WO2015183230A1 - Композиция на основе стабилизированного раствора активных веществ - Google Patents

Композиция на основе стабилизированного раствора активных веществ Download PDF

Info

Publication number
WO2015183230A1
WO2015183230A1 PCT/UA2015/000047 UA2015000047W WO2015183230A1 WO 2015183230 A1 WO2015183230 A1 WO 2015183230A1 UA 2015000047 W UA2015000047 W UA 2015000047W WO 2015183230 A1 WO2015183230 A1 WO 2015183230A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
pharmaceutical composition
water
pharmaceutically acceptable
paragraph
Prior art date
Application number
PCT/UA2015/000047
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2015183230A9 (ru
Inventor
Наталия Мыколаивна ДЕРКАЧ
Original Assignee
Наталия Мыколаивна ДЕРКАЧ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from UAA201405946A external-priority patent/UA113416C2/uk
Priority claimed from UAU201406108U external-priority patent/UA94395U/ru
Priority claimed from UAA201505330A external-priority patent/UA116892C2/uk
Priority to CN201580022510.1A priority Critical patent/CN106794140A/zh
Priority to BR112016028176A priority patent/BR112016028176A2/pt
Priority to EA201691825A priority patent/EA033306B1/ru
Application filed by Наталия Мыколаивна ДЕРКАЧ filed Critical Наталия Мыколаивна ДЕРКАЧ
Priority to PL420378A priority patent/PL420378A1/pl
Priority to MX2016015660A priority patent/MX2016015660A/es
Priority to RU2016148820A priority patent/RU2016148820A/ru
Priority to ROA201600960A priority patent/RO131947A2/ro
Publication of WO2015183230A1 publication Critical patent/WO2015183230A1/ru
Publication of WO2015183230A9 publication Critical patent/WO2015183230A9/ru
Priority to CONC2016/0004668A priority patent/CO2016004668A2/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/305—Mercury compounds
    • A61K31/31—Mercury compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants

Definitions

  • the technical solution relates to the field of medicine, in particular to compositions that have anti-inflammatory, antiseptic, regenerating and moisturizing effects and can be used to treat lesions of the skin and organs, and in particular, have therapeutic activity in relation to the suppression of adhesions.
  • Adhesions is a pathological tissue fusion and formed by fragments of scar tissue, appear in atypical places due to damage caused by surgical trauma, infection, ischemia or the action of foreign materials. Adhesions can be in the form of thin strips of fabric, similar to a plastic film, or in the form of thick fibrous strips. The process of adhesion formation is called the adhesion process.
  • Adhesions are formed as a result of the inflammatory process that can occur with diseases of the internal organs, after surgery, with infections and injuries. Although adhesions can occur between different organs, most often it occurs between intestinal loops, fallopian tubes, ovaries, uterus, bladder, and heart.
  • Adhesions in the abdominal cavity are a common complication after surgery, which is observed in 93% of people who have had surgery on the pelvic or abdominal organs. Abdominal adhesions are also found in 10.4% of people who have never been on the surgical table.
  • Adhesions usually begin to form within the first few days after surgery, but they may not cause any symptoms for several months or even years. As scar tissue begins to restrict movement in the small intestine, the movement of food along the digestive system becomes more complicated, and the likelihood of bowel obstruction increases.
  • adhesions can form fibrous bands around segments of the intestine. This limits the flow of blood and leads to the death of tissues.
  • Scar tissue may form inside the connective tissue bag surrounding the heart (pericardium), thereby interfering with its normal function.
  • Adhesions in the pelvis can form in the organs of the pelvis, such as the uterus, ovaries, fallopian tubes, or bladder. As a rule, they occur after surgery. Inflammatory diseases of the pelvic organs and complications after infections (for example, sexually transmitted diseases) often lead to the formation of adhesions in the fallopian tubes, through which the eggs enter the uterus for fertilization. Adhesions of the fallopian tubes can lead to infertility and increase the risk of an ectopic pregnancy.
  • adhesion process after gynecological operations does not have clinical manifestations at all, however, the presence of adhesions is necessary, since early or delayed complications, including infertility, pelvic pain and intestinal obstruction, accompanied by a decrease in the quality of life, are possible. This often requires re-hospitalization and additional more complex surgical intervention, which significantly increases the cost of treatment.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) The tendency to the formation of adhesions is an individual feature of each person. Various factors, such as nutrition, chronic diseases, diabetes mellitus and chronic infectious processes weaken the function of white blood cells and fibrinolytic activity, potentially enhance the formation of adhesions. It is also proved that the incidence of postoperative adhesions increases with the patient's age, the number of previous operations and the volume of surgical intervention. Any operation in the abdominal cavity can lead to the formation of adhesions even with minimal trauma to the serous membrane, which leads to the bonding of almost all structures. It was established that adhesions are formed in 60-90% of women who underwent radical gynecological operations. Some studies show that women who have had at least one surgery are re-operated with a 5% chance. Such women are more likely to be hospitalized through adhesive disease in the next 10 years. Thus, adhesions are the reason for the hospitalization of 20% of patients.
  • Anti-spike preparations can be directed against various factors of the inflammatory process (for example, infection, endotoxins, exudate) and / or adhesion formation (for example, hemocoagulation, fibrin deposition, fibroblast activity and proliferation). Any anti-spike preparation should act specifically against factors of the adhesion formation process, but not against the process of normal wound healing.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
  • the literature describes studies on the effects on the spike formation of anti-spike drugs of the following classes: non-steroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoid and antihistamines, progesterone / estrogen drugs, anticoagulants, fibrinolytic drugs, antibiotics.
  • Clinical trials and animal studies show that the anti-spike preparations mentioned do not solve the problem of the formation of postoperative adhesions - their use limits their lack of effectiveness, as well as in some cases their insufficient safety (the presence of undesirable side effects), the presence of inflammatory processes, and possible infections. leading to side effects and a slowdown in wound healing.
  • the authors proposed a stabilized solution and pharmaceutical compositions based on it, which can exhibit an anti-spike effect, as well as substances of the pharmaceutical composition, which have both a wound healing and anti-inflammatory, disinfecting effect.
  • a substance that has anti-spike action hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salts are selected.
  • Hyaluronic acid is a natural glycosaminoglycan - the main component of the extracellular substance of connective tissue.
  • HA is a biocompatible, non-immunogenic, non-toxic and naturally bioabsorbable substance. It has a negative charge at physiological pH values and is readily soluble in water; natural HA has a molecular weight of 5,000 to 20 million Da. The average molecular weight of HA contained in the synovial fluid in humans is approximately 3 million Da.
  • HA in the tissues of the serous membrane and provides some protection against drying out and other types of damage to the serous membrane.
  • HA is also found in the skin, where it is involved in the process of tissue regeneration. When the skin is exposed to ultraviolet radiation excessively, its inflammation occurs (“sunburn”), while in the cells of the dermis the synthesis of HA ceases and its decomposition rate increases.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) A well-known drug for the prevention of adhesions under the name Separacoat (manufacturer Genzyme, USA), which is a solution of 0.04% HA in combination with phosphate buffer (article by N.L. Matveev, D.Yu. Harutyunyan, intra-abdominal adhesions is an underestimated problem. I- Endoscopic surgery.-2007, -Ns 5.- ⁇ .60-69.). It was applied intraoperatively to dissection, to protect the abdominal surfaces from indirect surgical trauma, and not postoperatively, to separate the surfaces after their trauma. Studies have shown the ineffectiveness of this drug. Based on clinical trials, it has not been approved by the US Food and Drug Administration (FDA) and has been discontinued.
  • Separacoat manufactured by manufactureurer Genzyme, USA
  • Intergel solution is a well-known drug for the prevention of adhesions (Intergel solution - manufacturer Lifecore Biomedical, Inc. Chaska, MN), which contains a solution of 5% iron hyaluronate. Previous studies have shown that it reduces the number, severity and prevalence of adhesions in abdominal surgery, however, the use of this drug in surgical operations during which an opening of the intestinal lumen was performed led to an unacceptably high incidence of postoperative complications. In 2003, the drug was withdrawn from clinical use in connection with cases of late postoperative pain in patients.
  • hyaluronic acid a complex antiviral drug for external use is known for the treatment of herpes virus infection, containing recombinant interferon, hyaluronic acid, chitosan succinate, licorice root extract, zinc oxide, lidocaine d or , anhydrous lanolin, petroleum jelly, glycerin, distilled water.
  • the drug provides a prolonged anti-inflammatory, anesthetic, wound healing effect on herpetic lesions of the mucous membranes and skin, including genital herpes, ophthalmic herpes and lichen.
  • a pharmaceutical composition for treating inflammation of the mucous membrane, stomatitis and Behcet's syndrome, containing as active ingredients effective doses of hyaluronic acid, glycyrrhetinic acid and polyvinylpyrrolidone in a mixture with excipients and adjuvants suitable for topical application application and additionally contains antibacterial agents / disinfectants and the use of such a composition for the manufacture of drugs for the local treatment of inflammatory conditions of the mucous membrane of the oral cavity and lining of the oropharynx and esophagus, in particular, inflammation of the mucous membrane and stomatitis, as well as the mucous membrane of the vagina and rectum (including, but not limited to, vestibulitis and Behcet's syndrome).
  • a pharmacological agent based on hyaluronic acid is known to have an antimicrobial, wound healing and anti-inflammatory effect.
  • the product contains hyaluronic acid, trimecaine and polyethylene oxide, is a colorless homogeneous gel-like mass, easily soluble in physiological saline and in water.
  • a pharmacological agent is used to treat infectious and inflammatory diseases, including
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) local and general purulent-inflammatory processes, thermal and chemical burns, trophic ulcers in chronic venous insufficiency, radiation injuries of the skin, cracks, abrasions, as well as for the treatment of wounds of various etiologies.
  • a pharmaceutical composition for preventing the formation of postoperative scars, adhesions and keloids in connection with surgical intervention, including a biologically active peptide containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 56 and high molecular weight hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Decamethoxin was chosen as a substance with anti-inflammatory, antimicrobial, bactericidal action.
  • Decamethoxin - [1, 10-decamethylene bis ⁇ - dimethylmethoxycarbonylmethyl) ammonium dichloride] has bactericidal activity against gram-positive and gram-negative microorganisms.
  • the compound exhibits a clear bactericidal effect on staphylococci, streptococci, Pseudomonas aeruginosa, capsular bacteria and fungicidal effect on yeast, yeast-like fungi, aspergillus, and mold fungi.
  • Decamethoxin also increases the sensitivity of bacteria to antibiotics.
  • decamethoxin in the form of a solution locally and endobronchially for purulent and fungal skin lesions (abscesses, purulent wounds, candidiasis, etc.), for proctitis, purulent conjunctivitis, gingivitis, periodontitis, tonsillitis, otitis media and other purulent processes. It is prescribed endobronchially for lung diseases.
  • decamethoxin is used as an antiseptic for treating the hands of medical personnel and the surgical field, as well as for disinfecting suture and surgical materials, rubber gloves, medical instruments, instruments and equipment made of metal, glass, plastic, rubber, chemical sterilization and preservation of bone and tendon grafts.
  • Decamethoxin is a surface-active substance (surfactant), the effect of which is due to a violation of the integrity of the cell wall.
  • the cell wall of microorganisms consists of short lipid chains, which are rapidly destroyed by decamethoxin.
  • the cell wall of a human cell consists of long lipid chains that the decamethoxin molecule does not act on.
  • the objective of the presented technical solution is to create a stabilized solution containing hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salts and decamethoxin and / or its water-soluble salts (hereinafter decamethoxin) and is stable over time and can be used for the preparation of broad-spectrum preparations in liquid or soft form. And a method for producing such a stabilized solution.
  • the objective of the technical solution is to create a new drug of a pharmaceutical composition with a wide spectrum of action, which contains a stabilized solution of hyaluronic acid with decamethoxin.
  • Another objective of the presented technical solution is to create a new pharmaceutical composition that combines the possibility of its use as a medicine with therapeutic activity, which also has anti-inflammatory, antiseptic, regenerating and moisturizing effects.
  • An additional objective of the presented technical solution is to increase the effectiveness of prevention and treatment of adhesive disease and its consequences, improve the quality of life after surgery, inhibit the adhesive process, avoid dehydration of organs with simultaneous anti-inflammatory and wound healing effects. As a result, wounds heal faster without adhesions and without exacerbations of inflammatory processes.
  • Another objective was to increase the effectiveness of the treatment of vaginal infections, to destroy the pathogenic flora in gynecology, dentistry, urology, proctology, ophthalmology, dermatovenerology, while the anti-inflammatory effect is prolonged, an additional action is to protect the mucous membranes from drying out, moisturize them, stimulate their regeneration, a decrease in the number of cases of soft tissue injuries, in particular the genital tract of women in labor, a decrease in the duration of labor and a decrease in the frequency of operative s birth, as well as operations on the neck, where there is a high risk of scar formation through all layers of the neck.
  • Another objective is to increase the efficiency of the wound healing process with simultaneous bactericidal, antimicrobial action.
  • Another objective is to increase the range of compositions in pharmaceutically acceptable dosage form based on the specified stabilized solution.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
  • HA hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salts
  • decamethoxin by selecting concentrations and stabilizers and creating special conditions for a method for producing a stabilized solution and pharmaceutical compositions based on it in liquid or soft, or form without the formation of sediment in a long stable form.
  • the solution contains both HA and decamethoxin in liquid form and is stable over time.
  • a stabilizer is a pharmaceutically acceptable salt that is capable of dissolving in water and dissociating in aqueous solutions into metal cations and anions of acid residues.
  • the stabilization mechanism is probably the screening of cations and anions of the stabilizer of the carboxyl groups of hyaluronic acid and amino groups of decamethoxin, respectively.
  • Effective stabilizers are non-toxic and low-toxic salts of inorganic acids, salts of organic mono- and dicarboxylic acids and the like.
  • the stabilizers are sodium chloride, sodium succinate, sodium lactate, zinc chloride, zinc sulfate.
  • the object of the invention is a stabilized solution based on two active substances, has a therapeutic activity, which is characterized in that it further comprises a stabilizer, how the first active substance uses hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salt, as the second active substance uses decamethoxin and / or a water soluble salt thereof, the stabilizer being a pharmaceutically acceptable salt which is capable of dissolving in water and dissociating in aqueous solutions on metal onions and anions of acid residues or a mixture
  • the stabilizer is a non-toxic or low toxic salt of inorganic acids, organic mono- and dicarboxylic acids, or a mixture of such salts, in particular, the stabilizer may be sodium chloride, sodium succinate, sodium lactate, zinc chloride, zinc sulfate, or any mixture thereof.
  • the stabilized solution may additionally contain other pharmaceutically acceptable additives, in particular to maintain the pH of the solution at a constant level, for example, organic mono- or dicarboxylic acids, inorganic acids, alkalis, in particular, may contain an organic acid, the salt of which is included in its composition as stabilizer, in particular, a substance from the series hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, propio can be used to adjust the pH hydroxyacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, ammonium acetate, ammonia solution, alkaline earth metal hydroxide, alkali metal hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate.
  • other pharmaceutically acceptable additives in particular to maintain the pH of the solution at a constant level
  • the content of the components can be represented by a tablet below mg / ml
  • the stabilized solution may contain a pharmaceutically acceptable additive with a content of from 1 to 60 mg / ml.
  • the stabilized solution contains sodium succinate, as a stabilizer, and additionally succinic acid.
  • the stabilized solution contains sodium lactate as a stabilizer, and additionally lactic acid.
  • a stabilized solution may have such a composition mg / ml: hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salt with a molecular weight of 400 “Yes up to 2.5 million. Yes 5 sodium succinate 16 succinic acid 0.05 sodium chloride 1, 2 decamethoxin and / or its water soluble salt 0.2. water the rest is up to 1 ml
  • Another object of the invention is a method for producing a stabilized solution, in which one of the active substances and a stabilizer are dissolved, and then the second active substance is dissolved in the resulting solution with stirring until it is completely dissolved, moreover, the active substances use hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable the salt and decamethoxin and / or its water soluble salt, and the stabilizer is a pharmaceutically acceptable salt that is capable of dissolving in water and dissociating in aqueous astvorah metal cations and anions of acidic residues, or a mixture of such salts, wherein the stabilizer has the ability to form together with the hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salt and decamethoxin or a water soluble salt of the water-soluble compound.
  • an object of the invention is a method for producing a stabilized solution based on decamethoxin and hyaluronic acid, in which HA is added to a preformed solution of decamethoxin with a stabilizer in water, or decamethoxin is added from a preformed solution of HA with a stabilizer, the stabilizer being selected from a number of pharmaceutically acceptable salts, which they do not form a water-insoluble precipitate, but only water-soluble compounds.
  • a method for producing a stabilized solution based on decamethoxin and hyaluronic acid consists in dissolving decamethoxin in a stabilizer solution, after which hyaluronic acid or its salt is dissolved in the formed solution, or vice versa, a stabilizer is dissolved in the decamethoxin solution, and then dissolved in the formed solution hyaluronic acid or its salt.
  • the method for producing a stabilized solution based on decamethoxin and hyaluronic acid consists in dissolving hyaluronic acid or its salt in a stabilizer solution, after which decamethoxin is dissolved in the formed solution, or vice versa, the stabilizer is dissolved in a solution of hyaluronic acid or its salt, after which decamethoxin is dissolved in the resulting solution.
  • the pH of the stabilized solution of decamethoxin and hyaluronic acid is further adjusted to the desired value by adding an acid or a base.
  • said solution is further sterilized by autoclaving.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) The method for producing a stabilized solution based on decamethoxin and hyaluronic acid has been tested for a wide range of component ratios, in particular (per 100 ml of solution): hyaluronic acid - from 1 mg to 50 g, decamethoxin - from 0.01 mg to 10 g, stabilizer - from 1 mcg to 60 g.
  • Decamethoxin can be used in the form of a base or chloride.
  • drugs can be obtained by adding auxiliary pharmaceutical substances to the stabilized solution used in medical practice to transfer it to the desired dosage form from liquid to soft.
  • Desired dosage forms include, but are not limited to, solution, aerosol, suspension, syrup, drops, injection, application, cream, gel, ointment, paste, liniment, suppository.
  • the stabilized solution itself may also be a pharmaceutical composition.
  • a stable solution and pharmaceutical compositions can be used in any operations where there is a risk of a postoperative adhesive process, in particular:
  • a stabilized solution and pharmaceutical compositions based on it prevent the formation of adhesions between organs, thus preventing the development of adhesions after surgery, relieve inflammation, regenerate damaged mucous membranes and prevent the development of postoperative infections.
  • the stabilized solution and pharmaceutical compositions of the present invention can be used to destroy pathogenic flora in gynecology, dentistry, urology, proctology, ophthalmology, dermatovenereology, while the anti-inflammatory effect is prolonged, the additional action is to protect the mucous membranes from drying out, moisturize them, stimulate them regeneration.
  • compositions based on a stabilized solution that solve other tasks.
  • HA can have a fairly wide range of molecular weight values, it exhibits various properties.
  • 2 types of HA 1. - HA with a molecular weight of up to 400 kDa and 2. - HA from 401 kDa to 2500000 Da.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Therefore, another object that solves the above task, namely: increasing the effectiveness of the treatment of vaginal infections, to destroy the pathogenic flora in gynecology, dentistry, urology, proctology, ophthalmology, dermatovenerology, providing a prolonged anti-inflammatory effect to provide such an additional action as the protection of mucous membranes shells from drying out, moistening them, stimulating their regeneration, reducing the number of cases of soft tissue injuries, in particular genital tract dilnits, a decrease in the duration of labor and a decrease in the frequency of operative labor, as well as in operations on the neck, when there is a high risk of scar formation through all layers of the neck; increasing the efficiency of the wound healing process with a simultaneous bactericidal, antimicrobial effect, is a pharmaceutical composition based on a stabilized solution of two active substances, which is characterized in that it contains, as the first active substance, high molecular weight hyaluronic
  • Da contains decamethoxin and / or its water soluble salt
  • stabilization OR which is a pharmaceutically acceptable salt that is capable of dissolving in water and dissociating in aqueous solutions into metal cations and anions of acid residues, or a mixture of such salts, while the stabilizer has the ability to form simultaneously with hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salt and decamethoxin or its water soluble salt, water soluble compounds, and also contains at least one pharmaceutically acceptable additive.
  • the technical solution is also a composition containing high molecular weight hyaluronic acid with a molecular weight of from 400 kDa to 2500000 Yes, decamethoxin, sodium succinate, succinic acid, sodium chloride and water, followed by the content of components, in mg / ml:
  • the stabilized solution contains high molecular weight hyaluronic acid with a molecular weight of from 400 kDa to 2.5 million Da, decamethoxin, sodium succinate, succinic acid, sodium chloride and water, followed by the content of components, in mg / ml:
  • a stabilized solution is used to suppress the adhesion process.
  • a stabilized solution is used to protect organs from the formation of adhesions and to avoid dehydration of organs.
  • a pharmaceutically acceptable additive contains at least one auxiliary pharmaceutical component used to convert it into a soft to liquid dosage form, which may be an aerosol, suspension, syrup, drops, injection, cream, gel, ointment, paste, liniment, solution for external use, solution for oral administration.
  • auxiliary pharmaceutical component used to convert it into a soft to liquid dosage form, which may be an aerosol, suspension, syrup, drops, injection, cream, gel, ointment, paste, liniment, solution for external use, solution for oral administration.
  • a pharmaceutically acceptable additive contains at least one auxiliary pharmaceutical component from a number of viscosity regulator, preservative, antioxidant
  • a viscosity regulator contains a substance from the series derived alkylcellulose, derivative of hydroxyalkyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxybutyl cellulose, carboxymethyl cellulose, starch, starch, starch gum, polyacrylic acids and their salts, methacrylate copolymers, polyethylene oxide, polypropylene oxide, derivatives e chitin, starch, pectin, alginic acid, cyclodextrin, agar-agar, carrageenan; as a preservative it contains a substance from a number of lauralconium chloride, benzalkonium chloride, benzododecinium chloride, cetylperidine chloride, domifen bromide, benzyl alcohol, chlorobutanol, cresol, chlorocre
  • the pharmaceutical composition has such a dosage form as a gel, as the active component contains a stabilized solution containing
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) high molecular weight hyaluronic acid with a molecular weight of 400 kDa to 2.5 million Da, decamethoxin, sodium lactate, lactic acid and water, as an auxiliary pharmaceutical component, contains glycerin and hydroxypropyl methylcellulose, with the subsequent content of the components, in mg / ml:
  • the pharmaceutical composition has such a dosage form as a gel, as the active component contains a stabilized solution containing hyaluronic acid with a molecular weight of from 400 kDa to 2.5 million Da, decamethoxin, sodium lactate, lactic acid and water as auxiliary pharmaceutical component contains glycerin and hydroxypropyl methylcellulose, followed by the content of components, in mg / ml:
  • the pharmaceutical composition is used to suppress the adhesion process.
  • the fourth object of the technical solution for this technical solution is pharmaceutically different and the composition is based on a stabilized solution of two active substances, which is that it is a stabilized solution of two active substances, which contains as the first active substance a low molecular weight hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salt, and the molecular the mass of such an acid or salt can be from 100 "Yes to 400 kDa, as the second active substance decamethoxin or its water-soluble salt, stabilizes ator, a pharmaceutically acceptable salt that is capable of dissolving in water and dissociating in aqueous solutions to metal cations and anions of acid residues, or a mixture of such salts, the stabilizer having the ability to form simultaneously with hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salt and decamethoxin or its water soluble salt is a water soluble compound, and also contains at least one pharmaceutically acceptable additive.
  • hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salt with a molecular weight of from 100 kDa to 400 kDa 1 -50 decamethoxin and / or its water-soluble salt 0.01-10 stabilizer 1-60 pharmaceutically acceptable additive water Else up to 1 ml
  • the stabilizer is a non-toxic salt or slightly toxic salt of an inorganic acid, organic monocarboxylic or dicarboxylic acid, or any mixture of such salts and may be sodium chloride,
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 0047 sodium succinate, sodium lactate, zinc chloride, zinc sulfate, or any mixture of these salts.
  • a pharmaceutically acceptable salt of low molecular weight hyaluronic acid may be sodium hyaluronate.
  • a pharmaceutically acceptable additive contains a pH adjustment agent or buffer, in particular a phosphate buffer or citrate buffer or acetate buffer or succinate buffer or Tris hydrochloride buffer or maleate buffer
  • a pH adjustment agent contains a substance with a number of hydrochloric acid, sulfuric acid , nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, hydroxyacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid , Fumaric acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, ammonium acetate, ammonia, alkaline earth metal hydroxide, an alkali metal hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium phosphate.
  • One embodiment is a pharmaceutical composition that contains sodium succinate as a stabilizer and contains succinic acid as a pH adjusting agent.
  • Another embodiment is a pharmaceutical composition, as a stabilizer contains sodium lactate, and as an agent for adjusting the pH of the solution contains lactic acid.
  • Such a composition can be used to suppress the adhesion process, to protect organs from the formation of adhesions and wound healing with a simultaneous anti-inflammatory effect.
  • a pharmaceutically acceptable additive may contain at least one auxiliary pharmaceutical component used to convert it into a soft to liquid dosage form, and its dosage form may be an aerosol, suspension, syrup, drops, injection, cream, gel, ointment, paste, liniment, solution for external use, solution for oral administration.
  • the presented pharmaceutical composition may, as a pharmaceutically acceptable additive, contain at least one auxiliary pharmaceutical component in a series of viscosity regulator, preservative, antioxidant, moreover, as viscosity regulator it contains a substance from the range derived from alkylcellulose, derived from hydroxyalkylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxybutylcellulose, carboxymethylcellulose gum, guar gum, polyacrylic acids and their salts, methacrylate copolymers, per polyethylene oxide, polypropylene oxide, chitin derivatives, starch, pectin, alginic acid, cyclodextrin, agar-agar, carrageenan; as a preservative it contains a substance from a number of lauralconium chloride, benzalkonium chloride, benzododecinium chloride, cetylperidine chloride, domifen bromide, benzyl alcohol, chlorobutanol
  • One of the embodiments is a pharmaceutical composition
  • its dosage form is a gel containing low molecular weight hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salt with a molecular weight of from 100 kDa to 400 kDa, decamethoxin or its water-soluble salt, sodium lactate, lactic acid and water
  • auxiliary pharmaceutical components contains glycerin and hydroxypropylmethyl cellulose, with this ratio of components, in mg / ml: low molecular weight hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salt with a molecular weight of 100 kDa to 400 kDa 2-8 sodium lactate 0.5-3 lactic acid 0-1 -1 decamethoxin or its water-soluble salt 0.05-0.5
  • compositions with such a composition of mg / ml: low molecular weight hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salt with a molecular weight of from 100 kDa to 400 kDa 7 sodium lactate 5 lactic acid 1, 1 decamethoxin or its water-soluble salt 1 glycerol 55 hydroxypropyl methylcellulose 60 water the rest is up to 1 ml
  • a pharmaceutical composition in the form of a gel may have the following composition: in mg / ml: low molecular weight hyaluronic acid with a molecular weight of 100 kDa to 400 kDa 5 sodium lactate 1, 42 lactic acid 0.36 decamethoxin 0.2 glycerol 30 hydroxypropyl methylcellulose 30 water else up to 1 ml
  • the pharmaceutical composition is used to suppress the adhesion process.
  • the pharmaceutical composition is used to accelerate wound healing.
  • a solution based on the following two active substances such as decamethoxin and hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be created by introducing a stabilizer into the solution.
  • the introduction of a stabilizer in a solution containing decamethoxin and hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof prevents the formation of a precipitate in the solution.
  • a stabilizer is a pharmaceutically acceptable salt that is capable of dissolving in water and dissociating in aqueous solutions into metal cations and anions of acid residues, or a mixture of these pharmaceutically acceptable salts.
  • Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic salts or low toxic salts. In particular, it can be salts of acids such as inorganic acids (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid), organic mono- and dicarboxylic acids (for example, succinic acid, acetic acid, lactic acid).
  • the stabilization mechanism is probably the screening of cations and stabilizer anions in a solution of, respectively, carboxyl groups of hyaluronic acid and amino groups of decamethoxin.
  • Effective stabilizers include non-toxic salts and low-toxic salts of inorganic acids, salts of organic mono- and dicarboxylic acids, such as, for example, sodium chloride, sodium succinate, sodium lactate, zinc chloride, zinc sulfate. These salts can be used to obtain a technical solution of a stabilized solution based on
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 015 000047 hyaluronic acid or its pharmaceutically acceptable salt (hereinafter referred to as the abbreviation will be called a stabilized solution) in any form - both in crystalline form and in the form of an aqueous solution.
  • hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salt can be used hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salt.
  • a salt of hyaluronic acid salts such as sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, zinc hyaluronate can be used.
  • a pharmaceutically acceptable salt of hyaluronic acid is sodium hyaluronate.
