WO2015002569A1 - Method for immobilizing therapeutic drugs on the surface of detonation nanodiamonds - Google Patents

Method for immobilizing therapeutic drugs on the surface of detonation nanodiamonds Download PDF

Info

Publication number
WO2015002569A1
WO2015002569A1 PCT/RU2014/000146 RU2014000146W WO2015002569A1 WO 2015002569 A1 WO2015002569 A1 WO 2015002569A1 RU 2014000146 W RU2014000146 W RU 2014000146W WO 2015002569 A1 WO2015002569 A1 WO 2015002569A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
nanodiamonds
detonation nanodiamonds
detonation
organic solvent
organic
Prior art date
Application number
PCT/RU2014/000146
Other languages
French (fr)
Russian (ru)
Inventor
Владимир Николаевич ХУДОЛЕЙ
Александр Сергеевич ДОРОШЕНКО
Павел Сергеевич ПОСТНИКОВ
Марина Евгеньевна ТРУСОВА
Алексей Алексеевич ИВАНОВ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Синтегал"
Publication of WO2015002569A1 publication Critical patent/WO2015002569A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Definitions

  • the invention relates to chemical methods of immobilization of drugs on the surface of detonation nanodiamonds, which can be further used to give prolongation of action or targeted delivery of a drug.
  • Nanodiamonds are most often used as a carrier, since they are biologically inert materials and have a developed surface.
  • Similar adsorption methods for the functionalization of the surface of nanodiamonds include the method of producing a drug container proposed in RF patent Jfe 2406536 (IPC A61K47 / 04, dated September 17, 2008).
  • the method consists in using a powder of nanodiamonds with a particle size of less than 10 nm, which is placed in the mold and molded at a pressure of 50-300 MPa.
  • the molded preform is heat treated in a gaseous hydrocarbon medium for a time providing a porosity of 40-75 vol.%.
  • An inorganic base made of biocompatible carbon is obtained.
  • a composite material which is a nanodiamond particle bound by graphite-like carbon.
  • the pores of the obtained base are filled with a drug by impregnation of a solution of a drug or adsorption of a drug from its solution.
  • the disadvantages of this method include the fact that this method allows to obtain only bulk filled materials, which significantly slows down the sorption processes and does not provide sufficient binding strength of the drug molecules and the surface of the inorganic base.
  • titanium oxide RF patent N ° 2444571, IPC C12N15 / 11, dated May 28, 2008.
  • This patent proposes the use of titanium dioxide nanoparticles onto which polyamine oligonucleotide derivatives (PA-oligo) are immobilized.
  • Polyamines contain from 3 to 1000 amino groups in the molecule and are predominantly polylysine, polyethyleneimine and spermine. Titanium dioxide nanoparticles can be both in amorphous and crystallized states (anatase, brookite).
  • nanocomposites can penetrate into cells by conventional endocytosis, without the use of electroporation and other methods that violate the integrity of the cell membrane.
  • the method indicates the preparation of titanium dioxide nanocomposites, onto which conjugates of an oligonucleotide with a linker are immobilized, which makes it possible to obtain conjugates of oligonucleotides with polyamines with a yield of 90-100%.
  • Chemical methods for surface functionalization also include a method for the formation of a covalent bond between carbon on the surface of a nanomaterial and the remainder of an organic molecule from aromatic diazonium salts.
  • a similar method of functionalization was proposed in RF patent jN ° 2405655 (IPC B22F1 / 0, dated 04/08/2008), in which nanoscale powders are functionalized using aryldiazonium tosylates in an aqueous medium.
  • the disadvantage of this method is that in the examples of functionalization there are no macromolecules and vaccination of drug molecules is not indicated.
  • the content of active groups on the surface of nanoscale powders is clearly insufficient to obtain nanocomposites with a drug content sufficient to provide a pharmacological effect.
  • the oxidized diamonds were treated sequentially with 0DM NaOH and 0.1M HC1 at a temperature of 90 ° C for 2 hours.
  • Carboxylated nanodiamonds were stored under vacuum or in a stream of nitrogen to avoid water absorption.
  • Prepared carboxylated nanodiamonds were added to the lysozyme aqueous solution; for better sorption, the process was carried out with thorough stirring using a shaker for 2 hours, after which the mixture was centrifuged and washed several times with distilled water.
  • the proof of protein sorption on the surface of nanodiamonds was IR spectroscopy.
  • the disadvantage of this method is multi-stage, the duration of the processing of nanodiamonds and applicability for a wide range of drugs.
  • nanodiamonds are immobilized on a polysaccharide matrix, which is washed with distilled water, treated with a stable nanodiamond hydrosol having a concentration of nanodiamond particles of 0.5-10.0 wt.%, And washed with water.
  • Sepharose 2B is used as the polysaccharide matrix. The process is carried out in a chromatographic column. The concentration of nanodiamonds in the matrix is 8.2-12.0 mg per 1 ml of sorbent.
  • the disadvantage of these methods is the long surface treatment of nanodiamonds, multi-stage washing of samples after each operation.
  • the prototype is a method for producing a nanodiamond conjugate with amikacin according to RF patent N ° 2476215 (IPC A61K31 / 351, 02/27/2012), in which chlorine-modified nanodiamond particles are dissolved in a polar solvent to form a suspension, amikacin sulfate is added and a tertiary amine, the resulting mixture is sonicated with aging at 0-70 ° C, followed by washing with a solvent, centrifugation and drying.
  • the disadvantages of the method of obtaining a conjugate of nanodiamonds with amikacin include its complexity, multi-stage, the need to use environmentally harmful substances and a narrow range of drugs available for conjugation.
  • the objective of the invention is to develop a universal method of immobilization of molecules on the surface of detonation nanodiamonds for a variety of medicinal substances.
  • the technical result of the invention is to increase the speed and manufacturability of the method of immobilization of drugs on the surface of detonation nanodiamonds, due to the fact that the method does not require additional surface preparation of detonation nanodiamonds when applying drugs. This achieves an increase in the safety and environmental friendliness of the method, as well as an increase in the strength of the binding of drugs with nanodiamonds.
  • PEGs as solubilizing coatings makes it possible to strengthen the effectiveness of the method, since it enhances the effect of the drug substance and increases the duration of its exposure.
  • the problem is solved in that in the method for producing conjugates of detonation nanodiamonds with drugs, based on the preparation of a suspension of detonation nanodiamonds and a drug by dissolving in an organic or aqueous-organic solvent, subsequent evaporation of the resulting drug suspension with nanodiamonds and drying, chemisorption of drugs is carried out, containing groups-NH2,
  • solubilizing coatings to the surface of detonation nanodiamonds with a chemisorbed drug.
  • polyethylene glycols or phosphorylated polyethylene glycols, or phospholipids as solubilizing coatings.
  • solubilizing coating obtaining a suspension of the solubilizing coating and detonation nanodiamonds with the drug immobilized by dissolving in an organic or aqueous-organic solvent, followed by intensive mixing, evaporation of the resulting suspension and drying.
  • aqueous solutions of alcohols for example ethanol, or methanol or isopropanol.
  • ketones for example, acetone, or methyl ethyl ketone
  • the inventive method has a high speed and manufacturability, since it does not require additional surface preparation of detonation nanodiamonds (for example, fluorination or chlorination) when applying medicinal substances, while increasing the safety and environmental friendliness of the method, as well as increasing the strength of binding of drugs with nanodiamonds.
  • detonation nanodiamonds for example, fluorination or chlorination
  • the use of PEGs as solubilizing coatings allows you to enhance the effect of the active drug substance and increase its duration.
  • Figure 1 shows an example of IR spectra of detonation nanodiamonds (line ⁇ 1), halodif (line-2) and detonation nanodiamonds with immobilized halodif (solid line 3).
  • the method is implemented as follows.
  • the detonation nanodiamonds and the drug are suspended in an organic or aqueous-organic solution, for example, in chloroform, or isopropyl alcohol, or isopropyl alcohol with water, or acetone, or methylene chloride.
  • nanodiamonds with an immobilized drug are suspended in an organic or aqueous-organic solution.
  • the resulting suspension is aged for one day, after which it is evaporated for 2 hours on a rotary evaporator at a given temperature and pressure.
  • the resulting material is additionally dried in air at room temperature.
  • Example 1 Immobilization of cirofloxacin (1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid) on the surface of detonation nanodiamonds.
  • 0.2 g of ciprofloxacin was dissolved in 100 ml of dioxane. Detonation nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at 60 ° C and YuObar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a ciprofloxacin content of 0.2 g / g composite.
  • the binding of ciprofloxacin and detonation nanodiamonds occurs due to the interaction of the -NH group and the -COOH group.
  • the method of immobilization of PEGs on the surface of detonation nanodiamonds 1.5 g of PEG-5000 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized ciprofloxacin were added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on rotary evaporators at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was additionally dried in a vacuum desiccator over alkali for 18 hours.
  • Example 2 Immobilization of analgin (sodium salt ((2,3-dihydro-1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methylamino) methanesulfonic acid) on the surface of detonation nanodiamonds.
  • analgin sodium salt ((2,3-dihydro-1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methylamino) methanesulfonic acid
  • Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds 1.5 g of PEG 5000 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized analgin were added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
  • 0.2 g of diazolin was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a diazoline content of 0.2 g / g of composite. The binding of diazoline and detonation nanodiamonds occurs due to the interaction of tertiary amino groups.
  • Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds 1.5 g of PEG-2000 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized diazoline are added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
  • 0.2 g of diphenhydramine was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a diphenhydramine content of 0.2 g / g composite.
  • the binding of diphenhydramine and detonation nanodiamonds occurs due to tertiary amino groups and a C — O — C fragment.
  • Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds 1.5 g of PEG-2000 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized diphenhydramine are added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
  • Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds 1.5 g of PEG 500 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized chloramphenicol are added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
  • 0.2 g of paracetamol was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension evaporated on a rotary evaporator at 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a paracetamol content of 0.2 g / g composite.
  • Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds 1.5 g of PEG 500 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized paracetamol are added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
  • Example 7 Immobilization of phenazepam (7-bromo-5- (ortho-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one) on the surface of detonation nanodiamonds.
  • 0.2 g of phenazepam was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a phenazepam content of 0.2 g / g composite.
  • the binding of phenazepam and detonation nanodiamonds occurs due to the interaction of the —CONH group and the tertiary amino group.
  • Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds 1.5 g of DSPE-PEG is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized polymer are added to the PEG solution. phenazepam. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on rotary evaporators at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
  • Example 8 Immobilization of nitrazepam (1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one) on the surface of detonation nanodiamonds.
  • nitrazepam 0.2 g was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a nitrozepam content of 0.2 g / g of composite.
  • the binding of nitrazepam and detonation nanodiamonds occurs due to the interaction of the —CONH group and the tertiary amino group.
  • Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds 1.5 g of DSPE-PEG is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized nitrozepam are added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
  • Example 9 Immobilization of acyclovir (2-amino-9 - ((2-hydroxyethoxy) methyl) - 1H-purin-6 (9H) -one) on the surface of detonation nanodiamonds.
  • 0.2 g of acyclovir was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with an acyclovir content of 0.2 g / g composite.
  • Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds 1.5 g of PEG 5000 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized acyclovir are added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
  • Example 10 Immobilization of paracetamol (] M- (4-hydroxyphenyl) acetamide) on the surface of detonation nanodiamonds.
  • 0.2 g of paracetamol was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a paracetamol content of 0.2 g / g composite.
  • Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds 1.5 g of PEG 500 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized paracetamol are added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
  • Example 11 Immobilization of halodif (1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea) on the surface of detonation nanodiamonds.
  • Halodif (0.8 g) was dissolved in 200 ml of chloroform. Nanodiamonds (3.2 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 4 g of material with a halodif content of 0.2 g / g composite.
  • halodif and detonation nanodiamonds occurs due to the interaction of the -CONH2 group with the oxidized surface of detonation nanodiamonds.
  • the concentration of the immobilized drug on the surface of detonation nanodiamonds is 0.2 g per gram of nanocomposite without an additional solubilizing coating and 0.1 g / g of the composite with an additional solubilizing coating.
  • the claimed method of immobilization of drugs on the surface of oxidized detonation nanodiamonds allows you to get durable conjugates of detonation nanodiamonds with a number of drugs with high effect and duration of action most quickly and technologically in comparison with the prototype.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

