WO2016047678A1 - Heterocyclic compound - Google Patents

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WO2016047678A1
WO2016047678A1 PCT/JP2015/076904 JP2015076904W WO2016047678A1 WO 2016047678 A1 WO2016047678 A1 WO 2016047678A1 JP 2015076904 W JP2015076904 W JP 2015076904W WO 2016047678 A1 WO2016047678 A1 WO 2016047678A1
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dicyclopropylmethyl
mixture
compound
ethyl acetate
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PCT/JP2015/076904
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
雅都 吉田
雄介 大場
能紀 余郷
悠祐 佐々木
善右 塩川
章人 渋谷
秀和 徳原
篤俊 岡部
Original Assignee
武田薬品工業株式会社
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention has an inhibitory action on tyrosine kinase 2 (sometimes abbreviated as “Tyk2” in the present specification), and is an autoimmune disease, inflammatory disease (particularly inflammatory skin disease) (for example, systemic lupus erythematosus,
  • Tyk2 tyrosine kinase 2
  • the present invention relates to heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, atopic dermatitis, etc., pharmaceutical compositions containing them, and the like.
  • Cytokines are proteins secreted from cells of the immune system and transmit information to specific cells. There are many types of cytokines, especially those related to immunity and inflammation, and also related to cell proliferation, differentiation, cell death, or wound healing (Curr Opin Cell Biol. 1991 Apr; 3 (2) : 171-5).
  • the Janus kinase (JAK) family plays a role in cytokine-dependent control of cellular functions involved in proliferation and immune responses.
  • Tyk2 is one of four types of Janus kinases (JAK1 (Janus kinase 1), JAK2 (Janus kinase 2), JAK3 (Janus kinase 3) and Tyk2 (tyrosine kinase 2)), and IFN (interferon) - ⁇ , IFN- ⁇ , IL (interleukin) -6, IL-10 family (IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-28, IL-29), IL-12, IL-23 It is known to be involved in signal transduction of cytokines such as (Nature Immunology 10, 356-360 (2009), New York Academy of Science 1246, 34-40 (2011)).
  • cytokines play an important role in the immune response when present in appropriate amounts, overproduction is associated with psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus (Journal of Allergy and Clinical Immunology 127, 3, 701-721.e70 (2011), Cytokine & Growth Factor Reviews 19, 41-52 (2008), Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Jul; 49 (7): 3058-3064, Ann Rheum Dis. 2010 Jul; 69 (7): 1325-1328).
  • Ustekinumab an anti-IL-12 / 23 monoclonal antibody
  • Tyk2 inhibitors are therapeutic agents for various autoimmune diseases such as psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, and systemic lupus erythematosus (Front Biosci. 2011). Jun 1; 17: 3214-32).
  • Examples of the compound having a structure similar to the compound described in the present specification include the following.
  • Patent Document 1 discloses a Tyk2 inhibitor and treatment of autoimmune diseases (eg, psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, etc.)
  • autoimmune diseases eg, psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, etc.
  • Patent Document 2 describes a JAK (Janus kinase) inhibitory action and an autoimmune disease (for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus). Etc.), cancer (for example, leukemia, uterine leiomyosarcoma, prostate cancer, multiple myeloma, cachexia, myelofibrosis, etc.), etc.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) has an excellent Tyk2 inhibitory action, and have completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
  • R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 2 represents a halogen atom or an optionally substituted aromatic ring group.
  • a salt thereof hereinafter sometimes referred to as compound (I)
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 3-10 cycloalkyl groups; and R 2 is (1) a halogen atom, or (2) (a) (i) a halogen atom, (ii) a hydroxy group, (iii) C 3-10 cycloalkyl groups, and (iv) C 1-6 1 to 3 substituents optionally substituted by a C 1-6 alkyl group selected from alkoxy group, (b) a C 3-10 cycloalkyl group, (c) formyl group, (d) a cyano group, and (e) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, [1] The compound or a salt thereof according to [1].
  • a medicament comprising the compound or salt thereof according to [1] above.
  • the medicament of the above-mentioned [6] which is a tyrosine kinase 2 inhibitor.
  • the medicament according to [6] above which is a prophylactic or therapeutic agent for autoimmune diseases and / or inflammatory diseases.
  • a method for inhibiting tyrosine kinase 2 in a mammal comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to the mammal.
  • a method for preventing or treating an autoimmune disease and / or inflammatory disease in a mammal comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to the mammal.
  • Compound (I) has an excellent Tyk2 inhibitory action, and is an autoimmune disease, inflammatory disease (especially inflammatory skin disease) (for example, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, It is useful as a preventive or therapeutic agent for Behcet's disease, multiple sclerosis, atopic dermatitis and the like.
  • inflammatory disease especially inflammatory skin disease
  • inflammatory skin disease for example, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome.
  • examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
  • the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group.
  • examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned.
  • examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned.
  • examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
  • examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group.
  • An optionally substituted amino group an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
  • examples of the “hydrocarbon group” include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
  • substituent group A (1) a halogen atom, (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) an oxo group, (5) a hydroxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbony
  • the number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • examples of the “heterocyclic group” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom.
  • an aromatic heterocyclic group (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
  • the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyri
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, t
  • preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
  • examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
  • the number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl group is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group.
  • the “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
  • the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
  • the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
  • the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
  • a sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
  • the “acyl group” a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered
  • examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-6 alkyl group each having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7- 16- aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group and C 6-1 And an amino group optional
  • Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
  • examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group
  • Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group).
  • Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups eg phenylcarbamoyl
  • mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl)
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group eg, pyridylcarbamoyl
  • pyridylcarbamoyl pyridylcarb
  • thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio).
  • examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl).
  • examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”.
  • Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy).
  • C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
  • C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg, benzoyloxy
  • C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group eg benzylcarbonyloxy)
  • 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., nicotinoyl oxy
  • 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group e.g., piperidinylcarbonyl oxy
  • the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5-
  • R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the “ optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 1 include a C 1-6 alkyl group which may have a substituent selected from the substituent group A.
  • the number of the substituents in the “optionally substituted C 1-6 alkyl group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R 1 is Preferably, it is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl); More preferably, it is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl); More preferred is a dicyclopropylmethyl group.
  • R 2 represents a halogen atom or an optionally substituted aromatic ring group.
  • Examples of the “aromatic ring group” of the “optionally substituted aromatic ring group” represented by R 2 include a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, a C 6-14 aryl group, and the like.
  • the number of the substituents in the “optionally substituted aromatic ring group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R 2 is preferably (1) Halogen atom (eg bromine atom), or (2) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a hydroxy group, (iii) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (iv) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (b) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), (c) formyl group, (d) a cyano group, and (e) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group) (eg, morpholinyl
  • R 2 is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (d) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • a hydroxy group e.g, a hydroxy group
  • a C 3-10 cycloalkyl group eg, cyclopropyl
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), (3) formyl group, (4) a cyano group, and (5) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group) (eg, morpholinyl, tetrahydropyranyl)
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (for example, pyrazolyl, thienyl, Frills).
  • Preferred examples of compound (I) include the following:
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl); and R 2 (1) Halogen atom (eg bromine atom), or (2) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a hydroxy group, (iii) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (iv) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (b) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl), (c) formyl group, (d) a cyano
  • R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl); and R 2 (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (d) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • Rb a hydroxy group
  • C 3-10 cycloalkyl group eg, cyclopropyl
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like.
  • metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salt with organic acid examples include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but is usually ⁇ 78 ° C. to 300 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., unless otherwise specified.
  • the pressure may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, is usually 1 to 20 atmospheres, preferably 1 to 3 atmospheres.
  • the reagent is used in an amount of 0.5 equivalent to 20 equivalents, preferably 0.8 equivalent to 5 equivalents, relative to the substrate.
  • the reagent is used in an amount of 0.001 equivalent to 1 equivalent, preferably 0.01 equivalent to 0.2 equivalent, relative to the substrate.
  • the reagent also serves as a reaction solvent, the amount of solvent is used as the reagent.
  • Sulfoxides dimethyl sulfoxide and the like; Aromatic organic bases: pyridine, etc .; Acid anhydrides: acetic anhydride, etc .; Organic acids: formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc .; Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, etc .; Esters: ethyl acetate and the like; Ketones: acetone, methyl ethyl ketone, etc .; water. Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Inorganic bases sodium hydroxide, magnesium hydroxide, etc .
  • Basic salts sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc .
  • Organic bases triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-undecene, imidazole, piperidine and the like
  • Metal alkoxides sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like
  • Alkali metal hydrides sodium hydride, etc .
  • Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc .
  • Organic lithiums n-butyllithium and the
  • an acid or an acidic catalyst is used in the reaction in each step, for example, the following acids and acidic catalysts, or acids and acidic catalysts described in the examples are used.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .
  • Lewis acid boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
  • reaction in each step is a method known per se, for example, the 5th edition Experimental Chemistry Course, Volumes 13 to 19 (Edited by the Chemical Society of Japan); Chemistry Association); Fine Organic Chemistry Revised 2nd Edition (LF Tietze, Th. Eicher, Nanedo); Revised Organic Name Reaction, its mechanism and points (by Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHES Collective Volume I-VII ( John Wiley & Sons, Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Expert Procedures (Jie Jack LiD, OX by UFJ IVERSITY publication); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; N, N— And hydrazone-type protecting groups such as dimethylhydrazone.
  • Examples of the protecting group for carboxyl group include ester-type protecting groups such as methyl ester; amide-type protecting groups such as N, N-dimethylamide.
  • thiol-protecting group examples include ether-type protecting groups such as benzylthioether; ester-type protecting groups such as thioacetate ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
  • protecting groups for amino groups and aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole and indole include carbamate-type protecting groups such as benzylcarbamate; amide-type protecting groups such as acetamide; alkylamines such as N-triphenylmethylamine Type protecting groups, and sulfonamide type protecting groups such as methanesulfonamide.
  • the reducing agent used is lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium borohydride
  • Metal hydrides such as hydrogenated triacetoxy boron tetramethylammonium; boranes such as borane tetrahydrofuran complex; Raney nickel; Raney cobalt; hydrogen; formic acid and the like.
  • a catalyst such as palladium-carbon or a Lindlar catalyst.
  • Perchlorates such as sodium chlorate; Chlorites such as sodium chlorite; Periodic acids such as sodium periodate; High-valent iodine reagents such as iodosylbenzene; Manganese dioxide; Reagents having manganese such as potassium manganate; Leads such as lead tetraacetate; Reagents having chromium such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagent; N-bromosuccinimide (NBS) Halogen compounds such as oxygen; ozone; sulfur trioxide / pyridine complex; male tetroxide Um; selenium dioxide; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the like.
  • PCC pyridinium chlorochromate
  • PDC pyridinium dichromate
  • NBS N-bromosuccinimide
  • Examples of Wittig reagents used include alkylidene phosphoranes.
  • the alkylidene phosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
  • examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide.
  • the Grignard reagent can be prepared by a method known per se, for example, by reacting alkyl halide or aryl halide with metal magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
  • reagents include an active methylene compound (eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.) sandwiched between two electron-withdrawing groups and a base (eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases) are used.
  • active methylene compound eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.
  • a base eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases
  • phosphoryl chloride and an amide derivative eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • the metal catalyst used is palladium acetate (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethyl).
  • Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride, palladium (II) acetate; tetrakis (tri Nickel compounds such as phenylphosphine) nickel (0); rhodium compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper iodide (I); platinum compounds and the like It is done. Furthermore, a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases and basic salts.
  • diphosphorus pentasulfide is typically used as the thiocarbonylating agent.
  • 2,4-bis (4-methoxyphenyl) is used.
  • a reagent having a 1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide structure such as -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawesson reagent) It may be used.
  • halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride, etc. Is mentioned.
  • the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
  • the halogenating agent used is an acid halide of hydrohalic acid and an inorganic acid.
  • bromination such as phosphorus chloride include 48% hydrobromic acid.
  • a method of obtaining an alkyl halide from alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used.
  • a method of synthesizing an alkyl halide through a two-step reaction in which an alcohol is converted into a sulfonate ester and then reacted with lithium bromide, lithium chloride, or sodium iodide may be used.
  • examples of the reagent used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
  • examples of the sulfonylating agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic acid anhydride, and p-toluenesulfonic acid anhydride.
  • each step when a hydrolysis reaction is performed, an acid or a base is used as a reagent.
  • acid hydrolysis reaction of t-butyl ester is performed, formic acid or triethylsilane may be added in order to reductively trap the t-butyl cation produced as a by-product.
  • examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, and polyphosphoric acid.
  • halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), iodine monochloride, Examples include iodine, bromine, and sulfuryl chloride.
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • iodine monochloride examples include iodine, bromine, and sulfuryl chloride.
  • an additive such as trifluoroacetic acid may be used for the purpose of activating the halogenating agent.
  • Compound (I) can be produced from compound [1] by the following method, a method analogous thereto, or a method described in Examples.
  • Q 1 , R 3 and R 4 each independently represent a C 1-3 alkyl group, and X 1 and X 2 each independently represent a halogen atom.
  • G represents —B (OH) 2 or —B (OR) (OR ′) (wherein R and R ′ each independently represents a C 1-6 alkyl group; or R and R ′ are a bond)
  • R and R ′ each independently represents a C 1-6 alkyl group; or R and R ′ are a bond
  • a dioxaborolanyl group optionally substituted with 1 to 4 C 1-6 alkyl groups (for example, 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2- May be formed).
  • Other symbols are as defined above.
  • Examples of the C 1-3 alkyl group represented by Q 1 , R 3 or R 4 include a methyl group and an ethyl group.
  • Compound [1], Compound [2], Compound [5], and Compound [9] can be produced by using commercially available products as they are, or a method known per se or a method analogous thereto.
  • R 2 may be converted to another substituent by a method known per se or a method analogous thereto.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and synthetic methods and separation methods known per se (for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), each can be obtained as a single product.
  • synthetic methods and separation methods known per se for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • a method known per se for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Racemate and optically active compound for example, (+)-mandelic acid, ( ⁇ )-mandelic acid, (+)-tartaric acid, ( ⁇ )-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.
  • Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to a column for optical isomer separation (chiral column).
  • a column for optical isomer separation chiral column
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries), and water, various buffer solutions (eg, phosphorus
  • the optical isomers are separated by developing the solution as an acid buffer or the like and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, 2-propanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) alone or as a mixed solution.
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, 2-propanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.
  • separation is performed using a chiral column such as
  • Diastereomer method A racemic mixture is converted into a diastereomer mixture by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography, etc.). And then obtaining an optical isomer by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction.
  • the compound (I) when the compound (I) has hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( -)-Menthoxyacetic acid etc.) are subjected to a condensation reaction to obtain ester or amide diastereomers, respectively.
  • an amide or ester diastereomer can be obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
  • Compound (I) may be a crystal. Crystals of compound (I) can be produced by applying crystallization methods known per se to compound (I) for crystallization.
  • the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, a crystallization method from a melt, and the like.
  • the “crystallization from solution” includes a state in which the compound is not saturated by changing factors relating to the solubility of the compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent.
  • a method of shifting from a supersaturated state to a supersaturated state is exemplified, and specific examples include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, and a flux method.
  • solvent used examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane).
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, hexane, heptane, cyclohexane.
  • Etc. ethers
  • ethers eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • ketones eg, acetone, etc.
  • sulfoxides eg, dimethyl sulfoxide, etc.
  • acid amides Eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, 2-propanol, etc.
  • water and the like eg, water and the like.
  • solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)).
  • a seed crystal can also be used as needed.
  • Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • crystallization from the melt examples include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method). , Liquid phase epitaxy method) and the like.
  • compound (I) is dissolved in an appropriate solvent (eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.) at a temperature of 20 to 120 ° C., and the resulting solution is dissolved.
  • an appropriate solvent eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.
  • Examples thereof include a method of cooling to a temperature below (for example, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.).
  • the crystals of the present invention thus obtained can be isolated by, for example, filtration.
  • a method for analyzing the obtained crystal a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used. Further, examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
  • the crystals of compound (I) obtained by the above production method have high purity and high quality, low hygroscopicity, do not change even when stored for a long time under normal conditions, and are extremely excellent in stability. In addition, it has excellent biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), expression of drug efficacy, etc.) and is extremely useful as a medicine.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated [eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated.
  • prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • compound (I) and prodrugs of compound (I) may be collectively abbreviated as “the compound of the present invention”.
  • Compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate.
  • Compounds labeled with isotopes eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.
  • a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • Tautomers are also encompassed in compound (I).
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) may be used as a PET tracer.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has an excellent Tyk2 inhibitory action, it is also useful as a safe pharmaceutical based on this action.
  • the compounds of the present invention also have IFN- ⁇ inhibitory action, IFN- ⁇ inhibitory action, IL-6 inhibitory action, IL-10 inhibitory action, IL-19 inhibitory action, IL-20 inhibitory action, IL-22 inhibitory action, IL- Since it has 28 inhibitory action, IL-29 inhibitory action, IL-12 inhibitory action, and / or IL-23 inhibitory action, it is also useful as a safe pharmaceutical based on this action.
  • the medicament of the present invention comprising the compound of the present invention is a Tyk2-related disease for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.) More specifically, it can be used as a preventive or therapeutic agent for the diseases described in (1) to (4) below.
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.
  • Inflammatory disease preferably inflammatory skin disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • inflammatory skin diseases eg, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), inflammatory bone disease, inflammatory lung disease, Inflammatory bowel disease, celiac disease, hepatitis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), inflammation after surgery or trauma, pneumonia, nephritis, meningitis, cystitis, sore throat, gastric mucosal damage, spondylitis, arthritis, Dermatitis, chronic pneumonia, bronchitis, pulmonary infarction, silicosis, pulmonary sarcoidosis, inflammatory skin diseases (eg, dermatitis, eczema, atopic dermatitis, allergic dermatitis, contact dermatitis, urticaria, dermatomyositis , Radiation dermatitis, inflammatory kerato
  • the medicament of the present invention is preferably an autoimmune disease, inflammatory disease (especially inflammatory skin disease) (for example, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis Symptom, atopic dermatitis, etc.).
  • inflammatory disease especially inflammatory skin disease
  • prevention of the disease refers to, for example, a patient who has not developed the disease, which is expected to have a high risk of onset due to some factor related to the disease, or who has developed the subjective symptom. This means that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is not, or that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is concerned about recurrence of the disease after treatment of the disease.
  • the medicament of the present invention has excellent pharmacokinetics (eg, blood drug half-life), low toxicity (eg, HERG inhibition, CYP inhibition, CYP induction), and reduction in drug interaction is observed.
  • the compound of the present invention is mixed with a pharmacologically acceptable carrier as it is or according to a method known per se generally used in the preparation of pharmaceutical preparations to form a pharmaceutical composition, which is used as the pharmaceutical of the present invention. be able to.
  • the medicament of the present invention is given orally or parenterally to mammals (eg, humans, monkeys, cows, horses, pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats, etc.). Safe to administer.
  • the medicament containing the compound of the present invention is a pharmacologically acceptable compound of the present compound alone or with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier to be prepared.
  • a method for producing a pharmaceutical preparation eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia
  • It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier to be prepared.
  • examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules).
  • controlled release formulations
  • a medicament containing the compound of the present invention can be suitably used particularly as a transdermally absorbable preparation.
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention is about 0.01% to about 100% by weight of the whole medicament.
  • the dose varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like, but for example, psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis or systemic lupus erythematosus (body weight about 60 kg)
  • the active ingredient (compound (I)) is about 0.01 mg / kg body weight to about 500 mg / kg body weight, preferably about 0.1 mg / kg body weight to about 50 mg / kg body weight per day, Preferably, about 1 mg / kg body weight to about 30 mg / kg body weight may be administered once to several times a day.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients and lubricants in solid preparations Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents.
  • additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • the concentration of the present compound is about 0.001 to 3% (W / W), preferably about 0.01 to 1% (W / W). So that they are mixed.
  • the production of an ointment preferably includes a powdering step of the present compound and a sterilization step of the preparation. The ointment is administered 1 to 4 times a day depending on the patient's condition.
  • ointment base purified lanolin, white petrolatum, macrogol, plastibase, liquid paraffin and the like are appropriately used.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
  • Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • Examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos.
  • edible blue Nos. 1 and 2) water-insoluble lake dyes (eg, And water-soluble edible tar pigments), natural pigments (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
  • sweetener include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • adsorbent include porous starch, calcium silicate (trade name: Florite RE), magnesium aluminate metasilicate (trade name: Neusilin), and light anhydrous silicic acid (trade name: Silicia).
  • the wetting agent include propylene glycol monostearate, sorbitan monooleate, diethylene glycol monolaurate, polyoxyethylene lauryl ether, and the like.
  • the compound of the present invention can be used together with other drugs.
  • the pharmaceutical used when the compound of the present invention is used in combination with another drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
  • the compound of the present invention is a Tyk2 inhibitor, an IFN- ⁇ inhibitor, an IFN- ⁇ inhibitor, an IL-6 inhibitor, an IL-10 inhibitor, an IL-19 inhibitor, an IL-20 inhibitor, or an IL-22 inhibitor.
  • IL-28 inhibitor, IL-29 inhibitor, IL-12 inhibitor, and / or IL-23 inhibitor they can be used in combination with the following drugs.
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (I) Classic NSAIDs Arcofenac, aceclofenac, sulindac, tolmetine, etodolac, fenoprofen, thiaprofenic acid, meclofenamic acid, meloxicam, teoxicam, lornoxicam, nabumetone, acetaminophen, phenacetin, ethenamide, sulpyrine, antipyrine, migrenin, aspirin, fefenamic acid, mefenamic acid Diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, fructaphenine, piroxicam, epilisol, thiaramide hydrochloride, zal
  • cyclooxygenase inhibitor COX-1 selective inhibitor, COX-2 selective inhibitor, etc.
  • Salicylic acid derivatives eg, celecoxib, aspirin
  • etoroxib etoroxib
  • valdecoxib etoroxib
  • diclofenac etoroxib
  • indomethacin loxoprofen
  • loxoprofen etc.
  • Nitric oxide free NSAIDs Iv) JAK inhibitor Tofacitinib, Ruxolitinib and the like.
  • DMARDs Disease-modifying anti-rheumatic drugs
  • Amino salicylic acid preparation Sulfasalazine, mesalamine, olsalazine, balsalazide and the like.
  • Antimalarial drugs such as chloroquine.
  • V pyrimidine synthesis inhibitor leflunomide and the like.
  • Anti-cytokine drugs Protein preparations (i) TNF inhibitors Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Sertolizumab Pegor, Golimumab, PASTNF- ⁇ , soluble TNF- ⁇ receptor, TNF- ⁇ binding protein, anti-TNF- ⁇ antibody etc. (Ii) Interleukin-1 inhibitor Anakinra (interleukin-1 receptor antagonist), soluble interleukin-1 receptor and the like. (Iii) Interleukin-6 inhibitor Tocilizumab (anti-interleukin-6 receptor antibody), anti-interleukin-6 antibody and the like. (Iv) Interleukin-10 drug Interleukin-10 etc.
  • V Interleukin-12 / 23 inhibitor Ustekinumab, briakinumab (anti-interleukin-12 / 23 antibody) and the like.
  • II Non-protein preparation
  • Gene regulators such as NF- ⁇ , NF- ⁇ B, IKK-1, IKK-2, AP-1, and other molecular inhibitors related to signal transduction.
  • Iv TNF- ⁇ converting enzyme inhibitor
  • VX-765 interleukin-1 ⁇ converting enzyme inhibitor
  • Vi Interleukin-6 antagonist HMPL-004 and the like.
  • Interleukin-8 inhibitor IL-8 antagonist Interleukin-8 inhibitor IL-8 antagonist, CXCR1 & CXCR2 antagonist, reparexin and the like.
  • Chemokine antagonist CCR9 antagonist CCX-282, CCX-025), MCP-1 antagonist and the like.
  • Ix Interleukin-2 receptor antagonist Denileukine, Diftitox, etc.
  • Gene therapy drug Gene therapy drug for the purpose of enhancing the expression of anti-inflammatory genes such as interleukin-4, interleukin-10, soluble interleukin-1 receptor, soluble TNF- ⁇ receptor .
  • antisense compound ISIS-104838 and the like.
  • Immunomodulatory drugs immunosuppressive drugs
  • Methotrexate Methotrexate, cyclophosphamide, MX-68, atiprimmod dihydrochloride, BMS-188667, CKD-461, limexolone, cyclosporine, tacrolimus, gusperimus, azathioprine, anti-lymphocera, dry sulfonated immunoglobulin, erythropoietin, colony stimulation Factors, interleukins, interferons, etc.
  • Steroid drugs Dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, estriol propionate, etc.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril, captopril, ramipril, lisinopril, cilazapril, perindopril and the like.
  • Angiotensin II receptor antagonist candesartan, candesartan cilexetil, azilsartan, azilsartan medoxomil, valsartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan, and the like.
  • Diuretics Hydrochlorothiazide, spironolactone, furosemide, indapamide, bendrofluazide, cyclopenthiazide and the like.
  • (11) ⁇ receptor antagonist carvedilol, metoprolol, atenolol and the like.
  • Contraceptive Sex hormone or derivative thereof Progesterone or derivative thereof (progesterone, 17 ⁇ -hydroxyprogesterone, medroxyprogesterone, medroxyprogesterone acetate, norethisterone, norethisterone enanthate, norethindrone, norethindrone acetate, norethinodrel, levonorgestrel , Norgestrel, etinodiol diacetate, desogestrel, norgestimate, guestden, progestin, etonogestrel, drospirenone, dienogest, trimegestone, nestrone, chromadinone acetate, mifepristone, nomegestrol acetate, Org-30659, TX-525, EMM-310525) or Progesterone or its derivative and follicular hormone or its derivative (estradiol, estradiol benzoate) Estradiol, estradiol
  • T cell inhibitor Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitor Mycophenolate mofetil and the like.
  • thalidomide v) cathepsin inhibitor
  • MMPs matrix metalloproteinase inhibitor V-85546 and the like.
  • Glucose-6-phosphate dehydrogenase inhibitor viii) Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitor
  • PDEIV Phosphodiesterase IV (PDEIV) inhibitor Roflumilast, CG-1088 and the like.
  • X Phospholipase A 2 inhibitor
  • xi iNOS inhibitor VAS-203 and the like.
  • Xii Microtuble stimulant paclitaxel and the like.
  • Xiii Microtuble inhibitor Rheumacon and the like.
  • Xiv MHC class II antagonist
  • xv Prostacyclin agonist Iloprost.
  • CD4 antagonist zanolimumab and the like.
  • Xvii CD23 antagonist
  • xviii LTB4 receptor antagonist DW-1305 and the like.
  • Xix 5-lipoxygenase inhibitor zileuton and the like.
  • Xx Cholinesterase inhibitor galantamine and the like.
  • Xxi tyrosine kinase inhibitor Tyk2 inhibitor (WO2010142752) and the like.
  • Cathepsin B inhibitor xxiii) Adenosine deaminase inhibitor Pentostatin and the like.
  • Osteogenic stimulant xxv) Dipeptidyl peptidase inhibitor (xxvi) Collagen agonist (xxvii) Capsaicin cream (xxviii) Hyaluronic acid derivative Synbisc (hylan GF 20), Orthobisque and the like.
  • Glucosamine sulfate (xxx) Amiprirose (xxxi) CD-20 inhibitor Rituximab, ibritumomab, tositumomab, ofatumumab, etc. (Xxxii) BAFF inhibitor belimumab, tabalumab, atacicept, A-623 and the like. (Xxxiii) CD52 inhibitor alemtuzumab and the like. (Xxxiv) IL-17 inhibitor secukinumab (AIN-457), LY-2439821, AMG827 and the like.
  • concomitant drugs other than the above include, for example, antibacterial drugs, antifungal drugs, antiprotozoal drugs, antibiotics, antitussives and expectorants, sedatives, anesthetics, antiulcer drugs, antiarrhythmic drugs, antihypertensive diuretics, anticoagulants Drugs, tranquilizers, antipsychotics, antitumor drugs, antihyperlipidemic drugs, muscle relaxants, antiepileptic drugs, antidepressants, antiallergic drugs, cardiotonic drugs, antiarrhythmic drugs, vasodilators, vasoconstriction Drugs, antihypertensive diuretics, antidiabetics, narcotic antagonists, vitamins, vitamin derivatives, anti-asthma, frequent urinary / urinary incontinence, antidiarrheal, atopic dermatitis, allergic rhinitis, pressurization
  • examples include drugs, endotoxin antagonists or antibodies, signal transduction inhibitors, inflammatory mediator action inhibitor
  • Antibacterial drugs sulfa drugs sulfamethizole, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, sulfamethizole, salazosulfapyridine, silver sulfadiazine and the like.
  • Quinoline antibacterial agents Nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin and the like.
  • Antituberculosis drugs Isoniazid, ethambutol (ethambutol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine and the like.
  • Mycobacterial drugs Diaphenylsulfone, rifampicillin and the like.
  • Antiviral drugs idoxuridine, acyclovir, vitarabine, ganciclovir and the like.
  • Anti-HIV drugs zidovudine, didanosine, zalcitabine, indinavir sulfate ethanol adduct, ritonavir and the like.
  • Antispiro carte drugs (viii) Antibiotics Tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, cannendomycin, ribidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline, oxytetracycline, loritetracycline, doxycycline, ticarcillin, cephalitin, cephalidine, cephalidine , Cefaclor, cephalexin, cefloxazine, cefadroxyl, cefamandol, cephoeum, cefuroxime, cefothiam, cefothium hexetyl, cefuroxime axetil, cefdinir, cefd
  • Antifungal drugs Polyethylene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin) (ii) Griseofulvin, pyrrolnitrin, etc. (iii) cytosine antimetabolite (eg, flucytosine) (iv) Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole) (v) Triazole derivatives (eg, fluconazole, itraconazole) (vi) Thiocarbamic acid derivatives (eg, trinaphthol) and the like. (3) Antiprotozoal drugs Metronidazole, tinidazole, diethylcarbamazine citrate, quinine hydrochloride, quinine sulfate and the like.
