WO2016053133A1 - Method for dissolving nifedipine in an aqueous medium - Google Patents

Method for dissolving nifedipine in an aqueous medium Download PDF

Info

Publication number
WO2016053133A1
WO2016053133A1 PCT/RU2015/000035 RU2015000035W WO2016053133A1 WO 2016053133 A1 WO2016053133 A1 WO 2016053133A1 RU 2015000035 W RU2015000035 W RU 2015000035W WO 2016053133 A1 WO2016053133 A1 WO 2016053133A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
nifedipine
solution
poloxamer
impurity
standard
Prior art date
Application number
PCT/RU2015/000035
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Михаил Александрович ГЕТЬМАН
Олег Дмитриевич ЩЕРБАКОВ
Original Assignee
ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика"
Михаил Александрович ГЕТЬМАН
Олег Дмитриевич ЩЕРБАКОВ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика", Михаил Александрович ГЕТЬМАН, Олег Дмитриевич ЩЕРБАКОВ filed Critical ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика"
Publication of WO2016053133A1 publication Critical patent/WO2016053133A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography

Definitions

  • the invention relates to pharmaceuticals, namely, to methods for dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology, as well as to pharmaceutical compositions containing substances poorly soluble in an aqueous medium, including such as nifedipine and to methods for quantitative determination of nifedipine in solution.
  • nifedipine is a hypotensive drug, a derivative of dihydropyridine, a calcium ion antagonist, the chemical formula: 1, 4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl ether: Ci 7 H 18 N 2 0 6
  • Nifedipine is a yellow crystalline powder that is practically insoluble in water, it is difficult to dissolve in alcohol.
  • the molecular weight of nifedipine is 346.3.
  • Nifedipine has an antianginal and hypotensive effect, blocks calcium channels, inhibits the transmembrane intake of calcium ions in the smooth muscle cells of arterial vessels and cardiomyocytes, expands peripheral, mainly arterial, vessels, including coronary, lowers blood pressure.
  • Nifedipine is recommended for use in diseases such as, for example, arterial hypertension, with hypertensive crisis, for the prevention of angina attacks, with Raynaud's syndrome, with pulmonary hypertension, and bronchial obstructive syndrome.
  • nifedipine taking into account the mechanism of action of nifedipine, it can be successfully used for various other diseases requiring a vasodilating effect.
  • drugs are manufactured that contain nifedipine in the form of ointments or emulsions for external use using a fat base [1-3].
  • fat-based dosage forms affects the patients' adherence to the established treatment schedule, since such drugs are poorly absorbed, stain clothes, and cause unpleasant sensations on the skin.
  • compositions and methods for their preparation are also known [4, 5], in which nifedipine is applied to a water-soluble carrier in a mixture with polyvinylpyrrolidone or a copolymer of ⁇ -vinylpyrrolidone and vinyl acetate and a pharmaceutically acceptable acrylic polymer.
  • the ratio of polyvinylpyrrolidone or a copolymer of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate to the content of nifedipine is from 1: 1 to 1: 10
  • the ratio of acrylic polymer to the content of nifedipine is from 1: 4 to 1: 20.
  • the compositions presented in [4, 5] are suitable for administration of nifedipine once a day.
  • the invention [4, 5] relates to pharmaceutical compositions containing nifedipine, and to a method for their preparation.
  • a pharmaceutical composition with a slow-release active component containing nifedipine which provides for regular and prolonged action, in a most preferred form, the composition can be taken once a day and to a method for producing the described pharmaceutical composition.
  • the technical result to which the present invention is directed is the creation of a method for dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology in an amount exceeding more than a hundred times the solubility limits of this substance in water, in addition, the technical result is also the creation of a pharmaceutical composition comprising a solution of nifedipine in an aqueous medium in an amount exceeding more than a hundred times the solubility limits of this substance in water, and also the technical result is The creation of a method for the quantitative determination of nifedipine in solution.
  • the proposed method of dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology in which, to ensure the dissolution of nifedipine to a concentration of about 0.8 - 4.0 mg / g, an aqueous solution is prepared at a temperature of 20-37 ° C, including nifedipine, poloxamer 407, macrogol 400, poloxamer 188, in the following ratio of ingredients per 100 g of an aqueous solution, g:
  • the method of dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology is as follows: prepare an aqueous solution comprising poloxamer 407 in an amount of the order of 1.0-19.0 g, or including poloxamer 407 in an amount of the order of 1.0-19.0 g and a poloxamer 188 in an amount of the order of 0 - 10.0 g, which is placed in a measuring cup, protected from light, add 39 ml of purified water, mix and leave to dissolve until a colorless transparent liquid is formed, a suspension of nifedipine is prepared in parallel, for which t at least 0.08 g of nifedipine, placed in a measuring cup, protected from light, add about 0-30.0 g of macrogol 400, add purified water, bringing the total weight of the suspension to 30 g and mix, then add the resulting solution to the above solution suspension, adjust the pH of the resulting solution to 2.5-9.5, including a unimolar solution of sodium hydrox
  • Examples of the method of dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology to ensure the dissolution of nifedipine to achieve a concentration of about 0.8 - 4.0 mg / g, an aqueous solution is prepared at room temperature of about 20-37 ° C, including nifedipine, poloxamer 407, macrogol 400, poloxamer 188, in the following ratio of ingredients per 100 g of an aqueous solution, g:
  • aqueous solution as follows: pour poloxamer 407 in any quantity from the range of values from 1.0 to 19.0 g into a measuring cup protected from light, or pour poloxamer 407 in any quantity from the interval into a measuring cup protected from light values of the order of 1.0 - 19.0 and add poloxamer 188 in an amount from the range of values of the order of 0 - 10.0 g, then add 39 ml of purified water, mix and leave to dissolve until a colorless transparent liquid is formed, a nifedipine suspension is prepared in parallel for which they take at least 0.08 g of nifedipine, place in a measuring cup protected from light, add in any quantity from an interval of values of the order of 0-30.0 g of macrogol 400, add purified water, bringing the total weight of the suspension to 30 g and mix, then add the suspension obtained to the above-mentioned solution, adjust the pH of the resulting solution to 2.5–9.5, for example, with a unimolar solution of sodium
  • the solution is poured industrially, for example, into dark glass bottles, including 10 ml, 30 ml or 50 ml
  • the proposed invention achieved a technical result, namely, a method for dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology in an amount exceeding more than a hundred times the solubility limits of this substance in water.
  • the proposed pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium, providing a concentration of nifedipine to values of the order of 0.8 - 4.0 mg / g, including nifedipine, poloxamer 407, macrogol 400, poloxamer 188, purified water, at pH values of the aqueous medium of the order of 2.5-9.5 per 100 g of an aqueous solution, with the following ratios of ingredients, g:
  • compositions can be one-component, two-component or three-component in excipients:
  • a one-component pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium to provide a concentration of nifedipine of the order of 0.8 - 4.0 mg / g includes per 100 g of an aqueous solution: poloxamer 407, purified water, at pH values of the aqueous medium, which by known methods, including those described above, adjusted to pH values of the order of 2.5-9.5 with the following ratios of ingredients, g:
  • a two-component pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium to provide a concentration of nifedipine of the order of 0.8 - 4.0 mg / g includes per 100 g of an aqueous solution: nifedipine, poloxamer 407, macrogol 400, water, at pH values of the aqueous medium, which by known methods, including the above, is brought to values of the order of 2.5-9.5 in the following ratios of ingredients, g:
  • a three-component pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium to ensure a concentration of nifedipine to values of the order of 0.8 - 4.0 mg / g includes per 100 g of an aqueous solution: nifedipine, poloxamer 407, macrogol 400, poloxamer 188, purified water, at pH values of the aqueous medium, which by known methods, including the above, is brought to values of the order of 2.5-9.5 with the following ratios of ingredients, g:
  • compositions are mainly homogeneous solutions, and at high concentrations of poloxamer 407 - gels with an acceptable percentage of air bubbles.
  • the following examples of the pharmaceutical composition provide a nifedipine content in an aqueous medium with a target concentration for use in the above solutions and gels, and with the addition of each of the components, the dissolution of nifedipine is improved:
  • a one-component excipient pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium including, to ensure the dissolution of nifedipine to a concentration of about 0.8 - 4.0 mg / g, per 100 g of an aqueous solution: nifedipine, poloxamer 407, purified water, at values pH aqueous medium, which is known by the known, including the above, methods, adjusted to values of the order of 2.5-9.5 with the following ratios of ingredients:
  • nifedipine concentration of nifedipine of the order of 0.8-1.0 mg / g
  • a two-component excipient pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium including, to ensure the dissolution of nifedipine to a concentration of about 0.8 - 4.0 mg / g, per 100 g of an aqueous solution: nifedipine, poloxamer 407, purified water, at values
  • the pH of the aqueous medium which by known, including the above, methods, is brought to values of the order of 2.5-9.5 with the following ratios of ingredients, g:
  • a concentration of nifedipine of the order of 0.8-2.0 mg / g was obtained.
  • Example. A three-component excipient pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium, including, to ensure the dissolution of nifedipine to a concentration of about 0.8 - 4.0 mg / g, per 100 g of an aqueous solution: nifedipine, poloxamer 407, purified water, at values
  • the pH of the aqueous medium which by known, including the above, methods, is brought to values of the order of 2.5-9.5 with the following ratios of ingredients, g:
  • a concentration of nifedipine of the order of 0.8-4.0 mg / g was obtained.
  • the solution can be filtered and the initial concentration of nifedipine in the filtrate can be obtained.
  • the size of the poloxamer micelles is comparable to the size of the nanoparticles.
  • Assessment of solutions and gels of nifedipine is carried out in appearance as follows: assessment of the appearance of the resulting solutions and gels of nifedipine is carried out visually on a glass slide. When assessed by appearance in gels and solutions of nifedipine, the presence of air bubbles is allowed. Since it was found that air bubbles are formed when the following components are dissolved in water during the preparation of gels and solutions: poloxamer 407 and macrogol 400, the presence of nifedipine particles should not be noticeable.
  • Appearance results can be characterized by the presence of air bubbles. Based on the results of the visual assessment, it is determined that:
  • macrogol 400 increases the number of bubbles in the gel structure to an acceptable level
  • the technical result was achieved by creating a pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium in an amount exceeding more than a hundred times the solubility limits of this substance in water.
  • the proposed method for the quantitative determination of nifedipine in solution including the preparation of the test solution, for which they take about 2.5 g of the obtained pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium, place in a volumetric flask with a capacity of up to 25 ml, add about 10 ml of the mobile phase, in which acetonitrile-methanol-water is 15:35:50, then they are mixed, after the sedimentation of the formed foam, the volume of the solution is brought to the mark with the mobile phase and mixed, prepared with standard solution 1, for which up to 10 mg of an exact weighed sample of a standard sample of nifedipine is used, placed in a 25 ml volumetric flask, dissolved in methanol, the volume of the solution is adjusted to the mark with methanol and mix until the concentration of nifedipine in the solution is of the order of 0.4 mg / ml, then a basic standard solution of the
  • Au is the peak area of nifedipine in the chromatogram of the test solution
  • P is the content of nifedipine in a standard sample,%.
  • test solution is prepared, for which 2.5 is placed in a volumetric flask with a capacity of 25 ml, 10 ml of the mobile phase are added and mixed. After sedimentation of the resulting foam, the volume of the solution is brought to the mark with the mobile phase and mixed.
  • Standard solution 1 for which 10 mg (accurately weighed) of a standard sample of nifedipine was placed in a volumetric flask with a capacity of 25 ml, dissolved in methanol, the volume of the solution was adjusted to the mark with methanol and stirred.
  • the concentration of nifedipine in solution is 0.4 mg / ml.
  • Admixture standard stock solution about 3.125 mg (accurately weighed) of a standard sample of nitropyridine (Nifedipine admixture A) and about 3.125 mg (exact weighed) of a standard nitrosopyridine sample (Nifidipine admixture B) are placed in a 25 ml volumetric flask, dissolved in methanol, and the volume is adjusted the solution with methanol to the mark and mix.
  • the concentration of impurity A of nifedipine in solution is 0.125 mg / ml.
  • the concentration of impurity B nifedipine in solution is 0.125 mg / ml.
  • Standard solution 2 1.0 ml of the basic standard solution of the impurity is placed in a 10 ml volumetric flask, 5 ml of standard solution 1 are added, the volume of the mixture is adjusted to the mark with the mobile phase and mixed.
  • the concentration of nifedipine is 0.2 mg / ml.
  • the concentration of nifedipine A impurity in the solution is 0.0125 mg / ml.
  • the concentration of nifedipine B impurity in solution is 0.0125 mg / ml.
  • the retention time of nifedipine is from 6 to 20 minutes.
  • Equal volumes of the prepared solutions are chromatographed, chromatograms are recorded.
  • a chromatographic system is considered suitable if:
  • impurity A and impurity B in the chromatogram of the test solution may differ from the retention times of similar peaks in the chromatogram of the working standard solution 2 by no more than ⁇ 5%.
  • nifedipine in mg / g (X) in solutions is calculated by the formula: A and x W s x P x 5 x 25 _ A u W s x 2 x P
  • A is the peak area of nifedipine in the chromatogram of the test solution
  • P is the content of nifedipine in a standard sample,%.
  • the proposed method allows to determine the quantitative composition of nifedipine in an aqueous solution.
  • the technical result is achieved by the proposal of a method for dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology in the amount exceeding more than a hundred times the limits of solubility of a given substance in water, in addition, the technical result was achieved by creating a pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium in an amount exceeding more than a hundred times the limits of solubility of a given substance in water, and also the technical result was achieved by creating a method for the quantitative determination of nifedipine in an aqueous solution.
  • a method for dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology, as well as a pharmaceutical composition containing poorly soluble substances in an aqueous medium, including such as nifedipine, and a method for the quantitative determination of nifedipine in a solution are proposed.
  • a method of dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology in an amount exceeding more than one hundred times the solubility of this substance in water, as well as a pharmaceutical composition comprising a solution of nifedipine in an aqueous environment in an amount exceeding more than one hundred times the limits the solubility of this substance in water and a method for the quantitative determination of nifedipine in solution are a new nanotechnology for the dissolution of nifedipine in an aqueous medium.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

