WO2015082848A2 - Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a new process for the industrial synthesis of 7-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde and its application to the commercial production of agomelatine or 7V- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide.
  • the present invention relates to a process for the industrial synthesis of the compound of formula (I):
  • the compound of formula (I) obtained according to the process of the invention is useful in the synthesis of agomelatine or V- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide of formula (II):
  • EP 0 447 285 discloses the eight-step access to agomelatine from 7-methoxy-1-tetralone.
  • the literature describes 5-step access to 7-methoxy-naphthalene-1-carbaldehyde from 8-amino-naphthalen-2-ol (Kandagatla et al Tetrahedron Lett 2012, 53, 7125-7127).
  • the 4-step preparation of 7-methoxy-naphthalene-1-carbaldehyde from 7-methoxy-tetralone has also been described (Garipati et al Bioorg, Chem Chem Lett, 1997, 7, 1421-1426). .
  • 7-methoxy-4-tetralone and 8-amino-naphthalen-2-ol are expensive raw materials and, therefore, the search for new synthetic routes, especially from cheaper reagents, is still topical.
  • the applicant has continued its investigations and has developed a new industrial synthesis which leads, reproducibly and without requiring laborious purification, to agomelatine with a purity which is compatible with its use as a pharmaceutical active ingredient, starting from a raw material less expensive and more easily accessible.
  • the Applicant has now developed a new industrial synthesis process to obtain 7-methoxy-naphthalene-1-carbaldehyde reproducibly and without requiring laborious purification, using as raw material naphthalene-2, 7-diol.
  • This new raw material has the advantage of being simple, easily accessible in large quantities with lower costs.
  • the naphthalene-2,7-diol also has the advantage of having in its structure a naphthalene nucleus, which avoids integrating into the synthesis a stage of aromatisation, always delicate step from an industrial point of view.
  • the present invention relates to a process for the industrial synthesis of the compound of formula (I):
  • R represents a group -CH 3 , - (Cl 2) 2 -CH 3 , -CF 3 or toluyl; compound of formula (IV) which undergoes a regioselective deoxygenation reaction in the presence of a transition metal and a reducing agent to yield the compound of formula (V):
  • R represents a group -CH 3 , - (CH 2 ) 2 -CH 3 , -CF 3 or toluyl; compound of formula (V) which is then subjected to a desulfonylation reaction followed by a methylation reaction to yield the compound of formula (I) which is isolated in the form of a solid.
  • R preferably represents a -CH 3 or toluyl group.
  • the conversion of the compound of formula (III) into a compound of formula (IV) consists of the action of ethyl orthoformate in the presence of aniline to give an intermediate imine, followed by a sulfonylation reaction of the aromatic alcohols and terminated by hydrolysis of the imine.
  • the conversion of the compound of formula (III) into a compound of formula (IV) consists of the action of ethyl orthoformate in the presence of aniline to give an intermediate imine, followed by hydrolysis of the imine and terminated by a sulfonylation reaction of the aromatic alcohols.
  • Said sulphonylation step is carried out by means of the action of a sulphonyl chloride, a sulphonic anhydride or a sulphonimide. According to a preferred embodiment, this sulphonylation step is carried out thanks to the action of a sulphonyl chloride and, in particular, tosyl chloride or mesyl chloride. Said hydrolysis reaction of the imine is carried out in a basic or acidic medium.
  • the conversion of the compound of formula (IV) into a compound of formula (V) consists of a deoxygenation step in the presence of a transition metal and a reducing agent.
  • the transition metal is nickel, palladium or platinum.
  • the transition metal may be in the form of a salt or in the form of a single coip.
  • the transition metal salt is a nickel salt or a palladium salt, more preferably a palladium salt.
  • the reducing agent is either a hydride such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride; an aminoborane such as dimethylamine borane; an alkoxysilane such as dimethoxymethylsilane; an alkylsilane such as triethylsilane; an alkaline earth metal such as magnesium; either dihydrogen.
  • the reducing agent is dihydrogen which is used directly in its gaseous form or is indirectly obtained by decomposition of an ammonium formate.
  • the reducing agent is preferably the dihydrogen obtained by decomposition of an ammonium formate.
  • the conversion of the compound of formula (IV) into a compound of formula (V) consists of a deoxygenation step in the presence of nickel, in particular a nickel salt, and a hydride, preferentially the sodium borohydride.
  • the conversion of the compound of formula (IV) into a compound of formula (V) consists of a deoxygenation step in the presence of palladium and dihydrogen.