The invention relates to chemical methods for immobilizing therapeutic drugs on the surface of detonation nanodiamonds with application of additional solubilising coatings (PEG, phosphorylated PEG, phospholipids) or without said coatings, which subsequently can be used for imparting prolonged action or targeted delivery of the therapeutic drug. The method for immobilizing therapeutic drugs on the surface of detonation nanodiamonds is based on preparing a suspension of detonation nanodiamonds and a therapeutic drug by dissolving in an organic or water-organic solvent, followed by evaporating of the resulting suspension of the therapeutic drug with nanodiamonds and drying, performing chemisorption of therapeutic drugs comprising -NH2, -NH3, -СООН, -COONA, -CONH2, -ОН, and -С=O groups on the oxidized surface of detonation nanodiamonds. Solubilising coatings comprising polyethylene glycols, phosphorylated polyethylene glycols or phospholipids, are applied to the detonation nanodiamond surface containing the therapeutic drug introduced by chemisorption.

Description

Способ иммобилизации лекарственных препаратов на поверхность детонационных наноалмазов Область техники  The method of immobilization of drugs on the surface of detonation nanodiamonds
Изобретение относится к химическим методам иммобилизации лекарственных препаратов на поверхность детонационных наноалмазов, которые в дальнейшем могут быть использованы для придания пролонгации действия или целенаправленной доставки лекарственного препарата.  The invention relates to chemical methods of immobilization of drugs on the surface of detonation nanodiamonds, which can be further used to give prolongation of action or targeted delivery of a drug.
Предшествующий уровень техники State of the art
Важной проблемой фармацевтической отрасли, является продление времени действия лекарственных средств, так как во многих случаях необходимо длительное поддержание строго определенной концентрации препаратов в биожидкостях и тканях организма. Немаловажной задачей является и поиск идеальных систем доставки лекарственных средств, так как заболевания поражают, прежде всего, отдельные органы и ткани. Медикаменты, каким бы способом их ни вводили, распределяются по всему организму более или менее равномерно. А для того, чтобы они попали в патологический очаг, необходим носитель, который бы доставил препараты к месту назначения. В качестве носителя чаще всего используют наноалмазы, так как они являются биологически инертными материалами и имеют развитую поверхность.  An important problem of the pharmaceutical industry is the prolongation of the action of drugs, since in many cases it is necessary to maintain a strictly defined concentration of drugs in biofluids and body tissues. An important task is the search for ideal drug delivery systems, since diseases affect primarily organs and tissues. Medicines, no matter how they are administered, are distributed more or less evenly throughout the body. And in order for them to fall into the pathological focus, a carrier is needed that would deliver the drugs to their destination. Nanodiamonds are most often used as a carrier, since they are biologically inert materials and have a developed surface.
Для функционализации поверхности детонационных наноалмазов органическими молекулами использует разные способы, например, в патенте (Патент РФ JNS 2473464, МПК С01В31/06, от 30.11.2010), предложен способ, заключающийся в воздействии гамма-излучения на наноалмазный порошок в инертной атмосфере в присутствии фторсодержащего вещества (политетрафторэтилен), при этом процесс проходит при 300-350°С.  To functionalize the surface of detonation nanodiamonds with organic molecules, it uses different methods, for example, in a patent (RF Patent JNS 2473464, IPC С01В31 / 06, 11/30/2010), a method is proposed that involves the action of gamma radiation on a nanodiamond powder in an inert atmosphere in the presence of a fluorine-containing substances (polytetrafluoroethylene), while the process takes place at 300-350 ° C.
К подобным адсорбционным методам функционализации поверхности наноалмазов, можно отнести также способ получения лекарственного контейнера предложенный в патенте РФ Jfe 2406536 (МПК А61К47/04, от 17.09.2008). Способ заключается в использовании порошка наноалмазов с размером частиц менее 10 нм, который помещают в пресс-форму и формуют при давлении 50-300 МПа. Сформованную заготовку термообрабатывают в среде газообразных углеводородов в течение времени, обеспечивающего получение пористости 40-75 об.%. Получают неорганическую основу, выполненную из биосовместимого углеродного композиционного материала, представляющего собой частицы наноалмаза, связанные графитоподобным углеродом. Заполняют поры полученной основы лекарственным препаратом пропиткой раствором лекарственного средства или адсорбцией лекарственного средства из его раствора. Similar adsorption methods for the functionalization of the surface of nanodiamonds include the method of producing a drug container proposed in RF patent Jfe 2406536 (IPC A61K47 / 04, dated September 17, 2008). The method consists in using a powder of nanodiamonds with a particle size of less than 10 nm, which is placed in the mold and molded at a pressure of 50-300 MPa. The molded preform is heat treated in a gaseous hydrocarbon medium for a time providing a porosity of 40-75 vol.%. An inorganic base made of biocompatible carbon is obtained. a composite material, which is a nanodiamond particle bound by graphite-like carbon. The pores of the obtained base are filled with a drug by impregnation of a solution of a drug or adsorption of a drug from its solution.
К недостаткам этого метода следует отнести тот факт, что данный метод позволяет получать только объемные наполненные материалы, что существенно замедляет процессы сорбции и не обеспечивают достаточной прочности связывания молекул лекарственного препарата и поверхности неорганической основы.  The disadvantages of this method include the fact that this method allows to obtain only bulk filled materials, which significantly slows down the sorption processes and does not provide sufficient binding strength of the drug molecules and the surface of the inorganic base.
Стоит отметить, что в качестве наноносителя для иммобилизации биомолекул можно использовать и другие материалы, например оксид титана (патент РФ N° 2444571, МПК C12N15/11, от 28.05.2008). В данном патенте предложено использовать наночастицы диоксида титана, на которые иммобилизованы полиаминовые производные олигонуклеотидов (PA-oligo). Полиамины содержат от 3 до 1000 аминогрупп в молекуле и преимущественно представляют собой полилизин, полиэтиленимин и спермин. Наночастицы диоксида титана могут находиться как в аморфном состоянии, так и в окристаллизованном (анатаз, брукит). Данные нанокомпозиты могут проникать в клетки путем обычного эндоцитоза, без применения электропорации и других методов, нарушающих целостность клеточной мембраны. При этом в способе указано на приготовление нанокомпозитов диоксида титана, на которые иммобилизованы конъюгаты олигонуклеотида с линкером, что позволяет получать конъюгаты олигонуклеотидов с полиаминами с выходом 90-100%.  It is worth noting that other materials can also be used as a nanocarrier for immobilizing biomolecules, for example titanium oxide (RF patent N ° 2444571, IPC C12N15 / 11, dated May 28, 2008). This patent proposes the use of titanium dioxide nanoparticles onto which polyamine oligonucleotide derivatives (PA-oligo) are immobilized. Polyamines contain from 3 to 1000 amino groups in the molecule and are predominantly polylysine, polyethyleneimine and spermine. Titanium dioxide nanoparticles can be both in amorphous and crystallized states (anatase, brookite). These nanocomposites can penetrate into cells by conventional endocytosis, without the use of electroporation and other methods that violate the integrity of the cell membrane. Moreover, the method indicates the preparation of titanium dioxide nanocomposites, onto which conjugates of an oligonucleotide with a linker are immobilized, which makes it possible to obtain conjugates of oligonucleotides with polyamines with a yield of 90-100%.
Вместе с тем, авторы не приводят методов иммобилизации низкомолекулярных лекарственных препаратов на поверхности наночастиц оксида титана. Кроме того, связывание полиаминовых производных олигонуклеотидов реализуется с участием катион-анионных взаимодействий, что затрудняет миграцию олигонуклеотидов в жидкие среды организма.  However, the authors do not provide methods for the immobilization of low molecular weight drugs on the surface of titanium oxide nanoparticles. In addition, the binding of polyamine derivatives of oligonucleotides is realized with the participation of cation-anion interactions, which complicates the migration of oligonucleotides into body fluids.
