suitable for any type of mathematical model regardless of the number of unknown scalar parameters. It allows to use complex models that take into account the various tumor growth factors and thus make a reliable prediction.
  • Another advantage of the tumor growth prediction method is that it allows to incorporate any new biological knowledge that could be acquired. Such a method is further adapted to any imaging modality, whether of a morphological or functional nature and makes it possible to use multimodal data.
  • the invention is not limited to such applications, it can be used to predict the growth of pulmonary metastasis-like tumor lesions with a scanner-like medical imaging device or to predict the growth of meningioma-like tumor lesions. with a medical imaging device of the T1 MRI type with gadolinium injection.
  • the invention can be applied, for example, to calibrate the lung metastasis growth model or the meningioma growth model described above.
  • Example 1 Calibration of the lung metastasis growth model
  • the first examination is performed at time ti and gives a volume lesion V 0 .
  • the second examination is performed at time t 2 and gives a volume lesion
  • ⁇ t 2 - Use of model (5) for M:
  • I / ⁇ is varied with a uniform distribution so that ⁇ varies from 10 ⁇ 1 to 10. Then the parameter M 0 undergoes a variation with a uniform distribution in the following interval:
  • M 0 is chosen with a uniform distribution over the interval: rv ⁇ M 0 ⁇ rv ⁇ ⁇ (1 6)
  • volume V (t) is bounded by a limit value obtained when the time f is + ⁇ in this formula.
  • This limit value has the value:
  • the histogram of the values taken by this function is then calculated when K varies between V- ! and 10 4 * V 1 .
  • a statistical magnitude is then considered as, for example, the mean, the median or the maximum likelihood. For a set of values of the parameters corresponding to this statistical magnitude, it is possible to reconstitute the shape and the position using formulas (8), (10), (1 1) and (12).
  • FIG. 6 represents an example of a hardware architecture that can be used to implement the personalized tumor growth prediction system 1 according to certain embodiments of the invention.
  • the hardware architecture comprises at least one computer 600 provided with at least one processor 601 comprising at least one microprocessor and a memory 602 coupled to the processor 600.
  • the memory 602 may represent the RAM memory comprising the main memory of the growth prediction system. tumor 1 as well as any additional levels of memory, non-volatile memories or backup (eg flash memory or programmable), etc.
  • the prediction system 1 may include a user interface 603 for data entry by an operator (such as a future time when a prediction of the tumor must be made), this interface incorporating one or more input / output devices such as a keyboard, a pointing device, a display screen, etc. Data may also be received from a remote computer or terminal through a network interface 604 coupled to a communication network 22.
  • the prediction system 1 may further be in communication with storage devices such as internal hard disks, external hard drives, external databases, etc.
  • the prediction system 1 operates under the control of an operating system 605 and executes various software applications, components, programs, instructions stored in the memory 602, and so on.
  • the components may include the calibration device 10, the model generation unit 15, the simulation unit 16, and the prediction unit 17 of FIG.
  • the prediction system 1 may include one or more databases 606 including data and data structures organizing the data maintained and used by the prediction system 1 such as the image data 141, 142 taken by the device.
  • the database 606 may further comprise the statistical magnitudes calculated by the prediction unit 17 for the Q simulations of the model at any future time t 3 for the Q sets of corresponding values of the unknown scalar parameters of the model.
  • tumor growth prediction method can be implemented in a variety of hardware or software or hardware and software combinations.
  • the invention is not limited to the embodiments described above by way of non-limiting example. It encompasses all the embodiments that may be envisaged by those skilled in the art. In particular, it is not limited to a particular type of imaging device for imaging tumors and metastases and applies in particular to any type of sequences provided by devices of the MRI, PET, CT-scan type, etc. In addition, the invention is not limited to tumor growth models relating to particular tumor lesions, regardless of the nature and / or positioning of the tumor lesion. It applies, for example, to tumor growth models that are representative of intracranial, pulmonary, soft tissue, gastrointestinal, lymphoma, ENT, renal, urogenital lesions, etc.

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Abstract

L'invention propose un système et un procédé de prédiction de la croissance d'une lésion tumorale à partir d'un modèle mathématique de croissance tumorale généré à partir de données biologiques relatives à la tumeur, le modèle étant représenté par un ensemble d'équations aux dérivées partielles donnant la variation temporelle d'au moins une caractéristique relative à la lésion tumorale en fonction d'un ensemble de paramètres scalaires inconnus, les paramètres scalaires inconnus ayant des valeurs initiales. Le procédé comprend la calibration du modèle à partir de deux images de la lésion tumorale prises sur un patient donné par un dispositif d'imagerie médicale, la première image étant prise à un instant initial t1 et la deuxième image étant prise à un instant t2 ultérieur à l'instant initial t1. Selon un aspect de l'invention, la calibration du modèle comprend les étapes consistant à : - déterminer un ensemble de jeux de valeurs (400), chaque jeu de valeurs comprenant une valeur pour chacun des paramètres scalaires inconnus du modèle, - calculer (401) une solution du système d'équations représentant le modèle à l'instant ultérieur t2, en utilisant les données de l'image prise à l'instant initiale t1 comme valeurs initiales du modèle, pour chaque jeu de valeurs des paramètres scalaires inconnus du modèle, ce qui fournit un ensemble d'images simulées de la lésion tumorale, - comparer (403) chaque image simulée à l'image de la lésion tumorale prise à l'instant ultérieur t2, - sélectionner (406) un sous-ensemble des images simulées en fonction du résultat de la comparaison, les images simulées du sous-ensemble et les jeux de valeurs de paramètres pour lesquels chacune des images simulées du sous-ensemble a été calculée constituant des données de calibration, et - déterminer (204) la valeur d'une caractéristique relative à la lésion tumorale à partir desdites données de calibration.

Description

SYSTEME ET PROCEDE DE PREDICTION
DE CROISSANCE TUMORALE
Domaine technique La présente invention concerne de manière générale les systèmes de prédiction médicale, et en particulier un système et procédé de prédiction de croissance tumorale personnalisée.
Art Antérieur
La prédiction de la croissance tumorale chez les patients atteints de cancers est un enjeu majeur en cancérologie. Elle permet notamment d'identifier les tumeurs critiques et de les traiter pour limiter leur développement. La prédiction de la croissance des tumeurs peut permettre de retirer préventivement de telles tumeurs. Plus généralement, la prédiction de la croissance tumorale peut être utilisée pour améliorer le diagnostic, ou ajuster le traitement des cancers pour une meilleure prise en charge des patients.
Une approche de prédiction de croissance tumorale connue consiste à identifier des facteurs biologiques (par exemple biomarqueurs épigénétiques tels qu'une protéine commandant l'activation ou la désactivation de gènes dans les cellules) liés au processus tumoral et mesurables. L'analyse de l'évolution de ces facteurs biologiques peut permettre de caractériser la croissance de la tumeur. Toutefois, une telle approche est très spécifique à chaque type de tumeur (par exemple cancer du sein) et nécessite l'identification de facteurs biologiques caractéristiques.
Une autre approche connue pour prédire la croissance tumorale a été proposée dans la demande WO 03/079004. Cette approche repose sur l'estimation d'un composant administré au patient en mesurant l'évolution du poids de la tumeur et de la concentration du composant dans le temps, et en calculant, sur la base de ces mesures, des paramètres cinétiques de la croissance tumorale. Toutefois, cette solution n'est pas basée sur la modélisation d'un système biologique. Par ailleurs, elle ne permet donc pas de prendre en compte l'évolution des connaissances au niveau biologique. Une autre solution de prédiction de la croissance tumorale, décrite dans EP 2 407 927, consiste à construire une représentation des changements d'une tumeur en fonction du temps entre deux instants ti et t2 sur la base d'images médicales des organes sur lesquels la tumeur à été identifiée prises à l'instant t-i. Toutefois cette solution ne permet pas de prédire l'évolution de la tumeur au-delà de l'instant t2.
D'autres approches basées sur la modélisation mathématique de la croissance tumorale ont été développées ces dernières années. De telles approches consistent à modéliser la croissance tumorale à partir d'un modèle mathématique utilisant des données biologiques puis à réaliser des simulations à partir d'un tel modèle. Elles sont basées sur le fait que toute tumeur sécrète des substances qui déclenchent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, lesquels alimentent la tumeur en oxygène et lui permettent de croître (angiogenèse). Le modèle de croissance tumorale est plus précisément représenté par un ensemble d'équations aux dérivées partielles et permet de générer l'évolution en temps et en espace de la densité de cellules tumorales. A partir de ce type de modèle, il est possible de capitaliser de nombreuses connaissances biologiques ainsi que de tester des hypothèses in silico.