  • the conversion of the compound of formula (IV) into a compound of formula (V) consists of a deoxygenation step in the presence of palladium and an alkaline earth metal, preferentially magnesium.
  • the conversion reaction of the compound of formula (IV) into a compound of formula (V) is carried out in dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran and toluene and, more preferably, toluene.
  • the conversion reaction of the compound of faith-mule (IV) into a compound of formula (V) is carried out between 25 ° C and 75 ° C, more particularly between 30 ° C and 60 ° C and even more particularly between 40 ° C and 50 ° C.
  • the conversion of the compound of formula (IV) into a compound of formula (V) consists of a deoxygenation step in the presence of a transition metal, a reducing agent and a ligand.
  • the ligand may be either a phosphine ligand or a diaminocarbene ligand, more preferably a phosphine ligand and, more particularly, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane.
  • the compounds of formula (IV) and (V) obtained according to the process of the invention are new and useful as an intermediate for the synthesis of agomelatine and the compound of formula (I).
  • the compound of formula (I) thus obtained is, if appropriate, subjected to a series of conventional chemical reactions (for example: reduction of the aldehyde to primary alcohol, cyanation, reduction and acetylation of the primary amine obtained) to conduct with agomelatine.
  • a series of conventional chemical reactions for example: reduction of the aldehyde to primary alcohol, cyanation, reduction and acetylation of the primary amine obtained.
  • Stage A 1 - [(E) - (phenylimino) methyl] naphthalene-2,7-diol
  • naphthalene-2,7-diol 8 g, 50 mmol
  • aniline 5, 06 mL, 55 mmol
  • ethyl orthoformate 10 mL, 60 mmol
  • ethanol 100 mL
  • the yellow solid obtained is filtered (8.53 g, 65%) and is used directly for the next step.
  • Step B bis (4-methylbenzenesulfonyl) 1-formylnaphthalm-2, 7-diyl
  • the product of Step A above 2.135 g, 8.12 mmol
  • triethylamine 2.7 mL
  • tosyl chloride 3.25 g, 17.05 mmol
  • the solvent is evaporated and the residue is solubilized in ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with water and brine, dried over sodium sulfate and filtered.
  • Step B The product of Step B (248 mg, 0.5 mmol), palladium acetate (2.2 mg, 0.01 mmol) is added to an oven-dried flask purged with argon. 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (4.1 mg, 0.01 mmol), toluene (1 mL), triethylamine (280, 2 mmol), and formic acid (75 ⁇ L, 2 mmol). ). After stirring for 2 hours at 45 ° C., the solution is diluted with ethyl acetate and the organic phase is washed with a 1 M aqueous hydrochloric acid solution and with brine, dried over sulfate. The crude is purified by filtration over neutral alumina (eluent: ethyl acetate) to give the title product directly used in the next step.
  • 1,3-bis (diphenylphosphino) propane 4.1 mg, 0.01 mmol
  • toluene 1
  • Step C product To a solution of the above Step C product (298 mg, 0.96 mmol) in absolute ethanol (5 mL) is added solid potassium hydroxide (270 mg, 4.805 mmol). After stirring for 4 hours at room temperature, the solution is acidified with the addition of a 1 M aqueous hydrochloric acid solution and the aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate. The organic fractions are combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The resulting crude is recrystallized from ethyl acetate to give the title product (73 mg, 44%).
  • Step D To a solution of the product of the above Step D (37 mg, 0.215 mmol) in dimethylformamide (0.5 mL) is added sodium hydride (60% in mineral oil, 13 mg, 0.323 mmol). After stirring for one hour, the iodomethane is added (27 L, 0.43 mmol). After stirring for a further 30 minutes, the solution is diluted with ethyl acetate and the organic phase is washed with water and then with brine, dried over sodium sulphate and filtered.
  • sodium hydride 50% in mineral oil, 13 mg, 0.323 mmol
  • the iodomethane is added (27 L, 0.43 mmol). After stirring for a further 30 minutes, the solution is diluted with ethyl acetate and the organic phase is washed with water and then with brine, dried over sodium sulphate and filtered.
  • the compound of Step A of Example 1 (5.38 g, 20.46 mmol) is dissolved in a solution of sodium hydroxide (8.18 g, 250 mmol) in water (200 mL). . After evaporation of half of the water at atmospheric pressure for 2 hours, the reaction medium is cooled and a 2M aqueous hydrochloric acid solution (100 ml) is added and then concentrated hydrochloric acid until a pH is obtained. acid. The resulting precipitate is filtered, washed extensively with water until neutralization of the mother liquors and azeotroped with ethanol to give the title product as a gray solid (3.769 g, 98%).