К химическим методам функционализации поверхности относится также способ образования ковалентной связи между углеродом на поверхности наноматериала и остатком органической молекулы от ароматических солей диазония. Подобный способ функционализации был предложен в патенте РФ jN°2405655 ( МПК B22F1/0, от 04.08.2008), в котором проводят функционализацию наноразмерных порошков с использованием арилдиазоний тозилатов в водной среде. Недостатком метода, является то, что в примерах функционализации нет макромолекул и не показана прививка молекул лекарственных препаратов. Кроме того, содержания активных групп на поверхности наноразмерных порошков явно недостаточно для получения нанокомпозитов с содержанием лекарственного препарата, достаточным для обеспечения фармакологического эффекта. Chemical methods for surface functionalization also include a method for the formation of a covalent bond between carbon on the surface of a nanomaterial and the remainder of an organic molecule from aromatic diazonium salts. A similar method of functionalization was proposed in RF patent jN ° 2405655 (IPC B22F1 / 0, dated 04/08/2008), in which nanoscale powders are functionalized using aryldiazonium tosylates in an aqueous medium. The disadvantage of this method is that in the examples of functionalization there are no macromolecules and vaccination of drug molecules is not indicated. In addition, the content of active groups on the surface of nanoscale powders is clearly insufficient to obtain nanocomposites with a drug content sufficient to provide a pharmacological effect.
В работе Р.-Н. Chung и др.[Р.-Н. Chung, Е. Perevedentseva, J.-S.Tu, С.С. Chang, C.-L.Cheng. Spectroscopic study of bio-functionalized nanodiamonds // Diamond & Related Materials. 2006.-15 - 622-625] был предложен метод биофункционализации лизоцимом поверхности наноалмазов. Предлагаемый авторами метод заключается в предварительном окислении поверхности наноалмазов в смеси H2SO и HNO3 (9:1) в течение 3 суток при перемешивании, температуре 75 °С. Далее окисленные алмазы обрабатывали последовательно 0ДМ NaOH и 0,1М НС1 при температуре 90 °С в течение 2 часов. Карбоксилированные наноалмазы хранили под вакуумом или в токе азота, что бы избежать поглощения воды. В водный раствор лизоцима добавляли подготовленные карбоксилированные наноалмазы, для лучшей сорбции процесс проводили при тщательном перемешивании с использованием шейкера в течение 2 ч, после чего смесь центрифугировали и промывали несколько раз дистиллированной водой. Доказательством сорбции белка на поверхность наноалмазов служила ИК- спектроскопия. Недостатком способа является многостадийность, длительность обработки наноалмазов и применимость для неширокого круга лекарственных препаратов.  In the work of R.-N. Chung et al. [R.-N. Chung, E. Perevedentseva, J.-S.Tu, S.S. Chang, C.-L. Cheng. Spectroscopic study of bio-functionalized nanodiamonds // Diamond & Related Materials. 2006.-15 - 622-625] a method was proposed for the biofunctionalization of the surface of nanodiamonds by lysozyme. The method proposed by the authors consists in preliminary oxidation of the surface of nanodiamonds in a mixture of H2SO and HNO3 (9: 1) for 3 days with stirring, at a temperature of 75 ° C. Further, the oxidized diamonds were treated sequentially with 0DM NaOH and 0.1M HC1 at a temperature of 90 ° C for 2 hours. Carboxylated nanodiamonds were stored under vacuum or in a stream of nitrogen to avoid water absorption. Prepared carboxylated nanodiamonds were added to the lysozyme aqueous solution; for better sorption, the process was carried out with thorough stirring using a shaker for 2 hours, after which the mixture was centrifuged and washed several times with distilled water. The proof of protein sorption on the surface of nanodiamonds was IR spectroscopy. The disadvantage of this method is multi-stage, the duration of the processing of nanodiamonds and applicability for a wide range of drugs.
Известен метод сорбции высокомолекулярных соединений на поверхность детонационных наноалмазов, используемый для разделения белков (Патент РФ j4s2352387, МПК B01J20/02, от 19.07.2007). Однако, в данном способе наноалмазы иммобилизованы на полисахаридной матрице, которую подвергают отмывке дистиллированной водой, обрабатывают устойчивым наноалмазным гидрозолем, имеющим концентрацию наноалмазных частиц 0,5-10,0 мас.%, и промывают водой. В качестве полисахаридной матрицы используют сефарозу 2В. Процесс проводят в хроматографической колонке. Концентрация наноалмазов в матрице составляет 8,2- 12,0 мг на 1 мл сорбента. К сожалению, авторы данного патента описывают только использование полученного композита в качестве хроматографического сорбента. Кроме того, авторами описан способ иммобилизации наноалмазов на полисахаридной матрице, что позволяет получать лишь объемный материал.  A known method of sorption of high molecular weight compounds on the surface of detonation nanodiamonds used to separate proteins (RF Patent j4s2352387, IPC B01J20 / 02, from 07.19.2007). However, in this method, nanodiamonds are immobilized on a polysaccharide matrix, which is washed with distilled water, treated with a stable nanodiamond hydrosol having a concentration of nanodiamond particles of 0.5-10.0 wt.%, And washed with water. Sepharose 2B is used as the polysaccharide matrix. The process is carried out in a chromatographic column. The concentration of nanodiamonds in the matrix is 8.2-12.0 mg per 1 ml of sorbent. Unfortunately, the authors of this patent describe only the use of the resulting composite as a chromatographic sorbent. In addition, the authors described a method for immobilizing nanodiamonds on a polysaccharide matrix, which allows one to obtain only bulk material.
Известен способ ионной функционализации наноалмазов (заявка US 2010/0239678, от 23.09.2010), заключающийся в предварительной гидратации поверхности наноалмазов дистиллированной водой с последующей обработкой 0,01 М КОН, для получения положительно заряженных катионов калия (К+) на поверхности наноалмазов. Далее на полученный материал предложено наносить отрицательные анионы (анионы персульфата) источником которых служит оксон. Полученные наноалмазы подвергают ионной функционализации положительно заряженными молекулами лекарственных препаратов. Указанным методом, авторами были функционализированы наноалмазы молекулами амоксилина, 2-бром-2-нитропропан- 1,3-диол, 3,5-диметилтетрагидро-1,3,5-2Н тиазин-2-тион, ацитромуцин, пенициллин и др. The known method of ionic functionalization of nanodiamonds (application US 2010/0239678, 09/23/2010), which consists in pre-hydrating the surface of nanodiamonds with distilled water, followed by treatment with 0.01 M KOH, to obtain positively charged potassium cations (K + ) on the surface of nanodiamonds. Further, it is proposed to apply negative anions (persulfate anions) whose source is oxon. The obtained nanodiamonds are subjected to ion functionalization by positively charged drug molecules. Using this method, the authors functionalized nanodiamonds with amoxilin molecules, 2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol, 3,5-dimethyltetrahydro-1,3,5-2H thiazin-2-thion, acytromucin, penicillin, etc.
Недостатком указанных способов является длительная обработка поверхности наноалмазов, многостадийность промывки образцов после каждой операции.  The disadvantage of these methods is the long surface treatment of nanodiamonds, multi-stage washing of samples after each operation.
Наиболее близким к заявляемому способу, прототипом, является способ получения конъюгата наноалмаза с амикацином по патенту РФ N°2476215 ( МПК А61К31/351 , от 27.02.2012), в котором модифицированные хлором частицы наноалмаза растворяют в полярном растворителе с образованием суспензии, добавляют амикацина сульфат и третичный амин, полученную смесь обрабатывают ультразвуком с выдерживанием при 0-70°С с последующей промывкой растворителем, центрифугированием и сушкой. К недостаткам способа получения конъюгата наноалмаза с амикацином следует отнести его сложность, многостадийность, необходимость использования экологически вредных веществ и узкий спектр лекарств, доступных для коньюгирования.  Closest to the claimed method, the prototype is a method for producing a nanodiamond conjugate with amikacin according to RF patent N ° 2476215 (IPC A61K31 / 351, 02/27/2012), in which chlorine-modified nanodiamond particles are dissolved in a polar solvent to form a suspension, amikacin sulfate is added and a tertiary amine, the resulting mixture is sonicated with aging at 0-70 ° C, followed by washing with a solvent, centrifugation and drying. The disadvantages of the method of obtaining a conjugate of nanodiamonds with amikacin include its complexity, multi-stage, the need to use environmentally harmful substances and a narrow range of drugs available for conjugation.
Общими существенными признаками прототипа с заявляемым способом является получение суспензии наноалмазов и лекарственного средства растворением в органическом или водно-органическом растворителе, упаривание полученной суспензии и сушка.  Common essential features of the prototype with the claimed method is to obtain a suspension of nanodiamonds and a drug by dissolving in an organic or aqueous-organic solvent, evaporating the resulting suspension and drying.
Раскрытие изобретения Disclosure of invention
Задачей данного изобретения является разработка универсального способа иммобилизации молекул на поверхности детонационных наноалмазов для целого ряда лекарственных веществ.  The objective of the invention is to develop a universal method of immobilization of molecules on the surface of detonation nanodiamonds for a variety of medicinal substances.
