WO2016043554A1 - 원터치 유체 채취용 디바이스 - Google Patents

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WO2016043554A1
WO2016043554A1 PCT/KR2015/009831 KR2015009831W WO2016043554A1 WO 2016043554 A1 WO2016043554 A1 WO 2016043554A1 KR 2015009831 W KR2015009831 W KR 2015009831W WO 2016043554 A1 WO2016043554 A1 WO 2016043554A1
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fluid
microstructure
polymer
hollow
tip
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PCT/KR2015/009831
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정형일
리성국
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연세대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention was made by the task number 2013054318 under the support of the Ministry of Education, Science and Technology, the research management specialized organization of the task is the Korea Research Foundation, the research project name is “source technology research project”, the research title is "minimal invasion using microneedle , “Development of non-immune blood sampling technology”, The lead organization is Yonsei University Industry-Academic Cooperation Foundation, and the research period is August 16, 2015 ⁇ July 30, 2015.
  • ⁇ -TAS micro-total analysis systems
  • MEMS Microeletro Mechani cal Systems
  • microactuators have also played an important role in these microsystems by providing a power source for blood extraction [15, 16]. Having different design and working way There are many types of actuation methods, such as electrostatic (eIectrostat ic) [17], piezo (pi ezoelectri c) [18, 19] and magnetic [20], but the general characteristics of most reported systems are external power sources (usually heaters). Or batteries). This results in limitations on system miniaturization and formation of bulky structures. On the other hand, complex manufacturing methods and operating procedures for pressure gradients [21, 22] and compressed air forces by actuators [23] that do not require additional energy supply are not suitable for the implementation of real-time analysis systems.
  • the complexity of the actuator's structure can be simplified by reducing the number of external support devices (such as heaters or batteries) and functional configurations (holes or valves) while simplifying the operating procedure.
  • external support devices such as heaters or batteries
  • functional configurations holes or valves
  • PDMS Polydimethyl siloxane
  • the present inventors made diligent research efforts to develop a fluid sampling device that can easily collect body fluid from a subject. As a result, the present inventors in close contact with the skin of the object and then apply a force in the vertical direction The present invention has been completed by discovering a device that can easily collect a fluid only by an application operation.
  • Another object of the present invention is to provide an integrated analysis system of the body fluid including the aforementioned device for collecting body fluid.
  • the present invention provides a device for collecting body fluid, comprising:
  • a fluid collection portion comprising a hollow microstructure openly connected to form an open system with the fluid receiving space of the fluid receiving portion
  • the body fluid to be collected by the device of the present invention includes various fluids such as blood, interstitial fluid and ocular fluid, preferably blood, and more preferably human blood. Referring to the drawings the device for collecting body fluid of the present invention will be described.
  • the device for collecting body fluids of the present invention comprises a chamber-shaped fluid receiving portion (1) comprising a fluid receiving space (12) formed with an internal low pressure below an external air pressure, the fluid receiving space of the fluid receiving portion and an open
  • a fluid collecting part (2) comprising a hollow microstructure that is openly connected to form a system and a microstructure hollow block for blocking the hollow of the microstructure to maintain an internal low pressure formed in the fluid receiving means. It includes (3).
  • the device for collecting body fluid according to the present invention can conveniently collect body fluid by the negative pressure of the fluid receiving part which is formed and held in advance without a separate operation for forming a negative pressure in the fluid receiving part during fluid collection.
  • the hollow block 3 for maintaining the negative pressure formed in the fluid receiving portion also has a feature that does not require a separate removal process.
  • the internal low pressure below the external air pressure formed in the fluid receiving space of the fluid receiving portion of the present invention is also referred to herein as "negat i ve pressure" and includes a substantial vacuum.
  • the device for collecting body fluid of the present invention forms a closed system that is not openly connected to the outside when the fluid receiving part 1, the fluid collecting part 2, and the hollow blocking part 3 are all combined. Therefore, in the process of manufacturing and joining the fluid receiving portion 1, the fluid collecting portion 2 and the hollow block 3, at least a final joining process for finally forming a closed system is performed in a chamber in which a predetermined negative pressure is formed. Thus, a negative pressure can be formed in the fluid receiving space of the fluid receiving portion.
  • the material used for manufacturing the fluid receiving portion of the present invention is formed in a circular shape of the fluid receiving portion outer wall 11 by the pressure difference between the inside and the outside of the fluid receiving portion in an external environment in which a pressure higher than the negative pressure inside the fluid receiving portion is formed. It can be used without limitation as long as the material loses its restoring force and the permanent deformation of the circle is not possible to maintain the internal pressure.
  • any material known in the art that is capable of maintaining a pre-formed internal sound pressure while being suitable for containing and storing the collected fluid is available.
  • the force acting inside by the pressure difference from the outside is hollow
  • An elastic material can be used to prevent concentration on the blocking portion.
  • the elastomers that may be used in the present invention are specifically polymers, which may be, for example, silicone elastomers, and are formed from precursors such as chlorosilanes (eg, methylchlorosilanes, ethylchlorosilanes and phenylchlorosilanes).
  • Particularly preferred silicone polymers are polydimethylsilonic acid (PDMS).
  • PDMS polydimethylsilonic acid
  • Exemplary polydimethyl silonic acid polymers are sold under the Sylgard brand name from Dow Chemical Co., Ltd., in particular Sylgard 182, Sylgard 184 and Sylgard 186.
  • the fluid container may preferably be ai rproof.
  • the fluid receiving part 1 of the present invention comprises (a) a porous structure having air permeability (ai r permeabi li ty) and (b) the porous structure having air resistance (ai rproof). It includes a coating material coated on the outside of the structure.
  • the method of forming a negative pressure in the fluid receiving space 12 of the fluid receiving portion of the present invention may use the following method in addition to the above-described method.
  • the outer wall 11 of the fluid receiving part is manufactured using a porous material having a breathability, and the device having the fluid receiving part 1, the fluid collecting part 2, and the hollow blocking part 3 all together is manufactured.
  • a negative pressure may be formed in the fluid receiving space 12 of the fluid receiving part by coating the porous material of the fluid receiving part in the chamber in which the predetermined negative pressure is formed to have ai rproof. If the rate of permeation of the porous material is so slow that the internal sound pressure of the device is substantially unchanged for the time required to complete the bet process, the device placed in the negative pressure chamber to form a negative pressure outside the chamber It is also possible to place a bet after moving.
  • a porous material having a breathability can be used for producing the outer wall 11 of the fluid receiving part, and specifically, a material having a high gas permeability structure such as, for example, polydimethyl si loxane (PDMS) can be used.
  • PDMS polydimethyl si loxane
  • the gas permeation rate described above is remarkably slow, and after the negative pressure is formed in the negative pressure chamber, betting treatment can be performed not only inside the chamber but also outside the chamber, thereby providing convenience in the manufacturing process. It can be done.
  • the material used for the special coating treatment even if the porous structure of the outer wall of the fluid receiving portion 11 is ai rproof, has a low permeability to gas and moisture, and is preferably biomedical.
  • material stones known in the art can be used. Specifically, for example, parylene, polyzine-F (polyzene-f), phosphorylcholine (PC), polylactide, polyglycolide, or a copolymer of polylactide and polyglycolide Can be coated. All of the processes of vacuum forming and air proof can be carried out by the deposition process of the coating materials described above.
  • the fluid receiving portion 1 of the present invention may have various shapes. As shown in one embodiment of the present invention, it is not necessarily limited to the shape of a cube or a cube, and as long as there is a fluid receiving space therein to form a negative pressure therein, a cylindrical, conical, spherical, hemispherical, pyramidal, or Even if it manufactures in any form, such as a diamond form, there is no problem in exhibiting the effect of this invention.
  • the fluid receiving space 12 of the fluid receiving portion is also not necessarily limited to a cylindrical shape as shown in one embodiment of the present invention, and can be manufactured in various forms.
  • the fluid collection part 2 of the present invention may include a hollow microstructure 21 and a support 22 supporting the same.
  • the hollow microstructure 21 is openly connected with the fluid receiving portion 1 to form an open system either directly or in a state coupled to the support 22.
  • the support 22 of the present invention is a means for assisting the coupling between the fluid receiving portion and the microstructure.
  • the support 22 is not necessarily manufactured separately from the microstructure, and according to the method of manufacturing the microstructure, a portion of the terminal of the microstructure is supported. It is also possible to manufacture integrally so that it may become a form.
  • the microstructure constituting the fluid collecting part of the present invention is a hollow microstructure for minimally invasive blood collection, which is preferably developed by the present inventors, which is disclosed in Korean Patent Application No. 2011-0078510. Details of the hollow microstructures used in the present invention may be described with reference to the matters disclosed in Korean Patent Application No. 2011-0078510.
  • Term used herein to refer to a hollow microstructure "Tip" means the tip portion of the upper end of the microstructure to which the bevel angle is given, and the term "tip tip” refers to the hollow upper end that can be observed from the outside by being endowed with a bevel angle to the tip portion of the upper portion of the microstructure. Refers to the site from the very end of the microstructure (see Figure 4).
  • the microstructured hollow block 3 of the invention is a polymer coating 31 formed by a dipping method (see FIG. 6).
  • the term " dipping method " 1 used to describe the polymer coating block 31 of the microstructure thickening block of the present invention is to soak and recover the microstructure to form the polymer coating on the viscous material as desired.
  • a method of forming a polymer coating in a desired position through a drying process (see Fig. 6A)
  • the stepping method in the present invention is a polymer coating for blocking the hollow of the tip portion of the hollow microstructure.
  • the microstructures can be immersed and recovered at a height where all the hollows of the tip portion of the microstructures are submerged to obtain a desired polymer coating. Is defined as one dipping process, and poly is formed by controlling the number of dipping processes. The thickness of the coating can be controlled, for example, if the number of dipping processes is increased, the thickness of the polymer coating will increase (see FIG. 6B).
  • the polymer coating 31 of the present invention consists of a biocompatible biodegradable viscous material.
  • the biocompatible biodegradable viscous material of the present invention refers to a substance that is substantially nontoxic to the human body, chemically inert and immunogenic, and capable of being degraded by body fluids or microorganisms in vivo.
  • any viscous material that is substantially nontoxic to the human body, chemically inert and immunogenic, and capable of being degraded by body fluids or microorganisms in vivo can be used to form the polymer coating 31 without particular limitation. .
  • biocompatible biodegradable viscous substance examples include, for example, polyvinylpyrrolidone (PVP), carboxymethyl cel lulose (CMC), hyaluronic acid (Hyaluroni c aci d; HA).
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • CMC carboxymethyl cel lulose
  • hyaluronic acid Hyaluroni c aci d; HA
  • Polyester polyhydroxyalkanoate (PHAs), poly ( ⁇ - Hydroxyacid), poly ( ⁇ -hydroxyacid), poly (3-hydrosulfyrate-co-valorate; PHBV), poly (3-hydroxypropionate; PHP), poly (3- Hydroxynucleoate; PHH), poly (4-hydroxyacid), poly (4-hydroxybutyrate), poly (4-hydroxyvalorate), poly (4-hydroxynucleoate), poly (Esteramide), polycaprolactone, polylactide, polyglycolide, poly (lactide-co-glycolide; PLGA), polydioxanone, polyorthoester, polyetherester, polyanhydride, poly ( Glycolic acid-co-trimethylene carbonate), polyphosphoester, polyphosphoester urethane, poly (amino acid), polycyanoacrylate, poly (trimethylene carbonate), poly (iminocarbonate), poly (tyrosine Carbonate), polycarbonate, poly (tyrosine ary
  • the biocompatible biodegradable viscous material of the present invention may additionally use thickeners commonly used in the art to control its viscosity.