  • Stage C 8-formylnaphthalen-2-yl methetylsulphonate
  • the product of Stage B above 172 mg, 0.5 mmol
  • palladium acetate is added.
  • 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (10.3 mg, 0.025 mmol
  • toluene (1 mL
  • triethylamine (280 mL)
  • formic acid 75 ⁇ , 2 mmol).

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Abstract

Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I).

Description

NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DU
7-METHOXY-NAPHTALENE- 1 -CARB ALDEHYDE ET APPLICATION
A LA SYNTHESE DE L 'AGOMELATINE
La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse industriel du 7-méthoxy- naphtalène-l-carbaldéhyde et son application à la production industrielle de l'agomélatine ou 7V-[2-(7-méthoxy-l -naphtyl)éthyl]acétamide.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) :
Figure imgf000002_0001
Le composé de formule (I) obtenu selon le procédé de l'invention est utile dans la synthèse de l'agomélatine ou V-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide de formule (II) :
Figure imgf000002_0002
L'agomélatine ou jV-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide possède des propriétés pharmacologiques intéressantes.
Il présente en effet la double particularité d'être d'une part agoniste sur les récepteurs du système mélatoninergique et d'autre part antagoniste du récepteur 5-HT2c- Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité. L'agomélatine, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans les brevets européens EP 0 447 285 et EP 1 564 202.
Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir y accéder avec un procédé de synthèse performant, facilement transposable à l'échelle industrielle, conduisant à l'agomélatine avec un bon rendement et une excellente pureté, à partir de matières premières bon marché et aisément accessibles.
Le brevet EP 0 447 285 décrit l'accès en huit étapes à l'agomélatine à partir de la 7-méthoxy-l-tétralone. Cependant, transposé à l'échelle industrielle, il a été rapidement mis en évidence des difficultés de mise en œuvre de ce procédé. La littérature décrit l'accès en 5 étapes au 7-méthoxy-naphtalène-l-carbaldéhyde à partir de la 8-amino-naphtalén-2-ol (Kandagatla et al. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 7125-7127). II a été aussi décrit la préparation en 4 étapes du 7-méthoxy-naphtalène-l-carbaldéhyde à partir de la 7-méthoxy-tétralone (Garipati et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1421 - 1426). Cependant, la 7-méthoxy-î -tétralone et la 8-amino-naphtalén-2-ol sont des matières premières onéreuses et, par conséquent, la recherche de nouvelles voies de synthèse, en particulier à partir de réactifs moins chers, est toujours d'actualité.
La demanderesse a poursuivi ses investigations et a mis au point une nouvelle synthèse industrielle qui conduit, de façon reproductible et sans nécessiter de purification laborieuse, à l'agomélatine avec une pureté qui est compatible avec son utilisation comme principe actif pharmaceutique, à partir d'une matière première moins onéreuse et plus facilement accessible.
En particulier, la demanderesse a présentement mis au point un nouveau procédé de synthèse industriel permettant d'obtenir le 7-méthoxy-naphtalène- 1 -carbaldéhyde de façon reproductible et sans nécessiter de purification laborieuse, en utilisant comme matière première le naphtalène-2,7-diol. Cette nouvelle matière première présente l'avantage d'être simple, aisément accessible en grandes quantités avec des coûts moindres. Le naphtalène- 2,7-diol présente également l'avantage de posséder dans sa structure un noyau naphtalène, ce qui évite d'intégrer dans la synthèse une étape d'aromatisation, étape toujours délicate d'un point de vue industriel.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) :
Figure imgf000004_0001
caractérisé en ce que l'on met en réaction le naphta!ène-2,7-diol de formule (III)
Figure imgf000004_0002
sur lequel on réalise une réaction de formylation et une réaction de suîfonylation des alcools aromatiques pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000004_0003
dans laquelle R représente un groupement -CH3, -(CIl2)2-CH3, -CF3 ou toluyle ; composé de formule (IV) qui subit une réaction de désoxygénation régiosélective en présence d'un métal de transition et d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R représente un groupement -CH3, -(CH2)2-CH3, -CF3 ou toluyle ; composé de formule (V) qui est ensuite soumis à une réaction de désulfonylation suivie d'une réaction de méthylation pour conduire au composé de formule (I) que l'on isole sous forme d'un solide.
R représente préférentiellement un groupement -CH3 ou toluyle.
Le composé de formule (III) est commercial ou aisément accessible à l'homme du métier par des réactions de chimie classiques ou décrites dans la littérature.