  • Hyaluronic acid salts like hyaluronic acid, tend to stimulate regenerative processes in tissues, and also exhibit some antimicrobial properties (zinc hyaluronate, which showed a certain activity against staphylococcus, streptococcus, and Escherichia coli strains, is especially active).
  • hyaluronic acid and salts of hyaluronic acid to stimulate regenerative processes in tissues has several different mechanisms for the action of these substances on wound healing - they stimulate phagocytosis, activate granulocytes and macrophages, help cleanse wounds from necrotic elements that form a local increase in the concentration of hyaluronic acid, and create the basis for cells that are involved in wound healing, induce proliferation of cells such as epithelial cells and fibroblasts, enhance my Grace of fibroblasts and endothelial cells into the affected area of tissues, in turn, creates optimal conditions for tissue regeneration processes.
  • the stabilized solution may further contain at least one pharmaceutically acceptable additive.
  • a pharmaceutically acceptable additive a pH adjusting agent or a buffer are generally used.
  • a pH adjusting agent or buffer is used to produce a stabilized solution with a desired pH value.
  • a pH adjusting agent is a substance or mixture of substances that is added to a stabilized solution in order to obtain the desired pH value.
  • SUBSTITUTE SHEET substances from the series hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, hydroxyacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid , ascorbic acid, ammonium acetate, ammonia solution, alkaline earth metal hydroxide, alkali metal hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate.
  • This list of substances does not limit the substances that can be used in this technical solution as an agent for adjusting the pH.
  • a buffer is a substance or mixture of substances that maintains (stabilizes) the pH of a solution at a certain pH when changing some parameters of this solution (concentration of components, temperature, etc.).
  • a buffer any buffer described in the literature can be used and known to those skilled in the art, in particular, buffers such as phosphate buffer, citrate buffer, acetate buffer, succinate buffer, Tris hydrochloride buffer, maleate buffer. This list of substances does not limit the substances that can be used as a buffer for this technical solution.
  • compositions can be obtained by adding auxiliary pharmaceutical components customary in medical practice to a stabilized solution to obtain pharmaceutical compositions in the desired dosage form.
  • Desired dosage forms include, but are not limited to, but are not limited to, solution, aerosol, suspension, syrup, drops, injection, cream, gel, ointment, paste, liniment, solution for external use.
  • Dosage forms are convenient for use conditions provided to drugs (for example, state of aggregation, geometric shape).
  • Gaseous dosage forms include gases or a mixture of gases, aerosols.
  • Aerosol is a dosage form, is a dispersed system with a gaseous dispersion medium and a solid or liquid dispersion phase. Aerosols containing a liquid dispersion phase are also called sprays. The most important property of aerosols is the ability of solid or liquid particles to be suspended after dispersion in a dispersion medium.
  • Liquid dosage forms include solutions, infusions, decoctions, tinctures, extracts, emulsions, suspensions, medicines, saturations, syrups, drops.
  • Solutions are a liquid dosage form, which is obtained by completely dissolving the solid drug substance in a solvent or mixing liquids with each other. As a rule, solutions should not contain suspended particles and sediment. Solutions are divided into solutions for external use, solutions of internal use and solutions for injection.
  • Infusions and decoctions are aqueous extracts from medicinal plant materials. They quickly lose their properties, and therefore they are prepared immediately before delivery to the patient and in a small amount (in volume for 3-4 days of use).
  • Tinctures are liquid, transparent, more or less colored alcohol, alcohol-water or alcohol-ether extracts of medicinal substances from plant materials.
  • Extracts are concentrated extracts from plant materials obtained using solvents, differ from tinctures in a higher concentration of medicinal substances.
  • Emulsions are dispersed systems consisting of two mutually insoluble liquids, one of which is distributed in the other in the form
  • Emulsions are obtained by dispersing one liquid into another, for example, oil in water.
  • Suspensions are dispersed systems consisting of the smallest particles of solids in liquids. Suspensions are prepared by dispersing solids in a liquid.
  • Potions are obtained by mixing several medicinal substances in water, alcohol and other solvents. They can be transparent, cloudy and even with sediment, they should be shaken before use.
  • Saturations are gas-saturated liquids.
  • Syrups are a dosage form that is a concentrated aqueous solution of sucrose containing medicinal substances.
  • Drops are a liquid dosage form intended for internal or external use and are dosed in drops.
  • drops solutions, suspensions, emulsions can be used.
  • To soft dosage forms include ointments, pastes, liniments, suppositories, creams, gels.
  • Ointments are dosage forms that have a soft consistency intended for external use. Ointments are obtained by mixing various medicines with excipients, called ointment bases. Petroleum products (petroleum jelly, paraffin, etc.), animal fats and vegetable oils are used as ointment bases.
  • Pastes are a type of ointment with a content of powdered substances of at least 25% (close in consistency to the test), due to which they have good adsorbing and drying properties.
  • Liniment also called liquid ointments
  • Liniment are homogeneous mixtures in the form of thick liquids or gelatinous masses that melt at body temperature. Vegetable oils and animal fats are used as the basis of liniments.
  • Suppositories are a dosage unit dosage form. At room temperature they have a solid consistency; at body temperature they melt. Rectal suppositories (suppositories), vaginal and sticks are distinguished. The most suitable base for suppositories is cocoa butter.
  • Creams are a mild dosage form for topical application (sometimes they are also called - ointments of soft consistency), which are two- or multiphase dispersed systems, often in essence they are very thick emulsions such as oil in water or water in oil. Creams, unlike ointments, have a less viscous consistency, although the same as ointments containing medicinal substances, oils, fats and other components.
  • Gels - this is a soft dosage form for topical application, it is single-, two- or multiphase disperse systems with a liquid dispersion medium and a special disperse phase - Gelling agents (a substance that creates a spatial structure in the form of a three-dimensional grid).
  • Gels is a special type of ointment, which is usually prepared on the basis of polymer carriers, and they are viscous, able to maintain their shape, have elasticity and plasticity.
  • auxiliary pharmaceutical components for the preparation of pharmaceutical compositions in the desired dosage form any substances known to those skilled in the art can be used.
  • pharmaceutical compositions may contain at least one auxiliary pharmaceutical component in a series of viscosity regulator, preservative, antioxidant.
  • auxiliary pharmaceutical components in pharmaceutical compositions is described in the literature and is known to those skilled in the art.
  • a substance can be used with a number of such substances as alkyl cellulose derivative, hydroxyalkyl cellulose derivative, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxybutyl cellulose, carboxymethyl cellulose, starch, xanthan gum, guar gum, polyacrylic acids and methacrylates, copolymers, their salts,
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) polypropylene oxide, derivatives of chitin, starch, pectin, alginic acid, cyclodextrin, agar-agar, carrageenan. This list of substances does not limit the substances that can be used for this technical violation as a viscosity regulator.
  • a substance can be used with a number of substances such as lauralconium chloride, benzalkonium chloride, benzododecinium chloride, cetylperidine chloride, cetrimide, domifen bromide, benzyl alcohol, chlorobutanol, o-cresol, chlorocresol, phenol, ethylphenyl alcohol, benzoic acid , sorbic acid, potassium salt of sorbic acid, PABA, methyl paraben, propyl parahydroxybenzoate.
  • This list of substances does not limit the substances that can be used as a preservative for this technical solution.
  • a substance can be used with a number of substances such as sodium metabisulfite, sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium thiosulfate, ascorbic acid. This list of substances does not limit the substances that can be used as an antioxidant for this technical violation.
  • the stabilized solution itself can also be used as a medicine.
  • One form of the embodiment of the first technical solution is a stabilized aqueous solution with a subsequent content of components, mg / ml:
  • HCV High molecular weight hyaluronic acid
  • Another form of embodiment of the third technical solution is a pharmaceutical composition in the form of an aqueous gel with a subsequent content of components, mg / ml gel:
  • the object of the technical solution is a stabilized aqueous solution with the following components, mg / ml: low molecular weight hyaluronic acid (NGC) with a molecular weight of from 100 kDa to 400 kDa 5 sodium succinate 16 succinic acid 0.05 sodium chloride 1 2 decamethoxin 0.2 water the rest is up to 1 ml
  • Another prevailing form of embodiment of the fourth technical solution is a pharmaceutical composition in the form of an aqueous gel with a subsequent content of components, mg / ml gel:
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) low molecular weight hyaluronic acid with a molecular weight of 1 UU kDa to 400 kDa 5 sodium lactate 1, 42 lactic acid 0.36 decamethoxin 0.2 glycerol 30 hydroxypropylmethyl cellulose 30 water the rest up to 1 ml
  • a stabilized solution and pharmaceutical compositions based on it can be used in any operations on organs where there is a risk of a postoperative adhesive process, in particular, such organs or parts of organs as:
  • they can be used in operations on other organs where there is a risk of soft tissue adhesion. For example, during operations on the neck, when there is a high risk of scar formation through all layers of the neck.
  • a stabilized solution and pharmaceutical compositions based on it prevent the formation of adhesions between organs, thus preventing the development of adhesions after surgery, relieve inflammation, regenerate damaged mucous membranes and prevent the development of postoperative infections.
  • a stabilized solution and pharmaceutical compositions of the above violation can be used to destroy the pathogenic flora in gynecology, dentistry, urology, proctology, ophthalmology, dermatovenerology, while the anti-inflammatory effect is prolonged, the additional action is to protect the mucous membranes from drying out, moisturize them, stimulate them regeneration.
  • the method of obtaining a stabilized solution based on decamethoxin and high molecular weight hyaluronic acid has been tested for wide ranges of component ratios, in particular (per 100 ml of solution): high molecular weight hyaluronic acid or its pharmaceutically acceptable salt - from 1 mg to 50 g, decamethoxin - from 0.01 mg up to 10 g, stabilizer - from 1 ⁇ g to 60 g, water - the rest is up to a volume of 100 ml.
  • Hyaluronic acid with a molecular weight of 400 cd to 2.5 ppm due to its large molecular weight, is not able to penetrate the cell, however, it was noticed that it envelops the organs with a film and prevents the formation of adhesions and to avoid dehydration of organs. Thanks to the addition of decamethoxin and / or its salt, both anti-inflammatory and wound healing effects are achieved. As a result, wounds heal faster without adhesions and without exacerbations of inflammatory processes, which will be further shown in the examples. This combination of active substances allows you to create a film on the surface of the organs, which will simultaneously exhibit the entire spectrum of the above actions.
  • Hyaluronic acid with a molecular weight of up to 400 cd can penetrate the cell itself, therefore, its action is more focused on the processes of regeneration of clitin and wound healing, and along with decamethoxin, bactericidal, anti-inflammatory properties are also added. And although the molecular weight is not large, such a low molecular weight hyaluronic acid is also able to form a film on the organs and nevertheless, it will be less affected by the adhesion process, which will be shown in the examples below, while providing a different spectrum of actions.
  • Example 1 The following are examples of specific implementations of a technical solution.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) g of high molecular weight hyaluronic acid (from 400 kDa to 2.5 million Da) and stirred on a magnetic stirrer in complete hydration (dissolution) of high molecular weight hyaluronic acid.
  • the resulting stabilized solution is adjusted to pH 7.3 with succinic acid, after which the volume of the resulting solution is adjusted to 1000 ml with purified water.
  • Example 2 The procedure described in Example 1 is repeated, except that sodium hyaluronate is used in place of high molecular weight hyaluronic acid.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) High molecular weight hyaluronic acid or its pharmaceutically acceptable salt - from 1 mg to 50 g, decamethoxin - from 0.01 mg to 10 g, stabilizer - from 1 ⁇ g to 60 g, water - the rest to a volume of 100 ml.
  • Example 1 The procedure described in Example 1 is repeated, except that sodium hyaluronate is used instead of low molecular weight hyaluronic acid.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Obtaining a pharmaceutical composition based on a stabilized solution in the form of a gel.
  • Example 7 to obtain a stabilized solution.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) damage (flashing of the mesentery with a ligature and scarification of the serous layer of the intestine) and chemical damage (applying powder of Altabor tablets and applying iodine solution of the serous membranes of the intestine in order to activate the adhesion process.
  • the experiment used 66 white outbred rats weighing 180-200 g, which were randomized to the following experimental groups with the following names:
  • the damaging factor is the mechanical factor - for two experimental groups, damage was done by ligature (flashing the mesentery of the duodenum with silk thread), for two experimental groups of animals, damage was done by scarification (applying 10 longitudinal scratches with the tip of a surgical needle to a "bloody” dew "on the serous layer of the vermiform appendix of the cecum).
  • the chemical factor is a damaging factor - for two experimental groups, damage was done by applying Altabor tablet powder (30 mg) to the visceral surface of the spleen, for two experimental groups, damage was done by applying an alcohol solution of iodine to the appendix of the cecum.
  • Table 3 shows the names of the experimental groups of animals, factors that influenced the formation of adhesions in each experimental group, a damaging factor, the number of animals in each experimental group.
  • compositions of HHC and HHC are compositions of HHC and HHC.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) After damage to the corresponding organs of animals of the experimental groups, 5 ml of pharmaceutical composition was introduced into the abdominal cavity. Then the abdominal cavity of the animals of the experimental groups was sutured. The animals were observed for 14 days. The condition of the animals was assessed by determining survival, assessing the appearance, dynamics of body weight. On the 14th day, the animals were withdrawn from the experiment by an overdose of anesthesia, the abdominal cavity was opened, a macroscopic examination was performed, the presence of adhesions was determined, and the condition of organs and tissues at the sites of manipulation was scored.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 1 point - small whitish layers on the surface of the apical process
  • the score given in table 6 for the severity of the adhesion process shows significant anti-adhesive activity of the pharmaceutical compositions of HCV and NGC, which is indicated by the reliable, relative to the Control pathology group 1, a decrease in the number of adhesion process points by 4.2 times under the influence of the pharmaceutical composition of the HCV, and by 1, 8 times under the influence of the pharmaceutical composition NGK.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) group Control pathology 1, reduction in the mass of the complex of soldered organs by 1, 6 times - the pharmaceutical composition of the hepatitis A and by 1, 2 times - the pharmaceutical composition of the hepatitis A, which also indicates a pronounced anti-adhesion effect of the pharmaceutical composition.
  • Vgk SUBSTITUTE SHEET
  • ripples around the remnants of the threads in the flashing zone determine the size of the formed lesions of fibrous tissue, in which giant cells of a foreign body are visible
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) (macrophages).
  • RULE 26 the inflammatory reaction in the adjacent areas of the mesentery did not occur.
  • a whole adhesive complex is often determined, including loops that are fused, of the small and large intestine, and in some cases, the proportion of the liver, small areas of fusion of the liver and pancreas.
  • Adhesions were characterized as already clearly oriented, expressed by fuchsinophilic bundles of collagen fibers, and a more loose granular type structure with collagen fibrils with a fuzzy longitudinal orientation. In adhesion tissue immediately near the serous membrane of the intestinal wall, giant cells of a foreign body are visible in some places.
  • the composition of the hepatitis A virus in the intervention zone was determined to be significantly smaller in comparison with the experimental group Control pathology 1, the encapsulated granulomas of foreign bodies, fragments of threads did not resolve, with rather thin mature connective tissue capsule surrounding small sections of fibrous tissue around .
  • Adhesions of intestinal loops in the insertion zone were not found in the vast majority of rats; in places only “coarsening” of the layers of loose fibrous connective tissue separating the segments of the omentum adipose tissue was noted. Only one rat showed a slight adhesion between the loops of the intestine.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) processes and the general functional state of the body, as indicated by the dynamics of rat body weight - this can be seen from the data provided in table 8.
  • the scoring presented in table 10 for the severity of the adhesive process indicates a significant anti-adhesive effect of the pharmaceutical composition of the hepatitis A, as indicated by a significant decrease in the number of scores by a factor of 3.2 compared to the Control Pathology 2 group, and the anti-adhesive effect of the pharmaceutical composition of the hepatitis A in 1, 67 times compared with the control group 2.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Determination of the mass of the cut-off complex of the soldered organs in rats after mechanical damage to the portion of the serous membrane of the vermiform appendix of the cecum caused by scarification (see table 1 1) also showed that the pharmaceutical composition of the hepatitis A virus significantly reduces the mass of the complex of soldered organs in comparison with the Control pathology group 2 1, 5 times, and the pharmaceutical composition of NGC - in 1, 2 times, which also indicates a pronounced anti-adhesion effect of the pharmaceutical composition of HCV.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Morphological studies of the development of the adhesion process in the abdominal cavity of rats after mechanical damage to the portion of the serous membrane of the vermiform appendix of the cecum caused by scarification show that in the Control pathology group 2 on the surface of the serous membrane of the apex of the vermiform appendix, moderately large masses of fibrin are visible that destroy it, not only closely in contact with the muscle membrane, but also partially replacing muscle fibers. Fibrin deposits are mostly loose fibrous, fuchsinophilic in nature, variable cell filling.
  • the intra-abdominal administration of the pharmaceutical composition of hepatitis A after the scarification of the surface of the appendix of the cecum prevents the development of adhesions in 50% of animals and reduces the process
  • the scoring provided in Table 14 for the severity of the adhesion process indicates a significant protispecific activity of the pharmaceutical composition of the hepatitis A, as indicated by a reliable, relative to the Control Pathology 3 group, a decrease in the number of points by 2.3 times, and the anti-adhesion activity of the pharmaceutical composition of the hepatitis A — by 1.5 times
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) powder of Altabor tablets showed that in the Control Pathology 3 group in 100% of rats (in 6 of 6) the changes were characterized by whitish strata on the diaphragmatic surface, which extend to the large surface of the organ. These changes were combined with planar adhesions of the visceral surface of the spleen (gastric part of it) with the adjacent caudal part of the pancreas.
  • the body weight of rats in g
  • the pharmaceutical composition of the hepatitis A promotes a significant 50% reduction in the number of animals with adhesions compared to the Control Pathology 3 group (in 3 of 6)), and the pharmaceutical composition of the hepatitis A by 33% (4 of 6) this can be seen from the data in table 17.
  • the score given in Table 18 for the severity of the adhesion process indicates a significant anti-adhesion activity of the pharmaceutical composition of the hepatitis A, as indicated by a reliable, relative to the Control Pathology 4 group, a decrease in the number of points by 1.5 times, and the anti-adhesive activity of the pharmaceutical composition of the hepatitis A by 1.2
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Similar gland adhesions were also found with a loop of the small intestine adjacent to the cecum. In the places of intergrowth, pronounced disintegration of muscle fibers is determined, the connective tissue of the adhesion germinates the intestinal muscle fibers. After chemical damage to the surface of the vermiform appendix of the cecum with an iodine solution of alcohol, a pronounced adhesion process develops - all rats at the top of the appendix are deposited with fibrin layers, which are combined with the development of planar adhesions between the appendix body and the adjacent loop of the small intestine - 3 points.
  • compositions according to the technical solution exhibit broad therapeutic activity, have anti-inflammatory, antiseptic, regenerating and moisturizing effects, and in particular,
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) can be used as a means to accelerate wound healing.
  • RULE 26 SUBSTITUTE SHEET
  • the wound healing effect of pharmaceutical compositions was studied on a model of a chemical burn wound in rats caused by the action of a 20% KOH solution. Under the action of KOH, hyperemia actively developed at the site of the lesion, and then the skin area was covered with a necrotic crust (scab), which dried up, gradually was torn away and fell away. Treatment was started the next day, applying 0.4 g of the pharmaceutical composition to the entire wound surface of animals in the experimental group every day. The control was a group of rats with a wound that was not treated. Periodically, the area of the wounds in each group of animals was measured and histological studies of tissue sections of the wound surface were performed. The wound healing process took place under the scab and consisted of pulling off the edges of the wound, reducing its size and closing.
  • the wound healing effect of pharmaceutical compositions based on hepatitis A and hepatitis A has been studied on a model of a thermal burn injury in rats caused by local (lesion area of approximately 300 mm 2 ) exposure to high temperature of 250 ° C. Treatment, observation of animals was carried out as in example 1. Under the influence of high temperature in rats, a 3rd degree burn occurred on the skin of the back, which proceeded with symptoms of purulent inflammation and demarcation of necrotic tissue, and exfoliation of all layers of the epidermis was observed. The deep layers of the dermis, which remained swollen, swelling spread to the subcutaneous tissue. At the border of dead tissue and viable, a brown scab formed in a day. The histological picture of the burn surface was characterized by signs of an inflammatory process.
  • an NGC-based pharmaceutical composition showed greater activity compared to IGC, an NGC-based composition activated the wound healing process - up to 7 days the scab dried up and was rejected, the epithelization process completely ended by 16 days, and the wound was closed by hairline until 22 days. cover.
  • the wound healing effect of the pharmaceutical compositions was studied on the model of a “full-layer skin wound”, which was obtained under general hexenal anesthesia, excision in rats in the region of the anterior scapula of the skin flap with an area of approximately 200 mm 2 . Treatment, observation of animals was carried out, as in example 1. The histological picture of the wound surface was characterized by signs of purulent inflammation.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) the group was divided into 2 subgroups, for which the pharmaceutical compositions of HCV and NGC were used, the corresponding subgroups were divided into three subgroups to study the effect of pharmaceutical compositions containing hyaluronic acid of various molecular weights. Subgroups were comparable in terms of quantitative composition, gender, age and type of operations performed.
  • the 1st group included 38 patients who underwent elective laparotomy and organ resection (Tab 22)
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) of varying molecular weights in the main group, in which the applied preparations N2I-6 podpaivanie small intestine loop to the median rumen and 1 t of d,
  • drugs 4-6 significantly reduce the possibility of adhesion formation, namely by 20-25%.
  • the second group includes 48 patients who underwent a two-stage laparotomy colorectal operation with an interval of more than 2 months (Table 24):
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) The third group included 48 patients who underwent laparoscopic surgery on the uterine appendages for tubal-peritoneal infertility with an interval of 2 months (Tab. 26)
  • the adhesion process was assessed by primary laparoscopy using the AFS (American Fertility Society) scoring system. Secondary adhesions were evaluated by relaparoscopy or culdoscopy, also using the AFS scoring system.
  • AFS American Fertility Society
  • preparations 1-6 contribute to the speedy healing of wounds due to the presence of decamethoxin in the composition, which contributes to the disinfection of the wound surface and allows the epithelium to recover more quickly.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) 2% pharmaceutical composition of HA with metronidazole once a day. The duration of the study is 4 weeks.
  • the pharmaceutical composition of HA with decamethoxin has been shown to be effective, and a short course of therapy with this pharmaceutical composition is equivalent in effectiveness to standard methods.
  • the main group (the first group) consisted of 60 patients, the birth of which was carried out using the pharmaceutical composition of HA with decamethoxin and hyaluronic acid.
  • the control group (second group) consisted of 60 patients for whom this gel was not used during delivery.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) The average age of women in labor in the main group was 28 years old, in the control group - 29 years. It was found that the number of firstborns in the main group was 30 (50%), in the control group - 32 (53.3%).
  • a history of soft tissue injuries of the birth canal was observed in 20 (33.3%) patients of the main group and 15 (25%) in the control group; cervical ruptures had a history of 5 (8.3%) women of the main group and 5 (8.3%) of the control group; perineal injuries - in 12 (20%) and 10 (16.6%) women in labor, respectively.
  • the pharmaceutical composition HA with decamethoxin was used during childbirth at each vaginal examination, starting with the first: 5 ml of the gel was evenly distributed over the vaginal birth canal. Additional application of the gel was carried out 15-30 minutes after rupture of the membranes or amniotomy.
  • vaginal injuries occurred in 5 (8.3%) women of the main group and in 10 (16.6%) of the control group. Cervical ruptures were detected by us in 3 (5%) patients of the 1st group and in 15 (25%) - control. In 2 cases (3.3%) in women in labor of the main group (large fetus) and in 3 (5%) cases in the control group (large fetus, threatening rupture of the perineum in the old scar), an episiotomy was performed.
  • the use of the pharmaceutical composition of HA with decamethoxin during labor management has reduced the incidence of injuries of the soft tissues of the genital tract, reduced the duration of labor and reduced the frequency of surgical delivery.
  • a decrease in pain was noted, according to the subjective feelings of women, it significantly facilitates the course of childbirth.
  • composition strong bioadhesive properties and high ability to bind water. These properties of the pharmaceutical composition are provided by hyaluronic acid, which is part of the pharmaceutical composition (HA binds and retains water. One of its molecules binds up to a thousand water molecules).
  • this pharmaceutical composition forms a weakly viscous bioadhesive film on the vaginal birth canal, reducing friction between it and the baby, which can lead to complication of the birth process.
  • This film preserves the natural moisture of the skin without disturbing gas exchange.
  • HA is a natural component of our body, therefore it is perfectly compatible with the skin and does not cause allergic reactions and irritations.
  • the pharmaceutical composition of HA with decamethoxin exhibits a bactericidal effect in relation to anaerobic bacteria, and bacteriostatic in relation to protozoa.
  • Active against most strains of microorganisms that cause bacterial vaginosis Gardnerella vaginalis, Bacteroides spp., Obiluncus spp., Peptostreptococcus spp.
  • compositions based on a stabilized solution of hyaluronic acid and / or its pharmaceutically acceptable salts, together with decamethoxin and / or its water-soluble salts have an effective effect both for preventing adhesion fixation and for and for wound healing, bactericidal action.
  • Pharmaceutical compositions with hepatitis A and decamethoxin are more likely to prevent adhesion fixation than hepatitis C, but hepatitis C is more effective with infections in different parts of the body. And therefore, such compositions can be applied in some cases separately. And in some together. Since an effective combination of such compositions can cover the entire spectrum of the drug from vaginal infections, childbirth, surgical treatment and avoidance of soldering.
  • the technical result is the production of a stabilized solution containing decamethoxin and hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, without the formation of a precipitate in the solution, and which exhibits anti-inflammatory, antiseptic, regenerating and moisturizing effects, in particular, has therapeutic activity against suppressing the adhesion process and obtaining a pharmaceutical composition in a pharmaceutically acceptable dosage form based on this stably of solution, which has a therapeutic activity, in particular, exhibits a pronounced therapeutic effect on accelerating the healing process of wounds of various origin, as well as expansion of the range of drugs having therapeutic activity for suppression of adhesions and activity to accelerate the healing process of wounds of various origin.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Объектом технического решения по данному техническому решению являются фармацевтические композиции (варианты) на основе стабилизированного раствора двух активных веществ, стабилизированный раствор двух активных веществ содержит, как первое активное вещество, низкомолекулярную гиалуроновую кислоту и / или ее фармацевтически приемлемую соль, причем молекулярная масса такой кислоты или соли может быть от 100 кДа до 400 кДа или как вариант с молдекулярною массой от 400кд до 2,5 млнДа„ как второе активное вещество декаметоксин или его растворимую в воде соль, стабилизатор, фармацевтически приемлемой солью, способной к растворения в воде и диссоциации в водных растворах на катионы металлов и анионы кислотных остатков или смесью таких солей, при этом стабилизатор имеет способность образовывать одновременно с гиалуроновой кислотой и / или ее фармацевтически приемлемой солью и с декаметоксином или его растворимой воде солью растворимые в воде соединения, а также содержит по крайней мере одну фармацевтически приемлемую добавку.