The invention relates to the pharmaceutical industry, and specifically to methods for dissolving nifedipine in an aqueous medium, to pharmaceutical compositions and to a method for determining the amount of nifedipine in a solution. A method for dissolving nifedipine in water to a concentration of 0.8-4.0 mg/g involves preparing an aqueous solution, at a temperature of 20-37°С, containing nifedipine, poloxamer (407), macrogol (400), and poloxamer (188) at the following ratio of components per 100 grams of aqueous solution: at least 0.08 g nifedipine; 1-19 g poloxamer (407); 0-30 g macrogol (400); 0-10 g poloxamer (188); and the remainder purified water. The method allows for dissolving nifedipine in water in a quantity which exceeds by more than one hundred times the limits of solubility of said substance in water.

Description

СПОСОБ РАСТВОРЕНИЯ НИФЕДИПИНА В ВОДНОЙ СРЕДЕ  METHOD OF DISSOLUTION OF NIFEDIPINE IN AQUEOUS MEDIA
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ FIELD OF TECHNOLOGY
Изобретение относится к фармацевтике, а именно, к способам растворения нифедипина в водной среде с использованием нанотехнологии, а также к фармацевтическим композициям, содержащим плохо растворимые в водной среде вещества, в том числе, такие, как нифедипин и к способам количественного определения нифедипина в растворе. The invention relates to pharmaceuticals, namely, to methods for dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology, as well as to pharmaceutical compositions containing substances poorly soluble in an aqueous medium, including such as nifedipine and to methods for quantitative determination of nifedipine in solution.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ BACKGROUND OF THE INVENTION
Известно, что нифедипин представляет собой гипотензивный препарат, производное дигидропиридина, антагонист ионов кальция, химическая формула: 1 ,4-Дигидро-2,6- диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты диметиловый эфир: Ci7H18N206 It is known that nifedipine is a hypotensive drug, a derivative of dihydropyridine, a calcium ion antagonist, the chemical formula: 1, 4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid dimethyl ether: Ci 7 H 18 N 2 0 6
Нифедипин - желтый кристаллический порошок, который практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте. Молекулярная масса нифедипина - 346,3.  Nifedipine is a yellow crystalline powder that is practically insoluble in water, it is difficult to dissolve in alcohol. The molecular weight of nifedipine is 346.3.
Нифедипин оказывает антиангинальное и гипотензивное действие, блокирует кальциевые каналы, тормозит трансмембранное поступление ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры артериальных сосудов и кардиомиоцитов, расширяет периферические, в основном, артериальные, сосуды, в том числе, коронарные, понижает артериальное давление.  Nifedipine has an antianginal and hypotensive effect, blocks calcium channels, inhibits the transmembrane intake of calcium ions in the smooth muscle cells of arterial vessels and cardiomyocytes, expands peripheral, mainly arterial, vessels, including coronary, lowers blood pressure.
Нифедипин рекомендуют применять при таких заболеваниях, как, например, артериальная гипертензия, при гипертоническом кризе, для профилактики приступов стенокардии, при синдроме Рейно, при легочной гипертензии, при бронхообструктивном синдроме.  Nifedipine is recommended for use in diseases such as, for example, arterial hypertension, with hypertensive crisis, for the prevention of angina attacks, with Raynaud's syndrome, with pulmonary hypertension, and bronchial obstructive syndrome.
Тем не менее, принимая во внимание механизм действия нифедипина, его можно успешно использовать при различных иных заболеваниях, требующих сосудорасширяющего действия. Например, известно, что, учитывая липофильность вещества, изготавливают лекарственные средства, содержащие нифедипин в форме мазей или эмульсий для наружного применения с использованием жировой основы [1-3]. Nevertheless, taking into account the mechanism of action of nifedipine, it can be successfully used for various other diseases requiring a vasodilating effect. For example, it is known that, given the lipophilicity of a substance, drugs are manufactured that contain nifedipine in the form of ointments or emulsions for external use using a fat base [1-3].
Однако, использование лекарственных форм на жировой основе вредит приверженности пациентов установленному регламенту лечения, так как такие средства плохо всасываются, пачкают одежду, вызывают неприятные ощущения на коже.  However, the use of fat-based dosage forms affects the patients' adherence to the established treatment schedule, since such drugs are poorly absorbed, stain clothes, and cause unpleasant sensations on the skin.
Для устранения вышеуказанных недостатков используют средства для наружного применения, изготовленные на водной основе, например, гели.  To eliminate the above disadvantages use means for external use, made on a water basis, for example, gels.
Известны также композиции и способы их получения [4, 5], в которых нифедипин наносят на водорастворимый носитель в смеси с поливинилпирролидоном или сополимером Ν-винилпирролидона и винилацетата и фармацевтически приемлемым акриловым полимером. Отношение поливинилпирролидона или сополимера N- винилпирролидона и винилацетата к содержанию нифедипина составляет от 1 : 1 до 1 : 10, а соотношение акрилового полимера к содержанию нифедипина составляет от 1 : 4 до 1 : 20. Представленные в [4, 5] композиции являются подходящими для введения нифедипина один раз в день. Изобретения [4, 5] относятся к фармацевтическим композициям, содержащим нифедипин, и к способу их получения. В частности, к фармацевтической композиции с медленно высвобождаемым активным компонентом, содержащей нифедипин, которая предусматривает при приеме регулярное и пролонгированное действие, в наиболее предпочтительной форме композицию можно принимать один раз в день и к способу получения описанной фармацевтической композиции.  Compositions and methods for their preparation are also known [4, 5], in which nifedipine is applied to a water-soluble carrier in a mixture with polyvinylpyrrolidone or a copolymer of Ν-vinylpyrrolidone and vinyl acetate and a pharmaceutically acceptable acrylic polymer. The ratio of polyvinylpyrrolidone or a copolymer of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate to the content of nifedipine is from 1: 1 to 1: 10, and the ratio of acrylic polymer to the content of nifedipine is from 1: 4 to 1: 20. The compositions presented in [4, 5] are suitable for administration of nifedipine once a day. The invention [4, 5] relates to pharmaceutical compositions containing nifedipine, and to a method for their preparation. In particular, to a pharmaceutical composition with a slow-release active component containing nifedipine, which provides for regular and prolonged action, in a most preferred form, the composition can be taken once a day and to a method for producing the described pharmaceutical composition.
Тем не менее, вследствие плохой растворимости нифедипина в воде до настоящего времени разработка и производство подобных лекарственных форм не представляется возможным. По этой же причине невозможными являются разработка и производство комбинаций нифедипина с другими действующими веществами, легко растворимыми в воде, в лекарственных средствах для наружного применения.  However, due to the poor solubility of nifedipine in water, to date, the development and production of such dosage forms is not possible. For the same reason, it is impossible to develop and produce combinations of nifedipine with other active substances, readily soluble in water, in medicines for external use.
Возникает необходимость в создании способа растворения нифедипина в водной среде с использованием фармацевтически допустимых высокомолекулярных соединений, которые общеизвестно относятся к области нанотехнологий, а также в создании фармацевтической композиции, которая основана на использовании такого способа растворения нифедипина в водной среде в количестве, многократно превышающим пределы растворимости данного вещества в воде, в создании способа количественного определения нифедипина в растворе. Техническим результатом, на достижение которого направлено настоящее изобретение, является создание способа растворения нифедипина в водной среде с использованием нанотехнологии в количестве, превышающем более, чем в сто раз пределы растворимости данного вещества в воде, кроме того, техническим результатом является также создание фармацевтической композиции, включающей раствор нифедипина в водной среде в количестве, превышающем более, чем в сто раз пределы растворимости данного вещества в воде, а также техническим результатом является создание способа количественного определения нифедипина в растворе. There is a need to create a method for dissolving nifedipine in an aqueous medium using pharmaceutically acceptable macromolecular compounds that are well known in the field of nanotechnology, as well as to create a pharmaceutical composition that is based on the use of such a method for dissolving nifedipine in an aqueous medium in an amount many times exceeding the solubility limits of this substances in water, in creating a method for the quantitative determination of nifedipine in solution. The technical result to which the present invention is directed is the creation of a method for dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology in an amount exceeding more than a hundred times the solubility limits of this substance in water, in addition, the technical result is also the creation of a pharmaceutical composition comprising a solution of nifedipine in an aqueous medium in an amount exceeding more than a hundred times the solubility limits of this substance in water, and also the technical result is The creation of a method for the quantitative determination of nifedipine in solution.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ SUMMARY OF THE INVENTION