  • thickeners commonly used in the art to control its viscosity.
  • hyaluronic acid and salts thereof polyvinylpyridone, cel lulose polymer, dextran, gelatin, glycerin, polyethylene glycol, polysorbate, propylene glycol, povidone, carbomer ( carbomer, gum ghatt i, guar gum, glucomannan, glucosamine, damma gum (dammer res in), rennetcasein casein), locust bean gum,
  • microfibril lated cellulose psyllium seed gum, xanthan gum, arabino galactan, gum arabic, alginic acid, gelatin, gel lan gum, carrageenan , Karaya gum, curdlan, chitosan , chitin , tara gum, tamarind gum, tragacanth gum, percelleran, pectin Pectin or pul lulan may be added to control the viscosity of the biocompatible biodegradable viscous material.
  • the viscous material may be dissolved in a solvent and used.
  • the solvent is not particularly limited, and specifically, for example, water, anhydrous or hydrous lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms, acetone, ethyl acetate, chloroform, 1, 3-butylene glycol, nucleic acid, diethyl ether or butyl Acetate may be used as the solvent, preferably water or lower alcohols, and most preferably water.
  • the polymer coating 31 of the present invention is adapted to penetrate the fluid collecting part 2 through the skin of the subject to collect the fluid using the body fluid collecting device of the present invention. It is inserted into the body through the skin barrier. Thereafter, biodegradation is performed by the fluid or microorganisms in the body, and the closed hollow of the fluid collecting part 2 is opened. At this time, the fluid moves to the fluid collecting part 1 naturally along the hollow of the fluid collecting part 2 by the negative pressure previously formed in the fluid receiving part 1 (refer to FIG. 10A).
  • the microstructure hollow block of the invention is a polymer cap 32 formed by the microstructure cap3 ⁇ 4 method (see FIG. 7).
  • the term “capping method” used to describe the polymer cap 32, which is a microstructure hollow block of the present invention (a) uses a viscous composition to form polymer droplets on a base layer, (b) move the polymer chamber in which the microstructure is formed in the direction perpendicular to the contact surface of the formed polymer droplet and the base layer to penetrate the center of the polymer structure so that the hollow of the microstructure tip is completely into the polymer droplet. (C) a method of forming the polymer cap 32 by drying the polymer droplets (see A of FIG. 7).
  • the polymer cap 32 of the present invention is a vertical force that allows the microstructure to penetrate the skin barrier of the subject upon fluid collection from a body fluid subj ect. When applied, it is separated from the microstructure-tip to open the hollow and form a pressure gradient.
  • the fluid collection device including the polymer cap 32 the fluid can be collected immediately after inserting the fluid collection unit 2 into the body without the need to wait for the time for the hollow block 3 to dissolve in the body. have.
  • the polymer cap 32 of the present invention forms an exposed-tip capping structure (see FIG. 7B).
  • the exposed-tip capping structure requires only a smaller penetrating force to penetrate the skin barrier as compared to the embedded-tip capping structure (see FIG. 7E) (Table 1),
  • the buried-tip capping structure allows the tip of the microstructure to not protrude out of the polymer cap, whereas the exposed-tip capping structure identifies the tip of the microstructure that protrudes out of the polymer cap and allows for more precise fluid collection.
  • the advantage is that the microstructure can be inserted into the furnace.
  • the polymer cap 32 of the present invention is separated from the microstructure-tip and does not enter the skin barrier of the subject when fluid is collected from the body fluid collection subject.
  • the polymer cap 32 is not inserted into the body of the object, unlike the pulleyr coating 31, and opens the hollow of the fluid collecting section 2 and moves in the opposite direction of the vertical force along the outer wall of the microstructure. (See FIG. 5B and FIG. 8).
  • the viscous composition for making the polymer cap 32 has a viscosity enough to form hemispherical polymer droplets on the base layer, and can form an elastic or inelastic solid through a drying process.
  • a polymer can be selected suitably.
  • specific examples of materials that can be used to prepare the polymer coating 31 can be used.
  • the fluid receiving portion of the present invention has transparency. By manufacturing the fluid receiving portion to have transparency, the collected fluid can be visually confirmed. Specifically, for example, using a PDMS (polydiraethyl siloxane) having transparency can be manufactured in the form of a chamber containing a fluid receiving space therein.
  • the present invention provides an integrated analys is system comprising the above-described device for collecting body fluids and an analysis device for collected fluids. .
  • the term "analytical device” refers to any device known in the art for the implementation of all known methods of analysis for obtaining information from various fluids collected from the body. By integrating, you can build a unified analysis system.
  • the fluid collection device and the analysis device of the present invention may be openly connected to each other, or at least H may form a closed system, respectively, by one or more blocking means, wherein the blocking means are open to the fluid if necessary.
  • a passage may be formed between the fluid receiving portion of the harvesting device and the analysis device to allow fluid to move.
  • the analysis device of the invention comprises a signal device for generating a fluid analysis signal.
  • Signal devices of the assay device used in the integrated assay system of the present invention include microarrays (or microchips) with probes or antibodies with microchannels, biosensors, immunochromatography-based assay devices (eg rapid kits), ELISAs. Kits, polymerase chain react ion (PCR) assay devices and real-time -PCR assay devices.
  • the present invention provides a device for collecting body fizi d.
  • the present invention provides an integrated analys is system comprising a body fluid collection device.
  • the device of the present invention is easy to manufacture, can easily collect body fluid, is transportable, and can efficiently collect fluid.
  • the fluid collection device of the present invention is integrated with the analysis device, which enables the simultaneous collection and analysis of body fluids.
  • 1 shows one embodiment of a device for collecting body fluids.
  • 1 fluid receiving portion; 2 fluid collection unit; 3: hollow block; 11: outer wall of the fluid receiving portion; 12: fluid receiving space; 21: hollow microstructure; 22: support.
  • FIG. 2 shows one embodiment of a device for collecting body fluids comprising a polymer coating which is a hollow block formed by a dipping method.
  • 31 Polymer coating.
  • FIG. 3 shows one embodiment of a device for collecting body fluid comprising a polymer cap which is a hollow block formed by a capping method. 32: A polymer cap.
  • FIG. 4 shows one embodiment for the distal end of a hollow microstructure.
  • FIG. 5 shows a schematic diagram of an embodiment of a device for collecting body fluid.
  • FIG. 5A shows an exploded view of each part of a body fluid harvesting device including a vacuum PDMS chamber in communication with a hollow microstructure with a polymer cap
  • FIG. 5B is an actual embodiment of the device for body fluid harvesting.
  • 5C shows the principle of blood collection using one embodiment of the device for body fluid collection.
  • 5D shows the polymer cap formed at the tip of the microstructure being removed.
  • 6 illustrates hollow block formation by a dipping method.
  • FIG. 6A shows the procedure of the dipping method for forming the polymer coating
  • FIG. 6B shows the increase of the polymer coating thickness with the number of dip 3 processes.
  • FIG. 7 shows hollow block formation by the capping method.
  • FIG. 7A shows a procedure of a capping method for forming a polymer cap
  • FIG. 7B shows a schematic diagram of an exposed-tip capping structure
  • FIG. 7C shows a capping method.
  • FIG. 7D shows the result of measuring the penetration force for a device having a polymer cap having an exposed-tip capping structure and a buried-tip capping structure.
  • Fig. 7E shows a schematic diagram of the embedded tip capping structure.
  • 8 shows one practical embodiment of a polymer cap. 8A is
  • the polymer cap manufactured using CMC and its practical use example are shown, and B of FIG. 8 shows the polymer cap manufactured using HA and its actual use example.
  • FIG. 9 shows a schematic of the pre-vacuum activation and parylene film deposition process for a body fluid harvesting device.
  • FIG. 9A shows a cross-sectional view of the vacuum and bet process for the body fluid harvesting device.
  • FIG. 9B shows the fluid receiving portion outer wall before the parylene coating treatment, and
  • FIG. 9C shows the fluid receiving portion outer wall after the parylene coating treatment.
  • FIG. 10 shows an example of use for a simulated body fluid model of a body fluid harvesting device.
  • FIG. 10A shows an example of the use of a device that is hollow blocked by a polymer coating
  • FIG. 10B shows an example of the use of a device that is hollow blocked by a polymer cap.
  • Fig. 11 shows the results of experiments with the relationship with the fluid capacity according to the volume of the fluid receiving space.
  • a painless hollow microstructure with a structure optimized for minimally invasive body fluid collection was prepared by draw lithography-based techniques based on previous studies [29, 30].
  • Aluminum master top A polydimethylsiloxane (PDMS) chamber was prepared by pouring 10: 1 (v / v) prepolymer mixture of Sylgard 184 elastomer and Dow Corning. The mixture was cured for one hour in an 80 ° C oven, the resulting PDMS mold was carefully peeled off from the master, and then the hollow microstructures were assembled in a concentric shaft to provide a one-touch body fluid collection device without a polymer cap. To complete. Three aluminum masters were used to make different volumes of PDMS chamber.
  • Example 2 Fabrication of Hollow Microstructures Blocked by Hollows by Polymer Coating or Polymer Cap
  • PVP polyvinylpyridone
  • CMC carboxymethylcellose
  • HA sodium hyaluronic acid
  • CMC and HA powders were dissolved in pink and yellow dye solutions (1%, w / v), respectively, so as to show the differentiation dyes (Tartrazine, Bowon) and HA (30%, Yellow dye containing w / v) solution was prepared.
  • Example 3 Pre-vacuum and Parylene Coating Treatment Microprocessors from the most commonly used forms of parylene-C dimer (Femto Science Co) and Femto Science Co for surface treatment with parylene- A controlled parylene coating system was used. A 1 y ra thick parylene-C film was thermally deposited onto the surface of the closed blood collection system by the following plymerization step: (1) Evaporation: Parylene-C dimer (di-para-xylene) was first introduced at 16 CTC.
  • pyrolysi s pyrolysi s: pyrolysed at 650 ° C to form para-xylene of parylene-C
  • deposi t ion finally Polymer (poly-paraxylene) was coated on the surface of the blood collection system at room temperature. All processes were performed under vacuum conditions lower than 0.1 Torr for 1.5 hours.
  • the thickness of the parylene-C film was controlled by setting quartz crystal microbalance (QCM) in the deposition chamber, and the film thickness was calculated by monitoring the frequency change of the QCM during deposition. The QCM change was measured from the beginning of the evaporation step and termination of neutralization when the QCM frequency shift reached a thickness consistent with the desired thickness of the parylene-C film.
  • QCM quartz crystal microbalance
  • Example 4 Surface Property Characterization
  • the shape of the vacuum PDMS chamber surface with the parylene coating was characterized at a rising voltage of 15 kV by scanning electron microscopy (JE0L-7 ( XU, JE0L Ltd.). All samples were subjected to SEM A thin layer of platinum was coated for 100 seconds using a Sputtering Raachine (108 Auto Sputter Coater, Ted Pel la, Inc., USA) to create a conductive surface prior to observation.
  • Figure 1c shows the principle of operation of one embodiment of the device for collecting body fluid of the present invention.
  • the device for collecting body fluids of the present invention adheres the tip of the microstructure tip of the fluid collecting part to the fluid collecting place of the object, which is the object of fluid collecting, and applies a vertical force above the penetration force that can penetrate the skin barrier of the object. So that the fluid collection section (2) can be inserted into the skin of the object.