Description

КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ
СТАБИЛИЗИРОВАННОГО РАСТВОРА АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
Область техники
Техническое решение относится к области медицины, в частности к композициям, которые обладают противовоспалительным, антисептическим, регенерирующим и увлажняющим действием и могут быть использованы для лечения поражений кожи и органов, и в частности, имеют терапевтическую активность в отношении подавления спаечного процесса.
Уровень техники
Спайки является патологическим сращиванием тканей и образованные фрагментами рубцовой ткани, появляются в нетипичных местах из-за повреждения, нанесенных хирургической травмой, инфекцией, ишемией или действием посторонних материалов. Спайки могут иметь форму тонких полосок ткани, похожих на полиэтиленовую пленку, или форму толстых волокнистых полос. Процесс образования спаек называется спаечным процессом.
Спайки образуются в результате воспалительного процесса, который может возникать при заболеваниях внутренних органов, после хирургических операций, при инфекциях и травмах. Хотя спайки могут возникать между различными органами, чаще всего это происходит между петлями кишечника, маточными трубами, яичниками, маткой, мочевым пузырем и сердцем.
Спайки в брюшной полости - распространенное осложнение после хирургической операции, которое наблюдается у 93% людей, перенесших операцию на органах таза или брюшной полости. Брюшные спайки также встречаются в 10,4% людей, которые никогда не оказывались на хирургическом столе.
1
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) В большинстве случаев спайки безболезненны и не вызывают осложнений. Тем не менее, спайки являются причиной 60-70% случаев непроходимости тонкого кишечника взрослых и способствует развитию хронической боли в области таза.
Спайки обычно начинают формироваться в течение первых нескольких дней после операции, но они могут не вызывать никаких симптомов в течение нескольких месяцев или даже лет. По мере того, как рубцовая ткань начинает ограничивать движение по тонкому кишечнику, все больше усложняется передвижения пищи по пищеварительной системе, повышается вероятность возникновения непроходимости кишечнике.
В крайних случаях, спайки могут образовывать фиброзные полосы вокруг сегментов кишки. Это ограничивает приток крови и приводит к отмиранию тканей.
Рубцовая ткань может образоваться внутри соединительнотканной сумки, окружающей сердце (перикард), мешая тем самым его нормальной работе. Различные инфекции, такие как ревматизм, приводят к образованию спаек на клапанах сердца и снижение эффективности его функций.
Спайки в малом тазу могут образовываться в органах малого таза, таких как матка, яичники, маточные трубы или мочевой пузырь. Как правило, они возникают после операции. Воспалительные заболевания органов таза и осложнения после инфекций (например, венерических заболеваний) часто приводит к образованию спаек в маточных трубах, по которым яйцеклетки поступают в матку для оплодотворения. Спайки маточных труб могут привести к бесплодию и повышают риск внематочной беременности.
Очень часто спаечный процесс после гинекологических операций вообще не имеет клинических проявлений, однако учитывать наличие спаек необходимо, так как возможны ранние или отсроченные осложнения, включая бесплодие, тазовую боль и кишечную непроходимость, сопровождающиеся снижением качества жизни. Это часто требует повторной госпитализации и дополнительного более сложного хирургического вмешательства, что значительно увеличивает расходы на лечение.
2
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Склонность к образованию спаек является индивидуальной особенностью каждого человека. Различные факторы, такие как питание, хронические заболевания, сахарный диабет и хронические инфекционные процессы ослабляют функции лейкоцитов и фибринолитическую активность, потенциально усиливают формирование спаек. Доказано также, что частота развития послеоперационных спаек увеличивается с возрастом пациента, числом предыдущих операций и объемом хирургического вмешательства. Любая операция в брюшной полости может привести к формированию сращений даже при минимальной травме серозной оболочки, что приводит к склеиванию почти всех структур. Установлено, что спайки формируются у 60-90% женщин, которые претерпели радикальные гинекологических операций. Некоторые исследования показывают, что женщины, которым была проведена хотя бы одна операция, подвергаются повторной операции с 5% вероятностью. Такие женщины имеют большую вероятность быть госпитализированными через спаечную болезнь в последующие 10 лет. Таким образом, спайки являются причиной госпитализации 20% пациенток.
Потребность в уменьшении развития послеоперационных спаек очевидна. Например, ежегодно в США выполняются более 440000 операций абдоминального и тазового адгезиолиза, что создают дополнительные риски для пациентов.
В поиске эффективных методов профилактики спаек предложено много клинических техник и противоспайковых препаратов, которые должны предотвращать образование первичных и вторичных послеоперационных спаек. Основным подходом к профилактике спаек включают соответствующую хирургическую технику с ограничением травмы внутрибрюшных структур и применения противоспайковых препаратов, уменьшающих спайкообразование.
Противоспайковые препараты могут быть направлены против различных факторов воспалительного процесса (например, инфекции, эндотоксинов, экссудата) и / или спайкообразования (например, гемокоагуляции, отложения фибрина, фибробластной активности и пролиферации). Любой противоспайковый препарат должен действовать специфически против факторов процесса образования спаек, но не против процесса нормального заживления ран.
3
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) В литературе описаны исследования по воздействию на процесс спайкообразования противоспайковых препаратов следующих классов: нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикоидных и антигистаминных препаратов, прогестерон / эстрогенных препаратов, антикоагулянтов, фибринолитических препаратов, антибиотиков. Данные клинических испытаний и исследований на животных показывают, что упомянутые противоспайковые препараты не решают проблему образования послеоперационных спаек - их использование ограничивает их недостаточная эффективность, а также в некоторых случаях их недостаточная безопасность (наличие нежелательных побочных эффектов), присутствие воспалительных процессов, возможно появление инфекций, что приводит к побочным еффектам и замедлению заживления ран.
Поэтому авторами были предложены стабилизированный раствор и фармацевтические композиции на его основе, который может проявлять противоспайковое действие, а также вещества фармацевтической композиции, которые оказывают и ранозаживляющее и противовоспалительное, дезинфицирующее действие. Как вещество, которое имеет противоспайковое действие выбрана гиалуроновая кислота и / или ее фармацевтически приемлемые соли.
Гиалуроновая кислота (ГК) представляет собой природный гликозаминогликан - основной компонент внеклеточного вещества соединительной ткани. ГК является биосовместимым, неиммуногенным, нетоксичным и естественно биоабсорбуемым веществом. Она имеет отрицательный заряд при физиологических значениях рН и легко растворима в воде, естественная ГК имеет молекулярную массу от 5 тыс до 20 млн Да. Средняя молекулярная масса ГК, содержащейся в синовиальной жидкости у человека составляет примерно 3 млн Да. ГК в тканях серозной оболочки и обеспечивает определенную защиту от высыхания и других типов повреждения серозной оболочки. ГК содержится также в коже, где участвует в процессе регенерации ткани. При чрезмерном воздействии на кожу ультрафиолета, происходит ее воспаление («солнечный ожог»), при этом в клетках дермы прекращается синтез ГК и увеличивается скорость ее распада.
4
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Известен препарат для профилактики спайкообразования под названием Separacoat (производитель Genzyme, США), который представляет собой раствор 0,04% ГК в сочетании с фосфатным буфером (статья Н.Л.Матвеев, Д.Ю.Арутюнян внутрибрюшные спайки - недооцениваемая проблема. Я-Эндоскопическая хирургия .-2007,-Ns 5. -С.60-69.). Он применялся интраоперационно, к диссекции, для защиты брюшных поверхностей от непрямой хирургической травмы, а не послеоперационно, для разделения поверхностей после их травматизации. Исследования показали неэффективность этого препарата. По результатам клинических испытаний он не был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) и был снят с производства.
Известный препарат Интергель для предотвращения спаек (Intergel solution - производитель Lifecore Biomedical, Inc. Chaska, MN), который содержит раствор 5% гиалуроната железа. В предыдущих исследованиях было показано, что он уменьшает количество, тяжесть и распространенность спаек в хирургии брюшной полости, однако, использование этого препарата при хирургических операциях, во время которых проводилось вскрытие просвета кишечника, привело к неприемлемо высокой частоте послеоперационных осложнений. В 2003 году препарат был выведен из клинического применения в связи со случаями позднего послеоперационной боли у больных.
Из описания к патенту RU 2233164 (опубликованного 27.07.2004) известен способ профилактики развития послеоперационных спаек брюшной полости при абдоминальных операциях, заключается в нанесении на операционную рану пленки на основе химически модифицированной гиалуроновой кислоты, а именно гиалуроновой кислоты, химически связанной с 5 -аминосалициловои кислотой.
Однако, при применении препаратов на основе гиалуроновой кислоты возникает потребность в противовоспалительном, антимикробном и ранозаживляющем действии, что значительно расширит их применения и удобство их применения при широком спектре воспалений и ран, особенно при операциях, вагинальных инфекциях и родовой деятельности, и тому подобное. Для этого использовали вместе с препаратом на основе гиалроновой кислоты препараты, которые осуществляют противовоспалительное ранозаживляющее
5
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) действие. Попытки создать один препарат на основе гиалуроновой кислоты, который будет проявлять и противовоспалительное, ранозаживляющее действие, привели к созданию патентов, описаны ниже.
Среди потивовоспалительных препаратов, содержащих гиалуроновую кислоту является RU 2438697 (опубликовано 10.01.2012) известен комплексный противовирусный препарат для наружного применения при лечении герпесвирусной инфекции, содержащий рекомбинантный интерферон, гиалуроновую кислоту, хитозана сукцинат, экстракт корня солодки, оксид цинка, лидокаин или дикаин , полиэтиленоксид, ланолин безводный, вазелин, глицерин, воду дистиллированную. Препарат обеспечивает пролонгированное противовоспалительное, анестезирующее, ранозаживляющее действие на герпетические поражения слизистых оболочек и кожи, в том числе генитального герпеса, офтальмогерпеса и лишая.
Из заявки на изобретение RU 2003101393 (опубликовано 27.06.2004) известна фармацевтическая композиция для лечения воспаления слизистой оболочки, стоматита и синдрома Бехчета, содержащий в качестве активных ингредиентов эффективные дозы гиалуроновой кислоты, глицирретиновои кислоты и поливинилпирролидона в смеси с эксципиентами и адъювантами, пригодными для местного применения и дополнительно содержит антибактериальные агенты / дезинфицирующие средства и применение такой композиции для изготовления лекарств для местного лечения воспалительных состояний слизистой оболочки полости рта и выстилки ротоглотки и пищевода, в частности, воспаление слизистой оболочки и стоматита, а также слизистой оболочки влагалища и прямой кишки (включающих, но не ограничиваются, вестибулит и синдром Бехчета).
Из описания к патенту RU 2195262 (опубликовано 27.12.2002) известен фармакологическое средство на основе гиалуроновой кислоты, обладает антимикробным, ранозаживляющим и противовоспалительным действием. Средство содержит гиалуроновую кислоту, тримекаин и полиэтиленоксид, представляет собой бесцветную однородную гелеобразную массу, легко растворимый в физиологическом растворе и в воде. Фармакологическое средство используют для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе
б
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения ран различной этиологии.
Из описания к патенту RU 2501566 (опубликовано 20.12.2013) известна фармацевтическая композиция для профилактики образования послеоперационных шрамов, спаек и келоидов в связи с хирургическим вмешательством, включая биологически активный пептид, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56 и гиалуроновую кислоту с высокой молекулярной массой или его фармацевтически приемлемую соль.
Как вещество, обладающее противовоспалительным, антимикробным, бактерицидным действием выбран декаметоксин.
Декаметоксин - [1 ,10-декаметилен-бис^^-диметилметоксикарбонил- метил)амония дихлорид] обладает бактерицидной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Соединение проявляет четкое бактерицидное действие на стафилококки, стрептококки, синегнойную палочку, капсульные бактерии и фунгицидное действие на дрожжи, дрожжеподобные грибы, аспергиллы, плесневые грибы. Также декаметоксин повышает чувствительность бактерий к антибиотикам.
Известно применение декаметоксина в виде раствора местно и эндобронхиально при гнойных и грибковых поражениях кожи (абсцессы, гнойные раны, кандидоз и др.), при проктите, гнойных конъюнктивитах, гингивитах, периодонтитах, тонзиллитах, отитах и других гнойных процессах. Эндобронхиально его назначают при заболеваниях легких.
Кроме того, декаметоксин используют как антисептическое средство для обработки рук медицинского персонала и операционного поля, а также для обеззараживания шовного и хирургических материалов, резиновых перчаток, медицинских инструментов, приборов и оборудования из металла, стекла, пластмассы, резины, химической стерилизации и консервации костно- сухожильных трансплантатов.
7
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Декаметоксин - это поверхностно-активное вещество (ПАВ), действие которого обусловлено нарушением целостности клеточной стенки. Клеточная стенка микроорганизмов состоит из коротких липидных цепочек, которые быстро разрушаются под действием декаметоксина. Клеточная стенка человеческой клетки состоит из длинных липидных цепочек, на которые молекула декаметоксина не действует.
Ранее, до представленного нами технического ршення, было невозможно использование препаратов с содержанием гиалуроновой кислоты с декаметоксином, потому что декаметоксин является катионной ПАВ, поэтому он не совместим с мылом и другими анионными соединениями, в частности, в растворе с гиалуроновой кислотой - так декаметоксин, за счет четвертичных аминогрупп имеет положительный заряд, а гиалуроновая кислота, за счет карбоксильных групп, заряжена отрицательно, то при их взаимодействии в растворе образуется нерастворимый в воде осадок. Это было основной проблемой, почему не применяли вместе в одном препарате эти 2 вещества, которые в сочетании могут давать эффективное лечение спаечных процессов, вагинальных инфекций и осуществлять эффективное ранозаживляющее и противовоспалительное действие.
Даже в инструкции к препаратам, которые содержат гиалуроновую кислоту часто пишут о невозможности их совместного применения с четвертичными аминами, к которым относится декаметоксин. И поэтому в литературе отсутствует информация по применению терапевтических средств, содержащих в растворе одновременно декаметоксин и гиалуроновую кислоту.
Суть технического решения
Задачей представленного технического решения является создание стабилизированного раствора, содержащего гиалуроновую кислоту и / или ее фармацевтически приемлемые соли и декаметоксин и / или его растворимые в воде соли (далее декаметоксин) и является стабильным со временем и может быть использован для приготовления препаратов широкого спектра действия в жидкой или мягкой форме. И способ получения такого стабилизированного раствора.
8
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) P T/UA2015/000047
Задачей технического решения является создание нового препарата фармацевтической композиции широкого спектра действия, которая содержит стабилизированный раствор гиалуроновой кислоты с декаметоксином.
Еще одной задачей представленного технического решения является создание новой фармацевтической композиции, которая сочетает возможность ее использования в качестве лекарственного средства с терапевтической активностью, которая также имеет противовоспалительное, антисептическое, регенерирующее и увлажняющее действие.
Дополнительной задачей представленного технического решения является повышение эффективности профилактики и терапии спаечной болезни и ее последствий, повышения качества жизни после переноса операций, угнетение спаечного процесса, избегание обезвоживания органов с одновременным противовоспалительным и ранозаживляющим действием. В результате раны заживают быстрее без спаечных процессов и без обострений воспалительных процессов.
Еще одной задачей было повышение эффективности лечения вагинальных инфекций, для уничтожения патогенной флоры в гинекологии, стоматологии, урологии, проктологии, офтальмологии, дерматовенерологии, при этом противовоспалительное действие является пролонгированным, дополнительным действием является защита слизистых оболочек от пересыхания, увлажнение их, стимуляция их регенерации, снижение количества случаев травматизма мягких тканей, в частности половых путей рожениц, уменьшение продолжительности родов и снижение частоты оперативных родов, а также при операциях на шее, когда есть высокий риск формирования рубца через все слои шеи.
Также задачей является повышение эффективности процесса ранозаживления с одновременным бактерицидным, антимикробным действием.
Другой задачей является увеличение ассортимента композиций в фармацевтически приемлемой лекарственной форме на основе указанного стабилизированного раствора.
9
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Одна из поставленных задач достигается созданием стабилизированного раствора на основе гиалуроновой кислоты и / или ее фармацевтически приемлемых солей (далее ГК) и декаметоксина путем подбора концентраций и стабилизаторов и создание специальных условий способа получения стабилизированного раствора и фармацевтических композиций на его основе в жидкой или в мягкой, либо форме без образования осадка в длительной стабильной форме. Причем раствор содержит одновременно ГК и декаметоксин в жидкой форме и является стабильным с течением временем.
В результате исследований неожиданно было обнаружено, что раствор на основе декаметоксина и ГК может быть создан посредством введения стабилизатора.
Стабилизатором является фармацевтически приемлемая соль, которая способна к растворению в воде и диссоциации в водных растворах на катионы металлов и анионы кислотных остатков.
Механизмом стабилизации вероятно является экранирование катионов и анионов стабилизатора карбоксильных групп гиалуроновой кислоты и аминогрупп декаметоксина соответственно.
Эффективными стабилизаторами, в частности, является нетоксичные и малотоксичные соли неорганических кислот, соли органических моно- и дикарбоновых кислот и тому подобное.
В частности, стабилизаторами является хлорид натрия, натрия сукцинат, лактат натрия, хлорид цинка, сульфат цинка.
Таким образом, объектом изобретения является стабилизированный раствор на основе двух активных веществ, имеет терапевтическую активность, которая отличается тем, что дополнительно содержит стабилизатор, как первое активное вещество используют гиалуроновую кислоту и / или ее фармацевтически приемлемую соль, как второе активное вещество используют декаметоксин и / или его растворимую в воде соль, причем стабилизатор является фармацевтически приемлемой солью, которая способна к растворению в воде и диссоциации в водных растворах на катионы металлов и анионы кислотных остатков или смесью
10
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) таких солей, при этом стабилизатор имеет способность образовывать одновременно с гиалуроновой кислотой и / или ее фармацевтически приемлемой солью и с декаметоксином или его растворимой в воде солью растворимые в воде соединения.
Преимущественно, стабилизатор является нетоксичной или малотоксичной солью неорганических кислот, органических моно- и дикарбоновых кислот или смесью таких солей, в частности стабилизатором может быть хлорид натрия, сукцинат натрия, лактат натрия, хлорид цинка, сульфат цинка или любая их смесь.
Необязательно, стабилизированный раствор может дополнительно содержать другие фармацевтически приемлемые добавки, в частности для поддержания рН раствора на постоянном уровне, например органические моно- или дикарбоновые кислоты, неорганические кислоты, щелочи, в частности может содержать органическую кислоту, соль которой входит в его состав в качестве стабилизатора , в частности для корректировки рН может быть использовано вещество из ряда соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, уксуснокислый аммоний, раствор аммиака, гидроксид щелочноземельного металла, гидроксид щелочного металла, натрия карбонат, натрия гидрокарбонат, натрия фосфат.
Преимущественно содержание компонентов может быть представлено табличкой ниже мг / мл
Figure imgf000012_0001
Также стабилизированный раствор может содержать фармацевтически приемлемую добавку с содержанием от 1 до 60 мг / мл.
11
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Преимущественно, стабилизированный раствор содержит сукцинат натрия, в качестве стабилизатора, и дополнительно янтарную кислоту.
Преимущественно, стабилизированный раствор содержит лактат натрия, в качестве стабилизатора, и дополнительно молочную кислоту.
Также стабилизированный раствор может иметь такой состав мг / мл: гиалуроновая кислота и / или ее фармацевтически приемлемая соль с молекуляною массой 400 «Да до 2,5 млн.Да 5 сукцинат натрия 16 янтарная кислота 0,05 натрия хлорид 1 ,2 декаметоксин и / или его растворимая в воде соль 0,2. вода остальное до 1 мл
Другим объектом изобретения является способ получения стабилизированного раствора, в котором в воде растворяют одно из активных веществ и стабилизатор, и затем в образованном растворе при перемешивании растворяют второе активное вещество до ее полного растворения, причем как активные вещества используют гиалуроновую кислоту и / или ее фармацевтически приемлемую соль и декаметоксин и / или его растворимую в воде соль, а стабилизатор является фармацевтически приемлемой солью, которая способна к растворению в воде и диссоциации в водных растворах на катионы металлов и анионы кислотных остатков или смесью таких солей, при этом стабилизатор имеет способность образовывать одновременно с гиалуроновой кислотой и / или ее фармацевтически приемлемой солью и с декаметоксином или его растворимой в воде солью растворимые в воде соединения.
Исходя из того, что при взаимодействии в растворе нестабилизированных декаметоксина и гиалуроновой кислоты образуется нерастворимый в воде осадок,
12
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) то стабилизатор должен прилагаться к смеси раньше, чем такой осадок сможет образоваться.
Итак, объектом изобретения является способ получения стабилизированного раствора на основе декаметоксина и гиалуроновой кислоты, в котором к предварительно образованному раствору декаметоксина со стабилизатором в воде добавляют ГК или с предварительно образованного раствора ГК со стабилизатором добавляют декаметоксин, причем стабилизатор выбран из ряда фармацевтически приемлемых солей , которые не образуют нерастворимый в воде осадок, а только растворимые в воде соединения.
Преимущественно, способ получения стабилизированного раствора на основе декаметоксина и гиалуроновой кислоты заключается в том, что в растворе стабилизатора растворяют декаметоксин, после чего в образованном растворе растворяют гиалуроновую кислоту или ее соль, или наоборот, в растворе декаметоксина растворяют стабилизатор, после чего в образованном растворе растворяют гиалуроновую кислоту или ее соль.
Преимущественно, способ получения стабилизированного раствора на основе декаметоксина и гиалуроновой кислоты заключается в том, что в растворе стабилизатора растворяют гиалуроновую кислоту или ее соль, после чего в образованном растворе растворяют декаметоксин, или наоборот, в растворе гиалуроновой кислоты или ее соли растворяют стабилизатор, после чего в образованном растворе растворяют декаметоксин.
Преимущественно, в способе получения стабилизированного раствора на основе декаметоксина и гиалуроновой кислоты рН стабилизированного раствора декаметоксина и гиалуроновой кислоты дополнительно доводят до желаемой величины путем добавления кислоты или основания.
Преимущественно, в способе получения стабилизированного раствора на основе декаметоксина и гиалуроновой кислоты указанный раствор дополнительно стерилизуют автоклавированием.
13
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Способ получения стабилизированного раствора на основе декаметоксина и гиалуроновой кислоты проверено для широких пределов соотношений компонентов, в частности (на 100 мл раствора): гиалуроновая кислота - от 1 мг до 50 г, декаметоксин - от 0,01 мг до 10 г, стабилизатор - от 1 мкг до 60 г.
Декаметоксин может быть применен в виде основания или хлорида.
На основе стабилизированного раствора на основе декаметоксина и ГК могут быть получены лекарственные препараты путем добавления к стабилизированному раствору применяемых в медицинской практике вспомогательных фармацевтических веществ для перевода его в желаемую лекарственную форму от жидкой до мягкой.
Желаемые лекарственные формы, в частности, включают раствор, аэрозоль, суспензию, сироп, капли, раствор для инъекций, аппликацию, крем, гель, мазь, пасту, линимент, свечу, но не ограничиваются ими.
Сам стабилизированный раствор также может выступать фармацевтической композицией.
Стабилизированный раствор и фармацевтические композиции могут применяться при любых операциях, где есть риск возникновения послеоперационного спаечного процесса, в частности:
• брюшная полость;
• оболочки сухожилий;
• суставы;
• плевральная полость;
• полость перикарда;
• оболочки спинного и головного мозга;
14
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) • полость среднего уха;
• оболочки яичка
• нервные стволы.
Кроме того, можно использовать при операциях, где есть риск спаивания мягких тканей. Например, при операциях на шее, когда есть высокий риск формирования рубца через все слои шеи.
Стабилизированный раствор и фармацевтические композиции на его основе предотвращают образование спаек между органами, таким образом предотвращают развитие спаечного процесса после операций, снимают воспаление, регенерируют поврежденные слизистые оболочки и предотвращают развитие постоперационных инфекций.
С противовоспалительной целью стабилизированный раствор и фармацевтические композиции настоящего изобретения могут использоваться для уничтожения патогенной флоры в гинекологии, стоматологии, урологии, проктологии, офтальмологии, дерматовенерологии, при этом противовоспалительное действие является пролонгированным, дополнительной действием является защита слизистых оболочек от пересыхания, увлажнение их, стимуляция их регенерации.
Другими объектами изобретения является фармацевтические композиции на основе стабилизированного раствора, которые решают другие проставлены задачи.
Было замечено, что из-за того, что ГК может иметь достаточно широкий спектр значений молекулярной массы, она проявляет различные свойства. Нами было разграничено 2 вида ГК: 1. - это ГК с молекулярной массой до 400 кДа и 2. - ГК от 401 кДа до 2500000 Да. Первая категория при проведенных исследованиях, приведеных ниже вместе с декаметоксином предопределяла проникните вещества к клеткам ткани, и проведения эффективного ранозаживляющего действия с одновременным уничтожением патогенной флоры, дезинфицирующим действием.
15
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Поэтому еще одним объектом, который решает поставленную выше задачу, а именно: повышение эффективности лечения вагинальных инфекций, для уничтожения патогенной флоры в гинекологии, стоматологии, урологии, проктологии, офтальмологии, дерматовенерологии, с обеспечением пролонгированного противовоспалительного действия по обеспечению такого дополнительного действия как защиту слизистых оболочек от пересыхания, увлажнение их, стимуляция их регенерации, снижение количества случаев травматизма мягких тканей, в частности половых путей родильниц, уменьшение продолжительности родов и снижение частоты оперативных родов, а также при операциях на шее, когда есть высокий риск формирования рубца через все слои шеи; повышение эффективности процесса ранозаживления с одновременным бактерицидным, антимикробным действием, является фармацевтическая композиция на основе стабилизированного раствора двух активных веществ, которая отличается тем, что содержит, как первое активное вещество, высокомолекулярное гиалуроновую кислоту и / или ее фармацевтически приемлемую соль (ВГК), причем молекулярная масса такой кислоты или соли может быть от 400 кДа до 2,5 млн.Да, как второе активное вещество, содержит декаметоксин и / или его растворимую в воде соль, стабилизатор, являющийся фармацевтически приемлемой солью, которая способна к растворению в воде и диссоциации в водных растворах на катионы металлов и анионы кислотных остатков или смесью таких солей, при этом стабилизатор имеет способность образовывать одновременно с гиалуроновой кислотой и / или ее фармацевтически приемлемой солью и с декаметоксином или его растворимой в воде солью растворимые в воде соединения, а также содержит по крайней мере одну фармацевтически приемлемую добавку.
Преимущественно фармацевтическая композиция содержит вещества в таком соотношении
Figure imgf000017_0001
16
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) декаметоксин и / или его растворимая в воде соль 0,01-10 стабилизатор 1 -60
фармацевтически приемлемая добавка 1 -60
вода Остальное до
1 мл
Техническим решением является также композиция, содержащая высокомолекулярную гиалуроновую кислоту с молекулярной массой от 400 кДа до 2500000 Да, декаметоксин, сукцинат натрия, янтарную кислоту, натрия хлорид и воду, с последующим содержанием компонентов, в мг / мл:
Высокомолекулярная гиалуроновая кислота с молекулярной массой от 400 кДа до 2,5млн Да 2-8 сукцинат натрия 1 1 -22 янтарная кислота 0,02-0,08 хлорид натрия 0,8-2 декаметоксин 0,05-0,5 вода остальное до 1 мл