Технический результат изобретения — повышение быстродействия и технологичности способа иммобилизации лекарственных препаратов на поверхность детонационных наноалмазов, за счет того, что способ не требует дополнительной подготовки поверхности детонационных наноалмазов при нанесении лекарственных веществ. При этом достигается повышение безопасности и экологичности способа, а также повышение прочности связывания лекарственных средств с наноалмазами. The technical result of the invention is to increase the speed and manufacturability of the method of immobilization of drugs on the surface of detonation nanodiamonds, due to the fact that the method does not require additional surface preparation of detonation nanodiamonds when applying drugs. This achieves an increase in the safety and environmental friendliness of the method, as well as an increase in the strength of the binding of drugs with nanodiamonds.
Использование ПЭГов в качестве солюбилизирующих покрытий позволяет усилить эффективность способа, так как усиливает действие лекарственного вещества и увеличивает продолжительность его воздействия. The use of PEGs as solubilizing coatings makes it possible to strengthen the effectiveness of the method, since it enhances the effect of the drug substance and increases the duration of its exposure.
Поставленная задача решается тем, что в способе получения коньюгатов детонационных наноалмазов с лекарственными средствами, основанном на получении суспензии детонационных наноалмазов и лекарственного средства растворением в органическом или водно-органическом растворителе, последующем упаривании полученной суспензии лекарственного препарата с наноалмазами и сушке, осуществляют хемосорбцию лекарственных препаратов, содержащих группы -NH2, The problem is solved in that in the method for producing conjugates of detonation nanodiamonds with drugs, based on the preparation of a suspension of detonation nanodiamonds and a drug by dissolving in an organic or aqueous-organic solvent, subsequent evaporation of the resulting drug suspension with nanodiamonds and drying, chemisorption of drugs is carried out, containing groups-NH2,
-NH3, -СООН, -COONa, -CONH2, -ОН; -С=0 на окисленную поверхность детонационных наноалмазов. -NH3, -COOH, -COONa, -CONH2, -OH; -C = 0 on the oxidized surface of detonation nanodiamonds.
Оптимально выдерживать суспензию детонационных наноалмазов с лекарственным средством в органическом или водно-органическом растворителе не менее 24 часов при интенсивном перемешивании.  It is optimal to withstand a suspension of detonation nanodiamonds with a drug in an organic or aqueous-organic solvent for at least 24 hours with vigorous stirring.
Целесообразно упаривать суспензию детонационных наноалмазов с лекарственными средствами в органическом или водно-органическом растворителе на роторном испарителе при температуре не более 70 °С и давлении в диапазоне 170— It is advisable to evaporate a suspension of detonation nanodiamonds with drugs in an organic or aqueous-organic solvent on a rotary evaporator at a temperature of not more than 70 ° C and a pressure in the range of 170—
400 мбар. 400 mbar.
Рационально суспензию детонационных наноалмазов с лекарственными средствами в органическом или водно-органическом растворителе после упаривания высушивать не менее 24 часов на воздухе при комнатной температуре.  It is rational to suspend a suspension of detonation nanodiamonds with drugs in an organic or aqueous-organic solvent after evaporation for at least 24 hours in air at room temperature.
Целесообразно наносить на поверхность детонационных наноалмазов с хемосорбированным лекарственным препаратом солюбилизирующие покрытия.  It is advisable to apply solubilizing coatings to the surface of detonation nanodiamonds with a chemisorbed drug.
Оптимально в качестве солюбилизирующих покрытий использовать полиэтиленгликоли, или фосфорилированные полиэтиленгликоли, или фосфолипиды.  It is optimal to use polyethylene glycols, or phosphorylated polyethylene glycols, or phospholipids as solubilizing coatings.
Рационально наносить солюбилизирующее покрытие, получая суспензию из солюбилизирующего покрытия и детонационных наноалмазов с иммобилизованным лекарственным средством растворением в органическом или водно-органическом растворителе, с последующим интенсивным перемешиванием, упариванием полученной суспензии и сушке.  It is rational to apply the solubilizing coating, obtaining a suspension of the solubilizing coating and detonation nanodiamonds with the drug immobilized by dissolving in an organic or aqueous-organic solvent, followed by intensive mixing, evaporation of the resulting suspension and drying.
Целесообразно суспензию из солюбилизирующего покрытия и детонационных наноалмазов с иммобилизованным лекарственным средством выдерживать в органическом или водно-органическом растворителе не менее 24 часов при интенсивном перемешивании.  It is advisable to keep the suspension from the solubilizing coating and detonation nanodiamonds with the immobilized drug in an organic or aqueous-organic solvent for at least 24 hours with vigorous stirring.
Оптимально в качестве органического растворителя использовать низшие углеводороды, например, гептан или гексан. Рационально в качестве органического растворителя использовать низшие галоген углеводороды, например, дихлорметан или хлороформ. It is optimal to use lower hydrocarbons as an organic solvent, for example, heptane or hexane. It is rational to use lower halogen hydrocarbons, for example, dichloromethane or chloroform, as an organic solvent.
Целесообразно в качестве водно-органического растворителя использовать водные растворы спиртов, например этанол, или метанол или изопропанол.  It is advisable to use aqueous solutions of alcohols as an aqueous-organic solvent, for example ethanol, or methanol or isopropanol.
Оптимально в качестве водно-органического растворителя использовать водные растворы кетонов, например, ацетон, или метилэтилкетон.  It is optimal to use aqueous solutions of ketones, for example, acetone, or methyl ethyl ketone as a water-organic solvent.
Заявляемый способ обладает повышенным быстродействием и технологичностью, так как не требует дополнительной подготовки поверхности детонационных наноалмазов (например, фторированием или хлорированием) при нанесении лекарственных веществ, при этом достигается повышение безопасности и экологичности способа, а также повышение прочности связывания лекарственных средств с наноалмазами. Использование ПЭГов в качестве солюбелизирующих покрытий позволяет усилить эффект действующего лекарственного вещества и увеличить продолжительность его действия.  The inventive method has a high speed and manufacturability, since it does not require additional surface preparation of detonation nanodiamonds (for example, fluorination or chlorination) when applying medicinal substances, while increasing the safety and environmental friendliness of the method, as well as increasing the strength of binding of drugs with nanodiamonds. The use of PEGs as solubilizing coatings allows you to enhance the effect of the active drug substance and increase its duration.
Краткое описание фигуры чертежа Brief Description of the Drawing
На Фиг.1 представлен пример ИК спектров детонационных наноалмазов (линия ····· 1), галодифа (линия— 2) и детонационных наноалмазов с иммобилизованным галодифом (сплошная линия 3).  Figure 1 shows an example of IR spectra of detonation nanodiamonds (line ····· 1), halodif (line-2) and detonation nanodiamonds with immobilized halodif (solid line 3).
Пример осуществления изобретения An example embodiment of the invention
Способ реализуют следующим образом.  The method is implemented as follows.
Проводят суспендирование детонационных наноалмазов и лекарственного препарата в органическом или водно-органическом растворе, например, в хлороформе, или изопропиловом спирте, или изопропиловом спирте с водой, или ацетоне, или хлористом метилене. Процесс иммобилизации лекарственных препаратов, содержащих группы -NH2, -NH3, -СООН, -COONa, -CONH2, -ОН; -С=О на поверхность окисленных детонационных наноалмазов осуществляют при комнатной температуре в течение одних суток при постоянном интенсивном перемешивании. Далее растворитель упаривают. Для нанесения солюбилизирующего покрытия, наноалмазы с иммобилизованным лекарственным препаратом, суспендируются в органическом или водно-органическом растворе. Полученная суспензия выдерживается в течение суток, после чего упаривается в течение 2 часов на роторном испарителе при заданных температуре и давлении. Полученный материал дополнительно сушится на воздухе при комнатной температуре. Предлагаемый способ иммобилизации лекарственных препаратов на поверхность окисленных детонационных наноалмазов позволяет получить коньюгаты детонационных наноалмазов с широким рядом лекарственных веществ, содержащих группы -NH2, -NH3, -СООН, -COONa, -CONH2, -ОН; -С=0. The detonation nanodiamonds and the drug are suspended in an organic or aqueous-organic solution, for example, in chloroform, or isopropyl alcohol, or isopropyl alcohol with water, or acetone, or methylene chloride. The process of immobilization of drugs containing groups -NH2, -NH3, -COOH, -COONa, -CONH2, -OH; -C = O on the surface of oxidized detonation nanodiamonds is carried out at room temperature for one day with constant vigorous stirring. Next, the solvent was evaporated. For applying a solubilizing coating, nanodiamonds with an immobilized drug are suspended in an organic or aqueous-organic solution. The resulting suspension is aged for one day, after which it is evaporated for 2 hours on a rotary evaporator at a given temperature and pressure. The resulting material is additionally dried in air at room temperature. The proposed method of immobilization of drugs on the surface of oxidized detonation nanodiamonds allows one to obtain conjugates of detonation nanodiamonds with a wide range of drugs containing the groups —NH2, —NH3, —COOH, —COONa, —CONH2, —OH; -C = 0.