  • the fluid of the object into the fluid receiving space 12 of the fluid receiving part 1 by a pressure gradient formed as the hollow of the fluid collecting part opens after a time elapses of the polymer coating decomposing. Is collected.
  • the fluid cap is inserted into the object's skin and the polymer cap 32 is removed at the same time, and a pressure gradient inside and outside the fluid container is formed to form the fluid container 1.
  • the fluid of the object is collected into the fluid receiving space 12.
  • Example 6 In-vitro Blood Sampling Human whole blood samples were treated with distilled water and 8% (v / v) anticoagulant solution CPDA-1. It measured using.
  • Each device was attached to a pusher connected to a micropositioner (Syringe pump, New Era Pump Systems) for precise control of the insertion process for fluid collection.
  • the device was moved at a rate of 50 mm / min to insert the polymer capped microstructures into the sample container with the synthetic skin cover to perform one touch fluid collection.
  • the system was removed from the sample container and the sampling volume of the liquid sample was measured using a 100 uL cylinder (Hamilton).
  • Example 7 Control of Blood Extraction Amount by Volume Control of Fluid Receiving Space 12 of Fluid Receiving Part 1 Blood collection experiments were conducted using a single hollow microstructure equipped fluid collection device.
  • a fluid receiving portion for providing power for blood collection and for storing the collected blood sample, by the pressure-gradation inducing force
  • a fluid harvester comprising a minimally invasive and optimised hollow microstructure for the skin to induce micro-channels for blood sampling
  • a micro-block to maintain a closed pre-vacuum system-a hollow block used to selectively block the hollow structure of the tip and also to precisely control the initiation of the blood sampling process.
  • PDMS chambers corresponding to fluid receivers were prepared using typical micro-fabrication techniques [27, 28] and designed into 7 ⁇ 7 ⁇ 5 mm cubes with cylinder chambers of 4 mm high and 4 mm diameter inside.
  • Enhanced microstructures having an internal diameter of 60 pm, an external diameter of 130 rn, and a bevel angle of 15 ° were prepared by drawing lithography, and the optimized structure of the microstructures was designed for minimally invasive blood sampling. Conventionally known [29, 30].
  • the actual system microscope image is shown in B of FIG. 5.
  • the principle of operation of this system is shown in C of FIG. 5.
  • the one-touch press system allows the insertion of the hollow microstructure 21 into the skin by the separation of the polymer cap 32 from the microstructure-tip under the resistive force of the skin barrier. Induce.
  • the blood sample is extracted into the PDMS chamber by the pressure gradient between the vessel and the fluid receiving space 12 of the fluid receiving portion in which the negative pressure is formed.
  • the PDMS layer was used to recreate the barrier function of the skin due to the transparent nature of the PDMS making it easy to observe the separation of the polymer cap from the microstructure-tip.
  • the functional principle of polymer cap (3 2 ) separation is shown in D in FIG. 5.
  • the biocompatible polymers PVP, CMC and HA are prepared for coating and dissolving microstructures in medical applications, based on micro-fabrication techniques such as dip-coating methods and drawing-lithography. It has been widely used as a structural material for [31, 32].
  • these optimum concentrations of polymers were used to produce tip-blocked hollow microstructure structures by dipping and capping methods. The tip-blocked microstructure was then openly connected with the PDMS chamber to induce a closed blood extraction system for the next step, pre-vacuum activation.
  • the hollow microstructures were coated by a conventionally developed micro-scale dipping method using viscous PVP (35%, w / v) solution containing red dye [33] , 34].
  • the dipping method consists of two distinct and distinct stages: (i) Dipping step: Control of microstructure-tip dipping into the polymer solution to determine the coating area; ii) recovery and drying step: recovering the microstructure-tip from the polymer solution at a rate of 5 ⁇ s / min, wherein the viscous PVP polymer forms a uniform polymer coating on the surface of the structure. Thereafter, a solid polymer coating is attached on the microstructure-tip by drying.
  • microstructures with different thickness polymer coatings were prepared and tested through connection with a vacuum chamber.
  • the thickness of the polymer coating was controlled by the number of dipping in the coating solution.
  • Microstructure-tips with polymer coatings of 3.25 ⁇ 0.44 ⁇ , 16.1 2. 2.09 ⁇ , 39.53 ⁇ 1.93 um and 78.6 ⁇ 12.26 ⁇ thick were obtained by 1, 2, 4, and 6 coating solution immersions, respectively. Is shown in ⁇ of FIG. 6. This means that a greater number of solution immersions will form a thicker polymer coating on the microstructure-tip.
  • the thickness of the polymer coating was specifically determined to be at least 39.53 ⁇ 1.93 ⁇ (four coating solution immersions).
  • the capping method consists of three steps. (i) The first capping polymer solution was provided on the surface of the PDMS based layer to form a single polymer droplet.
  • the height of the solid polymer cap on the microstructure-tip can be controlled by the amount of polymer in the room through the dispenser, and as shown in B of FIG. 7 to ensure complete blockade of the hollow structure of the needle.
  • microstructures have a striking strength to penetrate the skin barrier without damage.
  • Both types of capping blocking microstructures usually exhibit a smaller penetrating force into the skin than the average fracture force (5.85 ⁇ 0.25 N) of the hollow microstructures.
  • the penetration force is shown in Table 1.
  • the high gas permeable structure of PDMS was used to induce pre-vacuum activation inside the closed system.
  • gas leakage through the pores of PDMS made it difficult to maintain the applied vacuum conditions.
  • Parylene has been widely used as an internal coating material to enhance biomedical compatibility with low permeability to gases and moisture, and can even coat any geometric surface with holes and cracks [35, 36]. Therefore, to form a high hermetic system, parylene deposition can effectively seal the porous structure of the PDMS chamber, thereby maintaining the pre-vacuum activation of the one-touch blood extraction system for a long time (10 hours or more). The above was confirmed by the Satoshi Koni sni group [37]. All treatments of vacuum and ai rproof were performed in a single parylene film deposition process.
  • FIGS. 9 B and C show SEM images of the PDMS chamber surface before and after parylene deposition, showing a parylene film coating of 1 ⁇ thickness.
  • the potential energy was stored inside a pre-vacuum activated blood extraction system that was airtight and therefore provided a driving force for blood sampling when contacted with blood vessels through channels of hollow microstructures.
  • the pre-vacuum mechanism indicates that the system can be used to sample blood without the need for an external power source. It is further shown that extraction sample volume control is also possible by adjusting the volume of the vacuum chamber.
  • Liquid Extraction Control A press force was applied to the blood extraction system to induce microstructural insertion into the sample container by passing through a synthetic skin cover for the liquid extract. It has been found that the polymer coated on the microstructure-tip by the dipping method is inserted into the container with the microstructure without residue on the synthetic skin surface. Therefore, to dissolve the coated polymer on the microstructure-tip, 120 seconds after insertion of the microstructure into the sample container, the system began to extract the sample and completed within 4 seconds. However, the capping polymer was removed from the surface of the microstructure-tip and moved downward by the resistance of the synthetic skin and extraction took place immediately within 4 seconds as shown in FIG. 10.
  • Kikuchi Y. Ito, T. Ichiki and Y. Hor i ike, Japanese journal of applied physics, 2003, 42, 3722.

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Abstract

본 발명은 (a) 외부 기압 미만의 내부 저압(low pressure)이 형성된 유체 수용 공간을 포함하는 유체 수용부; (b) 상기 유체 수용부의 유체 수용 공간과 열린 계를 형성하도록 연결되어 있는 중공형 마이크로구조체를 포함하는 유체 채취부; 및 (c) 상기 마이크로구조체의 중공을 봉쇄하여 상기 유체 수용수단에 형성된 내부 저압을 유지시켜주는 마이크로구조체 증공 차단부를 포함하는 신체 유체(body fluid) 채취용 디바이스에 관한 것이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
원터치 유체 채취용 디바이스 【기술분야】
본 발명은 대한민국 교육과학기술부의 지원 하에서 과제번호 2013054318 에 의해 이루어진 것으로서， 상기 과제의 연구관리전문기관은 한국연구재단， 연구사업명은 "원천기술연구사업" ， 연구과제명은 "마이크로니들을 이용한 최소침습, 비면역성 혈액 채취 기술 개발" , 주관기관은 연세대학교 산학협력단， 연구기간은 2010. 8. 16 ~ 2015. 7. 30 이다.
본 특허출원은 2014 년 9 월 19 일에 대한민국 특허청에 제출된 대한민국 특허출원 제 10-2014-0125002 호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 특허출원의 개시 사항은 본 명세서에 참조로서 삽입된다. 본 발명은 원터치 유체 채취용 디바이스에 관한 것이다. 【배경기술】
최근들어 point-of-care 진단을 위한 쉽고， 신속하고, 민감한 방법으로서 lab-on-a-chip 마이크로유체 시스템 및 마이크로—토탈 분석 시스템 ( μ -TAS)에 관심이 쏠리고 있다 [ 1-4] . 중요한 신체 유체인 인간 전혈 샘플은 다양한 질병들의 진단을 위한 광범위하고 유용한 생물학적 정보를 제공할 수 있다 [5] . 혈액 샘플을 얻기 위해， 수많은 마이크로시스템을 MEMS(Microeletro Mechani cal Systems)와 같은 마이크로 제조 기술에 의해 제조된 액추에이터 및 마이크로니들의 융합에 의해 개발해왔다 [6-9] .
혈액 샘플링을 위한 피부의 마이크로 -규모 경로를 만들어내는 최소 침습 및 무통증 방법을 제공하는 수 많은 솔리드 및 중공형 마이크로니들이 디자인되고 제조되었다 [ 10-14] . 게다가 마이크로액추에이터 또한 혈액 추출을 위한 동력원을 제공함으로써 상기의 마이크로시스템에서 중요한 역할을 해왔다 [15， 16] . 다른 디자인 및 작동 방법을 갖는 정전기 (eIectrostat ic) [17] , 압전 (pi ezoelectri c) [ 18 , 19] 및 자성 [20]과 같은 많은 종류의 액추에이션 방법이 있지만， 대부분의 보고된 시스템의 일반적인 특성은 외부 동력원 (대게 히터 또는 배터리)을 요구한다는 것이다. 이는 시스템 소형화에의 제한 및 부피가 큰 구조 형성의 결과를 낳는다. 반면에 추가적인 에너지 공급이 필요없는 압력 구배 [21， 22] 및 액추에이터에 의한 압축 공기 힘 [23]의 복잡한 제조 방법 및 작동 절차는 실시간 분석 시스템의 실행에는 적합하지 않다.
point-of-care 진단 시스템에서의 유용한 도구가 되기 위해서는， 작동 절차를 간편화 시킴과 동시에 외부 서포트 장치 (히터 또는 배터리와 같은) 및 기능적 구성 (구멍 또는 밸브)의 수를 감소시켜 액츄에이터의 구조의 복잡성을 감소시킴으로써 고안된 미니어쳐 혈액 추출 시스템이 대단히 필요하다. 따라서 그것은 시스템의 사이즈를 최소화할 것이고 더 낮은 제조비용을 가능케 하며, 사용자의 편의를 제공할 것이다.
PDMS(Polydimethyl s i loxane)는 투명성, 유연성 기체 관통성, 및 소프트 리소그래피를 이용한 제조의 용이함과 같은 매력적인 특성들로 인하여 마이크로유체 장치의 제조에 있어서, 가장 인기있는 생체적합성 물질 중 하나가 되었다 [24] . 게다가 PDMS 의 표면 특성은 또한 서로를 통합하는 플라스마 처리로 쉽게 변경할 수 있고， 다양한 PDMS 기반의 기능성 마이크로-구조들은 마이크로 토털 분석 시스템 [25， 26]에 대한 이러한 특성들을 이용함으로써 개발되어 왔다. 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다 .