Кроме того, по техническому решению преимущественно, стабилизированный раствор содержит высокомолекулярную гиалуроновую кислоту с молекулярной массой от 400 кДа до 2,5 млн Да, декаметоксин, сукцинат натрия, янтарную кислоту, натрия хлорид и воду, с последующим содержанием компонентов, в мг / мл:
Высокомолекулярная гиалуроновая кислота с молекулярной массой от 400 кДа до 2,5 млн Да 5 сукцинат натрия 16 янтарная кислота 0,05 хлорид натрия 1 ,2 декаметоксин 0,2
17
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) вода остальное до 1 мл
Кроме того, по техническому решению преимущественно, стабилизированный раствор применяют для подавления спаечного процесса.
Кроме того, по техническому решению преимущественно, стабилизированный раствор применяют для защиты органов от образования спаек и избегания обезвоживания органов.
Также как фармацевтически приемлемую добавку содержит по крайней мере один используемый вспомогательный фармацевтический компонент для перевода ее в лекарственную форму от мягкой до жидкой, какой может быть аэрозоль, суспензия, сироп, капли, раствор для инъекций, крем, гель, мазь, паста, линимент, раствор для наружного применения, раствор для приема внутрь.
Также как фармацевтически приемлемую добавку содержит по крайней мере один вспомогательный фармацевтический компонент из ряда регулятор вязкости, консервант, антиоксидант, причем как регулятор вязкости содержит вещество из ряда производное алкилцелюлозы, производное гидроксиалкилцелюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксибутилцелюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, крахмал, ксантановая камедь , гуаровая камедь, полиакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, производные хитина, крахмал, пектин, альгиновая кислота, циклодекстрин, агар-агар, каррагинан; как консервант содержит вещество с ряда хлорид лауралкония, хлорид бензалкония, хлорид бензододецинию, хлорид цетилперидина, цетримид, домифен бромид, бензиловый спирт, хлорбутанол, о крезол, хлорокрезол, фенол, этилфениловый спирт, бензойная кислота, натрия бензоат, сорбиновая кислота, калиевая соль сорбиновой кислоты, парааминобензойная кислота, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, как антиоксидант содержит вещество с ряда натрий метабисульфит, натрия бисульфит, натрия сульфит, натрий тиосульфат, аскорбиновая кислота.
Кроме того, по техническому решению преимущественно, фармацевтическая композиция имеет такую лекарственную форму как гель, как активный компонент содержит стабилизированный раствор, содержащий
18
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) высокомолекулярную гиалуроновую кислоту с молекулярной массой от 400 кДа до 2,5 млн Да, декаметоксин, лактат натрия, молочную кислоту и воду, как вспомогательный фармацевтический компонент содержит глицерин и гидроксипропилметилцеллюлозу, с последующим содержанием компонентов, в мг / мл:
Высокомолекулярная гиалуроновая кислота с молекулярной массой от 400 кДа до 2,5 млн Да 2-8 лактат натрия 0,5-3 молочная кислота 0,1-1 декаметоксин 0,05-0,5 глицерин 20-50 гидроксипропилметилцеллюлоза 15-50 вода остальное до 1 мл
Кроме того, по техническому решению преимущественно, фармацевтическая композиция имеет такую лекарственную форму как гель, как активный компонент содержит стабилизированный раствор, содержащий гиалуроновую кислоту с молекулярной массой от 400 кДа до 2,5 млн Да, декаметоксин, лактат натрия, молочную кислоту и воду как вспомогательный фармацевтический компонент содержит глицерин и гидроксипропилметилцеллюлозу, с последующим содержанием компонентов, в мг / мл:
Высокомолекулярная гиалуроновая кислота с молекулярной массой от 400 кДа до 2,5 млн Да 5 лактат натрия 1 ,42 молочная кислота 0,36 декаметоксин 0,2 глицерин 30
19
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) гидроксипропилметилцеллюлоза 30 вода остальное до 1 мл
Кроме того, по техническому решению преимущественно, фармацевтическую композицию применяют для подавления спаечного процесса.
Четвертым объектом технического решения по данному техническому решению является фармацевтически отличается и композиция на основе стабилизированного раствора двух активных веществ, которая им, что стабилизированный раствор двух активных веществ, которая содержит как первое активное вещество низкомолекулярную гиалуроновую кислоту и / или ее фармацевтически приемлемую соль, причем молекулярная масса такой кислоты или соли может быть от 100 «Да до 400 кДа, как второй активное вещество декаметоксин или его растворимую в воде соль, стабилизатор, фармацевтически приемлемой солью, которая способна к растворению в воде и диссоциации в водных растворах на катионы металлов и анионы кислотных остатков или смесью таких солей, при этом стабилизатор имеет способность образовывать одновременно с гиалуроновой кислотой и / или его фармацевтически приемлемой солью и с декаметоксином или его растворимой в воде солью растворимые в воде соединения, а также содержит по крайней мере одну фармацевтически приемлемую добавку. Содержащий компоненты в следующем соотношении: гиалуроновая кислота и / или его фармацевтически приемлемая соль с молекулярной массой от 100 кДа до 400 кДа 1 -50 декаметоксин и / или его растворимый в воде соль 0,01 -10 стабилизатор 1-60 фармацевтически приемлемая добавка вода Остальное до 1 мл
При этом стабилизатор является нетоксичной солью или малотоксичен солью неорганической кислоты, органической монокарбоновой или дикарбоновой кислоты, или любой смесью таких солей и может быть хлоридом натрия,
20
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 0047 сукцинатом натрия, лактатом натрия, хлоридом цинка, сульфатом цинка, или любой смесью этих солей .
А фармацевтически приемлемой солью низкомолекулярной гиалуроновой кислоты может быть гиалуронат натрия.
Причем, как фармацевтически приемлемую добавку содержит агент для корректировки рН или буфер, в частности фосфатный буфер или цитратный буфер или ацетатный буфер или сукцинатний буфер или трис гидрохлорид буфер или малеатний буфер, а как агент для корректировки рН содержит вещество с ряда соляная кислота, серная кислота , азотная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, уксуснокислый аммоний, раствор аммиака, гидроксид щелочноземельного металла, гидроксид щелочного металла, натрия карбонат, натрия гидрокарбонат, натрия фосфат.
Одним из воплощений является фармацевтическая композиция, которая как стабилизатор содержит сукцинат натрия, а как агент для корректировки рН содержит янтарную кислоту.
Еще одним воплощением является фармацевтическая композиция, как стабилизатор содержит лактат натрия, а как агент для корректировки рН раствора содержит молочную кислоту.
Такую композицию могут использовать для подавления спаечного процесса, для защиты органов от образования спаек и заживление ран с одновременной противовоспалительным действием.
Причем как фармацевтически приемлемую добавку может содержать по крайней мере один используемый вспомогательный фармацевтический компонент для перевода ее в лекарственную форму от мягкой до жидкой, а ее лекарственной формой может быть аэрозоль, суспензия, сироп, капли, раствор для инъекций, крем, гель , мазь, паста, линимент, раствор для наружного применения, раствор для приема внутрь.
21
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Представленная фармацевтическая композиция может как фармацевтически приемлемую добавку содержать по крайней мере один вспомогательный фармацевтический компонент по ряду регулятор вязкости, консервант, антиоксидант, причем как регулятор вязкости содержит вещество из ряда производное алкилцелюлозы, производное гидроксиалкилцелюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксибутилцелюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, крахмал, ксантановая камедь, гуаровая камедь, полиакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, производные хитина, крахмал, пектин, альгиновая кислота, циклодекстрин, агар-агар, каррагинан; как консервант содержит вещество с ряда хлорид лауралкония, хлорид бензалкония, хлорид бензододецинию, хлорид цетилперидина, цетримид, домифен бромид, бензиловый спирт, хлорбутанол, о крезол, хлорокрезол, фенол, этилфениловый спирт, бензойная кислота, натрия бензоат, сорбиновая кислота, калиевая соль сорбиновой кислоты, парааминобензойная кислота, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат; как антиоксидант содержит вещество с ряда натрий метабисульфит, натрия бисульфит, натрия сульфит, натрий тиосульфат, аскорбиновая кислота.
Одним из воплощений является фармацевтическая композиция, ее лекарственной формой является гель, содержащий низкомолекулярную гиалуроновую кислоту и / или ее фармацевтически приемлемую соль с молекулярной массой от 100 кДа до 400 кДа, декаметоксин или его растворимую в воде соль, лактат натрия, молочную кислоту и воду , как вспомогательные фармацевтические компоненты содержит глицерин и гидроксипропилметилцеллюлозу, при таком соотношении компонентов, в мг / мл: низкомолекулярная гиалуроновая кислота и / или его фармацевтически приемлемая соль с молекулярной массой от 100 кДа до 400 кДа 2-8 лактат натрия 0,5-3 молочная кислота 0, 1 -1 декаметоксин или его растворимый в воде соль 0,05-0,5
22
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) глицерин 20-50 гидроксипропилметилцеллюлоза 15-50 вода остальное до 1 мл
Еще одним воплощением композиции является композиция с таким составом мг / мл: низкомолекулярная гиалуроновая кислота и / или ее фармацевтически приемлемая соль с молекулярной массой от 100 кДа до 400 кДа 7 лактат натрия 5 молочная кислота 1 , 1 декаметоксин или его растворимый в воде соль 1 глицерин 55 гидроксипропилметилцеллюлоза 60 вода остальное до 1 мл
Также фармацевтическая композиция в виде геля может иметь такой состав:, в мг / мл: низкомолекулярная гиалуроновая кислота с молекулярной массой от 100 кДа до 400 кДа 5 лактат натрия 1 ,42 молочная кислота 0,36 декаметоксин 0,2 глицерин 30 гидроксипропилметилцеллюлоза 30 вода остальное до 1 мл
23
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Кроме того, по техническому решению преимущественно, фармацевтическую композицию применяют для подавления спаечного процесса.
Кроме того, по техническому решению преимущественно, фармацевтическую композицию применяют для ускорения заживления ран.
Описание технического решения
Раньше уже отмечалось, что декаметоксин, за счет четвертичных аминогрупп имеет положительный заряд, а гиалуроновая кислота, за счет карбоксильных групп, заряжена отрицательно - поэтому при их взаимодействии в растворе образуется нерастворимый в воде осадок. В результате исследований неожиданно было обнаружено, что раствор на основе следующих двух действующих веществ как декаметоксин и гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, может быть создан с помощью введения в раствор стабилизатора. Введение стабилизатора в раствор, содержащий декаметоксин и гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, предотвращает образование осадка в растворе.
Стабилизатором фармацевтически приемлемая соль, которая способна к растворению в воде и диссоциации в водных растворах на катионы металлов и анионы кислотных остатков, или смесь указанных фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемыми солями являются нетоксичные соли или малотоксичные соли. В частности, это могут быть соли таких кислот как неорганические кислоты (например, соляная кислота, серная кислота, азотная кислота), органические моно- и дикарбоновые кислоты (например, янтарная кислота, уксусная кислота, молочная кислота). Механизмом стабилизации вероятно является экранирование катионов и анионов стабилизатора в растворе соответственно карбоксильных групп гиалуроновой кислоты и аминогрупп декаметоксину.
Эффективными стабилизаторами, в частности, есть такие нетоксичные соли и малотоксичные соли неорганических кислот, соли органических моно- и дикарбоновых кислот, как, например, хлорид натрия, натрия сукцинат, лактат натрия, хлорид цинка, сульфат цинка. Указанные соли могут быть использованы при получении по техническому решению стабилизированного раствора на основе
24
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 015 000047 гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли (далее по тексту для сокращения будет называться стабилизированный раствор) в любом виде - как в кристаллическом виде, так и в виде водного раствора.
По техническому решению в стабилизированном растворе могут быть использованы гиалуроновая кислота и / или ее фармацевтически приемлемая соль. Как соль гиалуроновой кислоты могут быть использованы такие соли, как гиалуронат натрия, гиалуронат калия, гиалуронат цинка - по техническому решению преимущественно, фармацевтически приемлемой солью гиалуроновой кислоты является гиалуронат натрия. Соли гиауроновои кислоты, как и гиалуроновая кислота, имеют свойство стимулировать регенеративные процессы в тканях, а также проявляют некоторые антимикробные свойства (особенно это свойство проявляет гиалуронат цинка, который показал определенную активность против штаммов стафилококка, стрептококка, кишечной палочки). Свойство гиалуроновой кислоты и солей гиаулуроновои кислоты стимулировать регенеративные процессы в тканях имеет несколько различных механизмов воздействия этих веществ на процесс заживления ран - они стимулируют фагоцитоз, активируют гранулоциты и макрофаги, способствует очищению раны от некротических элементов, формирующих локальное повышение концентрации гиалуроновой кислоты, создает основу для клеток, которые участвуют в процессе заживления ран, индуцируют пролиферацию таких клеток как эпителиоциты и фибробласты, усиливают миграцию фибробластов и эндотелиальных клеток в пораженную область тканей, в свою очередь создает оптимальные условия для процессов тканевой регенерации.
Согласно данного технического решения, стабилизированный раствор может дополнительно содержать по крайней мере одну фармацевтически приемлемую добавку. Как фармацевтически приемлемую добавку, в основном, применяют агент для корректировки рН или буфер. Агент для корректировки рН или буфер применяют для получения стабилизированного раствора с требуемым значением показателя рН.
Агент для корректировки рН - это вещество или смесь веществ, которые добавляют в стабилизированный раствор с целью получения требуемого значения показателя рН. В качестве агента для корректировки рН применяют
25
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) вещества с ряда соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, уксуснокислый аммоний, раствор аммиака, гидроксид щелочноземельного металла, гидроксид щелочного металла, натрия карбонат, натрия гидрокарбонат, натрия фосфат. Этот приведен перечень веществ не ограничивает вещества, которые могут быть применены по данному техническому решению как агент для корректировки рН.
Буфер - это вещество или смесь веществ, поддерживает (стабилизирует) показатель рН раствора у определенного значения рН при изменении каких-то параметров этого раствора (концентрация компонентов, температура и т.д.). Как буфер может быть применено любые описанные в литературе и известны специалистам буфера, в частности, такие буферы как фосфатный буфер, цитратный буфер, ацетатный буфер, сукцинатний буфер, трис гидрохлорид буфер, малеатний буфер. Этот приведен перечень веществ не ограничивает вещества, которые могут быть применены по данному техническому решению как буфер.
Согласно данного технического решения, на основе стабилизированного раствора могут быть получены фармацевтические композиции (препараты) путем добавления к стабилизированного раствора обычных в медицинской практике вспомогательных фармацевтических компонентов для получения фармацевтических композиций в желаемой лекарственной форме.
Желаемые лекарственные формы, в частности, включают раствор, аэрозоль, суспензию, сироп, капли, раствор для инъекций, крем, гель, мазь, пасту, линимент, раствор для наружного применения, раствор для приема внутрь, но не ограничиваются ими.
Лекарственные формы - это удобные для применения состояния, предоставляемых лекарственным препаратам (например, агрегатное состояние, геометрическая форма).
26
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) По агрегатному состоянию лекарственные формы делят на газообразные, жидкие, мягкие и твердые.
К газообразных лекарственных форм относят газы или смесь газов, аэрозоли.
Аэрозоль - это лекарственная форма, является дисперсной системой с газообразной дисперсионной средой и твердой или жидкой дисперсионной фазой. Аэрозоли, содержащие жидкую дисперсионную фазу, называются еще спреями. Важнейшее свойство аэрозолей это способность твердых или жидких частиц после распыления находиться во взвешенном состоянии в дисперсионной среде.
К жидких лекарственных форм относят растворы, настои, отвары, настойки, экстракты, эмульсии, суспензии, микстуры, сатурации, сиропы, капли.
Растворы - это жидкая лекарственная форма, которую получают путем полного растворения твердой лекарственного вещества в растворителе или смешение между собой жидкостей. Как правило, растворы не должны содержать взвешенных частиц и осадка. Растворы делятся на растворы для наружного применения, растворы внутреннего применения и на растворы для инъекций.
Настои и отвары представляют собой водные выдержками из лекарственного растительного сырья. Они быстро теряют свои свойства, и поэтому их готовят непосредственно перед выдачей больному и в небольшом количестве (в объеме на 3-4 дня применения).
Настойки - это жидкие, прозрачные, более или менее окрашенные спиртовые, спирто-водные или спирто-эфирные извлечения лекарственных веществ из растительного сырья.
Экстракты - это концентрированные вытяжки из растительного сырья, полученные с помощью растворителей, отличаются от настоек более высокой концентрацией лекарственных веществ.
Эмульсии - это дисперсные системы, состоящие из двух взаимно нерастворимых жидкостей, одна из которых распределена в другой в виде
27
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) капелек. Эмульсии получают путем диспергирования одной жидкости в другой, например, масла в воде.
Суспензии - это дисперсные системы, состоящие мельчайших частиц твердых веществ в жидкостях. Суспензии получают путем диспергирования твердых веществ в жидкости.
Микстуры получаются при смешивании в воде, спирте и других растворителях нескольких лекарственных веществ. Они могут быть прозрачными, мутными и даже с осадком, перед употреблением их следует взбалтывать.
Сатурации - это насыщенные газом жидкости.
Сиропы - это лекарственная форма, которая является концентрированным водным раствором сахарозы, содержащий лекарственные вещества.
Капли - это жидкая лекарственная форма, предназначенная для внутреннего или наружного применения, и дозируется каплями. Как капли могут быть использованы растворы, суспензии, эмульсии.
К мягких лекарственных форм относят мази, пасты, линименты, суппозитории, кремы, гели.
Мази - это лекарственные формы, имеют мягкую консистенцию, предназначенные для наружного применения. Мази получают путем смешивания различных лекарственных средств с формообразующими веществами, называют мазевые основы. В качестве мазевых основ используют продукты переработки нефти (вазелин, парафин и т.п.), животные жиры и растительные масла.
Пасты - это разновидность мазей с содержанием порошкообразных веществ не менее 25% (близкая по консистенции к тесту), благодаря чему они имеют хорошие адсорбирующие и подсушивающим свойствами.
Линименты (еще называют жидкие мази) - это однородные смеси в виде густых жидкостей или студенистой массы, что плавятся при температуре тела. В качестве основы линиментов используют растительные масла и животные жиры.
28
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Суппозитории - это дозированная мягкая лекарственная форма. При комнатной температуре они имеют твердую консистенцию, при температуре тела расплавляются. Различают суппозитории ректальные (свечи), вагинальные и палочки. Наиболее подходящей основой для суппозиториев является масло какао.
Кремы - это мягкая лекарственная форма для местного применения (иногда их еще называют - мази мягкой консистенции), которые являются двух- или многофазными дисперсными системами, часто по сути это очень густые эмульсии типа масло в воде или вода в масле. Кремы, в отличие от мазей, имеют менее вязкую консистенцию, хотя так же, как и мази, содержащие в своем составе лекарственные вещества, масла, жиры и другие компоненты.
Гели - это мягкая лекарственная форма для местного применения, является одно-, двух- или многофазными дисперсными системами с жидкой дисперсионной средой и особой дисперсной фазой - Гелеобразователи (веществом, создает пространственную структуру в виде трехмерной сетки). Гели является особым видом мазей, которые обычно готовят на основе полимерных носителей, и они вязкую консистенцию, способны сохранять форму, имеют упругость и пластичность.
Как вспомогательные фармацевтические компоненты для получения фармацевтических композиций в желаемой лекарственной форме могут быть использованы любые известные специалистам вещества. По данным техническим решением, в основном, фармацевтические композиции могут содержать по крайней мере один вспомогательный фармацевтический компонент по ряду регулятор вязкости, консервант, антиоксидант. Назначение этих вспомогательных фармацевтических компонентов в фармацевтических композициях описаны в литературе и известно специалистам.
Как регулятор вязкости может быть использована вещество с ряда таких веществ как производное алкилцелюлозы, производное гидроксиалкилцелюлозы, метил целлюлоза, гидроксипропил метил целлюлоза, гидроксибутилцелюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, крахмал, ксантановая камедь, гуаровая камедь, полиакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата, полиэтиленоксид,
29
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) полипропиленоксид, производные хитина, крахмал, пектин, альгиновая кислота, циклодекстрин, агар-агар, каррагинан. Этот приведен перечень веществ не ограничивает вещества, которые могут быть применены по данному техническим нарушением как регулятор вязкости.
В качестве консерванта может быть использована вещество с ряда таких веществ как хлорид лауралкония, хлорид бензалкония, хлорид бензододецинию, хлорид цетилперидина, цетримид, домифен бромид, бензиловый спирт, хлорбутанол, о -крезол, хлорокрезол, фенол, этилфениловый спирт, бензойная кислота, натрия бензоат, сорбиновая кислота, калиевая соль сорбиновой кислоты, ПАБК, метилпарабен, пропилпарагидроксибензоат. Этот приведен перечень веществ не ограничивает вещества, которые могут быть применены по данному техническому решению в качестве консерванта.
Как антиоксидант может быть использована вещество с ряда таких веществ как натрий метабисульфит, натрия бисульфит, натрия сульфит, натрий тиосульфат, аскорбиновая кислота. Этот приведен перечень веществ не ограничивает вещества, которые могут быть применены по данному техническим нарушением как антиоксидант.
Сам стабилизированный раствор также может использоваться, как лекарственное средство.
Одной из форм воплощением первого технического решения является стабилизированный водный раствор с последующим содержанием компонентов, мг / мл:
Высокомолекулярная гиалуроновая кислота (ВГК) с молекулярной массой от 400 кДа до 2,5 млнДа 5 сукцинат натрия 16 янтарная кислота 0,05 натрия хлорид 1 ,2 декаметоксин 0,2
30
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) вода остальное до 1 мл
Другой формой воплощения третьего технического решения является фармацевтическая композиция в форме водного геля с последующим содержанием компонентов, мг / мл геля:
Высокомолекулярная гиалуроновая кислота с молекулярной массой от 400 кДа до 2,5 млнДа 5 натрия лактат 1 ,42 молочная кислота 0,36 декаметоксин 0,2 глицерин 30 гидроксипропилметилцеллюлоза 30 вода остальное до 1 мл
Одной из форм воплощения фармацевтической композиции 4 объектом технического решения является стабилизированный водный раствор с последующим содержанием компонентов, мг / мл: низкомолекулярная гиалуроновая кислота (НГК) с молекулярной массой от 100 кДа до 400 кДа 5 сукцинат натрия 16 янтарная кислота 0,05 натрия хлорид 1 ,2 декаметоксин 0,2 вода остальное до 1 мл
Другой преобладающей формой воплощения четвертого технического решения является фармацевтическая композиция в форме водного геля с последующим содержанием компонентов, мг / мл геля:
31
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) низкомолекулярная гиалуроновая кислота с молекулярной массой от 1 UU кДа до 400 кДа 5 натрия лактат 1 ,42 молочная кислота 0,36 декаметоксин 0,2 глицерин 30 гидроксипропилметилцеллюлоза 30 вода остальное до 1 мл
Стабилизированный раствор и фармацевтические композиции на его основе могут применяться при любых операциях на органах, где есть риск возникновения послеоперационного спаечного процесса, в частности, таких органах или частях органов как:
- Брюшная полость;
- Оболочки сухожилий;
- Суставы;
- Плевральная полость;
- Полость перикарда;
- Оболочки спинного и головного мозга;
- Полость среднего уха;
- Оболочка яичка
- Нервный стволы;
- Маточные трубы;
- Яичники;
- Матка;
32
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) - Мочевой пузырь.
Кроме того, их можно использовать при операциях на других органах, где есть риск спаивания мягких тканей. Например, при операциях на шее, когда есть высокий риск формирования рубца через все слои шеи.
Стабилизированный раствор и фармацевтические композиции на его основе предотвращают образование спаек между органами, таким образом предотвращают развитие спаечного процесса после операций, снимают воспаление, регенерируют поврежденные слизистые оболочки и предотвращают развитие постоперационных инфекций.
С противовоспалительной целью стабилизированный раствор и фармацевтические композиции приведенным нарушением могут использоваться для уничтожения патогенной флоры в гинекологии, стоматологии, урологии, проктологии, офтальмологии, дерматовенерологии, при этом противовоспалительное действие является пролонгированным, дополнительной действием является защита слизистых оболочек от пересыхания, увлажнение их, стимуляция их регенерации.
Примеры выполнения технического решения:
Способ получения стабилизированного раствора на основе декаметоксину и высокомолекулярного гиалуроновой кислоты проверено для широких пределов соотношений компонентов, в частности (на 100 мл раствора): высокомолекулярное гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль - от 1 мг до 50 г, декаметоксин - от 0,01 мг до 10 г, стабилизатор - от 1 мкг до 60 г, вода - остальное до объема 100 мл.
Исходя из того, что при взаимодействии в растворе декаметоксину и высокомолекулярного гиалуроновой кислоты образуется нерастворимый в воде
зз
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) осадок, очевидно, что стабилизатор должен прилагаться к воде раньше, чем один из компонентов - декаметоксин или гиалуроновая кислота
Гиалуроновая кислота с молекулярной массой от 400кд до 2,5 млнДа, благодаря своей большой молекулярной массе не способна проникать клетку, однако, было замечено, что она окутывает органы пленкой и предотвращает образование спаек и избежания обезвоживания органов. Благодаря добавлению декаметоксину и / или его соли достигается и одновременно противовоспалительное и ранозаживляющее действие. В результате раны заживают быстрее без спаечных процессов и без обострений воспалительных процессов, что будет дальше показано на примерах. Такое сочетание активных веществ позволяет создать на поверхности органов пленку, которая и будет одновременно проявлять весь спектр указанной выше действия.
Гиалуроновая кислота с молекулярной массой от ЮОкДа к 400кд, может проникать саму клетку, поэтому ее действие более направлена на процессы регенерации клитин и ранозаживлению, а вместе с декаметоксином также добавляются еще и бактерицидные, противовоспалительные свойства. И хотя молекулярная масса не является большой, такая низкомолекулярная гиалуроновая кислота также способна образовывать пленку на органах и тем не менее на спаечный процесс будет влиять меньше, что будет показано на примерах ниже, при том предоставлять другой спектр действий.
Примеры конкретного выполнения
Ниже приведены примеры конкретной реализации технического решения. Пример 1.
Получение стабилизированного раствора и фармацевтической композиции на его основе
В колбу наливают 800 мл очищенной дистиллированной воды. В колбу последовательно добавляют: 16 г сукцината натрия, 50 мг янтарной кислоты, 1 ,2 г натрия хлорида и перемешивают 5-10 мин. на магнитной мешалке (600 rpm) до полного растворения компонентов. Далее при непрерывном перемешивании к раствору добавляют 200 мг декаметоксина до полного растворения. Добавляют 5
34
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) г высокомолекулярного гиалуроновой кислоты (от 400 кДа до 2,5 млн Да) и перемешивают на магнитной мешалке в полной гидратации (растворение) высокомолекулярной гиалуроновой кислоты.
Затем полученный стабилизированный раствор при необходимости рН раствора доводят до 7,3 янтарной кислотой, после чего объем полученного раствора доводят очищенной водой до 1000 мл.
Пример 2.
Получение стабилизированного раствора.
Повторяют процедуру, описанную в примере 1 , за исключением того, что вместо высокомолекулярной гиалуроновой кислоты применяют гиалуронат натрия.
Пример 3.
Получение фармацевтической композиции на основе стабилизированного раствора в виде геля.
В колбу наливают 800 мл очищенной дистиллированной воды. В колбу последовательно добавляют 200 мг декаметоксина, 1 ,42 г лактата натрия, 360 мг молочной кислоты, 30 г глицерина и перемешивают 5-10 мин. на магнитной мешалке (600 rpm) до полного растворения компонентов. Далее при непрерывном перемешивании к раствору добавляют 5 г высокомолекулярного гиалуроновой кислоты (от 400 кДа до 2,5 млн Да) и перемешивают на магнитной мешалке в полной гидратации (растворение) гиалуроновой кислоты. К раствору добавляют 30 г гидроксипропилметилцеллюлозы, после чего объем смеси при перемешивании доводят очищенной водой до 1000 мл. При необходимости рН раствора доводят до значения 3, 15 добавлением молочной кислоты или натрия лактата.
Способ получения стабилизированного раствора на основе декаметоксина и низкомолекулярной гиалуроновой кислоты проверено для широких пределов соотношений компонентов, в частности (на 100 мл раствора):
35
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Высокомолекулярная гиалуроновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль - от 1 мг до 50 г, декаметоксин - от 0,01 мг до 10 г, стабилизатор - от 1 мкг до 60 г, вода - остальное до объема 100 мл.