Технический результат достигается тем, что предложен способ растворения нифедипина в водной среде с использованием нанотехнологии, при котором, для обеспечения растворения нифедипина до концентрации порядка 0,8 - 4,0 мг/г, готовят водный раствор при температуре 20-37°С, включающий нифедипин, полоксамер 407, макрогол 400, полоксамер 188, при следующем соотношении ингредиентов на 100 г водного раствора, г: The technical result is achieved by the fact that the proposed method of dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology, in which, to ensure the dissolution of nifedipine to a concentration of about 0.8 - 4.0 mg / g, an aqueous solution is prepared at a temperature of 20-37 ° C, including nifedipine, poloxamer 407, macrogol 400, poloxamer 188, in the following ratio of ingredients per 100 g of an aqueous solution, g:
Нифедипин не менее 0,08  Nifedipine not less than 0.08
Полоксамер 407 1-19  Poloxamer 407 1-19
Макрогол 400 0-30  Macrogol 400 0-30
Полоксамер 188 0-10  Poloxamer 188 0-10
Вода очищенная остальное  Purified water the rest
Способ растворения нифедипина в водной среде с использованием нанотехнологии осуществляется следующим образом: готовят водный раствор, включающий полоксамер 407 в количестве порядка 1,0 - 19,0 г, или включающий полоксамер 407 в количестве порядка 1,0 - 19,0 г и полоксамер 188 в количестве порядка 0 - 10,0 г, который помещают в мерный стакан, защищенный от света, добавляют 39 мл воды очищенной, перемешивают и оставляют для последующего растворения вплоть до образования бесцветной прозрачной жидкости, параллельно готовят суспензию нифедипина, для чего берут не менее 0,08 г нифедипина, помещают в мерный стакан, защищенный от света, добавляют порядка 0-30,0 г макрогола 400, добавляют воды очищенной, доводя общую массу суспензии до 30 г и перемешивают, затем к полученному вышеупомянутому раствору добавляют полученную суспензию, доводят рН полученного раствора до 2.5-9.5, в том числе, одномолярным раствором гидроксида натрия или одномолярным раствором хлористоводородной кислоты, добавляют очищенную воду до 100 г и перемешивают в течение 1-9 часов, в том числе, на магнитной мешалке при комнатной температуре порядка 20-37 °С, постоянно контролируя рН, в том числе, с помощью рН-метра, далее полученный раствор отстаивают не менее 15 минут, фильтруют, в том числе, через фильтровальную бумагу, например, в мерный стакан, защищенный от действия света, и замеряют рН, который, в случае необходимости, доводят до значений 2,5-9.5, готовый раствор разливают по предназначенным емкостям. The method of dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology is as follows: prepare an aqueous solution comprising poloxamer 407 in an amount of the order of 1.0-19.0 g, or including poloxamer 407 in an amount of the order of 1.0-19.0 g and a poloxamer 188 in an amount of the order of 0 - 10.0 g, which is placed in a measuring cup, protected from light, add 39 ml of purified water, mix and leave to dissolve until a colorless transparent liquid is formed, a suspension of nifedipine is prepared in parallel, for which t at least 0.08 g of nifedipine, placed in a measuring cup, protected from light, add about 0-30.0 g of macrogol 400, add purified water, bringing the total weight of the suspension to 30 g and mix, then add the resulting solution to the above solution suspension, adjust the pH of the resulting solution to 2.5-9.5, including a unimolar solution of sodium hydroxide or a unimolar solution of hydrochloric acid, add purified water to 100 g and stirred for 1-9 hours, including on a magnetic stirrer at room temperature of about 20-37 ° C, constantly monitoring the pH, including using a pH meter, then the resulting solution is not defended less than 15 minutes, filtered, including through filter paper, for example, in a measuring cup, protected from light, and measure the pH, which, if necessary, bring up to values of 2.5-9.5, the finished solution is poured into designated containers .
Примеры осуществления способа растворения нифедипина в водной среде с использованием нанотехнологии: для обеспечения растворения нифедипина до достижения концентрации порядка 0,8 - 4,0 мг/г, готовят водный раствор при комнатной температуре порядка 20-37°С, включающий нифедипин, полоксамер 407, макрогол 400, полоксамер 188, при следующем соотношении ингредиентов на 100 г водного раствора, г:  Examples of the method of dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology: to ensure the dissolution of nifedipine to achieve a concentration of about 0.8 - 4.0 mg / g, an aqueous solution is prepared at room temperature of about 20-37 ° C, including nifedipine, poloxamer 407, macrogol 400, poloxamer 188, in the following ratio of ingredients per 100 g of an aqueous solution, g:
Нифедипин не менее 0,08  Nifedipine not less than 0.08
Полоксамер 407 1-19  Poloxamer 407 1-19
Макрогол 400 0-30  Macrogol 400 0-30
Полоксамер 188 0-10  Poloxamer 188 0-10
Вода очищенная остальное  Purified water the rest
Готовят водный раствор следующим образом: насыпают в мерный стакан, защищенный от света, полоксамер 407 в любом количестве из интервала значений порядка 1,0 - 19,0 г, или насыпают в мерный стакан, защищенный от света, полоксамер 407 в любом количестве из интервала значений порядка 1,0 - 19,0 и добавляют полоксамер 188 в количестве из интервала значений порядка 0 - 10,0 г, затем добавляют 39 мл воды очищенной, перемешивают и оставляют для последующего растворения вплоть до образования бесцветной прозрачной жидкости, параллельно готовят суспензию нифедипина, для чего берут не менее 0,08 г нифедипина, помещают в мерный стакан, защищенный от света, добавляют в любом количестве из интервала значений порядка 0-30,0 г макрогола 400, добавляют воды очищенной, доводя общую массу суспензии до 30 г и перемешивают, затем к полученному вышеупомянутому раствору добавляют полученную суспензию, доводят рН полученного раствора до 2.5-9.5, например, одномолярнымым раствором гидроксида натрия или одномолярнымным раствором хлористоводородной кислоты, добавляют очищенную воду до 100 г и перемешивают в течение 1-9 часов, в том числе, на магнитной мешалке при комнатной температуре порядка 20-37 °С, постоянно контролируя рН с помощью рН-метра, далее полученный раствор отстаивают не менее 15 минут в течение любого интервала значений и фильтруют, в том числе, через фильтровальную бумагу, например, в мерный стакан, защищенный от действия света, и замеряют рН, который, в случае необходимости, доводят до значений 2, 5-9.5, готовый раствор разливают по предназначенным емкостям. Prepare an aqueous solution as follows: pour poloxamer 407 in any quantity from the range of values from 1.0 to 19.0 g into a measuring cup protected from light, or pour poloxamer 407 in any quantity from the interval into a measuring cup protected from light values of the order of 1.0 - 19.0 and add poloxamer 188 in an amount from the range of values of the order of 0 - 10.0 g, then add 39 ml of purified water, mix and leave to dissolve until a colorless transparent liquid is formed, a nifedipine suspension is prepared in parallel for which they take at least 0.08 g of nifedipine, place in a measuring cup protected from light, add in any quantity from an interval of values of the order of 0-30.0 g of macrogol 400, add purified water, bringing the total weight of the suspension to 30 g and mix, then add the suspension obtained to the above-mentioned solution, adjust the pH of the resulting solution to 2.5–9.5, for example, with a unimolar solution of sodium hydroxide or a unimolar solution of hydrochloric acid, add purified water to 100 g and mix for 1–9 hours, ohm including, on a magnetic stirrer at room temperature of about 20-37 ° C, constantly monitoring the pH with a pH meter, then the resulting the solution is left to stand for at least 15 minutes during any interval of values and filtered, including through filter paper, for example, into a measuring cup protected from light, and measure the pH, which, if necessary, is adjusted to values 2, 5- 9.5, the finished solution is poured into designated containers.
Раствор промышленным образом разливают, например, во флаконы темного стекла, в том числе, по 10 мл, 30 мл или 50 мл  The solution is poured industrially, for example, into dark glass bottles, including 10 ml, 30 ml or 50 ml
Вышеперечисленные представленные примеры иллюстрируют, но не исчерпывают все возможные варианты осуществления способа растворения нифедипина в водной среде с использованием нанотехнологии  The above presented examples illustrate, but do not exhaust all possible options for the implementation of the method of dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology
Таким образом, предлагаемым изобретением достигнут технический результат, а именно, предложен способ растворения нифедипина в водной среде с использованием нанотехнологии в количестве, превышающем более, чем в сто раз пределы растворимости данного вещества в воде.  Thus, the proposed invention achieved a technical result, namely, a method for dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology in an amount exceeding more than a hundred times the solubility limits of this substance in water.
Технический результат достигается также тем, что предложена фармацевтическая композиция, содержащая раствор нифедипина в водной среде, обеспечивающая концентрацию нифедипина до значений порядка 0,8 - 4,0 мг/г, включающая нифедипин, полоксамер 407, макрогол 400, полоксамер 188, воду очищенную, при значениях рН водной среды порядка 2,5-9,5 на 100 г водного раствора, при следующих соотношениях ингредиентов, г:  The technical result is also achieved by the fact that the proposed pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium, providing a concentration of nifedipine to values of the order of 0.8 - 4.0 mg / g, including nifedipine, poloxamer 407, macrogol 400, poloxamer 188, purified water, at pH values of the aqueous medium of the order of 2.5-9.5 per 100 g of an aqueous solution, with the following ratios of ingredients, g:
Нифедипин не менее 0,08  Nifedipine not less than 0.08
Полоксамер 407 1-19  Poloxamer 407 1-19
Макрогол 400 0-30  Macrogol 400 0-30
Полоксамер 188 0-10  Poloxamer 188 0-10
Вода очищенная остальное  Purified water the rest
При этом фармацевтические композиции могут быть однокомпонентные, двухкомпонентные или трехкомпонентные по вспомогательным веществам:  In this case, the pharmaceutical compositions can be one-component, two-component or three-component in excipients:
-однокомпонентная фармацевтическая композиция, содержащая раствор нифедипина в водной среде для обеспечения концентрации нифедипина порядка 0,8 - 4,0 мг/г, включает на 100 г водного раствора: полоксамер 407, воду очищенную, при значениях рН водной среды, которую известными способами, в том числе и выше описанными, доводят до значений рН порядка 2,5-9,5 при следующих соотношениях ингредиентов, г:  -a one-component pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium to provide a concentration of nifedipine of the order of 0.8 - 4.0 mg / g, includes per 100 g of an aqueous solution: poloxamer 407, purified water, at pH values of the aqueous medium, which by known methods, including those described above, adjusted to pH values of the order of 2.5-9.5 with the following ratios of ingredients, g:
Нифедипин не менее 0,08  Nifedipine not less than 0.08
Полоксамер 407 1-19 Вода очищенная остальное Poloxamer 407 1-19 Purified water the rest
-двухкомпонентная фармацевтическая композиция, содержащая раствор нифедипина в водной среде для обеспечения концентрации нифедипина порядка 0,8 - 4,0 мг/г, включает на 100 г водного раствора: нифедипин, полоксамер 407, макрогол 400, воду, при значениях рН водной среды, которую известными способами, в том числе и вышеописанными, доводят до значений порядка 2,5-9,5 в следующих соотношениях ингредиентов, г:  - a two-component pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium to provide a concentration of nifedipine of the order of 0.8 - 4.0 mg / g, includes per 100 g of an aqueous solution: nifedipine, poloxamer 407, macrogol 400, water, at pH values of the aqueous medium, which by known methods, including the above, is brought to values of the order of 2.5-9.5 in the following ratios of ingredients, g:
Нифедипин не менее 0,08  Nifedipine not less than 0.08
Полоксамер 407 1-19  Poloxamer 407 1-19
Макрогол 400 1-30  Macrogol 400 1-30
Вода очищенная остальное  Purified water the rest
-трехкомпонентная фармацевтическая композиция, содержащая раствор нифедипина в водной среде для обеспечения концентрации нифедипина до значений порядка 0,8 - 4,0 мг/г, включает на 100 г водного раствора: нифедипин, полоксамер 407, макрогол 400, полоксамер 188, воду очищенную, при значениях рН водной среды, которую известными способами, в том числе и вышеописанными доводят до значений порядка 2,5-9,5 при следующих соотношениях ингредиентов, г: - a three-component pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium to ensure a concentration of nifedipine to values of the order of 0.8 - 4.0 mg / g, includes per 100 g of an aqueous solution: nifedipine, poloxamer 407, macrogol 400, poloxamer 188, purified water, at pH values of the aqueous medium, which by known methods, including the above, is brought to values of the order of 2.5-9.5 with the following ratios of ingredients, g:
Нифедипин не менее 0,08  Nifedipine not less than 0.08
Полоксамер 407 1-19  Poloxamer 407 1-19
Макрогол 400 1-30  Macrogol 400 1-30
Полоксамер 188 1-10  Poloxamer 188 1-10
Вода очищенная остальное  Purified water the rest
Представленные фармацевтические композиции являются, в основном, однородными растворами, а при высоких концентрациях полоксамера 407 - гелями с допустимым процентом воздушных пузырей. Presented pharmaceutical compositions are mainly homogeneous solutions, and at high concentrations of poloxamer 407 - gels with an acceptable percentage of air bubbles.
Представленные ниже примеры фармацевтической композиции обеспечивают содержание нифедипина в водной среде с целевой концентрацией для использования в вышеописанных растворах и гелях, причем с добавлением каждого из компонентов растворение нифедипина улучшается:  The following examples of the pharmaceutical composition provide a nifedipine content in an aqueous medium with a target concentration for use in the above solutions and gels, and with the addition of each of the components, the dissolution of nifedipine is improved:
Пример. Однокомпонентная по вспомогательным веществам фармацевтическая композиция, содержащая раствор нифедипина в водной среде, включающая, для обеспечения растворения нифедипина до концентрации порядка 0,8 - 4,0 мг/г, на 100 г водного раствора: нифедипин, полоксамер 407, воду очищенную, при значениях рН водной среды, которую известными, в том числе и вышеуказанными, способами доводят до значений порядка 2,5-9,5 при следующих соотношениях ингредиентовг: Example. A one-component excipient pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium, including, to ensure the dissolution of nifedipine to a concentration of about 0.8 - 4.0 mg / g, per 100 g of an aqueous solution: nifedipine, poloxamer 407, purified water, at values pH aqueous medium, which is known by the known, including the above, methods, adjusted to values of the order of 2.5-9.5 with the following ratios of ingredients:
Нифедипин 0,08-0,1  Nifedipine 0.08-0.1
Полоксамер 407 1-1  Poloxamer 407 1-1
Вода очищенная остальное  Purified water the rest
Получена концентрация нифедипина порядка 0,8-1,0 мг/г The concentration of nifedipine of the order of 0.8-1.0 mg / g
Пример. Двухкомпонентная по вспомогательным веществам фармацевтическая композиция, содержащая раствор нифедипина в водной среде, включающая, для обеспечения растворения нифедипина до концентрации порядка 0,8 - 4,0 мг/г, на 100 г водного раствора: нифедипин, полоксамер 407, воду очищенную, при значениях рН водной среды, которую известными, в том числе и вышеуказанными, способами доводят до значений порядка 2,5-9,5 при следующих соотношениях ингредиентов, г: Example. A two-component excipient pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium, including, to ensure the dissolution of nifedipine to a concentration of about 0.8 - 4.0 mg / g, per 100 g of an aqueous solution: nifedipine, poloxamer 407, purified water, at values The pH of the aqueous medium, which by known, including the above, methods, is brought to values of the order of 2.5-9.5 with the following ratios of ingredients, g:
Нифедипин 0,12-0,2 Nifedipine 0.12-0.2
Полоксамер 407 1-19  Poloxamer 407 1-19
Макрогол 400 1-30  Macrogol 400 1-30
Вода очищенная остальное  Purified water the rest
Получена концентрация нифедипина порядка 0,8-2,0 мг/г. A concentration of nifedipine of the order of 0.8-2.0 mg / g was obtained.
Пример. Трехкомпонентная по вспомогательным веществам фармацевтическая композиция, содержащая раствор нифедипина в водной среде, включающая, для обеспечения растворения нифедипина до концентрации порядка 0,8 - 4,0 мг/г, на 100 г водного раствора: нифедипин, полоксамер 407, воду очищенную, при значениях рН водной среды, которую известными, в том числе и вышеуказанными, способами доводят до значений порядка 2,5-9,5 при следующих соотношениях ингредиентов, г: Example. A three-component excipient pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium, including, to ensure the dissolution of nifedipine to a concentration of about 0.8 - 4.0 mg / g, per 100 g of an aqueous solution: nifedipine, poloxamer 407, purified water, at values The pH of the aqueous medium, which by known, including the above, methods, is brought to values of the order of 2.5-9.5 with the following ratios of ingredients, g:
Нифедипин 0,2-0,4  Nifedipine 0.2-0.4
Полоксамер 407 1-19  Poloxamer 407 1-19
Макрогол 400 1-30  Macrogol 400 1-30
Полоксамер 188 1-10  Poloxamer 188 1-10
Вода очищенная остальное  Purified water the rest
Получена концентрация нифедипина порядка 0,8-4,0 мг/г. A concentration of nifedipine of the order of 0.8-4.0 mg / g was obtained.
Таким образом, в представленных примерах видно, что концентрация нифедипина достигает 0,8 - 4,0 мг/г Вышеперечисленные примеры показывают, что введение полоксамера 188 позволяет снизить динамическую вязкость раствора, обусловленную полоксамером 407. Thus, in the examples presented, it is seen that the concentration of nifedipine reaches 0.8 - 4.0 mg / g The above examples show that the introduction of poloxamer 188 can reduce the dynamic viscosity of the solution due to poloxamer 407.
Раствор можно профильтровать и получить изначальную концентрацию нифедипина в фильтрате.  The solution can be filtered and the initial concentration of nifedipine in the filtrate can be obtained.
Так как раствор жидкий, то он является однородным.  Since the solution is liquid, it is homogeneous.
Размер мицелл полоксамеров сопоставим с размером наночастиц.  The size of the poloxamer micelles is comparable to the size of the nanoparticles.
Примеры подтверждают, что при увеличении концентрации макрогола 400, полоксамера 407, полоксамера 188 растворимость нифедипина увеличивается.  Examples confirm that with increasing concentrations of macrogol 400, poloxamer 407, poloxamer 188, the solubility of nifedipine increases.
Оценку растворов и гелей нифедипина осуществляют по внешнему виду следующим образом: оценка внешнего вида полученных растворов и гелей нифедипина проводят визуально на предметном стекле. При оценке по внешнему виду в гелях и растворах нифедипина допускают наличие пузырей воздуха. Так как было установлено, что пузыри воздуха образуются при растворении следующих компонентов в воде при приготовлении гелей и растворов: полоксамера 407 и макрогола 400, при этом не должно быть заметно наличие частиц нифедипина.  Assessment of solutions and gels of nifedipine is carried out in appearance as follows: assessment of the appearance of the resulting solutions and gels of nifedipine is carried out visually on a glass slide. When assessed by appearance in gels and solutions of nifedipine, the presence of air bubbles is allowed. Since it was found that air bubbles are formed when the following components are dissolved in water during the preparation of gels and solutions: poloxamer 407 and macrogol 400, the presence of nifedipine particles should not be noticeable.
Результаты оценки по внешнему виду можно охарактеризовать по наличию пузырей воздуха. По результатам визуальной оценки определяют, что:  Appearance results can be characterized by the presence of air bubbles. Based on the results of the visual assessment, it is determined that:
- использование комбинации, включающей полоксамер 407, макрогол 400 увеличивает количество пузырей в структуре гелей до допустимого уровня,  - the use of a combination comprising poloxamer 407, macrogol 400 increases the number of bubbles in the gel structure to an acceptable level,