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
본 발명자들은 객체 (subject )로부터 신체 유체를 간편하게 채취할 수 있는 유체 채취용 디바이스를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 본 발명자들은 객체의 피부에 밀착 후 밀착면과 수직방향의 힘을 한차례 인가하는 조작 만으로도 쉽게 유체를 채취할 수 있는 디바이스를 깨발함으로써， 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서， 본 발명의 목적은 신체 유체 (body fluid) 채취용 디바이스를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상술한 신체 유체 채취용 디바이스를 포함하는 신체 유체의 통합 분석 시스템 (integrated analysis system)을 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명， 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
【기술적 해결방법】
본 발명의 일 양태에 따르면ᅳ 본 발명은 다음을 포함하는 신체 유체 (body fluid) 채취용 디바이스를 제공한다:
(a) 외부 기압 미만의 내부 저압 (low pressure)이 형성된 유체 수용 공간을 포함하는 유체 수용부;
(b) 상기 유체 수용부의 유체 수용 공간과 열린 계를 형성하도록 연통 (openly connected)되어 있는 중공형 마이크로구조체를 포함하는 유체 채취부; 및
(c) 상기 마이크로구조체의 중공을 봉쇄하여 상기 유체 수용수단에 형성된 내부 저압을 유지시켜주는 마이크로구조체 중공 차단부. 본 발명자들은 객체 (subject)로부터 신체 유체를 간편하게 채취할 수 있는 유체 채취용 디바이스를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 본 발명자들은 객체의 피부에 밀착 후 밀착면과 수직방향의 힘을 한차례 인가하는 조작 만으로도 쉽게 유체를 채취할 수 있는 디바이스를 개발하였다.
본 발명의 디바이스에 의해 채취되는 신체 유체는 혈액, 간질액 (interstitial fluid) 및 안구액 등 다양한 유체를 포함하며， 바람직하게는 혈액이고, 보다 바람직하게는 인체 혈액이다. 본 발명의 신체 유체 채취용 디바이스를 도면을 참조하여 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 신체 유체 채취용 디바이스는 외부 기압 미만의 내부 저압 ( l ow pressure)이 형성된 유체 수용 공간 ( 12)을 포함하는 챔버 형태의 유체 수용부 ( 1) , 상기 유체 수용부의 유체 수용 공간과 열린 계를 형성하도록 연통 (openly connected)되어 있는 중공형 마이크로구조체를 포함하는 유체 채취부 (2) 및 상기 마이크로구조체의 중공을 봉쇄하여 상기 유체 수용수단에 형성된 내부 저압을 유지시켜주는 마이크로구조체 중공 차단부 (3)를 포함한다. 본 발명인 신체 유체 채취용 디바이스는 유체 채취시 유체 수용부에 음압을 형성하기 위한 별도의 조작 없이도， 미리 형성되어 유지되고 있는 유체 수용부의 음압에 의해 편리하게 신체 유체를 채취할 수 있다. 이때 유체 수용부에 형성된 음압을 유지시켜주기 위한 중공 차단부 (3) 또한 별도의 제거과정이 필요치 않은 특징을 갖는다.
본 발명의 유체 수용부의 유체 수용 공간에 형성되어 있는 외부 기압 미만의 내부 저압 ( l ow pressure)은 본 명세서 상에서 "음압 (negat i ve pressure) " 이라고도표현되며， 실질적인 진공상태 (vacuum)를 포함한다. 본 발명인 신체 유체 채취용 디바이스는 유체 수용부 ( 1) , 유체 채취부 (2) 및 중공 차단부 (3)가 모두 결합된 경우에 외부와 연통 (openly connected)되지 않은 닫힌 계를 형성하게 된다. 그러므로 유체 수용부 ( 1)， 유체 채취부 (2) 및 중공 차단부 (3)를 제조, 결합하는 과정에 있어서 적어도 최종적으로 닫힌 계를 형성하는 마지막 결합 공정은 소정의 음압이 형성된 챔버 내에서 수행하여, 유체 수용부의 유체 수용 공간에 음압을 형성시킬 수 있다.
본 발명의 유체 수용부를 제조하기 위하여 사용되는 소재는， 유체 수용부 내부 음압보다 높은 압력이 형성되어 있는 외부 환경에서， 유체 수용부의 내부와 외부의 압력 차이에 의해 유체 수용부 외벽 ( 11) 원형에 대한 복원력을 상실하고 원형의 영구적인 변형이 이루어져 내부 압력을 유지하지 못하는 소재만 아니라면 제한 없이 이용가능하다. 바람직하게는 미리 형성된 내부 음압을 유지할 수 있으면서도, 채취한 유체를 수용하고 보관하기에 적합한 것으로 종래 알려진 어떠한 소재도 이용 가능하다. 바람직하게는 외부와의 압력 차이에 의한 내부로 작용하는 힘이 중공 차단부에 집중되는 것을 방지하기 위해 탄성물질을 이용할 수 있다. 본 발명에서 이용될 수 있는 탄성체는 구체적으로 예를 들면， 실리콘 탄성체일 수 있고 , 클로로실란 (예컨대， 메틸클로로실란, 에틸클로로실란 및 페닐클로로실란)과 같은 전구체로부터 형성되는 중합체이다. 특히 바람직한 실리콘 중합체는 폴리다이메틸실론산 (PDMS)이다. 예시적인 폴리다이메틸 실론산 중합체는 (주)다우 케미컬에서 Sylgard 상표명으로 판매되는 것이며， 특히 Sylgard 182 , Sylgard 184 및 Sylgard 186 이 적합하다. 다만, PDMS와 같은 통기성 소재를 사용하는 경우， 장기간 내부 음압의 유지가 불가능하므로， 바람직하게는 유체 수용부를 내기 ( ai rproof ) 처리할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 유체 수용부 ( 1)는 (a) 통기성 (ai r permeabi l i ty)을 갖는 다공성 구조체 및 (b) 상기 다공성 구조체가 내기성 (ai rproof )을 갖도록 구조체 외부에 코팅되는 코팅재를 포함한다. 본 발명의 유체 수용부의 유체 수용 공간 ( 12)에 음압을 형성하는 방법은 상술한 방법 외에도 하기의 방법을 이용할 수 있다. 유체 수용부 외벽 ( 11)을 통기성을 갖는 다공성 재질을 이용하여 제조하고， 유체 수용부 ( 1) , 유체 채취부 (2) 및 중공 차단부 (3)가 모두 결합된 상태의 디바이스를 제조한 후， 소정의 음압이 형성된 챔버 내에서 유체 수용부의 다공성 재질이 내기성 (ai rproof을 갖도록 코팅 처리하는 방법을 통해 유체 수용부의 유체 수용 공간 ( 12)에 음압을 형성시킬 수 있다. 한편 유체 채취 디바이스의 다공성 재질이 기체를 투과시키는 속도가 현저히 느려서， 내기 처리 과정이 완료되는데 소요되는 시간 동안 실질적으로 디바이스 내부 음압에 변화가 없을 정도인 경우에는, 음압 챔버 내에 위치시켜 음압을 형성시킨 디바이스를 챔버 외부로 옮긴 뒤 내기 처리를 하는 것도 가능하다.
본 방법에 있어서， 유체수용부 외벽 ( 11)을 제조하기 위해 통기성을 갖는 다공성 재질을 제한없이 이용가능하며， 구체적으로 예를 들면， PDMS(Polydimethyl s i loxane)와 같이 높은 기체 투과성 구조를 갖는 물질을 이용할 수 있다. 예로든 PDMS 의 경우에는 상술한 기체 투과 속도가 현저히 느린 경우에 해당되어， 음압 챔버 내에서 음압을 형성시킨 뒤, 챔버 내부는 물론 챔버 외부에서도 내기 처리를 할 수 있어 제조 공정의 편의를 기할 수 있다. 본 방법에 있어서， 유체 수용부 외벽 (11)의 다공성 구조체가 내기성 (ai rproof )을 갖도특 코팅 처리하기 위해 사용되는 물질은 기체 및 수분에 대한 낮은 투과성을 가지며， 바람직하게는 생체 의학 적합성올 강화시키는 코팅 물질로서 당업계에 알려진 물질돌을 사용할 수 있다. 구체적으로 예를 들면， 파릴렌， 폴리진 -F(polyzene-f ) , 포스포릴콜린 (Phosphoryl chol ine ; PC) , 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드， 또는 폴리락타이드와 폴리글리콜라이드의 코폴리머로 코팅할 수 있다. 진공형성 (vacuumi ze) 및 내기성 (ai rproof )의 모든 처리 과정을 상술한 코팅물질의 침적 공정으로 수행할 수 있다.
본 발명의 유체수용부 ( 1)는 다양한 모양을 가질 수 있다. 본 발명의 일실시예에 나타낸 바와 같이 반드시 직육면체 또는 정육면체 형태로 제한될 필요는 없으며, 내부에 음압을 형성할 수 있는 유체 수용 공간이 구비되어 있는 한 원통형， 원뿔형， 구형， 반구형 , 피라미드형 , 또는 다이아몬드형 등 그 어떠한 형태로 제조하여도 본 발명의 효과를 발휘하는데 문제가 없다. 유체수용부의 유체 수용 공간 ( 12) 역시 본 발명의 일 실시예에 나타낸 바와 같은 원통형으로 반드시 제한되지 않으며， 다양한 형태로 제조하는 것이 가능하다.
본 발명의 유체 채취부 (2)는 중공형 마이크로구조체 (21) 및 이를 지지하는 지지체 (22)를 포함할 수 있다. 중공형 마이크로구조체 (21)는 직접 또는 지지체 (22)에 결합된 상태로 유체 수용부 ( 1)와 열린 계를 형성하도톡 연통 (openly connected)된다. 본 발명의 지지체 (22)는 유체수용부와 마이크로구조체 간의 결합을 돕기 위한 수단으로서， 마이크로구조체와 반드시 분리되어 제조될 필요는 없으며, 마이크로구조체의 제조 방법에 따라서는 마이크로구조체의 말단 일 부분을 지지체 형태가 되도록 일체로서 제조하는 것도 가능하다.
본 발명의 유체 채취부를 구성하는 마이크로구조체는， 바람직하게는 본 발명자들에 의해 개발된 최소 침습 혈액채취용 중공형 마이크로구조체로서 이는 대한민국 특허출원 제 2011-0078510호에 개시되어 있다. 본 발명에서 이용되는 중공형 마이크로구조체에 대한 상세는 대한민국 특허출원 제 2011-0078510호에 개시된 사항을 참조하여 설명될 수 있다. 본 명세서에서 중공형 마이크로구조체를 언급하면서 사용하는 용어 "팁" 은 베벨앵글이 부여된 마이크로구조체의 상단부의 선단 부위를 의미하며, 용어 "팁 첨단부 " 는 마이크로구조체의 상단부의 선단 부위에 베벨앵글이 부여가 되어 외부에서 관찰할 수 있는 중공의 상단부로부터 마이크로구조체의 가장 끝 부분까지의 부위를 의미한다 (참조: 도 4) .
