WO2015044169A1 - Substituierte phenylalanin-derivate - Google Patents

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WO2015044169A1
WO2015044169A1 PCT/EP2014/070315 EP2014070315W WO2015044169A1 WO 2015044169 A1 WO2015044169 A1 WO 2015044169A1 EP 2014070315 W EP2014070315 W EP 2014070315W WO 2015044169 A1 WO2015044169 A1 WO 2015044169A1
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alkyl
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methyl
mmol
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PCT/EP2014/070315
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Ulrike RÖHN
Manuel ELLERMANN
Julia Strassburger
Astrid WENDT
Susanne Röhrig
Robert Alan WEBSTER
Martina Victoria Schmidt
Adrian Tersteegen
Kristin BEYER
Martina SCHÄFER
Anja BUCHMÜLLER
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Steffen SANDMANN
Stefan Heitmeier
Alexander Hillisch
Jens Ackerstaff
Carsten TERJUNG
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Bayer Pharma Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the invention relates to substituted phenylalanine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases and / or perioperative severe blood loss.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can rapidly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and hemostasis following vascular injury is essentially through the coagulation system, where an enzymatic cascade becomes more complex It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common pathway, where factors Xa and IIa (thrombin) play key roles: Factor Xa bundles the signals of the two ger because it is produced both by Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) and the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin, which
  • coagulation is initiated by binding of activated factor VIIa to tissue factor (TF).
  • TF tissue factor
  • the resulting complex activates factor X, which in turn leads to thrombin generation with subsequent production of fibrin and platelet activation (via PAR-1) as hemorrhagic end-products of hemostasis.
  • PAR-1 tissue factor
  • the rate of thrombin production is small and limited by the appearance of TFPI as an inhibitor of the TF-FVIIa-FX complex.
  • a key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is factor XIa.
  • Thrombin activated in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, which converts Factor IX to Factor IXa and on the thus generated Factor IXa / Factor VIIIa complex quickly larger amounts of Factor Xa produced. This triggers the production of large amounts of thrombin, which leads to strong thrombus growth and stabilizes the thrombus.
  • fibrinolysis Upon activation of plasminogen by tissue plasminogen activator (tPA), the active serine protease, plasmin, cleaves polymerized fibrin and thus degrades the thrombus. This process is called fibrinolysis - with plasmin as the key enzyme.
  • tissue plasminogen activator tPA
  • Uncontrolled activation of the coagulation system or defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or emboli in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thrombotic or thromboembolic disorders.
  • systemic hypercoagulability can lead to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic disorders are the most common cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
  • heparin In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, the known disadvantages described below can not thereby also be avoided be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset of action 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R.
  • the therapeutic range is of central importance: The distance between the therapeutically effective dose for anticoagulation and the dose at which bleeding can occur should be as large as possible so that maximum therapeutic efficacy is achieved with a minimal risk profile.
  • W089 / 11852 describes inter alia substituted phenylalanine derivatives for the treatment of pancreatitis and WO 2007/070816 describes substituted thiophene derivatives as factor XIa inhibitors.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 5 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein Alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine,
  • R is hydrogen, fluorine or chlorine, and R 8 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, which heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro , Cyano, hydroxy, C 1 -C 3 -alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R 9 is hydrogen, fluorine or chlorine, is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, is hydrogen, fluorine, chlorine, Ci-Gt-alkyl, methoxy or trifluoromethyl, is hydrogen or methyl, amino, cyano , trifluoromethyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 alkylamino, C 1 -C3- alkoxycarbonyl, -S (O) 2 NR 10 R n, -C (0) NR 12 R 13 or -NR 14 (CO ) R 15 , wherein alkoxy is substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Cs-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidin
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a carbon atom-bonded 4- to 8-membered heterocyclyl,
  • R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2 Trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl-1, for hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or above Is carbon atom-bonded 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluor
  • R 13 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-alkyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, Ci-C t -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C l -C3-Alky laminocarbony 1, wherein Alkyl in turn may be substituted with a hydroxy substituent,
  • R 14 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 15 is C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl or a 5- to 7-membered heterocyclyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be in a known manner isolate; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane sulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and am
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the structural element of the tranexamic acid amide for example N - [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl and iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl ⁇ .
  • this also applies to the structural element of trans- - hydroxycyclohexylamine, for example in (ira " ⁇ - 4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl.
  • the preparation (A) is preferably used for the tranexamic acid amide.
  • the following three tautomeric representations (C), (D) and (E) of a triazole derivative are equivalent to each other and synonymous and, in all cases, descriptive of a 1,4-disubstituted triazole derivative.
  • L-phenylalanine intermediates are those marked with an * in the above formula Stereocenter described as (S) configuration, since L-phenylalanine derivatives are introduced as central building blocks in the synthesis.
  • L-phenylalanine derivatives are introduced as central building blocks in the synthesis.
  • a mixture of the compounds according to the invention of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer can be formed.
  • the main component is the respectively depicted (S) -enantiomer.
  • the mixtures of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer can be separated into their enantiomers by methods known to those skilled in the art, for example by chromatography on a chiral phase.
  • the enantiomers can be separated either directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H2N-R 1 or at a later intermediate of the synthesis or else the compounds according to the invention can be separated.
  • the separation of the enantiomers is directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 .
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 2-methyl-prop-1-yl, n-butyl and feri-butyl.
  • Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l-oxy, n-butoxy and ieri-butoxy.
  • Alkylamino represents an amino group having one or two independently selected identical or different linear or branched alkyl radicals, each having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, A ⁇ N- Dimethylamino, A ⁇ N-Diemylamino, N-ethyl-N-memylamino, N-Met yl-nn-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and ⁇ .V-Diisopropylamino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical.
  • Alkoxycarbonyl is a linear or branched alkoxy radical which is bonded via a carbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butylcarbonyl. butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an amino group having one or two independently selected identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 3 carbon atoms, and which is bonded via a carbonyl group, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl , iso-propylaminocarbonyl, A ⁇ N-dimemylaminocarbonyl, JV, JV-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-iso-propyl-Nn-propylaminocarbonyl and A ⁇ N-diisopropylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • R 10 and R 12 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical which is bonded via a carbon atom having 4 to 8 ring atoms, preferably 5 or 6 Ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, Pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] octane
  • 3-yl and azepanyl most preferably pyrrolidinyl and piperidinyl.
  • 4- to 7-membered heterocycle in the definition of the radicals R 10 and R 11 and the radicals R 12 and R 13 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical having 4 to 7 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl , Morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl and azepanyl, most preferably morpholinyl and piperazinyl.
  • 5-membered heteroaryl in the definition of the radical R 5 is an aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom is also an N- Oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and tetrazolyl, particularly preferably triazolyl and tetrazolyl.
  • 5-membered heterocycle in the definition of the radicals R 7 and R 8 is a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 where a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • This 5-membered heterocycle together with the phenyl ring to which it is attached is by way of example and preferably 2,3-dihydro-1-benzothiophene-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzothiophene-5-yl, 2 , 3-dihydro-1-benzofuran-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl, indolin-5-yl, isoindolin-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i-indazole -5-yl, 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, l, 3-dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazole-5 - yl, l, 3-dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzothi
  • 5- to 7-membered heterocyclyl in the definition of the radical R 15 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical having 5 to 7 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO2, wherein a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl and azepanyl, most preferably tetrahydropyranyl.
  • R 5 is 5-membered heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting from hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine, R 6 is hydrogen, fluorine or chlorine,
  • R 7 and R 8 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chlorine, cyano, hydroxyl, C 3 alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein Alkyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine,
  • R 9 represents hydrogen, fluorine or chlorine, represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, represents hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl, represents hydrogen, represents amino, cyano, trifluoromethyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 alkylamino, C 1 -C3- alkoxycarbonyl, -S (O) 2 NR 10 R n, -C (0) NR 12 R 13 or -NR 14 (CO) R 15 is where alkoxy is substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Cs-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl,
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a carbon atom-bonded 4- to 8-membered heterocyclyl,
  • R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl,
  • R 12 represents hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl, or via a carbon atom bound 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro , Hydroxy, amino, C 1 -
  • alkyl and alkylamino in turn may be substituted by 1 to 5 fluorine substituents, and heterocyclyl may additionally be substituted by 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine and methyl,
  • R 13 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C t-alkyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-l-yl, Ci-C t Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and
  • R 14 is hydrogen or C 1 -C 8 -alkyl
  • R 15 is C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl or a 5- to 7-membered one
  • Heterocyclyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts are heterocyclyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 5 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with a hydroxy carbonyl substituent and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 fluorine substituents,
  • R 6 is hydrogen or fluorine
  • R 7 and R 8 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, where the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy, Ci-C 3 Alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R 9 represents hydrogen or fluorine, represents hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, represents hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl, represents hydrogen, represents amino, cyano, trifluoromethyl, ci C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkylamino, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, -S (O) 2 NR 10 R n , -C (O) NR 12 R 13 or -NR 14 (CO) R 15 , where alkoxy is substituted is with a substituent morpholinyl, and wherein
  • R 10 is hydrogen, methyl, ethyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 11 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, in which the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 12 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkylamino and morpholinyl, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, C C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 3 -alkylamino, and in which heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 13 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 14 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 15 is C 1 -C 4 -alkyl or a 5- to 7-membered heterocyclyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 1 is a group of the formula
  • R 5 is 5-membered heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by a substituent chlorine
  • R 6 is hydrogen, R 7 and R 8 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, where the heterocycle may be substituted by a substituent Oxo, R 9 is hydrogen, R 2 is hydrogen R 3a is hydrogen, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl or methoxy, R 3b is hydrogen,
  • R 4 is cyano, trifluoromethyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 alkylamino, G-C3-alkoxycarbonyl, - S (O) 2 NR 10 R n, -C (0) NR 12 R 13 or -NR 14 (CO) R 15 , wherein alkoxy is substituted with a substituent morpholinyl, and wherein
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen or methyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 12 is C 1 -C 3 -alkyl or 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkylamino and morpholinyl,
  • R 13 is hydrogen, or
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, R 14 is hydrogen,
  • R 15 is a 5- to 7-membered heterocyclyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Preference is also given to compounds of the formula (II) in which R 1 is a group of the formula
  • R 5 is triazolyl or tetrazolyl, where triazolyl may be substituted by a substituent chlorine
  • R 6 is hydrogen
  • R 1 is 2,3-dihydro-l # -indazol-6-yl, where 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl may be substituted by a substituent oxo, R 2 is hydrogen,
  • R 3 is hydrogen, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl or methoxy
  • R 3b is hydrogen
  • R 4 is cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, -S (O) 2 NR 10 R n or -C (O) NR 12 R 13 , wherein
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen or methyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholinyl or piperazinyl,
  • R 12 is C 1 -C 3 -alkyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrohdinyl and piperidinyl, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkylamino and morpholinyl .
  • R 13 is hydrogen, or
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholinyl or piperazinyl, in which morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 methyl substituents, and their salts, solvates and solvates of their salts.
  • R 1 is a group of the formula where # is the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 5 is triazolyl or tetrazolyl, where triazolyl may be substituted by a substituent chlorine,
  • R 6 is hydrogen, or
  • R 1 is 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl or 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, wherein 2,3-dihydro-l / i-indazole-6 -yl and 2,3-dihydro-l # -benzimidazol-5-yl may be substituted with a substituent oxo,
  • R 2 is hydrogen
  • R 3a represents hydrogen, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl or methoxy
  • R 3b is hydrogen
  • R 4 is cyano, trifluoromethyl, Ci-C 3 alkoxycarbonyl, -S (O) 2 NR 10 R u or -C (O) NR 12 R 13 , wherein is hydrogen or methyl, is hydrogen or methyl, or
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholinyl or piperazinyl
  • R 12 is C 1 -C 3 -alkyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrohdinyl and piperidinyl, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkylamino and morpholinyl,
  • R 13 is hydrogen, or
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholinyl or piperazinyl, in which morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 methyl substituents, and their salts, solvates and solvates of their salts.
  • R 5 is triazolyl or tetrazolyl, where triazolyl may be substituted by a substituent chlorine, and
  • R 6 is hydrogen.
  • R 1 is 2,3-dihydro-1-indazol-6-yl, wherein 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl may be substituted with a substituent oxo.
  • R 1 is 2,3-dihydro-1-indazol-6-yl, wherein 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl may be substituted with a substituent oxo.
  • R 1 is 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl or 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, wherein 2,3-dihydro-l / i-indazole-6 -yl and 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl may be substituted with a substituent oxo.
  • R 3 is hydrogen, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl or methoxy.
  • R 4 is cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, -S (O) 2 NR 10 R n or -C (O) NR 12 R 13 , wherein
  • R 10 is hydrogen or methyl
  • R 11 is hydrogen or methyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholinyl or piperazinyl,
  • R 12 is C 1 -C 3 -alkyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkylamino and morpholinyl .
  • R 13 is hydrogen, or R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholinyl or piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 methyl substituents.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, where the compounds of the formula
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 3b and R 4 have the abovementioned meaning, are reacted with an acid.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dioxane is preferred.
  • Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is hydrogen chloride in dioxane.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 3b have the abovementioned meaning, with compounds of the formula
  • R 12 and R 13 are as defined above, are reacted in the presence of a dehydrating reagent, or
  • R 1 and R 2 have the meaning given above, and
  • X 1 is bromine or iodine, with compounds of the formula
  • R 3a , R 3b and R 4 have the abovementioned meaning
  • Q 1 is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or is reacted under Suzuki coupling conditions, or
  • R 2 , R 3 , R 3b and R 4 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula H 2 N - R ( vni), in which
  • R 1 has the meaning given above, be reacted in the presence of a dehydrating reagent.
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Carbodiimides such as ⁇ , ⁇ '-diethyl, A ⁇ A ⁇ '- dipropyl, A ⁇ A ⁇ ' - diisopropyl-, A ⁇ W-dicyclohexylcarbodiimide, N - ⁇ - dimethylamino-isopropyl ⁇ - are suitable as dehydrating reagents in this case, for example N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2 Ethyl 5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perch
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate e.g. Sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane
  • hydrocarbons such as benzene
  • other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine.
  • the compounds of the formula (IV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, if appropriate in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Catalysts are for example customary for Suzuki reaction conditions palladium catalysts, preferred are catalysts such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphanferrocenyl) palladium - (II) chloride, l, 3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro -2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / dicyclohexyl (2 ',
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, which may be present in aqueous solution, preference is given to additional reagents such as potassium acetate or a mixture of potassium acetate and sodium carbonate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide, or N-
  • the compounds of the formula (VI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to method [C] is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (VIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of formula (III) are known or can be prepared by
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 3b have the abovementioned meaning, and X 2 is methyl or ethyl, are reacted with a base, or
  • R 3 and R 3b have the abovementioned meaning
  • Q 2 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 ⁇ K + , can be reacted under Suzuki coupling conditions.
  • reaction according to process [D] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent Normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol or ethanol
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether,
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alcoholates such as potassium or sodium tert-butoxide, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • reaction according to method [E] is carried out as described for method [B].
  • the compounds of the formula (X) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of formula (IX) are known or can be prepared by:
  • R 3 and R 3b have the abovementioned meaning, X 2 is methyl or ethyl, and
  • Q 3 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 ⁇ K + , can be reacted under Suzuki coupling conditions, or [G] Compounds of the formula
  • R 2 , R 3 and R 3b have the abovementioned meaning, and X 2 is methyl or ethyl, are reacted with compounds of formula (VIII) in the presence of a dehydrating reagent.
  • reaction according to method [F] is carried out as described for method [B].
  • the compounds of the formula (XI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes partially described in the example.
  • reaction according to method [G] is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (V) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula in which
  • R 2 has the meaning given above, and
  • X 1 is bromine or iodine, are reacted with compounds of formula (VIII) in the presence of a dehydrating reagent.
  • reaction is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (XIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of the formula ( ⁇ ) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (XIII) with compounds of the formula (XI) under Suzuki coupling conditions.
  • the reaction is carried out as described for method [B].
  • the compounds of the formula (VII) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (XIII) with compounds of the formula (VI) under Suzuki coupling conditions.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological spectrum of activity and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine proteases FXIa and kallikrein and optionally plasmin.
  • the compounds of the present invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates which play an essential role in the activation of the blood coagulation cascade and the aggregation of platelets. If the compounds according to the invention inhibit plasmin activity, inhibition of fibrinolysis occurs.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thrombotic or thromboembolic diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include, in particular, diseases such as acute coronary syndrome (ACS), myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • ACS acute coronary syndrome
  • STEMI myocardial infarction with ST segment elevation
  • non-STEMI non-STEMI
  • stable angina pectoris unstable angina pectoris
  • reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass
  • peripheral arterial occlusive diseases such as angioplasty,
  • the compounds of the invention are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion , in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which occur, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or other injuries and can lead to severe organ damage through microthromboses.
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention also have an influence on the healing of wounds, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the locomotor system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, such as, for example, asthma Pulmonary diseases, glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such.
  • atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the locomotor system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, such as, for example, asthma Pulmonary diseases, glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and
  • the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, particularly those that undergo major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of pulmonary hypertension.
  • pulmonary hypertension covers certain forms of pulmonary hypertension as defined, for example, by the World Health Organization (WHO), such as pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
  • WHO World Health Organization
  • CTEPH chronic thromboembolism
  • Pulmonary Arterial Hypertension includes Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Familial Pulmonary Arterial Hypertension (FPAH), and Associated Pulmonary Arterial Hypertension (AP AH), which is associated with collagenosis , congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infections, the use of certain drugs and medications, with other diseases (thyroid disorders, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with diseases with a significant venous / capillary involvement, such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Fa
  • Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
  • Pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
  • Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
  • the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses.
  • the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of Disseminated intravascular coagulation in the context of infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic organ failure and multi-organ failure, Acute lung injury syndrome (ARDS), Acute lung Injury (ALI), septic shock and / or septic organ failure.
  • SIRS infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome
  • ARDS septic organ dysfunction
  • ALI Acute lung Injury
  • septic shock and / or septic organ failure Acute lung injury syndrome
  • DIC Dispersed Intravascular Coagulation
  • Consumption Coagulopathy hereinafter referred to as "DIC”
  • endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space.
  • organ failure e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure
  • multiple organ failure may occur.
  • DIC DIC
  • the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or extravasated extravascular tissue causes massive activation of the coagulation system.
  • coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent organ dysfunction. This can be prevented by the compounds of the invention.
  • coagulation factors e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen
  • platelets are consumed, which lowers the blood's ability to coagulate and cause severe bleeding.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyperfibrinolysis.
  • Prophylaxis and / or treatment can reduce or eliminate severe perioperative blood loss. Strong bleeding occurs in severe surgery, such as. Coronary artery bypass graft surgery, transplantation or hysterectomy, as well as trauma, haemorrhagic shock, or postpartum hemorrhage.
  • it may be used perioperatively for the use of extracorporeal circulatory systems or filtration systems, e.g. Cardiopulmonary machine, hemofiltration, hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation or ventricular assistive system, e.g. Artificial heart, come. This also requires anticoagulation, to which the compounds of the invention can also be used.
  • the compounds according to the invention are also suitable for anticoagulation during the renal replacement procedure, for example in continuous veno-venous hemofiltration or intermittent hemodialysis.
  • the compounds of the invention can also be used ex vivo to prevent coagulation, eg for the preservation of blood and plasma products, for cleaning / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, for coating artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical Aids and equipment or biological samples that may contain Factor XIa.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound according to the invention and one or more further active ingredients.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples that might contain factor XIa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • lipid-lowering agents in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as, for example, lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin
  • HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors
  • lovastatin Mevacor
  • simvastatin Zocor
  • Coronary / vasodilators particularly ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor antagonists such as embusartan , Losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and temisarta, or beta-adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pind
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of the plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of the thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors) such as, for example, tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase
  • anticoagulant substances anticoagulants
  • UH tissue plasminogen activator
  • LMWH low molecular weight heparin
  • tinzaparin certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid, semuloparin (AVE 5026), adomiparin (Ml 18) and EP-42675 / ORG42675
  • DTI direct thrombin inhibitors
  • Fibrinogen receptor antagonists such as abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban; ⁇ As well as antiarrhythmics;
  • Vasopressors such as norepinephrine, dopamine and vasopressin;
  • Inotropic therapy such as dobutamine
  • ⁇ Corticosteroids such as hydrocortisone and fludrocortisone
  • Recombinant human activated protein C such as Xigris
  • blood products such as red blood cell concentrates, platelet concentrates,
  • Combinations in the sense of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and / or It is likewise possible to combine two or more active substances with one another, ie in each case in two or more combinations
  • the compounds according to the invention can have a systemic and / or local action be applied in a suitable manner, such as oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved
  • Such as tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalants, nebulizers
  • nasal drops, solutions, sprays lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • compositions containing at least one inventive compound preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • inventive compound preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 5 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 6 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 7 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 8 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 9 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 10 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 11 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 12 Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 13 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 14 Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: YMC-Triart C18 3 ⁇ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 10 0% A-> 2.75 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 15 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% ammonia in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Microwave The microwave reactor used was a Biotage TM initiator.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Weaker salts can be converted to the corresponding chlorides by addition of some hydrochloride.
