WO2015064532A1 - Morpholine compound - Google Patents

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WO2015064532A1
WO2015064532A1 PCT/JP2014/078478 JP2014078478W WO2015064532A1 WO 2015064532 A1 WO2015064532 A1 WO 2015064532A1 JP 2014078478 W JP2014078478 W JP 2014078478W WO 2015064532 A1 WO2015064532 A1 WO 2015064532A1
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methyl
phenyl
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substituted
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PCT/JP2014/078478
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Japanese (ja)
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明日香 河村
杉山　大介
千絵 杉田
隆之 北澤
中村　毅
Original Assignee
第一三共株式会社
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof useful for the prevention or treatment of hyperphosphatemia or a disease associated with hyperphosphatemia.
  • Phosphorus is present in various forms in the body as an important component of the body such as DNA, RNA, or bone, and plays an important role in life support activities.
  • Phosphoric acid is mainly absorbed from food in the form of inorganic phosphorus in the digestive tract and excreted in the form of urine from the kidney (Non-patent Document 1). Blood phosphorus levels are maintained at a constant level through the action of vitamin D, parathyroid hormone (PTH), etc., and absorption in the digestive tract, renal excretion, and bone absorption and metabolism are controlled.
  • PTH parathyroid hormone
  • Non-patent Document 2 Excess phosphate binds to blood calcium and causes ectopic calcification in the cardiovascular system, which is regarded as a risk factor for cardiovascular diseases such as myocardial infarction (Non-patent Document 2).
  • Hyperphosphatemia secondarily causes hypocalcemia and, as a compensation, develops hyperparathyroidism characterized by elevated blood PTH levels, which is a sign of renal osteodystrophy. It is also a major factor.
  • hyperphosphatemia in patients with chronic renal failure decreases the QOL of chronic renal failure patients such as fractures and bone pain, and is a major factor in the death of chronic renal failure patients.
  • Non-patent Document 3 Calcium preparations have been shown to promote vascular calcification due to hypercalcemia (Non-patent Document 3), and polymer preparations have problems with compliance with medication taken by several g a day and digestive symptoms such as constipation and diarrhea (Non-Patent Document 4).
  • Non-Patent Document 5 metal salt preparations accumulate in the body (Non-Patent Document 5), and there are currently no sufficient therapeutic agents for treating hyperphosphatemia. It is said that sodium-dependent phosphate transporter expressed in small intestinal epithelial cells plays an important role in the absorption of inorganic phosphate in the digestive tract (Non-patent Document 6). Compounds that effectively inhibit the absorption of phosphorus from the gastrointestinal tract more efficiently than oral adsorbents, and improve the compliance with medications, digestive symptoms, and accumulation problems that were problematic in oral adsorbents It is expected to be possible. In view of the circumstances as described above, it is desired to develop a drug for preventing or treating new hyperphosphatemia or diseases associated with hyperphosphatemia. As compounds related to the present invention, there are compounds described in WO02011 / 136269, but the essential partial structure is different from the compounds of the present invention.
  • a compound useful as an active ingredient for the prevention and treatment of hyperphosphatemia or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
  • the inventors of the present invention have completed the present invention as a result of intensive studies aimed at developing compounds useful as active ingredients for the prevention and treatment of hyperphosphatemia. That is, the present invention is as described below.
  • R 1 hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
  • R 2 hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
  • A: Single bond or -C ( O) -NH-
  • F: Single bond or -C ( O) -NH-
  • G a hydrogen atom, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heterocyclic group
  • X CH or N
  • R 1 hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
  • R 2 hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
  • E aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
  • X CH or N
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a diethylamino group, a piperidinyl group, or a pyrrolidinyl group
  • the aryl ring of the aryl ring which may be substituted is a benzene ring
  • the hetero ring of the heterocyclic ring which may be substituted is any ring selected from the following group, [2] or The compound according to [3] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Heterocycle group Azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyrrole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, pyrazole, oxazole, thiazole, imidazoline, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, morpholine, thiazine, Indole, isoindole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, cinnoline, pteridine, chromene, isochromene, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzimidazole, dihydropurine, tetrahydroquinoline, tetrahydroiso
  • Substituent group Halogen atom, C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl group, halo C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1-C6 alkylcarbonyl group [6]
  • the “optionally substituted group” on the optionally substituted aryl ring or the optionally substituted heterocyclic ring is any group selected from the following substituent group [4] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Substituent group Fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, C3-C6 cycloalkyl group, trifluoromethyl group, t-butoxycarbonyl group, 2,2-dimethylpropylcarbonyl group [7]
  • R 1 hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
  • R 2 hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
  • E aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
  • G aryl group which may be substituted, or heterocyclic group which may be substituted
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a diethylamino group, a piperidinyl group, or a pyrrolidinyl group
  • the aryl ring of the aryl ring which may be substituted is a benzene ring
  • the heterocycle of the heterocyclic ring which may be substituted is any ring selected from the following group: [8] or [9] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Heterocycle group Azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyrrole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, pyrazole, oxazole, thiazole, imidazoline, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, morpholine, thiazine, Indole, isoindole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, cinnoline, pteridine, chromene, isochromene, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzimidazole, dihydropurine, tetrahydroquinoline, tetrahydroiso
  • Substituent group Halogen atom, C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C3-C6 cycloalkyloxy group, C3-C6 cycloalkylamino group, halo C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1-C6 alkyl Carbonyl group [12]
  • the aryl ring which may be substituted or the heterocyclic ring which may be substituted is selected from the following substituent group, wherein “optionally substituted group” is selected: Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to [10].
  • Substituent group Fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, cyclohexyl group, cyclohexyloxy group, cyclohexylamino group, trifluoromethyl group, t-butoxycarbonyl group, 2,2-dimethylpropylcarbonyl group
  • R 1 hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
  • R 2 hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
  • E aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
  • G aryl group which may be substituted, aralkyl group which may be substituted, or heterocyclic group which may be substituted
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a diethylamino group, a piperidinyl group, or a pyrrolidinyl group
  • the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to [13], wherein when R 2 is a hydrogen atom, R 1 is a diethylamino group,
  • the aryl ring of the aryl ring which may be substituted is a benzene ring
  • the heterocycle of the heterocyclic ring which may be substituted is any ring selected from the following group: [13] or the compound according to [14] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Heterocycle group Azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyrrole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, pyrazole, oxazole, thiazole, imidazoline, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, morpholine, thiazine, Indole, isoindole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, cinnoline, pteridine, chromene, isochromene, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzimidazole, dihydropurine, tetrahydroquinoline, tetrahydroiso
  • Aralkyl group Benzyl, phenethyl, tetralinyl [17]
  • an optionally substituted aryl group (aryl ring), an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heterocyclic group (heterocycle) is “substituted.
  • Substituent group Halogen atom, C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C3-C6 cycloalkyloxy group, C3-C6 cycloalkylamino group, halo C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1-C6 alkyl Carbonyl group [18]
  • an optionally substituted aryl group (aryl ring), an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heterocyclic group (heterocycle) is “substituted.
  • [20] [1] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [19] or [19], or a pharmacologically acceptable salt thereof. [twenty one] [20] The pharmaceutical composition according to [20] for inhibiting phosphorus uptake. [twenty two] [20] The pharmaceutical composition according to [20] for prevention or treatment of hyperphosphatemia. [twenty three] Use of the compound according to any one of [1] to [19] or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating hyperphosphatemia. [twenty four] Use of the compound according to any one of [1] to [19] or a pharmacologically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of hyperphosphatemia. [twenty five] [1] A method for preventing or treating hyperphosphatemia, comprising administering an effective amount of the compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of [19].
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a preventive and / or therapeutic agent for hyperphosphatemia and the like.
  • R 1 hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
  • R 2 hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
  • A: Single bond or -C ( O) -NH-
  • F: Single bond or -C ( O) -NH-
  • G a hydrogen atom, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heterocyclic group
  • X CH or N
  • R 1 and R 2 Di-C1-C6 alkylamino group: A group in which two C1-C6 alkyl groups are bonded to an amino group, such as a dimethylamino group, an ethylmethylamino group, a diethylamino group, and a dipropylamino group.
  • C1-C6 alkyl group A straight or branched group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, n-pentyl group, and n-hexyl group.
  • C2-5 cycloalkylamino group A cyclic group having 2 to 5 carbon atoms and containing one nitrogen atom in the ring, such as aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine and the like.
  • aryl ring is a benzene ring or a naphthalene ring.
  • Groups that may be substituted on the aryl ring are halogen atoms, C1-C6 alkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, halo C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxycarbonyl groups, C1-C6 alkylcarbonyl groups, and the like. . Note that, as is apparent from the structural formula showing the compound having the general formula (I), the aryl ring has a bond to which A and F are bonded.
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the C1-C6 alkyl group and the C3-C6 cycloalkyl group are as defined above.
  • the halo C1-C6 alkyl group is a group in which a suitable number of halogen atoms are substituted on the C1-C6 alkyl group. For example, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a fluoromethyl group, 2,2,2-trifluoro An ethyl group and the like.
  • the C1-C6 alkoxycarbonyl group is a group in which an oxygen atom is bonded to a C1-C6 alkyl group and a carbonyl group is further bonded to the C1-C6 alkyl group, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, isopropyloxy group.
  • a C1-C6 alkylcarbonyl group is a group in which a carbonyl group is bonded to a C1-C6 alkyl group.
  • Heterocyclic ring which may be substituted:
  • a heterocyclic ring is a cyclic compound composed of two or more kinds of elements, and in the case of the present invention, it is composed of atoms selected from a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. It is a cyclic compound. It consists of a 3-6 membered ring and may be composed of multiple rings by condensing with other rings such as a benzene ring.
  • Examples of the group that may be substituted on the heterocycle include a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxycarbonyl group, a C1-C6 alkylcarbonyl group, and the like. .
  • the heterocyclic ring has a bond that bonds to A and F.
  • the aryl group which may be substituted and the heterocyclic group which may be substituted are the same as the aryl ring which may be substituted and the heterocyclic ring which may be substituted. However, the aryl group which may be substituted and the heterocyclic group which may be substituted have a bond bonded to F.
  • Aralkyl group which may be substituted The aralkyl group is a group in which a methyl group is bonded to an aryl group, and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, and a tetralinyl group.
  • Groups that may be aralkyl groups are halogen atoms, C1-C6 alkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, halo C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxycarbonyl groups, C1-C6 alkylcarbonyl groups, etc.
  • the substituent is as defined above.
  • “Optionally substituted” is unsubstituted or substituted by 1 to 3.
  • the “pharmacologically acceptable salt” refers to a salt that can be used as a medicine. In the case of a compound having an acidic group or basic group, it can be converted into a “salt with a base” or an “acid addition salt” by reacting with a base or an acid, so that the salt is shown.
  • an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt
  • an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt
  • -Organic base salts such as methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt, lysine salt
  • Amino acid salts such as arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate, and preferably alkali metal salts.
  • the pharmacologically acceptable “acid addition salt” of the compound is preferably a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, Inorganic acid salts such as perchlorates, sulfates, phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfone Allyl sulfonates such as acid salts, organic acid salts such as acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate And amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt and aspartate salt, most preferably hydrohalide salt (especially hydrochloride).
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the air or by recrystallization.
  • the present invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
  • the compound of the present invention may have tautomers and geometric isomers depending on the type of substituent.
  • the compound of the present invention may be described in only one form of an isomer.
  • the present invention includes other isomers, separated isomers, or a mixture thereof. Is also included.
  • the compounds of the present invention may have asymmetric carbon atoms or axial asymmetry, and optical isomers based on these may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers or mixtures thereof.
  • the compound of the present invention also includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound are substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.).
  • a label that is, a compound in which one or more atoms of the compound are substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.).
  • the present invention also includes pharmacologically acceptable prodrugs of the compounds of the present invention.
  • a pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a force ruboxyl group or the like by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs include Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985). Group described in the above.
  • the compound has an amino group
  • the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated
  • the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- Yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.
  • the compound has a hydroxyl group
  • Compounds in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated.
  • the compounds of the present invention and pharmacologically acceptable salts thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case. Examples of such protecting groups include protecting groups described in PGM Wuts and Green (TW Greene), Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006). The reaction conditions may be appropriately selected according to the reaction conditions.
  • the desired compound after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary.
  • the prodrug of the compound of this invention can be manufactured by introduce
  • the reaction can be carried out by applying ordinary methods such as esterification, amidation, dehydration and the like.
  • the method for producing the compound is described below. However, the manufacturing method is not limited to the following method.
  • Method A is a method for producing compound (A6), which is a compound having general formula (I ′).
  • R 1 hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
  • R 2 hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
  • E aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
  • X CH or N
  • Step A-1 can be activated by reacting (i) compound (A1) with oxalyl chloride and then reacting with compound (A2) to produce compound (A3) or (ii) compound (A1) and
  • compound (A3) is produced by reacting compound (A2) in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent for example, oxalyl chloride and a small amount of dimethylformamide are added to a methylene chloride solution of the compound (A1) at 0 ° C.-room temperature.
  • the compound (A2) and a base such as pyridine are added.
  • the reaction temperature is about room temperature -80 ° C
  • the reaction time is about 1-24 hours.
  • the reaction is carried out in a solvent in the presence of a condensing agent and a base.
  • the condensing agent used may be referred to as 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-benzotriazolium-3-oxide hexafluorophosphate (hereinafter HBTU).
  • HATU 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • HATU 4- (4 , 6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholium chloride n-hydrate
  • DMT-MM 1-ethyl-3- (3 -Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • WSC or EDCI tertiary amines such as diisopropylethylamine, triethylamine and N-methylmorpholine.
  • Step A-2 is a step of producing the compound (A4) by reducing the nitro group of the compound (A3).
  • the reaction is performed in a solvent in the presence of a catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • a catalyst examples include 10% palladium carbon and 10% palladium hydroxide.
  • the solvent used includes ethers such as tetrahydrofuran (hereinafter sometimes referred to as THF), esters such as ethyl acetate, Alcohols, such as ethanol, or those mixed solvents are mentioned.
  • THF tetrahydrofuran
  • esters such as ethyl acetate
  • Alcohols such as ethanol
  • the reaction pressure is normal pressure.
  • the reaction temperature is room temperature-60 ° C.
  • the reaction time is 1-24 hours.
  • this process can also be performed by heating and refluxing a reduction reaction with iron powder and ammonium chloride in an ethanol / water solvent.
  • Step A-3 is a step of producing the compound (A6) by condensing the compound (A4) and the compound (A5).
  • the reaction is carried out in a solvent in the presence of a condensing agent and a base.
  • a condensing agent used include HBTU, HATU, DMT-MM, and WSC.
  • the base used include tertiary amines such as diisopropylethylamine, triethylamine and N-methylmorpholine.
  • the solvent used include methylene chloride, ethylene dichloride, dimethylformamide, dimethylacetamide, methanol and the like.
  • the reaction temperature is about room temperature -80 ° C.
  • the reaction time is about 1-24 hours.
  • Method B is a method for producing compound (B6), which is a compound having the general formula (I ′′).
  • R 1 hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
  • R 2 hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
  • E aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
  • G aryl group which may be substituted, or heterocyclic group which may be substituted
  • X CH or N
  • 2- Z halogen atom or trifluoromethanesulfonyloxy group
  • Step B-1 is a step of producing compound (B3) by combining compound (B1) and compound (B2).
  • the reaction is carried out in a solvent in the presence of a catalyst and a base.
  • the catalysts used are tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4'6'-triisopropyl-1,1
  • Examples include catalysts composed of various transition metals and various ligands such as' -biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl) palladium (II).
  • Step B-2 is a step of producing the compound (B4) by reducing the nitro group of the compound (B3), and is a step performed under the same conditions as Step A-2.
  • Step B-3 is a step of producing compound (B6) by condensing compound (B4) and compound (B5), and is a step performed under the same conditions as Step A-3.
  • Method C is a method for producing compound (C6), which is a compound having the general formula (I ′ ′′).
  • Step C-1 is a step of producing compound (C3) by combining compound (C1) and compound (C2), and is a step performed under the same conditions as Step B-1.
  • Step C-2 is a step of producing the compound (C4) by reducing the nitro group of the compound (C3), and is a step performed under the same conditions as Step A-2.
  • Step C-3 is a step of producing compound (C6) by condensing compound (C4) and compound (C5), and is a step performed under the same conditions as Step A-3.
  • the C ′ method is another method for producing the compound (C3) used in the C method.
  • Step C′-1 is a step of producing compound (C′3) by combining compound (C1) and compound (C′2), and is a step performed under the same conditions as Step B-1.
  • Step C'-2 is a step for producing compound (C)
  • Method D is a method of introducing a substituent of R 1 or R 2 during the production process when R 1 or R 2 is a di-C1-C6 alkylamino group or a C2-5 cycloalkylamino group It is.
  • R 1 or R 2 is a di-C1-C6 alkylamino group or a C2-5 cycloalkylamino group It is.
  • R 1 is a piperidinyl group and R 2 is a hydrogen atom
  • Step D-1 is a step of producing compound (A3) by binding compound (D1) and piperidine.
  • the reaction is performed in a solvent.
  • the solvent used is preferably an ether such as THF.
  • the reaction temperature is room temperature-80 ° C.
  • the reaction time is about 1-24 hours.
  • Step D′-1 is a step of producing compound (B3) by binding compound (D′ 1) and piperidine, and is a step performed under the same conditions as Step D-1.
  • the reaction is performed in a solvent.
  • the solvent used is preferably an ether such as THF.
  • the reaction temperature is room temperature-80 ° C.
  • the reaction time is about 1-24 hours.
  • the compound produced by the above method can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like.
  • optical isomers exist when a compound or an intermediate of production has an asymmetric carbon. These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) recrystallizing with an appropriate salt and column chromatography.
  • References for a method for resolving optical isomers from racemates include “Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al.
  • Rat 33 P phosphate oral loading test small intestine phosphate absorption inhibition test
  • a solvent such as 0.5% methylcellulose
  • Oral gavage was performed to achieve kg.
  • the solvent was administered at 5 mL / kg.
  • Dosage form administration is oral by tablet, pill, force pusher, granule, powder, liquid, etc., or injection of joint meat, vein meat, intramuscular, suppository, eye drops, eye ointment, transdermal Any form of parenteral administration such as a liquid, an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • Solid compositions for oral administration include Tablets, powders, or granules are used.
  • one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinyl pip. Mixed with redone and / or magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition contains an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium ruboxymethyl starch, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. Also good. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration are: Contains pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs, and contains generally used inert diluents such as purified water or ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • Injection for parenteral administration Contains sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • the aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • the non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericidal agent or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • ointments As an external preparation, Includes ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • ointment or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device or nebulizer such as a metered dose inhalation device, the compound is administered as a solution or suspension alone or as a powder in a formulated mixture, or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be used for single or multiple administrations, and a dry powder or a powder-containing power capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as a suitable propellant such as chlorofluoroalcohol, hydrofluoroalcohol or carbon dioxide.
  • a suitable gas such as a suitable propellant such as chlorofluoroalcohol, hydrofluoroalcohol or carbon dioxide.
  • the daily dose in general, in the case of oral administration, is about 0.001-100 mg / kg, preferably O.1-30 mg / kg, more preferably 0.1-10 mg / kg per body weight. Or do it in two or more divided doses.
  • the daily dose is suitably about 0.0001-10 mg / kg per body weight, and is administered once or divided into multiple doses per day.
  • a transmucosal agent about 0.001-100 mg / kg per body weight is administered once a day or divided into multiple times.
  • the dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the compound of the present invention can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • (Formulation Example 1) Powder A powder is obtained by mixing 5 g of the compound of the present invention, 895 g of lactose and 100 g of corn starch with a blender. (Formulation Example 2) Granules After mixing 5 g of the compound of the present invention, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of a 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
  • Example 4 N- [4-Bromo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-3-yl] -5-fluoro-2-nitro-benzamide
  • Example 4 was prepared in the same manner as Example 2 (2c). From the compound (1.16 g) obtained in (4a), 760 mg (38%) of the title compound was obtained as a white solid.
  • Example 5 N5-methyl-N5- (2-morpholinoethyl) -N3- (4- (1-piperidyl) -2- ⁇ [1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamoyl ⁇ Phenyl) pyridine-3,5-dicarboxamide
  • Example 5 N5-methyl-N5- (2-morpholinoethyl) -N3- (4- (1-piperidyl) -2- ⁇ [1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamoyl ⁇ Phenyl) pyridine-3,5-dicarboxamide
  • Example 6 5- [Methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] -N- (4- (1-piperidyl) -2- ⁇ [1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamoyl ⁇ Phenyl) pyridine-3-carboxamide
  • Example 6 5- [Methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] -N- (4- (1-piperidyl) -2- ⁇ [1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamoyl ⁇ Phenyl) pyridine-3-carboxamide
  • reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 6 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 592 mg (100%) of the title compound as a colorless solid.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 182 mg of the title compound as a yellow solid in a quantitative yield.
  • the reaction mixture was stirred at 130 ° C. for 1 hour under microwave irradiation.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by column chromatography to obtain 48 mg (25%) of the title compound as a white solid.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 184 mg (quantitative yield) of the title compound as a yellow oil.
  • the reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour.
  • the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by column chromatography to obtain 1.2 g (77%) of the title compound as a colorless solid.
  • Example 15b 4- [5- (Cyclohexyloxy) pyrazin-2-yl] aniline Similarly to Example 11 (11b), the compound (400.0 mg) obtained in Example 15 (15a) and 4- (4,4,5 , 5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline (340.9 mg) gave 198.7 mg (47%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 17c N1- [2-[[4- [2- (Cyclohexylamino) pyrimidin-5-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene -1,3-dicarboxamide Similar to Example 11 (11c) and (11d), the compound obtained in Example 17 (17b) (104.2 mg) and 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (109.1 mg) Gave 99.5 mg (34%, 4 steps) of the title compound as a yellow oil.
  • Example 21 N- [4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] -2-[[3- [methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl] amino] -5- (1-piperidyl) benzamide
  • the compound (139.9 mg) obtained in Example 12 (12b) and the compound (164.7 mg) obtained in Reference Example 1 were used to give 208.1 mg (90%) of the title compound.
  • the reaction mixture was poured into brine and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration, washed with water, and dried with a vacuum pump to obtain 136.9 mg (53%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 26c tert-Butyl 2- ⁇ 2-Amino- (5-piperidin-1-yl) phenyl ⁇ -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate obtained in Example 26 (26d)
  • the title compound (0.25 g, 89%) was obtained as a pale yellow oil in the same manner as in Example 23 (23c) using the compound (0.30 g) and 10% palladium-carbon (0.050 g).
  • reaction mixture was further stirred at room temperature for 1 hour, diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with DCM. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 1.91 g (54%) of the title compound as a colorless oil.

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Abstract

The purpose of the present invention is to prevent or treat hyperphosphatemia or disease associated with hyperphosphatemia. To fulfill this purpose, a compound having general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided. [In the formula, R1 represents a hydrogen atom, etc., R2 represents a hydrogen atom, etc., A represents a single bond, etc., E represents a benzene ring, etc., G represents a hydrogen atom, etc., X represents CH, etc., and Y represents -C(=O)-, etc.]

Description

モルホリン化合物Morpholine compounds
本発明は、高リン血症、又は、高リン血症に関連する疾患の予防又は治療のために有用な化合物又はその薬理上許容される塩に関する。 The present invention relates to a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof useful for the prevention or treatment of hyperphosphatemia or a disease associated with hyperphosphatemia.
　リンは、DNA、RNAまたは骨など体に重要な構成成分として生体内に様々な形で存在し、生命維持活動において重要な役割を果たしている。
　リン酸は、主に食物から消化管において無機リンの形で吸収され、腎臓から尿という形で排泄される（非特許文献1）。
　血中リン濃度は、ビタミンDや副甲状腺ホルモン（PTH）などの作用により、消化管での吸収、腎排泄および骨からの吸収・代謝が制御され、一定に維持されている。
　腎不全においては、リン酸の腎からの排泄が低下するために、多くの場合血中リン濃度が異常な高値を示す高リン血症を呈する。過剰なリン酸は血中カルシウムと結合し、心血管系において異所性石灰化を引き起こし、心筋梗塞などの心血管系疾患のリスクファクターとされている（非特許文献2）。
　また、高リン血症は2次的に、低カルシウム血症を引き起こし、その代償として血中PTH濃度上昇を特徴とする副甲状腺機能亢進症を発症し、このことは腎性骨異栄養症の主要因ともなる。以上のように、慢性腎不全患者における高リン血症は、骨折・骨痛などの慢性腎不全患者のQOLを低下させるとともに、慢性腎不全患者の死亡の大きな要因となっている。 Phosphorus is present in various forms in the body as an important component of the body such as DNA, RNA, or bone, and plays an important role in life support activities.
Phosphoric acid is mainly absorbed from food in the form of inorganic phosphorus in the digestive tract and excreted in the form of urine from the kidney (Non-patent Document 1).
Blood phosphorus levels are maintained at a constant level through the action of vitamin D, parathyroid hormone (PTH), etc., and absorption in the digestive tract, renal excretion, and bone absorption and metabolism are controlled.
In renal failure, since the excretion of phosphate from the kidney is reduced, hyperphosphatemia in which the blood phosphorus concentration is abnormally high is often exhibited. Excess phosphate binds to blood calcium and causes ectopic calcification in the cardiovascular system, which is regarded as a risk factor for cardiovascular diseases such as myocardial infarction (Non-patent Document 2).