Исходя из того, что при взаимодействии в растворе декаметоксину и низкомолекулярной гиалуроновой кислоты образуется нерастворимый в воде осадок, очевидно, что стабилизатор должен прилагаться к воде раньше, чем один из компонентов - декаметоксин или гиалуроновая кислота.
Пример 4.
Получение фармацевтической композиции на основе стабилизированного раствора
В колбу наливают 800 мл очищенной дистиллированной воды. В колбу последовательно добавляют: 16 г сукцината натрия, 50 мг янтарной кислоты, 1 ,2 г натрия хлорида и перемешивают 5-10 мин. на магнитной мешалке (600 rpm) до полного растворения компонентов. Далее при непрерывном перемешивании к раствору добавляют 200 мг декаметоксину до полного растворения. Добавляют 5 г низкомолекулярной гиалуроновой кислоты (от 100 «Да до 400 кДа) и перемешивают на магнитной мешалке в полной гидратации (растворение) гиалуроновой кислоты. При необходимости рН раствора доводят до 7,3 янтарной кислотой, после чего объем полученного раствора доводят очищенной водой до 1000 мл.
Пример 5.
Получение фармацевтической композиции на основе стабилизированного раствора.
Повторяют процедуру, описанную в примере 1 , за исключением того, что вместо низкомолекулярной гиалуроновой кислоты применяют гиалуронат натрия.
Пример 6.
36
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Получение фармацевтической композиции на основе стабилизированного раствора в виде геля.
В колбу наливают 800 мл очищенной дистиллированной воды. В колбу последовательно добавляют 200 мг декаметоксину, 1 ,42 г лактата натрия, 360 мг молочной кислоты, 30 г глицерина и перемешивают 5-10 мин. на магнитной мешалке (600 rpm) до полного растворения компонентов. Далее при непрерывном перемешивании к раствору добавляют 5 г низкомолекулярной гиалуроновой кислоты (от 100 «Да до 400 кДа) и перемешивают на магнитной мешалке в полной гидратации (растворение) гиалуроновой кислоты. К раствору добавляют 30 г гидроксипропилметилцеллюлозы, после чего объем смеси при перемешивании доводят очищенной водой до 1000 мл. При необходимости рН раствора доводят до значения 3,15 добавлением молочной кислоты или натрия лактата.
Пример 7 получения стабилизированного раствора.
В колбу наливают 800 мл очищенной дистиллированной воды, 200 мг декаметоксину, 1 ,42 г лактата натрия при постиномй перемешивания в течение 5- 10 минут на магнитной мешалке (600 rpm) до полного растворения компонентов. Далее при постоянном перемешивании добавляют 5 г низкомолекулярной гиалуроновой кислоты (от 100 «Да до 400 кДа) и перемешивают на магнитной мешалке в полной гидратации (растворение) гиалуроновой кислоты.
Для приготовления фармацевтической композиции добавляют последовательно 360 мг молочной кислоты, 30 г глицерина и перемешивают 5-10 мин. на магнитной мешалке (600 rpm) до полного растворения компонентов. К раствору добавляют 30 г гидроксипропилметилцеллюлозы, после чего объем смеси при перемешивании доводят очищенной водой до 1000 мл.
Для определения таких свойств полученных по техническому решению стабилизированных растворов и фармацевтических композиций как стабильность стабилизированных растворов, антибактериальная активность стабилизированных растворов и фармацевтических композиций на их основе, влияние фармацевтических композиций на развитие спаек, действие фармацевтических композиции на заживление ран, было проведено исследование, результаты которых описаны далее.
37
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Для исследования стабилизированные растворы, полученные в примерах 2,4., хранили при постоянной комнатной температуре в течение 2-х лет, и через определенный интервал времени проверяли присутствие/отсутствие осадка в стабилизированных растворах, содержание гиалуроната натрия в стабилизированных растворах, значение показателя рН стабилизированных растворов. Результаты испытания отражены в табл. 1
Таблиця 1
Figure imgf000039_0001
38
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Раствор
25 18 прозрачный, 5, 1 7,29 5, 1 7,29 осадок
отсутствует
Раствор
25 21 прозрачный, 5,0 7,29 5,0 7,29 осадок
отсутствует
Раствор
25 24 прозрачный, 5,0 7,29 5,0 7,29 осадок
отсутствует
Как видно из данных таблицы 1 , полученные стабилизированные растворы не меняют своих свойств в течение двух лет хранения при комнатной температуре.
Исследование антибактериальной активности стабилизированных растворов, полученных в примерах 2,4 осуществлялось стандартным методом бумажных дисков. Результаты исследований представлены в таблице 2.
Таблица 2
Figure imgf000040_0001
Были проведены исследования по изучению влияния фармацевтических композиций по техническому решению (состав фармацевтических композиций указанный в примерах 2,4) на развитие спаек в брюшной полости крыс в условиях абдоминального хирургического вмешательства и нанесения механического
39
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) повреждения (прошивка брыжейки лигатурой и скарификация серозного слоя кишки) и химического повреждения (нанесение порошка таблеток Альтабора и нанесения раствора йода серозных оболочек кишечника с целью активации спаечного процесса.
В эксперименте использовали 66 белых беспородных крыс массой 180-200 г, которые были рандомизированы по следующим экспериментальными группами, имеющими следующие названия:
- Контрольная патология 1 ;
- Лигатура + Фармацевтическая композиция (ВГК, НГК);
- Контрольная патология 2;
- Скарификация + Фармацевтическая композиция (ВГК, НГК);
- Контрольная патология 3;
- Порошок таблеток Альтабора + Фармацевтическая композиция (ВГК, НГК);
- Контрольная патология 4;
- Раствор йода + Фармацевтическая композиция (ВГК, НГК).
Для четырех экспериментальных групп животных повреждающим фактором является механический фактор - для двух экспериментальных групп повреждения осуществляли путем лигатуры (прошивка брыжейки 12-перстной кишки шелковой нитью), для двух экспериментальных групп животных повреждения осуществляли путем скарификации (нанесения 10 продольных царапин кончиком хирургической иглы до "кровавой росы" на серозном слое червеобразного отростка слепой кишки).
Для четырех экспериментальных групп животных повреждающим фактором является химический фактор - для двух экспериментальных групп повреждения осуществляли путем нанесения порошка таблеток Альтабора (30 мг) на висцеральную поверхность селезенки, для двух экспериментальных групп повреждения осуществляли путем нанесения спиртового раствора йода на червеобразный отросток слепой кишки.
40
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) В таблице 3 указано названия экспериментальных групп животных, факторы, которые влияли на процесс образования спаек в каждой экспериментально группе, повреждающий фактор, количество животных в каждой экспериментально группе.
Таблица 3
Figure imgf000042_0001
Химический повреждающий фактор
41
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Контрольная патология 3 (только
повреждающий фактор - 6 порошок таблеток Альтабору) Нанесение порошка таблеток
Альтабора (30 мг) на
Порошок таблеток Альтабор+
Фармацевтическая композиция висцелярную поверхность
(повреждающий фактор - селезенки 12 порошок таблеток Альтабора, и
введение Фармацевтической
композиции ВГК та НГК)
Контрольная патолопя 4 (только
повреждающий фактор - раствор 6
йода)
Нанесение спиртового
Раствор йода+
раствора йода на
Фармацевтическая композиция червеобразный отросток
(повреждающий фактор - слепой кишки 12 раствор йода, и введение
Фармацевтическая композиция
ВГК та НГК)
После рандомизации животных подвергали абдоминальному хирургическому вмешательству под наркозом, вызванным внутрибрюшинно введением тиопентала натрия в дозе 50 мг/кг. После срединной лапаратомии согласно рандомизации у животных экспериментальных групп вызвали повреждения органов брюшной полости одним из нижеперечисленных способов:
1 ) прошивали шелковой нитью участок брыжейки 12-перстной кишки;
2) скарифицировали серозную оболочку червеобразного отростка слепой кишки (10 продольных царапин кончиком хирургической иглы до "кровавой росы");
3) присыпали порошком таблеток Альтабора (30 мг) висцеральную поверхность селезенки;
4) смазывали 5% спиртовым раствором йода серозную оболочку червеобразного отростка слепой кишки.
42
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) После повреждения соответствующих органов животных экспериментальных групп в брюшную полость вводили фармацевтические композиции в количестве 5 мл. Затем брюшную полость животных экспериментальных групп ушивали. За животными наблюдали в течение 14 дней. Состояние животных оценивали с помощью определения выживаемости, оценки внешнего вида, динамики массы тела. На 14-й день животных выводили из эксперимента передозировкой наркоза, вскрывали брюшную полость, проводили макроскопический обзор, определяли наличие спаек и осуществляли балльную оценку состояния органов и тканей в местах манипуляций. Затем фрагменты комплекса спаянных органов секли в пределах сращений, взвешивали и с целью проведения морфологических исследований фиксировали в 10% растворе формалина. Далее образцы спаечных тканей обезвоживали в спиртах, заливали в целлоидин-парафин. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван-Гизону. Микроскопическое изучение микропрепаратов проводили под микроскопом Granum. Микрофотосъемки изображений выполняли цифровой видеокамерой Granum ДСМ 310. Фотографии обрабатывали на компьютере с помощью программы Toup View.
Для балльной оценки состояния органов и тканей в местах манипуляций использовали следующую шкалу:
Участок брыжейки 12-перстной кишки:
0 - изменений нет;
0,5 балла - белесые уплотнения у нитей;
1 балл - белесые уплотнения у нитей + точечные шнуровидные (в виде тяжей) сращение с прилегающей петлей толстой кишки;
2 балла - белесые уплотнения у нитей + плоскостные (широкое столкновения) сращение с прилегающей петлей толстой кишки;
3 балла - белесые уплотнения у нитей + плоскостные сращения с прилегающей петлей толстой кишки + сращения с хвостовой долей печени и / или расположенной в области желудочно-селезеночной связки поджелудочной железой.
Серозная оболочка червеобразного отростка слепой кишки:
0 - изменений нет;
43
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 1 балл - небольшие белесые наслоения на поверхности верхушки отростка;
2 балла - умеренные белесые наслоения на поверхности верхушки отростка + точечные шнуровидные сращения между телом отростка и прилегающей петлей тонкой кишки;
3 балла - выраженные белесые наслоения на поверхности отростка + плоскостные сращения между телом отростка и прилегающей петлей тонкой кишки.
Капсула селезенки
0 - изменений нет;
1 балл - мелкие единичные белесые наслоения на диафрагмальной поверхности органа;
2 балла - белесые наслоения, распространяющиеся на диафрагмальной поверхности органа;
3 балла - белесые наслоения, распространяющиеся на диафрагмальной поверхности органа;
4 балла - белесые наслоения, распространяющиеся на и более диафрагмальной поверхности органа + сращения висцеральной поверхности органа (желудочной части ее) с прилегающей хвостовой частью поджелудочной железы.
Статистическую обработку проводили с использованием параметрических и непараметрических методов одинфакторного дисперсионного анализа - критериев Крускала-Уолиса, Мана-Уитни, и углового преобразования Фишера.
Изучение влияния фармацевтических композиций на развитие спаек в брюшной полости крыс после механического повреждения участка брыжейки 12 - перстной кишки, вызванного прошивкой шелковой нитью, показало следующие результаты.
После механического повреждения участка брыжейка 12-перстной кишки, вызванной прошивкой шелковой нитью, у животных контрольной и опытной групп не наблюдалось значимых нарушений трофических процессов и общего состояния организма, на что указывает динамика массы тела крыс, которая представлена в таблице 4.
Таблица 4
44
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Маса тела крыс, г
Время
Експериментальная Експериментальная Експериментальная експеримента
группа - группа - Лигатура+ группа - Лигатура+ Контрольная Фармацевтическая Фармацевтическая патология 1 композиция ВГК композиция НГК
Начальное 194,17±12,38 185,00110,82 194,17+12,38 состояние
3 суток 190,00±10,29 180,83110,53 197,00+10,29
7 суток 201 ,67±10,67 186,67+10,67 201 ,67+10,67
14 суток 205,83±10,83 177,50+12,81 205,83110,83
По результатам макроскопического исследования развития спаечного процесса в брюшной полости крыс установлено, что после механического повреждения участка брыжейки 12-перстной кишки, вызванной прошивкой шелковой нитью, у животных группы Контрольная патология 1 наблюдается развитие спаечного процесса у 100% животных (6 из 6). В экспериментальной группе Лигатура + Фармацевтическая композиция, фармацевтическая композиция ВГК способствует достоверному по сравнению с группой Контрольная патология 1 , снижению количества животных с спайками на 83,3% (1 из 6), а фармацевтическая композиция НГК - на 50% - это видно из данных таблицы 5.
Из представленных данных видно, что фармацевтическая НГК тоже способствует снижению спайкообразованияя, но не в такой убедительной степени, как фармацевтическая композиция с ВГК. Однако влияние фармацевтической композиции ВГК на спайкообразования очевидно.
Таблица 5
Figure imgf000046_0001
45
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Лигатура+
6 1
Фармацевтическая 16,7* композиция ВГК
Лигатура+
6 3 50
Фармацевтическая
композиция НГК
Примечание: * - отклонение показателя, рассчитанно с помощью углового преобразования Фишера, достоверно относительно группы Контрольная патология 1 , р <0,05.
Предоставленная в таблице 6 балльная оценка выраженности спаечного процесса показывает значимую противоспаечную активность фармацевтических композиций ВГК и НГК, на что указывает достоверное, относительно группы Контрольная патология 1 , снижение количества баллов спаечного процесса в 4,2 раза под действием фармацевтической композиции ВГК, и в 1 ,8 раза под действием фармацевтической композиции НГК.
Таблица 6
Figure imgf000047_0001
Примечание: * - отклонение показателя, рассчитанное с помощью метода Манна-Уитни, достоверно относительно группы Контрольная патология 1 , р <0,05
Определение массы комплекса спаянных органов у крыс после прошивки шелковыми нитями брыжейки 12-перстной кишки (таблица 7) также показало, что фармацевтические композиции способствуют достоверному по сравнению с
46
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) группой Контрольная патология 1 , снижению массы комплекса спаянных органов в 1 ,6 раза - фармацевтическая композиция ВГК и в 1 ,2 раза - фармацевтическая композиция НГК, что также указывает на выраженное противоспаечное действие фармацевтическая композиция. ВГК
Таблица 7
Figure imgf000048_0001
Примечание: * - отклонение показателя, рассчитанное с помощью метода Ньюмана-Кейлса, достоверно относительно группы Контрольная патология 1 , р <0,05
Изучение макропрепаратов комплекса спаянных органов в месте прошивки брыжейки 12-перстной кишки показало, что в группе Контрольная патология 1 у 66,7% крыс хорошо заметны белесые уплотнения у нитей и плоскостные спайки с прилегающей петлей толстой кишки, а у 33,3% животных есть еще и спайки с хвостовой долей печени.
В группе Лигатура + Фармацевтическая композиция под влиянием фармацевтическая композиция ВГК в 83,3% животных наблюдали минимальные изменения в зоне прошивки, которые характеризовались только белесыми уплотнениями у нитей. Только у одной крысы (16,7% или на 1 из 6) эти уплотнения сочетались с единичным точечным шнуровидным сращиванием с прилегающей петлей толстой кишки.
У животных группы Контрольная патология 1 в зоне прошивки рябь вокруг остатков нитей определяются различные по размеру сформированые очаги фиброзной ткани, в которой видно гигантские клетки инородного тела
47
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) (макрофаги). Как правило, воспалительная реакция в прилегающих участках брыжейки ни проявлялась. В этой же зоне часто определяется целый спаечный комплекс, включающий петли, которые срослись, тонкой и толстой кишки, а в некоторых случаях и долю печени, мелкие участки сращения печени и поджелудочной железы. Спайки характеризовались как уже четко ориентированные, выражено фуксинофильными пучками коллагеновых волокон, так и более рыхлой структурой гранулярного типа с коллагеновыми фибриллами с нечеткой продольной ориентацией. В ткани спаек непосредственно у серозной оболочки стенок кишок местами видны гигантские клетки инородного тела. В мышечной оболочке кишок выявлены патологические изменения в виде дистрофии и дезорганизации мышечных волокон, проникновение коллагеновых волокон в мышечную ткань. В 66,7% животных массы фибрина откладываются в местах травмирования, между сальником и прилегающей петлей толстой кишки развиваются шнурообразные и плоскостные спайки (2 балла). В 33,3% животных отмечены также и сращения с капсулой хвостовой доли печени (3 балла).
У животных с экспериментальной группы Лигатура + Фармацевтическая композиция ВГК в зоне вмешательства определяли значительно меньше по размеру по сравнению с экспериментальной группой Контрольная патология 1 , инкапсулированные гранулемы чужеродных тел, фрагменты нитей, не рассосались, с небольшими участками фиброзной ткани вокруг окружала достаточно тонкая зрелая соединительнотканная капсула. Спаек петель кишечника в зоне прошивки у подавляющего большинства крыс не обнаружено, местами отмечено лишь "огрубление" слоев рыхлой волокнистой соединительной ткани, разделяющей дольки жировой ткани сальника. Только у одной крысы отмечена небольшая спайка между петлями кишечника.
Изучение влияния фармацевтических композиций на развитие спаек в брюшной полости крыс после механического повреждения серозной оболочки червеобразного отростка слепой кишки, вызванного скарификацией, показало следующие результаты.
После механического повреждения серозной оболочки червеобразного отростка слепой кишки, вызванного скарификацией, у животных экспериментальных групп не наблюдалось значимых нарушений трофических
48
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) процессов и общего функционального состояния организма, на что указывает динамика массы тела крыс - это видно из данных, предоставленных в таблице 8.
Таблица 8
Figure imgf000050_0001
По результатам макроскопического исследования развития спаечного процесса в брюшной полости крыс установлено, что после механического повреждения серозной оболочки червеобразного отростка слепой кишки, вызванного скарификацией, у животных группы Контрольная патология 2 наблюдается развитие спаечного процесса в 100% случаев (6 из 6). В экспериментальной группе Скарификация + Фармацевтическая композиция, фармацевтическая композиция ВГК способствует достоверному по сравнению с группой Контрольная патология 2, снижению количества животных со спайками до 16,7% (1 из 6), и 50% (3 из 6) под действием фармацевтической композиции НГК - это видно из данных таблицы 9.
Таблица 9
Количество Количество
Экспериментальная Доля животных с животных в животных со
группа спайками, в% экспериментальной спайками
группе
49
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Контрольная 6 6 100 патология 2
Скарификация +
6 1 16,7* Фармацевтическая
композиция ВГК
Скарификация +
6 3 50
Фармацевтическая
композиция НГК
Примечание: * - отклонение показателя, рассчитанное с помощью углового преобразования Фишера, достоверно относительно группы Контрольная патология 2, р <0,05.
Предоставленная в таблице 10 бальная оценка выраженности спаечного процесса свидетельствует о значительном противоспаечном действии фармацевтической композиции ВГК, на что указывает достоверное, по сравнению с группой Контрольная патология 2, снижение количества баллов в 3,2 раза, и противоспаечное действие фармацевтической композиции НГК в 1 ,67 раза по сравнению с контрольной группой 2.
Таблица 10
Figure imgf000051_0001
Примечание: * - отклонение показателя, рассчитанное с помощью метода
Манна-Уитни, достоверно относительно группы Контрольная патология 2, р <0,05.
50
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Определение массы посеченного комплекса спаянных органов у крыс после механического повреждения участка серозной оболочки червеобразного отростка слепой кишки, вызванного скарификацией (смотреть таблицу 1 1 ), также показало, что фармацевтическая композиция ВГК способствует достоверному по сравнению с группой Контрольная патология 2, снижению массы комплекса спаянных органов в 1 ,5 раза, а фармацевтическая композиция НГК - в 1 ,2 раза, что также указывает на выраженное противоспаечное действие фармацевтической композиции ВГК.
Таблица 1 1
Figure imgf000052_0001
Примечание: * - отклонение показателя, рассчитанное с помощью метода Ньюмана-Кейлса, достоверно относительно группы Контрольная патология 2, р <0,05.
Изучение макропрепаратов комплекса спаянных органов в месте повреждения участка серозной оболочки червеобразного отростка слепой кишки, вызванного скарификацией, показало, что в группе Контрольная патология 2 у 100% крыс (у б из 6) констатировали умеренные белесые наслоения на поверхности верхушки отростка и единичные точечные шнурообразные спайки между телом отростка и надлежащей петлей тонкой кишки.
В группе Скарификация + Фармацевтическая композиция ВГК у 50% крыс никаких заметных изменений тканей в месте вмешательства не обнаружено. У 33,3% животных видны небольшие белесые наслоения на поверхности верхушки отростка, а у одного животного (16,7%) - кроме них еще и единичная точечная шнурообразная спайка с прилегающей петлей тонкой кишки.
51
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Морфологические исследования развития спаечного процесса в брюшной полости крыс после механического повреждения участка серозной оболочки червеобразного отростка слепой кишки, вызванного скарификацией, показывают, что в группе Контрольная патология 2 на поверхности серозной оболочки верхушки червеобразного отростка видно умеренно большие массы фибрина, которые разрушают ее, не только тесно соприкасаясь с мышечной оболочкой, но и частично замещая мышечные волокна. Фибриновые отложения имеют в основном рыхлый волокнистый, фуксинофильний характер, вариабельное клеточное наполнение. В области тела отростка, очевидно, на непосредственном участке механического воздействия, сохранены следы травмы и воспаления, которые затрагивающих подслизистый слой и мышечную оболочку. На одних участках к серозной оболочке тела отростка тесно прилегает неизмененного вида сальник, местами он "проникает" в мышечные волокна, а на отдельных участках трансформируется в зрелого вида спайку, которая распространяется и на прилегающую петлю тонкой кишки. Таким образом, после скарификации поверхности червеобразного отростка слепой кишки развивается менее выраженный спаечный процесс - 2 балла. У всех крыс кроме отложений фибриновых масс на поверхности отростка обнаружены точечные шнурообразные спайки с соответствующей петлей тонкой кишки.
В группе Скарификация + Фармацевтическая композиция ВГК у 50% крыс отсутствовали фибриновый наслоения на поверхности верхушки червеобразного отростка слепой кишки. Сальник не изменен, свободно прилегал к телу отростка. У 33,3% животных на серозной оболочке верхушки отростка наблюдали умеренные фибриновые наслоения. Соединительнотканные слои сальника местами огрубевали, но образование спаек с петлей тонкой кишки не отмечено. И только в 16,7% (в 1 из 6) крыс обнаружены единичные точечные сращения с петлей тонкой кишки. Коллагеновые волокна спаек менее зрелые, чем у животных из группы Контрольная патология 2, нарушений целостности мышечной оболочки кишки не отмечено.
Таким образом, интраабдоминальное введение фармацевтической композиции ВГК после скарификации поверхности червеобразного отростка слепой кишки предотвращает развитие спаек у 50% животных и снижает процесс
52
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) развитие спаек - у 33,3% крыс. Фармацевтическая композиция морфологически способствует снижению объема фибриновых масс, откладываемых в местах вмешательства, а также уменьшает объем и распространение сращений, препятствует ускоренному созреванию ткани спаек.
Изучение влияния фармацевтических композиций на развитие спаек в брюшной полости крыс после повреждения висцеральной поверхности и капсулы селезенки, вызванного порошком таблеток Альтабора, показало следующие результаты.
После химического повреждения висцеральной поверхности и капсулы селезенки, вызванного порошком таблеток Альтабора, у животных экспериментальных групп не наблюдалось значимых нарушений трофических процессов и общего функционального состояния организма, на что указывает динамика массы тела крыс - это видно из данных, предоставленных в таблице 12.
Таблица 12
Figure imgf000054_0001
По результатам макроскопического исследования развития спаечного процесса в брюшной полости крыс установлено, что после повреждения висцеральной поверхности и капсулы селезенки, вызванного порошком таблеток Альтабора, у животных группы Контрольная патология 3 наблюдается развитие спаечного процесса в 100% животных (у 6 из 6). В экспериментальной группе
53
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Порошок таблеток Альтабора + Фармацевтическая композиция, фармацевтическая композиция ВГК способствует достоверному по сравнению с группой Контрольная патология 3, снижению количества животных со спайками на 83,3% (в 1 из 6), а фармацевтическая композиция НГК - на 50% - это видно из данных таблицы 13.
Таблица 13
Figure imgf000055_0001
Примечание: * - отклонение показателя, рассчитанное с помощью углового преобразования Фишера, достоверно относительно группы Контрольная патология 3, р <0,05.
Предоставленная в таблице 14 бальная оценка выраженности спаечного процесса свидетельствует о значительной протиспайковой активности фармацевтической композиции ВГК, на что указывает достоверное, относительно группы Контрольная патология 3, снижение количества баллов в 2,3 раза, а противоспаечная активность фармацевтической композиции НГК - в 1 ,5 раза
Таблица 14
Количество животных в Выраженность
Экспериментальная группа
экспериментальной группе спаечного процесса баллы
54
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Контрольная патология 3 6 4,00±0,00
Порошок таблеток Альтабора +
Фармацевтическая композиция 6 1 ,71 ±0,64* ВГК
Порошок таблеток Альтабора +
6 2,65±0,5 Фармацевтическая композиция
НГК
Примечание: * - отклонение показателя, рассчитанное с помощью метода Манна-Уитни, достоверно относительно группы Контрольная патология 3, р <0,05
Определение массы посеченного комплекса спаянных органов у крыс после химического повреждения висцеральной поверхности и капсулы селезенки, вызванного порошком таблеток Альтабора (смотреть таблицу 15), также показало, что фармацевтическая композиция ВГК способствует достоверному по сравнению с группой Контрольная патология 3, снижению массы комплекса спаянных органов в 1 ,7 раза, а фармацевтическая композиция НГК в 1 ,26 раза, что также указывает на более выраженное противоспаечное действие фармацевтической композиции ВГК.
Таблица 15
Figure imgf000056_0001
Примечание: * - отклонение показателя, рассчитанное с помощью метода Ньюмана-Кейлса, достоверно относительно группы Контрольная патология 3, р <0,05
Изучение макропрепаратов комплекса спаянных органов в месте повреждения висцеральной поверхности и капсулы селезенки, вызванного
55
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) порошком таблеток Альтабора, показало, что в группе Контрольная патология 3 у 100% крыс (у 6 из 6) изменения характеризовались белесыми напластовываниями на диафрагмальной поверхности, которые распространяются на большую поверхность органа. Эти изменения сочетались с плоскостными спайками висцеральной поверхности селезенки (желудочной части ее) с прилегающей хвостовой частью поджелудочной железы.
В группе Порошок таблеток Альтабора + Фармацевтическая композиция ВГК в 33,3% крыс не было видимых изменений поверхности органа. В 16,7% крыс белесые наслоения распространялись на диафрагмальной поверхности органа, а в 33,3%о крыс - на диафрагмальной поверхности органа. Только у 16,7% крыс распространены белесые наслоения на диафрагмальной поверхности селезенки сочетались с небольшими спайками желудочной части висцеральной поверхности с прилегающей хвостовой частью поджелудочной железы.
Морфологические исследования развития спаечного процесса в брюшной полости крыс после повреждения висцеральной поверхности и капсулы селезенки, вызванного порошком таблеток Альтабора, показывают, что у крыс группы Контрольная патология 3 резко увеличена толщина капсулы диафрагмальной поверхности органа за счет разрастания коллагеновых волокон. Местами видны и утолщение трабекулы, что отходит от капсулы. В ряде случаев в утолщенной капсуле видно достаточно крупные очаги воспаления. Во всех животных наблюдали плоскостные сращения капсулы висцеральной поверхности селезенки с клетчаткой, окружающей поджелудочную железу. В этих спайках основу ткани представляла широкая сеть ориентированных вновь коллагеновых волокон. Местами среди волокон видны отдельные гигантские клетки инородного тела. При окраске пикрофуксином по Ван-Гизону видно, что коллагеновые волокна как в капсуле, так и в спайках достаточно зрелые, выражено фуксинофильные. У ряда животных обнаружены спайки, которые также формируются - сращение участков сальника с клетчаткой, окружающей доли поджелудочной железы. Это достаточно большие поля густоклеточной ткани с вкраплениями хаотично расположенных коллагеновых фибрилл. В паренхиме железы обнаружены явления воспаления. Таким образом, видно, что при нанесении инородного тела - порошка таблеток Альтабора на висцеральную поверхность селезенки,
56
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) развивается сильно выраженный спаечный процесс. В 100% случаев происходит наслоение плотных масс фибрина, которые срастаются с капсулой диафрагмальной поверхности и развитие плотных плоскостных спаек между участками сальника и висцеральной поверхностью селезенки, а также клетчаткой поджелудочной железы и капсулой хвостовой доли печени - 4 балла.
В группе Порошок таблеток Альтабора + Фармацевтическая композиция ВГК в 33,3% крыс капсула диафрагмальной поверхности селезенки не изменена или изменения были очень небольшие - где-то на поверхности несколько утолщенной капсулы видны нити фибрина, единичные гигантские клетки инородного тела. Висцеральная поверхность органа интактна. У других животных отмечено умеренно вариабельное утолщение капсулы диафрагмальной поверхности. Коллагеновые волокна в ней несколько менее плотно упакованы по сравнению с крысами из группы Контрольная патология 3. На висцеральной поверхности видны спайки с клетчаткой, окружающей дольки поджелудочной железы, но, в отличие от контроля, основу спаек представляла менее зрелая нежная рыхлая волокнистая ткань.