  • the starting compounds and examples contain an L-phenylalanine derivative as the central building block, the corresponding stereocenter is described as (S) -configuration. Unless otherwise stated, it was not examined whether in individual cases a partial epimerization of the stereocenter occurred in the coupling of the L-phenylalanine intermediate with the amine H2N-R 1 . Thus, a mixture of the compounds of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer according to the invention may be present. The main component is the respectively depicted (S) -enantiomer. starting compounds
  • Methyl 4-iodo-L-phenylalaninate hydrochloride (5.7 g, 16.7 mmol), 1: 1 - [[(4-i-butoxycarbonyl) -amino] -methyl ⁇ -cyclohexanecarboxylic acid (4.4 g, 16.7 mmol) and N, N- Diisopropylethylamine (11.7 mL, 67 mmol) was suspended in 90 mL of ethyl acetate. The solution was cooled to 0 ° C.
  • Methyl 4-iodo-N- [(trans - ⁇ (ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate (3.8 g, 7.0 mmol) was dissolved in 55 mL of tetrahydrofuran, to 0 ° C cooled and treated with 5.3 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution. It was allowed to come to RT and stirred overnight at RT. The tetrahydrofuran was then stripped off and the aqueous phase was washed twice with tert-butyl methyl ether.
  • the aqueous phase was then adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off with suction.
  • the aqueous phase was extracted three times with dichloromethane and the organic phase was concentrated. The residue from the organic phase was combined with the solid and dried under high vacuum. 3.8 g (100% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was stirred into water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution, aqueous saturated ammonium chloride solution, and aqueous saturated sodium chloride solution washed. It was dried over sodium sulfate and the solvent removed.
  • the suspension was added dropwise at 0 ° C with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 16.9 g, 27 mmol) and then stirred at RT for 16 h.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate (13,000 ml) and extracted three times with water (1570 ml each). The organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 11.4 g (78% of theory) of the title compound were obtained.
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-1,3,2,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 2.2 ml, 3.7 mmol) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed twice with water and once with aqueous saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction.
  • the residue was separated twice by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid).
  • the crude product was stirred with methanol and filtered with suction. 202 mg (11% of theory) of the title compound were obtained.
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-1,3,2,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 3.2 mg, 5 mmol) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred at RT for 16 h.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate (2500 ml), washed three times with water (300 ml) and once with aqueous saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 1400 mg (54% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was mixed with 50 ml of water and IN hydrochloric acid to pH 4. It was extracted three times with 100 ml of dichloromethane and the organic phase dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was stirred with 10 ml of acetonitrile in an ultrasonic bath, filtered and concentrated to dryness. 604 mg (66% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 15A ieri-butyl - [(ira- 1- y-4- ⁇ [(2 L S ') - 3- [5' - (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-1-one ⁇ [4- (m-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 17A ieri-butyl ⁇ [ira-.y-4 - ( ⁇ (2S) -l- ⁇ [4- (5-chloro-4-yl, 2,4-triazol-3-yl) -phenyl] -amino ⁇ -3- [5 '- (dimethylsulfoamyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxopropan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl 1] methyl ⁇ carbamate
  • Example 20A The butyl ⁇ [iraws ⁇ (2 ⁇ -3 2'-memyl) ⁇
  • Example 23A ieri-butyl- (3R) -3 - [( ⁇ 4 '- [(2, S , ) -2- ⁇ [(iraM > y-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ -3-oxo-3- ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propyl] -6-methyl-biphenyl-3-yl ⁇ carbonyl) amino] pyrrolidine 1-carboxylate
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 65 mg of a mixture of Title compound and the partially deprotected title compound, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 79 mg of a mixture of the title compound and the partially deprotected title compound, which was used directly in the next step.
  • Example 26A tert -butyl - [(trans-A- ⁇ [(25) -3- (3'- ⁇ [2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl ⁇ biphenyl-4-yl) -1-oxo-1 - ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propan-2-yl] -carbamoyl-cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate-trifluoroacetate
  • Example 27A is Butyl 4 - [( ⁇ 4 '- [(2 ⁇ -2- ⁇ [(1 ⁇ - ⁇ -4- ⁇ [(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ -3 -oxo-3- ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propyl] -2-fluorobiphenyl-3-yl ⁇ -carbonyl ⁇ amino] -piperidine-1-carboxy-lat
  • Example 29A The butyl (3R) -3 - [( ⁇ 4 '- [(2 ⁇ -2- ⁇ [(iraM.y-4 - ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ -3-oxo-3- ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propyl] -2- fluorobiphenyl-3-yl ⁇ carbonyl l) amino] pyrrolidine-1-carboxylate
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 71 mg of a mixture of the title compound and the partially deprotected title compound, which was used directly in the next step.
  • the mixture was mixed with 300 mg (0.48 mmol) of 4-biome N-alpha - [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (2 / i -tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide, 19.6 mg (24 ⁇ ) of 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichloropalladium-dichloromethane complex, 1.5 ml of ethanol and 0.48 ml (0.96 mmol) 2M Sodium carbonate solution in water. The mixture was stirred at 110 ° C.
  • reaction mixture was stirred at RT for 4 days, then adjusted to pH 5-6 with 1M hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated. 102 mg (80% of theory, 79% purity) of the title compound were obtained.
  • Example 41 A tert-Quty - [(trans-A- ⁇ [(2S) -3- [4'-methoxy-3 '- (morpholin-4-ylsulphonyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl] methyl] carbamate
  • Example 42A The butyl- ⁇ [ira-.y-4 - ( ⁇ (2 1 S , ) -3- [5 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-1-one [(2-oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
  • the mixture was then diluted at RT with 10 ml of water and filtered.
  • the filtrate was acidified with 1M hydrochloric acid, the resulting solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum.
  • the crude product thus obtained (1.07 g, mixture of title compound and corresponding methyl ester approximately 1: 4) was taken up in 5.0 ml of THF without further purification, admixed with 6.0 ml of 1M aqueous lithium hydroxide solution and stirred at RT overnight. It was then diluted with water and acidified with 1M hydrochloric acid. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum.
  • reaction mixture was stirred for 1 h at RT and allowed to stand for 3 days at RT. Subsequently, the reaction mixture was diluted with water and acidified with 1M hydrochloric acid. The resulting solid was filtered off, washed with 10 ml of water and methyl tert-butyl ether and dried under high vacuum. The crude product was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 71 mg (37% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was diluted with acetonitrile / water, filtered and the filtrate was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 136 mg (99% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was diluted with acetonitrile / water, filtered and the filtrate was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 80 mg (46% of theory) of the title compound were obtained.
  • N, N-diisopropylethylamine (0.15 ml, 0.88 mmol) and 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1 / il, 2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (125 mg, 0.33 mmol) was added and the mixture was stirred at RT overnight.
  • the reaction mixture was diluted with acetonitrile and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 112 mg (56% of theory) of the title compound were obtained.
  • N, N-diisopropylethylamine (0.08 ml, 0.46 mmol) and 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1 / il, 2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (88 Mg, 0.23 mmol) was added and the mixture was stirred at RT overnight.
  • the reaction mixture was diluted with water / acetonitrile, filtered and the filtrate was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 81 mg (68% of theory) of the title compound were obtained.
  • N, N-diisopropylethylamine (0.10 ml, 0.59 mmol) and 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,3,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (84 mg, 0.22 mmol) and the mixture was allowed to stand at RT overnight.
  • the reaction mixture was diluted with acetonitrile and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 38 mg (30% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was diluted with acetonitrile / water, filtered and the filtrate was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 81 mg (73% of theory) of the title compound were obtained.
  • N, N-diisopropylethylamine (0.10 ml, 0.55 mmol) and 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1 / il, 2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium-3-oxide hexafluorophosphate (78 mg, 0.21 mmol)
  • the mixture was stirred for 1 h at RT and allowed to stand overnight.
  • the reaction mixture was diluted with acetonitrile and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 80 mg (78% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 64A methyl 4 '- [(2 l r S) -2- ⁇ [(ira " ⁇ -4- ⁇ [(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ - 3-oxo-3- ⁇ [4- (2H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propyl] -4,6-dimethylbiphenyl-3-carboxylate
  • Example 65A ieri-butyl-4 - [( ⁇ 4'- [(2S) -2- [[(trans - ⁇ - [(ferric-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo 3- ⁇ [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propyl] -5-
  • N, N-diisopropylethylamine (0.10 ml, 0.59 mmol) and 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1 / il, 2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (84 mg, 0.22 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 6 h and allowed to stand for 2 days at RT.
  • the reaction mixture was diluted with acetonitrile and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 66 mg (49% of theory) of the title compound were obtained.
  • N, N-diisopropylethylamine (0.04 ml, 0.26 mmol) and 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1 / il, 2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (48 mg, 0.13 mmol) and the mixture shaken overnight at RT.
  • the reaction mixture was diluted with acetonitrile and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 6 mg of crude product (90% purity) were obtained, which was reacted further without further purification.
  • reaction solution was degassed with argon for 5 minutes before the catalyst was added to 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride (6.6 g, 9.0 mmol).
  • the mixture was stirred for 30 min at 120 ° C (oil bath temperature).
  • the contents of the flask were filtered through kieselguhr and washed with ethyl acetate.
  • the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was partitioned between ethyl acetate and 10% aqueous citric acid solution.
  • 2,2,3,3-Tetrafluoropropanoic acid (463 mg, 0.49 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran / water 3: 1 (8 ml), combined with lithium hydroxide monohydrate (62 mg, 1.48 mmol) and stirred at RT overnight. The mixture was added to ethyl acetate / water and made slightly acidic (pH 4-5) with 0.5N hydrochloric acid. The mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was removed in vacuo.
  • reaction mixture was stirred at RT overnight.
  • the mixture was diluted with water / acetonitrile and filtered through a Millipore filter, then purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 87 mg (29% of theory) of the title compound were obtained.
  • the solution was degassed with argon for 25 minutes before the catalyst was added to the 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene paladium (II) chloride-dichloromethane complex (277 mg, 0.34 mmol).
  • the reaction mixture was stirred for 30 min at 120 ° C.
  • the mixture was filtered through kieselguhr and the residue was washed with ethyl acetate.
  • the solvent was removed on a rotary evaporator and dried under high vacuum.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate, washed once with 10% aqueous citric acid solution and once with saturated aqueous sodium chloride solution, then dried with magnesium sulfate.
  • Example 77A Methyl 3- ⁇ 5- [4 - ( ⁇ 4-bromo / V - [(1 ⁇ - ⁇ -4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanyl ⁇ amino ) phenyl] - IH-l, 2,4-triazol-3-yl ⁇ -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate
  • reaction mixture is admixed with a 2,4,6-tripropyl-1,3,5,4,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide) and then stirred at RT overnight , The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. You get the title compound.
  • Example 82A ieri-butyl ⁇ [trans-A- ( ⁇ (2 ⁇ -3- [2'-methyl-5 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [ (3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl-carbamoyl) cyclohexyl] -methyl ⁇ carbamate
  • Example 83A The butyl ⁇ [ira-i- ( ⁇ (2 ⁇ -3,5 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl
  • Example 84A ieri-butyl ⁇ [trans-A- ( ⁇ (2S) -3- [2'-methyl-5 '- (morpholin-4-ylsulfonyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [ (3-oxo-2-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl ⁇ -carbamoyl) cyclohexyl] -methyl ⁇ carbamate
  • the precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile, dried under high vacuum and then separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid).
  • the product-containing fractions were combined, mixed with 0.2 ml of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 25 mg (54% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was stirred for 1 h at RT and allowed to stand at RT overnight.
  • the mixture was then concentrated to dryness, the residue was treated with a further 1.0 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred at RT for 3 h.
  • the mixture was then concentrated to dryness and the residue taken up in 3.0 ml of dioxane.
  • the resulting suspension was filtered, the solid washed three times with diethyl ether and dried under high vacuum. 51 mg (85% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was diluted with 3 ml of dioxane and filtered.
  • the filter residue was washed three times with 2 ml of diethyl ether and the solid dried under high vacuum. 75 mg (87% of theory) of the title compound were obtained.
  • 2,2,3,3-Tetrafluoropropanoic acid (9.2 mg, 0.01 mmol) were placed in 1.0 ml of dioxane and mixed with 14 xL 4M hydrogen chloride in dioxane. Subsequently, 0.25 ml of methanol were added and the mixture was stirred for 30 min at RT in an ultrasound bath. The reaction mixture was allowed to stand overnight at RT, concentrated with 0.5 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred for a further 30 min at RT in an ultrasonic bath.
  • Example 46 ira " ⁇ -4- (Aminomethyl) -N - ⁇ (l S 2 ') - 3- [5' - (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-l - [( 3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl ⁇ cyclohexanecarboxamide hydrochloride
  • a biochemical test system is used in which the reaction of a peptide factor Xla substrate is used to determine the enzymatic activity of human factor XIa.
  • Factor XIa from the peptic factor XIa substrate cleaves the C-terminal aminomethylcoumarin (AMC) whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates.
  • Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 ⁇ to 0.0078 ⁇ , resulting final concentrations in the test: 50 ⁇ to 0.00013 ⁇ ). 1 ⁇ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Greiner (384 wells). Subsequently, 20 ⁇ assay buffer (50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin) and 20 ⁇ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer) are added successively.
  • assay buffer 50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin
  • 20 ⁇ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer
  • test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as factor Xa, trypsin and plasmin.
  • factor Xa 1.3 nmol / l of Kordia
  • trypsin 83 mU / ml of Sigma
  • plasmin 0.1 ug / ml of Kordia
  • these enzymes are dissolved (50 mmol / l Tris buffer [C , C, C-Tris (hydroxymethyl) -aminomethane], 100 mmol / l sodium chloride, 0.1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l calcium chloride, pH 7.4) and for 15 min with test substance in various concentrations in dimethyl sulfoxide and with dimethyl sulfoxide without test substance incubated.
  • the enzymatic reaction is then started by addition of the appropriate substrates (5 ⁇ / ⁇ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachem for factor Xa and trypsin, 50 ⁇ / ⁇ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC from Bachem for plasmin). After an incubation period of 30 min at 22 ° C, the fluorescence is measured (excitation: 360 nm, emission: 460 nm). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the test mixtures without test substance (excluding dimethylsulfoxide instead of test substance in dimethyl sulfoxide) and ICso values are calculated from the concentration-activity relationships. a.3) thrombin generation assay (thrombogram)
  • Thrombogram thrombin generation assay according to Hemker
  • Octaplas® from Octapharma
  • the activity of thrombin in clotting plasma is determined by measuring the fluorescent cleavage products of substrate 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem). The reactions are carried out in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent. Reagents from the company Thrombinoscope are used to start the reaction (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 ⁇ M phospholipids in HEPES). In addition, a Thrombin Calibrator from the company Thrombinoscope is used, whose amidolytic activity is required for calculating the thrombin activity in a sample with an unknown amount of thrombin.
  • the test is carried out according to the manufacturer (Thrombionsocpe BV): 4 ⁇ of the test substance or the solvent, 76 ⁇ plasma and 20 ⁇ PPP reagent or thrombin calibrator are incubated for 5 min at 37 ° C. After addition of 20 ⁇ M 2.5 mM thrombin substrate in 20 mM Hepes, 60 mg / ml BSA, 102 mM calcium chloride, the thrombin generation is measured every 20 seconds for 120 min. The measurement is carried out with a fluorometer (Fluoroskan Ascent) from Thermo Electron, which is equipped with a 390/460 nM filter pair and a dispenser.
  • a fluorometer Fluoroskan Ascent
  • the thrombogram is calculated and graphically displayed and the following parameters are calculated: lag time, time to peak, peak, ETP (endogenous thrombin potential) and start tail a.4) Determination of the anticoagulant effect
  • the anticoagulant activity of the test substances is determined in vitro in human and animal plasma (eg mouse, rat, rabbit, porcine and canine plasma). This is under the blood Using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a mixing ratio of sodium citrate / blood 1/9 removed. The blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 15 minutes at approximately 4000 g. The supernatant is pipetted off.
  • human and animal plasma eg mouse, rat, rabbit, porcine and canine plasma.
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim or Hemoliance® RecombiPlastin from Instrumentation Laboratory). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
  • the activated partial thromboplastin time is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (C.K. Perst from the company Diagnostica Stago).
  • the test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma and the PTT reagent (cephalin, kaolin). Subsequently, coagulation is triggered by addition of a 25 mM aqueous calcium chloride solution and the time of coagulation is determined.
  • the concentration of test substance is determined which causes a 1.5-fold prolongation of the aPTT. Action data from this test are listed in Table B below: Table B
  • Tissue factor (TF) (1 pM) and tissue plasminogen activator (tPA) (40 nM) are pipetted together with 12.5 mM aqueous calcium chloride solution and substance in plasma. After clot formation, the subsequent clot lysis is determined photometrically over a period of 30 minutes.
  • TF tissue factor
  • tPA tissue plasminogen activator
  • the antithrombotic activity of FXIa inhibitors is tested in an arterial thrombosis model.
  • the thrombus formation is due to chemical damage of a range of Arteria carotis raised in the rabbit.
  • the ear bleeding time is determined.
  • the vascular damage is produced by wrapping a piece of filter paper (10 mm x 10 mm) on a Parafilm® (25 mm x 12 mm) strip around the carotid artery without affecting the blood flow.
  • the filter paper containing 100 ⁇ ⁇ of a 13% solution of iron (II) chloride (Sigma) in water. After 5 minutes, the filter paper is removed and the vessel rinsed twice with aqueous 0.9% sodium chloride solution. 30 minutes after the injury, the carotid artery is dissected out in the area of the damage and any thrombotic material is removed and weighed.
  • test substances are either administered intravenously via the femoral vein anesthetized or orally by gavage to the awake animals each 5 min or 2 h before damage.
  • the ear bleeding time is determined 2 minutes after the injury to the carotid artery.
  • the left ear is shaved and a defined section of 3 mm in length (blade Art.No. 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) is set parallel to the longitudinal axis of the ear. Care is taken not to injure any visible vessel. Any escaping blood is collected at 15-second intervals with accurately weighed pieces of filter paper without touching the wound directly.
  • the bleeding time is calculated as the time from placement of the incision to the time when no more blood is detectable on the filter paper.
  • the leaked blood volume is calculated after weighing the pieces of filter paper.
  • the determination of the antifibrinolytic action in vivo is carried out in hyper-fibrinolytic rats. Following anesthesia and catheterization of the animals, hyper-fibinolysis is initiated by infusion of tissue plasminogen activator (tPA) (8 mg kg h). 10 minutes after the beginning of the tPA infusion, the substances are administered as an iv bolus. After another 15 minutes, the tPA infusion is terminated and a tail transsection performed. Subaquale bleeding (In 37 ° C tempered physiological sodium chloride solution) is observed over 30 minutes and determines the bleeding time.
  • tissue plasminogen activator tPA

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust.

Description

Substituierte Phenylalanin-Derivate
Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig„abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden beziehungsweise minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommen den Faktoren Xa und IIa (Thrombin) Schlüsselrollen zu: Faktor Xa bündelt die Signale der beiden Gerinnungswege, da er sowohl über Faktor VIIa/Tissue Factor (extrinsischer Weg) wie auch den Tenase Komplex (intrisischer Weg) durch Umsetzung von Faktor X entsteht. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin, das über eine Reihe von Umsetzungen die Impulse aus der Kaskade auf den Gerinnungsstatus des Blutes überträgt.
In der jüngeren Vergangenheit ist die traditionelle Theorie der zwei getrennten Bereiche der Koagulationkaskade (extrinsischer beziehungsweise intrinsischer Pfad) aufgrund neuer Erkenntnisse modifiziert worden: In diesen Modellen wird die Koagulation durch Bindung von aktiviertem Faktor Vlla an Tissue Faktor (TF) initiiert. Der entstandene Komplex aktiviert Faktor X, was wiederum zur Thrombin-Generierung mit anschließender Herstellung von Fibrin und Thrombozyten- Aktivierung (via PAR-1) als verletzungsverschließende Endprodukte der Hämostase führt. Im Vergleich zur anschließenden Amplifikations-/Propagationsphase ist die Geschwindigkeit der Thrombin-Herstellung klein und durch das Auftreten von TFPI als Hemmer des TF-FVIIa-FX -Komplexes zeitlich begrenzt. Ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation ist Faktor XIa. Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, was Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/ Faktor VIIIa-Komplex schnell größere Mengen Faktor Xa produziert. Dies löst die Produktion großer Mengen Thrombin aus, die zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert.
Die Bildung eines Thrombus beziehungsweise eines Blutgerinnsels wird durch die Fibrinolyse gegenreguliert. Nach Aktivierung von Plasminogen durch Tissue-Plasminogenaktivator (tPA) entsteht die aktive Serinprotease, Plasmin, die polymerisiertes Fibrin spaltet und somit den Thrombus abbaut. Dieser Prozess wird als Fibrinolyse bezeichnet - mit Plasmin als Schlüsselenzym.
Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thrombotischen oder thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine systemische Hyper- koagulabilität zu einer Verbrauchskoagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung führen.
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Ver- hinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode beziehungsweise Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
In der Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im Folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort„Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"]. Niedermolekulare Heparine besitzen zwar eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer Heparin-induzierten Thrombocytopenie, sind aber auch nur subkutan applizierbar. Dies gilt auch für Fondaparinux, einem synthetisch hergestellten, selektiven Faktor Xa Inhibitor mit einer langen Halbwertszeit.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirk- mechanismus bedingt, setzt die Wirkung nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al,„Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben. Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung beziehungsweise im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.
Bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung: Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Gerinnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird.
In verschiedenen in-vivo Modellen mit beispielsweise Antikörpern als Faktor XIa Inhibitoren, aber auch in Faktor XIa-Knock-out-Modellen, wurde der anti-thrombotische Effekt bei geringer/keiner Verlängerung der Blutungszeit oder Vergrößerung des Blutvolumens belegt. In klinischen Studien waren erhöhte Faktor XIa-Spiegel mit einer gesteigerten Ereignisrate assoziiert. Dagegen führte Faktor XI-Defizienz (Hämophilie C) im Gegensatz zu Faktor Villa- oder Faktor EXa- (Hämophilie A beziehungsweise B) nicht zu spontanen Blutungen und fiel nur im Rahmen von Operationen und Traumen auf. Stattdessen zeigte sich eine Protektion gegenüber bestimmten thromboembolischen Ereignissen.
Bei hyperfibrinolytischen Zuständen kommt es zu keinem ausreichenden Wundverschluß was starke, zum Teil lebensbedrohliche Blutungen zur Folge hat. Diese Blutungen können gestoppt werden durch die Hemmung der Fibrinolyse mit Antifibrinolytika, durch die die Plasminaktivität reduziert wird. Entsprechende Wirkungen konnten mit dem Plasminogeninhibitor Tranexamsäure in verschiedenen klinischen Studien gezeigt werden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.
W089/11852 beschreibt unter anderem substituierte Phenylalanin-Derivate zur Behandlung von Pankreatitis und WO 2007/070816 beschreibt substituierte Thiophen-Derivate als Faktor XIa Inhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000005_0001
in welcher für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R5 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-Gt-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Amino, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, C1-C3- Alkoxycarbonyl, -S(O)2NR10Rn, -C(0)NR12R13 oder -NR14(CO)R15 steht, wobei Alkoxy substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci- Cs-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und wobei
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoff atom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4- Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C l -C3- Alky laminocarbony 1, für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoff atom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl,
R13 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C l -C3- Alky laminocarbony 1, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy,
R14 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
R15 für Ci-C t-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Mefhyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Mefhylpiperidin und Cholin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Folgende zwei Darstellungsweisen (A) und (B) eines 1,4-disubstituierten Cyclohexylderivats sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in beiden Fällen deskriptiv für ein trans-1,4- disubsituiertes Cyclohexylderivat.
Figure imgf000011_0001
(A) (B)
Dies gilt insbesondere für das Strukturelement des Tranexamsäureamids, beispielsweise N-[(trans- 4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl und iraws-4-(Aminomefhyl)- cyclohexyl]carbonyl}. Weiterhin gilt dies auch für das Strukturelement des trans- - Hydroxycyclohexylamins, beispielsweise in (ira«Ä-4-Hydroxycyclohexyl)carbamoyl. Γη der vorliegenden Erfindung wird für das Tranexamsäureamid die Darstellung (A) bevorzugt verwendet. Folgende drei Tautomer-Darstellungsweisen (C), (D) und (E) eines Triazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein 1,4- disubsituiertes Triazolderivat.
Figure imgf000012_0001
(C) (D) (E) Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-l,2,4-triazol-3-yl, l/i-l,2,4-triazol-5-yl, 4/i-l,2,4-triazol-3-yl und 4H-l,2,4-triazol-5-yl. Y1 und Y2 sind dabei unterschiedliche Substituenten.
Folgende zwei Tautomer-Darstellungsweisen (F) und (G) eines Tetrazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein Tetrazolderivat.
Figure imgf000012_0002
(F) (G)
Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-tetrazol-5-yl und 2/i-tetrazol-5-yl. Y3 ist dabei der restliche Teil der Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
Figure imgf000012_0003
sowie alle L-Phenylalanin-Intermediate sind an dem in der obigen Formel mit einem * markierten Stereozentrum als (S) -Konfiguration beschrieben, da L-Phenylalanin-Derivate als zentrale Bausteine in die Synthese eingebracht werden. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann es bei der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 zur teilweisen Epimerisierung an dem mit einem * markierten Stereozentrum kommen. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer entstehen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Die Gemische aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer können nach dem Fachmann bekannten Methoden, zum Beispiel durch Chromatograpie an chiraler Phase, in ihre Enantiomere getrennt werden.
Die Enantiomere können entweder direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 oder auf einer späteren Zwischenstufe der Synthese oder aber die erfindungsgemäßen Verbindungen an sich können getrennt werden. Bevorzugt ist die Trennung der Enantiomere direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2- Methyl-prop-l-yl, n-Butyl und feri-Butyl. Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, 2-Methyl-prop-l-oxy, n-Butoxy und ieri-Butoxy.
Alkylamino steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylresten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, A^N-Dimethylamino, A^N-Diemylamino, N-Ethyl-N-memylamino, N-Met yl-N-n- propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino und ^.V-Diisopropylamino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest.
Alkoxycarbonyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl. Alkylaminocarbonyl steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweisen, und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, A^N-Dimemylaminocarbonyl, JV,JV- Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N- iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und A^N-Diisopropylaminocarbonyl. Ci-C3-Alkylamino- carbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl in der Definition der Reste R10 und R12 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicychschen Rest, der über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, mit 4 bis 8 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-
3- yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Pyrrolidinyl und Piperidinyl.
4- bis 7-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R10 und R11 und der Reste R12 und R13 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 4 bis 7 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 3- Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Morpholinyl und Piperazinyl.
5- gliedriges Heteroaryl in der Definition des Restes R5 steht für einen aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, besonders bevorzugt Triazolyl und Tetrazolyl.
5-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R7 und R8 steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Dieser 5-gliedrige Heterocyclus steht zusammen mit dem Phenylring, an den er gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für 2,3-Dihydro-l- benzothiophen-5-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzofuran-5-yl, 1,3- Dihydro-2-benzofuran-5-yl, Indolin-5-yl, Isoindolin-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-5-yl, 2,3- Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, l,3-Dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5- yl, l,3-Dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, l/i-Indazol-5-yl, l,2-Benzoxazol-5-yl, Indol-5-yl, Isoindol-5-yl, Benzofuran-5-yl, Benzothiophen- 5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzothiophen-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-6-yl, 2,3-Dihydro-l- benzofuran-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzofuran-6-yl, Indolin-6-yl, Isoindolin-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i- indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzoxazol-6-yl, 2,3-Dihydro- l,3-benzoxazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzothiazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl, IH- Benzimidazol-6-yl, l/i-Indazol-6-yl, l,2-Benzoxazol-6-yl, Indol-6-yl, Isoindol-6-yl, Benzofuran-6- yl und Benzothiophen-6-yl, besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl und IH- Benzimidazol-6-yl, ganz besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl.
5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl in der Definition des Restes R15 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, 3- Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Tetrahydropyranyl.
In den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000016_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R5 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R6 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R7 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff steht, für Amino, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, C1-C3- Alkoxycarbonyl, -S(O)2NR10Rn, -C(0)NR12R13 oder -NR14(CO)R15 steht, wobei Alkoxy substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci- Cs-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und wobei
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoff atom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl,
R12 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoff atom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy,
Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl,
R13 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und
Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy,
R14 für Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl steht, R15 für Ci-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder ein 5- bis 7-gliedriges
Heterocyclyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000020_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R5 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R7 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R9 für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff steht, für Amino, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, C1-C3- Alkoxycarbonyl, -S(O)2NR10Rn, -C(0)NR12R13 oder -NR14(CO)R15 steht, wobei Alkoxy substituiert ist mit einem Substituenten Morpholinyl, und wobei
R10 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R11 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl,
R12 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino und Morpholinyl, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, C1-C4- Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl,
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl,
R14 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R15 für Ci-C t-Alkyl oder ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000022_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R5 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten Chlor,
R6 für Wasserstoff steht, R7 und R8 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, R9 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff steht, R3a für Wasserstoff, Fluor, Ci-C4-Alkyl oder Methoxy steht, R3b für Wasserstoff steht,
R4 für Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, G-C3-Alkoxycarbonyl, - S(O)2NR10Rn, -C(0)NR12R13 oder -NR14(CO)R15 steht, wobei Alkoxy substituiert ist mit einem Substituenten Morpholinyl, und wobei
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, R11 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden,
R12 für Ci-C3-Alkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino und Morpholinyl,
R13 für Wasserstoff steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R14 für Wasserstoff steht,
R15 für ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (Γ), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000024_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R5 für Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Chlor, R6 für Wasserstoff steht, oder
R1 für 2,3-Dihydro-l#-indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Ci-C t-Alkyl oder Methoxy steht, R3b für Wasserstoff steht,
R4 für Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, -S(O)2NR10Rn oder -C(0)NR12R13 steht, wobei
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, R11 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl oder Piperazinyl bilden,
R12 für Ci-C3-Alkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrohdinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino und Morpholinyl,
R13 für Wasserstoff steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R5 für Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Chlor,
R6 für Wasserstoff steht, oder
R1 für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl oder 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl und 2,3-Dihydro-l#-benzimidazol-5-yl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo,
R2 für Wasserstoff steht,
R3a für Wasserstoff, Fluor, Ci-C4-Alkyl oder Methoxy steht,
R3b für Wasserstoff steht,
R4 für Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, -S(O)2NR10Ru oder -C(0)NR12R13 steht, wobei für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, R12 für Ci-C3-Alkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrohdinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino und Morpholinyl,
R13 für Wasserstoff steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000027_0001
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R5 für Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Chlor, und
R6 für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für 2,3-Dihydro-l#-indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl oder 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl und 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff, Fluor, C1-C4- Alkyl oder Methoxy steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3b für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R4 für Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, -S(O)2NR10Rn oder -C(0)NR12R13 steht, wobei
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, R11 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl oder Piperazinyl bilden,
R12 für Ci-C3-Alkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino und Morpholinyl,
R13 für Wasserstoff steht, oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei die Verbindungen der Formel
Figure imgf000029_0001
in welcher R1, R2, R3 , R3b und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan. Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Chlorwasserstoff in Dioxan.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem [A] Verbindungen der Formel
Figure imgf000030_0001
in welcher
R1, R2, R3 und R3b die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
R13
I
HN^ 12 (IV),
R in welcher
R12 und R13 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden, oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000031_0001
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X1 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000031_0002
in welcher
R3a, R3b und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Q1 für -B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder
[C] Verbindungen der Formel
Figure imgf000032_0001
in welcher
R2, R3 , R3b und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel H2N— R (vni), in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, A^A^'-Dipropyl-, A^A^'-Diisopropyl-, A^W-Dicyclohexylcarbodiimid, N-^-Dimethylamino- isopropy^-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymefhyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotria- zol-l-y^-^A^iV'^'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol- l-yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^-^A^A^^ -tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol- 1-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Efhyl-cyan(hydroxy- imino)acetat (Oxyma), oder (l-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino- morpholino-carbenium hexafluorophosphat (COMU), oder N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,23]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosph oder 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, bevorzugt ist N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]- N-methylmethan-aminium-hexafluorophosphat oder 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatri- phosphinan-2,4,6-trioxid (T3P).
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Mefhylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopro- pylethylamin.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Pyridin.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l, l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt, XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl-2- yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1 : 1)] oder [2'- (Azanidyl-/ca j ja-Ar-)biphenyl-2-yl-/ca j jaC2] [di-(3s,5s,7s)-adamantan-l-yl(butyl)phosphoran (memansulfonatato-fca/j/ja-0-)palladium, bevorzugt ist Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O), [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] -palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Arninobiphenyl-2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'- triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1 : 1)] .
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, wobei diese in wässriger Lösung vorliegen können, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie Kaliumacetat oder eine Mischung aus Kaliumacetat und Natriumcarbonat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem
[D] Verbindungen der Formel
Figure imgf000035_0001
in welcher
R1, R2, R3 und R3b die oben angegebene Bedeutung haben, und X2 für Methyl oder Ethyl steht, mit einer Base umgesetzt werden, oder
[E] Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000035_0002
in welcher R3 und R3b die oben angegebene Bedeutung haben, und
Q2 für -B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 ~K+ steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
Die Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem
[F] Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000036_0001
in welcher
R3 und R3b die oben angegebene Bedeutung haben, X2 für Methyl oder Ethyl steht, und
Q3 für -B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 ~K+ steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder [G] Verbindungen der Formel
Figure imgf000037_0001
in welcher
R2, R3 und R3b die oben angegebene Bedeutung haben, und X2 für Methyl oder Ethyl steht, mit Verbindungen der Formel (VIII) in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [F] erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispiel teil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [G] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
Figure imgf000038_0001
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X1 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (VIII) in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XIII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (ΧΠ) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XIII) mit Verbindungen der Formel (XI) unter Suzuki- Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XIII) mit Verbindungen der Formel (VI) unter Suzuki- Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.
Figure imgf000039_0001
Schema 2:
Figure imgf000040_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharma- kologisches Wirkspektrum und ein gutes pharmakokinetisches Verhalten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinproteasen FXIa und Kallikrein und gegebenenfalls Plasmin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnungskaskade und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen. Hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Plasmin Aktivität kommt es zur Hemmung der Fibrinolyse.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Komplikationen.
Zu den„thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembo- lischer Hirnschlag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet, die unter anderem im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten und durch Mikrothrombosierungen zu schweren Organschäden führen kann.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wund- heilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder akutes Nierenversagen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der von Demenzerkrankungen, wie z. B. der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht.
Der Begriff„pulmonale Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind. Als Beispiele seien genannt, die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH).
Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal- Arterielle Hypertonie (AP AH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV -Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillaren Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen.
Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler. Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen.
Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe einer Disseminierten intravasalen Koagulation im Rahmen einer Infektionserkrankung und/oder von Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septischer Organdysfunktion, septischem Organversagen und Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock und/oder des septischen Organversagens in Betracht.
Im Verlauf einer Infektion kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann ein Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz- /Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen.
Bei der DIC kommt es an der Oberfäche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder veretztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Dieses kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert werden. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Hyperfibrinolyse in Betracht. Durch die Prophylaxe und/oder Behandlung kann ein starker perioperativer Blutverlust reduziert oder aufgehoben werden. Starke Blutungen treten bei schweren Operationen, wie z. B. Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Transplantationen oder Hysterektomie, sowie bei Trauma, bei haemorrhagischem Schock oder bei postpartaler Hämorrhagie auf. In den zuvor genannten Indikationen kann es perioperativ zum Einsatz von extrakorporalen Kreislaufsytemen oder Filtersystemen, wie z.B. Herzlungenmaschine, Hemofiltration, Hämodialyse, extrakorporale Membranoxygenierung oder ventrikuläres Unterstützungssystem, wie z.B. Kunstherz, kommen. Dies erfordert zudem eine Antikoagulation, wozu die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich auch zur Antikoagulation während des Nierenersatzverfahren beispielsweise bei kontinuierlich veno-venöser-Hämofiltration oder intermittierender Hämodialyse. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), Pravastatin
(Pravachol), Fluvastatin (Lescol) und Atorvastatin (Lipitor); Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder AII-(Angiotensin II)-Rezeptor- Antagonisten wie beispielsweise Embusartan, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisarta, oder ß-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanal-Blocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin-Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid- dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosin- monophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie beispielsweise Riociguat;
Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren) wie beispielsweise Gewebsplasminogen-Aktivator (t-PA), Streptokinase, Reteplase und Urokinase; antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) wie beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675; direkte Thrombin Inhibitoren (DTI) wie beispielsweise Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088 und SSR-182289 A, Argatroban, Bivalirudin und Tanogitran (BIBT- 986 und prodrug BIBT-1011), Hirudin; direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie beispielsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU- 176b), Betrixaban (PRT-54021), R-1663, Darexaban (YM-150), Otamixaban (FXV-673/RPR- 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-1011), Idraparinux und Fondaparinux; plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) wie beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel, Vorapaxar;
• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/iria-Antagonisten) wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban; · sowie Antiarrhythmika;
• verschiedene Antibiotika oder antifungale Medikamenten, entweder als kalkulierte Therapie (vor Vorliegen des mikrobiellen Befundes) oder als spezifische Therapie;
• Vasopressoren wie beispielsweise Norepinephrine, Dopamine und Vasopressin;
• Inotrope Therapie wie beispielsweise Dobutamin; · Kortikosteroide wie beispielsweise Hydrokortison und Fludrokortison;
• rekombinantes humanes aktivierte Protein C wie beispielsweise Xigris;
• Blutprodukte wie beispielsweise Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate,
Erythropietin und Fresh Frozen Plasma.
Unter„Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die die Komponenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die parenterale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/ Volumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen: bs / br. s. breites Singulett (bei NMR)
bd breites Duplett (bei NMR)
cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett vom Dublett (bei NMR)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dt Dublett vom Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h Stunde(n)
HATU (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^-^^A^^ -tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie m Multiplen (bei NMR)
M molar
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
N normal
NMR Kernresonanzspektrometrie
q Quartett (bei NMR)
quant. quantitativ
quint Quintett (bei NMR)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie HPLC- und LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Methode 4 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 6 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 7 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 8 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 9 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 10 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 11 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 12 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 13 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A — > 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 14 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3 μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10 0% A— > 2.75 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 15 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% Ammoniak in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Mikrowelle: Als Mikrowellenreaktor wurde ein Gerät vom Typ Biotage™ Initiator verwendet.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische beziehungsweise saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base beziehungsweise Säure überführt werden. Schwächere Salze können durch Zugabe von etwas Hydrochlorid in die entsprechenden Chloride überführt werden.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungseise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Wenn die Ausgangsverbindungen und Beispiele als zentralen Baustein ein L-Phenylalanin- Derivat enthalten, ist das entsprechende Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben. Wenn nicht weiter angegeben, wurde nicht überprüft, ob in Einzelfällen bei der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 eine teilweise Epimerisierung des Stereozentrums stattfand. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer vorliegen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
Methyl-N- [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L- phenylalaninat
Figure imgf000053_0001
Methyl-4-iod-L-phenylalaninat-Hydrochlorid (5.7 g, 16.7 mmol), ira«i-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (4.4 g, 16.7 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (11.7 ml, 67 mmol) wurden in 90 ml Essigsäureethylester suspendiert. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 26.6 g, 42 mmol) zugetropft, 30 min bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 5.6 g (73% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO δ ppm 0.68 - 0.86 (m, 2 H), 1.02 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H), 1.62 (m, 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 2.70 (t, 2 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 4.27 - 4.44 (m, 1 H), 6.69 - 6.79 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 8.10 (d, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 545.2 [M+H]+.
Beispiel 2A
~N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin
Figure imgf000054_0001
Methyl-4-iod-N- [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat (3.8 g, 7.0 mmol) wurde in 55 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 5.3 ml 2N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Man ließ auf RT kommen und rührte über Nacht bei RT. Anschließend wurde das Tetrahydrofuran abgezogen und die wässrige Phase zweimal mit tert-Butylmethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit IN Salzsäure auf pH 3 eingestellt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand aus der organischen Phase wurde mit dem Feststoff zusammengefaßt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.8 g (100% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ ppm 0.72 - 0.85 (m, 2 H), 1.08 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.63 (m, 4 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 2.70 (t, 2 H), 2.83 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 6.69 - 6.75 (m, 1 H), 6.84 (d, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 7.47 (d, 2 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 531.1 [M+H]+. Beispiel 3A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(5-chlor-4/i- l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-4-iod-L-phenylalaninamid
Cl
Figure imgf000054_0002
~N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin (2.4 g, 4.5 mmol), 4-(5-Chlor-4/ ,2,4-triazol-3-yl)anilin (70%ig, 1.4 g, 5.0 mmol) und Triethylamin (1.6 ml, 11 mmol) wurden in 44 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6- Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 5.3 ml, 9.0 mmol) versetzt. Anschließend wurde 2 h refluxiert und weitere 24 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.5 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ ppm 0.78 (m, 2 H), 1.05 - 1.27 (m, 4 H), 1.33 (s, 9 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.64 (m, 3 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 2.71 (t, 2 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 6.68 - 6.77 (m, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.70 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 10.33 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 707.3 [M+H]+.
Beispiel 4A Methyl-4-brom-N-[(ira«5-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat
Figure imgf000055_0001
Eine Lösung von Methyl -4-brom-L-phenylalaninat (250 g, 874 mmol) und trans-4-{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino] methyl jcyclohexancarbonsäure (225 g, 874 mmol) in Essigsäureethylester (5012 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (381 ml, 2186 mmol) versetzt. Die Suspension wurde tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 766 ml, 1312 mmol) versetzt und dann 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingerührt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, und wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt
420 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.68 - 0.92 (m, 2 H), 1.04 - 1.32 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.73 (m, 4 H), 2.03 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.78 - 2.90 (m, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 4.36 - 4.50 (m, 1 H), 6.72 - 6.85 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+.