- в растворах нифедипина встречаются единичные пузыри воздуха или мало пузырей воздуха по сравнению с гелями.  - in solutions of nifedipine there are single air bubbles or few air bubbles in comparison with gels.
Таким образом, достигнут технический результат созданием фармацевтической композиции, содержащей раствор нифедипина в водной среде в количестве, превышающем более, чем в сто раз пределы растворимости данного вещества в воде.  Thus, the technical result was achieved by creating a pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium in an amount exceeding more than a hundred times the solubility limits of this substance in water.
Технический результат достигается также тем, что предложен способ количественного определения нифедипина в растворе, включающий приготовление испытуемого раствора, для чего берут порядка 2,5 г полученной фармацевтической композиции, содержащей раствор нифедипина в водной среде, помещают в мерную колбу вместимостью до 25 мл, добавляют порядка 10 мл подвижной фазы, в составе которой ацетонитрил-метанол-вода 15:35:50, затем перемешивают, после оседания образовавшейся пены объем раствора доводят подвижной фазой до метки и перемешивают, готовят стандартный раствор 1, для чего используют до 10 мг точной навески стандартного образца нифедипина, помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в метаноле, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают, до получения концентрации нифедипина в растворе порядка 0,4 мг/мл, затем готовят базовый стандартный раствор примеси, для чего используют порядка 3,125 мг точной навески стандартного образца нитропиридина - примесь А нифедипина и порядка 3, 125 мг точной навески стандартного образца нитрозопиридина - примесь В нифедипина, помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в метаноле, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают до концентрации примеси А нифедипина в растворе порядка 0,125 мг/мл, до концентрации примеси В нифедипина в растворе порядка 0,125 мг/мл, далее готовят стандартный раствор 2, для чего берут 1,0 мл базового стандартного раствора примеси помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, прибавляют 5 мл стандартного раствора 1 , доводят объем смеси подвижной фазой до метки и перемешивают до получения концентрации нифедипина порядка 0,2 мг/мл, концентрации примеси А нифедипина в растворе порядка 0,0125 мг/мл, до концентрация примеси нифедипина В в растворе порядка 0,0125 мг/мл, при таких условиях проведения анализа, при которых колонка: 250 мм * 4,6 мм, октадецилсилиловый силикагель, размер гранул 5 мкм (Luna С 18) или альтернативная колонка, удовлетворяющая требованиям пригодности хроматографической системы, подвижная фаза: ацетонитрил-метанол-вода 15:35:50, скорость потока: 1 ,0 мл/мин, температура колонки: 40 °С, УФ-детектор с длиной волны 230 нм, объем пробы порядка 20 мкл, порядок элюирования - примесь А, примесь В, нифедипин, время удерживания нифедипина составляет от 6 до 20 мин, проверка пригодности хроматографической системы включает хроматографирование равных объемов приготовленных растворов, фиксирование хроматограмм, при этом, хроматографическая система считается пригодной в случае, если относительное стандартное отклонение площади по пику нифедипина из 6 введений испытуемого раствора составляет не более 1,5 %, а фактор разрешения между пиками нифедипина и примеси В не менее 1 ,5, при этом эффективность колонки, рассчитанная по пику нифедипина, не менее 1500 теоретических тарелок, а времена удерживания пиков нифедипина, примеси А и примеси В на хроматограмме испытуемого раствора могут отличаться от времен удерживания аналогичных пиков на хроматограмме рабочего стандартного раствора 2 не более чем на ± 5 %, при этом, содержание нифедипина в мг/г (X) в растворах рассчитывают по формуле: The technical result is also achieved by the fact that the proposed method for the quantitative determination of nifedipine in solution, including the preparation of the test solution, for which they take about 2.5 g of the obtained pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium, place in a volumetric flask with a capacity of up to 25 ml, add about 10 ml of the mobile phase, in which acetonitrile-methanol-water is 15:35:50, then they are mixed, after the sedimentation of the formed foam, the volume of the solution is brought to the mark with the mobile phase and mixed, prepared with standard solution 1, for which up to 10 mg of an exact weighed sample of a standard sample of nifedipine is used, placed in a 25 ml volumetric flask, dissolved in methanol, the volume of the solution is adjusted to the mark with methanol and mix until the concentration of nifedipine in the solution is of the order of 0.4 mg / ml, then a basic standard solution of the impurity is prepared, for which they use about 3.125 mg of an exact weight of a standard sample of nitropyridine - A mixture of nifedipine and about 3, 125 mg of an exact weight of a standard sample of nitrosopyridine - impurity In nifedipine, placed in a volumetric flask with a capacity of 25 ml, dissolved in methanol, adjusted the volume of the solution with methanol to the mark and stirred to a concentration of impurity A of nifedipine in the solution of the order of 0.125 mg / ml, to the concentration of the impurity and In nifedipine in a solution of the order of 0.125 mg / ml, then standard solution 2 is prepared, for which 1.0 ml of the standard standard solution of the impurity is taken, placed in a 10 ml volumetric flask, 5 ml of standard solution 1 are added, the volume of the mixture is brought up to the mark with the mobile phase and mixed to obtain a concentration of nifedipine of the order of 0.2 mg / ml, a concentration of nifedipine impurity A in the solution of the order of 0.0125 mg / ml, to a concentration of nifedipine B impurity in the solution of the order of 0.0125 mg / ml, under such conditions of analysis, which column: 250 mm * 4.6 mm, octad cilsilyl silica gel, granule size 5 μm (Luna C 18) or an alternative column that meets the requirements of the suitability of the chromatographic system, mobile phase: acetonitrile-methanol-water 15:35:50, flow rate: 1, 0 ml / min, column temperature: 40 ° C, UV detector with a wavelength of 230 nm, the sample volume is about 20 μl, the elution order is impurity A, impurity B, nifedipine, the retention time of nifedipine is from 6 to 20 minutes, the suitability of the chromatographic system includes chromatography of equal volumes of prepared solutions, fixi chromatograms, and the chromatographic system is considered suitable if the relative standard deviation of the area at the peak of nifedipine from 6 injections of the test solution is not more than 1.5%, and the resolution factor between the peaks of nifedipine and impurity B is not less than 1, 5, the column efficiency calculated from the peak of nifedipine is not less than 1500 theoretical plates, and the retention times of the peaks of nifedipine, impurity A and impurity B in the chromatogram of the test solution may differ from the retention times of similar peaks a working on the chromatogram of the standard solution 2 by no more than ± 5%, while the content of nifedipine in mg / g (X) is calculated according to the formula in solution:
Содержание нифедипина в мг/г (X) в растворах рассчитывают по формуле: The content of nifedipine in mg / g (X) in solutions is calculated by the formula:
Аи х Ws Р 5 х 25 _ AU χ Ws χ 2 Ρ A and x W s P 5 x 25 _ A U χ W s χ 2 Ρ
Χ _ As χ 25 100 χ 10 2,5 As χ 1000 где: Au- площадь пика нифедипина на хроматограмме испытуемого раствора; Χ _ A s χ 25 100 χ 10 2.5 A s χ 1000 where: Au is the peak area of nifedipine in the chromatogram of the test solution;
As- площадь пика нифедипина на хроматограмме стандартного раствора 2;  As is the peak area of nifedipine in the chromatogram of standard solution 2;
И^-навеска стандартного образца, мг;  And ^ -weighed sample, mg;
Р - содержание нифедипина в стандартном образце, %.  P is the content of nifedipine in a standard sample,%.
Пример реализации способа количественного определения нифедипина в водном растворе с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии - ВЭЖХ: An example of the implementation of the method for the quantitative determination of nifedipine in an aqueous solution using high performance liquid chromatography - HPLC:
Осуществляют приготовление растворов следующим образом:  Carry out the preparation of solutions as follows:
Готовят испытуемый раствор, для чего 2,5 помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 10 мл подвижной фазы и перемешивают. После оседания образовавшейся пены объем раствора доводят подвижной фазой до метки и перемешивают.  A test solution is prepared, for which 2.5 is placed in a volumetric flask with a capacity of 25 ml, 10 ml of the mobile phase are added and mixed. After sedimentation of the resulting foam, the volume of the solution is brought to the mark with the mobile phase and mixed.
Стандартный раствор 1, для чего 10 мг (точная навеска) стандартного образца нифедипина помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в метаноле, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают.  Standard solution 1, for which 10 mg (accurately weighed) of a standard sample of nifedipine was placed in a volumetric flask with a capacity of 25 ml, dissolved in methanol, the volume of the solution was adjusted to the mark with methanol and stirred.
Концентрация нифедипина в растворе - 0,4 мг/мл.  The concentration of nifedipine in solution is 0.4 mg / ml.
Базовый стандартный раствор примеси: около 3,125 мг (точная навеска) стандартного образца нитропиридина (примесь А нифедипина) и около 3,125 мг (точная навеска) стандартного образца нитрозопиридина (примесь В нифидипина) помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в метаноле, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают.  Admixture standard stock solution: about 3.125 mg (accurately weighed) of a standard sample of nitropyridine (Nifedipine admixture A) and about 3.125 mg (exact weighed) of a standard nitrosopyridine sample (Nifidipine admixture B) are placed in a 25 ml volumetric flask, dissolved in methanol, and the volume is adjusted the solution with methanol to the mark and mix.