Изучение влияния фармацевтических композиций на развитие спаек в брюшной полости крыс после химического повреждения червеобразного отростка слепой кишки, вызванного спиртовым раствором йода, показало следующие результаты.
После химического повреждения червеобразного отростка слепой кишки, вызванного 5% спиртовым раствором йода, у животных экспериментальных групп не наблюдалось значимых нарушений трофических процессов и общего функционального состояния организма, на что указывает динамика массы тела крыс - это видно из данных, предоставленных в таблице 16.
Таблица 16
Масса тела крыс, в г
57
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) эксперимента Экспериментальная Экспериментальная
Экспериментальная
группа - раствор йода группа - раствор йода группа - контрольная
патология 4 + Фармацевтическая + Фармацевтическая композиция ВГК композиция НГК
Исходное 232,50±2,81 194, 17±3,96 195, 17±3,96 состояние
3 суток 225,83±4, 17 195,00±6,58 195,00±6,58
7 суток 225,00±5,48 197,50±5,74 200,50±5,74
14 суток 225,83±5,07 190,00±4,65 200,00±4,65
По результатам макроскопического исследования развития спаечного процесса в брюшной полости крыс установлено, что после повреждения червеобразного отростка слепой кишки, вызванного спиртовым раствором йода, у животных группы Контрольная патология 4 наблюдается развитие спаечного процесса в 100% случаев (у 6 из 6).
В экспериментальной группе Раствор йода + Фармацевтическая композиция, фармацевтическая композиция ВГК способствует достоверному по сравнению с группой Контрольная патология 3, снижению количества животных с спайками на 50% (в 3 из 6), а фармацевтическая композиция НГК на 33% (4 из 6) - это видно из данных таблицы 17.
Таблица 17
Figure imgf000059_0001
58
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Раствор йода +
Фармацевтическ 6 4 67 ая композиция
НГК
Примечание: * - отклонение показателя, рассчитанное с помощью углового преобразования Фишера, достоверно относительно группы Контрольная патология 4, р <0,05.
Предоставленная в таблице 18 балльная оценка выраженности спаечного процесса свидетельствует о значительной противоспаечной активности фармацевтической композиции ВГК, на что указывает достоверное, относительно группы Контрольная патология 4, снижение количества баллов в 1 ,5 раза, а противоспаечная активность фармацевтической композиции НГК - в 1 ,2 раза
Таблица 18
Figure imgf000060_0001
Примечание: * - отклонение показателя, рассчитанное с помощью метода Манна-Уитни, достоверно относительно группы Контрольная патология 4, р <0,05
Определение массы посеченного комплекса спаянных органов у крыс после повреждения червеобразного отростка слепой кишки, вызванного спиртовым раствором йода (смотреть таблицу 19), также показало, что фармацевтическая композиция ВГК способствует достоверному по сравнению с группой Контрольная патология 4, снижению массы комплекса спаянных органов в 1 ,7 раза, а фармацевтическая композиция НГК - в 1 ,3 раза, что также указывает на более выраженное противоспаечное действие фармацевтической композиции ВГК.
59
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Таблица 19
Figure imgf000061_0001
Примечание: * - отклонение показателя, рассчитанное с помощью метода Ньюмана-Кейлса, достоверно относительно группы Контрольная патология 4, р <0,05
Изучение макропрепаратов комплекса спаянных органов в месте повреждения червеобразного отростка слепой кишки, вызванного спиртовым раствором йода, показало, что в группе Контрольная патология 4 в 100% крыс (у 6 из 6) отмечены значительные белесые наслоения на верхушке отростка и плоскостные сращения тела с петлей прилегающей тонкой кишки.
В группе Раствор йода + Фармацевтическая композиция ВГК в 33,3% крыс изменений поверхности не обнаружено, у 16,7% животных имели место умеренные белесые наслоения на верхушке отростка, которые сочетались с точечными шнурообразными сращениями с прилегающей петлей тонкой кишки. В 50,0% крыс наблюдали выраженные белесые наслоения на верхушке отростка и плоскостные сращения с петлей тонкой кишки.
Морфологические исследования развития спаечного процесса в брюшной полости крыс после повреждения червеобразного отростка слепой кишки, вызванного спиртовым раствором йода, показывают, что у всех крыс группы Контрольная патология 4 на верхушке червеобразного отростка прослежены различные по выраженности фибриновый отложения в виде слабо фуксинофильной волокнистой или сетчатой массы с достаточно большим содержанием клеточных элементов. В мышечном слое отростка видны участки дистрофии. В области тела отростка видно "подпаяные" к нему пряди сальника. Эти спайки местами имели хорошо выраженный волокнистый характер
60
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Аналогичные спайки сальника обнаружены и с прилегающей к слепой кишке петлей тонкой кишки. В местах срастания определяется выраженная дезинтеграция мышечных волокон, соединительная ткань спайки прорастает мышечные волокна кишки. После химического повреждения поверхности червеобразного отростка слепой кишки спиртовым раствором йода развивается выраженный спаечный процесс - у всех крыс на верхушке отростка откладываются фибриновый наслоения, которые сочетаются с развитием плоскостных спаек между телом отростка и прилегающей петлей тонкой кишки - 3 балла.
В группе Раствор йода + Фармацевтическая композиция ВГК как на верхушке, так и теле червеобразного отростка в 33,3% крыс обнаружены лишь небольшие фибриновый отложения. При этом мышечный слой не поврежден. У 50% животных фибриновый отложения на верхушке отростка были мощные, видно пряди сальника, которые "подпаяны" к телу отростка. Местами они зрелого волокнистого характера, но тем не менее мышечный слой отростка практически не поврежден. Выявленные спайки и с соответствующей петлей тонкой кишки. В местах срастания имеет место дезинтеграция мышечных волокон, но соединительная ткань спайки не прорастающая мышечные волокна кишки. Ткань спаек менее зрелая, чем в группе Контрольная патология 4.
Таким образом, по результатам исследований на четырех моделях спаечного процесса в брюшной полости (прошивка шелковой нитью брыжейки 2- перстной кишки, скарификация червеобразного отростка слепой кишки, нанесенние порошка таблеток Альтабора на висцеральную поверхность селезенки, смазывание 5% спиртовым раствором йода червеобразного отростка слепой кишки) установлено, что фармацевтическая композиция ВГК проявляет выраженное противоспаечное действие, уменьшая при этом количество спаек, объем фибриновых масс, которые откладываются в местах хирургического вмешательства, объем и распространение сращений, а также препятствует ускоренному созреванию соединительной ткани спаек.
Фармацевтические композиции по техническому решению проявляют широкую терапевтическую активность, обладают противовоспалительным, антисептическим, регенерирующим и увлажняющим действием, и в частности,
61
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) могут использоваться как средство для ускорения заживления ран. Для изучения терапевтической активности фармацевтических композиций по примерам 3,6 было проведено исследование действия фармацевтической композиции на заживление ран на трех моделях ран - рана от химического ожога, рана от термического ожога, и "полнослойная кожная рана".
Ранозаживляющее действие фармацевтических композиций изучали на модели раны от химического ожога у крыс, вызванного действием 20%-ного раствора КОН. Под действием КОН на месте поражения активно развивалась гиперемия, а затем участок кожи покрывался некротической корочкой (струпом), которая подсыхала, постепенно отторгалась и отпадала. Лечение начинали со следующего дня, нанося каждый день по 0,4 г фармацевтической композиции на всю поверхность раны животных в экспериментальной группе. Контролем служила группа крыс с раной, которая не лечилась. Периодически измеряли площадь ран в каждой группе животных и проводили гистологические исследования участков ткани раневой поверхности. Процесс заживления раны проходил под струпом и состоял в оттягивании краев раны, уменьшении ее размеров и закрытии.
В контрольной группе на 16 день у 50% животных еще оставались небольшие участки ран, которые не зажили. У животных экспериментальной группы, в которых раны лечили, процесс регенерации кожи проходил значительно быстрее и уже к 11 -му дню наблюдалось отторжение струпа, а на 17 день отмечено закрытие раны. Средний срок заживления (эпителизации) раны в контрольной группе составлял 23,5 суток, а в экспериментальных группах - 16,4 суток.
Гистологические исследования ткани раневой поверхности показали, что при химическом ожоге кожи наблюдается картина выраженного воспалительного процесса. В контрольной группе на 5 день сосуды расширены и заполнены эритроцитами, значительные кровоизлияния и отек ткани под струпом, выраженная лейкоцитарная инфильтрация. На 13 день опыта воспалительная реакция была менее выражена. На 18 день опыта признаки воспалительной реакции отсутствовали и наблюдалась эпителизация.
62
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) В группе, где раны лечили фармацевтическими композициями ВГК и НГК большее ранозаживляющее действие проявила композиция на основе НГК, на 5 день опыта воспалительный процесс был менее выражен, чем в контрольной группе животных. Гиперемия прилегающих тканей незначительная, кровоизлияний не отмечено, на месте раневого дефекта появилась грануляционная ткань, по краям которой образовывался эпителиальный слой. Уже на 10-12 день новый эпителиальный слой покрывал участок соединительной ткани, образовавшейся на месте раневого дефекта кожи. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности использования фармацевтической композиции на основе НГК для лечения ран от химического ожога, и ускорения процесса заживления раны.
Ранозаживляющее действие фармацевтических композиций на основе ВГК и НГК была изучена на модели раны от термического ожога у крыс, вызванного локальной (площадь поражения примерно 300 мм2) действием высокой температуры 250°С. Лечение, наблюдение за животными проводили так же, как в примере 1. Под действием высокой температуры у крыс на коже спины возникал ожог 3-й степени, который протекал с явлениями гнойного воспаления и демаркации некротической ткани, наблюдалось отслоение всех слоев эпидермиса. Глубокие слои дермы, которые сохранились были набухшие, отек распространялся на подкожную клетчатку. На границе омертвевших тканей и жизнеспособных, через сутки образовался струп бурого цвета. Гистологическая картина ожоговой поверхности характеризовалась признаками воспалительного процесса.
В контрольной группе животных до 15 дня струп подсыхал и отпадал, а к 20 дню признаки воспаления отсутствовали. С эпителиальных придатков кожи и остатков мальпигиевого слоя эпидермиса, которые сохранились, происходило разрастание эпителия по грануляции, за счет чего раны заживали только на 26 день.
В экспериментальной группе фармацевтическая композиция на основе НГК проявила большую активность по сравнению с ВГК, композиция на основе НГК активизировала процесс заживления раны - до 7 дня струп подсыхал и отторгался, до 16 дня процесс эпителизации полностью заканчивался, и до 22 дня наблюдалось закрытие раневой поверхности волосяным покровом. Полученные
63
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) результаты свидетельствуют об эффективности использования фармацевтической композиции для лечения ран от термического ожога, и ускорения процесса заживления раны.
Ранозаживляющее действие фармацевтических композиций была изучена на модели "полнослойной кожной раны", которую получали под общим гексеналовым наркозом, иссечением у крыс в области передней лопатки кожного лоскута площадью примерно 200 мм2. Лечение, наблюдение за животными проводили, как в примере 1. Гистологическая картина раневой поверхности характеризовалась признаками гнойного воспаления.
В контрольной группе животных только на двенадцатый день после начала эксперимента начиналось образование грануляционной ткани, которая постепенно заполняла раневой дефект. На 21 сутки наблюдалась плоскостная эпителизация, а окончательное заживление происходило до 27 дня.
В экспериментальной группе при использовании фармацевтических композиций на основе НГК и ВГК большую активность проявила композиция на основе НГК, животные на двенадцатый день после начала эксперимента наблюдалась плоскостная эпителизация. Окончательное заживление раны происходило до 17 дня. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности использования фармацевтической композиции на основе НГК для лечения ран от механического воздействия на кожу, и ускорения процесса заживления раны.
Таким образом, по результатам исследований на трех моделях ран установлено, что фармацевтическая композиция на основе НГК проявляет выраженную терапевтическую активность по ускорению процесса заживления ран различного происхождения.
Для изучения влияния фармацевтических композиций на развитие спаек, действия фармацевтических композиции на заживление ран, были проведены исследования на пациентах.
В исследовании приняли участие 85 пациентов. Все включенные в исследование пациенты были разделены на 4 клинические группы. В каждой
64
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) группе были выделены по 2 подгруппы, для которых использовались фармацевтические композиции ВГК и НГК, соответствующие подгруппы были разделены еще на три подгруппы для исследования действия фармацевтических композиций с содержанием гиалуроновой кислоты различной молекулярной массы. Подгруппы были сопоставимы по количественному составу, полу, возрасту и виду выполненных операций.
Таблица 20. Распределение обследованных больных по половой
принадлежности
Figure imgf000066_0001
65
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Препарат 3 2 2
ВГК Препарат 4 2 2 n=12 Препарат 5 2 2
Препарат 6 2 2
3 группа НГК Препарат 1 - 4 n=12 Препарат 2 - 4
Препарат 3 - 4
ВГК Препарат 4 - 4 n=12 Препарат 5 - 4
Препарат 6 - 4
Таблица 21. Распределение обследованных больных по возрасту
Figure imgf000067_0001
В 1 -ю группу вошли 38 пациентов, перенесших плановую лапаротомию и резекцию органов (Таб 22)
Таблица 22. Операции, выполненные в 1-й группе
66
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000068_0001
Всем пациентам проводили послеоперационную ультразвуковую диагностику спайкообразования.
При сравнении данных таблиц 23.1 и 23.2 видно, что в отличие от контрольной группы, в которой применялись растворы гиалуроновой кислоты
67
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) различной молекулярной массы, в основной группе, в которой применялись препараты N2I-6 подпаивание петель тонкой кишки к срединному рубцу а 1туд,
уменьшалось на 20-25 %
Таблица 23.1 Амплитуда скольжения внутренностей у пациентов 1 -й группы
(контроль)
Figure imgf000069_0001
Таблица 23.1 Амплитуда скольжения внутренностей у пациентов 1-й группы
(основная)
Основная группа с
Έ НГК ВГК
<
68
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000070_0001
При сравнении действия препаратов 1-3 и 4-6 видно, что препараты 4-6 значительно знижчують возможность образований спаек, а именно на 20-25%.
Однако такая оценка при несомненной преимуществу отсутствии инвазии не позволяет определить распространенность спаечного процесса среди отделов брюшной полости и макроскопический характер спаек.
К второй группе отнесены 48 пациентов, перенесших двухэтапную лапаротомную колоректальную операцию с интервалом более 2 мес (табл 24):
Таблица 24. Операции, выполненные во 2-й группе
Figure imgf000070_0002
69
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000071_0001
Всем пациентам при повторном вмешательстве выполнялась интраоперационная диагностика распространения спаечного процесса по анкете в 13-ти областях брюшины.
Схема оценки спаечного процесса при общехирургических операциях
(ответ)
70
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Спайки
Анатомическая область нали ие тяжесть распространенность
, пленчатые, плотные,
есть нет нет области
умеренные выраженные <V3 7з-7: >2Л
Париетальные спайки
Краниальная передняя париетальная брюшина
Краниальная париетальная брюшина справа
Краниальная париетальная брюшина слева
Каудальная передняя париетальная брюшина
Правая стенка таза
Левая стенка таза
Висцеральные спайки
С большим сальником
С он ой кишкой
В подпеченочном пространстве
С правой половиной ободочной кишки
С левой половиной ободочной кишки
У ректосигмокда
В маточно- прямо кишечной пространстве
Таб 25.1 . Бальная оценка спаечного процесса при общехирургических операциях в каждой из 13 областей
Figure imgf000072_0001
71
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 2,5
3 5 4 4 3 3 млнДа
Примечание. * - Нет спаек - 0 баллов.
Таб 25.2. Бальная оценка спаечного процесса при общехирургических операциях в каждой из 13 областей
Figure imgf000073_0001
Примечание. * - Нет спаек - 0 баллов.
Из приведенных выше таблиц 25.1 и 25.2 видно, что применение фармацевтических композиций (препарат 1-6) приводит к уменьшению образования спаек на 76%.
72
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) В третьей группе вошло 48 пациентов, перенесших лапароскопические операции на придатках матки по поводу трубно-перитонеального бесплодия с интервалом 2 мес (Таб 26)
Таблица 26 Операции, выполненные в 3-й группе
Figure imgf000074_0001
73
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Операции по
поводу легких
форм 1 1 1 1 1 1 1 1
эндометриоза
(6-15 очагов)
Операции по
поводу
умеренных
2 1 1 1 2 1 1 1
форм
ендометриоза
(16-40 очагов)
Оценку спаечного процесса выполняли при первичной лапароскопии по балльной системе AFS (американский общества фертильности). Вторичное спайкоутворення оценивали при релапароскопии или кульдоскопия, также по балльной системе AFS.
Классификация Американского общества фертильности (1979) обнаруживает 4 степени тяжести заболевания в зависимости от количества и размеров очагов поражения спайками (American Fertility Society. Classification of endometriosis // Fertil. Steril. - 979, Vol. 32, NQ5-6, 633-634) :
I. наличие 1 -5 спаек - относят к легкой степени
II. 6-15 - до умеренной
III. 15-30 - до тяжелой
IV. более 30 очагов классифицируют как распространен эндометриоз
В 1985 году на основе этой классификации была опубликована система балльной оценки степени распространения спаечного процесса (таб.27)
Таблица 27
I п пс < 1/3 запаяно ; 1/3 - 2/3 запаяно I > 2/3 запаяно !
74
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) j (объем поврежденной
Нежные
Правый
Плотные 16
Яичники
Нежные
Левый
Плотные 16
Нежные
Правая
Плотные 16
Трубы
Нежные
Левая
Плотные 16
"Полностью запаяный фимбриальный отдел трубы стоит оценивать ">16"
Таб 28.1 . Бальная оценка спаечного процесса при общехирургических операциях в каждой из 13 областей (группа 3 контроль)
Figure imgf000076_0001
75
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) «Да
400
4 6 5 5 4 3 кДа
500
4 5 5 4 4 3 кДа
1
3 5 4 4 4 3 млн Да
2,5
3 5 4 4 3 3 млн Да
Примечание. * - Нет спаек - 0 баллов.
Таб 28.2. Бальная оценка спаечного процесса при общехирургических операциях в каждой из 13 областей (группа 3 основная)
Figure imgf000077_0001
76
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) τ 5
Препара
1 4 3 3 2 2 т б
Примечание. * - Нет спаек - 0 баллов.
По данным шкалы AFS из таблиц 28.1 и 28.2 видно, что тяжесть распространения спаечного процесса в малом тазу при использовании препаратов 1-6 уменьшилась в среднем соответственно на 76%.
При ТВ УЗИ у гинекологических больных не было выявлено: 1) размывания границ яичника, которое определяется как отсутствие четкого контура яичника в течение более 304 его протяженности 2) связи яичника с маткой, которая оставалась при пальпации живота; 3) увеличение расстояния от яичника к датчику более 11 мм, которое сохранялось при пальпации живота
В исследовании препаратов 1-6 на ранозаживляющее действие приняли участие 24 пациента. Пациенты имели различные поверхностные повреждения (дно ран были представлены мышечной тканью). Пациенты были разделены на 12 групп по 2 человека, которым в соответствии назначали препараты 1-6 и гиалуроновую кислоту различной молекулярной массы.
В первые сутки после применения препаратов 1-6 макроскопические края ран были умеренно инфильтрированы, сохранялась отечность и гиперемия кожных покровов вокруг ран, поверхность раневого дефекта была покрыта фибринозной пленкой; экссудат серозно-гнойного характера был умеренного количества. На вторые сутки размер раневого дефекта уменьшается с среднем на 30%, сохраняется инфильтрация краев ран, незначительное количество серозного экссудата; на дне раны является вялые грануляции. На 3-4 сутки воспалительные симптомы купируются, и начинается активное гранулирование.
Таблица 30 Скорость заживления ран
Figure imgf000078_0001
77
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) грануляций эпителизации
100 «Да 3 5 11
250 кДа 4 6 11
400 кДа 4 7 12
500 кДа 5 7 13
1 млнДа 5,5 8 13
2,5 млнДа 6 9 14
Препарат 1 2,5 4,5 9,5
Препарат 2 3 5 11
Препарат 3 4 5,5 11
Препарат 4 4 6 11
Препарат 5 5 6 11
Препарат 6 5 6 11
Как видно из таблицы 30 препараты 1-6 способствуют скорейшему заживлению ран благодаря присутствию декаметоксина в составе, что способствует обеззараживанию поверхности раны и дает возможность эпителию с большей скоростью восстанавливаться.
Также было проведено исследование фармацевтических композиций ГК + декаметоксин.
В сравнительном исследовании эффективности и переносимости фармацевтической композиции ГК с декаметоксином при острой вагинальной инфекции приняли участие 90 женщин (45 с диагнозом бактериальный вагиноз и 45 - вагинальный кандидоз). 50 пациентов получали фармацевтическую композицию ГК с декаметоксином (5 мл 1 -2 раза в день), 25 пациентов - 0,5% фармацевтическую композицию ГК с хлоргексидином (2,5 г / сут), 15 пациентов -
78
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 2% фармацевтическую композицию ГК с метронидазолом один раз в день. Продолжительность проведения исследований - 4 недели.
При бактериальном вагинозе клиническое лечение наблюдалось у 90% пациентов, получавших фармацевтическую композицию ГК с декаметоксном, по сравнению с 75% в группе пациентов, получавших фармацевтическую композицию ГК с хлоргексидином; также в случае с применением фармацевтической композицию ГК с декаметоксином отмечалось значительное снижение рН влагалища до 3 недели исследования (в случае с хлоргекседина до 4 недели). При вагинальном кандидозе клиническое лечение наблюдалось у 85% пациентов, получавших фармацевтическую композицию ГК с декаметоксином, по сравнению с 80% в группе женщин, получавших фармацевтическую композицию ГК с хлоргексидином.
При проведении исследований фармацевтической композиции ГК с декаметоксином не было выявлено каких-либо серьезных побочных эффектов. Переносимость фармацевтической композиции была оценена как «очень хорошая» большинством (90%) пациентов.
Таким образом, при бактериальном вагинозе и вагинальном кандидозе фармацевтическая композиция ГК с декаметоксином показала свою эффективность, и короткий курс терапии данной фармацевтической композицией эквивалентный по эффективности стандартным методикам.
Для изучения биоадгезивного свойства при применении в медицине фармацевтической композиции ГК с декаметокосином были проведены следующие исследования:
Были проанализированы течение родов у 120 женщин. Основную группу (первая группа) составили 60 пациентов, роды у которых велись с использованием фармацевтической композиции ГК с декаметоксином и гиалуроновой кислотой. Контрольную группу (вторая группа) составила 60 пациентов, у которых при проведении родов данный гель не использовался.
79
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Средний возраст рожениц основной группы составил 28 лет, контрольной группы - 29 лет. Было обнаружено, что число первенцев в основной группе составило 30 (50%), в контрольной группе - 32 (53,3%).
Повторные роды имели место в основной группе у 25 (41 ,6%) женщин, у 20 (33,3%) - в контрольной группе.
Третьи и более роды были отмечены у 5 (8,3%) рожениц основной группы и у 8 (13,3%) - контрольной.
Травмы мягких тканей родовых путей в анамнезе имели 20 (33,3%) пациентов основной группы и 15 (25%) - контрольной; разрывы шейки матки были в анамнезе у 5 (8,3%) женщин основной и у 5 (8,3%) - контрольной группы; травмы промежности - у 12 (20%) и 10 (16,6%) рожениц соответственно.
Все женщины как основной, так и контрольной групп поступали в родовое отделение в первом периоде родов. В течение всего периода родов осуществлялось мониторного наблюдения за состоянием плода и сократительной активностью матки.
Фармацевтическая композиция ГК с декаметоксином применяли во время родов при каждом вагинальном осмотре, начиная с первого: 5 мл геля равномерно распределяли по вагинальному родовому каналу. Дополнительное нанесение геля осуществляли через 15-30 минут после разрыва плодных оболочек или амниотомии.
Результат:
Анализ травматизма влагалища имели место у 5 (8,3%) женщин основной группы и у 10 (16,6%) - контрольной группы. Разрывы шейки матки были обнаружены нами в 3 (5%) пациентов 1-й группы и у 15 (25%) - контрольной. В 2 случаях (3,3%) у рожениц основной группы (крупный плод) и в 3 (5%) случаях в контрольной группе (крупный плод, угрожающий разрыв промежности по старому рубцу) была проведена эпизиотомия.
Боль как низкая была оценена 35 (58,3%) роженицами основной и 15 (25%) - контрольной групп; как умеренная - 36 (60%) - основная группа, и 32 (53,3%) -
80
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) контрольная. Жалобы на выраженную боль предъявляли 5 (8,3%) пациенток 2-й группы. В основной группе жалоб на выраженную боль в родах не было.
Таким образом, использование при ведении родов фармацевтической композиции ГК с декаметоксином позволило снизить количество случаев травматизма мягких тканей половых путей, сократить продолжительность родов и снизить частоту оперативного родоразрешения. Кроме того, у всех пациентов контрольной группы отмечалось снижение болевого синдрома, по субъективным ощущениям женщин значительно облегчает течение родов.
Преимущества фармацевтической композиции:
Фармацевтическая композиция сильные биоадгезивные свойства и высокую способность связывать воду. Данные свойства фармацевтической композиции обеспечивает гиалуроновая кислота, которая входит в состав фармацевтической композиции (ГК связывает и удерживает воду. Одна ее молекула связывает до тысячи молекул воды).
Как результат, данная фармацевтическая композиция образует слабовязкую биоадгезивную пленку на влагалищном родильном канале, снижая трение между ним и ребенком, которое может приводить к осложнению процесса родов. Данная пленка сохраняет естественную влажность кожи, не нарушая газообмена.
Также одним из основных преимуществ гиалуроновой кислоты это то, что ГК является естественным компонентом нашего организма, поэтому прекрасно совместима с кожей и не вызывает аллергических реакций и раздражений.
Таблица 31 Сравнение антимикробной активности фармацевтической композиции ГК с декаметоксином
Figure imgf000082_0001
81
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) M
Candida ++ + + +++ albicans
Gardnerella +++ + + +++ vaginalis
Bacteroides ++ + + +++ urealyticus
Trichomonas + - + +++ vaginalis
Chlamydia + + +++ trachomatis
Haemophilus ++ + +++ influenza
Enterococcus +++ ++ ++ +++ faecalis
Streptococcus +++ + ++ +++ agalactiae
Streptococcus +++ ++ ++ +++ pyogenes
Staphylococcu +++ ++ ++ +++ s epidermidis
Staphylococcu +++ ++ ++ +++ s aureus
«-» отсутствие активности;
«+» низкая активность;
«++» хорошая активность;
«+++» высокая активность
Вывод: по результатам сравнительных исследований Фармацевтическая композиция ГК с декаметоксином проявляет бактерицидное действие по отношению к анаэробным бактериям, и бактериостатическое по отношению к простейшим. Активна в отношении большинства штаммов микроорганизмов, которые вызывают бактериальный вагиноз: Gardnerella vaginalis, Bacteroides spp., obiluncus spp., Peptostreptococcus spp.
82
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Для исследования фармацевтических композиций были применены многие современные исследований, прот в описании представлены лишь часть исследований, которая должна показать достижения поставленных задач, однако ни в коем случае не ограничивает техническое решение.
Из представленных исследований очевидно, щзо фармацевтические композиции на основе стабилизированного раствора гиалуроновой кислоты и / или ее фармацевтически приемлемых солей вместе с декаметоксином и / или его водорастворимых солей оказывают эффективное действие как для предотвращения спайкоутворення и к и для ранозаживляющее, бактерицидного действия. Фармацевтические композиции с ВГК и декаметоксином в большей степени направлены на предотвращение спайкоутворення, чем НГК, однако НГК больше эффективна с инфекциями в разных частях организма. И поэтому такие композиции могут быть применены в некоторых случаях отдельно. А в некоторых вместе. Поскольку эффективное сочетание таких композиций может охватить весь спектр действия препарата от вагинальных инфекций, родов, оперативного лечения и избежания спайкоутворення.
С приведенего выше видно, что техническим результатом является получение стабилизированных раствора, содержащего декаметоксин и гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, без образования осадка в растворе, и который проявляет противовоспалительное, антисептическое, регенерирующее и увлажняющее действие, в частности, имеет терапевтическую активность в отношении подавления спаечного процесса и получение фармацевтической композиции в фармацевтически приемлемой лекарственной форме на основе этого стабилизированного раствора, которая имеет терапевтическую активность, в частности, проявляет выраженное терапевтическое действие в отношении ускорения процесса заживления ран различного происхождения, а также расширение ассортимента лекарственных средств, имеющих терапевтическую активность в отношении подавления спаечного процесса и активность по ускорению процесса заживления ран различного происхождения.
Приведенные примеры осуществления технического решения только иллюстрируют его, но не ограничивают.
83
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)