Beispiel 5A
4-Brom-N- [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L-phenylalanin
Figure imgf000056_0001
Eine Lösung von Methyl-4-brom-/V-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalaninat in Tetrahydrofuran (3000 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (72 g, 3015 mmol) in Wasser (600 ml) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäure-Lösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 284 g (97% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 - 0.90 (m, 2 H), 1.22 (d, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.73 (m, 5 H), 2.03 (m, 1 H), 2.67 - 2.88 (m, 3 H), 2.95 - 3.09 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 12.65 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 481
Beispiel 6A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
Figure imgf000057_0001
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (11 g, 22 mmol) und 4-(l/i-Tetrazol-5-yl)anilin (4 g, 24 mmol) in Dimethylformamid (161 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (9.6 ml, 55 mmol) versetzt. Die Suspension wurde bei 0°C tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 16.9 g, 27 mmol) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (13000 ml) eingerührt und dreimal mit Wasser (jeweils 1570 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 11.4 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.67 - 0.90 (m, 2 H), 1.24 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 1 H), 4.55 - 4.74 (m, 1 H), 6.01 - 6.02 (m, 1 H), 6.69 - 6.84 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.64 - 7.76 (m, 2 H), 7.88 - 7.99 (m, 2 H), 8.03 - 8.14 (m, 1 H), 10.25 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 624 [M-H]\
Beispiel 7A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid
Figure imgf000057_0002
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (1500 mg, 3 mmol) und 5-Amino-l,3-dihydro-2/i-benzimidazol-2-on (555 mg, 24 mmol) in Essigsäureethylester (21 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.4 ml, 7.8 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l, 3, 5,2, 4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 2.2 ml, 3.7 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, zweimal mit Wasser und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Der Rückstand wurde zweimal mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Das Rohprodukt wurde mit Methanol ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 202 mg (11 % d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.69 - 0.89 (m, 2 H), 1.04 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.67 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.75 (m, 3 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 4.54 - 4.75 (m, 1 H), 6.68 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.84 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 11.08 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+. Beispiel 8A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-l/i- indazol-6-yl-L-phenylalaninamid
Figure imgf000058_0001
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (2000 mg, 4 mmol) und 6-Aminoindazol (606 mg, 5 mmol) in Dimethylformamid (30 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.8 ml, 10 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l, 3, 5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 3.2 mg, 5 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (2500 ml) eingerührt, dreimal mit Wasser (300 ml) und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 1400 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.68 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.46 - 1.76 (m, 4 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 2.65 - 3.07 (m, 4 H), 4.56 - 4.71 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.72 - 7.84 (m, 4 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 12.86 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+.
Beispiel 9A
Ethyl-4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-fluorbiphenyl-3-carboxylat
Figure imgf000059_0001
1000 mg (1.60 mmol) 4-Biom-N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl }- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 184 mg (0.16 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 677 mg (3.19 mmol) [3-(Ethoxycarbonyl)-2- fluorphenyl]boronsäure wurden in 12 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 5 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 3 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 4 h unter Rückfluss und 16 bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand des Filtrats wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt (Laufmittel: Essigsäureethylester— > Essigsäureethylester/Methanol 8:2). Man erhielt 977 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.74 - 0.92 (m, 2 H), 1.09 - 1.42 (m, 16 H), 1.50 - 1.77 (m, 4 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.88 - 2.99 (m, 2 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 4.28 - 4.39 (m, 2 H), 4.67 - 4.76 (m, 1 H), 6.72 - 6.84 (m, 1 H), 7.34 - 7.51 (m, 4 H), 7.52 - 7.66 (m, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 7.76 - 7.87 (m, 3 H), 7.94 - 8.02 (m, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 712 [M-H]\
Beispiel 10A
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2-fluorbiphenyl-3-carbonsäure
Figure imgf000060_0001
915 mg (1.28 mmol) Ethyl-4'- [(2lS,)-2-{ [(ira«.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } - cyclohexy l)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- fluorbiphenyl-3-carboxylat wurde in 22.5 ml Tetrahydrofuran sowie 7.5 ml Wasser gelöst, mit 538 mg (12.82 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser sowie IN Salzsäure bis pH 4 versetzt. Es wurde dreimal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Acetonitril im Ultraschallbad verrührt, filtriert und zur Trockene eingeengt. Man erhielt 604 mg (66% d. Th.) der Titel Verbindung .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.73 - 0.93 (m, 2 H), 1.09 - 1.32 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.50 - 1.76 (m, 4 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.69 - 2.80 (m, 2 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 3.07 - 3.17 (m, 1 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.40 - 7.51 (m, 3 H), 7.52 - 7.72 (m, 2 H), 7.78 - 7.87 (m, 3 H), 8.00 (d, 2 H), 8.16 - 8.25 (m, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 13.3 (br. s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 684 [M-H]\ Beispiel IIA
Mefhyl-4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl] 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -6-methylbiphenyl-3-carboxylat
Figure imgf000061_0001
1000 mg (1.60 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid, 184 mg (0.16 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 881 mg (3.19 mmol) Mefhyl-4-methyl-3-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoat wurden in 12 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 5 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 3 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde das Reaktionsgemisch für 4 h bei Rückfluss sowie 16 h bei RT gerührt, anschließend die Salze über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat mittels Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt (Laufmittel: Essigsäureethylester — > Essigsäureethylester/Methanol 8:2) getrennt. Man erhielt 1024 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.73 - 0.92 (m, 2 H), 1.09 - 1.31 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.48 - 1.57 (m, 1 H), 1.59 - 1.73 (m, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.35 - 7.48 (m, 3 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 2 H), 7.81 - 7.86 (m, 1 H), 7.93 - 8.02 (m, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 10.39 (s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 694 [M-H]". Beispiel 12A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -6-methylbiphenyl-3-carbonsäure
Figure imgf000062_0001
965 mg (1.39 mmol) Methyl-4'- [(2lS,)-2-{ [(ira«.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } - cyclohexy l)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -6- methylbiphenyl-3-carboxylat wurden in 22.5 ml Tetrahydrofuran sowie 7.5 ml Wasser gelöst, mit 582 mg (13.87 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden zwei Drittel des Lösungsmittels entfernt. Die verbliebene Suspension wurde mit 20 ml Wasser sowie IN Salzsäure bis pH 4 versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und das Rohprodukt am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 650 mg (63% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.72 - 0.92 (m, 2 H), 1.04 - 1.30 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.47 - 1.57 (m, 1 H), 1.59 - 1.76 (m, 3 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.87 - 3.00 (m, 1 H), 3.06 - 3.18 (m, 1 H), 4.68 - 4.82 (m, 1 H), 6.71 - 6.84 (m, 1 H), 7.28 (d, J=8.07 Hz, 2 H), 7.34 - 7.45 (m, 3 H), 7.50 - 7.66 (m, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 3 H), 7.79 - 7.85 (m, 1 H), 7.96 (d, J=8.56 Hz, 2 H), 8.13 - 8.21 (m, 1 H), 10.33 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 680 [M-H]". Beispiel 13A
Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(trans- -{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino} 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-3-carboxylat
Figure imgf000063_0001
1000 mg (1.60 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid, 184 mg (0.16 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 574 mg (3.19 mmol) [3-(Mefhoxycarbonyl)phenyl]- boronsäure wurden in 12 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 5 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 3 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde das Reaktionsgemisch für insgesamt 8 h bei Rückfluss sowie 16 h bei RT gerührt, anschließend die Salze über Kieselgur abfiltriert und das Filtrat mittels Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt (Laufmittel: Essigsäureethylester— > Essigsäureethylester/Methanol 8:2) getrennt. Die Produktfraktion wurde eingeengt und der Feststoff wurde mit 8 ml Acetonitril kurz aufgekocht und 1 min im Ultraschallbad geschwenkt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 3 ml Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 466 mg (40% d. Th., 94% Reinheit) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.73 - 0.92 (m, 2 H), 1.08 - 1.30 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.52 - 1.76 (m, 4 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.88 - 2.99 (m, 1 H), 3.07 - 3.15 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.57 - 7.69 (m, 3 H), 7.80 (d, 2 H), 7.90 - 8.02 (m, 4 H), 8.13 - 8.22 (m, 2 H), 10.44 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 680 [M-H]". Beispiel 14A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propyl]biphenyl-3-carbonsäure
Figure imgf000064_0001
465 mg (0.53 mmol, 78% Reinheit) Methyl-4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«>y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] - biphenyl-3-carboxylat wurden in 15 ml Tetrahydrofuran sowie 5 ml Wasser gelöst, mit 223 mg (5.31 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Wasser sowie IN Salzsäure bis pH 4 versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und das Rohprodukt am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 418 mg (78% d. Th., 66% Reinheit) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.72 - 0.92 (m, 2 H), 1.09 - 1.31 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.53 - 1.77 (m, 4 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.88 - 2.99 (m, 1 H), 3.05 - 3.16 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 6.72 - 6.82 (m, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.55 - 7.68 (m, 3 H), 7.82 (d, 2 H), 7.87 - 7.94 (m, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 8.13 - 8.23 (m, 2 H), 10.49 (s, 1 H), 13.1 (br. s, 1 H), 16.8 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 666 [M-H]\
Beispiel 15A ieri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(m- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) methyl] carbamat
Figure imgf000065_0001
4-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
Figure imgf000065_0002
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 5-(Dimethylsulfamoyl)-2- methylphenyl]boronsäure (87 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 57 mg (32% der Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 745.5 [M+H]+. Beispiel 16A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3- [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat
Figure imgf000065_0003
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«5-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbo^
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [2-Mefhyl-5-(morpholin-4- ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (102 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 100 mg (53% der Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 787.5 [M+H]+.
Beispiel 17A ieri-Butyl-{ [ira«.y-4-({(2S)-l-{ [4-(5-chlor-4/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]amino}-3-[5'-(dimethyl- sulf amoyl) -2'-methy lbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } carbamoy l)cyclohexy 1] methyl } carbamat
Figure imgf000066_0001
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(5-chlor-4/i- l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-4-iod-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.21 mmol) und 5- (Dimethylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure (79 mg, 0.32 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (24 mg, 21 μηιοΐ), Natriumcarbonat (67 mg, 0.64 mmol) und Wasser (0.32 ml, 18 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 34 mg (21% der Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 778.5 [M+H]+. Beispiel 18A
Figure imgf000067_0001
[(2lS,)-l-oxo-3-(3'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-l-{ [4-(m-tetrazol-5-yl)phenyl]- amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat
Figure imgf000067_0002
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)arrüno]methyl}cyclohexyl)carbony
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (3-Sulfamoylphenyl)- boronsäure (72 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Bio tage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 91 mg (54% der Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 703.4 [M+H]+.
Beispiel 19A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3- { 3'- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat-Formiat
Figure imgf000068_0001
Eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 102.2 mg (0.36 mmol) { 3-[(4-Methylpiperazin-l-yl)carbonyl]phenyl }boronsäure-Hydrochlorid in 1.8 ml DMSO wurden mit 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 1.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präpa- rativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 52 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 750 [M+H-HCOOH]+.
Beispiel 20A ie^Butyl- { [iraws { (2^-3 2'-memyl-^
oxo-2, 3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl] - methy 1 } carbamat
Figure imgf000069_0001
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo-2, 3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenyl- alaninamid und 100.5 mg (0.37 mmol) [2-Methyl-5-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure in 1.8 ml DMSO wurden 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 77.6 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.37 ml (20.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 74 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 759 [M+H]+.
Beispiel 21 A ier^Butyl-4-[({4'-[(2^-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-6-methylbiphenyl-3- y 1 } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat
Figure imgf000070_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4' (2^-2-{ [(iraay-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 6-methylbiphenyl-3-carbonsäure und 35 mg (0.18 mmol) feri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,23]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 69 mg eines Gemisches aus der Titel Verbindung und der teilweise entschützten Titel Verbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.18 min; MS (ESIneg): m/z = 862 [M-H]\ Beispiel 22A tert-B tyl-[(trans-4- { [(25)-3-(5'- { [2-(diethylamino)ethyl] carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 - oxo-1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat- Trifluoracetat
Figure imgf000070_0002
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2^-2-{ [(iraw.y-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino Jpropyl] - 6-methylbiphenyl-3-carbonsäure und 20 mg (0.18 mmol) Diethylaminoethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 40 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 64 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIneg): m/z = 778 [M-H-TFA]".
Beispiel 23A ieri-Butyl-(3R)-3-[({4'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-6-methylbiphenyl-3- y 1 } carbony l)amino] Pyrrolidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000071_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lSr)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 6-methylbiphenyl-3-carbonsäure und 33 mg (0.18 mmol) (R)-(+)-l-(ieri-Butoxycarbonyl)-3- aminopyrrolidin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 40 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 65 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 848 [M-H]\ Beispiel 24A ieri-Butyl-4-( { 4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-6-methylbiphenyl-3-yl}carbonyl)- piperazin- 1 -carboxylat
Figure imgf000072_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 6-methylbiphenyl-3-carbonsäure und 33 mg (0.18 mmol) l-(feri-Butoxycarbonyl)piperazin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 79 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 848 [M-H]". Beispiel 25A ier^Butyl-4-[({4'-[(2^-2-{ [(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbony
amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-3-yl}carbonyl)amino]- piperidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000073_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - bipheny 1-3 -carbonsäure und 36 mg (0.18 mmol) ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l -carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 68 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 90 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 848 [M-H]\
Beispiel 26A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)-3-(3'- { [2-(diethylamino)ethyl] carbamoyl }biphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat- Trifluoracetat
Figure imgf000074_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2^-2-{ [(iraay-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - bipheny 1-3 -carbonsäure und 21 mg (0.18 mmol) Diethylaminoethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 68 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 40 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 66 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIneg): m/z = 764 [M-H-TFA]".
Beispiel 27A ier^Butyl-4-[({4'-[(2^-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-fluorbiphenyl-3- yl } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat
Figure imgf000074_0002
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- fluorbiphenyl-3-carbonsäure und 35 mg (0.18 mmol) feri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 67 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 866 [M-H]\
Beispiel 28A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3-(3'- { [2-(diethylamino)ethyl] carbamoyl } -2'-fluorbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-
Trifluoracetat
Figure imgf000075_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- fluorbiphenyl-3-carbonsäure und 20 mg (0.18 mmol) Diethylaminoethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 83 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 782 [M-H-TFA]". Beispiel 29A ie^Butyl-(3R)-3-[({4'-[(2^-2-{ [(iraM.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino}-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-fluorbiphenyl-3- yl } carbony l)amino] Pyrrolidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000076_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- fluorbiphenyl-3-carbonsäure und 33 mg (0.18 mmol) (R)-(+)-l-(ieri-Butoxycarbonyl)-3- aminopyrrolidin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 71 mg eines Gemisches aus der Titel Verbindung und der teilweise entschützten Titel Verbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 852 [M-H]". Beispiel 30A ieri-Butyl-4-( { 4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i etrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-fluorbiphenyl-3- yl } carbony l)piperazin- 1 -carboxy lat
Figure imgf000077_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- fluorbiphenyl-3-carbonsäure und 33 mg (0.18 mmol) l-(ieri-Butoxycarbonyl)piperazin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 63 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 852 [M-H]\ Beispiel 31 A te^Butyl-[(/raws-4-{ [(2S)-3-(5'-{ [3-(diethyl^^
oxo-1 -{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat- Trifluoracetat
Figure imgf000078_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -6- methylbiphenyl-3-carbonsäure und 23 mg (0.18 mmol) Diethylaminopropylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 0.4 ml N,N- Dimethylformamid wurde weitere 3 d bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 77 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 793 [M-H-TFA]".
Beispiel 32A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3- [3'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/Metrazol- 5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat
Figure imgf000079_0001
Eine Lösung von 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 84 mg (0.36 mmol) von [3-(Morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]boronsäure in 2.5 ml DMF wurden mit 0.36 ml (0.72 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 17.5 mg (0.02 mmol) von l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 30 min bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 109 mg (56% d. Th., 91 % Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.83 (m, 2 H), 1.05 - 1.44 (m, 13 H), 1.68 (m, 4 H), 2.03 - 2.20 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 3.04 - 3.16 (m, 1 H), 3.25 - 3.45 (m, 3 H), 4.62 - 4.77 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 7.28 - 7.88 (m, 12 H), 8.00 (d, 2 H), 8.20 (d, 1 H), 10.49 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIneg): m/z = 735 [M-H]". Beispiel 33A ieri-Butyl-4-( { 4'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(iert-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i etrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-4-methylbiphenyl-3-yl}carbam piperidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000080_0001
Eine Lösung aus 80 mg (0.12 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-(3'-amino-4'-methylbiphenyl-4- yl)- 1 -oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)mefhyl]- carbamat und 56.2 mg (0.25 mmol) l-(ieri-Butoxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure in 1 ml DMF wurden mit 64 μΐ (0.37 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 69.9 mg (0.18 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methan- aminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 18 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 864 [M+H]+. Beispiel 34A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)-3-(5'- { [2-(diethylamino)ethyl] carbamoyl } -2'-ethylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat
Trifluoracetat
Figure imgf000081_0001
Eine Lösung aus 100 mg (0.14 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -6- ethylbiphenyl-3-carbonsäure und 20 mg (0.17 mmol) N,N-Diethylethan-l,2-diamin in 3 ml DMF wurden mit 75 μΐ (0.43 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 65.6 mg (0.17 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methan- aminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 63 mg (50% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 794 [M+H]+. Beispiel 35A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-l-oxo-3-(3'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-l-{ [4-(m-tetrazol-5-yl)phenyl]- amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methy 1] carbamat
Figure imgf000082_0001
Eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 72.2 mg (0.36 mmol) (3-Sulfamoylphenyl)boronsäure in 1.8 ml DMSO wurden mit 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 2 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (basisch) gereinigt. 91 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]+.
Beispiel 36A tert-Butyl-[(trans-4- { [(2S)-3- { 3'- [2-(morpholin-4-yl)ethoxy]biphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat
Figure imgf000082_0002
Eine Lösung von 100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 133.0 mg (0.4 mmol) 4-{2-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]ethyl}morpholin in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.5 ml Ethanol wurden mit 18.4 mg (0.016 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 1.2 ml 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt. Die Mischung wurde 3 h bei 100°C gerührt. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Hochvakuum getrocknet. 112 mg (63% d. Th., 77% Reinheit) der Titel Verbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 753 [M+H-TFA]+.
Beispiel 37A
ieri-Butyl-[(ira«>y-4-{ [(2lS,)-3-(3'-amino-4'-methylbiphenyl-4-yl)-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat
Figure imgf000083_0001
Eine Lösung von 1000 mg (1.60 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 289.1 mg (1.92 mmol) (3-Amino-4-methylphenyl)boronsäure in 16 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden mit 65.17 mg (0.08 mmol) [l, l-Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan- Komplex und 1.6 ml 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde filtriert, eingeengt und heiß aus Acetonitril umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit etwas kaltem Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 404 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 653 [M+H]+. Beispiel 38A
Ethyl-4'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-6-ethylbiphenyl-3-carboxylat
Figure imgf000084_0001
182.4 mg (0.48 mmol) Bis(pinacolato)diboran, 172.4 mg (0.67 mmol) Efhyl-3-brom-4- ethylbenzoat und 140.9 mg (1.44 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 4 ml Toluol vorgelegt, mit 19.6 mg (24 μηιοΐ) [l, l-Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium- Dichlormethan-Komplex versetzt und für 3 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde mit 300 mg (0.48 mmol) 4-Biom-N-alpha-[(trans-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 19.6 mg (24 μηιοΐ) 1, 1-Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex, 1.5 ml Ethanol und 0.48 ml (0.96 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt. Es wurde 6 h bei 110°C und anschließend bei RT über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 107 mg (31 % d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 724 [M+H]+.
Beispiel 39A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-6-ethylbiphenyl-3-carbonsäure
Figure imgf000085_0001
Eine Lösung aus 105 mg (0145 μηιοΐ) Ethyl-4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -6- ethylbiphenyl-3-carboxylat, 3 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wurde bei RT mit 60.9 mg (1.45 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT 4 Tage gerührt, anschließend mit IM Salzsäure-Lösung auf den pH von 5 bis 6 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet über Natriumsulfat und eingeengt. 102 mg (80% d. Th., 79% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 696 [M+H]+. Beispiel 40A ieri-Butyl-[(ira«>y-4-{ [(2lS,)-3-(5'-cyan-2'-methylbiphenyl-4-yl)-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat
Figure imgf000085_0002
Eine Lösung von 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 87.3 mg (0.36 mmol) (5-Cyan-2-methylphenyl)boronsäure in 2.5 ml DMF wurden mit 0.36 ml (0.72 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 17.5 mg (0.02 mmol) von l, l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 2 h bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und erneut mit Essigsäureethylester gewaschen. Die organische Phase des Filtrates wurde getrocknet über Magnesiumsulfat und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan auf geschlämmt, der anfallende Feststoff ausgefällt und filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 86 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 663 [M+H]+.