  • Ephedrine hydrochloride noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, aloclamide, chlorfedianol, picoperidamine, cloperastine, protochelol, isoproterenol, salbutamol , Tereptaline, oxypetebanol, morphine hydrochloride, dextropetrphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimorphan phosphate, tipipedin hibenzate, pentoxyberine citrate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenesin, bromhexine hydrochloride, ambrox hydrochloride Sole, acetylcysteine, ethylcysteine hydrochloride, carbocysteine and the like.
  • Anesthetic (6-1) Local anesthetic Cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxesazein and the like.
  • Muscle relaxants Pridinol, tubocurarine, pancuronium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mephenesin, cloxoxazone, eperisone, tizanidine and the like.
  • Antiepileptic drugs Phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, tripetadione, carbamazepine, phenobarbital, primidone, sultiam, sodium valproate, clonazepam, diazepam, nitrazepam and the like.
  • Antiallergic drugs diphenhydramine, chlorpheniramine, tripelenamine, methodiramine, clemizole, diphenylpyraline, methoxyphenamine, cromoglycate sodium, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine hydrochloride, epinastine hydrochloride , Pranlukast hydrate, seratrodast, etc.
  • Cardiotonic drugs Transbioxocamphor, telephilol, aminophylline, ethylephrine, dopamine, dobutamine, denopamine, vesinaline, amrinone, pimobendan, ubidecarenone, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, G-strophantin and the like.
  • Vasodilators Oxyfedrine, diltiazem, trazoline, hexobenzine, bamethane, clonidine, methyldopa, guanabenz and the like.
  • Vasoconstricting agents dopamine, dobutamine denopamine and the like.
  • Antihypertensive diuretics Hexamethonium bromide, pentolinium, mecamylamine, ecarazine, clonidine, diltiazem, nifedipine and the like.
  • Antidiabetic drugs Tolbutamide, chlorpropamide, acetohexamide, glibenclamide, tolazamide, acarbose, epalrestat, troglitazone, glucagon, grimidine, glipzide, phenformin, buformin, metformin, and the like.
  • Vitamin A Vitamin A 1 , Vitamin A 2 and retinol palmitate
  • Vitamin D Vitamin D 1 , D 2 , D 3 , D 4 and D 5
  • Vitamin E ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol nicotinate
  • Vitamin K Vitamin K 1 , K 2 , K 3 and K 4
  • Folic acid vitamin M
  • Anti-asthma drugs Isoprenaline hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxitropium bromide, bromide Flutropium, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanone, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone hydrocolicone , Beclomethasone prop
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the combination is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to about 100% by weight, preferably about 0.1 to about 50% by weight based on the whole preparation. %, More preferably about 0.5 to about 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to about 100% by weight, preferably about 0.1 to about 50% by weight, based on the whole preparation, Preferably, it is about 0.5 to about 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to about 99.99% by weight, preferably about 10 to about 90% by weight, based on the whole preparation. It is. The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • the dose varies depending on the type of the compound of the present invention, administration route, symptoms, age of the patient, etc.
  • the body weight of kg may be administered once to several times a day.
  • the dosage is the type and content of compound (I), the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (for example, mouse, rat, hamster, guinea pig) Mammals such as rabbits, cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.), depending on the purpose of administration, for example, about 0.1 per week when applied by parenteral administration About 100 mg of compound (I) may be released from the dosage formulation.
  • the animal to be administered for example, mouse, rat, hamster, guinea pig
  • Mammals such as rabbits, cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.
  • about 100 mg of compound (I) may be released from the dosage formulation.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or may be administered with a time difference.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered.
  • the concomitant drug when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound of the present invention. Is mentioned.
  • room temperature usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. Unless otherwise indicated, “%” indicates “% by weight”.
  • silica gel column chromatography when described as NH, aminopropylsilane-bonded silica gel was used, and when described as DIOL, 3- (2,3-dihydroxypropoxy) propylsilane-bonded silica gel was used.
  • the reaction mixture was neutralized with 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (74 mg).
  • the reaction mixture was neutralized with 2 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) and then solidified from hexane-ethyl acetate to give the title compound (33 mg).
  • the reaction mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was solidified from hexane-ethyl acetate to give the title compound (35 mg).
  • the reaction mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) and then solidified from hexane-ethyl acetate to give the title compound (10 mg).
  • the reaction mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was solidified from hexane-ethyl acetate to give the title compound (10 mg).
  • the reaction mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was solidified from hexane-ethyl acetate to give the title compound (105 mg).
  • the reaction mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was solidified from hexane-ethyl acetate to give the title compound (54 mg).
  • reaction mixture was neutralized with 1 M hydrochloric acid in an ice bath, and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (303 mg).
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate in an ice bath, and ice water was added.
  • the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (208 mg).
  • the reaction mixture was neutralized with 2 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was solidified from ethyl acetate to give the title compound (83 mg).
  • Examples 14 and 15 In Examples 14 and 15, the title compound was obtained using the compounds obtained in Reference Examples 4a and 4b according to the same method as in Step G of Example 1 or a method analogous thereto. MS in the table indicates actual measurement.
  • Step G of Example 16 was conducted according to the same procedure as Step D of Example 1, and 1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1, obtained in Step F of Example 16 4-Dimethyl-5- (morpholin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile was used to give the title compound.
  • Step H of Example 16 was carried out in the same manner as Step E of Example 1, and 1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1, obtained in Step G of Example 16 4-Dimethyl-5- (morpholin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile was used to give the title compound.
  • Step E of Example 17 was conducted according to the procedure according to Step F of Example 1, and 4-chloro-1- (dicyclohexane) obtained in Step D of Example 17 was used.
  • Propylmethyl) -5- (4-formyl-1-methyl-5-morpholino-1H-pyrazol-3-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile gives the title compound. It was. MS (ESI +): [M + H] + 479.2
  • Step A of Example 18 is the same procedure as Step D of Example 1. To give the title compound using 5-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile obtained in Step B of Example 1. It was.
  • Step B of Example 18 is the same procedure as Step E of Example 1.
  • Step B of Example 18 is the same procedure as Step E of Example 1.
  • Step D of Example 18 is identical to Example 1. Following the same procedure as in Step G, 5-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-4-((propane-2-ylideneamino) oxy) -1, obtained in Step C of Example 18 The title compound was obtained using 2-dihydropyridine-3-carbonitrile. MS (ESI +): [M + H] + 324.0
  • Reference example 1 Reference Examples 1a and 1b were prepared according to the same method as in Step C of Example 1 or a method analogous thereto, and 5-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy obtained in Step B of Example 1. The title compound was obtained using -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile and the corresponding reagent. MS and NMR in the table indicate actual measurement values.
  • Reference example 2 In Reference Examples 2a and 2b, the title compound was obtained using the compounds obtained in Reference Examples 1a and 1b according to the same method as in Step D of Example 1 or a method analogous thereto. MS in the table indicates actual measurement.
  • Reference example 3 In Reference Examples 3a and 3b, the title compound was obtained using the compounds obtained in Reference Examples 2a and 2b according to the same method as in Step E of Example 1 or a method analogous thereto. MS in the table indicates actual measurement.
  • Reference example 4 In Reference Examples 4a and 4b, the title compound was obtained using the compounds obtained in Reference Examples 3a and 3b according to the same method as in Step F of Example 1 or a method analogous thereto. MS in the table indicates actual measurement.
  • Reference Example 5 According to the method shown in Reference Example 5 above or a method analogous thereto, Reference Examples 5a, 5b, 5c, 5d and 5e in the following table were produced. Reference Example compounds are shown in Table 6 below. MS in the table indicates actual measurement.
  • Reference Example 6 According to the method shown in Reference Example 6 above or a method analogous thereto, Reference Examples 6a and 6b in the following table were produced. Reference Example compounds are shown in Table 7 below. MS in the table indicates actual measurement.
  • Test Example 1 JAK1 Enzyme Inhibition Test JAK1 enzyme inhibitory activity of the test compound was measured by the LANCE method (Perkin Elmer). First, 2 ⁇ L of a test compound diluted with an assay buffer (50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA) was added to each 384 well plate. .
  • an assay buffer 50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA
  • Test Example 2 JAK2 Enzyme Inhibition Test JAK2 enzyme inhibitory activity of the test compound was measured by the LANCE method (Perkin Elmer). First, 2 ⁇ L of a test compound diluted with an assay buffer (50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA) was added to each 384 well plate. .
  • an assay buffer 50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA
  • Test Example 3 JAK3 Enzyme Inhibition Test JAK3 enzyme inhibitory activity of the test compound was measured by the LANCE method (Perkin Elmer). First, 2 ⁇ L of a test compound diluted with an assay buffer (50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA) was added to each 384 well plate. . Next, 2 ⁇ L each of a solution obtained by diluting JAK3 (Invitrogen) at 12 ng / mL and fluorescently labeled peptide substrate (ULight-JAK1, Perkin Elmer) with an assay buffer to a concentration of 300 nM is added.
  • an assay buffer 50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA
  • the enzyme reaction was started by adding 2 ⁇ L of the prepared ATP solution. After reacting at room temperature for 1 hour, 6 ⁇ L of Detection Buffer (PerkinElmer) prepared to become 20 mM EDTA, 4 nM europium-labeled anti-phosphotyrosine antibody (PerkinElmer) was added. After standing at room temperature for 1 hour, fluorescence intensity (excitation wavelength: 340 nm, fluorescence wavelength: 665 nm, delay time: 100 microseconds) was measured with a plate reader Envision (Perkin Elmer). The inhibitory activity of each compound was calculated as a relative activity value with 100% inhibition of the fluorescence intensity of wells without enzyme. The results are shown in Table 8 below.
  • Test Example 4 Tyk2 Enzyme Inhibition Test
  • the Tyk2 enzyme inhibitory activity of the test compound was measured by the LANCE method (Perkin Elmer). First, 2 ⁇ L of a test compound diluted with an assay buffer (50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA) was added to each 384 well plate. .
  • an assay buffer 50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA
  • Formulation Example 1 (Manufacture of capsules) 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Fine powder cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg 60 mg total 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 Manufacture of tablets
  • Formulation Example 3 Manufacture of ointment 1) Compound of Example 1 0.5 g 2) 1 g liquid paraffin 3) White petrolatum 98.5 g 100 g in total 1) 2) is mixed well in a mortar, and 3) is gradually added while kneading to make a total amount of 100 g. The obtained product is dispensed and filled into a tube to obtain an ointment.
  • the compound of the present invention has an excellent Tyk2 inhibitory action, and is an autoimmune disease, inflammatory disease (particularly inflammatory skin disease) (for example, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, Behcet's disease , Multiple sclerosis, atopic dermatitis, etc.).
  • inflammatory disease particularly inflammatory skin disease
  • inflammatory skin disease for example, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, Behcet's disease , Multiple sclerosis, atopic dermatitis, etc.

Abstract

　The present invention provides an agent for the prevention or treatment of autoimmune disease, inflammatory disease (especially inflammatory skin disease) (for example, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, atopic dermatitis, etc.), and the like, the agent having an exceptional Tyk2-inhibitory effect. The present invention pertains to a compound represented by formula (I): (in the formula, each symbol is as defined in the specification) or a salt thereof.

Description

複素環化合物Heterocyclic compounds
　本発明は、チロシンキナーゼ２（本明細書中「Ｔｙｋ２」と略記する場合がある）阻害作用を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患（特に、炎症性皮膚疾患）（例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等）等の治療に有用な複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。 The present invention has an inhibitory action on tyrosine kinase 2 (sometimes abbreviated as “Tyk2” in the present specification), and is an autoimmune disease, inflammatory disease (particularly inflammatory skin disease) (for example, systemic lupus erythematosus, The present invention relates to heterocyclic compounds useful for the treatment of inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, atopic dermatitis, etc., pharmaceutical compositions containing them, and the like.
（発明の背景）
　サイトカインとは免疫システムの細胞から分泌されるタンパク質で、特定の細胞に情報伝達を行う。サイトカインは、多くの種類があるが特に免疫、炎症に関係したものが多く、細胞の増殖、分化、細胞死、あるいは創傷治癒などにも関係する（Curr Opin Cell Biol. 1991 Apr;3(2):171-5）。
　ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーは増殖および免疫応答に関与する細胞の機能のサイトカイン－依存的制御において役割を果たしている。Ｔｙｋ２は４種類（ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ１）、ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ２）、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ３）およびＴｙｋ２（チロシンキナーゼ２））あるヤヌスキナーゼのうちの１つであり、ＩＦＮ（インターフェロン）－α、ＩＦＮ－β、ＩＬ（インターロイキン）－６、ＩＬ－１０ファミリー（ＩＬ－１０、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２２、ＩＬ－２８、ＩＬ－２９）、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３などのサイトカインのシグナル伝達に関与することが知られている（Nature Immunology 10, 356 - 360 (2009)、New York Academy of Science 1246, 34-40 (2011)）。これらのサイトカイン類は、適量存在するときには免疫反応において重要な役割を担っているものの、過剰な産生は乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の多くの自己免疫疾患に関わっている(Journal of Allergy and Clinical Immunology 127, 3, 701-721.e70 (2011)、Cytokine & Growth Factor Reviews 19, 41-52 (2008)、Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Jul; 49(7):3058-3064、Ann Rheum Dis. 2010 Jul;69(7):1325-1328)。例えば抗ＩＬ－１２/２３モノクローナル抗体であるＵｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ（ウステキヌマブ）は中等症から重等症の乾癬患者への治療薬として欧州で承認され、さらにＩＬ－１２/２３シグナル経路の関与が示唆される様々な疾患において臨床試験が行われている。以上のことからＴｙｋ２阻害剤は、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の様々な自己免疫疾患の治療薬となる（Front Biosci. 2011 Jun 1;17:3214-32）。 (Background of the Invention)
Cytokines are proteins secreted from cells of the immune system and transmit information to specific cells. There are many types of cytokines, especially those related to immunity and inflammation, and also related to cell proliferation, differentiation, cell death, or wound healing (Curr Opin Cell Biol. 1991 Apr; 3 (2) : 171-5).
The Janus kinase (JAK) family plays a role in cytokine-dependent control of cellular functions involved in proliferation and immune responses. Tyk2 is one of four types of Janus kinases (JAK1 (Janus kinase 1), JAK2 (Janus kinase 2), JAK3 (Janus kinase 3) and Tyk2 (tyrosine kinase 2)), and IFN (interferon) -α , IFN-β, IL (interleukin) -6, IL-10 family (IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-28, IL-29), IL-12, IL-23 It is known to be involved in signal transduction of cytokines such as (Nature Immunology 10, 356-360 (2009), New York Academy of Science 1246, 34-40 (2011)). Although these cytokines play an important role in the immune response when present in appropriate amounts, overproduction is associated with psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus (Journal of Allergy and Clinical Immunology 127, 3, 701-721.e70 (2011), Cytokine & Growth Factor Reviews 19, 41-52 (2008), Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Jul; 49 (7): 3058-3064, Ann Rheum Dis. 2010 Jul; 69 (7): 1325-1328). For example, Ustekinumab, an anti-IL-12 / 23 monoclonal antibody, has been approved in Europe as a therapeutic agent for patients with moderate to severe psoriasis and is suggested to be involved in the IL-12 / 23 signaling pathway. Clinical trials are being conducted in various diseases. Based on the above, Tyk2 inhibitors are therapeutic agents for various autoimmune diseases such as psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, and systemic lupus erythematosus (Front Biosci. 2011). Jun 1; 17: 3214-32).
　本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、以下が挙げられる。 Examples of the compound having a structure similar to the compound described in the present specification include the following.
（１）特許文献１には、Ｔｙｋ２阻害剤であり、自己免疫疾患(例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等）等の治療に有用である、下記式： (1) Patent Document 1 discloses a Tyk2 inhibitor and treatment of autoimmune diseases (eg, psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, etc.) Useful for the following formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。 [Wherein each symbol is as described in the document. ]
Is disclosed.
（２）特許文献２には、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）阻害作用を有し、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等）、癌（例えば、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺癌、多発性骨髄腫、悪液質、骨髄線維症等）等の予防または治療剤として有用である、下記式： (2) Patent Document 2 describes a JAK (Janus kinase) inhibitory action and an autoimmune disease (for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus). Etc.), cancer (for example, leukemia, uterine leiomyosarcoma, prostate cancer, multiple myeloma, cachexia, myelofibrosis, etc.), etc.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。 [Wherein each symbol is as described in the document. ]
Is disclosed.
ＷＯ２０１３／１２５５４３WO2013 / 125543 ＷＯ２０１３／１８０２６５WO2013 / 180265
　本発明の目的は、優れたＴｙｋ２阻害作用を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患（特に、炎症性皮膚疾患）（例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等）等の予防または治療剤を提供することである。 The object of the present invention is to have an excellent Tyk2 inhibitory action, autoimmune disease, inflammatory disease (particularly inflammatory skin disease) (for example, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, It is to provide a preventive or therapeutic agent for Behcet's disease, multiple sclerosis, atopic dermatitis and the like.
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたＴｙｋ２阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) has an excellent Tyk2 inhibitory action, and have completed the present invention.
That is, the present invention is as follows.
［１］　式（Ｉ）： [1] Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
Ｒ２は、ハロゲン原子または置換されていてもよい芳香環基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）。 [Where:
R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
R 2 represents a halogen atom or an optionally substituted aromatic ring group. ]
Or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (I)).
［２］　Ｒ１が、Ｃ３－１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；かつ
　Ｒ２が、
(1) ハロゲン原子、または
(2)(a)(i) ハロゲン原子、
　　　(ii) ヒドロキシ基、
　　　(iii) Ｃ３－１０シクロアルキル基、および
　　　(iv) Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　 (b) Ｃ３－１０シクロアルキル基、
　 (c) ホルミル基、
　 (d) シアノ基、および
　 (e) ３ないし１４員非芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基である、上記［１］記載の化合物またはその塩。 [2] R 1 is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 3-10 cycloalkyl groups; and R 2 is
(1) a halogen atom, or
(2) (a) (i) a halogen atom,
(ii) a hydroxy group,
(iii) C 3-10 cycloalkyl groups, and (iv) C 1-6 1 to 3 substituents optionally substituted by a C 1-6 alkyl group selected from alkoxy group,
(b) a C 3-10 cycloalkyl group,
(c) formyl group,
(d) a cyano group, and (e) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, [1] The compound or a salt thereof according to [1].
［３］　3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オンまたはその塩。
［４］　3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オンまたはその塩。
［５］　3-アミノ-7-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オンまたはその塩。 [3] 3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 (5H) -On or its salt.
[4] 3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 ( 5H) -one or a salt thereof.
[5] 3-Amino-7- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -5- (dicyclopropylmethyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 (5H ) -On or its salt.
［６］　上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［７］　チロシンキナーゼ２阻害剤である、上記［６］記載の医薬。
［８］　自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤である、上記［６］記載の医薬。
［９］　自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１０］　上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるチロシンキナーゼ２の阻害方法。
［１１］　上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療方法。
［１２］　自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。 [6] A medicament comprising the compound or salt thereof according to [1] above.
[7] The medicament of the above-mentioned [6], which is a tyrosine kinase 2 inhibitor.
[8] The medicament according to [6] above, which is a prophylactic or therapeutic agent for autoimmune diseases and / or inflammatory diseases.
[9] The compound according to the above [1] or a salt thereof for use in the prevention or treatment of autoimmune diseases and / or inflammatory diseases.
[10] A method for inhibiting tyrosine kinase 2 in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to the mammal.
[11] A method for preventing or treating an autoimmune disease and / or inflammatory disease in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to the mammal.
[12] Use of the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof for producing an agent for preventing or treating autoimmune disease and / or inflammatory disease.
　化合物（Ｉ）は、優れたＴｙｋ２阻害作用を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患（特に、炎症性皮膚疾患）（例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等）等の予防または治療剤として有用である。 Compound (I) has an excellent Tyk2 inhibitory action, and is an autoimmune disease, inflammatory disease (especially inflammatory skin disease) (for example, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, It is useful as a preventive or therapeutic agent for Behcet's disease, multiple sclerosis, atopic dermatitis and the like.
（発明の詳細な説明） (Detailed description of the invention)
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。 Hereinafter, the definition of each substituent used in the present specification will be described in detail. Unless otherwise specified, each substituent has the following definition.
In the present specification, examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl. , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkyl group is mentioned. Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2- Difluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-tri Examples include fluoropentyl, hexyl, and 6,6,6-trifluorohexyl.
In the present specification, examples of the “C 2-6 alkenyl group” include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Examples include methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl and 5-hexenyl.
In the present specification, examples of the “C 2-6 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl.
In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, and bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, and adamantyl.
In the present specification, the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- A 10 cycloalkyl group. Specific examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
In the present specification, examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-anthryl.
In the present specification, examples of the “C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and phenylpropyl.
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkoxy group is mentioned. Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl. Examples include oxy and hexyloxy.
In the present specification, examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 An alkylthio group is mentioned. Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2- Examples include dimethylpropanoyl, hexanoyl, and heptanoyl.
In the present specification, examples of the “ optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” include C 1 optionally having 1 to 7, preferably 1 to 5 halogen atoms. A -6 alkyl-carbonyl group is mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
In the present specification, examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
In the present specification, examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
In the present specification, examples of the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyl, isonicotinoyl, thenoyl and furoyl.
In the present specification, examples of the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, and pyrrolidinylcarbonyl.
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。 In the present specification, examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
In the present specification, examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
In the present specification, examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
In the present specification, the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl group is mentioned. Specific examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl.
In the present specification, examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl and 2-naphthylsulfonyl.
　本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “substituent” include a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and a substituted group. An optionally substituted amino group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted sulfanyl ( SH) group and optionally substituted silyl group.
In the present specification, examples of the “hydrocarbon group” (including the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”) include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples thereof include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。 In the present specification, examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
[Substituent group A]
(1) a halogen atom,
(2) Nitro group,
(3) a cyano group,
(4) an oxo group,
(5) a hydroxy group,
(6) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group,
(7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy),
(8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy),
(9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy),
(10) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy group (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy),
(11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propanoyloxy),
(12) C 6-14 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy),
(13) C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy),
(14) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy),
(15) C 6-14 aryl-carbamoyloxy group (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy),
(16) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group (eg, nicotinoyloxy),
(17) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group (eg, morpholinylcarbonyloxy, piperidinylcarbonyloxy),
(18) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfonyloxy),
(19) a C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg, phenylsulfonyloxy, toluenesulfonyloxy) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group,
(20) an optionally halogenated C 1-6 alkylthio group,
(21) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group,
(22) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group,
(23) formyl group,
(24) a carboxy group,
(25) an optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group,
(26) a C 6-14 aryl-carbonyl group,
(27) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group,
(28) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group,
(29) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group,
(30) C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl),
(31) C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl),
(32) a carbamoyl group,
(33) a thiocarbamoyl group,
(34) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(35) C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl),
(36) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl, thienylcarbamoyl),
(37) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, morpholinylcarbamoyl, piperidinylcarbamoyl),
(38) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyl group,
(39) a C 6-14 arylsulfonyl group,
(40) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfonyl group (eg, pyridylsulfonyl, thienylsulfonyl),
(41) an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfinyl group,
(42) C 6-14 arylsulfinyl group (eg, phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl),
(43) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfinyl group (eg, pyridylsulfinyl, thienylsulfinyl),
(44) an amino group,
(45) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, N-ethyl-N -Methylamino),
(46) mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino),
(47) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino),
(48) C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino),
(49) formylamino group,
(50) C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino, propanoylamino, butanoylamino),
(51) (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group (eg, N-acetyl-N-methylamino),
(52) C 6-14 aryl-carbonylamino group (eg, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino),
(53) C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino),
(54) C 7-16 aralkyloxy-carbonylamino group (eg, benzyloxycarbonylamino),
(55) C 1-6 alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino),
(56) a C 6-14 arylsulfonylamino group (eg, phenylsulfonylamino, toluenesulfonylamino) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group,
(57) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group,
(58) a C 2-6 alkenyl group,
(59) C 2-6 alkynyl group,
(60) C 3-10 cycloalkyl group,
(61) a C 3-10 cycloalkenyl group, and (62) a C 6-14 aryl group.
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。 The number of the substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
In the present specification, examples of the “heterocyclic group” (including the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”) include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom. (I) an aromatic heterocyclic group, (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms .
　本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。 In the present specification, the “aromatic heterocyclic group” (including the “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. And 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms.
Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 5-, 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups such as 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl;
Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, thienopyridinyl, furopyridinyl, pyrrolopyridinyl, pyrazolopyridinyl, oxazolo Pyridinyl, thiazolopyridinyl, imidazopyrazinyl, imidazopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, furopyrimidinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, oxazolopyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrazolotriazinyl, naphtho [2,3 -B] thienyl, phenoxathiinyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, purinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quina And 8- to 14-membered condensed polycyclic (preferably 2 or 3 ring) aromatic heterocyclic groups such as linyl, cinnolinyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl .
　本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。 In the present specification, examples of the “non-aromatic heterocyclic group” (including the “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group”) include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. 3 to 14-membered (preferably 4 to 10-membered) non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from
Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl, oxiranyl, thiylyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl Thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyridinyl, dihydrothiopyranyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydropyridazinyl, dihydropyrani , Tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, diaze Cycloalkenyl, azepinyl, oxepanyl, azocanyl, 3 to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group such as Jiazokaniru;
Dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzimidazolyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothiazolyl, dihydrobenzoisothiazolyl, dihydronaphtho [2,3-b] thienyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinolyl, 4H-quinolidinyl, Indolinyl, isoindolinyl, tetrahydrothieno [2,3-c] pyridinyl, tetrahydrobenzoazepinyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydrophenanthridinyl, hexahydrophenothiazinyl, hexahydrophenoxazinyl, tetrahydrophthalazinyl, tetrahydro Naphthyridinyl, tetrahydroquinazolinyl, tetrahydrocinnolinyl, tetrahydrocarbazolyl, tetrahydro-β-carbolinyl, tetrahydroacridinyl, tetrahydro Rofenajiniru, tetrahydrothiophenyl key Sante alkenyl, 9 to 14 membered fused polycyclic, such as octahydro-isoquinolylmethyl (preferably 2 or tricyclic), and the non-aromatic heterocyclic group.
　本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 In the present specification, preferable examples of the “7 to 10-membered heterocyclic bridged ring group” include quinuclidinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
In the present specification, examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the “heterocyclic groups”.
In the present specification, examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group A described above.
The number of substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
　本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
　また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
　ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。 In the present specification, the “acyl group” is, for example, “1 selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, an amino group, and a carbamoyl group. C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl each optionally having 3 substituents Formyl optionally having 1 or 2 substituents selected from the group, a C 7-16 aralkyl group, a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group and a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group ” Group, carboxy group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, sulfino group, sulfo group, sulfamoyl group and phosphono group.
The “acyl group” also includes a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocyclic-sulfinyl group.
Here, the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded, the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded, and the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group. A sulfinyl group to which is bonded and a heterocyclic-sulfinyl group mean a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
As preferable examples of the “acyl group”, a formyl group, a carboxy group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 2-6 alkenyl-carbonyl group (eg, crotonoyl), a C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group ( Examples, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl) , naphthyloxycarbonyl), C 7- 6 aralkyloxy - carbonyl group (e.g., benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl carbonyl), a carbamoyl group, mono- - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, mono- - or di -C 2-6 alkenyl - carbamoyl group (e.g. , Diallylcarbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl), thiocarbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthio) Carbamoyl, N-ethyl-N-methyl Okarubamoiru), mono - or di -C 2-6 alkenyl - thiocarbamoyl group (e.g., diallyl thio carbamoyl), mono - or di -C 3-10 cycloalkyl - thiocarbamoyl group (e.g., cyclopropyl thiocarbamoyl, cyclohexyl Thiocarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-thiocarbamoyl group (eg, phenylthiocarbamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl-thiocarbamoyl group (eg, benzylthiocarbamoyl, phenethylthiocarbamoyl) ) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thiocarbamoyl group (eg, pyridylthiocarbamoyl), sulfino group, C 1-6 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl), sulfo group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6- 4 arylsulfonyl group, a phosphono group, a mono - or di -C 1-6 alkyl phosphono group (e.g., dimethylphosphono, diethylphosphono, diisopropylphosphono, dibutylphosphono) and the like.
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-6 alkyl group each having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7- 16- aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group and C 6-1 And an amino group optionally having 1 or 2 substituents selected from 4 arylsulfonyl groups.
Suitable examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino groups (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiruamino, propionylamino), mono- - or di -C 6-14 aryl - carbonyl amino group (e.g., benzoylamino), mono - or di -C 7-16 aralkyl - carbonyl amino group (e.g., benzyl carbonyl amino), mono -Or di-5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonylamino group (eg, nicotinoylamino, isonicotinoylamino), mono- or di-3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonylamino group (eg, piperidyl) Nylcarbonylamino), mono- or di-C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert-butoxycarbonylamino), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino), carbamoylamino group, ( mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl) amino group (e.g., methylcarbamoyl Carbamoylamino), (mono - or di -C 7-16 aralkyl - carbamoyl) amino group (e.g., benzylcarbamoyl amino), C 1-6 alkylsulfonylamino group (e.g., methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino), C 6 -14 arylsulfonylamino group (eg, phenylsulfonylamino), (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl-carbonyl) amino group (eg, N-acetyl-N-methylamino), (C 1-6 Alkyl) (C 6-14 aryl-carbonyl) amino group (eg, N-benzoyl-N-methylamino).
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group The have include a carbamoyl group which may.
Suitable examples of the optionally substituted carbamoyl group include a carbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, a mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl group (eg, diallylcarbamoyl group). ), Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl groups (eg cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl groups (eg phenylcarbamoyl), mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl-carbamoyl Groups (eg, benzoylcarbamoyl) A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl group (eg, pyridylcarbamoyl) can be mentioned.
　本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” include, for example, “C 1-6 alkyl each optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” Group, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7-16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - one or two location selected from a carbamoyl group Have a group "include good thiocarbamoyl group.