Hyperphosphatemia secondarily causes hypocalcemia and, as a compensation, develops hyperparathyroidism characterized by elevated blood PTH levels, which is a sign of renal osteodystrophy. It is also a major factor. As described above, hyperphosphatemia in patients with chronic renal failure decreases the QOL of chronic renal failure patients such as fractures and bone pain, and is a major factor in the death of chronic renal failure patients.
　現在、高リン血症治療薬としては、食事制限に加えて、消化管においてリン酸を吸着することによりその吸収を抑制するリン酸吸着薬が処方されている。経口吸着薬としては、カルシウム製剤（沈降炭酸カルシウムなど）、ポリマー製剤（塩酸セベラマー）、金属塩製剤（水酸化アルミニウム、炭酸ランタン）など様々な薬剤が使用されているが、それぞれの薬剤には問題点が指摘されている。
　カルシウム製剤では高カルシウム血症により血管石灰化を助長することが示され（非特許文献3）、ポリマー製剤に関しては1日数g服用による服薬コンプライアンスの問題や便秘・下痢などの消化器症状が問題になっている（非特許文献4）。
　また、金属塩製剤は、体内に蓄積する危険性が指摘されており（非特許文献5）、高リン血症治療薬としては、現在のところ十分な治療薬が存在していない。
　消化管における無機リン酸吸収には小腸上皮細胞に発現しているナトリウム依存性リン酸トランスポーターが重要な役割を果たしているとされており（非特許文献6）、そのリン酸の能動輸送を特異的に阻害する化合物は、経口吸着薬と比べて、効率的に消化管からのリン吸収を抑制でき、経口吸着薬において問題となっていた服薬コンプライアンスの改善、消化器症状、蓄積の問題を解決できると期待される。
　以上のような事情から、新たな高リン血症、又は、高リン血症に関連する疾患の予防又は治療のための薬剤の開発が望まれている。
　本発明に関連する化合物としては、WO02011/136269に記載の化合物があるが、本発明の化合物とは必須の部分構造が異なる。 Currently, as a treatment for hyperphosphatemia, in addition to dietary restrictions, phosphate adsorbents that suppress absorption by adsorbing phosphate in the digestive tract are prescribed. Various drugs such as calcium preparations (precipitated calcium carbonate, etc.), polymer preparations (sevelamer hydrochloride), metal salt preparations (aluminum hydroxide, lanthanum carbonate) are used as oral adsorbents. A point has been pointed out.
Calcium preparations have been shown to promote vascular calcification due to hypercalcemia (Non-patent Document 3), and polymer preparations have problems with compliance with medication taken by several g a day and digestive symptoms such as constipation and diarrhea (Non-Patent Document 4).
In addition, it has been pointed out that metal salt preparations accumulate in the body (Non-Patent Document 5), and there are currently no sufficient therapeutic agents for treating hyperphosphatemia.
It is said that sodium-dependent phosphate transporter expressed in small intestinal epithelial cells plays an important role in the absorption of inorganic phosphate in the digestive tract (Non-patent Document 6). Compounds that effectively inhibit the absorption of phosphorus from the gastrointestinal tract more efficiently than oral adsorbents, and improve the compliance with medications, digestive symptoms, and accumulation problems that were problematic in oral adsorbents It is expected to be possible.
In view of the circumstances as described above, it is desired to develop a drug for preventing or treating new hyperphosphatemia or diseases associated with hyperphosphatemia.
As compounds related to the present invention, there are compounds described in WO02011 / 136269, but the essential partial structure is different from the compounds of the present invention.
WO02011/136269WO02011 / 136269
　高リン血症の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。 Provided is a compound useful as an active ingredient for the prevention and treatment of hyperphosphatemia or a pharmacologically acceptable salt thereof.
　本発明者らは、高リン血症の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物の開発を目的に鋭意研究した結果、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下に説明する通りである。 The inventors of the present invention have completed the present invention as a result of intensive studies aimed at developing compounds useful as active ingredients for the prevention and treatment of hyperphosphatemia. That is, the present invention is as described below.
［1］
一般式（I）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。 [1]
A compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、各置換基は以下のように定義される。
R1：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
R2：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
A：単結合、又は、-C（＝O）-NH-
E：置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環
F：単結合、又は、-C（＝O）-NH-
G：水素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、又は、置換されていてもよい複素環基
X：CH、又は、N
Y：-C（＝O）-、又は、-S（＝O）2-］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 [Wherein each substituent is defined as follows.
R 1 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
R 2 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
A: Single bond or -C (= O) -NH-
E: aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
F: Single bond or -C (= O) -NH-
G: a hydrogen atom, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heterocyclic group
X: CH or N
Y: -C (= O)-or -S (= O) 2- ]
［2］
一般式（I）を有する化合物が、一般式（I’）を有する化合物である、［1］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 [2]
The compound according to [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the compound having the general formula (I) is a compound having the general formula (I ′).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、各置換基は以下のように定義される。
R1：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
R2：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
E：置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環
X：CH、又は、N
Y：-C（＝O）-、又は、-S（＝O）2-］
［3］
R1が、水素原子である場合には、R2が、ジエチルアミノ基、ピペリジニル基、又は、ピロリジニル基であり、
R2が、水素原子である場合には、R1が、ジエチルアミノ基、ピペリジニル基、又は、ピロリジニル基である、［2］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［4］
Eにおいて、置換されていてもよいアリール環のアリール環がベンゼン環であり、置換されていてもよい複素環の複素環が以下の群より選択されるいずれかの環である、［2］又は［3］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
複素環群：
アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾリン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、モルホリン、チアジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロプリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロプテリジン、ジヒドロクロメン、ジヒドロイソクロメン、1，6-ナフチリジン、5，6，7，8-テトラヒドロ-1，6-ナフチリジン、1，7-ナフチリジン、5，6，7，8-テトラヒドロ-1，7-ナフチリジン、1，7-テトラヒドロナフチリジン
［5］
Eにおいて、置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環に、「置換されていてもよい基」が、以下の置換基群より選択されるいずれかの基である、［4］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
置換基群：
ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、ハロC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニル基
［6］
Eにおいて、置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環に、「置換されていてもよい基」が、以下の置換基群より選択されるいずれかの基である、［4］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
置換基群：
フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、C3-C6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、t-ブトキシカルボニル基、2，2-ジメチルプロピルカルボニル基
［7］
Eが、置換されていてもよい複素環である、［4］-［6］から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 [Wherein each substituent is defined as follows.
R 1 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
R 2 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
E: aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
X: CH or N
Y: -C (= O)-or -S (= O) 2- ]
[3]
When R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a diethylamino group, a piperidinyl group, or a pyrrolidinyl group;
The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to [2], wherein when R 2 is a hydrogen atom, R 1 is a diethylamino group, piperidinyl group, or pyrrolidinyl group.
[Four]
In E, the aryl ring of the aryl ring which may be substituted is a benzene ring, and the hetero ring of the heterocyclic ring which may be substituted is any ring selected from the following group, [2] or The compound according to [3] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Heterocycle group:
Azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyrrole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, pyrazole, oxazole, thiazole, imidazoline, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, morpholine, thiazine, Indole, isoindole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, cinnoline, pteridine, chromene, isochromene, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzimidazole, dihydropurine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoxaline, Tetrahydrocinnoline, Tet Hydropteridine, dihydrochromene, dihydroisochromene, 1,6-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine, 1,7-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-1, 7-naphthyridine, 1,7-tetrahydronaphthyridine [5]
In E, the “optionally substituted group” on the optionally substituted aryl ring or the optionally substituted heterocyclic ring is any group selected from the following substituent group [4] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Substituent group:
Halogen atom, C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl group, halo C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1-C6 alkylcarbonyl group [6]
In E, the “optionally substituted group” on the optionally substituted aryl ring or the optionally substituted heterocyclic ring is any group selected from the following substituent group [4] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Substituent group:
Fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, C3-C6 cycloalkyl group, trifluoromethyl group, t-butoxycarbonyl group, 2,2-dimethylpropylcarbonyl group [7]
The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [4] to [6], wherein E is an optionally substituted heterocyclic ring.
［8］
一般式（I）を有する化合物が、一般式（I’’）を有する化合物である、［1］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 [8]
The compound according to [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the compound having the general formula (I) is a compound having the general formula (I ″).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、各置換基は以下のように定義される。
R1：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
R2：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
E：置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環
G：置換されていてもよいアリール基、又は、置換されていてもよい複素環基
X：CH、又は、N
Y：-C（＝O）-、又は、-S（＝O）2-］
［9］
R1が、水素原子である場合には、R2が、ジエチルアミノ基、ピペリジニル基、又は、ピロリジニル基であり、
R2が、水素原子である場合には、R1が、ジエチルアミノ基、ピペリジニル基、又は、ピロリジニル基である、［8］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［10］
E、又は、Gにおいて、置換されていてもよいアリール環のアリール環がベンゼン環であり、置換されていてもよい複素環の複素環が以下の群より選択されるいずれかの環である、［8］又は［9］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
複素環群：
アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾリン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、モルホリン、チアジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロプリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロプテリジン、ジヒドロクロメン、ジヒドロイソクロメン、1，6-ナフチリジン、5，6，7，8-テトラヒドロ-1，6-ナフチリジン、1，7-ナフチリジン、5，6，7，8-テトラヒドロ-1，7-ナフチリジン、1，7-テトラヒドロナフチリジン
［11］
E、又は、Gにおいて、置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環に、「置換されていてもよい基」が、以下の置換基群より選択されるいずれかの基である、［10］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
置換基群：
ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルキルオキシ基、C3-C6シクロアルキルアミノ基、ハロC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニル基
［12］
E、又は、Gにおいて、置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環に、「置換されていてもよい基」が、以下の置換基群より選択されるいずれかの基である、［10］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
置換基群：
フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘキシルアミノ基、トリフルオロメチル基、t-ブトキシカルボニル基、2，2-ジメチルプロピルカルボニル基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 [Wherein each substituent is defined as follows.
R 1 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
R 2 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
E: aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
G: aryl group which may be substituted, or heterocyclic group which may be substituted
X: CH or N
Y: -C (= O)-or -S (= O) 2- ]
[9]
When R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a diethylamino group, a piperidinyl group, or a pyrrolidinyl group;
The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to [8], wherein when R 2 is a hydrogen atom, R 1 is a diethylamino group, piperidinyl group, or pyrrolidinyl group.
[Ten]
In E or G, the aryl ring of the aryl ring which may be substituted is a benzene ring, and the heterocycle of the heterocyclic ring which may be substituted is any ring selected from the following group: [8] or [9] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Heterocycle group:
Azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyrrole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, pyrazole, oxazole, thiazole, imidazoline, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, morpholine, thiazine, Indole, isoindole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, cinnoline, pteridine, chromene, isochromene, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzimidazole, dihydropurine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoxaline, Tetrahydrocinnoline, Tet Hydropteridine, dihydrochromene, dihydroisochromene, 1,6-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine, 1,7-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-1, 7-naphthyridine, 1,7-tetrahydronaphthyridine [11]
In E or G, the aryl ring which may be substituted or the heterocyclic ring which may be substituted is selected from the following substituent group, wherein “optionally substituted group” is selected: Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to [10].
Substituent group:
Halogen atom, C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C3-C6 cycloalkyloxy group, C3-C6 cycloalkylamino group, halo C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1-C6 alkyl Carbonyl group [12]
In E or G, the aryl ring which may be substituted or the heterocyclic ring which may be substituted is selected from the following substituent group, wherein “optionally substituted group” is selected: Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to [10].
Substituent group:
Fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, cyclohexyl group, cyclohexyloxy group, cyclohexylamino group, trifluoromethyl group, t-butoxycarbonyl group, 2,2-dimethylpropylcarbonyl group
［13］
一般式（I）を有する化合物が、一般式（I’’’）を有する化合物である、［1］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 [13]
The compound according to [1] or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the compound having the general formula (I) is a compound having the general formula (I ′ ″).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、各置換基は以下のように定義される。
R1：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
R2：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
E：置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環
G：置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、又は、置換されていてもよい複素環基
X：CH、又は、N
Y：-C（＝O）-、又は、-S（＝O）2-］
［14］
R1が、水素原子である場合には、R2が、ジエチルアミノ基、ピペリジニル基、又は、ピロリジニル基であり、
R2が、水素原子である場合には、R1が、ジエチルアミノ基、ピペリジニル基、又は、ピロリジニル基である、［13］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［15］
E、又は、Gにおいて、置換されていてもよいアリール環のアリール環がベンゼン環であり、置換されていてもよい複素環の複素環が以下の群より選択されるいずれかの環である、［13］又は［14］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
複素環群：
アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾリン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、モルホリン、チアジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロプリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロプテリジン、ジヒドロクロメン、ジヒドロイソクロメン、1，6-ナフチリジン、5，6，7，8-テトラヒドロ-1，6-ナフチリジン、1，7-ナフチリジン、5，6，7，8-テトラヒドロ-1，7-ナフチリジン、1，7-テトラヒドロナフチリジン
［16］
Gにおいて、置換されていてもよいアラルキル基のアラルキル基が、以下の群より選択されるいずれかの基である、［13］又は［14］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
アラルキル基：
ベンジル基、フェネチル基、テトラリニル基
［17］
E、又は、Gにおいて、置換されていてもよいアリール基（アリール環）、置換されていてもよいアラルキル基、又は、置換されていてもよい複素環基（複素環）に、「置換されていてもよい基」が、以下の置換基群より選択されるいずれかの基である、［15］又は［16］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
置換基群：
ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルキルオキシ基、C3-C6シクロアルキルアミノ基、ハロC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニル基
［18］
E、又は、Gにおいて、置換されていてもよいアリール基（アリール環）、置換されていてもよいアラルキル基、又は、置換されていてもよい複素環基（複素環）に、「置換されていてもよい基」が、以下の置換基群より選択されるいずれかの基である、［15］又は［16］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
置換基群：
フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘキシルアミノ基、トリフルオロメチル基、t-ブトキシカルボニル基、2，2-ジメチルプロピルカルボニル基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 [Wherein each substituent is defined as follows.
R 1 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
R 2 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
E: aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
G: aryl group which may be substituted, aralkyl group which may be substituted, or heterocyclic group which may be substituted
X: CH or N
Y: -C (= O)-or -S (= O) 2- ]
[14]
When R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a diethylamino group, a piperidinyl group, or a pyrrolidinyl group;
The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to [13], wherein when R 2 is a hydrogen atom, R 1 is a diethylamino group, piperidinyl group, or pyrrolidinyl group.
[15]
In E or G, the aryl ring of the aryl ring which may be substituted is a benzene ring, and the heterocycle of the heterocyclic ring which may be substituted is any ring selected from the following group: [13] or the compound according to [14] or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Heterocycle group:
Azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyrrole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, pyrazole, oxazole, thiazole, imidazoline, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, morpholine, thiazine, Indole, isoindole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, cinnoline, pteridine, chromene, isochromene, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzimidazole, dihydropurine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoxaline, Tetrahydrocinnoline, Tet Hydropteridine, dihydrochromene, dihydroisochromene, 1,6-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine, 1,7-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-1, 7-naphthyridine, 1,7-tetrahydronaphthyridine [16]
The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to [13] or [14], wherein in G, the aralkyl group of the aralkyl group which may be substituted is any group selected from the following group.
Aralkyl group:
Benzyl, phenethyl, tetralinyl [17]
In E or G, an optionally substituted aryl group (aryl ring), an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heterocyclic group (heterocycle) is “substituted. The compound according to [15] or [16] or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the “optional group” is any group selected from the following substituent group.
Substituent group:
Halogen atom, C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C3-C6 cycloalkyloxy group, C3-C6 cycloalkylamino group, halo C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1-C6 alkyl Carbonyl group [18]
In E or G, an optionally substituted aryl group (aryl ring), an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heterocyclic group (heterocycle) is “substituted. The compound according to [15] or [16] or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the “optional group” is any group selected from the following substituent group.
Substituent group:
Fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, cyclohexyl group, cyclohexyloxy group, cyclohexylamino group, trifluoromethyl group, t-butoxycarbonyl group, 2,2-dimethylpropylcarbonyl group
［19］
以下に記載の化合物群から選択されるいずれか1の化合物又はその薬理上許容される塩。
　tert-ブチル 6-{[2-({3-[メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシラート
　N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)-N1-[4-(1-ピペリジル)-6-{[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カルバモイル}シクロヘキサ-2,4-ジエン-1-イル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
　2-({3-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(1-ピペリジル)-N-{3-(トリフルオロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-イル}ベンズアミド
　N-{4-イソプロピル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-3-イル}-2-({3-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(1-ピペリジル)ベンズアミド
　N5-メチル-N5-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(1-ピペリジル)-2-{[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カルバモイル}フェニル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド
　5-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]-N-(4-(1-ピペリジル)-2-{[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カルバモイル}フェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
　N’-[4-（ジエチルアミノ）-2-（4-｛[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]カルバモイル｝ピリミジン-2-イル）フェニル]-N-メチル-N-[2-（モルホリン-4-イル）エチル]イソフタルアミド
　N’-[4-（ジエチルアミノ）-2-{4-[（1S）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]-N-メチル-N-[2-（モルホリン-4-イル）エチル]イソフタルアミド
　N3-[4-(ジエチルアミノ)-2-(5-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル}オキサゾール-2-イル)フェニル]-N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
　N’-[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}-1,3-チアゾロ-2-イル)フェニル]-N-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
　1-[2-[[4-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　N1-[2-[[4-[6-（シクロヘキシルオキシ）-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　N1-[2-[[4-[5-（シクロヘキシルオキシ）-2-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　N1-[2-[[5-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]-2-ピリジン]カルバモイル]-4-（1-ピペリジン）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　N1-[2-[[4-[5-（シクロヘキシルオキシ）ピラジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　N1-［2-［［4-［6-（シクロヘキシルオキシ）ピリダジン-3-イル］フェニル］カルバモイル］-4-（1-ピペリジル）フェニル］-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　N1-［2-［［4-［2-（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン-5-イル］フェニル］カルバモイル］-4-（1-ピペリジル）フェニル］-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　N1-[2-[[6-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]-3-ピリジル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　N1-[2-[[3-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　N-[4-[6-（シクロヘキシルオキシ）-3-ピリジル]フェニル]-2-[[3-[メチル（2-モルホリノエチル）スルファモイル]ベンゾイル]アミノ]-5-（1-ピペリジル）ベンズアミド
　N-[4-[6-（シクロヘキシルオキシ）-3-ピリジル]フェニル]-2-[[3-[メチル（2-モルホリノエチル）スルファモイル]ベンゾイル]アミノ]-5-（1-ピペリジル）ベンズアミド
　N’-[2-{[2-(3,3-ジメチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]カルバモイル}-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-N-メチル-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
　tert-ブチル 2-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　tert-ブチル-7-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
　tert-ブチル-6-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシラート
　tert-ブチル 2-{2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル}-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　tert-ブチル 2-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-5,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(5H)-カルボキシラート
　tert-ブチル-3-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート [19]
Any one compound selected from the group of compounds described below or a pharmacologically acceptable salt thereof.
tert-butyl 6-{[2-({3- [methyl (2-morpholinoethyl) carbamoyl] benzoyl} amino) -5- (1-piperidyl) benzoyl] amino} -3,4-dihydro-1H-isoquinoline- 2-carboxylate N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) -N1- [4- (1-piperidyl) -6-{[1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazole-4 -Yl] carbamoyl} cyclohexa-2,4-dien-1-yl] benzene-1,3-dicarboxamide 2-({3- [methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl} amino) -5- (1 -Piperidyl) -N- {3- (trifluoromethyl) -1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-4-yl} benzamide N- {4-isopropyl-1- [3- (trifluoromethyl ) Phenyl] pyrazol-3-yl} -2-({3- [methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl} amino) -5- (1-piperidyl) benzamide N5-methyl-N5- (2-morpholinoethyl) ) -N3- (4- (1 -Piperidyl) -2-{[1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamoyl} phenyl) pyridine-3,5-dicarboxamide 5- [methyl (2-morpholinoethyl ) Sulfamoyl] -N- (4- (1-piperidyl) -2-{[1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamoyl} phenyl) pyridine-3-carboxamide N '-[4- (Diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] -N-methyl-N- [2- (morpholine-4- Yl) ethyl] isophthalamide N '-[4- (diethylamino) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] -N-Methyl-N- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] isophthalamide N3- [4- (diethylamino) -2- (5-{[3- (trifluoromethyl) phenyl] methylcarbamoyl} oxy Zol-2-yl) phenyl] -N1-methyl-N1- (2-morpholinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N '-[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- (tri Fluoromethyl) benzyl] carbamoyl} -1,3-thiazolo-2-yl) phenyl] -N-methyl-N- [2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl] benzene-1,3-di Carboxamide 1- [2-[[4- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) Benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[4- [5- (cyclohexyloxy) -2-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl]- N3-methyl-N3- (2- Holinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[5- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] -2-pyridine] carbamoyl] -4- (1-piperidine) phenyl]- N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[4- [5- (cyclohexyloxy) pyrazin-2-yl] phenyl] carbamoyl] -4- ( 1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) pyridazin-3-yl] phenyl ] Carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[4- [2- (cyclohexylamino) Pyrimidin-5-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoe ) Benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[6- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] -3-pyridyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl]- N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[3- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] phenyl] carbamoyl] -4- ( 1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N- [4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] -2- [ [3- [Methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl] amino] -5- (1-piperidyl) benzamide N- [4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] -2-[[ 3- [Methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl] amino] -5- (1-piperidyl) benzamide N '-[2-{[2- (3,3-dimethylbutanoy ) -1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-6-yl] carbamoyl} -4- (piperidin-1-yl) phenyl] -N-methyl-N- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] Benzene-1,3-dicarboxamide tert-butyl 2-({2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl ) Benzoyl} amino) -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate tert-butyl-7-({2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl ) Ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate tert-butyl-6-({2-[( 3- {Methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -3,4-dihydroquinoline-1 (2H) -carboxy Tert-butyl 2- {2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) Ethyl] sulfamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) phenyl} -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate tert-butyl 2-({2- [ (3- {Methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -5,8-dihydro-1,7-naphthyridine- 7 (5H) -carboxylate tert-butyl-3-({2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl ) Benzoyl} amino) -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate
［20］
［1］-［19］から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。
［21］
リンの取り込みを阻害するための［20］に記載の医薬組成物。
［22］
高リン血症の予防又は治療のための［20］に記載の医薬組成物。
［23］
高リン血症の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための［1］-［19］のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
［24］
高リン血症の予防又は治療のための［1］-［19］のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
［25］
［1］-［19］のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を投与することによる高リン血症の予防又は治療方法。 [20]
[1] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [19] or [19], or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[twenty one]
[20] The pharmaceutical composition according to [20] for inhibiting phosphorus uptake.
[twenty two]
[20] The pharmaceutical composition according to [20] for prevention or treatment of hyperphosphatemia.
[twenty three]
Use of the compound according to any one of [1] to [19] or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating hyperphosphatemia.
[twenty four]
Use of the compound according to any one of [1] to [19] or a pharmacologically acceptable salt thereof for the prevention or treatment of hyperphosphatemia.
[twenty five]
[1] A method for preventing or treating hyperphosphatemia, comprising administering an effective amount of the compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of [19].
　本発明の一般式（I）を有する化合物又はその薬事上許される塩は、高リン血症等の予防及び/又は治療剤として使用できる。 The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a preventive and / or therapeutic agent for hyperphosphatemia and the like.
　以下に本発明ついて詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
　本明細書中に用いられる置換基等の用語の意味は以下の通りである。
　本発明の化合物である、一般式（I）を有する化合物について以下に説明する。 The meanings of terms such as substituents used in the present specification are as follows.
The compound having the general formula (I) which is the compound of the present invention will be described below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、各置換基は以下のように定義される。
R1：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
R2：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
A：単結合、又は、-C（＝O）-NH-
E：置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環
F：単結合、又は、-C（＝O）-NH-
G：水素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、又は、置換されていてもよい複素環基
X：CH、又は、N
Y：-C（＝O）-、又は、-S（＝O）2-］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 [Wherein each substituent is defined as follows.
R 1 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
R 2 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
A: Single bond or -C (= O) -NH-
E: aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
F: Single bond or -C (= O) -NH-
G: a hydrogen atom, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heterocyclic group
X: CH or N
Y: -C (= O)-or -S (= O) 2- ]
R1及びR2：
ジC1-C6アルキルアミノ基：
アミノ基にC1-C6アルキル基が2つ結合した基であり、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等である。
C1-C6アルキル基：
炭素数が1-6個の直鎖又は分岐鎖の基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基等である。
C2-5シクロアルキルアミノ基：
炭素数が2-5の環状基であって、その環中に1つの窒素原子を含む基であり、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン等である。 R 1 and R 2 :
Di-C1-C6 alkylamino group:
A group in which two C1-C6 alkyl groups are bonded to an amino group, such as a dimethylamino group, an ethylmethylamino group, a diethylamino group, and a dipropylamino group.
C1-C6 alkyl group:
A straight or branched group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, n-pentyl group, and n-hexyl group.
C2-5 cycloalkylamino group:
A cyclic group having 2 to 5 carbon atoms and containing one nitrogen atom in the ring, such as aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine and the like.