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 마이크로구조체 중공 차단부 (3)는 딥핑 방법 (dipping method)에 의해 형성된 폴리머 코팅 (31)이다 (참조 : 도 6) . 본 발명의 마이크로구조체 증공 차단부인 폴리머 코팅 (31)을 설명하기 위해 사용된 용어 "딥핑 방법 (dipping method) '1은 점성물질에 폴리머 코팅을 형성시키고자 하는 마이크로구조체를 원하는 부위만큼 담갔다가 회수하여 건조시키는 과정을 통해 원하는 위치에 폴리머 코팅을 형성시키는 방법을 의미한다 (참조: 도 6 의 A) . 본 발명에 있어서의 ¾핑 방법은 중공형 마이크로구조체의 팁 부분의 중공을 차단하기 위한 폴리머 코팅 (31)을 형성하기 위한 것이므로 , 마이크로구조체의 팁 부분의 중공이 모두 잠기는 높이로 마이크로구조체를 담갔다가 회수하여 원하는 폴리머 코팅을 얻을 수 있다. 또한， 마이크로구조체를 담갔다가 회수하여 건조시키는 일련의 과정을 1 회의 딥핑 (dipping) 공정이라 정의하고， 딥핑 공정의 횟수를 조절하여 형성되는 폴리 코팅의 두께를 조절할 수 있다. 예를 들어， 딥핑 공정의 횟수를 늘리는 경우 폴리머 코팅의 두께는 증가하게 된다 (참조: 도 6의 B) .
본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 폴리머 코팅 (31)은 생체 적합성 생분해성 점성 물질로 이루어진다. 본 발명의 생체적합성 생분해성 점성 물질은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없고， 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다. 본 발명에 있어서， 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없고， 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 점성 물질이라면 특별한 제한없이 폴리머 코팅 (31)을 형성시키는데 이용 가능하다. 상기 생체적합성 생분해성 점성 물질에 대하여 구체적으로 예를 들면， 폴리비닐피롤리돈 (Polyvinylpyrol idone ; PVP) , 카르복시메틸 셀를로오스 (Carboxymethyl cel lulose ; CMC) , 히알루론산 (Hyaluroni c aci d ; HA) , 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트 (PHAs) , 폴리 ( α - 하이드록시액시드)， 폴리 ( β -하이드록시액시드)， 폴리 (3- 하이드로식부티레이트 -co-발러레이트; PHBV) , 폴리 (3- 하이드록시프로프리오네이트; PHP) , 폴리 (3-하이드록시핵사노에이트; PHH) , 폴리 (4-하이드록시액시드)， 폴리 (4—하이드록시부티레이트) , 폴리 (4- 하이드록시발러레이트) , 폴리 (4-하이드록시핵사노에이트)， 폴리 (에스테르아마이드)， 폴리카프로락톤， 폴리락타이드， 폴리글리코라이드， 폴리 (락타이드 -co-글리코라이드; PLGA) , 폴리디옥사논， 폴리오르토에스테르， 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드， 폴리 (글리콜산 -co-트리메틸렌 카보네이트)， 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리 (아미노산) , 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리 (트리메틸렌 카보네이트) , 폴리 (이미노카보네이트)， 폴리 (타이로신 카보네이트)， 폴리카보네이트， 폴리 (타이로신 아릴레이트) , 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스， PHA- PEG, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머 (EV0H) , 폴리우레탄, 실리콘， 폴리에스테르， 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌과 에틸렌 -알파올레핀 공중합체， 스틸렌-이소브틸렌-스틸렌 트리블록 공중합체, 아크릴 중합체 및 공중합체， 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체， 폴리비닐 클로라이드， 폴리비닐 에테르， 폴리비닐 메틸 에테르， 폴리비닐리덴 할라이드， 폴리비닐리덴 플루오라이드， 폴리비닐리덴 클로라이드， 폴리플루오로알켄, 폴리퍼플루오로알켄， 폴리아크릴로니트릴， 폴리비닐 케톤， 폴리비닐 아로마틱스， 폴리스틸렌， 폴리비닐 에스테르， 폴리비닐 아세테이트， 에틸렌 -메틸 메타크릴레이트 공중합체， 아크릴로니트릴-스틸렌 공중합체， ABS 수지와 에틸렌 -비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아마이드， 알키드 수지， 폴리옥시메틸렌， 폴리이미드， 폴리에테르， 폴리아크릴레이트， 폴리메타크릴레이트， 폴리아크릴산 -co-말레산， 키토산， 덱스트란, 셀를로오스， 헤파린， 알기네이트， 이눌린， 녹말 또는 글리코겐이다. 본 발명의 생체적합성 생분해성 점성 물질은 그 점성을 조절하기 위해 추가적으로 당업계에서 통상적으로 이용되는 증점제를 이용할 수 있다. 구체적으로 예를 들면， 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피를리돈， 셀를로오스 폴리머 (cel lulose polymer ) , 덱스트란， 젤라틴， 글리세린, 폴리에틸렌글리콜， 폴리소르베이트， 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머 (carbomer) , 가티검 (gum ghatt i ) , 구아검， 글루코만난， 글루코사민， 담마검 (dammer res in) , 렌넷카제인 (rennet casein) , 로커스트콩검 (locust bean gum) ,
• 미소섬유상셀를로오스 (microfibril lated cellulose), 사일리움씨드검 (psyllium seed gum), 잔탄검 , 아라비노갈락탄 (arabino galactan), 아라비아검 , 알긴산， 젤라틴, 젤란검 (gel lan gum), 카라기난， 카라야검 (karaya gum), 커드란 (curdlan) , 키토산， 키틴， 타라검 (tara gum), 타마린드검 (tamarind gum) , 트라가칸스검 (tragacanth gum) , 퍼샐레란 (furcelleran), 펙틴 (pectin) 또는 폴루란 (pul lulan)을 첨가하여 생체적합성 생분해성 점성 물질의 점성을 조절할 수 있다.
딥핑 공정을 실시하는데 있어서， 마이크로 구조체의 담금 및 회수 과정을 용이하게 하기 위하여， 상기 점성 물질을 용매에 용해하여 이용할 수 있다. 상기 용매는 특별하게 제한되지 않고， 구체적으로 예를 들면， 물， 탄소수 1-4 의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트， 클로로포름， 1， 3-부틸렌글리콜， 핵산， 디에틸에테르 또는 부틸아세테이트를 용매로 이용할 수 있으며， 바람직하게는 물 또는 저급 알코올을 이용할 수 있고, 가장 바람직하게는 물을 이용할 수 있다.
본 발명의 폴리머 코팅 (31)은 본 발명인 신체 유체 (body fluid) 채취용 디바이스를 이용하여 유체를 채취하기 위해 객체 (subject)의 피부에 유체 채취부 (2)를 관통시킬 때에， 유체 채취부와 함깨 피부 장벽을 통과하여 체내로 삽입된다. 그 후 체내 유체 또는 미생물에 의해 생분해 과정을 거치게 되고， 유체 채취부 (2)의 닫혀 있던 (closed) 중공을 개방 (open)하게 된다. 이 때 유체 수용부 (1)에 미리 형성되어 있던 음압에 의해 유체는 유체 채취부 (2)의 중공을 따라 자연스럽게 유체 채취부 (1) 쪽으로 이동하게 된다 (참조: 도 10의 A).
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서, 본 발명의 마이크로구조체 중공 차단부는 마이크로구조체 캡¾ 방법에 의해 형성된 폴리머 캡 (32)이다 (참조 : 도 7). 본 발명의 마이크로구조체 중공 차단부인 폴리머 캡 (32)을 설명하기 위해 사용된 용어 "캡핑 방법 (capping method)"은 (a) 점성 조성물을 이용하여 기반층 상에 폴리머 방울 (droplet)을 형성시키고, (b) 형성된 폴리머 방울과 기반층의 접촉면에 대한 수직 방향으로 마이크로구조체가 형성된 폴리머 방을의 중심을 관통하도록 이동시켜 마이크로구조체 팁의 중공이 폴리머 방울 내로 완전히 삽입되어 외부로 노출되지 않도톡 하며， ( c) 폴리머 방울을 건조시키는 과정을 통해 폴리머 캡 ( 32)을 형성시키는 방법을 의미한다 (참조: 도 7 의 A) . 본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 폴리머 캡 (32)은 신체 유체 채취 대상 ( subj ect )으로부터 유체 채취시， 마이크로구조체가 대상의 피부 장벽 (skin barr i er )을 관통하도록 하는 수직 힘을 인가할 때에 마이크로구조체 -팁으로부터 분리되어 중공을 개방하고， 압력 구배를 형성하도록 한다. 폴리머 캡 (32)을 포함하는 유체 채취 디바이스의 경우, 중공 차단부 (3)가 체내에서 용해되는 시간을 기다려야 하는 번거로움이 없이 유체 채취부 (2)를 체내에 삽입 후 바로 유체를 채취할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 폴리머 캡 (32)은 노출된- 팁 캡핑 구조 (참조: 도 7 의 B)를 형성한다. 노출된-팁 캡핑 구조는 매립된—팁 (embed-t ip) 캡핑 구조 (참조: 도 7 의 E)에 비하여, 피부 장벽을 관통하기 더욱 작은 관통 힘만을 필요로 하고 (참조: 표 1)， 매립된-팁 캡핑 구조는 마이크로구조체의 첨단부가 폴리머캡 외부로 돌출되어 있지 않은 반면 노출된-팁 캡핑구조는 폴리머 캡의 외부로 돌출되어 있는 마이크로구조체의 첨단부를 확인하며 더욱 정교하게 원하는 유체 채취 부위로 마이크로구조체가 삽입될 수 있도록 조절 가능한 장점이 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 폴리머 캡 (32)은 신체 유체 채취 대상으로부터 유체 채취시， 마이크로구조체 -팁으로부터 분리되어 대상의 피부 장벽 내로 유입되지 않는다. 폴리머 캡 (32)은 풀리머 코팅 (31)과 달리 객체의 체내로 삽입되지 않으며 , 유체 채취부 (2)의 중공을 개방함과 동시에 마이크로 구조체의 외벽을 따라 상기 수직 힘의 반대 방향으로 이동하게 된다 (참조: 도 5 의 B 및 도 8) . 이로써 폴리머 캡 (32)은 체내로 삽입되는 폴리머 코팅 (31) 보다 더욱 다양한 소재를 이용하여 제작하는 것이 가능하다. 폴리머 캡 (32)을 제조하기 위한 점성 조성물은 기반층 상에서 반구 형태의 폴리머 방울 (dropl et )을 형성할 수 있는 정도의 점성을 갖고， 건조 과정을 통해 탄성 또는 비탄성의 고형상을 형성할 수 있는 폴리머를 적절히 선정 가능하다. 바람직하게는 폴리머 코팅 (31)을 제조하기 위하여 이용될 수 있는 구체적인 예로 든 물질들을 이용할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 있어서， 본 발명의 유체 수용부는 투명성 ( transparency)을 갖는 것이다. 유체 수용부가 투명성을 갖도록 제조함으로써 채취된 유체를 육안으로 확인이 가능해진다. 구체적으로 예를 들면， 투명성을 갖는 PDMS(polydiraethyl s i loxane)를 이용하여 유체 수용 공간을 내부에 포함하는 챔버 형태로 제조할수 있다. 본 발명의 다른 일 양태에 따르면， 본 발명은 상술한 신체 유체 (body f lui d) 채취용 디바이스 및 채취된 유체의 분석 디바이스를 포함하는 신체 유체의 통합 분석 시스템 ( integrated analys i s system)을 제공한다. 본 명에서 상의 "분석 디바이스" 는 신체로부터 채취된 다양한 유체로부터 정보를 얻기 위한 종래 알려진 모든 분석 방법의 실시를 위한 종래 알려진 모든 디바이스를 의미하며, 본 발명의 신체 유체 채취용 디바이스와 상기 분석 디바이스를 통합하여 단일화된 분석 시스템을 구축할 수 있다. 본 발명의 유체 채취용 디바이스와 상기 분석 디바이스는 서로 연통 (openly connected)되어 있을 수 있고， 또는 적어 H 하나 이상의 차단 수단에 의해 각각 닫힌 계를 형성할 수 있으며， 상기 차단 수단은 필요시 개방되어 유체 채취용 디바이스의 유체 수용부와 분석 디바이스 사이에 유체가 이동할 수 있는 통로를 형성할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 분석 디바이스는 유체 분석 신호를 발생시키는 신호 디바이스를 포함한다. 본 발명의 통합 분석 시스템에서 이용되는 분석 디바이스의 신호 디바이스는 마이크로채널이 있는 프로브 또는 항체가 있는 마이크로어레이 (또는 마이크로칩)， 바이오센서， 면역 크로마토그래피 -기반 분석 디바이스 (예컨대， 래피드 키트)， ELISA 키트, PCR(polymerase chain react i on) 분석 디바이스 및 실시간 -PCR분석 디바이스를포함하나 이에 한정되지 않는다.