Suitable examples of the thiocarbamoyl group which may be substituted include a thiocarbamoyl group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl group (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio). Carbamoyl, N-ethyl-N-methylthiocarbamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-thiocarbamoyl group (eg diallylthiocarbamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-thiocarbamoyl group ( Examples, cyclopropylthiocarbamoyl, cyclohexylthiocarbamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-thiocarbamoyl group (eg, phenylthiocarbamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl-thiocarbamoyl group (eg, , Benzylthioca Bamoiru, phenethyl thio carbamoyl), mono - or di -C 1-6 alkyl - carbonyl - thiocarbamoyl group (e.g., acetyl thiocarbamoyl, propionylthio carbamoyl), mono - or di -C 6-14 aryl - carbonyl - thiocarbamoyl Groups (eg, benzoylthiocarbamoyl), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thiocarbamoyl groups (eg, pyridylthiocarbamoyl).
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted sulfamoyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents selected from a carbamoyl group Have a "include sulfamoyl group.
Preferable examples of the optionally substituted sulfamoyl group include sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethyl). Sulfamoyl, N-ethyl-N-methylsulfamoyl), mono- or di-C 2-6 alkenyl-sulfamoyl groups (eg diallylsulfamoyl), mono- or di-C 3-10 cycloalkyl- Sulfamoyl group (eg, cyclopropylsulfamoyl, cyclohexylsulfamoyl), mono- or di-C 6-14 aryl-sulfamoyl group (eg, phenylsulfamoyl), mono- or di-C 7-16 aralkyl- Sulfamoyl group (eg, benzylsulfamoyl, phenethylsulfamoy) ), Mono - or di -C 1-6 alkyl - carbonyl - sulfamoyl group (e.g., acetyl sulfamoyl, propionitrile acylsulfamoyl), mono - or di -C 6-14 aryl - carbonyl - sulfamoyl group (e.g., benzoyl Sulfamoyl) and 5- to 14-membered aromatic heterocyclic sulfamoyl groups (eg, pyridylsulfamoyl).
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted hydroxy group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkylsulfonyl groups and C And a hydroxy group optionally having a substituent selected from 6-14 arylsulfonyl groups.
Suitable examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy). ), C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclohexyloxy), C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthyloxy), C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy), C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy), C 6-14 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy), C 7-16 aralkyl- A carbonyloxy group (eg benzylcarbonyloxy) ), 5 to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group (e.g., nicotinoyl oxy), 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group (e.g., piperidinylcarbonyl oxy), C 1-6 alkoxy - carbonyl An oxy group (eg, tert-butoxycarbonyloxy), a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), a carbamoyloxy group, a C 1-6 alkyl-carbamoyloxy group (eg, methylcarbamoyloxy), C 7-16 aralkyl-carbamoyloxy group (eg, benzylcarbamoyloxy), C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy), C 6-14 arylsulfonyloxy group (eg, phenylsulfonyl) Oxy).
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A”. C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group optionally having a substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group and a halogenated sulfanyl group.
Preferable examples of the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg, benzoylthio), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic thio group (Eg, pyridylthio), halogenated thio groups (eg, pentafluorothio) E).
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
　置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。 In the present specification, examples of the “optionally substituted silyl group” include a “C 1-6 alkyl group each optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A” A silyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group ” Can be mentioned.
Preferable examples of the optionally substituted silyl group include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
　以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。 Hereinafter, each symbol of the formula (I) will be described.
　Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す。 R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。当該「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 Examples of the “ optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 1 include a C 1-6 alkyl group which may have a substituent selected from the substituent group A. The number of the substituents in the “optionally substituted C 1-6 alkyl group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
　Ｒ１は、
　好ましくは、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
　より好ましくは、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
　さらに好ましくは、ジシクロプロピルメチル基である。 R 1 is
Preferably, it is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl);
More preferably, it is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl);
More preferred is a dicyclopropylmethyl group.
　Ｒ２は、ハロゲン原子または置換されていてもよい芳香環基を示す。 R 2 represents a halogen atom or an optionally substituted aromatic ring group.
　Ｒ２で示される「置換されていてもよい芳香環基」の「芳香環基」としては、例えば、５ないし１４員芳香族複素環基、Ｃ６－１４アリール基等が挙げられ、好ましくは、５ないし１４員芳香族複素環基であり、より好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基である。 Examples of the “aromatic ring group” of the “optionally substituted aromatic ring group” represented by R 2 include a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, a C 6-14 aryl group, and the like. A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group.
　Ｒ２で示される「置換されていてもよい芳香環基」としては、例えば、下記の置換基群Ｂから選ばれる置換基を有していてもよい芳香環基が挙げられる。 Examples of the “optionally substituted aromatic ring group” represented by R 2 include an aromatic ring group which may have a substituent selected from the following substituent group B.
［置換基群Ｂ］
「（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」とあるのを、「（５７）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基およびＣ１－６アルコキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」と読み替えた置換基群Ａ。 [Substituent group B]
“(57) C 1-6 alkyl group which may be halogenated” refers to a substituent selected from “(57) halogen atom, hydroxy group, C 3-10 cycloalkyl group and C 1-6 alkoxy”. Substituent group A read as “C 1-6 alkyl group optionally substituted with a group”.
　上記「置換されていてもよい芳香環基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。 The number of the substituents in the “optionally substituted aromatic ring group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
　Ｒ２は、好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、臭素原子）、または
(2)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(ii) ヒドロキシ基、
　　　(iii) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
　　　(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、
　 (b) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
　 (c) ホルミル基、
　 (d) シアノ基、および
　 (e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピラゾリル、チエニル、フリル）である。 R 2 is preferably
(1) Halogen atom (eg bromine atom), or
(2) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(ii) a hydroxy group,
(iii) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (iv) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(b) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl),
(c) formyl group,
(d) a cyano group, and (e) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group) (eg, morpholinyl, tetrahydropyranyl)
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (for example, pyrazolyl, thienyl, Frills).
　Ｒ２は、さらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b) ヒドロキシ基、
　 (c) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、
(2) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(3) ホルミル基、
(4) シアノ基、および
(5) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピラゾリル、チエニル、フリル）である。 R 2 is more preferably
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a hydroxy group,
(c) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (d) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl),
(3) formyl group,
(4) a cyano group, and
(5) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group) (eg, morpholinyl, tetrahydropyranyl)
A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (for example, pyrazolyl, thienyl, Frills).
　化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる： Preferred examples of compound (I) include the following:
［化合物Ａ］
　Ｒ１が、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；且つ
　Ｒ２が、
(1) ハロゲン原子（例、臭素原子）、または
(2)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　　　(ii) ヒドロキシ基、
　　　(iii) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
　　　(iv) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、
　 (b) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
　 (c) ホルミル基、
　(d) シアノ基、および
　(e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピラゾリル、チエニル、フリル）である、化合物（Ｉ）。 [Compound A]
R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl); and R 2
(1) Halogen atom (eg bromine atom), or
(2) (a) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(ii) a hydroxy group,
(iii) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (iv) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(b) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl),
(c) formyl group,
(d) a cyano group, and (e) a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group) (eg, morpholinyl, tetrahydropyranyl)
5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (for example, pyrazolyl, thienyl, Compound (I), which is furyl).
［化合物Ｂ］
　Ｒ１が、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；且つ
　Ｒ２が、
(1)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b) ヒドロキシ基、
　 (c) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
　 (d) Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル）、
(2) Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(3) ホルミル基、
(4) シアノ基、および
(5) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル、テトラヒドロピラニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基）（例、ピラゾリル、チエニル、フリル）である、化合物（Ｉ）。 [Compound B]
R 1 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl); and R 2
(1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom),
(b) a hydroxy group,
(c) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (d) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from:
(2) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopentyl),
(3) formyl group,
(4) a cyano group, and
(5) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (preferably 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group) (eg, morpholinyl, tetrahydropyranyl)
5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (preferably 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (for example, pyrazolyl, thienyl, Compound (I), which is furyl).
　化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。 When compound (I) is a salt, examples of such salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like. Examples include salts. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl. Examples include salts with ethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned.
Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts In addition, when the compound has a basic functional group, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, And salts with organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
　本発明化合物の製造法について以下に説明する。 The production method of the compound of the present invention will be described below.
　以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。 The raw materials and reagents used in each step in the following production method and the obtained compound may each form a salt. Examples of such salts include those similar to the salts of the aforementioned compound of the present invention.
　各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。 When the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se. On the contrary, when the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or other types of desired salts by a method known per se.
　各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。 The compound obtained in each step remains in the reaction solution or is obtained as a crude product and can be used in the next reaction. Alternatively, the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method. , Crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractional distillation, chromatography and the like, and can be isolated and / or purified.
　各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。 When the raw materials and reagent compounds for each step are commercially available, commercially available products can be used as they are.
　各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。 In the reaction in each step, the reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours.
　各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃～３００℃、好ましくは－７８℃～１５０℃である。 In the reaction in each step, the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but is usually −78 ° C. to 300 ° C., preferably −78 ° C. to 150 ° C., unless otherwise specified.
　各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。 In the reaction in each step, the pressure may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, is usually 1 to 20 atmospheres, preferably 1 to 3 atmospheres.
　各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００℃、好ましくは５０℃～２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。 In the reaction of each step, for example, a Microwave synthesizer such as an initiator manufactured by Biotage may be used. The reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually room temperature to 300 ° C., preferably 50 ° C. to 250 ° C. The reaction time may vary depending on the reagent and solvent to be used, but unless otherwise specified, is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours.
　各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、好ましくは０．８当量～５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、好ましくは０．０１当量～０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。 In the reaction in each step, unless otherwise specified, the reagent is used in an amount of 0.5 equivalent to 20 equivalents, preferably 0.8 equivalent to 5 equivalents, relative to the substrate. When a reagent is used as a catalyst, the reagent is used in an amount of 0.001 equivalent to 1 equivalent, preferably 0.01 equivalent to 0.2 equivalent, relative to the substrate. When the reagent also serves as a reaction solvent, the amount of solvent is used as the reagent.
　各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
　上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 In the reaction in each step, unless otherwise specified, these reactions are performed without solvent or dissolved or suspended in a suitable solvent. Specific examples of the solvent include the solvents described in the examples or the following.
Alcohols: methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc .;
Ethers: diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc .;
Aromatic hydrocarbons: chlorobenzene, toluene, xylene, etc .;
Saturated hydrocarbons: cyclohexane, hexane, etc .;
Amides: N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc .;
Halogenated hydrocarbons: dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .;
Nitriles: acetonitrile, etc.
Sulfoxides: dimethyl sulfoxide and the like;
Aromatic organic bases: pyridine, etc .;
Acid anhydrides: acetic anhydride, etc .;
Organic acids: formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc .;
Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, etc .;
Esters: ethyl acetate and the like;
Ketones: acetone, methyl ethyl ketone, etc .;
water.
Two or more of the above solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
　各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。 When a base is used in the reaction in each step, for example, the following bases or the bases described in the examples are used.
Inorganic bases: sodium hydroxide, magnesium hydroxide, etc .;
Basic salts: sodium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc .;
Organic bases: triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-undecene, imidazole, piperidine and the like;
Metal alkoxides: sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like;
Alkali metal hydrides: sodium hydride, etc .;
Metal amides: sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc .;
Organic lithiums: n-butyllithium and the like.
　各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。 When an acid or an acidic catalyst is used in the reaction in each step, for example, the following acids and acidic catalysts, or acids and acidic catalysts described in the examples are used.
Inorganic acids: hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .;
Organic acids: acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .;
Lewis acid: boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride and the like.
　各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学　改訂第２版（Ｌ．　Ｆ．　Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．　Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂　有機人名反応　そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ　Ｊａｃｋ　Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。 Unless otherwise specified, the reaction in each step is a method known per se, for example, the 5th edition Experimental Chemistry Course, Volumes 13 to 19 (Edited by the Chemical Society of Japan); Chemistry Association); Fine Organic Chemistry Revised 2nd Edition (LF Tietze, Th. Eicher, Nanedo); Revised Organic Name Reaction, its mechanism and points (by Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHES Collective Volume I-VII ( John Wiley & Sons, Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Expert Procedures (Jie Jack LiD, OX by UFJ IVERSITY publication); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol. 14 (Elsevier Japan Co., Ltd.); Organic synthesis strategy learned from name reaction (translated by Kiyoshi Tomioka, published by Doujin Chemical); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.) published in 1989, etc., Or it carries out according to the method described in the Example.
　各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　４ｔｈ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
　アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
　ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
　チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
　アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
　保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。 In each step, the functional group protection or deprotection reaction is carried out by a method known per se, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. The method described in Thimeme's 2004 “Protecting Groups 3rd Ed.” (By PJ Kocienski) or the like, or the method described in the examples.
Examples of protecting groups for hydroxyl groups such as alcohol and phenolic hydroxyl groups include ether-type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, t-butyldimethylsilyl ether, and tetrahydropyranyl ether; carboxylate-type protecting groups such as acetate Sulfonic acid ester type protecting groups such as methanesulfonic acid ester; and carbonic acid ester type protecting groups such as t-butyl carbonate.
Examples of the protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethylacetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane.
Examples of the protecting group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as cyclic 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; N, N— And hydrazone-type protecting groups such as dimethylhydrazone.
Examples of the protecting group for carboxyl group include ester-type protecting groups such as methyl ester; amide-type protecting groups such as N, N-dimethylamide.
Examples of the thiol-protecting group include ether-type protecting groups such as benzylthioether; ester-type protecting groups such as thioacetate ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
Examples of protecting groups for amino groups and aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole and indole include carbamate-type protecting groups such as benzylcarbamate; amide-type protecting groups such as acetamide; alkylamines such as N-triphenylmethylamine Type protecting groups, and sulfonamide type protecting groups such as methanesulfonamide.
The protecting group can be removed by a method known per se, for example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide). And trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
　各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。 When performing the reduction reaction in each step, the reducing agent used is lithium aluminum hydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), sodium borohydride Metal hydrides such as hydrogenated triacetoxy boron tetramethylammonium; boranes such as borane tetrahydrofuran complex; Raney nickel; Raney cobalt; hydrogen; formic acid and the like. In the case of reducing a carbon-carbon double bond or triple bond, there are methods using a catalyst such as palladium-carbon or a Lindlar catalyst.
　各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。 In each step, when an oxidation reaction is carried out, the oxidizing agent used includes peracids such as m-chloroperbenzoic acid (mCPBA), hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide; tetrabutylammonium perchlorate, etc. Perchlorates; Chlorates such as sodium chlorate; Chlorites such as sodium chlorite; Periodic acids such as sodium periodate; High-valent iodine reagents such as iodosylbenzene; Manganese dioxide; Reagents having manganese such as potassium manganate; Leads such as lead tetraacetate; Reagents having chromium such as pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagent; N-bromosuccinimide (NBS) Halogen compounds such as oxygen; ozone; sulfur trioxide / pyridine complex; male tetroxide Um; selenium dioxide; 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the like.
　各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。 In each step, when a radical cyclization reaction is performed, the radical initiator used is an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA) Water-soluble radical initiators such as triethylboron in the presence of air or oxygen, and benzoyl peroxide. Examples of the radical reaction reagent used include tributylstannane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
　各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。 In each step, when a Wittig reaction is performed, examples of Wittig reagents used include alkylidene phosphoranes. The alkylidene phosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
　各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。 In each step, when performing Horner-Emmons reaction, the reagents used include phosphonoacetate esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organolithiums Can be mentioned.
　各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。 When performing Friedel-Crafts reaction in each step, the reagent used is a combination of Lewis acid and acid chloride, or a combination of Lewis acid and alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.). Is mentioned. Alternatively, an organic acid or an inorganic acid can be used in place of the Lewis acid, and an acid anhydride such as acetic anhydride can be used in place of the acid chloride.
　各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、使用される試薬としては、求核剤（例、水、アセトオキシム、アルコール類、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が挙げられる。 In each step, when an aromatic nucleophilic substitution reaction is performed, reagents used include nucleophiles (eg, water, acetoxime, alcohols, amines, imidazole, etc.) and bases (eg, basic salts, Organic bases).
　各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。 In each step, a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a nucleophilic 1,4-addition reaction with a carbanion (Michael addition reaction), or a nucleophilic substitution reaction with a carbanion, a base used to generate a carbanion Examples thereof include organic lithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
　各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。 In each step, when the Grignard reaction is performed, examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide. The Grignard reagent can be prepared by a method known per se, for example, by reacting alkyl halide or aryl halide with metal magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
　各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。 In each step, when the Knoevenagel condensation reaction is performed, reagents include an active methylene compound (eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.) sandwiched between two electron-withdrawing groups and a base (eg, organic bases, Metal alkoxides and inorganic bases) are used.
　各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。 In each step, when performing the Vilsmeier-Haack reaction, phosphoryl chloride and an amide derivative (eg, N, N-dimethylformamide, etc.) are used as reagents.
　各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。 In each step, when an azidation reaction of alcohols, alkyl halides, and sulfonates is performed, examples of the azidation agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide. For example, when an alcohol is azidated, there are a method using diphenylphosphoryl azide and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), a method using trimethylsilyl azide and a Lewis acid, and the like.
　各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。 In each step, when a reductive amination reaction is carried out, examples of the reducing agent used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen, formic acid and the like. When the substrate is an amine compound, examples of the carbonyl compound used include paraformaldehyde, aldehydes such as acetaldehyde, and ketones such as cyclohexanone. When the substrate is a carbonyl compound, examples of amines used include primary amines such as ammonia and methylamine; secondary amines such as dimethylamine and the like.
　各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。 In each step, when Mitsunobu reaction is performed, azodicarboxylic acid esters (eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), etc.) and triphenylphosphine are used as reagents.
　各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；
ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；
硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。 In each step, when an esterification reaction, an amidation reaction, or a urealation reaction is performed, the reagents used include acyl halides such as acid chloride and acid bromide; acid anhydrides, active ester compounds, and sulfate ester compounds. And activated carboxylic acids. Examples of carboxylic acid activators include carbodiimide condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazine condensing agents such as triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); carbonate condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenyl Phosphoric acid azide (DPPA); benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent);
2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukayama reagent); thionyl chloride; lower alkyl haloformates such as ethyl chloroformate; O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU);
Sulfuric acid; or a combination thereof. When a carbodiimide condensing agent is used, additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
　各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。 In each step, when a coupling reaction is performed, the metal catalyst used is palladium acetate (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethyl). Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride, palladium (II) acetate; tetrakis (tri Nickel compounds such as phenylphosphine) nickel (0); rhodium compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper iodide (I); platinum compounds and the like It is done. Furthermore, a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases and basic salts.
　各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。 In each step, when a thiocarbonylation reaction is performed, diphosphorus pentasulfide is typically used as the thiocarbonylating agent. In addition to diphosphorus pentasulfide, 2,4-bis (4-methoxyphenyl) is used. A reagent having a 1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide structure such as -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawesson reagent) It may be used.
　各工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。 In each process, when the Wohl-Ziegler reaction is performed, halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride, etc. Is mentioned. Furthermore, the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
　各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。 In each step, when a halogenation reaction of a hydroxy group is performed, the halogenating agent used is an acid halide of hydrohalic acid and an inorganic acid. Specifically, in chlorination, hydrochloric acid, thionyl chloride, oxy Examples of bromination such as phosphorus chloride include 48% hydrobromic acid. Alternatively, a method of obtaining an alkyl halide from alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used. Alternatively, a method of synthesizing an alkyl halide through a two-step reaction in which an alcohol is converted into a sulfonate ester and then reacted with lithium bromide, lithium chloride, or sodium iodide may be used.
　各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。 In each step, when performing an Arbuzov reaction, examples of the reagent used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
　各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。 In each step, when a sulfonic acid esterification reaction is performed, examples of the sulfonylating agent used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic acid anhydride, and p-toluenesulfonic acid anhydride.
　各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。 In each step, when a hydrolysis reaction is performed, an acid or a base is used as a reagent. When acid hydrolysis reaction of t-butyl ester is performed, formic acid or triethylsilane may be added in order to reductively trap the t-butyl cation produced as a by-product.
　各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。 In each step, when a dehydration reaction is performed, examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, and polyphosphoric acid.
　各工程において、芳香族ハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、一塩化ヨウ素、ヨウ素、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。本反応において、ハロゲン化剤の活性化を目的としてトリフルオロ酢酸等の添加剤を用いてもよい。 In each step, when an aromatic halogenation reaction is performed, halogenating agents used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), iodine monochloride, Examples include iodine, bromine, and sulfuryl chloride. In this reaction, an additive such as trifluoroacetic acid may be used for the purpose of activating the halogenating agent.
　各工程において、環化反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。 In each step, when a cyclization reaction is performed, an acid or a base is used as a reagent.
　化合物（Ｉ）は化合物[１]より、以下の方法またはこれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法で製造することができる。 Compound (I) can be produced from compound [1] by the following method, a method analogous thereto, or a method described in Examples.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
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［式中、Ｑ1、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＣ１－３アルキル基を示し、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してハロゲン原子を示す。Ｇは、－Ｂ（ＯＨ）２または－Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ’）を（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立してＣ１-６アルキル基を示す；または、ＲおよびＲ’は結合して、１ないし４個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいジオキサボロラニル基（例えば４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル基）を形成してもよい）示す。その他の記号は前記と同義である。］ [Wherein, Q 1 , R 3 and R 4 each independently represent a C 1-3 alkyl group, and X 1 and X 2 each independently represent a halogen atom. G represents —B (OH) 2 or —B (OR) (OR ′) (wherein R and R ′ each independently represents a C 1-6 alkyl group; or R and R ′ are a bond) A dioxaborolanyl group optionally substituted with 1 to 4 C 1-6 alkyl groups (for example, 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2- May be formed). Other symbols are as defined above. ]
　Ｑ1、Ｒ３またはＲ４で示されるＣ１－３アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基などが挙げられる。 Examples of the C 1-3 alkyl group represented by Q 1 , R 3 or R 4 include a methyl group and an ethyl group.
　化合物[１]、化合物[２]、化合物[５]、および化合物[９]はいずれも市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。 Compound [1], Compound [2], Compound [5], and Compound [9] can be produced by using commercially available products as they are, or a method known per se or a method analogous thereto.
　各中間体において、Ｒ２は、それぞれ自体公知の方法またはこれに準ずる方法により他の置換基へ変換してもよい。 In each intermediate, R 2 may be converted to another substituent by a method known per se or a method analogous thereto.
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。 When compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and synthetic methods and separation methods known per se (for example, , Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), each can be obtained as a single product. For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
　光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
　光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。 The optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
As the optical resolution method, a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
　1）分別再結晶法
　ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）－マンデル酸、（－）－マンデル酸、（＋）－酒石酸、（－）－酒石酸、（＋）－1－フェネチルアミン、（－）－1－フェネチルアミン、シンコニン、（－）－シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。 1) Fractional recrystallization method Racemate and optically active compound (for example, (+)-mandelic acid, (−)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (−)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.) to form a salt, which is separated by fractional recrystallization and, if desired, a free optical isomer is obtained through a neutralization step. Method.
　2）キラルカラム法
　ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ－ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、２－プロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ－ＤｅＸ　ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。 2) Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is separated by applying to a column for optical isomer separation (chiral column). For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries), and water, various buffer solutions (eg, phosphorus The optical isomers are separated by developing the solution as an acid buffer or the like and an organic solvent (eg, ethanol, methanol, 2-propanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, etc.) alone or as a mixed solution. Further, for example, in the case of gas chromatography, separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences).
　3）ジアステレオマー法
　ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは1，2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（－）－メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。 3) Diastereomer method A racemic mixture is converted into a diastereomer mixture by chemical reaction with an optically active reagent, and this is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography, etc.). And then obtaining an optical isomer by separating the optically active reagent site by chemical treatment such as hydrolysis reaction. For example, when the compound (I) has hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid], ( -)-Menthoxyacetic acid etc.) are subjected to a condensation reaction to obtain ester or amide diastereomers, respectively. On the other hand, when compound (I) has a carboxy group, an amide or ester diastereomer can be obtained by subjecting the compound and an optically active amine or alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into the optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
　化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。 Compound (I) may be a crystal.
Crystals of compound (I) can be produced by applying crystallization methods known per se to compound (I) for crystallization.
Here, examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, a crystallization method from a melt, and the like.
　該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、pH、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、２－プロパノール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１:１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。 The “crystallization from solution” includes a state in which the compound is not saturated by changing factors relating to the solubility of the compound (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent. In general, a method of shifting from a supersaturated state to a supersaturated state is exemplified, and specific examples include a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, and a flux method. Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane). Etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), acid amides (Eg, N, N-dimethylformamide, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, 2-propanol, etc.), water and the like. These solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)). A seed crystal can also be used as needed.
　該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。 Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
　該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。 Examples of the “crystallization from the melt” include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method). , Liquid phase epitaxy method) and the like.
　結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０～１２０℃の温度下において、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０～５０℃、好ましくは０～２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
　このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
　得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。 As a preferred example of the crystallization method, compound (I) is dissolved in an appropriate solvent (eg, alcohol such as methanol, ethanol, etc.) at a temperature of 20 to 120 ° C., and the resulting solution is dissolved. Examples thereof include a method of cooling to a temperature below (for example, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.).
The crystals of the present invention thus obtained can be isolated by, for example, filtration.
As a method for analyzing the obtained crystal, a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is generally used. Further, examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
　上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。 The crystals of compound (I) obtained by the above production method have high purity and high quality, low hygroscopicity, do not change even when stored for a long time under normal conditions, and are extremely excellent in stability. In addition, it has excellent biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), expression of drug efficacy, etc.) and is extremely useful as a medicine.
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物[例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等]；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等]等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。 A prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) by hydrolysis or the like due to gastric acid or the like. Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated [eg, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated. , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds and the like]; Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanyl Compound, dimethylaminomethylcarbonylated compound, etc.); the carboxyl group of compound (I) is esterified, [Example, compound (I) carboxyl group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, etc.]. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
In addition, the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
　本明細書中、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）のプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。 In the present specification, compound (I) and prodrugs of compound (I) may be collectively abbreviated as “the compound of the present invention”.
　化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
　同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
　さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　互変異性体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、ＰＥＴトレーサーとして用いてもよい。 Compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a solvate, or a non-solvate.
Compounds labeled with isotopes (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.) are also encompassed in compound (I).
Further, a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
Tautomers are also encompassed in compound (I).
Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt. Here, co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid. The cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
Compound (I) may be used as a PET tracer.
　本発明化合物は、優れたＴｙｋ２阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
　本発明化合物はまた、ＩＦＮ－α阻害作用、ＩＦＮ－β阻害作用、ＩＬ－６阻害作用、ＩＬ－１０阻害作用、ＩＬ－１９阻害作用、ＩＬ－２０阻害作用、ＩＬ－２２阻害作用、ＩＬ－２８阻害作用、ＩＬ－２９阻害作用、ＩＬ－１２阻害作用、および／またはＩＬ－２３阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
　例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、Ｔｙｋ２関連疾患、より具体的には、以下（１）～（４）に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。
（１）炎症性疾患（好ましくは、炎症性皮膚疾患）（例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、炎症性皮膚疾患（例、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じん麻疹、皮膚筋炎、放射線皮膚炎、炎症性角化症（例、乾癬、類乾癬、苔癬）、Ｔ細胞仲介乾癬、接触過敏症、ざ瘡、血管炎、過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、強皮症、皮膚エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、円形脱毛症）等）、
（２）自己免疫疾患（例、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫、急性骨髄芽球性白血病、慢性肉腫、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質、乳癌の転移等、癌（例、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌等）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌等）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、食道癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝細胞癌、膵内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、尿管癌、精巣腫瘍、外陰癌、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣癌、皮膚癌、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌）〕。 Since the compound of the present invention has an excellent Tyk2 inhibitory action, it is also useful as a safe pharmaceutical based on this action.
The compounds of the present invention also have IFN-α inhibitory action, IFN-β inhibitory action, IL-6 inhibitory action, IL-10 inhibitory action, IL-19 inhibitory action, IL-20 inhibitory action, IL-22 inhibitory action, IL- Since it has 28 inhibitory action, IL-29 inhibitory action, IL-12 inhibitory action, and / or IL-23 inhibitory action, it is also useful as a safe pharmaceutical based on this action.
For example, the medicament of the present invention comprising the compound of the present invention is a Tyk2-related disease for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.) More specifically, it can be used as a preventive or therapeutic agent for the diseases described in (1) to (4) below.