Ces modèles génériques de croissance tumorale ont été développés afin de fournir une description précise des tumeurs. Toutefois, il est difficile de les appliquer à des situations réelles (cas cliniques) en raison de la difficulté d'estimer les différents paramètres intervenant dans les modèles. En effet, les modèles de prédiction de croissance font intervenir de très nombreux coefficients dans les équations, dont la valeur n'est pas directement accessible à l'aide de données médicales. Par ailleurs, même dans les cas où la valeur de tels coefficients serait accessible, une grande variabilité est observée entre les individus. Plus généralement, les modèles numériques génériques développés pour prédire la croissance tumorale ne sont donc pas adaptés à un patient spécifique. Classiquement, les seules données disponibles comprennent l'imagerie médicale réalisée sur le patient et le typage de la tumeur qui peuvent être complétées d'un résultat de biopsie. Par conséquent, il n'est possible d'utiliser que des modèles de croissance tumorale comprenant un nombre limité (très faible) de paramètres inconnus. Pour adapter certains modèles au patient examiné (procédé dit de « calibration » du modèle), il peut être envisagé d'initialiser le modèle empiriquement en utilisant l'expérience acquise en clinique. Une telle approche nécessite l'expertise du clinicien et est donc fortement dépendante de l'opérateur, ce qui est coûteux en temps et fournit des résultats très approximatifs.
Une solution de calibration du modèle de croissance tumorale a été proposée par exemple dans l'article « Hongmei Mi, Caroline Petitjean, Bernard Dubray, Pierre Vera, Su Ruan: Prédiction of Lung Tumor Evolution During Radiotherapy in Individual Patients With PET. IEEE Trans. Med. Imaging 33(4): 995-1003 (2014) ». Cette solution utilise des données de TEP (tomographie d'émission de positons) pour construire un modèle de croissance de la tumeur et prédire l'évolution de la tumeur. Cette solution comprend notamment une étape de calibration du modèle basée sur le calcul d'un flot optique pour passer d'une image à une autre, sans tenir compte de paramètres de croissance de la tumeur. Cette approche est donc limitée à un seul type d'imagerie, et ne tient que faiblement compte de la croissance tumorale puisque l'aspect spatial n'est pas utilisé en tant que tel. En outre, elle ne permet pas facilement l'intégration d'informations biologiques sur la croissance tumorale.
Définition générale de l'invention
L'invention vient améliorer la situation en proposant un procédé de prédiction de la croissance d'une lésion tumorale à partir d'un modèle mathématique de croissance tumorale généré à partir de données biologiques relatives à la tumeur, le modèle étant représenté par un ensemble d'équations aux dérivées partielles donnant la variation temporelle d'au moins une caractéristique relative à la lésion tumorale en fonction d'un ensemble de paramètres scalaires inconnus, les paramètres scalaires inconnus ayant des valeurs initiales. Le procédé comprend la calibration du modèle à partir de deux images de la lésion tumorale prises sur un patient donné par un dispositif d'imagerie médicale, la première image étant prise à un instant initial ti et la deuxième image étant prise à un instant t2 ultérieur à l'instant initial t-i. Selon un aspect de l'invention, la calibration du modèle comprend les étapes consistant à :
- déterminer un ensemble de jeux de valeurs, chaque jeu de valeurs comprenant une valeur pour chacun des paramètres scalaires inconnus du modèle,
- calculer une solution du système d'équations représentant le modèle à l'instant ultérieur t2, en utilisant les données de l'image prise à l'instant initiale ti comme valeurs initiales du modèle, pour chaque jeu de valeurs des paramètres scalaires inconnus du modèle, ce qui fournit un ensemble d'images simulées de la lésion tumorale,
- comparer chaque image simulée à l'image de la lésion tumorale prise à l'instant ultérieur t2,
- sélectionner un sous-ensemble des images simulées en fonction du résultat de la comparaison, les images simulées du sous-ensemble et les jeux de valeurs de paramètres pour lesquels chacune des images simulées du sous-ensemble a été calculée constituant des données de calibration, et
- déterminer la valeur d'une caractéristique relative à la lésion tumorale à partir des données de calibration.
Selon une caractéristique de l'invention, l'étape de comparaison peut comprendre, pour chaque image simulée, la détermination d'une erreur géométrique entre au moins une caractéristique de l'image simulée et la même caractéristique de l'image de la lésion tumorale prise à l'instant ultérieur, tandis que l'étape de sélection comprend la sélection d'une image simulée si l'erreur géométrique déterminée pour l'image est inférieur à un seuil d'erreur prédéfini.
En particulier, le seuil d'erreur prédéfini peut correspondre à la valeur minimale des erreurs géométriques déterminées pour l'ensemble des images simulées.
Dans un mode de réalisation, l'étape de comparaison comprend la comparaison de caractéristiques d'image, lesdites caractéristiques d'image comprenant la norme (L2 ) de la différence entre indicatrice de la zone contourée de l'image simulée de la lésion tumorale à l'instant ultérieur et la densité de cellules tumorales calculée à l'instant ultérieur..
Selon une autre caractéristique de l'invention, l'étape de calcul des solutions peut utiliser une méthode de calcul probabiliste.
La méthode de calcul probabiliste peut être notamment une méthode de type Monte- Carlo.
Dans une forme de réalisation, les étapes de calibration peuvent être réitérées en réponse à la réception d'une nouvelle image de la lésion tumorale prise à un instant donné, l'instant donné étant supérieur à l'instant ultérieur t2, en utilisant l'image ultérieure comme image initiale et la nouvelle image comme image ultérieure.
Selon une caractéristique de l'invention, l'étape de calcul peut utiliser une méthode de discrétisation par volumes-finis sur une grille cartésienne. Dans un mode de réalisation, chaque image simulée à l'instant ultérieur peut être une image synthétique représentée sous la forme d'un masque qui décrit l'ensemble des pixels occupés par la tumeur à l'instant ultérieur.
En complément, chaque image simulée peut être stockée en mémoire en association avec un ensemble de caractéristiques d'images comprenant la trajectoire d'un pixel entre l'instant initial et l'instant ultérieur.
Dans une forme de réalisation, l'étape de détermination de la valeur d'une caractéristique relative à la lésion tumorale peut comprendre une analyse statistique des données de calibration, l'analyse statistique comprenant la détermination d'une grandeur statistique à partir des données de calibration, la détermination du jeu de valeurs de paramètres scalaires correspondant à la grandeur statistique, et la simulation du modèle à partir du jeu de valeurs de paramètres scalaire déterminé pour déterminer la valeur d'une caractéristique relative à la lésion tumorale à un instant futur ou déterminer l'instant futur auquel une caractéristique donnée de la tumeur atteindra une valeur donnée. L'invention propose en outre un système de prédiction de la croissance d'une lésion tumorale à partir d'un modèle mathématique de croissance tumorale généré à partir de données biologiques relatives à la tumeur, le modèle étant représenté par un ensemble d'équations aux dérivées partielles donnant la variation temporelle d'au moins une caractéristique relative à la lésion tumorale en fonction d'un ensemble de paramètres scalaires inconnus, les paramètres scalaires inconnus ayant des valeurs initiales. Le système comprend un dispositif de calibration de modèle configuré pour calibrer le modèle à partir de deux images de la lésion tumorale prises sur un patient donné par un dispositif d'imagerie médicale connecté au système, la première image étant prise à un instant initial ti et la deuxième image étant prise à un instant t2 ultérieur à l'instant initial t-i , le dispositif de calibration comprenant : - une unité de sélection configurée pour déterminer un ensemble de jeux de valeurs, chaque jeu de valeurs comprenant une valeur pour chacun des paramètres scalaires inconnu du modèle,
- une unité de simulation configurée pour calculer une solution du système d'équations représentant le modèle à l'instant correspondant audit instant ultérieur, en utilisant les données de l'image prise à l'instant initial ti comme valeurs initiales du modèle, pour chaque jeu de valeurs des paramètres scalaires inconnus du modèle, ce qui fournit un ensemble d'images simulées de la lésion tumorale,
- une unité de comparaison configurée pour comparer chaque image simulée à l'image de la lésion tumorale prise à l'instant ultérieur, et sélectionner un sous- ensemble des images simulées en fonction du résultat de la comparaison, les images simulées du sous-ensemble et les jeux de valeurs de paramètres pour laquelle chacune des images simulées du sous-ensemble a été calculée constituant des données de calibration,
le système étant en outre apte à déterminer la valeur d'une caractéristique relative à la lésion tumorale à partir des données de calibration.