【발명의 효과】
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 신체 유체 (body f lui d) 채취용 디바이스를 제공한다. (b) 본 발명은 신체 유체 채취용 디바이스를 포함하는 신체 유체의 통합 분석 시스템 ( integrated analys i s system)을 제공한다. (c) 본 발명의 디바이스는 제작이 용이하고， 간편하게 신체 유체 채취가 가능하며， 운반이 가능하고， 효율적으로 유체를 채취할 수 있도록 한다.
(d) 본 발명의 유체 채취용 디바이스는 분석 디바이스와 통합되어， 간편하게 신체 유체의 채취와분석을 동시에 수행 가능하게 한다.
[도면의 간단한 설명]
도 1 은 신체 유체 채취용 디바이스의 일 구현예를 나타낸다. 1： 유체 수용부; 2 : 유체 채취부; 3 : 중공 차단부; 11 : 유체 수용부 외벽; 12 : 유체 수용 공간; 21 : 중공형 마이크로구조체; 22 : 지지체.
도 2 는 딥핑 (dipping) 방법에 의해 형성된 중공 차단부인 폴리머 코팅을 포함하는 신체 유체 채취용 디바이스의 일 구현예를 나타낸다. 31： 폴리머 코팅.
도 3 은 캡핑 (capping) 방법에 의해 형성된 중공 차단부인 폴리머 캡을 포함하는 신체 유체 채취용 디바이스의 일 구현예를 나타낸다. 32： 폴리머 캡.
도 4 는 중공형 마이크로구조체의 말단부에 대한 일 구현예를 나타낸다.
도 5 는 신체 유체 채취용 디바이스의 일 구현예에 대한 모식도를 나타낸다. 도 5 의 A 는 폴리머 캡을 갖는 중공형 마이크로구조체와 연통된 진공 PDMS 챔버를 포함하는 신체 유체 채취용 디바이스의 각 부분의 분리도를 나타내고, 도 5 의 B 는 신체 유체 채취용 디바이스에 대한 실제 구현예를 나타낸다. 도 5 의 C 는 신체 유체 채취용 디바이스의 일 구현예를 이용한 혈액 채취 작동 원리를 나타낸다. 도 5 의 D 는 마이크로구조체의 팁에 형성된 폴리머 캡이 제거되는모습을 나타낸다. 도 6 은 딥핑 방법에 의한 중공 차단부 형성을 나타낸다. 도 6 의 A 는 폴리머 코팅을 형성하기 위한 딥핑 방법의 절차를 나타내고， 도 6 의 B는 딥 ¾ 공정 횟수에 따른 폴리머 코팅 두께의 증가를 나타낸다.
도 7 은 캡핑 방법에 의한 중공 차단부 형성을 나타낸다. 도 7 의 A는 폴리머 캡을 형성하기 위한 캡핑 방법의 절차를 나타내고， 도 7의 B는 노출된-팁 캡핑 구조에 대한 모식도를 나타내고， 도 7 의 C 는 캡큉 방법에 의해 형성되는 노출된-팁 캡핑 구조 및 매립된-팁 캡핑 구조의 실제 일 구현예를 나타낸다. 도 7 의 D 는 노출된-팁 캡핑 구조 및 매립된-팁 캡핑 구조를 갖는 폴리머 캡이 형성된 디바이스에 대한 관통힘을 측정한 결과를 나타낸다. 도 7의 E는 매립된 팁 캡핑 구조에 대한모식도를 나타낸다.
도 8 은 폴리머 캡의 실제 일 구현예들을 나타낸다. 도 8 의 A 는
CMC 를 이용하여 제조한 폴리머 캡 및 그 실제 사용예를 나타내고, 도 8 의 B는 HA를 이용하여 제조한 폴리머 캡 및 그 실제 사용예를 나타낸다.
도 9 는 신체 유체 채취 디바이스에 대한 사전—진공 활성화 및 파릴렌 필름 침적 과정의 모식도를 나타낸다. 도 9의 A는 신체 유체 채취 디바이스에 대한 진공 및 내기 처리의 횡-단면도를 나타낸다. 도 9 의 B 는 파릴렌 코팅 처리 전의 유체 수용부 외벽을 나타내고, 도 9 의 C 는 파릴렌 코팅 처리 후의 유체 수용부 외벽을 나타낸다.
도 10 은 신체 유체 채취 디바이스의 모의 신체 유체 모형에 대한 사용예를 나타낸다. 도 10 의 A 는 폴리머 코팅에 의해 중공 차단된 디바이스의 사용예를 나타내고， 도 10 의 B 는 폴리머 캡에 의해 중공 차단된 디바이스의 사용예를 나타낸다.
도 11 은 유체 수용 공간의 부피에 따른 유체 수용량과의 관계를 실험한 결과를 나타낸다. 【발명의 실시를 위한 형태】
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다. 실시예 실시예 1 : 유체 채취용 디바이스의 제작
최소 침습 신체 유체 채취를 위하여 최적화된 구조를 갖는 무통증 중공형 마이크로구조체를 종래 연구들을 기초로 드로잉 (drawi ng) 리소그래피 -기반 기술에 의해 제조하였다 [29， 30] . 알루미늄 마스터 위로 Sylgard 184 엘라스토머 및 결화제 (Dow Corning)의 10:l(v/v) 프리폴리머 흔합물을 부어 PDMS(polydimethylsiloxane) 챔버를 제조하였다. 흔합물을 80 °C 오븐에서 한시간동안 경화시켰고， 생성된 PDMS 몰드를 마스터로부터 조심스럽게 벗겨낸 후, 중공형 마이크로구조체를 동심 축 (concentric shaft) 내에서 조립하여， 폴리머 캡 없는 원터치 신체 유체 채취 기구를 완성하였다. 세 개의 알루미늄 마스터를 다른 부피의 PDMS 챔버를 제조하는데 사용하였다. 내부의 실린더형 챔버의 높이는 4 mm 였고， 직경은 각각 3， 4, 및 5 画 였으며， 3 개의 다른 부피의 PDMS 챔버 (28.26, 50.24 및 78.50 μί)를 제조하였다. 실시예 2: 폴리머 코팅 또는 폴리머 캡에 의해 중공이 봉쇄된 중공형 마이크로구조체의 제작
2-1. 풀리머 용액 폴리비닐피를리돈 (PVP, 36 kDa, Sigma), 카복시메틸셀를로오스 (CMC, 90 kDa, 저 -점도 (low-viscosity), Sigma) 및 소듐 히알루론산 (HA, 29 kDa, Soliance)를 마이크로구조체 -팁의 중공형 구조를 딥핑 (dipping) 및 캡핑 (capping) 방법올 통해 차단하기 위한 기질 폴리머로 사용하였다. 녹색 및 적색 염료 용액 (1%, w/v) 내에서 PVP 파우더를 실온에서 각각 용해하여, 점성 PVP(35%, w/v) 용액을 함유하는 녹색 및 적색 염료 (Tartrazine, Bowon)를 제조하였다. CMC 및 HA 파우더를 분홍 및 황색 염료 용액 (1%， w/v) 내에서 각각 용해하여, CMC(10%, w/v) 용액을 함유하는 분흥 염료 (Tartrazine, Bowon) 및 HA(30%, w/v) 용액을 함유하는 황색 염료를 제조하였다.
2-2. 딥핑 (dipping) 방법 중공형 마이크로구조체를, 위치 (position) 및 딥핑율 (deeping rate)을 제어하는데 이용되는 마이크로포지셔너 (Syr inge pump, New Era Pump Systems) 상의 아래쪽 방향에 고정시켰다. 마이크로구조체를 수직으로 마이크로구조체 -팁의 중공형 구조가 점성 PVP(35%, w/v) 용액 내에 완전히 잠길때까지 100 ii L 의 폴리머 코팅 용액 저수조 (reservoi r ) 내로 50 mm/분의 속도로 마이크로구조체를 수직으로 담갔다 (dipped) . 코팅 용액으로부터 마이크로구조체의 회수 속도는 마이크로구조체—팁의 표면 상에 폴리머 필름을 형성하기 위해 5 mm/분으로 수동으로 유지하였다. 회수 단계 후 바로 코팅된 폴리머의 공기-건조를 수행하였고， 딥 (dip)-코팅 절차를 원하는 두께의 폴리머 코팅 (31)이 얻어질때까지 반복하였다ᅳ
2-3. 캡핑 (capping) 방법 용액 디스펜서 (ML-5000X, Musashi ) 및 0.05 초 동안 0.9 kgf/cm 로 PDMS 기반 층 표면 상에 미리 준비된 폴리머 용액을 제거하는 것에 의해 자동화된 X, Y 및 Z-단계 (SHOT mini 100-s , Musashi )에 의해 단일 폴리머 방을 (droplet )을 제조하였다. 제조된 폴리머 방을올 갖는 PDMS 기반 층을 마이크로포지셔너 (Syr inge pump, New Era Pump Systems) 상의 아래쪽 방향에 고정시켰고， 니들의 팁 첨단부가 방을의 중심을 통과하여 PDMS 기반 층으로 삽입될때까지， 5 隱/분의 비율로 4분간 폴리머를 고형화시키기 위해 실온에서 마이크로포지셔너의 아래에 위치한 마이크로구조체를 접촉시켰다. 마지막으로 50 議 /분의 속도로 PDMS 기반 층으로부터 폴리머 캡 (32) 형성된 마이크로구조체를 분리하기위해 분리 단계를 수행하였다.