(1) Inflammatory disease (preferably inflammatory skin disease) (eg, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), inflammatory bone disease, inflammatory lung disease, Inflammatory bowel disease, celiac disease, hepatitis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), inflammation after surgery or trauma, pneumonia, nephritis, meningitis, cystitis, sore throat, gastric mucosal damage, spondylitis, arthritis, Dermatitis, chronic pneumonia, bronchitis, pulmonary infarction, silicosis, pulmonary sarcoidosis, inflammatory skin diseases (eg, dermatitis, eczema, atopic dermatitis, allergic dermatitis, contact dermatitis, urticaria, dermatomyositis , Radiation dermatitis, inflammatory keratosis (eg, psoriasis, psoriasis, lichen), T cell mediated psoriasis, contact hypersensitivity, acne, vasculitis, irritable vasculitis, eosinophilic myositis, eosinic acid Spheric fasciitis, scleroderma, cutaneous lupus erythematosus, pemphigus, genus Acne, alopecia areata), etc.),
(2) Autoimmune diseases (eg, psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases (eg, Crohn's disease, ulcerative colitis, etc.), Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, ankylosing spondylitis , Polymyositis, dermatomyositis (DM), nodular polyarteritis (PN), mixed connective histology (MCTD), scleroderma, deep lupus erythematosus, chronic thyroiditis, Graves' disease, self Immune gastritis, type I and type II diabetes, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune neutropenia, thrombocytopenia, atopic dermatitis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, graft versus host Disease, Addison's disease, abnormal immune response, arthritis, dermatitis, radiation dermatitis, etc.),
(3) Bone / joint degenerative diseases (eg, rheumatoid arthritis, osteoporosis, osteoarthritis, etc.),
(4) Neoplastic disease [eg, malignant tumor, neovascular glaucoma, infantile hemangioma, multiple myeloma, acute myeloblastic leukemia, chronic sarcoma, chronic myelogenous leukemia, metastatic melanoma, Kaposi's sarcoma, vascular proliferation , Cachexia, breast cancer metastasis, etc., cancer (eg, colon cancer (eg, familial colon cancer, hereditary nonpolyposis colon cancer, gastrointestinal stromal tumor, etc.), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer, small cell) Lung cancer, malignant mesothelioma, etc.), mesothelioma, pancreatic cancer (eg, pancreatic duct cancer, etc.), gastric cancer (eg, papillary adenocarcinoma, mucinous adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma, etc.), breast cancer (eg, invasive duct) Cancer, non-invasive ductal cancer, inflammatory breast cancer, etc.), ovarian cancer (eg, epithelial ovarian cancer, extragonadal germ cell tumor, ovarian germ cell tumor, ovarian low grade tumor, etc.), prostate cancer (eg, Hormone-dependent prostate cancer, hormone-independent prostate cancer, etc.), liver cancer (eg, primary liver cancer, extrahepatic bile duct cancer, etc.), thyroid cancer (eg, thyroid gland) ), Kidney cancer (eg, renal cell carcinoma, transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter), uterine cancer, brain tumor (eg, pineal gland cell tumor, ciliary astrocytoma, diffuse star) Cell tumor, anaplastic astrocytoma), melanoma, sarcoma, bladder cancer, blood cancer including multiple myeloma, pituitary adenoma, glioma, acoustic schwannoma, retinal sarcoma, pharyngeal cancer , Laryngeal cancer, tongue cancer, thymoma, esophageal cancer, duodenal cancer, colon cancer, rectal cancer, hepatocellular carcinoma, pancreatic endocrine tumor, bile duct cancer, gallbladder cancer, penile cancer, ureteral cancer, testicular cancer, vulvar cancer, uterus Cervical cancer, endometrial cancer, uterine sarcoma, chorionic disease, vaginal cancer, skin cancer, mycosis fungoides, basal cell tumor, soft tissue sarcoma, malignant lymphoma, Hodgkin's disease, myelodysplastic syndrome, acute lymphoblastic leukemia, chronic Lymphocytic leukemia, adult T-cell leukemia, chronic myeloproliferative disorder, pancreatic endocrine tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, Rhabdomyosarcoma, unknown primary cancer)].
　本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫疾患、炎症性疾患（特に、炎症性皮膚疾患）（例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等）等の予防または治療剤として用いることができる。
　ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。 The medicament of the present invention is preferably an autoimmune disease, inflammatory disease (especially inflammatory skin disease) (for example, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis Symptom, atopic dermatitis, etc.).
Here, “prevention” of the disease refers to, for example, a patient who has not developed the disease, which is expected to have a high risk of onset due to some factor related to the disease, or who has developed the subjective symptom. This means that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is not, or that a drug containing the compound of the present invention is administered to a patient who is concerned about recurrence of the disease after treatment of the disease.
　本発明の医薬は、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、毒性が低く（例、ＨＥＲＧ阻害、ＣＹＰ阻害、ＣＹＰ誘導）、薬物相互作用の軽減が認められる。本発明化合物をそのまま、あるいは医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とし、本発明の医薬として使用することができる。本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
　本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
　本発明化合物は、経皮透過性に優れることから、本発明化合物を含有する医薬は、特に経皮吸収型製剤として好適に使用することができる。
　本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％～約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重～約３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回～数回に分けて投与すればよい。
　本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。 The medicament of the present invention has excellent pharmacokinetics (eg, blood drug half-life), low toxicity (eg, HERG inhibition, CYP inhibition, CYP induction), and reduction in drug interaction is observed. The compound of the present invention is mixed with a pharmacologically acceptable carrier as it is or according to a method known per se generally used in the preparation of pharmaceutical preparations to form a pharmaceutical composition, which is used as the pharmaceutical of the present invention. be able to. The medicament of the present invention is given orally or parenterally to mammals (eg, humans, monkeys, cows, horses, pigs, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats, etc.). Safe to administer.
The medicament containing the compound of the present invention is a pharmacologically acceptable compound of the present compound alone or with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier to be prepared. Examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules). Capsules), lozenges, syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled release formulations (eg, immediate release formulations, sustained release formulations, sustained release microcapsules), aerosols, films ( Eg, orally disintegrating film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), instillation, transdermal preparation, cream, Ointments, lotions, patches, suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc., orally or parenterally (eg Intravenous, intramuscular, subcutaneous, organ, intranasal, Among them, instillation, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal, tumor interior, proximal tumors, can be safely administered into a lesion, etc.).
Since the compound of the present invention is excellent in percutaneous permeability, a medicament containing the compound of the present invention can be suitably used particularly as a transdermally absorbable preparation.
The content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention is about 0.01% to about 100% by weight of the whole medicament. The dose varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like, but for example, psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Behcet's disease, multiple sclerosis or systemic lupus erythematosus (body weight about 60 kg) In contrast, as an oral agent, the active ingredient (compound (I)) is about 0.01 mg / kg body weight to about 500 mg / kg body weight, preferably about 0.1 mg / kg body weight to about 50 mg / kg body weight per day, Preferably, about 1 mg / kg body weight to about 30 mg / kg body weight may be administered once to several times a day.
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials. For example, excipients and lubricants in solid preparations , Binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers and soothing agents. If necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
　また、本化合物を軟膏剤として用いる場合、本化合物を通常の軟膏基剤と濃度約０．００１～３％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは約０.０１～１％（Ｗ／Ｗ）になるように混合して製造する。軟膏の製造においては、本化合物の粉末化工程や製剤の滅菌工程を含むことが好ましい。軟膏は、患者の状態に応じて１日１～４回投与する。 When the present compound is used as an ointment, the concentration of the present compound is about 0.001 to 3% (W / W), preferably about 0.01 to 1% (W / W). So that they are mixed. The production of an ointment preferably includes a powdering step of the present compound and a sterilization step of the preparation. The ointment is administered 1 to 4 times a day depending on the patient's condition.
　軟膏基剤としては、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィンなどが適宜に用いられる。 As the ointment base, purified lanolin, white petrolatum, macrogol, plastibase, liquid paraffin and the like are appropriately used.
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。 Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。
　着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
　甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
　吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）等が挙げられる。
　湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等が挙げられる。 Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
Examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (eg, And water-soluble edible tar pigments), natural pigments (eg, β-carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
Examples of the sweetener include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
Examples of the adsorbent include porous starch, calcium silicate (trade name: Florite RE), magnesium aluminate metasilicate (trade name: Neusilin), and light anhydrous silicic acid (trade name: Silicia).
Examples of the wetting agent include propylene glycol monostearate, sorbitan monooleate, diethylene glycol monolaurate, polyoxyethylene lauryl ether, and the like.
　各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。
　例えば、本発明化合物がＴｙｋ２阻害剤、ＩＦＮ－α阻害剤、ＩＦＮ－β阻害剤、ＩＬ－６阻害剤、ＩＬ－１０阻害剤、ＩＬ－１９阻害剤、ＩＬ－２０阻害剤、ＩＬ－２２阻害剤、ＩＬ－２８阻害剤、ＩＬ－２９阻害剤、ＩＬ－１２阻害剤、および／又はＩＬ－２３阻害剤として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（i）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ　ＮＳＡＩＤｓ
　アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ii）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ－１選択的阻害薬、ＣＯＸ－２選択的阻害薬等）
　サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（iii）Ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ遊離型　ＮＳＡＩＤｓ
（iv）ＪＡＫ阻害薬
　トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）等。 In the prevention and treatment of various diseases, the compound of the present invention can be used together with other drugs. Hereinafter, the pharmaceutical used when the compound of the present invention is used in combination with another drug is referred to as “the combination agent of the present invention”.
For example, the compound of the present invention is a Tyk2 inhibitor, an IFN-α inhibitor, an IFN-β inhibitor, an IL-6 inhibitor, an IL-10 inhibitor, an IL-19 inhibitor, an IL-20 inhibitor, or an IL-22 inhibitor. When used as an agent, IL-28 inhibitor, IL-29 inhibitor, IL-12 inhibitor, and / or IL-23 inhibitor, they can be used in combination with the following drugs.
(1) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
(I) Classic NSAIDs
Arcofenac, aceclofenac, sulindac, tolmetine, etodolac, fenoprofen, thiaprofenic acid, meclofenamic acid, meloxicam, teoxicam, lornoxicam, nabumetone, acetaminophen, phenacetin, ethenamide, sulpyrine, antipyrine, migrenin, aspirin, fefenamic acid, mefenamic acid Diclofenac sodium, loxoprofen sodium, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, fructaphenine, piroxicam, epilisol, thiaramide hydrochloride, zaltoprofen, gabexate mesilate, camostat mesylate, Urinastatin, colchicine, Robeneshido, sulfinpyrazone, benzbromarone, allopurinol, sodium gold thiomalate, sodium hyaluronate, sodium salicylate, morphine hydrochloride, salicylic acid, atropine, scopolamine, morphine, pethidine, levorphanol, oxymorphone or a salt thereof.
(Ii) cyclooxygenase inhibitor (COX-1 selective inhibitor, COX-2 selective inhibitor, etc.)
Salicylic acid derivatives (eg, celecoxib, aspirin), etoroxib, valdecoxib, diclofenac, indomethacin, loxoprofen, etc.
(Iii) Nitric oxide free NSAIDs
(Iv) JAK inhibitor Tofacitinib, Ruxolitinib and the like.
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（i）金製剤
　Ａｕｒａｎｏｆｉｎ等。
（ii）ペニシラミン
　Ｄ－ペニシラミン等。
（iii）アミノサルチル酸製剤
　スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、バルサラジド等。
（iv）抗マラリア薬
　クロロキン等。
（v）ピリミジン合成阻害薬
　レフルノマイド等。
（vi）プログラフ (2) Disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)
(I) Gold formulation Auranofin et al.
(Ii) Penicillamine D-penicillamine and the like.
(Iii) Amino salicylic acid preparation Sulfasalazine, mesalamine, olsalazine, balsalazide and the like.
(Iv) Antimalarial drugs such as chloroquine.
(V) pyrimidine synthesis inhibitor leflunomide and the like.
(Vi) Prograph
（３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
　エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ　ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン－１阻害薬
　アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
（iii）インターロイキン－６阻害薬
　トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
（iv）インターロイキン－１０薬
　インターロイキン-１０等。
（v）インターロイキン－１２/２３阻害薬
　ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン-12/23抗体）等。
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
　BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
　NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
　イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ－α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
　VX-765等。
（vi）インターロイキン－６拮抗薬
　HMPL-004等。
（vii）インターロイキン－８阻害薬
　IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
　CCR9拮抗薬（CCX-282, CCX-025）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン－２受容体拮抗薬
　デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｖａｃｃｉｎｅｓ
　TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
　インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
　ISIS-104838等。 (3) Anti-cytokine drugs (I) Protein preparations (i) TNF inhibitors Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Sertolizumab Pegor, Golimumab, PASTNF-α, soluble TNF-α receptor, TNF-α binding protein, anti-TNF-α antibody etc.
(Ii) Interleukin-1 inhibitor Anakinra (interleukin-1 receptor antagonist), soluble interleukin-1 receptor and the like.
(Iii) Interleukin-6 inhibitor Tocilizumab (anti-interleukin-6 receptor antibody), anti-interleukin-6 antibody and the like.
(Iv) Interleukin-10 drug Interleukin-10 etc.
(V) Interleukin-12 / 23 inhibitor Ustekinumab, briakinumab (anti-interleukin-12 / 23 antibody) and the like.
(II) Non-protein preparation (i) MAPK inhibitor BMS-582949 and the like.
(Ii) Gene regulators such as NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1, and other molecular inhibitors related to signal transduction.
(Iii) Cytokine production inhibitor iguratimod, tetomilast and the like.
(Iv) TNF-α converting enzyme inhibitor (v) interleukin-1β converting enzyme inhibitor VX-765 and the like.
(Vi) Interleukin-6 antagonist HMPL-004 and the like.
(Vii) Interleukin-8 inhibitor IL-8 antagonist, CXCR1 & CXCR2 antagonist, reparexin and the like.
(Viii) Chemokine antagonist CCR9 antagonist (CCX-282, CCX-025), MCP-1 antagonist and the like.
(Ix) Interleukin-2 receptor antagonist Denileukine, Diftitox, etc.
(X) Therapeutic vaccines
TNF-α vaccine etc.
(Xi) Gene therapy drug Gene therapy drug for the purpose of enhancing the expression of anti-inflammatory genes such as interleukin-4, interleukin-10, soluble interleukin-1 receptor, soluble TNF-α receptor .
(Xii) antisense compound ISIS-104838 and the like.
（４）インテグリン阻害薬
　ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
　メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
（６）ステロイド薬
　デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
（７）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
　エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。 (4) Integrin inhibitors Natalizumab, vedolizumab, AJM300, TRK-170, E-6007, etc.
(5) Immunomodulatory drugs (immunosuppressive drugs)
Methotrexate, cyclophosphamide, MX-68, atiprimmod dihydrochloride, BMS-188667, CKD-461, limexolone, cyclosporine, tacrolimus, gusperimus, azathioprine, anti-lymphocera, dry sulfonated immunoglobulin, erythropoietin, colony stimulation Factors, interleukins, interferons, etc.
(6) Steroid drugs Dexamethasone, hexestrol, methimazole, betamethasone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, fluocinonide, fluocinolone acetonide, prednisolone, methylprednisolone, cortisone acetate, hydrocortisone, fluorometholone, estriol propionate, etc.
(7) Angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril, captopril, ramipril, lisinopril, cilazapril, perindopril and the like.
（８）アンジオテンシンII受容体拮抗薬
　カンデサルタン、カンデサルタン　シレキセチル、アジルサルタン、アジルサルタン　メドキソミル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（９）利尿薬
　ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド等。
（１０）強心薬
　ジゴキシン、ドブタミン等。
（１１）β受容体拮抗薬
　カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１２）Ｃａ感受性増強薬
　ＭＣＣ－１３５等。
（１３）Ｃａチャネル拮抗薬
　ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル等。
（１４）抗血小板薬、抗凝固薬
　ヘパリン、アスピリン、ワルファリン等。
（１５）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬
　アトロバスタチン、シンバスタチン等。 (8) Angiotensin II receptor antagonist candesartan, candesartan cilexetil, azilsartan, azilsartan medoxomil, valsartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan, and the like.
(9) Diuretics Hydrochlorothiazide, spironolactone, furosemide, indapamide, bendrofluazide, cyclopenthiazide and the like.
(10) Cardiotonic drugs Digoxin, dobutamine and the like.
(11) β receptor antagonist carvedilol, metoprolol, atenolol and the like.
(12) Ca sensitivity enhancer MCC-135 and the like.
(13) Ca channel antagonist nifedipine, diltiazem, verapamil and the like.
(14) Antiplatelet drugs, anticoagulants heparin, aspirin, warfarin and the like.
(15) HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin, simvastatin and the like.
（１６）避妊薬
（i）性ホルモンまたはその誘導体
　黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ii）抗卵胞ホルモン薬
　オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
（iii）殺精子薬
　ウシェルセル等。 (16) Contraceptive (i) Sex hormone or derivative thereof Progesterone or derivative thereof (progesterone, 17α-hydroxyprogesterone, medroxyprogesterone, medroxyprogesterone acetate, norethisterone, norethisterone enanthate, norethindrone, norethindrone acetate, norethinodrel, levonorgestrel , Norgestrel, etinodiol diacetate, desogestrel, norgestimate, guestden, progestin, etonogestrel, drospirenone, dienogest, trimegestone, nestrone, chromadinone acetate, mifepristone, nomegestrol acetate, Org-30659, TX-525, EMM-310525) or Progesterone or its derivative and follicular hormone or its derivative (estradiol, estradiol benzoate) Estradiol cypionate, estradiol dipropionate, estradiol enanthate, estradiol-hexahydrobenzo art, estradiol phenylpropionate Honor DOO, estradiol undecanoate, estradiol valerate, estrone, a fixed combination or the like of the ethinyl estradiol, mestranol).
(Ii) Anti-follicular hormone drugs ormeloxifene, mifepristone, Org-33628 and the like.
(Iii) Spermicide Uchel cell and the like.
（１７）その他
（i）Ｔ細胞阻害薬
（ii）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
　マイコフェノレート モフェチル等。
（iii）接着分子阻害薬
　ISIS-2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
（iv）サリドマイド
（v）カテプシン阻害薬
（vi）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
　V-85546等。
（vii）グルコース－６－リン酸脱水素酵素阻害薬
（viii）Dihydroorotate脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ix）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥIV）阻害薬
　ロフルミラスト、CG-1088等。
（x）ホスホリパーゼＡ2阻害薬
（xi）ｉＮＯＳ阻害薬
　VAS-203等。
（xii）Microtuble刺激薬
　パクリタキセル等。
（xiii）Microtuble阻害薬
　リューマコン等。
（xiv）ＭＨＣクラスII拮抗薬
（xv）Prostacyclin作働薬
　イロプロスト等。
（xvi）ＣＤ４拮抗薬
　ザノリムマブ等。
（xvii）ＣＤ２３拮抗薬
（xviii）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
　DW-1305等。
（xix）５－リポキシゲナーゼ阻害薬
　ジリュートン等。
（xx）コリンエステラーゼ阻害薬
　ガランタミン等。
（xxi）チロシンキナーゼ阻害薬
　Tyk2阻害薬（WO2010142752）等。
（xxii）カテプシンＢ阻害薬
（xxiii）Adenosine deaminase阻害薬
　ペントスタチン等。
（xxiv）骨形成刺激薬
（xxv）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（xxvi）コラーゲン作働薬
（xxvii）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（xxviii）ヒアルロン酸誘導体
　シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
（xxix）硫酸グルコサミン
（xxx）アミプリローゼ
（xxxi）CD-20阻害薬
　リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（xxxii）BAFF阻害薬
　ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
（xxxiii）CD52阻害薬
　アレムツズマブ等。
（xxxiv） ＩＬ－１７阻害薬
　セクキヌマブ（ＡＩＮ－４５７）、ＬＹ－２４３９８２１、ＡＭＧ８２７等。
（xxxv）インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）阻害薬
（xxxvi）Bromodomain and extra terminal domain（ＢＥＴ）阻害薬
（xxxvii）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬
（xxxviii）トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）阻害薬
（xxxix）Ｒｅｔｉｎｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ　Ｏｒｐｈａｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＲＯＲ）γｔ逆作動薬 (17) Others (i) T cell inhibitor (ii) Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) inhibitor Mycophenolate mofetil and the like.
(Iii) Adhesion molecule inhibitor ISIS-2302, selectin inhibitor, ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1, etc.
(Iv) thalidomide (v) cathepsin inhibitor (vi) matrix metalloproteinase (MMPs) inhibitor V-85546 and the like.
(Vii) Glucose-6-phosphate dehydrogenase inhibitor (viii) Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitor (ix) Phosphodiesterase IV (PDEIV) inhibitor Roflumilast, CG-1088 and the like.
(X) Phospholipase A 2 inhibitor (xi) iNOS inhibitor VAS-203 and the like.
(Xii) Microtuble stimulant paclitaxel and the like.
(Xiii) Microtuble inhibitor Rheumacon and the like.
(Xiv) MHC class II antagonist (xv) Prostacyclin agonist Iloprost.
(Xvi) CD4 antagonist zanolimumab and the like.
(Xvii) CD23 antagonist (xviii) LTB4 receptor antagonist DW-1305 and the like.
(Xix) 5-lipoxygenase inhibitor zileuton and the like.
(Xx) Cholinesterase inhibitor galantamine and the like.
(Xxi) tyrosine kinase inhibitor Tyk2 inhibitor (WO2010142752) and the like.
(Xxii) Cathepsin B inhibitor (xxiii) Adenosine deaminase inhibitor Pentostatin and the like.
(Xxiv) Osteogenic stimulant (xxv) Dipeptidyl peptidase inhibitor (xxvi) Collagen agonist (xxvii) Capsaicin cream (xxviii) Hyaluronic acid derivative Synbisc (hylan GF 20), Orthobisque and the like.
(Xxix) Glucosamine sulfate (xxx) Amiprirose (xxxi) CD-20 inhibitor Rituximab, ibritumomab, tositumomab, ofatumumab, etc.
(Xxxii) BAFF inhibitor belimumab, tabalumab, atacicept, A-623 and the like.
(Xxxiii) CD52 inhibitor alemtuzumab and the like.
(Xxxiv) IL-17 inhibitor secukinumab (AIN-457), LY-2439821, AMG827 and the like.
(Xxxv) Interleukin 1 receptor related kinase 4 (IRAK4) inhibitor (xxxvi) Bromodomain and extra terminal domain (BET) inhibitor (xxxvii) Protein kinase C (PKC) inhibitor (xxxviii) Tropomyosin related kinase (Trk) inhibition Drug (xxxix) Retinoid-related Orphan Receptor (ROR) γt inverse agonist
　上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、止痒薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。 Examples of concomitant drugs other than the above include, for example, antibacterial drugs, antifungal drugs, antiprotozoal drugs, antibiotics, antitussives and expectorants, sedatives, anesthetics, antiulcer drugs, antiarrhythmic drugs, antihypertensive diuretics, anticoagulants Drugs, tranquilizers, antipsychotics, antitumor drugs, antihyperlipidemic drugs, muscle relaxants, antiepileptic drugs, antidepressants, antiallergic drugs, cardiotonic drugs, antiarrhythmic drugs, vasodilators, vasoconstriction Drugs, antihypertensive diuretics, antidiabetics, narcotic antagonists, vitamins, vitamin derivatives, anti-asthma, frequent urinary / urinary incontinence, antidiarrheal, atopic dermatitis, allergic rhinitis, pressurization Examples include drugs, endotoxin antagonists or antibodies, signal transduction inhibitors, inflammatory mediator action inhibitors, inflammatory mediator action inhibitory antibodies, anti-inflammatory mediator action inhibitory drugs, anti-inflammatory mediator action inhibitory antibodies, and the like. Specific examples include the following.
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
　スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
　ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
　イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
　ジアフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
　イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。 (1) Antibacterial drugs
(i) sulfa drugs sulfamethizole, sulfisoxazole, sulfamonomethoxine, sulfamethizole, salazosulfapyridine, silver sulfadiazine and the like.
(ii) Quinoline antibacterial agents Nalidixic acid, pipemidic acid trihydrate, enoxacin, norfloxacin, ofloxacin, tosufloxacin tosylate, ciprofloxacin hydrochloride, lomefloxacin hydrochloride, sparfloxacin, fleroxacin and the like.
(iii) Antituberculosis drugs Isoniazid, ethambutol (ethambutol hydrochloride), paraaminosalicylic acid (calcium paraaminosalicylate), pyrazinamide, etionamide, prothionamide, rifampicin, streptomycin sulfate, kanamycin sulfate, cycloserine and the like.
(iv) Mycobacterial drugs Diaphenylsulfone, rifampicillin and the like.
(v) Antiviral drugs idoxuridine, acyclovir, vitarabine, ganciclovir and the like.
(vi)抗ＨＩＶ薬
　ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
　塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７－８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２－〔（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロピル〕－４－〔４－（２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕－３－（２Ｈ，４Ｈ）－１，２，４－トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕等。 (vi) Anti-HIV drugs zidovudine, didanosine, zalcitabine, indinavir sulfate ethanol adduct, ritonavir and the like.
(vii) Antispirocheta drugs
(viii) Antibiotics Tetracycline hydrochloride, ampicillin, piperacillin, gentamicin, dibekacin, cannendomycin, ribidomycin, tobramycin, amikacin, fradiomycin, sisomycin, tetracycline, oxytetracycline, loritetracycline, doxycycline, ticarcillin, cephalitin, cephalidine, cephalidine , Cefaclor, cephalexin, cefloxazine, cefadroxyl, cefamandol, cephoeum, cefuroxime, cefothiam, cefothium hexetyl, cefuroxime axetil, cefdinir, cefditoren pivoxil, ceftazidime, cefpyramide, cefusoxine, cefmexoxime, cefmexoxime Cefpirom, cefazoplan, cefepime, cefslo Gin, cefmenoxime, cefmetazole, cefminox, cefoxitin, cefbuperazone, latamokinasef, flomoxef, cefazolin, cefotaxime, cefoperazone, ceftizoxime, moxalactam, thienamycin, sulfazecin, azuleonine or their salts Antibiotics), 38,877-885 (1985)], azole compounds [2-[(1R, 2R) -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H -1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] -3- (2H, 4H) -1,2,4 -Triazolone, Flucona Lumpur, itraconazole, etc.] and the like.
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
　メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。 (2) Antifungal drugs
(i) Polyethylene antibiotics (eg, amphotericin B, nystatin, tricomycin)
(ii) Griseofulvin, pyrrolnitrin, etc.
(iii) cytosine antimetabolite (eg, flucytosine)
(iv) Imidazole derivatives (eg, econazole, clotrimazole, miconazole nitrate, bifonazole, croconazole)
(v) Triazole derivatives (eg, fluconazole, itraconazole)
(vi) Thiocarbamic acid derivatives (eg, trinaphthol) and the like.
(3) Antiprotozoal drugs Metronidazole, tinidazole, diethylcarbamazine citrate, quinine hydrochloride, quinine sulfate and the like.
（４）鎮咳・去たん薬
　塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
　塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。 (4) Antitussive / Antidepressant Ephedrine hydrochloride, noscapine hydrochloride, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, isoproterenol hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, aloclamide, chlorfedianol, picoperidamine, cloperastine, protochelol, isoproterenol, salbutamol , Tereptaline, oxypetebanol, morphine hydrochloride, dextropetrphan hydrobromide, oxycodone hydrochloride, dimorphan phosphate, tipipedin hibenzate, pentoxyberine citrate, clofedanol hydrochloride, benzonate, guaifenesin, bromhexine hydrochloride, ambrox hydrochloride Sole, acetylcysteine, ethylcysteine hydrochloride, carbocysteine and the like.
(5) Sedatives Chlorpromazine hydrochloride, atropine sulfate, phenobarbital, barbital, amobarbital, pentobarbital, thiopental sodium, thiamylal sodium, nitrazepam, estazolam, flurazapam, haloxazolam, triazolam, flunitrazepam, bromvaleryl urea, chlorphos chloral trihydrate Sodium etc.
（６）麻酔薬
（６－１）局所麻酔薬
　塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６－２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
　塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
（８）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）等。 (6) Anesthetic (6-1) Local anesthetic Cocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine, dibucaine hydrochloride, tetracaine hydrochloride, mepivacaine hydrochloride, bupivacaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, oxesazein and the like.
(6-2) General anesthetic
(i) Inhalation anesthetics (eg, ether, halothane, nitrous oxide, influrane, enflurane),
(ii) Intravenous anesthetics (eg, ketamine hydrochloride, droperidol, thiopental sodium, thiamylal sodium, pentobarbital) and the like.
(7) Anti-ulcer drugs Histidine hydrochloride, lansoprazole, metoclopramide, pirenzepine, cimetidine, ranitidine, famotidine, urogastrin, oxesasein, proglumide, omeprazole, sucralfate, sulpiride, cetraxate, gefarnate, aldioxa, tepregone, prostaglandin, etc.
(8) Arrhythmia drug
(i) sodium channel blockers (eg, quinidine, procainamide, disopyramide, azimarin, lidocaine, mexiletine, phenytoin),
(ii) β-blockers (eg, propranolol, alprenolol, bufetrol, hydrochloride, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotinolol hydrochloride),
(iii) potassium channel blockers (eg, amiodarone),
(iv) Calcium channel blockers (eg, verapamil, diltiazem) and the like.
（９）降圧利尿薬
　ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ－マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン等。
（１０）抗凝血薬
　ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
（１１）精神安定薬
　ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
（１２）抗精神病薬
　塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。 (9) Antihypertensive diuretic hexamethonium bromide, clonidine hydrochloride, hydrochlorothiazide, trichloromethiazide, furosemide, ethacrynic acid, bumetanide, mefluside, azosemide, spironolactone, potassium canrenoate, triamterene, amiloride, acetazolamide, D-mannitol, isosorbide, aminosorbide etc.
(10) Anticoagulant heparin sodium, sodium citrate, activated protein C, tissue factor pathway inhibitor, antithrombin III, dalteparin sodium, warfarin potassium, argatroban, gabexate, ozagrel sodium, ethyl icosapentarate, beraprost sodium, al Prostadil, ticlopidine hydrochloride, pentoxifylline, dipyridamole, tisokinase, urokinase, streptokinase, etc.
(11) Tranquilizers Diazepam, lorazepam, oxazepam, chlordiazepoxide, medazepam, oxazolam, cloxazolam, clothiazepam, bromazepam, etizolam, fludiazepam, hydroxyzine and the like.
(12) Antipsychotics Chlorpromazine hydrochloride, prochlorperazine, trifluoroperazine, thioridazine hydrochloride, perphenazine maleate, fluphenazine enanthate, prochlorperazine maleate, levomepromazine maleate, promethazine hydrochloride, haloperidol, bromperidol , Spiperone, reserpine, clocapramine hydrochloride, sulpiride, zotepine and the like.
（１３）抗腫瘍薬
　６－Ｏ－（Ｎ－クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル－５－フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン等。
（１４）抗高脂血症薬
　クロフィブラート、２－クロロ－３－〔４－（２－メチル－２－フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔Chem. Pharm. Bull，３８，２７９２－２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム等。
（１５）筋弛緩薬
　プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
　フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。 (13) Antitumor drugs 6-O- (N-chloroacetylcarbamoyl) fumagillol, bleomycin, methotrexate, actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin, adriamycin, neocartinostatin, cytosine arabinoside, fluorouracil, tetrahydrofuryl-5 -Fluorouracil, picibanil, lentinan, levamisole, bestatin, azimexone, glycyrrhizin, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, bleomycin hydrochloride, hepromycin sulfate, vincristine sulfate, vinblastine sulfate, irinotecan, cyclophosphamide, melphalan, dusulfan hydrochloride, thiotepa, procarbazine hydrochloride , Cisplatin, azathioprine, mercaptopurine, tegafur, carmofur, cytarabine , Methyltestosterone, testosterone propionate, testosterone enanthate, mepithiostane, phosphatestrol, chlormadinone acetate, leuprorelin acetate, buserelin acetate, etc.