Dans le procédé selon l'invention, la transformation du composé de formule (III) en composé de formule (IV) consiste en l'action de l'orthoformiate d'éthyle en présence d'aniline pour conduire à une imine intermédiaire, suivie d'une réaction de sulfonylation des alcools aromatiques et terminée par une hydrolyse de l'imine.
Dans le procédé selon l'invention, la transformation du composé de formule (III) en composé de formule (IV) consiste en l'action de l'orthoformiate d'éthyle en présence d'aniline pour conduire à une imine intermédiaire, suivie d'une hydrolyse de l'imine et terminée par une réaction de sulfonylation des alcools aromatiques.
Ladite étape de sulfonylation est réalisée grâce à l'action d'un chlorure de sulfonyle, d'un anliydride sulfonique ou d'un sulfonimide. Selon un mode de réalisation préféré, cette étape de sulfonylation est réalisée grâce à l'action d'un chlorure de sulfonyle et, en particulier, le chlorure de tosyle ou le chlorure de mésyle. Ladite réaction d'hydrolyse de l'imine est réalisée en milieu basique ou acide.
Dans le procédé selon l'invention, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) consiste en une étape de désoxygénation en présence d'un métal de transition et d'un agent réducteur.
De manière préférée, le métal de transition est le nickel, le palladium ou le platine. Le métal de transition peut être soit sous forme d'un sel ou soit sous forme d'un coips simple. Préférentiellement, le sel de métal de transition est un sel de nickel ou un sel de palladium, plus préférentiellement, un sel de palladium.
Avantageusement, l'agent réducteur est soit un hydrure tel que le borohydmre de sodium ou hydrure de lithium et d'aluminium ; soit un aminoborane tel que le diméthylamine- borane ; soit un alkoxysilane tel que le diméthoxyméthylsilane ; soit un alkylsilane tel que le triéthylsilane ; soit un métal alcalino-terreux tel que le magnésium ; soit le dihydrogène. De manière préférée, l'agent réducteur est le dihydrogène qui est utilisé directement sous sa forme gazeuse ou bien est indirectement obtenu par décomposition d'un formiate d'ammonium. L'agent réducteur est préférentiellement le dihydrogène obtenu par décomposition d'un formiate d'ammonium.
Selon un autre mode de réalisation préféré, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) consiste en une étape de désoxygénation en présence de nickel, en particulier un sel de nickel, et d'un hydrure, préférentiellement le borohydrure de sodium.
Selon un autre mode de réalisation préféré, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) consiste en une étape de désoxygénation en présence de palladium et de dihydrogène.
Selon un autre mode de réalisation préféré, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) consiste en une étape de désoxygénation en présence de palladium et d'un métal alcalino-terreux, préférentiellement, le magnésium.
Avantageusement, la réaction de transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est réalisée dans le diméthylformamide, le dioxane, le tétrahydrofurane et le toluène et, plus préférentiellement, le toluène.
De façon préférentielle, la réaction de transformation du composé de foi-mule (IV) en composé de formule (V) est réalisée entre 25 °C et 75 °C, plus particulièrement, entre 30 °C et 60 °C et, encore plus particulièrement, entre 40 °C et 50 °C.
Selon un autre mode de réalisation préféré, la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) consiste en une étape de désoxygénation en présence d'un métal de transition, d'un agent réducteur et d'un ligand.
Le ligand peut être soit un ligand phosphine, soit un ligand diaminocarbène, plus préférentiellement, un ligand phosphine et, plus particulièrement, le 1 ,3 -bis(diphénylphosphino)propane.
Ce procédé est particulièrement intéressant pour les raisons suivantes :
- il permet d'obtenir à l'échelle industrielle le composé de formule (I) avec de bons rendements à parti d'une matière première simple et peu onéreuse ;
il permet d'éviter une réaction d'aromatisation puisque le noyau naphtalénique est présent dans le substrat de départ ;
il permet d'obtenir l'agomélatine à partir de la 2,7-dihydroxy-naphtalène avec un nombre réduit d'étapes. Les composés de formule (IV) et (V) obtenus selon le procédé de l'invention sont nouveaux et utiles en tant qu'intermédiaire de synthèse de l'agomélatine et du composé de formule (I).
Les composés de formule (IV) préférés sont les suivants :
bis(4-méthylbenzènesulfonate) de l-formylnaphtalène-2,7-diyle ;
- diméthanesulfonate de l-formylnaphtalène-2,7-diyle.
Les composés de formule (V) préférés sont les suivants :
4-méthylbenzènesulfonate de 8-formylnaphtalén-2-yIe ;
- méthanesulfonate de 8-formylnaphtalén-2-yle.
