WO2016012560A1 - Composes volatils pour le traitement du neuropaludisme - Google Patents

Composes volatils pour le traitement du neuropaludisme Download PDF

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WO2016012560A1
WO2016012560A1 PCT/EP2015/066926 EP2015066926W WO2016012560A1 WO 2016012560 A1 WO2016012560 A1 WO 2016012560A1 EP 2015066926 W EP2015066926 W EP 2015066926W WO 2016012560 A1 WO2016012560 A1 WO 2016012560A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
treatment
compound according
cerebral malaria
neuropaludism
Prior art date
Application number
PCT/EP2015/066926
Other languages
English (en)
Inventor
Françoise BENOIT- VICAL
Marie- Laure NICOLAU- TRAVERS
Benoît WITKOWSKI
Xavier IRIART
Antoine BERRY
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm)
Centre Hospitalier Universitaire De Toulouse
Universite Paul Sabatier Toulouse Iii
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Publication date
Application filed by Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs), Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm), Centre Hospitalier Universitaire De Toulouse, Universite Paul Sabatier Toulouse Iii filed Critical Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to the use of volatile compounds or the treatment of neuropaludism and associated symptoms.
  • Neuropaludism is one of the most serious symptoms. Neuropaludism is a pernicious syndrome that triggers convulsions, neurological disorders, high fever and leads to a deep coma that is fatal without rapid treatment. Neuropaludism is a serious, often fatal event that occurs after infection with Plasmodium falciparum (most often), a parasite transmitted by the female Anopheles mosquito vector of malaria.
  • Neuropaludism affecting the nervous system
  • rat is characterized by a pernicious (very serious) syndrome (set of symptoms) whose onset is frequently brutal, including adynamia, prostration, collapse, paresis and paralysis.
  • the rat model of neuropaludia, presented here, also shows severe damage that usually leads to death within 12 hours of the first clinical signs.
  • Antimalarial treatments are rare (many Plasmodium resistance), expensive and can be poorly tolerated (severe and frequent side effects). Without specific treatment, rapid death within a few hours of the first signs of cerebral malaria is common. In the absence of death, patients may have serious and definitive neurological sequelae, especially children. The fatal outcome occurring most often in the first 24 hours after admission, the causes being mainly respiratory or cardiac arrest, it is legitimate to carry out a polyvalent resuscitation of extreme urgency and as a priority: control of hypoxemia, hypoglycemia, shock, metabolic acidosis, convulsions, fluid and electrolyte status; transfusion in case of severe anemia.
  • the antimalarial treatment of severe forms of malaria consists of either quinine or therapeutic combinations based on artemisinin or its derivatives.
  • quinine IV with a loading dose is indicated, possibly associated with a macrolide and / or a cyclin which allows a potentiation and a relative enlargement of the quinine spectrum. with respect to strains of diminished sensitivity.
  • Quinine is the only drug that can be used in pregnant women.
  • artemisinin derivatives are used, the fastest acting of all antimalarials; some studies have shown that this treatment is associated with a lower mortality than quinine.
  • cerebral malaria There is thus a need for simple, rapid and effective treatment of cerebral malaria. It is thanks to a model of cerebral malaria developed by the inventors of the present application, that could be identified and tested various molecules for prophylactic and curative purposes in the treatment of cerebral malaria.
  • the inventors of the present application have thus been able to demonstrate that the signs of neuropaludism on animal models (4.5 week old Spargue Dawley rats infected with Plasmodium berghei ANKA, Toulouse line), such as paralysis, can be treated and cured by halogenated anesthetic compounds such as isoflurane, sevoflurane or halothane, for example.
  • halogenated anesthetic compounds such as isoflurane, sevoflurane or halothane, for example, can be very effective in controlling, reducing and curing the clinical symptoms of cerebral malaria.
  • the subject of the present invention relates to a compound (I) for its use for the treatment of cerebral malaria:
  • n 0 or 1
  • R1 to R3 are selected from H, CH 3 , halogen and CF 3
  • R4 to R6 are selected from H, CH 3 halogen, CX3, CHX 2 , CH 2 X with X selected from halogens and
  • At least one R1 to R6 is different from H and CH 3.
  • the compound (I) is such that the halogen is selected from the group consisting of F, Br, Cl.
  • the compound (I) is such that R 1 is CF 3, R 2 is Cl, R 3 is H, n is 1, R 4, R 5 and R 6 are an F and the compound (I) is isoflurane.
  • the compound (I) is such that R 1 is H, R 2 and R 3 are CF 3 , n is 1, R 4 and R 6 are H, R 5 is F and the compound ( I) is sevoflurane.
  • the compound (I) is such that R1, R2 and R3 are F, n is 0, R4 is Br, R5 is H, R6 is Cl and the compound (I) is halothane.
  • the compound (I) is such that R 1 is a CF 3 , R 2 is H and R 3 is an F, n is 1, R 4 is an H, R 5 and R6 is an F and the compound (I) is desflurane.
  • the compound (I) is such that R1 is H, R2 and R3 are F, n is 1, R4 is F, R5 is CHFCI, R6 is an F and the compound (I) is enflurane.
  • the compound (I) is such that R 1 and R 5 are CH 3 and R 2, R 3, R 4 and R 6 are H, n is 1, and the compound (I) is the ether.
  • the object of the present invention relates to a compound (I) selected from the group consisting of isoflurane, sevoflurane, halothane, ether, desflurane, enflurane for its use for the treatment of neuropaludism.
  • the object of the present invention also relates to a mixture of at least 2, or even at least 3, or even at least 4, or even at least 5 or even 6 compounds selected from the group consisting of isoflurane, sevoflurane, halothane, ether, desflurane, enflurane for its use for the treatment of neuropaludism.
  • halogen in the context of the present application refers to the chemical elements of the 17th column of the periodic table.