(14) Antihyperlipidemic drug clofibrate, ethyl 2-chloro-3- [4- (2-methyl-2-phenylpropoxy) phenyl] propionate [Chem. Pharm. Bull, 38, 2792-2996 (1990) )], Pravastatin, simvastatin, probucol, bezafibrate, clinofibrate, nicomol, cholestyramine, dextran sulfate sodium and the like.
(15) Muscle relaxants Pridinol, tubocurarine, pancuronium, tolperisone hydrochloride, chlorphenesin carbamate, baclofen, chlormezanone, mephenesin, cloxoxazone, eperisone, tizanidine and the like.
(16) Antiepileptic drugs Phenytoin, ethosuximide, acetazolamide, chlordiazepoxide, tripetadione, carbamazepine, phenobarbital, primidone, sultiam, sodium valproate, clonazepam, diazepam, nitrazepam and the like.
（１７）抗うつ薬
　イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
（１８）抗アレルギー薬
　ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
　トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ－ストロファンチン等。
（２０）血管拡張薬
　オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
（２１）血管収縮薬
　ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
　ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
　トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン等。 (17) Antidepressant imipramine, clomipramine, noxiptylline, phenelzine, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, amoxapine, mianserin hydrochloride, maprotiline hydrochloride, sulpiride, fluvoxamine maleate, trazodone hydrochloride, and the like.
(18) Antiallergic drugs diphenhydramine, chlorpheniramine, tripelenamine, methodiramine, clemizole, diphenylpyraline, methoxyphenamine, cromoglycate sodium, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine hydrochloride, epinastine hydrochloride , Pranlukast hydrate, seratrodast, etc.
(19) Cardiotonic drugs Transbioxocamphor, telephilol, aminophylline, ethylephrine, dopamine, dobutamine, denopamine, vesinaline, amrinone, pimobendan, ubidecarenone, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, G-strophantin and the like.
(20) Vasodilators Oxyfedrine, diltiazem, trazoline, hexobenzine, bamethane, clonidine, methyldopa, guanabenz and the like.
(21) Vasoconstricting agents dopamine, dobutamine denopamine and the like.
(22) Antihypertensive diuretics Hexamethonium bromide, pentolinium, mecamylamine, ecarazine, clonidine, diltiazem, nifedipine and the like.
(23) Antidiabetic drugs Tolbutamide, chlorpropamide, acetohexamide, glibenclamide, tolazamide, acarbose, epalrestat, troglitazone, glucagon, grimidine, glipzide, phenformin, buformin, metformin, and the like.
（２４）麻薬拮抗薬
　レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２５）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール、
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５、
(iii)ビタミンＥ類：α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、ニコチン酸dl－α－トコフェロール、
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４、
(v)葉酸（ビタミンＭ）等。
（２６）ビタミン誘導体
　ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６－トランス－コレカルシフェロール、２，５－ヒドロキシコレカルシフェロール、１－α－ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンＤ3誘導体、５，６－トランス－エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体等。
（２７）抗喘息薬
　塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
（２８）頻尿・尿失禁治療薬
　塩酸フラボキサート等。
（２９）アトピー性皮膚炎治療薬
　クロモグリク酸ナトリウム等。 (24) narcotic antagonists levalorphan, nalolphine, naloxone or a salt thereof.
(25) Fat-soluble vitamin drugs
(i) Vitamin A: Vitamin A 1 , Vitamin A 2 and retinol palmitate,
(ii) Vitamin D: Vitamin D 1 , D 2 , D 3 , D 4 and D 5 ,
(iii) Vitamin E: α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, dl-α-tocopherol nicotinate,
(iv) Vitamin K: Vitamin K 1 , K 2 , K 3 and K 4 ,
(v) Folic acid (vitamin M) and the like.
(26) Vitamin derivatives Various derivatives of vitamins, for example, vitamin D 3 derivatives such as 5,6-trans-cholecalciferol, 2,5-hydroxycholecalciferol, 1-α-hydroxycholecalciferol, 5,6- Vitamin D 2 derivatives such as trans-ergocalciferol.
(27) Anti-asthma drugs Isoprenaline hydrochloride, salbutamol sulfate, procaterol hydrochloride, terbutaline sulfate, trimethoquinol hydrochloride, tulobuterol hydrochloride, orciprenaline sulfate, fenoterol hydrobromide, ephedrine hydrochloride, iprotropium bromide, oxitropium bromide, bromide Flutropium, theophylline, aminophylline, sodium cromoglycate, tranilast, repirinast, amlexanone, ibudilast, ketotifen, terfenadine, mequitazine, azelastine, epinastine, ozagrel hydrochloride, pranlukast hydrate, seratrodast, dexamethasone, prednisolone hydrocolicone , Beclomethasone propionate and the like.
(28) Frequent urine and urinary incontinence drug Flaboxate hydrochloride and the like.
(29) Atopic dermatitis therapeutic agent sodium cromoglycate and the like.
（３０）アレルギー性鼻炎治療薬
　クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
（３１）昇圧薬
　ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ－ストロファンチン等。
（３２）その他
　ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。 (30) Allergic rhinitis therapeutic agent Sodium cromoglycate, chlorpheniramine maleate, alimemazine tartrate, clemastine fumarate, homochlorcyclidine hydrochloride, fexofenadine, mequitazine and the like.
(31) Pressor drugs Dopamine, dobutamine, denopamine, digitoxin, digoxin, methyldigoxin, lanatoside C, G-strophantin and the like.
(32) Others Hydroxycam, diacerine, megestrolacetic acid, falselogolin, prostaglandins and the like.
　併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
　本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～約１００重量％、好ましくは約０．１～約５０重量％、さらに好ましくは約０．５～約２０重量％程度である。 In the combined use, the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
The administration form of the combination is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug. Simultaneous administration of the two preparations by the same administration route, (3) administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different time intervals by the same administration route, (4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, (5) Two types of preparations obtained by formulating the compound of the present invention and a concomitant drug separately Administration with a time difference in the administration route (for example, administration of a concomitant drug after administration of the compound of the present invention, or administration in the reverse order) and the like.
The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
For example, the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to about 100% by weight, preferably about 0.1 to about 50% by weight based on the whole preparation. %, More preferably about 0.5 to about 20% by weight.
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～約１００重量％、好ましくは約０．１～約５０重量％、さらに好ましくは約０．５～約２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～約９９．９９重量％、好ましくは約１０～約９０重量％程度である。
　また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　投与量は本発明化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者（体重約６０ｋｇ）に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重～約３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回～数回に分けて投与すればよい。
　本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。 The content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to about 100% by weight, preferably about 0.1 to about 50% by weight, based on the whole preparation, Preferably, it is about 0.5 to about 20% by weight.
The content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to about 99.99% by weight, preferably about 10 to about 90% by weight, based on the whole preparation. It is.
The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
The dose varies depending on the type of the compound of the present invention, administration route, symptoms, age of the patient, etc. Of about 0.1 mg / kg body weight to about 50 mg / kg body weight, preferably about 1 mg / kg body weight to about 30 mg / kg of compound (I) per kg body weight per day. The body weight of kg may be administered once to several times a day.
When the pharmaceutical composition of the present invention is a sustained-release preparation, the dosage is the type and content of compound (I), the dosage form, the duration of drug release, the animal to be administered (for example, mouse, rat, hamster, guinea pig) Mammals such as rabbits, cats, dogs, cows, horses, pigs, sheep, monkeys, humans, etc.), depending on the purpose of administration, for example, about 0.1 per week when applied by parenteral administration About 100 mg of compound (I) may be released from the dosage formulation.
　併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１～約２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１～約５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１～約１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１～４回に分けて投与する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分～１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。 The amount of the concomitant drug can be set as long as side effects do not become a problem. The daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Although not limited, the amount of the drug is usually about 0.001 to about 2000 mg, preferably about 0.01 to about 500 mg, more preferably about 0.1 to about 100 mg per kg body weight of the mammal by oral administration. This is usually administered in 1 to 4 divided doses per day.
When administering the concomitant drug of the present invention, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or may be administered with a time difference. When administered at a time difference, the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and administration method to be administered. For example, when administering the concomitant drug first, within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug, preferably Examples include a method of administering the compound of the present invention within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour. In the case where the compound of the present invention is administered first, the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound of the present invention. Is mentioned.
　本発明は、更に以下の実施例、参考例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、DIOLと記載した場合は、3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS :マススペクトル
[M+H]+、[M-H]-：分子イオンピーク
M ：モル濃度
N :規定
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H NMR：プロトン核磁気共鳴　
LC/MS : 液体クロマトグラフ質量分析計　
ESI : ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI : Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF ：テトラヒドロフラン
DME ：1,2-ジメトキシエタン
DMF ：N,N-ジメチルホルムアミド
DMA ：N,N-ジメチルアセトアミド
HATU ：2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール The present invention is further explained in detail by the following examples, reference examples, test examples and formulation examples, which are not intended to limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention. Good.
In the following examples, “room temperature” usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C. The ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. Unless otherwise indicated, “%” indicates “% by weight”.
In silica gel column chromatography, when described as NH, aminopropylsilane-bonded silica gel was used, and when described as DIOL, 3- (2,3-dihydroxypropoxy) propylsilane-bonded silica gel was used. In HPLC (high performance liquid chromatography), when it was described as C18, octadecyl-bonded silica gel was used. The ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
The following abbreviations are used in the following examples.
mp: melting point
MS: Mass spectrum
[M + H] + , [MH] − : Molecular ion peak
M: Molar concentration
N: Regulation
CDCl 3 : Deuterated chloroform
DMSO-d 6 : Heavy dimethyl sulfoxide
1 H NMR: proton nuclear magnetic resonance
LC / MS: Liquid chromatograph mass spectrometer
ESI: ElectroSpray Ionization
APCI: Atomospheric Pressure Chemical Ionization
THF: tetrahydrofuran
DME: 1,2-dimethoxyethane
DMF: N, N-dimethylformamide
DMA: N, N-dimethylacetamide
HATU: 2- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HOBt: 1-hydroxybenzotriazole
　1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
　旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
　元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。 1 H NMR was measured by Fourier transform NMR. For analysis, ACD / SpecManager (trade name) was used. Peaks with very gentle protons such as hydroxyl groups and amino groups are not described.
MS was measured by LC / MS. As the ionization method, the ESI method or the APCI method was used. The data is the actual measurement (found). Usually, a molecular ion peak is observed, but in the case of a compound having a tert-butoxycarbonyl group, a peak from which a tert-butoxycarbonyl group or a tert-butyl group is eliminated may be observed as a fragment ion. In the case of a compound having a hydroxyl group, a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion. In the case of a salt, a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
The unit of sample concentration (c) in optical rotation ([α] D ) is g / 100 mL.
For the elemental analysis value (Anal.), The calculated value (Calcd) and the actual measurement value (Found) are described.
実施例1
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン Example 1
3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-4 (5H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
A) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(5.0 g)、トリフェニルホスフィン(13.1 g)、ジシクロプロピルメタノール(7.47 g)およびテトラヒドロフラン(100 mL)の混合物に、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(11.7 g)を0℃で加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、トリフェニルホスフィンオキシド(5 mg)を加えた。生成した不溶物を除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、粗精製物を得た後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、粗の標題化合物(8.80 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+245.3. A) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile 4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (5.0 g ), Triphenylphosphine (13.1 g), dicyclopropylmethanol (7.47 g) and tetrahydrofuran (100 mL) were added bis (2-methoxyethyl) azodicarboxylate (11.7 g) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in diethyl ether and triphenylphosphine oxide (5 mg) was added. After removing the generated insoluble matter, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain a crude product, and then purified by silica gel column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the crude title compound (8.80 g). Obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 245.3.
B) 5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例1の工程Aで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.88 g)、N-ブロモスクシンイミド(1.78 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。反応混合物にN-ブロモスクシンイミド(1.78 g)をさらに加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物(2.27 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ0.33-0.61 (6H, m), 0.68-0.79 (2H, m), 0.96-1.17 (2H, m), 3.81 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.44 (3H, s), 7.82 (1H, s). B) 5-Bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile 1- (Dicyclopropylmethyl) obtained in Step A of Example 1 ) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (1.88 g), N-bromosuccinimide (1.78 g) and N, N-dimethylformamide (50 mL) For 2 hours. N-bromosuccinimide (1.78 g) was further added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hr. After the reaction mixture was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (2.27 g).
1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ0.33-0.61 (6H, m), 0.68-0.79 (2H, m), 0.96-1.17 (2H, m), 3.81 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.44 (3H, s), 7.82 (1H, s).
C)1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　窒素雰囲気下、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(400 mg)の1,2-ジメトキシエタン(5 mL)混合物へ、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (361 mg)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(1.86 mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(143 mg)を順次加え、90℃にて3時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、粗の標題化合物(560 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+325.0 C) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Performed under nitrogen atmosphere 5-Bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (400 mg) obtained in Step B of Example 1 in 1,2-dimethoxy To a mixture of ethane (5 mL), 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (361 mg), 2 M carbonate A sodium aqueous solution (1.86 mL) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (143 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the crude title compound (560 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 325.0
D) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例1の工程Cで得られた粗の1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル (560 mg)へ1M 水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)を加え、100℃にて3時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を1 M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルから固体化し、標題化合物(228 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+311.1 D) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Step of Example 1 Crude 1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile obtained in C 1M Aqueous sodium hydroxide solution (15 mL) was added to (560 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hr. The reaction mixture was neutralized with 1 M hydrochloric acid in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was solidified from diisopropyl ether to give the title compound (228 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 311.1
E) 4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例1の工程Dで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(100 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)混合物へ塩化ホスホリル(0.60 mL)を加え、50℃にて1時間撹拌した。氷浴下、反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗の標題化合物(129 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+329.2 E) 4-Chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Conducted under argon atmosphere 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-obtained in Step D of Example 1 Phosphoryl chloride (0.60 mL) was added to a mixture of carbonitrile (100 mg) in N, N-dimethylformamide (3 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. Water was added to the reaction mixture in an ice bath, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the crude title compound (129 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 329.2
F) 1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　氷浴下、実施例1の工程Eで得られた粗の4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(105 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)混合物へ、アセトキシム(59 mg)、モレキュラーシーブス3A(100 mg)、およびカリウム tert-ブトキシド(90 mg)を加え、同温にて30分撹拌した。反応混合物を1 M塩酸にて中和後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（74 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.35-0.61 (6H, m), 0.65-0.82 (2H, m), 1.13 (2H, dd, J = 8.4, 4.3 Hz), 2.06 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.92 (1H, brs), 3.95 (3H, s), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.68 (1H, s). F) 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine- 3-Carbonitrile Crude 4-chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2 obtained in Step E of Example 1 in an ice bath To a mixture of 2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (105 mg) in N, N-dimethylformamide (3 mL), acetoxime (59 mg), molecular sieves 3A (100 mg), and potassium tert-butoxide (90 mg) was added and stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture was neutralized with 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (74 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.35-0.61 (6H, m), 0.65-0.82 (2H, m), 1.13 (2H, dd, J = 8.4, 4.3 Hz), 2.06 (3H, s) , 2.10 (3H, s), 3.92 (1H, brs), 3.95 (3H, s), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.68 (1H, s).
G) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
　実施例1の工程Fで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(74 mg)のエタノール(3 mL)溶液へ2 M 塩酸(1 mL)を加え、80℃にて終夜撹拌した。氷浴下、反応混合物を2 M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、ヘキサン-酢酸エチルより固体化し、標題化合物(33 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.28-0.52 (4H, m), 0.58 (2H, dq, J = 9.9, 4.9 Hz), 0.76 (2H, tt, J = 8.6, 5.4 Hz), 1.10-1.30 (2H, m), 3.93 (1H, brs), 3.98 (3H, s), 4.97 (2H, s), 7.73 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.91 (1H, s).
MS（ESI+): [M+H]+326.0 G) 3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 (5H)- ON 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) obtained in Step F of Example 1 To a solution of (oxy) -1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (74 mg) in ethanol (3 mL) was added 2 M hydrochloric acid (1 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was neutralized with 2 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) and then solidified from hexane-ethyl acetate to give the title compound (33 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.28-0.52 (4H, m), 0.58 (2H, dq, J = 9.9, 4.9 Hz), 0.76 (2H, tt, J = 8.6, 5.4 Hz), 1.10 -1.30 (2H, m), 3.93 (1H, brs), 3.98 (3H, s), 4.97 (2H, s), 7.73 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.91 (1H, s).
MS (ESI +): [M + H] + 326.0
実施例2
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン Example 2
3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 (5H)- on
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
A) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(700 mg)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)混合物へ、1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (529 mg)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(2.166 mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(250 mg)を順次加え、マイクロウェブ反応装置を用い100℃にて50分撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(203 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+339.1 A) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-5- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile under argon atmosphere 1,2-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (700 mg) obtained in Step B of Example 1 1,3-Dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (529 mg) to a mixture of 2-dimethoxyethane (10 mL) , 2 M aqueous sodium carbonate solution (2.166 mL), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (250 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 50 minutes using a microweb reactor. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (203 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 339.1
B) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例2の工程Aで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル (190 mg)へ1M 水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、100℃にて6時間撹拌した。反応混合物を1 M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(134 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+325.1 B) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Example 2 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-5- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3- To carbonitrile (190 mg) was added 1M aqueous sodium hydroxide solution (5 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hr. The reaction mixture was neutralized with 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (134 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 325.1
C) 4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例2の工程Bで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(130 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)混合物へ塩化ホスホリル(0.187 mL)を加え、50℃にて1時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、氷水を加えた。有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(81 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+343.0 C) 4-Chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile under argon atmosphere 1- (dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-obtained in Step B of Example 2 Phosphoryl chloride (0.187 mL) was added to a mixture of dihydropyridine-3-carbonitrile (130 mg) in N, N-dimethylformamide (3 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate in an ice bath, and ice water was added. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (81 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 343.0
D) 1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例2の工程Cで得られた4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(80 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)混合物へ、アセトキシム(26 mg)、モレキュラーシーブス3A(100 mg)、および炭酸カリウム(39 mg)を加え、50℃にて16時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル、および酢酸エチル/メタノール）にて精製し、標題化合物（71 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+380.1 D) 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2- Dihydropyridine-3-carbonitrile 4-chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo obtained in Step C of Example 2 To a mixture of 1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (80 mg) in N, N-dimethylformamide (3 mL), acetoxime (26 mg), molecular sieves 3A (100 mg), and potassium carbonate (39 mg) And stirred at 50 ° C. for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate and ethyl acetate / methanol) to give the title compound (71 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 380.1
E) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
　実施例2の工程Dで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(71 mg)のエタノール(2 mL)混合物へ2 M 塩酸(0.187 mL)を加え、80℃にて1.5時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を1 M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン-酢酸エチルから固体化し、標題化合物(35 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.37-0.64 (6H, m), 0.70-0.80 (2H, m), 1.09-1.21 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.02 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.98 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.80 (1H, s).
MS（ESI+): [M+H]+340.1. E) 3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 (5H ) -One 1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-4-((propane- To a mixture of 2-ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (71 mg) in ethanol (2 mL) was added 2 M hydrochloric acid (0.187 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hr. The reaction mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was solidified from hexane-ethyl acetate to give the title compound (35 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ0.37-0.64 (6H, m), 0.70-0.80 (2H, m), 1.09-1.21 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.02 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.98 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.80 (1H, s).
MS (ESI +): [M + H] + 340.1.
実施例3
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-メチル-2-チエニル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン Example 3
3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (5-methyl-2-thienyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-4 (5H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
A) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-5-(5-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(600 mg)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)混合物へ、(5-メチルチオフェン-2-イル)ボロン酸(316 mg)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(2.78 mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(215 mg)を加え、マイクロウェブ反応装置を用い100℃にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(256 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.37-0.58 (6H, m), 0.67-0.78 (2H, m), 1.07-1.16 (2H, m), 2.51 (3H, d, J = 1.0 Hz), 3.88 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.38 (3H, s), 6.71-6.73 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.77 (1H, s). A) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-5- (5-methylthiophen-2-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Example 1 5-Bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (600 mg) obtained in Step B of 1,2-dimethoxyethane (10 mg To the mixture was added (5-methylthiophen-2-yl) boronic acid (316 mg), 2 M aqueous sodium carbonate (2.78 mL), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (215 mg), The mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour using a microweb reactor. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (256 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.37-0.58 (6H, m), 0.67-0.78 (2H, m), 1.07-1.16 (2H, m), 2.51 (3H, d, J = 1.0 Hz) , 3.88 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.38 (3H, s), 6.71-6.73 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.77 (1H, s).
B) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(5-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例3の工程Aで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-5-(5-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル (256 mg)へ1 M 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、100℃にて6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて洗浄し、得られた水層を1 M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(206 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+327.0 B) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (5-methylthiophen-2-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile obtained in Step A of Example 3 1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-5- (5-methylthiophen-2-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (256 mg) Aqueous sodium oxide solution (10 mL) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hr. The reaction mixture was washed with ethyl acetate, and the obtained aqueous layer was neutralized with 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (206 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 327.0
C) 4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例3の工程Bで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(5-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(200 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)混合物へ塩化ホスホリル(0.286 mL)を加え、50℃にて1.5時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、氷水を加えた。有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(51 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.38-0.61 (6H, m), 0.72-0.81 (2H, m), 1.07-1.18 (2H, m), 2.53 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.91 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.5, 1.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.87 (1H, s). C) 4-Chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (5-methylthiophen-2-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Example 3 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (5-methylthiophen-2-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile obtained in Step B (200 mg) Phosphoryl chloride (0.286 mL) was added to a mixture of N, N-dimethylformamide (3 mL) and stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate in an ice bath, and ice water was added. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (51 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.38-0.61 (6H, m), 0.72-0.81 (2H, m), 1.07-1.18 (2H, m), 2.53 (3H, d, J = 0.7 Hz) , 3.91 (1H, t, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.5, 1.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.87 (1H, s).
D) 1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例3の工程Cで得られた4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(51 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)混合物へ、アセトキシム(16 mg)、モレキュラーシーブス3A(50 mg)、および炭酸カリウム(25 mg)を加え、50℃にて16時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（41 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+382.1 D) 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (5-methylthiophen-2-yl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine-3-carbohydrate Nitrile 4-chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (5-methylthiophen-2-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbohydrate obtained in Step C of Example 3 Add acetoxime (16 mg), molecular sieves 3A (50 mg), and potassium carbonate (25 mg) to a mixture of nitrile (51 mg) and N, N-dimethylformamide (2 mL), and stir at 50 ° C. for 16 hours. did. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (41 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 382.1
E) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-メチル-2-チエニル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
　実施例3の工程Dで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(5-メチルチオフェン-2-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(41 mg)のエタノール(2 mL)混合物へ、2 M 塩酸(0.107 mL)を加え、80℃にて1.5時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を1 M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、ヘキサン-酢酸エチルから固体化し、標題化合物(10 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.36-0.42 (2H, m), 0.44-0.52 (2H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.72-0.80 (2H, m), 1.14-1.23 (2H, m), 2.52 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.89-3.98 (1H, m), 4.97 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 3.5, 1.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.73 (1H, s).
MS（ESI+): [M+H]+342.0 E) 3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (5-methyl-2-thienyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-4 (5H) -one Example 3 1- (dicyclopropylmethyl) -5- (5-methylthiophen-2-yl) -2-oxo-4-((propane-2-ylideneamino) oxy) -1,2- To a mixture of dihydropyridine-3-carbonitrile (41 mg) in ethanol (2 mL) was added 2 M hydrochloric acid (0.107 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hr. The reaction mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) and then solidified from hexane-ethyl acetate to give the title compound (10 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.36-0.42 (2H, m), 0.44-0.52 (2H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.72-0.80 (2H, m), 1.14- 1.23 (2H, m), 2.52 (3H, d, J = 0.7 Hz), 3.89-3.98 (1H, m), 4.97 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 3.5, 1.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.73 (1H, s).
MS (ESI +): [M + H] + 342.0
実施例4
3-アミノ-7-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン Example 4
3-Amino-7- (1- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5- (dicyclopropylmethyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 (5H )-on
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
A) 5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(600 mg)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)混合物へ、1-(シクロプロピルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(553 mg)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(2.78 mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(215 mg)を加え、マイクロウェブ反応装置を用い100℃にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(326 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+365.1 A) 5- (1- (Cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Argon Under an atmosphere, 1 of 5-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (600 mg) obtained in Step B of Example 1 was obtained. , 2-Dimethoxyethane (10 mL) mixture into 1- (cyclopropylmethyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (553 mg), 2 M aqueous sodium carbonate solution (2.78 mL), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (215 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour using a microweb reactor. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (326 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 365.1
B) 5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例4の工程Aで得られた5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(326 mg)へ1 M 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、100℃にて6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて洗浄した。得られた水層を1 M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(258 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+351.1 B) 5- (1- (Cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile 5- (1- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-obtained in Step A of Example 4 A 1 M aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added to dihydropyridine-3-carbonitrile (326 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was washed with ethyl acetate. The resulting aqueous layer was neutralized with 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (258 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 351.1
C) 4-クロロ-5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例4の工程Bで得られた5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(258 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)混合物へ、塩化ホスホリル(0.343 mL)を加え、50℃にて30分撹拌した。氷浴下、反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、氷水を加えた。有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(174 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+369.1 C) 4-Chloro-5- (1- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Argon Under atmosphere, 5- (1- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-2-oxo-obtained in Step B of Example 4 Phosphoryl chloride (0.343 mL) was added to a mixture of 1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (258 mg) in N, N-dimethylformamide (3 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate in an ice bath, and ice water was added. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (174 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 369.1
D) 5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例4の工程Cで得られた4-クロロ-5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(170 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)の混合物へ、アセトキシム(51 mg)、モレキュラーシーブス3A(100 mg)、および炭酸カリウム(76 mg)を加え、50℃にて16時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（154 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+406.1 D) 5- (1- (Cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1, 2-Dihydropyridine-3-carbonitrile 4-chloro-5- (1- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) obtained in Step C of Example 4 To a mixture of N, N-dimethylformamide (4 mL) of 2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (170 mg), acetoxime (51 mg), molecular sieves 3A (100 mg), and carbonate Potassium (76 mg) was added and stirred at 50 ° C. for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (154 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 406.1
E) 3-アミノ-7-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
　実施例4の工程Dで得られた5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(154 mg)のエタノール(4 mL)混合物へ2 M 塩酸(0.38 mL)を加え、80℃にて1.5時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を1 M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルから固体化し、標題化合物(87 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.35-0.51 (6H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 0.65-0.81 (4H, m), 1.18-1.28 (2H, m), 1.29-1.40 (1H, m), 3.87-3.98 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.99 (2H, s), 7.74 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.03 (1H, s).
MS（ESI+): [M+H]+366.1 E) 3-Amino-7- (1- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -5- (dicyclopropylmethyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 (5H) -one 5- (1- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-4-obtained in Step D of Example 4 To a mixture of ((propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (154 mg) in ethanol (4 mL) was added 2 M hydrochloric acid (0.38 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hours. did. The reaction mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was solidified from ethyl acetate to give the title compound (87 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.35-0.51 (6H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 0.65-0.81 (4H, m), 1.18-1.28 (2H, m), 1.29- 1.40 (1H, m), 3.87-3.98 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.99 (2H, s), 7.74 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.03 (1H, s).
MS (ESI +): [M + H] + 366.1
実施例5
3-アミノ-7-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン Example 5
3-Amino-7- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -5- (dicyclopropylmethyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-4 (5H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
A) 5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(400 mg)の1,2-ジメトキシエタン(8 mL)混合物へ、1-シクロプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(290 mg)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(1.86 mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(143 mg)を加え、マイクロウェブ反応装置を用い100℃にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン-酢酸エチルから固体化し、標題化合物(367 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+351.1 A) 5- (1-Cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile under argon atmosphere 5-Bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (400 mg) obtained in Step B of Example 1 in 1,2- To a mixture of dimethoxyethane (8 mL), 1-cyclopropyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (290 mg), 2 M Aqueous sodium carbonate solution (1.86 mL) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (143 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hr using a microweb reactor. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was solidified from hexane-ethyl acetate to give the title compound (367 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 351.1
B) 5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例5の工程Aで得られた5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(368 mg)へ1 M 水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加え、100℃にて6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて洗浄した。得られた水層を1 M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルから固体化し、標題化合物(260 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+337.3 B) 5- (1-Cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Example 5 5- (1-Cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile obtained in Step A 1 M aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added to (368 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hr. The reaction mixture was washed with ethyl acetate. The resulting aqueous layer was neutralized with 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was solidified from diisopropyl ether to give the title compound (260 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 337.3
C) 4-クロロ-5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例5の工程Bで得られた5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(260 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)混合物へ塩化ホスホリル(0.360 mL)を加え、50℃にて1時間撹拌した。氷浴下、反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(166 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+355.0 C) 4-chloro-5- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile under argon atmosphere 5- (1-Cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine- obtained in Step B of Example 5 Phosphoryl chloride (0.360 mL) was added to a mixture of 3-carbonitrile (260 mg) in N, N-dimethylformamide (3 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. Water was added to the reaction mixture in an ice bath, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (166 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 355.0
D) 5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例5の工程Cで得られた4-クロロ-5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(160 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)混合物へ、アセトキシム(49 mg)、モレキュラーシーブス3A(100 mg)、および炭酸カリウム(75 mg)を加え、50℃にて16時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（115 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+392.1 D) 5- (1-Cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine -3-carbonitrile 4-Chloro-5- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-1 obtained in Step C of Example 5 Acetoxime (49 mg), molecular sieves 3A (100 mg), and potassium carbonate (75 mg) were added to a mixture of 1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (160 mg) in N, N-dimethylformamide (4 mL). And stirred at 50 ° C. for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (115 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 392.1
E) 3-アミノ-7-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
　実施例5の工程Dで得られた5-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル) -1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(115 mg)のエタノール(3 mL)混合物へ2 M 塩酸(0.294 mL)を加え、80℃にて1.5時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を1 M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルから固体化し、標題化合物(53 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.34-0.42 (2H, m), 0.43-0.51 (2H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.72-0.81 (2H, m), 1.04-1.11 (2H, m), 1.15-1.27 (4H, m), 3.62-3.70 (1H, m), 3.87-3.96 (1H, m), 4.98 (2H, s), 7.72 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.99 (1H, s).