E：
置換されていてもよいアリール環：
アリール環とは、ベンゼン環又はナフタレン環である。アリール環に置換してもよい基は、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、ハロC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニル基等である。
なお、一般式（I）を有する化合物を示す構造式から明らかであるが、当該アリール環は、AとFに結合する結合手を有している。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又は、ヨウ素原子である。
C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基は、上記と同意義である。
ハロC1-C6アルキル基とは、C1-C6アルキル基に適当数のハロゲン原子が置換した基であり、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、2，2，2-トリフルオロエチル基等である。
C1-C6アルコキシカルボニル基とは、C1-C6アルキル基に酸素原子が結合し、さらにその先にカルボニル基が結合した基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基等である。
C1-C6アルキルカルボニル基とは、C1-C6アルキル基にカルボニル基が結合した基であり、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、n-ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、t-ブチルカルボニル基、n-ペンチルカルボニル基、n-ヘキシルカルボニル基等である。 E:
Optionally substituted aryl ring:
An aryl ring is a benzene ring or a naphthalene ring. Groups that may be substituted on the aryl ring are halogen atoms, C1-C6 alkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, halo C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxycarbonyl groups, C1-C6 alkylcarbonyl groups, and the like. .
Note that, as is apparent from the structural formula showing the compound having the general formula (I), the aryl ring has a bond to which A and F are bonded.
A halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
The C1-C6 alkyl group and the C3-C6 cycloalkyl group are as defined above.
The halo C1-C6 alkyl group is a group in which a suitable number of halogen atoms are substituted on the C1-C6 alkyl group. For example, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a fluoromethyl group, 2,2,2-trifluoro An ethyl group and the like.
The C1-C6 alkoxycarbonyl group is a group in which an oxygen atom is bonded to a C1-C6 alkyl group and a carbonyl group is further bonded to the C1-C6 alkyl group, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, isopropyloxy group. A carbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, an isobutyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, an n-pentyloxycarbonyl group, an n-hexyloxycarbonyl group, and the like.
A C1-C6 alkylcarbonyl group is a group in which a carbonyl group is bonded to a C1-C6 alkyl group. Group, t-butylcarbonyl group, n-pentylcarbonyl group, n-hexylcarbonyl group and the like.
置換されていてもよい複素環：
複素環とは、2種類以上の元素により構成される環式化合物であり、本発明の場合には、炭素原子、酸素原子、窒素原子、及び、硫黄原子の中から選択される原子によって構成される環式化合物である。3-6員の環からなり、ベンゼン環等の他の環と縮合して、複数の環からなる場合もある。好適には、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾリン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、モルホリン、チアジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロプリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロプテリジン、ジヒドロクロメン、ジヒドロイソクロメン、1，6-ナフチリジン、5，6，7，8-テトラヒドロ-1，6-ナフチリジン、1，7-ナフチリジン、5，6，7，8-テトラヒドロ-1，7-ナフチリジン、1，7-テトラヒドロナフチリジン等である。複素環に置換してもよい基は、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、ハロC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニル基等である。
なお、一般式（I）を有する化合物を示す構造式から明らかであるが、当該複素環は、AとFに結合する結合手を有している。 Heterocyclic ring which may be substituted:
A heterocyclic ring is a cyclic compound composed of two or more kinds of elements, and in the case of the present invention, it is composed of atoms selected from a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. It is a cyclic compound. It consists of a 3-6 membered ring and may be composed of multiple rings by condensing with other rings such as a benzene ring. Preferably, azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyrrole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, pyrazole, oxazole, thiazole, imidazoline, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, Morpholine, thiazine, indole, isoindole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, cinnoline, pteridine, chromene, isochromene, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzimidazole, dihydropurine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline , Tetrahydroquinoxaline, tetrahydrocinno , Tetrahydropteridine, dihydrochromene, dihydroisochromene, 1,6-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine, 1,7-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro- 1,7-naphthyridine, 1,7-tetrahydronaphthyridine and the like. Examples of the group that may be substituted on the heterocycle include a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a halo C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxycarbonyl group, a C1-C6 alkylcarbonyl group, and the like. .
Note that, as is apparent from the structural formula showing the compound having the general formula (I), the heterocyclic ring has a bond that bonds to A and F.
G：
置換されていてもよいアリール基、及び、置換されていてもよい複素環基は、上記置換されていてもよいアリール環、及び、置換されていてもよい複素環と同意義である。ただし、置換されていてもよいアリール基、及び、置換されていてもよい複素環基は、Fに結合する結合手を有している。
置換されていてもよいアラルキル基：
アラルキル基とは、アリール基にメチル基が結合した基であり、例えば、ベンジル基、フェネチル基、テトラリニル基等である。アラルキル基にしてもよい基は、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、ハロC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニル基等であり、各置換基は、上記と同意義である。 G:
The aryl group which may be substituted and the heterocyclic group which may be substituted are the same as the aryl ring which may be substituted and the heterocyclic ring which may be substituted. However, the aryl group which may be substituted and the heterocyclic group which may be substituted have a bond bonded to F.
Aralkyl group which may be substituted:
The aralkyl group is a group in which a methyl group is bonded to an aryl group, and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, and a tetralinyl group. Groups that may be aralkyl groups are halogen atoms, C1-C6 alkyl groups, C3-C6 cycloalkyl groups, halo C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxycarbonyl groups, C1-C6 alkylcarbonyl groups, etc. The substituent is as defined above.
　「置換されていてもよい」とは、無置換又は1乃至3の置換である。
（薬理上許容される塩）
　「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、「塩基との塩」又は「酸付加塩」にすることができるので、その塩を示す。
　化合物の薬理上許容される「塩基との塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；N-メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチルピペリジン塩、ピリジン塩、4-ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。 “Optionally substituted” is unsubstituted or substituted by 1 to 3.
(Pharmaceutically acceptable salt)
The “pharmacologically acceptable salt” refers to a salt that can be used as a medicine. In the case of a compound having an acidic group or basic group, it can be converted into a “salt with a base” or an “acid addition salt” by reacting with a base or an acid, so that the salt is shown.
As the pharmacologically acceptable “salt with a base” of a compound, an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt; -Organic base salts such as methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt, lysine salt Amino acid salts such as arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate, and preferably alkali metal salts.
　化合物の薬理上許容される「酸付加塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ-ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ-ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。 The pharmacologically acceptable “acid addition salt” of the compound is preferably a hydrohalide salt such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, Inorganic acid salts such as perchlorates, sulfates, phosphates; lower alkane sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfone Allyl sulfonates such as acid salts, organic acid salts such as acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, oxalate, maleate And amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate salt and aspartate salt, most preferably hydrohalide salt (especially hydrochloride).
（水和物等）
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。 (Hydrate etc.)
The compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become a hydrate when left in the air or by recrystallization. The present invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
（異性体）
　本発明の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、本発明の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　本発明の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
（同位体）
　本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の1又は2以上の原子を同位元素（例えば、2H、3H、13C、14C、35S等）で置換した化合物も含まれる。 (Isomer)
The compound of the present invention may have tautomers and geometric isomers depending on the type of substituent. In the present specification, the compound of the present invention may be described in only one form of an isomer. However, the present invention includes other isomers, separated isomers, or a mixture thereof. Is also included.
The compounds of the present invention may have asymmetric carbon atoms or axial asymmetry, and optical isomers based on these may exist. The present invention also includes separated optical isomers or mixtures thereof.
(Isotope)
The compound of the present invention also includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound are substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.).
（プロドラッグ）
　本発明には、本発明の化合物の薬理学上許容されるプロドラッグも包含する。薬理学上許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、力ルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med.， 5， 2157-2161 (1985)
に記載の基が挙げられる。
　当該プロドラッグとして、より具体的には、
　化合物にアミノ基が存在する場合には、
そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5-メチル-2-オキソ-1，3-ジオキソレン-4-イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、
　化合物に水酸基が存在する場合には、
その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
　化合物にカルボキシ基が存在する場合には、
そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル　エステル化、フェニル　エステル化、カルボキシメチル　エステル化、ジメチルアミノメチル　エステル化、ピバロイルオキシメチル　エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル　エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。 (Prodrug)
The present invention also includes pharmacologically acceptable prodrugs of the compounds of the present invention. A pharmacologically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a force ruboxyl group or the like by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs include Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985).
Group described in the above.
More specifically, as the prodrug,
If the compound has an amino group,
Compounds in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- Yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.)
If the compound has a hydroxyl group,
Compounds in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated. And the like.)
When a carboxy group is present in the compound,
Compounds in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl A compound obtained by esterification, amidation or methylamidation).
（製造方法）
　本発明の化合物及びその薬理上許容される塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。
　その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
　このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で、特定の基を導入、あるいは得られた化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等の方法を適用することにより行うことができる。
　以下に化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。 (Production method)
The compounds of the present invention and pharmacologically acceptable salts thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent.
At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case. Examples of such protecting groups include protecting groups described in PGM Wuts and Green (TW Greene), Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006). The reaction conditions may be appropriately selected according to the reaction conditions.
In such a method, after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary. Moreover, the prodrug of the compound of this invention can be manufactured by introduce | transducing a specific group or performing further reaction using the obtained compound in the step from a raw material to an intermediate body like the said protective group. The reaction can be carried out by applying ordinary methods such as esterification, amidation, dehydration and the like.
The method for producing the compound is described below. However, the manufacturing method is not limited to the following method.
　A法は、一般式（I’）を有する化合物である化合物（A6）を製造する方法である。 Method A is a method for producing compound (A6), which is a compound having general formula (I ′).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、各置換基は以下のように定義される。
R1：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
R2：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
E：置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環
X：CH、又は、N
Y：-C（＝O）-、又は、-S（＝O）2-］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 [Wherein each substituent is defined as follows.
R 1 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
R 2 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
E: aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
X: CH or N
Y: -C (= O)-or -S (= O) 2- ]
　StepA-1は、（i）化合物（A1）をオキザリルクロリドと反応させて活性化してから、化合物（A2）と反応させて化合（A3）を製造するか、（ii）化合物（A1）と、化合物（A2）とを縮合剤の存在下、反応させて、化合物（A3）を製造する工程である。
（i）の場合には、例えば、化合物（A1）の塩化メチレン溶液中に、オキザリルクロリドと少量のジメチルホルムアミドを0℃-室温にて加えて、しばらく放置してから、0℃-室温にて化合物（A2）とピリジン等の塩基を加えることによって行う。通常、反応温度を室温-80℃程度として、反応時間を1-24時間程度とする。
　（ii）の場合には、縮合剤、塩基の存在下、溶媒中で反応を行う。
　使用される縮合剤は、1-[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート（以下、HBTU）と称することがある。）、2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート（以下、HATUと称することがある。）、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリウム　クロリド　n水和物（以下、DMT-MMと称することがある。）1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド　塩酸塩（以下、WSC、又は、EDCIと称することがある。）等が挙げられる。
　使用される塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミンが挙げられる。
　使用される溶媒は、塩化メチレン、二塩化エチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール等が挙げられる。
　反応温度は、室温-80℃程度である。
　反応時間は、1-24時間程度である。
　StepA-2は、化合物（A3）のニトロ基を還元して、化合物（A4）を製造する工程である。 Step A-1 can be activated by reacting (i) compound (A1) with oxalyl chloride and then reacting with compound (A2) to produce compound (A3) or (ii) compound (A1) and In this step, compound (A3) is produced by reacting compound (A2) in the presence of a condensing agent.
In the case of (i), for example, oxalyl chloride and a small amount of dimethylformamide are added to a methylene chloride solution of the compound (A1) at 0 ° C.-room temperature. The compound (A2) and a base such as pyridine are added. Usually, the reaction temperature is about room temperature -80 ° C, and the reaction time is about 1-24 hours.
In the case of (ii), the reaction is carried out in a solvent in the presence of a condensing agent and a base.
The condensing agent used may be referred to as 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-benzotriazolium-3-oxide hexafluorophosphate (hereinafter HBTU). ), 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (hereinafter sometimes referred to as HATU), 4- (4 , 6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholium chloride n-hydrate (hereinafter sometimes referred to as DMT-MM) 1-ethyl-3- (3 -Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (hereinafter sometimes referred to as WSC or EDCI).
Examples of the base used include tertiary amines such as diisopropylethylamine, triethylamine and N-methylmorpholine.
Examples of the solvent used include methylene chloride, ethylene dichloride, dimethylformamide, dimethylacetamide, methanol and the like.
The reaction temperature is about room temperature -80 ° C.
The reaction time is about 1-24 hours.
Step A-2 is a step of producing the compound (A4) by reducing the nitro group of the compound (A3).
　本工程では、触媒の存在下、水素雰囲気下、溶媒中で反応を行う。
　使用される触媒は、10%パラジウム炭素、10％水酸化パラジウム等が挙げられる
　使用される溶媒は、テトラヒドロフラン（以下、THFと称することがある。）等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、エタノール等のアルコール類、又は、それらの混合溶媒が挙げられる。
　反応圧は、常圧である。
　反応温度は、室温-60℃である。
　反応時間は、1-24時間である。
　また、本工程は、鉄粉と塩化アンモニウムによる還元反応を、エタノール／水溶媒中で加熱還流することによっても行うことができる。
　StepA-3は、化合物（A4）と化合物（A5）とを縮合させて、化合物（A6）を製造する工程である。
　本工程では、縮合剤、塩基の存在下、溶媒中で反応を行う。
　使用される縮合剤は、HBTU、HATU、DMT-MM、WSC等が挙げられる。
　使用される塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミンが挙げられる。
　使用される溶媒は、塩化メチレン、二塩化エチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール等が挙げられる。
　反応温度は、室温-80℃程度である。
　反応時間は、1-24時間程度である。 In this step, the reaction is performed in a solvent in the presence of a catalyst in a hydrogen atmosphere.
Examples of the catalyst used include 10% palladium carbon and 10% palladium hydroxide. The solvent used includes ethers such as tetrahydrofuran (hereinafter sometimes referred to as THF), esters such as ethyl acetate, Alcohols, such as ethanol, or those mixed solvents are mentioned.
The reaction pressure is normal pressure.
The reaction temperature is room temperature-60 ° C.
The reaction time is 1-24 hours.
Moreover, this process can also be performed by heating and refluxing a reduction reaction with iron powder and ammonium chloride in an ethanol / water solvent.
Step A-3 is a step of producing the compound (A6) by condensing the compound (A4) and the compound (A5).
In this step, the reaction is carried out in a solvent in the presence of a condensing agent and a base.
Examples of the condensing agent used include HBTU, HATU, DMT-MM, and WSC.
Examples of the base used include tertiary amines such as diisopropylethylamine, triethylamine and N-methylmorpholine.
Examples of the solvent used include methylene chloride, ethylene dichloride, dimethylformamide, dimethylacetamide, methanol and the like.
The reaction temperature is about room temperature -80 ° C.
The reaction time is about 1-24 hours.
　B法は、一般式（I’’）を有する化合物である化合物（B6）を製造する方法である。 Method B is a method for producing compound (B6), which is a compound having the general formula (I ″).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、各置換基は以下のように定義される。
R1：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
R2：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
E：置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環
G：置換されていてもよいアリール基、又は、置換されていてもよい複素環基
X：CH、又は、N
Y：-C（＝O）-、又は、-S（＝O）2-
Z：ハロゲン原子、又は、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 [Wherein each substituent is defined as follows.
R 1 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
R 2 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
E: aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
G: aryl group which may be substituted, or heterocyclic group which may be substituted
X: CH or N
Y: -C (= O)-or -S (= O) 2-
Z: halogen atom or trifluoromethanesulfonyloxy group]
　StepB-1は、化合物（B1）と化合物（B2）とを結合させて、化合物（B3）を製造する工程である。
　本工程では、触媒、塩基の存在下、溶媒中で反応を行う。
　使用される触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）、ビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（II）ジクロライド、クロロ（2-ジシクロヘキシルフォスフィノ-2’,4’6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル）[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)パラジウム（II）等、各種遷移金属及び各種配位子からなる触媒が挙げられる。
　使用される塩基は、リン酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、tert-ブトキシナトリウム等が挙げられる。
　使用される溶媒は、ジメトキシエタン（以下、DMEと称することがある。）、THF、1,4-ジオキサン等のエーテル類と水との混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は、室温-100℃である。
　反応時間は、1-24時間程度である。
　StepB-2は、化合物（B3）のニトロ基を還元して、化合物（B4）を製造する工程であり、StepA-2と同様の条件で行われる工程である。
　StepB-3は、化合物（B4）と化合物（B5）とを縮合させて、化合物（B6）を製造する工程であり、StepA-3と同様の条件で行われる工程である。 Step B-1 is a step of producing compound (B3) by combining compound (B1) and compound (B2).
In this step, the reaction is carried out in a solvent in the presence of a catalyst and a base.
The catalysts used are tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4'6'-triisopropyl-1,1 Examples include catalysts composed of various transition metals and various ligands such as' -biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl) palladium (II).
Examples of the base used include potassium phosphate, potassium acetate, sodium carbonate, tert-butoxy sodium and the like.
Examples of the solvent used include a mixed solvent of ethers such as dimethoxyethane (hereinafter sometimes referred to as DME), THF, 1,4-dioxane, and water.
The reaction temperature is room temperature-100 ° C.
The reaction time is about 1-24 hours.
Step B-2 is a step of producing the compound (B4) by reducing the nitro group of the compound (B3), and is a step performed under the same conditions as Step A-2.
Step B-3 is a step of producing compound (B6) by condensing compound (B4) and compound (B5), and is a step performed under the same conditions as Step A-3.
　C法は、一般式（I’’’）を有する化合物である化合物（C6）を製造する方法である。 Method C is a method for producing compound (C6), which is a compound having the general formula (I ′ ″).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、各置換基は以下のように定義される。
R1：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
R2：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
E：置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環
G：置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、又は、置換されていてもよい複素環基
X：CH、又は、N
Y：-C（＝O）-、又は、-S（＝O）2-
Z：ハロゲン原子、又は、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基］
　StepC-1は、化合物（C1）と化合物（C2）とを結合させて、化合物（C3）を製造する工程であり、StepB-1と同様の条件で行われる工程である。
　StepC-2は、化合物（C3）のニトロ基を還元して、化合物（C4）を製造する工程であり、StepA-2と同様の条件で行われる工程である。
　StepC-3は、化合物（C4）と化合物（C5）とを縮合させて、化合物（C6）を製造する工程であり、StepA-3と同様の条件で行われる工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 [Wherein each substituent is defined as follows.
R 1 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
R 2 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
E: aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
G: aryl group which may be substituted, aralkyl group which may be substituted, or heterocyclic group which may be substituted
X: CH or N
Y: -C (= O)-or -S (= O) 2-
Z: halogen atom or trifluoromethanesulfonyloxy group]
Step C-1 is a step of producing compound (C3) by combining compound (C1) and compound (C2), and is a step performed under the same conditions as Step B-1.
Step C-2 is a step of producing the compound (C4) by reducing the nitro group of the compound (C3), and is a step performed under the same conditions as Step A-2.
Step C-3 is a step of producing compound (C6) by condensing compound (C4) and compound (C5), and is a step performed under the same conditions as Step A-3.
　C’法は、C法で用いられる化合物（C3）を製造する別の方法である。 The C ′ method is another method for producing the compound (C3) used in the C method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、各置換基は以下のように定義される。
R1：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
R2：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
E：置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環
G：置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、又は、置換されていてもよい複素環基
X：CH、又は、N
Y：-C（＝O）-、又は、-S（＝O）2-
Z：ハロゲン原子、又は、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基
R’：C1-C6アルキル基］
　StepC’-1は、化合物（C1）と化合物（C’2）とを結合させて、化合物（C’3）を製造する工程であり、StepB-1と同様の条件で行われる工程である。
　StepC’-2は、化合物（C’3）のエステル基を加水分解して生じたカルボン酸と化合物（C’4）を縮合して、化合物（C3）を製造する工程であり、StepA-2と同様の条件で行われる工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 [Wherein each substituent is defined as follows.
R 1 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
R 2 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
E: aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
G: aryl group which may be substituted, aralkyl group which may be substituted, or heterocyclic group which may be substituted
X: CH or N
Y: -C (= O)-or -S (= O) 2-
Z: Halogen atom or trifluoromethanesulfonyloxy group
R ′: C1-C6 alkyl group]
Step C′-1 is a step of producing compound (C′3) by combining compound (C1) and compound (C′2), and is a step performed under the same conditions as Step B-1.
Step C'-2 is a step for producing compound (C3) by condensing compound (C'4) with carboxylic acid produced by hydrolyzing the ester group of compound (C'3). This process is performed under the same conditions as in FIG.
D法は、R1又はR2が、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基の場合に、製造工程の途中で、R1又はR2の置換基を導入する方法である。以下には、R1が、ピペリジニル基であり、R2が、水素原子の場合にA法の化合物（A3）製造する例を説明する。 Method D is a method of introducing a substituent of R 1 or R 2 during the production process when R 1 or R 2 is a di-C1-C6 alkylamino group or a C2-5 cycloalkylamino group It is. Hereinafter, an example in which the compound (A3) of Method A is produced when R 1 is a piperidinyl group and R 2 is a hydrogen atom will be described.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、各置換基は以下のように定義される。
E：置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環］
　StepD-1は、化合物（D1）とピペリジンとを結合させて、化合物（A3）を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中で反応を行う。
　使用される溶媒は、THF等のエーテル類が好ましい。
　反応温度は、室温-80℃である。
　反応時間は、1-24時間程度である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 [Wherein each substituent is defined as follows.
E: aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted]
Step D-1 is a step of producing compound (A3) by binding compound (D1) and piperidine.
In this step, the reaction is performed in a solvent.
The solvent used is preferably an ether such as THF.
The reaction temperature is room temperature-80 ° C.
The reaction time is about 1-24 hours.
D’法は、R1又はR2が、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基の場合に、製造工程の途中で、R1又はR2の置換基を導入する方法である。以下には、R1が、ピペリジニル基であり、R2が、水素原子の場合にB法の化合物（B3）製造する例を説明する。 In the method D ′, when R 1 or R 2 is a di-C1-C6 alkylamino group or a C2-5 cycloalkylamino group, a substituent of R 1 or R 2 is introduced during the production process. Is the method. The following describes an example of producing the compound (B3) of Method B when R 1 is a piperidinyl group and R 2 is a hydrogen atom.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、各置換基は以下のように定義される。
E：置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環
G：置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、又は、置換されていてもよい複素環基］
　StepD’-1は、化合物（D’1）とピペリジンとを結合させて、化合物（B3）を製造する工程であり、StepD-1と同様の条件で行われる工程である。
　本工程は、溶媒中で反応を行う。
　使用される溶媒は、使用される溶媒は、THF等のエーテル類が好ましい。
　反応温度は、室温-80℃である。
　反応時間は、1-24時間程度である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 [Wherein each substituent is defined as follows.
E: aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
G: aryl group which may be substituted, aralkyl group which may be substituted, or heterocyclic group which may be substituted]
Step D′-1 is a step of producing compound (B3) by binding compound (D′ 1) and piperidine, and is a step performed under the same conditions as Step D-1.
In this step, the reaction is performed in a solvent.
The solvent used is preferably an ether such as THF.
The reaction temperature is room temperature-80 ° C.
The reaction time is about 1-24 hours.
　上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
　また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。 The compound produced by the above method can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like.
In addition, optical isomers exist when a compound or an intermediate of production has an asymmetric carbon. These optical isomers can be isolated and purified by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) recrystallizing with an appropriate salt and column chromatography. References for a method for resolving optical isomers from racemates include “Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al.
　本発明の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
（試験例）ラット33Pリン酸経口負荷試験（小腸リン酸吸収抑制試験）
　前日に絶食した雄性SDラット(5-7週齢)を用いて、実施例に記載の化合物を0.5%メチルセルロースなどの溶媒に懸濁または溶解（3‐6mg/mL）し、投与量が30mg/kgとなるように強制経口投与を行なった。また、コントロール群については、溶媒を5mL/kgとなるように投与した。投与30分後に33Pリン酸液（8.3mM NaH2PO4, 0.35MBq/mL）を7.2mL/kgとなるように強制経口投与し、その15, 30, 60, 120分後に、イソフルラン麻酔下で頸静脈から採血を行なった。血清50μL中の放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定し、放射活性値からAUC0-60minを算出しリン酸吸収量とした。化合物のリン酸吸収阻害活性については、以下の数式から算出した。
リン酸吸収阻害活性(%)＝[(100-化合物投与群のリン酸吸収量)/コントロール群のリン酸吸収量]×100 The pharmacological activity of the compound of the present invention was confirmed by the following test.
(Test example) Rat 33 P phosphate oral loading test (small intestine phosphate absorption inhibition test)
Using male SD rats (5-7 weeks old) fasted the day before, the compounds described in the Examples were suspended or dissolved (3-6 mg / mL) in a solvent such as 0.5% methylcellulose, and the dosage was 30 mg / mL. Oral gavage was performed to achieve kg. In the control group, the solvent was administered at 5 mL / kg. 30 minutes after administration, 33 P phosphate solution (8.3 mM NaH 2 PO 4 , 0.35 MBq / mL) was forcibly administered orally to 7.2 mL / kg, and 15, 30, 60, 120 minutes later, under isoflurane anesthesia Blood was collected from the jugular vein. The radioactivity in 50 μL of serum was measured using a liquid scintillation counter, and AUC 0-60 min was calculated from the radioactivity value to obtain phosphate absorption. The phosphate absorption inhibitory activity of the compound was calculated from the following formula.