  • Halogen is selected from the group consisting of fluorine F, chlorine Cl, bromine Br, iodine I.
  • halogen is selected from the group consisting of fluorine F, chlorine Cl, bromine Br.
  • treatment of neuro-malarial drugs is meant in the context of the present invention, the curative treatment or the preventive treatment of cerebral malaria, in particular the symptoms associated with cerebral malaria.
  • curative treatment is meant in the context of the present invention that the compound is used for the treatment of the symptoms of cerebral malaria as soon as and / or after their appearance, the patient being infected with the parasite Plasmodium.
  • the first signs of clinical manifestation of neuropaludism are, in the rat, used as a model in the context of the present invention, first a paresis, followed by paralysis of the lower limbs and then a paralysis gaining the upper limbs.
  • ether refers to the diethyl ether molecule used in anesthesia and traditionally referred to as "ether".
  • preventive treatment is meant in the context of the present invention that the compound is administered after the patient is infected with the parasite Plasmodium but before the first signs of clinical manifestation of cerebral malaria are visible. Therefore, the administration of a compound according to the invention makes it possible to avoid the occurrence of the clinical signs of neuropaludism or at least to minimize the probability of their occurrence.
  • the compounds according to the invention have no effect on Plasmodium and do not make it possible to cure malaria but to avoid, contain, reduce or prevent the neurological disorders associated with malaria. that is to say, to obtain a clinical cure of the symptoms of neuropaludism.
  • the present invention relates to a compound (I) for use in the treatment of inhaled neuro-cystitis.
  • the present invention relates to a compound (I) for its use for the treatment of cerebral malaria by injection.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound (I) according to the invention, used alone or as a mixture, for its use for the treatment of cerebral malaria.
  • a pharmaceutical composition according to the present invention may be in a form suitable for administration by inhalation.
  • Isoflurane, sevoflurane, desflurane and enflurane are among the volatile halogenated ether compounds used in anesthesia and are among the compounds according to the invention for their use for the treatment of neuropaludism.
  • Halothane is a non-ethereal volatile halogenated compound which is also part of the compounds according to the invention for its use for the treatment of neuropaludism.
  • Isoflurane in particular is a volatile anesthetic agent of the family of halogenated ethers used for the maintenance of general anesthesia in both human and veterinary medicine. Isoflurane was introduced in the late 1970s. It is still widely used because it has few side effects and remains cheap.
  • the mode of action of isoflurane is imperfectly known. It decreases sensitivity to pain (analgesia) and is muscle relaxant. It appears that isoflurane binds to GABA, glutamate and glycine receptors.
  • isoflurane is - like sevoflurane, halothane, desfiurane or enflurane - most often associated with nitrous oxide and oxygen. Its use in anesthesia is common and its low cost compared to desfiurane and sevoflurane still make it sometimes prefer to these two gases.
  • halogenated anesthetics desfiurane and sevoflurane are marketed in Europe.
  • Five volatile halogenated anesthetics are now available: halothane, enflurane, isoflurane, desfiurane and sevoflurane.
  • Desfiurane and sevoflurane differ from isoflurane by substituting the chlorine atom of the alpha-ethyl radical with a fluorine atom for desfurane, or a CF3 radical for sevoflurane.
  • Table I summarizes the physicochemical characteristics of compounds according to the invention.
  • halogenated anesthetic compounds according to the present invention can be very effective agents for the treatment of symptoms.
  • neurological diseases of malaria more particularly for the curative and / or preventive treatment of the symptoms of neuropaludism.
  • the compounds according to the invention are therefore volatile gas anesthetics which are in the form of highly hydrophobic liquids at room temperature.
  • the anesthetic activity is directly proportional to the solubility of the volatile anesthetic gas in the lipids.
  • the volatile gas anesthetic compounds according to the invention evaporate rapidly depending on their temperature or the latent heat of vaporization.
  • a pharmaceutical composition according to the present invention can be in any form that can be administered to a human or an animal.
  • a compound according to the invention or a mixture of compounds according to the invention, can be carried out directly, that is to say pure or substantially pure, or after mixing a compound according to the invention. , or a mixture of compounds according to the invention, with a carrier and / or any pharmaceutically acceptable medium.
  • the compounds according to the invention are administered by inhalation and the pharmaceutical compositions according to the invention are preferably formulated in order to allow and facilitate such an administration by inhalation.
  • the pharmaceutical composition according to the invention intended for oral administration by inhalation may be chosen from the group comprising a liquid formulation or a gaseous formulation for example.
  • the method of administration used for volatile gas anesthetics is by inhalation in the lungs of a patient via a closed or open circuit tube consisting of a tube plastic, mask, laryngeal mask or endotracheal tube.
  • the administration of one or more volatile anesthetic gases, such as the compounds according to the present invention, by inhalation is currently widely used via the use of specialized equipment for vaporizing the volatile anesthetic gas (generally supplied and formulated in the liquid state ) mix or dilute with other gases, such as oxygen or compressed air, to obtain therapeutic but non-toxic concentrations of gaseous agent containing a compound according to the invention, or a mixture of compounds according to the invention.
  • gaseous anesthetic compounds such as those according to the invention
  • administration of gaseous anesthetic compounds can be carried out via an apparatus composed of several elements, namely:
  • a part ensuring the distribution of the gaseous anesthetic compound composed:
  • a part ensuring the distribution of oxygen consisting of a medical oxygen bottle connected to the device by a pipe and a knob to adjust the administered concentration (in L / min).
  • a balloon allowing artificial ventilation in case of respiratory arrest when the patient is intubated.
  • a monitoring device allowing the monitoring of inspired and expired gas concentrations, and heart and respiratory rates, when the patient is intubated.