Beispiel 41 A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3- [4'-methoxy-3'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4- ( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat
Figure imgf000086_0001
Eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 108.2 mg (0.36 mmol) [4-Methoxy-3-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure in 1.8 ml DMSO wurden mit 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 86 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 803 [M+H]+. Beispiel 42A ie^Butyl-{ [ira«.y-4-({ (2lS,)-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-[(2-oxo- 2,3 -dihydro- 1 /i-benzimidazol-5 -yl)amino] propan-2-yl } carbamoy l)cyclohexy 1] methy 1 } carbamat
Figure imgf000087_0001
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid und 90.8 mg (0.37 mmol) [5-(Dimethylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in 1.8 ml DMSO wurden 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 77.6 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.37 ml (20.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 68 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 733 [M+H]+.
Beispiel 43A te^Butyl-{ [/raws-4-({ (2S)-3-[2'-methyl-5Xm
oxo-2 -dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl} carbamat
Figure imgf000088_0001
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenyl- alaninamid und 106.5 mg (0.37 mmol) [2-Methyl-5-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure in 1.8 ml DMSO wurden 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 77.6 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.37 ml (20.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 79 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 775 [M+H]+. Beispiel 44A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)-3-(3'- { [2-(morpholin-4-yl)ethyl] carbamoyl }biphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat-Formiat
Figure imgf000089_0001
Eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 123.0 mg (0.36 mmol) (3-{ [2-(Morpholin-4-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure-Hydrochlorid in 1.8 ml DMSO wurden mit 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 60 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 780 [M+H-HCOOH] Beispiel 45A ie^Butyl-[(ira«i-4-{ [(25)-3-[5'-(dimethylamino)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l
tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Formiat
Figure imgf000090_0001
Eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 64.3 mg (0.36 mmol) [5-(Dimethylamino)-2-methylphenyl]boronsäure in 1.8 ml DMSO wurden mit 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser versetzt. Das Gemisch wurde für 1.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 30 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 681 [M+H-HCOOH]+.
Beispiel 46A tert-Butyl-[(trans-4- { [(2S)-3- { 4'-methyl-3'-[(tetrahydro-2/i-pyran-4-ylcarbonyl)amino]biphenyl-4- yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] - carbamat
Figure imgf000091_0001
Eine Lösung aus 83 mg (0.13 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-(3'-amino-4'-methylbiphenyl-4- yl)- 1 -oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)mefhyl]- carbamat und 33 mg (0.25 mmol) Tetrahydro-2/i-pyran-4-carbonsäure in 1 ml DMF wurden mit 66 μΐ (0.38 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 72.5 mg (0.19 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,23]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 24 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 765 [M+H]+.
Beispiel 47A
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-5-fluor-6-methylbiphenyl-3-carbonsäure
Figure imgf000092_0001
4-Brom-ALa/ j/ia-[(iraay-4-{ [(ier^butoxycarb
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1.00 g, 1.60 mmol) aus Beispiel 6A, Mefhyl-3-fluor-4- methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoat (704 mg, 2.39 mmol) und [2'- (Azanidyl-/ca j ja-Ai-)biphenyl-2-yl-/ca j jaC2] [di-(3s,5s,7s)-adamantan-l-yl(butyl)phosphoranyl]- (methansulfonatato-fca j ja-0-)palladium (116 mg, 0.16 mmol) wurden unter Argon vorgelegt, anschließend 12.0 ml Methanol sowie 6.38 ml (6.38 mmol) IM wässrige Kaliumphosphatlösung zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei 65°C geschüttelt. Die Mischung wurde anschließend bei RT mit 10 ml Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit IM Salzsäure angesäuert, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt (1.07 g, Gemisch aus Titel Verbindung und entsprechendem Methylester ca. 1:4) wurde ohne weitere Reinigung in 5.0 ml THF aufgenommen, mit 6.0 ml IM wässriger Lithiumhydroxidlösung versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und mit IM Salzsäure angesäuert. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Anschließend wurde mit Methyl-tert-butylether/Essigsäureethylester (2: 1) verrührt, filtriert und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 666 mg (90% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 700 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = ppm 13.20 (br. s., 1H), 10.44 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.81-6.70 (m, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 4H), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.54 (d, 1H), 1.42-1.32 (m, 6H), 1.25 (d, 1H), 0.82 (d, 1H). Beispiel 48A tert-Butyl-[(trans-4- { [(2lS')-3-[3'-fluor-5'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] -1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat
Figure imgf000093_0001
4'-[(2S)-2- { [(iraMÄ-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-5-fluor-6-methylbiphenyl-3-carbonsäure (200 mg, 0.25 mmol) wurden in 3.5 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit Isopropylamin (30 mg, 0.51 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0.13 ml, 0.77 mmol) sowie l-[Bis(dimethylamino)methylen]- l/i-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid-hexafluorophosphat (147 mg, 0.39 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT nachgerührt und 3 Tage bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit IM Salzsäure angesäuert. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit je 10 ml Wasser sowie Methyl-tert- butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 71 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 741 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = ppm 16.67 (br. s., 1H), 10.43 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.81-6.72 (m, 1H), 4.81-4.69 (m, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 4H), 1.74-1.49 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.15 (d, 7H), 0.91-0.74 (m, 2H). Beispiel 49A ier^Butyl-4-[({4'-[(2^-2-{ [(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)arnino]methyl}cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -5 -fluor-6-methylbiphenyl- 3 -yl } carbonyl) amino] piperidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000094_0001
4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-5-fluor-6-methylbiphenyl-3-carbonsäure (200 mg, 0.25 mmol) wurden in 3.1 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit feri-Butyl-4-aminopiperidin-l- carboxylat (92 mg, 0.46 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0.12 ml, 0.69 mmol) sowie 1- [Bis(dimethylamino)methylen]-l/i-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid-hexafluorophosphat
(130 mg, 0.34 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT nachgerührt und 3 Tage bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit IM Salzsäure angesäuert. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit je 10 ml Wasser sowie Methyl-tert-butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 108 mg (53% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 882 [M+H] Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 16.68 (br. s., 1H), 10.42 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.79-6.72 (m, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.03-3.85 (m, 3H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 3H), 2.16-2.06 (m, 3H), 1.81-1.59 (m, 4H), 1.59-1.49 (m, 1H), 1.30-1.07 (m, 3H), 0.82 (br. s., 2H).
Beispiel 50A
Figure imgf000095_0001
[(25)-3-{5'-[(ira«Ä-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphe yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) - methy 1] carbamat
Figure imgf000095_0002
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propyl]-6-methylbiphenyl-3-carbonsäure (120 mg, 0.18 mmol) aus Beispiel 12A und iraws-4-Aminocyclohexanol (41 mg, 0.35 mmol) wurden in 3.0 ml Dimethylformamid vorgelegt, mit N,N-Diisopropylethylamin (0.09 ml, 0.53 mmol) sowie 1- [Bis(dimethylamino)methylen]-l/i-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid-hexafluorophosphat (100 mg, 0.26 mmol) versetzt und die Mischung bei RT über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit AcetonitrilA asser verdünnt, filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 136 mg (99% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 779 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 10.42 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.58-4.46 (m, 1H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.73-1.51 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.34-1.11 (m, 6H), 0.90-0.75 (m, 2H).
Beispiel 51 A
Figure imgf000096_0001
[(25)-3-[2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-4-yl]
(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat
Figure imgf000096_0002
4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-6-methylbiphenyl-3-carbonsäure aus Beispiel 12A (130 mg, 0.19 mmol) und Morpholin (0.03 ml, 0.38 mmol) wurden in 3.0 ml Dimethylformamid vorgelegt, mit N,N-Diisopropylethylamin (0.10 ml, 0.57 mmol) sowie 1- [Bis(dimethylamino)methylen]-l/i-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid-hexafluorophosphat (108 mg, 0.28 mmol) versetzt und die Mischung bei RT über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit AcetonitrilA asser verdünnt, filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 56 mg der Titelverbindung als Rohprodukt welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 752 [M+H] Beispiel 52A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino }
{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -5,6-dimethylbiphenyl-3-carbonsäure
Figure imgf000097_0001
In einer Mischung aus 15.0 ml DMF und 1.5 ml Wasser unter Argon wurden 3,4-Dimefhyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (617 mg, 2.23 mmol), 4-Bmm-N-alpha- [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1.00 g, 1.60 mmol) aus Beispiel 6A sowie 507 mg (4.79 mmol) Natriumcarbonat vorgelegt. Anschließend wurden l,l-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloro- palladium(II) (130 mg, 0.16 mmol) zugefügt und die Mischung für 1 h bei 150°C in der Mikrowelle gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden je einmal mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 299 mg der Titelverbindung als Rohprodukt welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 696 [M+H]+. Beispiel 53A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3- { 2',3'-dimethyl-5'-[( l-methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl } - 1 -oxo-1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat
Figure imgf000098_0001
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i etrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-5,6-dimethylbiphenyl-3-carbonsäure (150 mg, 0.22 mmol) und 4-Amino-ALmefhylpiperidin (49 mg, 0.43 mmol) wurden in 3.0 ml Dimethylformamid vorgelegt, mit N,N-Diisopropylethylamin (0.15 ml, 0.86 mmol) sowie l-[Bis(dimethylamino)- methylen]-l/i-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid-hexafluorophosphat (123 mg, 0.32 mmol) versetzt und die Mischung bei RT über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit AcetonitrilA asser verdünnt, filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 80 mg (46% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 792 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 10.15 (s, IH), 8.29 (d, IH), 8.18-8.09 (m, IH), 7.92 (d, 2H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.49 (s, IH), 7.37 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.82-6.73 (m, IH), 4.79-4.69 (m, IH), 3.99-3.85 (m, IH), 3.30-3.15 (m, 4H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, IH), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, IH), 2.09 (s, 3H), 1.90 (d, 2H), 1.76-1.54 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.33-1.10 (m, 3H), 0.91-0.75 (m, 2H). Beispiel 54A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -4-fluorbiphenyl-3-carbonsäure
Figure imgf000099_0001
In einer Mischung aus 2.0 ml DMF und 0.2 ml Wasser unter Argon wurden 2-Fluor-5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (64 mg, 0.24 mmol), 4-Bmm-N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid (100 mg, 0.16 mmol) aus Beispiel 6A sowie 51 mg (0.48 mmol) Natriumcarbonat vorgelegt. Anschließend wurden l,l-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloro- palladium(II) (12 mg, 0.02 mmol) zugefügt und die Mischung für 1 h bei 150°C in der Mikrowelle gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden je einmal mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 38 mg der Titel Verbindung als Rohprodukt welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 686 [M+H]+. Beispiel 55A ieri-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-4-fluorbiphenyl-3- yl } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat
Figure imgf000100_0001
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-4-fluorbiphenyl-3-carbonsäure (300 mg, 0.22 mmol, 50% Reinheit) wurden in 4.0 ml Dimethylformamid vorgelegt und anschließend ieri-Butyl-4- aminopiperidin-l-carboxylat (88 mg, 0.44 mmol) zugefügt. Danach wurden N,N- Diisopropylethylamin (0.15 ml, 0.88 mmol) sowie l-[Bis(dimethylamino)methylen]-l/i-l,2,3- triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid-hexafluorophosphat (125 mg, 0.33 mmol) zugefügt und die Mischung bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 112 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 868 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = ppm 16.64 (br. s., IH), 10.45 (s, IH), 8.34 (d, IH), 8.15 (d, IH), 7.99 (d, 2H), 7.87-7.72 (m, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.34 (t, IH), 6.80-6.70 (m, IH), 4.76-4.65 (m, IH), 4.02-3.83 (m, 3H), 3.14-3.05 (m, IH), 2.98-2.81 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, IH), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.75-1.53 (m, 4H), 1.40 (s, 8H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.09 (m, 3H), 0.91-0.74 (m, 2H). Beispiel 56A tert-Butyl-[(trans-4- { [(2S)-3- { 2'-methyl-5'-[(2-oxopiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl } - 1-oxo- l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat
Figure imgf000101_0001
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-6-methylbiphenyl-3-carbonsäure (120 mg, 0.15 mmol, 88% Reinheit) aus Beispiel 12A wurden in 3.0 ml Dimethylformamid vorgelegt und anschließend 4-Aminopiperidin-2-on (44 mg, 0.39 mmol) zugefügt. Danach wurden N,N-Diisopropylethylamin (0.08 ml, 0.46 mmol) sowie l-[Bis(dimethylamino)methylen]-l/i-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium- 3-oxid-hexafluorophosphat (88 mg, 0.23 mmol) zugefügt und die Mischung bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser/ Acetonitril verdünnt, filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 81 mg (68% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 778 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 16.73 (br. s., 1H), 10.45 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.29 (d, 2H), 6.84-6.73 (m, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 1H), 3.24-3.06 (m, 3H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.31-1.08 (m, 3H), 0.91-0.75 (m, 2H). Beispiel 57A ier^Butyl-[(iraws-4-{ [(2S)-3-(3'-{ [4-(dimethylam
yl)- 1 -oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)mefhyl]- carbamat
Figure imgf000102_0001
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-5-methylbiphenyl-3-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) wurden in 2.0 ml Dimethylformamid vorgelegt und anschließend N,N-Dimefhylcyclohexan- 1,4-diamin (42 mg, 0.29 mmol) zugefügt. Danach wurden N,N-Diisopropylethylamin (0.10 ml, 0.59 mmol) sowie l-[Bis(dimethylamino)methylen]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid- hexafluorophosphat (84 mg, 0.22 mmol) zugefügt und die Mischung bei RT über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 38 mg (30% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 806 [M+H]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 10.16 (s, IH), 8.34-8.28 (m, IH), 8.19-8.06 (m, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.83 (d, IH), 7.67-7.56 (m, 6H), 7.40 (d, 2H), 6.79-6.72 (m, IH), 4.76-4.66 (m, IH), 4.07-3.73 (m, IH), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.99-2.88 (m, IH), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.41 (d, 3H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 3H), 1.83-1.43 (m, 8H), 1.36 (s, 9H), 1.29-1.12 (m, 3H), 0.91-0.75 (m, 2H).
Beispiel 58A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-5-methylbiphenyl-3-carbonsäure
Figure imgf000103_0001
In einer Mischung aus 10.0 ml DMF und 1.67 ml Wasser unter Argon wurden 3-(Dihydroxyboryl)- 5 -methy Ibenzoesäure (402 mg, 2.23 mmol), 4-Brom-Ai-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenyl-alaninamid ( 1.00 g, 1.60 mmol) aus Beispiel 6A sowie 507 mg (4.79 mmol) Natriumcarbonat vorgelegt. Anschließend wurden l, l-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloro-palladium(II) (117 mg, 0.16 mmol) zugefügt und die Mischung für 1 h bei 140°C in der Mikrowelle gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden je einmal mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der sich dabei gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 268 mg der Titelverbindung als Rohprodukt welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 682 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = ppm 10.44 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.79-6.71 (m, 1H), 4.74-4.66 (m, 1H), 3.75-3.59 (m, 4H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.74-1.55 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.30-1.11 (m, 4H), 0.89-0.77 (m, 2H).
Beispiel 59A
Figure imgf000104_0001
[(25)-3-[4'-methyl-3'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-4^
(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat
Figure imgf000104_0002
4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-4-methylbiphenyl-3-carbonsäure aus Beispiel 12A (100 mg, 0.15 mmol) und Morpholin (26 mg, 0.29 mmol) wurden in 3.0 ml Dimethylformamid vorgelegt, mit N,N-Diisopropylethylamin (0.08 ml, 0.44 mmol) sowie 1- [Bis(dimethylamino)methylen]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid-hexafluorophosphat (84 mg, 0.22 mmol) versetzt und die Mischung bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril/Wasser verdünnt, filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 81 mg (73% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 751 [M+H]+. Beispiel 60A
Mefhyl-4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl] 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -4-methylbiphenyl-3-carboxylat
Figure imgf000105_0001
4-Brom-Ar-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1.00 g, 1.60 mmol) aus Beispiel 6A, [3- (Methoxycarbonyl)-4-methylphenyl]boronsäure (433 mg, 2.23 mmol) und Natriumcarbonat (507 mg, 4.79 mmol) wurden unter Argon in 12 ml DMF/Wasser (10:2) vorgelegt. Anschließend wurde l,l-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloro-palladium(II) (117 mg, 0.16 mmol) zugefügt und die Mischung für 1 h bei 140°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend bei RT mit 50 ml Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 70 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden je einmal mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Essigsäureethylester nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt (82% Reinheit) wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 696 [M+H]+. Beispiel 61 A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -4-methylbiphenyl-3-carbonsäure
Figure imgf000106_0001
Mefhyl-4'-[(2S)-2-{ [(trans- -{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino}- 3-oxo-3-{ [4-(2/i etrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-4-methylbiphenyl-3-carboxylat (608 mg, 0.72 mmol, 82% Reinheit) wurde in 6.0 ml THF vorgelegt und anschließend mit Lithiumhydroxid (171 mg, 7.15 mmol) sowie 2.0 ml Wasser versetzt. Die Mischung wurde 2 Tage bei RT und 6 h bei 45°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit IM Salzsäure angesäuert, der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 549 mg (84% Reinheit) der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 682 [M+H]
Beispiel 62A te^Butyl-[(/raws-4-{ [(2S)-3-[5Xdimethyk^
(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat
Figure imgf000107_0001
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-4,6-dimethylbiphenyl-3-carbonsäure (95 mg, 0.14 mmol) wurden in 2.0 ml Dimethylformamid vorgelegt und anschließend N,N-Dimethylamin (40%ig in Wasser, 31 mg, 0.27 mmol) zugefügt. Danach wurden N,N-Diisopropylethylamin (0.10 ml, 0.55 mmol) sowie l-[Bis(dimethylamino)methylen]-l/i-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3- oxid-hexafluorophosphat (78 mg, 0.21 mmol) zugefügt, die Mischung 1 h bei RT gerührt und über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 80 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 10.40 (s, IH), 8.14 (d, IH), 7.98 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.16 (s, IH), 6.89 (s, IH), 6.78-6.72 (m, IH), 4.78-4.69 (m, IH), 3.14- 3.06 (m, IH), 2.98 (s, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14- 2.06 (m, IH), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.58-1.51 (m, IH), 1.37 (s, 9H), 1.30-1.19 (m, 2H), 1.19-1.08 (m, IH), 0.89-0.75 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 723 [M+H] Beispiel 63A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino }
{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -4,6-dimethylbiphenyl-3-carbonsäure
Figure imgf000108_0001
Mefhyl-4'-[(2S)-2-{ [(trans- -{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino}- 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-4,6-dimethylbiphenyl-3-carboxylat (323 mg, 0.46 mmol) wurden in 2.4 ml THF vorgelegt und mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (109 mg, 4.55 mmol) in 1.5 ml Wasser versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT stehen gelassen und 90 min bei 60°C nachgerührt. Anschließend wurden weitere 10 eq. Lithiumhydroxid zugegeben und 10 h bei 60°C gerührt. Danach wurden weitere 10 eq. Lithiumhydroxid zugegeben und 2 h bei 60°C nachgerührt. Die erhaltene Suspension wurde mit Wasser verdünnt und mit IM Salzsäure angesäuert. Der vorhandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 204 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 12.70 (br. s., 1H), 10.44 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 6.82-6.74 (m, 1H), 4.80-4.69 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.58-1.48 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.31-1.06 (m, 3H), 0.89-0.73 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 696 [M+H]+.