Brève description des dessins
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à l'aide de la description qui suit et des figures des dessins annexés dans lesquelles :
- La figure 1 est une vue générale du système de prédiction de croissance tumorale personnalisé, selon certains modes de réalisation ;
- La figure 2A est un organigramme représentant le procédé de prédiction personnalisé, selon certains modes de réalisation ; - La figure 2B est une représentation géométrique du domaine de calcul pour un modèle de croissance de méningiomes, selon certains modes de réalisation ;
- La figure 3 est un organigramme représentant l'étape de génération d'un modèle de la figure 2A, selon certains modes de réalisation ; - La figure 4 est un organigramme représentant l'étape de calibration de la figure 2A, selon certains modes de réalisation ;
- La figure 5 est un organigramme représentant la prédiction de croissance personnalisée en fonction des données de calibration, selon certains modes de réalisation ; et
- La figure 6 est un exemple d'implémentation matérielle du système de prédiction de croissance tumorale personnalisé.
Description détaillée
Le procédé et le système de prédiction personnalisé de la croissance tumorale selon les différents modes de réalisation permettent de calibrer tout type de modèle mathématique de croissance tumorale pour l'adapter au patient traité à partir d'au moins deux images médicales d'une lésion tumorale (telle qu'une tumeur primitive ou une métastase) prises sur un même patient à deux instants successifs au moyen d'un même dispositif d'imagerie médicale, ce qui permet de réaliser une prédiction personnalisée de l'évolution de la lésion tumorale, à un temps postérieur à la dernière prise d'image de la zone tumorale par le dispositif d'imagerie médicale.
La Figure 1 est un schéma fonctionnel du système de prédiction personnalisée de croissance tumorale 1 , selon certains modes de réalisation.
Le système 1 est connecté à un dispositif d'imagerie médicale 2. Le dispositif d'imagerie médicale 2 est configuré pour fournir des images d'une partie anatomique d'un patient donné au système de prédiction de croissance tumorale personnalisée 1 . Le dispositif d'imagerie peut être de tout type de technologies d'exploration comme par exemple un dispositif de type IRM, CT-scan, ou TEP (ou plus généralement de modalités d'imagerie anatomiques ou fonctionnelles). Le système de prédiction de croissance tumorale personnalisée 1 est apte à fournir une prédiction personnalisée de l'évolution d'une tumeur détectée sur une zone anatomique d'un patient donné à partir de deux images de la zone anatomique prises à 2 instants ti et t2 (avec t-i< t2) par le dispositif d'imagerie médicale 2. En particulier, les instants (ou « temps ») ti et t2 sont choisis de sorte que la tumeur ait évolué significativement entre les instants ti et t2. Plus précisément, le système de prédiction 1 reçoit deux images 141 et 142 de la zone tumorale du patient prises par le dispositif d'imagerie médicale 2 à un instant initial ti et à un instant ultérieur t2 (t2> t-i).
Le système de prédiction 1 comprend en outre une unité de génération de modèle 15 configurée pour générer un modèle mathématique de croissance tumorale comprenant un système d'équations aux dérivées partielles pour modéliser la croissance tumorale à partir de données de modèle 145. Les données de modèle 145 comprennent des données de modèle biologiques et/ou mécaniques de la tumeur. Le système d'équation aux dérivées partielles est propre à chaque type de tumeur et comprend un ensemble de paramètres scalaires inconnus. Ces paramètres représentent la vascularisation tumorale ainsi que son taux de croissance. Ils contrôlent l'évolution du taux de croissance. Pour des modèles avec plusieurs populations de cellules tumorales, ils décrivent les taux de passage d'une population à l'autre. Dans un mode de réalisation, le modèle peut comprendre une première inconnue correspondant à une population de cellules tumorales qui se déplacent à une vitesse v créée par l'augmentation de volume due à la prolifération cellulaire. Cette population de cellules prolifère à un taux M qui obéit à un système d'équations couplées à la densité cellulaire. La divergence du champ de vitesse est égale au terme de création de cellules. Le système de prédiction de croissance personnalisée 1 comprend en outre un dispositif de calibration de modèle 10 configuré pour adapter le modèle mathématique de croissance tumorale au patient examiné à partir des deux images de la lésion prises à l'instant initial ti et à l'instant ultérieur t2, ce qui permet de réaliser une prédiction personnalisée de croissance tumorale. Le dispositif de calibration 10 comprend une unité de sélection 101 pour sélectionner N jeux de valeurs pour les paramètres scalaires inconnus du modèle. L'unité de sélection 101 interagit avec une unité de simulation 16 du système de prédiction 1 configurée pour calculer une pluralité de simulations de la lésion tumorale à l'instant t2 à partir de l'image initiale (141 ) prise à l'instant ti et des jeux de valeurs de paramètres sélectionnés 143 par l'unité de sélection 102, ce qui fournit un ensemble de N images simulées 144. L'ensemble d'images simulées 144 correspond plus précisément à la résolution du système d'équations du modèle de prédiction de croissance tumorale pour les différents jeux de valeurs de paramètres 143 (pour les paramètres scalaires inconnus du modèle) en prenant comme données initiales les données de l'image initiale à l'instant t-i .
Dans un mode de réalisation préféré, le nombre N de jeux de valeurs est égal au moins à 2. Le dispositif de calibration 10 du modèle comprend en outre une unité de comparaison 102 configurée pour comparer chaque image simulée de l'ensemble d'images simulées correspondant à la prédiction du modèle à l'instant t2 (144) avec l'image réelle prise à l'instant t2 (142) et pour sélectionner un sous-ensemble de Q images simulées en fonction du résultat de la comparaison, les Q images simulées du sous-ensemble et les Q jeux de valeurs de paramètres scalaires du modèle pour laquelle chacune des images simulées du sous-ensemble a été calculée constituant des données de calibration 146. En particulier, les images sélectionnées du sous- ensemble sont celles qui satisfont un critère de ressemblance par rapport à l'image réelle prise à l'instant t2 (142). Le critère de ressemblance peut comprendre la comparaison d'une erreur relative à une caractéristique d'image entre chaque image simulée à l'instant t2 et l'image réelle prise à l'instant t2 avec un seuil d'erreur prédéfini. Le seuil d'erreur peut notamment dépendre du type de tumeur et/ou du type d'organe sur lequel se situe la tumeur ainsi que de la forme de la tumeur.
Le système de prédiction 1 peut comprendre en outre une unité de prédiction 17 configurée pour effectuer une analyse de l'ensemble d'images simulées sélectionnées 146 et/ou une analyse des images simulées à un instant futur t3 (t3> t2) pour les Q jeux de valeurs sélectionnées et pour prédire la valeur d'une caractéristique relative à la lésion tumorale à partir des données de calibration. L'unité de prédiction 17 peut comprendre par exemple un analyseur statistique apte à déterminer une ou plusieurs lois de probabilité relatives à la croissance de la lésion tumorale propre au patient. Les lois de probabilité relatives à la croissance tumorale peuvent notamment porter sur un ou plusieurs paramètres morphologiques ou fonctionnels, caractéristiques de la lésion tumorale, tels que le volume, l'emplacement, la taille ou encore la forme de la tumeur. En particulier, les lois de probabilité relatives à la croissance peuvent comprendre une loi de probabilité portant sur le temps auquel une taille donnée sera atteinte. La probabilité relative à la croissance tumorale ainsi déterminée peut être ensuite utilisée pour déterminer une ou plusieurs prédictions de croissance de la tumeur à différents instants futurs t3 { > t2). Chaque prédiction peut comprendre en outre des données d'images représentatives de l'état de la lésion à l'instant t2 et/ou une image représentant la zone tumorale à l'instant t3. Les modes de réalisation de l'invention permettent ainsi une calibration du modèle de croissance tumorale spécifiquement pour le patient traité, ce qui évite une analyse empirique préalable par les équipes médicales, et fournit des prédictions plus fiables.
Ils permettent de prédire l'évolution de différents paramètres caractéristiques de la lésion tumorale (volume, la taille, la forme de la tumeur, etc.). La figure 2A est un organigramme du procédé de prédiction personnalisé de croissance tumorale (encore appelé ci-après procédé de prédiction « paramétrisé » de croissance tumorale).
A l'étape 200, un modèle mathématique de la tumeur est généré à partir de données biologiques sous la forme d'un système d'équations aux dérivées partielles comprenant un ou plusieurs paramètres scalaires inconnus.
A l'étape 201 , une image initiale 11 de la lésion tumorale prise à l'instant initial ti par le dispositif d'imagerie médicale et une image ultérieure 12 de la lésion tumorale prise à un instant ultérieur t2 par le dispositif d'imagerie médicale sont reçues. Les images peuvent être reçues simultanément, ou de manière décalée dans le temps (par exemple en temps réel).