Реализация заявляемого способа подтверждается следующими примерами. The implementation of the proposed method is confirmed by the following examples.
Пример 1. Иммобилизация цирофлоксацина (1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7- пиперазин-1-ил-хинолин-З-карбоновая кислота) на поверхности детонационных наноалмазов. Example 1. Immobilization of cirofloxacin (1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid) on the surface of detonation nanodiamonds.
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
0,2 г ципрофлоксацина растворялся в 100 мл диоксана. К полученному раствору при интенсивном перемешивании добавлялись детонационные наноалмазы (0,8 г). Полученный раствор оставлялся на 24 часа при интенсивном перемешивании. Полученная суспензия упаривалась на роторном испарителе при 60 °С и ЮОмбар и высушивалась 24 часа на воздухе при комнатной температуре. Получено 1 г материала с содержанием ципрофлоксацина 0,2 г/г композита.  0.2 g of ciprofloxacin was dissolved in 100 ml of dioxane. Detonation nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at 60 ° C and YuObar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a ciprofloxacin content of 0.2 g / g composite.
Связывание ципрофлоксацина и детонационных наноалмазов происходит за счет взаимодействия -NH группы и -СООН группы.  The binding of ciprofloxacin and detonation nanodiamonds occurs due to the interaction of the -NH group and the -COOH group.
Ик, см'1: 1634, 1382, 1270, 726. Hk, cm '1 : 1634, 1382, 1270, 726.
Метод иммобилизации ПЭГов на поверхности детонационных наноалмазов. 1,5 г ПЭГа 5000 растворяется в 250 мл смеси гексана и этанола в соотношении 10 к 1. К раствору ПЭГа добавлялось 0,5г детонационных наноалмазов с иммобилизованным ципрофлоксацином. Полученная суспензия выдерживалась в течение 24 часов и, по истечении, медленно упаривалась на роторном испарители при температуре 50°С и давлении 374 мбар. Полученный материал дополнительно высушивался в вакуумном эксикаторе над щелочью в течение 18 часов.  The method of immobilization of PEGs on the surface of detonation nanodiamonds. 1.5 g of PEG-5000 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized ciprofloxacin were added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on rotary evaporators at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was additionally dried in a vacuum desiccator over alkali for 18 hours.
Ик, см"': 2882,1634,1466, 1382, 1270,1146,1100,959,841. Ir, cm " ': 2882.1634.1466, 1382, 1270.1146.1100.959.841.
Пример 2. Иммобилизация анальгина (натриевая соль ((2,3-дигидро-1,5- диметил-3-оксо-2-фенил-1Н-пиразол-4-ил) метиламино) метансульфоновой кислоты) на поверхности детонационных наноалмазов.
Figure imgf000010_0001
Example 2. Immobilization of analgin (sodium salt ((2,3-dihydro-1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methylamino) methanesulfonic acid) on the surface of detonation nanodiamonds.
Figure imgf000010_0001
0,2 г анальгина растворяли в 100 мл этанола. К полученному раствору при интенсивном перемешивании добавлялись наноалмазы (0,8 г). Полученный раствор оставлялся на 24 часа при интенсивном перемешивании. Полученная суспензия упаривалась на роторном испарителе при температуре 60 °С и давлении 175 мбар и высушивалась 24 часа на воздухе при комнатной температуре. Получено 1 г материала с содержанием анальгина 0,2 г/г композита.  0.2 g of dipyrone was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a content of dipyrone 0.2 g / g of composite.
Связывание анальгина и детонационных наноалмазов происходит за счет взаимодействия -С=0 и третичных амино-групп.  The binding of analgin and detonation nanodiamonds occurs due to the interaction of -C = 0 and tertiary amino groups.
Ик, см"': 1658, 1192, 1054, 678. Hk, cm " ': 1658, 1192, 1054, 678.
Метод иммобилизации ПЭГов на поверхности детонационных наноалмазов: 1,5 г ПЭГа 5000 растворяется в 250 мл смеси гексана и этанола в соотношении 10 к 1. К раствору ПЭГа добавлялось 0,5г детонационных наноалмазов с иммобилизованным анальгином. Полученная суспензия выдерживалась в течение 24 часов и, по истечении, медленно упаривалась на роторном испарителе при температуре 50°С и давлении 374 мбар. Полученный материал дополнительно высушивался при комнатной температуре.  Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds: 1.5 g of PEG 5000 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized analgin were added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
Ик, см-': 2885,1658,1470,1341,1280, 1192,1108, 1054,962,845, 678.  IR, cm``: 2885.1658.1470.1341.1280, 1192.1108, 1054.962.845, 678.
Пример 3. Иммобилизация диазолина (9-бензил-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н- β-карболин) на поверхности детонационных наноалмазов. Example 3. Immobilization of diazoline (9-benzyl-2-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carboline) on the surface of detonation nanodiamonds.
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0002
0,2 г диазолина растворялся в 100 мл этанола. К полученному раствору при интенсивном перемешивании добавлялись наноалмазы (0,8 г). Полученный раствор оставлялся на 24 часа при интенсивном перемешивании. Полученная суспензия упаривалась на роторном испарителе при температуре 60 °С и давлении 175 мбар и высушивалась 24 часа на воздухе при комнатной температуре. Получено 1 г материала с содержанием диазолина 0,2 г/г композита. Связывание диазолина и детонационных наноалмазов происходит за счет взаимодействия третичных амино-групп. 0.2 g of diazolin was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a diazoline content of 0.2 g / g of composite. The binding of diazoline and detonation nanodiamonds occurs due to the interaction of tertiary amino groups.
Ик, см'1: 1478, 1263, 1024, 745, 613. Hk, cm '1 : 1478, 1263, 1024, 745, 613.
Метод иммобилизации ПЭГов на поверхности детонационных наноалмазов: 1,5 г ПЭГа 2000 растворяется в 250 мл смеси гексана и этанола в соотношении 10 к 1. К раствору ПЭГа добавлялось 0,5 г детонационных наноалмазов с иммобилизованным диазолином. Полученная суспензия выдерживалась в течение 24 часов и, по истечении, медленно упаривалась на роторном испарителе при температуре 50°С и давлении 374 мбар. Полученный материал дополнительно высушивался при комнатной температуре.  Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds: 1.5 g of PEG-2000 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized diazoline are added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
Ик, см 1: 2887,1478,1341, 1263,1150, 1105,1024,962,841,745, 613 Ir, cm 1 : 2887,1478,1341, 1263,1150, 1105,1024,962,841,745, 613
Пример 4. Иммобилизация димедрола ( , -диметил-2-(дифенилметокси)- этил амина ги охлорид) на поверхности детонационных наноалмазов. Example 4. Immobilization of diphenhydramine,, -dimethyl-2- (diphenylmethoxy) -ethyl amine gi ochloride) on the surface of detonation nanodiamonds
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
0,2 г димедрола растворялся в 100 мл этанола. К полученному раствору при интенсивном перемешивании добавлялись наноалмазы (0,8 г). Полученный раствор оставлялся на 24 часа при интенсивном перемешивании. Полученная суспензия упаривалась на роторном испарителе при температуре 60 °С и давлении 175 мбар и высушивалась 24 часа на воздухе при комнатной температуре. Получено 1 г материала с содержанием димедрола 0,2 г/г композита.  0.2 g of diphenhydramine was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a diphenhydramine content of 0.2 g / g composite.
Связывание димедрола и детонационных наноалмазов происходит за счет третичных амино-групп и фрагмента С-О-С.  The binding of diphenhydramine and detonation nanodiamonds occurs due to tertiary amino groups and a C — O — C fragment.
Ик, см-': 1454, 1103, 1018, 751, 708.  Ir, cm - ': 1454, 1103, 1018, 751, 708.
Метод иммобилизации ПЭГов на поверхности детонационных наноалмазов: 1,5 г ПЭГа2000 растворяется в 250 мл смеси гексана и этанола в соотношении 10 к 1. К раствору ПЭГа добавлялось 0,5 г детонационных наноалмазов с иммобилизованным димедролом. Полученная суспензия выдерживалась в течение 24 часов и, по истечении, медленно упаривалась на роторном испарителе при температуре 50°С и давлении 374 мбар. Полученный материал дополнительно высушивался при комнатной температуре.  Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds: 1.5 g of PEG-2000 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized diphenhydramine are added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
Ик, см ':2884, 1454,1348,1280,1150, 1103, 1018,960, 841 751, 708. Пример 5. Иммобилизация левомицетина (D- (-) - трео-1- паранитрофенил -2- дихлора етиламино-пропандиол - 1 ,3) на поверхности детонационных наноалмазов. IR, cm ': 2884, 1454,1348,1280,1150, 1103, 1018,960, 841 751, 708. Example 5. Immobilization of chloramphenicol (D- (-) - threo-1-paranitrophenyl-2-dichloroethylamino-propanediol - 1, 3) on the surface of detonation nanodiamonds.
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
0,2 г левомицетина растворялся в 100 мл этанола. К полученному раствору при интенсивном перемешивании добавлялись наноалмазы (0,8 г). Полученный раствор оставлялся на 24 часа при интенсивном перемешивании. Полученная суспензия упаривалась на роторном испарителе при температуре 60 °С и давлении 175 мбар и высушивалась 24 часа на воздухе при комнатной температуре. Получено 1 г материала с содержанием левомицетина 0,2 г/г композита.  0.2 g of chloramphenicol was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a content of chloramphenicol 0.2 g / g of composite.