Концентрация примеси А нифедипина в растворе - 0,125 мг/мл.  The concentration of impurity A of nifedipine in solution is 0.125 mg / ml.
Концентрация примеси В нифедипина в растворе - 0,125 мг/мл.  The concentration of impurity B nifedipine in solution is 0.125 mg / ml.
Стандартный раствор 2: 1,0 мл базового стандартного раствора примеси помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, прибавляют 5 мл стандартного раствора 1 , доводят объем смеси подвижной фазой до метки и перемешивают.  Standard solution 2: 1.0 ml of the basic standard solution of the impurity is placed in a 10 ml volumetric flask, 5 ml of standard solution 1 are added, the volume of the mixture is adjusted to the mark with the mobile phase and mixed.
Концентрация Нифедипина - 0,2 мг/мл.  The concentration of nifedipine is 0.2 mg / ml.
Концентрация примеси А нифедипина в растворе - 0,0125 мг/мл.  The concentration of nifedipine A impurity in the solution is 0.0125 mg / ml.
Концентрация примеси нифедипина В в растворе - 0,0125 мг/мл.  The concentration of nifedipine B impurity in solution is 0.0125 mg / ml.
Условия проведения анализа:  Analysis conditions:
Колонка: 250 мм χ 4,6 мм, октадецилсилиловый силикагель, размер гранул 5 мкм (LunaC18) или альтернативная колонка, удовлетворяющая требованиям пригодности хроматографической системы. Column: 250 mm χ 4.6 mm, octadecylsilyl silica gel, granule size 5 μm (LunaC18) or an alternative column satisfying the suitability of the chromatographic system.
Подвижная фаза: ацетонитрил-метанол-вода 15:35:50  Mobile phase: acetonitrile-methanol-water 15:35:50
Скорость потока: 1 ,0 мл/мин Температура колонки: 40 °С Flow rate: 1.0 ml / min Column temperature: 40 ° C
УФ-детектор с длиной волны 230 нм  230 nm UV detector
Объем пробы:20 мкл  Sample Volume: 20 μl
Порядок элюирования: примесь А, примесь В, нифедипин  Elution Procedure: Impurity A, Impurity B, Nifedipine
Время удерживания нифедипина составляет от 6 до 20 мин.  The retention time of nifedipine is from 6 to 20 minutes.
Проверка пригодности хроматографической системы:  Verification of suitability of the chromatographic system:
Хроматографируют равные объемы приготовленных растворов, записывают хроматограммы. Хроматографическая система считается пригодной если:  Equal volumes of the prepared solutions are chromatographed, chromatograms are recorded. A chromatographic system is considered suitable if:
- относительное стандартное отклонение площади по пику нифедипина из 6 введений испытуемого раствора составляет не более 1,5 %,  - the relative standard deviation of the peak area of nifedipine from 6 injections of the test solution is not more than 1.5%,
- фактор разрешения между пиками нифедипина и примеси В не менее 1,5,  - the resolution factor between the peaks of nifedipine and impurity B is not less than 1.5,
-эффективность колонки, рассчитанная попику нифедипина, не менее 1500 теоретических тарелок, -effectiveness of the column, calculated to the peak of nifedipine, not less than 1500 theoretical plates,
- времена удерживания пиков нифедипина, примеси А и примеси В на хроматограмме испытуемого раствора могут отличаться от времен удерживания аналогичных пиков на хроматограмме рабочего стандартного раствора 2 не более чем на ± 5 %.  - the retention times of the peaks of nifedipine, impurity A and impurity B in the chromatogram of the test solution may differ from the retention times of similar peaks in the chromatogram of the working standard solution 2 by no more than ± 5%.
Расчеты:  Calculations:
Содержание нифедипина в мг/г (X) в растворах рассчитывают по формуле: Аи х Ws х Р х 5 х 25 _ Au Ws x 2 x P The content of nifedipine in mg / g (X) in solutions is calculated by the formula: A and x W s x P x 5 x 25 _ A u W s x 2 x P
Х ~ As 25 100 10 2,5 As 1000 X ~ A s 25 100 10 2.5 A s 1000
где: Аи- площадь пика нифедипина на хроматограмме испытуемого раствора; where: A is the peak area of nifedipine in the chromatogram of the test solution;
As- площадь пика нифедипина на хроматограмме стандартного раствора 2;  As is the peak area of nifedipine in the chromatogram of standard solution 2;
i i-навеска стандартного образца, мг;  i i-sample of a standard sample, mg;
Р - содержание нифедипина в стандартном образце, %.  P is the content of nifedipine in a standard sample,%.
Предложенный способ позволяет определять количественный состав нифедипина в водном растворе. The proposed method allows to determine the quantitative composition of nifedipine in an aqueous solution.
Таким образом, технический результат достигнут созданием способа количественного определения нифедипина в водном растворе  Thus, the technical result is achieved by creating a method for the quantitative determination of nifedipine in an aqueous solution
Вышеуказанные примеры, приведенные по тексту описания по всем представленным изобретениям, иллюстрируют, но не исчерпывают все возможные варианты реализации предлагаемых изобретений.  The above examples, given in the text of the description for all of the presented inventions, illustrate, but do not exhaust all possible options for the implementation of the proposed inventions.
Таким образом, технический результат достигнут предложением способа растворения нифедипина в водной среде с использованием нанотехнологии в количестве, превышающем более, чем в сто раз пределы растворимости данного вещества в воде, кроме того, технический результат достигнут созданием фармацевтической композиции, содержащей раствор нифедипина в водной среде в количестве, превышающем более, чем в сто раз пределы растворимости данного вещества в воде, а также технический результат достигнут созданием способа количественного определения нифедипина в водном растворе. Thus, the technical result is achieved by the proposal of a method for dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology in the amount exceeding more than a hundred times the limits of solubility of a given substance in water, in addition, the technical result was achieved by creating a pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium in an amount exceeding more than a hundred times the limits of solubility of a given substance in water, and also the technical result was achieved by creating a method for the quantitative determination of nifedipine in an aqueous solution.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ INDUSTRIAL APPLICABILITY
Предложены способ растворения нифедипина в водной среде с использованием нанотехнологии, а также фармацевтическая композиция, содержащая плохо растворимые в водной среде вещества, в том числе, такие, как нифедипин и предложен способ количественного определения нифедипина в растворе. A method for dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology, as well as a pharmaceutical composition containing poorly soluble substances in an aqueous medium, including such as nifedipine, and a method for the quantitative determination of nifedipine in a solution are proposed.
Представленные: способ растворения нифедипина в водной среде с использованием нанотехнологии в количестве, превышающем более, чем в сто раз пределы растворимости данного вещества в воде, а также фармацевтическая композиция, включающей раствор нифедипина в водной среде в количестве, превышающем более, чем в сто раз пределы растворимости данного вещества в воде и способ количественного определения нифедипина в растворе представляют собой новую нанотехнологию растворения нифедипина в водной среде. Presented: a method of dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology in an amount exceeding more than one hundred times the solubility of this substance in water, as well as a pharmaceutical composition comprising a solution of nifedipine in an aqueous environment in an amount exceeding more than one hundred times the limits the solubility of this substance in water and a method for the quantitative determination of nifedipine in solution are a new nanotechnology for the dissolution of nifedipine in an aqueous medium.
Все представленные изобретения промышленно применимы, прошли лабораторные испытания, реализуемы практически и найдут широкое применение в фармацевтической промышленности. All the inventions presented are industrially applicable, have passed laboratory tests, are practicable and will find wide application in the pharmaceutical industry.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ: INFORMATION SOURCES:
1. Perrotti Р, Dominici Р, Grossi Е, Cerutti R, Antropoli С. Topical nifedipine with lidocaine ointment versus active control for pain after hemorrhoidectomy: results of a multicentre, prospective, randomized, double-blind study. Can J Surg. 2010 Feb;53(l):17-241. Perrotti P, Dominici P, Grossi E, Cerutti R, Antropoli C. Topical nifedipine with lidocaine ointment versus active control for pain after hemorrhoidectomy: results of a multicentre, prospective, randomized, double-blind study. Can J Surg. 2010 Feb; 53 (l): 17-24
2. Katsinelos P, Kountouras J, Paroutoglou G, Beltsis A, Chatzimavroudis G, Zavos C, Katsinelos T, Papaziogas B. Aggressive treatment of acute anal fissure with 0.5% nifedipine ointment prevents its evolution to chronicity. World J Gastroenterol. 2006 Oct 14;12(38):6203-6 2. Katsinelos P, Kountouras J, Paroutoglou G, Beltsis A, Chatzimavroudis G, Zavos C, Katsinelos T, Papaziogas B. Aggressive treatment of acute anal fissure with 0.5% nifedipine ointment prevents its evolution to chronicity. World J Gastroenterol. 2006 Oct 14; 12 (38): 6203-6
3. Hugo Almeida, Maria Helena Amaral, Paulo Lobao, Jose Manuel Sousa Lobo. Pluronic F- 127 and Pluronic Lecithin Organogel (PLO): Main Features and their Applications in Topical and Transdermal Administration of Drugs. J Pharm Pharmaceut Sci.15(4) 592 - 605, 2012 3. Hugo Almeida, Maria Helena Amaral, Paulo Lobao, Jose Manuel Sousa Lobo. Pluronic F-127 and Pluronic Lecithin Organogel (PLO): Main Features and their Applications in Topical and Transdermal Administration of Drugs. J Pharm Pharmaceut Sci. 15 (4) 592 - 605, 2012
4. PCT/GB 93/00055 (12.01.92) 4. PCT / GB 93/00055 (01/12/92)
5. Заявка RU > 94035739/14, A61K31/44, A61K9/16, опубликовано: 20.09.1996  5. Application RU> 94035739/14, A61K31 / 44, A61K9 / 16, published: 09/20/1996