A l'étape 202, le modèle numérique est calibré pour l'adapter au patient examiné, à partir de deux images prises à deux instants ti et t2 (t2> ti) reçues à l'étape 201 et d'une sélection de N jeux de valeurs pour les paramètres inconnus du modèle numérique initial. Les images prises aux deux instants successifs ti et t2 peuvent correspondre à deux examens consécutifs d'un même patient dont la pathologie a été établie (par exemple par biopsie). Les images prises aux instants ti et t2 par le dispositif d'imagerie médicale peuvent avoir été prises avant la mise en œuvre du procédé de prédiction. Un plan de coupe significatif de la lésion tumorale est choisi pour chaque image de la lésion tumorale prise par le dispositif d'imagerie médicale 2. L'image de la lésion (2D) est alors segmentée dans ce plan de coupe, sur les différentes modalités d'imagerie disponibles. La coupe choisie est conservée pour chaque examen réalisé sur le patient comprenant une prise d'image à un instant donné par le dispositif d'imagerie médicale. Les contours ainsi que le contenu et les éléments anatomiques de la lésion (ex. position des bronches ou le crâne en cas d'imagerie de la tête) peuvent être également exportés vers le système de prédiction 1 . L'étape de calibration comprend N simulations du modèle pour les N jeux de valeurs et la détermination de Q images correspondant aux comportements les plus probables par comparaison avec l'image obtenue à t2 par le dispositif d'imagerie médicale. A l'étape 203, les données de calibrations comprenant les données des Q images de simulation du modèle à l'instant t2 sélectionnées et les Q jeux de valeurs de paramètres correspondants sont stockés.
A l'étape 204, une prédiction de la croissance à tout instant futur (tf > t2) peut être réalisée par simulation du modèle pour les Q jeux de paramètres inclus dans les données de calibration stockées et d'une analyse (par exemple statistique) des résultats de simulation ainsi obtenus.
Une nouvelle calibration peut être réalisée à l'étape 205 en réponse à une nouvelle prise d'image à un instant ultérieur t3 { > t2) en utilisant les données de l'image prise à l'instant t2 comme données initiales du modèle ou bien en utilisant des données du temps t2 pour affiner la sélection des Q jeux de paramètres (en conservant les données de l'image à ti comme données initiales).
Le modèle mathématique de croissance tumorale généré à l'étape 200 intègre les principaux mécanismes tumoraux intervenant aux niveaux tissulaire et moléculaire. Un tel modèle est représenté par un système d'équations aux dérivées partielles (EDP) de réaction-convection régissant l'évolution spatio-temporelle des densités de cellules tumorales, ainsi que celle des concentrations tissulaires en facteurs de croissance. On peut y adjoindre des populations de cellules endothéliales ainsi que des concentrations de facteurs de croissance vasculaire ainsi que tous facteurs connus du métabolisme tumoral si l'on dispose de données d'imagerie fonctionnelle. Le modèle comprend en outre des conditions initiales et des conditions au bord. Les EDP utilisées pour décrire l'évolution de la concentration de substances chimiques ou de la densité cellulaire soumises aux processus de convection et de transformation par réactions sont les équations dites de réaction-convection, de la forme : dN
— + V. {vN) = f{N, M)
ot Dans l'équation ci-dessus de réaction-convection, N représente la densité de cellules ou la concentration en molécules chimiques, v représente le champ de vitesse décrivant l'expansion tumorale et dû à l'augmentation de volume, M décrit la concentration en facteur de croissance qu'il soit d'origine angiogénique ou autre. Le terme de réaction décrit la prolifération cellulaire, l'apoptose ou la nécrose. II existe de nombreux modèles mathématiques de croissance tumorale basés sur des EDPs. Ces modèles de croissance tumorale peuvent être avasculaires ou vasculaires, et reposer sur une approche continue ou une approche discrète.
Les modèles de croissance tumorale avasculaires sont plus simples et font référence à la phase avasculaire de la croissance tumorale. Initialement, la tumeur ne possède pas sa propre vascularisation, ce qui correspond à la phase avasculaire. Or, la prolifération des cellules tumorales nécessite une place suffisante, ainsi que la présence d'oxygène et de nutriments dans le milieu environnant. Dans la phase avasculaire, les cellules utilisent l'oxygène et les nutriments ayant diffusé à travers le tissu depuis les vaisseaux sanguins existants. Lorsque la masse tumorale grossit, les cellules tumorales qui se sont multipliées ont de moins en moins de place pour proliférer, tandis que leurs besoins en oxygène et nutriments sont de plus en plus importants. Les cellules situées au centre de la tumeur arrêtent alors de proliférer (i.e. elles deviennent quiescentes) puis finissent éventuellement par mourir par nécrose. Lorsque l'oxygène et les nutriments disponibles dans l'environnement ne sont plus suffisants pour assurer la prolifération des cellules proliférantes restantes, les cellules proliférantes passent en phase de quiescence mais induisent l'angiogenèse en sécrétant des substances chimiques afin que la tumeur dispose de son propre réseau vasculaire (phase dite « vasculaire »). La phase vasculaire de la croissance tumorale est caractérisée par l'existence d'un réseau vasculaire tumoral qui alimente la tumeur en oxygène et en nutriments nécessaires à sa croissance. La tumeur peut alors passer dans une phase dynamique de croissance, où elle peut envahir le tissu environnant. Les cellules tumorales peuvent alors pénétrer dans la circulation sanguine de ces vaisseaux pour former des métastases dans d'autres parties du corps du patient.
La vascularisation d'une tumeur est donc un élément caractéristique de la croissance tumorale.
La phase vasculaire est ainsi caractérisée non seulement par des interactions entre la tumeur et son environnement (comme dans la phase de croissance avasculaire) mais aussi par des interactions entre la tumeur et son propre réseau vasculaire.
La majorité des modèles de croissance vasculaire résultent du couplage d'un modèle d'angiogenèse et d'un modèle de croissance tumorale avasculaire. Ce couplage s'effectue par l'intermédiaire de la concentration en oxygène et/ou nutriments fournis par le réseau vasculaire, et consommés par les cellules tumorales, ainsi que par la concentration en facteurs pro-angiogéniques et anti-angiogéniques sécrétés par la tumeur pour le développement du réseau vasculaire.
Le modèle de croissance tumorale peut en outre :
- tenir compte des échanges de cellules entre les phases de prolifération et de quiescence, en fonction de conditions environnementales. Un tel modèle peut être formalisé par deux équations donnant respectivement le taux de croissance du nombre de cellules proliférantes et du nombre de cellules quiescentes en fonction de paramètres tels que le taux de naissance de cellules par division cellulaire, le taux de mort de cellules proliférantes et quiescentes, l'entrée dans le cycle cellulaire de cellules jusqu'alors quiescentes, et la sortie du cycle cellulaire de cellules jusqu'alors proliférantes devenant quiescentes ; et/ou
- prendre en compte le caractère spatial de la croissance (caractère invasif, facteurs environnementaux, etc.) en modélisant la distribution spatiale de l'oxygène (en supposant l'équilibre diffusif atteint) ; et/ou - modéliser l'évolution de l'interface tumeur-tissu (bord de la tumeur), en fonction par exemple de la distance au bord de la tumeur ; et/ou
- intégrer le phénomène de compétition entre les cellules tumorales et les cellules saines ; et/ou
- tenir compte des interactions entre les cellules tumorales et une ou plusieurs espèces chimiques influençant leur cycle cellulaire (pour chaque espèce chimique considérée, l'équation décrivant l'évolution de sa concentration à l'intérieur de la tumeur est alors de type équation de réaction-diffusion, le terme de réaction correspondant alors au taux net de production / consommation de chaque espèce, à la fois par les cellules tumorales, et par interactions avec les autres espèces chimiques) ; et/ou
- tenir compte de l'inhibition de la division cellulaire par un facteur de croissance inhibiteur (GIF), la division cellulaire étant alors supposée se produire seulement si la concentration en GIF est inférieure à un seuil donné, et/ou - considérer la tumeur comme un fluide incompressible, en supposant que l'évolution locale de la population de cellules tumorales due à la prolifération cellulaire, et donc à l'apparition de nouvelles cellules et à la mort cellulaire, engendrent un gradient de pression interne, comparable à des forces d'expansion, induisant un mouvement passif de convection des cellules tumorales, favorisant ainsi l'expansion de la tumeur, et/ou
- distinguer les cellules tumorales en fonction de leur caractère proliférant, quiescent ou mort, et/ou
- considérer les propriétés mécaniques des interactions entre les cellules tumorales et leur environnement, et/ou
- tenir compte des stress générés par la croissance du tissu tumoral.
La figure 3 décrit l'étape de génération du modèle mathématique représentant la lésion tumorale, selon certains modes de réalisation (étape 200 de la figure 2A).