2-4. 기계적 강도분석 피부를 관통하기 위해 팁 차단된 마이크로구조체에 요구되는 기계적 힘을 분석기 (di splacement— force analyzer) (Z0.5TN, Zwi ck) 및 인간 피부의 고 -저변위-힘 항 각질 층을 재현한 0.4 麵 두께의 합성 피부 (Gi lchr i st et al . 2008) (Polyurethane el astomers , John Burn Inc . , UK)를 이용하여 측정하였다. 팁 차단된 마이크로구조체를 힘 분석기의 센서 프로브에 부착하였고 관통 힘 인가 (penetrat ion force appl i cat i on)에 의해 60 m/초의 속력으로 합성 피부 시트 (sheet )에 대하여 압력을 가하였다. 팁 차단된 마이크로구조체에 대한 관통 힘으로서 관통전에 측정된 최대 힘을 측정하였다. 상기 힘을 마이크로구조체와 연관된 변위의 함수로서 기록하였다. 실시예 3 : 사전 (pre)-진공 및 파릴렌 코팅 처리 파릴렌을 이용한 표면 처리를 위하여 가장 일반적으로 사용되는 형태의 파릴렌 -C 다이머 (Femto Science Co) 및 Femto Sci ence Co 로부터의 마이크로프로세서 -제어 파릴렌 코팅 시스템을 이용하였다. 1 y ra 두께의 파릴렌 -C 필름을 다음 플리머화 단계에 의한 닫힌 혈액 채취 시스템의 표면상에 열적 증착시켰다: ( 1) 증발: 파릴렌 -C 다이머 (di-para-xylene)를 16CTC에서 처음으로 증발시키고, (2) 열분해 (pyrolysi s) : 파릴렌 -C 의 대단히 활성화된 모노머 (para-xylene)를 형성하기 위해 650°C에서 열분해하였으며, (3) 증착 (deposi t ion) : 마지막으로 폴리머 (poly-para- xylene)를 혈액 채취 시스템 표면 상에 실온에서 코팅하였다. 모든 공정을 1.5 시간동안 0. 1 Torr 보다 낮은 진공 조건 하에서 수행하였다. 파릴렌 -C 필름의 두께는 증착 챔버 내에서 QCM(quartz crystal mi crobal ance)를 세팅하여 제어하였고， 필름 두께는 증착 동안 QCM 의 프리퀀시 변화를 모니터링하여 계산하였다. QCM 변화는 증발 단계의 시작에서부터 측정하였고， QCM 프리퀀시 시프트가 파릴렌 -C 필름의 목적하는 두께와 일치하는 두께에 이르렀을 때， 중착을 종료하였다. 실시예 4: 표면 성질 특성화 파릴렌 코팅을 갖는 진공 PDMS 챔버 표면의 형태를 스캐닝 전자 현미경 (JE0L-7(XU , JE0L Ltd. )에 의해 15 kV 의 상승하는 전압에서 특성화하였다ᅳ 모든 샘플은 SEM 하에서 관찰 전에 전도성 표면을 생성하기 위해 박막증착 기계 (Sputter ing raachine) (108 Auto Sputter Coater , Ted Pel la , Inc . , USA)를 이용하여 100 초 동안 플라티늄의 얇은 층으로 코팅하였다. 실시예 5: 신체 유체 채취용 디바이스의 작동 도 1 의 c 는 본 발명인 신체 유체 채취용 디바이스의 일 실시예의 작동 원리를 보여준다.
본 발명의 신체 유체 채취용 디바이스는 유체 채취부의 마이크로구조체 팁 첨단부를 유체 채취의 대상인 객체 (subject)의 유체 채취 장소에 밀착시키고， 객체의 피부 장벽을 관통할 수 있는 관통력 이상의 수직 힘을 인가 (apply)하여 유체 채취부 (2)가 객체의 피부 내로 삽¾될 수 있도록 한다.
폴리머 코팅 (31)이 형성된 디바이스의 경우， 폴리머 코팅이 분해되는 시간 경과 후 유체 채취부의 중공이 개방됨에 따라 형성되는 압력 구배에 의해 유체 수용부 (1)의 유체 수용 공간 (12)으로 객체의 유체가 채취된다. 폴리머 캡 (32)이 형성된 디바이스의 경우， 유체 채취부가 객체의 피부 내로 삽입됨과 동시에 폴리머 캡 (32)이 제거되고, 곧바로 유체 수용부의 내부와 외부의 압력 구배가 형성되어 유체 수용부 (1)의 유체 수용 공간 (12)으로 객체의 유체가 채취된다. 실시예 6: In-vitro혈액 채취 신체 유체 채취용 디바이스의 유체 채취 능력을 DW(distilled water) 및 8%(v/v)의 항응고 용액 CPDA-1 으로 처리한 인간 전혈 (whole blood) 샘풀을 이용하여 측정하였다. 유체 채취를 위한 삽입 과정의 정확한 제어를 위해 마이크로포지셔너 (Syringe pump, New Era Pump Systems)에 연결된 푸쉬어 (pusher)에 각 디바이스를 부착하였다. 원터치 유체 채취를 수행하기 위하여 폴리머 캡큉된 마이크로구조체를 합성 피부 커버를 갖는 샘플 컨테이너 내로 삽입하기 위해， 디바이스를 50 mm/분의 비율로 이동시켰다. 샘플링 후， 시스템을 샘플 컨테이너로부터 제거하고， 액체 샘플의 채취 부피를 100 uL 실린더 (Hamilton)를 이용하여 측정하였다. 실시예 7: 유체 수용부 (1)의 유체 수용 공간 (12)의 부피 조절에 따른 혈액 추출량의 제어 단일 중공형 마이크로구조체 장착 유체 채취용 디바이스를 이용하여 혈액 채취 실험을 진행하였다. 베벨앵글 15 도 및 내경 60 卿의 중공형 마이크로구조체， 그리고 내부 음압이 형성된 28.26 βί , 50.24 μί , 또는 78.50 ^의 유체 수용 공간을 갖는 PDMS 챔버를 이용하여 실험을 진행하였다. 혈액 샘플이 담긴 가상 피부 재현 챔버에 원터치 혈액 채취 디바이스를 적용하여 혈액을 채취하였다. 결과 1. 자가-동력공급 원터치 신체 유체 (body f luid) 채취용 디바이스 도 1 및 5 의 A 에 나타낸 바와 같이， 본 자가-동력공급 원터치 신체 유체 (body f luid) 채취용 디바이스는 세 파트로 구성된다: 1) 압력 -구배 유도 힘에 의해， 혈액 채취를 위한 동력을 제공하고， 채취된 혈액 샘풀을 보관하기 위한 유체 수용부; 2) 혈액 샘플링을 위한 마이크로-채널을 유도하기 위한， 피부에 대하여 최소 침습적이고 최적화된 (opt imi zed) 중공형 마이크로구조체를 포함하는 유체 채취부; 및 3) 닫힌 사전 (pre)- 진공 .시스템을 유지하기 위한 마이크로구조체 -팁의 중공형 구조를 선택적으로 차단하고， 또한 혈액 샘플링 공정의 개시를 정확하게 제어하기 위하여 이용되는 중공 차단부.
유체 수용부에 해당하는 PDMS 챔버를 전형적인 마이크로 -제조 기술 [27， 28]을 이용하여 제조하였고， 내부에 4 隱 높이 및 4 画 직경의 실린더 챔버를 갖는 7 X 7 X 5 mm 큐브로 디자인하였다. 60 p m 의 내부 직경， 130 rn 의 외부 직경， 및 15° 의 베벨 앵글을 갖는 증공형 마이크로구조체를 드로잉 (drawing) 리소그래피에 의해 제조하였고， 마이크로구조체의 상기 최적화된 구조는 최소 침습적인 혈액 채취를 위해 종래 알려졌다 [29 , 30] . 실제 시스템 현미경 이미지를 도 5 의 B 에 나타내었다.
이 시스템의 작동 원리를 도 5 의 C 에 나타내었다. 원터치 프레스 시스템은， 피부 장벽의 저항 힘 하에서 마이크로구조체 -팁으로부터 폴리머 캡 (32)의 분리에 의해 피부 내로의 중공형 마이크로구조체 (21)의 삽입을 유도한다. 동시에 혈액 샘플은 음압이 형성된 유체 수용부의 유체 수용 공간 ( 12) 및 혈관 사이의 압력 구배에 의해 PDMS 챔버 내로 추출된다. 상기 PDMS 층은 마이크로구조체 -팁으로부터 폴리머 캡의 분리 과정을 관찰하기 쉽게 만드는 PDMS 의 투명한 성질로 인해， 피부의 장벽 기능을 재현하는데 이용하였다. 폴리머 캡 (32) 분리의 기능적 원리는 도 5 의 D에 나타내었다.
2. 중공형 마이크로구조체를봉쇄하는 팁 특히 생체적합성 폴리머 PVP , CMC 및 HA 는 딥 -코팅 방법 및 드로잉- 리쏘그래프와 같은 마이크로 -제조 기술에 기초한， 의료 적용에서의 코팅되고 용해되는 마이크로구조체의 제조를 위한 구조 물질로서 널리 사용되어 왔다 [31 , 32] . 본 발명에 있어서, 이러한 최적 농도의 폴리머들을 딥핑 및 캡핑 방법에 의해 팁-봉쇄된 중공형 마이크로구조체 구조를 제조하기 위해 사용하였다. 그 후 다음 단계인 예비 -진공 활성화에 대한 닫힌 혈액 추출 시스템을 유도하기 위하여， 팁 -봉쇄 마이크로구조체를 PDMS 챔버와 연통 (openly connected)시켰다.
3. 폴리머 코팅된 중공형 마이크로구조체 중공형 마이크로구조체를， 적색 염료를 포함하는 점성 PVP(35%, w/v) 용액을 이용하여 종래 개발된 마이크로-스케일 딥핑 (dipping) 방법으로 코팅하였다 [33， 34] . 도 6 의 A 에 나타낸 바와 같이， 딥핑 방법은 연속적으로 발생하는 구분되는 두 단계로 이루어져 있다: ( i ) 딥핑 단계: 코팅 면적을 결정하기 위한 폴리머 용액 내로의 마이크로구조체-팁 딥핑의 제어 단계， ( ii ) 회수 및 건조 단계: 5 隱 /분의 비율로 폴리머 용액으로부터 마이크로구조체 -팁을 회수하고， 점성 PVP 폴리머가 구조체의 표면 상에 균일한 폴리머 코팅을 형성하는 단계. 그 후， 건조에 의해 고형 폴리머 코팅이 마이크로구조체-팁 상에 부착된다.
폴리머 코팅된 마이크로구조체를 제조하는데 있어서， 마이크로구조체 -팁의 중공형 구조를 봉쇄하는 것 뿐만아니라， 예를 들면, 진공 챔버 내부의 더욱 낮은 압력 조건을 유지하는 것이 요구되는 사전- 진공 처리와 같은 다음 단계 동안 파괴없이 마이크로구조체 -팁에 부착되어 있는 것이 중요하다.
이를 가능케 하기 위해 다른 두께 폴리머 코팅을 갖는 마이크로구조체를 제조하고, 진공 챔버와 연결을 통해 실험하였다. 폴리머 코팅의 두께는 코팅 용액에 담그는 횟수에 의해 조절하였다. 3.25 ± 0.44 μ ηι, 16.1士 2.09 μ ηι , 39.53 ± 1.93 u m 및 78.6土 12.26 μ πι 두께의 폴리머 코팅을 갖는 마이크로구조체 -팁을 각각 1， 2 , 4 및 6 회의 코팅 용액 담금에 의해 얻었고, 이미지를 도 6 의 Β 에 나타내었다. 이는 더 많은 수의 용액 담금 횟수가 마이크로구조체-팁 상에 더 두꺼운 폴리머 코팅을 형성함을 의미한다. 더 낮은 압력 조건 하에서 중공형 구조의 봉쇄를 확실히 하기 위한 층분한 물리적 강도를 보장하기 위해, 특별히 폴리머 코팅의 두께를 적어도 39.53士 1.93 μ ηι(4 회의 코팅 용액 담금)가 되도록 결정하였다.