Phosphate absorption inhibitory activity (%) = [(100-compound administration group phosphate absorption) / control phosphate absorption] × 100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
（投与形態）
　投与は錠剤、丸剤、力プセル剤、頼粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節肉、静脈肉、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。 (Dosage form)
Administration is oral by tablet, pill, force pusher, granule, powder, liquid, etc., or injection of joint meat, vein meat, intramuscular, suppository, eye drops, eye ointment, transdermal Any form of parenteral administration such as a liquid, an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
　経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、頼粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ口リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や力ルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。 Solid compositions for oral administration include
Tablets, powders, or granules are used. In such solid compositions, one or more active ingredients are combined with at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinyl pip. Mixed with redone and / or magnesium aluminate metasilicate. The composition contains an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium ruboxymethyl starch, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. Also good. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
　経口投与のための液体組成物は、
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。 Liquid compositions for oral administration are:
Contains pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs, and contains generally used inert diluents such as purified water or ethanol. The liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
　非経口投与のための注射剤は、
無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す漉過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。 Injection for parenteral administration
Contains sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Examples of the aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline. Examples of the non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80. Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericidal agent or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
　外用剤としては、
軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。 As an external preparation,
Includes ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like. Contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like. For example, ointment or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有力プセルを用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアル力ン、ヒドロフルオロアル力ン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。 A transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to a conventionally known method. For example, known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added. For administration, an appropriate device for inhalation or insufflation can be used. For example, using a known device or nebulizer such as a metered dose inhalation device, the compound is administered as a solution or suspension alone or as a powder in a formulated mixture, or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to. The dry powder inhaler or the like may be used for single or multiple administrations, and a dry powder or a powder-containing power capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as a suitable propellant such as chlorofluoroalcohol, hydrofluoroalcohol or carbon dioxide.
（投与量）
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくはO.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回または複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001-100mg/kgを1日1回または複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 (Dose)
In general, in the case of oral administration, the daily dose is about 0.001-100 mg / kg, preferably O.1-30 mg / kg, more preferably 0.1-10 mg / kg per body weight. Or do it in two or more divided doses. When administered intravenously, the daily dose is suitably about 0.0001-10 mg / kg per body weight, and is administered once or divided into multiple doses per day. As a transmucosal agent, about 0.001-100 mg / kg per body weight is administered once a day or divided into multiple times. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
（併用）
　本発明の化合物は、その化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。 (Combination)
The compound of the present invention can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound is considered to be effective. The combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals. The simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
（製剤例1） 散剤
　本発明の化合物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
（製剤例2） 顆粒剤
　本発明の化合物5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例3） 錠剤
　本発明の化合物5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。 (Formulation Example 1) Powder A powder is obtained by mixing 5 g of the compound of the present invention, 895 g of lactose and 100 g of corn starch with a blender.
(Formulation Example 2) Granules After mixing 5 g of the compound of the present invention, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of a 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
(Formulation Example 3) Tablet After mixing 5 g of the compound of the present invention, 90 g of lactose, 34 g of corn starch, 20 g of crystalline cellulose and 1 g of magnesium stearate with a blender, the tablet is obtained by tableting with a tablet machine.
　以下、実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and reference examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
なお、以下で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg : ミリグラム，g : グラム，mL: ミリリットル，MHz : メガヘルツ。
DCM：ジクロロメタン
DEE：ジエチルエーテル
DME：ジメトキシエタン
DMF:N,N‐ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
EtOH：エタノール
MeOH：メタノール
ヘキサン：n-ヘキサン
DPPA：ジフェニルリン酸アジド
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
WSC：1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（Water Soluble Carbodiimide）
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMT-MM：4（4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル）-4-メチルモルホリニウム クロリド 水和物
HATU：2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HBTU：1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム-3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
Pd(PPh3)4：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）
Boc：t-ブトキシカルボニル
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン The abbreviations used below have the following significance.
mg: milligram, g: gram, mL: milliliter, MHz: megahertz.
DCM: Dichloromethane
DEE: Diethyl ether
DME: Dimethoxyethane
DMF: N, N-dimethylformamide
THF: tetrahydrofuran
EtOH: ethanol
MeOH: methanol hexane: n-hexane
DPPA: Diphenyl phosphate azide
DIPEA: Diisopropylethylamine
WSC: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (Water Soluble Carbodiimide)
HOBt: 1-hydroxybenzotriazole
DMT-MM: 4 (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride hydrate
HATU: 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HBTU: 1- [Bis (dimethylamino) methylene] -1H-benzotriazolium-3-oxide hexafluorophosphate
Pd (PPh 3 ) 4 : Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
Boc: t-Butoxycarbonyl
DMAP: 4-dimethylaminopyridine
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
　質量分析（以下、MS)は、EI(Electron Ionization)法、ESI（Electron Spray Ionization)法、もしくはFAB(Fast Atom Bombardment)法で行った。 In the following examples, nuclear magnetic resonance (hereinafter, 1 H NMR) spectra were described with chemical shift values expressed as δ values (ppm) using tetramethylsilane as a standard substance. The splitting pattern is indicated by s for single lines, d for double lines, t for triple lines, q for quadruple lines, m for multiple lines, and br for broad lines.
Mass spectrometry (hereinafter referred to as MS) was performed by EI (Electron Ionization) method, ESI (Electron Spray Ionization) method, or FAB (Fast Atom Bombardment) method.
（実施例1）
tert-ブチル 6-{[2-({3-[メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシラート (Example 1)
tert-butyl 6-{[2-({3- [methyl (2-morpholinoethyl) carbamoyl] benzoyl} amino) -5- (1-piperidyl) benzoyl] amino} -3,4-dihydro-1H-isoquinoline- 2-carboxylate
（1a）
tert-ブチル 6-{[2-アミノ-5-(1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシラート
　2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)安息香酸(CAS registry number: 118159-39-0)(1.2 g)のDCM(20 mL)溶液にtert-ブチル 6-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシラート(CAS registry number: 164148-92-9)(1.0 g)、DIPEA(2.1 mL)とHBTU(2.3 g)を室温で加えた。反応混合物を過熱し、還流下で8時間攪拌した後、室温で一晩静置した。反応混合物を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル 6-{[2-ニトロ-5-(1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシラート1.26 g (54%) 黄色固体として得た。得られたtert-ブチル 6-{[2-アミノ-5-(1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシラート(1.26 g)のMeOH(26 mL)溶液に水酸化パラジウム-炭素(120 mg)を加え、水素雰囲気下で3.5時間激しく攪拌した。反応混合物をろ過後、濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.16 g(98%)を黄色固体として得た。 (1a)
tert-Butyl 6-{[2-amino-5- (1-piperidyl) benzoyl] amino} -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate 2-nitro-5- (piperidin-1-yl) Benzoic acid (CAS registry number: 118159-39-0) (1.2 g) in DCM (20 mL) was added to tert-butyl 6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate (CAS registry number : 164148-92-9) (1.0 g), DIPEA (2.1 mL) and HBTU (2.3 g) were added at room temperature. The reaction mixture was heated and stirred at reflux for 8 hours, then allowed to stand at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated and the residue is purified by column chromatography and tert-butyl 6-{[2-nitro-5- (1-piperidyl) benzoyl] amino} -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2 Carboxylate 1.26 g (54%) obtained as a yellow solid. The resulting tert-butyl 6-{[2-amino-5- (1-piperidyl) benzoyl] amino} -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate (1.26 g) in MeOH (26 mL) To the solution was added palladium hydroxide-carbon (120 mg), and the mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere for 3.5 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give the title compound (1.16 g, 98%) as a yellow solid.
（1b）
tert-ブチル 6-{[2-({3-[メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシラート
実施例1（1a）で得られた化合物(1.16 g)のDMF(10 mL)溶液に3-[メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル]安息香酸(CAS registry number: 1354652-99-5, WO20126473)(1.02 g)、DIPEA(1.35 mL)とHBTU(1.47 g)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、一晩静置した後、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.37 g（73%）を黄色固体として得た。 (1b)
tert-butyl 6-{[2-({3- [methyl (2-morpholinoethyl) carbamoyl] benzoyl} amino) -5- (1-piperidyl) benzoyl] amino} -3,4-dihydro-1H-isoquinoline- 2-Carboxylate To a solution of the compound (1.16 g) obtained in Example 1 (1a) in DMF (10 mL) was added 3- [methyl (2-morpholinoethyl) carbamoyl] benzoic acid (CAS registry number: 1354652-99- 5, WO20126473) (1.02 g), DIPEA (1.35 mL) and HBTU (1.47 g) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, allowed to stand overnight, and then diluted with ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 1.37 g (73%) of the title compound as a yellow solid.
（実施例2）
N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)-N1-[4-(1-ピペリジル)-6-{[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カルバモイル}シクロヘキサ-2,4-ジエン-1-イル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド (Example 2)
N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) -N1- [4- (1-piperidyl) -6-{[1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamoyl } Cyclohexa-2,4-dien-1-yl] benzene-1,3-dicarboxamide
（2a）
tert-ブチル N-[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カーバメート
　1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル) ピラゾール-4-カルボン酸(CAS registry number: 1003579-18-7, WO200811131A2) (20.9 g)のtert-ブタノール(280 mL)溶液にDIPEA(28.4 mL)とDPPA(19.3 mL)を室温で加えた。反応混合物を90℃に加熱し、4時間攪拌した後、室温へ冷却し、濃縮した。残渣物をDEEで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物にヘキサンを加え、静置し、析出した固体をろ取し、減圧乾燥し標記化合物を白色固体として得た。一方、ろ液に含まれる標記化合物を単離するために、ろ液を濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を合計28.8 g（定量的収量）を白色固体として得た。 (2a)
tert-butyl N- [1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamate 1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazole-4-carboxylic acid ( CAS registry number: 1003579-18-7, WO200811131A2) (20.9 g) in tert-butanol (280 mL) was added DIPEA (28.4 mL) and DPPA (19.3 mL) at room temperature. The reaction mixture was heated to 90 ° C. and stirred for 4 hours, then cooled to room temperature and concentrated. The residue was diluted with DEE, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. Hexane was added to the residue and allowed to stand, and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound as a white solid. On the other hand, in order to isolate the title compound contained in the filtrate, the filtrate was concentrated and the residue was purified by column chromatography to obtain 28.8 g (quantitative yield) of the title compound as a white solid.
（2b）
1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-アミン塩酸塩
　実施例2（2a）で得られた化合物(28.7 g)のTHF(100 mL)溶液に5～10％塩酸MeOH溶液(200 mL)を室温で加えた。反応混合物を60℃に加熱し、2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣物にMeOH(100 mL)を加え、50℃で溶解させた後、0℃に冷却し、DEE(500 mL)で希釈した。析出した固体をろ取し、減圧乾燥し、標記化合物19.8 g(92%)を白色固体として得た。 (2b)
1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-amine hydrochloride To a solution of the compound (28.7 g) obtained in Example 2 (2a) in THF (100 mL) was added 5-10% hydrochloric acid. MeOH solution (200 mL) was added at room temperature. The reaction mixture was heated to 60 ° C. and stirred for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. MeOH (100 mL) was added to the residue and dissolved at 50 ° C., then cooled to 0 ° C. and diluted with DEE (500 mL). The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 19.8 g (92%) of the title compound as a white solid.
（2c）
5-フルオロ-2-ニトロ-N-[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズアミド
　5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（CAS registry number: 320-98-9）（18.3 g）のDCM（500 mL）溶液にオキザリルクロリド（9.0 mL）とDMF（0.38 mL）を室温で加えた。反応混合物を室温で2.5時間攪拌し、反応混合物を濃縮し、DCM（300 mL）で希釈した。このDCM溶液に、ピリジン（15.9 mL）と、実施例2（2b）で得られた化合物（19.8 g）のDCM(100 mL)溶液を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。析出した固体をDEEでろ過し、減圧乾燥することで標記化合物27.4 g（92%）を白色固体として得た。 (2c)
5-Fluoro-2-nitro-N- [1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] benzamide 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (CAS registry number: 320-98 -9) Oxalyl chloride (9.0 mL) and DMF (0.38 mL) were added to a DCM (500 mL) solution of (18.3 g) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours and the reaction mixture was concentrated and diluted with DCM (300 mL). To this DCM solution, pyridine (15.9 mL) and a DCM (100 mL) solution of the compound (19.8 g) obtained in Example 2 (2b) were slowly added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with DCM. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The precipitated solid was filtered through DEE and dried under reduced pressure to obtain 27.4 g (92%) of the title compound as a white solid.
（2d）
2-ニトロ-5-(1-ピペリジル)-N-[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル) ピラゾール-4-イル] ベンズアミド
　実施例2（2c）で得られた化合物（27.4 g）のTHF（350 mL）溶液にピペリジン（20.5 mL）を室温で加えた。反応混合物を加熱し、60℃で5時間攪拌した後、室温に冷却し、DEEで希釈した。析出した固体をろ取し、DEEで洗浄し、減圧乾燥することで標記化合物30.5 g（96%）を黄色固体として得た。 (2d)
2-Nitro-5- (1-piperidyl) -N- [1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] benzamide Compound (27.4) obtained in Example 2 (2c) Piperidine (20.5 mL) was added to a solution of g) in THF (350 mL) at room temperature. The reaction mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 5 hours, then cooled to room temperature and diluted with DEE. The precipitated solid was collected by filtration, washed with DEE, and dried under reduced pressure to obtain 30.5 g (96%) of the title compound as a yellow solid.
（2e）2-アミノ-5-(1-ピペリジル)-N-[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル) ピラゾール-4-イル] ベンズアミド
　実施例2（2d）で得られた化合物(27.5 g)のMeOH(100 mL)、THF（200 mL）溶液に水酸化パラジウム-炭素(2 g)を室温で加え、60℃に加熱した。その後、空冷下で徐々に室温に冷やしながら水素雰囲気下で4.5時間激しく攪拌した。反応混合物をろ過後、濃縮し、標記化合物25.4 g(99%)を淡黄色固体として得た。 (2e) 2-Amino-5- (1-piperidyl) -N- [1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] benzamide obtained in Example 2 (2d) To a solution of the compound (27.5 g) in MeOH (100 mL) and THF (200 mL) was added palladium hydroxide-carbon (2 g) at room temperature, and the mixture was heated to 60 ° C. Thereafter, the mixture was vigorously stirred for 4.5 hours under a hydrogen atmosphere while gradually cooling to room temperature under air cooling. The reaction mixture was filtered and concentrated to obtain 25.4 g (99%) of the title compound as a pale yellow solid.
（2f）N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)-N1-[4-(1-ピペリジル)-6-{[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カルバモイル}シクロヘキサ-2,4-ジエン-1-イル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
　実施例1（1b）と同様の方法で、実施例2（2e）で得られた化合物(14.0 g)と3-[メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル]安息香酸 (CAS registry number: 1354652-99-5, WO20126473)(11.4 g)から標記化合物19.8 g（86％）を黄色固体として得た。 (2f) N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) -N1- [4- (1-piperidyl) -6-{[1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazole-4- Yl] carbamoyl} cyclohexa-2,4-dien-1-yl] benzene-1,3-dicarboxamide In the same manner as in Example 1 (1b), the compound (14.0 g) obtained in Example 2 (2e) ) And 3- [methyl (2-morpholinoethyl) carbamoyl] benzoic acid (CAS registry number: 1354652-99-5, WO20126473) (11.4 g), 19.8 g (86%) of the title compound was obtained as a yellow solid.
（実施例3）
2-({3-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(1-ピペリジル)-N-{3-(トリフルオロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-イル}ベンズアミド (Example 3)
2-({3- [Methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl} amino) -5- (1-piperidyl) -N- {3- (trifluoromethyl) -1- [3- (trifluoromethyl) Phenyl] pyrazol-4-yl} benzamide
（3a）
エチル 3-(トリフルオロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-カルボキシラート
　エチル 3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート（1.0 g）のトルエン（5 mL）溶液に1-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン（0.83 mL）、ヨウ化銅（274 mg）、(1R,2R)-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（0.45 mL）と炭酸カリウム（1.39 g）を室温で加えた。反応混合物を加熱し110℃で2時間攪拌した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣物をDCMに溶解し、ヘキサンを加え、析出した固体をろ取し標記化合物728 mg（43%）を白色固体として得た。 (3a)
Ethyl 3- (trifluoromethyl) -1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazole-4-carboxylate Ethyl 3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (1.0 g) in toluene (5 mL) solution with 1-iodo-3- (trifluoromethyl) benzene (0.83 mL), copper iodide (274 mg), (1R, 2R) -N, N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine (0.45 mL) and potassium carbonate (1.39 g) were added at room temperature. The reaction mixture was heated and stirred at 110 ° C. for 2 hours, then cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous ammonium chloride. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dissolved in DCM, hexane was added, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (728 mg, 43%) as a white solid.
（3b）
tert-ブチル N-{3-(トリフルオロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル) フェニル] ピラゾール-4-イル}カーバメート
　実施例3（3a）で得られた化合物（728 mg）のMeOH（10 mL）溶液に5N NaOH水溶液（1.24 mL）を室温で加えた。反応混合物を14時間攪拌した後、反応混合物に5N HCl水溶液を加え（反応混合物が白濁する量）、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。実施例2（2a）と同様の方法で、残渣物（461 mg）から標記化合物560 mg（定量的収量）を白色固体として得た。 (3b)
tert-Butyl N- {3- (trifluoromethyl) -1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-4-yl} carbamate Compound (728 mg) of MeOH obtained in Example 3 (3a) To the (10 mL) solution was added 5N aqueous NaOH (1.24 mL) at room temperature. After stirring the reaction mixture for 14 hours, 5N HCl aqueous solution was added to the reaction mixture (amount of reaction mixture becoming cloudy), diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. In the same manner as in Example 2 (2a), 560 mg (quantitative yield) of the title compound was obtained as a white solid from the residue (461 mg).
（3c）
3-(トリフルオロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル) フェニル] ピラゾール-4-アミン塩酸塩
　実施例2（2b）と同様の方法で、実施例3（3b）で得られた化合物（560 mg）から、標記化合物396 mg（95%）を白色固体として得た。 (3c)
3- (trifluoromethyl) -1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-4-amine hydrochloride In the same manner as in Example 2 (2b), the compound obtained in Example 3 (3b) From 560 mg, 396 mg (95%) of the title compound was obtained as a white solid.
（3d）
5-フルオロ-2-ニトロ-N-{3-(トリフルオロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル] ピラゾール-4-イル}ベンズアミド
　実施例2（2c）と同様の方法で、実施例3（3c）で得られた化合物（396 mg）と5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（372 mg）から、標記化合物642 mg（定量的収量）を白色固体として得た。 (3d)
5-Fluoro-2-nitro-N- {3- (trifluoromethyl) -1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-4-yl} benzamide In the same manner as in Example 2 (2c), From the compound (396 mg) obtained in Example 3 (3c) and 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (372 mg), 642 mg (quantitative yield) of the title compound was obtained as a white solid.
（3e）
2-アミノ-5-(1-ピペリジル)-N-{3-(トリフルオロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル] ピラゾール-4-イル}ベンズアミド
　実施例3（3d）で得られた化合物（396 mg）のTHF（10 mL）溶液にピペリジン（0.25 mL）を室温で加えた。反応混合物を過熱し50℃で2時間攪拌した後、室温に冷却し、濃縮した。残渣物のMeOH(5 mL)、THF（5 mL）溶液に水酸化パラジウム-炭素(50 mg)を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で2時間激しく攪拌した。反応混合物をろ過後、濃縮し、標記化合物380 mg(89%)を黄色固体として得た。 (3e)
2-Amino-5- (1-piperidyl) -N- {3- (trifluoromethyl) -1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-4-yl} benzamide obtained in Example 3 (3d) Piperidine (0.25 mL) was added to a solution of the obtained compound (396 mg) in THF (10 mL) at room temperature. The reaction mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 2 hours, then cooled to room temperature and concentrated. To a solution of the residue in MeOH (5 mL) and THF (5 mL), palladium hydroxide-carbon (50 mg) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred vigorously under hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated to give 380 mg (89%) of the title compound as a yellow solid.
（3f）
2-({3-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(1-ピペリジル)-N-{3-(トリフルオロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-イル}ベンズアミド
　実施例1（1b）と同様の方法で、実施例3（3e）で得られた化合物（100 mg）と参考例1で得られた3-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]安息香酸（79 mg）から標記化合物124 mgを黄色固体として得た。 (3f)
2-({3- [Methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl} amino) -5- (1-piperidyl) -N- {3- (trifluoromethyl) -1- [3- (trifluoromethyl) Phenyl] pyrazol-4-yl} benzamide In the same manner as in Example 1 (1b), the compound (100 mg) obtained in Example 3 (3e) and 3- [methyl (2 124 mg of the title compound was obtained as a yellow solid from (morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoic acid (79 mg).
（実施例4）
N-{4-イソプロピル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-3-イル}-2-({3-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(1-ピペリジル)ベンズアミド (Example 4)
N- {4-isopropyl-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-3-yl} -2-({3- [methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl} amino) -5- ( 1-piperidyl) benzamide
（4a）
4-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-3-アミン
　1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-3-アミン（1.0 g）のTHF（20 mL）溶液にNBS（0.86 g）を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、DCM、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.28 g （95%）を白色固体として得た。 (4a)
4-Bromo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-3-amine 1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-3-amine (1.0 g) in THF (20 mL) solution NBS (0.86 g) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then diluted with DCM, saturated aqueous sodium bicarbonate, 10% aqueous sodium thiosulfate and extracted with DCM. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 1.28 g (95%) of the title compound as a white solid.
（4b）
N-[4-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-3-イル]-5-フルオロ-2-ニトロ-ベンズアミド
　実施例2（2c）と同様の方法で、実施例4（4a）で得られた化合物（1.16 g）から標記化合物760 mg（38%）を白色固体として得た。 (4b)
N- [4-Bromo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-3-yl] -5-fluoro-2-nitro-benzamide Example 4 was prepared in the same manner as Example 2 (2c). From the compound (1.16 g) obtained in (4a), 760 mg (38%) of the title compound was obtained as a white solid.
（4c）
N-{4-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-3-イル}-2-ニトロ-5-(1-ピペリジル)ベンズアミド
　実施例2（2d）と同様の方法で、実施例4（4b）で得られた化合物（760 mg）から標記化合物904 mg（定量的収量）を黄色固体として得た。 (4c)
N- {4-Bromo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-3-yl} -2-nitro-5- (1-piperidyl) benzamide In the same manner as in Example 2 (2d), The title compound (904 mg, quantitative yield) was obtained as a yellow solid from the compound (760 mg) obtained in Example 4 (4b).
（4d）
N-{4-イソプロピル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-3-イル}-2-({3-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(1-ピペリジル)ベンズアミド
　実施例4（4c）で得られた化合物（504 mg）のTHF／EtOH（2.5:1, 7 mL）溶液に鉄粉 （261 mg）と飽和塩化アンモニウム水溶液（2 mL）を室温で加えた。反応混合物を70℃に加熱し2時間攪拌した後、反応混合物をTHFと水で洗浄しながらろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、2-アミノ-N-{4-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-3-イル}-5-(1-ピペリジル) ベンズアミド426 mg（83%）を黄色オイルとして得た。
　実施例3（3f）と同様の方法で、2-アミノ-N-{4-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-3-イル}-5-(1-ピペリジル) ベンズアミド（426 mg）からN-{4-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-3-イル}-2-({3-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(1-ピペリジル) ベンズアミド370 mg（54%）を黄色固体として得た。得られたN-{4-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-3-イル}-2-({3-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(1-ピペリジル) ベンズアミド（100 mg）の1,4-ジオキサン／水（3:1, 4 mL）溶液に2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（0.11 mL）、Pd(PPh3)4（14 mg）、リン酸三カリウム（78 mg）を室温で加えた。反応混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物80 mg（80%）を黄色固体として得た。 (4d)
N- {4-Isopropyl-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-3-yl} -2-({3- [methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl} amino) -5- ( 1-piperidyl) benzamide Iron powder (261 mg) and saturated aqueous ammonium chloride solution (2 mL) were added to a THF / EtOH (2.5: 1, 7 mL) solution of the compound (504 mg) obtained in Example 4 (4c). Added at room temperature. The reaction mixture was heated to 70 ° C. and stirred for 2 hours, and then the reaction mixture was filtered while washing with THF and water, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 2-amino-N- {4-bromo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-3-yl} -5- (1-piperidyl) benzamide 426 mg (83%) was obtained as a yellow oil.
In a manner similar to Example 3 (3f), 2-amino-N- {4-bromo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-3-yl} -5- (1-piperidyl) benzamide (426 mg) to N- {4-Bromo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-3-yl} -2-({3- [methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl} amino ) -5- (1-piperidyl) benzamide 370 mg (54%) was obtained as a yellow solid. The resulting N- {4-bromo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-3-yl} -2-({3- [methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl} amino)- 5- (1-piperidyl) benzamide (100 mg) in 1,4-dioxane / water (3: 1, 4 mL) was added to 2-isopropenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3, 2-dioxaborolane (0.11 mL), Pd (PPh 3 ) 4 (14 mg), and tripotassium phosphate (78 mg) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at 130 ° C. for 1 hour under microwave irradiation. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 80 mg (80%) of the title compound as a yellow solid.