MS（ESI+): [M+H]+352.1 E) 3-Amino-7- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -5- (dicyclopropylmethyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 (5H) -On 5- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-4-((propane-2-yl) obtained in Step D of Example 5 2 M hydrochloric acid (0.294 mL) was added to a mixture of ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (115 mg) in ethanol (3 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hr. The reaction mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was solidified from ethyl acetate to give the title compound (53 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.34-0.42 (2H, m), 0.43-0.51 (2H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.72-0.81 (2H, m), 1.04- 1.11 (2H, m), 1.15-1.27 (4H, m), 3.62-3.70 (1H, m), 3.87-3.96 (1H, m), 4.98 (2H, s), 7.72 (1H, s), 7.76 ( 1H, s), 7.99 (1H, s).
MS (ESI +): [M + H] + 352.1
実施例6
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-メチル-2-フリル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン Example 6
3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (5-methyl-2-furyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-4 (5H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
A) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-5-(1-メチルフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(800 mg)の1,2-ジメトキシエタン(12 mL)混合物へ、5-メチルフラン-2-ボロン酸 ピナコールエステル(618 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(3.71 mL)、およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加体(202 mg)を加え、マイクロウェブ反応装置を用い100℃にて1時間撹拌し、混合物を得た。
　アルゴン雰囲気下、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(800 mg)の1,2-ジメトキシエタン(12 mL)混合物へ、5-メチルフラン-2-ボロン酸 ピナコールエステル(618 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(3.71 mL)、およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム ジクロロメタン付加体(202 mg)を加え、マイクロウェブ反応装置を用い100℃にて1時間撹拌し、混合物を得た。
　２つの反応混合物を合わせた後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(230 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.36-0.59 (6H, m), 0.71-0.79 (2H, m), 1.24 (2H, s), 2.35 (3H, s), 3.76-3.90 (1H, m), 4.44 (3H, s), 6.04-6.06 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.05 (1H, s). A) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-5- (1-methylfuran-2-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Example 1 5-Bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (800 mg) obtained in Step B of 1,2-dimethoxyethane (12 mg mL) mixture, 5-methylfuran-2-boronic acid pinacol ester (618 mg), 2M aqueous sodium carbonate (3.71 mL), and dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium dichloromethane adduct (202 mg) was added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour using a microweb reactor to obtain a mixture.
Under an argon atmosphere, 5-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (800 mg) obtained in Step B of Example 1 was used. To a mixture of 1,2-dimethoxyethane (12 mL), add 5-methylfuran-2-boronic acid pinacol ester (618 mg), 2M aqueous sodium carbonate (3.71 mL), and dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphine). Fino) ferrocene] palladium dichloromethane adduct (202 mg) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour using a microweb reactor to obtain a mixture.
The two reaction mixtures were combined, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (230 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.36-0.59 (6H, m), 0.71-0.79 (2H, m), 1.24 (2H, s), 2.35 (3H, s), 3.76-3.90 (1H, m), 4.44 (3H, s), 6.04-6.06 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.05 (1H, s).
B) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(5-メチルフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例6の工程Aで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-5-(1-メチルフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(350 mg)へ1 M 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、100℃にて6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて洗浄した。得られた水層を1 M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルにて固体化し、標題化合物(159 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+313.3 B) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (5-methylfuran-2-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile obtained in Step A of Example 6 1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-5- (1-methylfuran-2-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (350 mg) Aqueous sodium oxide solution (10 mL) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hr. The reaction mixture was washed with ethyl acetate. The resulting aqueous layer was neutralized with 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was solidified with diisopropyl ether to give the title compound (159 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 313.3
C) 4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(5-メチルフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例6の工程Bで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(5-メチルフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(159 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)混合物へ塩化ホスホリル(0.239 mL)を加え、50℃にて30分撹拌した。氷浴下、反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、氷水を加えた。有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(27 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.37-0.62 (6H, m), 0.73-0.83 (2H, m), 1.18-1.28 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.83-3.94 (1H, m), 6.11 (1H, dd, J = 3.4, 1.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.17 (1H, s). C) 4-Chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (5-methylfuran-2-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Example 6 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (5-methylfuran-2-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile obtained in Step B (159 mg) Phosphoryl chloride (0.239 mL) was added to a mixture of N, N-dimethylformamide (3 mL) and stirred at 50 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate in an ice bath, and ice water was added. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (27 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.37-0.62 (6H, m), 0.73-0.83 (2H, m), 1.18-1.28 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.83-3.94 ( 1H, m), 6.11 (1H, dd, J = 3.4, 1.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.17 (1H, s).
D) 1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(5-メチルフラン-2-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例6の工程Cで得られた4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(5-メチルフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(35 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)の混合物へ、アセトキシム(12 mg)、モレキュラーシーブス3A(50 mg)、および炭酸カリウム(22 mg)を加え、50℃にて16時間撹拌した。反応混合物へアセトキシム(11 mg)、および炭酸カリウム(11 mg)を追加後、50℃にて4時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（29 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+366.1 D) 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (5-methylfuran-2-yl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine-3-carbohydrate Nitrile 4-chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (5-methylfuran-2-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbohydrate obtained in Step C of Example 6 Acetoxime (12 mg), molecular sieves 3A (50 mg), and potassium carbonate (22 mg) were added to a mixture of nitrile (35 mg) and N, N-dimethylformamide (2 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C for 16 hours. Stir. Acetoxime (11 mg) and potassium carbonate (11 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (29 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 366.1
E) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-メチル-2-フリル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
　実施例6の工程Dで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(5-メチルフラン-2-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(29 mg)のエタノール(2 mL)混合物へ2 M 塩酸(0.079 mL)を加え、80℃にて1.5時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を1 M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン-酢酸エチルから固体化し、標題化合物(10 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.32-0.41 (2H, m), 0.44-0.52 (2H, m), 0.54-0.63 (2H, m), 0.71-0.82 (2H, m), 1.22-1.36 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.87 (1H, brs), 4.97 (2H, s), 6.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.93 (1H, s).
MS（ESI+): [M+H]+326.0. E) 3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (5-methyl-2-furyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-4 (5H) -one Example 6 1- (dicyclopropylmethyl) -5- (5-methylfuran-2-yl) -2-oxo-4-((propane-2-ylideneamino) oxy) -1,2- To a mixture of dihydropyridine-3-carbonitrile (29 mg) in ethanol (2 mL) was added 2 M hydrochloric acid (0.079 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hr. The reaction mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was solidified from hexane-ethyl acetate to give the title compound (10 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.32-0.41 (2H, m), 0.44-0.52 (2H, m), 0.54-0.63 (2H, m), 0.71-0.82 (2H, m), 1.22- 1.36 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.87 (1H, brs), 4.97 (2H, s), 6.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.2 Hz ), 7.93 (1H, s).
MS (ESI +): [M + H] + 326.0.
実施例7
3-アミノ-7-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン Example 7
3-Amino-7- (1-cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl) -5- (dicyclopropylmethyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-4 (5H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
A) 5-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(600 mg)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)混合物へ、1-シクロペンチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(584 mg)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(2.78 mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(215 mg)を加え、マイクロウェブ反応装置を用い100℃にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(476 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+379.1 A) 5- (1-Cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Conducted under argon atmosphere 5-Bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (600 mg) obtained in Step B of Example 1 in 1,2-dimethoxy To a mixture of ethane (10 mL), 1-cyclopentyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (584 mg), 2 M carbonic acid Aqueous sodium solution (2.78 mL) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (215 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hr using a microweb reactor. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (476 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 379.1
B) 5-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例7の工程Aで得られた5-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(476 mg)へ1 M 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、100℃にて6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて洗浄した。得られた水層を1 M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(310 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+365.1 B) 5- (1-Cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Step of Example 7 5- (1-Cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile obtained in A 1 M sodium hydroxide aqueous solution (10 mL) was added to mg) and stirred at 100 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was washed with ethyl acetate. The resulting aqueous layer was neutralized with 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (310 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 365.1
C) 4-クロロ-5-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例7の工程Bで得られた5-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(310 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)混合物へ塩化ホスホリル(0.396 mL)を加え、80℃にて2時間撹拌した。氷浴下、反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(244 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+383.1 C) 4-Chloro-5- (1-cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Step of Example 7 5- (1-Cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (310 mg) of N, N-dimethylformamide (5 mL) was added phosphoryl chloride (0.396 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture in an ice bath, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (244 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 383.1
D) 5-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例7の工程Cで得られた4-クロロ-5-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(244 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)混合物へ、アセトキシム(70 mg)、モレキュラーシーブス3A(100 mg)、および炭酸カリウム(106 mg)を加え、50℃にて16時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（185 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+420.2 D) 5- (1-Cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine- 3-Carbonitrile 4-Chloro-5- (1-cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-1,2 obtained in Step C of Example 7 Acetoxime (70 mg), molecular sieves 3A (100 mg), and potassium carbonate (106 mg) were added to a mixture of N-N-dimethylformamide (4 mL) of 2-dihydropyridine-3-carbonitrile (244 mg), and 50 Stir at 16 ° C. for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (185 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 420.2
E) 3-アミノ-7-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
　実施例7の工程Dで得られた5-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(185 mg)のエタノール(4 mL)溶液へ2 M 塩酸(0.441 mL)を加え、80℃にて1.5時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を1 M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、酢酸エチルから固体化し、標題化合物(130 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.32-0.42 (2H, m), 0.47 (2H, tt, J = 8.6, 5.1 Hz), 0.57 (2H, dt, J = 9.8, 4.9 Hz), 0.70-0.84 (2H, m), 1.12-1.32 (2H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 1.83-1.99 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.16-2.34 (2H, m), 3.91 (1H, brs), 4.71 (1H, quin, J = 7.2 Hz), 4.97 (2H, s), 7.73 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.96 (1H, s).
MS（ESI+): [M+H]+380.2. E) 3-Amino-7- (1-cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl) -5- (dicyclopropylmethyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 (5H)- ON 5- (1-Cyclopentyl-1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) obtained in Step D of Example 7 To a solution of (oxy) -1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (185 mg) in ethanol (4 mL) was added 2 M hydrochloric acid (0.441 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hr. The reaction mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) and then solidified from ethyl acetate to give the title compound (130 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.32-0.42 (2H, m), 0.47 (2H, tt, J = 8.6, 5.1 Hz), 0.57 (2H, dt, J = 9.8, 4.9 Hz), 0.70 -0.84 (2H, m), 1.12-1.32 (2H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 1.83-1.99 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.16-2.34 (2H, m), 3.91 (1H, brs), 4.71 (1H, quin, J = 7.2 Hz), 4.97 (2H, s), 7.73 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.96 (1H, s).
MS (ESI +): [M + H] + 380.2.
実施例8
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン Example 8
3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-4 (5H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
A) 1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(700 mg)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)混合物へ、1-イソプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(614 mg)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(3.25 mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(250 mg)を加え、マイクロウェブ反応装置を用い100℃にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(442 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+353.1 A) 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Conducted under argon atmosphere 5-Bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (700 mg) obtained in Step B of Example 1 in 1,2-dimethoxy To a mixture of ethane (10 mL), 1-isopropyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (614 mg), 2 M carbonate Aqueous sodium solution (3.25 mL) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (250 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hr using a microweb reactor. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (442 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 353.1
B) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例8の工程Aで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(440 mg)へ1 M 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、100℃にて6時間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(424 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+339.1 B) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Step of Example 8 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile obtained in A (440 1 M sodium hydroxide aqueous solution (10 mL) was added to mg) and stirred at 100 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was neutralized with 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (424 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 339.1
C) 4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例8の工程Bで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(420 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)混合物へ塩化ホスホリル(0.578 mL)を加え、50℃にて30分撹拌した。氷浴下、反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、氷水を加えた。有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(426 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+357.1 C) 4-Chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Conducted under argon atmosphere 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-obtained in Step B of Example 8 Phosphoryl chloride (0.578 mL) was added to a mixture of carbonitrile (420 mg) and N, N-dimethylformamide (3 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 min. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate in an ice bath, and ice water was added. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (426 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 357.1
D) 1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例8の工程Cで得られた4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(420 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(6 mL)混合物へ、アセトキシム(129 mg)、モレキュラーシーブス3A(100 mg)、および炭酸カリウム(195 mg)を順次加え、50℃にて16時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（185 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+394.1 D) 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine- 3-carbonitrile 4-chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2 obtained in Step C of Example 8 Acetoxime (129 mg), Molecular Sieves 3A (100 mg), and potassium carbonate (195 mg) were sequentially added to a mixture of N-N-dimethylformamide (6 mL) of -dihydropyridine-3-carbonitrile (420 mg), Stir at 50 ° C. for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (185 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 394.1
E) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
　実施例8の工程Dで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(180 mg)のエタノール(4 mL)混合物へ2 M 塩酸(0.457 mL)を加え、80℃にて1.5時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を1 M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン-酢酸エチルから固体化し、標題化合物(105 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.33-0.51 (4H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.71-0.81 (2H, m), 1.16-1.27 (2H, m), 1.55-1.59 (6H, m), 3.87-3.96 (1H, m), 4.51-4.62 (1H, m), 4.98 (2H, s), 7.73 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.96 (1H, s).
MS（ESI+): [M+H]+354.0. E) 3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 (5H)- ON 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) obtained in Step D of Example 8 To a mixture of (oxy) -1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (180 mg) in ethanol (4 mL) was added 2 M hydrochloric acid (0.457 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hr. The reaction mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was solidified from hexane-ethyl acetate to give the title compound (105 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.33-0.51 (4H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.71-0.81 (2H, m), 1.16-1.27 (2H, m), 1.55- 1.59 (6H, m), 3.87-3.96 (1H, m), 4.51-4.62 (1H, m), 4.98 (2H, s), 7.73 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.96 (1H, s).
MS (ESI +): [M + H] + 354.0.
実施例9
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン Example 9
3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 ( 5H) -ON
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
A) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(700 mg)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)混合物へ、1-(2-メトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(655 mg)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(3.25 mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(250 mg)を加え、マイクロウェブ反応装置を用い100℃にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(301 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+369.1 A) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-5- (1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Under an argon atmosphere, 5-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (700 mg) obtained in Step B of Example 1 was added. To a mixture of 1,2-dimethoxyethane (10 mL), add 1- (2-methoxyethyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H -Pyrazole (655 mg), 2 M aqueous sodium carbonate solution (3.25 mL), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (250 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 1 hour using a microweb reactor. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (301 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 369.1
B) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例9の工程Aで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(300 mg)へ1 M 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、100℃にて6時間撹拌した。反応混合物を1 M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(277 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+355.1 B) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-5- (1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1, obtained in Step A of Example 9 To 2-dihydropyridine-3-carbonitrile (300 mg) was added 1 M aqueous sodium hydroxide solution (10 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hr. The reaction mixture was neutralized with 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (277 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 355.1
C) 4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例9の工程Bで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(270 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)混合物へ塩化ホスホリル(0.355 mL)を加え、50℃にて30分撹拌した。氷浴下、反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、氷水を加えた。有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(129 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+373.1 C) 4-Chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Under argon atmosphere, 1- (dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2- obtained in Step B of Example 9 Phosphoryl chloride (0.355 mL) was added to a mixture of oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (270 mg) in N, N-dimethylformamide (3 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 min. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate in an ice bath, and ice water was added. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (129 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 373.1
D) 1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例9の工程Cで得られた4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(120 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)混合物へ、アセトキシム(35 mg)、モレキュラーシーブス3A(100 mg)、および炭酸カリウム(53 mg)を加え、50℃にて16時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（116 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+401.1 D) 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1 , 2-Dihydropyridine-3-carbonitrile 4-Chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazole-4-] obtained in Step C of Example 9 Yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (120 mg) to a mixture of N, N-dimethylformamide (4 mL), acetoxime (35 mg), molecular sieves 3A (100 mg), and Potassium carbonate (53 mg) was added and stirred at 50 ° C. for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (116 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 401.1
E) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
　実施例9の工程Dで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(110 mg)のエタノール(3 mL)溶液へ2 M 塩酸(0.269 mL)を加え、80℃にて1.5時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を1 M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン-酢酸エチルから固体化し、標題化合物(54 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.33-0.42 (2H, m), 0.43-0.51 (2H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.72-0.81 (2H, m), 1.15-1.27 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.87-3.97 (1H, m), 4.35 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.99 (2H, s), 7.73 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.99 (1H, s).
MS（ESI+): [M+H]+370.1 E) 3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine- 4 (5H) -one 1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo- obtained in Step D of Example 9 To a solution of 4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (110 mg) in ethanol (3 mL) was added 2 M hydrochloric acid (0.269 mL), and then 1.5 Stir for hours. The reaction mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was solidified from hexane-ethyl acetate to give the title compound (54 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.33-0.42 (2H, m), 0.43-0.51 (2H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.72-0.81 (2H, m), 1.15- 1.27 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.87-3.97 (1H, m), 4.35 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.99 (2H , s), 7.73 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.99 (1H, s).
MS (ESI +): [M + H] + 370.1
実施例10
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン Example 10
3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 (5H) -on
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
A) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-5-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(550 mg)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)混合物へ、1-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(498 mg)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(2.55 mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(197 mg)を加え、マイクロウェブ反応装置を用い100℃にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(402 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.36-0.64 (6H, m), 0.68-0.91 (2H, m), 1.05-1.21 (2H, m), 3.88 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.44 (3H, s), 7.22 (1H, t, J = 60.2 Hz), 7.73 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.95 (1H, s). A) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-5- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Argon atmosphere Below, 1,5-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (550 mg) obtained in Step B of Example 1 To a mixture of 2-dimethoxyethane (10 mL) was added 1- (difluoromethyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (498 mg), 2 M aqueous sodium carbonate solution (2.55 mL), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (197 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour using a microweb reactor. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (402 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.36-0.64 (6H, m), 0.68-0.91 (2H, m), 1.05-1.21 (2H, m), 3.88 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 4.44 (3H, s), 7.22 (1H, t, J = 60.2 Hz), 7.73 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.95 (1H, s).
B) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例10の工程Aで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-5-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(400 mg)へ1 M 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、100℃にて6時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を1 M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(303 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.09-0.19 (2H, m), 0.32-0.41 (2H, m), 0.49-0.69 (4H, m), 1.46-1.61 (2H, m), 3.23-3.63 (1H, m), 7.86 (1H, t, J = 59.2 Hz), 8.17 (1H, s), 8.33 (1H, brs), 8.49 (1H, s). B) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Examples 1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-5- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine- To 3-carbonitrile (400 mg) was added 1 M aqueous sodium hydroxide solution (10 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hr. The reaction mixture was neutralized with 1 M hydrochloric acid in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (303 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.09-0.19 (2H, m), 0.32-0.41 (2H, m), 0.49-0.69 (4H, m), 1.46-1.61 (2H, m), 3.23-3.63 (1H, m), 7.86 (1H, t, J = 59.2 Hz), 8.17 (1H, s), 8.33 (1H, brs), 8.49 (1H, s).
C) 4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例10の工程Bで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(303 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)混合物へ塩化ホスホリル(0.408 mL)を加え、50℃にて30分撹拌した。氷浴下、反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、氷水を加えた。有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(208 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.39-0.62 (6H, m), 0.72-0.82 (2H, m), 1.09-1.21 (2H, m), 3.84-3.96 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 61.4 Hz), 7.77 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.00 (1H, s). C) 4-Chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Argon atmosphere Below, 1- (dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-1, obtained in Step B of Example 10 Phosphoryl chloride (0.408 mL) was added to a mixture of 2-dihydropyridine-3-carbonitrile (303 mg) in N, N-dimethylformamide (3 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 min. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate in an ice bath, and ice water was added. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (208 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.39-0.62 (6H, m), 0.72-0.82 (2H, m), 1.09-1.21 (2H, m), 3.84-3.96 (1H, m), 7.25 ( 1H, t, J = 61.4 Hz), 7.77 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.00 (1H, s).
D) 1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例10の工程Cで得られた4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(208 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(6 mL)混合物へ、アセトキシム(63 mg)、モレキュラーシーブス3A(100 mg)、および炭酸カリウム(95 mg)を加え、50℃にて16時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（181 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+402.1 D) 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2 -Dihydropyridine-3-carbonitrile 4-chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2 obtained in Step C of Example 10 To a mixture of -oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (208 mg) in N, N-dimethylformamide (6 mL), acetoxime (63 mg), molecular sieves 3A (100 mg), and potassium carbonate (95 mg) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (181 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 402.1
E) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
　実施例10の工程Dで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(180 mg)のエタノール(4 mL)混合物へ2 M 塩酸(0.448 mL)を加え、80℃にて1.5時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を2 M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン-酢酸エチルから固体化し、標題化合物(103 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.35-0.44 (2H, m), 0.45-0.53 (2H, m), 0.56-0.65 (2H, m), 0.73-0.83 (2H, m), 1.16-1.26 (2H, m), 3.87-3.98 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.24 (1H, t, J = 60.4 Hz), 7.80 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.33 (1H, s).
MS（ESI+): [M+H]+362.1 E) 3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 ( 5H) -one 1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -2-oxo-4-(( To a mixture of propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (180 mg) in ethanol (4 mL) was added 2 M hydrochloric acid (0.448 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hr. The reaction mixture was neutralized with 2 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was solidified from hexane-ethyl acetate to give the title compound (103 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.35-0.44 (2H, m), 0.45-0.53 (2H, m), 0.56-0.65 (2H, m), 0.73-0.83 (2H, m), 1.16- 1.26 (2H, m), 3.87-3.98 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.24 (1H, t, J = 60.4 Hz), 7.80 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.33 (1H, s).
MS (ESI +): [M + H] + 362.1
実施例11
5-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-7-イル)-2-フルアルデヒド Example 11
5- (3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -4-oxo-4,5-dihydro [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -2-furaldehyde
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
A) 1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(フラン-2-イル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.0 g)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)混合物へ、フラン-2-イルボロン酸(415 mg)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(4.64 mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(358 mg)を加え、マイクロウェブ反応装置を用い100℃にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(650 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.29-0.61 (6H, m), 0.68-0.85 (2H, m), 1.05-1.28 (2H, m), 3.87 (1H, brs), 4.47 (3H, s), 6.47 (1H, dd, J = 3.4, 2.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.13 (1H, s). A) 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (furan-2-yl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile in Step B of Example 1 under argon atmosphere 1,2-Dimethoxyethane (10 mL) mixture of 5-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (1.0 g) obtained To the mixture, furan-2-ylboronic acid (415 mg), 2 M aqueous sodium carbonate solution (4.64 mL), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (358 mg) were added and heated to 100 ° C. using a microweb reactor. And stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (650 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.29-0.61 (6H, m), 0.68-0.85 (2H, m), 1.05-1.28 (2H, m), 3.87 (1H, brs), 4.47 (3H, s), 6.47 (1H, dd, J = 3.4, 2.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.13 (1H, s).
B) 1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(フラン-2-イル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例11の工程Aで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(フラン-2-イル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.05 g)へ1 M 水酸化ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、100℃にて6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて洗浄し、得られた水層を1 M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗の標題化合物(1.0 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+297.0 B) 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (furan-2-yl) -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile 1 obtained in Step A of Example 11 1-M aqueous sodium hydroxide solution (30 mL) to-(dicyclopropylmethyl) -5- (furan-2-yl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (1.05 g) ) Was added and stirred at 100 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was washed with ethyl acetate, and the obtained aqueous layer was neutralized with 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the crude title compound (1.0 g).
MS (ESI +): [M + H] + 297.0
C) 4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(5-ホルミルフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例11の工程Bで得られた粗の1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(フラン-2-イル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)混合物へ塩化ホスホリル(1.575 mL)を加え、50℃にて1時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、氷水を加えた。有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(330 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.41 (2H, dq, J = 10.7, 4.8 Hz), 0.48-0.68 (4H, m), 0.72-0.92 (2H, m), 1.28 (2H, dt, J = 8.3, 4.1 Hz), 3.84 (1H, brs), 7.11 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.44 (1H, s), 9.66 (1H, s). C) 4-Chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (5-formylfuran-2-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Example 11 Of crude 1- (dicyclopropylmethyl) -5- (furan-2-yl) -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (1.0 g) obtained in Step B. Phosphoryl chloride (1.575 mL) was added to the N, N-dimethylformamide (10 mL) mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate in an ice bath, and ice water was added. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound (330 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.41 (2H, dq, J = 10.7, 4.8 Hz), 0.48-0.68 (4H, m), 0.72-0.92 (2H, m), 1.28 (2H, dt, J = 8.3, 4.1 Hz), 3.84 (1H, brs), 7.11 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.44 (1H, s), 9.66 (1H, s).
D) 1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(5-ホルミルフラン-2-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例11の工程Cで得られた4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(5-ホルミルフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(330 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)混合物へ、アセトキシム(106 mg)、モレキュラーシーブス3A(100 mg)、および炭酸カリウム(160 mg)を加え、50℃にて16時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（314 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.35-0.44 (2H, m), 0.49 (2H, tt, J = 8.5, 5.2 Hz), 0.53-0.64 (2H, m), 0.71-0.87 (2H, m), 1.28 (2H, brs), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.82 (1H, brs), 6.81 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.34 (1H, s),
9.62 (1H, s). D) 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (5-formylfuran-2-yl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine-3-carbohydrate Nitrile 4-chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (5-formylfuran-2-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbohydrate obtained in Step C of Example 11 To a mixture of nitrile (330 mg) and N, N-dimethylformamide (4 mL), add acetoxime (106 mg), molecular sieves 3A (100 mg), and potassium carbonate (160 mg), and stir at 50 ° C. for 16 hours. did. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (314 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.35-0.44 (2H, m), 0.49 (2H, tt, J = 8.5, 5.2 Hz), 0.53-0.64 (2H, m), 0.71-0.87 (2H, m), 1.28 (2H, brs), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.82 (1H, brs), 6.81 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.34 (1H, s),
9.62 (1H, s).
E) 5-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-7-イル)-2-フルアルデヒド
　実施例11の工程Dで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(5-ホルミルフラン-2-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(314 mg)のエタノール(4 mL)混合物へ2 M 塩酸(0.828 mL)を加え、80℃にて1.5時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を1 M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(280 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+340.0 E) 5- (3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -4-oxo-4,5-dihydro [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -2-fur Aldehyde 1- (dicyclopropylmethyl) -5- (5-formylfuran-2-yl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy)-obtained in Step D of Example 11 To a mixture of 1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (314 mg) in ethanol (4 mL) was added 2 M hydrochloric acid (0.828 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was neutralized with 1 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (280 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 340.0
実施例12
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(5-(ヒドロキシメチル)-2-フリル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン Example 12
3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (5- (hydroxymethyl) -2-furyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-4 (5H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　氷浴下、実施例11の工程Eで得られた5-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-7-イル)-2-フルアルデヒド(80 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)混合物へ水素化ジイソブチルアルミニウム（1.5 Mのトルエン溶液、0.66 mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。氷浴下、反応混合物へ酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製後、ヘキサン-酢酸エチルから固体化し、標題化合物(24 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.30-0.40 (2H, m), 0.48 (2H, tt, J = 8.6, 5.3 Hz), 0.58 (2H, dq, J = 9.9, 4.9 Hz), 0.72-0.83 (2H, m), 1.20-1.41 (2H, m), 1.74 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.85 (1H, brs), 4.69 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.97 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.00 (1H, s).
MS（ESI+): [M+H]+342.1 The 5- (3-amino-5- (dicyclopropylmethyl) -4-oxo-4,5-dihydro [1,2] oxazolo [4,5-] obtained in Step E of Example 11 in an ice bath. To a mixture of c] pyridin-7-yl) -2-furaldehyde (80 mg) in tetrahydrofuran (4 mL) was added diisobutylaluminum hydride (1.5 M in toluene, 0.66 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. An aqueous sodium potassium tartrate solution was added to the reaction mixture in an ice bath, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) and then solidified from hexane-ethyl acetate to give the title compound (24 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.30-0.40 (2H, m), 0.48 (2H, tt, J = 8.6, 5.3 Hz), 0.58 (2H, dq, J = 9.9, 4.9 Hz), 0.72 -0.83 (2H, m), 1.20-1.41 (2H, m), 1.74 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.85 (1H, brs), 4.69 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.97 ( 2H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.00 (1H, s).
MS (ESI +): [M + H] + 342.1
実施例13
3-アミノ-7-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン Example 13
3-Amino-7- (1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) -5- (dicyclopropylmethyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 (5H)- on
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
A) 5-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(600 mg)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)混合物へ、1-(tert-ブチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(557 mg)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(2.78 mL)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(215 mg)を加え、マイクロウェブ反応装置を用い100℃にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(556 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+367.1 A) 5- (1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Argon Under an atmosphere, 1 of 5-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (600 mg) obtained in Step B of Example 1 was obtained. , 2-Dimethoxyethane (10 mL) to a mixture of 1- (tert-butyl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrazole (557 mg), 2 M aqueous sodium carbonate solution (2.78 mL), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (215 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour using a microweb reactor. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (556 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 367.1
B) 5-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例13の工程Aで得られた5-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(556 mg)へ1 M 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、100℃にて6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて洗浄し、得られた水層を1 M 塩酸にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物(471 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+353.1 B) 5- (1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile 5- (1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-obtained in Step A of Example 13 A 1 M aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added to dihydropyridine-3-carbonitrile (556 mg), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was washed with ethyl acetate, and the obtained aqueous layer was neutralized with 1 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (471 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 353.1
C) 5-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例13の工程Bで得られた5-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(470 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)混合物へ塩化ホスホリル(0.622 mL)を加え、50℃にて30分撹拌した。氷浴下、反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、氷水を加えた。有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(254 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+371.1 C) 5- (1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Argon Under atmosphere, 5- (1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-2-oxo-obtained in Step B of Example 13 Phosphoryl chloride (0.622 mL) was added to a mixture of 1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (470 mg) in N, N-dimethylformamide (3 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 min. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate in an ice bath, and ice water was added. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (254 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 371.1
D) 5-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例13の工程Cで得られた5-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(250 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)混合物へ、アセトキシム(74 mg)、モレキュラーシーブス3A(100 mg)、および炭酸カリウム(112 mg)を順次加え、50℃にて16時間撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（246 mg）を得た。
MS（ESI+): [M+H]+408.2 D) 5- (1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1, 2-Dihydropyridine-3-carbonitrile 5- (1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-chloro-1- (dicyclopropylmethyl) obtained in Step C of Example 13 To a mixture of 2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (250 mg) in N, N-dimethylformamide (4 mL), acetoxime (74 mg), molecular sieves 3A (100 mg), and potassium carbonate (112 mg) was sequentially added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (246 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 408.2
E) 3-アミノ-7-(1-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
　実施例13の工程Dで得られた5-(1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(240 mg)のエタノール(4 mL)混合物へ2 M 塩酸(0.589 mL)を加え、80℃にて1.5時間撹拌した。氷浴下、反応混合物を2 M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルから固体化し、標題化合物(83 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.33-0.52 (4H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.72-0.81 (2H, m), 1.17-1.28 (2H, m), 1.65 (9H, s), 3.87-3.96 (1H, m), 4.98 (2H, s), 7.73 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.03 (1H, s).