Beispiel 64A Methyl-4'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino}- 3-oxo-3-{ [4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propyl]-4,6-dimethylbiphenyl-3-carboxylat
Figure imgf000109_0001
4-Brom-ALa/ j/ia-[(iraay-4-{ [(ier^butoxycarb
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1.00 g, 1.60 mmol) aus Beispiel 6A, Mefhyl-2,4- dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoat (1.39 g, 2.39 mmol, 50% Reinheit, Synthese beschrieben in WO2014/008197) und Natriumcarbonat (507 mg, 4.79 mmol) wurden unter Argon in 12 ml DMFAVasser (10:2) vorgelegt. Anschließend wurde 1,1- Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloro-palladium(II) (117 mg, 0.16 mmol) zugefügt und die Mischung für 1 h bei 100°C in der Mikrowelle gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend bei RT mit 50 ml Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden je einmal mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 331 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 10.40 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.34 (br. s., 1H), 1.31-1.18 (m, 2H), 1.18-1.04 (m, 1H), 0.90-0.74 (m, 2H) LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 696 [M+H]+. Beispiel 65A ieri-Butyl-4-[( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-5^
amino] piperidin- 1 -carboxy lat
Figure imgf000110_0001
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-5-methylbiphenyl-3-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) wurden in 2.0 ml Dimethylformamid vorgelegt und anschließend ieri-Butyl-4- aminopiperidin-1 -carboxy lat (59 mg, 0.29 mmol) zugefügt. Danach wurden N,N- Diisopropylethylamin (0.10 ml, 0.59 mmol) sowie l-[Bis(dimethylamino)methylen]-l/i-l,2,3- triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid-hexafluorophosphat (84 mg, 0.22 mmol) zugefügt und die Mischung 6 h bei RT gerührt und 2 Tage bei RT stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 66 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 16.71 (br. s., IH), 10.47 (s, IH), 8.32 (d, IH), 8.18 (d, IH), 7.99 (d, 2H), 7.89-7.78 (m, 3H), 7.69-7.57 (m, 4H), 7.42 (d, 2H), 6.81-6.71 (m, IH), 4.76-4.66 (m, IH), 4.06-3.86 (m, 3H), 3.16-3.04 (m, IH), 2.99-2.69 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, IH), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.74-1.52 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.30-1.10 (m, 3H), 0.91-0.74 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 864 [M+H]+. Beispiel 66A 3- { 5- [4-( { (2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- [2'-methyl-5'-(methylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]propanoyl }amino)phenyl]-4/i-l,2,4-triazol-3-yl }- 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure
Figure imgf000111_0001
3- { 5- [4-( { (2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- [2'-methyl-5'-(methylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]propanoyl }amino)phenyl]-4/i-l,2,4-triazol-3-yl }- 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (70 mg, 0.09 mmol) und Methylamin (0.08 ml, 0.17 mmol, 2M in THF) wurden in 1.0 ml Dimethylformamid vorgelegt. Danach wurden N,N-Diisopropylethylamin (0.04 ml, 0.26 mmol) sowie l-[Bis(dimethylamino)methylen]-l/i-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium- 3-oxid-hexafluorophosphat (48 mg, 0.13 mmol) zugefügt und die Mischung über Nacht bei RT geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 6 mg Rohprodukt (90% Reinheit), welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 838 [M+H-HC1]+. Beispiel 67A
(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- [5'- (methoxycarbonyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure
Figure imgf000112_0001
4-Biom-N-[(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L-phenylalanin (43.4 g, 90 mmol) und Methyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoat (33.6 g, 117 mmol) wurden in DMF (400 ml) gelöst und mit einer 2N wässrigen Natriumcarbonat- Lösung (135 ml) versetzt. Die Reaktionslösung wurde 5 min mit Argon degast, bevor der Katalysator l, l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid (6.6 g, 9.0 mmol) zugesetzt wurde. Die Mischung wurde 30 min bei 120°C (Ölbad Temperatur) nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde über Kieselgur filtriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 10%iger wässriger Zitronensäure-Lösung verteilt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in Diethylether suspendiert und der Feststoff wurde abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 38.1 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.71 - 0.89 (m, 2 H), 1.03 - 1.29 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.45 - 1.54 (m, 1 H), 1.57 - 1.73 (m, 3 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.85 - 2.95 (m, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.50 (br. s., 1 H), 6.71 - 6.82 (m, 1 H), 7.23 - 7.35 (m, 4 H), 7.45 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 12.68 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+. Beispiel 68A
3- { 5- [4-( { (2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-
[5Xmethoxycarbonyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoy
2,2,3,3-tetrafluorpropansäure
Figure imgf000113_0001
Eine Lösung aus (2S)-2-{ [(trans- -{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl }cy clohexyl)carbonyl]- amino }-3-[5'-(methoxycarbonyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (500 mg, 0.91 mmol) und 3- [5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (682 mg, 1.81 mmol) in DMF (7.4 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.79 ml, 4.5 mmol) versetzt und HATU (516 mg, 1.36 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt, dann wurde das Lösungsmittel am Hochvakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in DMSO gelöst, mit etwas Wasser und Acetonitril versetzt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 466 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 839 [M+H]+.
Beispiel 69A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4-[3- (2-carboxy- 1 , 1 ,2,2-tetrafluorefhyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)-3-oxopropyl] -6- methylbiphenyl-3-carbonsäure
Figure imgf000114_0001
3- { 5- [4-( { (2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- [5'-(memoxycarbonyl)-2'-methylbiph^
2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (463 mg, 0.49 mmol) wurde in TetrahydrofuranA asser 3: 1 (8 ml) gelöst, mit Lithiumhydroxidmonohydrat (62 mg, 1.48 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf EssigsäureethylesterA asser gegeben und mit 0.5N Salzsäure leicht sauer (pH 4-5) gestellt. Die Mischung wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in DMSO gelöst, mit etwas Wasser und Acetonitril versetzt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 423 mg (95% d. Th.) der Titel Verbindung .
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 825 [M+H]+. Beispiel 70A
3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-
{2'-methyl-5'-[(l-methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl}propanoyl]amino }phenyl)-l/i- l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure
Figure imgf000115_0001
Eine Lösung aus 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino } -3-( { 4- [3-(2-carboxy- 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethyl)- IH- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } - amino)-3-oxopropyl]-6-methylbiphenyl-3-carbonsäure (220 mg, 0.27 mmol) und 1- Methylpiperidin-4-amin (61 mg, 0.53 mmol) in DMF (2.75 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.14 ml, 0.80 mmol) versetzt und HATU (152 mg, 0.40 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Mischung wurde mit Wasser/Acetonitril verdünnt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 87 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 921 [M+H]+.
Beispiel 71 A
/V-Isopropyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamid
Figure imgf000116_0001
Unter Argon, eine Lösung aus 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)benzoesäure (1.17 g, 4.45 mmol) und Isopropylamin (0.38 ml, 4.45 mmol) in DMF (45 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (1.7 ml, 9.78 mmol) versetzt und eine Lösung aus HATU (2.03 g, 5.33 mmol) in DMF (15 ml) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT nachgerührt mit LC/MS Kontrolle, bis zur kompletten Umsetzung. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit Wasser versetzt, dann wurde der Feststoff abgesaugt. Man erhielt 1.2 g (83% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+. Beispiel 72A
(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- [5'- (isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure
Figure imgf000116_0002
Zu einer Lösung aus 4-Brom-Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (1.64 g, 3.39 mmol) und Ar-Isopropyl-4-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamid (1.33 g, 4.07 mmol) in DMF (34 ml) wurde 2N wässrige Natriumcarbonat-Lösung (8.7 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 25 min mit Argon entgast, bevor der Katalysator l, l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpaladium(II)chlorid-Dichlormethan Komplex (277 mg, 0.34 mmol) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 120°C nachgerührt. Die Mischung wurde über Kieselgur filtriert und der Rückstand mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, einmal mit 10%iger wässriger Zitronensäure -Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Suspension wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichloromethan/Methanol, Gradient: 10:0 bis 10:0.5). Man erhielt 1.72 g (81% d. Th.) der Titel Verbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.65 - 0.93 (m, 2 H), 1.14 (d, 7 H), 1.19 - 1.31 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.48 - 1.56 (m, 1 H), 1.58 - 1.73 (m, 3 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.70 - 2.76 (m, 3 H), 2.90 - 2.93 (m, 1 H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 4.42 - 4.52 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.31 (m, 5 H), 7.67 (d, 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 12.68 (br. s, 1 H) LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+. Beispiel 73A ieri-Butyl-4-{2-[(4-nitrophenyl)carbonoimidoyl]hydrazino}-4-oxobutanoat
Figure imgf000117_0001
Unter Argon wurde eine Lösung aus 4-Nitrobenzolcarboximidohydrazid (1.72 g, 9.57 mmol) und 4-ieri-Butoxy-4-oxobutansäure (1.67 g, 9.57 mmol) in THF (35 ml) mit HATU (2.03 g, 5.33 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in wenig Methanol gelöst und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 1.47 g (35% d. Th.) der Titel Verbindung .
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+. Beispiel 74A ieri-Butyl-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat
Figure imgf000118_0001
ieri-Butyl-4-{2-[(4-nitrophenyl)carbonoimidoyl]hydrazino}-4-oxobutanoat (1.46 g, 4.34 mmol) wurde in 1-Methylpyrrolidin (15 ml) gelöst und 3 Tage bei 120°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Die Substanz wurde aus Methanol umkristalisiert, der Feststoff abgesaugt und mit wenig Methanol nachgewaschen, dann am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 657.4 mg (44% d. Th.) der Titel Verbindung .
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+. Beispiel 75A
-Butyl-3 - [5 -(4-aminophenyl) - 1 H- 1 ,2,4-triazol-3 -yl] propanoat
Figure imgf000118_0002
Zu einer Lösung aus ieri-Butyl-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat (622 mg, 1.95 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde Zinn(II)chlorid-dihydrat gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 70 °C gerührt. Die Lösung wurde auf RT gekühlt, dann zu Eiswasser gegeben und mit festen Natriumcarbonat auf pH 8 gestellt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und danach filtriert, dann wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde aus Diethylether/Pentan umkristalisiert, abgesaugt und mit Pentan nachgewaschen, dann am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 537.7 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+.
Beispiel 76A ieri-Butyl-3-{5-[4-({(2S)-2-{ [(trans-A-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-[5'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}amino)phenyl]- l/i-l,2,4-triazol-3-yl}propanoat
Figure imgf000119_0001
Eine Lösung aus (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- amino }-3-[5'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (100 mg, 0.17 mmol) und ieri-Butyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat (99 mg, 0.35 mmol) in DMF (1 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.9 ml, 0.52 mmol) versetzt und HATU (98 mg, 0.26 mmol) wurde dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser/ Acetonitril verdünnt und über ein Milhporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 49.3 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 850 [M+H]+.
Beispiel 77A Methyl-3-{5-[4-({4-brom-/V-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanyl }amino)phenyl]- IH-l ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3-tetrafluorpropanoat
Figure imgf000120_0001
4-Biom-N-[(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L-phenylalanin (1500 mg, 3.1 mmol) und Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3- tetrafluorpropanoat (1185 mg, 3.7 mmol) wurden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 2,4,6-Tripropyl- l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in DMF, 7.2 ml, 12.4 mmol) versetzt und 5 h bei 85°C gerührt. Es wurde Wasser zuegegeben und das Pyridin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit verdünnter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulphat und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel, Eluent: Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt. Man erhielt 1675 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.82 (m, 2 H), 1.05 - 1.30 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.53 - 1.60 (m, 1 H), 1.68 (m, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 4.57 - 4.72 (m, 1 H), 6.72 - 6.82 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.73 - 7.81 (m, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 15.19 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 785.4 [M+H] Beispiel 78A
Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat
Figure imgf000121_0001
2,2,3,3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propansäure (30.3 g, 90.8 mmol) wurde in Methanol (500 ml) gelöst und mit konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) versetzt. Es wurde 22 h bei 65°C gerührt. Dann wurde konzentrierte Schwefelsäure (5 ml) zugegeben und nochmals 22 h bei 65°C gerührt. Es wurde bei RT Natriumhydrogencarbonat bis pH = 7 zugegeben, filtriert und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Pertrolether und Diethylether verrührt und dann filtriert. Man erhielt 31.6 g (77% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 349.1 [M+H]+.
Beispiel 79A
Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat
Figure imgf000121_0002
Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat (24.0 g, 68.9 mmol) wurde in THF (370 ml) vorgelegt und unter Argonatmosphäre mit Palladium/Kohle (10%ig, 50%ig wasserfeucht) versetzt. Es wurde bei RT für 18 h mit Wasserstoff (1 bar) hydriert. Es wurde über Kieselgur filtriert und mit Dichlormethan/Methanol 9: 1 gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 21.7 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 319.1 [M+H]+. Beispiel 80A
3- { 5-[4-( { (2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- [4'-methoxy-3'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-4-yl]propanoyl}amino)phenyl]-l/i-l,2,4-triazol-
Figure imgf000122_0001
Methyl-3-{5-[4-({4-brom-Ar-[(ira«5-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl^
L^henylalanyl}arnino)phenyl]-l/i-l,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat (125 mg, 0.16 mmol) und [4-Methoxy-3-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]borsäure (96 mg, 0.32 mmol) wurden in 1,3 ml Dimethylformamid gelöst und mit wässriger Natriumcarbonatlösung (2M, 0.16 ml, 0.32 mmol) versetzt und entgast. Nach Zugabe von 12 mg (0.02 mmol) 1,1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)chlorid wurde das Reaktionsgemisch für 30 min bei 120°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch einen Milliporespritzenfilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 97 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 946.4 [M+H]+.
Beispiel 81 A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(3- 2,3 -dihydro- 1 /i-indazol-6-yl) -L-pheny lalaninamid
Figure imgf000122_0002
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin und 6-Amino-l,2-dihydro-3/i-indazol-3-on in Essigsäureethylester wird mit Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird mit einer 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid) versetzt und dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .
Beispiel 82A ieri-Butyl- { [trans-A-( { (2^-3-[2'-mefhyl-5'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
Figure imgf000123_0001
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [2-Methyl- 5 -(Pyrrolidin- l-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure in DMSO werden Tetrakis(triphenylphosphine)- palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird für 1 bis 3 Stunden bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wird filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 83A ie^Butyl-{ [ira«i -({ (2^-3 5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbipheny
2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
Figure imgf000124_0001
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [5- (Dimethylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in DMSO werden Tetrakis(triphenylphosphine)- palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird für 1 bis 3 Stunden bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wird filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält die Titel Verbindung.
Beispiel 84A ieri-Butyl- { [trans-A-( { (2S)-3- [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3- oxo-2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
Figure imgf000125_0001
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [2-Mefhyl- 5-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure in DMSO werden Tetrakis(triphenylphosphine)- palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird für 1 bis 3 Stunden bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wird filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält die Titel Verbindung.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
/raws-4-(Aminomethyl)-N-[(2S)-3-[5Xdim^
(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Figure imgf000126_0001
Eine Suspension von 57 mg (0.077 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.19 ml (0.77 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0.06 ml (0.23 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgenommen und lyophilisiert. Man erhielt 35 mg (63% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.74 - 1.00 (m, 2 H), 1.02 - 1.31 (m, 2 H), 1.34 - 1.47 (m, 1 H), 1.48 - 1.58 (m, 1 H), 1.63 - 1.80 (m, 3 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 8 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.38 (m, 3 H), 7.54 (d, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.70 (br. s, 3 H), 7.79 (d, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 10.49 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H-HC1] Beispiel 2 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3- [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxarrüd-Hydrochlorid
Figure imgf000127_0001
Eine Suspension von 100 mg (0.13 mmol) ieri-Butyl-[(ira«i-4-{ [(2lSr)-3-[2'-methyl-5'-(morpholin- 4-ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 4.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.3 ml (1.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0.1 ml (0.39 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgenommen und lyophilisiert. Man erhielt 70 mg (71% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ ppm 0.78 - 0.97 (m, 2 H), 1.04 - 1.31 (m, 2 H), 1.34 - 1.47 (m, 1 H), 1.48 - 1.58 (m, 1 H), 1.63 - 1.77 (m, 3 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 2.79 - 2.86 (m, 4 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 4 H), 4.66 - 4.78 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 3 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 7.63 - 7.73 (m, 3 H), 7.79 (d, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 10.47 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 687 [M+H-HC1]+. Beispiel 3
iraM.y-4-(Aminomethyl)-N- { (2S)- 1- { [4-(5-chlor-4#- l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]amino } -3-[5'- (dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } cyclohexancarboxamid- Hydrochlorid
Figure imgf000128_0001
Eine Suspension von 30 mg (0.04 mmol) tert-Butyl-{ [trans- -({ (2S)-l-{ [4-(5-chlor- H-l,2,4- triazol-3-yl)phenyl]amino }-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxopropan-2- yl}carbamoyl)cyclohexyl] mefhyljcarbamat in 1.1 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.07 ml (0.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0.1 ml (0.39 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über 24 h bei RT und 2 h bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 10 mg (33% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 ppm 0.77 - 0.94 (m, 2 H), 1.03 - 1.28 (m, 2 H), 1.28 - 1.43 (m, 1 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.62 - 1.78 (m, 3 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.52 - 2.56 (m, 2 H), 2.58 (s, 6 H), 2.91 (dd, 2 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.65 - 4.78 (m, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.34 - 7.41 (m, 3 H), 7.53 (d, 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 3 H), 7.82 (d, 2 H), 8.16 (d, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 10.23 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 680 [M+H-HC1] Beispiel 4
/raws-4-(Aminomethyl)-N-[(2S)-l-oxo-3-(3'-sutf^
yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid
Figure imgf000129_0001
Eine Suspension von 91 mg (0.13 mmol) feri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-l-oxo-3-(3'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}-cyclohexyl)methyl]- carbamat in 4.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.23 ml (0.9 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 64 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.76 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 2 H), 1.35 - 1.50 (m, 1 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.64 - 1.77 (m, 3 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.56 - 7.65 (m, 3 H), 7.78 (m, 7 H), 7.99 (d, 2 H), 8.06 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 10.56 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 603.5 [M+H-HC1] Beispiel 5 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - { 3'- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxarrüd-Hydrochlorid
Figure imgf000130_0001
Zu einer Lösung aus 51.8 mg (69 μηιοΐ) feri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-{3'-[(4-methylpiperazin-l- yl)carbonyl]biphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat-Formiat in 3 ml Dioxan wurden 173 μΐ (0.69 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei 35°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 41 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 650 [M+H-HC1]+.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.77 - 0.98 (m, 2 H), 1.04 - 1.30 (m, 2 H), 1.32 - 1.62 (m, 2 H), 1.64 - 1.79 (m, 3 H), 2.05 - 2.19 (m, 1 H), 2.58 (m, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.84 - 2.97 (m, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 3 H), 4.62 - 4.76 (m, 1 H), 7.40 (m, 3 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.70 - 7.88 (m, 5 H), 7.99 (d, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 10.57 (s, 1 H). Beispiel 6 iraws-4-(Aminomethyl)-A4(2^-3-{3 2-(morphoh^
tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Figure imgf000131_0001
Eine Lösung von 108 mg (0.13 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-{3'-[2-(morpholin-4- yl)ethoxy]biphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.47 ml (1.9 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 76 mg (79% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, IH), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.93 (dd, IH), 3.07-3.28 (m, 3H), 3.42- 4.03 (m, 8H), 4.47-4.54 (m, 2H), 4.68-4.76 (m, IH), 6.98 (d, IH), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.76-7.90 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.30 (d, IH), 10.61 (s, IH), 11.1 (bs, IH). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.53 min; MS (ESIneg): m/z = 651 [M-H-HC1]".
Beispiel 7 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-5'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 -
[(2-oxo-23-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-
Hydrochlorid
Figure imgf000132_0001
Zu einer Lösung aus 71.5 mg (94 μηιοΐ) ieri-Butyl-{ [ira«Ä-4-({(2lS')-3-[2'-methyl-5'-(pyrrolidin-l- ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2- yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2.5 ml Dioxan wurden 118 μΐ (0.47 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 4 Tage bei RT nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 14 mg (21 % d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 659 [M+H-HC1]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 - 0.89 (m, 2 H), 1.01 - 1.05 (m, 1 H), 1.06 - 1.32 (m, 3 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.66 (br. s., 7 H), 2.01 - 2.15 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.34 - 2.39 (m, 1 H), 2.85 - 2.95 (m, 1 H), 3.09 - 3.16 (m, 4 H), 3.45 - 3.57 (m, 2 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.37 (d, 2 H), 7.41 - 7.43 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 9.92 (s, 1 H), 10.49 (br. s, 1 H). Beispiel 8
Ethyl-4'-[(25)-2-({ [ira«Ä-4-(arrünomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{
yl)phenyl]amino }propyl]-2-fluorbiphenyl-3-carboxylat-Hydrochlorid
Figure imgf000133_0001
Eine Lösung von 50 mg (0.07 mmol) Ethyl-4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- fluorbiphenyl-3-carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.26 ml (1.05 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 39 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.09 - 1.37 (m, 5 H), 1.40 - 1.66 (m, 2 H), 1.68 - 1.83 (m, 3 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.21 (m,
1 H), 4.29 - 4.39 (m, 2 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 7.35 - 7.51 (m, 5 H), 7.67 - 7.90 (m, 7 H), 8.02 (d,
2 H), 8.28 (d, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 612 [M-H-HC1]"
Beispiel 9
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]ca^^
yl)phenyl]amino }propyl]-6-methyl-Ar-(piperidin-4-yl)biphenyl-3-carboxamid-Hydroc^^
Figure imgf000134_0001
Eine Lösung von 66 mg (0.7 mmol) feri-Butyl-4-[({4'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl) -carbonyl] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propyl] - 6-methylbiphenyl-3-yl }carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 2.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.25 ml (1.01 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 54 mg (99% d. Th., 91 % Reinheit) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H), 1.66 - 1.84 (m, 5 H), 1.88 - 2.00 (m, 2 H), 2.11 - 2.26 (m, 4 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.90 - 3.06 (m, 3 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.23 - 3.35 (m, 2 H), 3.99 - 4.12 (m, 1 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.33 - 7.46 (m, 3 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.73 - 7.93 (m, 6 H), 8.02 (d, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.67 - 8.90 (m, 2 H), 10.59 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min; MS (ESIneg): m/z = 662 [M-H-HC1]".