A l'étape 300, un modèle de croissance tumorale adapté à l'organe et à la tumeur ciblée est initialement construit. Un tel modèle de croissance peut utiliser des outils de la mécanique des milieux continus et est construit à partir de données biologiques. Il peut être spécifique au type de tumeur observé. Ainsi, par exemple, le modèle généré pour un carcinome bronchique sera différent du modèle généré pour une métastase au poumon d'une tumeur distante, bien qu'un carcinome bronchique et une métastase au poumon soient tous deux des tumeurs pulmonaires.
En parallèle, à l'étape 302, un ensemble de données longitudinales et/ou multimodales d'imagerie concernant le patient peut être reçu. A l'étape 304, le modèle de croissance tumorale de l'étape 300 peut être alors adapté en fonction des données de l'étape 302, si elles sont disponibles, de manière à pouvoir exploiter toutes les données et à disposer de suffisamment de données pour paramétrer le modèle. Le modèle de croissance tumorale ainsi construit comprend donc un système d'équations aux dérivées partielles dépendant de paramètres relatifs à la lésion et de paramètres scalaires inconnus. Différentes valeurs des paramètres scalaires peuvent être choisies pour mettre en œuvre des simulations.
A l'étape 306, une étape d'assimilation des données est mise en œuvre pour faire le lien entre le modèle et les données prises en compte à l'étape 304. Des simulations du modèle ainsi paramétré peuvent être générées à l'étape 307 pour réaliser une prédiction à l'instant t2, pour différentes valeurs des paramètres du modèle (étape 204).
La détermination du modèle à l'étape 304 peut comprendre l'écriture d'un système de type équations aux dérivées partielles correspondant au modèle choisi qui peut être spécifique à chaque organe et/ou à chaque type de tumeur, comme par exemple le modèle décrit dans F. Billy, B. Ribba, O. Saut, H. Morre-Trouilhet, Th. Colin, D. Bresch, J.-Q. Boissel, E. Grenier, J.-Q. Flandrois, A pharmacologically-based multiscale mathematical model of angiogenesis, and its use in analysing the efficacy of a new anti-cancer treatment strategy. Journal of Theoretical Biology, vol. 260, Issue 4, 21 October 2009, Pages 545-562. Le modèle décrit dans cet article décrit l'évolution des densités de plusieurs populations de cellules en fonction du temps et de l'espace. Ces densités vérifient des équations de convection-réaction. La partie réaction décrit la prolifération cellulaire (due à la mitose) et la mort cellulaire. Ces deux quantités sont reliées à l'oxygénation du tissu et/ou à un ou des facteurs de croissance. La vitesse de la partie convection est obtenue en imposant une hypothèse de saturation du milieu (la somme des densités cellulaires vaut un), ce qui conduit à ce que la divergence du champ de vitesse est égale à la somme des termes de réaction. Afin de fermer le système, il est possible d'imposer que le champ de vitesse soit égal au gradient d'un scalaire qui peut être considéré comme une pression. Ce type de modèle repose donc sur le fait que c'est la prolifération (ou la mort cellulaire en cas de traitement) qui modifie la pression localement et qui crée le mouvement. Dans le cas d'une tumeur traitée, plusieurs populations de cellules proliférantes dont certaines sont résistantes à certains traitements peuvent être introduites. Le modèle peut en outre prendre en compte des éléments adaptés au type d'imagerie disponible, comme l'évolution en temps de l'oxygénation de l'angiogénèse ou des facteurs de croissance considérés.
L'homme du métier comprendra que l'invention n'est pas limitée à un type particulier de modèle mathématique de croissance tumorale pour représenter une lésion tumorale. Par exemple, l'invention peut utiliser un modèle spécifique à une tumeur de type métastases pulmonaires avec utilisation de CT-scan ou un modèle spécifique pour une tumeur de type méningiomes avec utilisation de séquence IRM T1 et injection de produit de contraste de type gadolinium.
Le modèle mathématique de croissance tumorale permet donc de prédire l'évolution de paramètres caractéristiques de la croissance de la tumeur à partir d'un système d'équations aux dérivées partielles à résoudre comprenant un ensemble de paramètres inconnus et de données initiales.
Les exemples ci-dessous décrivent des exemples de modèles qui peuvent être utilisés pour la prédiction de croissance tumorale.
Exemple 1- Modèle de croissance de métastases pulmonaires :
En notant P (t, x) la densité de cellules tumorales à l'instant t et au point x de l'espace et en supposant que cette densité est convectée à la vitesse v et prolifère avec le taux M, l'équation vérifiée par P est alors : dtP + V. OP) = MP (1 )
En introduisant alors une population de cellules saines S(t, x qui est seulement convectée par le champ de vitesse, l'équation (2) suivante est vérifiée : dtS + V. OS) = 0 (2)
En faisant l'hypothèse que le milieu est saturé, c'est-à-dire P + S = 1, il vient :
V. v = MP (3) En supposant de plus que le champ de vitesse dérive d'un potentiel, la vitesse v vérifie:
v = -νπ (4)
Dans l'équation (4), π désigne la pression. Pour fermer le système, M doit satisfaire une loi comme par exemple la loi de type Gompertz (5) ou la loi (6) suivante:
dtM = -ηΜΡ (5)
dtM = -η(Μ - M )P (6)
Pour le modèle (5), les données initiales du modèle comprennent le paramètre de forme initial P0 et le paramètre M0 pour le modèle.
Pour le modèle (6), les données initiales du modèle comprennent le paramètre de forme initial P0, et les paramètres M0 et M-i .
Dans l'exemple considéré, ces équations sont résolues sur un domaine de calcul rectangulaire contenant strictement la tumeur mesurée à l'instant ultérieur t2 considéré pour la calibration du modèle et suffisamment grand pour les simulations à un instant futur t3 auquel une prédiction ne touchant pas le bord est souhaitée.
Les équations (3) et (4) peuvent s'écrire :
-Δπ = MP et v = -Vn (7) II est imposé que π soit nulle sur le bord du domaine de calcul.
Si le champ de vitesse est rentrant sur le bord (en cas de traitement par exemple), la condition aux limites associée à (1 ) est P = 0 sur la partie rentrante du bord.
Comme condition initiale sur P , après extraction du contour de la lésion par segmentation, une fonction est construite qui vaut 1 à l'intérieur du domaine géométrique occupé par la tumeur et qui vaut zéro à l'extérieur. Cela forme la condition initiale sur P. La condition initiale sur M est une constante M0 . Il s'ensuit que le modèle (5) comprend deux paramètres scalaires inconnus, η et M0 , tandis que le modèle (6) comprend 3 scalaires, à savoir η, M0 et Le modèle ainsi généré n'est pas adapté au patient particulier traité. Selon un aspect de l'invention, le modèle de croissance tumorale est adapté au patient en utilisant au moins deux images de la lésion tumorale du patient prises à deux instants successifs par le dispositif d'imagerie médicale 2 à un instant initial ti et à un instant ultérieur t2 (tK t2).
Exemple 2- Modèle de croissance de méningiomes
Le modèle de croissance de méningiomes est similaire au précédent. Il s'écrit de façon similaire: on note P (t, x la densité de cellules tumorales à l'instant t et au point x de l'espace. Il est supposé que cette densité est convectée à la vitesse v et prolifère avec le taux M. L'équation vérifiée par P est alors :
dtP + V. OP) = MP (8)
Une population de cellules saines S(t, x qui est seulement convectée par le champ de vitesse est alors introduite :
dtS + V. OS) = 0 (9)
En faisant l'hypothèse que le milieu est saturé, c'est-à-dire P + S = 1 , cela implique :
V. v = MP (10)
En supposant de plus que le champ de vitesse dérive d'un potentiel, la vitesse v satisfait :
v = -νττ (1 1 )
Dans l'équation (4), π désigne la pression. Pour fermer le système, M doit satisfaire une loi, comme par exemple la loi de type Gompertz (12) suivante:
dtM = -r]M (12) La différence porte sur l'équation (12). Le volume tumoral V (t) vérifie le système :
V'{t) = M{t)V{t) (13) Μ'{ί) = -ηΜ{ί) (14)
La situation géométrique du domaine de calcul est résumée sur le schéma de la figure 2B. Le méningiome occupe le domaine Οτ . Le domaine Os est le domaine sain. Le domaine OA désigne l'arachnoïde et le domaine OD désigne le crâne. Il est imposé P = 0, v = 0 dans les domaines OD et OA. La géométrie du domaine OD est importée à partir des images.
La figure 4 est un organigramme du procédé de prédiction personnalisé de croissance tumorale (encore appelé ci-après procédé de prédiction « paramétrisé » de croissance tumorale), à partir des deux images de la lésion tumorale prises successivement à l'instant initial ti et à l'instant ultérieur t2 par le dispositif d'imagerie médicale 2 (étape 201 de la figure 2A) et du modèle de croissance tumorale généré à partir de données biologiques relatives à la lésion tumorale, le modèle étant représenté par un ensemble d'équations aux dérivées partielles comprenant un ensemble de paramètres scalaires inconnus (étape 200 de la figure 2A).