Claims

ФОРМУЛА
1. Стабилизированный раствор на основе двух активных веществ, который имеет терапевтическую активность, который отличается тем, что дополнительно содержит стабилизатор, как первое активное вещество используют гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль, как второе активное вещество используют декаметоксин и/или его растворимую в воде соль, причем стабилизатор является фармацевтически приемлемой солью, которая способна к растворению в воде и диссоциации в водных растворах на катионы металлов и анионы кислотных остатков или смесью таких солей, при этом стабилизатор имеет способность образовывать одновременно с гиалуроновой кислотой и/или ее фармацевтически приемлемой солью и с декаметоксином и/или его растворимой в воде солью, растворимые в воде соединения.
2. Стабилизированный раствор по пункту 1 , который отличается тем, что стабилизатор является нетоксичной солью или малотоксичной солью неорганических кислот, органических моно- и дикарбоновых кислот, или смесью таких солей.
3. Стабилизированный раствор по пункту 2, который отличается тем, что стабилизатор является хлоридом натрия, сукцинатом натрия, лактатом натрия, хлоридом цинка, сульфатом цинка или любой их смесью.
4. Стабилизированный раствор по пункту 1 , который отличается тем, что содержит гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль, декаметоксин и/или его растворимую в воде соль, стабилизатор и воду, при таком соотношении компонентов, в мг/мл:
Figure imgf000085_0001
5. Стабилизированный раствор по любому из пунктов 1 -3, который отличается тем, что содержит гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую
84
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) соль, декаметоксин и/или его растворимую в воде соль, стабилизатор и воду, и дополнительно содержит по крайней мере одну фармацевтически приемлемую добавку, при таком соотношении компонентов, в мг/мл:
Figure imgf000086_0001
6. Стабилизированный раствор по пункту 5, который отличается тем, что содержит как фармацевтически приемлемую добавку агент для поддержания рН раствора на постоянном уровне.
7. Стабилизированный раствор по пункту 6, который отличается тем, что содержит сукцинат натрия в качестве стабилизатора и янтарную кислоту в качестве агента для поддержания рН раствора на постоянном уровне.
8. Стабилизированный раствор по пункту 6, который отличается тем, что содержит лактат натрия в качестве стабилизатора и молочную кислоту в качестве агента для поддержания рН раствора на постоянном уровне.
9. Стабилизированный раствор по любому из пунктов 5-7, который отличается тем, что является водным раствором, который содержит гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль, сукцинат натрия, янтарную кислоту, натрия хлорид, декаметоксин и/или его растворимую в воде соль и воду, при таком соотношении компонентов, в мг/мл: гиалуроновая кислота и/или ее фармацевтически
приемлемая соль 5 сукцинат натрия 16 янтарная кислота 0,05 натрия хлорид ,2 декаметоксин и/или его растворимая в воде соль 0,2. вода остальное до 1 мл
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
10. Способ получения стабилизированного раствора по пункту 1 , который отличается тем, что в воде растворяют одно из активных веществ и стабилизатор, и затем в образованном растворе при перемешивании растворяют второе активное вещество до его полного растворения, причем как активные вещества используют гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль и декаметоксин и/или его растворимую в воде соль, а стабилизатор является фармацевтически приемлемой солью, которая способна к растворению в воде и диссоциации в водных растворах на катионы металлов и анионы кислотных остатков или смесью таких солей, при этом стабилизатор имеет способность образовывать одновременно с гиалуроновой кислотой и/или ее фармацевтически приемлемой солью и с декаметоксином и/или его растворимой в воде солью, растворимые в воде соединения.
1 1 . Способ по пункту 10, который отличается тем, что в воде растворяют стабилизатор, затем растворяют декаметоксин и/или его растворимую в воде соль, после чего в образованном растворе растворяют гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль.
12. Способ по пункту 10, который отличается тем, что в воде растворяют декаметоксин и/или его растворимую в воде соль, затем растворяют стабилизатор, после чего в образованном растворе растворяют гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль.
13. Способ по пункту 10, который отличается тем, что в воде растворяют стабилизатор, затем растворяют гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль, после чего в образованном растворе растворяют декаметоксин и/или его растворимую в воде соль.
14. Способ по пункту 10, который отличается тем, что в воде растворяют гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль, затем растворяют стабилизатор, после чего в образованном растворе растворяют декаметоксин и/или его растворимую в воде соль.
86
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
15. Способ по любому из пунктов 10-14, который отличается тем, что рН стабилизированного раствора дополнительно доводят до желаемой величины путем добавления кислоты или основания.
16. Способ по любому из пунктов 10-15, который отличается тем, что стабилизированный раствор дополнительно стерилизуют автоклавированием.
17. Способ по п. 10, который отличается тем, что берут компоненты в следующих соотношениях:
Figure imgf000088_0001
18. Фармацевтическая композиция на основе стабилизированного раствора двух активных веществ, которая отличается тем, что содержит, как первое активное вещество, высокомолекулярную гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль, причем молекулярная масса такой кислоты или соли может быть от 400 кДа до 2, 5 млн. Да, как второе активное вещество, содержит декаметоксин и/или его растворимую в воде соль, стабилизатор, который является фармацевтически приемлемой солью, которая способна к растворению в воде и диссоциации в водных растворах на катионы металлов и анионы кислотных остатков или смесью таких солей, при этом стабилизатор имеет способность образовывать одновременно с гиалуроновой кислотой и/или ее фармацевтически приемлемой солью и с декаметоксином и/или его растворимой в воде солью растворимые в воде соединения, а также содержит по крайней мере одну фармацевтически приемлемую добавку.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, которая отличается тем, что содержит компоненты в следующем соотношении:
87
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) гиалуроновая кислота и/или ее фармацевтически
приемлемая соль с молекулярной массою от 400 «Да до 2,5 1-50 млн. Да
декаметоксин и/или его растворимая в воде соль 0,01 -10 стабилизатор 1-60 фармацевтически приемлемая добавка 1-60 вода решта до 1 мл
20. Фармацевтическая композиция по пункту 19, которая отличается тем, что стабилизатор является нетоксичной солью или малотоксичной солью неорганической кислоты, органической монокарбоновой или дикарбоновой кислоты, или любой смесью таких солей.
21 . Фармацевтическая композиция по пункту 20, которая отличается тем, что стабилизатор является хлоридом натрия, сукцинатом натрия, лактатом натрия, хлоридом цинка, сульфатом цинка, или любой смесью этих солей.
22. Фармацевтическая композиция по пункту 21 , которая отличается тем, что фармацевтически приемлемой солью высокомолекулярной гиалуроновой кислоты является гиалуронат натрия.
23. Фармацевтическая композиция по пункту 19, которая отличается тем, что как фармацевтически приемлемую добавку содержит агент для корректировки рН или буфер.
24. Фармацевтическая композиция по пункту 23, которая отличается тем, что буфер содержит фосфатный буфер или цитратный буфер или ацетатный буфер или сукцинатний буфер или трисгидрохлорид буфер или малеатний буфер.
25. Фармацевтическая композиция по пункту 23, которая отличается тем, что в качестве агента для корректировки рН содержит вещество из ряда хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гидроксиуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная
88
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, уксуснокислый аммоний, раствор аммиака, гидроксид щелочноземельного металла, гидроксид щелочного металла, натрия карбонат, натрия гидрокарбонат, натрия фосфат.
26. Фармацевтическая композиция по пункту 23, которая отличается тем, что в качестве стабилизатора содержит сукцинат натрия, а как агент для корректировки рН содержит янтарную кислоту.
27. Фармацевтическая композиция по пункту 23, которая отличается тем, что в качестве стабилизатора содержит лактат натрия, а как агент для корректировки рН раствора содержит молочную кислоту.
28. Фармацевтическая композиция по пункту 19, которая отличается тем, что ее применяют для подавления спаечного процесса.
29. Фармацевтическая композиция по пункту 19, которая отличается тем, что ее применяют для защиты органов от образования спаек и избежания обезвоживания органов с одновременным противовоспалительным действием.
30. Фармацевтическая композиция по пункту 19, которая отличается тем, что как фармацевтически приемлемую добавку содержит по крайней мере один используемый вспомогательный фармацевтический компонент для перевода ее в лекарственную форму от мягкой до жидкой.
31 . Фармацевтическая композиция по пункту 30, которая отличается тем, что ее лекарственной формой является аэрозоль, суспензия, сироп, капли, раствор для инъекций, крем, гель, мазь, паста, линимент, раствор для наружного применения, раствор для приема внутрь.
32. Фармацевтическая композиция по пункту 30, которая отличается тем, что как фармацевтически приемлемую добавку содержит по крайней мере один вспомогательный фармацевтический компонент из ряда регулятор вязкости, консервант, антиоксидант.
33. Фармацевтическая композиция по пункту 32, которая отличается тем, что как регулятор вязкости содержит вещество из ряда: производное алкилцелюлозы,
89
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) производное гидроксиалкилцелюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксибутилцелюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, крахмал, ксантановая камедь, гуаровая камедь, полиакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, производные хитина, крахмал, пектин, альгиновая кислота, циклодекстрин, агар-агар, каррагинан.
34. Фармацевтическая композиция по пункту 32, которая отличается тем, что в качестве консерванта содержит вещество из ряда: хлорид лауралкония, хлорид бензалкония, хлорид бензододециния, хлорид цетилперидина, цетримид, домифен бромид, бензиловый спирт, хлорбутанол, о-крезол, хлорокрезол, фенол, этилфениловый спирт, бензойная кислота, натрия бензоат, сорбиновая кислота, калиевая соль сорбиновой кислоты, парааминобензойная кислота, метил парагидроксибензоат, пропил парагидроксибензоат.
35. Фармацевтическая композиция по пункту 32, которая отличается тем, что в качестве антиоксиданта содержит вещество из ряда натрия метабисульфит, натрия бисульфит, натрия сульфит, натрия тиосульфат, аскорбиновая кислота.
36. Фармацевтическая композиция по пункту 31 , которая отличается тем, что ее лекарственной формой является гель, который содержит высокомолекулярную гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль с молекулярной массой от 400 кДа до 2,5 млн Да, декаметоксин и/или его растворимую в воде соль , лактат натрия, молочную кислоту и воду, как вспомогательные фармацевтические компоненты содержит глицерин и гидроксипропилметилцеллюлозу, при таком соотношении компонентов, в мг/мл:
Figure imgf000091_0001
90
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000092_0001
вода остальное до 1 мл
37. Фармацевтическая композиция по пункту 31 , которая отличается тем, что ее лекарственной формой является гель, который содержит высокомолекулярную гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль с молекулярной массой от 400 кДа до 2,5млн Да, декаметоксин и/или его растворимую в воде соль , лактат натрия, молочную кислоту и воду, как вспомогательные фармацевтические компоненты содержит глицерин и гидроксипропилметилцеллюлозу, при таком соотношении компонентов, в мг/мл:
Figure imgf000092_0002
38. Фармацевтическая композиция на основе стабилизированного раствора двух активных веществ, которая отличается тем, что стабилизированный раствор двух активных веществ содержит как первое активное вещество низкомолекулярную гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль, причем молекулярная масса такой кислоты или соли может быть от 100 кДа до 400 кДа, как второе активное вещество декаметоксин и/или его растворимую в воде соль, стабилизатор, который является фармацевтически приемлемой солью, которая способна к растворению в воде и диссоциации в водных растворах на катионы металлов и анионы кислотных остатков или смесью таких солей, при этом стабилизатор обладает способностью образовывать одновременно с гиалуроновой кислотой и/или ее фармацевтически приемлемой солью и с декаметоксином и/или его растворимой воде солью, растворимые в воде соединения, а также содержит по крайней мере одну фармацевтически приемлемую добавку.
91
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
39. Фармацевтическая композиция по п. 38, которая отличается тем, что содержит компоненты в следующем соотношении:
Figure imgf000093_0001
40. Фармацевтическая композиция по пункту 38, которая отличается тем, что стабилизатор является нетоксичной солью или малотоксичной солью неорганической кислоты, органической монокарбоновой или дикарбоновой кислоты, или любой смесью таких солей.
41. Фармацевтическая композиция по пункту 38, которая отличается тем, что стабилизатор является хлоридом натрия, сукцинатом натрия, лактатом натрия, хлоридом цинка, сульфатом цинка, или любой смесью этих солей.
42. Фармацевтическая композиция по пункту 38, которая отличается тем, что фармацевтически приемлемой солью низкомолекулярной гиалуроновой кислоты является гиалуронат натрия.
43. Фармацевтическая композиция по пункту 38, которая отличается тем, что как фармацевтически приемлемую добавку содержит агент для корректировки рН или буфер.
44. Фармацевтическая композиция по пункту 43, которая отличается тем, что буфер содержит фосфатный буфер или цитратный буфер или ацетатный буфер или сукцинатний буфер или трисгидрохлорид буфер или малеатний буфер.
45. Фармацевтическая композиция по пункту 43, которая отличается тем, что в качестве агента для корректировки рН содержит вещество из ряда хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гидроксиуксусная кислота,
92
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, уксуснокислый аммоний, раствор аммиака, гидроксид щелочноземельного металла, гидроксид щелочного металла, натрия карбонат, натрия гидрокарбонат, натрия фосфат.
46. Фармацевтическая композиция по пункту 43, которая отличается тем, что в качестве стабилизатора содержит сукцинат натрия, а как агент для корректировки рН содержит янтарную кислоту.
47. Фармацевтическая композиция по пункту 43, которая отличается тем, что в качестве стабилизатора содержит лактат натрия, а как агент для корректировки рН раствора содержит молочную кислоту.
48. Фармацевтическая композиция по пункту 38, которая отличается тем, что ее применяют для подавления спаечного процесса.
49. Фармацевтическая композиция по пункту 38, которая отличается тем, что ее применяют для защиты органов от образования спаек и заживления ран с одновременным противовоспалительным действием.
50. Фармацевтическая композиция по пункту 38, которая отличается тем, что как фармацевтически приемлемую добавку содержит по крайней мере один используемый вспомогательный фармацевтический компонент для перевода ее в лекарственную форму от мягкой до жидкой.
51 . Фармацевтическая композиция по пункту 50, которая отличается тем, что ее лекарственной формой является аэрозоль, суспензия, сироп, капли, раствор для инъекций, крем, гель, мазь, паста, линимент, раствор для наружного применения, раствор для приема внутрь.
52. Фармацевтическая композиция по пункту 50, которая отличается тем, что как фармацевтически приемлемую добавку содержит по крайней мере один вспомогательный фармацевтический компонент из ряда: регулятор вязкости, консервант, антиоксидант.
93
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
53. Фармацевтическая композиция по пункту 52, которая отличается тем, что как регулятор вязкости содержит вещество из ряда: производное алкилцеллюлозы, производное гидроксиалкилцелюлозы, метилцеллюлоза, гидрокси пропил метилцеллюлоза, гидроксибутилцелюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, крахмал, ксантановая камедь, гуаровая камедь, полиакриловые кислоты и их соли, сополимеры етакрилата, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, производные хитина, крахмал, пектин, альгиновая кислота, циклодекстрин, агар-агар, каррагинан.
54. Фармацевтическая композиция по пункту 52, которая отличается тем, что в качестве консерванта содержит вещество из ряда: хлорид лауралкония, хлорид бензалкония, хлорид бензододециния, хлорид цетилперидина, цетримид, домифен бромид, бензиловый спирт, хлорбутанол, о-крезол, хлорокрезол, фенол, этилфениловый спирт, бензойная кислота, натрия бензоат, сорбиновая кислота, калиевая соль сорбиновой кислоты, парааминобензойная кислота, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат.
55. Фармацевтическая композиция по пункту 52, которая отличается тем, что в качестве антиоксиданта содержит вещество из ряда натрия метабисульфит, натрия бисульфит, натрия сульфит, натрий тиосульфат, аскорбиновая кислота.
56. Фармацевтическая композиция по пункту 51 , которая отличается тем, что ее лекарственной формой является гель, содержащий низкомолекулярную гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль с молекулярной массой от 100 кДа до 400 кДа, декаметоксин и/или его растворимую в воде соль, лактат натрия , молочную кислоту и воду, как вспомогательные фармацевтические компоненты содержит глицерин и гидроксипропилметилцеллюлозу, при таком соотношении компонентов, в мг/мл:
Figure imgf000095_0001
94
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) декаметоксин и/или его растворимая в воде соль 0,05-0,5 глицерин 20-50 гидроксипропил метил целлюлоза 15-50 вода остальное до 1 мл
57. Фармацевтическая композиция по пункту 51 , которая отличается тем, что ее лекарственной формой является гель, содержащий низкомолекулярную гиалуроновую кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль с молекулярной массой от 100 кДа до 400 «Да, декаметоксин и/или его растворимую в воде соль, лактат натрия, молочную кислоту и воду, как вспомогательные фармацевтические компоненты содержит глицерин и гидроксипропилметилцеллюлозу, при таком соотношении компонентов, в мг / мл:
Figure imgf000096_0001
95
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
PCT/UA2015/000047 2014-05-30 2015-06-02 Композиция на основе стабилизированного раствора активных веществ WO2015183230A1 (ru)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ROA201600960A RO131947A2 (ro) 2014-05-30 2015-06-02 Soluţie stabilizată bazată pe substanţe active, şi metodă de preparare a soluţiei stabilizate de substanţe active
RU2016148820A RU2016148820A (ru) 2014-05-30 2015-06-02 Стабилизированный раствор на основе активных веществ, способ получения стабилизированного раствора активных веществ, фармацевтическая композиция на основе стабилизированного раствора активных веществ (варианты)
MX2016015660A MX2016015660A (es) 2014-05-30 2015-06-02 Composicion basada en una solucion estabilizada de ingredientes activos.
BR112016028176A BR112016028176A2 (pt) 2014-05-30 2015-06-02 solução estabilizada com base em duas substâncias ativas, método para preparar a solução estabilizada e composições farmacêuticas com base na solução estabilizada de substâncias ativas
EA201691825A EA033306B1 (ru) 2014-05-30 2015-06-02 Стабилизированный раствор на основе активных веществ, способ получения стабилизированного раствора активных веществ, фармацевтическая композиция на основе стабилизированного раствора активных веществ (два варианта)
CN201580022510.1A CN106794140A (zh) 2014-05-30 2015-06-02 基于活性物质稳定溶液的药物组合物
PL420378A PL420378A1 (pl) 2014-05-30 2015-06-02 Stabilizowany roztwór na bazie substancji czynnych, sposób otrzymywania stabilizowanego roztworu substancji czynnych, kompozycja farmaceutyczna na bazie stabilizowanego roztworu substancji czynnych (dwa warianty)
CONC2016/0004668A CO2016004668A2 (es) 2014-05-30 2016-11-28 Composición basada en una solución estabilizada de ingredientes activos

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UA?201405946 2014-05-30
UAA201405946A UA113416C2 (xx) 2014-05-30 2014-05-30 Стабілізований розчин на основі декаметоксину та гіалуронової кислоти, що має терапевтичну активність, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на його основі
UAU201406108U UA94395U (ru) 2014-06-03 2014-06-03 Способ получения стабилизированного раствора на основе декаметоксина и гиалуроновой кислоты, который обладает терапевтической активностью
UAU201406108 2014-06-03
UAA201505330A UA116892C2 (uk) 2015-05-29 2015-05-29 Фармацевтична композиція
UAA201505327 2015-05-29
UAA201505330 2015-05-29
UAA201505327 2015-05-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2015183230A1 true WO2015183230A1 (ru) 2015-12-03
WO2015183230A9 WO2015183230A9 (ru) 2015-12-23

Family

ID=68041370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/UA2015/000047 WO2015183230A1 (ru) 2014-05-30 2015-06-02 Композиция на основе стабилизированного раствора активных веществ

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP3153156A4 (ru)
CN (1) CN106794140A (ru)
BR (1) BR112016028176A2 (ru)
CL (1) CL2016003063A1 (ru)
EA (1) EA033306B1 (ru)
MX (1) MX2016015660A (ru)
PL (1) PL420378A1 (ru)
RO (1) RO131947A2 (ru)
RU (1) RU2016148820A (ru)
WO (1) WO2015183230A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA034431B1 (ru) * 2017-10-09 2020-02-07 Общество С Ограниченной Ответственностью "Мобиль Медикал" Фармацевтическая композиция в форме суппозитория с ранозаживляющим, антиэрозийным, противовоспалительным, антимикробным, противогрибковым, иммуномодулирующим и антиоксидантным действием

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2659175C1 (ru) * 2017-04-12 2018-06-28 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва" Композиция на основе бактериальной целлюлозы и гиалуроновой кислоты
CN110038027A (zh) * 2018-01-16 2019-07-23 菲利达生技股份有限公司 用于抑制发炎的医药组合物
GB2584074B (en) * 2019-04-16 2021-08-11 Alectrona Pte Ltd Monoterpene phenol derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2280041C1 (ru) * 2005-04-21 2006-07-20 Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Тульская индустрия ЛТД" Способ получения водорастворимых солевых комплексов гиалуроновой кислоты (варианты)
EA201000678A1 (ru) * 2007-11-23 2010-12-30 ИСТИТУТО ЛУЗО ФАРМАКО Д'ИТАЛИЯ С.п.А. Фармацевтические композиции, содержащие антагонисты брадикинина и гиалуроновую кислоту, и их применения
RU2448736C1 (ru) * 2008-01-31 2012-04-27 БОШ энд ЛОМБ ИНКОРПОРЕЙТИД Офтальмологическая композиция с амфотерным поверхностно-активным веществом и гиалуроновой кислотой

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1116044C (zh) * 1998-06-24 2003-07-30 凌沛学 含有透明质酸钠的防粘连颗粒剂和粉雾剂及其制作方法
CN1302813C (zh) * 2004-12-29 2007-03-07 中国海洋大学 含海藻糖和透明质酸的烧伤用药传递系统及其制备方法
WO2010125069A1 (en) * 2009-04-28 2010-11-04 Pharmasurgics In Sweden Ab Hyaluronic acid for preventing post surgical adhesions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2280041C1 (ru) * 2005-04-21 2006-07-20 Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Тульская индустрия ЛТД" Способ получения водорастворимых солевых комплексов гиалуроновой кислоты (варианты)
EA201000678A1 (ru) * 2007-11-23 2010-12-30 ИСТИТУТО ЛУЗО ФАРМАКО Д'ИТАЛИЯ С.п.А. Фармацевтические композиции, содержащие антагонисты брадикинина и гиалуроновую кислоту, и их применения
RU2448736C1 (ru) * 2008-01-31 2012-04-27 БОШ энд ЛОМБ ИНКОРПОРЕЙТИД Офтальмологическая композиция с амфотерным поверхностно-активным веществом и гиалуроновой кислотой

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3153156A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA034431B1 (ru) * 2017-10-09 2020-02-07 Общество С Ограниченной Ответственностью "Мобиль Медикал" Фармацевтическая композиция в форме суппозитория с ранозаживляющим, антиэрозийным, противовоспалительным, антимикробным, противогрибковым, иммуномодулирующим и антиоксидантным действием

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015183230A9 (ru) 2015-12-23
RU2016148820A (ru) 2018-07-04
BR112016028176A2 (pt) 2017-08-22
EA033306B1 (ru) 2019-09-30
PL420378A1 (pl) 2017-10-23
CL2016003063A1 (es) 2017-08-04
CN106794140A (zh) 2017-05-31
MX2016015660A (es) 2017-07-13
RO131947A2 (ro) 2017-06-30
EP3153156A1 (en) 2017-04-12
EP3153156A4 (en) 2018-02-14
EA201691825A1 (ru) 2017-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6686195B2 (ja) 癒着防止のためのハイドロゲル膜
DE60133744T2 (de) Bioabsorbierbare kompositmaterialien aus derivatisierter hyaluronsäure
US20130252921A1 (en) Adhesion barrier containing hyaluronic acids and l-arginine
US11000574B2 (en) Hyaluronic acid containing compositions for prevention of the formation of post-surgical scars and post-surgical adhesions
WO2015183230A1 (ru) Композиция на основе стабилизированного раствора активных веществ
US11565027B2 (en) Hydrogel membrane for adhesion prevention
Salih et al. Role of chitosan application in postoperative abdominal adhesions in rabbits
AU2013359344B2 (en) Hydrogel membrane for adhesion prevention
CN104622890B (zh) 一种术后防粘连产品及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15799012

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201691825

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2016/16532

Country of ref document: TR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: NC2016/0004668

Country of ref document: CO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2016/015660

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P.420378

Country of ref document: PL

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112016028176

Country of ref document: BR

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015799012

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015799012

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016148820

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112016028176

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20161130