Le composé de formule (I) ainsi obtenu est, le cas échéant, soumis à une série de réactions chimiques classiques (par exemple : réduction de l'aldéhyde en alcool primaire, cyanation, réduction et acétylation de l'aminé primaire obtenue) pour conduire à l'agomélatine. Les exemples ci-dessous illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon.
Afin de bien valider les chemins réactionnels, les intermédiaires de synthèse ont été systématiquement isolés et caractérisés. Toutefois, il est possible d'optimiser considérablement les procédés en limitant le nombre d'intermédiaires isolés.
Les structures des composés décrits ont été confirmées par les techniques spectroscopiques usuelles : RMN du proton (s - singulet ; d = doublet ; dd = doublet dédoublé ; m = multiplet) ; RMN du carbone (s = singulet ; d = doublet ; q = quadruplet).
EXEMPLE 1 : 7-méthoxyiiaphtaIène-l-carbaldéhyde
Stade À : l-[(E)-(phénylimino)méthyl]naphtalène-2, 7-diol Dans un ballon, sont introduits le naphtalène-2,7-diol (8 g ; 50 mmol), l'aniline (5,06 mL ; 55 mmol), l'orthoformiate d'éthyle (10 mL ; 60 mmol). Au bout de 5 heures d'agitation à 125 °C, de l'éthanol (100 mL) est ajouté et le mélange est porté à ébullition. Après refroidissement, le solide jaune obtenu est filtré (8,53 g ; 65 %) et est directement utilisé pour l'étape suivante.
Analyse ^speçtrosço hitie^^ 15, 65 (d,
J = 4, 7 Hz, IH) ; 9, 83 (s, IH) ; 9, 44 (d, J = 4, 7 Hz, 1H) ; 7, 77 (d, J = 9, l Hz, ÎH) ; 7, 7 (d, J = l, 7 Hz, ÎH) ; 7,62-7,57 (m, 3H) ; 7,5-7,45 (m, J = 7,9 Hz, 2H) ; 7,29 (m, J = 7,3 Hz, 1H) ; 6,89 (dd, J = 8, 7 et 2, 1 Hz, IH) ; 6, 75 (d, J = 9, l Hz, IH).
Stade B : bis(4-méihylbenzènesulfonale) de l-formylnaphtalèm-2, 7-diyle Dans un ballon, sont introduits le produit du Stade A précédent (2,135 g ; 8,12 mmol), la triéthylamine (2,7 mL ; 19,5 mmol) et le chlorure de tosyle (3,25 g ; 17,05 mmol). Après 72 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé puis le résidu est solubilisé dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. Après évaporation des solvants, le brut est dissout dans le tétrahydrofurane (40 mL) et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M (10 mL) est ajoutée. Au bout de 30 minutes de chauffage à 60 °C, les solvants sont évaporés et le résidu est dissout dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée trois fois à l'eau et une fois avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. L'évaporation du solvant donne un solide propre blanc cassé (3,53 g ; 88 %).
ÂMb l>ertLojcopjque de_K 10,3 (s, 1H) ; 8, 73 (ci, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8, 03 (d, J = 9, l Hz, 1H) ; 7,83 (d, J = 9,l Hz, 1H) ; 7, 75 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 7, 73 (d, J = 8, 3 Hz, 2H) ; 7,39-7,31 (m, 6H) ; 2,47 (s, 3H) ; 2,44 (s, 3H).
Figure imgf000009_0001
(s) ; 150,8 (s) ; 146,8 (s) ; 145,8 (s) ; 136,4 (d) ; 132,3 (s) ; 131,2 (s) ; 131,1 (s) ; 130,6 (s) ; 130,4 (d x 2) ; 130,2 ( ) ; 130,0 (d x 2) ; 128, 63 (d x 2) ; 128,60 (d x 2) ; 122,9 (d) ; 122, 7 (s) ; 122, 0 (d) ; 118,4 (d) ; 22, 0 (q) ; 21, 9 (q).
Stade C : 4-méthylbenzènesulfcmale de 8-formylnaphtalén-2-yle
Dans un ballon mis à l'étuve et purgé à l'argon, sont ajoutés le produit du Stade B précédent (248 mg ; 0,5 mmol), l'acétate de palladium (2,2 mg ; 0,01 mmol), le l ,3-bis(diphényIphosphino)propane (4,1 mg ; 0,01 mmol), le toluène (1 mL), la triéthylamine (280 ; 2 mmol) et l'acide formique (75 μ-L ; 2 mmol). Au bout de 2 heures d'agitation à 45 "C, la solution est diluée avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chloihydrique 1 M et avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le brut est purifié par filtration sur alumine neutre (éluant : acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre directement utilisé dans l'étape suivante.