Beispiel 10
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]ca^^
yl)phenyl]amino }propyl]-Ar-[2-(diethylamino)ethyl]-6-methylbiphenyl-3-carboxam
Figure imgf000135_0001
Eine Lösung von 60 mg (0.07 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(5'-{ [2-(diethylamino)ethyl]- carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 2.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.25 ml (1.01 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 44 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.85 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 8 H), 1.40 - 1.64 (m, 2 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 2.10 - 2.28 (m, 4 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 - 3.02 (m, 1 H), 3.08 - 3.26 (m, 7 H), 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.35 - 7.45 (m, 3 H), 7.71 (s, 1 H), 7.74 - 7.92 (m, 6 H), 8.02 (d, 2 H), 8.31 (dl H), 8.80 - 8.90 (m, 1 H), 10.0 (br. s, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIneg): m/z = 678 [M-H-HC1]".
Beispiel 11
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^
yl)phenyl] amino } propyl] -ö-memyl-N- [(3R ^
Figure imgf000136_0001
Eine Lösung von 61 mg (0.06 mmol) tert-Butyl-(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 - yl)phenyl]amino }propyl]-6-methylbiphenyl-3-yl}carbonyl)amino]pyrrolidin-l-carboxylat in 2.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.24 ml (0.95 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen, am Hochvakuum getrocknet und anschließend mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.2 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 25 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.40 - 1.64 (m, 2 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 2.09 - 2.27 (m, 5 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.08 - 3.43 (m, 5 H), 4.47 - 4.59 (m, 1 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.35 - 7.46 (m, 3 H), 7.71 (s, 1 H), 7.74 - 7.92 (m, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 9.1 (br. s, 1 H), 9.3 (br. s, 1 H), 10.59 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HC1]" Beispiel 12 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-Ar-[(2lSr)-3-[2'-methyl-5'-(piperazin- 1 -ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] -1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxarrüd-Hydrochlorid
Figure imgf000137_0001
Eine Lösung von 75 mg (0.08 mmol) tert-Butyl-4-({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert-butoxycaibonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 6-methylbiphenyl-3-yl }carbonyl)piperazin-l-carboxylat in 2.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.29 ml (1.17 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 57 mg (93% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.42 - 1.65 (m, 2 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 2.10 - 2.28 (m, 4 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.06 - 3.21 (m, 5 H), 3.63 - 3.82 (m, 4 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 3 H), 7.32 - 7.47 (m, 4 H), 7.71 - 7.92 (m, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 9.14 - 9.31 (m, 2 H), 10.53 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HC1]".
Beispiel 13
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^
yl)phenyl]amino }propyl]-Ar-(piperidin-4-yl)biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlori
Figure imgf000138_0001
Eine Lösung von 86 mg (0.09 mmol) tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert-butoxycaibonyl)- amino] methyl } cyclohexyl) -carbonyl] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propyl] - biphenyl-3-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.34 ml (1.34 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen, am Hochvakuum getrocknet und anschließend mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.2 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 38 mg (58% d. Th.) der Titel Verbindung .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 0.82 - 1.02 (m, 2 H), 1.10 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.66 (m, 2 H), 1.68 - 1.88 (m, 5 H), 1.91 - 2.04 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.89 - 3.19 (m, 4 H), 3.26 - 3.37 (m, 2 H), 4.03 - 4.14 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.74 - 7.97 (m, 6 H), 8.03 (d, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.25 - 8.36 (m, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.79 - 8.99 (m, 2 H), 10.63 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HC1]". Beispiel 14
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]ca^^
yl)phenyl] amino } propyl] -N- [2-(diethy lamino)ethyl] biphenyl-3 -carboxamid-Hydrochlorid
Figure imgf000139_0001
Eine Lösung von 62 mg (0.07 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(3'-{ [2-(diethylamino)ethyl]- carbamoyl }biphenyl-4-yl)- 1-oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } -propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 2.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.26 ml (1.06 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 42 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 0.83 - 1.02 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 8 H), 1.41 - 1.67 (m, 2 H), 1.68 - 1.83 (m, 3 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 3.07 - 3.30 (m, 7 H), 3.63 - 3.72 (m, 2 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 7.44 (d2 H), 7.56 (t, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.74 - 7.92 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.24 - 8.35 (m, 1 H), 9.00 - 9.09 (m, 1 H), 10.1 (br. s, 1 H), 10.60 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min; MS (ESIneg): m/z = 664[M-H-HC1]\
Beispiel 15
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]ca^^
yl)phenyl]amino }propyl]-2-fluor-Ar-(piperidin-4-yl)biphenyl-3-carboxamid-Hydroch
Figure imgf000140_0001
Eine Lösung von 63 mg (0.06 mmol) tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert-butoxycaibonyl)- amino] methyl } cyclohexyl) -carbonyl] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propyl] - 2-fluorbiphenyl-3-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 2.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.24 ml (0.96 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 56 mg (77% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 1.42 - 1.65 (m, 2 H), 1.66 - 1.85 (m, 5 H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.08 (m, 3 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.20 - 3.32 (m, 2 H), 3.98 - 4.12 (m, 1 H), 4.66 - 4.79 (m, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.46 (d, 5 H), 7.72 - 7.94 (m, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.31 (d, Hz, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.64 - 8.89 (m, 2 H), 10.60 (s, 1 H), 16.8 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.53 min; MS (ESIneg): m/z = 666 [M-H-HC1]".
Beispiel 16
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]ca^^
yl)phenyl]amino }propyl]-Ar-[2-(diethylamino)ethyl]-2-fluorbiphenyl-3-carboxamid
Figure imgf000141_0001
Eine Lösung von 79 mg (0.09 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(3'-{ [2-(diethylamino)ethyl]- carbamoyl } -2'-fluorbiphenyl-4-yl) - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.33 ml (1.32 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 64 mg (88% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.35 (m, 8 H), 1.42 - 1.55 (m, 1 H), 1.56 - 1.66 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 3 H), 2.11 - 2.21 (m, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 3.09 - 3.29 (m, 7 H), 3.61 - 3.70 (m, 2 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 4 H), 7.56 - 7.69 (m, 2 H), 7.75 - 7.95 (m, 5 H), 8.03 (d, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 8.68 - 8.80 (m, 1 H), 10.2 (br. s, 1 H), 10.61 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.54 min; MS (ESIneg): m/z = 682 [M-H-HC1]".
Beispiel 17
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]ca^^
yl)phenyl]amino}propyl]-2-fluor-Ar-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]biphenyl-3-carboxarrüd-H
Figure imgf000142_0001
Eine Lösung von 67 mg (0.07 mmol) ieri-Butyl-(3R)-3-[({4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«>y-4-{ [(ieri-butoxy- carbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)-carbonyl]amino}-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- amino}propyl]-2-fluorbiphenyl-3-yl}carbonyl)amino]pyrrolidin-l-carboxylat-Trifluoracetat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.26 ml (1.04 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 48 mg (91% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.54 (m, 1 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 1.68 - 1.83 (m, 3 H), 1.88 - 2.00 (m, 1 H), 2.10 - 2.26 (m, 2 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.07 - 3.18 (m, 2 H), 3.19 - 3.49 (m, 3 H), 4.47 - 4.57 (m, 1 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.40 - 7.52 (m, 4 H), 7.54 - 7.64 (m, 2 H), 7.72 - 7.90 (m, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.30 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 9.02 - 9.29 (m, 2 H), 10.59 (s, 1 H), 16.8 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.52 min; MS (ESIneg): m/z = 652 [M-H-HC1]".
Beispiel 18
ira«i-4-(Aminomethyl)-Ar-[(2^-3-[2'-fluor-3'-(piperazin-l-ylcarbonyl)bipheny
(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid
Figure imgf000143_0001
Eine Lösung von 59 mg (0.06 mmol) tert-Butyl-4-({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert-butoxycaibonyl)- amino] methyl } cyclohexyl) -carbonyl] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propyl] - 2-fluorbiphenyl-3-yl}carbonyl)piperazin-l-carboxylat-Trifluoracetat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.23 ml (0.91 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 42 mg (85% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.42 - 1.66 (m, 2 H), 1.67 - 1.84 (m, 3 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 3.01 - 3.26 (m, 5 H), 3.49 - 3.56 (m, 2 H), 3.76 - 4.01 (m, 2 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 7.33 - 7.54 (m, 6 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.74 - 7.93 (m, 5 H), 8.03 (d, 2 H), 8.30 (d, 1 H), 9.3 (br. s, 2 H), 10.60 (s, 1 H), 16.8 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.51 min; MS (ESIneg): m/z = 652 [M-H-HC1]".
Beispiel 19
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]ca^^
yl)phenyl]amino }propyl]-Ar-[3-(diethylamino)propyl]-6-methylbiphenyl-3-carboxam^
Hydrochlorid
Figure imgf000144_0001
Eine Lösung von 73 mg (0.08 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(5'-{ [3-(diethylamino)- propyl] carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 2.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.30 ml (1.21 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 51 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.34 (m, 8 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.69 - 1.82 (m, 3 H), 1.83 - 1.94 (m, 2 H), 2.10 - 2.27 (m, 4 H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.02 - 3.19 (m, 7 H), 3.26 - 3.38 (m, 2 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.66 - 7.70 (m, 1 H), 7.72 - 7.90 (m, 6 H), 7.99 - 8.06 (m, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 8.62 - 8.70 (m, 1 H), 9.9 (br. s, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 692 [M-H-HC1]". Beispiel 20
/raws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3- [3'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Figure imgf000145_0001
Eine Lösung von 91 mg (0.12 mmol) ieri-Butyl-[(ira«i-4-{ [(2lSr)-3-[3'-(morpholin-4- ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.00 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Acetonitril verrührt, filtriert, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 75 mg (84% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.80 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.83 (m, 6 H), 2.08 - 2.23 (m, 1 H), 2.63 (m, 2 H), 2.87 - 3.02 (m, 1 H), 3.07 - 3.20 (m, 1 H), 3.38 (d, 2 H), 3.55 - 3.58 (m, 3 H), 4.66 - 4.79 (m, 1 H), 7.29 - 7.97 (m, 14 H), 8.04 (d, 2 H), 8.30 (d, 1 H), 10.63 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.64 min; MS (ESIneg): m/z = 635 [M-H-HC1]". Beispiel 21
/raws-4-(Aminomethyl)-N-[(2S)-3-(5'-cyan^
yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid
Figure imgf000146_0001
Eine Lösung von 70 mg (0.1 mmol) ieri-Butyl-[(ira«i-4-{ [(2lSr)-3-(5'-cyano-2'-methylbiphenyl-4- yl)- 1 -oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)mefhyl]- carbamat in 4 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.25 ml (5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Es wurden weitere 0.2 ml (1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert und mit Tetrahydrofuran und Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 55.5 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.82 - 1.03 (m, 2 H), 1.10 - 1.33 (m, 2 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.67 - 1.85 (m, 3 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.63 (t, 1 H), 2.87 - 3.02 (m, 2 H), 3.07 - 3.23 (m, 1 H), 4.67 - 4.80 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.51 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.68 - 7.91 (m, 6 H), 8.02 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 10.58 (br. s., 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.74 min; MS (ESIneg): m/z = 561 [M-H-HC1]".
Beispiel 22
N-{4 (2S)-2-({ [/raws-4-(Armnomethyl)cy^
yl)phenyl] amino } propyl] -4-methylbipheny 1-3 -yl } piperidin-4-carboxamid-Hydrochlorid
Figure imgf000147_0001
Zu einer Lösung aus 17.2 mg (0.018 mmol) tert-Butyl-4-({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert-butoxy- carbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] - amino } propyl] -4-methylbipheny 1-3 -yl}carbamoyl)piperidin-l-carboxylat-Trifluoracetat in 1 ml Dioxan wurden 0.07 ml (0.26 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 7 d bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Dioxan nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 14 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 664 [M+H-HC1]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.85 - 0.98 (m, 2 H), 1.11 - 1.32 (m, 2 H), 1.44 - 1.53 (m, 1 H), 1.60 (d, 1 H), 1.70 - 1.92 (m, 5 H), 1.96 - 2.04 (m, 2 H), 2.15 (br. s., 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.75 (br. s., 1 H), 2.87 - 2.99 (m, 3 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.39 (d, 3 H), 7.53 (d, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.84 (d, 4 H), 8.02 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 8.56 - 8.72 (m, 1 H), 8.80 - 9.04 (m, 1 H), 9.54 (s, 1 H), 10.57 (br. s., 1 H). Beispiel 23
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)c^
yl)phenyl]amino }propyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-6-ethylbiphenyl-3-carboxamid-H
Figure imgf000148_0001
Zu einer Lösung aus 60 mg (0.07 mmol) ieri-Butyl-[(ira«s-4-{ [(2lS')-3-(5'-{ [2-(diethylamino)ethyl]- carbamoyl } -2'-ethylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 2.5 ml Dioxan wurden 0.25 ml (0.99 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 16 h bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 48 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIneg): m/z = 694 [M+H-HC1]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.86 - 1.05 (m, 6 H), 1.22 (m, 9 H), 1.40 - 1.54 (m, 1 H), 1.55 - 1.63 (m, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.63 (t, 2 H), 2.91 - 3.02 (m, 1 H), 3.11 - 3.26 (m, 7 H), 3.59 - 3.66 (m, 2 H), 4.70 - 4.82 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.42 (dd, 3 H), 7.67 (d, 1 H), 7.85 (m, 6 H), 8.03 (d, 2 H), 8.32 (d, 1 H), 8.86 (t, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H). Beispiel 24
ira«i-4-(Aminomethyl)-N-[(25)-3-[4'-methoxy-3'-(morpholin-4-ylsulfonyl)bi^^
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Figure imgf000149_0001
Zu einer Lösung aus 86 mg (107 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[4'-methoxy-3'-(morpholin-4- ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 1 ml Dichlormethan wurden 268 μΐ (1.1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 3d bei RT nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. 43 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4) Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H-HC1]+.
Ή-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.98 (m, 2 H), 1.13 - 1.32 (m, 2 H), 1.39 - 1.49 (m, 1 H), 1.56 - 1.64 (m, 1 H), 1.68 - 1.79 (m, 3 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.63 (d, 2 H), 2.85 - 2.94 (m, 1 H), 3.05 - 3.13 (m, 5 H), 3.56 - 3.61 (m, 4 H), 3.93 (s, 3 H), 4.66 - 4.75 (m, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.84 - 7.94 (m, 4 H), 8.13 (d, 1 H), 10.14 (s, 1 H).
Beispiel 25
/raws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(2- oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxam
Figure imgf000150_0001
3 Zu einer Lösung aus 66.7 mg (91 μηιοΐ) feri-Butyl-{ [ira«Ä-4-({ (2lS')-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-4-yl]- 1-oxo-l -[(2-0X0-2, 3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl}- carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2 ml Dichlormethan wurden 114 μΐ (0.45 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 4 Tage bei RT nachgerührt und noch einmal 2.5 eq. 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Über Nacht wurde bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präpa- rativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 14 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 5) Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 633 [M+H-HC1]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.66 - 0.90 (m, 2 H), 1.02 - 1.31 (m, 3 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 1.61 - 1.78 (m, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.30 - 2.37 (m, 2 H), 2.60 (s, 6 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.37 (d, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 9.88 - 9.96 (m, 1 H), 10.45 (br. s, 1 H). Beispiel 26 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 -
[(2-oxo-23-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-
Hydrochlorid
Figure imgf000151_0001
Zu einer Lösung aus 77 mg (99 μηιοΐ) feri-Butyl-{ [ira«Ä-4-({ (2lS')-3-[2'-methyl-5'-(morpholin-4- ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl } - carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2.5 ml Dichlormethan wurden 124 μΐ (0.50 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 4 Tage bei RT nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 14 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 5) Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 675 [M+H-HC1]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.71 - 0.89 (m, 2 H), 1.04 - 1.32 (m, 2 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.60 - 1.78 (m, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.30 - 2.36 (m, 3 H), 2.63 - 2.68 (m, 1 H), 2.82 - 2.89 (m, 4 H), 3.04 - 3.13 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 4 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.35 - 7.45 (m, 4 H), 7.54 - 7.65 (m, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 10.47 (br. s, 1 H). Beispiel 27
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]ca^^
yl)phenyl]amino }propyl]-N-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]biphenyl-3-carboxamid-HydrocM
Figure imgf000152_0001
Zu einer Lösung aus 60.5 mg (78 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-(3'-{ [2-(morpholin-4- yl)ethyl]carbamoyl }biphenyl-4-yl)- 1-oxo- 1- { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Formiat in 3.3 ml Dioxan wurden 194 μΐ (0.78 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei 35°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 45 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4) Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 680 [M+H-HC1]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.98 (m, 2 H), 1.09 - 1.33 (m, 2 H), 1.38 - 1.51 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.66 - 1.81 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 3.06 - 3.14 (m, 2 H), 3.52 (br. s, 2 H), 3.66 - 3.73 (m, 2 H), 3.80 (br. s, 2 H), 3.94 (br. s, 2 H), 4.65 - 4.74 (m, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.52 (t, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.74 - 7.88 (m, 7 H), 7.99 (d, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.96 - 9.05 (m, 1 H), 10.55 (s, 1 H). Beispiel 28 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-N-[(25)-3-[5'-(dimethylarrüno)-2'-me
tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Figure imgf000153_0001
Zu einer Lösung aus 30 mg (44 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-[5'-(dimethylamino)-2'- methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat-Formiat in 1.8 ml Dioxan wurden 110 μΐ (0.44 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei 35°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 23 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 4) Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H-HC1]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.96 (m, 2 H), 1.07 - 1.31 (m, 2 H), 1.38 - 1.59 (m, 2 H), 1.65 - 1.80 (m, 3 H), 2.08 - 2.18 (m, 4 H), 2.54 - 2.66 (m, 2 H), 2.89 - 2.97 (m, 1 H), 3.02 (br. s., 6 H), 3.08 - 3.16 (m, 1 H), 4.66 - 4.79 (m, 1 H), 7.19 - 7.43 (m, 6 H), 7.74 - 7.91 (m, 5 H), 8.00 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 10.54 (s, 1 H).