MS（ESI+): [M+H]+368.0. E) 3-Amino-7- (1-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) -5- (dicyclopropylmethyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 (5H ) -One 5- (1- (tert-butyl) -1H-pyrazol-4-yl) -1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-4-(( To a mixture of propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (240 mg) in ethanol (4 mL) was added 2 M hydrochloric acid (0.589 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was neutralized with 2 M aqueous sodium hydroxide solution in an ice bath, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was solidified from ethyl acetate to give the title compound (83 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ0.33-0.52 (4H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.72-0.81 (2H, m), 1.17-1.28 (2H, m), 1.65 ( 9H, s), 3.87-3.96 (1H, m), 4.98 (2H, s), 7.73 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.03 (1H, s).
MS (ESI +): [M + H] + 368.0.
実施例14および15
　実施例14および15は、それぞれ、実施例1の工程Gと同様の手法、またはそれに準じた方法に従って、参考例4aおよび4bで得られた化合物を用いて、標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。 Examples 14 and 15
In Examples 14 and 15, the title compound was obtained using the compounds obtained in Reference Examples 4a and 4b according to the same method as in Step G of Example 1 or a method analogous thereto. MS in the table indicates actual measurement.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
実施例16
3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1,4-ジメチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン Example 16
3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1,4-dimethyl-5- (morpholin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) [1,2] oxazolo [4,5 -c] Pyridin-4 (5H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
A) エチル 3,5-ジブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
　エチル 1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(31.0 g)、酢酸ナトリウム(118 g)、エタノール(200 mL)および水(300 mL)の混合溶液に、臭素(141 g)を加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム(175 g)を加え、溶媒を減圧下留去した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(65.1 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+296.7. A) Ethyl 3,5-dibromo-1H-pyrazole-4-carboxylate Ethyl 1H-pyrazole-4-carboxylate (31.0 g), sodium acetate (118 g), ethanol (200 mL) and water (300 mL) Bromine (141 g) was added to the mixed solution, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. Sodium thiosulfate (175 g) was added to the reaction mixture, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (65.1 g).
MS (ESI +): [M + H] + 296.7.
B) エチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
　実施例16の工程Aで得られたエチル 3,5-ジブロモ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(30.0 g)のテトラヒドロフラン(400 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60% in mineral oil、4.23 g)を0℃にて加えた。窒素雰囲気下0℃にて1時間撹拌後、反応混合物にヨードメタン(41.4 g)を0℃にて加え、室温にて10時間撹拌した。反応混合物に水を加え、溶媒を減圧下留去した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(31.1 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+310.7. B) Ethyl 3,5-dibromo-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate Ethyl 3,5-dibromo-1H-pyrazole-4-carboxylate obtained in Step A of Example 16 (30.0 g) Sodium hydride (60% in mineral oil, 4.23 g) was added at 0 ° C. to a tetrahydrofuran (400 mL) solution. After stirring at 0 ° C. for 1 hour under a nitrogen atmosphere, iodomethane (41.4 g) was added to the reaction mixture at 0 ° C. and stirred at room temperature for 10 hours. Water was added to the reaction mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (31.1 g).
MS (ESI +): [M + H] + 310.7.
C) エチル 3-ブロモ-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
　実施例16の工程Bで得られたエチル 3,5-ジブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(10.0 g)およびモルホリン(11.17 g)の混合物を150℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温で水に撹拌しながら加え、得られた結晶を水およびヘキサンで順次洗浄、減圧下乾燥し、標題化合物(7.80 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+319.8. C) Ethyl 3-bromo-1-methyl-5-morpholino-1H-pyrazole-4-carboxylate Ethyl 3,5-dibromo-1-methyl-1H-pyrazole-4- obtained in Step B of Example 16 A mixture of carboxylate (10.0 g) and morpholine (11.17 g) was stirred at 150 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was added to water at room temperature with stirring, and the obtained crystals were washed successively with water and hexane and dried under reduced pressure to give the title compound (7.80 g).
MS (ESI +): [M + H] + 319.8.
D) (3-ブロモ-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール
　アルゴン雰囲気下、実施例16の工程Cで得られたエチル 3-ブロモ-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート (5.0 g)のテトラヒドロフラン(50 mL)混合物へ、氷浴下で水素化ジイソブチルアルミニウム（1 Mのヘキサン溶液、18.89 mL)を加え、同温にて1時間撹拌後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を0℃へ冷却後、再度水素化ジイソブチルアルミニウム（1 Mのヘキサン溶液、9.0 mL)を加え、室温にて1時間撹拌後、50℃にて3時間、次いで70℃にて16時間撹拌した。氷浴下、反応混合物へ冷水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水ならびに飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(799 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+275.9 D) (3-Bromo-1-methyl-5-morpholino-1H-pyrazol-4-yl) methanol Ethyl 3-bromo-1-methyl-5-morpholino obtained in Step C of Example 16 under argon atmosphere To a mixture of -1H-pyrazole-4-carboxylate (5.0 g) in tetrahydrofuran (50 mL) was added diisobutylaluminum hydride (1 M hexane solution, 18.89 mL) in an ice bath and stirred at the same temperature for 1 hour. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After cooling the reaction mixture to 0 ° C, diisobutylaluminum hydride (1 M in hexane, 9.0 mL) was added again, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then at 50 ° C for 3 hours, then at 70 ° C for 16 hours. did. Cold water was added to the reaction mixture in an ice bath, followed by extraction with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (799 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 275.9
E) 4-(3-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン
　氷浴下、実施例16の工程Dで得られた (3-ブロモ-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール(670 mg)のトリフルオロ酢酸(6 mL)混合物へ、トリエチルシラン(0.406 mL)を加え、同温にて1時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(481 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+259.9 E) 4- (3-Bromo-1,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) morpholine (3-Bromo-1-methyl-5-morpholino) obtained in Step D of Example 16 in an ice bath Triethylsilane (0.406 mL) was added to a mixture of -1H-pyrazol-4-yl) methanol (670 mg) in trifluoroacetic acid (6 mL), and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (481 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 259.9
F) 1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1,4-ジメチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、実施例16の工程Eで得られた4-(3-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン(1.159 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.886 g)、酢酸カリウム(729 mg)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)混合物へ、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(272 mg)を加え、100℃にて8時間撹拌した。反応混合物へ4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.8 g)およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(272 mg)を追加し、100℃にて更に14時間撹拌した。反応混合物へ酢酸エチルを加えた後、不溶物をセライトによりろ過後、溶媒を減圧留去した。
　残渣の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)混合物へ、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.2 g)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(5.57 mL)、ならびにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(429 mg)を加え、100℃にて8時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(1.058 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+424.2 F) 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (1,4-dimethyl-5- (morpholin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -4-methoxy-2-oxo-1,2 4-Dihydropyridine-3-carbonitrile 4- (3-Bromo-1,4-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl) morpholine (1.159 g) obtained in Step E of Example 16 under an argon atmosphere, 4, 4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolane) (1.886 g), potassium acetate (729 mg) 1,2 -Dimethoxyethane (10 mL) was mixed with dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (272 mg), and stirred at 100 ° C. for 8 hours. To the reaction mixture was added 4,4,4 ′, 4 ′, 5,5,5 ′, 5′-octamethyl-2,2′-bi (1,3,2-dioxaborolane) (1.8 g) and dichloro [1,1 '-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (272 mg) was added, and the mixture was further stirred at 100 ° C for 14 hours. After adding ethyl acetate to the reaction mixture, the insoluble material was filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
To a mixture of the residual 1,2-dimethoxyethane (10 mL), 5-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2- Dihydropyridine-3-carbonitrile (1.2 g), 2 M aqueous sodium carbonate solution (5.57 mL), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (429 mg) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 8 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (1.058 g).
MS (ESI +): [M + H] + 424.2
G) 1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1,4-ジメチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例16の工程Gは実施例1の工程Dと同様の手法に従って、実施例16の工程Fで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1,4-ジメチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+410.1 G) 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (1,4-dimethyl-5- (morpholin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-2-oxo-1,2 -Dihydropyridine-3-carbonitrile Step G of Example 16 was conducted according to the same procedure as Step D of Example 1, and 1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1, obtained in Step F of Example 16 4-Dimethyl-5- (morpholin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile was used to give the title compound.
MS (ESI +): [M + H] + 410.1
H) 4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1,4-ジメチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例16の工程Hは実施例1の工程Eと同様の手法に従って、実施例16の工程Gで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1,4-ジメチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+428.1 H) 4-Chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1,4-dimethyl-5- (morpholin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -2-oxo-1,2 -Dihydropyridine-3-carbonitrile Step H of Example 16 was carried out in the same manner as Step E of Example 1, and 1- (dicyclopropylmethyl) -5- (1, obtained in Step G of Example 16 4-Dimethyl-5- (morpholin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile was used to give the title compound.
MS (ESI +): [M + H] + 428.1
I) 1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1,4-ジメチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例16の工程Iは実施例1の工程Ｆと同様の手法に従って、実施例16の工程Hで得られた4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1,4-ジメチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+465.2 I) 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (1,4-dimethyl-5-morpholino-1H-pyrazol-3-yl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy)- 1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Step I of Example 16 was conducted according to the same procedure as Step F of Example 1, and 4-chloro-1- (dicyclopropylmethyl) obtained in Step H of Example 16 was used. ) -5- (1,4-Dimethyl-5- (morpholin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Obtained.
MS (ESI +): [M + H] + 465.2
J) 3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1,4-ジメチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
　実施例16の工程Jは実施例1の工程Gと同様の手法に従って、実施例16の工程Iで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(1,4-ジメチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ) オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを用いて、標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+425.1 J) 3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1,4-dimethyl-5- (morpholin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl) [1,2] oxazolo [4 , 5-c] pyridin-4 (5H) -one According to the same procedure as in Step G of Example 1, Step J of Example 16 was conducted according to the procedure 1- (dicyclopropylmethyl) obtained in Step I of Example 16. -5- (1,4-Dimethyl-5-morpholino-1H-pyrazol-3-yl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile To give the title compound.
MS (ESI +): [M + H] + 425.1
実施例17
3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル Example 17
3- (3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -4-oxo-4,5-dihydro [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1-methyl-5 -(Morpholin-4-yl) -1H-pyrazole-4-carbonitrile
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
A) 4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン
　実施例16の工程Cで得られたエチル 3-ブロモ-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート(7.70 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(48.4 mL)およびエタノール(80 mL)の混合物を60℃で2時間30分間撹拌した。反応混合物に0℃で濃硫酸(12.9 mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で8 M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(5.87 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+245.7 A) 4- (3-Bromo-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) morpholine Ethyl 3-bromo-1-methyl-5-morpholino-1H-pyrazole-4 obtained in Step C of Example 16 -A mixture of carboxylate (7.70 g), 2 M aqueous sodium hydroxide solution (48.4 mL) and ethanol (80 mL) was stirred at 60 ° C for 2 hours 30 minutes. Concentrated sulfuric acid (12.9 mL) was added to the reaction mixture at 0 ° C., and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 min. The reaction mixture was made alkaline by adding 8 M aqueous sodium hydroxide solution at 0 ° C., and extracted three times with ethyl acetate. The extracts were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (5.87 g).
MS (ESI +): [M + H] + 245.7
B) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-5-(1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例17の工程Bは実施例16の工程Fと同様の手法に従って、実施例17の工程Aで得られた4-(3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)モルホリン、および実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを用いて、標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+410.1 B) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-5- (1-methyl-5-morpholino-1H-pyrazol-3-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Step B of Example 17 follows the same procedure as in Step F of Example 16, 4- (3-bromo-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) morpholine obtained in Step A of Example 17, and Using 5-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile obtained in Step B of Example 1, the title compound was obtained. .
MS (ESI +): [M + H] + 410.1
C) 1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例17の工程Cは実施例1の工程Dと同様の手法に従って、実施例17の工程Bで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-5-(1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを用いて、標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+396.3 C) 1- (Dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (1-methyl-5-morpholino-1H-pyrazol-3-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Step C of Example 17 was carried out according to the same procedure as in Step D of Example 1, and 1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-5- (1-methyl-5- The title compound was obtained using morpholino-1H-pyrazol-3-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile.
MS (ESI +): [M + H] + 396.3
D) 4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(4-ホルミル-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例17の工程Dは実施例1の工程Eに準じた手法に従って、実施例17の工程Cで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-5-(1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを用いて、標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+442.1 D) 4-Chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -5- (4-formyl-1-methyl-5-morpholino-1H-pyrazol-3-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -Carbononitrile Step D of Example 17 was carried out according to the procedure according to Step E of Example 1 to 1- (dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-5- (1- The title compound was obtained using methyl-5-morpholino-1H-pyrazol-3-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile.
MS (ESI +): [M + H] + 442.1
E) 1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(4-ホルミル-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例17の工程Eは実施例1の工程Fに準じた手法に従って、実施例17の工程Dで得られた4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(4-ホルミル-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを用いて、標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+479.2 E) 1- (Dicyclopropylmethyl) -5- (4-formyl-1-methyl-5-morpholino-1H-pyrazol-3-yl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy ) -1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Step E of Example 17 was conducted according to the procedure according to Step F of Example 1, and 4-chloro-1- (dicyclohexane) obtained in Step D of Example 17 was used. Propylmethyl) -5- (4-formyl-1-methyl-5-morpholino-1H-pyrazol-3-yl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile gives the title compound. It was.
MS (ESI +): [M + H] + 479.2
F) 3-(3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-7-イル)-1-メチル-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
　実施例17の工程Eで得られた1-(ジシクロプロピルメチル)-5-(4-ホルミル-1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(86 mg)の2-プロパノール(3 mL)混合物へ、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(15 mg)、および濃塩酸(1.5 μL)を加え80℃にて30分撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣へアセトニトリル(3 mL)および塩化チオニル(0.013 mL)を加え、室温にて30分撹拌した。反応混合物へ水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＨＰＬＣ(C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1%TFA含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。残渣を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物(7 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+436.0 F) 3- (3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -4-oxo-4,5-dihydro [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-7-yl) -1-methyl -5- (morpholin-4-yl) -1H-pyrazole-4-carbonitrile 1- (dicyclopropylmethyl) -5- (4-formyl-1-methyl-5 obtained in Step E of Example 17 -Morpholino-1H-pyrazol-3-yl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile (86 mg) in 2-propanol (3 mL ) Hydroxylamine hydrochloride (15 mg) and concentrated hydrochloric acid (1.5 μL) were added to the mixture and stirred at 80 ° C. for 30 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, acetonitrile (3 mL) and thionyl chloride (0.013 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was separated by HPLC (C18, mobile phase: water / acetonitrile (containing 0.1% TFA)), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained fraction, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The residue was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (7 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 436.0
実施例18
3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン Example 18
3-Amino-7-bromo-5- (dicyclopropylmethyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-4 (5H) -one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
A)5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例18の工程Aは実施例1の工程Dと同様の手法に従って、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.07-0.16 (2H, m), 0.26-0.42 (2H, m), 0.46-0.55 (2H, m), 0.57-0.67 (2H, m), 1.36-1.48 (2H, m), 3.27-3.50 (1H, m), 8.41 (1H, s). A) 5-Bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Step A of Example 18 is the same procedure as Step D of Example 1. To give the title compound using 5-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile obtained in Step B of Example 1. It was.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.07-0.16 (2H, m), 0.26-0.42 (2H, m), 0.46-0.55 (2H, m), 0.57-0.67 (2H, m), 1.36-1.48 (2H, m), 3.27-3.50 (1H, m), 8.41 (1H, s).
B) 5-ブロモ-4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例18の工程Bは実施例1の工程Eと同様の手法に従って、実施例18の工程Aで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.13-0.23 (2H, m), 0.35-0.44 (2H, m), 0.55-0.70 (4H, m), 1.43-1.61 (2H, m), 3.46 (1H, brs), 8.85 (1H, s). B) 5-Bromo-4-chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Step B of Example 18 is the same procedure as Step E of Example 1. To give the title compound using 5-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile obtained in Step A of Example 18. It was.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.13-0.23 (2H, m), 0.35-0.44 (2H, m), 0.55-0.70 (4H, m), 1.43-1.61 (2H, m), 3.46 (1H, brs), 8.85 (1H, s).
C) 5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
　実施例18の工程Cは実施例1の工程Fと同様の方法に従って、実施例18の工程Bで得られた5-ブロモ-4-クロロ-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+364.0 C) 5-Bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-4-((propan-2-ylideneamino) oxy) -1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile Step C of Example 18 was performed. According to the same method as in Step F of Example 1, 5-bromo-4-chloro-1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-obtained in Step B of Example 18 The title compound was obtained using carbonitrile.
MS (ESI +): [M + H] + 364.0
D) 3-アミノ-7-ブロモ-5-(ジシクロプロピルメチル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
　実施例18の工程Dは実施例1の工程Gと同様の手法に従って、実施例18の工程Cで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-2-オキソ-4-((プロパン-2-イリデンアミノ)オキシ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを用いて、標題化合物を得た。
MS（ESI+): [M+H]+324.0 D) 3-Amino-7-bromo-5- (dicyclopropylmethyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-4 (5H) -one Step D of Example 18 is identical to Example 1. Following the same procedure as in Step G, 5-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -2-oxo-4-((propane-2-ylideneamino) oxy) -1, obtained in Step C of Example 18 The title compound was obtained using 2-dihydropyridine-3-carbonitrile.
MS (ESI +): [M + H] + 324.0
参考例１
　参考例1a、1bは実施例1の工程Cと同様の手法、またはそれに準じた方法に従って、実施例1の工程Bで得られた5-ブロモ-1-(ジシクロプロピルメチル)-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルと対応する試薬を用いて標題化合物を得た。表中のMSおよびNMRは実測値を示す。 Reference example 1
Reference Examples 1a and 1b were prepared according to the same method as in Step C of Example 1 or a method analogous thereto, and 5-bromo-1- (dicyclopropylmethyl) -4-methoxy obtained in Step B of Example 1. The title compound was obtained using -2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile and the corresponding reagent. MS and NMR in the table indicate actual measurement values.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
参考例2
　参考例2a、2bは実施例1の工程Dと同様の手法、またはそれに準じた方法に従って、参考例1a、1bで得られた化合物を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。 Reference example 2
In Reference Examples 2a and 2b, the title compound was obtained using the compounds obtained in Reference Examples 1a and 1b according to the same method as in Step D of Example 1 or a method analogous thereto. MS in the table indicates actual measurement.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
参考例3
　参考例3a、3bは実施例1の工程Eと同様の手法、またはそれに準じた方法に従って、参考例2a、2bで得られた化合物を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。 Reference example 3
In Reference Examples 3a and 3b, the title compound was obtained using the compounds obtained in Reference Examples 2a and 2b according to the same method as in Step E of Example 1 or a method analogous thereto. MS in the table indicates actual measurement.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
参考例4
　参考例4a、4bは実施例1の工程Fと同様の手法、またはそれに準じた方法に従って、参考例3a、3bで得られた化合物を用いて標題化合物を得た。表中のMSは実測値を示す。 Reference example 4
In Reference Examples 4a and 4b, the title compound was obtained using the compounds obtained in Reference Examples 3a and 3b according to the same method as in Step F of Example 1 or a method analogous thereto. MS in the table indicates actual measurement.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
 
参考例5
(4SR,5RS)-4-シクロプロピル-3-オキソ-7,12-ジオキサ-2,19,21,25-テトラアザテトラシクロ[18.3.1.12,5.114,18]ヘキサコサ-1(24),14(25),15,17,20,22-ヘキサエン-4-カルボニトリル Reference Example 5
(4SR, 5RS) -4- cyclopropyl-3-oxo-7,12-dioxa -2,19,21,25- tetraazacyclododecane tetracyclo [18.3.1.1 2,5 .1 14,18] Hekisakosa -1 ( 24), 14 (25), 15,17,20,22-Hexaene-4-carbonitrile
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
(A) 4-tert-ブチル 1-エチル 2-シアノ-2-シクロプロピル-3-メチレンスクシナート
　テトラキス(トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) (1.81 g)、tert-ブチル プロピオラート (5.44 g)、エチル 2-シアノ-2-シクロプロピルアセタート (6.00 g)および無水テトラヒドロフラン (50 mL)の混合物を室温下で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルを加えた。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (8.76 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H-tBu]+ 224.0. (A) 4-tert-butyl 1-ethyl 2-cyano-2-cyclopropyl-3-methylenesuccinate tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (1.81 g), tert-butyl propiolate (5.44 g), A mixture of ethyl 2-cyano-2-cyclopropyl acetate (6.00 g) and anhydrous tetrahydrofuran (50 mL) was stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the reaction mixture, and then ethyl acetate was added. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (8.76 g).
MS (ESI +): [M + H-tBu] + 224.0.
(B) tert-ブチル (3SR,4RS)-4-シアノ-4-シクロプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキシラート
　参考例5の工程Aで得られた4-tert-ブチル 1-エチル 2-シアノ-2-シクロプロピル-3-メチレンスクシナート (8.76 g)、4-メトキシベンジルアミン (6.15 mL)、トリエチルアミン (6.56 mL)およびエタノール (50 mL)の混合物を還流下、終夜撹拌したのち、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (3.14 g)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 371.1. (B) tert-butyl (3SR, 4RS) -4-cyano-4-cyclopropyl-1- (4-methoxybenzyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylate 4 obtained in Step A of Reference Example 5 A mixture of -tert-butyl 1-ethyl 2-cyano-2-cyclopropyl-3-methylene succinate (8.76 g), 4-methoxybenzylamine (6.15 mL), triethylamine (6.56 mL) and ethanol (50 mL) Was stirred overnight under reflux, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (3.14 g).
MS (ESI +): [M + H] + 371.1.
(C) (3SR,4RS)-4-シアノ-4-シクロプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸
　参考例5の工程Bで得られたtert-ブチル(3SR,4RS)-4-シアノ-4-シクロプロピル-1-(4-メトキシべンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキシラート (300 mg)と酢酸 (5 mL)の混合物に塩酸水溶液 (6M, 2 mL)を室温下で加えた後、90 ℃ で終夜撹拌した。溶媒を留去したのち、さらにトルエンを用いて共沸乾燥させ、粗の標題化合物 (254 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 315.0. (C) (3SR, 4RS) -4-cyano-4-cyclopropyl-1- (4-methoxybenzyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid tert-butyl obtained in Step B of Reference Example 5 ( 3SR, 4RS) -4-cyano-4-cyclopropyl-1- (4-methoxybenzyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylate (300 mg) and acetic acid (5 mL) in aqueous hydrochloric acid (6M , 2 mL) at room temperature, and then stirred at 90 ° C. overnight. After the solvent was distilled off, the residue was further azeotropically dried using toluene to obtain a crude title compound (254 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 315.0.
(D) (3SR,4RS)-3-シクロプロピル-4-(ヒドロキシメチル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
　氷冷下、参考例5の工程Cで得られた(3SR,4RS)-4-シアノ-4-シクロプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸(250 mg)と４-メチルモルホリン (0.12 mL)のテトラヒドロフラン (15 mL)の混合物へ、エチル クロロホルマート (0.09 mL)を加えたのち、室温下で30分撹拌した。氷冷下、反応混合物にナトリウム テトラヒドリドボラート (105 mg)とメタノール (5 mL)の混合物を加えた後、徐々に室温まで昇温させ４８時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えた。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (165 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 301.1. (D) (3SR, 4RS) -3-cyclopropyl-4- (hydroxymethyl) -1- (4-methoxybenzyl) -2-oxopyrrolidine-3-carbonitrile under ice cooling, in Step C of Reference Example 5 The obtained (3SR, 4RS) -4-cyano-4-cyclopropyl-1- (4-methoxybenzyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid (250 mg) and 4-methylmorpholine (0.12 mL) Ethyl chloroformate (0.09 mL) was added to a mixture of tetrahydrofuran (15 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Under ice-cooling, a mixture of sodium tetrahydridoborate (105 mg) and methanol (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 48 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and then ethyl acetate was added. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (165 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 301.1.
(E) (3SR,4RS)-4-((アリルオキシ)メチル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
　氷冷下、参考例5の工程Dで得られた(3SR,4RS)-3-シクロプロピル-4-(ヒドロキシメチル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (370 mg)、水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 69.0 mg)および無水N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)の混合物に臭化アリル (0.21 mL)を加え、同温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルを加えた。抽出液を、水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣とテトラヒドロフラン (10 mL)、水 (5 mL)の混合物に、アンモニウム セリウム(IV) ニトラート(3.38 g)を加え終夜撹拌した。反応混合物にアンモニウム セリウム(IV) ニトラート(3.38 g)と水 (5 mL)の混合物を加え、さらに終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルを加えた。抽出液を、水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (195 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.63-0.81 (4H, m), 1.03-1.15 (1H, m), 3.10-3.27 (2H, m), 3.52-3.71 (2H, m), 3.77-3.87 (1H, m), 3.99-4.06 (2H, m), 5.13-5.40 (2H, m), 5.75-6.04 (1H, m), 7.43-7.64 (1H, m). (E) (3SR, 4RS) -4-((allyloxy) methyl) -3-cyclopropyl-2-oxopyrrolidine-3-carbonitrile obtained in Step D of Reference Example 5 under ice-cooling (3SR, 4RS ) -3-Cyclopropyl-4- (hydroxymethyl) -1- (4-methoxybenzyl) -2-oxopyrrolidine-3-carbonitrile (370 mg), sodium hydride (60% in mineral oil, 69.0 mg) And allyl bromide (0.21 mL) was added to a mixture of anhydrous N, N-dimethylformamide (2 mL) and stirred at the same temperature for 3 hours. After adding water to the reaction mixture, ethyl acetate was added. The extract was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To a mixture of the residue, tetrahydrofuran (10 mL), and water (5 mL), ammonium cerium (IV) nitrate (3.38 g) was added and stirred overnight. A mixture of ammonium cerium (IV) nitrate (3.38 g) and water (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred overnight. After adding water to the reaction mixture, ethyl acetate was added. The extract was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (basic silica gel, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (195 mg).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 0.63-0.81 (4H, m), 1.03-1.15 (1H, m), 3.10-3.27 (2H, m), 3.52-3.71 (2H, m), 3.77-3.87 (1H, m), 3.99-4.06 (2H, m), 5.13-5.40 (2H, m), 5.75-6.04 (1H, m), 7.43-7.64 (1H, m).
(F) (3SR,4RS)-4-((アリルオキシ)メチル)-1-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
　参考例5の工程Eで得られた(3SR,4RS)-4-((アリルオキシ)メチル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (190 mg)、ヨウ化銅(I) (65.7 mg)、炭酸カリウム (238 mg)、4-ヨードピリジン-2-アミン (190 mg)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (0.037 mL)および1, 2-ジメトキシエタン (2 mL)の混合物をマイクロ波照射下120 ℃で1時間加熱した。不溶物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (205 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 313.2. (F) (3SR, 4RS) -4-((allyloxy) methyl) -1- (2-aminopyridin-4-yl) -3-cyclopropyl-2-oxopyrrolidine-3-carbonitrile Step of Reference Example 5 (3SR, 4RS) -4-((allyloxy) methyl) -3-cyclopropyl-2-oxopyrrolidine-3-carbonitrile (190 mg), copper iodide (I) (65.7 mg) obtained in E, A mixture of potassium carbonate (238 mg), 4-iodopyridin-2-amine (190 mg), N1, N2-dimethylethane-1,2-diamine (0.037 mL) and 1,2-dimethoxyethane (2 mL) Heated at 120 ° C. for 1 hour under microwave irradiation. The insoluble material was filtered through celite, washed with ethyl acetate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (basic silica gel, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (205 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 313.2.
(G) 2-((アリルオキシ)メチル)-6-ブロモピリジン
　氷冷下、(6-ブロモピリジン-2-イル)メタノール (300 mg)、3-ブロモプロパ-1-エン (0.21 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)の混合物に水素化ナトリウム (70.2 mg)を加え、４時間撹拌した。 反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルを加えた。抽出液を、水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (270 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 229.0. (G) 2-((allyloxy) methyl) -6-bromopyridine under ice-cooling, (6-bromopyridin-2-yl) methanol (300 mg), 3-bromoprop-1-ene (0.21 mL) and N, Sodium hydride (70.2 mg) was added to a mixture of N-dimethylformamide (2 mL) and stirred for 4 hours. After adding water to the reaction mixture, ethyl acetate was added. The extract was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (basic silica gel, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (270 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 229.0.