Analyse _ sj7 cJroscoffgue_ de_RMN HXÇDQl^ 3 MMHz^_^ 10,09 (s, 1H) ;
8,69 (d, J = 2,4 Hz, ÎH) ; 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ; 7,83 (dd, J = 7,2 et 1,3 Hz, 1H) ; 7, 74 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,65 (d, J ' = 8,3 Hz, 2H) ; 7,5 (dd, J = 8,2 et 7,2 Hz, 1H) ; 7,24 (dd, J = 8,9 et 2,4 Hz, 1H) ; 7, 19 (d, J = 8,3 Hz, 2H) ; 2,31 (s, 3 H),
Figure imgf000009_0002
(s) ; 145, 7 (s) ; 137,8 (d) ; 134, 9 (d) ; 132,3 (s) ; 132, 1 (s) ; 131,1 (s) ; 130,5 (s) ; 130,3 (d) ; 129,9 (dx 2) ; 128,6 (d x 2) ; 125,5 (d) ; 122,5 (d) ; 117, 6 (d) ; 21, 7 (q). Stade D : 7-hydroxynaphtalène- 1 -carbaldéhyde
A une solution du produit du Stade C précédent (298 mg ; 0,96 mmol) dans l'éthanol absolu (5 mL), est ajouté Fhydroxyde potassium solide (270 mg ; 4,805 mmol). Après 4 heures d'agitation à température ambiante, la solution est acidifiée avec l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M et la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont rassemblées, lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées. Le brut obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner le produit du titre (73 mg ; 44 %).
Figure imgf000010_0001
9,08 (s, 1H, OH) ; 8, 58 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 8, 13 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) ; 5, 06 (d, J = 7, 0 Hz, 1H) ; 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,51 (dd, J = 9,0 et 7, 0 Hz, 1H) ; 7,26 (dd, .1 = 8,9 et 2,4 Hz, ÎH).
Figure imgf000010_0002
rpîgmèresl : 194,5 (d) ; 159,4-159,2 (s) ; 139,0 (d) ; 135,9 (d) ; 133, 0 (s) ; 131,3 (d) ; 130,9 (s) ; 129,8 (s) ; 122,9 (d) ; 119,9-119,8 (d) ; 107, 7-107,6 (d).
Stade E : 7 -méthoxynaphtalène-1 -carbaldéhyde
A une solution du produit du Stade D précédent (37 mg ; 0,215 mmol) dans le diméthylformamide (0,5 mL), est ajouté l'hydrure de sodium (60 % dans l'huile minérale ; 13 mg ; 0,323 mmol). Au bout d'une heure d'agitation, l'iodométhane est additionné (27 L ; 0,43 mmol). Après 30 minutes d'agitation supplémentaires, la solution est diluée dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau puis avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. L'évaporation du solvant donne un brut qui est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : éther de pétrole / acétate d'éthyle 90 / 10) pour conduire au produit attendu (39 mg ; 98 %).
Point dejiisiqn : 65-67 °C.
Analyse _siecjroscojj iie_d^ 10,29 (s, 1H) ;
8, 75 (d, J = 2, 6 Hz, 1H) ; 7,99 (d, J = 8, l Hz, 1H) ; 7,9 (d, J = 7,l Hz, 1H) ; 7, 77 (d, J ^ 8, 9 Hz, 1H) ; 7, 45 (dd, J ^ 8, l et 7, 1 Hz, 1H) ; 7, 23 (dd, J = 8,9 et 2, 6 Hz, 1H) ; 3, 98 (s, 3H).
Figure imgf000011_0001
(s) ; 138,3 (d) ; 135,1 (d) ; 132,2 (s) ; 130,2 (s) ; 129,9 (d) ; 129,3 (s) ; 122,5 (d) ; 119,8 (d) ; 103.6 (d) ; 55, 6 (q).
EXEMPLE 2 : 7-méthoxynaphtaIène-l-carbaldéhyde Stade A : 2, 7-dihydroxynaphtalène-l-carbaldéhyde
Le composé du Stade A de l'Exemple 1 (5,38 g ; 20,46 mmol) est mis en solution dans une solution d'hydroxyde de sodium (8,18 g ; 250 mmol) dans l'eau (200 mL). Après évaporation de la moitié de l'eau à pression atmosphérique pendant 2 heures, le milieu réactionnei est refroidi et une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M (100 mL) est ajoutée puis de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtenir un pH acide. Le précipité obtenu est filtré, lavé abondamment à l'eau jusqu'à neutralisation des eaux-mères et séché par azéotropie avec de l'éthanol pour donner le produit du titre sous forme d'un solide gris (3,769 g ; 98 %).