（実施例5）
N5-メチル-N5-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(1-ピペリジル)-2-{[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カルバモイル}フェニル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド
　実施例1（1b）と同様の方法で、実施例2（2e）で得られた化合物（500 mg）と参考例2で得られた化合物（620 mg）から、標記化合物855 mg（84%）を黄色固体として得た。 (Example 5)
N5-methyl-N5- (2-morpholinoethyl) -N3- (4- (1-piperidyl) -2-{[1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamoyl } Phenyl) pyridine-3,5-dicarboxamide In the same manner as in Example 1 (1b), the compound (500 mg) obtained in Example 2 (2e) and the compound obtained in Reference Example 2 (620 mg) ) Gave 855 mg (84%) of the title compound as a yellow solid.
（実施例6）
5-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]-N-(4-(1-ピペリジル)-2-{[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カルバモイル}フェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
　実施例1（1b）と同様の方法で、実施例2（2e）で得られた化合物（150 mg）と参考例3で得られた化合物（135 mg）とから、標記化合物83 mg（32%）を黄色固体として得た。 (Example 6)
5- [Methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] -N- (4- (1-piperidyl) -2-{[1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamoyl } Phenyl) pyridine-3-carboxamide In the same manner as in Example 1 (1b), from the compound (150 mg) obtained in Example 2 (2e) and the compound (135 mg) obtained in Reference Example 3 The title compound (83 mg, 32%) was obtained as a yellow solid.
（実施例7）
N’-[4-（ジエチルアミノ）-2-（4-｛[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]カルバモイル｝ピリミジン-2-イル）フェニル]-N-メチル-N-[2-（モルホリン-4-イル）エチル]イソフタルアミド (Example 7)
N '-[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] -N-methyl-N- [2- (morpholine-4 -Il) ethyl] isophthalamide
 (7a)
2-クロロ-N-[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　2-クロロピリミン-4-カルボン酸(500 mg)のDMF(30 mL)溶液に3-（トリフルオロエチル）ベンジルアミン(CAS registry number: 2740-83-2) (276 mg)、WSC(1.2 g)及び、HOBt(638.7 mg)を室温で加えた。反応混合物を2時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物710 mg（70%）を無色液体として得た。 (7a)
2-chloro-N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] pyrimidine-4-carboxamide 3- (trifluoroethyl) benzylamine in DMF (30 mL) solution of 2-chloropyrimine-4-carboxylic acid (500 mg) (CAS registry number: 2740-83-2) (276 mg), WSC (1.2 g) and HOBt (638.7 mg) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 710 mg (70%) of the title compound as a colorless liquid.
 (7b)
2-（5-フルオロ-2-ニトロフェニル）-N-[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　実施例7（7a）で得られた化合物(200 mg)と2-(5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(CAS registry number: 925207-14-3, Organic and Biomolecular Chemistry, 2007, vol. 5, # 1, p. 114 - 120)（169mg）のDME(10 mL)及び水 (1 mL)溶液にクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)パラジウム（II）(50 mg)及びリン酸三カリウム (404 mg)を室温で加えた。反応混合物を80℃にて6時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物292 mg（100%）を無色液体として得た。 (7b)
2- (5-Fluoro-2-nitrophenyl) -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] pyrimidine-4-carboxamide The compound (200 mg) obtained in Example 7 (7a) and 2- (5 -Fluoro-2-nitro-phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (CAS registry number: 925207-14-3, Organic and Biomolecular Chemistry, 2007, vol. 5, # 1, p. 114-120) (169 mg) in DME (10 mL) and water (1 mL) in chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1 ' -Biphenyl) [2- (2′-amino-1,1′-biphenyl) palladium (II) (50 mg) and tripotassium phosphate (404 mg) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 292 mg (100%) of the title compound as a colorless liquid.
 (7c)
2-[5-（ジエチルアミノ）-2-ニトロフェニル]-N-[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　実施例7（7b）で得られた化合物（600 mg）のDMF(20 mL)溶液に炭酸カリウム(790 mg)及びジエチルアミン(3.0mL)を室温で加えた。反応混合物を70℃にて4時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮し粗生成物2-[2-アミノ-5-（ジエチルアミノ）フェニル]-N-[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]ピリミジン-4-カルボキサミド（620 mg）を得た。 (7c)
2- [5- (Diethylamino) -2-nitrophenyl] -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] pyrimidine-4-carboxamide DMF (600 mg) of the compound (600 mg) obtained in Example 7 (7b) To the 20 mL) solution was added potassium carbonate (790 mg) and diethylamine (3.0 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated sodium bicarbonate and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product 2- [2-amino-5- (diethylamino) phenyl] -N- [3- (Trifluoromethyl) benzyl] pyrimidine-4-carboxamide (620 mg) was obtained.
（7d）
N’-[4-（ジエチルアミノ）-2-（4-｛[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]カルバモイル｝ピリミジン-2-イル）フェニル]-N-メチル-N-[2-（モルホリン-4-イル）エチル]イソフタルアミド
　2-[2-アミノ-5-（ジエチルアミノ）フェニル]-N-[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]ピリミジン-4-カルボキサミド(620 mg)のMeOH(20 mL)溶液に10%パラジウム-炭素を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下で室温にて6時間攪拌した。セライトろ過を行い、そして濃縮し、粗生成物N’-[4-（ジエチルアミノ）-2-（4-｛[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]カルバモイル｝ピリミジン-2-イル）フェニル]-N-メチル-N-[2-（モルホリン-4-イル）エチル]イソフタルアミド（420 mg）を得た。 (7d)
N '-[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] -N-methyl-N- [2- (morpholine-4 -Yl) ethyl] isophthalamide 2- [2-amino-5- (diethylamino) phenyl] -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] pyrimidine-4-carboxamide (620 mg) in MeOH (20 mL) 10% palladium-carbon was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours under hydrogen atmosphere. Celite filtration and concentration, crude product N ′-[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] -N -Methyl-N- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] isophthalamide (420 mg) was obtained.
（7e）
N’-[4-（ジエチルアミノ）-2-（4-｛[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]カルバモイル｝ピリミジン-2-イル）フェニル]-N-メチル-N-[2-（モルホリン-4-イル）エチル]イソフタルアミド
　N’-[4-（ジエチルアミノ）-2-（4-｛[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]カルバモイル｝ピリミジン-2-イル）フェニル]-N-メチル-N-[2-（モルホリン-4-イル）エチル]イソフタルアミド(90 mg)および3-[メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル]安息香酸(59.4 mg)のDMF(2 mL)溶液に 4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド水和物(119.6 mg)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて20時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物122 mg(85%)を黄色固体として得た。 (7e)
N '-[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] -N-methyl-N- [2- (morpholine-4 -Yl) ethyl] isophthalamide N '-[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] -N-methyl-N- To a solution of [2- (morpholin-4-yl) ethyl] isophthalamide (90 mg) and 3- [methyl (2-morpholinoethyl) carbamoyl] benzoic acid (59.4 mg) in DMF (2 mL), 4- (4, 6-Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride hydrate (119.6 mg) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 122 mg (85%) of the title compound as a yellow solid.
（実施例8）
N’-[4-（ジエチルアミノ）-2-{4-[（1S）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]-N-メチル-N-[2-（モルホリン-4-イル）エチル]イソフタルアミド (Example 8)
N '-[4- (Diethylamino) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] -N-methyl-N -[2- (Morpholin-4-yl) ethyl] isophthalamide
（8a）
2-クロロ-N-[（1S）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　2-クロロピリミジン-4-カルボン酸(CAS registry number: 149849-92-3) (248 mg)のDMF(10 mL)溶液に（S）-（＋）-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン(CAS registry number: 23357-52-0) (276 mg)、WSC(600 mg)及び、HOBt(210 mg)を室温で加えた。反応混合物を3時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物366 mg（79%）を無色液体として得た。 (8a)
2-Chloro-N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide 2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid (CAS registry number: 149849-92-3 ) (248 mg) in DMF (10 mL) to (S)-(+)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine (CAS registry number: 23357-52-0) (276 mg), WSC (600 mg) and HOBt (210 mg) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 3 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 366 mg (79%) of the title compound as a colorless liquid.
 (8b)
　2-（5-フルオロ-2-ニトロフェニル）-N-[（1S）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　実施例8（8a）で得られた化合物(366 mg)と2-(5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（341 mg）のDME(10 mL)及び水 (1 mL)溶液にクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)パラジウム(II)(100 mg)及びリン酸三カリウム (812 mg)を室温で加えた。反応混合物を90℃にて6時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物592 mg（100%）を無色固体として得た。 (8b)
2- (5-Fluoro-2-nitrophenyl) -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide obtained in Example 8 (8a) Compound (366 mg) and 2- (5-fluoro-2-nitro-phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (341 mg) in DME (10 mL) and water Chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl) palladium in (1 mL) solution (II) (100 mg) and tripotassium phosphate (812 mg) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 6 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 592 mg (100%) of the title compound as a colorless solid.
 (8c)
2-[5-（ジエチルアミノ）-2-ニトロフェニル]-N-[（1S）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　実施例8（8b）で得られた化合物（1.5 g）のDMF(40 mL)溶液に炭酸カリウム(3.0 mg)及びジエチルアミン(3.0 mL)を室温で加えた。反応混合物を70℃にて4時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.3 g（73%）を黄色固体として得た。 (8c)
2- [5- (Diethylamino) -2-nitrophenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide obtained in Example 8 (8b) To a DMF (40 mL) solution of the obtained compound (1.5 g), potassium carbonate (3.0 mg) and diethylamine (3.0 mL) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 1.3 g (73%) of the title compound as a yellow solid.
（8d）
2-[2-アミノ-5-（ジエチルアミノ）フェニル]-N-[（1S）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピリミジン-4-カルボキサミド
　実施例8（8c）で得られた化合物(1.3 g)のMeOH(50 mL)溶液に10%パラジウム-炭素(1.0 g)を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下で室温にて6時間攪拌した。セライトろ過を行い、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.34 g (100%)を黄色固体として得た。 (8d)
2- [2-Amino-5- (diethylamino) phenyl] -N-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide obtained in Example 8 (8c) To a solution of the obtained compound (1.3 g) in MeOH (50 mL) was added 10% palladium-carbon (1.0 g) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours under hydrogen atmosphere. Celite filtration was performed and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 1.34 g (100%) of the title compound as a yellow solid.
（8e）
N’-[4-（ジエチルアミノ）-2-{4-[（1S）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]-N-メチル-N-[2-（モルホリン-4-イル）エチル]イソフタルアミド
　実施例8（8d）で得られた化合物(110 mg)および3-[メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル]安息香酸(136.4 mg)のDMF(3 mL)溶液にDMT-MM(167.4 mg)を室温にて加えた。反応混合物を室温にて20時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物182mgを定量的収率で黄色固体として得た。 (8e)
N '-[4- (Diethylamino) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] -N-methyl-N -[2- (morpholin-4-yl) ethyl] isophthalamide of the compound (110 mg) obtained in Example 8 (8d) and 3- [methyl (2-morpholinoethyl) carbamoyl] benzoic acid (136.4 mg) DMT-MM (167.4 mg) was added to the DMF (3 mL) solution at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 182 mg of the title compound as a yellow solid in a quantitative yield.
（実施例9）
N3-[4-(ジエチルアミノ)-2-(5-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル}オキサゾール-2-イル)フェニル]-N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド (Example 9)
N3- [4- (diethylamino) -2- (5-{[3- (trifluoromethyl) phenyl] methylcarbamoyl} oxazol-2-yl) phenyl] -N1-methyl-N1- (2-morpholinoethyl) benzene -1,3-dicarboxamide
（9a）
エチル 2-(5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)オキサゾール-5-カルボキシラート
　2-(5-フルオロ-2-ニトロ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（273 mg）の1,4-ジオキサン／水（4:1, 5 mL）溶液にエチル 2-ブロモオキサゾール-5-カルボキシラート（150 mg）、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)パラジウム(II)（54 mg）, リン酸三カリウム（434 mg）を室温で加えた。反応混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物48 mg（25%）を白色固体として得た。 (9a)
Ethyl 2- (5-fluoro-2-nitro-phenyl) oxazole-5-carboxylate 2- (5-fluoro-2-nitro-phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -Dioxaborolane (273 mg) in 1,4-dioxane / water (4: 1, 5 mL) in ethyl 2-bromooxazole-5-carboxylate (150 mg), chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4 ', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl) palladium (II) (54 mg), tripotassium phosphate (434 mg) Added at room temperature. The reaction mixture was stirred at 130 ° C. for 1 hour under microwave irradiation. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 48 mg (25%) of the title compound as a white solid.
（9b）
エチル 2-[5-(ジエチルアミノ) -2-ニトロ-フェニル)オキサゾール-5-カルボキシラート
　実施例2（2d）と同様の方法で、実施例9（9a）で得られた化合物（118 mg）とジエチルアミン（1 mL）から標記化合物132 mg（94%）を黄色固体として得た (9b)
Ethyl 2- [5- (diethylamino) -2-nitro-phenyl) oxazole-5-carboxylate In the same manner as in Example 2 (2d), the compound (118 mg) obtained in Example 9 (9a) and The title compound 132 mg (94%) was obtained as a yellow solid from diethylamine (1 mL).
（9c）
2-[5-(ジエチルアミノ)-2-ニトロ-フェニル]-N-{[3-(トリフルオロメチル) フェニル]メチル}オキサゾール-5-カルボキサミド
　実施例9（9b）で得られた化合物（132 mg）のMeOH（8 mL）溶液に5N NaOH水溶液を室温で加えた。反応混合物を加熱し60℃で3時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物にHCl水溶液をpH4になるまで加え、濃縮した。残渣物をMeOH（4 mL）に溶解し、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン（0.21 mL）とDMT-MM（387 mg）を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物184 mg （定量的収量）を黄色オイルとして得た。 (9c)
2- [5- (Diethylamino) -2-nitro-phenyl] -N-{[3- (trifluoromethyl) phenyl] methyl} oxazole-5-carboxamide Compound obtained in Example 9 (9b) (132 mg ) In MeOH (8 mL) was added 5N aqueous NaOH at room temperature. The reaction mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 3 hours and then cooled to room temperature. An aqueous HCl solution was added to the reaction mixture until pH 4 and concentrated. The residue was dissolved in MeOH (4 mL), and 3- (trifluoromethyl) benzylamine (0.21 mL) and DMT-MM (387 mg) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 184 mg (quantitative yield) of the title compound as a yellow oil.
（9d）
N3-[4-(ジエチルアミノ)-2-(5-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル}オキサゾール-2-イル)フェニル]-N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
　実施例9（9c）で得られた化合物（184 mg）のMeOH(2 mL)、THF（2 mL）溶液に水酸化パラジウム-炭素(20 mg)を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で2時間激しく攪拌した。反応混合物をろ過後、濃縮し、残渣物169 mg得た。実施例1（1b）と同様の方法で、残渣物(76 mg)と3-[メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル]安息香酸 (77 mg)から標記化合物96 mg（77％）を黄色固体として得た。 (9d)
N3- [4- (diethylamino) -2- (5-{[3- (trifluoromethyl) phenyl] methylcarbamoyl} oxazol-2-yl) phenyl] -N1-methyl-N1- (2-morpholinoethyl) benzene 1,3-Dicarboxamide To a solution of the compound obtained in Example 9 (9c) (184 mg) in MeOH (2 mL) and THF (2 mL) was added palladium hydroxide-carbon (20 mg) at room temperature. . The reaction mixture was stirred vigorously under hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated to obtain 169 mg of a residue. In the same manner as in Example 1 (1b), the title compound (96 mg, 77%) was obtained as a yellow solid from the residue (76 mg) and 3- [methyl (2-morpholinoethyl) carbamoyl] benzoic acid (77 mg). Obtained.
（実施例10）
N’-[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}-1,3-チアゾロ-2-イル)フェニル]-N-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド (Example 10)
N '-[4- (Diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} -1,3-thiazolo-2-yl) phenyl] -N-methyl-N- [2 -(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl] benzene-1,3-dicarboxamide
（10a）
エチル2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート
　2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.3 g）のジメトキシエタン溶液(20 mL)にエチル 2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート（1.2 g）、リン酸カリウム(4.2 g)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)パラジウム（II）(0.39 g)、水(4 mL)を室温で加えた。反応混合物を70℃で1時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.2 g（77%）を無色固体として得た。 (10a)
Ethyl 2- (5-fluoro-2-nitrophenyl) -1,3-thiazole-4-carboxylate 2- (5-fluoro-2-nitrophenyl) -4,4,5,5-tetramethyl-1, To a solution of 3,2-dioxaborolane (2.3 g) in dimethoxyethane (20 mL) was added ethyl 2-bromo-1,3-thiazole-4-carboxylate (1.2 g), potassium phosphate (4.2 g), chloro (2- Dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl) [2- (2′-amino-1,1′-biphenyl) palladium (II) (0.39 g), water ( 4 mL) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 1.2 g (77%) of the title compound as a colorless solid.
（10b）
エチル2-[5-(ジエチルアミノ)-2-ニトロフェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート
　実施例10（10a）で得られた化合物（0.36 g）のDMF（2 mL）溶液にジエチルアミン（1.2 mL）を室温で加えた。反応混合物を室温で6時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物0.40 g（100%）を無色固体として得た。 (10b)
Ethyl 2- [5- (diethylamino) -2-nitrophenyl] -1,3-thiazole-4-carboxylate Diethylamine was added to a DMF (2 mL) solution of the compound (0.36 g) obtained in Example 10 (10a). (1.2 mL) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 0.40 g (100%) of the title compound as a colorless solid.
（10c）
2-[5-(ジエチルアミノ)-2-ニトロフェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
　実施例10（10b）で得られた化合物(0.48 g)のTHF溶液(2 mL)にMeOH(1 mL)、2 MNaOH水溶液(2 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、DEEで希釈し、2 MHCl水溶液で溶液を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して標記化合物の粗精製物 (0.44 g)を得た。このものはこれ以上精製することなく次の工程に用いた。 (10c)
2- [5- (Diethylamino) -2-nitrophenyl] -1,3-thiazole-4-carboxylic acid A THF solution (2 mL) of the compound (0.48 g) obtained in Example 10 (10b) was added to MeOH ( 1 mL) and 2 M NaOH aqueous solution (2 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the solution was diluted with DEE, acidified with 2 M HCl aqueous solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a crude product of the title compound (0.44 g). This was used in the next step without further purification.
（10d）
2-[5-(ジエチルアミノ)-2-ニトロフェニル]-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
　実施例10（10c）で得られた化合物の粗精製物 (0.44 g)のDMF溶液(3 mL)に1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メタンアミン(0.46 mL)、DMT-MM(0.55 g)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物を再結晶で精製し、標記化合物0.45 g（69%）を無色固体として得た。 (10d)
2- [5- (Diethylamino) -2-nitrophenyl] -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3-thiazole-4-carboxamide Crude of the compound obtained in Example 10 (10c) To a DMF solution (3 mL) of the purified product (0.44 g), 1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] methanamine (0.46 mL) and DMT-MM (0.55 g) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by recrystallization to obtain 0.45 g (69%) of the title compound as a colorless solid.
 (10e）
2-[2-アミノ-5-(ジエチルアミノ)フェニル]-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
　実施例10（10d）で得られた化合物(0.64 g)のEtOH溶液(5 mL)に10%パラジウム-炭素(0.20 g)加え、系内を水素で置換した。反応混合物を室温で8時間攪拌した後、反応溶液をセライトでろ過し、そして濃縮した。残渣物を再結晶で精製し、標記化合物0.43 g（71%）を淡黄色固体として得た。 (10e)
2- [2-Amino-5- (diethylamino) phenyl] -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1,3-thiazole-4-carboxamide Compound (0.64) obtained in Example 10 (10d) 10% palladium-carbon (0.20 g) was added to an EtOH solution (5 mL) of g), and the system was replaced with hydrogen. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 8 hours, the reaction solution was filtered through celite and concentrated. The residue was purified by recrystallization to obtain 0.43 g (71%) of the title compound as a pale yellow solid.
（10f）
N’-[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}-1,3-チアゾロ-2-イル)フェニル]-N-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
　実施例10（10e）で得られた化合物(0.14 g)のDMF溶液(1 mL)に3-[メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル]安息香酸(0.11 g)、DMT-MM(0.11 g)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物0.11 g（52%）を淡黄色固体として得た。 (10f)
N '-[4- (Diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} -1,3-thiazolo-2-yl) phenyl] -N-methyl-N- [2 -(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl] benzene-1,3-dicarboxamide 3- [Methyl [0.14 g] was added to a DMF solution (1 mL) of the compound (0.14 g) obtained in Example 10 (10e). 2- (Morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl] benzoic acid (0.11 g), DMT-MM (0.11 g) were added. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 0.11 g (52%) of the title compound as a pale yellow solid.
（実施例11）
1-[2-[[4-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド (Example 11)
1- [2-[[4- [2- (Cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene -1,3-dicarboxamide
（11a）
5-ブロモ-2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン
　5-ブロモ-2-クロロピリミジン（2.90 g）とシクロヘキサノール（2.58 g）をDMF（10 mL）とTHF（40 mL）に溶解させ、0℃にて水素化ナトリウム（0.60 g）を加え、室温で3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止し、ヘキサン／酢酸エチル（3／1）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物867.5 mg（23%）を黄色固体として得た。 (11a)
5-Bromo-2- (cyclohexyloxy) pyrimidine 5-Bromo-2-chloropyrimidine (2.90 g) and cyclohexanol (2.58 g) were dissolved in DMF (10 mL) and THF (40 mL) at 0 ° C. Sodium hydride (0.60 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and extracted with hexane / ethyl acetate (3/1). The organic layer was washed with water, saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 867.5 mg (23%) of the title compound as a yellow solid.
（11b）
4-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]アニリン
　実施例11（11a）で得られた化合物（1385.6 mg）、4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン（942.2 mg）、炭酸カリウム（1644.9 mg）、Pd(PPh3)4（436.0 mg）を1,4-ジオキサン（40 mL）と水（10 mL）に懸濁させ、90℃で4.5時間攪拌した。室温に冷やした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1278.9 mg（88%）を黄色固体として得た。 (11b)
4- [2- (Cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] aniline The compound obtained in Example 11 (11a) (1385.6 mg), 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3, 2-Dioxaborolan-2-yl) aniline (942.2 mg), potassium carbonate (1644.9 mg), Pd (PPh 3 ) 4 (436.0 mg) suspended in 1,4-dioxane (40 mL) and water (10 mL) And stirred at 90 ° C. for 4.5 hours. After cooling to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 1278.9 mg (88%) of the title compound as a yellow solid.
（11c）
2-アミノ-N-[4-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]フェニル]-5-（1-ピペリジル）ベンズアミド
　実施例11（11b）で得られた化合物（442.5 mg）と5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸から実施例1（1b）と同様の方法でN-｛4-［2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル］フェニル｝-5-フルオロ-2-ニトロベンズアミドを得たのち、THF（40 mL）に溶解させ、ピペリジン（945 μL）を加えて60℃で2時間攪拌した。室温に戻した後、濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（30 mL）とTHF（20 mL）に溶解させ、10 %パラジウム-炭素触媒（dry）を100 mg加えて水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。セライト濾過後、濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物78.5 mg（9.1%、3工程）を黄色固体として得た。 (11c)
2-Amino-N- [4- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] phenyl] -5- (1-piperidyl) benzamide The compound (442.5 mg) obtained in Example 11 (11b) and 5 N- {4- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] phenyl} -5-fluoro-2-nitrobenzamide was prepared from 2-fluoro-2-nitrobenzoic acid in the same manner as in Example 1 (1b). After obtaining, dissolved in THF (40 mL), piperidine (945 μL) was added and stirred at 60 ° C. for 2 hours. After returning to room temperature, the residue obtained by concentration is dissolved in ethyl acetate (30 mL) and THF (20 mL), 100 mg of 10% palladium-carbon catalyst (dry) is added, and the mixture is added under a hydrogen atmosphere at room temperature. Stir for 5 hours. After filtration through Celite and concentration, the residue was purified by column chromatography to obtain 78.5 mg (9.1%, 3 steps) of the title compound as a yellow solid.
（11d）
N1-[2-[[4-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　実施例11（11c）で得られた化合物（72.0 mg）とHATU（115.1 mg）をDMF（2 mL）に溶解させ、室温で30分攪拌した後、3-[メチル（2-モルホリノエチル）カルバモイル]安息香酸（78.5 mg）のDMF（2 mL）とDIPEA（75 μL）を加え、室温で24時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、ヘキサン／酢酸エチル（3／1）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物78.5 mg（63%）を茶色固体として得た。 (11d)
N1- [2-[[4- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene -1,3-Dicarboxamide The compound (72.0 mg) obtained in Example 11 (11c) and HATU (115.1 mg) were dissolved in DMF (2 mL), stirred at room temperature for 30 minutes, and then 3- [methyl (2-morpholinoethyl) carbamoyl] benzoic acid (78.5 mg) in DMF (2 mL) and DIPEA (75 μL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and extracted with hexane / ethyl acetate (3/1). The organic layer was washed with water, saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 78.5 mg (63%) of the title compound as a brown solid.