  • Dosages of the pharmaceutical compositions containing at least one compound according to the invention are adjusted in order to obtain an amount of active substance which is effective in obtaining the desired therapeutic response for a particular composition to the method of administration.
  • the chosen level of dosage therefore depends on the desired therapeutic effect, the route of administration chosen, the desired duration of treatment, the weight, age and sex of the patient, the sensitivity of the individual to be treated . Consequently, the optimal dosage should be determined according to the parameters deemed relevant by the specialist in the field.
  • terapéuticaally effective amount refers to the amount of a formulation of a volatile anesthetic gas comprising a compound according to the invention required to make the desired therapeutic result.
  • a therapeutically effective amount is an amount of a volatile anesthetic gas formulation having a compound of the invention required to treat, cure or relieve the neurological symptoms of the cerebral malaria for which the formulation is administered.
  • the amount effective for the treatment of neuropaludism is such that low narcosis is caused by administration of the compound of the invention. There is no need for deep induction of anesthesia or maintenance of it although this is not excluded in order to obtain the desired therapeutic effect.
  • the amounts effective for the particular therapeutic purpose sought will depend on a variety of factors, including the disorder being treated and its severity and / or stage of development / progression; the bioavailability, nature and activity of the specific compound or formulation used; the itinerary or method of administration and the introductory site on the subject; the elimination rate of the compound; the duration of the treatment; any drugs used in combination with the compound according to the invention, in particular antimalarial compounds and other similar factors well known to those skilled in the art.
  • the amount of at least one compound according to the invention administered by inhalation in the rat may be between 0.5 and 5% by volume in the inspired air. In a still particular way, this amount may be between 1 and 4% by volume of the inspired air, even more particularly between 1 and 3% by volume of the inspired air and more particularly 1% by volume of the air. inspired air.
  • the inhalation time of the air containing a compound according to the invention may vary from a few seconds to a few minutes and will be a function of various factors as described above.
  • the effective amount of inhaled compound according to the invention determined experimentally in the rat, gives an indication of the effective dose in humans. However, it falls within the traditional competence and work of routine for a person skilled in the art to adjust the amount of compound in the inspired air and the duration of inspiration to achieve the therapeutic effect of the invention.
  • compositions comprising the compound (s) according to the invention in combination with any suitable excipient are also contemplated in the context of the present invention.
  • suitable excipient refers to molecular entities and compositions that produce no adverse, allergic or other adverse reactions when administered to an animal or human.
  • a pharmaceutical composition according to the invention may be an injectable solution.
  • the compounds according to the present invention can thus be administered by injection and can thus be formulated to allow such a mode of administration.
  • An example of a formulation for injectable administration is described by WO201301651 1.
  • Stable liquid formulations of a volatile anesthetic gas such as the compounds according to the present invention, which comprise at least one surfactant, such as a poloxamer having a central hydrophobic block comprising a polypropylene oxide, are described in this document. between two hydrophilic blocks of polyethylene oxide in a buffer solution.
  • GB2350297 Another example of an injectable liquid formulation of compound according to the present invention is described by GB2350297 which teaches a 10% v / v isoflurane formulation containing 10 ml of isoflurane, 10 ml of soybean oil, 2.5 g of glycerol, 8 g of lecithin, and water in qs 100 ml.
  • the compounds of the present invention for treating the clinical signs and symptoms of neuropaludism can be used in combination with antimalarial compounds for reducing or eradicating Plasmodium infecting the patient.
  • This type of therapeutic combination involving one or more volatile compounds administered together with an antimalarial will aim to treat the symptoms and reduce the risk of neurological sequelae while eliminating the parasite.
  • the pharmaceutical kit according to the present invention may further comprise instructions for use.
  • antimalarial compound refers to any compound capable of reducing the patient's Plasmodium parasite load, or even eradicating it.
  • the antimalarial compound included in the pharmaceutical kit according to the invention is chosen from the group consisting of quinine, chloroquine, amodiaquine, sulfadoxine-pyrimethamine, piperaquine, lumefantrine, mefloquine, halofantrine, proquanil, doxycycline, pyronaridine artemisinin or a derivative thereof, used alone or in admixture.
  • the compound according to the present invention and the antimalarial compound can be administered concomitantly, sequentially or separately.
  • An object of the invention is also to provide a treatment combining at the first signs of severity, a treatment with or compound according to the invention, for example isoflurane, sevoflurane, halothane, enflurane, desfurane, or ether, used alone or in combination to prevent neurological damage or reversal, and in combination with a conventional antimalarial to heal the patient also from a parasitological point of view.
  • a treatment with or compound according to the invention for example isoflurane, sevoflurane, halothane, enflurane, desfurane, or ether, used alone or in combination to prevent neurological damage or reversal, and in combination with a conventional antimalarial to heal the patient also from a parasitological point of view.
  • this treatment does not target the parasite itself but the symptoms that it generates, no resistance of Plasmodium is to be feared.
  • the animals are monitored clinically and parasitologically 3 times a day.
  • Rats are divided according to their treatment:
  • Treatment with isoflurane, sevoflurane, halothane and ether is by inhalation via TEM anesthesia equipment.
  • concentration used is between 1% and 5% of isoflurane, with an air flow rate of 1 L / min for 2 minutes, 2 to 3 times per day. It can be seen both for a curative treatment and for a preventive treatment, clinical cure rates of 25% (in preventive) to 73% (in curative) are obtained.
  • Halothane has been used as a preventive and curative at a dose of 1% and 2%, respectively, and the clinical cure results are equally spectacular. Finally, the ether curative treatment also gives good results since a rate of 22% clinical cure is obtained.
  • Table II represents the results in terms of cure rate both preventive and curative treatment of rats contaminated and treated with different compounds according to the invention. Rats were treated by inhalation at different doses.