A l'étape 400, il est déterminé une plage de valeurs de l'espace des paramètres scalaires inconnus du modèle numérique de croissance tumorale à explorer à partir des surfaces de la lésion tumorale sur chaque image prise par le dispositif d'imagerie et à partir d'un jeu d'inégalités propres au modèle. Par exemple, il peut être imposé que la croissance reste comprise en une croissance de type Gompertz et une croissance de type exponentielle, ce qui induit des bornes sur les valeurs des paramètres du modèle. Cette plage de valeurs de l'espace des paramètres inconnus du modèle est définie comme comprenant les jeux de valeurs des paramètres inconnus du modèle numérique pour laquelle toute simulation du modèle avec ces paramètres permet, en partant de la tumeur extraite de l'image au temps t-ι, d'arriver dans un voisinage prédéfini de la tumeur mesurée au temps t2.
A l'étape 401 , le modèle de croissance tumorale est utilisé pour calculer N simulations de la lésion tumorale à l'instant t2 (t2 >t1 ), correspondant à l'instant où a été prise l'image ultérieure de la lésion tumorale, pour les différents jeux de valeurs sélectionnés des paramètres scalaires inconnus du modèle, ce qui fournit N solutions correspondant à N images simulées de la lésion tumorale.
Plus précisément, la plage de valeurs de l'espace des paramètres sélectionnée à l'étape 400 peut être balayée selon une méthode de calcul probabiliste telle que par exemple une méthode de Monte-Carlo pour déterminer un ensemble de solutions du système d'équations formant le modèle numérique représentant la lésion tumorale, à l'instant t2 (t2 > t-ι) à partir des données initiales de l'image de la lésion prise à l'instant t-i. Ainsi, par exemple, lorsque le modèle fait intervenir la population de cellules initiale, la simulation peut utiliser comme données initiales pour le paramètre représentant la population de cellules ce qui est observé pour la première image prise à l'instant ti (la fonction qui vaut 1 à l'intérieur de la tumeur, zéro à l'extérieur). La donnée initiale du taux de croissance M fait partie des paramètres scalaires à déterminer. Les paramètres régissant son évolution en font également partie.
En particulier, pour chaque jeu de valeurs sélectionné pour les paramètres inconnus du modèle numérique de croissance tumorale, la solution à l'instant t2 du système d'équations aux dérivées partielles représentant le modèle peut être calculée (i.e. résultat de la simulation) par une méthode des volumes-finis sur une grille cartésienne dont la taille de la maille est fixée en fonction de la précision à atteindre. Un schéma temporel de type schéma de « splitting » (schéma à pas fractionnaires) peut être en outre utilisé en temps pour calculer l'évolution temporelle. La vitesse fournie par le gradient de pression peut alors être utilisée pour déterminer la condition de stabilité sur l'équation de convection. Une image synthétique de la tumeur à l'instant t2 peut alors être obtenue. Cette image est représentée sous la forme d'un masque qui décrit l'ensemble des pixels occupés par la tumeur à l'instant t2.
Chacun des N résultats de simulation du modèle fournit ainsi un ensemble de caractéristiques d'images telles que la trajectoire d'un pixel entre les instants ti et t2, des caractéristiques anatomiques et/ou fonctionnelles donnés à l'instant t2.
A l'étape 403, chacune des N images simulées obtenues à l'étape 401 est comparée à l'image 12 observée prise à l'instant t2 par le dispositif d'imagerie médicale et s'il est déterminé que l'image simulée satisfait un critère de ressemblance avec l'image réelle I2 (405), l'image simulée est sélectionnée (406) comme donnée de calibration. Sinon, l'image simulée suivante est traitée jusqu'à ce que les N résultats de simulation aient été évalués (408). Dans un mode de réalisation, le critère de ressemblance peut dépendre d'un seuil d'erreur prédéfini, les étapes 404 et 405 comprenant alors, pour chaque image simulée à l'instant t2, la comparaison entre au moins une caractéristique d'image de l'image simulée à l'instant t2 et la caractéristique correspondante de l'image réelle prise à l'instant t2, et, pour chaque caractéristique d'image, la détermination de l'erreur géométrique entre la caractéristique d'image de l'image simulée à l'instant t2 et la caractéristique correspondante de l'image réelle prise à l'instant t2. L'erreur ainsi déterminée sur la caractéristique d'image peut être ensuite comparée au seuil d'erreur admissible défini pour cette caractéristique. Le seuil d'erreur acceptable peut en outre dépendre du type de tumeur et/ou du type d'organe sur lequel se situe la tumeur.
En particulier, le seuil d'erreur acceptable pour une caractéristique d'image donnée peut être défini comme la valeur minimale de l'erreur déterminée pour cette caractéristique sur l'ensemble des N simulations du modèle de croissance tumorale pour l'instant t2 calculées sur la zone de paramètres sélectionnée. Ce seuil peut être en complément augmenté d'un facteur de tolérance, par exemple de 15%, ce qui fournit le seuil admissible pour la simulation au temps t2. Toutes les simulations parmi les N images simulées dont la caractéristique d'image présente une erreur géométrique par rapport à celle de l'image réelle prise à l'instant t2 qui sont dans le seuil d'erreur acceptable peuvent être ainsi sélectionnées comme données de calibration (i.e. l'erreur géométrique est inférieur au seuil admissible).
Dans un mode de réalisation particulier, les caractéristiques d'image comparées peuvent comprendre par exemple la norme L2 de la différence entre l'indicatrice de la zone contourée sur l'image simulée à l'instant t2 et la densité de cellules tumorales calculée à l'instant t2, lorsque le dispositif d'imagerie est de type dispositif d'imagerie morphologique. Telle qu'utilisée ici l'indicatrice de la zone contourée désigne la fonction valant 1 à l'intérieur de la zone contourée et 0 à l'extérieur, la zone contourée étant la partie de l'image correspondant à la tumeur.
On dispose ainsi d'une famille de Q solutions potentielles (Q inférieur ou égal à N) formant les données de calibration (comportements les plus probables) ayant toutes comme données initiales à l'instant t= ti les données relatives à la lésion tumorale extraite de la première image prise par le dispositif d'imagerie médical à l'instant ti et comme données ultérieures de la lésion tumorale à l'instant t= t2, des données simulées proches de la mesure prise à l'instant t2 par le dispositif d'imagerie médicale. Les données de calibration comprenant les Q solutions sélectionnées peuvent comprendre en outre les jeux de valeurs de paramètres correspondant (c'est-à-dire pour lequel le résultat de la simulation du modèle a été obtenu), des données morphologiques (e.g. forme, position, volume), des données fonctionnelles (si le dispositif d'imagerie médicale est de type fonctionnel), etc. II est alors possible de prédire les caractéristiques de la tumeur à un instant futur tf ultérieur à l'instant t2 (tf > t2), de manière personnalisée, à partir d'une analyse des Q résultats de simulations sélectionnés et/ou en réalisant une simulation du modèle à l'instant tf pour les Q jeux de valeurs correspondant au Q résultats de simulation sélectionnés (Q simulations à tf) complétée par une analyse de ces Q résultats, par exemple une analyse statistique.
La figure 5 est un organigramme illustrant l'étape de prédiction de l'évolution d'une caractéristique relative à la lésion tumorale à un instant futur tf ultérieur au dernier examen du patient à l'instant t2 (dernière prise d'image par le dispositif d'imagerie à l'instant t2), selon un mode de réalisation. Dans ce mode de réalisation, afin de déterminer l'évolution temporelle d'une caractéristique relative à la tumeur à l'instant tf (tf > t2), à l'étape 501 des simulations du modèle de croissance tumorale sont effectuées à l'instant tf pour le jeu de paramètres correspondant aux Q solutions sélectionnées à l'étape 406 de la figure 4, ce qui fournit un ensemble de Q résultats de simulations du modèle à l'instant tf. Une analyse des résultats peut ensuite être mise en œuvre pour prédire l'évolution de la caractéristique relative à la tumeur, comme par exemple une analyse statistique.
A l'étape 502, une ou plusieurs grandeurs statistiques sont déterminées à partir de l'ensemble des Q résultats de simulation réalisées à l'instant tf (à l'étape 501 ) et du nombre Q de données de calibration obtenues à l'étape 406 de la figure 4 (la grandeur peut être par exemple une moyenne, un maximum de vraisemblance, un écart type déterminée à partir d'un histogramme des résultats).
A l'étape 503, un jeu de valeurs de paramètres du modèle de croissance tumorale est déterminé à partir des grandeurs statistiques calculées (par exemple, le jeu de valeurs qui donne précisément la grandeur si une seule grandeur statistique est calculée à l'étape 502).