Связывание левомицетина и детонационных наноалмазов происходит за счет - CONH2 и -ОН групп.  The binding of chloramphenicol and detonation nanodiamonds occurs due to - CONH2 and -OH groups.
Ик, см"1 : 1661, 1513, 1247, 1064. Ik, cm "1 : 1661, 1513, 1247, 1064.
Метод иммобилизации ПЭГов на поверхности детонационных наноалмазов: 1,5 г ПЭГа 500 растворяется в 250 мл смеси гексана и этанола в соотношении 10 к 1. К раствору ПЭГа добавлялось 0,5г детонационных наноалмазов с иммобилизованным левомицетином. Полученная суспензия выдерживалась в течение 24 часов и, по истечении, медленно упаривалась на роторном испарителе при температуре 50°С и давлении 374 мбар. Полученный материал дополнительно высушивался при комнатной температуре.  Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds: 1.5 g of PEG 500 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized chloramphenicol are added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
Ик, см'1: 2865,1661, 1513,1465,1345, 1247,1098, 1064, 944,844. IR, cm '1 : 2865.1661, 1513.1465.1345, 1247.1098, 1064, 944.844.
Пример 6. Иммобилизация парацетамола ( -(4-гидроксифенил)ацетамид) на поверхности детонационных наноалмазов. Example 6. Immobilization of paracetamol (- (4-hydroxyphenyl) acetamide) on the surface of detonation nanodiamonds.
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002
0,2 г парацетамола растворялся в 100 мл этанола. К полученному раствору при интенсивном перемешивании добавлялись наноалмазы (0,8 г). Полученный раствор оставлялся на 24 часа при интенсивном перемешивании. Полученная суспензия упаривалась на роторном испарителе при 60 °С и давлении 175 мбар и высушивалась 24 часа на воздухе при комнатной температуре. Получено 1 г материала с содержанием парацетамола 0,2 г/г композита. 0.2 g of paracetamol was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension evaporated on a rotary evaporator at 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a paracetamol content of 0.2 g / g composite.
Связывание парацетамола и детонационных наноалмазов происходит за счет взаимодействия -CONH2 и -ОН групп.  The binding of paracetamol and detonation nanodiamonds occurs due to the interaction of -CONH2 and -OH groups.
Ик, см ': 1568, 1247, 698.  Hk, cm ': 1568, 1247, 698.
Метод иммобилизации ПЭГов на поверхности детонационных наноалмазов: 1,5 г ПЭГа 500 растворяется в 250 мл смеси гексана и этанола в соотношении 10 к 1. К раствору ПЭГа добавлялось 0,5г детонационных наноалмазов с иммобилизованным парацетамолом. Полученная суспензия выдерживалась в течение 24 часов и, по истечении, медленно упаривалась на роторном испарителе при температуре 50°С и давлении 374 мбар. Полученный материал дополнительно высушивался при комнатной температуре.  Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds: 1.5 g of PEG 500 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized paracetamol are added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
Ик, см-': 2865, 1568,1468,1374, 1247,1094,944,849, 698.  IR, cm - ': 2865, 1568.1468.1374, 1247.1094.944.849, 698.
Пример 7. Иммобилизация феназепама (7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро- 1Н-1,4-бензодиазепин-2-он) на поверхности детонационных наноалмазов. Example 7. Immobilization of phenazepam (7-bromo-5- (ortho-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-one) on the surface of detonation nanodiamonds.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
0,2 г феназепама растворялся в 100 мл этанола. К полученному раствору при интенсивном перемешивании добавлялись наноалмазы (0,8 г). Полученный раствор оставлялся на 24 часа при интенсивном перемешивании. Полученная суспензия упаривалась на роторном испарителе при температуре 60 °С и давлении 175 мбар и высушивалась 24 часа на воздухе при комнатной температуре. Получено 1 г материала с содержанием феназепама 0,2 г/г композита.  0.2 g of phenazepam was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a phenazepam content of 0.2 g / g composite.
Связывание феназепама и детонационных наноалмазов происходит за счет взаимодействия -CONH группы и третичной амино-группы.  The binding of phenazepam and detonation nanodiamonds occurs due to the interaction of the —CONH group and the tertiary amino group.
Ик, см'1: 1714, 1507, 817. Hk, cm '1 : 1714, 1507, 817.
Метод иммобилизации ПЭГов на поверхности детонационных наноалмазов: 1,5 г DSPE-ПЭГа растворяется в 250 мл смеси гексана и этанола в соотношении 10 к 1. К раствору ПЭГа добавлялось 0,5г детонационных наноалмазов с иммобилизованным феназепамом. Полученная суспензия выдерживалась в течение 24 часов и, по истечении, медленно упаривалась на роторном испарители при температуре 50°С и давлении 374 мбар. Полученный материал дополнительно высушивался при комнатной температуре. Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds: 1.5 g of DSPE-PEG is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized polymer are added to the PEG solution. phenazepam. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on rotary evaporators at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
Ик, см-1: 2842, 1714, 1507, 1466, 1342, 1241, 1105, 962, 842. Ir, cm- 1 : 2842, 1714, 1507, 1466, 1342, 1241, 1105, 962, 842.
Пример 8. Иммобилизация нитразепама (1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4- бензодиазепин-2-он) на поверхности детонационных наноалмазов. Example 8. Immobilization of nitrazepam (1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one) on the surface of detonation nanodiamonds.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
0,2 г нитразепама растворялся в 100 мл этанола. К полученному раствору при интенсивном перемешивании добавлялись наноалмазы (0,8 г). Полученный раствор оставлялся на 24 часа при интенсивном перемешивании. Полученная суспензия упаривалась на роторном испарителе при температуре 60 °С и давлении 175 мбар и высушивалась 24 часа на воздухе при комнатной температуре. Получено 1 г материала с содержанием нитрозепама 0,2 г/г композита.  0.2 g of nitrazepam was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a nitrozepam content of 0.2 g / g of composite.
Связывание нитразепама и детонационных наноалмазов происходит за счет взаимодействия -CONH группы и третичной амино-группы.  The binding of nitrazepam and detonation nanodiamonds occurs due to the interaction of the —CONH group and the tertiary amino group.
Ик, см"1: 1703, 1362, 1337, 742. Hk, cm "1 : 1703, 1362, 1337, 742.
Метод иммобилизации ПЭГов на поверхности детонационных наноалмазов: 1,5 г DSPE-ПЭГа растворяется в 250 мл смеси гексана и этанола в соотношении 10 к 1. К раствору ПЭГа добавлялось 0,5г детонационных наноалмазов с иммобилизованным нитрозепамом. Полученная суспензия выдерживалась в течение 24 часов и, по истечении, медленно упаривалась на роторном испарителе при температуре 50°С и давлении 374 мбар. Полученный материал дополнительно высушивался при комнатной температуре.  Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds: 1.5 g of DSPE-PEG is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized nitrozepam are added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
Ик, см"1: 2895,1703,1466, 1362, 1337, 1243, 1102, 964, 850, 742. Ik, cm "1 : 2895,1703,1466, 1362, 1337, 1243, 1102, 964, 850, 742.
Пример 9. Иммобилизация ацикловира (2-амино-9-((2-гидроксиэтокси)метил)- 1Н-пурин-6(9Н)-он)на поверхности детонационных наноалмазов.
Figure imgf000015_0001
Example 9. Immobilization of acyclovir (2-amino-9 - ((2-hydroxyethoxy) methyl) - 1H-purin-6 (9H) -one) on the surface of detonation nanodiamonds.
Figure imgf000015_0001
0,2 г ацикловира растворялся в 100 мл этанола. К полученному раствору при интенсивном перемешивании добавлялись наноалмазы (0,8 г). Полученный раствор оставлялся на 24 часа при интенсивном перемешивании. Полученная суспензия упаривалась на роторном испарителе при температуре 60 °С и давлении 175 мбар и высушивалась 24 часа на воздухе при комнатной температуре. Получено 1 г материала с содержанием ацикловира 0,2 г/г композита.  0.2 g of acyclovir was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with an acyclovir content of 0.2 g / g composite.
Связывание ацикловира и детонационных наноалмазов происходит за счет взаимодействия -NH2, -ОН, -CONH групп.  The binding of acyclovir and detonation nanodiamonds occurs due to the interaction of -NH2, -OH, -CONH groups.
ΗΚ, ΟΜ·1: 1694, 1381 , 1 107. ΗΚ, ΟΜ · 1: 1694, 1381, 1107.
Метод иммобилизации ПЭГов на поверхности детонационных наноалмазов: 1,5 г ПЭГа 5000 растворяется в 250 мл смеси гексана и этанола в соотношении 10 к 1. К раствору ПЭГа добавлялось 0,5г детонационных наноалмазов с иммобилизованным ацикловиром. Полученная суспензия выдерживалась в течение 24 часов и, по истечении, медленно упаривалась на роторном испарителе при температуре 50°С и давлении 374 мбар. Полученный материал дополнительно высушивался при комнатной температуре.  Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds: 1.5 g of PEG 5000 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized acyclovir are added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
Ик, см'1: 2884,1694, 1468, 1381 , 1268, 1 107, 964, 840. Ir, cm '1 : 2884,1694, 1468, 1381, 1268, 1 107, 964, 840.