 (実施例12)
N1-[2-[[4-[6-（シクロヘキシルオキシ）-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド (Example 12)
N1- [2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene- 1,3-dicarboxamide
（12a）
5-ブロモ-2-（シクロヘキシルオキシ）ピリジン
　実施例11（11a）と同様にして、2-フルオロ-5-ブロモピリジン（768 μL）とシクロヘキサノール(872 μL)から標記化合物814.4 mg（42%）を黄色油状物質として得た。 (12a)
5-Bromo-2- (cyclohexyloxy) pyridine In the same manner as in Example 11 (11a), from 2-fluoro-5-bromopyridine (768 μL) and cyclohexanol (872 μL), the title compound 814.4 mg (42%) Was obtained as a yellow oil.
（12b）
4-[6-（シクロヘキシルオキシ）-3-ピリジル]アニリン
　実施例11（11b）と同様にして、実施例12（12a）で得られた化合物（255.9 mg）と4-（4，4，5，-テトラメチ-1，3，-ジオキサボロラ-2-イル）アニリン（219.1 mg）から標記化合物123.5 mg（46 %）を淡茶色油状物質として得た。 (12b)
4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] aniline In the same manner as in Example 11 (11b), the compound (255.9 mg) obtained in Example 12 (12a) and 4- (4,4,5 , -Tetramethy-1,3, -dioxaborola-2-yl) aniline (219.1 mg) gave 123.5 mg (46%) of the title compound as a light brown oil.
（12c）
N1-[2-[[4-[6-（シクロヘキシルオキシ）-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　実施例12（12b）で得られた化合物（123.5 mg）と5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（128.5 mg）から実施例11（11c）および（11d）と同様の方法で標記化合物96.5 mg（35 %、4工程）を黄色固体として得た。 (12c)
N1- [2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene- 1,3-dicarboxamide The same method as in Example 11 (11c) and (11d) from the compound (123.5 mg) obtained in Example 12 (12b) and 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (128.5 mg) Gave 96.5 mg (35%, 4 steps) of the title compound as a yellow solid.
（実施例13）
N1-[2-[[4-[5-（シクロヘキシルオキシ）-2-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド (Example 13)
N1- [2-[[4- [5- (cyclohexyloxy) -2-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene- 1,3-dicarboxamide
（13a）
2-ブロモ-5-（シクロヘキシルオキシ）ピリジン
　2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン（1376.6 mg）、シクロヘキサノール（920 μL）、トリフェニルホスフィン（2490.0 mg）をTHF（50 mL）に溶解させ、0℃にてアゾジカルボン酸ジイソプロピルの1.9 mol/Lトルエン溶液を滴下した。室温で16時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1015.9 mg（50 %）を黄色油状物質として得た。 (13a)
2-Bromo-5- (cyclohexyloxy) pyridine 2-Bromo-5-hydroxypyridine (1376.6 mg), cyclohexanol (920 μL), triphenylphosphine (2490.0 mg) dissolved in THF (50 mL) 1.9 mol / L toluene solution of diisopropyl azodicarboxylate was added dropwise. After stirring at room temperature for 16 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to stop the reaction. Extraction with ethyl acetate was performed, and the resulting organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 1015.9 mg (50%) of the title compound as a yellow oily substance.
（13b）
4-[5-（シクロヘキシルオキシ）-2-ピリジル]アニリン
　実施例11（11b）と同様にして、実施例13（13a）で得られた化合物（260.5 mg）と4-（4，4，5，5-テトラメチル-1，3，2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン（222.9 mg）から標記化合物217.4 mg（80 %）を淡黄色固体として得た。 (13b)
4- [5- (Cyclohexyloxy) -2-pyridyl] aniline In the same manner as in Example 11 (11b), the compound (260.5 mg) obtained in Example 13 (13a) and 4- (4, 4, 5 , 5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline (222.9 mg) gave 217.4 mg (80%) of the title compound as a pale yellow solid.
（13c）
N1-[2-[[4-[5-（シクロヘキシルオキシ）-2-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　実施例11（11c）および（11d）と同様にして、実施例13（13b）で得られた化合物（217.4 mg）と5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（225.5 mg）から標記化合物66.9 mg（12 %、4工程）を黄色固体として得た。 (13c)
N1- [2-[[4- [5- (cyclohexyloxy) -2-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene- 1,3-Dicarboxamide In the same manner as in Example 11 (11c) and (11d), the compound (217.4 mg) obtained in Example 13 (13b) and 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (225.5 mg) Gave 66.9 mg (12%, 4 steps) of the title compound as a yellow solid.
（実施例14）
N1-[2-[[5-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]-2-ピリジン]カルバモイル]-4-（1-ピペリジン）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド (Example 14)
N1- [2-[[5- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] -2-pyridine] carbamoyl] -4- (1-piperidine) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholino Ethyl) benzene-1,3-dicarboxamide
（14a）
5-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]ピリジン-2-アミン
　実施例11（11a）で得られた化合物（184.7 mg）、2-アミノ-5-（4，4，5，5-テトラメチル-1，3，2-ジオキサボロラン-2-イル）ピリジン（158.1 mg）、Pd(PPh3)4（57.9 mg）をジメチルアセトアミド（10 mL）と水（2 mL）に懸濁させ、100℃で8時間攪拌した。室温に冷やした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物158.1 mg（81%）を無色固体として得た。 (14a)
5- [2- (Cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] pyridin-2-amine The compound obtained in Example 11 (11a) (184.7 mg), 2-amino-5- (4,4,5,5 -Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (158.1 mg) and Pd (PPh 3 ) 4 (57.9 mg) were suspended in dimethylacetamide (10 mL) and water (2 mL) Stir at 100 ° C. for 8 hours. After cooling to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 158.1 mg (81%) of the title compound as a colorless solid.
（14b）
N1-[2-[[5-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]-2-ピリジン]カルバモイル]-4-（1-ピペリジン）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　実施例14（14a）で得られた化合物（157.0 mg）と5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（150.4 mg）から実施例11（11c）および（11d）と同様の方法で標記化合物56.5 mg（13 %、4工程）を黄色固体として得た。 (14b)
N1- [2-[[5- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] -2-pyridine] carbamoyl] -4- (1-piperidine) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholino Ethyl) benzene-1,3-dicarboxamide Example 11 (11c) and (11d) from the compound (157.0 mg) obtained in Example 14 (14a) and 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (150.4 mg) In the same manner, 56.5 mg (13%, 4 steps) of the title compound was obtained as a yellow solid.
（実施例15）
N1-[2-[[4-[5-（シクロヘキシルオキシ）ピラジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド (Example 15)
N1- [2-[[4- [5- (Cyclohexyloxy) pyrazin-2-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene -1,3-dicarboxamide
（15a）
2-ブロモ-5-（シクロヘキシルオキシ）ピラジン
　実施例11（11a）と同様に、2、5-ジブロモピラジン（2.38 g）とシクロヘキサノール（1.00 g）から標記化合物2.82 g（>99 %）を黄色油状物質として得た。 (15a)
2-Bromo-5- (cyclohexyloxy) pyrazine As in Example 11 (11a), 2,82 g (> 99%) of the title compound was converted into yellow from 2,5-dibromopyrazine (2.38 g) and cyclohexanol (1.00 g). Obtained as an oil.
（15b）
4-[5-（シクロヘキシルオキシ）ピラジン-2-イル]アニリン
　実施例11（11b）と同様に、実施例15（15a）で得られた化合物（400.0 mg）と4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン（340.9 mg）から標記化合物198.7 mg（47 %）を淡黄色固体として得た。 (15b)
4- [5- (Cyclohexyloxy) pyrazin-2-yl] aniline Similarly to Example 11 (11b), the compound (400.0 mg) obtained in Example 15 (15a) and 4- (4,4,5 , 5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline (340.9 mg) gave 198.7 mg (47%) of the title compound as a pale yellow solid.
（15c）
N1-[2-[[4-[5-（シクロヘキシルオキシ）ピラジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
実施例11（11c）および（11d）と同様にして、実施例15（15b）で得られた化合物（232.0 mg）と5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（239.4 mg）から標記化合物340.8 mg（53 %、4工程）を黄色固体として得た。 (15c)
N1- [2-[[4- [5- (Cyclohexyloxy) pyrazin-2-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene -1,3-dicarboxamide In the same manner as in Example 11 (11c) and (11d), the compound (232.0 mg) obtained in Example 15 (15b) and 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (239.4 mg) ) Gave 340.8 mg (53%, 4 steps) of the title compound as a yellow solid.
（実施例16）
N1-［2-［［4-［6-（シクロヘキシルオキシ）ピリダジン-3-イル］フェニル］カルバモイル］-4-（1-ピペリジル）フェニル］-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド (Example 16)
N1- [2-[[4- [6- (Cyclohexyloxy) pyridazin-3-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene -1,3-dicarboxamide
（16a）
3-クロロ-6-（シクロヘキシルオキシ）ピリダジン
　実施例11（11a）と同様に、3，6-ジクロロピリダジン（1133.5 mg）とシクロヘキサノール（762 mg）から標記化合物342.6 mg（21 %）を無色固体として得た。 (16a)
3-Chloro-6- (cyclohexyloxy) pyridazine In the same manner as in Example 11 (11a), 342.6 mg (21%) of the title compound was obtained from 3,6-dichloropyridazine (1133.5 mg) and cyclohexanol (762 mg) as a colorless solid. Got as.
（16b）
4-[6-（シクロヘキシルオキシ）ピリダジン-3-イル]アニリン
　実施例16（16a）で得られた化合物（128.9 mg）、4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン（125.5 mg）、炭酸カリウム（124.5 mg）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド（18.1 mg）を1，4-ジオキサン（8 mL）と水（2 mL）に懸濁させ、100℃で5.5時間攪拌した。室温に冷やした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物150.6 mg（92%）を黄色固体として得た。 (16b)
4- [6- (Cyclohexyloxy) pyridazin-3-yl] aniline The compound (128.9 mg) obtained in Example 16 (16a), 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3, 2-Dioxaborolan-2-yl) aniline (125.5 mg), potassium carbonate (124.5 mg), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (18.1 mg) in 1,4-dioxane (8 mL) and water (2 mL) and stirred at 100 ° C. for 5.5 hours. After cooling to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 150.6 mg (92%) of the title compound as a yellow solid.
（16c）
N1-［2-［［4-［6-（シクロヘキシルオキシ）ピリダジン-3-イル］フェニル］カルバモイル］-4-（1-ピペリジル）フェニル］-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　実施例11（11c）および（11d）と同様にして、実施例16（16b）で得られた化合物（147.0 mg）と5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（152.5 mg）から標記化合物212.3 mg（83 %、4工程）を黄色固体として得た。 (16c)
N1- [2-[[4- [6- (Cyclohexyloxy) pyridazin-3-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene -1,3-dicarboxamide In the same manner as in Example 11 (11c) and (11d), the compound (147.0 mg) obtained in Example 16 (16b) and 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (152.5 mg) ) To give 212.3 mg (83%, 4 steps) of the title compound as a yellow solid.
（実施例17）
N1-［2-［［4-［2-（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン-5-イル］フェニル］カルバモイル］-4-（1-ピペリジル）フェニル］-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド (Example 17)
N1- [2-[[4- [2- (cyclohexylamino) pyrimidin-5-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene -1,3-dicarboxamide
（17a）
5-ブロモ-N-シクロヘキシル-ピリミジン-2-アミン
　5-ブロモ-2-クロロピリミジン（1.70 g）をEtOH（30 mL）に溶解させ、シクロヘキシルアミン（1 mL）、DIPEA（4.6 mL）を0℃にて加えて1時間攪拌した後に、80℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、標記化合物2.31 g（>99 %）を無色固体として得た。 (17a)
5-Bromo-N-cyclohexyl-pyrimidin-2-amine 5-Bromo-2-chloropyrimidine (1.70 g) was dissolved in EtOH (30 mL), and cyclohexylamine (1 mL) and DIPEA (4.6 mL) were dissolved at 0 ° C. After stirring for 1 hour, the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give 2.31 g (> 99%) of the title compound as a colorless solid.
（17b）
5-（4-アミノフェニル）-N-シクロヘキシル-ピリミジン-2-アミン
　実施例11（11b）と同様に、実施例17（17a）で得られた化合物（266.8 mg）と4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン（228.5 mg）から標記化合物106.6 mg（38 %）を淡茶色固体として得た。 (17b)
5- (4-Aminophenyl) -N-cyclohexyl-pyrimidin-2-amine In the same manner as in Example 11 (11b), the compound (266.8 mg) obtained in Example 17 (17a) and 4- (4,4 , 5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline (228.5 mg) gave 106.6 mg (38%) of the title compound as a light brown solid.
（17c）
N1-［2-［［4-［2-（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン-5-イル］フェニル］カルバモイル］-4-（1-ピペリジル）フェニル］-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　実施例11（11c）および（11d）と同様に、実施例17（17b）で得られた化合物（104.2 mg）と5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（109.1 mg）から標記化合物99.5 mg（34 %、4工程）を黄色油状物質として得た。 (17c)
N1- [2-[[4- [2- (Cyclohexylamino) pyrimidin-5-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene -1,3-dicarboxamide Similar to Example 11 (11c) and (11d), the compound obtained in Example 17 (17b) (104.2 mg) and 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (109.1 mg) Gave 99.5 mg (34%, 4 steps) of the title compound as a yellow oil.
（実施例18）
N1-[2-[[6-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]-3-ピリジル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド (Example 18)
N1- [2-[[6- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] -3-pyridyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholino Ethyl) benzene-1,3-dicarboxamide
（18a）
N-[6-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]-3-ピリジル-5-フルオロ-2-ニトロ-ベンズアミド
　実施例11（11a）で得られた化合物（2.47 g）、ビス（ピナコラート）ジボロン（2.93 g）、酢酸カリウム（2.83 g）、1，1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン錯体（0.39 g）をDMF（50 mL）に懸濁させ、80℃で21時間攪拌した。室温に冷やした後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、2-(シクロヘキシルオキシ)-5-(4，4，5，5-テトラメチル-1，3，2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジンを含む無色固体1.57 gを得た。この化合物（91.8 mg）と5-アミノ-2-ブロモピリジン（52.4 mg）から実施例11（11b）と同様にして、6-[2-(シクロヘキシルオキシ)ピリミジン-5-イル]ピリジン-3-アミンを含む無色油状物質65.4 mgを得た。この得られた化合物（65.4 mg）と5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（90.5 mg）から実施例11（11c）と同様の方法で標記化合物47.0 mgを無色固体として得た。 (18a)
N- [6- [2- (Cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] -3-pyridyl-5-fluoro-2-nitro-benzamide Compound (2.47 g) obtained in Example 11 (11a), bis ( Pinakolate) diboron (2.93 g), potassium acetate (2.83 g), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride / dichloromethane complex (0.39 g) suspended in DMF (50 mL) And stirred at 80 ° C. for 21 hours. After cooling to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated, and the resulting residue is purified by column chromatography to give 2- (cyclohexyloxy) -5- (4,4 , 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine, 1.57 g of a colorless solid was obtained. From this compound (91.8 mg) and 5-amino-2-bromopyridine (52.4 mg) in the same manner as in Example 11 (11b), 6- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] pyridine-3- 65.4 mg of a colorless oily substance containing amine was obtained. 47.0 mg of the title compound was obtained as a colorless solid from the obtained compound (65.4 mg) and 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (90.5 mg) in the same manner as in Example 11 (11c).
（18b）
N1-[2-[[6-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]-3-ピリジル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　実施例18（18a）で得られた化合物（47.0 mg）をTHF（10 mL）に溶解させ、ピペリジン（80 μL）を加えて60℃で4.5時間攪拌した。室温に冷やした後、濃縮して得られた残渣をTHF（5 mL）と酢酸エチル（5 mL）に溶解させ、10%パラジウム-炭素触媒（dry）を加えて水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。セライト濾過後、濃縮して得られた残渣を次の反応に用い、実施例11（11d）と同様にして標記化合物39.2 mg（49%、3工程） (18b)
N1- [2-[[6- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] -3-pyridyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholino Ethyl) benzene-1,3-dicarboxamide The compound (47.0 mg) obtained in Example 18 (18a) was dissolved in THF (10 mL), piperidine (80 μL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4.5 hours. . After cooling to room temperature, the residue obtained by concentration is dissolved in THF (5 mL) and ethyl acetate (5 mL), 10% palladium-carbon catalyst (dry) is added, and hydrogen atmosphere is used for 2 hours at room temperature. Stir. After filtration through celite, the residue obtained by concentration was used in the next reaction in the same manner as in Example 11 (11d). 39.2 mg (49%, 3 steps) of the title compound
（実施例19）
N1-[2-[[3-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド (Example 19)
N1- [2-[[3- [2- (Cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene -1,3-dicarboxamide
（19a）
3-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]アニリン
　実施例11（11b）と同様にして、実施例11（11a）で得られた化合物（1052.6 mg）と3-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン（897.5 mg）から標記化合物1059.7 mg（96 %）を淡黄色固体として得た。 (19a)
3- [2- (Cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] aniline In the same manner as in Example 11 (11b), the compound (1052.6 mg) obtained in Example 11 (11a) and 3- (4,4, The title compound (1059.7 mg, 96%) was obtained as a pale yellow solid from 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline (897.5 mg).
（19b）
N1-[2-[[3-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　実施例19（19a）で得られた化合物（1055.0 mg）と5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（1159.6 mg）から実施例11（11c）および（11d）と同様の方法で標記化合物45.2 mg（20%、4工程）を淡黄色固体として得た。 (19b)
N1- [2-[[3- [2- (Cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene -1,3-dicarboxamide From the compound (1055.0 mg) obtained in Example 19 (19a) and 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (1159.6 mg), the same as in Example 11 (11c) and (11d) The method yielded 45.2 mg (20%, 4 steps) of the title compound as a pale yellow solid.
（実施例20）
N-[4-[6-（シクロヘキシルオキシ）-3-ピリジル]フェニル]-2-[[3-[メチル（2-モルホリノエチル）スルファモイル]ベンゾイル]アミノ]-5-（1-ピペリジル）ベンズアミド (Example 20)
N- [4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] -2-[[3- [methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl] amino] -5- (1-piperidyl) benzamide
（20a）
2-クロロ-5-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン
　実施例13（13a）と同様にして、2-クロロ-5-ヒドロキシピリミジン（1005.1 mg）とシクロヘキサノール（1060 μL）から標記化合物1083.8 mg（66 %）を淡黄色固体として得た。 (20a)
2-Chloro-5- (cyclohexyloxy) pyrimidine In the same manner as in Example 13 (13a), from the 2-chloro-5-hydroxypyrimidine (1005.1 mg) and cyclohexanol (1060 μL), the title compound 1083.8 mg (66%) Was obtained as a pale yellow solid.
（20b）
4-[5-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-2-イル]
　実施例11（11b）と同様にして、実施例20（20a）で得られた化合物（400.0 mg）と4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン（412.1 mg）から標記化合物400.8 mg（79 %）を淡茶色固体として得た。 (20b)
4- [5- (Cyclohexyloxy) pyrimidin-2-yl]
In the same manner as in Example 11 (11b), the compound (400.0 mg) obtained in Example 20 (20a) and 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2 The title compound (400.8 mg, 79%) was obtained as a pale brown solid from -yl) aniline (412.1 mg).
（20c）
N1-[2-[[4-[5-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
　実施例20（20b）で得られた化合物（396.7 mg）と5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（409.5 mg）から実施例11（11c）および（11d）と同様の方法で標記化合物81.5 mg（21 %、4工程）を淡黄色固体として得た。 (20c)
N1- [2-[[4- [5- (Cyclohexyloxy) pyrimidin-2-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene -1,3-Dicarboxamide Similar to Example 11 (11c) and (11d) from the compound (396.7 mg) obtained in Example 20 (20b) and 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (409.5 mg) The method yielded 81.5 mg (21%, 4 steps) of the title compound as a pale yellow solid.
（実施例21）
N-[4-[6-（シクロヘキシルオキシ）-3-ピリジル]フェニル]-2-[[3-[メチル（2-モルホリノエチル）スルファモイル]ベンゾイル]アミノ]-5-（1-ピペリジル）ベンズアミド
　実施例11（11c）および（11d）と同様にして実施例12（12b）で得られた化合物（139.9 mg）と参考例1で得られた化合物（164.7 mg）から標記化合物208.1 mg（90 %）を淡黄色固体として得た。 (Example 21)
N- [4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] -2-[[3- [methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl] amino] -5- (1-piperidyl) benzamide In the same manner as in Example 11 (11c) and (11d), the compound (139.9 mg) obtained in Example 12 (12b) and the compound (164.7 mg) obtained in Reference Example 1 were used to give 208.1 mg (90%) of the title compound. Was obtained as a pale yellow solid.
 (実施例22)
N’-[2-{[2-(3,3-ジメチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]カルバモイル}-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-N-メチル-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
　実施例1で得られたtert-ブチル 6-{[2-({3-[メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシラートを塩酸で処理することで得られるN-メチル-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-N’-[4-(ピペリジン-1-イル)-2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルカルバモイル)フェニル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド　塩酸塩（126.0 mg）のDCM（10 mL）溶液にDIPEA（0.15 mL）と塩化3,3-ジメチルブタノイル（45.1 mg）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標記化合物137.8 mg（95％）を淡黄色固体として得た。 (Example 22)
N '-[2-{[2- (3,3-Dimethylbutanoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl] carbamoyl} -4- (piperidin-1-yl) phenyl]- N-methyl-N- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] benzene-1,3-dicarboxamide tert-butyl 6-{[2-({3- [methyl (2 -Morpholinoethyl) carbamoyl] benzoyl} amino) -5- (1-piperidyl) benzoyl] amino} -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate obtained by treating with hydrochloric acid N-methyl- N- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] -N '-[4- (piperidin-1-yl) -2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-ylcarbamoyl) phenyl] To a solution of benzene-1,3-dicarboxamide hydrochloride (126.0 mg) in DCM (10 mL) were added DIPEA (0.15 mL) and 3,3-dimethylbutanoyl chloride (45.1 mg), and the mixture was stirred overnight at room temperature. After evaporating the solvent of the reaction solution under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 137.8 mg (95%) of the title compound as a pale yellow solid.
 (実施例23)
tert-ブチル 2-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート (Example 23)
tert-butyl 2-({2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -7, 8-Dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate
 (23a)
tert-ブチル2-[(5-フルオロ-2-ニトロベンゾイル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（320.1 mg）のDCM（30 mL）溶液に塩化オキザリル（0.20 mL）とDMF数滴を順次加えて室温で1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、トルエン共沸した。残渣のDCM溶液をDIPEA（0.4 mL）、tert-ブチル　2-アミノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート（CAS Registry Number: 1149333-40-3, WO2009/56556 A1）（0.30 g）のDCM溶液に滴下し、5時間室温で攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物327.4 mg（65％）を淡黄色油状物として得た。 (23a)
tert-Butyl 2-[(5-fluoro-2-nitrobenzoyl) amino] -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (320.1 mg Oxalyl chloride (0.20 mL) and a few drops of DMF were sequentially added to a DCM (30 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure and azeotroped with toluene. DDCEA (0.4 mL), tert-butyl 2-amino-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate (CAS Registry Number: 1149333-40-3, WO2009 / 56556 A1) (0.30 g) was added dropwise to a DCM solution, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 327.4 mg (65%) of the title compound as a pale yellow oil.
（23b）
tert-ブチル 2-[{2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　実施例22（22a）で得られた化合物（327.0 mg）のTHF（10 mL）溶液にピペリジン（0.8 mL）を加え、加熱還流下で5時間攪拌した。溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物417.6 mg（＜100％）を黄色油状物として得た。 (23b)
tert-Butyl 2-[{2-nitro-5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino] -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate Example 22 (22a) Piperidine (0.8 mL) was added to a solution of the compound obtained in step (327.0 mg) in THF (10 mL), and the mixture was stirred with heating under reflux for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 417.6 mg (<100%) of the title compound as a yellow oil.
 (23c)
tert-ブチル 2-[{2-アミノ-5-（ピペリジン-1-イル）ベンゾイル}アミノ] -7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　実施例22（22c）で得られた化合物（0.30 g）のTHF（15 mL）とMeOH（15 mL）溶液に10%パラジウム-炭素（0.050 g）を加え、水素雰囲気下で2時間攪拌した。反応液をろ過し、残渣をTHF、酢酸エチルで順次洗浄した。濾液の溶媒を減圧留去し、標記化合物159.4 mg（71%）を淡黄色油状物として得た。 (23c)
tert-Butyl 2-[{2-amino-5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino] -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate Example 22 (22c) 10% Palladium-carbon (0.050 g) was added to a solution of the compound obtained in step (0.30 g) in THF (15 mL) and MeOH (15 mL), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The reaction solution was filtered, and the residue was washed successively with THF and ethyl acetate. The solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain 159.4 mg (71%) of the title compound as a pale yellow oil.
 (23d)
tert-ブチル 2-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　実施例23（23c）で得られた化合物（159.4 mg）のDMF（4 mL）溶液にHATU（201.2 mg）、DIPEA（0.20 mL)、3-[メチル(2-モルホリノエチル)カルボキシル]安息香酸（120.1 mg）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。溶媒を減圧留去し残渣に水を加え、生じた固体を濾取、水で洗浄し、真空ポンプで乾燥し、標記化合物136.9 mg（53%）を淡黄色固体として得た。 (23d)
tert-butyl 2-({2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -7, 8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate To a solution of the compound obtained in Example 23 (23c) (159.4 mg) in DMF (4 mL), HATU (201.2 mg), DIPEA (0.20 mL) ) And 3- [methyl (2-morpholinoethyl) carboxyl] benzoic acid (120.1 mg) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into brine and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration, washed with water, and dried with a vacuum pump to obtain 136.9 mg (53%) of the title compound as a pale yellow solid.