Claims

СПОСОБ РАСТВОРЕНИЯ НИФЕДИПИНА В ВОДНОЙ СРЕДЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ НАНОТЕХНОЛОГИИ. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ РАСТВОР НИФЕДИПИНА В ВОДНОЙ СРЕДЕ. СПОСОБ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ НИФЕДИПИНА ВРАСТВОРЕ. ФОРМУЛА METHOD OF NIFEDIPINE DISSOLUTION IN AQUEOUS USE WITH USE OF NANOTECHNOLOGY. PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING NIFEDIPINE SOLUTION IN AQUEOUS MEDIA. METHOD FOR QUANTITATIVE DETERMINATION OF NIFEDIPINE IN SOLUTION. FORMULA
1. Способ растворения нифедипина в водной среде с использованием нанотехнологии, при котором, для обеспечения растворения нифедипина до концентрации порядка 0,8 - 4,0 мг/г, готовят водный раствор при температуре 20-37°С, включающий нифедипин, полоксамер 407, макрогол 400, полоксамер 188, при следующем соотношении ингредиентов на 100 г водного раствора, г: 1. A method of dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology, in which, to ensure the dissolution of nifedipine to a concentration of about 0.8 - 4.0 mg / g, an aqueous solution is prepared at a temperature of 20-37 ° C, including nifedipine, poloxamer 407, macrogol 400, poloxamer 188, in the following ratio of ingredients per 100 g of an aqueous solution, g:
Нифедипин не менее 0,08  Nifedipine not less than 0.08
Полоксамер 407 1-19  Poloxamer 407 1-19
Макрогол 400 0-30  Macrogol 400 0-30
Полоксамер 188 0-10  Poloxamer 188 0-10
Вода очищенная остальное  Purified water the rest
2. Способ растворения нифедипина в водной среде с использованием нанотехнологии, при котором готовят водный раствор, включающий полоксамер 407 в количестве порядка 1,0 - 19,0 г, или включающий полоксамер 407 в количестве порядка 1,0 - 19,0 г и полоксамер 188 в количестве порядка 0 - 10,0 г, упомянутый водный раствор помещают в мерный стакан, защищенный от света, добавляют 39 мл воды очищенной, перемешивают и оставляют для последующего растворения вплоть до образования бесцветной прозрачной жидкости, параллельно готовят суспензию нифедипина, для чего берут не менее 0,08 г нифедипина, помещают в мерный стакан, защищенный от света, добавляют порядка 0-30,0 г макрогола 400, добавляют воды очищенной, доводя общую массу суспензии до 30 г и перемешивают, затем к полученному вышеупомянутому раствору добавляют полученную суспензию, доводят рН полученного раствора до 2.5-9.5, в том числе, одномолярным раствором гидроксида натрия или одномолярным раствором хлористоводородной кислоты, добавляют очищенную воду до 100 г и перемешивают в течение 1-9 часов, в том числе, на магнитной мешалке при комнатной температуре порядка 20-37 °С, постоянно контролируя pH, в том числе, с помощью рН-метра, далее полученный раствор отстаивают не менее 15 минут, фильтруют, в том числе, через фильтровальную бумагу, в мерный стакан, защищенный от действия света, и замеряют рН, который, в случае необходимости, доводят до значений 2,5-9.5, готовый раствор разливают по предназначенным емкостям. 2. A method of dissolving nifedipine in an aqueous medium using nanotechnology, in which an aqueous solution is prepared comprising poloxamer 407 in an amount of the order of 1.0-19.0 g, or comprising poloxamer 407 in an amount of the order of 1.0-19.0 g and a poloxamer 188 in an amount of the order of 0 - 10.0 g, the aforementioned aqueous solution is placed in a measuring cup, protected from light, add 39 ml of purified water, mix and leave to dissolve until a colorless transparent liquid is formed, a suspension of nifedipine is prepared in parallel, for which they take not less than 0.08 g of nifedipine, placed in a measuring cup, protected from light, add about 0-30.0 g of macrogol 400, add purified water, bringing the total weight of the suspension to 30 g and mix, then add the resulting suspension to the above solution , adjust the pH of the resulting solution to 2.5–9.5, including with a unimolar solution of sodium hydroxide or a unimolar solution of hydrochloric acid, add purified water to 100 g and mix for 1–9 hours, including using a magnetic stirrer at room temperature yadka 20-37 ° C and continuously controlling the pH, including using a pH meter, then the resulting solution is left to stand for at least 15 minutes, filtered, including through filter paper, into a measuring cup protected from light, and measure the pH, which, if necessary , adjusted to values of 2.5-9.5, the finished solution is poured into the intended containers.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая раствор нифедипина в водной среде, обеспечивающая концентрацию нифедипина до значений порядка 0,8 - 4,0 мг/г, включающая нифедипин, полоксамер 407, макрогол 400, полоксамер 188, воду очищенную, при значениях рН водной среды порядка 2,5-9,5 на 100 г водного раствора, при следующих соотношениях ингредиентов, г:  3. A pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium, providing a concentration of nifedipine to values of the order of 0.8 - 4.0 mg / g, including nifedipine, poloxamer 407, macrogol 400, poloxamer 188, purified water, at pH values of the aqueous medium of the order 2.5-9.5 per 100 g of an aqueous solution, with the following ratios of ingredients, g:
Нифедипин не менее 0,08  Nifedipine not less than 0.08
Полоксамер 407 1-19  Poloxamer 407 1-19
Макрогол 400 0-30  Macrogol 400 0-30
Полоксамер 188 0-10  Poloxamer 188 0-10
Вода очищенная остальное  Purified water the rest
4. Способ количественного определения нифедипина в растворе, включающий приготовление испытуемого раствора, для чего берут порядка 2,5 г включающий приготовление испытуемого раствора, для чего берут порядка 2,5 г полученной фармацевтической композиции, содержащей раствор нифедипина в водной среде, помещают в мерную колбу вместимостью до 25 мл, добавляют порядка 10 мл подвижной фазы, в составе которой ацетонитрил-метанол-вода 15:35:50, затем перемешивают, после оседания образовавшейся пены объем раствора доводят подвижной фазой до метки и перемешивают, готовят стандартный раствор 1, для чего используют до 10 мг точной навески стандартного образца нифедипина, помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в метаноле, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают, до получения концентрации нифедипина в растворе порядка 0,4 мг/мл, затем готовят базовый стандартный раствор примеси, для чего используют порядка 3,125 мг точной навески стандартного образца нитропиридина - примесь А нифедипина и порядка 3,125 мг точной навески стандартного образца нитрозопиридина - примесь В нифидипина, помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, растворяют в метаноле, доводят объем раствора метанолом до метки и перемешивают до концентрации примеси А нифедипина в растворе порядка 0,125 мг/мл, до концентрации примеси В нифедипина в растворе порядка 0,125 мг/мл, далее готовят стандартный раствор 2, для чего берут 1,0 мл базового стандартного раствора примеси помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, прибавляют 5 мл стандартного раствора 1, доводят объем смеси подвижной фазой до метки и перемешивают до получения концентрации нифедипина порядка 0,2 мг/мл, концентрации примеси А нифедипина в растворе порядка 0,0125 мг/мл, до концентрация примеси нифедипина В в растворе порядка 0,0125 мг/мл, при таких условиях проведения анализа, при которых колонка: 250 мм χ 4,6 мм, октадецилсилиловый силикагель, размер гранул 5 мкм (Luna С 18) или альтернативная колонка, удовлетворяющая требованиям пригодности хроматографической системы, подвижная фаза: ацетонитрил-метанол-вода 15:35:50, скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: 40 °С, УФ-детектор с длиной волны 230 нм, объем пробы порядка 20 мкл, порядок элюирования - примесь А, примесь В, нифедипин, время удерживания нифедипина составляет от 6 до 20 мин, проверка пригодности хроматографической системы включает хроматографирование равных объемов приготовленных растворов, фиксирование хроматограмм, при этом, хроматографическая система считается пригодной в случае, если относительное стандартное отклонение площади по пику нифедипина из 6 введений испытуемого раствора составляет не более 1,5 %, а фактор разрешения между пиками нифедипина и примеси В не менее 1,5, при этом эффективность колонки, рассчитанная по пику нифедипина, не менее 1500 теоретических тарелок, а времена удерживания пиков нифедипина, примеси А и примеси В на хроматограмме испытуемого раствора могут отличаться от времен удерживания аналогичных пиков на хроматограмме рабочего стандартного раствора 2 не более чем на ± 5 %, при этом, содержание нифедипина в мг/г (X) в растворах рассчитывают по формуле: 4. A method for the quantitative determination of nifedipine in a solution, comprising preparing a test solution, for which they take about 2.5 g, including preparing a test solution, for which they take about 2.5 g of the obtained pharmaceutical composition containing a solution of nifedipine in an aqueous medium, placed in a volumetric flask with a capacity of up to 25 ml, add about 10 ml of the mobile phase, in which acetonitrile-methanol-water 15:35:50, then mix, after sedimentation of the resulting foam, the volume of the solution is brought to the mark with a mobile phase and change they sew, prepare a standard solution 1, for which use up to 10 mg of an accurately weighed sample of a standard sample of nifedipine, place in a 25 ml volumetric flask, dissolve in methanol, adjust the volume of the solution with methanol to the mark and mix to obtain a concentration of nifedipine in the solution of the order of 0.4 mg / ml, then a basic standard solution of the impurity is prepared, for which they use about 3.125 mg of an exact weighed sample of a standard sample of nitropyridine - admixture A of nifedipine and about 3.125 mg of an exact weighed sample of a standard sample of nitrosopyridine - impurity B Ifidipine is placed in a volumetric flask with a capacity of 25 ml, dissolved in methanol, the volume of the solution is adjusted with methanol to the mark and mixed to a concentration of nifedipine impurity A in a solution of the order of 0.125 mg / ml, to a concentration of nifedipine impurity B in a solution of the order of 0.125 mg / ml, then prepared standard solution 2, for which they take 1.0 ml of the base standard the impurity solution is placed in a 10 ml volumetric flask, 5 ml of standard solution 1 are added, the volume of the mixture is adjusted to the mark with the mobile phase and mixed until a nifedipine concentration of about 0.2 mg / ml, and nifedipine impurity concentration of about 0.0125 mg / ml, until the concentration of nifedipine B impurity in the solution is of the order of 0.0125 mg / ml, under such analysis conditions under which the column: 250 mm χ 4.6 mm, octadecylsilyl silica gel, granule size 5 μm (Luna C 18) or an alternative column suitability chromatographic system, mobile phase: acetonitrile-methanol-water 15:35:50, flow rate: 1.0 ml / min, column temperature: 40 ° C, UV detector with a wavelength of 230 nm, sample volume of about 20 μl, order elution - impurity A, impurity B, nifedipine, the retention time of nifedipine is from 6 to 20 minutes, testing the suitability of the chromatographic system includes chromatography of equal volumes of prepared solutions, fixing chromatograms, while the chromatographic system is considered suitable if the relative standard the area deviation at the peak of nifedipine from 6 injections of the test solution is not more than 1.5%, and the resolution factor between the peaks of nifedipine and impurity B is at least 1.5, while the column efficiency calculated from the peak of nifedipine is not less than 1500 theoretical plates, and the retention times of the peaks of nifedipine, impurity A and impurity B in the chromatogram of the test solution may differ from the retention times of similar peaks in the chromatogram of the working standard solution 2 by no more than ± 5%, while the content of nifedipine in mg / g (X) in the solution x calculated by the formula:
Содержание нифедипина в мг/г (X) в растворах рассчитывают по формуле: The content of nifedipine in mg / g (X) in solutions is calculated by the formula:
Аи Ws х Р 5 х 25 _ AU χ Ws χ 2χ Ρ A and W s x P 5 x 25 _ A U χ W s χ 2 χ Ρ
Χ ~ As χ 25 χ 100 χ 10 χ 2,5 ~ As χ 1000 Χ ~ A s χ 25 χ 100 χ 10 χ 2.5 ~ A s χ 1000
где: Аи- площадь пика нифедипина на хроматограмме испытуемого раствора; where: A is the peak area of nifedipine in the chromatogram of the test solution;
As- площадь пика нифедипина на хроматограмме стандартного раствора 2;  As is the peak area of nifedipine in the chromatogram of standard solution 2;
i^r-навеска стандартного образца, мг; i ^ r - sample of a standard sample, mg;
Р— содержание нифедипина в стандартном образце, %.  P — nifedipine content in a standard sample,%.
PCT/RU2015/000035 2014-09-30 2015-01-22 Method for dissolving nifedipine in an aqueous medium WO2016053133A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014140564A RU2606858C2 (en) 2014-09-30 2014-09-30 Method of dissolving nifedipine in aqueous medium using nanotechnology; pharmaceutical composition containing nifedipine solution in aqueous medium; method of quantitative determination of nifedipine in solution
RU2014140564 2014-09-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016053133A1 true WO2016053133A1 (en) 2016-04-07