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Abstract

La présente invention concerne des composés halogène volatils anesthésiques pour leur utilisation dans le traitement préventif et curatif des symptômes du neuro paludisme.

Description

COMPOSES VOLATILS POUR LE TRAITEMENT DU NEUROPALUDISME
La présente invention concerne l'utilisation de composés volatils ou le traitement du neuropaludisme et des symptômes y associés.
Le paludisme est une maladie tropicale subsistant majoritairement en Afrique,
Asie et Amérique du Sud, touchant entre 300 et 500 millions de personnes par an dont près de 1 million décèdent. Cette maladie est provoquée par un parasite du genre Plasmodium transmis par piqûre du moustique vecteur. Chez l'homme, le développement du parasite passe par une phase pré-érythrocytaire dans le foie qui se poursuit dans les hématies où l'infection peut dégénérer en formes sévères.
Trois formes cliniques graves prédominent dans le cas du paludisme : le neuropaludisme, l'anémie sévère et l'œdème pulmonaire.
Le neuropaludisme fait partie des symptômes les plus graves le neuropaludisme est un syndrome pernicieux qui déclenche des convulsions, des troubles neurologiques, une forte fièvre et aboutit à un coma profond qui est fatal sans traitement rapide. Le neuropaludisme est une manifestation grave, souvent mortelle survenant après une infestation par Plasmodium falciparum (le plus souvent), parasite transmis par l'anophèle femelle, moustique vecteur du paludisme.
Le neuropaludisme (touchant le système nerveux), chez le rat, se caractérise par un syndrome (ensemble de symptômes) pernicieux (très graves) dont le début est fréquemment brutal, comprenant adynamie, prostration, collapsus, parésie et paralysie. Le modèle de neuropaludisme chez le rat, présenté ici, montre également une atteinte sévère menant généralement à la mort dans les 12 heures suivant les premiers signes cliniques.
De nombreux facteurs jouent certainement des rôles spécifiques mais intriqués dans la physiopathologie du neuropaludisme, caractérisé par la séquestration d'érythrocytes parasités dans les micro-vaisseaux cérébraux et les troubles métaboliques et immunitaires qui en résultent.
Les traitements antipaludiques sont rares (nombreuses résistances de Plasmodium), coûteux et peuvent être mal tolérés (effets secondaires sévères et fréquents). Sans traitement spécifique, une mort rapide dans les quelques heures suivant les premiers signes de neuropaludisme est fréquente. En l'absence de décès, les patients peuvent présenter des séquelles neurologiques graves et définitives, surtout les enfants. L'issue fatale survenant le plus souvent dans les 24 premières heures suivant l'admission, les causes en étant principalement l'arrêt respiratoire ou cardiaque, il est légitime de procéder à une réanimation polyvalente d'extrême urgence et de manière prioritaire : contrôle de l'hypoxémie, de l'hypoglycémie, du choc, de l'acidose métabolique, des convulsions, de l'état hydro-électrolytique ; transfusion en cas d'anémie sévère.
Le traitement antipaludique des formes graves du paludisme est constitué soit de quinine, soit de combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine ou de ses dérivés. Dans la plupart des services de réanimation spécialisée, la quinine IV avec dose de charge est indiquée, éventuellement associée à un macrolide et/ou une cycline qui permettent une potentialisation et un élargissement relatif du spectre de la quinine vis- à-vis de souches de sensibilité diminuée. La quinine est la seule drogue utilisable chez la femme enceinte.
Dans certains pays on utilise les dérivés de l'artémisinine, dont la rapidité d'action est la plus forte de tous les antipaludiques ; certaines études ont montré que ce traitement était associé à une moindre mortalité que la quinine.
Après quelques essais cliniques, se sont révélés dangereux les traitements par stéroïdes, acide acétylsalicylique, bicarbonate de sodium, héparine, anticorps monoclonaux, TNF.
L'étude du neuropaludisme est difficile car seule l'autopsie permet d'avoir accès aux tissus cérébraux chez l'homme et n'autorise alors l'étude et l'analyse de la pathologie qu'après le décès. La mise au point de modèles murins a permis l'étude de évolution du neuropaludisme, ses mécanismes physiopathologiques ainsi que les traitements curatifs et préventifs qui font actuellement défaut. En outre, du fait que nombre de patients atteints de neuropaludisme sont des enfants, la tolérance du traitement par le patient constitue un critère de la plus haute importance.
Il existe ainsi un besoin en un traitement simple, rapide et efficace du neuropaludisme. C'est grâce à un modèle de neuropaludisme mis au point par les inventeurs de la présente demande, qu'ont pu être identifiées et testées différentes molécules à visée prophylactique et curative dans le traitement du neuropaludisme.
Les inventeurs de la présente demande ont ainsi pu démontrer que les signes de neuropaludisme sur modèles animaux (rats Spargue Dawley âgés de 4.5 semaines et infectés par Plasmodium berghei ANKA, lignée Toulouse'), telle que la paralysie, peuvent être traités et guéris par des composés anesthésiques halogénés tels que l'isoflurane, le sévoflurane ou encore l'halothane par exemple.
Les inventeurs sont les premiers à avoir expérimenté et observé que des composés anesthésiques halogénés tels que l'isoflurane, le sévoflurane ou encore l'halothane par exemple, peuvent être très efficaces pour contrôler, diminuer et guérir les symptômes cliniques du neuropaludisme.
C'est ainsi que l'objet de la présente invention concerne un composé (I) pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme :
(I)
Figure imgf000003_0001
dans lequel :
n est égal à 0 ou 1 ,
R1 à R3 sont choisis parmi H, CH3, halogène et CF3, R4 à R6 sont choisis parmi H, CH3 halogène, CX3, CHX2, CH2X avec X choisi parmi les halogènes et
si n=0 alors au moins un R1 à R6 est différent de H et de CH3.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le composé (I ) est tel que l'halogène est choisi dans le groupe constitué par F, Br, Cl.
Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le composé (I ) est tel que n=1 .
Dans un autre mode de réalisation particulier de l'invention, le composé (I) est tel que n=1 et on a au moins un halogène, particulièrement un F, parmi R1 à R6 et au plus un H parmi R1 à R6.
Dans un mode de réalisation particulier de réalisation de l'invention, le composé (I) est tel que R1 est CF3, R2 est Cl, R3 est H, n est égal à 1 , R4, R5 et R6 sont un F et le composé (I) est l'isoflurane.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le composé (I) est tel que R1 est H, R2 et R3 sont CF3, n est égal à 1 , R4 et R6 sont un H, R5 est F et le composé (I) est le sévoflurane.
Dans un mode de réalisation particulier de réalisation de l'invention, le composé (I) est tel que R1 , R2 et R3 sont un F, n est égal à 0, R4 est un Br, R5 est un H, R6 est un Cl et le composé (I) est l'halothane.
Dans un mode de réalisation particulier de réalisation de l'invention, le composé (I) est tel que R1 est un CF3, R2 est un H et R3 est un F, n est égal à 1 , R4 est un H, R5 et R6 sont un F et le composé (I ) est le desflurane.
Dans un mode de réalisation particulier de réalisation de l'invention, le composé (I) est tel que R1 est un H, R2 et R3 sont un F, n est égal à 1 , R4 est un F, R5 est un CHFCI, R6 est un F et le composé (I) est l'enflurane.
Dans un mode de réalisation particulier de réalisation de l'invention, le composé (I) est tel que R1 et R5 sont CH3 et R2, R3, R4 et R6 sont H, n est égal à 1 , et le composé (I) est l'éther.
C'est ainsi que l'objet de la présente invention concerne un composé (I) choisi dans le groupe constitué par l'isoflurane, le sévoflurane, l'halothane, l'éther, le desflurane, l'enflurane pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme.
L'objet de la présente invention concerne aussi un mélange d'au moins 2, voire au moins 3, voire au moins 4, voire au moins 5, voire 6 composés choisis dans le groupe constitué par l'isoflurane, le sévoflurane, l'halothane, l'éther, le desflurane, l'enflurane pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme.
Par l'expression halogène, dans la cadre de la présente demande, on entend les éléments chimiques de la 17e colonne du tableau périodique. L'halogène est choisi dans le groupe constitué par le fluor F, le chlore Cl, le brome Br, l'iode I. De manière avantageuse l'halogène est choisi dans le groupe constitué par le fluor F, le chlore Cl, le brome Br. Par l'expression « traitement du neuropaludisme », on entend dans le cadre de la présente invention, le traitement curatif ou le traitement préventif du neuropaludisme, en particulier des symptômes associés au neuropaludisme.
Par « traitement curatif » on entend dans le cadre de la présente invention que le composé est utilisé pour le traitement des symptômes du neuropaludisme dès et/ou après leur apparition, le patient étant infecté par le parasite Plasmodium. Les premiers signes de manifestation clinique du neuropaludisme sont, chez le rat, utilisé comme modèle dans le cadre de la présente invention, tout d'abord une parésie, suivie d'une paralysie des membres inférieurs et ensuite une paralysie gagnant les membres supérieurs. Chez l'homme on constate principalement fièvre élevée, altération de l'état général, hypoglycémie, céphalées, douleurs diffuses, délire, convulsions et coma. Plus tôt est débuté le traitement curatif à partir de l'apparition des premiers symptômes, meilleures sont les chances de guérison clinique.
Dans le cadre de la présente invention, le terme « éther » se réfère à la molécule de diéthyléther utilisée en anesthésie et dénommée traditionnellement par l'appellation « éther ».
Par « traitement préventif », on entend dans le cadre de la présente invention que le composé est administré après que le patient soit infecté par le parasite Plasmodium mais avant que les premiers signes de manifestation clinique du neuropaludisme soient visibles. Dès lors, l'administration d'un composé selon l'invention permet d'éviter l'occurrence des signes cliniques du neuropaludisme ou à tout le moins de minimiser la probabilité de leur occurrence.
Il convient de noter que les composés selon l'invention n'ont pas d'effet sur Plasmodium et ne permettent pas de guérir du paludisme mais d'éviter, de contenir, de réduire ou de prévenir les atteintes neurologiques associées au paludisme, c'est-à-dire d'obtenir une guérison clinique des symptômes du neuropaludisme.
A ce jour, tous les médicaments utilisés dans le traitement du neuropaludisme sont à visée antiparasitaire (afin de diminuer la parasitémie). L'intérêt majeur du traitement proposé dans le cadre de la présente invention est d'obtenir une action directe et immédiate sur les symptômes ce qui permet de limiter tout risque de séquelles neurologiques.
La présente invention concerne un composé (I) pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme par inhalation.
La présente invention concerne un composé (I) pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme par injection.
La présente invention vise aussi une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé (I) selon l'invention, utilisé seul ou en mélange, pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme.
Une composition pharmaceutique selon la présente invention peut se présenter sous une forme adaptée à une administration par inhalation.
L'isoflurane, le sévoflurane, le desflurane, l'enflurane font partie des composés éthers halogénés volatils utilisés en anesthésie et font partie des composés selon l'invention pour leur utilisation pour le traitement du neuropaludisme. L'halothane est un composé halogéné volatil non éthéré qui fait aussi partie des composés selon l'invention pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme. L'isoflurane en particulier est un agent anesthésique volatil de la famille des éthers halogénés utilisé pour l'entretien des anesthésies générales aussi bien en médecine humaine que vétérinaire. L'isoflurane a été introduit à la fin des années 1970. Il reste très utilisé car il a peu d'effets secondaires et reste peu cher. Le mode d'action de l'isoflurane est imparfaitement connu. Il diminue la sensibilité à la douleur (analgésie) et est myorelaxant. Il semble que l'isoflurane se fixe aux récepteurs du GABA, du glutamate et de la glycine.