4. 폴리머 캡 형성된 중공형 마이크로구조체 중공형 마이크로구조체를， 녹색 염료를 포함하는 점성 PVP(35%, w/v) 용액을 이용하여， 본 발명자들에 의해 최초로 제안된 신규한 마이크로- 스케일 캡핑 방법으로 캡핑하였다. 도 7 의 A 에 나타낸 것과 같이， 상기 캡핑 방법은 세 단계로 구성된다. ( i ) 단일 폴리머 방울 (droplet )을 형성하기 위해， PDMS 기반 층의 표면 상에 첫 번째로 캡핑 폴리머 용액을 제공하였다. 특히 마이크로구조체-팁 상의 고체 폴리머 캡의 높이는 디스펜서를 통한 방을 내의 폴리머의 양에 의해 조절할 수 있고， 도 7 의 B 에 나타낸 바와 같이 니들의 중공형 구조의 완전한 봉쇄를 보장하기 위해 204 u m(H=L (증공형 마이크로구조체의 내부—직경) /tan S =60/tanl5° ) 보다 더 높을 것이 요구되었다. 폴리머 방울의 건조 기간이 증가함에 따라, 폴리머 방울의 높이가 감소한다. 그러나 4분 후 고형화된 구조가 같은 높이로 남아있다. 이는 4 분 후 증류수 증발이 완료되는 것에 기인하는 것으로 볼 수 있다. 그러므로， 250 y m 높이의 고체 폴리머 캡의 형성을 위해, PDMS 기반 층의 표면 상에 적어도 400 μ πι 높이의 폴리머 방울이 제공되는 것이 요구된다. PDMS 기반 층은 소수성 표면 성질로 인해， 증가된 높이의 방울을 형성하여 폴리머 용액과의 접촉 각을 감소시킬 수 있고, 분리 단계에서 고체 폴리머 캡과 함께 쉽게 분리될 수 있다.
( ii ) 두 번째 단계에서 아래쪽 방향으로 고정된 폴리머 방울을 마이크로구조체 -팁과 접촉시키기 위해 정확히 제어한다 . 방울의 내부에서의 마이크로구조체-팁 위치의 제어에 의해， 도 7 의 C 에 나타낸것 처럼 매립된-팁 (embed-t ip) (참조 : 도 7 의 E) 또는 노출된-팁 (exposed- t ip) (참조: 도 7 의 B) 캡핑 구조를 제조할 수 있다. 마이크로구조체의 팁을 매립된-팁 ¾핑 구조를 형성하기 위해 PDMS 베이스 층 내로의 삽입 없이 폴리머 방울의 중앙 내로 삽입하였다. 반면에 노출된—팁 캡핑 구조를 형성하기 위해 마이크로구조체 -팁을 방울을 통해 계속하여 부드러운 PDMS 베이스 층 내로 팁 첨단부가 삽입되도록 하였다. PDMS 베이스 층의 내부의 마이크로구조체-팁 위치를 가시적으로 제어하는데 PDMS 의 투명한 성질을 이용하였다. ( iii ) 마지막으로 플리머 고형화를 위해 실온에서 4 분 대기 후， 폴리머 캡핑된 마이크로구조체를 PDMS 베이스 층으로부터 분리하기 위해 분리 단계를 수행하였다.
마이크로구조체를 이용한 성공적인 혈액 추출은 마이크로구조체가 손상없이 피부 장벽을 관통하기 위한 층분한 강도를 갖는 것이 요구된다. 두 유형의 캡핑 차단 마이크로구조체 모두는 중공형 마이크로구조체의 평균적인 파괴력 ( fracture force) (5.85 ± 0.25 N)보다 보통 피부에 대한 작은 관통 힘을 나타낸다. 관통 힘은 표 1에 나타내었다.
【표 1】
Figure imgf000022_0001
마이크로-스케일 캡핑 방법을 이용하여， 분홍 및 황색 염료를 포함하는 점성 CMC( 10% , w/v) 및 HA(30% , w/v) 폴리머 용액으로 중공형 마이크로구조체를 캡뭥하였다. 그리고 폴리머 캡 분리 과정을 도 8 에 나타내었다. 5. 사전 -진공 활성화 및 파릴렌 필름 침적
PDMS 의 높은 기체 투과성 구조를 닫힌 계의 내부의 사전 -진공 활성화를 유도하는데 이용하였다. 반면에 PDMS 의 포어를 통한 가스 누출은 적용된 진공 조건을 유지하는 것을 어렵게 만들었다. 파릴렌은 기체 및 수분에 대한 낮은 투과성을 갖는 생체 의학 적합성을 강화하기 위한 내부 코팅 물질로서 널리 이용되어져 왔고, 심지어 구멍 및 크랙을 갖는 그 어떠한 기하학적 표면이라도 코팅할 수 있다 [35， 36] . 그러므로, 높은 밀폐 시스템을 형성하기 위해, 파릴렌 침적이 PDMS 챔버의 다공성 구조를 효과적으로 밀봉되도록함으로써， 장기간동안 ( 10 시간 이상) 원 -터치 혈액 추출 시스템의 사전 -진공 활성화를 유지할 수 있다. 상기 내용은 Satoshi Koni sni 그룹에 의해 확인되었다 [37] . 진공형성 (vacuumi ze) 및 내기성 (ai rproof )의 모든 처리 과정을 단일 파릴렌 필름 침적 공정으로 수행하였다.
첫 번째로， 모든 닫힌 혈액 추출 시스템을 마이크로구조체-팁 상에 캡핑 방법에 의한 폴리머 봉쇄에 의해 형성하였다. 이어서， 상기 닫힌 시스템을 적어도 20 분간 낮은 압력 조건 하에서 유지시키는 것에 의해 사전 -진공 활성화시켰다. 낮은 압력 조건은 파릴렌 필름 침적 공정 전에 형성하였고， 1.5 시간 동안 0. 1 Torr 보다 낮은 진공 조건을 유지시켰다. 도 9 의 A 는 사전 -진공 활성화 및 파릴렌 필름 침적 공정을 도식적으로 나타낸다. 공기 분자들은 진공 챔버 형성을 위해 PDMS 의 다공성 구조를 통해 진공을 형성한다. 그 후， 파릴렌 코킹된 (caulking) 내부 및 1 μ πι 두께의 파릴렌-코팅된 외부에 의해 다공성 구조를 성공적으로 밀봉시키기 위해 PDMS 의 표면 상에 파릴렌을 침적시켰다. 도 9 의 B 및 C 는 파릴렌 침적 전과 후의 PDMS 챔버 표면의 SEM 이미지를 나타내고， 1 μ ηι 두께의 파릴렌 필름 코팅을 나타내었다. 포텐셜 에너지를 내기성 처리한 사전- 진공 활성화된 혈액 추출 시스템의 내부에 저장하였고， 그러므로 중공형 마이크로구조체의 채널을 통해 혈관과 접촉할 때， 혈액 샘플링을 위한 원동력을 제공한다. 상기 사전 -진공 매카니즘은 상기 시스템이 외부 동력원에 대한 필요 없이 혈액 샘플링을 하는데 이용될 수 있다는 것을 보여주고, 더욱이 진공 챔버의 부피를 조절하는 것에 의해 추출 샘플 부피 제어 또한 가능하다는 것을 보여준다 .
6. 액체 추출 제어 액체 추출물에 대한 합성 피부 커버를 통하여 지나감에 의한 샘풀 컨테이너 내로의 마이크로구조체 삽입을 유도하기 위하여 , 누르는 힘 (press force)을 혈액 추출 시스템에 적용하였다. 딥핑 방법에 의해 마이크로구조체-팁 상에 코팅된 폴리머가, 합성 피부 표면 상으로 잔여물없이 마이크로구조체와 함께 컨테이너 내부로 삽입되는 것이 밝혀졌다. 그러므로 마이크로구조체-팁 상에 코팅된 폴리머를 용해시키기 위해, 샘플 컨테이너 내부로 마이크로구조체 삽입 120 초 후, 시스템은 샘플을 추출하기 시작했고， 4 초 내에 완료하였다. 그러나 캡핑 폴리머는 마이크로구조체 -팁의 표면으로부터 제거되었고， 합성 피부의 저항에 의해 아래쪽으로 이동하였고 도 10 에 나타낸바와 같이 4 초 내로 곧바로 추출이 이루어졌다.
7. 혈액 추출량의 제어 28.26 μί , 50.24 μί , 또는 78.50 의 진공 PDMS 챔버를 장착한 디바이스를 이용하여 혈액을 채취한 결과 5초 이내로 총 14.3 μί , 28.3 μΐ , 또는 43.7 ^의 혈액 샘플을 각각 채취하여 마이크로시스템 분석을 위한 층분한 용량을 채취하였다 (참조: 도 11) . 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바， 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며， 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서， 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다. 참고 문헌 1. V. Linder, Analyst, 2007, 132， 1186-1192.
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Claims

【청구의 범위】
【청구항 1]
다음을 포함하는 신체 유체 (body f lui d) 채취용 디바이스:
(a) 외부 기압 미만의 내부 저압 ( l ow pressure)이 형성된 유체 수용 공간을 포함하는 유체 수용부;
(b) 상기 유체 수용부의 유체 수용 공간과 열린 계를 형성하도록 연결되어 있는 중공형 마이크로구조체를 포함하는 유체 채취부; 및
(c) 상기 마이크로구조체의 중공을 봉쇄하여 상기 유체 수용수단에 형성된 내부 저압을 유지시켜주는 마이크로구조체 중공 차단부.
【청구항 2】
제 1 항에 있어서 , 상기 유체수용부는 (a) 통기성 (ai r permeabi l i ty)을 갖는 다공성 구조체 및 (b) 상기 다공성 구조체가 내기성 ( ai rproof )을 갖도톡 구조체 외부에 코팅되는 코팅재를 포함하는 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 3]
제 1 항에 있어서， 상기 마이크로구조체 중공 차단부는 마이크로구조체 딥핑 방법 (dipping method)에 의해 형성된 폴리머 코팅인 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 4】
제 3 항에 있어서， 상기 폴리머 코팅은 생체 적합성 생분해성 고분자로 이루어진 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 5】
제 1 항에 있어서， 상기 마이크로구조체 중공 차단부는 마이크로구조체 캡핑 방법에 의해 형성된 폴리머 캡인 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 6】 제 5 항에 있어서， 상기 폴리머 캡은 신체 유체 채취 대상 (subject)으로부터 유체 채취시, 마이크로구조체가 대상의 피부 장벽 (skin barrier)을 관통하도록 하는 수직 힘을 인가할 때에 마이크로구조체 -팁으로부터 분리되어 중공을 개방하고, 압력 구배를 형성하도록 하는 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 7]
제 5 항에 있어서, 상기 폴리머 캡은 노출된—팁 캡핑 구조를 형성하는 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 8】
제 5 항에 있어서, 상기 폴리머 캡은 신체 유체 채취 대상으로부터 유체 채취시, 마이크로구조체 -팁으로부터 분리되어 대상의 피부 장벽 내로 유입되지 않는 것을 특징으로 하는 디바이스.
【청구항 9】
제 1 항에 있어서 , 상기 유체 수용부는 투명성 (transparency)을 갖는 것을 특징으로 하는 디바이스. 【청구항 10】
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 신체 유체 (body fluid) 채취용 디바이스 및 채취한 유체의 분석 디바이스를 포함하는 신체 유체의 통합 분석 시스템 (integrated analysis system) . 【청구항 11】
제 10 항에 있어서， 상기 분석 디바이스는 유체 분석 신호를 발생시키는 신호 디바이스를 포함하는 것을 특징으로 하는 통합 분석 시스템 .
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