A l'étape 504, le jeu de valeurs de paramètres sélectionné à l'étape 503 peut être utilisé pour prédire la valeur de la caractéristique relative à la tumeur à tout instant futur en résolvant les équations du modèle. Dans un exemple de réalisation, la caractéristique relative à la tumeur peut être la zone occupée par la lésion tumorale à l'instant tf (surface de la lésion tumorale en dimension 2 ou volume de la lésion tumorale en dimension 3). Les Q résultats de simulation obtenus à l'étape 501 peuvent alors comprendre chacun une valeur estimée de la zone occupée par la lésion tumorale à l'instant tf à partir du résultat de la simulation du modèle pour un des Q jeux de valeurs de paramètres inclus dans les données de calibration et la ou les grandeurs statistiques (valeur moyenne, la valeur médiane, le maximum de vraisemblance, etc.) peuvent être déterminées à l'étape 502 à partir de l'histogramme de ces Q valeurs estimées de la zone occupée par la lésion tumorale à l'instant tf, ce qui permet de déterminer la distribution spatiale de la tumeur dans le temps.
En variante, les Q résultats de la simulation formant les données de calibration (étapes 406) peuvent être directement utilisés pour déterminer des lois de probabilités portant sur la probabilité d'évolution d'une caractéristique tumorale (étape 506). Par exemple, pour chaque pixel d'image atteint par la simulation (i.e. pixel inclus dans un résultat de simulation de l'étape 406), la probabilité que chaque pixel d'image soit atteint par la simulation est déterminée en divisant le nombre de fois où le pixel est atteint par une des solutions de simulations effectuées à l'instant t2 à l'étape 501 par le nombre total Q de solutions sélectionnées à l'étape 406.
Dans une autre variante encore, les Q résultats de la simulation formant les données de calibration (étapes 406) peuvent être directement utilisés pour estimer le temps au bout duquel une caractéristique donnée de la tumeur atteindra une certaine taille, comme par exemple l'instant auquel la solution numérique atteindra un volume donné de la tumeur lorsque la caractéristique tumorale est le volume de la tumeur. Dans un tel mode de réalisation, un histogramme des temps auquel le volume donné est atteint peut être construit à partir de l'ensemble des résultats de simulation à l'instant t2 à l'étape 507, puis une ou plusieurs grandeurs statistiques telles la valeur moyenne, la valeur médiane, le maximum de vraisemblance peuvent être déterminées à l'étape 508 à partir des données de l'histogramme. Pour chaque grandeur statistique, le jeu de valeurs des paramètres inconnus du modèle qui fournit la grandeur statistique est déterminé (509). II est à noter que l'invention n'est pas limitée à des grandeurs statistiques particulières et que d'autres grandeurs statistiques peuvent être prises en compte telles qu'un écart type et toute autre information de nature statistique sur l'histogramme. Plus généralement, l'invention n'est pas limitée à une analyse et des grandeurs de type statistique. En effet, l'invention génère un ensemble de solutions possibles du modèle, au sens des seuils de tolérance choisis. Toute interprétation de cet ensemble de solution possible peut fournir un renseignement quantitatif sur l'évolution tumorale.
Le procédé et système de prédiction selon les différents modes de réalisation de l'invention permet ainsi de prédire la croissance ultérieure d'une lésion tumorale ou de surveiller la réponse du patient au traitement à partir de deux prises d'images de la tumeur réalisées à deux instants successifs. Pour avoir une efficacité réelle, le temps t2 est de préférence choisi de manière à observer une évolution significative de la tumeur entre ti et t2, au sens clinique du terme, par exemple en utilisant le critère dit « RECIST ». Ainsi, à partir de deux examens successifs d'imagerie, il est possible de prédire l'évolution d'une caractéristique relative à la lésion tumorale telle que la taille qu'elle atteindra à un instant donné ou d'estimer le temps auquel une caractéristique relative à la lésion tumorale atteindra une valeur donnée (par exemple le temps auquel la lésion tumorale atteindra une taille donnée).
Le procédé de prédiction de croissance tumorale personnalisé selon les modes de réalisation de l'invention est notamment adapté à tout type de modèle mathématique quel que soit le nombre de paramètres scalaires inconnus. Il permet ainsi d'utiliser des modèles complexes tenant compte des différents facteurs de croissance tumorales et de réaliser ainsi une prédiction fiable.
Un autre avantage du procédé de prédiction de croissance tumorale est qu'il permet d'incorporer toute nouvelle connaissance biologique qui pourrait être acquise. Un tel procédé est en outre adapté à toute modalité d'imagerie, qu'elle soit de nature morphologique ou fonctionnelle et permet d'utiliser des données multimodales.
Bien que l'invention ne soit pas limitée à de telles applications, elle peut être utilisée pour prédire la croissance des lésions tumorales de type métastases pulmonaires avec un dispositif d'imagerie médicale de type scanner ou pour prédire la croissance des lésions tumorales de type méningiomes avec un dispositif d'imagerie médicale de type IRM T1 avec injection de gadolinium.
L'invention peut s'appliquer par exemple pour calibrer le modèle de croissance de métastases pulmonaires ou le modèle de croissance de méningiomes décrits ci- avant. Exemple 1- Calibration du modèle de croissance de métastase pulmonaire
Deux examens successifs d'un même patient sont considérés. Le premier examen est réalisé au temps ti et donne une lésion de volume V0. Le deuxième examen est réalisé au temps t2 et donne une lésion de volume Le temps séparant les deux premiers examens est noté τ et est tel que τ = t2 - Utilisation du modèle (5) pour M :
On fait varier l/η avec une distribution uniforme de telle façon que ψ varie de 10~1 à 10. Ensuite le paramètre M0 subit une variation avec une distribution uniforme dans l'intervalle suivant :
- ln ~)≤M0 < ± Zn(¾ -2½ (15) Utilisation du modèle (6) pour M :
La quantité l/η varie avec une distribution uniforme de telle façon que ητ varie de 1 (T1 à 10. Dans le cas où M0 est supérieur à M1 ; rv satisfait rv =— ln(— )
τ
M0 est choisi avec une distribution uniforme sur l'intervalle : rv≤ M0≤ rv ^ητ (1 6)
Mi suit alors une distribution uniforme sur l'intervalle :
1 1 _ —etcLT
10~2 < MX < _ e.etaT {rv - M0 ) (17)
1 '/
ητ
Dans le cas où M0 est inférieur à M1( rv satisfait : rv = ^ ln ).
Par ailleurs, la contrainte suivante est fixée :
M0 < rv < M1 + (1 - e-"T) (18)
Exemple 2- Calibration du modèle de croissance de méningiomes
Le système (13) et (14) est utilisé. La résolution de ce système donne : V t) = V0. e " ( j
Il peut être noté que le volume V(t) est borné par une valeur limite obtenue lorsque le temps f vaut +∞ dans cette formule. Cette valeur limite a pour valeur :
K = V0 e
Il est possible d'exprimer les paramètres M0 et 77 en fonction de νο, ν^τ , Κ . Une prédiction en t2 peut alors être calculée. Cette prédiction se présente sous la forme d'une fonction dépendant de tous ces paramètres : F(V0J V! , t0,x , t2, K).
L'histogramme des valeurs prises par cette fonction est ensuite calculé lorsque K varie entre V-! et 104 * V1. Une grandeur statistique est ensuite considérée comme par exemple la moyenne, la médiane ou le maximum de vraisemblance. Pour un jeu de valeurs des paramètres correspondant à cette grandeur statistique, il est possible de reconstituer la forme et la position en utilisant les formules (8), (10), (1 1 ) et (12).
La figure 6 représente un exemple d'architecture matériel (« hardware ») qui peut être utilisé pour implémenter le système de prédiction personnalisé de croissance tumorale 1 selon certains modes de réalisation de l'invention.
L'architecture matérielle comprend au moins un ordinateur 600 muni d'au moins un processeur 601 comprenant au moins un microprocesseur et une mémoire 602 couplée au processeur 600. La mémoire 602 peut représenter la mémoire RAM comprenant la mémoire principale du système de prédiction de croissance tumorale 1 ainsi que tous niveaux supplémentaires de mémoire, des mémoires non-volatiles ou de sauvegarde (par exemple mémoire flash ou programmable), etc.
Le système de prédiction 1 peut inclure une interface utilisateur 603 pour l'entrée de données par un opérateur (telles qu'un temps futur où une prédiction de la tumeur doit être effectuée), cette interface incorporant un ou plusieurs dispositifs d'entrées/sorties tel qu'un clavier, un dispositif de pointage, un écran de visualisation, etc. Des données peuvent être également reçues d'un ordinateur ou terminal distant à travers une interface réseau 604 couplée à un réseau de communication 22. Le système de prédiction 1 peut être en outre en communication avec des dispositifs de stockage tels que des disques durs internes, des disques durs externes, des bases de données externes, etc.