Administré au masque grâce à un vaporisateur anesthésique, l'isoflurane est -comme le sévoflurane, l'halothane, le desfiurane ou l'enflurane - le plus souvent associé au protoxyde d'azote et à l'oxygène. Son utilisation en anesthésie est courante et son coût modique en comparaison à celui du desfiurane et du sévoflurane le font encore parfois préférer à ces deux gaz.
Parmi les anesthésiques halogénés, le desfiurane et le sévoflurane sont commercialisés en Europe. Désormais cinq anesthésiques halogénés volatils sont disponibles : l'halothane, l'enflurane, l'isoflurane, le desfiurane et sévoflurane.
Sur le plan structurel, en dehors de l'halothane, tous sont des éthers. Desfiurane et sévoflurane diffèrent de l'isoflurane par la substitution de l'atome de chlore du radical alpha-éthyl par un atome de fluor pour le desfiurane, ou par un radical CF3 pour le sévoflurane.
Le tableau I résume les caractéristiques physicochimiques de composés selon l'invention.
Tableau I. Caractéristiques physicochimiques des anesthésiques
halogénés.
Figure imgf000006_0001
Une description complète des propriétés ainsi que des conditions de mise en œuvre de ces composés (I) utilisables dans le cadre de la présente invention est décrite par F Clergue, M Chaara, I Murât dans « Critères de choix d'un agent halogéné » (Conférences d'actualisation 1996, p. 101 -17. 1996 Elsevier, Paris, et SFAR).
Les inventeurs de la présente invention sont ainsi les premiers à avoir expérimenté et mis en évidence que les composés anesthésiques halogénés selon la présente invention peuvent être des agents très efficaces pour le traitement des symptômes neurologiques du paludisme, plus particulièrement pour le traitement curatif et/ou préventif des symptômes du neuropaludisme.
Les composés selon l'invention sont donc des anesthésiques gazeux volatils qui se présentent sous la forme de liquides hautement hydrophobes à la température ambiante. L'activité anesthésique est directement proportionnelle à la solubilité du gaz anesthésique volatil dans les lipides. Lorsqu'exposés à l'air ambiant, les composés anesthésiques gazeux volatils selon l'invention s'évaporent rapidement en fonction de leur température ou de la chaleur latente de vaporisation.
Une composition pharmaceutique selon la présente invention peut se présenter sous toute forme qui peut être administrée à un humain ou à un animal.
L'administration d'un composé selon l'invention, ou d'un mélange de composés selon l'invention, peut être effectuée directement, c'est à dire pur ou sensiblement pur, ou après mélange d'un composé selon l'invention, ou d'un mélange de composés selon l'invention, avec un support et/ou tout milieu pharmaceutiquement acceptable.
De manière préférentielle les composés selon l'invention sont administrés par inhalation et les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont préférentiellement formulées afin de permettre et faciliter une telle administration par inhalation.
Selon la présente invention, la composition pharmaceutique selon l'invention destinée à une administration orale par inhalation peut être choisie dans le groupe comprenant une formulation liquide ou une formulation gazeuse par exemple.
Actuellement, la méthode d'administration utilisée pour des anesthésiques gazeux volatils, tels les composés selon la présente invention, se fait par inhalation dans les poumons d'un patient par l'intermédiaire d'un circuit respiratoire fermé ou ouvert constitué d'un tube en plastique, masque, masque laryngé ou sonde endotrachéale. L'administration d'un ou plusieurs gaz volatiles anesthésiques, tels les composés selon la présente invention, par inhalation est actuellement largement utilisée via l'utilisation d'équipement spécialisé pour vaporiser le gaz anesthésique volatil (généralement fourni et formulé à l'état liquide) le mélanger ou le diluer avec d'autres gaz, tels que l'oxygène ou de l'air comprimé, afin d'obtenir des concentrations thérapeutiques, mais non- toxiques d'agent gazeux contenant un composé selon l'invention, ou un mélange de composés selon l'invention.
Typiquement l'administration de composés anesthésiques gazeux tels que ceux selon l'invention peut être réalisée via un appareil composé de plusieurs éléments , à savoir :
• une partie assurant la distribution du composé gazeux anesthésique, composée :
- d'une cuve contenant composés anesthésiques gazeux tels que ceux selon l'invention sous forme liquide,
- d'un dispositif permettant de le vaporiser sous forme gazeuse,
- d'une molette permettant de régler la concentration administrée (en %).
• une partie assurant la distribution d'oxygène, composée d'une bouteille d'oxygène médical reliée à l'appareil par un tuyau et d'une molette permettant de régler la concentration administrée (en L/mn).
• un circuit dans lequel l'oxygène et les composés anesthésiques gazeux tels que ceux selon l'invention se mélangent, relié à un tube de sortie permettant de faire respirer le mélange au patient par une sonde ou un masque, et de récupérer les gaz expirés. • un ballon permettant une ventilation artificielle en cas d'arrêt respiratoire lorsque le patient est intubé.
• un appareil de monitoring, permettant le suivi des concentrations en gaz inspirés et expirés, et des fréquences cardiaque et respiratoire, lorsque le patient est intubé.
Les dosages des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé selon l'invention sont ajustés afin d'obtenir une quantité de substance active qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée pour une composition particulière à la méthode d'administration. Le niveau choisi de dosage dépend donc de l'effet thérapeutique désiré, de la voie de l'administration choisie, de la durée désirée du traitement, le poids, l'âge et le sexe du patient, la sensibilité de l'individu à traiter. En conséquence, la posologie optimale devra être déterminée en fonction des paramètres jugés pertinents, par le spécialiste en la matière.