Analyse j >ec ^oscojnque de_ Rjm!H {qcitonezd&_300 3_ 13,16 (s, 1H, OH) ; 10, 74 (s, 1H) ; 9, 03 (s, 1H, OH) ; 8, 02 (d, .1 = 8,9 Hz, 1H) ; 7,88 (d, J ^ 2,3 Hz, 1H) ; 7, 79 (d, J = 8, 7 Hz, 1H) ; 7,07 (dd, J = 8, 7 et 2,3 Hz, 1H) ; 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Stade B : diméthanesulfonate de l-formylnaphtalène-2, 7-diyle
A une solution du produit du Stade A précédent (1,565 g ; 10,296 mmol) et de triéthylamine (3,15 mL ; 22,65 mmol) dans le dichîorométhane (40 mL), est ajouté le chlorure de méthanesulfonyle (1,63 mL ; 21 ,1 1 mmol) à 0 °C. Au bout de 2 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le résidu est solubilisé à chaud dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est rapidement lavée trois fois avec de l'eau. Le précipité qui se forme durant ces extractions est filtré et récupéré. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Le sulfate de sodium est abondamment lavé avec de l'acétate d'éthyle chaud. Les phases organiques sont rassemblées et évaporées pour donner un solide. Ce solide et les précipités formés durant les extractions sont rassemblés pour être finalement recristallisés dans de l'acétate d'éthyle à chaud pour donner le produit du titre (2,574 g ; 72%).
Analyse pecimjicopic^^ 10,62 (s, 1H) ;
9,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H) ; 8,5 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7, 76 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7, 7 (dd, J = 8, 9 et 2, 3 Hz, JH) ; 3, 72 (s, 3H) ; 3, 51 s, 3 H).
Figure imgf000012_0001
(s) ; 149,9 (s) ; 137,3 (d) ; 131,3 (d) ; 130,6 (s) ; 130,5 (s) ; 122,6 (s) ; 122,5 (à) ; 122,3 (d) ; 117,2 (d) ; 38,2 (q) ; 37, 7 (q).
Stade C : méthctnesitlfonate de 8-formylnaphtalén-2-yle Dans un ballon mis à l'étuve et purgé à l'argon, sont ajoutés le produit du Stade B précédent (172 mg ; 0,5 mmol), l'acétate de palladium (5,6 mg ; 0,25 mmol), le l ,3-bis(diphényIphosphino)propane (10,3 mg ; 0,025 mmol), le toluène (1 mL), la triéthylamine (280
Figure imgf000012_0002
; 2 mmol) et l'acide formique (75 ΐ, ; 2 mmol). Au bout de 3 heures d'agitation à 60 °C, la solution est diluée avec de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M puis avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le brut est purifié par filtration sur alumine neutre (éluant : acétate d'éthyle) pour donner le produit du titre directement utilisé dans l'étape suivante (94 mg ; 75 %).
Âmfysejjiectrosœjiigiie : 10,3 (s, 1H) ; 9,2 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 8,11 (¾ J = 8,2 HZ, 1H) ; 8, 02 (dd, J = 7, 1 et 1,2 Hz, 1H) ; 7,96 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) ; 7, 67 (dd, J = 8,2 et 7, 1 Hz, 1H) ; 7, 56 (dd, J = 9, 0 et 2, 4 Hz, 1H) ; 3, 25 (s, 3H).
Figure imgf000012_0003
(s) ; 138,3 (d) ; 135,1 (d) ; 132,4 (s) ; 131,2 (s) ; 130, 7 (d) ; 130, 7 (s) ; 125, 7 (d) ; 122,6 (d) ; 117,3 (cl) ; 37,8 (q).
Stade D : 7-méthoxynaphtalène-l-carbaldéhyde
Le produit du titre est obtenu en deux étapes selon les procédés décrits dans les Stades D et E de l'Exemple 1 à partir du produit du Stade C précédent. Point dejusion : 65-67 °C.
ÂMlyse_^ectroscojiigue^ 10,29 (s, 1H);
8,75 (d, 2,6 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,9 (d, J=7,l Hz, 1H) ; 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H) ; 7,45 (dd, J=8,l et 7,1 Hz, 1H) ; 7,23 (dd, J = 8,9 et 2,6 Hz, 1H) ; 3,98 (s.3H).