Пример 10. Иммобилизация парацетамола (]М-(4-гидроксифенил)ацетамид) на поверхности детонационных наноалмазов.  Example 10. Immobilization of paracetamol (] M- (4-hydroxyphenyl) acetamide) on the surface of detonation nanodiamonds.
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002
0,2 г парацетамола растворялся в 100 мл этанола. К полученному раствору при интенсивном перемешивании добавлялись наноалмазы (0,8 г). Полученный раствор оставлялся на 24 часа при интенсивном перемешивании. Полученная суспензия упаривалась на роторном испарителе при 60 °С и давлении 175 мбар и высушивалась 24 часа на воздухе при комнатной температуре. Получено 1 г материала с содержанием парацетамола 0,2 г/г композита.  0.2 g of paracetamol was dissolved in 100 ml of ethanol. Nanodiamonds (0.8 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator at 60 ° C and a pressure of 175 mbar and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 1 g of material with a paracetamol content of 0.2 g / g composite.
Связывание парацетамола происходит за счет -ОН и -NHCOCH3 групп. Ик, см ': 1568, 1247, 698. The binding of paracetamol occurs due to -OH and -NHCOCH3 groups. Hk, cm ': 1568, 1247, 698.
Метод иммобилизации ПЭГов на поверхности детонационных наноалмазов: 1,5 г ПЭГа 500 растворяется в 250 мл смеси гексана и этанола в соотношении 10 к 1. К раствору ПЭГа добавлялось 0,5г детонационных наноалмазов с иммобилизованным парацетамолом. Полученная суспензия выдерживалась в течение 24 часов и, по истечении, медленно упаривалась на роторном испарителе при температуре 50°С и давлении 374 мбар. Полученный материал дополнительно высушивался при комнатной температуре.  Method for immobilizing PEGs on the surface of detonation nanodiamonds: 1.5 g of PEG 500 is dissolved in 250 ml of a mixture of hexane and ethanol in a ratio of 10 to 1. 0.5 g of detonation nanodiamonds with immobilized paracetamol are added to the PEG solution. The resulting suspension was aged for 24 hours and, after which it was slowly evaporated on a rotary evaporator at a temperature of 50 ° C and a pressure of 374 mbar. The resulting material was further dried at room temperature.
Пример 11. Иммобилизация галодифа (1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевина) на поверхности детонационных наноалмазов.  Example 11. Immobilization of halodif (1 - [(3-chlorophenyl) phenylmethyl] urea) on the surface of detonation nanodiamonds.
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
Галодиф (0,8 г) растворялся в 200 мл хлороформа. К полученному раствору при интенсивном перемешивании добавлялись наноалмазы (3,2 г). Полученный раствор оставлялся на 24 часа при интенсивном перемешивании. Полученная суспензия упаривалась на роторном испарителе и высушивалась 24 часа на воздухе при комнатной температуре. Получено 4 г материала с содержанием галодифа 0,2 г/г композита.  Halodif (0.8 g) was dissolved in 200 ml of chloroform. Nanodiamonds (3.2 g) were added to the resulting solution with vigorous stirring. The resulting solution was left for 24 hours with vigorous stirring. The resulting suspension was evaporated on a rotary evaporator and dried for 24 hours in air at room temperature. Received 4 g of material with a halodif content of 0.2 g / g composite.
Связывание галодифа и детонационных наноалмазов проходит за счет взаимодействия -CONH2 группы с окисленной поверхностью детонационных наноалмазов.  The binding of halodif and detonation nanodiamonds occurs due to the interaction of the -CONH2 group with the oxidized surface of detonation nanodiamonds.
Факт иммобилизации лекарственного препарата на поверхность детонационных наноалмазов фиксировался методом ИК-спектроскопии в сравнении с исходными образцами детонационных наноалмазов, появлением характеристических полос поглощения лекарственного препарата.  The fact of immobilization of the drug on the surface of detonation nanodiamonds was detected by IR spectroscopy in comparison with the initial samples of detonation nanodiamonds, the appearance of characteristic absorption bands of the drug.
Связывание функциональных групп и окисленной поверхности детонационных наноалмазов подтверждается методом ИК-спектроскопии на примере галодифа. В случае иммобилизации молекул галодифа на поверхность детонационных наноалмазов в ИК-спектрах фиксируется сильное взаимодействие между -CONH2 группой галодифа и - ОН группами на поверхности окисленных детонационных наноалмазов. На Фиг.1. приведен пример ИК спектров детонационных наноалмазов (линия ····· 1), галодифа (линия— 2) и (сплошная линия 3) детонационных наноалмазов с иммобилизованным галодифом. В ИК-спектре наноконьюгата наблюдается существенное уширение и смещение полосы колебаний связей -NH2 (3250-4000 см"1) групп галодифа по сравнению с исходным галодифом. Широкая полоса колебаний обнаруживается в области 3700— 3750 см"1. Данный факт говорит о том, что взаимодействие молекул галодифа и поверхности детонационных наноалмазов реализуется в первую очередь при участии карбамидного фрагмента, что согласуется с теоретическими данными об образовании водородных связей [Бондарев А.А. Термодинамические основы фармакодинамики / А.А. Бондарев, И.В. Смирнов, В.В. Удут. - Томск, 2005. - 96 с]. Исходя из теоретических данных о прочностных характеристиках связей, можно заключить, что заявляемый способ является более технологичным и быстродействующим, при этом позволяет увеличить прочность получаемых композитов по сравнению с нанесением лекарственных веществ на неокисленные поверхности препаратов. The binding of functional groups and the oxidized surface of detonation nanodiamonds is confirmed by IR spectroscopy using the example of a halodif. In the case of immobilization of halodif molecules on the surface of detonation nanodiamonds, a strong interaction is detected in the IR spectra between the —CONH2 halodif group and the —OH groups on the surface of oxidized detonation nanodiamonds. In figure 1. An example is given of the IR spectra of detonation nanodiamonds (line ····· 1), halodif (line 2) and (solid line 3) detonation nanodiamonds with immobilized halodif. In the IR spectrum of the nanoconjugate, a substantial broadening and the shift of the vibrational band of the –NH2 bonds (3250-4000 cm "1 ) of the halodif groups compared to the original halodif. A wide vibrational band is found in the region of 3700–3750 cm " 1 . This fact suggests that the interaction of halodif molecules and the surface of detonation nanodiamonds is realized primarily with the participation of the urea fragment, which is consistent with theoretical data on the formation of hydrogen bonds [A. Bondarev Thermodynamic fundamentals of pharmacodynamics / A.A. Bondarev, I.V. Smirnov, V.V. Will blow out. - Tomsk, 2005. - 96 s]. Based on theoretical data on the strength characteristics of the bonds, we can conclude that the claimed method is more technologically advanced and faster, while it allows to increase the strength of the obtained composites in comparison with the application of drugs on non-oxidized surfaces of the preparations.
В результате проведенных экспериментов было установлено, что концентрация иммобилизированного лекарственного препарата на поверхности детонационных наноалмазов составляет 0,2 г на грамм нанокомпозита без дополнительного солюбилизирующего покрытия и 0,1 г/г композита с дополнительным солюбилизирующим покрытием.  As a result of the experiments, it was found that the concentration of the immobilized drug on the surface of detonation nanodiamonds is 0.2 g per gram of nanocomposite without an additional solubilizing coating and 0.1 g / g of the composite with an additional solubilizing coating.
Выбор лекарственных препаратов, содержащих в структуре функциональные группы -NH2, -NH3, -СООН, -COONa, -CONH2, -ОН; -С=0, определялся прочностью связывания между молекул, содержащих группы данного вида и окисленной поверхностью детонационных наноалмазов. Как было показано в работе [Бондарев The choice of drugs containing functional groups —NH2, —NH3, —COOH, —COONa, —CONH2, —OH; -C = 0, was determined by the binding strength between molecules containing groups of a given species and the oxidized surface of detonation nanodiamonds. As was shown in [Bondarev
A. А. Термодинамические основы фармакодинамики / А.А. Бондарев, И.В. Смирнов,A. A. Thermodynamic basis of pharmacodynamics / A.A. Bondarev, I.V. Smirnov
B. В. Удут. - Томск, 2005. - 96 с], прочностные характеристики связывания с окисленной поверхностью детонационных наноалмазов, содержащих -ОН, -СООН, С^Огруппы, растут с увеличением полярности функциональных групп. B. V. Udut. - Tomsk, 2005. - 96 s], strength characteristics of binding to the oxidized surface of detonation nanodiamonds containing —OH, —COOH, C ^ Ogroups increase with increasing polarity of functional groups.
Промышленная применимость Industrial applicability
Таким образом, заявляемый способ иммобилизации лекарственных препаратов на поверхность окисленных детонационных наноалмазов позволяет получить прочные коньюгаты детонационных наноалмазов с целым рядом лекарственных веществ с высоким эффектом и продолжительностью действия наиболее быстро и технологично по сравнению с прототипом.  Thus, the claimed method of immobilization of drugs on the surface of oxidized detonation nanodiamonds allows you to get durable conjugates of detonation nanodiamonds with a number of drugs with high effect and duration of action most quickly and technologically in comparison with the prototype.