L'expression "quantité thérapeutiquement efficace" tel qu'il est appliqué à des formulations de gaz anesthésiques volatiles comprenant un composé selon l'invention, désigne la quantité d'une formulation d'un gaz anesthésique volatil comprenant un composé selon l'invention nécessaire pour rendre le résultat thérapeutique souhaité.
Par exemple, une quantité thérapeutiquement efficace est une quantité d'une formulation d'un gaz anesthésique volatil comptant un composé selon l'invention nécessaire pour traiter, guérir ou soulager les symptômes neurologiques du neuropaludisme pour lequel la formulation est administrée. Typiquement, la quantité efficace pour le traitement du neuropaludisme est telle qu'une faible narcose est engendrée par l'administration du composé selon l'invention. Il n'est pas recherché d'induction profonde d'anesthésie ni d'entretien de celui-ci bien que cela ne soit absolument pas exclu afin d'obtenir l'effet thérapeutique recherché.
Les quantités efficaces pour le but thérapeutique particulier recherché dépendront d'une variété de facteurs, y compris le trouble qui est traité et de sa gravité et / ou du stade de développement / progression; de la biodisponibilité, de la nature et de l'activité du composé ou de la formulation spécifique utilisée; de l'itinéraire ou du mode d'administration et du site d'introduction sur le sujet; du taux d'élimination du composé; de la durée du traitement; des éventuels médicaments utilisés en combinaison avec le composé selon l'invention, en particulier de composés antipaludiques et autres facteurs analogues bien connus de l'homme de l'art.
Une certaine variation dans le dosage se produira nécessairement en fonction de l'état du patient qui est traité, et le médecin pourra, dans tous les cas, déterminer la dose appropriée pour un patient donné.
De manière avantageuse, la quantité du au moins un composé selon l'invention administrée par inhalation chez le rat peut être comprise entre 0.5 et 5 % en volume dans l'air inspiré. De manière particulière encore, cette quantité peut être comprise entre 1 et 4% en volume de l'air inspiré, de manière encore plus particulière entre 1 et 3% en volume de l'air inspiré et plus particulièrement encore 1 % en volume de l'air inspiré. La durée d'inspiration de l'air contenant un composé selon l'invention pourra varier de quelques secondes à quelques minutes et sera fonction de divers facteurs comme exposé ci-avant.
La quantité efficace de composé selon l'invention administrée par inhalation, déterminée expérimentalement chez le rat, donne une indication de la dose efficace chez l'homme. Cependant, il relève de la compétence classique et d'un travail de routine pour un homme du métier d'ajuster la quantité de composé dans l'air inspiré ainsi que la durée d'inspiration afin d'obtenir l'effet thérapeutique selon l'invention.
Les compositions pharmaceutiques comprenant le ou les composés selon l'invention en association avec tout excipient approprié sont également envisagées dans le cadre de la présente invention. Le terme excipient approprié se réfère à des entités moléculaires et des compositions qui ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand elles sont administrées à un animal ou un humain.
Selon une variante de réalisation, une composition pharmaceutique selon l'invention peut être une solution injectable.
Les composés selon la présente invention peuvent ainsi être administrés par injection et pourront ainsi être formulés pour permettre un tel mode d'administration. Un exemple de formulation pour administration injectable est décrit par WO201301651 1 . Ainsi sont décrites dans ce document des formulations liquides stables d'un gaz anesthésique volatil tel que les composés selon la présente invention, qui comprennent au moins un agent tensio-actif, tel qu'un poloxamère ayant un bloc hydrophobe central comprenant un oxyde de polypropylène entre deux blocs hydrophiles d'oxyde de polyéthylène dans une solution tampon.
Un autre exemple de formulation liquide injectable de composé selon la présente invention est décrit par GB2350297 qui enseigne une formulation d'isoflurane 10% v/v contenant 10 ml d'isoflurane, 10 ml d'huile de soja, 2.5 g de glycérol, 1 .8 g de lécithine, et de l'eau en qsp 100 ml.
Les composés selon la présente invention permettant de traiter les signes cliniques et symptômes du neuropaludisme peuvent être utilisés en combinaison avec des composés antipaludiques destinés à réduire ou éradiquer Plasmodium infectant le patient. Ce type de combinaisons thérapeutiques associant un ou des composés volatils administrés conjointement avec un antipaludique aura pour but de traiter les symptômes et limiter les risques de séquelles neurologiques tout en éliminant le parasite.
C'est ainsi un objet de la présente invention que de fournir un kit pharmaceutique comprenant :
a) au moins un composé selon la présente invention et
b) un composé antipaludique.
Le kit pharmaceutique selon la présente invention peut en outre comprendre des instructions pour usage.
Dans le contexte de la présente invention, l'expression « composé antipaludique » se réfère à tout composé susceptible de réduire la charge parasitaire en Plasmodium du patient, voire de l'éradiquer.
Avantageusement, et à titre d'exemple, le composé antipaludique compris dans le kit pharmaceutique selon l'invention est choisi dans le groupe constitué par la quinine, la chloroquine, l'amodiaquine, la sulfadoxine-pyriméthamine, la pipéraquine, la luméfantrine, la méfloquine, l'halofantrine, le proquanil, la doxycycline, la pyronaridine l'artémisinine ou un de ses dérivés, utilisé seul ou en mélange. Dans le kit pharmaceutique selon la présente invention le composé selon la présente invention et le composé antipaludique peuvent être administrés de manière concomitante, séquentielle ou séparée.
Un objet de l'invention consiste aussi à proposer un traitement alliant dès les premiers signes de gravité, un traitement par ou composé selon l'invention, par exemple l'isoflurane, le sévoflurane, l'halothane, l'enflurane, le desfiurane, ou l'éther, utilisés seuls ou en mélange afin d'empêcher toute atteinte neurologique ou la réverser, et en association avec un antipaludique classique afin de guérir le patient également d'un point de vue parasitologique.