Beispiel 29
N-{4' (25)-2-({ [ira«i -(Armnomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo^
yl)phenyl] amino } propyl] -4-methylbipheny 1-3 -yl } tetrahydro-2/i-pyran-4-carboxamid-Hy drochlorid
Figure imgf000154_0001
Zu einer Lösung aus 22.6 mg (26 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-{4'-methyl-3'-[(tetrahydro- 2/i-pyran-4-ylcarbonyl)amino]biphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1 ml Dioxan wurden 96 μΐ (0.39 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 5 Tage bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Dioxan nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 18 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 665 [M+H-HC1]+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.99 (m, 2 H), 1.09 - 1.34 (m, 2 H), 1.38 - 1.53 (m, 1 H), 1.56 - 1.82 (m, 7 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.58 - 2.76 (m, 3 H), 2.88 - 2.99 (m, 1 H), 3.06 - 3.14 (m, 1 H), 3.32 - 3.42 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.92 (m, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 3 H), 7.53 (d, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.76 (br. s., 3 H), 7.83 (d, 2 H), 8.02 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H). Beispiel 30
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^
yl)phenyl]amino}propyl]-5-fluor-N-isopropyl-6-methylbiphenyl-3-carboxamid-Hydrochlo
Figure imgf000155_0001
Zu einer Suspension von 63 mg (0.085 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[3'-fluor-5'- (isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.0 ml Dioxan wurden 0.45 ml (1.70 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT nachgerührt und über Nacht bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit weiteren 1.0 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 3 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde anschließend zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 3.0 ml Dioxan aufgenommen. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, der Feststoff dreimal mit Diethylether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 51 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 10.54 (br. s., 1H), 8.34-8.21 (m, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.87- 7.69 (m, 5H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.21-3.10 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 4H), 1.84-1.67 (m, 3H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.35-1.21 (m, 1H), 1.15 (d, 7H), 0.91 (d, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 641 [M+H-HC1]+. Beispiel 31
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]ca^^
yl)phenyl]amino }propyl]-5-fluor-6-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-3-carboxamid-Hyd^
Figure imgf000156_0001
Zu einer Suspension von 95 mg (0.108 mmol) tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 - yl)phenyl]amino }propyl]-5-fluor-6-methylbiphenyl-3-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 1.0 ml Dioxan wurden 1.08 ml (4.31 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben und die Reaktionsmischung 45 min bei RT nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 3 ml Dioxan verdünnt und filtriert. Der Filterrückstand wurde dreimal mit je 2 ml Diethylether gewaschen und der Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 75 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 16.79 (br. s., 1H), 10.54 (br. s., 1H), 8.75 (br. s., 2H), 8.55 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.88-7.74 (m, 5H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.06-2.91 (m, 3H), 2.69- 2.59 (m, 2H), 2.21-2.06 (m, 4H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 6H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.53- 1.41 (m, 1H), 1.41-1.05 (m, 3H), 1.01-0.84 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 682 [M+H-HC1]+. Beispiel 32
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]ca^^
yl)phenyl]amino }propyl]-N-(ira«Ä-4-hydroxycyclohexyl)-6-methylbiphenyl-3-carboxamid- Hydrochlorid
Figure imgf000157_0001
Zu einer Suspension von 50 mg (0.064 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-{5'-[(trans-4- hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml Dioxan wurden 0.32 ml (1.28 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben und die Reaktionsmischung 1 h bei RT im Ultraschallbad stehen gelassen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% Ameisensäure (Gradient)). Es wurden 18 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 10.46 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.68-7.59 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 4.80- 4.72 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.69 (m, 7H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.38-1.15 (m, 7H), 0.97-0.86 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 679 [M+H-HC1]+. Beispiel 33 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3- [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxarrüd-Hydrochlorid
Figure imgf000158_0001
Zu einer Suspension von 54 mg (0.072 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[2'-methyl-5'- (morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.6 ml Dioxan wurden 0.36 ml (1.43 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben und die Reaktionsmischung 1 h bei RT im Ultraschallbad stehen gelassen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 45 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 10.47 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.41-7.23 (m, 6H), 7.18-7.14 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 3.65-3.20 (m, 8H), 3.16-3.09 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.81- 1.69 (m, 3H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.38-1.12 (m, 3H), 1.00-0.84 (m, 2H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H-HC1] Beispiel 34
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]ca^^
yl)phenyl]amino }propyl]-5,6-dimethyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)biphenyl-3-carboxam
Hydrochlorid
Figure imgf000159_0001
Zu einer Suspension von 75 mg (0.094 mmol) ieri-Butyl-[(ira«>y-4-{ [(2lS,)-3-{2',3'-dimethyl-5'-[(l- methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml Dioxan wurden 0.35 ml (1.41 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure (Gradient)). Es wurden 34 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 16.73 (br. s., IH), 10.48 (br. s., IH), 9.87-9.71 (m, IH), 8.44-8.37 (m, IH), 8.28-8.22 (m, IH), 8.01 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.79-7.63 (m, 3H), 7.51 (s, IH), 7.39 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.80-4.70 (m, IH), 4.05-3.93 (m, IH), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 3H), 3.00-2.90 (m, IH), 2.74 (s, 3H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21-2.13 (m, IH), 2.08 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 5H), 1.65-1.56 (m, IH), 1.53-1.42 (m, IH), 1.33-1.13 (m, 2H), 0.99-0.85 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 692 [M+H-HC1]+. Beispiel 35
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]ca^^
yl)phenyl]amino}propyl]-4-fluor-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlori
Figure imgf000160_0001
Zu einer Suspension von 104 mg (0.119 mmol) ieri-Butyl-4-[({4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«>y-4-{ [(ieri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)-carbonyl]amino}-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]-4-fluorbiphenyl-3-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 2.0 ml Dioxan wurden 0.45 ml (1.79 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrührt. Der vorhandene Feststoff wurde abfiltiriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 93 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 16.78 (br. s., IH), 10.55 (br. s., IH), 8.82-8.73 (m, IH), 8.70-8.61 (m, IH), 8.58 (d, IH), 8.26 (d, IH), 8.02 (d, 2H), 7.88-7.71 (m, 6H), 7.62 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.39-7.32 (m, IH), 4.78-4.67 (m, IH), 4.10-4.00 (m, IH), 3.41-3.31 (m, 2H), 3.17-3.07 (m, IH), 3.07-2.90 (m, 3H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, IH), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 5H), 1.67-1.58 (m, IH), 1.54-1.42 (m, IH), 1.33-1.14 (m, 2H), 1.01-0.84 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 668 [M+H-HC1]+. Beispiel 36
4'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i etrazol-5^ yl)phenyl]amino}propyl]-6-methyl-N-(2-oxopiperidin-4-yl)biphenyl-3-carboxamid-Hydroch
Figure imgf000161_0001
Zu einer Suspension von 467 mg (0.60 mmol) ter^Butyl-[(iraws-4-{ [(2S)-3-{2'-methyl-5'-[(2- oxopiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropan- 2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 24.4 ml Dioxan wurden 1.5 ml (6.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure (Gradient)). Es wurden 26 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 10.51 (br. s., IH), 8.45-8.37 (m, IH), 8.24 (d, IH), 8.01 (d, 2H), 7.88-7.63 (m, 8H), 7.60-7.52 (m, IH), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 4.82-4.70 (m, IH), 4.26-4.12 (m, IH), 3.56-3.29 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 3H), 3.02-2.89 (m, IH), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.22 (s, 4H), 1.98-1.88 (m, IH), 1.83-1.64 (m, 4H), 1.63-1.55 (m, IH), 1.53-1.40 (m, IH), 1.36- 1.10 (m, 2H), 1.02-0.82 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 678 [M+H-HC1]+. Beispiel 37
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^
yl)phenyl]amino }propyl]-N-[4-(dimethylamino)cyclohexyl]-5-methylbiphenyl-3-carbox
Hydrochlorid
Figure imgf000162_0001
Zu einer Suspension von 28 mg (0.04 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3- 3'-{ [4- (dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl } -5'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.0 ml Dioxan wurden 0.18 ml (0.71 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben und die Reaktionsmischung 6 h bei RT nachgerührt sowie über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurde die Mischung eingeengt, der Rückstand in Dioxan suspendiert und erneut 1.0 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen. Danach wurde erneut eingeengt, mit 1.0 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 1 h im Ultraschallbad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, der Rückstand mit Diethylether verrührt und filtriert. Der Filterrückstand wurde mit Diethylether gewaschen und der Feststoff mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Es wurden 4 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 10.55-10.49 (m, 1H), 10.00-9.85 (m, 1H), 8.28-8.21 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 1H), 4.77-4.65 (m, IH), 3.84-3.77 (m, IH), 3.70-3.40 (m, 4H), 3.22-3.07 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, IH), 2.76-2.70 (m, 6H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 3H), 2.22-2.11 (m, IH), 2.10-1.94 (m, 3H), 1.89-1.69 (m, 4H), 1.68-1.55 (m, 3H), 1.51-1.36 (m, 2H), 1.33-1.17 (m, 2H), 1.00-0.86 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 706 [M+H-HC1]+. Beispiel 38 iraws-4-(Aminomethyl)-N- [(2S)-3 - [4'-methyl-3'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Figure imgf000163_0001
ieri-Butyl-[(ira«>y-4-{ [(2lS,)-3-[4'-methyl-3'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4- (2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat (55 mg, 0.07 mmol) wurde in 2.0 ml Dioxan vorgelegt, mit 0.18 ml (0.73 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und die Mischung 3 Tage gerührt. Anschließend wurde 2 h im Ultraschallbad gerührt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, der Filterrückstand mit Dioxan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 31 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 10.52 (s, IH), 8.22 (d, IH), 8.01 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.72 (br. s., 3H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, IH), 7.39 (d, 2H), 7.34 (d, IH), 4.77-4.66 (m, IH), 3.75-3.59 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, IH), 3.50-3.45 (m, IH), 3.22-3.06 (m, 4H), 2.98-2.88 (m, IH), 2.63 (d, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, IH), 1.81-1.68 (m, 3H), 1.66-1.57 (m, IH), 1.51-1.40 (m, IH), 1.31-1.13 (m, 2H), 0.99-0.84 (m, 2H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H-HC1]+. Beispiel 39
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]ca^^
yl)phenyl]amino }propyl]-N,N,4,6-tetramethylbiphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid
Figure imgf000164_0001
(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat (73 mg, 0.10 mmol) wurde in 2.2 ml Dioxan vorgelegt, mit 0.50 ml (2.01 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und die Mischung über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung vollständig eingeengt, der Rückstand mit Diethylether verrührt, filtriert und der Filterrückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 61 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 10.45 (s, IH), 8.21 (d, IH), 7.99 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.73-7.62 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.16 (s, IH), 6.89 (s, IH), 4.80-4.69 (m, IH), 3.16- 3.07 (m, IH), 2.98 (s, 3H), 2.95-2.90 (m, IH), 2.78 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.23-2.08 (m, 7H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, IH), 1.53-1.38 (m, IH), 1.32-1.21 (m, 2H), 1.20-1.13 (m, IH), 1.00-0.83 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 868 [M+H-HC1]+. Beispiel 40
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]ca^^
yl)phenyl]amino }propyl]-5-methyl-N-(piperidin-4-yl)bipte
Figure imgf000165_0001
tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3- [3'-methyl-5'-(piperidin-4-ylcarbamoyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4- (2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat (54 mg, 0.06 mmol) wurde in Methanol/Dioxan gelöst, mit 0.31 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt, die Mischung 30 min im Ultraschallbad gerührt und 1 h bei RT stehen gelassen. Anschließend wurde die Reaktionsmischung vollständig eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 45 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 16.87 (br. s., 1H), 10.58 (br. s., 1H), 8.85-8.68 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.91-7.74 (m, 6H), 7.69-7.58 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 4.76- 4.68 (m, 1H), 4.14-4.01 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 3H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 6H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.34-1.12 (m, 3H), 1.00-0.83 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 664 [M+H-HC1]+. Beispiel 41
3- { 5- [4-( { (2S)-2-( { [trans-A-( Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [2'-methyl-5'-
(methylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]propanoyl}amino)phenyl]-4/i-l,2,4 riazol-3-yl}-2,23,3- tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid
Figure imgf000166_0001
3- { 5- [4-( { (2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- [2'-methyl-5'-(methylcarbamoyl^
2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (9.2 mg, 0.01 mmol) wurden in 1.0 ml Dioxan vorgelegt und mit 14 xL 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Anschließend wurden 0.25 ml Methanol zugefügt und die Mischung 30 min bei RT im Ultraschallbad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT stehen gelassen, eingeengt mit 0.5 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und weitere 30 min bei RT im Ultraschallbad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend eingeengt, der Rückstand in Wasser/ Acetonitril aufgenommen und mittels zweifacher präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure (Gradient) und Acetonitril/Wasser mit 0.1 % wässriger Ammoniaklösung (Gradient)). Man erhielt 1.1 mg (13% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 10.40 (br. s., 1H), 8.44-8.38 (m, 1H), 8.28-8.21 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.81-7.63 (m, 5H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 4.79-4.69 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, .19-3.10 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.76 (d, 3H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 3H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.33-1.12 (m, 3H), 0.98-0.85 (m, 2H) LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 751 [M+H-HC1]+. Beispiel 42
3-[5-(4- { [(2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- { 2'-methyl-5'- [( 1 - methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl }propanoyl]amino }phenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]- 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid
Figure imgf000167_0001
CHQ
Eine Lösung aus 3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino } -3- {2'-methyl-5'-[( 1 -methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl jpropanoyl] - amino }phenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (117 mg, 0.13 mmol) in Dioxan (4 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.48 ml, 1.91 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Dioxan gewaschen, dann am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 113 mg (99% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 = ppm 0.81 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.52 (m,
1 H), 1.54 - 1.64 (m, 1 H), 1.66 - 1.91 (m, 4 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.72 (s, 3 H), 2.91 - 3.00 (m, 1 H), 3.01 - 3.19 (m, 3 H), 3.34 - 3.47 (m, 3 H), 3.94 - 4.07 (m, 1 H), 4.68 - 4.82 (m, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m,
2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.72 - 7.88 (m, 5 H), 7.98 (d, 2 H), 8.29 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 9.91 - 10.27 (m, 1 H), 10.42 - 10.64 (m, 1 H), 14.96 - 15.33 (m, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min; MS (ESIneg): m/z = 819 [M-HC1]". Beispiel 43
3- { 5- [4-( { (2S)-2-( { [irani-4-( Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [5'- (isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}amino)phenyl]-l/i-l,2,4-triazol-3- yl } propansäure-Hydrochlorid H
Figure imgf000168_0001
Eine Lösung aus ieri-Butyl-3-{5-[4-({ (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-[5'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}- amino)phenyl]-l/i-l,2,4-triazol-3-yl}propanoat (42.2 mg, 0.05 mmol) in Dioxan (1.5 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.19 ml, 0.75 mmol) versetzt und drei Tage bei RT gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Dioxan gewaschen, dann am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 37.4 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.14 (s, 3 H), 1.15 (s, 3 H), 1.17 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.53 (m, 1 H), 1.53 - 1.63 (m, 1 H), 1.74 (d, 3 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.63 (m, 2 H), 2.74 - 2.83 (m, 2 H), 2.91 - 3.04 (m, 3 H), 3.10 - 3.19 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 4.70 - 4.79 (m, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.71 - 7.79 (m, 3 H), 7.84 (br. s., 3 H), 7.97 (d, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 10.48 (br. s., 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.73 min; MS (ESIneg): m/z = 692 [M-HC1]". Beispiel 44
3- { 5- [4-( { (2S)-2-( { \trans- -( Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [4'-methoxy-3'- (morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-4-yl]propanoyl } amino)phenyl] - IH- 1 ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3- tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid
Figure imgf000169_0001
Zu einer Lösung aus 92 mg (97 μηιοΐ) 3-{5-[4-({ (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-[4'-methoxy-3'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-4- yl]propanoyl }amino)phenyl]-l/i-l,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 2 ml Dioxan wurden 364 μΐ (1.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 76 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.78 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.36 (m, 2 H), 1.41 - 1.65 (m, 2 H), 1.75 (m, 3 H), 2.08 - 2.22 (m, 1 H), 2.63 (m, 2 H), 2.87 - 3.02 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 5 H), 3.53 - 3.64 (m, 4 H), 3.94 (s, 3 H), 4.65 - 4.79 (m, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.58 (d, 2 H), 7.82 (m, 4 H), 7.90 - 7.96 (m, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 10.58 (br. s., 1 H), 15.20 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 846.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 45 /raws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-5'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Figure imgf000170_0001
Zu einer Lösung aus
Figure imgf000170_0002
[ίΓα«5-4-({(25)-3-[2'-ηιε11ιγ1-5'-(ργΓΓθ1ϊ(1ϊη-1-γΐ8υ1ίοηγ1)Ηρ1ιεηγ1- 4-yl]-l-oxo-l-[(3-oxo-23-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]- mefhyljcarbamat in Dioxan wird 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wird 3 bis 4 Tage bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .
Beispiel 46 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-N-{(2lS')-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-[(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Figure imgf000170_0003
Zu einer Lösung aus ier^Butyl-{ [ira«Ä-4-({ (2^-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4- yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } -carbamoyl)cyclohexyl] - methyljcarbamat in 2 ml Dichlormethan wird 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wird 3 bis 4 Tage bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .
Beispiel 47 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Figure imgf000171_0001
Zu einer Lösung aus ieri-Butyl-{ [ira«i-4-({ (2lSr)-3-[2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl- 4-yl] -1 -oxo- 1 -[(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } -carbamoyl)cyclohexyl] - methyljcarbamat in Dichlormethan wird 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wird 3 bis 4 Tage bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung . B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen oder hyperfibrinolytischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: a) Testbeschreibungen (in vitro) a.l) Messung der FXIa-Hemmung
Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor Xla- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor XIa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor XIa von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor XIa der Firma Kordia (0.45 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor XIa Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg- AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations -Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt:
Tabelle A
Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]
1 0.5 2 0.1
3 2.8 4 3.1
5 11.0 6 14.0 Beispiel-Nr, ICso [n ] Beispiel-Nr, ICso [nM]
7 11.0 8 6.9
9 7.4 10 8.0
11 6.9 12 8.1
13 17.0 14 15.0
15 10.0 16 9.0
17 9.3 18 16.0
19 6.4 20 2.7
21 8.3 22 25.0
23 13.0 24 2.0
25 6.1 26 6.1
27 6.0 28 1.5
29 11.0 30 2.7
31 4.5 32 4.7
33 5.4 34 4.1
35 10 36 1.9
37 7.5 38 4.1
39 3.3 40 4.1
41 2.8 42 6.8
43 9.7 44 2.2
a.2) Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich FXIa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 Natriumchlorid, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μηιοΐ/ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 50 μηιοΐ/ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. a.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μΜ phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μΐ Plasma und 20 μΐ PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μΐ 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumchlorid wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.
Durch die Verwendung der„thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail. a.4) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Tierplasma (z. B. Maus-, Ratten-, Kaninchen- , Schwein- und Hundeplasma) bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37 °C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüf Substanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (C.K. Prest von der Firma Diagnostica Stago) bestimmt. Die Test Verbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von einer 25 mM wässrigen Calciumchlorid- Lösung die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine 1.5 fache Verlängerung der aPTT bewirken. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle B aufgeführt: Tabelle B
Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr» aPTT
[μπιοΐ/ΐ] [pmol l]
1 0.16 2 0.22
3 0.19 4 0.16
5 0.37 6 0.54
7 0.39 8 0.51
9 0.08 10 0.38
11 0.26 12 0.49
13 0.28 14 0.35
15 0.52 16 0.2 Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr, aPTT
[μιηοΙΛ] [ moWl
17 0.58 18 0.35
19 0.26 20 0.39
21 0.22 22 0.34
23 0.36 24 0.09
25 0.15 26 0.18
27 0.19 28 0.26
29 0.3 30 0.2
31 0.16 32 0.15
33 0.18 34 0.06
35 0.2 36 0.14
37 0.14 38 0.22
39 0.17 40 0.06
41 0.31 42 0.16
43 0.38 44 0.2
a.5) Bestimmung der fibrinolvtischen Wirkung
Die anti-fibrinolytische Wirkung in vitro wird in humanem, Plättchen-freien Plasma bewertet. Tissue Faktor (TF) (1 pM) und Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (40 nM) werden zusammen mit 12.5 mM wässriger Calciumchlorid-Lösung und Substanz in Plasma pipettiert. Nach erfolgter Clot- Bildung wird die sich anschließende Clot-Lyse über einen Zeitraum von 30 Minuten photometrisch bestimmt. b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo) b.l) Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mit Ohrblutungszeit im Kaninchen
Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt.
Männliche Kaninchen (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg kg Körpergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt.
Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefäßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Blutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 μΐ^ einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen.
Die Prüfsubstanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 h vor Schädigung verabreicht.
Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 Sekunden-Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet. c) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung (in vivo) c. l) hyper-fibrinolytische Ratten
Die Bestimmung der antifibrinolytischen Wirkung in vivo wird in hyper-fibrinolytischen Ratten durchgeführt. Nach Narkotisierung und Kathetrisierung der Tiere wird die Hyper-Fibinolyse durch Infusion von Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (8 mg kg h) ausgelöst. 10 Minuten nach Beginn der tPA-Infusion wird die Substanzen als i.v. Bolus appliziert. Nach weiteren 15 Minuten wird die tPA-Infusion beendet und eine Transsektion des Schwanzes durchgeführt. Die subaquale Blutung (in 37°C temperierter physiologischer Natriumchlorid-Lösung) wird über 30 Minuten beobachtet und die Blutungszeit bestimmt.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen Die erfindungsgemäßen Substanzen können beispielsweise folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP) und 2 mg Magnesiums tearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchloridlösung, Glucoselösung 5% und/oder Polyethylenglykol 400 / Wasser 30% m/m) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
Verbindung der Formel
Figure imgf000180_0001
in welcher für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000180_0002
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R5 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R6 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R7 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Amino, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, C1-C3- Alkoxycarbonyl, -S(O)2NR10Rn, -C(0)NR12R13 oder -NR14(CO)R15 steht, wobei Alkoxy substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und wobei
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl,
R12 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl,
R13 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, für Ci-C t-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder ein 5- bis 7-gliedrig Heterocyclyl steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000184_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R5 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, für Wasserstoff oder Fluor steht, R7 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R9 für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff steht, für Amino, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, C1-C3- Alkoxycarbonyl, -S(O)2NR10Rn, -C(0)NR12R13 oder -NR14(CO)R15 steht, wobei Alkoxy substituiert ist mit einem Substituenten Morpholinyl, und wobei
R10 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R11 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-
Alkyl,
R12 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino und Morpholinyl, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-
Alkyl,
R14 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R15 für Ci-C4-Alkyl oder ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000187_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R5 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten Chlor,
R für Wasserstoff steht,
R7 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Ci-C t-Alkyl oder Methoxy steht,
R für Wasserstoff steht,
R4 für Cyano, Trifluormefhyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, G-C3 Alkoxycarbonyl, -S(O)2NR10Rn, -C(0)NR12R13 oder -NR14(CO)R15 steht, wobei Alkoxy substituiert ist mit einem Substituenten Morpholinyl, und wobei R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, R11 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R12 für Ci-C3-Alkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8- gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino und Morpholinyl,
R13 für Wasserstoff steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R14 für Wasserstoff steht,
R15 für ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000188_0001
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R5 für Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Chlor, R6 für Wasserstoff steht,
für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl oder 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl und 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Fluor, Ci-Gt-Alkyl oder Methoxy steht, für Wasserstoff steht, für Cyano, Trifluormefhyl, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, -S(O)2NR10Rn oder -C(0)NR12R13 steht, wobei
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, R11 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl oder Piperazinyl bilden,
R12 für Ci-C3-Alkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino und Morpholinyl, R13 für Wasserstoff steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
Figure imgf000190_0001
in welcher
R1, R2, R3 , R3b und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt wird. 6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen.
11. Verfahren zur Bekämpfung von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eines
Arzneimittels nach Anspruch 9 oder eines nach Anspruch 7 oder 8 erhaltenen Arzneimittels.
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