Family

ID=55631034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2015/000035 WO2016053133A1 (en) 2014-09-30 2015-01-22 Method for dissolving nifedipine in an aqueous medium

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2606858C2 (en)
WO (1) WO2016053133A1 (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112999196A (en) * 2021-03-03 2021-06-22 西安医学院 Mycophenolate mofetil nano preparation for long-acting stable release and preparation method thereof
CN113267584A (en) * 2021-06-23 2021-08-17 北京亚宝生物药业有限公司 HPLC related substance analysis method for medicinal substance
CN113624892A (en) * 2021-09-09 2021-11-09 南通联亚药业有限公司 Method for detecting toxic impurities in cyclobenzaprine hydrochloride
CN117169392A (en) * 2023-11-03 2023-12-05 华润双鹤利民药业（济南）有限公司 Pretreatment method for detecting impurity content in nifedipine controlled release tablet, detection method and application thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA036752B1 (en) * 2019-02-25 2020-12-16 ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика" Method for producing gel for rectal and topical administration comprising nifedipine and lidocaine hydrochloride (variants)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101259111A (en) * 2008-04-28 2008-09-10 中国药科大学 Compound sustained-release pellet tablet containing nifedipine and atenolol and preparation thereof
RU2391980C1 (en) * 2008-10-22 2010-06-20 Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (статус государственного учреждения) Medication for arterial hypertension and cardiac dysrhythmia treatment
US20100159007A1 (en) * 2006-12-19 2010-06-24 Pharmakodex Limited Pharmaceutical compositions for transmucosal delivery of a therapeutically active agent on the basis of submicron particles

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100159007A1 (en) * 2006-12-19 2010-06-24 Pharmakodex Limited Pharmaceutical compositions for transmucosal delivery of a therapeutically active agent on the basis of submicron particles
CN101259111A (en) * 2008-04-28 2008-09-10 中国药科大学 Compound sustained-release pellet tablet containing nifedipine and atenolol and preparation thereof
RU2391980C1 (en) * 2008-10-22 2010-06-20 Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (статус государственного учреждения) Medication for arterial hypertension and cardiac dysrhythmia treatment

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAFAGGI, S. ET AL.: "Poloxamer 407 as a solubilising agent for tolfenamic acid and as a base for a gel formulation.", EUR. J. PHARM. SCI., vol. 35, no. 1-2, 2008, pages 19 - 29, XP023783888, DOI: doi:10.1016/j.ejps.2008.05.010 *
DATABASE PubMed Database accession no. 18598763 *
DATTA, ABHISHEK ET AL.: "Development, Characterization and solubility study of solid dispersion of nifedipine hydrochloride by solvent evaporation method using poloxamer 407.", INTERNATIONAL JOURNAL OF APPLIED BIOLOGY AND PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY, vol. 2, no. Issue-1, January 2011 (2011-01-01), pages 1 - 4 *
MAHMOUD EI-BADRY ET AL.: "Performance of poloxamer 407 as hydrophilic carrier on the binary mixtures with nimesulide.", FARMACIA, vol. 61, no. 6, 2013, pages 1137 - 1150 *
TOLSTIKOVA T.G. ET AL.: "Uluchshenie farmakologicheskikh svoistv nifedipina putem mekhanokhimicheskogo kompleksirovaniia s glitsirrizinovoi kislotoi.", BIOMEDITSINSKAIA KHIMIIA, vol. 56, no. issue 2, 2010, pages 187 - 194 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112999196A (en) * 2021-03-03 2021-06-22 西安医学院 Mycophenolate mofetil nano preparation for long-acting stable release and preparation method thereof
CN112999196B (en) * 2021-03-03 2023-04-28 西安医学院 Mortierella lignicola nano preparation for long-acting stable release and preparation method thereof
CN113267584A (en) * 2021-06-23 2021-08-17 北京亚宝生物药业有限公司 HPLC related substance analysis method for medicinal substance
CN113624892A (en) * 2021-09-09 2021-11-09 南通联亚药业有限公司 Method for detecting toxic impurities in cyclobenzaprine hydrochloride
CN117169392A (en) * 2023-11-03 2023-12-05 华润双鹤利民药业（济南）有限公司 Pretreatment method for detecting impurity content in nifedipine controlled release tablet, detection method and application thereof
CN117169392B (en) * 2023-11-03 2024-01-26 华润双鹤利民药业（济南）有限公司 Pretreatment method for detecting impurity content in nifedipine controlled release tablet, detection method and application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2606858C2 (en) 2017-01-10
RU2014140564A (en) 2016-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2606858C2 (en) Method of dissolving nifedipine in aqueous medium using nanotechnology; pharmaceutical composition containing nifedipine solution in aqueous medium; method of quantitative determination of nifedipine in solution
Darwhekar et al. Formulation and evaluation of transdermal drug delivery system of clopidogrel bisulfate
Hillaert et al. Optimization and validation of a micellar electrokinetic chromatographic method for the analysis of several angiotensin-II-receptor antagonists
Vekaria et al. Development and validation of RP-HPLC method for simultaneous estimation of montelukast sodium and fexofenadine hydrochloride in combined dosage form
Simon et al. Development and validation of a discriminative dissolution test for betamethasone sodium phosphate and betamethasone dipropionate intramuscular injectable suspension
Basu et al. Preparation and characterisation of mucoadhesive nasal gel of venlafaxine hydrochloride for treatment of anxiety disorders
JP2018138605A (en) Percutaneous absorption promoter and percutaneous absorption promoting aid
CN105163746A (en) Extract, and preparation containing said extract
Klimeš et al. HPLC evaluation of diclofenac in transdermal therapeutic preparations
Wanare et al. Simultaneous estimation of dorzolamide hydrochloride and timolol maleate in eye drops by a RP-HPLC method
Akgeyik et al. Evaluation of pharmaceutical quality of conventional dosage forms containing paracetamol and caffeine available in the Turkish drug market
CN102636600B (en) Method for determination of optical isomers in palonosetron hydrochloride composition
Mitu et al. Ketoconazole in topical pharmaceutical formulations. The influence of the receptor media on the in vitro diffusion kinetics
CN103446045B (en) A kind of stable Busulfan injection
Giannakou et al. In vitro evaluation of nimodipine permeation through human epidermis using response surface methodology
Bonfilio et al. Multivariate development and validation of a stability-indicating HPLC method for the determination of glimepiride in tablets
Maheshwari et al. simultaneous estimation of esomeprazole and domperidone in combined dosage form by HPLC
Hascicek et al. Preparation and evaluation of different gel formulations for transdermal delivery of meloxicam
Lakshmi et al. Stability indicating HPTLC method for simultaneous determination of telmisartan and ramipril in tablets
Chandira et al. Formulation design and development of buccoadhesive tablets of Verapamil hydrochloride
CN104133014B (en) A kind of method investigating Buluoweima sustained release preparation release
Kučerová et al. Fast determination of omeprazole in extemporaneous suspensions used in paediatrics and stability studies
Ogita et al. Comparison of physical properties and drug-releasing characteristics of white petrolatums
Yarkala et al. Physico-chemical studies on stability of Clopidogrel tablet formulations
Rădulescu et al. The in vitro release profiles of nimesulide from oral solid dosage forms, in compendial and modified physiological media

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15847923

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15847923

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201890881

Country of ref document: EA