Le traitement par isoflurane, sévoflurane, halothane, enflurane, ou desfiurane par inhalation est peu coûteux et est déjà présent dans de nombreux lieux de soins (en France mais aussi en zone d'endémie palustre) puisque déjà utilisé comme anesthésiant. Il pourrait permettre de réduire significativement les atteintes neurologiques dues au neuropaludisme.
Par ailleurs, ce traitement ne visant pas le parasite lui-même mais les symptômes qu'il engendre, aucune résistance de Plasmodium n'est à craindre.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants.
EXEMPLE 1 : Traitement de rats infectés par Plasmodium
Des rats Sprague Dawley mâles, âgés de 4.5 semaines, sont infectés par une souche particulière de Plasmodium berghei ANKA 'lignée Toulouse', identifiée par le groupe LCC-CNRS UPR8241 (Toulouse) « Nouvelles molécules antipaludiques et approches pharmacologiques » pour ses capacités à générer des formes de neuropaludisme dans un modèle murin. Cette souche particulièrement virulente entraine un paludisme sévère de type neuropaludisme chez près de 60 % des animaux infectés (Rendement calculé sur plus de 500 rats).
J0 : inoculation de 107 parasites (200 μί) par voie intrapéritonéale.
Les animaux sont suivis cliniquement et parasitologiquement 3 fois par jour.
De J0, jusqu'à J20 : suivi de la parasitémie (par frottis sur sang caudal), des signes cliniques et de la mortalité.
A partir de J5, les premiers signes cliniques de paralysie apparaissent.
Les rats sont répartis selon leur traitement :
- Témoin sans traitement: pas de traitement et uniquement injection sous cutanée de sérum physiologique et de glucose 5% quand déshydratation visible.
- Traitement avec isoflurane inhalé
- Traitement par autre molécule
Dès les premiers symptômes de neuropaludisme (parésie, paralysie membres inférieurs ou paralysie générale), les animaux sont traités.
Le traitement par isoflurane, sévoflurane, halothane et éther se fait par inhalation via un appareillage d'anesthésie TEM. La concentration utilisée est comprise entre 1 % et 5 % d'isoflurane, avec un débit d'air de 1 L/min durant 2 minutes, 2 à 3 fois par jour. On peut constater tant pour un traitement curatif que pour un traitement préventif, des taux de guérison clinique de 25% (en préventif) à 73 % (en curatif) sont obtenus.
En cas d'utilisation de sévoflurane à 1 %, 2 fois par jour, des taux de guérison clinique tout aussi satisfaisants sont obtenus tant en traitement curatif que préventif, à savoir 36% et 43 % respectivement.
L'halothane a été utilisé en préventif et en curatif à une dose de 1 et 2 %, respectivement et les résultats de guérison cliniques sont tout aussi spectaculaires. Enfin, l'éther en traitement curatif donne aussi de bons résultats puisqu'un taux de 22% de guérison clinique est obtenu.
Parallèlement tous les animaux atteints de neuropaludisme et non traités meurent en moins de 24h.
Le Tableau II représente les résultats en terme de taux de guérison tant en traitement préventif que curatif de rats contaminés et traités par différents composés selon l'invention. Les rats ont été traités par inhalation à différentes doses.
Figure imgf000012_0001
TABLEAU II

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composé (I) pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme :
(I)
Figure imgf000013_0001
dans lequel :
n est égal à 0 ou 1 ,
R1 à R3 sont choisis parmi H, CH3, halogène et CF3,
R4 à R6 sont choisis parmi H, CH3, halogène, CX3, CHX2, CH2X avec X choisi parmi les halogènes et
si n=0 alors au moins un R1 à R6 est différent de H et de CH3.
Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1 est CF3, R2 est Cl, R3 est H, n'est égal à 1 , R4, R5 et R6 sont un F et le composé (I) est l'isoflurane.
Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 est H, R2 et R3 sont CF3, n est égal à 1 , R4 et R6 sont un H, R5 est F et le composé (I) est le sévoflurane.
Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 , R2 et R3 sont un F, n'est égal à 0, R4 est un Br, R5 est un H, R6 est un Cl et le composé (I) est l'halothane.
Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 est un CF3, R2 est un H et R3 est un F, n'est égal à 1 , R4 est un H, R5 et R6 sont un F et le composé (I) est le desflurane.
Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 est un H, R2 et R3 sont un F, n'est égal à 1 , R4 est un F, R5 est un CHFCI, R6 est un F et le composé (I) est l'enflurane.
Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 et R5 sont CH3 et R2, R3, R4 et R6 sont H, n'est égal à 1 , et le composé (I) est l'éther.
8. Composé choisi dans le groupe constitué par l'isoflurane, le sévoflurane, l'halothane, l'éther, le desflurane, l'enflurane pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme.
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme par inhalation.
10. Composé selon l'une des revendications 1 à 8 pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme par injection.
1 1 . Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'un des revendications 1 à 8, utilisé seul ou en mélange, pour son utilisation pour le traitement du neuropaludisme.
12. Composition selon la revendication 1 1 caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée à une administration par inhalation
13. Kit pharmaceutique comprenant : a) au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8 et
b) un composé antipaludique.
14. Kit selon la revendication 13 caractérisé en que le composé antipaludique est choisi dans le groupe constitué par la quinine, la chloroquine, l'amodiaquine, la sulfadoxine-pyriméthamine, la pipéraquine, la luméfantrine, la méfloquine, l'halofantrine, le proquanil, la doxycycline, la pyronaridine, l'artémisinine ou un de ses dérivés, utilisé seul ou en mélange.
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