Claims

Формула Formula
1. Способ иммобилизации лекарственных препаратов на поверхность детонационных наноалмазов, основанный на получении суспензии детонационных наноалмазов и лекарственного средства растворением в органическом или водно-органическом растворителе, последующем упаривании полученной суспензии лекарственного препарата с наноалмазами и сушке, отличающийся тем, что осуществляют хемосорбцию лекарственных препаратов, содержащих группы -NH2, -NH3, -СООН, -COONa, -CONH2, -ОН; -С=0 на окисленную поверхность детонационных наноалмазов. 1. The method of immobilization of drugs on the surface of detonation nanodiamonds, based on the preparation of a suspension of detonation nanodiamonds and a drug by dissolving in an organic or aqueous-organic solvent, subsequent evaporation of the resulting suspension of a drug with nanodiamonds and drying, characterized in that chemisorption of drugs containing groups —NH2, —NH3, —COOH, —COONa, —CONH2, —OH; -C = 0 on the oxidized surface of detonation nanodiamonds.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что суспензию детонационных наноалмазов с лекарственным средством выдерживают в органическом или водно- органическом растворителе не менее 24 часов при интенсивном перемешивании.  2. The method according to claim 1, characterized in that the suspension of detonation nanodiamonds with the drug is kept in an organic or aqueous-organic solvent for at least 24 hours with vigorous stirring.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что суспензию детонационных наноалмазов с лекарственными средствами упаривают в органическом или водно- органическом растворителе на роторном испарителе при температуре не более 70 °С и давлении в диапазоне 170 - 400 мбар.  3. The method according to claim 1, characterized in that the suspension of detonation nanodiamonds with drugs is evaporated in an organic or aqueous-organic solvent on a rotary evaporator at a temperature of not more than 70 ° C and a pressure in the range of 170-400 mbar.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что суспензию детонационных наноалмазов с лекарственными средствами в органическом или водно-органическом растворителе после упаривания высушивают не менее 24 часов на воздухе при комнатной температуре.  4. The method according to claim 1, characterized in that the suspension of detonation nanodiamonds with drugs in an organic or aqueous-organic solvent after evaporation is dried for at least 24 hours in air at room temperature.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что на поверхность детонационных наноалмазов с хемосорбированным лекарственным препаратом наносят солюбилизирующие покрытия.  5. The method according to claim 1, characterized in that solubilizing coatings are applied to the surface of detonation nanodiamonds with chemisorbed drug.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве солюбилизирующих покрытий используют полиэтиленгликоли, или фосфорилированные полиэтиленгликоли, или фосфолипиды.  6. The method according to claim 5, characterized in that polyethylene glycols or phosphorylated polyethylene glycols or phospholipids are used as solubilizing coatings.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что солюбилизирующее покрытие наносят суспендированием солюбилизирующего покрытия и детонационных наноалмазов с иммобилизованным лекарственным средством, растворением в органическом или водно-органическом растворителе, последующем интенсивном перемешивании, упаривании полученной суспензии и сушке. 7. The method according to claim 5, characterized in that the solubilizing coating is applied by suspending the solubilizing coating and detonation nanodiamonds with an immobilized drug, dissolving in an organic or aqueous-organic solvent, followed by intensive stirring, evaporation of the resulting suspension and drying.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что суспензию из солюбилизирующего покрытия и детонационных наноалмазов с иммобилизованным лекарственным средством выдерживают в органическом или водно-органическом растворителе не менее 24 часов при интенсивном перемешивании. 8. The method according to claim 7, characterized in that the suspension of the solubilizing coating and detonation nanodiamonds with the immobilized drug is kept in an organic or aqueous-organic solvent for at least 24 hours with vigorous stirring.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют низшие углеводороды, например, гептан или гексан.  9. The method according to claim 1, characterized in that lower hydrocarbons, for example heptane or hexane, are used as an organic solvent.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют низшие галоген углеводороды, например, дихлорметан или хлороформ.  10. The method according to claim 1, characterized in that as the organic solvent using lower halogen hydrocarbons, for example, dichloromethane or chloroform.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве водно-органического растворителя используют водные растворы спиртов, например этанол, или метанол или изопропанол.  11. The method according to claim 1, characterized in that as a water-organic solvent use aqueous solutions of alcohols, for example ethanol, or methanol or isopropanol.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве водно-органического растворителя используют водные растворы кетонов, например, ацетон, или метилэтилкетон.  12. The method according to claim 1, characterized in that as an aqueous-organic solvent use aqueous solutions of ketones, for example, acetone, or methyl ethyl ketone.
PCT/RU2014/000146 2013-07-03 2014-03-05 Method for immobilizing therapeutic drugs on the surface of detonation nanodiamonds WO2015002569A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013130687 2013-07-03
RU2013130687/15A RU2561592C2 (en) 2013-07-03 2013-07-03 Method for immobilising drug preparations on detonation nanodiamond surface

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015002569A1 true WO2015002569A1 (en) 2015-01-08

Family

ID=52144039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2014/000146 WO2015002569A1 (en) 2013-07-03 2014-03-05 Method for immobilizing therapeutic drugs on the surface of detonation nanodiamonds

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2561592C2 (en)
WO (1) WO2015002569A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111537461A (en) * 2020-05-28 2020-08-14 武汉科技大学 Method for detecting adenine and guanine in solution by using boron cluster nanogold

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201523081D0 (en) * 2015-12-30 2016-02-10 Element Six Uk Ltd A method for the preparation of a delivery drug delivery system and a composition therefor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100129457A1 (en) * 2008-11-26 2010-05-27 Ali Razavi Nanodiamond Enhanced Drugs
RU2476215C1 (en) * 2012-02-27 2013-02-27 Руслан Юрьевич Яковлев Antibacterial agent and method for preparing it

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100129457A1 (en) * 2008-11-26 2010-05-27 Ali Razavi Nanodiamond Enhanced Drugs
RU2476215C1 (en) * 2012-02-27 2013-02-27 Руслан Юрьевич Яковлев Antibacterial agent and method for preparing it

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
APURBA L. KONER ET AL.: "«Hydroxy-Terminated Conjugated Polymer Nanoparticles Have Near-Unity Bright Fraction and Reveal Cholesterol-Dependence of IGFIR Nanodomains»", ACS NANO, vol. 7, no. 2, 2013, pages 1137 *
KARPUKHIN A.V.: "«Nanoalmaz detonatsionnogo sinteza: khimicheskoe modifitsirovanie, svoistva i vozmozhnye primeneniia»", AVTOREFERAT DISSERTATSII, 2012, MOSCOW, pages 5 - 6 , 12-14 *
VAIJAYANTHIMALA V. ET AL.: "Functionalized fluorescent nanodiamonds for biomedical applications", NANOMEDICINE, vol. 4, no. 1, 2009, pages 47 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111537461A (en) * 2020-05-28 2020-08-14 武汉科技大学 Method for detecting adenine and guanine in solution by using boron cluster nanogold

Also Published As

Publication number Publication date
RU2561592C2 (en) 2015-08-27
RU2013130687A (en) 2015-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Xu et al. Temperature-responsive multilayer films based on block copolymer-coated silica nanoparticles for long-term release of favipiravir
Abdelhamid et al. Carbonized chitosan encapsulated hierarchical porous zeolitic imidazolate frameworks nanoparticles for gene delivery
Massaro et al. Chemical modification of halloysite nanotubes for controlled loading and release
Zhao et al. Hyaluronic acid and carbon dots-gated hollow mesoporous silica for redox and enzyme-triggered targeted drug delivery and bioimaging
Zhang et al. Mesoporous silica nanoparticles with redox-responsive surface linkers for charge-reversible loading and release of short oligonucleotides
Jung et al. Fabrication of silica nanotubes by using self-assembled gels and their applications in environmental and biological fields
Zheng et al. Silica-assisted incorporation of polydopamine into the framework of porous nanocarriers by a facile one-pot synthesis
Fu et al. Specific recognition of polyphenols by molecularly imprinted polymers based on a ternary deep eutectic solvent
Feng et al. Biobased nanographene oxide creates stronger chitosan hydrogels with improved adsorption capacity for trace pharmaceuticals
Vasiliu et al. Adsorption of cefotaxime sodium salt on polymer coated ion exchange resin microparticles: Kinetics, equilibrium and thermodynamic studies
Martins et al. Hydroxypropyl methylcellulose based aerogels: Synthesis, characterization and application as adsorbents for wastewater pollutants
Shringirishi et al. Nanosponges: a potential nanocarrier for novel drug delivery-a review
Shen et al. Molecularly imprinted polymers for clean water: analysis and purification
Jiang et al. New strategy for synthesis and functionalization of carbon nanoparticles
Jafari et al. Batch adsorption of cephalosporins antibiotics from aqueous solution by means of multi-walled carbon nanotubes
Li et al. Biomimetic synthesized chiral mesoporous silica: Structures and controlled release functions as drug carrier
Liu et al. Two Are Better than One: Halloysite Nanotubes-Supported Surface Imprinted Nanoparticles Using Synergy of Metal Chelating and Low p K a Boronic Acid Monomers for Highly Specific Luteolin Binding under Neutral Condition
Li et al. The combination of adsorption by functionalized halloysite nanotubes and encapsulation by polyelectrolyte coatings for sustained drug delivery
Wu et al. Multiple-functional molecularly imprinted nanocomposite membranes for high-efficiency selective separation applications: An imitated core-shell TiO2@ PDA-based MIMs design
Alcântara et al. Building up functional bionanocomposites from the assembly of clays and biopolymers
Davidson et al. Bioinspired silica offers a novel, green, and biocompatible alternative to traditional drug delivery systems
JP6424343B2 (en) Endotoxin adsorbent
Ji et al. Spongelike porous silica nanosheets: from “soft” molecular trapping to DNA delivery
CN1993380A (en) Ultrasound-assisted synthesis of cyclodextrin-based nanosponges
Zakeri Siavashani et al. Effect of amino-functionalization on insulin delivery and cell viability for two types of silica mesoporous structures

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14820426

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14820426

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1