(H) (3SR,4RS)-4-((アリルオキシ)メチル)-1-(2-((6-((アリルオキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル
　参考例5の工程Fで得られた(3SR,4RS)-4-((アリルオキシ)メチル)-1-(2-アミノピリジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (45.0 mg)、炭酸カリウム (49.8 mg)、参考例5の工程Gで得られた2-((アリルオキシ)メチル)-6-ブロモピリジン (32.9 mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン (3.9 mg)、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II) (5.8 mg)およびtert-ブタノール (2 mL)混合物をアルゴン雰囲気下、90 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルを加えた。抽出液を、水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (27 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 460.2. (H) (3SR, 4RS) -4-((allyloxy) methyl) -1- (2-((6-((allyloxy) methyl) pyridin-2-yl) amino) pyridin-4-yl) -3- Cyclopropyl-2-oxopyrrolidine-3-carbonitrile (3SR, 4RS) -4-((allyloxy) methyl) -1- (2-aminopyridin-4-yl)-obtained in Step F of Reference Example 5 3-cyclopropyl-2-oxopyrrolidine-3-carbonitrile (45.0 mg), potassium carbonate (49.8 mg), 2-((allyloxy) methyl) -6-bromopyridine obtained in Step G of Reference Example 5 ( 32.9 mg), dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropyl-3,6-dimethoxy- [1,1'-biphenyl] -2-yl) phosphine (3.9 mg), chloro [2- (dicyclohexylphosphine Fino) -3,6-dimethoxy-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl] [2- (2-aminoethyl) phenyl] palladium (II) (5.8 mg) and tert- The butanol (2 mL) mixture was stirred at 90 ° C. for 5 hours under an argon atmosphere. After adding water to the reaction mixture, ethyl acetate was added. The extract was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (basic silica gel, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (27 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 460.2.
(I) (4SR,5RS)-4-シクロプロピル-3-オキソ-7,12-ジオキサ-2,19,21,25-テトラアザテトラシクロ[18.3.1.12,5.114,18]ヘキサコサ-1(24),9,14(25),15,17,20,22-ヘプタエン-4-カルボニトリル
　参考例5の工程Hで得られた(3SR,4RS)-4-((アリルオキシ)メチル)-1-(2-((6-((アリルオキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (216.5 mg)、(1,3-ビス-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(o-イソプロポキシフェニルメチレン)ルテニウム (89 mg)およびトルエン (100 mL)の混合物を100 ℃で3時間撹拌したのち溶媒を留去した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルを加えた。抽出液を、水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (53 mg)をシストランス異性体の混合物で得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 432.2. (I) (4SR, 5RS) -4- cyclopropyl-3-oxo-7,12-dioxa -2,19,21,25- tetraazacyclododecane tetracyclo [18.3.1.1 2,5 .1 14,18] Hekisakosa -1 (24), 9,14 (25), 15,17,20,22-heptaene-4-carbonitrile (3SR, 4RS) -4-((allyloxy) methyl obtained in Step H of Reference Example 5 ) -1- (2-((6-((allyloxy) methyl) pyridin-2-yl) amino) pyridin-4-yl) -3-cyclopropyl-2-oxopyrrolidine-3-carbonitrile (216.5 mg) , (1,3-bis- (2,4,6-trimethylphenyl) -2-imidazolidinylidene) dichloro (o-isopropoxyphenylmethylene) ruthenium (89 mg) and toluene (100 mL) at 100 ° C After stirring for 3 hours, the solvent was distilled off. After adding water to the reaction mixture, ethyl acetate was added. The extract was washed with water and then with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (basic silica gel, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (53 mg) as a mixture of cis-trans isomers.
MS (ESI +): [M + H] + 432.2.
(J) (4SR,5RS)-4-シクロプロピル-3-オキソ-7,12-ジオキサ-2,19,21,25-テトラアザテトラシクロ[18.3.1.12,5.114,18]ヘキサコサ-1(24),14(25),15,17,20,22-ヘキサエン-4-カルボニトリル
　参考例5の工程Iで得られた(4SR,5RS)-4-シクロプロピル-3-オキソ-7,12-ジオキサ-2,19,21,25-テトラアザテトラシクロ[18.3.1.12,5.114,18]ヘキサコサ-1(24),9,14(25),15,17,20,22-ヘプタエン-4-カルボニトリル (16.1 mg)、パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体 (22.7 mg)およびテトラヒドロフラン (3 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で24時間撹拌したのち、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (11 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.66-0.79 (3H, m), 0.81-0.89 (1H, m), 1.08-1.19 (1H, m), 1.68-1.75 (2H, m), 1.76-1.95 (2H, m), 3.15-3.28 (1H, m), 3.47 (1H, ddd, J = 9.4, 7.2, 5.0 Hz), 3.59-3.81 (4H, m), 3.86-3.95 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J = 9.2, 4.0 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 10.5, 8.1 Hz), 4.43-4.56 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.84-6.95 (1H, m), 7.47-7.60 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz). (J) (4SR, 5RS) -4- cyclopropyl-3-oxo-7,12-dioxa -2,19,21,25- tetraazacyclododecane tetracyclo [18.3.1.1 2,5 .1 14,18] Hekisakosa -1 (24), 14 (25), 15,17,20,22-hexaene-4-carbonitrile (4SR, 5RS) -4-cyclopropyl-3-oxo- obtained in Step I of Reference Example 5 7,12-dioxa -2,19,21,25- tetraazacyclododecane tetracyclo [18.3.1.1 2,5 .1 14,18] Hekisakosa -1 (24), 9,14 (25), 15,17,20 , 22-heptaene-4-carbonitrile (16.1 mg), palladium-activated carbon ethylenediamine complex (22.7 mg) and tetrahydrofuran (3 mL) were stirred in a hydrogen atmosphere at room temperature for 24 hours, and then the solvent was distilled off. Left. The residue was purified by silica gel chromatography (basic silica gel, ethyl acetate / hexane) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (11 mg).
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.66-0.79 (3H, m), 0.81-0.89 (1H, m), 1.08-1.19 (1H, m), 1.68-1.75 (2H, m), 1.76-1.95 (2H, m), 3.15-3.28 (1H, m), 3.47 (1H, ddd, J = 9.4, 7.2, 5.0 Hz), 3.59-3.81 (4H, m), 3.86-3.95 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J = 9.2, 4.0 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 10.5, 8.1 Hz), 4.43-4.56 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.84- 6.95 (1H, m), 7.47-7.60 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz).
　上記の参考例5に示した方法、またはそれに準じた方法に従って、以下の表中の参考例5a、5b、5c、5dおよび5eを製造した。参考例化合物を以下の表6に示す。表中のMSは実測値を示す。 According to the method shown in Reference Example 5 above or a method analogous thereto, Reference Examples 5a, 5b, 5c, 5d and 5e in the following table were produced. Reference Example compounds are shown in Table 6 below. MS in the table indicates actual measurement.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
参考例6
(4SR,5RS)-4-シクロプロピル-3,9-ジオキソ-7-オキサ-2,10,17,19,23-ペンタアザテトラシクロ[16.3.1.12,5.112,16]テトラコサ-1(22),12(23),13,15,18,20-ヘキサエン-4-カルボニトリル Reference Example 6
(4SR, 5RS) -4- cyclopropyl-3,9-dioxo-7-oxa -2,10,17,19,23- pentaaza tetracyclo [16.3.1.1 2,5 .1 12,16] tetracosa - 1 (22), 12 (23), 13,15,18,20-hexaene-4-carbonitrile
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
(A) tert-ブチル(((3SR,4RS)-4-シアノ-4-シクロプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)アセタート
　氷冷下、参考例5の工程Dで得られた(3SR,4RS)-3-シクロプロピル-4-(ヒドロキシメチル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソピロリジン-3-カルボニトリル (165 mg)、tert-ブチル ブロモアセタート (0.098 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60% in mineral oil, 26.4 mg)を加え、室温下で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えた。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (193 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 415.1. (A) tert-butyl (((3SR, 4RS) -4-cyano-4-cyclopropyl-1- (4-methoxybenzyl) -5-oxopyrrolidin-3-yl) methoxy) acetate under ice-cooling, reference example (3SR, 4RS) -3-cyclopropyl-4- (hydroxymethyl) -1- (4-methoxybenzyl) -2-oxopyrrolidine-3-carbonitrile (165 mg), tert Sodium hydride (60% in mineral oil, 26.4 mg) was added to a mixture of -butyl bromoacetate (0.098 mL) and N, N-dimethylformamide (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and then ethyl acetate was added. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (193 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 415.1.
(B) tert-ブチル(((3SR,4RS)-4-シアノ-4-シクロプロピル-5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)アセタート
　参考例6の工程Aで得られたtert-ブチル (((3SR,4RS)-4-シアノ-4-シクロプロピル-1-(4-メトキシベンジル)-5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)アセタート (190 mg)、アンモニウム セリウム(IV) ニトラート (2.51 g)、テトラヒドロフラン (10 mL)と水 (4 mL)の混合物を室温下、４時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルを加えた。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (103 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H-tBu]+239.0. (B) tert-butyl (((3SR, 4RS) -4-cyano-4-cyclopropyl-5-oxopyrrolidin-3-yl) methoxy) acetate tert-butyl ((( (3SR, 4RS) -4-cyano-4-cyclopropyl-1- (4-methoxybenzyl) -5-oxopyrrolidin-3-yl) methoxy) acetate (190 mg), ammonium cerium (IV) nitrate (2.51 g ), Tetrahydrofuran (10 mL) and water (4 mL) were stirred at room temperature for 4 hours. After adding water to the reaction mixture, ethyl acetate was added. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (103 mg).
MS (ESI +): [M + H-tBu] + 239.0.
(C) tert-ブチル(((3SR,4RS)-1-(2-アミノピリジン-4-イル)-4-シアノ-4-シクロプロピル-5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)アセタート
　参考例5の工程Fと同様の方法に従って、参考例6の工程Bで得られたtert-ブチル (((3SR,4RS)-4-シアノ-4-シクロプロピル-5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)アセタート (103 mg)と4-ヨードピリジン-2-アミン (77 mg)を用い、標題化合物 (100 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+387.1. (C) tert-butyl (((3SR, 4RS) -1- (2-aminopyridin-4-yl) -4-cyano-4-cyclopropyl-5-oxopyrrolidin-3-yl) methoxy) acetate Reference Example In the same manner as in Step F of 5, tert-butyl (((3SR, 4RS) -4-cyano-4-cyclopropyl-5-oxopyrrolidin-3-yl) methoxy obtained in Step B of Reference Example 6 ) Acetate (103 mg) and 4-iodopyridin-2-amine (77 mg) were used to give the title compound (100 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 387.1.
(D) tert-ブチル(((3SR,4RS)-1-(2-((6-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)-4-シアノ-4-シクロプロピル-5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)アセタート
　参考例5の工程Gと同様の方法に従って、参考例6の工程Cで得られたtert-ブチル(((3SR,4RS)-1-(2-アミノピリジン-4-イル)-4-シアノ-4-シクロプロピル-5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)アセタート(100 mg)とtert-ブチル((6-ブロモピリジン-2-イル)メチル)カルバマート (89 mg)を用い、標題化合物 (124 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+593.2. (D) tert-butyl (((3SR, 4RS) -1- (2-((6-(((tert-butoxycarbonyl) amino) methyl) pyridin-2-yl) amino) pyridin-4-yl)- 4-Cyano-4-cyclopropyl-5-oxopyrrolidin-3-yl) methoxy) acetate In the same manner as in Reference Example 5, Step G, tert-butyl (((3SR , 4RS) -1- (2-aminopyridin-4-yl) -4-cyano-4-cyclopropyl-5-oxopyrrolidin-3-yl) methoxy) acetate (100 mg) and tert-butyl ((6- Bromopyridin-2-yl) methyl) carbamate (89 mg) was used to give the title compound (124 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 593.2.
(E) (((3SR,4RS)-1-(2-((6-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)-4-シアノ-4-シクロプロピル-5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)酢酸
　参考例6の工程Dで得られたtert-ブチル (((3SR,4RS)-1-(2-((6-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)-4-シアノ-4-シクロプロピル-5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)アセタート (124 mg)、塩酸水溶液 (6M、2 mL)および酢酸 (5 mL)の混合物を、90 ℃で3時間撹拌した。溶媒を留去した後、トルエンを用いて共沸乾燥させた。残渣を酢酸エチルを用いて洗浄し、粗の標題化合物 (103 mg)を得た。
MS（ESI+): [M+H]+ 437.1. (E) (((3SR, 4RS) -1- (2-((6- (aminomethyl) pyridin-2-yl) amino) pyridin-4-yl) -4-cyano-4-cyclopropyl-5- Oxopyrrolidin-3-yl) methoxy) acetic acid tert-butyl (((3SR, 4RS) -1- (2-((6-(((tert-butoxycarbonyl) amino) amino) obtained in Step D of Reference Example 6 Methyl) pyridin-2-yl) amino) pyridin-4-yl) -4-cyano-4-cyclopropyl-5-oxopyrrolidin-3-yl) methoxy) acetate (124 mg), aqueous hydrochloric acid (6M, 2 mL) ) And acetic acid (5 mL) were stirred at 90 ° C. for 3 h. After the solvent was distilled off, the residue was azeotropically dried using toluene. The residue was washed with ethyl acetate to give the crude title compound (103 mg).
MS (ESI +): [M + H] + 437.1.
(F) (4SR,5RS)-4-シクロプロピル-3,9-ジオキソ-7-オキサ-2,10,17,19,23-ペンタアザテトラシクロ[16.3.1.12,5.112,16]テトラコサ-1(22),12(23),13,15,18,20-ヘキサエン-4-カルボニトリル
　参考例6の工程Eで得られた(((3SR,4RS)-1-(2-((6-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリジン-4-イル)-4-シアノ-4-シクロプロピル-5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)酢酸 (80 mg)、ジイソプロピルエチルアミン (0.082 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)の混合物に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(90 mg)、ジイソプロピルエチルアミン (0.041 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)の混合物を50 ℃で30分かけて加えたのち、同温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えた。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (塩基性シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから固体化させ、標題化合物 (31 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.41-0.54 (1H, m), 0.57-0.82 (3H, m), 1.27-1.40 (1H, m), 3.09-3.18 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J = 10.4, 5.7 Hz), 3.94-4.11 (4H, m), 4.25 (1H, dd, J = 10.8, 6.8 Hz), 4.33-4.42 (1H, m), 4.46-4.55 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 5.4, 2.0 Hz), 7.52-7.66 (1H, m), 7.77 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.86 (1H, s). (F) (4SR, 5RS) -4-cyclopropyl-3,9-dioxo-7-oxa-2,10,17,19,23-pentaazatetracyclo [16.3.1.1 2,5 .1 12,16 Tetracosa-1 (22), 12 (23), 13,15,18,20-hexaene-4-carbonitrile obtained in Step E of Reference Example 6 (((3SR, 4RS) -1- (2- ((6- (Aminomethyl) pyridin-2-yl) amino) pyridin-4-yl) -4-cyano-4-cyclopropyl-5-oxopyrrolidin-3-yl) methoxy) acetic acid (80 mg), diisopropyl To a mixture of ethylamine (0.082 mL) and N, N-dimethylformamide (10 mL), add O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluoro A mixture of phosphate (90 mg), diisopropylethylamine (0.041 mL) and N, N-dimethylformamide (15 mL) was added at 50 ° C. over 30 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. A saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the reaction mixture, and then ethyl acetate was added. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (basic silica gel, ethyl acetate / hexane) and solidified from ethyl acetate / hexane to give the title compound (31 mg).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ0.41-0.54 (1H, m), 0.57-0.82 (3H, m), 1.27-1.40 (1H, m), 3.09-3.18 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J = 10.4, 5.7 Hz), 3.94-4.11 (4H, m), 4.25 (1H, dd, J = 10.8, 6.8 Hz), 4.33-4.42 (1H, m), 4.46-4.55 ( 1H, m), 6.85 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 5.4, 2.0 Hz), 7.52-7.66 (1H, m ), 7.77 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.86 (1H, s).
　上記の参考例6に示した方法、またはそれに準じた方法に従って、以下の表中の参考例6aおよび6bを製造した。参考例化合物を以下の表7に示す。表中のMSは実測値を示す。 According to the method shown in Reference Example 6 above or a method analogous thereto, Reference Examples 6a and 6b in the following table were produced. Reference Example compounds are shown in Table 7 below. MS in the table indicates actual measurement.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
試験例1　ＪＡＫ１酵素阻害試験
　被検化合物のＪＡＫ１酵素阻害活性はＬＡＮＣＥ法（パーキンエルマー）にて測定した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＥＧＴＡ、２ｍＭ　ＤＴＴ、０．０１％　Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％　ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに２μＬずつ添加した。次に、ＪＡＫ１（インビトロジェン）を１８７．５ｎｇ／ｍＬ、蛍光標識ペプチド基質（ＵＬｉｇｈｔ－ＪＡＫ１、パーキンエルマー）を３００ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を２μＬずつ添加し、その後、１５０μＭとなるようアッセイバッファーで調製したＡＴＰ溶液を２μＬずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて１時間反応させた後、２０ｍＭ　ＥＤＴＡ、４ｎＭ　ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（パーキンエルマー）となるよう調製したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ（パーキンエルマー）を６μＬずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長６６５ｎｍ、ｄｅｌａｙ　ｔｉｍｅ１００マイクロ秒）を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を１００％阻害とする相対活性値として算出した。その結果を下記の表８に示す。 Test Example 1 JAK1 Enzyme Inhibition Test JAK1 enzyme inhibitory activity of the test compound was measured by the LANCE method (Perkin Elmer). First, 2 μL of a test compound diluted with an assay buffer (50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA) was added to each 384 well plate. . Next, 2 μL each of a solution obtained by diluting JAK1 (Invitrogen) with assay buffer to 187.5 ng / mL and fluorescently labeled peptide substrate (ULight-JAK1, PerkinElmer) to 300 nM is added, and then assayed to 150 μM. The enzyme reaction was started by adding 2 μL of the ATP solution prepared with the buffer. After reacting at room temperature for 1 hour, 6 μL of Detection Buffer (PerkinElmer) prepared to become 20 mM EDTA, 4 nM europium-labeled anti-phosphotyrosine antibody (PerkinElmer) was added. After standing at room temperature for 1 hour, fluorescence intensity (excitation wavelength: 340 nm, fluorescence wavelength: 665 nm, delay time: 100 microseconds) was measured with a plate reader Envision (Perkin Elmer). The inhibitory activity of each compound was calculated as a relative activity value with 100% inhibition of the fluorescence intensity of wells without enzyme. The results are shown in Table 8 below.
試験例2　ＪＡＫ２酵素阻害試験
　被検化合物のＪＡＫ２酵素阻害活性はＬＡＮＣＥ法（パーキンエルマー）にて測定した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＥＧＴＡ、２ｍＭ　ＤＴＴ、０．０１％　Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％　ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに２μＬずつ添加した。次に、ＪＡＫ２（インビトロジェン）を６ｎｇ／ｍＬ、蛍光標識ペプチド基質（ＵＬｉｇｈｔ－ＪＡＫ１、パーキンエルマー）を３００ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を２μＬずつ添加し、その後、４５μＭとなるようアッセイバッファーで調製したＡＴＰ溶液を２μＬずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて１時間反応させた後、２０ｍＭ　ＥＤＴＡ、４ｎＭ　ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（パーキンエルマー）となるよう調製したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ（パーキンエルマー）を６μＬずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長６６５ｎｍ、ｄｅｌａｙ　ｔｉｍｅ１００マイクロ秒）を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を１００％阻害とする相対活性値として算出した。その結果を下記の表８に示す。 Test Example 2 JAK2 Enzyme Inhibition Test JAK2 enzyme inhibitory activity of the test compound was measured by the LANCE method (Perkin Elmer). First, 2 μL of a test compound diluted with an assay buffer (50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA) was added to each 384 well plate. . Next, 2 μL each of a solution obtained by diluting JAK2 (Invitrogen) with assay buffer to 6 ng / mL and fluorescence-labeled peptide substrate (ULight-JAK1, PerkinElmer) to 300 nM is added, and then with assay buffer to 45 μM. The enzyme reaction was started by adding 2 μL of the prepared ATP solution. After reacting at room temperature for 1 hour, 6 μL of Detection Buffer (PerkinElmer) prepared to become 20 mM EDTA, 4 nM europium-labeled anti-phosphotyrosine antibody (PerkinElmer) was added. After standing at room temperature for 1 hour, fluorescence intensity (excitation wavelength: 340 nm, fluorescence wavelength: 665 nm, delay time: 100 microseconds) was measured with a plate reader Envision (Perkin Elmer). The inhibitory activity of each compound was calculated as a relative activity value with 100% inhibition of the fluorescence intensity of wells without enzyme. The results are shown in Table 8 below.
試験例3　ＪＡＫ３酵素阻害試験
　被検化合物のＪＡＫ３酵素阻害活性はＬＡＮＣＥ法（パーキンエルマー）にて測定した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＥＧＴＡ、２ｍＭ　ＤＴＴ、０．０１％　Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％　ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに２μＬずつ添加した。次に、ＪＡＫ３（インビトロジェン）を１２ｎｇ／ｍＬ、蛍光標識ペプチド基質（ＵＬｉｇｈｔ－ＪＡＫ１、パーキンエルマー）を３００ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を２μＬずつ添加し、その後、１５μＭとなるようアッセイバッファーで調製したＡＴＰ溶液を２μＬずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて１時間反応させた後、２０ｍＭ　ＥＤＴＡ、４ｎＭ　ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（パーキンエルマー）となるよう調製したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ（パーキンエルマー）を６μＬずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長６６５ｎｍ、ｄｅｌａｙ　ｔｉｍｅ１００マイクロ秒）を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を１００％阻害とする相対活性値として算出した。その結果を下記の表８に示す。 Test Example 3 JAK3 Enzyme Inhibition Test JAK3 enzyme inhibitory activity of the test compound was measured by the LANCE method (Perkin Elmer). First, 2 μL of a test compound diluted with an assay buffer (50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA) was added to each 384 well plate. . Next, 2 μL each of a solution obtained by diluting JAK3 (Invitrogen) at 12 ng / mL and fluorescently labeled peptide substrate (ULight-JAK1, Perkin Elmer) with an assay buffer to a concentration of 300 nM is added. The enzyme reaction was started by adding 2 μL of the prepared ATP solution. After reacting at room temperature for 1 hour, 6 μL of Detection Buffer (PerkinElmer) prepared to become 20 mM EDTA, 4 nM europium-labeled anti-phosphotyrosine antibody (PerkinElmer) was added. After standing at room temperature for 1 hour, fluorescence intensity (excitation wavelength: 340 nm, fluorescence wavelength: 665 nm, delay time: 100 microseconds) was measured with a plate reader Envision (Perkin Elmer). The inhibitory activity of each compound was calculated as a relative activity value with 100% inhibition of the fluorescence intensity of wells without enzyme. The results are shown in Table 8 below.
試験例4　Ｔｙｋ２酵素阻害試験
　被検化合物のＴｙｋ２酵素阻害活性はＬＡＮＣＥ法（パーキンエルマー）にて測定した。まず、アッセイバッファー（５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＥＧＴＡ、２ｍＭ　ＤＴＴ、０．０１％　Ｔｗｅｅｎ２０、０．０１％　ＢＳＡ）で希釈した被検化合物を３８４ウェルプレートに２μＬずつ添加した。次に、Ｔｙｋ２（インビトロジェン）を３７５ｎｇ／ｍＬ、蛍光標識ペプチド基質（ＵＬｉｇｈｔ－ＪＡＫ１、パーキンエルマー）を３００ｎＭとなるようアッセイバッファーで希釈した溶液を２μＬずつ添加し、その後、３０μＭとなるようアッセイバッファーで調製したＡＴＰ溶液を２μＬずつ添加することにより酵素反応を開始した。室温にて１時間反応させた後、２０ｍＭ　ＥＤＴＡ、４ｎＭ　ユーロピウム標識抗リン酸化チロシン抗体（パーキンエルマー）となるよう調製したＤｅｔｅｃｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ（パーキンエルマー）を６μＬずつ添加した。室温にて１時間静置した後、プレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）にて蛍光強度（励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長６６５ｎｍ、ｄｅｌａｙ　ｔｉｍｅ１００マイクロ秒）を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの蛍光強度を１００％阻害とする相対活性値として算出した。その結果を下記の表８に示す。 Test Example 4 Tyk2 Enzyme Inhibition Test The Tyk2 enzyme inhibitory activity of the test compound was measured by the LANCE method (Perkin Elmer). First, 2 μL of a test compound diluted with an assay buffer (50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Tween 20, 0.01% BSA) was added to each 384 well plate. . Next, 2 μL of a solution diluted with assay buffer so that Tyk2 (Invitrogen) is 375 ng / mL and fluorescently labeled peptide substrate (ULight-JAK1, PerkinElmer) is 300 nM is added, and then 30 μM is added with the assay buffer. The enzyme reaction was started by adding 2 μL of the prepared ATP solution. After reacting at room temperature for 1 hour, 6 μL of Detection Buffer (PerkinElmer) prepared to become 20 mM EDTA, 4 nM europium-labeled anti-phosphotyrosine antibody (PerkinElmer) was added. After standing at room temperature for 1 hour, fluorescence intensity (excitation wavelength: 340 nm, fluorescence wavelength: 665 nm, delay time: 100 microseconds) was measured with a plate reader Envision (Perkin Elmer). The inhibitory activity of each compound was calculated as a relative activity value with 100% inhibition of the fluorescence intensity of wells without enzyme. The results are shown in Table 8 below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
製剤例１（カプセルの製造）　　　　　　　　
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１９　ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　計　　　　　　６０　ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。 Formulation Example 1 (Manufacture of capsules)
1) 30 mg of the compound of Example 1
2) Fine powder cellulose 10 mg
3) Lactose 19 mg
4) Magnesium stearate 1 mg
60 mg total
1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
製剤例２（錠剤の製造）　　　　　　　　　　　　　　　
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　１５　ｇ
　４）カルボキシメチルセルロースカルシウム　４４　ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０　ｇ
　１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。 Formulation Example 2 (Manufacture of tablets)
1) Compound of Example 1 30 g
2) Lactose 50 g
3) Corn starch 15 g
4) Carboxymethylcellulose calcium 44 g
5) Magnesium stearate 1 g
1000 tablets total 140 g
The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, and after vacuum drying, the particles are sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 30 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
製剤例３（軟膏剤の製造）　　　　　　　　　　　　　　　
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　０．５　ｇ
　２）流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　１　ｇ
　３）白色ワセリン　　　　　　　　　　　９８．５　ｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　１００　ｇ
　１）、２）を乳鉢でよく混ぜ合わせ、３）を練合しながら徐々に加えて全量１００ｇとする。得られたものをチューブに分配充填し、軟膏剤を得る。 Formulation Example 3 (Manufacture of ointment)
1) Compound of Example 1 0.5 g
2) 1 g liquid paraffin
3) White petrolatum 98.5 g
100 g in total
1) 2) is mixed well in a mortar, and 3) is gradually added while kneading to make a total amount of 100 g. The obtained product is dispensed and filled into a tube to obtain an ointment.
　本発明化合物は優れたＴｙｋ２阻害作用を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患（特に、炎症性皮膚疾患）（例えば、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等）等の予防または治療剤として有用である。 The compound of the present invention has an excellent Tyk2 inhibitory action, and is an autoimmune disease, inflammatory disease (particularly inflammatory skin disease) (for example, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, psoriasis, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, Behcet's disease , Multiple sclerosis, atopic dermatitis, etc.).
　本出願は、日本で２０１４年９月２５日に出願された特願２０１４－１９５７９８号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。 This application is based on Japanese Patent Application No. 2014-195798 filed on September 25, 2014 in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims (12)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
    Ｒ２は、ハロゲン原子または置換されていてもよい芳香環基を示す。］
    で表される化合物またはその塩。     Formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [Where:
    R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
    R 2 represents a halogen atom or an optionally substituted aromatic ring group. ]
    Or a salt thereof.
  2. 　Ｒ１が、Ｃ３－１０シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり；かつ
    　Ｒ２が、
    (1) ハロゲン原子、または
    (2)(a)(i) ハロゲン原子、
    　　　(ii) ヒドロキシ基、
    　　　(iii) Ｃ３－１０シクロアルキル基、および
    　　　(iv) Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    　 (b) Ｃ３－１０シクロアルキル基、
    　 (c) ホルミル基、
    　 (d) シアノ基、および
    　 (e) ３ないし１４員非芳香族複素環基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基である、請求項１記載の化合物またはその塩。     R 1 is a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 3-10 cycloalkyl groups; and R 2 is
    (1) a halogen atom, or
    (2) (a) (i) a halogen atom,
    (ii) a hydroxy group,
    (iii) C 3-10 cycloalkyl groups, and (iv) C 1-6 1 to 3 substituents optionally substituted by a C 1-6 alkyl group selected from alkoxy group,
    (b) a C 3-10 cycloalkyl group,
    (c) formyl group,
    (d) a cyano group, and (e) a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, Item 1. The compound according to Item 1 or a salt thereof.
  3. 　3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オンまたはその塩。 3-amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-4 (5H) -one or Its salt.
  4. 　3-アミノ-5-(ジシクロプロピルメチル)-7-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オンまたはその塩。 3-Amino-5- (dicyclopropylmethyl) -7- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridine-4 (5H)- On or its salt.
  5. 　3-アミノ-7-(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(ジシクロプロピルメチル)[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オンまたはその塩。 3-Amino-7- (1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -5- (dicyclopropylmethyl) [1,2] oxazolo [4,5-c] pyridin-4 (5H) -one Or its salt.
  6. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。 A medicament comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof.
  7. 　チロシンキナーゼ２阻害剤である、請求項６記載の医薬。 The medicament according to claim 6, which is a tyrosine kinase 2 inhibitor.
  8. 　自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤である、請求項６記載の医薬。 The medicament according to claim 6, which is a preventive or therapeutic agent for autoimmune diseases and / or inflammatory diseases.
  9. 　自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。 The compound or a salt thereof according to claim 1, for use in the prevention or treatment of autoimmune diseases and / or inflammatory diseases.
  10. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるチロシンキナーゼ２の阻害方法。 A method for inhibiting tyrosine kinase 2 in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound according to claim 1 or a salt thereof to the mammal.
  11. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療方法。 A method for preventing or treating an autoimmune disease and / or inflammatory disease in a mammal, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to claim 1 to the mammal.
  12. 　自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。 Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for producing an agent for preventing or treating autoimmune disease and / or inflammatory disease.
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