 (実施例24)
tert-ブチル-7-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート (Example 24)
tert-butyl-7-({2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -3 , 4-Dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate
 (24a)
tert-ブチル 7-{(5-フルオロ-2-ニトロベンゾイル)アミノ}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
　5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（300.1 mg）、塩化オキザリル（0.20 mL）、DIPEA（0.4 mL)、tert-ブチル 7-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート（300.1 mg）より実施例23（23a)と同様にして、標記化合物 481.2mg（96％）を淡黄色泡沫状物として得た。 (24a)
tert-butyl 7-{(5-fluoro-2-nitrobenzoyl) amino} -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (300.1 mg), oxalyl chloride ( 0.20 mL), DIPEA (0.4 mL), tert-butyl 7-amino-3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate (300.1 mg) in the same manner as in Example 23 (23a), the title compound 481.2 mg (96%) was obtained as a pale yellow foam.
 (24b)
tert-ブチル 7-[{2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ] -3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
　実施例24（24a）で得られた化合物（480.2 mg）、ピペリジン（0.4 mL）より実施例23（23b）と同様にして、標記化合物 0.52g（94％）を黄色固体として得た。 (24b)
tert-Butyl 7-[{2-nitro-5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino] -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate Compound obtained in Example 24 (24a) (480.2 mg) and piperidine (0.4 mL) were used in the same manner as in Example 23 (23b) to obtain 0.52 g (94%) of the title compound as a yellow solid.
 (24c)
tert-ブチル 7-[{2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ] -3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
　実施例24（24b）で得られた化合物（0.52 g）のEtOH（20 mL）と水（5 mL）の混合溶液に鉄粉(0.30 g)と塩化アンモニウム（58.1 mg）を順次加え、4時間加熱還流下で攪拌した。放冷後セライトろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄した後、ろ液とあわせ溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を淡黄色固体0.41g（84%）として得た。 (24c)
tert-Butyl 7-[{2-amino-5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino] -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate Compound obtained in Example 24 (24b) Iron powder (0.30 g) and ammonium chloride (58.1 mg) were sequentially added to a mixed solution of (0.52 g) EtOH (20 mL) and water (5 mL), and the mixture was stirred for 4 hours while heating under reflux. Celite filtration was carried out after standing_to_cool. The residue was washed with ethyl acetate, and the solvent was removed under reduced pressure together with the filtrate. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound as a pale yellow solid 0.41 g (84%).
（24d）
tert-ブチル 7-{2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
　実施例24（24c）で得られた化合物（0.41 g）、HATU(0.52 g）、DIPEA（0.45 mL）、3-[メチル(2-モルフォリノエチル)カルボキシル]安息香酸（0.35g）より実施例23（23d）と同様にして、標記化合物 513.1 mg（78%）を淡黄色固体として得た。 (24d)
tert-butyl 7- {2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -3,4 -Dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate Compound obtained in Example 24 (24c) (0.41 g), HATU (0.52 g), DIPEA (0.45 mL), 3- [methyl (2-morpholinoethyl) The title compound (513.1 mg, 78%) was obtained as a pale yellow solid from carboxyl] benzoic acid (0.35 g) in the same manner as in Example 23 (23d).
 (実施例25)
tert-ブチル-6-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシラート (Example 25)
tert-butyl-6-({2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -3 , 4-Dihydroquinoline-1 (2H) -carboxylate
 (25a)
tert-ブチル 6-{(5-フルオロ-2-ニトロベンゾイル)アミノ}-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシラート
　tert-ブチル 6-アミノ-3,4-ジヒドロ-キノリン-1(2H)-カルボキシラート（US2002/103203 A1）（0.47 g）、5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（0.42 g）より実施例23（23a）と同様に標記化合物 0.63 g(82％）を黄色泡沫状物として得た。 (25a)
tert-butyl 6-{(5-fluoro-2-nitrobenzoyl) amino} -3,4-dihydroquinoline-1 (2H) -carboxylate tert-butyl 6-amino-3,4-dihydro-quinoline-1 ( 2H) -Carboxylate (US2002 / 103203 A1) (0.47 g) and 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (0.42 g) were used to give 0.63 g (82%) of the title compound in the same manner as in Example 23 (23a). Obtained as a product.
 (25b)
tert-ブチル 6-[{2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ] -3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシラート
　実施例25（25a）で得られた化合物（0.41 g）とピペリジン（0.5 mL）より実施例23（23b）と同様に標記化合物 0.47 g（＜100%）を黄色泡沫状物として得た。 (25b)
tert-Butyl 6-[{2-nitro-5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino] -3,4-dihydroquinoline-1 (2H) -carboxylate Compound obtained in Example 25 (25a) From 0.41 g and piperidine (0.5 mL), 0.47 g (<100%) of the title compound was obtained as a yellow foam in the same manner as in Example 23 (23b).
 (25c)
tert-ブチル 6-[{2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ] -3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシラート
　実施例25（25b）で得られた化合物（0.52 g）、10% パラジウム-炭素 (0.050 g)を用いて実施例23（23c）と同様にして、標記化合物 0.42 g（86%）を淡黄色油状物として得た。 (25c)
tert-Butyl 6-[{2-amino-5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino] -3,4-dihydroquinoline-1 (2H) -carboxylate Compound obtained in Example 25 (25b) (0.52 g) and 10% palladium-carbon (0.050 g) were used in the same manner as in Example 23 (23c) to obtain 0.42 g (86%) of the title compound as a pale yellow oil.
 (25d)
tert-ブチル 6-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシラート
　実施例25（25c）で得られた化合物（120.0 mg）、HBTU（180.1 mg）、DIPEA（0.40 mL）、参考例1で得られた3-{メチル(2-モルホリノエチル)カルボキシル}安息香酸（101.2 mg）より、実施例23（23d）と同様にして、標記化合物125.1 mg（65％）を淡黄色固体として得た。 (25d)
tert-butyl 6-({2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -3, 4-Dihydroquinoline-1 (2H) -carboxylate Compound obtained in Example 25 (25c) (120.0 mg), HBTU (180.1 mg), DIPEA (0.40 mL), 3- {obtained in Reference Example 1 Methyl (2-morpholinoethyl) carboxyl} benzoic acid (101.2 mg) was used in the same manner as Example 23 (23d) to give 125.1 mg (65%) of the title compound as a pale yellow solid.
（実施例26）
tert-ブチル 2-{2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル}-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート (Example 26)
tert-butyl 2- {2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] sulfamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) phenyl} -7,8-dihydro -1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate
 (26a)
tert-ブチル 2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-7,8-ジヒドロ-1，6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　tert-ブチル 2-(トリフルオロメチルスホニルオキシ)-7,8-ジヒドロ-1，6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート（CAS Registry Number: 1149333-39-0, WO2009/56556 A1）（300.1 mg）と 2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソカルボラン（314.2 mg）の1,2-ジメトキシエタン（2 mL）溶液に0.5Mリン酸カリウム水溶液（6.2 mL)を加え、超音波で数分間脱気した。クロロ　(2-ジシクロヘキシルフォスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II) を加え、加熱還流下で2時間半攪拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈した反応混合物を食塩水に注ぎ、分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物 328.3 mg（95%）を淡茶色泡沫状物として得た。 (26a)
tert-butyl 2- (5-fluoro-2-nitrophenyl) -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate tert-butyl 2- (trifluoromethylsulfonyloxy) -7 , 8-Dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate (CAS Registry Number: 1149333-39-0, WO2009 / 56556 A1) (300.1 mg) and 2- (5-fluoro-2-nitrophenyl) ) -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxocarborane (314.2 mg) in 1,2-dimethoxyethane (2 mL) with 0.5 M aqueous potassium phosphate solution (6.2 mL) In addition, it was deaerated with ultrasound for several minutes. Chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) The mixture was stirred for 2.5 hours under heating and reflux. After allowing to cool, the reaction mixture diluted with ethyl acetate was poured into brine, and after liquid separation, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain 328.3 mg (95%) of the title compound as a light brown foam.
 (26b)
tert-ブチル 2-{2-ニトロ-(5-ピペリジン-1-イル)フェニル}-7,8-ジヒドロ-1，6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　実施例26（26a）で得られた化合物（0.29 g）とピペリジン（0.7 mL）より実施例23（23b）と同様に標記化合物 0.34 g（<100%）を黄色泡沫状物として得た。 (26b)
tert-butyl 2- {2-nitro- (5-piperidin-1-yl) phenyl} -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate obtained in Example 26 (26a) The compound (0.29 g) and piperidine (0.7 mL) were used to give 0.34 g (<100%) of the title compound as a yellow foam in the same manner as in Example 23 (23b).
 (26c)
tert-ブチル 2-{2-アミノ-(5-ピペリジン-1-イル)フェニル}-7,8-ジヒドロ-1，6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　実施例26（26d）で得られた化合物（0.30 g）、10% パラジウム-炭素 (0.050 g)を用いて実施例23（23c）と同様にして、標記化合物 0.25 g（89%）を淡黄色油状物として得た。 (26c)
tert-Butyl 2- {2-Amino- (5-piperidin-1-yl) phenyl} -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate obtained in Example 26 (26d) The title compound (0.25 g, 89%) was obtained as a pale yellow oil in the same manner as in Example 23 (23c) using the compound (0.30 g) and 10% palladium-carbon (0.050 g).
 (26d)
tert-ブチル 2-{2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル}-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　実施例26（26c）で得られた化合物（100.1 mg）、HBTU（90.2 mg）、DIPEA（0.076 mL）、参考例1で得られた3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]スルファモイル}安息香酸（70.0 mg）より、実施例23（23d）と同様にして、標記化合物60.1 mg（57％）を淡黄色固体として得た。 (26d)
tert-butyl 2- {2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] sulfamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) phenyl} -7,8-dihydro -1,6-Naphthyridine-6 (5H) -carboxylate Compound obtained in Example 26 (26c) (100.1 mg), HBTU (90.2 mg), DIPEA (0.076 mL), obtained in Reference Example 1 -{Methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] sulfamoyl} benzoic acid (70.0 mg) was used to obtain 60.1 mg (57%) of the title compound as a pale yellow solid in the same manner as in Example 23 (23d). It was.
 (実施例27)
tert-ブチル 2-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-5,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(5H)-カルボキシラート (Example 27)
tert-butyl 2-({2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -5, 8-Dihydro-1,7-naphthyridine-7 (5H) -carboxylate
（27a）
tert-ブチル 2-アミノ-6,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(5H)-カルボキシラート
　tert-ブチル 2-クロロ-6,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(5H)-カルボキシラート （400.1 mg）、[1-(2-ジフェニルホスホフェニル-1-ナフチル)-2-ナフチル]-ジフェニルフォスファン（92.6 mg）、 ジフェニルメチルイミン（0.37 mL）、炭酸セシウム（728.3 mg）をトルエン（10 mL）に懸濁させ、超音波で脱気した。酢酸パラジウム（33.5 mg）を加え、室温で数分攪拌した後、一晩、加熱還流下で攪拌した。放冷後、反応液の溶媒を減圧留去し、残渣にMeOH（10 mL）を加えたのち、酢酸ナトリウム（258.1 mg）とヒドロキシルアミン塩酸塩（217.1 mg）を加え、室温で6時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物 81.2 mg（22％）を無色油状物として得た。 (27a)
tert-butyl 2-amino-6,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7 (5H) -carboxylate tert-butyl 2-chloro-6,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7 (5H)- Carboxylate (400.1 mg), [1- (2-diphenylphosphophenyl-1-naphthyl) -2-naphthyl] -diphenylphosphane (92.6 mg), diphenylmethylimine (0.37 mL), cesium carbonate (728.3 mg) It was suspended in toluene (10 mL) and degassed by ultrasonic waves. Palladium acetate (33.5 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for several minutes, and then stirred overnight with heating under reflux. After allowing to cool, the solvent in the reaction solution was evaporated under reduced pressure, MeOH (10 mL) was added to the residue, sodium acetate (258.1 mg) and hydroxylamine hydrochloride (217.1 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. . The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 81.2 mg (22%) of the title compound as a colorless oil.
 (27b)
tert-ブチル 2-{(5-フルオロ-2-ニトロ-ベンゾイル)アミノ}- 6,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(5H)-カルボキシラート
　実施例27（27a）で得られた化合物（81.0 mg）、5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（100.1 mg）より実施例23（23a）と同様に標記化合物 162.1 mg（98％）を無色泡沫状物として得た。 (27b)
tert-Butyl 2-{(5-fluoro-2-nitro-benzoyl) amino} -6,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7 (5H) -carboxylate Compound obtained in Example 27 (27a) (81.0 mg) and 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (100.1 mg) gave 162.1 mg (98%) of the title compound as a colorless foam in the same manner as Example 23 (23a).
 (27c)
tert-ブチル 2-[{2-ニトロ-(5-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイル}アミノ]- 6,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(5H)-カルボキシラート
　実施例27（27b）で得られた化合物（0.15 g）とピペリジン（0.5 mL）より実施例23（23b）と同様に標記化合物 200.1 mg（92％）を黄色泡沫状物として得た。 (27c)
tert-Butyl 2-[{2-Nitro- (5-piperidin-1-yl) -benzoyl} amino] -6,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7 (5H) -carboxylate Example 27 (27b The title compound (200.1 mg, 92%) was obtained as a yellow foam in the same manner as in Example 23 (23b) from the compound (0.15 g) obtained in (1) and piperidine (0.5 mL).
 (27d)
tert-ブチル 6-[{2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ] - 6,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(5H)-カルボキシラート
　実施例27（27c）で得られた化合物（0.18 g）、10% パラジウム-炭素(0.050 g)を用いて実施例23（23c）と同様にして、標記化合物 0.11 g（63%）を淡黄色油状物として得た。 (27d)
tert-Butyl 6-[{2-amino-5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino] -6,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7 (5H) -carboxylate Example 27 (27c) The title compound (0.11 g, 63%) was obtained as a pale yellow oil in the same manner as in Example 23 (23c) using the compound (0.18 g) obtained in (10) and 10% palladium-carbon (0.050 g).
 (27e)
tert-ブチル-2-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-5,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(5H)-カルボキシラート
　実施例27（27d）で得られたtert-ブチル 6-[{2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ] - 6,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(5H)-カルボキシラート(107.2 mg), HBTU（135.2 mg）、DIPEA（0.10 mL）、3-{メチル(2-モルホリノエチル)カルボキシル}安息香酸（85.1 mg）より、実施例23（23d）と同様にして、標記化合物97.2 mg（57％）を淡黄色固体として得た。 (27e)
tert-butyl-2-({2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -5 , 8-Dihydro-1,7-naphthyridine-7 (5H) -carboxylate tert-butyl 6-[{2-amino-5- (piperidin-1-yl) benzoyl} obtained in Example 27 (27d) Amino]-6,8-dihydro-1,7-naphthyridine-7 (5H) -carboxylate (107.2 mg), HBTU (135.2 mg), DIPEA (0.10 mL), 3- {methyl (2-morpholinoethyl) carboxyl } From benzoic acid (85.1 mg), 97.2 mg (57%) of the title compound was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 23 (23d).
 (実施例28)
tert-ブチル-3-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート (Example 28)
tert-butyl-3-({2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -7 , 8-Dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate
 (28a)
tert-ブチル 3-アミノ-{(5-フルオロ-2-ニトロベンゾイル)アミノ}-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　tert-ブチル 3-アミノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート（CAS Re　gistry Number: 355819-02-2, Synthetic Communications, 2001 , vol. 31, # 5, pp. 787 - 798）（350.1 mg）、5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸（311.2 mg）より実施例23（23a）と同様に標記化合物 550.1 mg（94％）を褐色固体として得た。 (28a)
tert-butyl 3-amino-{(5-fluoro-2-nitrobenzoyl) amino} -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate tert-butyl 3-amino-7,8 -Dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate (CAS Re gistry Number: 355819-02-2, Synthetic Communications, 2001, vol. 31, # 5, pp. 787-798) (350.1 mg) The title compound (550.1 mg, 94%) was obtained as a brown solid in the same manner as in Example 23 (23a) from 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid (311.2 mg).
 (28b)
tert-ブチル 3-[{2-ニトロ-(5-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイル}アミノ]- 7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　実施例28（28a）で得られた化合物（0.55 g）とピペリジン（0.7 mL）より実施例23（23b）と同様に標記化合物 0.45 g（71％）を黄色泡沫状物として得た。 (28b)
tert-Butyl 3-[{2-nitro- (5-piperidin-1-yl) -benzoyl} amino] -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate Example 28 (28a The title compound (0.45 g, 71%) was obtained as a yellow foam in the same manner as in Example 23 (23b) from the compound (0.55 g) obtained in (1) and piperidine (0.7 mL).
 (28c)
tert-ブチル 3-[{2-アミノ-(5-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイル}アミノ]- 7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　実施例28（28b）で得られた化合物（0.45 g）、10% パラジウム-炭素(0.10 g)を用いて実施例23（23c）と同様にして、標記化合物 0.38 g（90%）を淡黄色泡沫状物として得た。 (28c)
tert-butyl 3-[{2-amino- (5-piperidin-1-yl) -benzoyl} amino] -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate Example 28 (28b ), And using 10% palladium-carbon (0.10 g) in the same manner as in Example 23 (23c), 0.38 g (90%) of the title compound was obtained as a pale yellow foam. It was.
 (28d)
tert-ブチル-3-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
　実施例28（28c）で得られた化合物(80.1 mg), HBTU（150.1 mg）、DIPEA（0.10 mL）、3-{メチル(2-モルホリノエチル)カルボキシル}安息香酸（90.1 mg）より、実施例23（23d）と同様にして、標記化合物85.1 mg（66％）を淡黄色固体として得た。 (28d)
tert-butyl-3-({2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -7 , 8-Dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate Compound obtained in Example 28 (28c) (80.1 mg), HBTU (150.1 mg), DIPEA (0.10 mL), 3- {methyl From (2-morpholinoethyl) carboxyl} benzoic acid (90.1 mg), the title compound (85.1 mg, 66%) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 23 (23d).
（参考例1）
3-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]安息香酸
（1a）
ベンジル 3-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]ベンゾエート
　3-クロロスルホニルベンゾイル クロリド (2.01 g)、ピリジン (2.04 mL)のDCM (30 mL)にベンジルアルコール (0.87 mL)を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を0℃で30分攪拌した後、N-メチル-2-モルホリノ-エタンアミン (10.7 g)を0℃で加えた。反応混合物を室温下、さらに1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.91 g(54%)を無色オイルとして得た。 (Reference Example 1)
3- [Methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoic acid (1a)
Benzyl 3- [methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoate 3-chlorosulfonylbenzoyl chloride (2.01 g), pyridine (2.04 mL) in DCM (30 mL) was slowly added benzyl alcohol (0.87 mL) at 0 ° C. . After the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, N-methyl-2-morpholino-ethanamine (10.7 g) was added at 0 ° C. The reaction mixture was further stirred at room temperature for 1 hour, diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with DCM. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 1.91 g (54%) of the title compound as a colorless oil.
（1b）
3-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]安息香酸
　参考例（1a）で得られた化合物(1.91 g)のMeOH(20 mL)溶液に水酸化パラジウム-炭素(100 mg)を加え、水素雰囲気下で1時間激しく攪拌した。反応混合物をろ過後、濃縮し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.5 g(定量的収量)を白色固体として得た。 (1b)
3- [Methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoic acid To a solution of the compound (1.91 g) obtained in Reference Example (1a) in MeOH (20 mL) was added palladium hydroxide-carbon (100 mg), and hydrogen atmosphere Stir vigorously under 1 hour. The reaction mixture was filtered and concentrated, and the residue was purified by column chromatography to give 1.5 g (quantitative yield) of the title compound as a white solid.
（参考例2）
5-[メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル]ピリジン-3-カルボン酸　ナトリウム塩
（2a）
エチル 5-[メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル]ピリジン-3-カルボキシラート
　実施例（1a）と同様の方法で、5-エトキシカルボニルピリジン-3-カルボン酸（1.45 g）とN-メチル-2-モルホリノ-エタンアミン（1.29 g）から標記化合物2.4 g（定量的収量）を短黄色オイルとして得た。 (Reference Example 2)
5- [Methyl (2-morpholinoethyl) carbamoyl] pyridine-3-carboxylic acid sodium salt (2a)
Ethyl 5- [methyl (2-morpholinoethyl) carbamoyl] pyridine-3-carboxylate In the same manner as in Example (1a), 5-ethoxycarbonylpyridine-3-carboxylic acid (1.45 g) and N-methyl-2 -Morpholino-ethanamine (1.29 g) gave 2.4 g (quantitative yield) of the title compound as a short yellow oil.
（2b）
5-[メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル]ピリジン-3-カルボン酸ナトリウム塩
　参考例（1a）で得られた化合物（2.4 g）のMeOH（20 mL）溶液に5N NaOH水溶液（2.97 mL）を室温で加えた。反応混合物を加熱し70℃で15分攪拌した後、室温に冷却し、濃縮した。残渣物をイソプロパノールで希釈し、沈殿物が生じるまでDEEで希釈した。沈殿物をろ過、減圧乾燥することで標記化合物2.0 g（86%）を白色固体として得た。 (2b)
5- [Methyl (2-morpholinoethyl) carbamoyl] pyridine-3-carboxylic acid sodium salt To a solution of the compound (2.4 g) obtained in Reference Example (1a) in MeOH (20 mL), add 5N NaOH aqueous solution (2.97 mL). Added at room temperature. The reaction mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 15 minutes, then cooled to room temperature and concentrated. The residue was diluted with isopropanol and diluted with DEE until a precipitate formed. The precipitate was filtered and dried under reduced pressure to obtain 2.0 g (86%) of the title compound as a white solid.
（参考例3）
5-｛メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]スルファモイル｝ニコチン酸　ナトリウム塩
（3a）
メチル 5-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]ピリジン-3-カルボキラート
　メチル 2-クロロ-5-クロロスルホニル-ピリジン-3-カルボキシラート（300 mg）のDCM（10 mL）溶液にN-メチル-2-モルホリノ-エタンアミン（192 mg）、ピリジン（0.27 mL）とDMAP（4 mg）を0℃で加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した後、水を加え、DCMで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣物（483 mg）の酢酸（10 mL）溶液に、1N 塩酸で洗浄後乾燥させた亜鉛粉末（362 mg）を室温で加えた。反応混合物を加熱し80℃で6時間攪拌した後、室温に冷却し一晩静置し、再度80℃で5時間攪拌し、室温に冷却した後、濃縮した。残渣物をMeOHとDCMで希釈し、ろ過した後に濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物84 mg（24%）を淡黄色オイルとして得た。 (Reference Example 3)
5- {Methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] sulfamoyl} nicotinic acid sodium salt (3a)
Methyl 5- [methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] pyridine-3-carboxylate Methyl 2-chloro-5-chlorosulfonyl-pyridine-3-carboxylate (300 mg) in DCM (10 mL) with N-methyl -2-morpholino-ethanamine (192 mg), pyridine (0.27 mL) and DMAP (4 mg) were added at 0 ° C. After the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, water was added and extracted with DCM, and the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. To a solution of the residue (483 mg) in acetic acid (10 mL), zinc powder (362 mg) washed with 1N hydrochloric acid and dried was added at room temperature. The reaction mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 6 hours, then cooled to room temperature and allowed to stand overnight, again stirred at 80 ° C. for 5 hours, cooled to room temperature, and concentrated. The residue was diluted with MeOH and DCM, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain 84 mg (24%) of the title compound as a pale yellow oil.
（3b）
5-｛メチル[2-（モルホリン-4-イル）エチル]スルファモイル｝ニコチン酸　ナトリウム塩
　参考例（3a）で得られた化合物（121 mg）のMeOH（2 mL）溶液に5N NaOH水溶液（0.08 mL）を室温で加えた。反応混合物を室温で15時間攪拌し、濃縮することで標記化合物を得た（定量的収率） (3b)
5- {Methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] sulfamoyl} nicotinic acid sodium salt To a solution of the compound obtained in Reference Example (3a) (121 mg) in MeOH (2 mL) and 5N NaOH aqueous solution (0.08 mL) ) Was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 hours and concentrated to give the title compound (quantitative yield)
　以下に、実施例及び参考例で製造された化合物の構造式及び物理化学的データを示す。
　ExNoは、実施例番号を示し、RefExNoは、参考例番号を示す。 The structural formulas and physicochemical data of the compounds produced in Examples and Reference Examples are shown below.
ExNo indicates an example number, and RefExNo indicates a reference example number.
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Claims (25)

  1. 一般式（I）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、各置換基は以下のように定義される。
    R1：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
    R2：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
    A：単結合、又は、-C（＝O）-NH-
    E：置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環
    F：単結合、又は、-C（＝O）-NH-
    G：水素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、又は、置換されていてもよい複素環基
    X：CH、又は、N
    Y：-C（＝O）-、又は、-S（＝O）2-］     A compound having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    [Wherein each substituent is defined as follows.