Analyse _sjiectro ojnqu_d^ 194,1 (d) ; 160,7
(s) ; 138,3 (d) ; 135,1 (d) ; 132,2 (s) ; 130,2 (s) ; 129,9 (d) ; 129,3 (s) ; 122,5 (d) ; 119,8 (d) ; 103,6 (d) ; 55,6 (q).

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (1) :
Figure imgf000014_0001
caractérisé en ce que l'on met en réaction le naphtalène-2,7-diol de formule (III) :
Figure imgf000014_0002
sur lequel on réalise une réaction de formylation et une réaction de sulfonylation des alcools aromatiques pour conduire au composé de formule (IV) :
Figure imgf000014_0003
dans laquelle R représente un groupement -CH3, -(CH2)2-CH3, -CF3 ou toluyle ; composé de formule (IV) qui subit une réaction de désoxygénation régiosélective en présence d'un métal de transition et d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle R représente un groupement -CH3, -(ϋ¼)2- ¾, -CF3 ou toluyle ; composé de formule (V) qui est ensuite soumis à une réaction de désulfonylation suivie d'une réaction de méthylation pour conduire au composé de formule (I) que l'on isole sous forme d'un solide.
2. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que R représente un groupement méthyle ou toluyle.
3. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (1) selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lors de la transformation du composé de formule (III) en composé de formule (IV), l'étape de sulfonylation est réalisée par action d'un chlorure de sulfonyle, d'un anhydride sulfonique ou d'un sulfonimide.
4. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'étape de sulfonylation est réalisée par action d'un chlorure de sulfonyle.
5. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lors de la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V), le métal de transition est le nickel, le palladium ou le platine.
6. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lors de la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V), le métal de transition est un sel de palladium.
7. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est réalisée dans le diméthylformamide, le dioxane, le tétrahydrofurane ou le toluène.
8. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 7 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est réalisée dans le toluène.
9. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est réalisée entre 25 °C et 75 °C.
10. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 9 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est réalisée entre 40 °C et 50 °C.
11. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lors de la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V), l'agent réducteur est le dihydrogène.
12. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 11 caractérisé en ce que le dihydrogène est obtenu par décomposition d'un formiate d'ammonium.
13. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est réalisée en présence de palladium et de dihydrogène.
14. Procédé de synthèse industriel du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que la transformation du composé de formule (IV) en composé de formule (V) est réalisée en présence de 1 ,3-bis(diphénylphosphino)propane.
15. Composé de formule (IV) selon la revendication 1 utile en tant qu'intermédiaire de synthèse du composé de formule (I).
16. Composé de formule (IV) selon la revendication 15 utile en tant qu'intermédiaire de synthèse de l'agomélatine de formule (II).
17. Composé de formule (IV) selon les revendications 15 et 16 choisi parmi les composés suivants :
- bis(4-méfhylbenzènesulfonate) de l-formylnaphtalène-2,7-diyle ;
diméthanesulfonate de l-formyInaphtalène-2,7-diyle.
18. Utilisation du composé de formule (IV) selon les revendications 15 à 17 dans la synthèse du composé de formule (I).
19. Utilisation du composé de formule (IV) selon la revendication 18 dans la synthèse de l'agomélatine de formule (II).
2Θ. Composé de formule (V) selon la revendication 1 utile en tant qu'intermédiaire de synthèse du composé de formule (I).
21. Composé de formule (V) selon la revendication 20 utile en tant qu'intermédiaire de synthèse de l'agomélatine de formule (II).
22. Composé de formule (V) selon les revendications 20 et 21 choisi parmi les composés suivants :
4-méthylbenzènesulfonate de 8-formylnaphtalén-2-yle ;
- méthanesulfonate de 8-formylnaphtalén-2-yle.
23. Utilisation du composé de formule (V) selon les revendications 20 à 22 dans la synthèse du composé de formule (I).
24. Utilisation du composé de formule (V) selon la revendication 23 dans la synthèse de l'agomélatine de formule (II).
25. Utilisation du composé de formule (III) selon la revendication 1 dans la synthèse du composé de formule (I).
26. Utilisation du composé de formule (III) selon la revendication 25 dans la synthèse de l'agomélatine de formule (II).
27. Procédé de synthèse de PagomélatÎne à partir du composé de formule (IV) caractérisé en ce que le composé de formule (IV) est obtenu par le procédé de synthèse selon l'une des revendications 1 à 4.
28. Procédé de synthèse de l'agomélatine selon la revendication 1 à partir du composé de formule (V) caractérisé en ce que le composé de formule (V) est obtenu par le procédé de synthèse selon l'une des revendications 1 à 14.
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