Le système de prédiction 1 opère sous le contrôle d'un système d'exploitation 605 et exécute diverses applications logicielles, composants, programmes, instructions stockées dans la mémoire 602, etc. En particulier, les composants peuvent inclure le dispositif de calibration 10, l'unité de génération de modèle 15, l'unité de simulation 16, et l'unité de prédiction 17 de la figure 1 .
Le système de prédiction 1 peut inclure une ou plusieurs bases de données 606 comprenant des données et des structures de données organisant les données maintenues et utilisées par le système de prédiction 1 telles que les données d'images 141 , 142 prises par le dispositif d'imagerie médical 1 aux instants ti et t2 (images observées), les données d'images simulées 144 correspondant aux N simulations calculées du modèle de croissance tumorale à l'instant t2 (comprenant les N jeux de valeurs sélectionnés des paramètres scalaires inconnus du modèle), et les données de calibration relatives au Q images simulées sélectionnées (comprenant les Q jeux de valeurs correspondant des paramètres scalaires inconnus du modèle). La base de données 606 peut en outre comprendre les grandeurs statistiques calculées par l'unité de prédiction 17 pour les Q simulations du modèle à tout instant futur t3 pour les Q jeux de valeurs correspondant des paramètres scalaires inconnus du modèle.
L'homme du métier comprendra que le procédé de prédiction de croissance tumorale peut être mis en œuvre de diverses manières par matériel (« hardware »), logiciel, ou une combinaison d'éléments matériels et de logiciels.
En outre, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits ci-avant à titre d'exemple non limitatif. Elle englobe toutes les variantes de réalisation qui pourront être envisagées par l'homme du métier. En particulier, elle n'est pas limitée à un type particulier de dispositif d'imagerie pour imager les tumeurs et métastases et s'applique notamment à tout type de séquences fournies par des dispositifs de type IRM, TEP, CT-scan, etc. En outre, l'invention n'est pas limitée à des modèles de croissance tumorale relatifs à des lésions tumorales particulières, quelle que soit la nature et/ou le positionnement de la lésion tumorale. Elle s'applique par exemple à des modèles de croissance tumorale représentatifs de lésions intracraniennes, pulmonaires, de tissus mous, gastro-intestinales, lymphomes, ORL, rénale, uro- génitales, etc.

Claims

Revendications
1 . Procédé de prédiction de la croissance d'une lésion tumorale à partir d'un modèle mathématique de croissance tumorale généré à partir de données biologiques relatives à la tumeur, ledit modèle étant représenté par un ensemble d'équations aux dérivées partielles donnant la variation temporelle d'au moins une caractéristique relative à la lésion tumorale en fonction d'un ensemble de paramètres scalaires inconnus, les paramètres scalaires inconnus ayant des valeurs initiales, caractérisé en ce que le procédé comprend la calibration du modèle à partir de deux images de la lésion tumorale prises sur un patient donné à deux instants ti et t2 par un dispositif d'imagerie médicale, la première image étant prise à un instant initial ti et la deuxième image étant prise à un instant t2 ultérieur à l'instant initial t-ι, ladite calibration comprenant les étapes consistant à :
- déterminer un ensemble de jeux de valeurs (400), chaque jeu de valeurs comprenant une valeur pour chacun des paramètres scalaires inconnus du modèle,
- calculer (401 ) une solution du système d'équations représentant le modèle à l'instant ultérieur t2, en utilisant les données de l'image prise à l'instant initial ti comme valeurs initiales du modèle, pour chaque jeu de valeurs des paramètres scalaires inconnus du modèle, ce qui fournit un ensemble d'images simulées de la lésion tumorale,
- comparer (403) chaque image simulée à l'image de la lésion tumorale prise à l'instant ultérieur,
- sélectionner (406) un sous-ensemble des images simulées en fonction du résultat de la comparaison, les images simulées dudit sous-ensemble et les jeux de valeurs de paramètres pour lesquels chacune des images simulées dudit sous-ensemble a été calculée constituant des données de calibration, et
- déterminer (204) la valeur d'une caractéristique relative à la lésion tumorale à partir desdites données de calibration.
2. Procédé de prédiction de croissance tumorale selon la revendication 1 , caractérisé en ce que ladite étape de comparaison (403) comprend, pour chaque image simulée, la détermination d'une erreur géométrique entre au moins une caractéristique de l'image simulée et la même caractéristique de l'image de la lésion tumorale prise à l'instant ultérieur, et en ce que ladite étape de sélection comprend la sélection d'une image simulée si l'erreur géométrique déterminée pour ladite image est inférieur à un seuil d'erreur prédéfini.
3. Procédé de prédiction de croissance tumorale selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit seuil d'erreur prédéfini correspond à la valeur minimale des erreurs géométriques déterminées pour l'ensemble des images simulées.
4. Procédé de prédiction de croissance tumorale selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite étape de comparaison comprend la comparaison de caractéristiques d'image, lesdites caractéristiques d'image comprenant la norme (L2 ) de la différence entre indicatrice de la zone contourée de l'image simulée de la lésion tumorale à l'instant ultérieur et la densité de cellules tumorales calculée à l'instant ultérieur.
5. Procédé de prédiction de croissance tumorale selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape de calcul (401 ) des solutions utilise une méthode de calcul probabiliste.
6. Procédé de prédiction de croissance tumorale selon la revendication 5, caractérisé en ce que ladite méthode de calcul probabiliste est une méthode de type Monte- Carlo.
7. Procédé de prédiction de croissance tumorale selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les étapes de calibration sont réitérées en réponse à la réception d'une nouvelle image de la lésion tumorale prise à un instant donné, ledit instant donné étant supérieur audit instant ultérieur, en utilisant ladite image ultérieure comme image initiale et ladite nouvelle image comme image ultérieure.
8. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite étape de calcul utilise une méthode de discrétisation par volumes-finis sur une grille cartésienne.
9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que chaque image simulée audit instant ultérieur est une image synthétique représentée sous la forme d'un masque qui décrit l'ensemble des pixels occupés par la tumeur audit instant ultérieur.
10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que chaque image simulée est stockée en mémoire en association avec un ensemble de caractéristiques d'images comprenant la trajectoire d'un pixel entre l'instant initial et l'instant ultérieur.
1 1 . Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite étape de détermination de la valeur d'une caractéristique relative à la lésion tumorale comprend une analyse statistique des données de calibration, ladite analyse statistique comprenant :
- la détermination d'une grandeur statistique à partir des données de calibration (508),
- la détermination du jeu de valeurs de paramètres scalaires correspondant à ladite grandeur statistique (509), et
- une simulation du modèle à partir dudit jeu de valeurs de paramètres scalaire déterminé pour déterminer ladite valeur de la caractéristique relative à la lésion tumorale à un instant futur.
12. Système de prédiction de la croissance d'une lésion tumorale à partir d'un modèle mathématique de croissance tumorale généré à partir de données biologiques relatives à la tumeur, ledit modèle étant représenté par un ensemble d'équations aux dérivées partielles donnant la variation temporelle d'au moins une caractéristique relative à la lésion tumorale en fonction d'un ensemble de paramètres scalaires inconnus, les paramètres scalaires inconnus ayant des valeurs initiales, caractérisé en ce que le système comprend un dispositif de calibration de modèle (10) configuré pour calibrer le modèle à partir de deux images de la lésion tumorale prises sur un patient donné entre deux instants par un dispositif d'imagerie médicale connecté au système, la première image étant prise à un instant initial ti et la deuxième image étant prise à un instant t2 ultérieur à l'instant initial t-i, ledit dispositif de calibration comprenant :
- une unité de sélection (101 ) configurée pour déterminer un ensemble de jeux de valeurs (400), chaque jeu de valeurs comprenant une valeur pour chacun des paramètres scalaires inconnu du modèle, - une unité de simulation (1 6) configurée pour calculer une solution du système d'équations représentant le modèle à l'instant ultérieur, en utilisant les données de l'image prise à l'instant initial ti comme valeurs initiales du modèle, pour chaque jeu de valeurs des paramètres scalaires inconnus du modèle, ce qui fournit un ensemble d'images simulées de la lésion tumorale,
- une unité de comparaison (102) configurée pour comparer chaque image simulée à l'image de la lésion tumorale prise à l'instant ultérieur, et sélectionner un sous- ensemble des images simulées en fonction du résultat de la comparaison, les images simulées dudit sous-ensemble et les jeux de valeurs de paramètres pour lesquels chacune des images simulées dudit sous-ensemble a été calculée constituant des données de calibration,
le système étant en outre apte à déterminer la valeur d'une caractéristique relative à la lésion tumorale à partir desdites données de calibration.
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