    R 1 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
    R 2 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
    A: Single bond or -C (= O) -NH-
    E: aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
    F: Single bond or -C (= O) -NH-
    G: a hydrogen atom, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heterocyclic group
    X: CH or N
    Y: -C (= O)-or -S (= O) 2- ]
  2. 一般式（I）を有する化合物が、一般式（I’）を有する化合物である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、各置換基は以下のように定義される。
    R1：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
    R2：水素原子、ジC1-C6アルキルアミノ基、又は、C2-5シクロアルキルアミノ基
    E：置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環
    X：CH、又は、N
    Y：-C（＝O）-、又は、-S（＝O）2-］     2. The compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the compound having the general formula (I) is a compound having the general formula (I ′).
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    [Wherein each substituent is defined as follows.
    R 1 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
    R 2 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group or C2-5 cycloalkylamino group
    E: aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
    X: CH or N
    Y: -C (= O)-or -S (= O) 2- ]
  3. R1が、水素原子である場合には、R2が、ジエチルアミノ基、ピペリジニル基、又は、ピロリジニル基であり、
    R2が、水素原子である場合には、R1が、ジエチルアミノ基、ピペリジニル基、又は、ピロリジニル基である、
    請求項2に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。     When R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a diethylamino group, a piperidinyl group, or a pyrrolidinyl group;
    When R 2 is a hydrogen atom, R 1 is a diethylamino group, a piperidinyl group, or a pyrrolidinyl group;
    3. The compound according to claim 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  4. Eにおいて、置換されていてもよいアリール環のアリール環がベンゼン環であり、置換されていてもよい複素環の複素環が以下の群より選択されるいずれかの環である、請求項2又は3に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    複素環群：
    アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾリン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、モルホリン、チアジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロプリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロプテリジン、ジヒドロクロメン、ジヒドロイソクロメン、1，6-ナフチリジン、5，6，7，8-テトラヒドロ-1，6-ナフチリジン、1，7-ナフチリジン、5，6，7，8-テトラヒドロ-1，7-ナフチリジン、1，7-テトラヒドロナフチリジン     In E, the aryl ring of the optionally substituted aryl ring is a benzene ring, and the heterocyclic ring of the optionally substituted heterocycle is any ring selected from the following group: 4. The compound according to 3, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
    Heterocycle group:
    Azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyrrole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, pyrazole, oxazole, thiazole, imidazoline, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, morpholine, thiazine, Indole, isoindole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, cinnoline, pteridine, chromene, isochromene, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzimidazole, dihydropurine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoxaline, Tetrahydrocinnoline, Tet Hydropteridine, dihydrochromene, dihydroisochromene, 1,6-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine, 1,7-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-1, 7-naphthyridine, 1,7-tetrahydronaphthyridine
  5. Eにおいて、置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環に、「置換されていてもよい基」が、以下の置換基群より選択されるいずれかの基である、請求項4に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    置換基群：
    ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、ハロC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニル基     In E, the “optionally substituted group” on the optionally substituted aryl ring or the optionally substituted heterocyclic ring is any group selected from the following substituent group 5. The compound according to claim 4, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
    Substituent group:
    Halogen atom, C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl group, halo C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1-C6 alkylcarbonyl group
  6. Eにおいて、置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環に、「置換されていてもよい基」が、以下の置換基群より選択されるいずれかの基である、請求項4に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    置換基群：
    フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、C3-C6シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、t-ブトキシカルボニル基、2，2-ジメチルプロピルカルボニル基     In E, the “optionally substituted group” on the optionally substituted aryl ring or the optionally substituted heterocyclic ring is any group selected from the following substituent group 5. The compound according to claim 4, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
    Substituent group:
    Fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, C3-C6 cycloalkyl group, trifluoromethyl group, t-butoxycarbonyl group, 2,2-dimethylpropylcarbonyl group
  7. Eが、置換されていてもよい複素環である、請求項4-6から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 7. The compound according to any one of claims 4 to 6 or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein E is an optionally substituted heterocyclic ring.
  8. 一般式（I）を有する化合物が、一般式（I’’）を有する化合物である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［式中、各置換基は以下のように定義される。
    R1：水素原子、又は、ジC1-C6アルキルアミノ基、C2-5シクロアルキルアミノ基
    R2：水素原子、又は、ジC1-C6アルキルアミノ基、C2-5シクロアルキルアミノ基
    E：置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環
    G：置換されていてもよいアリール基、又は、置換されていてもよい複素環基
    X：CH、又は、N
    Y：-C（＝O）-、又は、-S（＝O）2-］     2. The compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the compound having the general formula (I) is a compound having the general formula (I ″).
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    [Wherein each substituent is defined as follows.
    R 1 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group, C2-5 cycloalkylamino group
    R 2 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group, C2-5 cycloalkylamino group
    E: aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
    G: aryl group which may be substituted, or heterocyclic group which may be substituted
    X: CH or N
    Y: -C (= O)-or -S (= O) 2- ]
  9. R1が、水素原子である場合には、R2が、ジエチルアミノ基、ピペリジニル基、又は、ピロリジニル基であり、
    R2が、水素原子である場合には、R1が、ジエチルアミノ基、ピペリジニル基、又は、ピロリジニル基である、
    請求項8に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。     When R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a diethylamino group, a piperidinyl group, or a pyrrolidinyl group;
    When R 2 is a hydrogen atom, R 1 is a diethylamino group, a piperidinyl group, or a pyrrolidinyl group;
    9. The compound according to claim 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  10. E、又は、Gにおいて、置換されていてもよいアリール環のアリール環がベンゼン環であり、置換されていてもよい複素環の複素環が以下の群より選択されるいずれかの環である、請求項8又は9に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    複素環群：
    アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾリン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、モルホリン、チアジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロプリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロプテリジン、ジヒドロクロメン、ジヒドロイソクロメン、1，6-ナフチリジン、5，6，7，8-テトラヒドロ-1，6-ナフチリジン、1，7-ナフチリジン、5，6，7，8-テトラヒドロ-1，7-ナフチリジン、1，7-テトラヒドロナフチリジン     In E or G, the aryl ring of the aryl ring which may be substituted is a benzene ring, and the heterocycle of the heterocyclic ring which may be substituted is any ring selected from the following group: 10. The compound according to claim 8 or 9, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
    Heterocycle group:
    Azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyrrole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, pyrazole, oxazole, thiazole, imidazoline, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, morpholine, thiazine, Indole, isoindole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, cinnoline, pteridine, chromene, isochromene, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzimidazole, dihydropurine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoxaline, Tetrahydrocinnoline, Tet Hydropteridine, dihydrochromene, dihydroisochromene, 1,6-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine, 1,7-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-1, 7-naphthyridine, 1,7-tetrahydronaphthyridine
  11. E、又は、Gにおいて、置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環に、「置換されていてもよい基」が、以下の置換基群より選択されるいずれかの基である、請求項10に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    置換基群：
    ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルキルオキシ基、C3-C6シクロアルキルアミノ基、ハロC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニル基     In E or G, the aryl ring which may be substituted or the heterocyclic ring which may be substituted is selected from the following substituent group, wherein “optionally substituted group” is selected: 11. The compound according to claim 10 or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein
    Substituent group:
    Halogen atom, C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C3-C6 cycloalkyloxy group, C3-C6 cycloalkylamino group, halo C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1-C6 alkyl Carbonyl group
  12. E、又は、Gにおいて、置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環に、「置換されていてもよい基」が、以下の置換基群より選択されるいずれかの基である、請求項10に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    置換基群：
    フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘキシルアミノ基、トリフルオロメチル基、t-ブトキシカルボニル基、2，2-ジメチルプロピルカルボニル基     In E or G, the aryl ring which may be substituted or the heterocyclic ring which may be substituted is selected from the following substituent group, wherein “optionally substituted group” is selected: 11. The compound according to claim 10 or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein
    Substituent group:
    Fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, cyclohexyl group, cyclohexyloxy group, cyclohexylamino group, trifluoromethyl group, t-butoxycarbonyl group, 2,2-dimethylpropylcarbonyl group
  13. 一般式（I）を有する化合物が、一般式（I’’’）を有する化合物である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    ［式中、各置換基は以下のように定義される。
    R1：水素原子、又は、ジC1-C6アルキルアミノ基、C2-5シクロアルキルアミノ基
    R2：水素原子、又は、ジC1-C6アルキルアミノ基、C2-5シクロアルキルアミノ基
    E：置換されていてもよいアリール環、又は、置換されていてもよい複素環
    G：置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、又は、置換されていてもよい複素環基
    X：CH、又は、N
    Y：-C（＝O）-、又は、-S（＝O）2-］     2. The compound according to claim 1, or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein the compound having the general formula (I) is a compound having the general formula (I ′ ″).
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    [Wherein each substituent is defined as follows.
    R 1 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group, C2-5 cycloalkylamino group
    R 2 : hydrogen atom, di-C1-C6 alkylamino group, C2-5 cycloalkylamino group
    E: aryl ring which may be substituted, or heterocyclic ring which may be substituted
    G: aryl group which may be substituted, aralkyl group which may be substituted, or heterocyclic group which may be substituted
    X: CH or N
    Y: -C (= O)-or -S (= O) 2- ]
  14. R1が、水素原子である場合には、R2が、ジエチルアミノ基、ピペリジニル基、又は、ピロリジニル基であり、
    R2が、水素原子である場合には、R1が、ジエチルアミノ基、ピペリジニル基、又は、ピロリジニル基である、
    請求項13に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。     When R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a diethylamino group, a piperidinyl group, or a pyrrolidinyl group;
    When R 2 is a hydrogen atom, R 1 is a diethylamino group, a piperidinyl group, or a pyrrolidinyl group;
    14. The compound according to claim 13 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  15. E、又は、Gにおいて、置換されていてもよいアリール環のアリール環がベンゼン環であり、置換されていてもよい複素環の複素環が以下の群より選択されるいずれかの環である、請求項13又は14に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    複素環群：
    アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾリン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、モルホリン、チアジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、クロメン、イソクロメン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロプリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロプテリジン、ジヒドロクロメン、ジヒドロイソクロメン、1，6-ナフチリジン、5，6，7，8-テトラヒドロ-1，6-ナフチリジン、1，7-ナフチリジン、5，6，7，8-テトラヒドロ-1，7-ナフチリジン、1，7-テトラヒドロナフチリジン     In E or G, the aryl ring of the aryl ring which may be substituted is a benzene ring, and the heterocycle of the heterocyclic ring which may be substituted is any ring selected from the following group: 15. The compound according to claim 13 or 14, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
    Heterocycle group:
    Azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyrrole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, pyrazole, oxazole, thiazole, imidazoline, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, morpholine, thiazine, Indole, isoindole, benzimidazole, purine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, cinnoline, pteridine, chromene, isochromene, dihydroindole, dihydroisoindole, dihydrobenzimidazole, dihydropurine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoxaline, Tetrahydrocinnoline, Tet Hydropteridine, dihydrochromene, dihydroisochromene, 1,6-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine, 1,7-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-1, 7-naphthyridine, 1,7-tetrahydronaphthyridine
  16. Gにおいて、置換されていてもよいアラルキル基のアラルキル基が、以下の群より選択されるいずれかの基である、請求項13又は14に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    アラルキル基：
    ベンジル基、フェネチル基、テトラリニル基     15. The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 13 or 14, wherein, in G, the aralkyl group of the aralkyl group which may be substituted is any group selected from the following group.
    Aralkyl group:
    Benzyl group, phenethyl group, tetralinyl group
  17. E、又は、Gにおいて、置換されていてもよいアリール基（アリール環）、置換されていてもよいアラルキル基、又は、置換されていてもよい複素環基（複素環）に、「置換されていてもよい基」が、以下の置換基群より選択されるいずれかの基である、請求項15又は16に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    置換基群：
    ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C3-C6シクロアルキルオキシ基、C3-C6シクロアルキルアミノ基、ハロC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシカルボニル基、C1-C6アルキルカルボニル基     In E or G, an optionally substituted aryl group (aryl ring), an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heterocyclic group (heterocycle) is “substituted. 17. The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 15 or 16, wherein the “optional group” is any group selected from the following substituent group.
    Substituent group:
    Halogen atom, C1-C6 alkyl group, C3-C6 cycloalkyl group, C3-C6 cycloalkyloxy group, C3-C6 cycloalkylamino group, halo C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1-C6 alkyl Carbonyl group
  18. E、又は、Gにおいて、置換されていてもよいアリール基（アリール環）、置換されていてもよいアラルキル基、又は、置換されていてもよい複素環基（複素環）に、「置換されていてもよい基」が、以下の置換基群より選択されるいずれかの基である、請求項15又は16に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
    置換基群：
    フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘキシルアミノ基、トリフルオロメチル基、t-ブトキシカルボニル基、2，2-ジメチルプロピルカルボニル基     In E or G, an optionally substituted aryl group (aryl ring), an optionally substituted aralkyl group, or an optionally substituted heterocyclic group (heterocycle) is “substituted. 17. The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 15 or 16, wherein the “optional group” is any group selected from the following substituent group.
    Substituent group:
    Fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, cyclohexyl group, cyclohexyloxy group, cyclohexylamino group, trifluoromethyl group, t-butoxycarbonyl group, 2,2-dimethylpropylcarbonyl group
  19. 以下に記載の化合物群から選択されるいずれか1の化合物又はその薬理上許容される塩。
    　tert-ブチル 6-{[2-({3-[メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(1-ピペリジル)ベンゾイル]アミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシラート
    　N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)-N1-[4-(1-ピペリジル)-6-{[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カルバモイル}シクロヘキサ-2,4-ジエン-1-イル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
    　2-({3-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(1-ピペリジル)-N-{3-(トリフルオロメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-4-イル}ベンズアミド
    　N-{4-イソプロピル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾール-3-イル}-2-({3-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]ベンゾイル}アミノ)-5-(1-ピペリジル)ベンズアミド
    　N5-メチル-N5-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(1-ピペリジル)-2-{[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カルバモイル}フェニル)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド
    　5-[メチル(2-モルホリノエチル)スルファモイル]-N-(4-(1-ピペリジル)-2-{[1-(2-ピリジル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]カルバモイル}フェニル)ピリジン-3-カルボキサミド
    　N’-[4-（ジエチルアミノ）-2-（4-｛[3-（トリフルオロメチル）ベンジル]カルバモイル｝ピリミジン-2-イル）フェニル]-N-メチル-N-[2-（モルホリン-4-イル）エチル]イソフタルアミド
    　N’-[4-（ジエチルアミノ）-2-{4-[（1S）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル]ピリミジン-2-イル}フェニル]-N-メチル-N-[2-（モルホリン-4-イル）エチル]イソフタルアミド
    　N3-[4-(ジエチルアミノ)-2-(5-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチルカルバモイル}オキサゾール-2-イル)フェニル]-N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
    　N’-[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバモイル}-1,3-チアゾロ-2-イル)フェニル]-N-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
    　1-[2-[[4-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
    　N1-[2-[[4-[6-（シクロヘキシルオキシ）-3-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
    　N1-[2-[[4-[5-（シクロヘキシルオキシ）-2-ピリジル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
    　N1-[2-[[5-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]-2-ピリジン]カルバモイル]-4-（1-ピペリジン）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
    　N1-[2-[[4-[5-（シクロヘキシルオキシ）ピラジン-2-イル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
    　N1-［2-［［4-［6-（シクロヘキシルオキシ）ピリダジン-3-イル］フェニル］カルバモイル］-4-（1-ピペリジル）フェニル］-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
    　N1-［2-［［4-［2-（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン-5-イル］フェニル］カルバモイル］-4-（1-ピペリジル）フェニル］-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
    　N1-[2-[[6-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]-3-ピリジル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
    　N1-[2-[[3-[2-（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン-5-イル]フェニル]カルバモイル]-4-（1-ピペリジル）フェニル]-N3-メチル-N3-（2-モルホリノエチル）ベンゼン-1，3-ジカルボキサミド
    　N-[4-[6-（シクロヘキシルオキシ）-3-ピリジル]フェニル]-2-[[3-[メチル（2-モルホリノエチル）スルファモイル]ベンゾイル]アミノ]-5-（1-ピペリジル）ベンズアミド
    　N-[4-[6-（シクロヘキシルオキシ）-3-ピリジル]フェニル]-2-[[3-[メチル（2-モルホリノエチル）スルファモイル]ベンゾイル]アミノ]-5-（1-ピペリジル）ベンズアミド
    　N’-[2-{[2-(3,3-ジメチルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]カルバモイル}-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-N-メチル-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
    　tert-ブチル 2-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
    　tert-ブチル-7-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート
    　tert-ブチル-6-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシラート
    　tert-ブチル 2-{2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]スルファモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル}-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート
    　tert-ブチル 2-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-5,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(5H)-カルボキシラート
    　tert-ブチル-3-({2-[(3-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル}アミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシラート     Any one compound selected from the group of compounds described below or a pharmacologically acceptable salt thereof.
    tert-butyl 6-{[2-({3- [methyl (2-morpholinoethyl) carbamoyl] benzoyl} amino) -5- (1-piperidyl) benzoyl] amino} -3,4-dihydro-1H-isoquinoline- 2-carboxylate N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) -N1- [4- (1-piperidyl) -6-{[1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazole-4 -Yl] carbamoyl} cyclohexa-2,4-dien-1-yl] benzene-1,3-dicarboxamide 2-({3- [methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl} amino) -5- (1 -Piperidyl) -N- {3- (trifluoromethyl) -1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] pyrazol-4-yl} benzamide N- {4-isopropyl-1- [3- (trifluoromethyl ) Phenyl] pyrazol-3-yl} -2-({3- [methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl} amino) -5- (1-piperidyl) benzamide N5-methyl-N5- (2-morpholinoethyl) ) -N3- (4- (1 -Piperidyl) -2-{[1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamoyl} phenyl) pyridine-3,5-dicarboxamide 5- [methyl (2-morpholinoethyl ) Sulfamoyl] -N- (4- (1-piperidyl) -2-{[1- (2-pyridyl) -3- (trifluoromethyl) pyrazol-4-yl] carbamoyl} phenyl) pyridine-3-carboxamide N '-[4- (Diethylamino) -2- (4-{[3- (trifluoromethyl) benzyl] carbamoyl} pyrimidin-2-yl) phenyl] -N-methyl-N- [2- (morpholine-4- Yl) ethyl] isophthalamide N '-[4- (diethylamino) -2- {4-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamoyl] pyrimidin-2-yl} phenyl] -N-Methyl-N- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] isophthalamide N3- [4- (diethylamino) -2- (5-{[3- (trifluoromethyl) phenyl] methylcarbamoyl} oxy Zol-2-yl) phenyl] -N1-methyl-N1- (2-morpholinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N '-[4- (diethylamino) -2- (4-{[3- (tri Fluoromethyl) benzyl] carbamoyl} -1,3-thiazolo-2-yl) phenyl] -N-methyl-N- [2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethyl] benzene-1,3-di Carboxamide 1- [2-[[4- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) Benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[4- [5- (cyclohexyloxy) -2-pyridyl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl]- N3-methyl-N3- (2- Holinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[5- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] -2-pyridine] carbamoyl] -4- (1-piperidine) phenyl]- N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[4- [5- (cyclohexyloxy) pyrazin-2-yl] phenyl] carbamoyl] -4- ( 1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[4- [6- (cyclohexyloxy) pyridazin-3-yl] phenyl ] Carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[4- [2- (cyclohexylamino) Pyrimidin-5-yl] phenyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoe ) Benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[6- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] -3-pyridyl] carbamoyl] -4- (1-piperidyl) phenyl]- N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N1- [2-[[3- [2- (cyclohexyloxy) pyrimidin-5-yl] phenyl] carbamoyl] -4- ( 1-piperidyl) phenyl] -N3-methyl-N3- (2-morpholinoethyl) benzene-1,3-dicarboxamide N- [4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] -2- [ [3- [Methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl] amino] -5- (1-piperidyl) benzamide N- [4- [6- (cyclohexyloxy) -3-pyridyl] phenyl] -2-[[ 3- [Methyl (2-morpholinoethyl) sulfamoyl] benzoyl] amino] -5- (1-piperidyl) benzamide N '-[2-{[2- (3,3-dimethylbutanoy ) -1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-6-yl] carbamoyl} -4- (piperidin-1-yl) phenyl] -N-methyl-N- [2- (morpholin-4-yl) ethyl] Benzene-1,3-dicarboxamide tert-butyl 2-({2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl ) Benzoyl} amino) -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate tert-butyl-7-({2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl ) Ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -carboxylate tert-butyl-6-({2-[( 3- {Methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -3,4-dihydroquinoline-1 (2H) -carboxy Tert-butyl 2- {2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) Ethyl] sulfamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) phenyl} -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate tert-butyl 2-({2- [ (3- {Methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl) benzoyl} amino) -5,8-dihydro-1,7-naphthyridine- 7 (5H) -carboxylate tert-butyl-3-({2-[(3- {methyl [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} benzoyl) amino] -5- (piperidin-1-yl ) Benzoyl} amino) -7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6 (5H) -carboxylate
  20. 請求項1-19から選択されるいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 19 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  21. リンの取り込みを阻害するための請求項20に記載の医薬組成物。 21. A pharmaceutical composition according to claim 20 for inhibiting phosphorus uptake.
  22. 高リン血症の予防又は治療のための請求項20に記載の医薬組成物。 21. The pharmaceutical composition according to claim 20, for preventing or treating hyperphosphatemia.
  23. 高リン血症の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための請求項1-19のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。 Use of the compound according to any one of claims 1 to 19 or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing a pharmaceutical composition for prevention or treatment of hyperphosphatemia.
  24. 高リン血症の予防又は治療のための請求項1-19のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。 Use of the compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 19 for prevention or treatment of hyperphosphatemia.
  25. 請求項1-19のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を投与することによる高リン血症の予防又は治療方法。
          A method for preventing or treating hyperphosphatemia by administering an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 19 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016171240A1 (en) * 2015-04-24 2016-10-27 第一三共株式会社 Method for producing dicarboxylic acid compound
CN106316987A (en) * 2015-07-03 2017-01-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 Benzamide derivative as well as preparation method and medicinal application thereof
CN113473989A (en) * 2019-02-27 2021-10-01 米伦纽姆医药公司 Administration of SUMO activating enzyme inhibitors and checkpoint inhibitors
CN114621135A (en) * 2020-12-11 2022-06-14 上海拓界生物医药科技有限公司 LPA1 small molecule antagonist
CN115819354A (en) * 2022-12-13 2023-03-21 杭州澳赛诺生物科技有限公司 Synthesis method of alkyl-substituted 6-alkyl-4-aminopyridazine or salt thereof

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011136269A1 (en) * 2010-04-28 2011-11-03 アステラス製薬株式会社 Tetrahydrobenzothiophene compound
WO2012006475A1 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2013062065A1 (en) * 2011-10-27 2013-05-02 アステラス製薬株式会社 Aminoalkyl-substituted n-thienyl benzamide derivative
JP2013530247A (en) * 2010-07-07 2013-07-25 アーデリクス，インコーポレーテッド Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP2013533886A (en) * 2010-07-07 2013-08-29 アーデリクス，インコーポレーテッド Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2013129435A1 (en) * 2012-02-28 2013-09-06 協和発酵キリン株式会社 Fused thiophene derivative
JP2013544753A (en) * 2010-07-07 2013-12-19 アーデリクス，インコーポレーテッド Compounds and methods for inhibiting phosphate transport

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011136269A1 (en) * 2010-04-28 2011-11-03 アステラス製薬株式会社 Tetrahydrobenzothiophene compound
WO2012006475A1 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP2013530247A (en) * 2010-07-07 2013-07-25 アーデリクス，インコーポレーテッド Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP2013533886A (en) * 2010-07-07 2013-08-29 アーデリクス，インコーポレーテッド Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP2013544753A (en) * 2010-07-07 2013-12-19 アーデリクス，インコーポレーテッド Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2013062065A1 (en) * 2011-10-27 2013-05-02 アステラス製薬株式会社 Aminoalkyl-substituted n-thienyl benzamide derivative
JP2013107880A (en) * 2011-10-27 2013-06-06 Astellas Pharma Inc N-thienyl benzamide derivative
WO2013129435A1 (en) * 2012-02-28 2013-09-06 協和発酵キリン株式会社 Fused thiophene derivative

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016171240A1 (en) * 2015-04-24 2016-10-27 第一三共株式会社 Method for producing dicarboxylic acid compound
JPWO2016171240A1 (en) * 2015-04-24 2018-02-15 第一三共株式会社 Production of dicarboxylic acid compounds
CN106316987A (en) * 2015-07-03 2017-01-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 Benzamide derivative as well as preparation method and medicinal application thereof
CN106316987B (en) * 2015-07-03 2020-11-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 Benzamide derivative, preparation method and medical application thereof
CN113473989A (en) * 2019-02-27 2021-10-01 米伦纽姆医药公司 Administration of SUMO activating enzyme inhibitors and checkpoint inhibitors
CN113473989B (en) * 2019-02-27 2024-03-08 武田药品工业株式会社 Administration of SUMO activating enzyme inhibitors and checkpoint inhibitors
CN114621135A (en) * 2020-12-11 2022-06-14 上海拓界生物医药科技有限公司 LPA1 small molecule antagonist
CN114621135B (en) * 2020-12-11 2024-01-30 上海拓界生物医药科技有限公司 LPA1 small molecule antagonist
CN115819354A (en) * 2022-12-13 2023-03-21 杭州澳赛诺生物科技有限公司 Synthesis method of alkyl-substituted 6-alkyl-4-aminopyridazine or salt thereof

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